CN102311398A - 三氮唑类化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶i抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了三氮唑类化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用。三氮唑类化合物或者其药用盐，其结构如式(I)所示：其中Ar代表苯环、吡啶环、芳杂环或苯并杂环，或含1个或多个取代基的苯环、吡啶环、芳杂环、苯并杂环，取代基为卤素、氰基、烷基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基、或芳环氧基。本发明的三氮唑类化合物或者其药用盐具有很好的抑制组蛋白去乙酰化酶I的活性，并有一定的选择性，可用于治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的一系列疾病，如：肿瘤、白血病、炎症和神经退行性疾病，具有广阔的应用前景。其制备方法简易、快速有效，原料价廉易得，适应于工业化生产。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种三氮唑类化合物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用，以及含有该三氮唑类化合物的药物组合物。
背景技术：
真核基因的表达异常在许多疾病的发病机制中有着重要的作用，其表达受遗传调控和表观遗传调控双重调控。遗传调控包括基因转录、转录后加工、翻译以及翻译后修饰等环节；表观遗传调控是指转录前基因在染色质水平上的结构调整，它是真核基本组一种独特的调控机制。表观遗传调控主要包括DNA甲基化、RNA干涉、组蛋白修饰三方面，可以在不改变DNA编码序列的前提下使基因发生可遗传的沉默。由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。组蛋白的翻译后修饰，包括对组蛋白尾部的赖氨酸和精氨酸残基的乙酰化、甲基化、磷酸化、以及泛素化等，这些修饰构成了组蛋白密码。组蛋白密码作为一种DNA序列之外的基因信息的储存和补充机制，大大扩展了基因编码的信息量。其中，组蛋白的乙酰化修饰较为普遍，也是近年来研究最为深入的组蛋白密码。
含4种组蛋白的组蛋白核心围绕DNA双链组成染色质的基本重复单位核小体，这个组蛋白核心包含一个H3-H4四聚体和两个H2A-H2B二聚体，组蛋白H1附着在核小体间的连接部分，并通过它富含正电核的羧基末端和DNA链上的负电荷以保持染色质结构的稳定性。组蛋白在H3和H4上的乙酰化修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys9和Lys14、以及H4上的Lys5、Lys8、Lys12、Lys16。一般认为，基因的转录活性和染色体的局部构象密切相关。组蛋白的乙酰化/去乙酰化可以改变染色体的局部构象，影响DNA与转录调的非核小体复合物之间的相互作用，进而调控特定基因的表达。组蛋白的乙酰化水平是由组蛋白乙酰化酶(Histone acetylases，HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDACs)共同调控的。HATs能催化乙酰辅酶A上的乙酰基转移到组蛋白的N-端赖氨酸残基，中和正电荷，使DNA与组蛋白之间的相互作用减弱，染色体呈具转录活性的松散结构，有利于转录因子与DNA结合，转录激活。反之，HDACs的去乙酰化作用造成转录抑制。
近年的研究表明，抑制HDACs有望用于治疗多种疾病，如：白血病，肿瘤，炎症和神经退行性疾病。而其对肿瘤的有效作用最为引人关注。HDACs抑制剂可以抑制白血病或实体肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞分化。HDAC抑制剂一般可使肿瘤细胞停滞于G1期，但有时也会观察到G2期细胞增多。几乎所有HDACs抑制剂都会激活周期蛋白依赖激酶抑制因子P21CIPI/WAF1(由CHKN1A基因编码)的转录，p21CIPI/WAF1可以与cyclin E-CDK2及cyclin A-CDK2复合物结合，使其失活；另处，很多HDACs抑制剂还能下调细胞内cyclin A和cyclin D的水平，阻止肿瘤抑制蛋白视网膜母细胞瘤蛋白Rb磷酸化，细胞不能进入S期，细胞周期无法进行。CDKN1A对于HDACs抑制剂介导的G1期抑制起关键作用，如果细胞缺失CDKN1A基因，刚细胞进入S期，DNA复制，可以检测到细胞内的DNA为4n，细胞易于发生凋亡。HDAC抑制剂对于P21CIPI/WAF1的激活作用是不依赖于p53的，这点尤为重要，因为肿瘤细胞普遍存在于P53功能异常而导致的增殖失控。
HDACs抑制剂还能使人正常纤维原细胞经及某些肿瘤细胞产生一个G2期调控点，因此，正常细胞可以以一种安全的方式退出细胞周期，这也可能是HDAC抑制剂对正常细胞或组织几乎无毒副作用的原因之一。
另外，很多研究都观察到HDACs诱导的调亡是与蛋白质的合成相关的。如果抑制蛋白质的合成，会拮抗HDACs诱导的调亡。
