CN101624329B - α-氯乙烯基环丙烷的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的合成方法为：以式(II)所示的环丙甲基酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于0～150℃反应完全，反应液蒸馏纯化即得所述的α-氯乙烯基环丙烷。本发明所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，以双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂，采用温和的反应条件，具有安全、三废少、能耗小、总收率高、成本低等优点，适于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种α-氯乙烯基环丙烷的合成方法。
(二)背景技术
α-氯乙烯基环丙烷是环丙乙炔关键中间体，环丙乙炔作为重要的药物中间体，特别是某些抗艾滋病药物如依法韦伦的关键中间体，其合成显得尤为重要。
环丙乙炔作为药物分子环丙基骨架的重要合成子，成为很多研究小组和科研单位的研究焦点，如Merck公司、Kuraray公司、DuPont公司、Wiley公司等，其市场需求仍呈不断上升趋势。
在本发明给出之前，现有技术中α-氯乙烯基环丙烷的化学合成方法有以环丙基甲基酮、环丙基甲基醛、5-氯-1-戊炔和其它含炔基化合物为原料的4种合成方法。其中以环丙基甲基酮为原料，采用吡啶为催化剂，PCl5为氯代试剂，CCl4为溶剂，生成α，α-二氯乙基环丙烷和α-氯乙烯基环丙烷，此步收率为76％，后在KOH作用下脱去HCl生成环丙乙炔，收率为53％(CN 1226548A)。此类方法原料易得，但转化率和收率均较低，且反应条件苛刻，给工业化生产造成困难。特别是在和PCl5反应后用水破坏残余的PCl5过程中，必须保持反应体系很低的温度，否则生成的HCl将使三元环开环生成副产物2，5-二氯-2-戊炔，甚至可能成为唯一产物。
传统氯化试剂三氯化磷、五氯化磷、氯化氧磷的酸性相当强，该工艺还产生大量含磷的废水很难处理，对设备腐蚀性大，污染问题严重，环境问题突出；光气法工艺中光气为剧毒气体，联合国是禁止运输和使用的。光气(COCl2)工业生产，对反应设备密封性要求很高，投资也较大，尾气中的光气从环保角度看会带来很大麻烦。在生产上必须多一套生产和贮存光气的设备而且过程仍然存在很大的安全隐患。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、生产安全稳定可靠、反应收率高、成本低、基本无三废的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种如式(I)所示的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，以式(II)所示的环丙甲基酮和双(三氯甲基)碳酸酯(III)为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于0～150℃反应完全，反应液蒸馏纯化即得所述的α-氯乙烯基环丙烷，所述的环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂的投料物质的量比为1∶0.33～1.5∶0.1～1.5；
其反应方程式为：
本发明优选投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～1.0∶0.1～1.0，更优选为1∶0.33～0.8∶0.4～1.0。
本发明所述的有机溶剂可选自下列之一或任意几种任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、酮类、醚类、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷。
本发明优选有机溶剂为下列之一或任意几种任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷；更优选为下列之一：乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷、氯仿。
本发明中有机溶剂的体积用量以环丙甲基酮的质量计为1～20ml/g，优选为2～10ml/g。
本发明所述的有机胺催化剂可选自下列之一或任意几种任意比例的混合物：N，N-二甲基苯胺、吡啶、哌啶、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、三乙胺、喹啉、1，3-二甲基咪唑烷酮、N-甲基四氢吡咯、四甲基胍、四甲基脲、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吗啉；优选下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、喹啉、吡啶。
本发明所述的反应推荐在0～150℃进行2～20小时，优选反应时间为20～100℃，优选反应时间为4～12小时。
本发明具体推荐所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法按照以下步骤进行：按物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～1.0∶0.1～1.0投料，首先将环丙甲基酮和有机胺加入反应瓶中，开启机械搅拌，调整温度至20～100℃，滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，滴加完毕后，保温反应4～12小时；反应结束后，减压蒸馏，即得产物；所述的有机胺催化剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、喹啉或吡啶，所述的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷或氯仿。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
本发明所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，以双(三氯甲基)碳酸酯为氯化试剂，采用温和的反应条件，具有安全、三废少、能耗小、总收率高、成本低等优点，适于工业化生产。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33∶0.4投料，环丙甲基酮8.4g；双(三氯甲基)碳酸酯9.9g；有机胺催化剂为N，N-二甲基苯胺，投料质量4.8g；有机溶剂为二氯甲烷168g，其用量为环丙甲基酮的20倍(ml/g)。
将环丙甲基酮和有机胺加入反应瓶中，开启机械搅拌，加热，滴加环丙甲基酮质量的20倍的双(三氯甲基)碳酸酯溶液，滴加完毕后，反应温度为回流温度，保温反应10小时。反应结束后，减压蒸馏，即得产物9.4g，收率92％。
实施例2
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.6投料，有机胺为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，有机溶剂为乙酸乙酯，其用量为环丙甲基酮10倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应8小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.5克，收率93％。
实施例3
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.8投料，有机胺为吡啶，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应8小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.2克，收率90％。
实施例4
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶1.0投料，有机胺为N，N-二甲基甲酰胺，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮1倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应2小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷7.2克，收率70％。
实施例5
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶1.5投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为环己酮，其用量为环丙甲基酮10倍(ml/g)，
反应温度为40℃，保温反应6小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.4克，收率92％。
实施例6
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶1.0∶1.5投料，有机胺为喹啉，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮10倍(ml/g)。
