CN105523986A - 一种外排泵抑制剂n-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法 - Google Patents

一种外排泵抑制剂n-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法 Download PDF

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CN105523986A CN201511024979.7A CN201511024979A CN105523986A CN 105523986 A CN105523986 A CN 105523986A CN 201511024979 A CN201511024979 A CN 201511024979A CN 105523986 A CN105523986 A CN 105523986A
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Abstract

本发明公开了一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法，合成步骤为：N2保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的二甲基甲酰胺DMF体系中反应完全，得到含N-嘧啶结构的固体中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl2]2在溶剂CH3OH中反应完全，得到含N-嘧啶和2-芳基结构的固体中间体Ⅱ；N2保护下，将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，加入乙醇钠EtONa后反应完全，得到去除N-嘧啶结构的产物Ⅲ。本发明以吲哚为原料，使用容易安置和移除的嘧啶基作为导向基团，以C-H活化/芳化反应为关键步骤，实现了关键中间体N-嘧啶-2-芳基吲哚的高效合成，移除该中间体上的嘧啶导向基团，以较高收率获得外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚衍生物。

Description

一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地指一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法。
背景技术
外排泵是存在于细菌细胞膜上的一类蛋白质。研究发现，许多细菌可以通过外排泵系统将进入胞内的抗菌药物泵出胞外，从而使菌体内药物浓度降低而导致耐药。细菌外排泵与细菌耐药有关，为解决细菌耐药性问题，近年来外排泵抑制剂设计与高效合成受到广泛关注。芳基取代的吲哚衍生物存在于许多天然产物、药物分子和农药化合物中，大多具有重要的生理活性和药用价值。尤其是具有N-氢结构的芳基吲哚化合物，在新药研发中通常被优先考虑为先导化合物而进行研究。如：N-氢-5-硝基苯基取代的吲哚INF55对细菌外排泵具有高效地抑制作用，能够直接结合NorA蛋白从而破坏细菌质子泵。因此，发展有效合成N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的一般方法，对解决细菌耐药性问题具有实际意义(以下五种化合物为现有的2-芳基吲哚结构)。
合成芳基取代的吲哚最常用的策略是对吲哚母核直接的C-H芳化反应，各种芳化试剂如芳烃，卤代芳烃，芳基金属试剂，芳基磺酸酯试剂，有机硅试剂，有机硼酸试剂已经被有效的应用于合成芳基取代的吲哚。但是，这些研究方法主要集中制备C3位芳基取代的吲哚。其主要原因是吲哚的C2-H键的活性比C3-H键的活性低，芳基化试剂优先作用于吲哚的C3位，因此，关于吲哚C2位的官能化反应的研究较少，尤其是直接的C-H芳化反应存在一定挑战和困难。目前已经报道的几例方法也存在反应条件苛刻，
操作复杂，收率低等缺点。更重要的是无法合成具有N-氢结构的C2位芳基取代的吲哚化合物。
发明内容
本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种步骤简单、收率高、具有N-氢结构的2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法。
本发明的技术方案为：一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
其中：R1为硝基或氰基；R2为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢中的一种；
合成步骤为：N2保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的二甲基甲酰胺DMF体系中120-140℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶结构的固体中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl2]2在溶剂CH3OH中60-80℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶-2-芳基结构的固体中间体Ⅱ；N2保护下，将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，加入乙醇钠EtONa后100-130℃下反应完全，经后处理提纯得到去除N-嘧啶结构的产物Ⅲ。
优选的，具体步骤为：
a.N2保护下，吲哚A溶解于二甲基甲酰胺DMF中，冰浴冷却下加入NaH，自然升至室温后搅拌0.5-1小时，再次冰浴冷却并向体系中缓慢加入溶有2-氯嘧啶的DMF溶液，加毕后置于120-140℃油浴中反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅰ；
b.在容器中加入中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl2]2、溶剂CH3OH，置于60-80℃油浴中反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅱ；
c.N2保护下，在反应瓶内将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，冰浴冷却下加入乙醇钠EtONa，加毕后置于100-130℃中油浴反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到产物Ⅲ。
进一步的，各步骤投料比为以下摩尔比：
a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1-1.6:1-1.6；
b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2：三氟乙酸银：催化剂[RhCp*Cl2]2＝1:1.5-3:3-5:0.01-0.03；
c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:4-8。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比为以下摩尔比：
a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1.2:1.2；
b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2：三氟乙酸银：催化剂[RhCp*Cl2]2＝1:2:4:0.01；
c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:5。
进一步的，步骤a中后处理提纯为：将反应所得物经H2O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Ⅰ。
进一步的，所述步骤b中后处理提纯为：将反应所得物用硅藻土滤去不溶物，经CH2Cl2洗涤、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Ⅱ。
进一步的，所述步骤c中后处理提纯为：将反应所得物经H2O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到产物Ⅲ。
本发明中室温为15-30℃。中间体ⅡC2上的-(4-R2苯基)由芳基硼酸上的4-R2C6H4-提供，因此，芳基硼酸的R2与中间体Ⅱ的R2相同，本发明使用的芳基硼酸均为市售产品。催化剂[RhCp*Cl2]2为现有的催化剂，溶剂二甲基甲酰胺DMF、二甲基亚砜DMSO和甲醇体积根据实验容器选择。
本发明的有益效果为：
1.本发明吲哚C5上官能团R1选择吸电子能力极强的硝基或氰基，硝基或氰基的存在普通催化体系下会使C2上无法发生反应，芳基官能团无法上C2位，合成较为困难，然而含有硝基或氰基的吲哚在医药、生物领域有较为广泛的应用，本方法成功合成C5上含有硝基或氰基的N-氢-2-芳基吲哚，对其在各领域的应用研究具有重要的意义。