HDACs抑制剂促使细胞退出细胞周期，或者发生分化或者发生调亡等不同的药理作用是与多种因素相关的。一般来说，细胞退出细胞周期是发生分化的前提，当用量较高时，HDACs抑制剂通常具有细胞毒作用，能够诱导细胞调亡，而在低剂量时，刚会将细胞阻滞于G期，使其退出细胞周期。另外，这与细胞有各类有关，同一剂量可能会促进某一种细胞分化，而诱导另一种细胞调亡。这可能是由于药物在具体细胞内的吸收和代谢速度是不同引起的；也可能是由于某些肿瘤细胞内会缺失调节细胞周期或者发生调亡所需的基因，例如，过量表达Bcl2的细胞不再会发生由HDACs抑制剂哀恸的调亡，但是却不会影响HDACs抑制对细胞周期的作用。通常情况下，HDACs抑制剂激活P21CIPI/WAF1，使细胞停滞于G1期控制点，DNA进一步复制为4n，则这些细胞很可能会发生调亡。
除了促进细胞退出细胞周期，发生分化，诱导细胞调亡之外，HDACs抑制剂还能通过其它方式影响肿瘤细胞的生长。HDACs抑制剂能够激活第1类和第2类组织相容性蛋白基因的转录，还能上调辅助刺激因子CD40，CD89和CD86，细胞间粘附因子ICAM1，以及1型和2型干扰素的水平，因此可以放大免疫细胞的识别和激活。例如，HDACs抑制剂能够提高肿瘤细胞对异基因混合白细胞的敏感度。另外，由于实体瘤的迅速增殖，需要新生血管提供肿瘤细胞甩需的氧气和营养物质，HDACs抑制剂能够阻止组织缺氧导致的表皮生长因子(EGFR)的表达，从而抑制新生血管的形成。
目前已发现几类HDACs抑制剂：(1)短链脂肪酸，如：丁酸和苯丁酸；(2)羟胺类，如：suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)和trichostatin A(TSA)；(3)环肽类，如：Apicidin，trapocin，FK228和近期发现的largazole；(4)苯甲酰胺类化合物，如：MS-275。
随着对HDACs家族的进一步发现和相关的研究，具有类选择性(class selectivity)和亚型选择性(isoform selectivity)的抑制剂已经成为目前HDACs抑制发展的主流，以便于探索各亚型在疾病中的作用和开发更有效、毒副作用更小的药物。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一种对组蛋白去乙酰化酶I具有抑制作用的三氮唑类化合物或者其药用盐。
本发明的对组蛋白去乙酰化酶I具有抑制作用的三氮唑类化合物或者其药用盐，其结构如式(I)所示。
式(I)
其中Ar代表苯环、吡啶环、芳杂环或苯并杂环，或含1个或多个取代基的苯环、吡啶环、芳杂环、苯并杂环，取代基为卤素、氰基、烷基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基、或芳环氧基。
本发明所述的“卤素”，为氟、氯、溴、碘；
本发明所述的“烷基”，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；
本发明所述的“烷氧基”，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基等；
本发明所述的“全氟烷基”，包括三氟甲基、五氟乙基等；
本发明所述的“全氟烷氧基”，包括三氟甲氧基、五氟乙氧基等；
本发明所述的“杂环”，是指含一个或多个杂原子(氮、氧或硫)的饱和或者不饱和环，包括四氢吡咯、二氢吡咯、二氢吡唑、哌啶、吗啉、咪唑、吡啶等；
本发明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳环，取代基可以是卤素、氨基、羟基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等；
本发明所述的“杂环芳基”，是指含有一个或者多个杂原子(氮、氧或硫)的五元、六元单环或九元、十元双环芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等。
所述的三氮唑类化合物或者其药用盐中的Ar优选为苯环、联苯、萘环、喹啉环、1～3个卤素取代的苯环、1～2个甲氧基取代的苯环、苄氧基取代的苯环、或苯并[d][1，3]亚甲基二氧基。
本发明的第二个目的是提供三氮唑类化合物或者其药用盐的制备方法，包括以下步骤：
将ArCH2Br，NaN3，庚炔酸羟胺与硫酸铜，抗坏血酸钠，加入到溶剂中一锅煮，进行Click反应得到式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐，其中Ar的定义同上。所述的溶剂优选为体积比为1∶1的叔丁醇和水、体积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水或体积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水，反应温度为60～86℃，反应时间为10～25小时。
所述的庚炔酸羟胺，其结构如下式所示：
庚炔酸羟胺
上述制备得到的式(I)所示的化合物或者其药用盐可以通过常用的分离方法分离，如萃取、过滤、重结晶或柱层析。
本发明的三氮唑类化合物或者其药用盐，本领域的技术人员可通过上述制备方法制备到本发明所述的任一种化合物，其所用的原料都可从市场上购买。
