CN106565683B - 一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法 - Google Patents
一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成3‑羟基氧化吲哚衍生物的方法，合成路线为：其中：R1为甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，环己基，烯丙基，苄氧乙基或正丁酸甲酯基；取代基R2为甲基，甲氧基，苄氧基，氟，氯或溴；取代基R3为甲基，溴或苯基；合成步骤为：将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于40‑100℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II。本发明所使用的原料容易制备，二乙酸碘苯可以商业购买；无需使用催化剂，如金属催化剂或有机催化剂，降低成本的同时对环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地指一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法。
背景技术
3-羟基氧化吲哚及其衍生物是一类非常重要的结构单元，广泛存在于许多天然产物和药物活性分子中，是一类受到合成化学家广泛关注的优势骨架。例如:maremycinsA～B对人类白血病细胞K562具有抗细胞毒性。由Kamano小组首先从佛罗里达州的海洋苔藓虫Amathia convoluta中分离到的天然产物ConvolutamydinesA～E具有潜在的抗肿瘤活性。尤其是Convolutamydines A在抑制人类早幼粒白血病细胞HL-60分化时，ConvolutamydineA的半抑制浓度(IC50)可达0.1μg·mL-1，而ConvolutamydineB的半抑制浓度则是12.5μg·mL-1，此外，SM-130686是一种商品化的口服非肽荷尔蒙生长激素药物(以下五种化合物为maremycinsA～B、ConvolutamydinesA～E及具有类似结构的dioxibrassinine、dioxibrassinine、SM-130686)。
因此，长期以来3-羟基氧化吲哚核心骨架的构建吸引着合成化学家们的研究兴趣。一系列利用过渡金属催化、手性Lewis酸催化以及有机小分子催化反应被开发出来，成功地应用于3-羟基氧化吲哚的高效构建，具体策略可分为以下几种：(a)亲核性试剂对靛红的加成；(b)3-羟基氧化吲哚对亲电性试剂的加成反应；(c)酮酰胺的分子内环化反应；(d)3-烷基或芳基取代氧化吲哚的羟基化反应。但是，利用吲哚这一简单易得的原料，在无金属，无催化剂条件下合成3-羟基氧化吲哚骨架的方法还没有。
发明内容
本发明的目的就是要解决上述背景技术的不足，提供一种无金属、无催化剂条件下、过程简单、易控制的合成3-羟基氧化吲哚骨架的方法。
本发明的技术方案为：一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于，合成路线如下所示：
其中：R1为甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，环己基，烯丙基，苄氧乙基或正丁酸甲酯基；
取代基R2为甲基，甲氧基，苄氧基，氟，氯或溴；
取代基R3为甲基，溴或苯基；
合成步骤为：将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于40-100℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II。
优选的，合成步骤为：将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到产物II；
投料比为以下摩尔比：化合物I：二乙酸碘苯＝1:1.2-3。
进一步的，投料比为以下摩尔比：
化合物I：二乙酸碘苯＝1:2。
优选的，当化合物I的取代基R1为甲基；R2为甲基，甲氧基，苄氧基，氟，氯或溴；R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：在0℃下将POCl3加入溶有R2-吲哚A的二甲基甲酰胺DMF体系中，40℃下反应30min，经后处理提纯得到化合物A-1；将LiAlH4溶于四氢呋喃THF中冷却至0℃，并加入溶有化合物A-1的四氢呋喃THF溶液，自然升至室温反应12h，经后处理提纯得到化合物A-2；将NaH加入溶有化合物A-2的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-A。
更进一步的，化合物I-A合成过程中，投料比为以下摩尔比：
R2-吲哚A：POCl3＝1:1.2；化合物A-1：LiAlH4＝1:1.5；
化合物A-2：NaH：2-氯嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为甲基；R2为氢；R3为甲基，溴或苯基时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将NaH加入溶有3-甲基吲哚B的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-5-R3-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-B。
更进一步的，化合物I-B合成过程中，投料比为以下摩尔比：
3-甲基吲哚B：NaH：2-氯-5-R3-嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为乙基，丙基或丁基；R2为氢；R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将丁醛、戊醛、己醛中的一种与苯肼C溶于CH2Cl2体系中25℃下反应20min，减压出有机溶剂CH2Cl2后向体系中加入新溶剂二甲苯，置于150℃回流，再向体系中分批加入无水ZnCl2，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物C-1；将NaH加入溶有化合物C-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-C。
