CN107337596B - 4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸的制备方法，4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸是制备抗血小板聚集药物吡考他胺（Picotamide,商品名：Plactidil）的关键中间体，该方法采用对甲基苯酚或邻甲基苯酚为起始原料，经酰化、Fries（弗瑞斯）重排、醚化、氧化和酸化反应而得到4‑甲氧基‑1,3‑苯二甲酸。和传统制备方法相比，本发明具有设备投资少、操作简便、反应快、收率高、合成成本低和对环境污染大为减少等优点，尤其适合大规模工业生产。

Description

4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的制备4-甲氧基-1,3-苯二甲酸方法，该方法尤其适合大规模生产4-甲氧基-1,3-苯二甲酸，至今未见文献报道。
背景技术
4-甲氧基-1,3-苯二甲酸是制备抗血小板聚集药物吡考他胺(Picotamide,商品名为：Plactidil)的关键中间体。目前有关文献对4-甲氧基-1,3-苯二甲酸合成方法的报道，涉及诸多不同的原料，如2，4-二甲基苯酚、苯甲醚和邻甲基苯甲醚等，使用最多的方法是苯甲醚或4-甲基苯甲醚为原料，经Blanc(富兰克)反应进行氯甲基化得到2，4-二氯甲基苯甲醚或2-氯甲基4-甲基苯甲醚，经氧化制得中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(路线1)。该方法在实施氯甲基化时，需用将浓硫酸滴入浓盐酸中产生HCl气体通入反应瓶中。该工艺在放大剂量进行合成时遇到了困难，尤其不适合大规模工业生产。原因主要有三个方面，一是Blanc氯甲基化过程中，需要使用大剂量浓硫酸和浓盐酸，必将给环境带来危害和给设备造成严重腐蚀，特别是反应后留下的大体积的废硫酸和废盐酸的储放问题尤其严重；二是当合成剂量大幅度增加时，通入HCl气体的时间也随之大幅度增加，产品质量也不易保证；三是通入HCl气体，需要管道、密封和耐酸设备，将加大设备及劳保投资。因此，这种原本在实验室中比较容易完成的合成方法，在放大剂量的合成工艺中，特别是在工业化生产中却是很难完成的。可以说，现有文献中的这些制备工艺方法并不适合工业化规模的生产使用。
Figure BDA0001351874310000021
以上路线采用Blanc反应进行4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的合成路线。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种新的适合工业化规模的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，本发明方法采用甲基苯酚为起始原料，经酯化、Fries重排、甲基化、氧化及酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸。本发明方法酯化反应中采用乙酸酐，重排反应中采用三氯化铝等作催化剂，无需使用浓硫酸和浓盐酸，大大降低了对设备的损害及三废的处理量，有利于保护环境；特别是本发明方法由于无需通入HCl气体而大大降低了对设备的投入，大大缩短了反应时间，使生产效率大为提高。和传统工艺方法相比，本发明具有设备投资少、操作简便、反应时间短、收率高和合成成本低等优点，尤其适合大规模工业生产应用。通过Fries(弗瑞斯)重排反应进行4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，至今未见文献报道报道。
本发明的目的是由以下技术方案实现的：
一种4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其采用对甲基苯酚(1)为起始原料，经酯化反应得到乙酸对甲基苯酯(2)，经Fries重排反应得到5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)，经甲基化反应得到5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)，经氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(5)，经酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)；
其反应式为：
Figure BDA0001351874310000031
进一步的，所述酯化反应和Fries重排反应中，反应试剂包括2-4个碳的羧酸、酰卤和酸酐；催化剂为lewis酸，lewis酸包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或多聚磷酸；反应温度为0至260℃；所述酯化反应和Fries重排反应为一步完成或分步完成。
进一步的，所述甲基化反应中，甲基化试剂包括卤甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为40～120℃；所述甲基化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基卤化铵、四丁基卤化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
进一步的，所述起始原料为对位上具有保留1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐。
一种4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其采用邻甲基苯酚为起始原料(7)，经酯化反应得到邻甲基乙酸苯酯(8)，经Fries重排反应得到3-甲基-4-羟基苯乙酮(9)，经甲基化反应得到4-甲氧基-3-甲基苯乙酮(10)，经氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(11)，经酸化反应得到4-氧甲基-1,3-苯二甲酸(6)；
其反应式为：
Figure BDA0001351874310000041
进一步的，所述酯化反应和Fries重排反应中，反应试剂包括羧酸、羧酸酯、酰氯或酸酐；催化剂包括三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或者多聚磷酸；反应温度为40至180℃；所述酯化反应和Fries重排反应一步完成。
进一步的，所述甲基化反应中，甲基化试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为40至120℃；所述甲基化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
