CN103420856B - 一种制备沙美特罗的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备沙美特罗的方法，以克服现有技术存在的不足。该方法以较易得到的2-溴乙苯为原料，通过与丙二酸脂缩合，脱羧，还原得到关键中间体4-苯基丁醇。4-苯基丁醇通过两步缩合得到N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺，N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺与5-氯乙酰基水杨醛缩合得到关键中间体5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛，然后通过还原，去保护，成盐等简单步骤得到沙美特罗。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产沙美特罗提供了一种新的思路和方法。

Description

一种制备沙美特罗的方法

（一）技术领域：

本发明涉及有机合成制药领域，特别是一种制备沙美特罗，化学名为4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐的方法。

（二）背景技术：

沙美特罗，化学名为：4-(1-羟基-2-(6-(4-苯基丁氧)乙基氨基)乙基)-2-(羟甲基)苯酚昔奈酸盐,是新型选择性长效β2受体激动剂,一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时。同时，沙美特罗具有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。

专利US4992474,US20030162840,US20080262267,GB2140800,GB2176476，WO2007045857等报道了沙美特罗的合成方法，通常是用卤代烃与氨基物缩合后得到关键中间体，然后通过还原反应以及脱除保护基得到沙美特罗（见图1）。如何制备出高质量的中间体是需要解决的一个问题。

专利CN200810198899，Fr2545482报道了用取代的环氧乙烷与氨基物通过环氧开环反应得到沙美特罗中间体（见图2）。这条合成路线较长，收率也较低，不适合工业化生产。

专利GB1200886，WO0196278，US20030162840提供了用还原胺化的方法得到沙美特罗中间体（见图3），反应选择性较高，但是合成氨基物原料需要较长的步骤，同时醛的纯化是一个难题，不利于工业化生产。

专利US6388134报道了用长链的氯代烃与氨基物反应制备沙美特罗，反应能得到所需的中间体（见图4），但是长链的氯代烃也较难制备，且纯化较为困难。

综上所述，沙美特罗的合成路线中主要存在的问题是：（1）关键中间体4-苯基丁醇（化合物7）价格较高，需要开发一条价格低廉的合成路线；（2）大部分中间体的纯化比较困难，导致终产品的纯化过程中损失较大；（3）过多的使用保护基团，导致反应步骤较长。开发一条适宜于工业化生产且具有成本优势的路线仍是目前亟待解决的难题。

（三）发明内容：

本发明的目的在于提供一种制备沙美特罗的方法（见图5），以克服现有技术存在的不足。该方法以较易得到的2-溴乙苯（化合物2）为原料，通过与丙二酸脂缩合，脱羧，还原得到关键中间体4-苯基丁醇（化合物7）。4-苯基丁醇（化合物7）通过两步缩合得到N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与5-氯乙酰基水杨醛（化合物4）缩合得到关键中间体5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），然后通过还原，去保护，成盐等简单步骤得到沙美特罗（化合物1）。该方法工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产沙美特罗提供了一种新的思路和方法。

本发明的技术方案：一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温20-30℃，向反应器中加入在醚类溶剂、丙二酸脂和碱，搅拌1-2小时后加入2-溴乙苯（化合物2），体系于该温度下至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品2-苯乙基丙二酸酯（化合物5），直接用于下一步反应；

（2）脱羧反应：控温20-30℃，向反应器中加入在极性溶剂、2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）、水和催化剂，体系升温至100～150℃并保温反应，HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化钠水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品4-苯基丁酸酯（化合物6）直接用于下一步反应；

（3）还原反应：控温20-30℃，向反应器中加有机溶剂和4-苯基丁酸酯（化合物6），然后加入还原剂和路易斯酸，加毕，体系于20-100℃下反应至HPLC检测反应结束，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩，有机相浓缩后于60～90℃下减压精馏得到产品4-苯基丁醇（化合物7）直接用于下一步反应；

