CN104177253A - 一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以3-羟基-4-苄氧基苯甲醛为原料，经过3-位羟基环丙甲醚化，将醛基转化为羧酸甲酯，催化氢解脱除4-位苄基后二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。本方法具有操作简便、反应条件温和、区域选择性高，适合工业化生产。

Description

一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域，具体来说涉及一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。
背景技术
罗氟司特是Nycomed公司开发、以期用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的一个新型口服药物，2010年7月已在欧盟获准用于辅助支气管扩张剂维持治疗重度慢性阻塞性肺病患者，由此成为十数年来在全球范围内获准用于慢性阻塞性肺病治疗的第一个新型口服药物。罗氟司特属于磷酸二酯酶4抑制剂，能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在气喘和慢阻肺的临床治疗上获得了较好的疗效，明显地延缓了呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。
3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶反应，可制备得到目标产物罗氟司特。在最早的罗氟司特化合物专利申请PCT/EP94/02169中虽然列出了关键中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的性状和熔点，但无论是权利要求说明书还是实施例均无该化合物的具体合成方法。根据随后的公开文献，该化合物主要有以下合成策略：
1、WO2004033430，以邻苯二酚为起始：
该路线从邻苯二酚出发，依次经烷基化、溴化、再次烷基化、羰基化，最后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。此条路线的粗产品中会含有部分双烷基化产物和未反应的原料，需要多次蒸馏加以纯化；第二步的溴代反应需要维持零下60度的低温条件；第四步反应用一氧化碳，整套工艺难以工业化。
2、WO2005026095，，以3，4-二羟基苯甲酸酯为起始：
该路线从3，4-二羟基苯甲酸酯开始，经两步烷基化反应后水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线在第一步时存在选择性的问题，反应可在3-或4-位反应，得到混合物，收率低、纯化困难，不易工业化。
3、CN101490004，以3，4-二羟基苯甲醛为起始：
以3，4-二羟基苯甲醛为起始，同样经两步烷基化反应，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线与第一条路线存在同样的选择性的问题，反应可在3-或4-位反应，得到混合物，收率低、纯化困难，不易工业化。
4、CN102093194，以3-硝基-4羟基苯甲酸酯为起始：
该路线以3-硝基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，将羟基二氟甲醚化后，将硝基还原得到氨基；重氮化水解得到羟基化合物，再次烷基化并水解后得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该路线采用的重氮化反应不易控制，容易生成杂质。
5、CN102336703，该专利主要是采用新的反应条件将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛氧化到酸，并改进了3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3，5-二氯吡啶的缩合条件，没有提供3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的具体合成方法。
6、CN102351787，该路线制备得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺作为中间体合成罗氟司特。
该路线以对羟基苯甲腈为起始原料，对羟基进行二氟甲醚化后，邻位引入硝基，还原后得到氨基，重氮化反应水解得到羟基，将羟基环丙甲基化，苯环氰基还原得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺。该路线较长，二氟甲醚化试剂选择不够合适，容易造成二取代、三取代产物，同样也采用了重氮化反应，不易控制，容易生成杂质。
7、CN102503815，以以3，4-二羟基苯甲醛为起始：
该路线以3，4-二羟基苯甲醛为起始，先将4-位引入取代苄基，然后3-位羟基环丙甲基化，催化脱除取代苄基，对羟基进行二氟甲醚化，再氧化得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该反应路线，二氟甲醚化试剂选择不够合适，容易造成二取代、三取代产物，脱除苄基时，氢化条件下醛基可能受到影响，产生杂质。
8、SYNTHESIS，2012，44，A-E，以4-碘代-3-羟基苯甲酸为原料：
该路线以4-碘代-3-羟基苯甲酸为原料，酯化后3-位羟基环丙甲基化，将碘转化为羟基后，再次酯化，4-位羟基进行二氟甲醚化，再水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。该路线经历多次酯化水解，在4-位进行取代基转化时需配基参与，反应经济性较差。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于提供一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，以解决上述背景技术中的缺点。
本发明的化学反应方程式，以下文字说明用I、II、III、IV、V代表本发明对应的化学式：
一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，包括以下步骤：
(1)化合物(II)在溶剂中，在碱的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到化合物(III)，反应温度为0-100℃，优选的反应温度为70-90℃；反应时间为0.5-3小时，优选的反应时间为1-2小时；溶剂选自丙酮、乙酸乙醋、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，优选的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，优选的碱选自碳酸钾或碳酸铯；环丙甲基化试剂为氯代甲基环丙烷、溴代甲基环丙烷、甲磺酰氧基甲基环丙烷或对甲苯磺酰氧基甲基环丙烷，优选的环丙甲基化试剂为溴代甲基环丙烷；
(2)化合物(III)在甲醇中，在碱的作用下，与卤代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(IV)，反应温度为0-50℃，优选的反应温度为20-30℃；反应时间为2-48小时，优选的反应时间为24小时；碱选自碳酸钠、碳酸钾，优选的碱为碳酸钾；卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺，优选的卤代琥珀酰亚胺为碘代琥珀酰亚胺；
(3)化合物(IV)在溶剂中，在催化剂的作用下，氢化脱除R-基团，得到化合物(V)，所用的溶剂选自水、C1-C4的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，优选的为甲醇中；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，优选的催化剂为钯碳；反应温度为10-90℃，优选的反应温度为20-30℃；反应时间为0.5-24小时，优选的反应时间为16-20小时；反应体系的压力为1-4个大气压，优选的反应体系压力为1大气压；