更进一步的，化合物I-C合成过程中，投料比为以下摩尔比：
苯肼C：丁醛、戊醛、己醛中的一种：ZnCl2＝1:1.1:2.2；
化合物C-1：NaH：2-氯-嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为异丙基或环己基、R2为氢、R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将Et3SiH，Cl3CCOOH溶于甲苯中，70℃下反应15min，向体系中滴加丙酮或环己酮以及吲哚D溶于甲苯的溶液，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物D-1；将NaH加入溶有化合物D-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-D；
更进一步的，化合物I-D合成过程中，投料比为以下摩尔比：
吲哚D：Et3SiH：Cl3CCOOH：丙酮或环己酮＝1:3:1.5:1.1；
化合物D-1：NaH：2-氯-嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为烯丙基、R2为氢、R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将吲哚D、烯丙醇、Pd(PPh3)4加入含有三乙基硼烷的THF体系中，70℃反应，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物E-1；将NaH加入溶有化合物D-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-E。
更进一步的，化合物I-E合成过程中，投料比为以下摩尔比：
吲哚D：烯丙醇：Pd(PPh3)4＝1:1:0.05；
化合物E-1：NaH：2-氯-嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为苄氧乙基、R2为氢、R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：a.将NaH加入0℃、溶有吲哚-3-乙醇F的THF体系中，反应15min后滴加溶有苄溴的THF溶液，50℃下TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物F-1；b.将NaH加入溶有化合物D-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-F。
更进一步的，化合物I-F合成过程中，投料比为以下摩尔比：
步骤a中，吲哚-3-乙醇F：NaH：苄溴＝1:1.25:1.2；
步骤b中，化合物F-1：NaH：2-氯-嘧啶＝1:1.2:1.2。
优选的，当化合物I的取代基R1为正丁酸甲酯基、R2为氢、R3为氢时；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将吲哚-3-丁酸G与甲醇在浓硫酸催化下70℃反应10小时，后处理提纯得到化合物I-G；将NaH加入溶有化合物I-G的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-G。
更进一步的，化合物I-G合成过程中，投料比为以下摩尔比：
吲哚-3-丁酸G：甲醇：浓硫酸＝1:200:0.1；
化合物I-G：NaH：2-氯-嘧啶＝1:1.2:1.2。
由化合物I制备化合物II过程中：溶剂乙酸体积根据实验容器选择(10ml反应容器中乙酸用量1-4mL均可)。
上述方案中，化合物I制备方法可参考：
Rhodium-catalyzed regioselective direct C–H arylation of indoles witharyl boronic acids,Tetrahedron Letters 56(2015)3754–3757.该文章及其引用的参考文献已指出了吲哚与2-氯嘧啶制备化合物I基础骨架的路线(General Procedure forPreparation ofsubstrate 1-(Pyrimidin-2-yl)-1H-indole moiety)。
本发明的有益效果为：
1、所使用的原料容易制备，二乙酸碘苯可以商业购买。
2、无需使用催化剂，如金属催化剂或有机催化剂，降低成本的同时对环境友好。
3、无需使用配体，如氮，膦配体。
4、反应温度从40-100℃，范围广易调节；反应条件简单温和，易于操作。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
本实施例中：R1为甲基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-1(0.3mmol,62.8mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：78％。
化合物II-1经测试:
熔点：126-127℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89–8.83(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝12.0,6.4Hz,2H),7.26(dd,J＝6.3,2.7Hz,1H),7.16(t,J＝7.3Hz,1H),2.06(s,3H),1.74(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)173.81,168.91,158.44,155.71,140.42,129.32,128.39,123.99,122.00,118.74,113.06,77.00,23.47,20.26
IRν:1743,1564,1473,1404,1370,1238,1188,1093,1046,875,826,760cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+306.0849，实测值：306.0859.