进一步的，所述氧化反应中，氧化剂包括高锰酸盐、重铬酸盐、三氧化铬、硝酸、次氯酸钠或氧气/催化剂；氧气/催化剂为如醋酸钴；相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚；所述氧化反应中，甲基和乙酰基的氧化反应可同时进行或分步进行，分步氧化反应中，对乙酰基的氧化剂包括能将乙酰基氧化成羧酸基的氧化剂。
进一步的，所述起始原料为邻位上具有1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐。
进一步的，所述各步反应中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯或苯中的一种；所述4-甲氧基-1,3-苯二甲酸重结晶溶剂包括乙醇，水，乙酸，丙酮，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，苯或甲苯中的一种。
本发明4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法的有益效果是，与文献报道的传统制备方法相比，不再需要直接通入盐酸气体，只需要催化剂量的三氯化铝或四氯化锡等，对环境污染大为减少，具有设备投资少、操作简便、反应快、收率高、合成成本低等优点，尤其适合大规模工业生产。
具体实施方式
本发明提供了采用对甲基苯酚或邻甲基苯酚为起始原料，分别经酯化反应、Fries(弗瑞斯)重排反应、甲基化反应、氧化反应、酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的方法，其反应式分别如下反应式1和反应式2所示。
下面结合实施例对本发明做进一步说明：
实施例1
本实施例采用对甲基苯酚(1)为起始原料，经酯化反应得到乙酸对甲基苯酯(2)，经Fries重排反应得到5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)，经甲基化反应得到5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)，经氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐，经酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)。
反应式1：
Figure BDA0001351874310000051
5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)的合成
20g对甲苯酚置于250mL圆底烧瓶中，加18mL乙酐和30g三氯化铝，在110℃反应8h。加入盐酸100mL。用二氯甲烷萃取。得粗品5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)27.5g，产率99.0％，不用纯化可直接用于下一步。
本步骤反应试剂包括2-4个碳的羧酸、酰卤和酸酐；催化剂为lewis酸，lewis酸包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或多聚磷酸。
5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)的合成
将26.48g上一步粗品移至250mL圆底瓶中，加少量四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵、7g氢氧化钠、15mL水和20mL硫酸二甲酯，升温至90℃反应4.5h，加入苯。得5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)粗品28.0g，产率96.9％，可直接用于下一步反应。
本步骤所用试剂反应包括卤甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；甲基化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基卤化铵、四丁基卤化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)的合成
在圆底瓶中加入上步产品24.0g、20g氢氧化钠、116g高锰酸钾和200mL水，搅拌下反应3h，抽滤。滤液酸化至pH＝1～2，得粗品23.6g。稀乙醇重结晶，得4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)白色结晶18.0g，产率62.8％，mp:268～270℃。
本步骤所用氧化剂包括高锰酸盐、重铬酸盐、三氧化铬、硝酸、次氯酸钠或氧气/催化剂；氧气/催化剂为如醋酸钴；相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚；所述氧化反应中，甲基和乙酰基的氧化反应可同时进行或分步进行，分步氧化反应中，对乙酰基的氧化剂包括能将乙酰基氧化成羧酸基的氧化剂。
实施例2
采用邻甲基苯酚为起始原料(7)，经酯化反应得到邻甲基乙酸苯酯(8)，经Fries重排反应得到3-甲基-4-羟基苯乙酮(9)，经甲基化反应得到4-甲氧基-3-甲基苯乙酮(10)，经氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(11)，经酸化反应得到4-氧甲基-1,3-苯二甲酸。
反应式2：
Figure BDA0001351874310000071
3-甲基-4-羟基苯乙酮(9)的合成
20g邻甲苯酚置于250mL圆底烧瓶中，加18mL乙酐和30g三氯化铝，在160℃反应8h。加入盐酸100mL。用二氯甲烷萃取。得粗品3-甲基-4-羟基苯乙酮(9)26.5g，产率95.0％，不用纯化可直接用于下一步。
本步骤所用反应试剂包括羧酸、羧酸酯、酰氯或酸酐；催化剂包括三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或者多聚磷酸。
3-甲基-4-甲氧基苯乙酮(10)的合成
将26.5g上一步粗品移至250mL圆底瓶中，加少量四丁基碘化铵或三乙基苄基溴化铵、7g氢氧化钠、15mL水和20mL硫酸二甲酯，升温至90℃反应4.5h，加入苯。得3-甲基-4-甲氧基苯乙酮(10)粗品24.0g，产率83.0％，可直接用于下一步反应。
本步骤所用试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；甲基化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)的合成
在圆底瓶中加入上步产品24.0g、20g氢氧化钠、116g高锰酸钾和200mL水，搅拌下反应3h，抽滤。滤液酸化至pH＝1～2，得粗品。稀乙醇重结晶，得4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)；白色结晶16.5g，产率57.5％，mp:268～270℃。
