CN104086456B - 一种沙坦联苯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种沙坦联苯的合成方法，其以相对于邻碘苯腈、邻溴苯腈价格便宜的多的邻氯苯腈为起始原料，水和PEG400（1：1）为溶剂，碱的存在下，空气中加热80℃反应6h，经简单分离纯化操作即可获得纯品。该方法采用的催化剂是钯化合物/含氮的羧酸类配体组成的原位催化体系,催化体系价格便宜、催化活性高、选择性好，在空气和水溶液中稳定，催化邻氯苯腈与4-甲基苯硼酸一步合成沙坦联苯，反应步骤少、后处理简单、产品易于分离纯化、产率高；以毒性低、廉价易得的水和PEG400混合溶剂，对环境无污染，绿色环保。
Description
技术领域：
本发明属于精细化工和医药化工领域，涉及一种沙坦联苯的合成方法。
背景技术：
沙坦联苯（化学名：2-氰基-4‘-甲基联苯；2-Cyanobiphenyl-4’-Methy或邻-甲苯基苯氰，0-tolylbenzonitile），化学结构式如下。是合成沙坦类药物的关键中间体。以沙坦联苯作为母核对其结构加成、衍生、修饰得到系列沙坦类药物。如氯沙坦钾（Losartan）;缬沙坦（Valsartan）;厄贝沙坦(Irbesartan);坎地沙坦(Candesartan);依普沙坦（Eprosartan）；替米沙坦（Telmisartan）;他索沙坦(Tasosartan);奥美沙坦（Olmesartan）等。
沙坦类药物降压平稳，不良反应少，作用时间长，患者耐受性好，而成为目前临床抗高血压一线药物，其质高价昂，在中国尚属“贵族品种”，自2010年及未来五年氯沙坦钾（Losartan）、缬沙坦（Valsartan）和厄贝沙坦(Irbesartan)等陆续专利期满，仿制药将带来国内沙坦联苯类药物的繁荣，如何提高国内企业在国际市场的竞争力，降低仿制药品的价格，是沙坦类药物能否成为国内抗高血压药物的主导者的关键。
沙坦联苯的合成方法目前主要有两种，一种是传统有机合成法:如邻甲氧基苯甲酸法、对甲基苯亚甲基丙二氰法。另一种是过渡金属催化合成法。
一传统有机合成法
（1）以邻甲氧基为原料，应用Meyer反应，经中间体噁唑啉合成沙坦联苯总收
率60%，此法反应路线长，反应试剂多，设备要求高，不易工业化生产。
（2）以对甲基苯亚甲基丙二氰和4-（1,3-丁二烯基）吗啉为原料，在氮气保护下经双烯加成、脱除吗啉和HCN，“一锅法”制得沙坦联苯，收率74%。此法路线短，操作简便，但原料不易获得。
用传统的有机合成方法制备沙坦联苯的路线长、总产率低、选择性差、污染严重。配位催化有反应条件温和、选择性好等优点，为有机合成的绿色化提供了一个重要手段。
钯配合物催化有机硼酸和芳基卤代物的交叉偶联反应,即Suzuki偶联反应,因具有有机硼酸无毒且稳定易得,对潮气不敏感,反应可在水相中进行,官能团兼容性好,反应选择性强等优点而成为构建CSP 2-CSP 2芳芳键的最重要方法之一。
二过渡金属钯配合物催化Suzuki偶联法
(1)Pd(PPh3)4催化的Suzuki偶联反应合成沙坦联苯
用4-甲基苯硼酸与邻溴苯腈采用Suzuki偶联法一步合成沙坦联苯，反应步骤短少，产率为88%，但是用于Suzuki反应的催化剂Pd(PPh3)4对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料邻溴苯腈价格较贵，尤其是催化剂在反应过程中易分解析出钯黑,给产物的后处理带来很大的麻烦,合成成本较高，不利于工业化生产。
（2）咪唑鎓类为配体催化的Suzuki偶联反应合成沙坦联苯
以含氮的咪唑鎓盐为配体与Pd(OAc)2催化Suzuki反应，用4-甲基苯硼酸与邻溴苯腈反应，在水相中20分钟快速合成沙坦联苯，收率96%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，申请者认为这是一条比较好的合成沙坦联苯的路线。但催化剂合成困难，配体结构复杂，原料邻溴苯腈价格较高，限制了其工业应用。
综合以上方法，用过渡金属催化Suzuki偶联“一步”合成法是生产沙坦联苯较为理想的方法,关键是研发易于合成、价格便宜、对空气潮气不敏感,适宜水相催化反应的新型催化剂或催化体系,来活化惰性的、但价格较便宜的邻氯苯腈，降低生产成本,实现沙坦联苯的环境友好合成。