实施例2
本实施例中：R1为甲基；R2为4-甲基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-2(0.3mmol,67mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：55％。
化合物II-2经测试:
熔点：156-157℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(t,J＝4.8Hz,1H),7.21(s,1H),6.92(d,J＝7.7Hz,1H),2.42(s,3H),2.09(s,3H),1.81(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.04,168.95,158.60,155.93,140.72,133.86,129.07,126.27,125.65,118.89,110.49,78.02,21.72,20.09,17.29
IRν:1747,1600,1568,1449,1404,1363,1228,1145,1094,1021,813,780cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+320.1006，实测值：320.1001.
实施例3
本实施例中：R1为甲基；R2为4-苄氧基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-3(0.3mmol,94.6mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：62％。
化合物II-3经测试:
熔点：221-222℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.45–7.37(m,4H),7.36–7.31(m,2H),7.27–7.24(m,2H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),2.05(s,3H),1.86(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.03,169.31,158.59,155.89,154.85,142.04,136.73,130.52,128.59,127.87,126.65,118.86,108.05,106.22,77.37,69.61,21.21,20.30
IRν:1744,1608,1562,1478,1409,1367,1312,1235,1184,819,758cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+412.1268，实测值：412.1265.
实施例4
本实施例中：R1为甲基；R2为4-氯；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-4(0.3mmol,73.1mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：72％。
化合物II-4经测试:
熔点：204-205℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.65(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.09(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),2.12(s,3H),1.88(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.28,169.42,158.72,155.67,142.17,130.37,129.86,125.04,119.21,111.62,77.38,20.80,20.00
IRν:1744,1601,1568,1446,1400,1359,1244,1144,1092,824,777cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+340.0459，实测值：340.0453.
实施例5
本实施例中：R1为甲基；R2为5-甲基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-5(0.3mmol,67mg)、二乙酸碘苯(0.36mmol,116mg)以及乙酸(1mL)置于40℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：74％。
化合物II-5经测试:
熔点：119-120℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(d,J＝4.8Hz,2H),7.69–7.65(m,1H),7.24(t,J＝4.8Hz,1H),7.16–7.11(m,2H),2.36(s,3H),2.07(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.08,169.11,158.55,156.12,138.24,133.84,129.94,128.59,122.79,118.63,113.24,77.34,23.74,21.09,20.51
IRν:1737,1568,1485,1403,1362,1237,1178,1090,813cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+320.1006，实测值：320.0976.
实施例6
本实施例中：R1为甲基；R2为5-甲氧基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-6(0.3mmol,71.8mg)、二乙酸碘苯(0.45mmol,145mg)以及乙酸(2mL)置于50℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：82％。
化合物II-6经测试:
熔点：166-167℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(t,J＝4.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.6Hz,1H),6.86(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.07(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.87,169.00,158.44,156.78,156.12,133.87,129.90,118.44,114.53,113.84,108.71,77.31,55.67,23.73,20.41
IRν:1743,1565,1485,1401,1362,1330,1291,1135,1096,1028,808,770cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+314.1135，实测值：314.1131.
实施例7
本实施例中：R1为甲基；R2为5-苄氧基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-7(0.3mmol,94.6mg)、二乙酸碘苯(0.75mmol,242mg)以及乙酸(3mL)置于60℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：63％。
化合物II-7经测试:
熔点：175-176℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝4.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.30(m,5H),7.22(t,J＝4.8Hz,1H),6.99–6.91(m,2H),5.07(d,J＝11.5Hz,2H),2.06(s,3H),1.72(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.93,169.06,158.51,156.17,155.98,136.70,134.16,129.96,128.63,128.10,127.59,118.52,114.98,114.57,109.88,77.34,70.67,23.75,20.46
IRν:1741,1563,1490,1461,1407,1366,1241,1184,1142,1096,1017,810,753cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+428.1007，实测值：428.1003.