（4）醚化反应：控温20-30℃，向反应器中加入醚类溶剂、4-苯基丁醇（化合物7）和碱，搅拌1-2小时后加入1，6-二溴己烷（化合物3），体系于20-100℃至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8），直接用于下一步反应；

（5）胺化反应：控温20-30℃，向反应器中加入极性溶剂、[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）、碱、苄胺和催化剂，体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），控温20-30℃将得到的粗品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）；

（6）偶联反应：控温20-30℃，向反应器中加醚类溶剂、N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）、碱和5-氯乙酰基水杨醛（化合物4），体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），控温20-30℃将得到的粗品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）；

（7）还原反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）和还原剂，体系于该温度下HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）；

（8）催化氢化反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）和10%钯碳，通入氢气，体系于该温度下反应至结束，过滤后浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱，控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于有机溶剂中，加入1-羟基-2-萘甲酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）。

上述所述步骤（1）烷基化反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；丙二酸脂为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯丙二酸丙酯或丙二酸叔丁酯；碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；2-溴乙苯（化合物2）与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯（化合物2）与丙二酸脂的摩尔比为1:1.0～1.5；2-溴乙苯（化合物2）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯（化合物2）与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。

上述所述步骤（1）烷基化反应中，丙二酸脂优选为丙二酸甲酯。

上述所述步骤（2）脱羧反应中，极性溶剂为DMSO、DMF、正丁醇、1，4-二氧六环或DMAC；催化剂为氯化镁、氯化锌、氯化钙或氯化锌；2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）与极性溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）与水的摩尔比为1:3.0～5.0；2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）与淬灭使用饱和氯化钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；2-苯乙基丙二酸酯（化合物5）与催化剂摩尔比为1:1.0～2.0。

上述所述步骤（3）还原反应中，有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯或二甲苯中的至少一种；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锂；路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化钙、氯化镁、溴化镁、三氯化铝、三甲基氯硅烷和三氟化硼乙醚；4-苯基丁酸酯（化合物6）与路易斯酸的用量摩尔比为1:0.5～2.5；4-苯基丁酸酯（化合物6）与有机溶剂的用量比为1g/5～20mL；4-苯基丁酸酯（化合物6）与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.5；4-苯基丁酸酯（化合物6）与淬灭用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～20mL。

上述所述步骤（4）醚化反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；4-苯基丁醇（化合物7）与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-苯基丁醇（化合物7）与1，6-二溴己烷（化合物3）的摩尔比为1:1.0～2.0；4-苯基丁醇（化合物7）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；4-苯基丁醇（化合物7）与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。

上述所述步骤（5）胺化反应中，极性溶剂为DMSO、DMF、正丁醇、1，4-二氧六环或DMAC；催化剂为碘化钾、碘化钠或碘；碱为三乙胺、吡啶、DMAP、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、碳酸钾或碳酸钠；析晶用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；酸为马来酸、富马酸、对硝基苯甲酸或对甲苯磺酸；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与极性溶剂的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与苯胺的摩尔比为1:2.0～4.0；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与碱的摩尔比为1:1.0～2.0；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.5；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）与酸的摩尔比为1:1.0～2.0。

上述所述步骤（6）偶联反应中，反应用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；碱为三乙胺、吡啶、DMAP、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、碳酸钾或碳酸钠；析晶所用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；酸为马来酸、富马酸、对硝基苯甲酸或对甲苯磺酸；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与反应用醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与5-氯乙酰基水杨醛（化合物4）的摩尔比为1:1.0～2.0；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与碱的摩尔比为1:2.0～4.0；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与析晶所用醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）与酸的摩尔比为1:1.0～2.0。

上述所述步骤（7）还原反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化锂或氢化铝锂；5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.0；5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL。

上述所述步骤（8）催化氢化反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇；析晶所用有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1，4-二氧六环或乙醚；4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）与10%钯碳的质量比为1:0.1～0.5；氢气的压力为1-4个大气压；4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）与有机溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1:1.0～2.0。