经酶活性实验证明，本发明的式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐具有很好的抑制组蛋白去乙酰化酶I的活性，并有一定的选择性，可用于治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的一系列疾病，如：肿瘤、白血病、炎症和神经退行性疾病。
因此本发明的第三个目的是提供式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用。
本发明的第四个目的是提供式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐在制备治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的疾病的药物中的应用。
本发明的第五个目的是提供一种药物组合物，其含有有效剂量的作为活性成份的式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐和药用载体。添加药学上可接受的载体可制成常用的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或者稀释剂等常用药用辅剂。
本发明的三氮唑类化合物或者其药用盐具有很好的抑制组蛋白去乙酰化酶I的活性，并有一定的选择性，可用于治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的一系列疾病，如：肿瘤、白血病、炎症和神经退行性疾病，具有广阔的应用前景。其制备方法简易、快速有效，原料价廉易得，适应于工业化生产。
具体实施方式：
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。
实施例1：
5-[1-(3，5二甲基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备：
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入199毫克3，5-二甲基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入12毫克五水硫酸铜、20mg抗坏血酸钠，于66℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到230毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(3，5二甲基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率76.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.33(s，1-H)，8.65(s，1-H)，7.84(s，1-H)，6.94(s，1-H)，6.89(s，2-H)，5.43(s，2-H)，2.56(t，2-H)，2.24(s，6-H)，1.96(t，2-H)，1.52(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ169.0，146.9，137.8(2C)，136.0，129.4，125.6(2C)，121.8，52.6，32.0，28.5，24，7(2C)，20.8(2C)；MS(ESI)m/z 302.9(100％)(M+H)+.
实施例2：
5-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入310毫克2，4-二氟溴苄和97.5毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入25毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于70℃反应25小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到223毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2，4-二氟-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率72.2％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.73(s，1-H)，7.38(q，1-H)，7.00(m，2-H)，5.58(s，2-H)，2.69(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.65(t，4H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，165.7，163.5，161，3，149.2，133.1，123.4，120.1，113.0，105.1，48.03，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 310.9(100％)(M).
