ES2622754T3 - Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas - Google Patents

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ES2622754T3
ES2622754T3 ES14719769.3T ES14719769T ES2622754T3 ES 2622754 T3 ES2622754 T3 ES 2622754T3 ES 14719769 T ES14719769 T ES 14719769T ES 2622754 T3 ES2622754 T3 ES 2622754T3
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Serena Maria FANTASIA
Kurt Puentener
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F Hoffmann La Roche AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

Procedimiento para la preparación de compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula**Fórmula** en la que R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno u oxígeno; R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halógeno, fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halógeno o es NR4R5 en el que R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de nitrógeno u oxígeno; R3 es alquilo C1-4 y X es nitrógeno o CH; que comprende la reacción de un derivado de pirazol carboxamida de fórmula**Fórmula** en la que R1 y R3 son como anteriormente; con un derivado de halógeno de imidazo[1,2-a]piridina de fórmula**Fórmula** en la que R2 y X son como anteriormente e Y representa un halógeno, alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o polihalógeno-alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4-fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi; en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente orgánico

Description

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DESCRIPCION
Acoplamiento catalizado por Pd de pirazol amidas
La presente invencion se refiere a un novedoso procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazo[1,2- ajpiridina de formula
I
en la que
R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH.
Los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula I son precursores de principios activos o principios activos por si mismos, que actuan como inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), particularmente inhibidores de PDE10. Los inhibidores de PDE10 tienen el potencial para tratar trastornos psicoticos como la esquizofrenia (publicacion de patente internacional WO 2012/076430).
De acuerdo con la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (vease particularmente el esquema 1, pagina 26), se pueden aplicar procedimientos comunmente conocidos de formacion de amidas para la formacion de los compuestos deseados. Por ejemplo, un derivado de acido pirazina carboxilico se puede activar con un agente de acoplamiento antes de la reaccion con el resto imidazo[1,2-a]piridina o, en otro modo de realizacion, el cloruro de acido del derivado de acido pirazina carboxilico se hace reaccionar con el resto imidazo[1,2-a]piridina.
El objetivo de la presente invencion, por tanto, era encontrar una estrategia sintetica mas eficaz que ampliable y que permite obtener los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula I deseados con alta selectividad y alto rendimiento.
Este objetivo se puede lograr con el procedimiento de la presente invencion como se describe a continuacion.
El procedimiento para la preparacion de los compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula
imagen1
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en la que
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R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH;
comprende la reaccion de un derivado de pirazol carboxamida de formula
imagen3
en la que R1 y R3 son como anteriormente;
con un derivado de imidazo[1,2-a]piridina de formula
II
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III
en la que R2 y X son como anteriormente e
Y representa un halogeno, alquil C1 -4-sulfoniloxi, mono o polihalogeno-alquil C1 -4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4- fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi;
en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico.
A menos que se indique de otro modo, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos usados para describir la presente invencion.
El termino "alquilo C1-4", solo o combinado con otros grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifatico monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a cuatro atomos de carbono. Este termino se puede ejemplificar por radicales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo. Particularmente, el termino alquilo C1-4 se refiere a metilo o etilo.
El termino "alcoxi C1-4" representa un grupo alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta unido a un radical oxigeno. Este termino se puede ejemplificar por radicales tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi o t-butoxi. Particularmente, el termino alcoxi C1-4 se refiere a metoxi o etoxi.
El termino "alcoxicarbonilo C1-4" representa un grupo alcoxi C1-4 tal como se define anteriormente que esta unido a un radical carbonilo. Este termino se puede ejemplificar por radicales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, i-butoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Particularmente, el termino alcoxicarbonilo C1-4 se refiere a metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
El termino "alquil C1-4-sulfoniloxi" representa un grupo alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta unido a un radical sulfoniloxi. El termino se puede ejemplificar por un radical como metilsulfoniloxi (mesiloxi).
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El termino "mono o polihalogeno-alquil Ci-4-sulfoniloxi" representa un grupo "alquil Ci-4-sulfoniloxi" como se define anteriormente, en el que uno o multiples atomos de hidrogeno de la cadena de alquilo estan remplazados por un atomo de halogeno. El termino se puede ejemplificar por un radical como nonafluorobutanosulfoniloxi (nonaflato).
