CN103058942B - 一种1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种一锅法合成1,2,3-三氮唑化合物的方法，属于有机合成技术领域。本发明以硝基苯类化合物以及炔类化合物为起始原料、铜催化下，采用“一锅法”方便地合成了多种1,2,3-三氮唑类化合物。本发明方法合成的1,2,3-三氮唑类化合物是一种重要的药物合成中间体，在生物医学、医药等领域有着十分重要应用前景，部分化合物已经在临床上得到了广泛应用。本发明方法采用“一锅法”制备，避免了重氮化反应，不直接使用有机叠氮化合物，安全性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明提供了一种1,2,3-三氮唑化合物的合成方法，具体是涉及一锅法合成1,2,3-三氮唑化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
1,2,3-三氮唑化合物是一类非常重要的化合物，具有芳香环的稳定性以及很好的生物兼容性[1]，将不同底物的药效团通过三氮唑环链接成为一个分子，其产物可通过氢键和偶极作用来提高与生物靶点的结合能力，而且具有比咪唑更低的毒性[2]。此类化合物在生物医药、农药、材料、催化等领域被广泛应用。已有众多的三唑衍生物作为抗菌[3]、抗肿瘤[4]、抗炎症[5]、抗高血压[6]等药物广泛应用于临床。
1,2,3-三氮唑化合物通常以硝基苯类化合物为原料，通过还原为硝基后，再通过重氮化制备有机叠氮中间体，再与炔类化合物反应制备[7]。该类合成方法中涉及重氮化反应，且中间体为有机叠氮化合物，具有一定的危险性。并且若起始原料为硝基苯甲醛类化合物时，还原过程中易于自身缩合，导致造成反应效率降低[8]。
本发明方法采用“一锅法”制备，避免了重氮化反应，不直接使用有机叠氮化合物，不经过硝基还原成胺的过程，安全性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
参考文献:
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发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法，避免了 现有技术合成工艺中涉及重氮化反应，且中间体为有机叠氮化合物，具有一定的危险性。并且若起始原料为硝基苯甲醛类化合物时，还原过程中易于自身缩合，导致造成反应效率降低的问题。具体的工艺是：
一种式(I)所示的1,2,3-三氮唑化合物的一锅法合成方法，
式中，R1为卤素、吸电子基团，R2是芳基、取代芳基、脂肪烃基或取代脂肪烃基中任一种；
包括如下步骤：
向反应容器中依次加入有机溶剂、硝基苯类化合物、叠氮钠、炔类化合物、催化剂、抗坏血酸钠；在氮气保护下进行反应，待反应结束后，通过重结晶或硅胶柱层析分离提纯即得1,2,3-三氮唑类化合物。
本合成方法中，反应温度最好是在40～130℃，更优选的是60～100℃。反应时间最好控制在5～10小时。
本合成方法中，反应可以通过TLC检测反应进程。
其中，硝基苯类化合物与叠氮钠、炔、催化剂、抗坏血酸钠的摩尔比依次为1：2～4：1～2：0.2～1：0.2～1，优选的摩尔比依次为：1：2～2.5：1～1.2：0.2～0.5：0.2～0.5；硝基苯类化合物与溶剂的摩尔比为1：10～1：50。
上述的催化剂可以采用一价铜盐或者二价铜盐，例如：碘化亚铜、溴化亚铜或硫酸铜等。
反应溶剂可以为六甲基磷酰三胺、N,N–二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的任一种或者几种的任意混合溶剂。
式(I)中，R1可以为氟、氯、溴等卤素；也可以是乙氧基羰基、乙酮基、羧基、腈基、醛基等吸电子基团。
式(I)中，R2可以为取代的或者未取代的苯基、1-萘基、2-萘基、吡啶基等芳基；也可以是取代或者未取代的含有1～10个碳原子的脂肪烃基。
本发明中，所述的取代是指被一个或几个以下的取代基所取代烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基、芳基、杂环芳基、杂环基、腈基、异腈基、羟基、氨基、羧基、氧代、烷 酰基、烷氧碳酰基、烯氧基、烷酰胺基等。
进一步地，R1优选自氯、溴、乙氧基羰基、乙酮基、腈基、甲醛基中的一种；R2优选自羟甲基、乙酯基、苯基、羧基、甲氧基苯基、正丁基苯基、氯甲基中、正辛基中的一种。
本发明方法采用“一锅法”制备，安全性高、操作简单、条件温和、成本低，有较好的应用前景，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
(1-(4-溴苯基)-4-羟甲基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-溴硝基苯201mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2mmol）、丙炔醇56mg（1mmol）、抗坏血酸钠40mg（0.2mmol）、碘化亚铜38mg（0.2mmol），加入20mL六甲基磷酰三胺，加热至60℃，氮气保护下搅拌反应8小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得淡黄色固体272mg，收率90.9%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ4.60(s,2H),7.78-7.89(m,4H),8.73(s,1H).