(4)化合物(V)在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到二氟甲醚化产物，其中溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种，优选的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，优选的为碳酸钾或碳酸铯；二氟甲基化试剂选自1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯中的一种或多种，优选为1-氯-1，1-二氟乙酸钠，反应温度为60-150℃，优选的反应温度为90-110℃；反应时间为5分钟-2小时，优选的反应时间为5分钟-0.5小时；
(5)二氟甲醚化产物在溶剂中，在碱的作用下水解生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，反应温度为20-100℃，优选的反应温度为45-55℃；反应时间为1-5小时，优选的反应时间为1-2小时，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种，优选溶剂为甲醇、水；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中一种或多种，优选的为氢氧化钠。
有益效果：
本发明所采用的原料便宜易得，对于环境的污染较小；合成路线步骤少、分离方便、收率较高，便于工业化生产，既节省了成本，又避免了污染。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、工作流程、使用方法达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
1、4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(III)的制备
4-苄氧基-3-羟基苯甲醛(II)(根据文献Bioorg.Med.Chem.11(2003)，4693-4711制备)16g、无水碳酸钾17.5g依次加入到70mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入14.2g溴代甲基环丙烷，升温至80℃，搅拌反应2小时。降温后，将反应液倾入300mL水，用2X300mL乙酸乙酯提取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体19.2g，收率97％。
2、4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸甲酯(IV)的制备
将上步制得4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛(III)溶于400mL无水甲醇，搅拌下依次加入碘代琥珀酰亚胺38.8g、无水碳酸钾23.8g，室温搅拌24小时。向反应体系中加入200mL水及33.7g五水硫代硫酸钠，搅拌至反应体系无色，加入200mL水，2X40mL乙醚提取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体18g，收率84.7％。
3、3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(V)的制备
将上步制得4-苄氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸甲酯(IV)加入到200mL无水甲醇中，加入1.5g10％钯碳，常压氢化18小时，过滤，滤饼用甲醇洗涤后合并入滤液，浓缩，得白色固体12.7g，收率99％。
4、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备
将无水碳酸钾2.1g加入到10mL无水N，N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃。搅拌下，将上步制得3-环丙基甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯(V)2.22g与1-氯-1，1-二氟乙酸钠3.05g的10mL无水N，N-二甲基甲酰胺溶液缓慢加入上述反应体系。维持反应温度，搅拌反应0.5小时后降温至室温，加入乙酸乙酯、水各50mL，振摇分层后，水层用2X30mL乙酸乙酯提取，合并有机相，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩油状液溶于10mL甲醇，加入3mol/L氢氧化钠水溶液5mL，升温至50℃，搅拌反应2小时。减压浓缩后，用6mol/L盐酸调节至强酸性，生成白色沉淀，将其冷却至5℃放置2小时，抽滤，水洗，干燥，得白色固体2.1g，收率81.4％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物(II)在溶剂中，在碱的作用下，与环丙甲基化试剂反应，得到化合物(III)，反应温度为0-100℃，反应时间为0.5-3小时，溶剂选自丙酮、乙酸乙醋、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，环丙甲基化试剂为氯代甲基环丙烷、溴代甲基环丙烷、甲磺酰氧基甲基环丙烷或对甲苯磺酰氧基甲基环丙烷；
(2)化合物(III)在甲醇中，在碱的作用下，与卤代琥珀酰亚胺反应，得到化合物(IV)，反应温度为0-50℃，反应时间为2-48小时，碱选自碳酸钠、碳酸钾中的一种或者多种，卤代琥珀酰亚胺为溴代琥珀酰亚胺或碘代琥珀酰亚胺；
(3)化合物(IV)在溶剂中，在催化剂的作用下，氢化脱除R-基团，得到化合物(V)，所用的溶剂选自水、C1-C4的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；催化剂选自钯碳、氢氧化钯、Raney镍，反应温度为10-90℃，反应时间为0.5-24小时，反应体系的压力为1-4个大气压；
(4)化合物(V)在溶剂中，在碱的作用下，与二氟甲基化试剂反应得到二氟甲醚化产物，溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中的一种或多种，二氟甲基化试剂选自1-氯-1，1-二氟乙酸钠或1-氯-1，1-二氟乙酸乙酯中的一种或多种，反应温度为60-150℃，反应时间为5分钟-2小时；
(5)二氟甲醚化产物在溶剂中，在碱的作用下水解生成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，反应温度为20-100℃，反应时间为1-5小时，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、水中的一种或多种，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯中一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(III)，反应温度为70-90℃；反应时间为1-2小时；溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；碱选自碳酸钾或碳酸铯；环丙甲基化试剂为溴代甲基环丙烷。
3.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(IV)，反应温度为20-30℃；反应时间为24小时；碱为碳酸钾；卤代琥珀酰亚胺为碘代琥珀酰亚胺。
4.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成化合物(V)，所用的溶剂的为甲醇；催化剂为钯碳；反应温度为20-30℃；反应时间为16-20小时；反应体系压力为1大气压。
5.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成二氟甲醚化产物，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；碱为碳酸钾或碳酸铯；二氟甲基化试剂选为1-氯-1，1-二氟乙酸钠，反应温度为90-110℃；反应时间为5分钟-0.5小时。
6.根据权利要求1所述的一种制备罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法，其特征在于，合成3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)，反应温度为45-55℃；反应时间为1-2小时，溶剂为甲醇或水；碱为氢氧化钠。
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