CN102503815A - 一种罗氟司特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经过苯环无取代、单取代或多取代的苄基保护4-位羟基，卤代甲基环丙烷醚化3-位羟基，再催化氢解得到4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛，4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛经二氟一氯甲烷醚化、氧化得到罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)；本发明具有操作简便，反应条件温和，质量稳定，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。
Description
技术领域
一种罗氟司特中间体的制备方法
技术背景
罗氟司特(roflumilast)，化学名为N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德国Altana公司开发的磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，2010年7月经欧盟批准首次在德国上市，临床用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)，商品名Daxas，2011年3月美国FDA也批准上市。本品可通过抑制PDE4，减少炎症介质的释放，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。罗氟司特的结构式如下所示：
罗氟司特
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)为罗氟司特的关键中间体，根据文献WO2008142542，WO2008006509报道，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)合成方法主要如下：
以3，4-二羟基苯甲醛(II)为原料，在碱性条件下与二氟一氯甲烷醚化得到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再与氯甲基环丙烷醚化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛再经亚氯酸钠氧化生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)。
该路线存在以下缺点：
(1)3，4-二羟基苯甲醛到3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛，反应选择性差，所得产物后处理需要通过柱层析分离，收率太低(25％～30％)，不适应工业化生产；
(2)3-羟基-4-二氟甲氧基苯甲醛到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，以四氢呋喃为溶剂，反应时间长(14h)，且需3倍当量的溴甲基环丙烷为底物，原料消耗过大；
(3)3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制备过程中，将亚氯酸钠水溶液加入由3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛、氨基磺酸和冰乙酸制备的溶液中，反应非常剧烈，反应条件不易控制，成本较高。
发明内容
本发明的目的是针对以上方法的不足，提供一条制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的新方法，本发明的合成路线如下：
本发明以3，4-二羟基苯甲醛(II)为原料，经过苯环无取代、单取代或多取代的苄基保护4-位羟基，卤代甲基环丙烷醚化3-位羟基，再催化氢解得到4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛，4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛经二氟一氯甲烷醚化、氧化得到慢性阻塞性肺疾病(COPD)治疗药罗氟司特关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，五步反应总收率高达到58.4％，反应条件温和，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。
本发明的合成步骤：
(1)3，4-二羟基苯甲醛(II)与化合物(III)反应生成化合物(IV)。
化合物(III)中，X为氯或溴；
化合物(III)中、化合物(IV)中R为一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟烷基、C1-C6烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C1-C6烷基或烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或氨基、C1-C6烷基羰基、单或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或环烷氧基、C3-C7的环烷基甲氧基。
该反应在碱性条件下保护4-位羟基，卤化苄选自氯化苄或溴化苄；3，4-二羟基苯甲醛(II)与化合物(III)的摩尔比为1∶(0.8～3.8)，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；所得产物化合物(IV)重结晶选用的溶剂为C1～C6的醇、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
(2)化合物(IV)与卤代甲基环丙烷反应生成化合物(V)。
化合物(V)中R为一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟烷基、C1-C6烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C1-C6烷基或烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或氨基、C1-C6烷基羰基、单或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或环烷氧基、C3-C7的环烷基甲氧基。
该反应所用卤代甲基环丙烷选自氯甲基环丙烷，溴甲基环丙烷，碘甲基环丙烷；化合物(IV)与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1∶(0.8～3.8)，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
(3)化合物(V)经催化氢解生成4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(VI)。
反应中催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍、铑，所用的溶剂选自水、C1～C8的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时。
(4)4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(VI)与二氟一氯甲烷反应生成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)。
反应中二氟一氯甲烷的通入时间为0～48小时；反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
(5)3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)经过双氧水氧化生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)。
反应中所用的双氧水的浓度为1％～50％；3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛与双氧水的摩尔比为1∶(0.8～10)；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
具体实施方式
实施例：
实施例4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(IV)的制备：
反应瓶内加入丙酮(600ml)，3，4-二羟基苯甲醛(II)(60.0g，434mmol)，溴化苄(74.0g，434mmol)，无水碳酸钾(90.0g，651mmol)，搅拌，加热回流3h，过滤，滤液减压浓缩，加入乙酸乙酯(600ml)，1N NaOH水溶液萃取(600ml×2)，合并水层，1N盐酸中和(1200ml)，加入乙酸乙酯(600ml)，有机层用饱和磷酸氢二钠水溶液洗涤(300ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后固化，乙醇重结晶得到淡黄色晶体67.5g，收率68％，mp 120～122℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：5.84(s，1H，OH)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.37～7.45(m，7H，Ar-H)，5.20(s，2H，CH2)，9.82(s，1H，CHO)。
