CN105164126B - 吡唑酰胺的Pd‑催化偶联 - Google Patents

吡唑酰胺的Pd‑催化偶联 Download PDF

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Abstract

描述了一种用于制备式(I)的咪唑并[1，2‑a]吡啶化合物的新方法，其中R1是C1‑4‑烷氧基或NR4R5，其中R4和R5独立地是氢或C1‑4‑烷基或R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4‑至6‑元杂环；R2是C1‑4‑烷基，C1‑4‑烷氧羰基，卤素，任选地被C1‑4‑烷基，C1‑4‑烷氧基或卤素取代的苯基，或是NR4R5，其中R4和R5独立地是氢或C1‑4‑烷基，或R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4‑至6‑元杂环；R3是C1‑4‑烷基并且X是氮或CH。式(I)的咪唑并[1，2‑a]吡啶化合物是用于作为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是PDE10抑制剂的活性成分的前体或活性成分自身，所述PDE10抑制剂具有治疗精神病紊乱例如精神分裂症的潜力(国际专利公开文本WO2012/076430)。

Description

吡唑酰胺的Pd-催化偶联
本发明涉及用于制备下式的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的新型方法
其中
R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢或C1-4-烷基，或
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R2是C1-4-烷基，C1-4-烷氧羰基，卤素，任选地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基，或是NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢或C1-4-烷基，或
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R3是C1-4-烷基，并且
X是氮或CH。
式I的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物是用于作为磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别作为PDE10抑制剂的活性成分的前体或活性成分自身。PDE10抑制剂具有治疗精神病紊乱例如精神分裂症的潜力(国际专利公开文本WO2012/076430)。
根据国际专利公开文本WO2012/076430(具体参见方案1，第26页)可以将公知的酰胺形成方法应用于期望化合物的形成。例如可以在与咪唑并[1，2-a]吡啶部分反应之前用偶联剂活化吡嗪甲酸衍生物或者在另一个实施方案中使吡嗪甲酸的酰氯与咪唑并[1，2-a]吡啶部分反应。
因此本发明的目的是找到可放大的并且允许以高选择性和高产率得到期望的式I的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的更有效的合成方法。
可以用如下描述的本发明的方法实现这一目的。
用于制备式I的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的方法
其中
R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢原子或C1-4-烷基，或
R4和R5，与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R2是C1-4-烷基，C1-4-烷氧羰基，卤素，任选地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基，或是NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢或C1-4-烷基，或
R4和R5，与其连接的氮原子一起，形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R3是C1-4-烷基，并且
X是氮或CH；
所述方法包括式II的吡唑甲酰胺衍生物
其中R1和R3是如上定义的；
与式III的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物
其中R2和X是如上定义的，并且
Y表示卤素，C1-4-烷基磺酰氧基，单-或多卤代-C1-4-烷基磺酰氧基，单-或多-C1-4-烷基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基；
在钯催化剂，碱和有机溶剂的存在下的反应。
除非另有所指，以下定义用于解释和定义此处用于描述本发明的不同术语的含义和范围。
术语“C1-4-烷基”，单独或与其他基团组合，指一到四个碳原子的支链或直链单价饱和脂肪烃基团。可以通过基团例如甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，正-丁基，仲-丁基或叔-丁基示例该术语。特别地，术语C1-4-烷基指甲基或乙基。
术语“C1-4-烷氧基”表示连接到氧基团的如上定义的C1-4-烷基基团。可以通过基团例如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异-丙氧基，正-丁氧基，异-丁氧基或叔-丁氧基示例该术语。特别地，术语C1-4-烷氧基指甲氧基或乙氧基。
术语“C1-4-烷氧羰基”表示连接到羰基基团的如上定义的C1-4-烷氧基基团。可以通过基团例如甲氧羰基，乙氧羰基，正-丙氧羰基，异-丙氧羰基，正-丁氧羰基，异-丁氧羰基或叔-丁氧羰基示例该术语。特别地，术语C1-4-烷氧羰基指甲氧羰基或乙氧羰基。
术语“C1-4-烷基磺酰氧基”表示连接到磺酰氧基基团的如上定义的C1-4-烷基基团。可以通过基团例如甲基磺酰氧基(甲磺酰氧基)示例该术语。
术语“单-或多卤代-C1-4-烷基磺酰氧基”表示其中烷基链的一个或多个氢原子被卤素原子取代的如上定义的“C1-4-烷基磺酰氧基”基团。可以通过基团例如九氟丁磺酰氧基(nonaflate)示例该术语。
术语“单-或多-C1-4-烷基苯基磺酰氧基”表示被C1-4-烷基基团单或多取代的苯基磺酰氧基基团。可以通过基团例如对甲苯磺酰氧基示例该术语。
术语“单-或多卤代-C1-4-烷基”表示被卤素原子单-或多取代的如上定义的C1-4-烷基。该术语的例子是三氟甲基。
术语“饱和的4-至6-元杂环”表示取代基R4和R5与其连接的氮原子一起形成所述饱和的4-至6-元杂环，所述杂环可以另外含有一个额外的选自氮或氧的杂原子。该环的例子是氮杂环丁烷，哌啶，哌嗪或4-吗啉。
术语卤素表示氟，氯，溴或碘。