本步骤所用氧化剂包括高锰酸盐、重铬酸盐、三氧化铬、硝酸、次氯酸钠或氧气/催化剂；氧气/催化剂为如醋酸钴；相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或同类物；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚；所述氧化反应中，甲基和乙酰基的氧化反应可同时进行或分步进行，分步氧化反应中，对乙酰基的氧化剂包括能将乙酰基氧化成羧酸基的氧化剂。
本发明上述实施例1、2所述各步反应中，所用溶剂包括乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯或苯中的一种。
在4-甲氧基-1,3-苯二甲酸重结晶中所用溶剂包括乙醇，水，乙酸，丙酮，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，苯或甲苯中的一种。
以上实施例仅仅公开了本发明两种具体的制备方法，但本发明所用的起始原料不限于对甲基苯酚或邻甲基苯酚，可分别采用对位上具有保留1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐或邻位上具有1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐，均能实现本发明的目的，其反应式分别如下反应式3和反应式4所示。
反应式3：
Figure BDA0001351874310000091
R1,R2为氢、1-4个碳的烷基或氯、溴及羟基等取代基；R1＝R2或R1≠R2；
反应式4：
Figure BDA0001351874310000092
R1,R2为氢、1-4个碳的烷基或氯、溴及羟基等取代基；R1＝R2或R1≠R2。
需要进一步说明的是，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，各实施例中所公开的各种反应试剂及所用溶剂并未分别给出实施例进行说明，但本发明中，以上各种反应试剂及溶剂的使用，与实施例1和实施例2所得结果相同，均能达到本发明的目的。因此，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一种4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，其采用对甲基苯酚(1)为起始原料，经酰化反应得到乙酸对甲基苯酯(2)，经Fries重排反应得到5-甲基-2-羟基苯乙酮(3)，经醚化反应得到5-甲基-2-甲氧基苯乙酮(4)，经高锰酸钾氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(5)，经酸化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸(6)；
其反应式为：
Figure FDA0002410273000000011
2.根据权利要求1所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述酰化反应和Fries重排反应中，反应试剂包括羧酸、酰卤和酸酐；催化剂为lewis酸，lewis酸包括三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或多聚磷酸；反应温度为0至260℃；所述酰化反应和Fries重排反应为一步完成或分步完成。
3.根据权利要求1所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述醚化反应中，醚化试剂包括卤甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为40～120℃；所述醚化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基卤化铵、四丁基卤化铵；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
4.根据权利要求1所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述起始原料为对位上具有保留1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐。
5.一种4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，其采用邻甲基苯酚为起始原料(7)，经酰化反应得到邻甲基乙酸苯酯(8)，经Fries重排反应得到3-甲基-4-羟基苯乙酮(9)，经醚化反应得到4-甲氧基-3-甲基苯乙酮(10)，经高锰酸钾氧化反应得到4-甲氧基-1,3-苯二甲酸盐(11)，经酸化反应得到4-氧甲基-1,3-苯二甲酸(6)；
其反应式为：
Figure FDA0002410273000000021
6.根据权利要求5所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述酰化反应和Fries重排反应中，反应试剂包括羧酸、羧酸酯、酰氯或酸酐；催化剂包括三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛、二氯化锌、三氟化硼或者多聚磷酸；反应温度为40至180℃；所述酰化反应和Fries重排反应一步完成。
7.根据权利要求5所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述醚化反应中，醚化试剂包括碘甲烷、硫酸二甲酯、对甲苯磺酸甲酯、原甲酸甲酯或碳酸二甲酯；反应温度为40至120℃；所述醚化反应中可加入相转移催化剂，该相转移催化剂包括季胺盐类或冠醚类催化剂；季胺盐类催化剂为三乙基苄基氯化铵、三乙基苄基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵；冠醚类催化剂为环状冠醚或开链冠醚。
8.根据权利要求5所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述起始原料为邻位上具有1-2个苄位氢的其它取代苯酚及其盐。
9.根据权利要求1或5所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述各步反应中，溶剂包括乙醚、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯或苯中的一种。
10.根据权利要求1或5所述的4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的制备方法，其特征在于，所述4-甲氧基-1,3-苯二甲酸重结晶溶剂包括乙醇，水，乙酸，丙酮，四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯，苯或甲苯中的一种。
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