2.本发明以市售吲哚为原料，使用容易安置和移除的嘧啶基作为导向基团，以C-H活化/芳化反应为关键步骤，实现了关键中间体N-嘧啶-2-芳基吲哚的高效合成。通过简便方法，移除该中间体上的嘧啶导向基团，以较高收率获得外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚衍生物。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
本实施例中：R1为硝基；R2为氢。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6.0mmol，144mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(6.0mmol，687.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于130℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物I-1，收率：82％。
化合物I-1经测试:
熔点：244-245℃
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.92(d,J＝9.3,1H),8.77(d,J＝4.8,2H),8.55(s,1H),8.44(d,J＝3.9,1H),8.22(d,J＝9.3,1H),7.18(t,J＝4.8,1H),6.84(d,J＝3.6,1H)
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.4,157.2,143.3,138.39,131.0,128.9,118.9,117.4,117.2,116.4,107.7.
IRν:1612,1564,1422,1310,1257,1078,975,883,741cm－1.
高分辨：计算值：[M]+240.0647，实测值：240.0650.
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、苯硼酸(0.4mmol，48.8mg)、三氟乙酸银(0.8mmol,176.7mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.002mol,1.24mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于60℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8-2:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8:1]，即得到纯净的化合物II-1，收率：78％。
化合物II-1经测试：
熔点：175-176℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.16(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(dd,J＝6.6,3.5Hz,3H),7.29–7.22(m,3H),6.91(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ158.5,157.3,143.7,143.3,140.7,132.6,128.7,128.3,128.2,128.0,118.8,118.7,117.2,112.9,108.3.
IRν:1560,1502,1416,1326,1070,900,813,752,689cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+339.0852，实测值：339.0786.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-苯基-5-硝基吲哚II-1(1.0mmol，316.3mg)，并溶于DMSO(5mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(5.0mmol，340.0mg)。加毕后置于110℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5-3:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-1，收率：89％。
产物Ⅲ-1经测试：
熔点：175-176℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.32(s,1H),8.55(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.3Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)141.9,141.5,140.8,140.8,131.5,129.6,128.9,128.4,125.9,117.4,112.1,101.3.
IRν:3337,1616,1505,1462,1324,1066,932,809,742cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+261.0634，实测值：261.0634.
实施例2
本实施例中：R1为硝基；R2为甲基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6.0mmol，144mg)，自然升至室温(本实施例室温为15℃)继续搅拌0.6h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(6.0mmol，687.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于130℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物I-1，收率：79％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-甲基苯硼酸(0.3mmol，40.8mg)、三氟乙酸银(0.6mmol,132.5mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.003mol,1.86mg)以及CH3OH(2.0mL)。置于70℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝7:1]，即得到纯净的化合物II-2，收率：80％。
化合物II-2经测试：
熔点：171-172℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)δ8.72(d,J＝4.8Hz,2H),8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(t,J＝4.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,4H),6.86(s,1H),2.36(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.5,143.9,143.4,140.8,138.0,129.8,129.1,128.8,128.2,118.7,118.6,117.1,112.8,107.8,21.2.
IRν:1601,1562,1412,1269,1118,1067,989,895,742cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+353.1009，实测值：353.0989.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-甲基苯基)-5-硝基吲哚II-2(1.0mmol，330.3mg)，并溶于DMSO(10mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(6.0mmol，408mg)。加毕后置于120℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-1，收率：90％。
产物Ⅲ-2经测试：
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.19(s,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(s,1H),2.37(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)142.1,141.5,140.8,140.7,138.5,130.1,125.9,117.2,117.2,112.0,100.7,100.7,21.3.