式II的吡唑甲酰胺衍生物可以商业上购买或可以根据本领域技术人员熟知的方法从相应吡唑甲酸衍生物制得，例如通过用1，1`-羰基二咪唑活化吡唑甲酸衍生物并且用氨随后酰胺化。可以例如按照国际专利公开文本WO2012/076430(方案3，第27页)中记载的方法制备吡唑甲酸衍生物。
式III的卤代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物可以商业上购买或可以根据本领域已知的方法制得，例如，如Ueda等的J.Am.Chem.Soc.2009，131，15080-15081中或国际专利公开文本WO2012/076430(方案6，第29页)中记载的。
在本发明的具体实施方案中，卤代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物具有下式
其中R2，X和Y是如上定义的。
具体地Y表示氯，溴，碘，九氟丁磺酰氧基，莱氧基(mesityloxy)或对甲苯磺酰氧基。
更具体地Y表示溴或碘并且X和R2是如上定义的。
式II的吡唑甲酰胺衍生物与式III的卤代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的反应是以钯催化剂，碱和有机溶剂的存在为特征的。
钯催化剂包括钯源和下式的配体：
其中
R6是氢原子或C1-4-烷基；
R7和R8彼此独立地是C1-4-烷基；
R9和R10彼此独立地是C1-4-烷基，C3-7-环烷基，二-(C1-4-烷基)-氨基或任选地被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的苯基，或者
R9和R10一起形成下式的环：
配体具体地是Xantophos，一种式IV的化合物，其中
R6是氢；
R7和R8是甲基；
R9和R10是苯基。
钯源可以选自：二(二亚苄基丙酮)钯(0)，[Pd(dba)2]；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，[Pd2dba3]；三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物，[Pd2dba3].CHCl3；乙酸钯(II)，[Pd(OAc)2}；乙酰丙酮钯(II)，[Pd(acac)2]；二(乙腈二氯钯(II))，[PdCl2(CH3CN)2]；三氟乙酸钯(II)，[Pd(O2CCF3)2]；二-μ-氯二[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C，N]二钯(II)，[Pd(C，N-Me2NCH2Ph)C12]；氯化烯丙基钯(II)二聚物，[Pd(烯丙基)C12]，但特别选自三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，[Pd2dba3]或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物，[Pd2dba3].CHCl3]。
通常通过将钯源与配体在极性质子惰性溶剂中，例如在醚类如甲基四丁基醚，环戊基甲基醚，二氧六环或四氢呋喃或在卤代烃例如二氯甲烷中，但特别是在四氢呋喃中，悬浮以原位产生Pd催化剂。
碱通常是可以选自三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺，脒类例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，碱金属醇盐例如乙醇钠或乙醇钾或叔-丁醇钠或叔-丁醇钾，碱金属乙酸盐例如乙酸钠的有机碱，或可以选自碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐例如锂-，钠-，钾-或铯碳酸盐或碳酸氢盐，碱金属氢氧化物例如氢氧化钠，或碱金属磷酸盐或磷酸氢盐例如钠-或钾磷酸盐或磷酸氢盐的无机碱。
使用碳酸钾得到特别好的结果。
理想存在的有机溶剂是极性质子溶剂或极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物。
合适的极性质子溶剂是低级脂肪族醇例如乙醇或叔-丁醇，但特别是乙醇。
合适的极性非质子溶剂是醚类例如甲基叔丁基醚，环戊基甲基醚，二氧六环或四氢呋喃，或卤代烃例如二氯甲烷，但特别是四氢呋喃。更特别的有机溶剂是乙醇或乙醇和四氢呋喃的混合物。
通常在20℃至150℃，特别是在70℃至110℃的反应温度下进行反应。
在本发明的具体实施方案中，咪唑并[1，2-a]吡啶具有下式
其中R1，R2和R3是如上定义的。
更具体的，
R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中
R4和R5独立地是C1-4-烷基，或
R4和R5，与其连接的氮原子一起，形成可以包括一个额外的选自氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R2是C1-4-烷氧羰基，卤素，任选地被卤素取代的苯基，或是NR4R5其中
R4和R5，与其连接的氮原子一起，形成可以包括一个额外的选自氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R3是C1-4-烷基，并且
X是氮原子或CH。
甚至更具体地
R1是乙氧基或NR4R5，其中
R4和R5是乙基或
R4和R5，与其连接的氮原子一起，形成氮杂环丁烷或4-吗啉环；
R2是乙氧羰基，卤素，任选地被卤素取代的苯基，或是NR4R5其中
R4和R5，与其连接的氮原子一起，形成4-吗啉环；
R3是甲基，并且
X是氮原子或CH。
可以按照本领域技术人员熟知的方法在反应完成后分离期望的产物，例如将溶剂蒸馏除去和进一步通过在合适的有机溶剂中结晶纯化残余物。
实施例
缩写
Xantphos＝4，5-二-(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕吨；t-BuOH＝叔丁醇；EtOH＝乙醇；THF＝四氢呋喃；Me-THF＝2-甲基四氢呋喃；HRMS＝高分辨质谱；Pd2dba3-CHCl3＝三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)氯仿加合物；[Pd(烯丙基)Cl]2＝氯化烯丙基钯(II)二聚物；Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)；Pd(acac)2＝乙酰丙酮钯(II)；Pd(CH3CN)2Cl2＝二(乙腈)二氯钯(II)；[Pd(C，N-Me2NCH2Ph)Cl]2＝二-μ-氯二[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C，N]二钯(II)；Pd(O2CCF3)2＝三氟乙酸钯(II)；T3P＝1-丙烷膦酸酐环三聚体；TLC＝薄层色谱；DCM＝二氯甲烷。
实施例A
5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
