CN103992303A

CN103992303A - 制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法

Info

Publication number: CN103992303A
Application number: CN201410247447.9A
Authority: CN
Inventors: 温祖煌; 潘英明; 王恒山
Original assignee: Guangxi Normal University
Current assignee: Guangxi Normal University
Priority date: 2014-06-06
Filing date: 2014-06-06
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2034-06-06
Also published as: CN103992303B

Abstract

本发明的制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，以苄基卤、叠氮化钠、1,3-二羰基化合物和靛红为原料，在二乙胺和强碱催化下一锅合成，得到了1,2,3-三氮唑取代的喹啉-4-羧酸化合物，该方法原料易得，操作简单，产率高，有良好的应用前景。

Description

制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法

技术领域

本发明涉及三氮唑-喹啉化合物，具体是喹啉羧酸化合物，更具体是2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，特别是合成2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。

背景技术

1,2,3-三氮唑化合物具有其独特的化学性质, 在农药、医学及材料等诸多领域具有广阔的应用前景。尤其在医学方面的应用, 如对β-内酞胺酶的抑制作用, 抗HIV, 抗菌, 抗过敏, 抗肿瘤,抗病毒, 抗癫痫, 止痛以及控制与心血管疾病有关的钾的代谢平衡等性质上。李文杰曾报道三氮唑对HER2 过度表达的乳腺癌细胞的增值有抑制活性, 并发现这些化合物对其细胞中HER2 磷酸化的抑制活性与其对细胞增值的抑制活性明显相关（《药学学报》，2009，44 (12): 1371−1375）。何文英报道了其在医药上对β-内酞胺酶的抑制作用, 唑类药物是目前用于临床治疗深部真菌感染的唯一一类CYP51抑制剂，在植物方面具有较强的杀菌和一定的调节植物生长活性（Acta Chim. Sinica 2013, 71, 837—843）。钟武报道了新型三氮唑化合物对真菌均有不同程度的抑制作用, 其中对白念珠菌的活性较好（《第二军医大学学报》，1999 年9 月, 第 20 卷）。江镇海报道了三唑类化合物作为杀菌剂的应用，如杀虫剂吡虫啉, 杀菌剂噻菌灵、麦穗宁,除草剂羟草酮等，另外，三唑类化合物的含氮杂环部分的氮原子与细胞色素P-450 的铁离子结合, 显示出抗菌活性和植物生长调节活性。（农药市场信息之农药论坛综述，2008, 04）

喹啉类化合物广泛存在于自然界中，喹啉类药物有较好的镇痛活性、拮抗活性，研究发现某些喹啉类化合物还具有较好的心血管活性。喹啉类化合物是一个具有较强药理活性的环核。一些化合物的分子中引入喹啉环之后, 会表现出抗菌、消炎镇痛、抗肿瘤及抗病毒等活性，许多小分子药物通过喹啉基修饰也可以提高其生理活性, 增强药效。杜鼎报道了具有生物活性的哇啦类化合物的最新进展中指出喹啉类化合物在作为一些药物的应用（如抗精神失常药、抗高血压药、抗心律失常药、抗菌药和抗真菌药、抗结核药、抗疟药）（《有机化学》，2007年第27卷第11期，1318-1336）。齐玉华报道了氨基喹啉类物质对于灵敏的氯喹疟原虫病毒和有抵抗力的疟原虫病毒都具有十分好的抑制作用（《高等学校化学学报》，2000年2月，219-221）。在植物保护方面, 喹啉类化合物的应用虽不及其在医药方面的应用广泛, 但也不乏高效的杀菌剂和除草剂苯氧喳琳是很有效的杀白粉病剂克稗灵是氯哇酸类除草剂, 可彻底防除稻田稗草且对高龄稗草有效, 该药作为稻田除草剂用药量低, 施用方便, 对直播和移栽稻安全。对喹啉类化合物的研究长兴不衰, 从它们巨大的开发潜能我们可以预见其广阔的发展前景。

鉴于喹啉类化合物是具有很强药物生理活性的环核，将其引入不同的药物分子将会改变或增强其活性, 这为合成先导化合物、改造和修饰药物结构提供了捷径。随着制药工艺的迅猛发展，将对许多合成药的生产及其合成化学具有生产和学术意义。

三氮唑-喹啉-羧酸化合物不是喹啉化合物，其优点是包含有三氮唑和喹啉羧酸化合物二者的药理活性和社会价值。有报道合成三氮唑-喹啉-羧酸化合物的方法（Russian Journal of General Chemistry, 2009, Vol. 79, No. 2, pp. 309 – 314），该法如下：第一步是通过苯胺化合物在盐酸、亚硝酸钠下加入叠氮化钠反应合成苯基叠氮；第二步是在得到叠氮后，用它和乙酰丙酮在甲醇钠作催化剂、甲醇作溶剂条件下制得三氮唑；第三步是用该三氮唑在氢氧化钾的乙醇/水溶液下和靛红发生反应得到最终的三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物，制备方法是分3步合成，产率较低，时间较长，步骤繁琐。