实施例4-苄氧基-3-环丙甲氧基苯甲醛(V)的制备：
反应瓶内加入丁酮(600ml)，4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(60.0g，263mmol)，溴甲基环丙烷(70.8g，526mmol)，碳酸钾(108.8g，789mmol)，搅拌，加热回流2h，过滤，滤液减压浓缩，加入二氯甲烷600ml，用1N NaOH水溶液洗涤(400ml×2)，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到淡黄色油状液体73.3g，收率98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.36～0.41(m，2H，CH2CH 2CH)，0.62～0.69(m，2H，CH2CH 2CH)，1.34(m，1H，CH)，3.95(d，J＝6.7Hz，2H，CHCH 2O)，5.27(s，1H，ArCH 2O)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.62～7.64(m，7H，Ar-H)，9.82(s，1H，CHO)。
实施例4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(VI)的制备：
反应瓶内加入无水甲醇(700ml)，4-苄氧基-3-环丙甲氧基苯甲醛(70g，246mmol)，10％Pd/C 3.5g，常温常压搅拌2h，过滤，减压浓缩，得到淡黄色油状液体45.3g，收率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：0.35～0.40(m，2H，CH2CH 2CH)，0.65～0.71(m，2H，CH2CH 2CH)，1.31(m，1H，CH)，3.95(d，J＝6.7Hz，2H，CHCH 2O)，6.33(s，1H，OH)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H，Ar-H)，7.37～7.43(m，2H，Ar-H)，9.81(s，1H，CHO)。
实施例3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)的制备：
反应瓶内加入DMF(450ml)，4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(V)(45g，232mmol)，碳酸钾(64.1g，464mmol)，升温至60℃后，通入二氟一氯甲烷气体8h，过滤，减压浓缩，残余物中加入2N氢氧化钠溶液(500ml)，用二氯甲烷(400ml×2)提取，合并有机层，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色透明液体53.8g，收率96％。
实施例3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备：
于65℃将30％双氧水(103ml，1030mmol)加入由3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VI)(50g，207mmol)、50％氢氧化钾(60.6ml，827mmol)和甲醇(500ml)制备的溶液中，搅拌1h。反应毕加入水(1.5L)，加浓盐酸调至pH 2。抽滤，滤饼烘干，得到类白色固体51.5g，收率96％，mp 118～120℃。ESI-MS(m/z)：257[M-H]-；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.34～0.36(m，2H，CH2CH 2CH)，0.62～0.68(m，2H，CH2CH 2CH)，1.28(m，1H，CH)，3.90(d，J＝6.7Hz，2H，CHCH 2O)，6.71(t，1H，J＝75.0Hz，CHF2)，7.18(d，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.62～7.64(m，2H，Ar-H)。
Claims (8)
1.一种罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤：
(1)3，4-二羟基苯甲醛(II)与化合物(III)反应生成化合物(IV)；
(2)化合物(IV)与卤代甲基环丙烷反应生成化合物(V)；
(3)化合物(V)经催化氢解生成4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(VI)；
(4)4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛(VI)与二氟一氯甲烷反应生成3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)；
(5)3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)经过双氧水氧化生成3-环丙基甲氧基-4-
2.根据权利要求1所述的式(III)化合物，X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的式(III)、式(IV)和式(V)化合物，其中R为一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟烷基、C1-C6烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C1-C6烷基或烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基羰基或氨基、C1-C6烷基羰基、单或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或环烷氧基、C3-C7的环烷基甲氧基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(1)中，3，4-二羟基苯甲醛(II)与化合物(III)的摩尔比为1∶(0.8～3.8)，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；所得产物化合物(IV)重结晶选用的溶剂为C1～C6的醇、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
5.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(2)中，卤代甲基环丙烷包括氯甲基环丙烷，溴甲基环丙烷，碘甲基环丙烷；化合物(IV)与卤代甲基环丙烷的摩尔比为1∶(0.8～3.8)，反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
6.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(3)中，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，所用的溶剂选自水、C1～C8的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时。
7.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(4)中，二氟一氯甲烷的通入时间为0～48小时；反应温度为0～130℃，反应时间为0～48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
8.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(5)中，所用的双氧水的浓度为1％～50％；3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)与双氧水的摩尔比为1∶(0.8～10)；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1～C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自C1～C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAC、DMSO，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Nanjing Tianhai Medical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Publication and of Entering the Substantive Examination Stage of the Application for Invention |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Chen Guohua Document name: Notification that Application Deemed to be Withdrawn |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120620 |