CN105198814A - 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 - Google Patents

一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。

Description

一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
技术领域
本发明涉及硝酸布康唑的生产工艺，具体涉及硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的生产方法。
背景技术
硝酸布康唑(Butoconazolenitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
硝酸布康唑化学结构如下所示：
KeithA.M.Walker，AllenC.Braemer等于1978年发表的文章“1-[4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-1H-imidazolenitrate,anewpotentantifungalagent”中，公开了硝酸布康唑的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物的合成方法也有所报道。
硝酸布康唑的主体合成路线如下所示：
然而，现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺复杂、成本较高，产品产率和纯度也不能满足工业化生产的需要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面的调整，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。
具体而言，本发明提供了一种硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的合成方法。
所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的化学结构如下所示。
本发明所述方法包括以下步骤：
(1)以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；
(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。
本发明步骤(2)所述冷水的温度为不高于20℃，优选为4～10℃。
步骤(2)所述冷水与所述反应液的体积比为0.004～0.006：1。
步骤(2)所述冷水的加入方式为：边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入，优选为以0.4～0.6ml/s的速度加入。
步骤(2)所述无水碳酸钠的质量与加入冷水后液体体积之比为1.0～1.5kg/L。
步骤(2)所述浓缩为在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止。
本发明在对步骤(2)进行优选的基础上，对步骤(1)的方案进行优选，获得制备硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的优选方案。具体的，本发明所述方法优选包括以下步骤：
(1)取2～5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于25～35份二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加2～5份氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；
(2)在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得。
本发明所述反应过程中，未反应完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，由于与目标产物结构相似，未反完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑会影响后续合成硝酸布康唑过程产品的产率和纯度。本发明通过对反应过程及相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应条件的控制充分提高产物的收率，从而确保以中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料继续合成硝酸布康唑终产品的纯度及产量。
为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。
然而，在工业化大规模生产中，以1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇为原料生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应过程中极易引入大量杂质，包括1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑、4-(4-(1氢-咪唑-1-基)苯基)-1-氯-2-丁醇等，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。
表1：1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑合成中的主要杂质
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，以提高所述中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
具体的，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
优选地，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
为了满足大规模工业化生产的需要，本发明所述用于生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的原料1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇宜采用化学合成方法生产得到，并将合成所得的1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。
然而，在工业化大规模生产中，1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成过程中易引入大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基)乙烷、1-氯-4-(4-(氯)苄基)苯、3-氯-2-(4-氯苄基)-1-丙醇、1,2-(4-氯苯基)环氧丁烷等，需要通过复杂的萃取、纯化操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。
表2：1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇合成中的主要杂质
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少所述杂质的产生，简化了纯化过程，以提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
具体的，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
优选地，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇可由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
本发明所述方法可以直接应用于工业化生产硝酸布康唑。具体而言，硝酸布康唑可由包括以下S1～S4所述的连续进行的步骤合成：
S1：取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
S2：取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤S1所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
S3：将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
S4：将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑。
本发明提供的方法操作简便，原料及用量合理，降低了安全隐患；所得硝酸布康唑中间体的产率和纯度较高，可以避免杂质的产生，确保了合成硝酸布康唑后续步骤顺利进行及终产物硝酸布康唑的品质，适于大规模工业生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按照以下步骤制备1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：
(1)5kg1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于35kg二氯甲烷，在20℃下以1.5ml/s的速度滴加5kg氯化亚砜，缓慢升温至32℃，保温反应1小时，再在60℃回流反应1小时，缓慢冷却至15℃，得反应液；
(2)在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以0.5ml/s的速度加入10℃的水，所述反应液与水的体积比为0.005：1，再以1.3kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在55℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得。
经检测，本实施例产物的收率为99.18％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为99.17％，1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑的含量为0.53％，1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑含量为0.12％。
实施例2
与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤(2)具体为：
(2)在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以0.1ml/s的速度加入10℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004：1，再以1.0kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在50℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得。
经检测，本实施例产物的收率为98.78％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为98.86％，1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑的含量为0.66％，1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑含量为0.21％。
实施例3
与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤(2)具体为：
(2)在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以1ml/s的速度加入20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.006：1，再以1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体在60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得。
经检测，本实施例产物的收率为98.65％。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为98.98％，1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑的含量为0.63％，1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑含量为0.23％。
实施例4
与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤(2)中，在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以1ml/s的速度加入20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.001：1，无水碳酸钠的加入量为3kg/L；
经检测，所得产物收率为93.69％，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为98.72％。
实施例5
与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤(2)中，在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以0.1ml/s的速度加入0℃的水，所述反应液与水的体积比为0.01：1，无水碳酸钠的加入量为1kg/L；
经检测，所得产物收率为95.23％，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为89.35％。
实施例6
采用以下方法制备1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑：
取7kg浓度为20％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以2ml/s的速度边搅拌边滴加7kg浓度为20％的咪唑DMF溶液，在60℃下搅拌反应60min；用冰盐浴法冷却后，缓慢加入5kg1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，在60℃下搅拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占其重量25％的正己烷，以3转/秒的速度搅拌15min后，再加入占所述反应液重量350％的冰水，以3转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2825r/min的条件离心干燥60min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2.5倍和0.05倍的乙酸乙酯和活性炭，在-5℃静置13小时进行重结晶，在50℃下对重结晶所得产物进行干燥，即得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，纯度为99.31％。
将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为原料用于实施例1～5。
实施例7
采用以下方法制备1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇：
取2.5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35℃下以3ml/s的速度滴加40kg浓度为0.28g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加20kg浓度为0.35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在38℃下反应1.5小时，得反应液；在4℃、匀速搅拌条件下以2ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为25％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌10min后静置10min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.01MPa、55℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，干燥后，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，纯度为95.51％。
将所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇作为原料用于实施例6。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和氯化亚砜为原料，在二氯甲烷中加热回流，充分反应后，冷却，得反应液；
(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)具体为：
取2～5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于20～40份二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加2～5份氯化亚砜，缓慢升温至25～65℃充分反应，冷却，得反应液。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述冷水的温度不高于20℃；优选为4～10℃。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述冷水与所述反应液的体积比为0.004～0.006：1。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述冷水的加入方式为：边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入；优选为边搅拌边以0.4～0.6ml/s的速度加入。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述无水碳酸钠的质量与加入冷水后液体体积之比为1.0～1.5kg/L。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述浓缩为在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇由包括以下步骤的方法制备而成：
取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
10.权利要求1～9任意一项所述方法在工业化生产硝酸布康唑中的应用。
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