CN102617624A - 一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，属于化学合成领域。本发明以三甲基氯硅烷与溴代乙酸酯为原料，经Reformatsky反应生成2-(三甲基硅基)乙酸酯、水解成酸、酸与三聚氯氰成酯，硼氢化钠还原成2-(三甲基硅基)乙醇、最后成醚共五步反应，高产率地合成了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。整个工艺过程操作简便，安全，成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，尤其是一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为起始原料2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法。特别涉及到一种以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料通过Reformatsky反应生成硅烷基酯，水解成酸，酸与三聚氯氰成酯，硼氢化钠还原成硅烷基醇，最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
背景技术
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，简称SEM-Cl，化学结构式为：
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯是一种新型的特异功能团保护试剂，目前主要用于合成苯并杂环为母核的新药中，使药物合成能够顺利完成。
现有文献报道的合成方法：
2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法通常都是以2-(三甲基硅基)乙醇与多聚甲醛，通入氯化氢气体反应制得(Tetrahedron Letters，1980，21(35)，3343-3346；Journal of theAmerican Chemical Society 1982，104(21)：5719-5728)。然而上述文献中都只是描述了2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，对于2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法并未述及。
2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法通常用LiAlH4还原2-(三甲基硅基)乙酸乙酯制得(Organic Synthesis，2001)，该工艺的缺点是LiAlH4比较昂贵，且在后处理过程中不太安全。
2-(三甲基硅基)乙酸乙酯的合成方法主要有两种：一是通过Reformatsky反应，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料，在锌和氯化亚铜(Zn/CuCl)的催化下，苯或苯醚的混合物回流制得(J.Org.Chem.，1987，52(21)：4796-4798；Organic Syntheses 1983，61；OrganicReactions(Hoboken，NJ，United States)1990，38)。该工艺中所用溶剂苯毒性大，乙醚挥发性太强。二是利用Stille反应，以三甲基氯硅烷和溴乙酸乙酯为原料，以Pd(PPh3)4为催化剂，六甲基磷酰三胺(HMPA)为溶剂，反应制得(Organic Reactions(Hoboken，NJ，United States)1997，50)，该工艺所用的催化剂，溶剂也比较贵，不适合工业化生产。
上述2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法中，都只是对其中的某一步反应进行了报道，未见有完整合成方法的文献报道。其中2-(三甲基硅基)乙醇的合成方法是直接用氢化铝锂(LiAlH4)将2-(三甲基硅基)乙酸乙酯还原成2-(三甲基硅基)乙醇，这需要无水条件、而且在加料以及后处理的淬灭过程中产生氢气，容易发生爆炸事故，非常危险，另外氢化铝锂价格昂贵，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成新方法，该方法以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料，通过Reformatsky反应生成2-(三甲基硅基)乙酸酯，然后水解成酸，酸与三聚氯氰(TCT)生成活化中间产物，然后在水中用硼氢化钠(NaBH4)将其还原为相应的硅醇，最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。这种方法反应条件温和，收率高，避免了文献用氢化铝锂直接还原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇带来的反应条件苛刻(需无水)，氢化铝锂价格昂贵，后处理危险等缺点，五步反应总收率在60％以上，整个工艺过程操作简便，安全，成本低，适合工业化生产。
本发明提供的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯合成反应路线如下：
本发明的合成方法，具体包括如下步骤：
(1)在醚类或苯类有机溶剂中，在锌和氯化亚铜的催化下，三甲基氯硅烷与溴乙酸酯进行Reformatsky反应，反应完毕，过滤除去锌和氯化亚铜，经浓缩后得到中间体2-(三甲基硅基)乙酸酯，不用进一步提纯直接用于下一步反应；
(2)将步骤(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯；溶解于醇类有机溶剂中，加入碱溶液，进行碱性水解，经酸化、用醚类有机溶剂萃取、浓缩后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸；
(3)将三聚氯氰(TCT)溶于醚类有机溶剂中，加N-甲基吗啉(NMM)，将步骤(2)所得(三甲基甲硅烷基)乙酸先用有醚类机溶剂溶解后加入上述体系中反应，反应完毕后，过滤除盐，降温，滴加硼氢化钠水溶液直接还原，还原完毕，补加醚类有机溶剂，稀盐酸处理，洗涤，减压蒸馏得2-(三甲基硅基)乙醇；
(4)将步骤(3)所得的2-(三甲基硅基)乙醇中加入多聚甲醛，低温下通入氯化氢气体，反应完全后分出水层，有机相干燥，减压蒸馏得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
