CN108129478A - 一种有机砜化合物的铜催化合成方法及应用 - Google Patents
一种有机砜化合物的铜催化合成方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种有机砜化合物的铜催化合成方法及应用，涉及有机合成领域，以咪唑[1,2‑a]并吡啶类化合物、卤代芳烃化合物和DABSO为原料，DMF为溶剂，一价铜为催化剂，反应温度为110℃～150℃，高效合成出C‑3位含砜咪唑[1,2‑a]并吡啶类化合物。该方法与传统的合成方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种有机砜化合物的铜催化合成方法及应用。
背景技术
有机砜是一种具有代表性的含硫化合物，其在生物活性化合物、药物和农用化学品中广泛存在。此外，在合成有机化学中砜基还能够作为多用途中间体，用以化学转化。因此，在医药和合成有机化学领域，亟需开发一种有效、环保的将砜基引入有机骨架的方法。
二氧化硫(简称SO2)常作为一种工业废气大量排放入空气中。显然，直接将二氧化硫固定在小分子中的方法具有重要前景。然而，二氧化硫气体具有强腐蚀性，不耐存储等缺点，限制了该类方法的应用。
近年来，英国的Willis课题组将1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)(简称DABSO)的加合物作为一种稳定的二氧化硫固体替代物。2010年，Willis的研究小组率先公开了一种钯催化高效磺酰氨化的合成方法，其利用固体DABSO作为二氧化硫的一种替代物进行反应。芳烷基砜尽管可以由(有机金属试剂/有机卤化物)、DABSO和亲电试剂等原料来进行反应构建；但现有公开文献表明，使用DABSO为磺酰源来构建芳基砜的方法具有很大的局限性，仅适用少量反应。2017年，该课题组又报道了一种铜催化的高效铃木-宫浦(Suzuki-Miyaura)交叉偶联反应，该反应同样以DABSO作为SO2的替代试剂。
尽管这些反应能够部分替代SO2，但仍存在苛刻的反应条件、底物的适应性窄和反应步骤繁琐等诸多缺点。因此，开发一种利用性质稳定的DABSO作为二氧化硫的替代品进行有机砜合成的方法仍然是一个艰巨的挑战。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种有机砜化合物的铜催化合成方法，不仅采用固态磺酰源进行合成，且反应条件温和，无须额外加入碱或配体，产率高，官能团兼容性好。
一种有机砜化合物的铜催化合成方法，该方法以一价铜为催化剂，咪唑[1,2-a]并吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)(简称DABSO)和卤代芳烃化合物为原料，通过铜催化活化C-H和C-X键，反应制得C-3位砜基取代咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物，其中，X指卤素原子中的至少一种。
在上述合成方法中，温度优选110℃～150℃，时间优选18～30h，并优选在氮气气氛中进行。
优选的，所述铜催化剂用量为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(5～15)％。
优选的，DABSO用量为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(1-3)倍。
优选的，所述卤代芳烃化合物用量为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(1.5-2.5)倍。
所述的催化剂优选为氧化铜、碘化铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜中的至少一种，反应溶剂优选DMF。
除所述原料、反应中间体、副产物和产物外，所述的反应不额外加入其他碱性物质，所述的反应不加入配体。
一种采用上述合成方法制备的C-3位含砜咪唑[1,2-a]并吡啶化合物，所述化合物优选为含有至少一个咪唑[1,2-a]并吡啶结构，并在该咪唑[1,2-a]并吡啶结构的C-3位链接有机砜基团取代基的化合物。
更优选的，所述的C-3位含砜咪唑[1,2-a]并吡啶化合物通式如式(Ⅰ)所示：
其中，
R1为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶上的取代基，选自甲氧基、卤素、芳基、C1～C5的直链烷基或C1～C5的支链烷基；
R2为连接在有机砜上的取代基，选自甲氧基、卤素、芳基或烷基；
R3为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶C-2苯基上的取代基，选自甲氧基、卤素、芳基或烷基。
上面提到的取代基R1、R2和R3的定义是广义的，其本身可以是未取代的或者是被选自诸如甲氧基、卤素、芳基、C1～C20优选C1-C6的直链烷基或C1-C6的支链烷基。
烷基的R1优选选自乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基、异戊基、己基、庚基或辛基；芳基的R2优选选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基；芳基的R3优选选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-溴苯基。
优选的，R1为甲氧基，乙基，卤素；R2为甲基、甲氧基、卤素；R3为苯基、甲基、甲氧基、卤素。
优选的，上述式(Ⅰ)中，取代基R1、R2和R3分别为0-3个。
优选的，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶，即含有苯基链接在咪唑[1,2-a]并吡啶的C-2上的化合物，通式如式(Ⅱ)所示；
所述的DABSO通式如式(Ⅲ)所示；
所述的卤代芳烃化合物，即含有一个卤素基团链接在芳香烃上的化合物，通式如式(Ⅳ)所示；
式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中的取代基R1、R2和R3的定义均与式(Ⅰ)化合物相同。
优选的，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶为咪唑[1,2-a]并吡啶或其被取代后的化合物；所述的卤代芳烃化合物为碘苯、对甲碘苯或其被取代后的化合物。
所述的反应完成后后处理方法优选为，将反应体系冷却至室温，依次加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