将1，1`-羰基二咪唑(92.0g，0.55mol)加到4-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(100.0g，0.50mol)在THF(1L)中的溶液并室温下搅拌所得微黄色溶液2h。之后，将反应混合物冷却到10℃，将气态氨鼓泡通过反应混合物大约30分钟。将水(1L)加到形成的悬浮液，并以40℃/100mbar将所得微黄色溶液浓缩到大约1L体积。在5℃下将形成的白色悬浮液冷却过夜并随后过滤。用冰冷水(200mL)和庚烷(500mL)清洗滤饼并以40℃/100mbar干燥以提供91.2g的5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(92％产率)，为白色晶体。
MS：m/z＝198.10(M+H)+。
实施例B
5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸钠盐
将5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(26.0g，131mmol)在THF(600mL)中的溶液和2N氢氧化钠水溶液(78mL，157mmol)在室温下搅拌28h。过滤所得悬浮液，用THF(100mL)清洗滤饼并以40℃/100mbar干燥，产生24.8g的5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸钠盐(＞99％产率)，为白色固体。
MS：m/z＝168.0(M-Na)-
实施例C
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
室温下将T3P在乙酸乙酯中的溶液(260mL，445mmol)加到5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸钠盐(20.0g，105mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的悬浮液。将反应混合物加热到50℃。然后在30分钟内加入氮杂环丁烷(24.4g，419mmol)并在50℃40分钟后将形成的微黄色溶液冷却到室温。将反应混合物蒸发至干(40℃/100mbar)。将残余物溶解在二氯甲烷(400mL)中并用水(200mL)清洗形成的有机溶液，通过硫酸钠干燥并蒸发至干(40℃/100mbar)，提供15.5g的粗产物。从庚烷/乙酸乙酯结晶产生13.8g的4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(63％产率)，为白色晶体。
MS：m/z＝209.10(M+H)+。
实施例D
4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
室温下将T3P在乙酸乙酯中的溶液(207mL，355mmol)加到5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸钠盐(15.4g，79mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的悬浮液。将反应混合物加热到50℃，加入盐酸二甲胺(25.8g，316mmol)和二异丙基乙胺(61.2g，474mmol)。50℃下2.5h后，将反应混合物冷却到室温，将水(200mL)加到反应混合物并分离有机层。用乙酸乙酯(200mL)清洗水相3次并将合并的有机相蒸发至干(40°/100mbar)，产生55g的粗产物，为微黄色油。硅胶色谱并随后从庚烷/乙酸乙酯结晶之后，分离出6.1g的4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(40％产率)，为白色结晶固体。
MS：m/z＝197.10(M+H)+。
实施例E
1-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
将1，1`-羰基二咪唑(14.3g，85mmol)加到1-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸(17.0g，71mmol)在THF(200mL)中的悬浮液，并在室温下搅拌所得微黄色溶液2h。之后，将反应混合物冷却到10℃并将气态氨鼓泡通过反应混合物大约30分钟。将形成的悬浮液以40℃/100mbar浓缩到大约50mL的总体积，随后加入二氯甲烷(500ml)并用柠檬酸(100mL)，氯化铵(50mL)和氯化钠(50mL)的水溶液连续清洗形成的有机溶液。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干，提供15.3g的1-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90％产率)，为白色结晶固体。
MS：m/z＝238.1(M)+。
实施例1.1
1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(2.3mg，2.3x10-3mmol)和Xantphos(2.7mg，4.5x10-3mmol)在THF(1mL)中的悬浮液加到含有5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(188mg，942x10-3mmol)，7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶(250mg，906x10-3mmol)，碳酸钾(152mg，1.1mmol)和乙醇(4mL)的压力容器。100℃下加热反应混合物三小时。随后将黄色悬浮液冷却到室温并减压蒸发溶剂。残余物的HPLC分析表明＞99％的转化率(保留时间：2.39分钟(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯)，4.45分钟(7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)，4.57分钟(1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯))。将粗产物(83％HPLC纯度)悬浮在t-BuOH(5mL)中并过滤。用水和乙醇清洗固体并随后真空干燥。得到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为94％纯度(HPLC面积-％)的浅绿色固体(319mg，90％产率)。
HRMS：m/z＝390.17(M+H)+。
HPLC分析条件：带有UV检测器的Agilent 1100，XBridge C18柱，2.5m，50x 4.6mm。柱温：40℃，流动速率：1.5mL/min，UV检测：252nm，流动相：A＝水/乙腈95∶5，B＝乙腈，C＝溶解在950g的水和40g的乙腈中的7.71g的乙酸铵。应用的梯度示于表1中。
表1：
时间(分钟) A(％) B(％) C(％)
0 90 0 10
6 5 85 10