发明内容：
本发明是提供一种沙坦联苯的合成方法，采用一种结构简单、性质稳定、可溶于水、商业可获取的N-配体与PdCl2的原位催化体系，催化以邻氯苯腈为原料的Suzuki交叉偶联反应制备沙坦联苯的方法，降低了生产成本。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，以对甲基苯硼酸、邻氯苯腈为原料，在催化剂钯化合物/配体组成原位催化体系作用下，在碱，及水或水与有机溶剂的混合溶剂中，加热至30-150℃下，反应2-10小时，得目标产物，目标产物经分离、纯化与精制得沙坦联苯。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，控制所述邻氯苯腈与4-甲基苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1；优选为1：1.2。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，所述催化剂钯化合物/配体组成原位催化体系为PdCl2/N-配体组成的原位催化体系，其N-配体结构化合物如式（IV）所示:
（IV）
其中：R为供电子基团或吸电子基团或中性基团，可调控N的电子特性，通过亚甲基的数目和R调控配体的空间位阻；
控制所述催化剂与邻氯苯腈的物质的量的比为：0.001-0.05：1；优选为0.02：1。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，控制所述混合溶剂与邻氯苯腈的物质的量的比为15-50：1；优选为15.6：1。
本发明所述混合溶剂为纯水或者纯水和以下任一种有机溶剂按任意比例混合，所述有机溶剂为PEG400、异丙醇、丁醇、乙二醇。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，控制所述碱与邻氯苯腈的物质的量的比为2-10：1；优选比例为3：1。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，其所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠中任意一种。
本发明所述的一种沙坦联苯的合成方法，所述将目标产物经分离、纯化、精制；分离，将生成目标产物用饱和盐溶液终止反应，在0℃，加酸调节溶液的pH=2-3，加入有机相，搅拌十分钟，分液，重复操作合并有机相，用饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤，后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收有机溶剂；得到目标产物沙坦联苯粗产品；纯化，是向沙坦联苯粗产品中加入无水乙醇，加热至60-90℃，再冷却到室温，加入4,4’-二甲基联苯晶种，在-5-0℃下结晶10-20小时，并过滤不溶物，滤液母液按照上述操作数次，去除4,4’-二甲基联苯副产物，去除副产物后得目标产物沙坦联苯物料产品；精制，向所得目标产物沙坦联苯物料产品中加入石油醚，加热到30-80℃，冷却到室温，分离除去废弃物，在-25—-15℃结晶，低温过滤，得白色固体目标产物沙坦联苯纯品。
本发明所述催化剂钯化合物//配体组成原位催化体系，其钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种。
本发明优选所述混合溶剂为纯水和有机溶剂按v:v=1:1的混合。所述
有机溶剂优选为PEG400。
本发明采用上述方法的有益效果：
1、催化剂价格便宜、性质稳定、水溶性强，活性高；
2、催化4-甲基苯硼酸和邻氯苯腈一步合成沙坦联苯，采用了相对于溴代物、碘代物而言价格便宜的多的邻氯苯腈为原料、反应步骤少、后处理简单、易于分离纯化、产率高，符合大规模工业化生产的要求；
3、反应体系的溶剂为水和PEG400，低毒且价廉易得；
4、产物易于分离提纯，经重结晶纯度>99%。