发明内容

为了改进三氮唑-喹啉-羧酸化合物的合成方法，缩短合成路径，提高产率，本发明提供一种制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法。

本发明的制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，以苄基卤、叠氮化钠、1,3-二羰基化合物和靛红为原料，在二乙胺和强碱催化下一锅合成。

合成方法通式如下：

其中：

X=Cl、Br；

R₁=H、OCH₃、CH₃、Br、F、C(CH₃)₃、Ph；

R₂=H、CH₃或CH₂CH₃；

R₃=Br或OCH₃。

溶剂选自二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;

强碱选自KOH和NaOH。

本发明的制备方法具体包括下述步骤：

A）将苄基卤和 NaN₃加入溶剂中；

B）上述反应液在搅拌下加热到60~90 ℃，反应10~12小时后，加入1,3-二羰基化合物，接着加入二乙胺，回流并搅拌，反应18~24小时；

C）加入靛红，同时加入强碱，将反应温度控制在80~90℃，反应2~4小时。

更进一步，具体还包括下述步骤：

D）待反应完全后，冷却到室温，加入水，用乙酸溶液调节pH至6~7，出现沉淀后过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次；

E）干燥，过滤，除去溶剂；

F）经柱层析纯化，得到最终产物。

上述所述的方法中，加入的苄基卤、 NaN₃、1,3-二羰基化合物、靛红的量比为：2~3/2.3~3.3/1.5/1；加入的强碱的浓度为8 M。

为了更好地前三种原料的反应情况，在步骤B）还包括用TLC板检视跟踪。

在步骤F），柱层析为硅胶柱层析，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1：1~2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得到最终产物。

本发明还提供由上述的方法制备的产物，如式Ⅰ所示，

其中，

R₁=H、OCH₃、CH₃、Br、F、C(CH₃)₃、Ph；

R₂=H、CH₃或CH₂CH₃；

R₃=Br或OCH₃。

本发明以苄基卤、叠氮化钠、1,3-二羰基化合物、靛红为原料，在二乙胺和强碱催化下一锅法合成了1,2,3-三氮唑取代的喹啉-4-羧酸化合物，该方法原料易得，操作简单，产率高，有良好的应用前景。

本发明巧妙地通过简单的一锅法反应得到目标化合物，即既含三氮唑又含喹啉羧酸结构的新型1,2,3-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物。该化合物将具有两者的药理活性，所以，本发明具有很好的应用价值，适合于工业上的大量生产。

具体实施方式

实施例1

2-[1-benzyl-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.0 mmo1苄基溴，2.3 mmol NaN₃固体，5 mL 二甲基亚砜。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钾1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流2~4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1：2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得白色固体1a 275.1 mg 产率81%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 165.0, 159.4, 136.0, 130.1, 126.2, 123.5, 123.3, 121.9, 120.0, 115.5, 114.5, 112.4, 103.9, 59.4, 55.3, 14.6 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₀H₁₅O₂N₄)^- requires m/z 343.11950, found m/z 343.11851。

实施例2

2-[1-(4-Bromo-benzyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.0 mmo1 4-溴-苄基溴，2.3 mmol NaN₃固体，5 mL 二甲基亚砜。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钾1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流2~4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1：2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得白色固体2a 316.3 mg，产率75%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.67 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 165.0, 159.4, 136.0, 130.1, 126.2, 123.5, 123.3, 121.9, 120.0, 115.5, 114.5, 112.4, 103.9, 59.4, 55.3, 14.6 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₀H₁₄O₂N₄Br)^- requires m/z 421.03001, found m/z 421.03032。

实施例3

2-[1-(4-Methoxy-benzyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.5 mmo1 4-甲氧基-苄基溴，2.8 mmol NaN₃固体，5 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钠1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流2~4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1： 2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得白色固体3a 269.3 mg，产率72%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.77(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 174.9, 170.9, 159.4, 152.0, 148.3, 143.3, 133.4, 129.4, 129.1, 127.9, 126.0, 124.8, 117.2, 114.7, 55.6, 50.7, 9.8 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₁H₁₇O₃N₄)^- requires m/z 373.13007, found m/z 373.12830。

