CN107879918B - 一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑溴‑5‑氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3‑氯苯甲醛、含碘催化剂；b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N‑溴代琥珀酰亚胺NBS；c.保温反应2‑10h后，升温至25‑55℃继续反应1‑6h；经后处理得到固体产物。本发明一步反应、收率更高可以达到90％、操作更简单、成本低、原料易得、对环境较为友好污染少，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是指一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法。
背景技术
2-溴-5-氯苯甲醛(化合物B)，具有如下结构：
2-溴-5-氯苯甲醛是一类重要的医药中间体，可以用于多种药物的合成。对于该化合物的合成方法，目前有多篇文献报道过其合成方法，一般的制备方法括以下步骤(Scheme1)：
利用原料C(2-溴本甲酸)在NCS(N-氯代丁二酰亚胺)和硫酸(≧98％)体系进行简单氯化得到2-溴-5-氯本甲酸；然后2-溴-5-氯本甲酸通过硼氢化钠和硫酸(≧98％)体系还原得到化合物D(2-溴-5-氯本甲醇)；最后2-溴-5-氯本甲醇采用NaClO和TEMPO(四甲基吡啶)催化氧化得到最终产物化合物E(2-溴-5-氯本甲醛)，总收率偏低只有54％左右。虽然比起之前的工艺有了很大的进步，但是该工艺仍存在反应步骤过长，操作复杂，总收率偏低生产成本过高不易放大生产等缺陷。
发明内容
本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种一步反应、收率高达90％、操作简单、环境友好的2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法。
本发明的技术方案为：一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS；
c.保温反应2-10h后，升温至25-55℃继续反应1-6h；经后处理得到固体产物。该方案得到的产物纯度高达95.3-98％，收率高达77.2-90.6％。
优选的，步骤a中含碘催化剂为单质碘I2或碘化钾KI。
优选的，步骤a中无机强酸溶剂为质量分数50-98％浓硫酸、质量分数36-38％浓盐酸或质量分数60％浓硝酸。
优选的，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-2:0.472×10-3-4.72×10-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应160-300ml无机强酸溶剂。
优选的，步骤c为保温反应2-5h后，升温至20-30℃继续反应1-5h；经后处理得到固体产物。
优选的，后处理为：将反应后溶液倒入碎冰中，析出固体后抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到产物。
优选的，步骤为：
a.在质量分数50-98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-1.2:0.5×10-3-2×10-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应250-300ml无机强酸溶剂；
c.保温反应2-5h后，升温至20-30℃继续反应1-5h；经后处理得到固体产物。本方案采用恰当比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且将Br主要接于Cl的对位上，该方案得到的产物纯度高达95.3-98％，收率高达89.0-90.6％。
进一步的，步骤为：
a.在质量分数98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、单质碘；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：单质碘＝1:1.1:1×10-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应200ml无机强酸溶剂；
c.保温反应3h后，升温至28℃继续反应4h；经后处理得到固体产物。本方案采用精确比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且将Br主要接于Cl的对位上，该方案得到的产物纯度高达98％，收率高达90.6％。
本发明合成路线如下Scheme 2所示：
上述反应的反应机理(下Scheme3所示)为：N-溴代丁二酰亚胺NBS在HBr作用下生成溴素Br2，在引发剂(H+)作用下生成溴自由基Br·，在传递过程中发生自由基取代生成3-氯苯甲醛的自由基，如Scheme3所示再在溴素Br2进攻下发生亲电取代反应生成所要的产物。溴素主要进攻到氯的对位是因为氯是一个邻对位取代基，醛基是间位对位基，当苯环上同时存在上述两种取代基且取代位置不一致时以邻对位取代基为主，再加上氯的位阻比醛基大，所以主要产物以氯的对位上的溴为主，而氯的邻位上就很少，最后终止阶段以溴自由基Br·生成溴素，3-氯苯甲醛的自由基与溴自由基生成所需要的产物为主也是同样的道理。
本发明的有益效果为：
只有一步反应、收率更高可以达到90％、操作更简单、成本低、原料易得、对环境较为友好污染少，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。
附图说明
图1为本发明制得产物经测试得到的H-NMR谱图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，产物的后处理提纯均为：将反应后溶液倒入碎冰中，碎冰融化后析出大量白色固体，再抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到白色针状产物。
实施例1
反应釜中投入浓硫酸(质量分数98％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为30mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.5mol)；
保温反应2h，慢慢升至25℃，再搅拌反应1h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 98g，纯度98.0％，收率90.1％。
实施例2
反应釜中投入浓硫酸(质量分数98％，100mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为31.8mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.5mol)；
保温反应2h，慢慢升至25℃，再搅拌反应1h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 97.9g，纯度97.5％，收率90.0％。
实施例3
反应釜中投入浓硫酸(质量分数98％，80mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为63.5mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.55mol)；
保温反应3h，慢慢升至28℃，再搅拌反应4h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 98.5g，纯度98％，收率90.6％。
实施例4