本发明的优越性：

1.以2-溴乙苯作为原料，避免使用昂贵原料或者催化剂，大大降低了原料成本。

2.通过缩合，脱羧，还原得到了关键中间体4-苯基丁醇（化合物7），该方法原料便宜易得，各步均不需要分离。

3．通过成盐纯化化合物9和化合物10，避免高真空或者柱层析分离，适合工业化生产。

（四）附图说明：

图1为背景技术中用卤代烃与氨基物缩合后得到关键中间体，然后通过还原反应以及脱除保护基得到沙美特罗的化学反应流程图。

图2为背景技术中用取代的环氧乙烷与氨基物通过环氧开环反应得到沙美特罗中间体的化学反应流程图。

图3为背景技术中用还原胺化的方法得到沙美特罗中间体的化学反应流程图。

图4为背景技术中用长链的氯代烃与氨基物反应制备沙美特罗的化学反应流程图。

图5为本发明所涉一种制备沙美特罗的方法的化学反应过程图。

结合图1-5可以更加直观的理解上述发明的技术方案。

（五）具体实施方式：

为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。

实施例1：一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入四氢呋喃823.5kg(5mL/g)，丙二酸二甲酯132.1kg(1Kmol,1.0equiv.)和氢化钠60.0kg(60%，1.5Kmol,1.5equiv.)。体系搅拌1-2小时，缓慢滴加185.0kg(1Kmol,1.0equiv.)2-溴乙苯并保持体系温度25±5℃（必要时需要加外浴降温）至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液1520.0kg中(8mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（2）脱羧反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入DMSO1300kg(10mL/g)，纯化水31.5kg(1.75kmol,3.5equiv.)2-苯乙基丙二酸甲酯118.1kg(0.5kmol,1.0equiv.)以及氯化锌68.1kg(0.5kmol,1.0equiv.)。体系升温至回流（100-110℃）至反应结束。把体系压入到饱和氯化钠水溶液1500kg中(12mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（3）还原反应：控温25±5℃，向2000L反应器中加入四氢呋喃800kg(10mL/g)，4-苯基丁酸甲酯89.1kg(0.5kmol,1.0equiv.)以及硼氢化钠9.5kg(0.25kmol,0.5equiv.)。体系升温至（50-60℃）至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液900kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，60～90℃下减压精馏得到4-苯基丁醇（化合物7），气相纯度为98.6%，收率为95.6%。

（4）醚化反应：控温25±5℃，向1000L反应器中加入四氢呋喃360kg(5mL/g)，主原料4-苯基丁醇（化合物7）75.0kg(0.5kmol,1.0equiv.)以及氢化钠20.0kg(0.5kmol,1.0equiv.)。体系升温至回流（60-70℃），向体系中滴加1，6-二溴己烷（化合物3）122Kg(0.5mol,1.0equiv.)，然后保温反应。反应结束后把体系压入到饱和氯化铵水溶液780kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步，液相纯度为94.3%，收率为90.0%。

（5）胺化反应：控温25±5℃，向500L反应器中加入DMSO340kg(10mL/g)，[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）31.2kg(100mol,1.0equiv.)，苄胺21.4kg(200mol,2.0equiv.)，三乙胺10.1kg(100mol,1.0equiv.),催化剂碘化钾1.66kg(10mol,0.1equiv.)。反应结束后，把体系压入到饱和氯化铵水溶液320kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入甲基叔丁基醚115kg(5mL/g),加入马来酸11.6kg(100mol,1.0equiv.),有大量固体生成，抽滤得到产品，收率84.0%，纯度99.2%。

（6）偶联反应：控温25±5℃，向500L反应器中加入四氢呋喃150kg(5mL/g)，N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）33.9kg(100mol,1.0equiv.)，5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛（化合物4）（24.3kg,100mol,1.0equiv.），碳酸钾27.6kg(200mol,2.0equiv.)，然后保温反应。反应结束后，把体系压入到饱和氯化铵水溶液350kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入甲基叔丁基醚130kg(5mL/g),加入马来酸11.6kg(100mol,1.0equiv.),有大量固体生成，抽滤得到产品，收率80.0%，纯度99.5%。