实施例8
本实施例中：R1为甲基；R2为5-氯；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-8(0.3mmol,73.1mg)、二乙酸碘苯(0.8mmol,258mg)以及乙酸(4mL)置于70℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：68％。
化合物II-8经测试:
熔点：152-153℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.81–7.74(m,1H),7.31(dd,J＝6.6,2.3Hz,2H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),2.09(s,3H),1.74(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.22,169.12,158.57,155.74,139.58,132.29,130.62,125.31,118.91,116.85,115.18,76.65,23.50,20.34
IRν:1747,1566,1472,1367,1234,1187,1133,1100,1024,847,808cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+340.0459，实测值：340.0430.
实施例9
本实施例中：R1为甲基；R2为5-溴；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-9(0.3mmol,86.4mg)、二乙酸碘苯(0.9mmol,290mg)以及乙酸(2mL)置于90℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：78％。
化合物II-9经测试:
熔点：185-186℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.48–7.42(m,2H),7.27(t,J＝4.8Hz,1H),2.09(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)173.93,169.06,158.50,156.84,156.18,133.93,129.96,118.50,114.58,113.90,108.77,77.37,55.73,23.78,20.47
IRν:1746,1565,1470,1401,1350,1234,1187,1133,1099,1023,845,807cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+401.9673，实测值：401.9681.
实施例10
本实施例中：R1为甲基；R2为6-甲基；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-10(0.3mmol,67mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于100℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：80％。
化合物II-10经测试:
熔点：197-198℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.26(t,J＝4.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),2.37(s,3H),2.05(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.24,169.06,158.59,155.95,140.68,139.80,125.65,124.75,121.98,118.77,113.74,77.14,23.60,22.01,20.44
IRν:1745,1616,1567,1404,1369,1239,1194,1094,1027,821cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+320.1006，实测值：320.0972.
实施例11
本实施例中：R1为甲基；R2为6-氟；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-11(0.3mmol,68.2mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：75％。
化合物II-11经测试:
熔点：151-152℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.61(dd,J＝10.1,2.3Hz,1H),7.28(dd,J＝6.0,4.1Hz,2H),6.88-6.63(m,1H),2.07(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.88,169.21,164.57,162.13,158.65,155.81,142.08,141.96,124.16,124.13,123.44,123.34,119.00,110.84,110.61,102.61,102.32,76.73,23.63,20.44
IRν:1745,1606,1568,1487,1402,1372,1242,1182,1092,822,809cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+324.0755，实测值：324.0663.
实施例12
本实施例中：R1为甲基；R2为6-氯；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-12(0.3mmol,73.1mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：62％。
化合物II-12经测试:
熔点：186-187℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(d,J＝4.8Hz,2H),7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(dd,J＝9.5,4.6Hz,2H),7.15(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),2.07(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.57,169.14,158.64,155.70,141.56,135.27,126.98,124.17,123.07,119.00,114.18,76.65,23.46,20.35
IRν:1743,1608,1568,1480,1404,1366,1240,1183,1100,1077,875,819cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+340.0459，实测值：340.0427.
实施例13
本实施例中：R1为甲基；R2为6-溴；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-13(0.3mmol,86.4mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：68％。
化合物II-13经测试:
熔点：190-191℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(dd,J＝4.8,0.9Hz,2H),7.99(d,J＝0.8Hz,1H),7.34–7.27(m,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),2.07(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.49,169.16,158.66,155.66,141.63,127.52,127.12,123.39,123.23,119.02,116.88,76.68,23.40,20.35
IRν:1740,1602,1568,1477,1404,1365,1239,1184,1088,875,817cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+399.9694，实测值：399.9686.
实施例14
本实施例中：R1为甲基；R2为氢；R3为甲基。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-14(0.3mmol,67mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：80％。
化合物II-14经测试:
熔点：182-183℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),2.37(s,3H),2.06(s,3H),1.74(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.87,169.00,158.44,156.78,156.12,133.87,129.90,118.44,114.53,113.84,108.71,77.31,55.67,23.72,20.41
IRν:1756,1732,1611,1562,1479,1421,1368,1241,1185,1090,1051,786,757cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+320.1006，实测值：320.0984.