下面是本发明化学反应方程：
。
具体实施方式：下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。本发明所述物质的量即是指物质的摩尔数，物质的量比即为摩尔比。
本发明所述催化剂优选PdCl2/N-配体组成的原位催化体系:N-配体是指如下所示结构的化合物；
一方面通过R调控N的电子特性，另一方面通过亚甲基的数目和R调控配体的空间位阻，最后由两个羧基实现该配体的水溶性。提供适宜水相反应的催化剂和催化体系。
对于沙坦联苯的合成：
将对甲基苯硼酸、邻氯苯腈、碱、PEG400/H2O（v:v=1:1）、PdCl2、配体加入反应器，加热至80℃，搅拌、反应6小时得到目标产物。对目标产物沙坦联苯进行分离，是用饱和氯化钠溶液终止反应，在0℃，用6mol/LHCl调pH=2，加入甲苯，搅拌十分钟，分液，重复操作合并两次有机相，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各洗涤两次，后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯，得到沙坦联苯粗产品。
将得到沙坦联苯粗产品；纯化，向蒸去甲苯的沙坦联苯粗产品中加入无水乙醇，加热至80℃，冷却到室温，加入4,4’-二甲基联苯晶种，在-5~0℃下结晶12小时，在低温下迅速过滤不溶物，母液按照上述操作两次去除4,4’-二甲基联苯副产物，所得副产物纯度>99%。
精制：去除副产物后，向所得淡黄色产品中加入石油醚，加热到50℃，自然冷却到室温，分出底层少量的黄色油状物，在-25℃结晶，低温迅速过滤，得白色固体，纯度>99%(HPLC)，该方法的总的收率达到70%。
实施例1：
在装有搅拌磁子的反应瓶中加入1.2mmol对甲基苯硼酸、1.0mmol邻氯苯腈、2.0mmolK2CO3、6mlPEG400/H2O（v:v=1:1）、0.02mmolPdCl2、0.02mmol配体N-甲基亚胺二乙酸，空气中搅拌加热至80℃，反应6h。用饱和氯化钠终止反应，在0℃，用6mol/LHCl调pH=2加入10ml甲苯，搅拌十分钟，分液，重复操作合并两次有机相，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各20ml洗涤两次，后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯。得到沙坦联苯粗产品。
向蒸去甲苯的粗产品中加入6ml无水乙醇，加热至80℃，冷却到室温，加入4,4’-二甲基联苯晶种，在-5~0℃下结晶12h，在低温下迅速过滤不溶物，母液按照上述操作两次去除4,4’-二甲基联苯副产物。
去除副产物后，向所得淡黄色产品中加入6ml石油醚，加热到50℃，自然冷却到室温，分出底层少量的黄色油状物，在-25℃结晶，低温迅速过滤，得白色固体，纯度>99%，该方法的总的收率达到70%。产物经熔点、1HNMR、13CNMR表征确定，熔点49-51℃（文献值：50-52℃）；1HNMR(CDCl3)：δ2.41（s,3H）,7.24-7.30(t,2H),7.38-7.50(m,4H),7.59-7.63(t,1H),7.73-7.75(d,1H)；13CNMR：21.29,111.24,118.91,127.32,128.66,128.90,129.49,130.02,132.80,133.75。
实施例2：本例除以下说明外其余与实施例1相同；
在装有搅拌磁子的反应瓶中加入1.2mmol对甲基苯硼酸、1.0mmol邻氯苯腈、2.0mmolK2CO3、6mlPEG400/H2O（v:v=1:1）、0.02mmolPdCl2、0.02mmol配体N-甲基亚胺二乙酸，空气中搅拌加热至80℃，反应6h。用饱和氯化钠终止反应，在0℃，用6mol/LHCl调pH=2加入10ml甲苯，搅拌十分钟，分液，重复操作合并两次有机相，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液各20ml洗涤两次，后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收甲苯。得到沙坦联苯粗产品。
向蒸去甲苯的粗产品中加入6ml无水乙醇，加热至80℃，冷却到室温，加入4,4’-二甲基联苯晶种，在-5~0℃下结晶12h，在低温下迅速过滤不溶物，母液按照上述操作两次去除4,4’-二甲基联苯副产物。
去除副产物后，向所得淡黄色产品中加入6ml正己烷，加热到50℃，自然冷却到室温，分出底层少量的黄色油状物，在-25℃结晶，低温迅速过滤，得白色固体，纯度>99%，该方法的总的收率达到66%。产物经熔点、1HNMR、13CNMR表征确定，熔点49-51℃（文献值：50-52℃）；1HNMR(CDCl3)：δ2.41（s,3H）,7.24-7.30(t,2H),7.38-7.50(m,4H),7.59-7.63(t,1H),7.73-7.75(d,1H)；13CNMR：21.29,111.24,118.91,127.32,128.66,128.90,129.49,130.02,132.80,133.75。
Claims (7)
1.一种沙坦联苯的合成方法，以甲基苯硼酸、邻氯苯腈为原料，在催化剂钯化合物/配体组成原位催化体系作用下，在碱，及水或水与有机溶剂的混合溶剂中，加热至30-150℃下，反应2-10小时，得目标产物，目标产物经分离、纯化与精制得沙坦联苯；
控制所述邻氯苯腈与4-甲基苯硼酸的物质的量的比为1：3-3：1；
所述催化剂钯化合物/配体组成原位催化体系，其钯源为氯化钯、乙酸钯、硝酸钯、四氯钯酸钠、三氟乙酸钯、氧化钯、二溴化钯、氢氧化钯、氯钯酸钾、硫酸钯、碘化钯中任意一种，其配体为N-甲基亚胺二乙酸；
所述催化剂与邻氯苯腈的物质的量的比为：0.001-0.05：1；
控制所述混合溶剂与邻氯苯腈的物质的量的比为15-50：1。
2.依据权利要求1所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是所述混合溶剂为纯水和以下任一种有机溶剂按任意比例混合，所述有机溶剂为PEG400、异丙醇、丁醇、乙二醇。
3.依据权利要求1所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是控制所述碱与邻氯苯腈的物质的量的比为2-10：1。
4.依据权利要求1或3所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是所述碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠、磷酸钾、磷酸钠中任意一种。
5.依据权利要求1所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是所述将目标产物经分离、纯化、精制；分离，将生成目标产物用饱和盐溶液终止反应，在0℃，加酸调节溶液的pH=2-3，加入有机相，搅拌十分钟，分液，重复操作合并有机相，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，后加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收有机溶剂；得到目标产物沙坦联苯粗产品；纯化，是向沙坦联苯粗产品中加入无水乙醇，加热至60-90℃，再冷却到室温，加入4,4’-二甲基联苯晶种，在-5-0℃下结晶10-20小时，并过滤不溶物，滤液母液按照上述操作数次，去除4,4’-二甲基联苯副产物，去除副产物后得目标产物沙坦联苯物料产品；精制，向所得目标产物沙坦联苯物料产品中加入石油醚，加热到30-80℃，冷却到室温，分离除去废弃物，在-25—-15℃结晶，低温过滤，得白色固体目标产物沙坦联苯纯品。
6.依据权利要求1所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是所述催化剂钯化合物/配体组成原位催化体系，其钯源为氯化钯。
7.依据权利要求2所述的一种沙坦联苯的合成方法，其特征是所述混合溶剂为纯水和有机溶剂按v:v=1:1的混合。
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