CN103467386B - 芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法。该化合物的结构式为：R1 = CH3，OCH3，Cl，OTs;R2 = H，C2H5，Ph。本发明的芳基嘧啶邻位单氰基化合物是一类重要的有机合成的中间体，该类化合物具有潜在的药物活性和材料特性。本发明方法原料易得，采用叔丁基异腈为氰基来源，在铑的催化下有最好的反应活性，而且使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达90％，在工业生产中有很好的发展前景。

Description

芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种芳基嘧啶衍生物及其合成方法，特别是一种芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法。
背景技术
氰基化合物在自然界中广泛存在，是有机合成中一类非常重要的化合物。有机氰化物不仅仅是重要的药物中间体，而且是色素染料的重要结构，而且它们很容易转化为其它有用的官能团化合物, 如醛、酮、羧酸、胺以及酰胺等。通过碳—碳键的形成向有机化合物分子中引入氰基是有机合成中最基本的方式之一。由于芳氰骨架存在于很多市售的药物中，所以该类化合物也有潜在的药物活性。例如，抗抑郁药西酞普兰（Citalopram），精神抑制药氰美马嗪（Cyamemazine），治疗乳腺癌的药物法屈唑（Fadrozole）和来曲唑（Letrozole）等都包含芳基氰骨架。另外，氰基化合物在高分子材料中也常用于调节材料的性能，例如丁腈橡胶中氰基官能团的含量能够影响橡胶的抗油性和柔软性；4-氰基肉桂酸纤维复合材料具有质轻、刚性、尺寸稳定性和导热性好等特点，被广泛应用于人造卫星结构体、太阳能电池板和天线中；氰基丙烯酸乙酯能用于黏合各种材料，在医学中应用于液体绷带和无缝线手术。
文献中报道过的合成芳基嘧啶邻位单氰基化合物的方法主要有以下几种：
（一） Gosmini等人通过Negishi偶联反应在FeBr2和NiBr2Bpy的催化下可以合成芳基嘧啶邻位单氰基产物，但是条件比较复杂，收率也比较低（见参考文献：Gosmini, C.; Nedelec, J. Y.; Perichon, J. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 201）。
（二） Chang等人使用氨水和DMF作为混合氰基源，在醋酸钯的催化下得到了苯基嘧啶邻位氰基化产物。该类反应通过C-H键活化的策略，一步反应就可以得到目标产物，为芳基腈化物合成提供了一条简洁的途径 (见参考文献：Kim, J.; Chang, S. J. Am. Chem. Soc.  2010, 132, 10272)。
（三）Wang等人采用C-H键活化的方法，在CuBr的催化下，用苄腈作为氰基源，以42%的收率得到了芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物（见参考文献： Jin, J.; Wen, Q.; Lu, P.; Wang, Y. Chem. Commun.  2012, 48, 9933）。
（四）2012年我们报道了利用叔丁基异腈作为氰基源，在醋酸钯的催化下得到了苯基嘧啶邻位的氰基化产物，但是转化率和收率都不高（见参考文献： Xu, S.; Huang, X.; Hong, X.; Xu, B. Org. Lett. 2012, 14, 4614 ）。
    综上所述，制备芳基嘧啶邻位单氰基化合物的方法有几种，但收率和转化率都不是很高，而且上述的几种方法对带有取代基的芳基嘧啶邻位单氰基化反应没有报道。因此，发展高效的方法合成芳基嘧啶的邻位单氰基化合物很有必要的。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物。
本发明的目的之二在于提供该化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
R1 = CH3，OCH3，Cl，OTs;
R2 = H，C2H5，Ph.
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
一种芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物，其特征在于该化合物的结构式为：
R1 = CH3，OCH3，Cl，OTs;
R2 = H，C2H5，Ph.