7 5 85 10
实施例1.2至1.7
用不同的钯源重复实施例1.1。用实施例1.1中公开的HPLC方法确定转化率和产品产率。
表2：
实施例 Pd源 转化率[％] 产率[％]
1.2 [Pd(ally)Cl]2 ＞99 73
1.3 Pd(OAc)2 ＞99 70
1.4 Pd(acac)2 ＞99 66
1.5 Pd(CH3CN)2Cl2 ＞99 69
1.6 [Pd(C，N-Me2NCH2Ph)Cl]2 ＞99 73
1.7 Pd(O2CCF3)2 ＞99 76
实施例2
1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(46.9mg，45.3x10-3mmol)和xantphos(53.5mg，90.7x10-3mmol)在THF(20mL)中的悬浮液加到含有5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.80g，19.1mmol)，7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，18.3mmol)，碳酸钾(3.10g，21.8mmol)和乙醇(80mL)的压力容器。100℃下加热反应混合物三小时。随后将黄色悬浮液冷却到室温并减压蒸发溶剂。残余物的HPLC分析表明＞99％的转化率(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：2.39分钟(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯)，4.45分钟(7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶)，4.57分钟(1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯))。将残余物悬浮在t-BuOH(150mL)中并过滤。将粗产物(定量产率，90％纯度(HPLC面积-％))用碳酸钾水溶液(1mol/L)清洗并随后用水清洗。真空干燥之后，得到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为具有98％纯度(HPLC面积-％)的淡绿色固体(4.46g，63％产率)。
实施例3
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(94.7mg，91.5x10-3mmol)和xantphos(108mg，183x10-3mmol)在THF(20mL)中的悬浮液加到含有4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(4.00g，19.2mmol)，7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.00g，18.3mmol)，碳酸钾(3.10g，21.8mmol)和乙醇(80mL)的4颈圆底烧瓶。在80℃加热反应混合物五小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率，86％纯度(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.51-1.70分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，4.15分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺)，4.45分钟(7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶))。随后将黄色悬浮液冷却到室温并减压蒸发溶剂。将残余物从Me-THF结晶。得到4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺，为98％纯度(HPLC面积-％)的黄色结晶固体(4.44g，61％产率)。
HRMS：m/z＝401.17(M+H)+。
实施例4
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.5mg，9.2x10-3mmol)和xantphos(10.8mg，18.3x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(377mg，1.9mmol)，7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(307mg，2.2mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下加热反应混合物三小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(92％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.08分钟(4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，3.96分钟(2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺])，4.48分钟(7-溴-2-苯基咪唑并[1，2-a]吡啶))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物从Me-THF结晶。得到2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-酰胺]，为99％纯度(HPLC面积-％)的黄色结晶固体(502mg，70％产率)。
HRMS：m/z＝389.17(M+H)+。
实施例5
5-[(2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基]-1甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(7.6mg，7.4x10-3mmol)和xantphos(8.7mg，14.8x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(308mg，1.6mmol)，7-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶(452mg，1.5mmol)，碳酸钾(247mg，1.8mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃加热反应混合物三小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(85％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：2.39分钟(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯)，4.67分钟(7-溴-2-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-a]吡啶)，4.74分钟(5-[(2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基]-1甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。用碳酸钾的水溶液(2mol/L)清洗随后用水清洗粗产物。真空干燥后，得到5-[(2-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基氨基甲酰基]-1甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为具有97％纯度(HPLC面积-％)的黄色固体(548mg，91％产率)。