IRν:3338,1617,1506,1462,1310,1123,1062,882,756cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+275.0791，实测值：275.0786.
实施例3
本实施例中：R1为硝基；R2为叔丁基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(10mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(7.0mmol，168mg)，自然升至室温(本实施例室温为30℃)继续搅拌0.8h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(8.0mmol，916.2mg)的DMF(8mL)溶液，加毕后置于120℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝7:1]，即得到纯净的产物I-1(R1＝硝基)，收率：80％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-叔丁基苯硼酸(0.5mmol，89mg)、三氟乙酸银(1mmol,220.9mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.004mol,2.48mg)以及CH3OH(3.0mL)。置于80℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的化合物II-3，收率：80％。
化合物II-3经测试：
熔点：181-182℃
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(d,J＝4.8Hz,2H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.18–8.11(m,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,2H),7.21(dd,J＝22.9,6.6Hz,3H),6.88(s,1H),1.32(s,9H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.6,157.5,151.2,143.9,143.4,140.8,129.6,128.8,128.0,125.3,118.8,118.6,117.1,112.8,107.9,34.7,31.3.
IRν:2965,1562,1510,1417,1327,1274,1190,1069,1017,894,743cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+395.1478，实测值：395.1476.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-叔丁基苯基)-5-硝基吲哚II-3(1.0mmol，372.2mg)，并溶于DMSO(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(8.0mmol，544mg)。加毕后置于130℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-3，收率：85％。
产物Ⅲ-3经测试：
熔点：197-198℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.26(s,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.90–7.78(m,2H),7.64–7.45(m,3H),7.13(s,1H),1.32(s,11H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.6,142.0,141.4,140.8,128.7,128.5,126.4,126.3,125.7,125.7,117.3,112.0,34.9,31.5.
IRν:3410,1615,1509,1460,1365,1313,1114,1062,936,784cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+317.1260，实测值：317.1262.
实施例4
本实施例中：R1为硝基；R2为甲氧基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(20mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(7.5mmol，180mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌1h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(5.0mmol，572.7mg)的DMF(10mL)溶液，加毕后置于140℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物I-1(R1＝硝基)，收率：83％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-甲氧基苯硼酸(0.6mmol，91.2mg)、三氟乙酸银(0.7mmol,154.6mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.005mol,3.1mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于50℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的化合物II-4，收率：75％。
化合物II-4经测试：
熔点：168-169℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73(d,J＝4.8Hz,2H),8.55(d,J＝2.1Hz,1H),8.16–8.11(m,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.23(t,J＝4.8Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),6.88–6.82(m,3H),3.82(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.6,158.6,157.5,143.7,143.4,140.7,129.6,128.9,125.2,118.7,117.0,113.9,112.7,107.4,107.4,55.3.
IRν:1610,1568,1421,1328,1257,1069,1027,933,884,740cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+369.0958，实测值：369.0937.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-甲氧基苯基)-5-硝基吲哚II-4(1.0mmol，346.3mg)，并溶于DMSO(8mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(4.0mmol，272mg)。加毕后置于100℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-4，收率：86％。
产物Ⅲ-4经测试：
熔点：212-213℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.20(s,1H),8.50(d,J＝2.3Hz,1H),8.00(t,J＝2.1Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.15–7.07(m,2H),7.04(d,J＝1.5Hz,1H),3.84(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)160.0,142.1,141.4,140.7,139.5,128.7,127.4,124.1,115.0,112.3,111.8,104.4,99.9,55.7.
IRν:3343,1730,1611,1499,1458,1298,1177,1037,892,769cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+291.0740，实测值：291.0747.
实施例5
本实施例中：R1为硝基；R2为三氟甲氧基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(12mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(8.0mmol，192.0mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(7.5mmol，859mg)的DMF(12mL)溶液，加毕后置于125℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物I-1(R1＝硝基)，收率：75％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-三氟甲氧基苯硼酸(0.4mmol，82.4mg)、三氟乙酸银(0.9mmol,198.8mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.006mol,3.72mg)以及CH3OH(2.0mL)。置于65℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]，即得到纯净的化合物II-5，收率：83％。
化合物II-5经测试：
熔点：118-119℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.58(t,J＝1.3Hz,1H),8.19(d,J＝1.4Hz,2H),7.34–7.30(m,1H),7.30–7.28(m,1H),7.28–7.25(m,1H),7.23–7.14(m,2H),6.92(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.6,157.1,148.9,143.4,142.1,140.7,131.5,129.7,128.5,121.7,120.7,119.0,118.9,117.3,113.2,108.9.
