CN105523922B - 一种罗氟司特中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特中间体的制备方法，包括：1)在羟胺存在下，将3,4‑二羟基苯甲醛与二氟溴乙酸甲酯在乙腈中30‑45℃下进行接触反应，反应结束加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；2)将3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在N‑甲基吗啉和锌盐存在下在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55‑60℃，得3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；3)将3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛与氧化剂进行氧化反应，氧化反应的温度为45‑50℃，得3‑环丙基甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸，其中，所述氧化剂由MnO2和HClO组成。本发明的方法选择性好，提高收率；条件更加温和，不会对其他基团产生影响，副产物更少。

Description

一种罗氟司特中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体地，涉及一种罗氟司特中间体的制备方法。
背景技术
罗氟司特(roflumilast)是一种选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶4的活性，阻断导致COPD的肺部炎症过程，从而减轻患者症状、防止疾病恶化。由于COPD全球发病、死亡率都很高，作为COPD的治疗药物，具有广泛的应用前景。罗氟司特的化学名为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，化学医药科学家对罗氟司特进行了广泛的研究。
制备罗氟司特的方法中，例如WO2005026095等，都是以3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸为中间体，然后酰氯化，与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合形成目标酰胺。该方法中使用酰氯作为反应物不稳定
自从20世纪90年代化学家们就已经开始了罗氟司特合成方法的研究，合成路线众多。其最初原料多为3，4-二羟基苯甲醛，与氯二氟甲烷进行醚化得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛或氯(溴)甲基环丙烷反应得到3-环丙基甲氧基-4-羟基基苯甲醛，然后生得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再经氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应得到1，如WO2004033430，WO2005021515，WO2008142542。
由于原料化合物3，4-二羟基苯甲醛(I)分子中含有2个酚羟基，而醛基有较强的吸电子效应，使得4-位酚羟基的酸性比3-位的更强，在进行O-烷基化反应时具有更高的活性，于是当原料与溴甲基环丙烷或氯二氟甲烷进行O-烷基化反应合成化合物II或IV时将不可避免地生成杂质化合物III或V，甚至可能再进一步生成杂质3，4-二环丙甲氧基苯甲醛或3，4-二环丙甲氧基苯甲醛；单步收率非常低，直接影响了罗氟司特的总收率，且由于会产生很多不易分离的副产物，给工业化也带来一定的困难。
目前，以二羟基化合物为原料的罗氟司特的合成仍然没有解决两个酚羟基接取代基的选择性问题，造成原料的浪费以及付出额外的纯化步骤。
因此，本领域亟需收率高、副产物少且纯化简单的罗氟司特中间体制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有的罗氟司特中间体的制备方法中反应收率低、选择性不高、副产物多并且不易纯化等缺陷，提供一种罗氟司特中间体的制备方法。
本发明的发明人在研究中发现，按照先4-位羟基再3-位羟基进行反应产品选择性更好，副产物更少，这是因为4-位羟基反应后，使得3-位羟基酸性更强，更易进一步与环丙烷甲基化合物进行反应。发明人发现，在羟胺的存在下，二氟溴乙酸甲酯能够与3,4-二羟基苯甲醛在4-位羟基迅速发生反应，同时还能不影响醛基，该反应条件温和，并且不会生成3-位取代的反应。而生成的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛在N-甲基吗啉并引入锌盐的情况下，可以在3-位于溴甲基环丙烷反应生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。另外，本发明的发明人还发现使用MnO2和HClO组合氧化剂可以将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，并且不影响环丙基甲氧基以及二氟甲氧基，取得了良好的效果。
为了实现上述目的，本发明提供一种罗氟司特中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
1)在羟胺存在下，将3,4-二羟基苯甲醛与二氟溴乙酸甲酯在乙腈中30-45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在N-甲基吗啉和锌盐存在下在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55-60℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛；
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛与氧化剂进行氧化反应，氧化反应的温度为45-50℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，其中，所述氧化剂由MnO2和HClO组成。
优选情况下，在步骤1)中，3,4-二羟基苯甲醛与二氟溴乙酸甲酯、羟胺的摩尔比为1：1.05-1.1：0.4-0.6。
优选情况下，在步骤2)中，3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷、N-甲基吗啉、锌盐的摩尔比为1：1.05-1.1：1.2-1.5：0.6-0.8。
在本发明中，羟胺可以使用羟胺的水溶液，例如50重量％羟胺水溶液。
在本发明中，为了提高3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷的反应，所述锌盐优选为氯化锌、硝酸锌或醋酸锌，进一步优选为硝酸锌。