实施例15
本实施例中：R1为甲基；R2为氢；R3为溴。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-15(0.3mmol,86.4mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：70％。
化合物II-15经测试:
熔点：213-214℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.22–7.14(m,1H),2.06(s,3H),1.73(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)173.76,169.15,159.08,154.17,140.19,129.57,128.54,124.43,122.24,116.53,113.33,77.05,23.60,20.38
IRν:1761,1732,1479,1413,1369,1242,1091,1015,757cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+399.9654，实测值：383.9925.
实施例16
本实施例中：R1为甲基；R2为氢；R3为苯基。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-16(0.3mmol,85.6mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：65％。
化合物II-16经测试:
熔点：161-162℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.48(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),2.08(s,3H),1.77(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.03,169.08,156.42,154.82,140.65,133.80,131.83,129.52,129.45,128.94,128.60,126.89,124.16,122.17,113.24,77.17,23.60,20.41
IRν:1737,1607,1478,1421,1367,1239,1184,1085,769,746cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+360.1343，实测值：360.1322.
实施例17
本实施例中：R1为乙基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-17(0.3mmol,67mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：73％。
化合物II-17经测试:
熔点：123-124℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),2.16(d,J＝7.4Hz,2H),2.07(s,3H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.65,169.04,158.52,155.83,141.24,129.38,126.94,123.93,122.49,118.76,112.96,80.25,30.28,20.39,6.61
IRν:1743,1609,1567,1479,1411,1368,1234,1183,1074,1040,765,739cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+320.1006，实测值：320.0986.
实施例18
本实施例中：R1为丙基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-18(0.3mmol,71.2mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，无色液体，产率：65％。
化合物II-18经测试:
1H NMR(400MHz,CDCl3))δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.26(dd,J＝6.6,3.1Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),2.11(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),2.09–2.05(m,4H),1.46–1.33(m,1H),1.27–1.18(m,1H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.81,169.06,158.57,155.93,141.23,129.41,127.36,123.98,122.55,118.78,113.03,79.94,39.21,20.45,15.59,13.93
IRν:1748,1566,1473,1405,1367,1237,1177,1134,1037,789,753cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+334.1162，实测值：314.1162.
实施例19
本实施例中：R1为丁基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-19(0.3mmol,75.4mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：58％。
化合物II-19经测试:
熔点：101-102℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,1H),7.18-7.14(m,1H),2.11(s,2H),2.06(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.23–1.12(m,1H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.82,169.06,158.56,141.23,129.41,127.34,123.98,122.55,118.76,113.06,79.94,36.92,24.03,22.62,20.45,13.69
IRν:1745,1566,1472,1403,1367,1236,1177,1037,820,752cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+348.1319，实测值：348.1292.
实施例20
本实施例中：R1为异丙基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-20(0.3mmol,71.2mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：54％。
化合物II-20经测试:
熔点：150-151℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.24(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),2.58–2.44(m,1H),2.08(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)173.78,169.10,158.56,155.85,141.74,129.37,125.67,123.65,123.19,118.77,112.75,82.39,35.38,20.46,15.95,15.48
IRν:1745,1608,1566,1408,1367,1235,1193,1057,1035,814,738cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+334.1162，实测值：334.1169.
实施例21
本实施例中：R1为环己基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-21(0.3mmol,83.2mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝3:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：68％。
化合物II-21经测试:
熔点：176-177℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.24(m,2H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),2.20(dd,J＝13.1,10.4Hz,1H),2.07(s,3H),1.99(d,J＝10.5Hz,1H),1.79(d,J＝12.1Hz,2H),1.64(t,J＝14.0Hz,2H),1.37-1.18(m,3H),1.06(d,J＝12.6Hz,1H),0.95-0.85(m,1H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.98,169.15,158.57,155.83,141.68,129.26,126.29,123.64,123.24,118.76,112.76,82.26,45.24,26.03,25.95,25.73,25.68,25.31,20.47
IRν:1747,1611,1564,1460,1404,1369,1236,1182,1082,1084,818,748cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+390.1214，实测值：390.1225.