IRν:1564,1509,1418,1328,1250,1207,1162,1072,853,800,746cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+423.1257，实测值：423.1268.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-硝基吲哚II-5(1.0mmol，400.3mg)，并溶于DMSO(12mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(5.0mmol，340mg)。加毕后置于115℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-5，收率：82％。
产物Ⅲ-5经测试：
熔点：201-202℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.38(s,1H),8.59–8.53(m,1H),8.03(dd,J＝8.9,2.4Hz,3H),7.58(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.55–7.48(m,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)148.6,141.6,140.9,140.4,130.9,128.3,127.8,122.2,121.8,119.3,117.7,117.7,112.3,102.2.
IRν:3339,1583,1327,1261,1066,928,845,786cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+345.0457，实测值：345.0450.
实施例6
本实施例中：R1为硝基；R2为三氟甲基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(16mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(8.0mmol，192.0mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(7.0mmol，801.7mg)的DMF(15mL)溶液，加毕后置于135℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的产物I-1(R1＝硝基)，收率：81％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-三氟甲基苯硼酸(0.3mmol，57mg)、三氟乙酸银(1mmol,220.9mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.002mol,1.24mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于70℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的化合物II-6，收率：88％。
化合物II-6经测试：
熔点：149-150℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.63–8.58(m,1H),8.26–8.17(m,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),6.98(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.6,157.0,143.5,142.0,140.9,136.4,130.0,129.7,128.5,125.3,125.2,122.6,119.3,118.9,117.5,113.4,109.7.
IRν:1613,1566,1513,1417,1319,1164,1115,1068,893,809,747cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+407.0726，实测值：407.0714.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-三氟甲基苯基)-5-硝基吲哚II-6(1.0mmol，384.3mg)，并溶于DMSO(6mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(4.0mmol，272mg)。加毕后置于125℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-6，收率：85％。
产物Ⅲ-6经测试：
熔点：193-194℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.48(s,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.16–8.01(m,3H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.64–7.56(m,1H),7.36(d,J＝12.2Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)141.7,141.0,140.0,135.4,128.9,128.1,126.5,126.5,126.4,126.0,118.1,118.0,112.5,103.3.
IRν:3325,1618,1511,1321,1160,1106,882,773cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+329.0508，实测值：329.0488.
实施例7
本实施例中：R1为硝基；R2为溴。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-硝基吲哚(5.0mmol，810.7mg)，并溶于DMF(18mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(5.0mmol，120.0mg)，自然升至室温(本实施例室温为20℃)继续搅拌1h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(8.0mmol，916.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于120℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8:1]，即得到纯净的产物I-1(R1＝硝基)，收率：80％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-硝基吲哚I-1(0.2mmol，48mg)、4-溴苯硼酸(0.6mmol，120.5mg)、三氟乙酸银(0.8mmol,176.7mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.004mol,2.48mg)以及CH3OH(3.0mL)。置于55℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的化合物II-7，收率：85％。
化合物II-7经测试：
熔点：184-185℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.74(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(t,J＝1.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.3Hz,2H),7.52–7.41(m,2H),7.27(dd,J＝6.2,3.5Hz,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),6.92(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.6,157.0,143.4,141.9,140.7,134.8,131.1,130.9,129.7,128.5,126.9,122.3,119.1,118.8,117.4,113.2,109.1.
IRν:1594,1563,1511,1418,1319,1217,1067,880,821,774cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+418.9958，实测值：418.9942.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-溴苯基)-5-硝基吲哚II-7(1.0mmol，395.2mg)，并溶于DMSO(5mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(8.0mmol，544mg)。加毕后置于110℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-7，收率：88％。
产物Ⅲ-7经测试：
熔点：185-186℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.36(s,1H),8.53(s,1H),8.12(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.0Hz,1H),7.82–7.52(m,2H),7.45(dd,J＝9.6,5.2Hz,1H),7.27(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)141.6,140.8,140.1,133.8,131.7,131.5,128.2,128.2,124.9,123.0,117.8,117.7,112.3,102.5,100.0.
IRν:3385,1590,1471,1315,1065,938,814,755cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+340.9740，实测值：340.9721.
实施例8
本实施例中：R1为氰基；R2为氢。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6.0mmol，144mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(6.0mmol，687.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于130℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：85％。
化合物I-2经测试:
熔点：235-236℃
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.73–8.63(m,3H),8.28(d,J＝3.4,1H),7.75(s,1H),7.42(d,J＝9.0,1H),7.08(t,J＝4.8,1H),6.63(d,J＝3.5,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.6,158.4,157.1,144.5,136.1,134.0,131.0,120.6,117.5,117.3,113.1,106.7.