反应温度为20℃，保温反应12小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.0克，收率88％。
实施例7
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶1.5∶1.5投料，有机胺为N-甲基吗啉，有机溶剂为环己烷，其用量为环丙甲基酮20倍(ml/g)。
反应温度为20℃，保温反应20小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.0克，收率88％。
实施例8
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.2投料，有机胺为四甲基脲，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为0℃，保温反应20小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷8.9克，收率87％。
实施例9
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.2投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为0℃，保温反应16小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷8.9克，收率87％。
实施例10
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.5投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为苯，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为60℃，保温反应10小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.2克，收率90％。
实施例11
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.5投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为甲苯，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为100℃，保温反应8小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.3克，收率90％。
实施例12
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.8投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为环己烷，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应4小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷8.8克，收率86％。
实施例13
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶0.8投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为二氯甲烷，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应16小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷8.9克，收率87％。
实施例14
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.5∶1.0投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为氯仿，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为回流温度，保温反应12小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.0克，收率89％。
实施例15
投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33∶1.0投料，有机胺为三乙胺，有机溶剂为硝基苯，其用量为环丙甲基酮5倍(ml/g)。
反应温度为150℃，保温反应8小时，其它操作同实施例1，得α-氯乙烯基环丙烷9.6克，收率94％。
Claims (10)
1.一种如式(I)所示的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的合成方法为：以式(II)所示的环丙甲基酮和双(三氯甲基)碳酸酯为原料，在有机胺催化剂作用下在有机溶剂中于0～150℃反应完全，反应液蒸馏纯化即得所述的α-氯乙烯基环丙烷，所述的环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂的投料物质的量比为1∶0.33～1.5∶0.1～1.5；所述的有机溶剂为下列一种或任意几种任意比例的混合物：C1～C5的卤代烷烃、C1～C8的脂肪酯、酮类、醚类、苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷；
2.如权利要求1所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为下列之一或任意几种任意比例的混合物：二氯甲烷、三氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、环己酮、乙醚、甲基乙基醚、异丙醚、丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、环己烷、二硫化碳、硝基甲烷。
3.如权利要求2所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂选自下列之一：乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷、氯仿。
4.如权利要求1所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂为下列之一或任意几种任意比例的混合物：N，N-二甲基苯胺，吡啶，哌啶，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，三乙胺，喹啉、1，3-二甲基咪唑烷酮，N-甲基四氢吡咯，四甲基胍，四甲基脲，N，N-二丁基甲酰胺或N-甲基吗啉。
5.如权利要求4所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的有机胺催化剂选自下列之一：1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、喹啉、吡啶。
6.如权利要求1所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的反应在0～150℃进行2～20小时。
7.如权利要求6所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的反应在20～100℃进行4～12小时。
8.如权利要求1所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于投料物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～1.0∶0.1～1.0。
9.如权利要求8所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂的投料物质的量比为1∶0.33～0.8∶0.4～1.0。
10.如权利要求1所述的α-氯乙烯基环丙烷的合成方法，其特征在于所述的反应按照以下步骤进行：按物质的量比环丙甲基酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶有机胺催化剂为1∶0.33～1.0∶0.1～1.0投料，首先将环丙甲基酮和有机胺加入反应瓶中，开启机械搅拌，调整温度至20～100℃，滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂，滴加完毕后，保温反应4～12小时；反应结束后，减压蒸馏，即得产物；所述的有机胺催化剂为1，3-二甲基-2-咪唑烷酮、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、喹啉或吡啶，所述的有机溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、苯、甲苯、环己烷、环己酮、二氯甲烷或氯仿。
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