（7）还原反应：控温25±5℃，向100L反应器中加甲醇20kg(5mL/g)，5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）5.0kg(10mol,1.0equiv.)，分批加入硼氢化钠200g(5mol,0.5equiv.)后保温反应。反应结束后，把体系压入到饱和氯化铵水溶液55kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）粗品。收率95.0%，纯度98.6%。

（8）催化氢化反应：控温20-30℃，向100L反应器中加甲醇32kg(8mL/g)，4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）5.0kg(10mol,1.0equiv.)，10%钯碳500g(0.1g/g),通入氢气（压力1-2atm），然后保温反应。反应结束后直接抽滤，滤液浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱。控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于甲基叔丁基醚18.5kg中，加入1-羟基-2-萘甲酸1.88kg（10mol,1.0equiv.），有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）纯品，收率96.8%，纯度99.9%。

实施例2：一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入四氢呋喃1.65kg(10mL/g)，丙二酸二乙酯192.2g(1.2mol,1.2equiv.)和叔丁醇钠115g(1.2mol,1.2equiv.)。体系搅拌1-2小时，缓慢滴加184.0g(1mol,1.0equiv.)2-溴乙苯（化合物2）并保持体系温度25±5℃（必要时需要加外浴降温）至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液1.9kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（2）脱羧反应：控温25±5℃，向5L反应器中加入DMSO1.5kg(5mL/g)，纯化水54g(3mol,3.0equiv.)主原料化合物2-苯基乙基甲酸乙酯264g(1mol,1.0equiv.)以及氯化锌136g(1.0mol,1.0equiv.)。体系升温至回流（120-140℃）并保温反应。反应结束后，把体系压入到饱和碳酸氢钠水溶液1.8kg中(8mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（3）还原反应：控温25±5℃，向3L反应器中加入四氢呋喃860g(5mL/g)，主原料化合物4-苯基丁酸乙酯192.2g(1mol,1.0equiv.)以及硼氢化钾27g(0.5mol,0.5equiv.)。体系升温至（50-60℃）并保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液1000g中(5mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，于60～90℃下精馏得到产品4-苯基丁醇（化合物7），气相纯度为98.6%，收率为89.5%。

（4）醚化反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入1，4-二氧六环830g(5mL/g)，4-苯基丁醇（化合物7）150.0g(1mol,1.0equiv.)以及氢化钠40g(1.0mol,1.0equiv.)。体系升温至（50-60℃），向体系中滴加1，6-二溴己烷（化合物3）244g(1.0mol,1.0equiv.)并保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液2.5kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（5）胺化：控温25±5℃，向10L反应器中加入DMF740kg(5mL/g)，[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）156g(0.5mol,1.0equiv.)，苄胺107g(1.0mol,2.0equiv.)，吡啶39.5g(0.5mol,1.0equiv.),催化剂碘化钠7.5g(0.05mol,0.1equiv.)，保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液2.5kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入到甲基叔丁基醚1.7kg(15mL/g),然后加入对硝基苯甲酸83.5g(0.5mol,1.0equiv.),有大量固体生成，抽滤得到N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），收率77.7%，纯度99.5%。

（6）偶联反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入1,4-二氧六环1.9kg(5mL/g)，N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）339g(1mol,1.0equiv.)，5-(2-氯乙酰基)-2-羟基苯甲醛（化合物4）(200g,1.0mol,1.0equiv.),三乙胺202g(2mol,2.0equiv.)，保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液5.6kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入甲基叔丁基醚1.3kg(5mL/g),加入富马酸116g(1mol,1.0equiv.),有大量固体生成，抽滤得到5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），收率76.0%，纯度99.5%。