El termino "mono o poli-alquil Ci-4-fenilsulfoniloxi" representa un grupo fenilsulfoniloxi que esta mono o polisustituido por radicales alquilo C1-4. El termino se puede ejemplificar por un radial como p-toluensulfoniloxi.
El termino "mono o polihalogeno-alquilo C1-4" representa un alquilo C1-4 como se define anteriormente que esta mono o polisustituido por un atomo de halogeno. Un ejemplo de este termino es trifluorometilo.
El termino "anillo heterociclico de 4 a 6 miembros" se refiere al sustituyente R4 y R5 que, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman dicho anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener, ademas, un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno. Ejemplos de dichos anillos son azetidina, piperidina, piperazina o 4-morfolina.
El termino "halogeno" se refiere a fluor, cloro, bromo o yodo.
Los derivados de pirazol carboxamida de formula II estan disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica a partir del correspondiente derivado de acido pirazol carboxilico, por ejemplo, activando el derivado de acido pirazol carboxilico con 1,1 '-carbonildiimidazol y posterior amidacion con amoniaco. Los derivados de acido pirazol carboxilico se pueden preparar, por ejemplo, siguiendo los procedimientos descritos en la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (esquema 3, pagina 27).
Los derivados de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formula III estan disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, como se describe en Ueda et al. J.Am.Chem.Soc. 2009, 131, 15080-15081 o en la publicacion de patente internacional WO 2012/076430 (esquema 6, pagina 29).
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, el derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
IIIb
en la que R2, X e Y son como anteriormente.
Particularmente, Y representa cloro, bromo, yodo, nonafluorobutanosulfoniloxi, mesitiloxi o p-toluensulfoniloxi.
Mas particularmente, Y representa bromo o yodo y X y R2 son como anteriormente.
La reaccion de los derivados de pirazol carboxamida de formula II con el derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formula III se caracteriza por la presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico.
El catalizador de paladio comprende una fuente de paladio y un ligando de formula
IV
en la que
R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;
R7 y R8 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4;
R9 y R10 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, di-(alquil C1-4)amino o fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o
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R9 y R10 juntos forman un ciclo de formula
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El ligando es, particularmente, Xantphos, un compuesto de formula IV en la que R6 es hidrogeno;
R7 y R8 son metilo;
R9 y R10 son fenilo.
La fuente de paladio se puede seleccionar de bis(dibencilidenacetona)paladio(0), [Pd(dba)2];
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3]; aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo,
[Pd2dba3].CHCl3; acetato de paladio(II), [Pd(OAc)2]; acetilacetonato de paladio(II), [Pd(acac)2]; bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)), [PdCl2(CH3CN)2]; trifluoroacetato de paladio(II), [Pd(O2CCF3)2]; di-p-clorobis[2-
[(dimetilamino)metil]fenil-C,W]dipaladio(N), [Pd(C,W-Me2NCH2Ph)Cy; dimero de cloruro de alilpaladio(II), [Pd(alil)Cl2], pero particularmente de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3] o del aducto de
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3.
Por regla general, el catalizador de Pd se genera in situ suspendiendo la fuente de paladio con el ligando en un disolvente aprotico polar, tal como en eteres como metil terc-butil eter, ciclopentil metil eter, dioxano o tetrahidrofurano o en hidrocarburos halogenados tales como en diclorometano, pero particularmente en tetrahidrofurano.
La base es, normalmente, una base organica que se puede seleccionar de trialquilaminas tales como trietilamina o di- isopropil etil amina, de amidinas tales como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, de alcoholatos de metales alcalinos tales como etilato de sodio o de potasio o t-butilato de sodio o de potasio, y de acetatos de metales alcalinos tales como acetato de sodio, o es una base inorganica que se puede seleccionar de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato o hidrogenocarbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, de hidroxidos de metales alcalinos tales como hidroxido de sodio o de fosfatos o hidrogenofosfatos de metales alcalinos tales como fosfato o hidrogenofosfato de sodio o de potasio.
Se han obtenido resultados particularmente buenos con carbonato de potasio.
El disolvente organico presente es idealmente un disolvente protico polar o una mezcla de un disolvente protico polar y un disolvente aprotico polar.