IRν:2210,1724,1559,1434,1336,1215,1142,935,798cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+243.0641，实测值：243.0635.
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、苯硼酸(0.4mmol，48.8mg)、三氟乙酸银(0.8mmol,176.7mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.002mol,1.24mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于60℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8:1]，即得到纯净的化合物II-8，收率：98％。
化合物II-8经测试：
熔点：147-148℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.70(d,J＝4.8Hz,2H),8.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.97(s,1H),7.50(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.36–7.29(m,3H),7.29–7.23(m,2H),7.21(t,J＝4.8Hz,1H),6.82(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.4,142.9,139.6,132.8,129.1,128.3,128.3,127.9,126.4,125.7,120.3,118.6,113.7,107.4,105.2.
IR：2219,1564,1462,1419,1337,1245,1173,892,858,805
2220,1563,1458,1414,1327,1217,1090,1008,889,812
高分辨：计算值：[M+Na]+319.0954，实测值：319.0961.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-苯基-5-氰基吲哚II-8(1.0mmol，296.3mg)，并溶于DMSO(5mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(5.0mmol，340mg)。加毕后置于110℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-8，收率：95％。
产物Ⅲ-8经测试：
熔点：208-209℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.14(s,1H),8.07(d,J＝4.3Hz,1H),7.89(s,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(dd,J＝19.0,6.6Hz,3H),7.38(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(d,J＝5.5Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)140.3,138.9,131.2,129.1,128.4,128.3,125.5,125.4,124.3,120.7,112.5,101.5,99.3.
IRν:3314,1603,1458,1328,1292,1122,934,883,741cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+241.0736，实测值：241.0740.
实施例9
本实施例中：R1为氰基；R2为甲基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(16mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(6.0mmol，144mg)，自然升至室温(本实施例室温为15℃)继续搅拌0.6h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(6.0mmol，687.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于125℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：76％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-甲基苯硼酸(0.3mmol，40.8mg)、三氟乙酸银(0.6mmol,132.5mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.003mol,1.86mg)以及CH3OH(2.0mL)。置于70℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝7:1]，即得到纯净的化合物II-9，收率：95％。
化合物II-9经测试：
熔点：141-142℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.70(d,J＝4.8Hz,2H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.19(t,J＝4.8Hz,1H),7.16–7.09(m,4H),6.78(s,1H),2.35(s,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.6,143.1,139.6,137.9,129.9,129.2,129.0,128.2,126.2,125.5,120.3,118.6,113.6,106.9,21.2.
IRν:2218,1731,1561,1459,1415,1336,1219,1122,941,809cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+333.1111，实测值：333.1111.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-甲基苯基)-5-氰基吲哚II-9(1.0mmol，310.3mg)，并溶于DMSO(10mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(6.0mmol，408mg)。加毕后置于120℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-9，收率：92％。
产物Ⅲ-9经测试：
熔点：208-209℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.08(s,1H),8.89(dd,J＝4.8,3.2Hz,2H),8.29–8.16(m,1H),8.04(s,1H),7.98(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),7.49–7.37(m,1H),6.98(d,J＝4.0Hz,2H),2.30(d,J＝3.4Hz,3H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.8,143.1,138.5,130.1,129.5,129.0,128.3,125.2,124.6,104.5,101.9,100.0,99.2,21.5.
IRν:3319,1612,1454,1323,1227,1118,1026,875,806cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+255.0893，实测值：255.0890.
实施例10
本实施例中：R1为氰基；R2为三氟甲氧基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(18mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(7.0mmol，168mg)，自然升至室温(本实施例室温为30℃)继续搅拌0.8h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(8.0mmol，916.2mg)的DMF(8mL)溶液，加毕后置于120℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：80％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-三氟甲氧基苯硼酸(0.5mmol，103mg)、三氟乙酸银(1mmol,220.9mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.004mol,2.48mg)以及CH3OH(3.0mL)。置于80℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的化合物II-10，收率：99％。
化合物II-10经测试：
熔点：151-152℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.72(d,J＝4.8Hz,2H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.32–7.29(m,1H),7.29–7.27(m,1H),7.24(t,J＝4.8Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),6.84(d,J＝0.5Hz,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.2,148.8,148.8,141.3,139.5,131.6,129.7,128.9,126.7,125.8,120.7,120.1,118.7,113.9,108.0,105.4.