实施例4

2-[1-(4-Methyl-benzyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.0 mmo1 4-甲基-苄基氯，2.5 mmol NaN₃固体，5 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钠1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流2~4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1： 2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得黄色固体4a 286.5 mg，产率80%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.87(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.18 (m, 4H), 5.71 (s, 2H) ; ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 171.9, 152.1, 148.4, 146.2, 143.2, 137.8, 133.8, 133.0, 127.9, 124.7, 118.4, 116.2, 51.1, 10.0 ppm ; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₁H₁₇O₂N₄)^- requires m/z 357.13515, found m/z 357.13440。

实施例5

2-[1-(4-Fluoro-benzyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.0 mmo1 4-氟-苄基溴，2.5 mmol NaN₃固体，5 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钠1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流2~4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1： 2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得深黄色固体5a 293.2 mg，产率81%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.82(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5Hz 1H), 7.48 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H),7.2 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 2.80(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 171.1, 163.2, 161.3, 152.0, 148.4, 143.3, 133.7, 132.3, 130.1, 129.6, 128.0, 126.2, 125.2, 124.8, 118.1, 116.3, 116.1, 55.5, 9.8 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₀H₁₄O₂N₄F)^- requires m/z 361.11008, found m/z 361.10909。

实施例6

2-[1-(4-t-Bu-benzyl)-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-4-quinolinecarboxylic acids

在25 mL的小烧瓶中加入2.0 mmo1 4-叔丁基-苄基溴，2.5 mmol NaN₃固体，5 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入1.5 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钾1 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入2 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚=1：2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得黄色油状液体6a 312.1mg，产率78%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.78(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.18(d, J = 5.0 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.84 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ 152.0, 150.9, 148.4, 146.6, 143.2, 133.7, 133.0, 129.6, 129.2, 127.8, 127.6, 126.3, 126.0, 125.4, 124.3, 118.2, 56.5, 9.9 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₄H₂₃O₂N₄)^- requires m/z 399.18210, found m/z 399.18046。

实施例7

在25 mL的小烧瓶中加入3.0 mmo1 3-苯基-苄基溴，3.2 mmol NaN₃固体，5 mL N,N-二甲基甲酰胺。反应液在搅拌下加热到70 ℃，反应10~12小时后，向该混合液中加入2.0 mmol乙酰丙酮，接着加入0.2当量的二乙胺催化剂，70^oC的油浴中回流搅拌，反应过程中用TLC板跟踪，24小时后向该烧瓶中添加1.0 mmol靛红，同时加入8M的氢氧化钾1.5 mL，将反应温度升高至80℃，搅拌回流4小时。待反应完全后，冷却到室温，向混合液中加入3 mL水，用乙酸溶液调节pH至6~7。出现沉淀后用过滤得滤渣，用无水乙醇洗涤2~3次，最后用无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压除去溶剂，经快速硅胶柱层析纯化，先用乙酸乙酯／石油醚=1：1的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得黄色油状液体7a 453.4mg，产率72%。 ¹ H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.85(d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 6H), 7.46 (m, 5H), 7.36(t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 2.83 (s, 3H),; ¹³C NMR (125 MHz, DMSO-D6) δ 176.9, 172.1, 171.4, 152.0, 149.7, 148.4, 143.1, 140.1, 136.7, 133.9, 130.0, 129.5, 128.2, 127.8, 126.3, 124.7, 118.4, 51.1, 9.9 ppm; ESI HRMS exact mass calcd for (C₂₆H₁₉O₂N₄)^- requires m/z 419.15080, found m/z 419.14978。

Claims

1.制备2-三氮唑-喹啉-4-羧酸化合物的方法，其特征在于以苄基卤、叠氮化钠、1,3-二羰基化合物和靛红为原料，在二乙胺和强碱催化下一锅合成。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：合成方法通式如下：

其中：

X=Cl、Br；

R₁=H、OCH₃、CH₃、Br、F、C(CH₃)₃、Ph；

R₂= H、CH₃或CH₂CH₃；

R₃= Br或OCH₃；

溶剂选自二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺;

强碱选自KOH和NaOH。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：具体包括下述步骤：

A）将苄基卤和 NaN₃加入溶剂中；

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：具体还包括下述步骤：

E）干燥，过滤，除去溶剂；

F）经柱层析纯化，得到最终产物。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：加入的苄基卤、 NaN₃、1,3-二羰基化合物、靛红的量比为：2~3/2.3~3.3/1.5/1；加入的强碱的浓度为8 M。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：在步骤B）还包括用TLC板检视跟踪。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：在步骤F）柱层析为硅胶柱层析，先用乙酸乙酯／石油醚 = 1：1~2的洗脱剂洗脱，接着用乙醇洗脱得到最终产物。

8.权利要求1或2所述的方法制备的产物，如式Ⅰ所示，

Ⅰ

其中，

R₁=H、OCH₃、CH₃、Br、F、C(CH₃)₃、Ph；

R₂=H、CH₃或CH₂CH₃；

R₃=Br或OCH₃。