（7）还原反应：控温25±5℃，向2L反应器中加乙醇620g(5mL/g)，5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）50.2g(0.1mol,1.0equiv.)，分批加入硼氢化钾2.7g(0.05mol,0.5equiv.)，保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液800g中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）粗品。收率94.8%，纯度98.5%。

（8）催化氢化反应：控温20-30℃，向20L反应器中加乙醇2.0kg(5mL/g)，4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）504g(1mol,1.0equiv.)，10%钯碳50g(0.1g/g),通入氢气（压力1-2atm）。反应结束直接抽滤，滤液浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱。静置，控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于四氢呋喃2.3kg（5ml/g）中，加入1-羟基-2-萘甲酸188g（1mol,1.0equiv.），有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）纯品，收率92.3%，纯度99.8%。

实施例3：一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

（1）烷基化反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入甲基叔丁基醚2.04Kg(15mL/g)，丙二酸二异丙酯282g(1.5mol,1.5equiv.)和叔丁醇钾224g(2.0mol,2.0equiv.)。体系搅拌1-2小时，缓慢滴加184.0g(1mol,1.0equiv.)2-溴乙苯并保持体系温度25±5℃至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液2.9kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（2）脱羧反应：控温25±5℃，向5L反应器中加入正丁醇3.6kg(15mL/g)，纯化水90g(5mol,5.0equiv.)，2-苯基丙二酸二异丙酯292g(1mol,1.0equiv.)以及氯化镁190g(2.0mol,2.0equiv.)。体系升温至回流（100-110℃）并保温至反应结束。把体系压入到饱和碳酸氢钠水溶液3.0kg中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（3）还原反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入甲苯2.7Kg(15mL/g)，主原料4-苯基丁酸异丙酯206.2g(1mol,1.0equiv.)以及硼氢化钾135g(2.5mol,2.5equiv.)。体系升温至（40-50℃）并保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液3.1kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，于60～90℃下减压精馏得到4-苯基丁醇（化合物7），气相纯度为98.5%，收率为84.3%。

（4）醚化反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入1，4-二氧六环2.4Kg(15mL/g)，4-苯基丁醇（化合物7）150.0g(1mol,1.0equiv.)以及叔丁醇钾224g(2.0mol,2.0equiv.)。体系升温至50-60℃，向体系中滴加1，6-二溴己烷（化合物3）488g(2.0mol,2.0equiv.)。反应结束后，把体系压入到饱和氯化铵水溶液2.4kg中(15mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩，直接用于下一步。

（5）胺化反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入DMSO5.1kg(15mL/g)，[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯（化合物8）312g(1.0mol,1.0equiv.)，苯胺372g(4.0mol,4.0equiv.)，碳酸钠159g(1.5mol,1.5equiv.),催化剂碘化钠30g(0.2mol,0.2equiv.)。保温至反应结束，把体系压入到饱和氯化铵水溶液840g中(5mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入甲基叔丁基醚1.7kg(15mL/g),然后加入马来酸174g(1.5mol,1.5equiv.),有大量固体生成，抽滤得到产品N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9），收率80.0%，纯度99.5%。

（6）偶联反应：控温25±5℃，向10L反应器中加入1,4-二氧六环5.4kg(15mL/g)，N-苄基-6-（4-苯基丁基）-己胺（化合物9）339g(1mol,1.0equiv.)，5-(2-溴乙酰基)-2-羟基苯甲醛(365g,1.5mol,1.5equiv.),碳酸钠424g(4mol,4.0equiv.)，保温至反应结束。把体系压入到11.2kg饱和氯化铵水溶液中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩。浓缩后所得的粗品加入甲基叔丁基醚3.9kg(15mL/g),然后加入马来酸174g(1mol,1.5equiv.),有大量固体生成，抽滤得到5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10），收率78.7%，纯度99.5%。

