CN102558069B - 一种盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，所要制备的中间体为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，该方法包含以下步骤：(1)将式I所示的化合物置于反应器中，加入有机溶剂溶解后，往反应器中加入还原剂，在25℃以下反应，然后将溶液调至中性，将固体析出物过滤、水洗、抽干得粗品；(2)将粗品溶于甲醇与水的混合物，冰水中搅拌，有固体析出，将固体析出物过滤、水洗、干燥，即得目标产物。本发明的方法收率大于74％，制得的关键中间体纯度达99.5％以上，单一杂质在0.1％以下，具有收率高、易操作、产品稳定性好的优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀(bendamustine hydrochloride)是由Merckle公司开发的烷化抗肿瘤药物，于2003年10月在德国上市，商品名为Ribomustine。临床用于乳腺癌、慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(II～IV期)、霍奇金病、浆细胞瘤的单独治疗或联合用药。临床应用表明，其单独治疗或联合用药治疗乳腺癌，疗效确切，能明显降低复发率与死亡率，且不良反应小，安全性好。
盐酸苯达莫司汀的合成路径有多种。《中国新药杂志》(2007年16卷23期，1960-1961页，本发明中称对比文件1)公开了一种以2，4-二硝基氯苯为原料，经取代、还原、酰化、环合、还原、取代、水解、成盐等8步反应合成盐酸苯达莫司汀的方法，其合成路线图见图1。《化学试剂》(2010年32卷8期，753-755页，本发明中称对比文件2)公开了另一种合成盐酸苯达莫司汀的方法，其以4-硝基邻苯二胺为起始原料，经环合、酯化、甲基化、还原、取代、水解、成盐等7步反应合成盐酸苯达莫司汀，其合成路线图见图2。这两种合成路径中都有中间体[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，且由[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑转化为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的方法也相同，都是经过还原、取代、水解和成盐等步骤，都要用到二氯亚砜和环氧乙烷。实验表明，二氯亚砜取代反应会产生较多的杂质，使后期纯化困难。同时，工业上使用环氧乙烷对设备要求高。
专利号为WO2010042568的PCT专利申请文件(本发明中称对比文件3)公开了一种合成盐酸苯达莫司汀的方法，其以2，4-二硝基苯胺为起始原料，经酰化、取代、甲基化、还原、脱水、取代还原、水解、成盐等8步反应合成盐酸苯达莫司汀，其合成路线图见图3。这种合成路径中有中间体[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑和[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，且由[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑转化为[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的方法不同于对比文件1和2中的方法。对比文件3用了氯乙酸和硼烷的四氢呋喃，有如下优点：一是可以减少反应步骤，将原有的两步反应改为一步合成；二是可以减少杂质，本方法制得的关键中间体纯度达99.2％以上，单一杂质在0.1％以下，收率达70％，远高于现有技术方法制得的关键中间体的纯度80％和收率65％；三是本方法不使用环氧乙烷，对反应设备要求低，合成过程也更安全。但是，对比文件3公开的方法收率不高，且所得中间体的纯度也不够高。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法。
本发明所要制备的化合物如式II所示，其中R1为甲基或者乙基，
该方法包括如下步骤：
(1)将式I所示的化合物和烷化剂置于反应器中，加入有机溶剂溶解后，往反应器中加入还原剂，在25℃以下反应，然后将溶液调至中性，将固体析出物过滤、水洗、抽干得粗品；
(2)将步骤(1)所得的粗品溶于甲醇与水的混合物，在冰水中搅拌，有固体析出，将固体析出物过滤、水洗、干燥，即得目标产物。
本发明以式I所示的化合物为起始物(本发明中简称为化合物I)，合成式II所示的化合物(本发明中简称为化合物II)。其中化合物II为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，对应的作为反应的起始物的化合物I为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑。
本发明的反应起始化合物为化合物I，而对比文件3使用的是化合物I的盐酸盐。相比[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的盐酸盐或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的盐酸盐，使用[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑可以减少烷化剂、还原剂和后处理碱的消耗，提高收率。主要原因是还原剂先和[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑的盐酸盐中的盐酸反应，使[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑游离出来才能进行烷基化反应。
按照图1和图2公开的工艺路线，可以方便的获取[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑，而不是它们的盐酸盐。本发明相对于对比文件1和2，不仅有背景技术中所述的对比文件3中的技术方案所具有的全部优点，如可以避免使用二氯亚砜和环氧乙烷。而且相对于对比文件3，本发明可以明显提高反应所得化合物II的收率和纯度。按照对比文件3的方法，所得化合物II的纯度为99.2％，收率70％。而按本发明的方法，所得化合物II的纯度不低于99.6％，甚至可以达到99.9％，收率不低于74％，甚至可以达到82％。并且，本发明的精制过程使用甲醇与水的混合物，不使用甲基叔丁基醚，成本更低。
本发明相对于对比文件3，获得一定量的化合物II，所需要的烷化剂和还原剂的量更少。
上述本发明的盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，即[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法中使用的还原剂为还原酰胺键的常用还原剂，如氢化铝锂，硼氢化钠，硼烷等。
上述硼烷可以是硼烷四氢呋喃溶液或硼烷二甲硫醚溶液；如果用硼烷四氢呋喃溶液，则其浓度为1mol/L；如果用硼烷二甲硫醚溶液，则其浓度为10mol/L。
上述本发明的盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，即化合物I，也就是[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法中烷化剂可以用氯乙酸、氯乙酸甲酯或氯乙酸乙酯；化合物I与作为烷化剂的氯乙酸、氯乙酸甲酯或者氯乙酸乙酯的摩尔比为1.0∶(5.0-20.0)。
上述本发明的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法中，有机溶剂的加入量与化合物I的体积重量比(2.0-30.0)∶1.0，即每克化合物I中加入有机溶剂2.0-30.0毫升。