实施例22
本实施例中：R1为烯丙基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-24(0.3mmol,70.6mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：50％。
化合物II-22经测试:
熔点：271-272℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.26(dd,J＝6.6,3.0Hz,2H),7.17-7.13(m,1H),5.71-5.61(m,1H),5.16–5.06(m,2H),2.94(dd,J＝13.5,6.4Hz,1H),2.76(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),2.08(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.20,168.97,158.57,155.92,141.11,129.57,128.98,126.63,123.88,123.00,121.10,118.79,113.04,79.17,41.27,20.43
IRν:1746,1567,1474,1404,1368,1227,1176,1052,812,746cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+332.1006，实测值：332.0978.
实施例23
本实施例中：R1为苄氧乙基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-23(0.3mmol,98.8mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]，即得到纯净的产物，无色液体，产率：55％。
化合物II-23经测试:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),7.21-7.18(m,4H),7.13(d,J＝7.6Hz,3H),4.31(s,2H),3.61–3.53(m,1H),3.51–3.43(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.06(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.22,168.85,158.35,155.89,141.40,137.87,129.61,128.07,127.41,127.23,126.53,123.89,122.77,118.56,113.31,78.88,72.90,64.63,36.83,20.47
IRν:1716,1569,1442,1371,1211,1107,1074,1013,801,740cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+426.1424，实测值：426.1397.
实施例24
本实施例中：R1为正丁酸甲酯基；R2为氢；R3为氢。
步骤：在10mL反应瓶中，加入化合物I-24(0.3mmol,88.6mg)、二乙酸碘苯(0.6mmol,193mg)以及乙酸(2mL)置于80℃下反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：反应混合物用饱和碳酸氢钠(20mL×2)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和NaCl(20mL×1)洗涤。分液后，用无水硫酸镁干燥，减压除去有机溶剂，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1-10:1，本实施例优选V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝1:1]，即得到纯净的产物，白色固体，产率：60％。
化合物II-24经测试:
熔点：196-197℃
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(d,J＝4.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.26(dd,J＝5.6,4.0Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),3.63(s,3H),2.31(t,J＝7.4Hz,2H),2.17–2.10(m,2H),2.07(s,3H),1.80–1.64(m,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.46,173.22,168.97,158.57,155.89,141.13,129.62,126.92,124.11,122.68,118.83,113.23,79.42,51.54,36.43,33.63,20.42,17.80
IRν:1739,1567,1476,1408,1366,1245,1183,1087,820,763cm－1.
高分辨：计算值：[M+Na]+392.1217，实测值：392.1210.
上述实施例中所用底物化合物I的制备过程如下：
实施例1-13中化合物I的合成路线为：
其中：R1为甲基；R2为甲基，甲氧基，苄氧基，氟，氯或溴；R3为氢。
化合物I合成步骤为：在50mL反应瓶中加入R2-吲哚A(4.0mmol)，DMF(1.6mL)，搅拌至原料完全溶解(R2-吲哚A为市售产品，实施例1-13中R2-吲哚A依次为：吲哚、4-甲基吲哚、4-苄氧基吲哚、4-氯吲哚、5-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、5-苄氧基吲哚、5-氯吲哚、5-溴吲哚、6-甲基吲哚、6-氟吲哚、6-氯吲哚、6-溴吲哚)。在0℃下加POCl3(4.8mmol，0.73g，0.5ml)，然后置于40℃油浴中反应30分钟。进行后处理提纯：向反应瓶中加入2mol/LNaOH溶液(25mL)，然后升温至90℃反应2小时。再加入EtOAc(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥，减压除去有机溶剂得到相应的粗产物R2-吲哚-3-甲醛A-1。