所述的硅胶柱优选硅胶规格为200～300目，纯化时优选采用体积比5:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明机理及所带来的综合效果如下：
传统的合成含砜咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物的方法往往需要苛刻的条件和繁多的反应步骤，本发明的制备方法不需要苛刻的条件，可以通过一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各种C-3位含砜咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-3位含砜咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物及衍生物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物、卤代芳烃化合物和DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))的取代基个数和种类也无特别限制。
本发明在无碱和配体条件下通过铜催化的C-X和C-H的选择性裂解，利用DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))作为一种固体和稳定的二氧化硫替代物，直接在芳基和芳基卤化物之间插入二氧化硫。该方法操作简便，无需预先功能化的有机金属试剂、无需芳基重氮盐和碘鎓盐的作用，只是在铜盐催化剂下直接进行二氧化硫的插入反应来构建C-S键，扩展了目前有限的二氧化硫固定方法。该方法与传统的合成方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势。
具体实施方式
本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本发明的限制。其它的任何在未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本发明的保护范围之内。
本发明的合成方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明采用C-H键的活化和官能团化作为构建不同的有机分子的有效方法。尤其通过特定碳氢键的区域选择性断裂将磺酰源直接固定在有机骨架上，更加实用和具有原子经济性。在此，本发明通过具体实施例详细阐述本发明铜催化芳基砜类化合物构建的合成方法及其用途，该方法无需额外加入碱和配体，以DABSO作为二氧化硫的替代物。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例1：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物2-苯基-3-甲苯磺酰基咪唑[1,2-a]并吡啶49mg，产率为70％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.28-8.25(m,3H),7.73(d,1H,J＝9.0Hz),7.45(t,2H,J＝7.4Hz),7.38(t,1H,J＝7.4Hz),7.29(t,1H,J＝7.4Hz),7.02(d,2H,J＝8.1Hz),6.93(d,2H,J＝8.1Hz),6.84(t,1H,J＝6.75Hz),2.26(s,3H).13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ151.2,147.0,136.0,133.5,131.5,130.2,128.6,128.5,128.4,126.6,125.9,124.5,117.6,113.0,106.9,20.9.HRMS calc.for C20H17N2O2S(M+H)+349.1005；found 349.1010.
实施例2：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物3-(4-氯苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶56mg，产率为76％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.33(d,1H,J＝6.9Hz),8.12(d,2H,J＝7.4Hz),7.44(d,1H,J＝9.0Hz),7.46(t,2H,J＝7.2Hz),7.38(t,1H,J＝7.4Hz),7.33(t,1H,J＝7.4Hz),7.15-7.07(m,3H),6.93-6.88(m,2H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ152.3,147.9,135.6,133.6,132.8,130.7,128.7,128.4,127.8,126.9,126.1,125.5,117.7,113.3.HRMS calc.for C19H14N2O2S(M+H)+369.0459；found 369.0463.
实施例3：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对溴碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物3-(4-溴苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶61mg，产率为74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(d,1H,J＝6.8Hz),8.19(d,2H,J＝8.5Hz),7.34(d,1H,J＝9.0Hz),7.45(t,2H,J＝7.2Hz),7.38-7.32(m,2H),7.16(d,2H,J＝9.4Hz),6.91(d,2H,J＝9.4Hz),6.8(t,1H,J＝6.8Hz).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ152.1,145.4,134.6,132.9,129.6,128.9,128.5,128.3,128.1,126.4,125.7,122.5,121.6,118.1,107.3.HRMS calc.forC19H14BrN2O2S(M+H)+412.9954；found412.9948,414.9951.