IRν:2219,1564,1462,1419,1337,1245,1173,892,858,805cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+403.0777，实测值：403.0763.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-氰基吲哚II-10(1.0mmol，380.3mg)，并溶于DMSO(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(8.0mmol，544mg)。加毕后置于130℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-10，收率：95％。
产物Ⅲ-10经测试：
熔点：211-212℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,3H),7.59(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.54–7.42(m,4H),7.10(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)151.1,142.1,141.9,133.7,131.4,130.4,128.9,127.8,124.8,123.7,115.7,104.8,103.3.
IRν:3337,1589,1467,1327,1237,1154,1016,885,791cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+325.0559，实测值：325.0553.
实施例11
本实施例中：R1为氰基；R2为三氟甲基。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(20mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(7.5mmol，180mg)，自然升至室温(本实施例室温为20℃)继续搅拌1h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(5.0mmol，527.7mg)的DMF(10mL)溶液，加毕后置于140℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝8:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：82％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-三氟甲基苯硼酸(0.6mmol，114mg)、三氟乙酸银(0.7mmol,154.6mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.005mol,3.1mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于50℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的化合物II-11，收率：96％。
化合物II-11经测试：
熔点：187-188℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.71(d,J＝4.8Hz,2H),8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.64–7.50(m,3H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),6.89(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.1,141.1,139.7,136.6,128.8,128.5,127.0,126.0,125.2,125.2,120.0,118.7,114.2,108.7,105.6
IRν:2223,1563,1463,1417,132,1319,1162,1113,1062,859,807cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+387.0828，实测值：387.0821.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-三氟甲基苯基)-5-氰基吲哚II-11(1.0mmol，364.3mg)，并溶于DMSO(8mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(4.0mmol，272mg)。加毕后置于100℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-11，收率：88％。
产物Ⅲ-11经测试：
熔点：216-217℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.34(s,1H),8.14–8.08(m,3H),7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.23(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)139.1,138.5,135.1,128.3,128.1,128.0,126.1,126.0,125.9,125.6,125.0,120.6,112.8,101.9,101.3.
IRν:3256,1615,1433,1322,1168,1110,1065,1013,886,788cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+309.0610，实测值：309.0595.
实施例12
本实施例中：R1为氰基；R2为氟。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(12mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(8.0mmol，192mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(7.5mmol，859mg)的DMF(12mL)溶液，加毕后置于125℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：79％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-氟苯硼酸(0.4mmol，56mg)、三氟乙酸银(0.9mmol,198.8mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.006mol,3.72mg)以及CH3OH(2.0mL)。置于65℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1]，即得到纯净的化合物II-12，收率：96％。
化合物II-12经测试：
熔点：171-172℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.71(d,J＝4.8Hz,2H),8.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.24(ddd,J＝9.7,4.8,1.9Hz,3H),7.09–6.97(m,2H),6.79(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.7,161.2,158.5,157.3,141.7,139.4,130.1,130.0,129.0,129.0,128.9,126.5,125.6,120.2,118.6,115.5,115.2,113.8,107.4,105.3.
IRν:2221,1561,1501,1415,1333,1223,1159,842,800cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+337.0860，实测值：337.0858.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-氟苯基)-5-氰基吲哚II-12(1.0mmol，314.3mg)，并溶于DMSO(12mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(5.0mmol，340mg)。加毕后置于115℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-12，收率：82％。
产物Ⅲ-12经测试：
熔点：271-272℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.15(s,1H),8.07(s,1H),8.02–7.86(m,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.49–7.43(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,2H),7.03(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)163.3,160.8,139.4,138.9,128.4,127.9,127.6,127.5,125.5,124.3,120.7,116.2,116.0,112.5,101.6,99.3.
IRν:3321,1689,1609,1550,1493,1333,1228,1103,935,780cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+259.0642，实测值：259.0646.
实施例13
本实施例中：R1为氰基；R2为氯。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(10mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(8.0mmol，192mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌0.5h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(7.0mmol，801.7mg)的DMF(15mL)溶液，加毕后置于135℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝7:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：81％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-氯苯硼酸(0.3mmol，46.9mg)、三氟乙酸银(1mmol,220.9mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.002mol,1.24mg)以及CH3OH(1.0mL)。置于70℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的化合物II-13，收率：95％。
化合物II-13经测试：
熔点：199-200℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.72(d,J＝4.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.24(t,J＝4.8Hz,1H),7.22–7.15(m,2H),6.87–6.78(m,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.2,141.5,139.5,133.9,131.4,129.5,128.9,128.5,126.6,125.7,120.1,118.6,113.8,107.7,105.4.
