CN108033876A - 一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑2‑氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N‑溴代琥珀酰亚胺NBS；c.保温反应2‑10h后，升温至25‑55℃继续反应1‑6h；经后处理得到固体产物。本发明为一步反应、收率更高可以达到95.9％、操作更简单、成本低、原料易得、污染少对环境较为友好，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是指一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯苯甲醛是一类非常重要的医药中间体，例如可以用于合成多个治疗糖尿病的药物(如：埃格列净、达格列净、恩格列净等等)。该化合物的制备方法，国内外有很多文献报道过。一般采用的方法有三步反应(如下Scheme 1所示)：
其中前两步反应：2-氯苯甲酸在溴化钠和溴化钾氧化溴代生成5-溴-2-氯苯甲酸液相测定含量只有80％左右，后处理用有机溶剂萃取重结晶提纯后再用硼氢化钠或硼烷/碘对其还原生成5-溴-2-氯苯甲醇，该工艺路线成本高收率低且使用硼烷易燃易爆对放大工业化生产的存在很大的安全隐患。最后一步反应由5-溴-2-氯苯甲醇氧化生成目标产物5-溴-2氯苯甲醛。在专利文献WO2005058943中报道了5-溴-2-氯苯甲醛的制备，以5-溴-2-氯苯甲醇为原料在草酰氯/DMSO/(Swern氧化)氧化生成。在专利文献WO2003048101使用的氧化剂为PCC(氯铬酸吡啶鎓盐，pyridinium Chorochromate)/DCM混合剂。在专利文献2004074270中，使用的PDC(重铬酸吡啶鎓，pyridinium dichromate)/DCM氧化5-溴-2-氯苯甲醇生成5-溴-2-氯苯甲醛。在这些反应条件中，Swern氧化因为是低温反应，能耗大而且反应会产生毒性大、臭味强的硫醚对EHS有较大风险。对于PCC/PDC氧化使用了太多的金属铬，存在重金属污染的风险也对EHS有很大的危害。公开号CN104744227A的中国专利在前面的工艺的基础上作了改进反应步骤(如下式Scheme 2)如下：
以2-氯苯甲酸为原料，与NBS/H2SO4体系反应生成5-溴-2-氯苯甲酸，然后在NaBH4/H2SO4条件下还原反应生成5-溴-2-氯苯甲醇，最后是在NaClO/TEMPO(四甲基吡啶)条件下氧化得到目标产物5-溴-2-氯苯甲醛，该工艺虽然比起之前的工艺有了很大的改进，但仍然存在工艺路线过长、操作复杂、总收率偏低只有64.6％-68.4％、生产成本偏高、不利于工业化放大生产等缺陷。
发明内容
本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种一步反应、收率高达90％、操作简单、环境友好的5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法。
本发明的技术方案为：一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS；
c.保温反应2-10h后，升温至25-55℃继续反应1-6h；经后处理得到固体产物。该方案得到的产物纯度高达95-99％，收率高达85.4-95.9％。
优选的，步骤a中含碘催化剂为单质碘I2或碘化钾KI。
优选的，步骤a中无机强酸溶剂为质量分数50-98％浓硫酸、质量分数36-38％浓盐酸或质量分数60％浓硝酸。
优选的，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-2:0.236×10-3-2.36×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应150-300ml无机强酸溶剂。
优选的，步骤c为保温反应2-6h后，升温至20-35℃继续反应3-6h；经后处理得到固体产物。
优选的，后处理为：将反应后溶液倒入碎冰中，析出固体后抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到产物。
优选的，步骤为：
a.在质量分数50-98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-1.2:0.5×10-3-2×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应150-300ml无机强酸溶剂；
c.保温反应2-6h后，升温至20-35℃继续反应3-6h；经后处理得到固体产物。本方案采用恰当比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且将Br主要接于Cl的对位上，该方案得到的产物纯度高达97.2-99％，收率高达93-95.9％。
进一步的，步骤为：
a.在质量分数98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、单质碘；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：单质碘＝1:1.15:1×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应200ml无机强酸溶剂；
c.保温反应3h后，升温至28℃继续反应4h；经后处理得到固体产物。本方案采用精确比例的催化剂和反应物，使反应快速进行且将Br主要接于Cl的对位上，该方案得到的产物纯度高达99％，收率高达95.9％。
本发明合成路线如下Scheme 3所示：
上述反应的反应机理(下Scheme4所示)为：N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在HBr作用下生成溴素Br2，在引发剂(H+)作用下生成溴自由基Br·，在传递过程中发生自由基取代生成邻氯苯甲醛的自由基，如Scheme4所示再在溴素Br2进攻下发生亲电取代反应生成所要的产物。溴素主要进攻到氯的对位是因为氯是一个邻对位取代基，醛基是间位对位基，当苯环上同时存在上述两种取代基且取代位置一致时氯的对位相当于是加强位，再加上氯的位阻比醛基大，所以以氯的对位取代基为主，主要产物以氯的对位上的溴为主，而氯的邻位上就很少，最后终止阶段以溴自由基Br·生成溴素，邻氯苯甲醛的自由基与溴自由基生成所需要的产物为主也是同样的道理。
本发明的有益效果为：
只有一步反应、收率可高达95.9％，操作更简单、成本低、原料易得、对环境较为友好污染少，而且废液中只有酸液，可以用碱液中和掉、更适合大规模工业化生产的需要。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
以下实施例中，产物的后处理提纯均为：将反应后溶液倒入碎冰中，碎冰融化后析出大量棕黄色固体，再抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到针状淡黄色固体。
实施例1
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数98％，150mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为30mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1mol)；
保温反应2h，慢慢升至25℃，再搅拌反应3h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B204.1g，纯度98.0％，收率93％。
实施例2
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数98％，300mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为63.5mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1mol)；
保温反应2h，慢慢升至25℃，再搅拌反应6h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B 208g，纯度97.5％，收率94.8％。
实施例3
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数98％，200mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为127mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.15mol)；
保温反应3h，慢慢升至28℃，再搅拌反应4h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B210.5g，纯度99％，收率95.9％。
实施例4
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数98％，250mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为190.5mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.2mol)；