在步骤(1)中，所述的醚类或苯类有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、苯、甲苯中的任一种或上述任何几种醚类或苯类有机溶剂的混合溶液。
步骤(1)中，所述原料的投料比例，三甲基氯硅烷是溴代乙酸酯的1.3-2.5当量，优选为1.9当量；锌是溴代乙酸酯的1.0-2.5当量，优选为1.0-1.5当量；氯化亚铜是溴代乙酸酯的0.1-1.5当量，优选为0.3-0.4当量。
步骤(1)中，所述反应的温度范围为20℃-50℃，优选为25℃-30℃。
步骤(2)中，所述醇类有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇；所述萃取用的醚类有机溶剂是指2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
步骤(2)中，所述的碱溶液是氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的任一种或上述任何几种碱的混合溶液；酸化用的酸是指盐酸或硫酸或硝酸或甲酸或乙酸或甲磺酸，优选为甲酸。
步骤(2)中，所述原料的投料比例，碱溶液浓度为5-20％，优选为10-15％，其中碱溶液中的碱是2-(三甲基硅基)乙酸酯的2.0-8.5当量，优选为4.0-4.5当量；。
步骤(2)中，所述水解的温度范围为30℃-100℃，优选为50℃-70℃；所得(三甲基甲硅烷基)乙酸的两步总收率为81％。
步骤(3)中，所述醚类有机溶剂是指乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
步骤(3)中，所述原料的投料比例，三聚氯氰是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.5当量，优选为1.0-1.5当量；催化剂N-甲基吗啉是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.0当量，优选为1.0-1.2当量；硼氢化钠是(三甲基甲硅烷基)乙酸1.0-2.0当量，优选为1.3-1.6当量。
步骤(3)中，所述反应的温度范围为0℃-30℃，优选为0℃-25℃；所得2-(三甲基硅基)乙醇的收率为90％。
步骤(4)中，所述原料的投料比例，多聚甲醛是2-(三甲基硅基)乙醇的1.0-1.5当量，优选为1.0-1.2当量；氯化氢是2-(三甲基硅基)乙醇的1.5-4.5当量，优选为2.0-3.0当量。
步骤(4)中，所述反应的低温为-40℃-0℃，优选为-20℃-0℃；所得2-(三甲基硅基)乙醇的收率为85％。
本发明的优点在于：中间体(三甲基甲硅烷基)乙酸先与三聚氯氰(TCT)生成活化中间产物，然后用硼氢化钠在温和的反应条件下将其还原为相应的2-(三甲基硅基)乙醇，收率高，避免了以往文献记载的用氢化铝锂直接还原2-(三甲基硅基)乙酸酯成2-(三甲基硅基)乙醇带来的反应条件苛刻(需无水)，氢化铝锂价格昂贵，后处理危险等缺点，五步反应总收率在60％以上，整个工艺过程操作简便，安全，成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1：
(1)干燥的1L四口瓶中加入锌(57.5g，0.88mol)，加入500mL无水四氢呋喃。搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷(130.4g，1.2mol)，氯化亚铜(19.8g，0.2mol)，降温至20℃，开始滴加溴代乙酸乙酯(133.6g，0.8mol)，温度控制在30℃以下。滴加完毕，自然升温至30℃下搅拌1h。反应完毕，过滤除去锌粉，滤液在50℃下减压浓缩得2-(三甲基硅基)乙酸乙酯，不用提纯，直接用于下一步反应。
(2)1L四口瓶中加入2-(三甲基硅基)乙酸乙酯(80.2g，0.5mol)，100mL四氢呋喃，15％氢氧化钠溶液(80g，0.5mol，溶于500mL水中)，温度升至60℃，反应3h，降至0℃，10％盐酸调至中性，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得(三甲基甲硅烷基)乙酸，收率81％。
(3)1L四口瓶中加入三聚氯氰(46g，0.25mol)，加入500mL乙二醇二甲醚(DME)搅拌溶解，室温下滴加N-甲基吗啉(27.5mL，0.25mol)，有白色悬浮物产生，向该混合体系中滴加(三甲基甲硅烷基)乙酸溶液(33.1g，0.25mol，溶于70mL DME中)，室温下反应3h，过滤，滤液降至0℃，滴加硼氢化钠溶液(14g，0.37mol，溶于70mL水中)，反应完毕加入甲基叔丁基醚，3％盐酸酸化，分出有几层，有几层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得中间体2-(三甲基硅基)乙醇，收率90％。
(4)干燥的250mL四口瓶中加入2-(三甲硅基)乙醇(60g，0.51mol)，多聚甲醛(15.7g，0.52mol)，氮气置换，温度降至-20℃后开始通HCl气体，通HCl气体过程中，温度控制在-15℃，直至两个均相的形成。将两层分离，上层用正己烷进行稀释，并用硫酸镁在0℃下搅拌干燥3h。将溶液过滤，加入氯化钙，减压蒸除溶剂得产物2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯，收率85％。
实施例2：
(1)干燥的1L四口瓶中加入锌(57.5g，0.88mol)，加入500mL无水四氢呋喃。搅拌下缓慢滴加三甲基氯硅烷(130.4g，1.2mol)，氯化亚铜(19.8g，0.2mol)，降温至20℃，开始滴加溴代乙酸甲酯(122.4g，0.8mol)，温度控制在30℃以下。滴加完毕，自然升温至30℃下搅拌1h。反应完毕，过滤除去锌粉，滤液在50℃下减压浓缩得2-(三甲基硅基)乙酸甲酯，不用提纯，直接用于下一步反应。
(2)1L四口瓶中加入2-(三甲基硅基)乙酸甲酯(73.2g，0.5mol)，100mL四氢呋喃，15％氢氧化钠溶液(80g，0.5mol，溶于500mL水中)，温度升至60℃，反应3h，降至0℃，10％盐酸调至中性，用甲基叔丁基醚萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得(三甲基甲硅烷基)乙酸，收率79％。