反应釜中投入浓硫酸(质量分数98％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为95.3mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.6mol)；
保温反应5h，慢慢升至25℃，再搅拌反应1h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 96.82g，纯度98.0％，收率89.0％。
实施例5
反应釜中投入浓硫酸(质量分数98％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为127mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.575mol)；
保温反应4h，慢慢升至30℃，再搅拌反应3h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 97g，纯度95.3％，收率89.2％。
实施例6
反应釜中投入浓硫酸(质量分数50％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为254mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.9mol)；
保温反应6h，慢慢升至45℃，再搅拌反应6h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 96g，纯度98.0％，收率88.3％。
实施例7
反应釜中投入浓盐酸(质量分数36％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为300mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1mol)；
保温反应7h，慢慢升至50℃，再搅拌反应1h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B89g，纯度98.0％，收率81.8％。
实施例8
反应釜中投入浓硝酸(质量分数68％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为222.3mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.8mol)；
保温反应8h，慢慢升至55℃，再搅拌反应4h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 92g，纯度97.5％，收率84.6％。
实施例9
反应釜中投入浓硫酸(质量分数60％，120mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为285.8mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.85mol)；
保温反应9h，慢慢升至45℃，再搅拌反应5h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 94g，纯度97.5％，收率86.4％。
实施例10
反应釜中投入浓盐酸(质量分数37％，100mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为39.2mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂KI时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.5mol)；
保温反应10h，慢慢升至45℃，再搅拌反应3h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 84g，纯度95.7％，收率77.2％。
实施例11
反应釜中投入浓盐酸(质量分数38％，100mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为83mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂KI时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.55mol)；
保温反应6h，慢慢升至50℃，再搅拌反应6h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 86g，纯度98.0％，收率79.0％。
实施例12
反应釜中投入浓硝酸(质量分数60％，150mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为391.8mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂KI时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.6mol)；
保温反应7h，慢慢升至55℃，再搅拌反应5h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 85g，纯度95.3％，收率78.2％。
实施例13
反应釜中投入浓硝酸(质量分数65％，90mL)搅拌下降温，体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(3-氯苯甲醛，0.5mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为190.5mg)，加入3-氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，0.575mol)；
保温反应8h，慢慢升至45℃，再搅拌反应3h，GC检测原料3-氯苯甲醛含量≤1％，将反应液后处理提纯，得到针状类白色固体化合物B 84g，纯度97.5％，收率77.2％。
上述实施例所得针状类白色固体进行测试得到H-NMR谱图如图1所示，从图1可以看出，与标准化合物B的图谱高度吻合，特征峰均对应，表明该产物确为化合物B，且纯度较高。
Claims (2)
1.一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、含碘催化剂，含碘催化剂为单质碘I2或碘化钾KI，无机强酸溶剂为质量分数50-98％浓硫酸、质量分数36-38％浓盐酸或质量分数60％-68％浓硝酸；
b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-1.1:0.472×10-3-4.72×10-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应160-300ml无机强酸溶剂；
c.保温反应2-5h后，升温至25-30℃继续反应3-5h；经后处理得到固体产物，后处理为：将反应后溶液倒入碎冰中，析出固体后抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到产物。
2.如权利要求1所述的一种2-溴-5-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在质量分数98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加3-氯苯甲醛、单质碘；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比3-氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：单质碘＝1:1.1:1×10-3，其中每1mol 3-氯苯甲醛对应200ml无机强酸溶剂；
c.保温反应3h后，升温至28℃继续反应4h；经后处理得到固体产物。
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