保温反应5h，慢慢升至30℃，再搅拌反应5h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B202.8g，纯度98.9％，收率92.4％。
实施例5
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数98％，300mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为254mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.15mol)；
保温反应6h，慢慢升至35℃，再搅拌反应3h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B205.9g，纯度97.2％，收率93.8％。
实施例6
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数50％，200mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为266.7mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.8mol)；
保温反应6h，慢慢升至45℃，再搅拌反应6h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B200.9g，纯度96.8％，收率91.5％。
实施例7
三口瓶中投入浓盐酸(质量分数36％，250mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为300mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，2mol)；
保温反应7h，慢慢升至50℃，再搅拌反应1h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B187.4g，纯度95％，收率85.4％。
实施例8
三口瓶中投入浓硝酸(质量分数68％，300mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为50.8mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.6mol)；
保温反应8h，慢慢升至55℃，再搅拌反应4h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B197.4g，纯度97.5％，收率90.0％。
实施例9
三口瓶中投入浓硫酸(质量分数60％，150mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为279.4mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.7mol)；
保温反应9h，慢慢升至45℃，再搅拌反应5h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B199.8g，纯度97.5％，收率91.0％。
实施例10
三口瓶中投入浓盐酸(质量分数37％，200mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为39.2mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.8mol)；
保温反应10h，慢慢升至45℃，再搅拌反应3h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B195.8g，纯度95.7％，收率89.2％。
实施例11
三口瓶中投入浓盐酸(质量分数38％，250mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为199.2mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，2mol)；
保温反应6h，慢慢升至50℃，再搅拌反应6h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B194.2g，纯度97.2％，收率88.5％。
实施例12
三口瓶中投入浓硝酸(质量分数60％，300mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂KI(0.236-2.36mmol，本实施例为391.8mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；
体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.6mol)；
保温反应7h，慢慢升至55℃，再搅拌反应5h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B196.7g，纯度95.3％，收率89.6％。
实施例13
三口瓶中投入浓硝酸(质量分数65％，150mL)，冰浴条件下体系控温≤10℃，缓慢滴加化合物A液体(邻氯苯甲醛，1mol)，加毕，加入适量的催化剂I2(0.236-2.36mmol，本实施例为254mg)，加入邻氯苯甲醛和催化剂I2时，有比较明显的放热现象，要控制好体系反应温度≤10℃；体系控温≤15℃，5-10次分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，1.7mol)；
保温反应8h，慢慢升至45℃，再搅拌反应3h，TLC检测原料消失，将反应液后处理提纯，得到针状类淡黄色固体化合物B195.4g，纯度97.5％，收率89％。
上述实施例所得针状类淡黄色固体进行测试得到H-NMR数据如下：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35(d,1H)7.65(dd,1H)8.04(d,1H)10.41(s,1H).，与标准化合物B的数据高度吻合，特征峰均对应。
Claims (8)
1.一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在无机强酸溶剂中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分批多次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS；
c.保温反应2-10h后，升温至25-55℃继续反应1-6h；经后处理得到固体产物。
2.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤a中含碘催化剂为单质碘I2或碘化钾KI。
3.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤a中无机强酸溶剂为质量分数50-98％浓硫酸、质量分数36-38％浓盐酸或质量分数60％-68％浓硝酸。
4.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-2:0.236×10-3-2.36×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应150-300ml无机强酸溶剂。
5.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤c为保温反应2-6h后，升温至20-35℃继续反应3-6h；经后处理得到固体产物。
6.如权利要求1或5所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，后处理为：将反应后溶液倒入碎冰中，析出固体后抽滤、水洗、石油醚重结晶，得到产物。
7.如权利要求1所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在质量分数50-98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、含碘催化剂；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：含碘催化剂＝1:1-1.2:0.5×10-3-2×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应150-300ml无机强酸溶剂；
c.保温反应2-6h后，升温至20-35℃继续反应3-6h；经后处理得到固体产物。
8.如权利要求7所述的一种5-溴-2-氯苯甲醛的制备方法，其特征在于，步骤为：
a.在质量分数98％浓硫酸中，将体系控温≤10℃并依次缓慢滴加邻氯苯甲醛、单质碘；
b.将体系控温≤15℃并分5-10次加入N-溴代琥珀酰亚胺NBS，投料摩尔比邻氯苯甲醛：N-溴代琥珀酰亚胺NBS：单质碘＝1:1.15:1×10-3，其中每1mol邻氯苯甲醛对应200ml无机强酸溶剂；
c.保温反应3h后，升温至28℃继续反应4h；经后处理得到固体产物。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180515 |
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