实施例2：
(1-(4-氯苯基)-4-乙氧羰基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-氯硝基苯157mg（1mmol）、叠氮钠163mg（2.5mmol）、丙炔酸乙酯117mg（1.2mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、碘化亚铜96mg（0.5mmol），加入30mL六甲基磷酰三胺，加热至100℃，氮气保护下搅拌反应5小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得类白色固体225mg，收率88.2%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.51(s,1H),8.03(d,J=8.4,2H),7.70(d,J=8.4,2H),4.36(q,J=7.0,2H),1.34(t,J=7.0,3H).
实施例3：
(1-(4-乙氧羰基)-4-羟甲基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯甲酸乙酯195mg（1mmol）、叠氮钠260mg（4mmol）、丙炔醇62mg（1.1mmol）、抗坏血酸钠59mg（0.3mmol）、五水硫酸铜75mg（0.3mmol），加入40mL六甲基磷酰三胺，加热至50℃，氮气保护下搅拌反应10小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得类白色固体209mg，收率84.7%。数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.82(s,1H),8.43-7.76(m,4H),4.64(d,J=5.4Hz,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H).
实施例4：
(1-(4-乙酮基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯乙酮165mg（1mmol）、叠氮钠195mg（3mmol）、苯乙炔204mg（2mmol）、抗坏血酸钠198mg（1mmol）、五水硫酸铜250mg（1mmol），加入50mLN,N-二甲基甲酰胺，加热至130℃，氮气保护下搅拌反应5小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入150mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得类白色固体214mg，收率81.4%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ2.44(m,3H),7.34(t,J=7.3Hz,1H),7.45(m,2H),7.90(d,J=7.9Hz,2H),8.06(d,J=8.7Hz,2H),8.14(d,J=8.7Hz,2H),9.38(s,1H).
实施例5：
(1-(2-羧基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入2-硝基苯甲酸167mg（1mmol）、叠氮钠260mg（4mmol）、苯乙炔204mg（2mmol）、抗坏血酸钠158mg（0.8mmol）、溴化亚铜115mg（0.8mmol），加入40mL六甲基磷酰三胺与二甲亚砜（体积比为1:1）的混合溶液，加热至100℃，氮气保护下搅拌反应6小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入150mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体213mg，收率80.4%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ7.40(t,J=7.4Hz,1H),7.52(m,2H),7.74(m,2H),7.82(m,1H),7.94(m,3H),9.02(s,1H).
实施例6：
(1-(3-羧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基))-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入3-硝基苯甲酸167mg（1mmol）、叠氮钠228mg（3.5mmol）、3-甲氧基苯乙炔158mg（1.2mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、碘化亚铜96mg（0.5mmol），加入30mL六甲基磷酰三胺与N,N-二甲基甲酰胺（体积比为2:1）的混合溶液，加热至90℃，氮气保护下搅拌反应9小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体255mg，收率86.5%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ3.87(s,3H),6.94(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.54(s,1H),,7.92(s,2H),8.07(d,J=6.1Hz,1H),8.44(s,1H),9.18(s,1H).
