CN113816867A

CN113816867A - 一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法

Info

Publication number: CN113816867A
Application number: CN202111219665.8A
Authority: CN
Inventors: 石利平; 陈本顺; 孙伟振; 尹强; 江涛; 仲召亮; 黄忠; 邱磊; 于娜娜; 施莉莉
Original assignee: Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Suqian Shengji Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2021-10-20
Filing date: 2021-10-20
Publication date: 2021-12-21
Anticipated expiration: 2041-10-20
Also published as: CN113816867B

Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，该方法在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，反应得到N‑乙酰乙酰苯胺，N‑乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2‑乙酰基‑4‑甲基‑3‑氧代‑N‑苯基戊酰胺，然后与氯化铵水溶液反应合成N‑苯基异丁酰乙酰胺，再与2‑卤代‑1‑(4‑氟苯基)‑2‑苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体。本方法通过简单的分液、洗涤、重结晶进行后处理，避免使用毒害较大的石油醚，操作方法简单，安全性高，产品纯度高、收率高；机械程度高，反应时间大大缩短，目标产物纯度高、收率高达98％以上，适合于在工业化生产中应用。

Description

一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法。

背景技术

阿托伐他汀钙，化学名称为[R-(R’，R’)]-2-(4-氟苯基)-β，α-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2：1)三水合物，CAS号是134523-03-8，是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，可治疗总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。其结构式如下：

阿托伐他汀钙的合成涉及两个重要的中间体，即N-苯基异丁酰乙酰胺(以下简称“化合物1”)和4-(4-氟苯基)-2-(2-甲基丙酰基)-3-苯基-4-氧代-N-苯基丁酰胺(以下简称“M4”)。

N-苯基异丁酰乙酰胺，CAS号是124401-38-3，是制备阿托伐他汀钙的关键中间体，其结构式是

中国专利CN101307009A公开了一种N-苯基异丁酰乙酰胺的合成工艺，以甲苯为反应溶剂，将甲基异丙基酮滴加至碳酸二甲酯中，在氢化钠的作用下反应4h，得到的中间体再与苯胺继续反应2h，操作步骤简单，但制得N-苯基异丁酰乙酰胺收率只有76％。

中国专利CN101337906B报道了一种N-苯基异丁酰乙酰胺的制备方法，以异丁酰乙酸甲酯和苯胺为原料，在4-二甲氨基吡啶的作用下进行酰胺化反应，后处理使用石油醚、水、盐酸混合溶剂结晶纯化，合成N-苯基异丁酰乙酰胺。收率虽然高达98％，但是石油醚是闪点低且易燃易爆易挥发的液体，毒害大，操作安全性低。

美国专利US2004072893A公开了一种M4的合成工艺路线，以异丁酰氯、米氏酸、苯胺为起始原料合成N-苯基异丁酰乙酰胺，再经过缩合反应制得α,β-不饱和酮，最后加入4-氟苯甲醛得到M4。该工艺的原料廉价易得，但第一步多组分反应的收率不高；其次，工艺过程中使用剧毒试剂NaCN，具有较高的安全风险，且废水污染严重。

再者，以上合成方法均采用釜式反应器，反应需花费数小时，时间成本较高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，无毒无害、反应时间极短、收率高、纯度高、减少三废排放。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种利用连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，具体为：在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N-乙酰乙酰苯胺(化合物2)，化合物2再与异丁酰氯反应得到2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(化合物6)，2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺(化合物6)与氯化铵水溶液反应合成N-苯基异丁酰乙酰胺，，N-苯基异丁酰乙酰胺再与2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体；其反应路线如下：

(1)在连续流管式反应器中制备N-乙酰乙酰苯胺(化合物2)

制备物料A：将苯胺溶于有机溶剂置于原料罐A中，搅拌均匀，备用；

制备物料B：将双乙烯酮溶于有机溶剂置于原料罐B中，搅拌均匀，备用；

将物料A、B同时输送至连续流管式反应器中，控制温度发生酰化反应；反应完成后冷却，过滤，烘干，得到化合物2；

有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃其中的任一种，优选为乙醇；

苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:0.8～1.8，优选为1:1，可以但不局限于1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.4、1:1.6、1:1.8；

苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:1～5，优选为1:3.5；

酰化反应温度是10～40℃，优选为30℃，可以但不局限于10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃；

酰化反应时间是30～100s，优选为60s，可以但不局限于30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s；

(2)在连续流管式反应器中制备N-苯基异丁酰乙酰胺(化合物1)

制备物料C：取化合物2、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、甲苯，置于原料罐C中，搅拌使其混合均匀，得到澄清的浅黄色溶液；

制备物料D：向甲苯中加入氢氧化钙、氧化钙，置于原料罐D中，充分搅拌，使其混合均匀；

制备物料E：取异丁酰氯置于原料罐E中；

制备物料F：将氯化铵溶于水中，置于原料罐F；

将物料C、物料D、物料E同时输送至第一管式反应器中，通过换热介质II设定第一管式反应器的温度，使混合液发生第一次反应，得到第一次反应产物；

将第一次反应产物与物料F同时输送至第二管式反应器，通过换热介质Ⅲ设定第二管式反应器的温度，使混合液发生第二次反应，得到第二次反应产物；

对第二次反应产物进行分液、洗涤、浓缩、干燥、重结晶、离心，得到目标产物。

化合物2和异丁酰氯的投料摩尔比是1:0.5～2.5，优选为1:1.2，可以但不局限于1:0.5、1:0.7、1：1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.2、1:2.5；

物料A中，化合物2与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比是1:0.001～0.01，优选为1:0.002，可以但不局限于1:0.001、1:0.002、1:0.004、1:0.005、1:0.007、1:0.009、1:0.01；

第二步反应中，第一次反应的温度是5～20℃，优选为15℃，可以但不限于5℃、10℃、15℃、20℃；第一次反应的时间是10～100s，优选为50s，可以但不局限于10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s；

第二步反应中，第二次反应的温度是15～35℃，优选为25℃，可以但不局限于15℃、20℃、25℃、30℃；第二次反应的时间是10～150s，优选为60s，可以但不局限于10s、20s、30s、40s、50s、60s、70s、80s、90s、100s、120s、140s、150s。

(3)在连续流管式反应器中制备阿托伐他汀钙中间体M4

制备物料M：将异丙醇加入化合物1中，搅拌均匀后加入碳酸钾和水，置于原料罐M中，搅拌均匀；

制备物料N：将化合物M3溶于异丙醇中，置于原料罐N，备用；

将物料M、N同时输送至连续流管式反应器中，控制温度发生化学反应；反应完成后冷却、减压浓缩、析晶、抽滤、干燥、重结晶，得到目标产物。

化合物1和化合物M3的投料摩尔比是1:0.5～4，优选为1:1，可以但不限于1:0.5、1:0.8、1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:3、1:3.3、1:3.5、1:3.8、1:4。

化学反应时间是60～200s，优选为120s，可以但不限于60s、70s、80s、90s、100s、120s、140s、150s、160s、170s、180s、190s、200s、。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

本发明的制备方法以苯胺、双乙烯酮、异丁酰氯为原料，合成目标产物，操作简单，成本较低，为相关研究提供了借鉴经验；本方法通过简单的分液、洗涤、重结晶进行后处理，避免使用毒害较大的石油醚、氰化钠，操作方法简单，操作安全性高；利用连续流管式反应器的优势，设备操作机械程度高，反应时间大大缩短，且目标产物纯度高、收率高达95％以上，适合于在工业化生产中应用。

附图说明

图1为本发明中步骤(1)所用连续流管式反应器的结构示意图；

其中，1-原料罐A，2-原料罐B，3-计量泵Ⅰ，4-计量泵Ⅱ，5-换热介质Ⅰ，6-管式反应器，7-冷却罐。

图2为本发明中步骤(2)所用连续流管式反应器的结构示意图；

其中，11-原料罐C，12-计量泵Ⅲ，13-预热器Ⅲ，14-原料罐D，15-计量泵Ⅳ，16-预热器Ⅳ，17-原料罐E，18-计量泵Ⅴ，19-预热器Ⅴ，21-原料罐F，22-计量泵Ⅵ，23-预热器Ⅵ，31-换热介质Ⅱ，32-第一管式反应器，33-换热介质Ⅲ，34-第二管式反应器。