（7）还原反应：控温25±5℃，向2L反应器中加异丙醇600g(15mL/g)，5-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基）己基）氨基）乙酰基]水杨醛（化合物10）50.2g(0.1mol,1.0equiv.)，分批加入硼氢化钾108g(0.2mol,2.0equiv.)，保温至反应结束。把体系压入到饱和氯化铵水溶液530g中(10mL/g)终止反应。静置，分液，有机相浓缩得到4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）粗品。收率95.8%，纯度99.5%。

（8）催化氢化反应：控温20-30℃，向20L反应器中加乙醇6.0kg(15mL/g)，4-[2-（苄基（6-（4-苯基丁基氧）己基）氨基）-1-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚（化合物11）504g(1mol,1.0equiv.)，10%钯碳100g(0.2g/g),通入氢气（压力3-4atm）,HPLC检测至反应结束。抽滤，滤液浓缩得到粗品沙美特罗（化合物1）游离碱。静置，控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗（化合物1）游离碱溶于甲基叔丁基醚6.3kg（15ml/g）中，加入1-羟基-2-萘甲酸282g（1.5mol,1.5equiv.），有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗（化合物1）纯品。收率90.8%，纯度99.9%。

由此可见，本发明中公开的一种合成沙美特罗的方法，采用较易合成的2-溴乙苯为原料，通过八步制备得到沙美特罗。本发明工艺稳定，反应条件温和，选择性好，且后处理操作简单，中间体易于分离，所得产品纯度及收率都很高，为规模化生产沙美特罗提供了一种新的思路和方法。

Claims (10)

1.一种制备沙美特罗的方法，其特征在于具体制备步骤如下：

(1)烷基化反应：控温20-30℃，向反应器中加入醚类溶剂、丙二酸酯和碱，搅拌1-2小时后加入2-溴乙苯(化合物2)，体系于该温度下至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)，直接用于下一步反应；

(2)脱羧反应：控温20-30℃，向反应器中加入极性溶剂、2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)、水和催化剂，体系升温至100～150℃并保温反应，HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化钠水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品4-苯基丁酸酯(化合物6)直接用于下一步反应；

(3)还原反应：控温20-30℃，向反应器中加有机溶剂和4-苯基丁酸酯(化合物6)，然后加入还原剂和路易斯酸，加毕，体系于20-100℃下反应至HPLC检测反应结束，然后加入饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩，有机相浓缩后于60～90℃下减压精馏得到产品4-苯基丁醇(化合物7)直接用于下一步反应；

(4)醚化反应：控温20-30℃，向反应器中加入醚类溶剂、4-苯基丁醇(化合物7)和碱，搅拌1-2小时后加入1，6-二溴己烷(化合物3)，体系于20-100℃至HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到产品[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)，直接用于下一步反应；

(5)胺化反应：控温20-30℃，向反应器中加入极性溶剂、[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)、碱、苄胺和催化剂，体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)，控温20-30℃将得到的粗品6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)；

(6)偶联反应：控温20-30℃，向反应器中加醚类溶剂、6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)、碱和5-氯乙酰基水杨醛(化合物4)，体系于该温度下反应至结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)，控温20-30℃将得到的粗品2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)溶于醚类溶剂中，加入酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到纯品2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)；

(7)还原反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)和还原剂，体系于该温度下HPLC检测反应结束，然后加入到饱和氯化铵水溶液淬灭终止反应，静置，分液，有机相浓缩后得到粗品4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)；

(8)催化氢化反应：控温20-30℃，向反应器中加醇类溶剂、4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)和10％钯碳，通入氢气，体系于该温度下反应至结束，过滤后浓缩得到粗品沙美特罗(化合物1)游离碱，控温20-30℃将得到的粗品沙美特罗(化合物1)游离碱溶于有机溶剂中，加入1-羟基-2-萘甲酸，有固体析出，将固体抽滤干燥得到沙美特罗(化合物1)。

2.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(1)烷基化反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；丙二酸酯为丙二酸甲酯、丙二酸乙酯、丙二酸丙酯或丙二酸叔丁酯；碱为氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；2-溴乙苯(化合物2)与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯(化合物2)与丙二酸酯的摩尔比为1:1.0～1.5；2-溴乙苯(化合物2)与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；2-溴乙苯(化合物2)与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。

3.根据权利要求2所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(1)烷基化反应中，丙二酸酯优选为丙二酸甲酯。

4.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(2)脱羧反应中，极性溶剂为DMSO、DMF、正丁醇、1，4-二氧六环或DMAC；催化剂为氯化镁、氯化钙或氯化锌；2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)与极性溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)与水的摩尔比为1:3.0～5.0；2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)与淬灭使用饱和氯化钠水溶液的用量比为1g/5～15mL；2-苯乙基丙二酸酯(化合物5)与催化剂摩尔比为1:1.0～2.0。

5.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(3)还原反应中，有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、乙醚、甲苯或二甲苯中的至少一种；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙或硼氢化锂；路易斯酸为氯化锌、溴化锌、氯化钙、氯化镁、溴化镁、三氯化铝、三甲基氯硅烷和三氟化硼乙醚；4-苯基丁酸酯(化合物6)与路易斯酸的用量摩尔比为1:0.5～2.5；4-苯基丁酸酯(化合物6)与有机溶剂的用量比为1g/5～20mL；4-苯基丁酸酯(化合物6)与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.5；4-苯基丁酸酯(化合物6)与淬灭用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～20mL。

6.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(4)醚化反应中，醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；碱为氢化钠、氢氧化钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；4-苯基丁醇(化合物7)与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-苯基丁醇(化合物7)与1，6-二溴己烷(化合物3)的摩尔比为1:1.0～2.0；4-苯基丁醇(化合物7)与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；4-苯基丁醇(化合物7)与碱的摩尔比为1:1.0～2.0。

7.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(5)胺化反应中，极性溶剂为DMSO、DMF、正丁醇、1，4-二氧六环或DMAC；催化剂为碘化钾、碘化钠或碘；碱为三乙胺、吡啶、DMAP、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、碳酸钾或碳酸钠；析晶用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；酸为马来酸、富马酸、对硝基苯甲酸或对甲苯磺酸；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与极性溶剂的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与苯胺的摩尔比为1:2.0～4.0；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与碱的摩尔比为1:1.0～2.0；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与催化剂的摩尔比为1:0.1～0.5；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；[4-(6-溴己基氧)-丁基]-苯(化合物8)与酸的摩尔比为1:1.0～2.0。

8.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(6)偶联反应中，反应用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；碱为三乙胺、吡啶、DMAP、DIPEA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、碳酸钾或碳酸钠；析晶所用醚类溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环或乙醚；酸为马来酸、富马酸、对硝基苯甲酸或对甲苯磺酸；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与反应用醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与5-氯乙酰基水杨醛(化合物4)的摩尔比为1:1.0～2.0；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与碱的摩尔比为1:2.0～4.0；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与析晶所用醚类溶剂的用量比为1g/5～15mL；6-苄基氨基-1-(4’-苯基丁氧基)己烷(化合物9)与酸的摩尔比为1:1.0～2.0。

9.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(7)还原反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化锂或氢化铝锂；2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)与还原剂的摩尔比为1:0.5～2.0；2-羟基-5-[2-(N-(6-(4-苯基丁氧基)己基)-N-苄基氨基)乙酰基]苯甲醛(化合物10)与淬灭使用饱和氯化铵水溶液的用量比为1g/5～15mL。

10.根据权利要求1所述一种制备沙美特罗的方法，其特征在于所述步骤(8)催化氢化反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丁醇或异丙醇；析晶所用有机溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、1，4-二氧六环或乙醚；4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)与醇类溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)与10％钯碳的质量比为1:0.1～0.5；氢气的压力为1-4个大气压；4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)与有机溶剂的用量比为1g/5～15mL；4-(2-(苄基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟甲基)苯酚(化合物11)与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1:1.0～2.0。