实施例7：
(1-(4-腈基苯基)-4-(4-丁基苯基))-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-腈基硝基苯148mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2mmol）、4-丁基苯乙炔190mg（1.2mmol）、抗坏血酸钠79mg（0.4mmol）、碘化亚铜76mg（0.4mmol），加入25mL二甲亚砜，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应8小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得淡黄色固体237mg，收率78.5%。
数据表征如下：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.33(m,J=7.3Hz,2H),1.60(q,J=7.3Hz,2H),2.64(t,J=7.3Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),8.15(d,J=8.6Hz,2H),8.22(d,J=8.6Hz,2H),9.39(s,1H).
实施例8：
(1-(4-醛基苯基)-4-氯甲基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯甲醛151mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2.5mmol）、3-氯丙炔75mg（1mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、碘化亚铜96mg（0.5mmol），加入30mL六甲基磷酰三胺与二甲亚砜（体积比为1:2）的混合溶液，加热至40℃，氮气保护下搅拌反应10小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得类白色固体193mg，收率87.5%。
数据表征如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.80(s,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),8.07(d,J=8.4Hz,2H),8.14(s,1H),10.08(s,1H).
实施例9：
(1-(4-醛基苯基)-4-羟甲基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯甲醛151mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2.5mmol）、丙炔醇112mg（2mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、碘化亚铜96mg（0.5mmol），加入30mL六甲基磷酰三胺，加热至65℃，氮气保护下搅拌反应8小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得黄色固体187mg，收率92.3%。
数据表征如下：
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.93(s,2H),7.95-8.08(m,5H),10.08(s,1H).
实施例10：
(1-(3-醛基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入3-硝基苯甲醛151mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2.5mmol）、苯乙炔153mg（1.5mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、五水硫酸铜125mg（0.5mmol），加入30mL六甲基磷酰三胺，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应8小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体216mg，收率86.9%。数据表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.32(d,J=7.61Hz,2H),8.20(d,J=7.2Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,2H),7.78(t,J=8.0Hz,1H),7.51(t,J=5.6Hz,2H),7.42(t,J=4.0Hz,1H);
实施例11：
(1-(2-醛基苯基)-4-苯基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入2-硝基苯甲醛151mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2.5mmol）、苯乙 炔122mg（1.2mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、溴化亚铜72mg（0.5mmol），加入20mL六甲基磷酰三胺，加热至60℃，氮气保护下搅拌反应10小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过硅胶柱层析提纯，得类白色固体205mg，收率82.6%。
数据表征如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.39-7.51(m,3H),7.58(dd,J=1.4,7.8Hz,1H),7.65-7.70(m,1H),7.74-7.82(m,2H),7.90-7.94(m,1H),8.13(dd,J=1.6,7.7Hz,1H),8.20(s,1H),10.02(s,1H).
实施例12：
(1-(4-乙酮苯基)-4-辛基)-1,2,3-三氮唑的制备
向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯乙酮165mg（1mmol）、叠氮钠130mg（2mmol）、癸炔207mg（1.5mmol）、抗坏血酸钠99mg（0.5mmol）、碘化亚铜96mg（0.5mmol），加入20mL六甲基磷酰三胺，加热至80℃，氮气保护下搅拌反应8小时。TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入100mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥。抽滤除去干燥剂，滤液旋干。所得产品通过重结晶提纯，得淡黄色固体242mg，收率80.9%。
数据表征如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.85(t,J=6.0Hz,3H),1.27-1.36(m,10H),1.63-1.70(m,2H),2.71-2.82(t,J=8.0Hz,2H),2.88(s,3H),7.12-7.13(m,2H),7.60-7.64(m,2H),7.97(s,1H)。
Claims (1)
1.一种(1-(4-醛基苯基)- 4-羟甲基)-1,2,3-三氮唑的制备方法，包括如下步骤：向圆底烧瓶中依次加入4-硝基苯甲醛151mg、叠氮钠130mg、丙炔醇112mg、抗坏血酸钠99mg、碘化亚铜96mg，加入30mL 六甲基磷酰三胺，加热至65℃，氮气保护下搅拌反应8小时，TLC检测反应完成后，抽滤除去不溶物，加入120mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤2次，有机相用干燥剂干燥，抽滤除去干燥剂，滤液旋干，所得产品通过重结晶提纯，得黄色固体187mg，收率92.3%。
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