在本发明中，采用单一氧化剂时，必须采用高温或者高压等强烈条件下才能顺利将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛进行氧化，而这种情况下，会使得环丙基甲氧基和/或二氟甲氧基脱落，而采用由MnO2和HClO组成的组合氧化剂能够在温和条件下发挥氧化性能从而可以在不影响其他基团的情况下完成醛基的氧化。优选情况下，在步骤3)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛与氧化剂的质量比为1：0.3-0.5，所述氧化剂由质量比为3-5：1的MnO2和HClO组成。
在本发明中，为了进一步提高氧化反应的收率，在步骤3)中，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:5的水和THF组成。
在本发明中，制备方法中的各种反应都可以在本领域常规使用的容器中进行，例如烧瓶、反应釜等，容器的大小可以根据实际需要选择，所有反应优选在搅拌下进行，反应过程的监测可以使用本领域常规使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
本发明的合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的优点在于：1.本发明的方法解决了以二羟基化合物为原料的两个酚羟基接取代基的选择性问题，并相应提高了收率；2.本发明的方法中氧化条件更加温和，不会对其他基团产生影响，副产物更少。3.从整体看，本发明的制备罗氟司特中间体的方法收率明显提高。
本发明提供的方法中的条件恰好符合各步反应历程规律，使得反应向目标产物进行，由此带来意料不到的技术效果。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
一种罗氟司特中间体的制备方法，该制备方法包括：
1)将羟胺(50wt％水溶液)(16.5g)、3,4-二羟基苯甲醛(60.8g，500mmol)、二氟溴乙酸甲酯(106.6g，525mmol)加入到乙腈中45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.9g，收率90.3％，纯度98.66％。
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基环丙烷(29.7g，220mmol)以及N-甲基吗啉(28.3g，280mmol)和硝酸锌(22.7g，120mol)在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.5g，收率87.7％，纯度99.41％。
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(24.2g，100mmol)与氧化剂(12.1g)进行氧化反应，所述氧化剂由质量比为4：1的MnO2和HClO组成，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:5的水和THF组成。氧化反应的温度为48℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸,23.3g，收率90.1％，纯度99.68％。
实施例2
一种罗氟司特中间体的制备方法，该制备方法包括：
1)将羟胺(50wt％水溶液)(13.2g)、3,4-二羟基苯甲醛(60.8g，500mmol)、二氟溴乙酸甲酯(106.6g，525mmol)加入到乙腈中45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.4g，收率89.7％，纯度99.23％。
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基环丙烷(29.7g，220mmol)以及N-甲基吗啉(26.3g，260mmol)和硝酸锌(30.3g，160mol)在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为60℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛42.9g，收率88.6％，纯度99.21％。
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(24.2g，100mmol)与氧化剂(7.3g)进行氧化反应，所述氧化剂由质量比为3：1的MnO2和HClO组成，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:5的水和THF组成，氧化反应的温度为50℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸23.3g，收率90.4％，纯度99.55％。
实施例3
一种罗氟司特中间体的制备方法，该制备方法包括：
1)将羟胺(50wt％水溶液)(19.8g)、3,4-二羟基苯甲醛(60.8g，500mmol)、二氟溴乙酸甲酯(111.6g，550mmol)加入到乙腈中45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛84.2g，收率89.5％，纯度99.08％。
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基环丙烷(28.4g，210mmol)以及N-甲基吗啉(30.3g，300mmol)和硝酸锌(26.5g，140mol)在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛41.5g，收率85.7％，纯度99.15％。
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(24.2g，100mmol)与氧化剂(9.7g)进行氧化反应，所述氧化剂由质量比为5：1的MnO2和HClO组成，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:5的水和THF组成，氧化反应的温度为45℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸23.2g，收率89.7％，纯度99.37％。
实施例4
1)将羟胺(50wt％水溶液)(16.5g)、3,4-二羟基苯甲醛(60.8g，500mmol)、二氟溴乙酸甲酯(106.6g，525mmol)加入到乙腈中45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛81.5g，收率86.7％，纯度98.17％。
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基环丙烷(28.4g，210mmol)以及N-甲基吗啉(24.3g，240mol)和氯化锌(16.4g，120mol)在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛41.8g，收率86.2％，纯度98.45％。