实施例3：
5-[1-(3-氯，4-氟-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入335毫克3-氯，4-氟溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入38毫克五水硫酸铜、60mg抗坏血酸钠，于60℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到206.7毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(3-氯，4-氟-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率63.2％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.79(s，1-H)，7.45(d，1-H)，7.25(m，2-H)，5.53(s，2-H)，2.69(s，2-H)，2.11(s，2-H)，1.65(s，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ160.3，158.3，134.6，131.5，129.6，122.2，122.0，118.2，118.0，53.4，29.8(2C)，26.1，25，9；MS(ESI)m/z 327.0(100％)(M).
实施例4：
5-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入310毫克3，5二甲氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入50毫克五水硫酸铜、82mg抗坏血酸钠，于70℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到168毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率50.3％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.71(s，1-H)，6.43(s，3-H)，5.45(s，2-H)，3.74(s，6-H)，2.68(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.65(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，162.8，149.2，139.0，123.3，106.9，101.1，55.8(2C)，54.8，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z335.1(100％)(M+H)+.
实施例5：
5-[1-(对叔丁基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入280毫克对叔丁基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入30毫克五水硫酸铜、60mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到1604毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(对叔丁基-苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率48.6％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.69(s，1-H)，7.39(d，2-H)，7.22(d，2-H)，5.49(s，2-H)，2.67(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.64(t，4-H)，1.30(s，9-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ152.8，133.9，128.8(3C)，126.9(3C)，54.6，35.4，31.7(4C)，29.8，26.1，25.9；MS(ESI)m/z 331.2(100％)(M+H)+.
实施例6：
5-(1-萘基-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入324毫克2溴甲基萘和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、70mg抗坏血酸钠，于76℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到129毫克白色固体，经结构鉴定为5-(1-萘基-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-N-羟基戊酰胺，产率40.1％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.83(m，5-H)，7.49(m，2-H)，7.37(dd，1-H)，5.70(s，2-H)，2.69(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.64(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ134.8，134.6，134.2，129.9，128.8，128.2，127.64，127.58，126.4，55.0，29.7，26.1，25.9；MS(ESI)m/z 325.2(100％)(M+H)+.
实施例7：
5-[1-(2-吡啶基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入298毫克2溴甲基吡啶氢溴酸盐和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，106毫克无水碳酸氢钠，接着加入22毫克五水硫酸铜、30mg抗坏血酸钠，于86℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到200毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-吡啶基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率72.6％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ8.53(s，1-H)，7.83(t，2-H)，7.37(dd，1-H)，7.28(d，1-H)，5.67(s，2-H)，2.70(t，2-H)，2.12(t，2-H)，1.67(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.68，156.7，150.5，139.2，124.8，123.9，56.0，49.8，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 276.1(100％)(M+H)+.
实施例8：
5-[1-(4-联苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入324毫克对溴甲基联苯和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入42毫克五水硫酸铜、70mg抗坏血酸钠，于86℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到140.7毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-联苯基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率40.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.34(s，1-H)，8.66(s，1-H)，7.72(t，4-H)，7.45(t，2-H)，7.38(d，3-H)，5.58(s，2-H)，2.59(t，2-H)，1.97(t，2-H)，1.54(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，147.0，139.9，139.6，135.4，128.9(2C)，128.4(2C)，127.5，127.0(2C)，126.6(2C)，121.9，52.3，32.0，28.5，24.7(2C)；MS(ESI)m/z 351.2
实施例9：
5-[1-(苯并[d][1，3]亚甲基二氧基-5-甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入312毫克苯并[d][1，3]亚甲基二氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入38毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于86℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到210.5毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(苯并[d][1，3]亚甲基二氧基-5-甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率66.2％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.70(s，1-H)，7.52(d，1-H)，6.83(m，3-H)，5.94(s，2-H)，5.43(s，2-H)，2.68(t，2-H)，2.11(t，2-H)，1.65(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，149.6，149.6，149.3，130.5，123.01，123.00，109.44，109.39，102.7，54.7，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 319.1(100％)(M+H)+.