Disolventes proticos polares adecuados son alcoholes alifaticos inferiores tales como etanol o t-butanol, pero particularmente etanol.
Disolventes aproticos polares adecuados son eteres tales como metil terc-butil eter, ciclopentil metil eter, dioxano o tetrahidrofurano o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, pero particularmente tetrahidrofurano. Mas particularmente, el disolvente organico es etanol o una mezcla de etanol y tetrahidrofurano.
Normalmente, la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 20 0C a 150 °C, particularmente de 70 0C a 110 0C.
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, la imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
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en la que R1, R2 y R3 son como anteriormente;
Mas particularmente,
R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
R4 y R5 son independientemente alquilo C1-4 o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
R2 es alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el que
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
R3 es alquilo C1-4 y
X es nitrogeno o CH.
Incluso mas particularmente,
R1 es etoxi o NR4R5 en el que
R4 y R5 son etilo o
R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de azetidina o un anillo de 4-morfolina;
R2 es etoxicarbonilo, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el que R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo de 4-mortolina;
R3 es metilo y X es nitrogeno o CH.
Una vez completada la reaccion, el producto deseado se puede aislar siguiendo procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo, el disolvente se puede separar por destilacion y el residuo se puede purificar adicionalmente por cristalizacion en un disolvente organico adecuado.
Ejemplos
Abreviaturas
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Xantphos = 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; t-BuOH = butanol terciario; EtOH = etanol; THF = tetrahidrofurano; Me-THF = 2-metil tetrahidrofurano; EMAR = espectroscopia de masas de alta resolucion; Pd2dba3-CHCl3 = aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y cloroformo; [Pd(alil)Cl]2 = dimero de cloruro de alilpaladio(II); Pd(OAc)2 = acetato de paladio(II); Pd(acac)2 = acetilacetonato de paladio(II); Pd(CH3CN)2Cl2 = bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)); [Pd(C,W- Me2NCH2Ph)Cl]2 = di-g-clorobis[2-[(dimetilamino)metil]fenil-C, Wjdipaladio(II); Pd(O2CCF3)2 = trifluoroacetato de paladio(II); T3P = trimero ciclico de anhidrido de acido 1-propanofosfonico; CCP = cromatografia en capa fina; DCM = diclorometano.
Ejemplo A
5-Carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
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A una solucion de acido 4-(etoxicarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilico (100,0 g, 0,50 mol) en THF (1 l) se le anadio 1,1'-carbonildiimidazol (92,0 g, 0,55 mol) y la solucion amarillenta resultante se agito durante 2 h a t.a. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 0C y se burbujeo amoniaco gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante aprox. 30 min. A la suspension formada se le anadio agua (1 l) y la solucion amarillenta resultante se concentro a 40 °C/100 mbar hasta un volumen de aprox. 1 l. La suspension blanca formada se enfrio durante la noche a 5 0C y se filtro despues de ello. La torta de filtro se lavo con agua enfriada con hielo (200 ml) y heptano (500 ml) y se seco a 40 0C/100 mbar para obtener 91,2 g de 5-carbamoil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (92 % de rendimiento) como cristales blancos.
EM: m/z= 198,10 (M+H)+.
Ejemplo B
Sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico
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Una solucion de 5-carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (26,0 g, 131 mmol) en THF (600 ml) e hidroxido de sodio acuoso 2 N (78 ml, 157 mmol) se agito a t.a. durante 28 h. La suspension formada se filtro, la torta de filtro se lavo con THF (100 ml) y se seco a 40 °C/100 mbar para obtener 24,8 g de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxilico (> 99 % de rendimiento) como un solido blanco.
EM: m/z= 168,0 (M-Na)-
Ejemplo C
4-(Azetidin-1 -carbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
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A una suspension de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (20,0 g, 105 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le anadio una solucion de T3P en acetato de etilo (260 ml, 445 mmol) a t.a. La mezcla de reaccion se calento hasta 50 0C. A continuacion, se le anadio azetidina (24,4 g, 419 mmol) en 30 min y, despues de 40 min a 50 0C, la solucion amarillenta formada se dejo enfriar hasta t.a. La mezcla de reaccion se evaporo a sequedad (40 °C/100 mbar). El residuo se disolvio en diclorometano (400 ml) y la solucion organica formada se lavo con agua (200 ml), se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo a sequedad (40 °C/100 mbar) para dar 15,5 g de producto en bruto. La cristalizacion con heptano/acetato de etilo proporciono 13,8 g de 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxamida (63 % de rendimiento) como cristales blancos.