图3为本发明中步骤(3)所用连续流管式反应器的结构示意图；

其中，41-原料罐M，42-原料罐N，43-计量泵Ⅶ，44-计量泵Ⅷ，45-换热介质Ⅳ，46-管式反应器，47-冷却罐。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种利用连续流管式反应器制备N-苯基异丁酰乙酰胺的方法，具体步骤为：

(1)结合图1所示，在连续流管式反应器中制备N-乙酰乙酰苯胺(化合物2)

制备物料A：将苯胺(930g)溶于乙醇(1625g)置于原料罐A1中，搅拌均匀，备用；

制备物料B：将双乙烯酮(840g)溶于乙醇(1625g)置于原料罐B2中，搅拌均匀，备用；

通过调节计量泵Ⅰ3、计量泵Ⅱ4分别控制物料A和物料B的流速，使苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:1，将物料A、B同时输送至连续流管式反应器6中，在30℃条件下发生酰化反应60s；反应完成后将混合液输送至冷却罐7，冷却罐设置装有冷冻液的夹套，冷却至0℃，过滤，烘干，得到白色粉末，收率100％；

(2)结合图2所示，在连续流管式反应器中制备N-苯基异丁酰乙酰胺(化合物1)

制备物料C：取化合物2(1770g)、4-二甲氨基吡啶(2.4g)、甲苯(7500g)，置于原料罐C11中，搅拌使其混合均匀，得到澄清的浅黄色溶液；

制备物料D：向甲苯(1710g)中加入氢氧化钙(1110g)、氧化钙(56g)，置于原料罐D14中，充分搅拌，使其混合均匀；

制备物料E：取异丁酰氯(1280g)置于原料罐E17中；

制备物料F：将氯化铵(900g)溶于水(7210g)中，置于原料罐F21；

将物料C、D、E分别通入预热器Ⅲ13、预热器Ⅳ16、预热器Ⅴ19中进行预热，设定温度为5～8℃，通过调节计量泵Ⅲ12、计量泵Ⅳ15、计量泵Ⅴ18分别控制物料C、物料D、物料E的流速，使化合物2与异丁酰氯的投料摩尔比为1:1.2，将物料C、物料D、物料E同时输送至第一管式反应器32中，通过换热介质II31设定第一管式反应器的温度为15℃，使混合液发生第一次反应50s，得到第一次反应产物；

将物料F通入预热器Ⅵ23中进行预热，设定温度为25℃，通过控制计量泵Ⅵ22调节物料F的流速，使化合物2与氯化铵的投料摩尔比为1:1.7，将第一次反应产物与物料F同时输送至第二管式反应器34，通过换热介质Ⅲ33设定第二管式反应器的温度为25℃，使混合液发生第二次反应60s，得到第二次反应产物；

向第二次反应产物中滴加3N盐酸，控制温度25℃，体系由悬浊状态变成澄清的两相，分液，取有机相，用饱和碳酸氢钠洗涤、分液，取有机相加水洗涤、分液，再取有机相，浓缩至干，得到化合物1粗品；向粗品中加入正己烷，搅拌充分后加入水，再搅拌均匀，会有大量固体析出，离心，得白色固体，即为目标产物，收率98.4％，纯度为99.5％。

(3)结合图3所示，在连续流管式反应器中制备阿托伐他汀钙中间体

制备物料M：将异丙醇(8L)加入化合物1(700g，3.4mol)中，搅拌均匀后加入碳酸钾(472g)和水(100g)，置于原料罐M41中，搅拌均匀；

制备物料N：将化合物M3-Br(X＝Br，1000g，3.4mol)溶于异丙醇(2L)中，置于原料罐N42，备用；

通过调节计量泵Ⅶ43、计量泵Ⅷ44分别控制物料M和物料N的流速，使化合物1和化合物M3的投料摩尔比为1:1，将物料M、N同时输送至连续流管式反应器46中，在45℃条件下发生化学反应120s；