IRν:2220,1563,1458,1414,1327,1217,1090,1008,889,812cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+353.0564，实测值：353.0560.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-氯苯基)-5-氰基吲哚II-13(1.0mmol，330.7mg)，并溶于DMSO(6mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(4.0mmol，272mg)。加毕后置于125℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-13，收率：86％。
产物Ⅲ-13经测试：
熔点：256-257℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.19(s,1H),8.08(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.62–7.54(m,3H),7.47(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.09(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)139.0,138.9,132.8,130.1,129.1,128.3,127.1,125.7,124.6,120.6,112.6,101.7,99.9.
IRν:3323,1613,1473,1327,1230,1100,1012,936,810,773cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+275.0346，实测值：275.0342.
实施例14
本实施例中：R1为氰基；R2为溴。
步骤a.N2保护下，在50mL两口瓶内加入吲哚A，即5-氰基吲哚(5.0mmol，710.8mg)，并溶于DMF(15mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却。向溶液中加入NaH(5.0mmol，120mg)，自然升至室温(本实施例室温为25℃)继续搅拌1h。再次冰浴冷却，向体系中缓慢滴加2-氯嘧啶(8.0mmol，916.2mg)的DMF(5mL)溶液，加毕后置于120℃油浴中反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物I-2(R1＝氰基)，收率：85％。
步骤b.在10mL的Schlenk反应管中依次加入N-嘧啶-5-氰基吲哚I-2(0.2mmol，44mg)、4-溴苯硼酸(0.6mmol，120.5mg)、三氟乙酸银(0.8mmol,176.7mg)、催化剂[RhCp*Cl2]2(0.004mol,2.48mg)以及CH3OH(3.0mL)。置于55℃油浴中反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：反应混合物用硅藻土滤去不溶物，用CH2Cl2(15mL)洗涤，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝6:1]，即得到纯净的化合物II-14，收率：97％。
化合物II-14经测试：
熔点：169-170℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.72(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.53(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.49–7.41(m,1H),7.24(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),7.21–7.09(m,1H),6.84(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.5,157.1,141.1,139.5,134.9,131.1,130.8,129.6,128.8,126.9,126.8,125.9,122.3,120.1,118.7,114.0,108.2,105.5.
IRν:2222,1562,1456,1415,1324,1266,1221,1072,885,810,784cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+397.0059，实测值：397.0043.
步骤c.N2保护下，在50mL两口瓶内加入N-嘧啶-2-(4-溴苯基)-5-氰基吲哚II-14(1.0mmol，375.2mg)，并溶于DMSO(5mL)中，搅拌均匀后冰浴冷却，向溶液中加入EtONa(8.0mmol，544mg)。加毕后置于110℃中油浴反应，TLC检测反应至完全。进行后处理提纯：向体系中加入H2O(15mL)淬灭反应，随后转至分液漏斗，用EtOAc(15mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物Ⅲ-14，收率：90％。
产物Ⅲ-14经测试：
熔点：216-217℃.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)12.23(s,1H),8.13(t,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝0.7Hz,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.51–7.42(m,2H),7.16(s,1H).
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)139.5,139.0,134.0,131.6,131.3,128.7,128.2,126.3,125.2,124.9,123.0,121.0,113.2,102.2,101.0.
IRν:3301,1732,1596,1450,1328,1230,1079,939,873,772cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+318.9841，实测值：318.9837。

Claims (7)

1.一种外排泵抑制剂N-氢-2-芳基吲哚及其衍生物的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
其中：R1为硝基或氰基；R2为甲基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、氢中的一种；
合成步骤为：N2保护下，将2-氯嘧啶加入溶有吲哚A、NaH的二甲基甲酰胺DMF体系中120-140℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶结构的固体中间体Ⅰ；将中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl2]2在溶剂CH3OH中60-80℃下反应完全，经后处理提纯得到含N-嘧啶-2-芳基结构的固体中间体Ⅱ；N2保护下，将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，加入乙醇钠EtONa后100-130℃下反应完全，经后处理提纯得到去除N-嘧啶结构的产物Ⅲ。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体步骤为：
a.N2保护下，吲哚A溶解于二甲基甲酰胺DMF中，冰浴冷却下加入NaH，自然升至室温后搅拌0.5-1小时，再次冰浴冷却并向体系中缓慢加入溶有2-氯嘧啶的DMF溶液，加毕后置于120-140℃油浴中反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅰ；
b.在容器中加入中间体Ⅰ、芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2、三氟乙酸银、催化剂[RhCp*Cl2]2、溶剂CH3OH，置于60-80℃油浴中反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到固体中间体Ⅱ；
c.N2保护下，在反应瓶内将中间体Ⅱ溶于二甲基亚砜DMSO中，冰浴冷却下加入乙醇钠EtONa，加毕后置于100-130℃中油浴反应，TLC检测反应至完全，经后处理提纯得到产物Ⅲ。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比为以下摩尔比：
a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1-1.6:1-1.6；
b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2：三氟乙酸银：催化剂[RhCp*Cl2]2＝1:1.5-3:3-5:0.01-0.03；
c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:4-8。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，各步骤投料比为以下摩尔比：
a.吲哚A：NaH：2-氯嘧啶＝1:1.2:1.2；
b.中间体Ⅰ：芳基硼酸4-R2C6H4-B(OH)2：三氟乙酸银：催化剂[RhCp*Cl2]2＝1:2:4:0.01；
c.中间体Ⅱ：乙醇钠EtONa＝1:5。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a中后处理提纯为：将反应所得物经H2O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Ⅰ。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤b中后处理提纯为：将反应所得物用硅藻土滤去不溶物，经CH2Cl2洗涤、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到固体中间体Ⅱ。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤c中后处理提纯为：将反应所得物经H2O淬灭、EtOAc萃取、饱和NaCl洗涤、无水硫酸镁干燥、减压除去有机溶剂、硅胶柱层析分离纯化得到产物Ⅲ。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105884673A (zh) * 2016-06-03 2016-08-24 温州大学 一种吲哚衍生物的合成方法
CN106083707A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 温州大学 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法
CN106565683A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 江汉大学 一种合成3‑羟基氧化吲哚衍生物的方法
CN110194763A (zh) * 2019-05-10 2019-09-03 江汉大学 一种含嘧啶和吲哚结构的二胺单体及其制备方法
CN110483477A (zh) * 2019-07-18 2019-11-22 江汉大学 一种含吡啶和吲哚结构的二胺单体及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062999A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
CN102115470A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶类小分子化合物、其制备方法及用途
WO2013006634A2 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles
CN103467386A (zh) * 2013-09-10 2013-12-25 上海大学 芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法
CN104311553A (zh) * 2014-03-06 2015-01-28 上海大学 N-芳基氮杂吲哚的邻位单氯取代化合物及其合成方法
CN105130872A (zh) * 2015-08-25 2015-12-09 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062999A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
CN102115470A (zh) * 2009-12-31 2011-07-06 中国科学院上海药物研究所 一类嘧啶类小分子化合物、其制备方法及用途
WO2013006634A2 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing azaindoles
CN103467386A (zh) * 2013-09-10 2013-12-25 上海大学 芳基嘧啶邻位单氰基化合物及其合成方法
CN104311553A (zh) * 2014-03-06 2015-01-28 上海大学 N-芳基氮杂吲哚的邻位单氯取代化合物及其合成方法
CN105130872A (zh) * 2015-08-25 2015-12-09 江西师范大学 一种3位三氟甲基取代吲哚的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JINGJING SHI,等: "Rhodium(III)-catalyzed regioselective C2-amidation of indoles with N-(2,4,6-trichlorobenzoyloxy)amides and its synthetic application to the development of a novel potential PPARγ modulator", 《ORG. BIOMOL. CHEM.》 *
LIANG WANG,等: "Rhodium-catalyzed regioselective direct C–H arylation of indoles with aryl boronic acids", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
PING LU,等: "Divergent Functionalization of Indoles with Acryloyl Silanes via Rhodium-Catalyzed C−H Activation", 《ORG. LETT.》 *
蔡可迎,等: "超声辐射下2-苯基吲哚的合成", 《化工中间体》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106083707A (zh) * 2016-06-01 2016-11-09 温州大学 一种非对称杂芳基硫醚的合成方法
CN105884673A (zh) * 2016-06-03 2016-08-24 温州大学 一种吲哚衍生物的合成方法
CN105884673B (zh) * 2016-06-03 2018-05-11 温州大学 一种吲哚衍生物的合成方法
CN106565683A (zh) * 2016-09-30 2017-04-19 江汉大学 一种合成3‑羟基氧化吲哚衍生物的方法
CN106565683B (zh) * 2016-09-30 2019-03-12 江汉大学 一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法
CN110194763A (zh) * 2019-05-10 2019-09-03 江汉大学 一种含嘧啶和吲哚结构的二胺单体及其制备方法
CN110194763B (zh) * 2019-05-10 2022-07-12 江汉大学 一种含嘧啶和吲哚结构的二胺单体及其制备方法
CN110483477A (zh) * 2019-07-18 2019-11-22 江汉大学 一种含吡啶和吲哚结构的二胺单体及其制备方法

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