EM: m/z = 209,10 (M+H)+.
Ejemplo D
4-(Dimetilaminocarbonil)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxamida
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A una suspension de sal sodica del acido 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico (15,4 g, 79 mmol) en acetato de etilo (200 ml) se le anadio una solucion de T3P en acetato de etilo (207 ml, 355 mmol) a t.a. La mezcla de reaccion se calento hasta 50 0C y se anadieron clorhidrato de dimetilamina (25,8 g, 316 mmol) y diisopropiletilamina (61,2 g, 474 mmol). Despues de 2,5 horas a 50 0C, la mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta t.a., se le anadio agua (200 ml) a la mezcla de reaccion y se separo la capa organica. La fase acuosa se lavo 3 veces con acetato de etilo (200 ml) y las fases organicas combinadas se evaporaron a sequedad (40 °C/100 mbar) para proporcionar 55 g de producto en bruto como un aceite amarillento. Despues de la cromatografia en gel de silice y la posterior cristalizacion en heptano/acetato de etilo, se aislaron 6,1 g de 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (40 % de rendimiento) como un solido cristalino blanco.
EM: m/z= 197,10 (M+H)+.
Ejemplo E
1 -Metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirazol-5-carboxamida
imagen13
A una suspension de acido 1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol-5-carboxflico (17,0 g, 71 mmol) en THF (200 ml), se le anadio 1,1 '-carbonildiimidazol (14,3 g, 85 mmol) y la solucion amarillenta resultante se agito durante 2 h a t.a. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 10 0C y se burbujeo amoniaco gaseoso a traves de la mezcla de reaccion durante aprox. 30 minutos. La suspension formada se concentro a 40 °C/100 mbar hasta un volumen total de aprox. 50 ml, entonces se le anadio diclorometano (500 ml) y la solucion organica formada se lavo sucesivamente con soluciones acuosas de acido citrico (100 ml), cloruro de amonio (50 ml) y cloruro de sodio (50 ml). La capa organica se seco sobre sulfato de sodio y se evaporo hasta sequedad para dar 15,3 g de 1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol- 5-carboxamida (90 % de rendimiento) como un solido cristalino blanco.
EM: m/z = 238,1 (M)+.
Ejemplo 1.1
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
imagen14
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (2,3 mg, 2,3 x 10-3 mmol) y Xantphos (2,7 mg, 4,5 x 10-3 mmol) en THF (1 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5- carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo (188 mg, 942 x 10-3 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (250 mg, 906 x 10-3 mmol), carbonato de potasio (152 mg, 1,1 mmol) y EtOH (4 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (tiempos de retencion: 2,39 min (5- carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,45 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina), 4,57 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico)). El producto en bruto (83 % de pureza por HPLC) se suspendio en t-BuOH (5 ml) y se filtro. El solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-
carboxilico se obtuvo como un solido verde claro (319 mg, 90 % de rendimiento) con un 94 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 390,17 (M+H)+.
5
Condiciones del analisis por HPLC: Agilent 1100 con detector UV, columna XBridge C18, 2,5 m, 50 x 4,6 mm. Temperatura de la columna: 40 0C, caudal: 1,5 ml/min, deteccion UV: 252 nm, fase movil: A = agua/acetonitrilo 95:5, B = acetonitrilo, C = 7,71 g de acetato de amonio disuelto en 950 g de agua y 40 g de acetonitrilo. El gradiente aplicado se muestra en la tabla 1.