实施例10：
5-[1-(4-苯氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入350毫克对苯氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应16小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到205.7毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-苯氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率56.2％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.33(s，1-H)，8.67(s，1-H)，7.88(s，1-H)，7.39(t，2-H)，7.32(d，2-H)，7.14(t，1-H)，7.01(m，4-H)，5.51(s，2-H)，2.59(t，2-H)，1.96(t，2-H)，1.53(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，156.5，156.3，147.0，131.2，130.0(2C)，129.8(2C)，123.6，121.8，118.7(2C)，118.6(2C)，52.0，31.9，28.4，24.7(2C)；MS(ESI)m/z 367.1(100％)(M+H)+.
实施例11：
5-[1-(2-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入375毫克对2-溴溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到185.6毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率52.6％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.71(s，1-H)，7.68(d，1-H)，7.46(t，1-H)，7.37(t，1-H)，7.23(d，1-H)，5.54(s，2-H)，2.70(s，2-H)，2.12(s，2-H)，1.65(s，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ136.0，134.3，131.5，129.3，124.4，123.8，54.8，35.4，29.8，26.1，25，8；MS(ESI)m/z 353.0(100％)(M).
实施例12：
5-[1-(2-氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入283毫克2-氟溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于70℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到184.8毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率63.3％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.26(s，1-H)，8.58(s，1-H)，7.77(s，1-H)，7.31(m，1-H)，7.20(m，3-H)，5.50(s，2-H)，2.41(t，2-H)，1.88(t，2-H)，1.44(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ169.0，161.0，159.0，147.0，130.6，124.8，123.1，122.1，115.5，46.6，32.0，28.5，24，7(2C)；MS(ESI)m/z 293.1(100％)(M+H)+.
实施例13：
5-(1-苄基-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入256毫克溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于65℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到117.3毫克白色固体，经结构鉴定为5-(1-苄基-1H-1，2，3-三氮唑-4-基)-N-羟基戊酰胺，产率48.9％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.25(s，1-H)，8.57(s，1-H)，7.79(s，1-H)，7.24(m，5-H)，5.44(s，2-H)，2.45(t，2-H)，1.87(t，2-H)，1.44(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ169.0，136.2，129.1，128.7(2C)，128.0，127.8(2C)，122.0，52.6，32.0，28.5，24，7(2C)；MS(ESI)m/z 275.1(100％)(M+H)+.
实施例14：
5-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入308毫克4-氯溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应23小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到139.5毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-氯苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率45.3％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.73(s，1-H)，7.36(d，2-H)，7.28(d，2-H)，5.43(s，2-H)，2.69(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.64(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，149.3，135.8，135.4，130.7(2C)，130.1(2C)，123.3，54.0，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 309.0(100％)(M+H)+.
实施例15：
5-[1-(3-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入375毫克3-溴溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到149.3毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(3-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率42.4％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.78(s，1-H)，7.48(t，2-H)，7.28(d，2-H)，5.54(s，2-H)，2.70(t，2-H)，2.11(t，2-H)，1.65(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，149.3，139.4，132.6，132.0，131.8，127.8，123.7，123.4，54.0，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 353.1(100％)(M).
实施例16：
5-[1-(2-甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入277.5毫克2-甲基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于68℃反应18小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到150.9毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率52.4％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.57(s，1-H)，7.22(m，4-H)，5.56(s，2-H)，2.67(t，2-H)，2.29(s，3-H)，2.10(t，2-H)，1.64(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，149.0，138.0，134.7，131.8，130.2，129.9，127.6，123.2，53.0，33.4，29.9，26.1，25.8，19.0；MS(ESI)m/z289.1(100％)(M).