在100mL双口瓶中加入干燥的THF(50mL)，LiAlH4(6mmol)，冷却至0℃。向体系中缓慢滴加R2-吲哚-3-甲醛A-1(4mmol)的THF(50mL)溶液，加毕后自然升至室温反应12小时。进行后处理：向反应瓶中加入H2O(0.5mL)反应15分钟，然后再加入NaOH(4mol/L，1mL)继续反应30分钟，抽滤，减压除去有机溶剂得到粗产品R2-3-甲基-吲哚A-2，直接用于下一步合成。
在50mL反应瓶中加入R2-3-甲基-吲哚A-2(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-A(即化合物I-1～13)。
实施例14-16中化合物I的合成路线为：
其中：R1为甲基；R2为氢；R3为甲基，溴或苯基。
化合物I的合成步骤为：在50mL反应瓶中加入3-甲基吲哚B(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmol)，反应15分钟后再滴加2-氯-5-R3-嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液(2-氯-5-R3-嘧啶为市售产品，实施例14-16中2-氯-5-R3-嘧啶依次为：2-氯-5-甲基嘧啶、2-氯-5-溴嘧啶、2-氯-5-苯基嘧啶)，加毕后体系置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-B(即化合物I-14～16)。
实施例17-19中化合物I的合成路线为：
其中：R1为乙基、丙基或丁基；R2为氢；R3为氢
化合物I的合成步骤为：在100mL反应瓶中加入苯肼C(30mmol)，丁醛，戊醛，己醛中的一种(33mmol，实施例17为丁醛、实施例18为戊醛、实施例19为己醛)，CH2Cl2(20mL)，体系置于25℃下反应20分钟。减压除去有机溶剂CH2Cl2，并向反应瓶中加入干燥的二甲苯(30mL)，置于150℃回流，15分钟后向瓶中分批加入无水ZnCl2(66mmol)，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：减压除去二甲苯，用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝15:1]，即得到纯净的产物C-1。
在50mL反应瓶中加入化合物C-1(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-C(即化合物I-17～19)。
实施例20-21中化合物I的合成路线为：
其中：R1为异丙基或环己基、R2为氢、R3为氢。
化合物I的合成步骤为：在50mL反应瓶中加入Et3SiH(30mmol)，Cl3CCOOH(15mmol)，甲苯(8mL)，体系置于70℃下反应15分钟。向瓶中滴加吲哚D(10mmol)，丙酮或环己酮(11mmol，实施例20中为丙酮、实施例21中为环己酮)，甲苯(5mL)的溶液。TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加入乙醚(30mL)，用饱和碳酸钠(50mL×2)洗涤，饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝5:1]，即得到纯净的产物D-1。
在50mL反应瓶中加入化合物D-1(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-D(即化合物I-20～21)。
实施例22中化合物I的合成路线为：
其中：R1为烯丙基、R2为氢、R3为氢。
化合物I的合成步骤为：在50mL反应瓶中加入吲哚D(15mmol)，THF(40ml)，烯丙醇(15mmol)，三乙基硼烷(4.5mL)，以及Pd(PPh3)4(0.75mmol)体系置于70℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加入水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]，即得到纯净的产物E-1。
在50mL反应瓶中加入化合物E-1(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-E(即化合物I-22)。
实施例23中化合物I的合成路线为：
其中：R1为苄氧乙基、R2为氢、R3为氢。
化合物I的合成步骤为：在25mL反应瓶中加入吲哚-3-乙醇F(4mmol)，THF(40mL)，冷却至0℃，分批加入NaH(5.0mmol)反应15分钟。再向反应瓶中缓慢滴加苄溴(4.8mmol)的THF(10mL)溶液。加毕后置于50℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝4:1]，即得到纯净的产物F-1。
在50mL反应瓶中加入化合物F-1(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC(用薄层层析色谱法)检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-F(即化合物I-23)。
实施例24中化合物I的合成路线为：
其中：R1为正丁酸甲酯基、R2为氢、R3为氢。
化合物I的合成步骤为：在100mL反应瓶中加入吲哚-3-丁酸G(5mmol)甲醇(150mL)，以及浓硫酸5滴，投料摩尔比吲哚-3-丁酸G：甲醇：浓硫酸＝1:200:0.1，体系置于70℃反应10小时。进行后处理提纯：减压除去有机溶剂，加入EtOAc(20mL)，用饱和碳酸钠(15mL)洗涤，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥，减压除去有机溶剂后得到粗产品G-1，直接用于下一步合成。
