CN112538029A - 一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，包括：2‑溴甲基‑(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯在含膦配体催化剂和DBU做碱的双催化作用下与间三氟甲基苯乙酮肟缩合生成高产率肟菌酯。本发明制备肟菌酯的反应条件更为温和、反应时间短、溶剂用量少、采用无机碱，废盐量减少。物料全溶的状态可用于微通道反应器。步骤简单、绿色环保，适合工业化生产，并且最终产品的收率和含量均较高，降低生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及精细化工产品的制备，特别是一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法。
背景技术
肟菌酯化学名称为E-甲氧亚氨基-(2-(1-(3-三氟甲基苯基)-E-亚乙基胺氧甲基)苯基)乙酸甲酯，它是一类甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。作为一类新型农用杀菌剂，肟菌酯有低毒高效活性和环境友好等特点。通过锁住线粒体内膜上细胞色素b和c1的电子传递来阻断了电子在呼吸链上的传递，从而阻止ATP的合成，使得真菌呼吸受阻。肟菌酯的独特作用机制，使得其杀菌谱广，活性较高。对包括白粉病、锈病、网斑病等在内的几乎所有真菌纲病害都有良好的活性，具有高效、广谱、保护、治疗、渗透、耐雨水冲刷和持效期长等特性。除对白粉病、锈病等有特效外，对霜霉病、苹果黑星病和立枯病等有良好的活性。
化学物质登录号(CAS号)为141517-21-7，分子式为C20H19F3N2O4，分子量为408.37，熔点：72.9℃，沸点：312℃，结构式见图1。
目前国内外有很多专利报道了肟菌酯的合成路线以及纯化精制方法，中国专利CN1560027A采用反应活性剧烈的氢化钠做碱合成肟菌酯，反应危险系数高，不适合工业化生产，收率仅为55％。专利CN1793115A采用甲醇钠和四氢呋喃体系，收率也仅有70％且四氢呋喃在工业上回收较为困难，难以放大生产。CN102952036A(2013)、CN103524378A(2014)、CN102659623A(2012)、CN101941921A(2011)等。这些现存的方法都采用氢氧化钠、氢氧化钾等无机盐，反应后固体废盐量大，反应收率低等缺点，不符合绿色环保要求，不利于工业化生产。因此，迫切需要对现有制备方法进行改进。
发明内容
为了解决现有技术存在的无机废盐量大、总体收率率低，工段繁琐等缺点，本发明提供了一种高产率的、绿色环保的并适用于工业化生产的一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法。
一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，合成方法包括以下步骤：
先将膦配体催化剂、有机碱DBU和溶剂混合降温后，在适当的温度条件下滴加化合物Ⅴ和间三氟甲基苯乙酮肟的混合溶液，所述化合物V为2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，加速催化缩合反应，反应结束后直接加水析晶过滤得粗品，经过重结晶后得到高纯度高产率的肟菌酯成品。
优选地，所述化合物Ⅴ和所述有机碱DBU摩尔比为1:1.1～1.2，所述有机碱DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
优选地，所述化合物Ⅴ和所述膦配体催化剂摩尔比为1:0.01～0.03。
优选地，所述溶剂为N,N二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的至少一种或者两种以上的混合物，所述化合物Ⅴ和所述反应溶剂体积比为1:4～5。
优选地，所述化合物Ⅴ与间氟三甲基苯乙酮肟的摩尔比为1∶1～1.2。
优选地，所述化合物V与间氟三甲基苯乙酮肟的混合溶液的滴加温度在0℃～10℃。
优选地，所述缩合反应为：间三氟甲基苯乙酮肟在有机碱DBU和膦配体催化剂的作用下脱去羟基上的氢，形成间三氟甲基苯乙酮肟盐，进而氧负离子进攻2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，脱去溴离子，反应温度在0℃～30℃。
优选地，所述化合物Ⅴ与析晶所需水量的体积比为1:4～8。
优选地，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、石油醚中的一种或者两种以上的混合物。
本发明的有益效果在于：
效果一：采用自制的含膦配体催化剂和有机碱DBU双催化缩合的方式，化合物V在此体系下不会发生碱解生成杂质，提高了反应速率和最终收率。平均收率高达90％以上。
效果二：采用以上滴加方式可以大大降低肟菌酯在碱性条件下水解生成的杂质。
效果三：完全使用安全价格便宜的原料，降低了生产成本，反应温和，更易于工业化生产。
效果四：采用无机碱，废盐量极大减少。物料全溶状态可用于微通道反应器。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单说明。显然，所描述的附图只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他设计方案和附图。
图1是本发明肟菌酯的化学结构式；
图2是本发明制备肟菌酯的化学反应式。
具体实施方式
以下结合具体实施案例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施案例的限制、实施案例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步的调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明通过核磁参数是确认产品结构和产品纯度。
实施例1
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17.4g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体16.6g，通过液谱确定纯度为96.84％，收率为92.4％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.01(S，3H，CH3)，4.92(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.59(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例2
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.05g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体16.1g，通过液谱确定纯度为96.2％，收率为92％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
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实施例3
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)4.2g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品16.8g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体16g，通过液谱确定纯度为96.2％，收率为91.1％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
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实施例4
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.2g，0.044mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品18.3g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体17.3g，通过液谱确定纯度为96.4％，收率为93.2％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.01(S，3H，CH3)，4.92(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.59(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例5
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在10℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体15.7g，通过液谱确定纯度为93.7％，收率为91％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.01(S，3H，CH3)，4.92(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.59(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例6
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17.4g。粗品溶解在60ml甲醇中，重结晶得到纯白色固体14.9g，通过液谱确定纯度为96.8％，收率为90.2％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.01(S，3H，CH3)，4.92(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.59(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例7