10
Tabla 1:
Tiempo (min)
A (%) B (%) C (%)
0
90 0 10
6
5 85 10
7
5 85 10
Ejemplos 1.2 a 1.7
El ejemplo 1.1 se repitio con diferentes fuentes de paladio. Los rendimientos de conversion y de producto se 15 determinaron con el procedimiento de HPLC divulgado en el ejemplo 1.1
Tabla 2:
Ejemplo
Fuente de Pd Conversion [%] Rendimiento [%]
1.2
[Pd(alil)Cl]2 > 99 73
1.3
Pd(OAc)2 > 99 70
1.4
Pd(acac)2 > 99 66
1.5
Pd(CHsCN)2Cl2 > 99 69
1.6
[Pd(C,N-Me2NCH2Ph)Cl]2 > 99 73
1.7
Pd(O2CCFs)2 > 99 76
Ejemplo 2
20 Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
imagen15
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (46,9 mg, 45,3 x 10-3 mmol) y Xantphos 25 (53,5 mg, 90,7 x 10-3 mmol) en THF (20 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5-
carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (3,80 g, 19,1 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina (5,00 g, 18,3 mmol), carbonato de potasio (3,10 g, 21,8 mmol) y EtOH (80 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 30 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,45 min (7-bromo-2-
fenilimidazo[1,2-a]piridina), 4,57 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H- pirazol-4-carboxilico)). El residuo se suspendio en t-BuOH (150 ml) y se filtro. El producto en bruto (rendimiento cuantitativo, 90 % de pureza (% de area de HPLC)) se lavo con una solucion acuosa de carbonato de potasio (1 mol/l) y luego con agua. Despues de secar a vacio, el ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil)- 35 1 H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido verde claro (4,46 g, 63 % de rendimiento) con un 98 % de pureza (%
de area de HPLC).
Ejemplo 3
40 (2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen16
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (94,7 mg, 91,5 x 10-3 mmol) y Xantphos (108 mg, 183 x 10-3 mmol) en THF (20 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (4,00 g, 19,2 mmol), 7-bromo-2-fenilimidazo[1,2- ajpiridina (5,00 g, 18,3 mmol), carbonato de potasio (3,10 g, 21,8 mmol) y EtOH (80 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante cinco horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion con un 86 % de pureza (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 4,15 min ((2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2- metil-2H-pirazol-3-carboxflico), 4,45 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La (2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (4,44 g, 61 % de rendimiento) con un 98 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 401,17 (M+H)+.
Ejemplo 4
4-Dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
imagen17
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,5 mg, 9,2 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18 3 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (377 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-
fenilimidazo[1,2-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (307 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (92 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 3,96 min (4-dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7- il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 4,48 min (7-bromo-2-fenilimidazo[1,2-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La 4-dimetilamida 3-[(2-fenil-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4- dicarboxilico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (502 mg, 70 % de rendimiento) con un 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 389,17 (M+H)+.
Ejemplo 5
Ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxflico
imagen18
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (7,6 mg, 7,4 x 10-3 mmol) y Xantphos (8,7 mg, 14,8 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (308 mg, 1,6 mmol), 7-bromo-2-(4- fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina (452 mg, 1,5 mmol), carbonato de potasio (247 mg, 1,8 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
conversion (85 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo) 4,67 min (7-bromo-2-(4-fluorofenil)imidazo[1,2-a]piridina), 4,74 min (ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico)). La suspension
amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El producto en bruto se lavo con una solucion acuosa de carbonato de potasio (2 mol) y luego con agua. Despues de secar a vacio, el ester etilico del acido 5-[(2-(4-fluoro-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ilcarbamoil]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido amarillo (548 mg, 91 % de rendimiento) con un 97 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 408,15 (M+H)+.
Ejemplo 6
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
imagen19
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,0 mg, 8,7 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,4 mg, 17,6 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un recipiente de presion que contenia 5 carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (380 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 100 0C durante tres horas. La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El analisis por HPLC del residuo mostro > 99 % de conversion (tiempos de retencion: 2,39 min (5- carbamoil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina), 4,83 min (ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico)).
El producto en bruto (99 % de pureza por HPLC) se suspendio en t-BuOH y se filtro. El solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-fenil-imidazo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (637 mg, 90 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 391,15 (M+H)+.
Ejemplo 7
(2-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
imagen20
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,5 mg, 9,1 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18,2 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (399 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (306 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (96 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin- 1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 4,34 min ((2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4- (azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La (2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2- metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (570 mg, 78 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 402,17 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 8
4-Dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
imagen21
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,4 mg, 9,1 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,8 mg, 18,2 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida (376 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (306 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante dos horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (97 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4- (dimetilaminocarbonil)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 4,13 min (4-dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin- 7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se cristalizo en Me-THF. La 4-dimetilamida 3-[(2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H- pirazol-3,4-dicarboxilico se obtuvo como un solido cristalino amarillo (382 mg, 54 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 390,17 (M+H)+.