实施例17：
5，5’-[1，1’-(1，2苄基-1H-1，2，3-三氮唑-1，4-基]-二N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入132毫克邻二溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到264.6毫克白色固体，经结构鉴定为5，5’-[1，1’-(1，2苄基-1H-1，2，3-三氮唑-1，4-基]-二N-羟基戊酰胺，产率56.3％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.62(s，2-H)，7.38(t，2-H)，7.27(d，2-H)，5.73(s，4-H)，2.68(t，4-H)，2.11(s，4-H)，1.65(s，8-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.68，149.2，135.2，131.2，130.5，123.4，51.9，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 469.2(100％)(M-H)-.
实施例18：
5-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入465毫克2-溴-4，5-二甲氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应20小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到258.5毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-溴-4，5-二甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率62.6％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.68(s，1-H)，7.17(s，1-H)，6.94(s，1-H)，5.58(s，2-H)，3.83(s，3-H)，3.79(s，3-H)，2.69(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.65(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，151.7，150.5，148.9，127.6，123.3，117.2，115.2，115.1，56.7，56.6，49.5，33.4，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 414.1(100％)(M+H)+.
实施例19：
5-[1-(2，4，6-三溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入610毫克均溴溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应10小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到248.3毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2，4，6-三溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率48.6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.33(s，1-H)，8.65(s，1-H)，8.06(s，2-H)，7.78(s，1-H)，5.72(s，2-H)，2.56(t，2-H)，1.96(t，2-H)，1.52(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，146.5，134.8(2C)，132.7，126.9(2C)，123.4，121.9，53.3，31.9，28.4，24.61，24.57；MS(ESI)m/z512.9(100％)(M+H)+.
实施例20：
5-[1-(2-溴-3-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入270毫克2-溴-3-甲氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到165.1毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(2-溴-3-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率43.1％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.73(s，1-H)，7.52(d，1-H)，6.87(dd，1-H)，6.73(d，1-H)，5.62(s，2-H)，3.75(s，3-H)，2.71(t，2-H)，2.11(t，2-H)，1.66(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，161.0，149.0，136.8，135.0，123.7，117.2，117.0，114.4，56.0，54.8，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 385.0(100％)(M+H)+.
实施例21：
5-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入213毫克4-甲氧基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到62.6毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率20.6％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.66(s，1-H)，7.26(d，2-H)，6.91(d，2-H)，5.46(s，2-H)，3.78(s，3-H)，2.67(t，2-H)，2.10(t，2-H)，1.64(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ172.7，161.4，149.1，130.6(2C)，128.8，123.0，115.3(2C)，55.8，54.4，33.4，29.8，26.1，25.9；MS(ESI)m/z305.1(100％)(M+H)+.
实施例22：
5-[1-(4-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入375毫克4-溴溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到106.9毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-溴苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率30.3％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ7.75(s，1-H)，7.53(d，2-H)，7.23(d，2-H)，5.53(s，2-H)，2.70(t，2-H)，2.11(t，2-H)，1.65(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ136.2，133.1(2C)，130.9(2C)，123.4，123.3，54.0，33.4，29.8，26.1，25.8；MS(ESI)m/z 353.0(100％)(M+H)+.
实施例23：
5-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基甲酰胺(DMF)和水的反应瓶中，依次加入277.5毫克4-甲基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到91.3毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率31.7％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.36(s，1-H)，7.84(s，1-H)，7.18(t，4-H)，5.48(s，2-H)，2.56(t，2-H)，2.28(s，3-H)，1.96(t，2-H)，1.52(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，147.0，137.3，133.2，129.2(2C)，127.8(2C)，121.7，52.4，31.9，28.5，24.7(2C)，20.6；MS(ESI)m/z 289.1(100％)(M+H)+.
实施例24：
5-[1-(4-三氟甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入358毫克4-三氟甲基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到121.8毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-三氟甲基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率35.6％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.36(s，1-H)，8.69(s，1-H)，7.95(s，1-H)，7.75(d，2-H)，7.46(d，2-H)，5.68(s，2-H)，2.61(t，2-H)，1.97(t，2-H)，1.54(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，147.1，141.0，128.4(2C)，125.6(2C)，122.2(2C)，51.9，31.9，28.4，24.6(2C)；MS(ESI)m/z343.1(100％)(M+H)+.