上述本发明的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法中，所用的甲醇与水的混合物，甲醇与水的体积比是5∶1，4∶1，3∶1或者2∶1。
上述本发明的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑或者[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法中，甲醇和水总的加入量与化合物I的体积重量比为(5.0-6.0)∶1.0，即每克化合物I对应加入甲醇与水的混合物5.0-6.0毫升。
附图说明
图1是对比文件1中公开的以2，4-二硝基氯苯为起始原料合成苯达莫司汀的路径图；
图2是对比文件2中公开的以4-硝基邻苯二胺为起始原料的合成苯达莫司汀的路径图；
图3是对比文件3中公开的以2，4-二硝基苯胺为起始原料的合成苯达莫司汀的路径图。
具体实施方式
以下实施例中提到的高效液相色谱(HPLC)方法，其相应的参数如下：
柱子：waters sunfire C18填充柱 4.5×250mm
流速：0.1ml/min
溶剂A：水中0.1％三氟乙酸
溶剂B：乙腈中0.1％三氟乙酸
波长：234nm
柱温：40℃
进样量：10μL
时间表：
停止采集时间：45min
后运行时间：5min
实施例1：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸23.1g及四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液154ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.4g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.7面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率74.8％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸2.75g，硼烷四氢呋喃溶液18ml。
实施例2：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸13.9g及溶剂四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，分批加入硼氢化钠3.0g，控制内温低于25℃，加完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.31g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.8面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率74.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸1.67g，硼氢化钠11mmol。
实施例3：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.3g、氯乙酸41.6g及溶剂四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，分批加入四氢铝锂3.3g，控制内温低于25℃，加完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于28ml甲醇，加入14ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.31g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.6面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率75.9％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸5g，四氢铝锂10mmol。
实施例4：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸甲酯26.4g及溶剂甲醇20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加1mol/L硼烷的四氢呋喃177ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml甲醇搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于32ml甲醇，加入8ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.4g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.8面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率74.5％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸甲酯3.1g，硼烷四氢呋喃溶液21ml。
实施例5：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.3g、氯乙酸乙酯29.9g及溶剂甲醇20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加1mol/L硼烷的四氢呋喃溶液177ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml甲醇搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于35ml甲醇，加入7ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.74g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.9面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率80.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸乙酯3.4g，硼烷四氢呋喃溶液20ml。
实施例6：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸甲酯31.86g及溶剂四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，分批加入硼氢化钠5.0g，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml甲醇搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.4g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.6面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率74.7％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸甲酯3.8g，硼氢化钠18mmol。