(3)1L四口瓶中加入三聚氯氰(46g，0.25mol)，加入500mL乙二醇二甲醚(DME)搅拌溶解，室温下滴加N-甲基吗啉(27.5mL，0.25mol)，有白色悬浮物产生，向该混合体系中滴加(三甲基甲硅烷基)乙酸溶液(33.1g，0.25mol，溶于70mL DME中)，室温下反应3h，过滤，滤液降至0℃，滴加硼氢化钠溶液(14g，0.37mol，溶于70mL水中)，反应完毕加入甲基叔丁基醚，3％盐酸酸化，分出有机层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得中间体2-(三甲基硅基)乙醇，收率91％。
Claims (15)
1.一种2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征在于，以三甲基氯硅烷和溴乙酸酯为原料通过Reformatsky反应生成硅烷基酯，水解成酸，酸与三聚氯氰成酯，硼氢化钠还原成硅烷基醇，最后在通氯化氢的条件下与多聚甲醛成醚得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
2.根据权利要求1所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是所述的原料溴乙酸酯可以是溴乙酸甲酯，也可以是溴乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是具体的合成过程为：
(1)在醚类或苯类有机溶剂中，在锌和氯化亚铜的催化下，三甲基氯硅烷与溴乙酸酯进行Reformatsky反应，反应完毕，过滤除去锌和氯化亚铜，经浓缩后得到中间体2-(三甲基硅基)乙酸酯，不用进一步提纯直接用于下一步反应；
(2)将步骤(1)所得的2-(三甲基硅基)乙酸酯；溶解于醇类有机溶剂中，加入碱溶液，进行碱性水解，经酸化、用醚类有机溶剂萃取、浓缩后得到(三甲基甲硅烷基)乙酸；
(3)将三聚氯氰溶于醚类有机溶剂中，加N-甲基吗啉，将步骤(2)所得(三甲基甲硅烷基)乙酸先用有醚类机溶剂溶解后加入上述体系中反应，反应完毕后，过滤除盐，降温，滴加硼氢化钠水溶液直接还原，还原完毕，补加醚类有机溶剂，稀盐酸处理，洗涤，减压蒸馏得2-(三甲基硅基)乙醇；
(4)将步骤(3)所得的2-(三甲基硅基)乙醇中加入多聚甲醛，低温下通入氯化氢气体，反应完全后分出水层，有机相干燥，减压蒸馏得到2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯。
4.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述的醚类或苯类有机溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、苯、甲苯中的任一种或上述任何几种醚类或苯类有机溶剂的混合溶液。
5.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述原料的投料比例，三甲基氯硅烷是溴代乙酸酯的1.3-2.5当量，优选为1.9当量；锌是溴代乙酸酯的1.0-2.5当量，优选为1.0-1.5当量；氯化亚铜是溴代乙酸酯的0.1-1.5当量，优选为0.3-0.4当量。
6.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(1)中，所述反应的温度范围为20℃-50℃，优选为25℃-30℃。
7.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步 骤(2)中，所述醇类有机溶剂是指甲醇、乙醇、异丙醇；所述萃取用的醚类有机溶剂是指2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
8.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(2)中，所述的碱溶液是氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的任一种或上述任何几种碱的混合溶液；酸化用的酸是指盐酸或硫酸或硝酸或甲酸或乙酸或甲磺酸，优选为甲酸。
9.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(2)中，所述原料的投料比例，碱溶液浓度为5-20％，优选为10-15％，其中碱溶液中的碱是2-(三甲基硅基)乙酸酯的2.0-8.5当量，优选为4.0-4.5当量。
10.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(2)中，所述水解的温度范围为30℃-100℃，优选为50℃-70℃。
11.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(3)中，所述醚类有机溶剂是指乙二醇二甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚中的任一种或上述任何几种醚类有机溶剂的混合溶液。
12.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(3)中，所述原料的投料比例，三聚氯氰是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.5当量，优选为1.0-1.5当量；催化剂N-甲基吗啉是(三甲基甲硅烷基)乙酸的1.0-2.0当量，优选为1.0-1.2当量；硼氢化钠是(三甲基甲硅烷基)乙酸1.0-2.0当量，优选为1.3-1.6当量。
13.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(3)中，所述反应的温度范围为0℃-30℃，优选为0℃-25℃。
14.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(4)中，所述原料的投料比例，多聚甲醛是2-(三甲基硅基)乙醇的1.0-1.5当量，优选为1.0-1.2当量；氯化氢是2-(三甲基硅基)乙醇的1.5-4.5当量，优选为2.0-3.0当量。
15.根据权利要求3所述的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯的合成方法，其特征是在步骤(4)中，所述反应的低温为-40℃-0℃，优选为-20℃-0℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120801 |