HRMS：m/z＝408.15(M+H)+。
实施例6
1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.0mg，8.7x10-3mmol)和xantphos(10.4mg，17.6x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(380mg，1.9mmol)，7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(290mg，2.1mmol)和乙醇(8mL)的压力容器。100℃下将反应混合物加热三小时。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。残余物的HPLC分析表明＞99％的转化率(保留时间：2.39分钟(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，4.62分钟(7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)，4.83分钟(1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯))。将粗产物(99％HPLC纯度)在t-BuOH中悬浮并过滤。用水和乙醇清洗固体并随后真空干燥。得到1-甲基-5-(2-苯基-咪唑并[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯，为＞99％纯度(HPLC面积-％)的白色固体(637mg，90％产率)。
HRMS：m/z＝391.15(M+H)+。
实施例7
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.5mg，9.1x10-3mmol)和xantphos(10.8mg，18.2x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(399mg，1.9mmo1)，7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(306mg，2.2mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下加热反应混合物一小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(96％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.51-1.70分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，4.34分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺)，4.62分钟(7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物从Me-THF结晶。得到4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺，为＞99％纯度(HPLC面积-％)的黄色结晶固体(570mg，78％产率)。
HRMS：m/z＝402.17(M+H)+。
实施例8
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺]
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.4mg，9.1x10-3mmol)和xantphos(10.8mg，18.2x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(376mg，1.9mmol)，7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(306mg，2.2mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下将反应混合物加热两小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(97％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.08分钟(4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，4.13分钟(2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺])，4.62分钟(7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物从Me-THF结晶。得到2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺]，为＞99％纯度(HPLC面积-％)的黄色结晶固体(382mg，54％产率)。
HRMS：m/z＝390.17(M+H)+。
实施例9
2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺]