实施例4：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，3-氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物3-(3-氯苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶50mg，产率为68％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.33(s,1H),8.21(d,2H,J＝7.2Hz),7.67(d,1H,J＝9.5Hz),7.45(t,2H,J＝7.1Hz),7.39(t,1H,J＝7.2Hz),7.29(d,1H,J＝9.5Hz),7.23(t,2H,J＝7.4Hz),7.16(t,1H,J＝7.3Hz),7.01(d,2H,J＝7.5Hz).13CNMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ151.7,147.2,133.8,133.2,132.1,130.9,129.6,128.9,128.8,128.5,128.3,127.2,126.9,124.3,117.8,113.3,105.7.HRMS calc.for C19H14ClN2O2S(M+H)+369.0459；found 369.0463.
实施例5：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，4-溴-3-氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯6：1，v/v))，得到目标产物3-(4-溴-3-氯苯基磺酰基)-7-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶76mg，产率为76％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.33(s,1H),8.17(d,2H,J＝6.9Hz),7.64(d,1H,J＝9.5Hz),7.40(d,2H,J＝8.7Hz),7.30(t,1H,J＝9.5Hz),7.05(d,2H,J＝8.1Hz),6.90(d,2H,J＝8.3Hz),2.28(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ150.7,145.3,136.6,134.8,131.5,130.9,130.6,130.4,129.5,128.9,128.7,128.2,126.0,122.5,121.7,118.0,108.0,20.9.HRMS calc.for C20H15BrClN2O2S(M+H)+460.9721；found460.9729,462.9715.
实施例6：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物7-氯-2-苯基-3-磺酰基咪唑[1,2-a]并吡啶54mg，产率为71％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(s,1H),8.11(d,2H,J＝7.5Hz),7.55(d,1H,J＝9.4Hz),7.34(t,2H,J＝7.3Hz),7.29(d,1H,J＝7.2Hz),7.16(d,1H,J＝9.5Hz),6.93(d,2H,J＝8.0Hz),6.81(d,2H,J＝8.0Hz),2.17(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ151.9,145.3,136.4,133.0,130.9,130.4,128.8,128.5,128.3,128.0,126.0,122.5,121.5,118.0,107.9,20.9.HRMS calc.for C20H16ClN2O2S(M+H)+383.0616；found 383.0619.
实施例7：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8：1，v/v))，得到目标产物7-氯-3-(4-氯苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶68mg，产率为85％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(d,1H,J＝7.5Hz),8.14(d,2H,J＝8.6Hz),7.72(d,1H,J＝9.4Hz),7.40(d,2H,J＝8.6Hz),7.36(t,1H,J＝7.3Hz),7.16(d,2H,J＝6.8Hz),6.91-6.88(m,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ152.4,145.5,133.1,132.7,132.4,129.8,129.0,128.6,128.3,126.9,122.3,121.8,118.2,106.7.HRMS calc.for C19H13Cl2N2O2S(M+H)+403.0069；found 403.0061.
实施例8：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，3-氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物7-氯-3-(3-氯苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶52mg，产率为65％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.30(s,1H),8.17(d,2H,J＝7.3Hz),7.68(d,1H,J＝9.4Hz),7.47-7.40(m,3H),7.32(d,1H,J＝9.2Hz),7.20(d,2H,J＝8.3Hz),6.93(d,2H,J＝8.3Hz).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ150.4,147.2,134.8,133.4,132.3,131.7,130.9,129.7,129.5,128.9,128.7,127.1,126.9,124.4,117.8,113.5,105.9.HRMS calc.for C19H13Cl2N2O2S(M+H)+403.0069；found 403.0061.
实施例9：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对溴碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7：1，v/v))，得到目标产物3-(4-溴苯基磺酰基)-7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶63mg，产率为71％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.20(d,1H,J＝6.8Hz),8.00(d,2H,J＝7.5Hz),7.64(d,1H,J＝8.9Hz),7.36(d,1H,J＝7.2Hz),7.31-7.23(m,3H),7.12(s,1H),7.80(t,1H,J＝6.7Hz),6.66(d,2H,J＝7.2Hz).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ152.4,148.0,135.7,134.5,133.4,131.7,128.7,128.4,127.5,126.9,125.3,120.7,117.8,113.4,101.6.HRMS calc.for C19H13BrClN2O2S(M+H)+446.9564；found 446.9562,448.9558.