反应完成后将混合液输送至冷却罐47，冷却罐47设置装有冷冻液的夹套，冷却至室温，收集冷却后的反应产物。减压浓缩除去异丙醇，然后加水，充分搅拌，缓慢降温到0-5℃搅拌2小时，充分析晶，抽滤，干燥后的固体采用M4：甲醇：水＝1：4：1(W/V)重结晶，得到化合物M4，纯度99.8﹪，收率为99.2％。

实施例2～11

按照实施例1中公开的方式，仅分别改变第一步反应中投料比或其他条件，详见表1。

注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。

表1第一步反应的不同条件与结果

实施例12～21

按照实施例1中公开的方式，仅分别改变第二步反应中投料比或其他条件，详见表2。

注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。

表2第二步反应的不同条件与结果

其中，DMAP表示4-二甲氨基吡啶。

实施例22～26

按照实施例1中公开的方式，仅分别改变第三步反应中投料比或其他条件，详见表3。

注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。

表3第三步反应的不同条件与结果

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：在连续流管式反应器中，以苯胺和双乙烯酮为起始原料，在有机溶剂中发生酰化反应，得到N-乙酰乙酰苯胺，N-乙酰乙酰苯胺再与异丁酰氯反应得到2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺，2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺与氯化铵水溶液反应合成N-苯基异丁酰乙酰胺，N-苯基异丁酰乙酰胺再与2-卤代-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮反应，合成阿托伐他汀钙中间体；其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在连续流管式反应器中制备N-乙酰乙酰苯胺

将物料A、B同时输送至连续流管式反应器中，控制温度发生酰化反应；反应完成后冷却，过滤，烘干，得到N-乙酰乙酰苯胺；

(2)在连续流管式反应器中制备N-苯基异丁酰乙酰胺

制备物料C：取化合物2、4-二甲氨基吡啶、甲苯，置于原料罐C中，搅拌使其混合均匀；

制备物料E：取异丁酰氯置于原料罐E中；

制备物料F：将氯化铵溶于水中，置于原料罐F；

将物料C、物料D、物料E同时输送至第一管式反应器中，使混合液发生第一次反应，得到第一次反应产物2-乙酰基-4-甲基-3-氧代-N-苯基戊酰胺；

将第一次反应产物与物料F同时输送至第二管式反应器，使混合液发生第二次反应，得到第二次反应产物；

对第二次反应产物进行分液、洗涤、浓缩、干燥、重结晶、离心，得到N-苯基异丁酰乙酰胺；

(3)在连续流管式反应器中制备阿托伐他汀钙中间体

制备物料N：将化合物M3溶于异丙醇中，置于原料罐N，备用；

3.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃其中的任一种；苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:0.8～1.8；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3～4；酰化反应温度是10～40℃，酰化反应时间是30～100s。

4.根据权利要求3所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂为乙醇；苯胺和双乙烯酮的投料摩尔比为1:1；苯胺和有机溶剂的投料质量比是1:3.5；酰化反应温度是30℃；酰化反应时间是60s。

5.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，N-乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:0.5～2.5；N-乙酰乙酰苯胺与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比是1:0.001～0.01。

6.根据权利要求5所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(2)中，N-乙酰乙酰苯胺和异丁酰氯的投料摩尔比是1:1.2；N-乙酰乙酰苯胺与4-二甲氨基吡啶的投料摩尔比是1:0.002。

7.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(2)中，第一次反应的温度是5～20℃，优选为15℃；第一次反应的时间是10～100s，优选为50s；第二次反应的温度是15～35℃，优选为25℃；第二次反应的时间是10～150s，优选为60s。

8.根据权利要求2所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物1和化合物M3的投料摩尔比是1:0.5～4，反应时间是60～200s。

9.根据权利要求8所述的连续流管式反应器制备阿托伐他汀钙中间体的方法，其特征在于：步骤(3)中，化合物1和化合物M3的投料摩尔比是1:1，反应时间是120s。