Ejemplo 9
4-Dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico
imagen22
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (1,8 mg, 1,7 x 10-3 mmol) y Xantphos (2,0 mg, 3,4 x 10-3 mmol) en THF (0,4 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (72,3 mg, 368 x 10-3 mmol), 4-(7-bromo-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina (96,3 mg, 340 x 10-3 mmol), carbonato de potasio (57 mg, 408 x 10-3 mmol) y EtOH (1,6 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante dos horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (87 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,08 min (4-(dimetilaminocarbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida), 3,03 min (4-dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico), 3,25 min (4-(7-bromo-
[1.2.4] triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se disolvio en THF y se filtro sobre un lecho de silice. El disolvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se suspendio en t-BuOH. El producto se recogio por filtracion. La 4-dimetilamida 3-[(2-morfolin-4-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida] del acido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxflico se obtuvo como un solido blanco (52 mg, 38 % de rendimiento) con un 96 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 399,19 (M+H)+.
Ejemplo 10
Ester etilico del acido 1 -metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1 H-pirazol-4-carboxflico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen23
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,1 mg, 8,8 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,4 mg, 17,7 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 5-carbamoil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (378 mg, 1,9 mmol), 4-(7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-il)morfolina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (296 mg, 2,1 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante cuatro horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro un 99 % de conversion (73 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 2,39 min (5-carbamoil-1- metil-1 H-pirazol-4-carboxilato de etilo), 3,25 min (4-(7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)morfolina), 3,65 min (ester etilico del acido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico)). La
suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo se suspendio en t-BuOH y se filtro. El producto en bruto se lavo con agua y se seco a vacio. El ester etilico del acido 1-metil-5-(2-morfolin-4-il[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-ilcarbamoil)-1H-pirazol-4-carboxflico se obtuvo como un solido verde claro (467 mg, 63 % de rendimiento) con un 94 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 400,17 (M+H)+.
Ejemplo 11
(2-Bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico
imagen24
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,3 mg, 9,0 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,7 mg, 18,1 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (395 mg, 1,9 mmol), 2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (500 mg, 1,8 mmol), carbonato de potasio (302 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol- 5-carboxamida), 3,45 min (2,7-dibromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina), 3,68 min ((2-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7- il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo (85 % de pureza por HPLC) se suspendio en Me-THF y se filtro. El producto en bruto se lavo con agua y se seco a vacio. La (2-bromo-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (451 mg, 62 % de rendimiento) con > 99 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 404,05 (M+H)+.
Ejemplo 12
Ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]amino|-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2- carboxilico
imagen25
5
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15
20
25
30
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (9,6 mg, 9,3 x 10-3 mmol) y Xantphos (10,9 mg, 18,5 x 10-3 mmol) en THF (2 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 4-(azetidin-1-carbonil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (405 mg, 1,9 mmol), 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridin-2-carboxilato de etilo (500 mg, 1,9 mmol), carbonato de potasio (310 mg, 2,2 mmol) y EtOH (8 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante una hora. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,51-1,70 min (4-(azetidin-1-carbonil)-1- metil-1 H-pirazol-5-carboxamida), 3,16 min (7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilato de etilo), 3,44 min (ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1 -carbonil)-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxilico)). La suspension amarilla se enfrio entonces a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo bajo presion reducida. El residuo (81 % de pureza por HPLC) se cristalizo en Me-THF. El ester etilico del acido 7-{[4-(azetidin-1-carbonil)-2-metil- 2H-pirazol-3-carbonil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-carboxflico se obtuvo como un solido blanco (496 mg, 66 % de rendimiento) con un 97 % de pureza (% de area de HPLC). EMAR: m/z = 398,16 (M+H)+.