实施例10：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲氧基碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物7-氯-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶42mg，产率为53％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.35(s,1H),8.23(d,2H,J＝8.4Hz),7.63(d,1H,J＝9.5Hz),7.45(t,2H,J＝7.2Hz),7.39(t,1H,J＝7.2Hz),7.26(d,1H,J＝9.4Hz),7.01(d,2H,J＝8.9Hz),6.76(d,2H,J＝8.8Hz),3.72(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.8,151.5,145.1,133.0,128.8,128.5,128.4,128.2,127.9,124.8,122.4,121.5,118.0,115.3,108.9,55.4.HRMS calc.for C20H16ClN2O3S(M+H)+399.0565；found 399.0569.
实施例11：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，6-甲氧基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，3-氯-4-溴碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8：1，v/v))，得到目标产物3-(4-溴3-氯苯基磺酰基)-6-甲氧基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶70mg，产率为74％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.46(s,1H),8.21(d,2H,J＝8.5Hz),7.58(d,1H,J＝9.4Hz),7.42(d,2H,J＝8.5Hz),7.39(d,1H,J＝9.4Hz),7.00(d,1H,J＝8.7Hz),6.78(d,2H,J＝8.7Hz),6.76(d,2H,J＝8.8Hz),3.74(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.9,150.1,145.2,134.8,131.5,130.2,129.6,128.7,128.4,124.7,124.5,118.3,115.4,108.9,108.1,55.4.HRMS calc.for C20H15BrClN2O3S(M+H)+476.9670；found 476.9672,478.9678.
实施例12：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，6-氯-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲氧基碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物6-氯-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶45mg，产率为56％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.34(s,1H),8.23(d,2H,J＝7.3Hz),7.63(d,1H,J＝9.5Hz),7.45(t,2H,J＝7.2Hz),7.39(t,1H,J＝7.4Hz),7.26(d,1H,J＝9.4Hz),7.00(d,2H,J＝8.9Hz),6.76(d,2H,J＝8.8Hz),3.73(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.8,151.5,145.1,133.0,128.8,128.5,128.4,128.2,127.9,124.8,122.4,121.5,118.0,115.3,108.9,55.4.HRMS calc.for C20H16ClN2O3S(M+H)+399.0565；found 399.0568.
实施例13：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-甲氧基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对氯碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(8：1，v/v))，得到目标产物3-(4-氯苯基磺酰基)-7-甲氧基-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶60mg，产率为75％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.02-8.00(m,3H),7.34(t,2H,J＝7.4Hz),7.27(t,1H,J＝7.4Hz),7.03-6.98(m,3H),6.91(s,1H),6.83(d,1H,J＝7.8Hz),6.48(d,1H,J＝7.5Hz),3.79(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.5,151.0,148.2,134.5,132.6,132.2,129.6,127.4,127.3,126.6,125.8,124.9,124.7,107.0,94.0,54.7.HRMS calc.for C20H16ClN2O3S(M+H)+399.0565；found 399.0568.
实施例14：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，7-甲氧基-2-(4-氯苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲氧基碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(6：1，v/v))，得到目标产物2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3-(4-甲氧基苯基磺酰基)咪唑[1,2-a]并吡啶50mg，产率为64％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.19(d,2H,J＝8.4Hz),8.10(d,1H,J＝7.5Hz),7.40(d,2H,J＝8.4Hz),6.98-6.96(m,3H),6.76(d,2H,J＝8.7Hz),6.57(d,1H,J＝7.5Hz),3.88(s,3H),3.73(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ159.6,158.6,149.3,148.3,134.3,132.0,130.9,129.4,128.6,127.8,125.6,124.9,115.2,108.0,95.1,55.7,55.4.HRMS calc.for C21H19N2O4S(M+H)+395.1060；found 395.1065.