一种制备上述芳基嘧啶邻位单氰基化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将2-芳基嘧啶、[RhCp*Cl2]2、六氟锑酸银、三氟醋酸铜和叔丁基异腈按1：(0.01～0.02)：(0.04～0.08)：(2.0～3.0)：(2.0～3.0)的摩尔比分别加入1，2-二氯乙烷中，空气氛围于130oC下搅拌反应至反应原料消失；去除溶剂，加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂后得粗产物；该粗产物经纯化，即得到芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物。所述的2-芳基嘧啶的结构式为：
其中：  R1 = -CH3、-OCH3、-Cl或-OTs；R2 = -H、-C2H5或-Ph。
本发明的芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物是一类重要的有机反应中间体，通过不同类型的有机化学反应，如水解反应等，方便、快捷地合成出一系列的芳基嘧啶类衍生物。有关反应举例如下：
1. 该类化合物经水解后，相应的羧酸产物是合成一类食欲抑制剂的中间体（见参考文献：Janssen Pharmaceutica, N. V., Branstetter, B. J., Letavic, M. A., Ly, K. S., Rudolph, D. A., Savall, B. M., Shah, C. R., Shireman, B. T., Eds. WO2011/50202 A1, 2011）。
2. 默克公司开发的增食欲素受体拮抗剂中，也包含该类化合物经水解后的相应酰胺产物骨架（见参考文献：MERCK and CO., INC. WO2008/147518 A1, 2008）。
本发明方法原料易得，并采用叔丁基异腈为氰基来源，在铑的催化下有最好的反应活性，而且使用常规的反应溶剂，操作非常简单，条件适中，反应环保，产率最高可达90％，在工业生产中有很好的发展前景。
具体实施方式
实施例一： 2-(2-氰基-4-甲氧基苯基）嘧啶的制备
2-(2-氰基-4-甲氧基苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入18.60克2-(4-甲氧基苯基）嘧啶，1.23克[RhCp*Cl2]2，2.75克六氟锑酸银，58.00克三氟醋酸铜，16.60克叔丁基异腈，500毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到15.82克2-(2-氰基-4-甲氧基苯基），产率为75%。熔点：128-129℃。
–1 ): 3079, 2979, 2222, 1606, 1552, 1416, 1289, 1054, 889, 803, 719.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 162.5, 160.8, 157.2, 132.6, 132.0, 119.8, 119.5, 118.9, 118.7, 112.9, 55.8.
EI-MS m/z: 211 (100) [M+], 158 (67), 128 (18), 115 (24).
HRMS: m/z calcd for C12H9N3O [M+] 211.0746, Found: 211.0744.
实施例二： 2-(2-氰基-4-氯苯基)嘧啶的制备
2-（2-氰基-4-氯苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入15.24克2-(4-氯苯基）嘧啶，0.49克[RhCp*Cl2]2，1.10克六氟锑酸银，46.40克三氟醋酸铜，13.28克叔丁基异腈，400毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到12.76克2-(2-氰基-4-氯苯基），产率为74%。熔点：212-214℃。
–1 ): 3083, 3032, 2231, 1573, 1415, 1383, 807, 634.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.91 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 161.9, 157.4, 138.6, 136.5, 134.6, 132.9, 131.7, 120.3, 117.6, 113.2.
EI-MS m/z: 217 (22) [M+ (37Cl)], 215 (74) [M+ (35Cl)], 162 (100), 127 (33), 100 (35).
HRMS: m/z calcd for C11H6ClN3 [M+] 215.0250, Found: 215.0249.
实施例三：2-(2-氰基-4-对甲苯磺酸基苯基)嘧啶的制备
2-（2-氰基-4-对甲苯磺酸基苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入22.82克2-(4-对甲苯磺酸基苯基）嘧啶，0.861克[RhCp*Cl2]2，1.93克六氟锑酸银，60.90克三氟醋酸铜，17.43克叔丁基异腈，350毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到20.64克2-(2-氰基-4-对甲苯磺酸基苯基），产率为84%。熔点：135-137℃。
-1 3073, 3035, 2222, 1576, 1553, 1418, 1376, 1190, 1175, 817, 783, 714, 552.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.89 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 2.46 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 161.7, 157.4, 150.4, 146.2, 138.9, 132.1, 131.5, 130.1, 128.5, 128.4, 126.9, 120.3, 113.1, 21.8.
EI-MS m/z: 351 (29) [M+], 155 (52), 91 (100), 65 (32).
HRMS: m/z calcd for C18H13N3O3S [M+] 351.0678, Found: 351.0680.
实施例四：2-(2-氰基-5-甲基苯基)嘧啶的制备
2-（2-氰基-5-甲基苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入17.00克2-(3-甲基苯基)嘧啶，0.62克[RhCp*Cl2]2，1.38克六氟锑酸银，58.00克三氟醋酸铜，16.60克叔丁基异腈，500毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到17.55克2-(2-氰基-5-甲基苯基)嘧啶，产率为90%。熔点：93-94℃。
–1 ): 3064, 3037, 2966, 2923, 2217, 1570, 1557, 1422, 1398, 816, 728.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ163.0, 157.3, 143.6, 140.1, 135.0, 131.1, 131.0, 120.1, 119.2, 108.9, 21.8.
EI-MS m/z: 195 (100) [M+], 142 (54), 115 (27).
HRMS: m/z calcd for C12H9N3 [M+] 195.0796, Found: 195.0795.
