CN102617624A - 一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,属于化学合成领域。本发明以三甲基氯硅烷与溴代乙酸酯为原料,经Reformatsky反应生成2-(三甲基硅基)乙酸酯、水解成酸、酸与三聚氯氰成酯,硼氢化钠还原成2-(三甲基硅基)乙醇、最后成醚共五步反应,高产率地合成了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。整个工艺过程操作简便,安全,成本低,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,涉及一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,尤其是一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为起始原料2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法。特别涉及到一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料通过Reformatsky反应生成硅烷基酯,水解成酸,酸与三聚氯氰成酯,硼氢化钠还原成硅烷基醇,最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
背景技术
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯,简称SEM-Cl,化学结构式为:
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯是一种新型的特异功能团保护试剂,目前主要用于合成苯并杂环为母核的新药中,使药物合成能够顺利完成。
现有文献报道的合成方法:
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法通常都是以2-(三甲基硅基)乙醇与多聚甲醛,通入氯化氢气体反应制得(Tetrahedron Letters,1980,21(35),3343-3346;Journal of theAmerican Chemical Society 1982,104(21):5719-5728)。然而上述文献中都只是描述了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,对于2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法并未述及。
2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法通常用LiAlH4还原2-(三甲基硅基)乙酸乙酯制得(Organic Synthesis,2001),该工艺的缺点是LiAlH4比较昂贵,且在后处理过程中不太安全。
2-(三甲基硅基)乙酸乙酯的合成方法主要有两种:一是通过Reformatsky反应,以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料,在锌和氯化亚铜(Zn/CuCl)的催化下,苯或苯醚的混合物回流制得(J.Org.Chem.,1987,52(21):4796-4798;Organic Syntheses 1983,61;OrganicReactions(Hoboken,NJ,United States)1990,38)。该工艺中所用溶剂苯毒性大,乙醚挥发性太强。二是利用Stille反应,以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料,以Pd(PPh3)4为催化剂,六甲基磷酰三胺(HMPA)为溶剂,反应制得(Organic Reactions(Hoboken,NJ,United States)1997,50),该工艺所用的催化剂,溶剂也比较贵,不适合工业化生产。
上述2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法中,都只是对其中的某一步反应进行了报道,未见有完整合成方法的文献报道。其中2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法是直接用氢化铝锂(LiAlH4)将2-(三甲基硅基)乙酸乙酯还原成2-(三甲基硅基)乙醇,这需要无水条件、而且在加料以及后处理的淬灭过程中产生氢气,容易发生爆炸事故,非常危险,另外氢化铝锂价格昂贵,不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的,在于提供一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成新方法,该方法以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料,通过Reformatsky反应生成2-(三甲基硅基)乙酸酯,然后水解成酸,酸与三聚氯氰(TCT)生成活化中间产物,然后在水中用硼氢化钠(NaBH4)将其还原为相应的硅醇,最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。这种方法反应条件温和,收率高,避免了文献用氢化铝锂直接还原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇带来的反应条件苛刻(需无水),氢化铝锂价格昂贵,后处理危险等缺点,五步反应总收率在60%以上,整个工艺过程操作简便,安全,成本低,适合工业化生产。
本发明提供的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯合成反应路线如下:
本发明的合成方法,具体包括如下步骤:
(1)在醚类或苯类有机溶剂中,在锌和氯化亚铜的催化下,三甲基氯硅烷与溴乙酸酯进行Reformatsky反应,反应完毕,过滤除去锌和氯化亚铜,经浓缩后得到中间体2-(三甲基硅基)乙酸酯,不用进一步提纯直接用于下一步反应;
(2)将步骤(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯;溶解于醇类有机溶剂中,加入碱溶液,进行碱性水解,经酸化、用醚类有机溶剂萃取、浓缩后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸;
(3)将三聚氯氰(TCT)溶于醚类有机溶剂中,加N-甲基吗啉(NMM),将步骤(2)所得(三甲基甲硅烷基)乙酸先用有醚类机溶剂溶解后加入上述体系中反应,反应完毕后,过滤除盐,降温,滴加硼氢化钠水溶液直接还原,还原完毕,补加醚类有机溶剂,稀盐酸处理,洗涤,减压蒸馏得2-(三甲基硅基)乙醇;