实施例15：
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入氧化亚铜(0.02毫摩尔)，5-甲基-2-萘基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，碘苯(0.24毫摩尔)，DABSO(1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫))(0.3毫摩尔)，氮气下加入2mL无水DMF，将管放在油浴锅中搅拌，在130℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温，向反应液中加入5毫升水和20毫升乙酸乙酯萃取4次，将有机相通过旋转蒸发器除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(7：1，v/v))，得到目标产物5-甲基-2-(萘乙酰胺)-3-(苯基磺酰基)咪唑[1,2-a]并吡啶58mg，产率为73％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.77(d,1H,J＝8.4Hz),8.43(d,1H,J＝8.6Hz),8.32(d,1H,J＝6.8Hz),7.91(d,2H,J＝8.1Hz),7.86(d,1H,J＝5.5Hz),7.78(d,1H,J＝9.0Hz),7.50-7.47(m,2H),7.34(t,1H,J＝7.7Hz),7.03(d,2H,J＝8.1Hz),6.97(d,2H,J＝8.1Hz),6.87(t,1H,J＝6.8Hz),2.26(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ149.8,146.0,135.1,132.3,132.2,130.4,129.8,129.2,127.6,126.9,126.8,126.6,125.1,125.0,124.9,123.5,116.5,112.0,106.4,19.8.HRMS calc.forC24H19N2O2S(M+H)+399.1162；found 399.1154.
虽然本发明已作了详细描述，但对本领域技术人员来说，在本发明精神和范围内的修改将是显而易见的。此外，应当理解的是，本发明记载的各方面、不同具体实施方式的各部分、和列举的各种特征可被组合或全部或部分互换。在上述的各个具体实施方式中，那些参考另一个具体实施方式的实施方式可适当地与其它实施方式组合，这是将由本领域技术人员所能理解的。此外，本领域技术人员将会理解，前面的描述仅是示例的方式，并不旨在限制本发明。
Claims (10)
1.一种有机砜化合物的铜催化合成方法，其特征在于，该方法以一价铜为催化剂，咪唑[1,2-a]并吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)和卤代芳烃化合物为原料，通过铜催化活化C-H和C-X键，反应制得C-3位砜基取代咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物，其中，X为卤素原子中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述方法中，温度优选110℃～150℃，时间优选18～30h，并优选在氮气气氛中进行。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述铜催化剂用量为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(5～15)％；1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)用量优选为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(1-3)倍；所述卤代芳烃化合物用量优选为咪唑[1,2-a]并吡啶物质的量的(1.5-2.5)倍；
其中，所述的催化剂优选为氧化铜、碘化铜、溴化铜、氯化铜、醋酸铜、氧化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜和氯化亚铜中的至少一种，反应溶剂优选为DMF。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，反应完成后后处理方法为：将反应体系冷却至室温，依次加入水和乙酸乙酯萃取，萃取液通过旋转蒸发器除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化；
所述的硅胶柱优选硅胶规格为200～300目，纯化时优选采用体积比5:1的石油醚:乙酸乙酯为洗脱剂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，除所述原料、反应中间体、副产物和产物外，所述的反应不额外加入其他碱性物质，所述的反应不加入配体。
6.一种如权利要求1-4中任一项所述合成方法在制备C-3位含砜咪唑[1,2-a]并吡啶化合物中的应用，其特征在于，所述化合物为含有至少一个咪唑[1,2-a]并吡啶结构，并在该咪唑[1,2-a]并吡啶结构的C-3位链接被取代的有机砜基团的化合物，该化合物通式优选如式(Ⅰ)所示：
其中，R1为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶上的取代基，选自芳基、C1～C5的直链烷基或C1～C5的支链烷基；
R2为连接在有机砜上的取代基，选自芳基或烷基；
R3为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶C-2苯基上的取代基，选自卤素、芳基或烷基。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，烷基的R1优选选自乙基、丙基、异丙基、丁基、正戊基或异戊基；芳基的R2优选选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或α-萘基；芳基的R3优选选自苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基或4-溴苯基。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，R1为甲氧基、乙基或卤素；R2为甲基、甲氧基或卤素；R3为苯基、甲基、甲氧基或卤素；上述式(Ⅰ)中，取代基R1、R2和R3分别优选为0-3个。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的应用，其特征在于，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶，即含有苯基连接在咪唑[1,2-a]并吡啶的C-2上的化合物，其通式优选如式(Ⅱ)所示；
所述的1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(二氧化硫)的通式优选如式(III)所示；
所述的卤代芳烃化合物，即含有一个卤素基团连接在芳香烃上的化合物，其通式优选如式(Ⅳ)所示；
式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中的取代基R1、R2和R3的定义均与式(Ⅰ)化合物相同。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶为咪唑[1,2-a]并吡啶或其被取代后的化合物；所述的卤代芳烃化合物为碘苯、对甲碘苯或其被取代后的化合物。
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