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(24.2g，100mmol)与氧化剂(7.3g)进行氧化反应，所述氧化剂由质量比为2：1的MnO2和HClO组成，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:1的水和THF组成，氧化反应的温度为50℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸21.2g，收率82.2％，纯度99.04％。
实施例5
一种罗氟司特中间体的制备方法，该制备方法包括：
1)将羟胺(50wt％水溶液)(13.2g)、3,4-二羟基苯甲醛(60.8g，500mmol)、二氟溴乙酸甲酯(111.6g，550mmol)加入到乙腈中45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛78.9g，收率83.9％，纯度97.70％。
2)将步骤1)得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛(37.6g，200mmol)、溴甲基环丙烷(29.7g，220mmol)以及N-甲基吗啉(28.3g，280mol)和硝酸锌(30.3g，160mol)在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为60℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛41.6g，收率85.9％，纯度99.63％。
3)将步骤2)得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(24.2g，100mmol)与氧化剂(12g)进行氧化反应，所述氧化剂由质量比为5：1的MnO2和HClO组成，所述氧化反应的溶剂为由体积比1:8的水和THF组成，氧化反应的温度为48℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛21.4g，收率82.9％，纯度99.12％。
实施例6
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤1)中，羟胺(50wt％水溶液)的使用量为9.9g，则得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛65.8g，收率70.0％，纯度97.26％。
实施例7
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤2)中，N-甲基吗啉的使用量为10.1，硝酸锌的用量为7.6g，则得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛36.9g，收率76.3％，纯度98.70％。
实施例8
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤3)中，所述氧化剂由质量比为1：1的MnO2和HClO组成，得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸20.3g，收率78.7％，纯度99.52％。
对比例1
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤1)中，不使用羟胺。则得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛43.5g，收率46.2％，纯度92.73％。
对比例2
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤2)中，不使用锌盐。则得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛29.4g，收率60.6％，纯度90.13％。
对比例3
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤3)中，氧化剂仅使用MnO2。，得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸16.9g，收率65.5％，纯度89.74％。
对比例4
如实施例1中罗氟司特中间体的制备方法，所不同的是，在步骤3)中，氧化剂仅使用HClO。，得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸14.4g，收率55.7％，纯度90.40％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (2)

1.一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
1）在羟胺存在下，将3,4-二羟基苯甲醛与二氟溴乙酸甲酯在乙腈中30-45℃下进行接触反应，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，石油醚重结晶得3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3,4-二羟基苯甲醛与二氟溴乙酸甲酯、羟胺的摩尔比为1：1.05-1.1：0.4-0.6；
2）将步骤1）得到的3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷在N-甲基吗啉和锌盐存在下在乙腈中进行混合反应，混合反应的温度为55-60℃，反应结束后，反应液加入水，二氯甲烷萃取，浓缩，甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛与溴甲基环丙烷、N-甲基吗啉、锌盐的摩尔比为1：1.05-1.1：1.2-1.5：0.6-0.8；
3）将步骤2）得到的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛与氧化剂进行氧化反应，氧化反应的温度为45-50℃，反应结束后，反应液倾入冰水，调pH至2，过滤，滤饼甲醇重结晶得3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，其中，所述氧化剂由MnO2和HClO组成；3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛与氧化剂的质量比为1：0.3-0.5，所述氧化剂由质量比为3-5：1的MnO2和HClO组成；所述氧化反应的溶剂为由体积比1:5的水和THF组成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述锌盐为氯化锌、硝酸锌或醋酸锌。
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