实施例7：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸乙酯36.0g及溶剂四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，分批加入四氢铝锂3.3g，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml甲醇搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体8.55g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.7面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率76％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸乙酯4.2g，四氢铝锂10mmol。
实施例8：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸55.4g及乙腈20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液118ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液中调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体9.2g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.8面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率82.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸6.0g，硼烷四氢呋喃溶液13ml。
实施例9：
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)盐酸苯达莫司汀关键中间体[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法，该方法包括如下步骤：将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.7g、氯乙酸23.1g及四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加10mol/L硼烷二甲硫醚溶液15ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体9.1g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.7面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率81.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸2.54g，硼烷二甲硫醚溶液16.5ml。
实施例10
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.3g、氯乙酸23.1g及四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加10mol/L硼烷二甲硫醚溶液15ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体9.2g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.9面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率82.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸2.51g，硼烷二甲硫醚溶液16.5ml。
实施例11：对比实施例
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑2.61g溶于15ml水中，加入少许醋酸钠，滴加5ml醋酸，冷却至0℃，滴加2.5ml环氧乙烷，保持0℃放置7h，然后升温至室温放置过夜，再用质量浓度为10％K2CO3溶液中调至中性，氯仿萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩得棕色胶状物3.4g。将胶状物溶于100ml氯仿中，在0～5℃下滴加10ml二氯亚砜，然后在冰水浴中搅拌1h，再于室温下搅拌3h，减压浓缩后，加入30ml浓盐酸，加热回流3h，过滤，滤液浓缩得油状物，再加入10ml水使其溶解，静置过夜，得浅棕色晶体，将晶体滤出，用10ml水重结晶得白色固体2.7g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为80面积％，收率65％。
实施例12：对比实施例
盐酸苯达莫司汀制备过程中的中间体的制备方法，该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑15.0g、氯乙酸105g及四氢呋喃22.5ml投入1L三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液370.0ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，得一胶状物，加入甲醇室温淬灭反应，抽干后得粗品，冰浴中用质量浓度为10％Na2CO3溶液中调至中性，用去210ml，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼用水和甲基叔丁基醚洗，烘干后得粗品；向粗品中加入400ml甲基叔丁基醚，加热到约40℃，加入1.0g(5wt％)的c盐，加热至50℃使产品溶解。在50℃下搅拌约2小时后，在45℃下将该混合物过滤除去c盐；
(2)用120ml的温热的甲基叔丁基醚(约45℃)洗涤反应器和滤饼，减压蒸出420ml甲基叔丁基醚，缓慢降温至30℃，分批缓慢加入100ml庚烷，冰浴中搅拌1.5h，有固体析出，过滤，滤饼用80ml庚烷洗涤，45℃减压干燥，得米白色固体14g。该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N’-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑。通过HPLC测得的纯度范围为99.2面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率70.0％。
得到1g化合物II，本实施例的方法需要氯乙酸7.5g，硼烷四氢呋喃溶液26ml。
Claims (1)
1.[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)将[1-甲基-2-(4′-丁酸甲酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑7.3g、氯乙酸23.1g及四氢呋喃20ml投入250ml三口烧瓶中，冷水浴中搅拌至固体溶解，滴加10mol/L硼烷二甲硫醚溶液15ml，调整滴加速度，控制内温低于25℃，滴完后室温搅拌过夜；反应完成后，反应液浓缩，加入50ml四氢呋喃搅拌溶解，冰浴中用Na2CO3溶液调至中性，继续搅拌，有固体析出，过滤，滤饼水洗，抽干后得粗品；
(2)将粗品溶于30ml甲醇，加入10ml水，冰水中搅拌，有固体析出，过滤，水洗，45℃减压干燥，得米白色固体9.2g，该米白色固体即为[1-甲基-2-(4’-丁酸甲酯基)-5-N，N-二(2’-氯乙基)]-1H-苯并咪唑，通过HPLC测得的纯度范围为99.9面积％，单一杂质含量低于0.1％，收率82.0％。
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