实施例五：2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)嘧啶的制备
2-(2-氰基-5-甲氧基苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入20.46克2-（3-甲氧基苯基）嘧啶，1.35克[RhCp*Cl2]2，3.03克六氟锑酸银，95.70克三氟醋酸铜，27.39克叔丁基异腈，550毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到20.66克2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)嘧啶，产率为89%。熔点：130-131℃。
–1 ): 3020, 2976, 2211, 1598, 1559, 1030, 826, 808, 635.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.90 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 162.8, 162.7, 157.3, 142.3, 136.7, 120.3, 119.3, 116.6, 115.3, 103.6, 55.8.
EI-MS m/z: 211 (72) [M+], 210 (100), 181 (70).
HRMS: m/z calcd for C12H9N3O [M+] 211.0746, Found: 211.0742.
实施例六：2-(2-氰基-6-甲基苯基)嘧啶的制备
2-（2-氰基-6-甲基苯基）嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入17.00克2-(2-甲基苯基）嘧啶，1.23克[RhCp*Cl2]2，2.75克六氟酸银，58.00克三氟醋酸铜，16.60克叔丁基异腈，500毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到9.75克2-(2-氰基-6-甲基苯基)嘧啶，产率为50%。熔点：179-181℃。
-1 2959, 2224, 1556, 1406, 819, 782, 737.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ8.85 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.79 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.22 (t, J = 5.0Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ167.9, 157.0, 138.2, 137.3, 131.4, 130.5,129.6, 126.0, 118.7, 21.1.
EI-MS m/z (%):195 (70) [M+], 194 (100), 168 (36), 114 (30).
HRMS: m/z calcd for C12H9N3 [M+] 195.0796, Found: 195.0791.
实施例七：2-(2-氰基苯基)-5-乙基嘧啶的制备
2-(2-氰基苯基)-5-乙基嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入12.88克2-苯基-5-乙基嘧啶，0.43克[RhCp*Cl2]2，0.97克六氟锑酸银，40.6克三氟醋酸铜，11.60克叔丁基异腈，350毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到11.85克2-(2-氰基苯基)-5-乙基嘧啶，产率为81%。熔点：40-42℃。
-1 2971, 2935, 2217, 1544, 1425, 761.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.74 (s, 2H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 160.6, 156.7, 140.4, 135.4, 134.9, 132.5, 130.2, 129.8, 119.0, 111.6.
EI-MS m/z: 209 (100) [M+], 194 (29), 181 (33), 129 (79).
HRMS: m/z calcd for C13H11N3 [M+] 209.0953, Found: 209.0948.
实施例八：2-(2-氰基苯基)-4-苯基嘧啶的制备
2-(2-氰基苯基)-5-苯基嘧啶采用下述步骤：①在1000毫升反应釜中加入18.56克2-苯基-4-苯基嘧啶，0.98克[RhCp*Cl2]2，2.20克六氟锑酸银，69.60克三氟醋酸铜，19.90克叔丁基异腈，400毫升1，2-二氯乙烷，加热至 130℃。用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料消失；②反应结束后，向体系中加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③粗产物用柱层析（石油醚 : 乙酸乙酯＝5 : 1）纯化，得到13.57克2-(2-氰基苯基)-4-苯基嘧啶，产率为66%。熔点：108-110℃。
-1 3061, 2217, 1544, 1426, 1375, 754, 685.
1 H NMR (CDCl 3 , 500 MHz): δ 8.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.88 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H).
13 C NMR (CDCl 3 , 125 MHz): δ 164.6, 162.7, 158.1, 140.7, 136.3, 135.3, 132.6, 131.5, 130.6, 130.3, 129.2, 127.8, 119.5, 115.5, 111.9.
EI-MS m/z: 257 (22) [M+], 256 (100), 128 (29).
Anal. Calcd. for C 17 H 11 N 3 : C, 79.36; H, 4.31; N, 16.33. Found: C, 79.17; H, 4.15; N, 15.98。

Claims (1)

1.一种芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物的制备方法，该化合物的结构式为：
R1 = -CH3、-OCH3、-Cl或-OTs；
R2 = -H、-C2H5或-Ph；其特征在于该方法具有如下步骤：将2-芳基嘧啶、[RhCp*Cl2]2、六氟锑酸银、三氟醋酸铜和叔丁基异腈按1：(0.01～0.02)：(0.04～0.08)：(2.0～3.0)：(2.0～3.0)的摩尔比分别加入1，2-二氯乙烷中，空气氛围于130oC下搅拌反应至反应原料消失；去除溶剂，加入3 M的氨水溶液，用乙酸乙酯萃取产物，有机相经干燥后去除溶剂后得粗产物；该粗产物经纯化，即得到芳基嘧啶的邻位单氰基取代化合物；所述的2-芳基嘧啶的结构式为：
。
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