实施例25：
5-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水的反应瓶中，依次加入283毫克4-氟溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到81.2毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率27.8％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.36(s，1-H)，8.68(s，1-H)，7.89(s，1-H)，7.36(dd，2-H)，7.21(dd，2-H)，5.53(s，2-H)，2.59(t，2-H)，1.96(t，2-H)，1.53(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，162.7，160.8，147.0，132.5，130.0，121.8，115.6，115.4，51.8，31.9，28.4，24.6(2C)；MS(ESI)m/z 293.1(100％)(M+H)+.
实施例26
5-[1-(3-苯基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入370毫克3-苯基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到246.8毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(3-苯基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率70.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.36(s，1-H)，8.69(s，1-H)，7.96(s，1-H)，7.64(d，4-H)，7.48(m，3-H)，7.39(t，1-H)，7.27(d，1-H)，5.62(s，2-H)，2.60(t，2-H)，1.97(t，2-H)，1.54(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，147.0，140.6，139.6，136.9，129.4，129.0(2C)，127.6，126.8，126.7(2C)，126.34，126.31，122.0，52.6，31.9，28.4，24.68，24.65；MS(ESI)m/z 351.2(100％)(M+H)+.
实施例27：
5-[1-(喹啉基甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的叔丁醇和水反应瓶中，依次加入222毫克对2-溴甲基喹啉和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应24小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到165.1毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(喹啉基甲基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺，产率50.8％。1H-NMR(400MHz，MeOD-D4)δ8.34(d，1-H)，8.02(d，1-H)，7.93(d，1-H)，7.89(s，1-H)，7.79(t，1-H)，7.63(t，1-H)，7.34(d，1-H)，5.86(s，2-H)，2.74(t，2-H)，2.13(t，2-H)，1.68(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，MeOD-D4)δ156.6，149.3，148.7，139.3，131.5，129.5，129.0，128.3，124.1，120.8，56.6，36.1，30.0，26.2，25.9；MS(ESI)m/z 326.1(100％)(M+H)+.
实施例28：
5-[1-(4-腈基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]-N-羟基戊酰胺的制备
向含有10毫升容积比为1∶1的二甲基亚砜(DMSO)和水的反应瓶中，依次加入286毫克4-腈基溴苄和65毫克叠氮钠、141毫克庚炔酸羟胺，接着加入32毫克五水硫酸铜、40mg抗坏血酸钠，于80℃反应12小时，将反应液倾入水中，析出白色固体，过滤后用乙酸乙酯重结晶得到136.1毫克白色固体，经结构鉴定为5-[1-(4-腈基苄基)-1H-1，2，3-三氮唑-4-基]N-羟基戊酰胺，产率45.5％。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.34(s，1-H)，8.66(s，1-H)，7.94(s，1-H)，7.85(d，2-H)，7.42(d，2-H)，5.67(s，2-H)，2.60(t，2-H)，1.96(t，2-H)，1.53(t，4-H)；13C-NMR(500MHz，DMSO-D6)δ168.9，147.1，141.8，132.7(2C)，128.5(2C)，122.3，118.5，110.8，52.0，31.9，28.4，24.6(2C)；MS(ESI)m/z 300.1(100％)(M+H)+.
实施例29：酶活性实验
化合物生化活性测定是用HDAC荧光试剂测试盒(catalog#：50033，BPS Bioscience SanDiego，CA，USA)来测试。主要是根据化合物抑制HDAC酶的去乙酰化作用程度来确定其活性的。其测试原理为：用荧光标记的乙酰化的去乙酰化酶赖氨酸侧链底物和重组的人HDAC酶作用之后，该荧光底物被去乙酰化。去乙酰化后的荧光标记底物被胰蛋白酶裂解后，释放出荧光物质，该荧光物质在360nm光的激发下产生460nm的发射光。根据激发光的强度来计算酶的活性变化。
具体步骤：
1.用BPS HDAC荧光试剂测试盒内的反应缓冲液将5mM的BPS HDAC荧光底物(catalog#：50032 BPS Bioscience，San Diego，CA，USA)稀释25倍成为200uM.