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g、2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)和DMF 60ml，搅拌溶解15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品16.2g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体15.1g，通过液谱确定纯度为94.8％，收率为90％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.01(S，3H，CH3)，4.92(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.59(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例8
向250mL的三口瓶中加入含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和乙腈20ml搅拌溶解，降温至0℃。降温后向其中滴加2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含乙腈40ml)，控温在5℃滴加。滴加结束后保温10min，升温至15℃保温2h。检测反应完全后，降至室温向其中缓慢加入160ml水，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体16.2g，通过液谱确定纯度为95.8％，收率为92.3％。
目标产品肟菌酯核磁参数如下：1HNMR(CDCl3)，δ2.21(S，3H，CH3)
3.78(S，3H，CH3)，4.03(S，3H，CH3)，4.96(S，2H，CH2)，7.20(m，4H，Ar-H)，7.64(d，2H，Ar-H)，7.80(S，1H，Ar-H)。
实施例9
为了证明该体系是否适用于微通道反应器，将含膦配体0.1g、有机碱DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)6g和DMF 20ml搅拌溶解，另将2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯(12.6g，0.04mol)、间三氟甲基苯乙酮肟(9.8g，0.048mol)的混合溶液(含DMF 40ml)溶解后。两股物料同时泵入微通道反应器温度控制在15℃，通道停留时间2min。物料在微通道反应器中反应结束后缓慢进入含160ml水的三口烧瓶中，持续搅拌有白色固体析出，过滤抽干得粗品17.3g。粗品溶解在60ml乙醇中，重结晶得到纯白色固体16.1g，通过液谱确定纯度为98.8％，收率为97％，本实施例说明该体系能适用于微通道反应器合成，并达到良好的实验效果。
表1
表1中可以看出含膦配体和有机碱的单量比直接影响到收率，催化剂、碱量，溶剂选择、反应温度都是影响收率的直接原因。因为化合物V在此体系下不会发生碱解生成杂质，提高了反应速率和最终收率。
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包括在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (9)
1.一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于，合成方法包括以下步骤：
先将膦配体催化剂、有机碱DBU和溶剂混合降温后，在适当的温度条件下滴加化合物Ⅴ和间三氟甲基苯乙酮肟的混合溶液，所述化合物V为2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，加速催化缩合反应，反应结束后直接加水析晶过滤得粗品，经过重结晶后得到高纯度高产率的肟菌酯成品。
2.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅴ和所述有机碱DBU摩尔比为1:1.1～1.2，所述有机碱DBU为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
3.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅴ和所述膦配体催化剂摩尔比为1:0.01～0.03。
4.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于，所述溶剂为N,N二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯中的至少一种或者两种以上的混合物，所述化合物Ⅴ和所述反应溶剂体积比为1:4～5。
5.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于所述化合物Ⅴ与间氟三甲基苯乙酮肟的摩尔比为1∶1～1.2。
6.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于，所述化合物V与间氟三甲基苯乙酮肟的混合溶液的滴加温度在0℃～10℃。
7.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于所述缩合反应为：间三氟甲基苯乙酮肟在有机碱DBU和膦配体催化剂的作用下脱去羟基上的氢，形成间三氟甲基苯乙酮肟盐，进而氧负离子进攻2-溴甲基-(αE)甲氧亚氨基苯乙酸甲酯，脱去溴离子，反应温度在0℃～30℃。
8.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于所述化合物Ⅴ与析晶所需水量的体积比为1:4～8。
9.根据权利要求1所述一种高产率制备肟菌酯的绿色合成方法，其特征在于重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、石油醚中的一种或者两种以上的混合物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN113336668A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-09-03 | 京博农化科技有限公司 | 一种采用微通道反应器制备肟菌酯的方法 |
| CN115043754A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-13 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种肟菌酯的清洁合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787916A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-05-14 | 京博农化科技股份有限公司 | 一种肟菌酯的制备方法 |
| CN105294490A (zh) * | 2015-09-10 | 2016-02-03 | 江苏长青农化股份有限公司 | 一种合成肟菌酯的方法 |
| WO2017213137A1 (ja) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | アグロカネショウ株式会社 | 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤 |
| CN111333535A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-06-26 | 江苏食品药品职业技术学院 | 一种肟菌酯的制备方法 |
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2020
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787916A (zh) * | 2014-01-15 | 2014-05-14 | 京博农化科技股份有限公司 | 一种肟菌酯的制备方法 |
| CN105294490A (zh) * | 2015-09-10 | 2016-02-03 | 江苏长青农化股份有限公司 | 一种合成肟菌酯的方法 |
| WO2017213137A1 (ja) * | 2016-06-09 | 2017-12-14 | アグロカネショウ株式会社 | 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用薬剤 |
| CN111333535A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-06-26 | 江苏食品药品职业技术学院 | 一种肟菌酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 陆翠军，等: "肟菌酯的合成工艺", 《农药》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113336668A (zh) * | 2021-04-12 | 2021-09-03 | 京博农化科技有限公司 | 一种采用微通道反应器制备肟菌酯的方法 |
| CN115043754A (zh) * | 2022-06-28 | 2022-09-13 | 辽宁众辉生物科技有限公司 | 一种肟菌酯的清洁合成方法 |
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