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(1.8mg，1.7x10-3mmol)和xantphos(2.0mg，3.4x10-3mmol)在THF(0.4mL)中的悬浮液加到含有4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(72.3mg，368x10-3mmol)，4-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吗啉(96.3mg，340x10-3mmol)，碳酸钾(57mg，408x10-3mmol)和乙醇(1.6mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下将反应混合物加热两小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(87％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.08分钟(4-(二甲基氨基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，3.03分钟(2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺])，3.25分钟(4-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吗啉))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物溶解在THF中并在二氧化硅塞上过滤。减压蒸发溶剂并将残余物在t-BuOH中悬浮。通过过滤收集产物。得到2-甲基-2H-吡唑-3，4-二甲酸4-二甲基酰胺3-[(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺]，为96％纯度(HPLC面积-％)的白色固体(52mg，38％产率)。
HRMS：m/z＝399.19(M+H)+。
实施例10
1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.1mg，8.8x10-3mmol)和xantphos(10.4mg，17.7x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(378mg，1.9mmol)，4-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吗啉(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(296mg，2.1mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下将反应混合物加热四小时。反应混合物的HPLC分析表明99％的转化率(73％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：2.39分钟(5-氨基甲酰基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯)，3.25分钟(4-(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)吗啉)，3.65分钟(1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物在t-BuOH中悬浮并过滤。用水清洗粗产物并真空干燥。得到1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氨基甲酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为94％纯度(HPLC面积-％)的淡绿色固体(467mg，63％产率)。
HRMS：m/z＝400.17(M+H)+。
实施例11
4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.3mg，9.0x10-3mmol)和xantphos(10.7mg，18.1x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(395mg，1.9mmol)，2，7-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(500mg，1.8mmol)，碳酸钾(302mg，2.2mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下加热反应混合物一小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.51-1.70分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，3.45分钟(2，7-二溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)，3.68分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物(85％HPLC纯度)在Me-THF中悬浮并过滤。用水清洗粗产物并真空干燥。得到4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(2-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺，为＞99％纯度(HPLC面积-％)的白色固体(451mg，62％产率)。
HRMS：m/z＝404.05(M+H)+。
实施例12
7-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(9.6mg，9.3x10-3mmol)和xantphos(10.9mg，18.5x10-3mmol)在THF(2mL)中的悬浮液加到含有4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(405mg，1.9mmol)，7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(500mg，1.9mmol)，碳酸钾(310mg，2.2mmol)和乙醇(8mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下加热反应混合物一小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.51-1.70分钟(4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺)，3.16分钟(7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯)，3.44分钟(7-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯))。随后将黄色悬浮液冷却至室温并减压蒸发溶剂。从Me-THF将残余物(81％HPLC纯度)结晶。得到7-{[4-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯，为97％纯度(HPLC面积-％)的白色固体(496mg，66％产率)。
HRMS：m/z＝398.16(M+H)+。
实施例13
2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺
在氩气下将三(二亚苄基丙酮)二钯(32.0mg，35x10-3mmol)和xantphos(40.9mg，70.6x10-3 mmol)在THF(8mL)中的悬浮液加到含有1-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.84g，7.7mmol)，7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(2g，7.2mmol)，碳酸钾(1.16g，8.3mmol)和乙醇(32mL)的4颈圆底烧瓶。80℃下将反应混合物加热三小时。反应混合物的HPLC分析表明＞99％的转化率(71％纯度)(HPLC方法参见实施例1.1。保留时间：1.11分钟(1-甲基-4-(4-吗啉基羰基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)，4.08分钟(2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺)，4.62分钟(7-溴-2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶))。将反应混合物的体积减少到28mL。过滤悬浮液并用水和乙醇清洗固体，随后真空干燥。得到2-甲基-4-(吗啉-4-羰基)-2H-吡唑-3-甲酸(2-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基)-酰胺，为71％纯度(HPLC面积-％)的淡灰色固体(1.0g，32％产率)。
HRMS：m/z＝431.17(M+H)+。

Claims (11)

1.用于制备下式的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物的方法，
其中
R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢或C1-4-烷基，或
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R2是C1-4-烷基，C1-4-烷氧羰基，卤素，任选地被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素取代的苯基，或是NR4R5，其中
R4和R5独立地是氢或C1-4-烷基，或
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氮或氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R3是C1-4-烷基，并且
X是氮或CH；
所述方法包括下式的吡唑甲酰胺衍生物
其中R1和R3是如上定义的；
与下式的卤代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物
其中R2和X是如上定义的且Y表示卤素，C1-4-烷基磺酰氧基，单-或多卤代-C1-4-烷基磺酰氧基，单-或多-C1-4-烷基苯基磺酰氧基或苯基磺酰氧基；
在钯催化剂，碱和有机溶剂的存在下的反应。
2.权利要求1所述的方法，其中所述钯催化剂包括钯源和下式的配体：
其中
R6是氢或C1-4-烷基；
R7和R8彼此独立地是C1-4-烷基；
R9和R10彼此独立地是C1-4-烷基，C3-7-环烷基，二-(C1-4-烷基)-氨基或任选地被C1-4-烷基或C1-4-烷氧基取代的苯基，或
R9和R10一起形成下式的环
3.权利要求2所述的方法，其中所述钯源可以选自二(二亚苄基丙酮)钯(0)，[Pd(dba)2]；三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，[Pd2dba3]；三(二亚苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加成物，[Pd2dba3].CHCl3；乙酸钯(II)，[Pd(OAc)2}；乙酰丙酮钯(II)，[Pd(acac)2]；二(乙腈二氯钯(II))，[PdCl2(CH3CN)2]；三氟乙酸钯(II)，[Pd(O2CCF3)2]；二-μ-氯二[2-[(二甲基氨基)甲基]苯基-C，N]二钯(II)，[Pd(C，N-Me2NCH2Ph)Cl2]；氯化烯丙基钯(II)二聚物，[Pd(烯丙基)Cl2]。
4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述钯催化剂包括选自三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，[Pd2dba3]或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物，[Pd2dba3].CHCl3]的钯源和式IV的配体，其中R6是氢；R7和R8是甲基；R9和R10是苯基。
5.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述碱是可以选自三烷基胺，脒类，碱金属醇盐和碱金属乙酸盐的有机碱，或者是可以选自碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，碱金属或碱土金属氢氧化物，碱金属或碱土金属磷酸盐或磷酸氢盐的无机碱。
6.权利要求5所述的方法，其中所述碱是碳酸钾。
7.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是极性质子溶剂或极性质子溶剂和极性非质子溶剂的混合物。
8.权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂是乙醇或乙醇和四氢呋喃的混合物。
9.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，在20℃至150℃的反应温度进行所述反应。
10.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述咪唑并[1，2-a]吡啶具有下式
其中R1，R2和R3是如上定义的，并且
所述卤代咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物具有下式
其中R2，X和Y是如上定义的。
11.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
R1是C1-4-烷氧基或NR4R5，其中
R4和R5独立地是C1-4-烷基，或
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R2是C1-4-烷氧羰基，卤素，任选地被卤素取代的苯基，或是NR4R5，其中
R4和R5与其连接的氮原子一起形成可以包括一个额外的选自氧的杂原子的饱和的4-至6-元杂环；
R3是C1-4-烷基；
X是氮或CH，并且
Y表示氯，溴，碘，九氟丁烷磺酰氧基，氧基或对甲苯磺酰氧基。
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