(4)将步骤(3)所得的2-(三甲基硅基)乙醇中加入多聚甲醛,低温下通入氯化氢气体,反应完全后分出水层,有机相干燥,减压蒸馏得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
在步骤(1)中,所述的醚类或苯类有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、苯、甲苯中的任一种或上述任何几种醚类或苯类有机溶剂的混合溶液。
步骤(1)中,所述原料的投料比例,三甲基氯硅烷是溴代乙酸酯的1.3-2.5当量,优选为1.9当量;锌是溴代乙酸酯的1.0-2.5当量,优选为1.0-1.5当量;氯化亚铜是溴代乙酸酯的0.1-1.5当量,优选为0.3-0.4当量。
步骤(1)中,所述反应的温度范围为20℃-50℃,优选为25℃-30℃。
步骤(2)中,所述醇类有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇;所述萃取用的醚类有机溶剂是指2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
步骤(2)中,所述的碱溶液是氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的任一种或上述任何几种碱的混合溶液;酸化用的酸是指盐酸或硫酸或硝酸或甲酸或乙酸或甲磺酸,优选为甲酸。
步骤(2)中,所述原料的投料比例,碱溶液浓度为5-20%,优选为10-15%,其中碱溶液中的碱是2-(三甲基硅基)乙酸酯的2.0-8.5当量,优选为4.0-4.5当量;。
步骤(2)中,所述水解的温度范围为30℃-100℃,优选为50℃-70℃;所得(三甲基甲硅烷基)乙酸的两步总收率为81%。
步骤(3)中,所述醚类有机溶剂是指乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
步骤(3)中,所述原料的投料比例,三聚氯氰是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.5当量,优选为1.0-1.5当量;催化剂N-甲基吗啉是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.0当量,优选为1.0-1.2当量;硼氢化钠是(三甲基甲硅烷基)乙酸1.0-2.0当量,优选为1.3-1.6当量。
步骤(3)中,所述反应的温度范围为0℃-30℃,优选为0℃-25℃;所得2-(三甲基硅基)乙醇的收率为90%。
步骤(4)中,所述原料的投料比例,多聚甲醛是2-(三甲基硅基)乙醇的1.0-1.5当量,优选为1.0-1.2当量;氯化氢是2-(三甲基硅基)乙醇的1.5-4.5当量,优选为2.0-3.0当量。
步骤(4)中,所述反应的低温为-40℃-0℃,优选为-20℃-0℃;所得2-(三甲基硅基)乙醇的收率为85%。
本发明的优点在于:中间体(三甲基甲硅烷基)乙酸先与三聚氯氰(TCT)生成活化中间产物,然后用硼氢化钠在温和的反应条件下将其还原为相应的2-(三甲基硅基)乙醇,收率高,避免了以往文献记载的用氢化铝锂直接还原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇带来的反应条件苛刻(需无水),氢化铝锂价格昂贵,后处理危险等缺点,五步反应总收率在60%以上,整个工艺过程操作简便,安全,成本低,适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1:
(1)干燥的1L四口瓶中加入锌(57.5g,0.88mol),加入500mL无水四氢呋喃。搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷(130.4g,1.2mol),氯化亚铜(19.8g,0.2mol),降温至20℃,开始滴加溴代乙酸乙酯(133.6g,0.8mol),温度控制在30℃以下。滴加完毕,自然升温至30℃下搅拌1h。反应完毕,过滤除去锌粉,滤液在50℃下减压浓缩得2-(三甲基硅基)乙酸乙酯,不用提纯,直接用于下一步反应。
(2)1L四口瓶中加入2-(三甲基硅基)乙酸乙酯(80.2g,0.5mol),100mL四氢呋喃,15%氢氧化钠溶液(80g,0.5mol,溶于500mL水中),温度升至60℃,反应3h,降至0℃,10%盐酸调至中性,用甲基叔丁基醚萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得(三甲基甲硅烷基)乙酸,收率81%。
(3)1L四口瓶中加入三聚氯氰(46g,0.25mol),加入500mL乙二醇二甲醚(DME)搅拌溶解,室温下滴加N-甲基吗啉(27.5mL,0.25mol),有白色悬浮物产生,向该混合体系中滴加(三甲基甲硅烷基)乙酸溶液(33.1g,0.25mol,溶于70mL DME中),室温下反应3h,过滤,滤液降至0℃,滴加硼氢化钠溶液(14g,0.37mol,溶于70mL水中),反应完毕加入甲基叔丁基醚,3%盐酸酸化,分出有几层,有几层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得中间体2-(三甲基硅基)乙醇,收率90%。
(4)干燥的250mL四口瓶中加入2-(三甲硅基)乙醇(60g,0.51mol),多聚甲醛(15.7g,0.52mol),氮气置换,温度降至-20℃后开始通HCl气体,通HCl气体过程中,温度控制在-15℃,直至两个均相的形成。将两层分离,上层用正己烷进行稀释,并用硫酸镁在0℃下搅拌干燥3h。将溶液过滤,加入氯化钙,减压蒸除溶剂得产物2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯,收率85%。
实施例2:
(1)干燥的1L四口瓶中加入锌(57.5g,0.88mol),加入500mL无水四氢呋喃。搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷(130.4g,1.2mol),氯化亚铜(19.8g,0.2mol),降温至20℃,开始滴加溴代乙酸甲酯(122.4g,0.8mol),温度控制在30℃以下。滴加完毕,自然升温至30℃下搅拌1h。反应完毕,过滤除去锌粉,滤液在50℃下减压浓缩得2-(三甲基硅基)乙酸甲酯,不用提纯,直接用于下一步反应。
(2)1L四口瓶中加入2-(三甲基硅基)乙酸甲酯(73.2g,0.5mol),100mL四氢呋喃,15%氢氧化钠溶液(80g,0.5mol,溶于500mL水中),温度升至60℃,反应3h,降至0℃,10%盐酸调至中性,用甲基叔丁基醚萃取,无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂得(三甲基甲硅烷基)乙酸,收率79%。