在50mL反应瓶中加入化合物G-1(2.5mmol)，DMF(10mL)冷却至0℃，向体系中加入NaH(3mmoL)，反应15分钟后再滴加2-氯嘧啶(3mmol)的DMF(3mL)溶液，加毕后置于130℃反应，TLC检测至反应完全。进行后处理提纯：向反应瓶中加水(20mL)，用EtOAc(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水MgSO4干燥。用硅胶柱层析分离纯化[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝10:1]即得到纯净的产物I-G(即化合物I-24)。
Claims (3)
1.一种合成3-羟基氧化吲哚衍生物的方法，其特征在于，合成路线如下合成路线(1)或合成路线(2)或合成路线(3)或合成路线(4)或合成路线(5)或合成路线(6)或合成路线(7)所示：
合成路线(1)
当化合物I的取代基R1为甲基；R2为甲基，甲氧基，苄氧基，氟，氯或溴；R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于40-100℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：在0℃下将POCl3加入溶有R2-吲哚A的二甲基甲酰胺DMF体系中，40℃下反应30min，经后处理提纯得到化合物A-1；将LiAlH4溶于四氢呋喃THF中冷却至0℃，并加入溶有化合物A-1的四氢呋喃THF溶液，自然升至室温反应12h，经后处理提纯得到化合物A-2；将NaH加入溶有化合物A-2的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-A；
合成路线(2)
当化合物I的取代基R1为甲基；R2为氢；R3为甲基，溴或苯基时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将NaH加入0℃、溶有3-甲基吲哚B的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-5-R3-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-B；
合成路线(3)
当化合物I的取代基R1为乙基、丙基或丁基；R2为氢；R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将丁醛、戊醛、己醛中的一种与苯肼C溶于CH2Cl2体系中25℃下反应20min，减压出有机溶剂CH2Cl2后向体系中加入新溶剂二甲苯，置于150℃回流，再向体系中分批加入无水ZnCl2，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物C-1；将NaH加入溶有化合物C-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-C；
合成路线(4)
当化合物I的取代基R1为异丙基或环己基、R2为氢、R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将Et3SiH，Cl3CCOOH溶于甲苯中，70℃下反应15min，向体系中滴加丙酮或环己酮以及吲哚D溶于甲苯的溶液，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物D-1；将NaH加入溶有化合物D-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-D；
合成路线(5)
当化合物I的取代基R1为烯丙基、R2为氢、R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将吲哚D、烯丙醇、Pd(PPh3)4加入含有三乙基硼烷的四氢呋喃THF体系中，70℃反应，TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物E-1；将NaH加入溶有化合物E-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-E；
合成路线(6)
当化合物I的取代基R1为苄氧乙基、R2为氢、R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将NaH加入0℃、溶有吲哚-3-乙醇F的THF体系中，反应15min后滴加溶有苄溴的四氢呋喃THF溶液，50℃下TLC检测至反应完全，进行后处理提纯得到化合物F-1；将NaH加入溶有化合物F-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-F；
合成路线(7)
当化合物I的取代基R1为正丁酸甲酯基、R2为氢、R3为氢时；
将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应完全，经后处理提纯得到产物II；
化合物I合成路线如下所示：
合成步骤为：将吲哚-3-丁酸G与甲醇在浓硫酸催化下70℃反应10小时，后处理提纯得到化合物G-1；将NaH加入溶有化合物G-1的二甲基甲酰胺DMF体系中，15min后再滴加溶有2-氯-嘧啶的二甲基甲酰胺DMF溶液，130℃下反应完全，经后处理提纯得到化合物I-G。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，合成步骤为：将化合物I、二乙酸碘苯溶于乙酸置于80℃下反应，TLC检测至反应完全，经后处理提纯得到产物II；
投料比为以下摩尔比：化合物I：二乙酸碘苯＝1:1.2-3。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，
投料比为以下摩尔比：化合物I：二乙酸碘苯＝1:2。
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Citations (4)
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Patent Citations (4)
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| 无金属参与的二乙酸碘苯促进吲哚C3-H乙酸化反应;王亮等;《高等学校化学学报》;20160228;第37卷(第2期);254-260页 |
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