2.用BPS HDAC荧光试剂测试盒内的反应缓冲液将重组人HDAC1酶(catalog#：50051，BPSBioscience，San Diego，CA，USA)稀释至适当浓度为50ng/ul(反应终浓度为：5ng/ul)。
3.将下列反应混合物加入一个低吸附的黑色384孔板中，37℃孵育30分钟.
6ul BPS HDAC荧光试剂测试盒内的反应缓冲
1ul 1mg/ml小牛血清白蛋白
1ul 50ng/ul的重组人HDAC1酶
1ul化合物
1ul 200uM的底物
4.终止反应
加入10ul两倍浓度的BPS HDAC荧光试剂测试盒内反应发生液(2×HDAC assaydeveloper)，室温反应15分钟.
5.用激发光350-380nm，发射光440-460检测荧光值.。
6.用Prim数据分析计算机软件对数据进行分析。化合物的活性测试结果如表1所示。
表1：活性测试结果
N.T.＝未测定(Not Tested)
N.S.＝没有明显的抑制作用(No Significant)
由上述活性实验可知，本发明的三氮唑类化合物对HDAC1(组蛋白去乙酰化酶I型)具有很好的抑制活性，尤其是当在分子中引入3苯基苯时，得到的实施例26的化合物对HDAC1的IC50值可达到58nM，这表明适当地在此类化合物分子中引入憎水性和刚性更强的基团，可以有效地提高此类化合物的抗肿瘤活性，而其对HDAC7没有明显的抑制作用，说明本发明的三氮唑类化合物对抑制组蛋白去乙酰化酶的活性具有一定的选择性，可用于治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的一系列疾病，如肿瘤、白血病、炎症和神经退行性疾病。
Claims (7)
1.三氮唑类化合物或者其药用盐，其结构如式(I)所示：
式(I)
其中Ar代表苯环、吡啶环、芳杂环或苯并杂环，或含1个或多个取代基的苯环、吡啶环、芳杂环、苯并杂环，取代基为卤素、氰基、烷基、烷氧基、全氟烷基、全氟烷氧基、芳基、或芳环氧基。
2.根据权利要求1所述的三氮唑类化合物或者其药用盐，其特征在于，所述的Ar为苯环、联苯、萘环、喹啉环、1～3个卤素取代的苯环、1～2个甲氧基取代的苯环、苄氧基取代的苯环、或苯并[d][1，3]亚甲基二氧基。
3.一种权利要求1所述的三氮唑类化合物或者其药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将ArCH2Br，NaN3，庚炔酸羟胺与硫酸铜，抗坏血酸钠，加入到溶剂中一锅煮，进行Click反应得到式(I)所示的三氮唑类化合物或者其药用盐，其中Ar的定义同权利要求1。
4.根据权利要求3所述的三氮唑类化合物或者其药用盐的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为体积比为1∶1的叔丁醇和水、体积比为1∶1的二甲基甲酰胺和水或体积比为1∶1的二甲基亚砜和水，反应温度为60～86℃，反应时间为10～25小时。
5.权利要求1所述的三氮唑类化合物或者其药用盐在制备组蛋白去乙酰化酶I抑制剂中的应用。
6.权利要求1所述的三氮唑类化合物或者其药用盐在制备治疗由于组蛋白去乙酰化酶I活性异常而导致的疾病的药物中的应用。
7.一种药物组合物，其含有有效剂量的作为活性成份的权利要求1所述的三氮唑类化合物或者其药用盐和药用载体。
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