(3)1L四口瓶中加入三聚氯氰(46g,0.25mol),加入500mL乙二醇二甲醚(DME)搅拌溶解,室温下滴加N-甲基吗啉(27.5mL,0.25mol),有白色悬浮物产生,向该混合体系中滴加(三甲基甲硅烷基)乙酸溶液(33.1g,0.25mol,溶于70mL DME中),室温下反应3h,过滤,滤液降至0℃,滴加硼氢化钠溶液(14g,0.37mol,溶于70mL水中),反应完毕加入甲基叔丁基醚,3%盐酸酸化,分出有机层,饱和碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得中间体2-(三甲基硅基)乙醇,收率91%。
Claims (15)
1.一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征在于,以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料通过Reformatsky反应生成硅烷基酯,水解成酸,酸与三聚氯氰成酯,硼氢化钠还原成硅烷基醇,最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
2.根据权利要求1所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是所述的原料溴乙酸酯可以是溴乙酸甲酯,也可以是溴乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是具体的合成过程为:
(1)在醚类或苯类有机溶剂中,在锌和氯化亚铜的催化下,三甲基氯硅烷与溴乙酸酯进行Reformatsky反应,反应完毕,过滤除去锌和氯化亚铜,经浓缩后得到中间体2-(三甲基硅基)乙酸酯,不用进一步提纯直接用于下一步反应;
(2)将步骤(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯;溶解于醇类有机溶剂中,加入碱溶液,进行碱性水解,经酸化、用醚类有机溶剂萃取、浓缩后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸;
(3)将三聚氯氰溶于醚类有机溶剂中,加N-甲基吗啉,将步骤(2)所得(三甲基甲硅烷基)乙酸先用有醚类机溶剂溶解后加入上述体系中反应,反应完毕后,过滤除盐,降温,滴加硼氢化钠水溶液直接还原,还原完毕,补加醚类有机溶剂,稀盐酸处理,洗涤,减压蒸馏得2-(三甲基硅基)乙醇;
(4)将步骤(3)所得的2-(三甲基硅基)乙醇中加入多聚甲醛,低温下通入氯化氢气体,反应完全后分出水层,有机相干燥,减压蒸馏得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
4.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(1)中,所述的醚类或苯类有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、苯、甲苯中的任一种或上述任何几种醚类或苯类有机溶剂的混合溶液。
5.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(1)中,所述原料的投料比例,三甲基氯硅烷是溴代乙酸酯的1.3-2.5当量,优选为1.9当量;锌是溴代乙酸酯的1.0-2.5当量,优选为1.0-1.5当量;氯化亚铜是溴代乙酸酯的0.1-1.5当量,优选为0.3-0.4当量。
6.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(1)中,所述反应的温度范围为20℃-50℃,优选为25℃-30℃。
7.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步 骤(2)中,所述醇类有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇;所述萃取用的醚类有机溶剂是指2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
8.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(2)中,所述的碱溶液是氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的任一种或上述任何几种碱的混合溶液;酸化用的酸是指盐酸或硫酸或硝酸或甲酸或乙酸或甲磺酸,优选为甲酸。
9.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(2)中,所述原料的投料比例,碱溶液浓度为5-20%,优选为10-15%,其中碱溶液中的碱是2-(三甲基硅基)乙酸酯的2.0-8.5当量,优选为4.0-4.5当量。
10.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(2)中,所述水解的温度范围为30℃-100℃,优选为50℃-70℃。
11.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(3)中,所述醚类有机溶剂是指乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
12.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(3)中,所述原料的投料比例,三聚氯氰是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.5当量,优选为1.0-1.5当量;催化剂N-甲基吗啉是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.0当量,优选为1.0-1.2当量;硼氢化钠是(三甲基甲硅烷基)乙酸1.0-2.0当量,优选为1.3-1.6当量。
13.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(3)中,所述反应的温度范围为0℃-30℃,优选为0℃-25℃。
14.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(4)中,所述原料的投料比例,多聚甲醛是2-(三甲基硅基)乙醇的1.0-1.5当量,优选为1.0-1.2当量;氯化氢是2-(三甲基硅基)乙醇的1.5-4.5当量,优选为2.0-3.0当量。
15.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法,其特征是在步骤(4)中,所述反应的低温为-40℃-0℃,优选为-20℃-0℃。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |