CN103755616A - 一种制备依泽替米贝异构体的方法 - Google Patents

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谷珊
闫起强
马苏峰
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    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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Abstract

本发明属于药物化学领域，涉及依泽替米贝光学异构体的合成方法，以式1为起始原料，该方法简单可行，可操作性强，可用来制备依泽替米贝光学异构体。

Description

一种制备依泽替米贝异构体的方法
技术领域
本发明属于化学领域，涉及制备依泽替米贝光学异构体的方法。
Figure 2013107487413100002DEST_PATH_IMAGE001
背景技术
依泽替米贝是默克公司首先开发的一种新型的胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，特别是用作降血胆固醇药、降高血脂药、抗血脂药和抗代谢药，是调血脂领域中药理作用比较新颖的一类，在2002年首先在美国上市，现已在超过四十个国家上市。
在依泽替米贝分子中有三个手性中心，有6个光学异构体，这些光学异构体对于控制原料的品质有重要的作用，因此它们特别是SRR式异构体的合成有着重要的意义，本发明的提供一种此类异构体的合成方法，该方法原料易得，反应条件温和，可实施性强。
Figure 877848DEST_PATH_IMAGE002
依折麦布结构式。
发明内容
Figure 2013107487413100002DEST_PATH_IMAGE003
本发明描述了一种制备依泽替米贝光学异构体的方法，包括以下步骤
1)      将式1溶解在甲苯中，在0℃ --100℃下加入BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)和TBAF（氟化四丁胺）在一定温度下反应0-14个小时，后处理得到式2。  
2)      式2化合物溶解在丙酮中，控温滴加NaOH的水溶液，室温下搅拌10-18小时得产物3。
3)      式3溶解在二氯甲烷中，在氮气保护下，在0℃--60℃加入草酰氯后搅拌0-78小时后浓缩得到油状物4。
4)      将4化合物加入制备好的格氏试剂中，在 -40℃--10℃下反应0-24小时后再升温，反应液浓缩和纯化得到黄色油状物5。
5)    将式5化合物在一定有机溶剂中和-40℃--10℃下手性还原得到中间体6，其中手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷，还原剂为硼烷二甲硫醚，有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷等，优选二氯甲烷。
式6在一定有机溶剂脱苄基得到目标产物7，其中有机溶剂为C1-C4的醇、乙酸乙酯，四氢呋喃等，优选甲醇。
具体实施方式
    以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。  
实施例1：
    向250mL三口瓶中加入甲苯100mL，原料9.0g(15.0mmol)，加热至50℃，维持温度50℃加入11.5mL （45mmol）BSA，搅拌30分钟，加入TBAF(THF)1.5mL(1.5mmol)，50℃搅拌14个小时，反应结束，加入甲醇10ml，反应液用20ml1N HCl洗涤一次，留下有机相，加入26ml碳酸氢钠溶液洗涤一次，留下有机相，用39ml饱和氯化钠溶液洗涤，留下有机相，干燥后浓缩得油状物，加入9.0ml甲苯，加热45℃完全溶解，冷却降温至0-5℃，搅拌，析出淡黄色油状物3.5g，产物2收率为87%。
实施例2：
向50ml三口烧瓶中加入物质2（10.0g 24mmol）和丙酮10ml,室温搅拌溶解，控制温度在18-22℃之间，滴加1.2gNaOH的39ml水溶液，滴加完毕后，保持温度不变反应16小时，反应完毕，加入32ml水和64ml乙酸乙酯萃取，留水相，再用32ml乙酸乙酯萃取反应液，留下水相缓慢滴加245.0ml 1NHCl,滴加完毕后，维持温度18-22℃，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯32ml萃取两次，留下有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩抽干，得黄色油状物11.7g，产物3收率为79.3%。
实施例3：
    向50ml三口烧瓶中加入物质3（11.7g 28mmol）和二氯甲烷66ml溶液搅拌，接通氮气保护，控温在20-25℃之间，滴加草酰氯（3.76ml  35mmol）的二氯甲烷（24ml）溶液，搅拌30分钟，滴加4滴DMF催化，控温在20-25℃搅拌16个小时，反应结束，浓缩至干，得到红褐色油状物10.6g，产物4收率为91.3%。
实施例4：
    向250ml三口烧瓶中加入镁屑(0.583g  24.299mmol)，碘粒几粒和无水四氢呋喃溶液30.5ml,搅拌加热至30-40℃之间，滴加镁溴代苯(4.088g  2.379ml 26.004mmol),控制滴加速度，使温度在40-60℃之间，滴加完毕，保温45分钟至镁屑消失。降温至0℃，加入无水氯化锌3.64g，放热升温至8℃，搅拌冷却至0-5℃，搅拌2小时，有白色稠状固体产生。加入三苯基膦钯，搅拌15分钟，缓慢滴加物质4的19ml四氢呋喃溶液，反应温度保持在0-5℃，30分钟滴加完毕，保持0-5℃反应1小时，升温至20℃，保持温度反应30分钟，反应结束，抽滤，滤饼用THF34.7ML洗涤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，柱层析分离（PE:EA=4：1）得物质5  3.8g，产物5收率为55.3%。
实施例5：
    向250ml三口烧瓶中加入四氢呋喃溶液3.8ml，二氯甲烷溶液30.4ml，控温在零下10℃左右，向体系中加入硼烷二甲硫醚0.9g（5.94ml  11.88mmol），再加入S-CBS 0.66g(2.38ml  2.38mmol)，搅拌15分钟，滴加物质5的二氯甲烷19ml，滴加完毕后，反应3小时，反应结束，向反应中加入5%H2O211.82ml,搅拌分液，取下层二氯甲烷溶液，将有机相中加入38ml1NHCl洗涤，用38ml饱和NaCl溶液洗涤，干燥后抽滤，旋蒸浓缩称重得到黄褐色油状物6.0g,利用柱层析PE:EA=1：3分离得目标产物3.2g白色固体6，收率为65%。
实施例6：
    向250ml三口瓶中加入物质6（3.1g 6.44mmol）的甲醇溶液中，分别加入甲酸铵（4.96g 78.65mmol），甲酸12ml,钯碳0.31g，氮气保护，加热反应至40℃，反应3小时，反应完毕，抽滤，用甲醇洗涤滤饼，旋蒸，得黄色油状物，加入30ml二氯甲烷溶液和30ml水萃取分液，留有机相，干燥，旋干，采用PE:EA=3：1柱层析分离得到产物2.5g物质7，收率为77%， 1HNMR（DMSO,400MHz）:CH2(1.136-1.331,2H,D):CH2(1.681-1.805,2H,D):CH3(3.044,H,S):CH3(4.450-4.462,H,D):CH3(4.766,H,S):OH(5.279-5.290,H,S):H(7.059-7.284,12H,M):OH(9.545,H,S)。

Claims (9)

1.一种制备依泽替米贝光学杂质（7）的方法包括以下步骤：
1）将式1化合物溶解在有机溶剂中，加入BSA(N,O-双三甲硅基乙酰胺)和TBAF（氟化四丁胺）在反应0-14个小时，后处理得到式2；
                                                
Figure 310520DEST_PATH_IMAGE001
2）将式2化合物溶于丙酮中，加入NaOH的水溶液，室温下搅拌10-18小时，
后处理得到油状物3；
Figure 719636DEST_PATH_IMAGE002
3）将式3化合物溶于二氯甲烷中，氮气保护下加入草酰氯，搅拌0-78小时，浓缩得到油状物4；
Figure 774179DEST_PATH_IMAGE003
4）将4化合物加入制备好的格氏试剂中，反应0-24小时后再升温，反应液浓缩和纯化得到黄色油状物5；
Figure 859816DEST_PATH_IMAGE004
5）在有机溶剂中，将式5化合物在一定温度下手性还原得到中间体6；
Figure 632600DEST_PATH_IMAGE005
式6在有机溶剂脱苄基得到目标产物7；
Figure 110986DEST_PATH_IMAGE006
。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述的有机溶剂为甲苯。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1所述的反应温度为0℃ 
  --100℃。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3所述温度为0℃--60℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5所述反温为-40℃--10℃。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5所述的手性催化剂为(S)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5所述的还原剂为硼烷二甲硫醚。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤5所述的有机溶剂为乙酸乙酯，二氯甲烷。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤6所述的有机溶剂为C1-C4的醇、乙酸乙酯，四氢呋喃。
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