Ejemplo 13
(2-Fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxflico
imagen26
Una suspension de aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (32,0 mg, 35 x 10-3 mmol) y Xantphos (40,9 mg, 70,6 x 10-3 mmol) en THF (8 ml) se anadio en atmosfera de argon a un matraz de fondo redondo de 4 cuellos que contenia 1 -metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (1,84 g, 7,7 mmol), 7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina (2 g, 7,2 mmol), carbonato de potasio (1,16 g, 8,3 mmol) y EtOH (32 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 0C durante tres horas. El analisis por HPLC de la mezcla de reaccion mostro > 99 % de conversion (71 % de pureza) (procedimiento de HPLC cf. ejemplo 1.1. Tiempos de retencion: 1,11 min (1-metil-4-(4-morfolinilcarbonil)-1H-pirazol-5- carboxamida), 4,08 min ((2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H- pirazol-3-carboxilico), 4,62 min (7-bromo-2-fenil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina)). El volumen de la mezcla de reaccion se redujo a 28 ml. La suspension se filtro y el solido se lavo con agua y EtOH y, a continuacion, se seco a vacio. La (2-fenil-
[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)amida del acido 2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carboxflico se obtuvo como un solido gris claro (1,0 g, 32 % de rendimiento) con un 71 % de pureza (% de area de HPLC).
EMAR: m/z = 431,17 (M+H)+.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparacion de compuestos de imidazo[1,2-a]piridina de formula
    imagen1
    en la que
    R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
    R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
    R2 es alquilo C1-4, alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o halogeno o es NR4R5 en el que
    R4 y R5 son independientemente hidrogeno o alquilo C1-4 o
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de nitrogeno u oxigeno;
    R3 es alquilo C1-4 y
    X es nitrogeno o CH;
    que comprende la reaccion de un derivado de pirazol carboxamida de formula
    imagen2
    II
    en la que R1 y R3 son como anteriormente;
    con un derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina de formula
    III
    en la que R2 y X son como anteriormente e Y representa un halogeno, alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o polihalogeno-alquil C1-4-sulfoniloxi, mono o poli-alquil C1-4-fenilsulfoniloxi o fenilsulfoniloxi;
    en presencia de un catalizador de paladio, una base y un disolvente organico.
  2. 2. Procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el catalizador de paladio comprende una fuente de paladio y un ligando de formula
    imagen3
    5
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    imagen4
    en la que
    R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;
    R7 y R8 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4;
    IV
    R9 y R10 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, di-(alquil C1-4)amino o fenilo que esta opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o
    R9 y R10 juntos forman un ciclo de formula
    imagen5
  3. 3. Procedimiento de la reivindicacion 2, en el que la fuente de paladio se puede seleccionar de bis(dibencilidenacetona)paladio(0), [Pd(dba)2]; tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3]; aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)-cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3; acetato de paladio(II), [Pd(OAc)2]; acetilacetonato de paladio(II), [Pd(acac)2]; bis(acetonitrilo dicloropaladio(II)), [PdCl2(CH3CN)2]; trifluoroacetato de paladio(II), [Pd(O2CCF3)2]; di-g-clorobis[2-[(dimetilamino)metil]fenil-C,W]dipaladio(Il), [Pd(C,A/-Me2NCH2Ph)Cl2]; dimero de cloruro de alilpaladio(II), [Pd(alil)Cl2].
  4. 4. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el catalizador de paladio comprende una fuente de paladio seleccionada de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), [Pd2dba3] o del aducto tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)- cloroformo, [Pd2dba3].CHCl3
    y un ligando de formula IV en la que R6 es hidrogeno;
    R7 y R8 son metilo;
    R9 y R10 son fenilo.
  5. 5. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la base es una base organica que se puede seleccionar de trialquilaminas, amidinas, alcoholatos de metales alcalinos y acetatos de metales alcalinos o es una base inorganica que se puede seleccionar de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o alcalinoterreos, hidroxidos de metales alcalinos o alcalinoterreos, fosfatos o hidrogenofosfatos de metales alcalinos o alcalinoterreos.
  6. 6. Procedimiento de la reivindicacion 5, en el que la base es carbonato de potasio.
  7. 7. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente organico es un disolvente protico polar o una mezcla de un disolvente protico polar y un disolvente aprotico polar.
  8. 8. Procedimiento de la reivindicacion 7, en el que el disolvente organico es etanol o una mezcla de etanol y
    tetrahidrofurano.
    5
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    15
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    30
    35
  9. 9. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la reaccion se realiza a una temperatura de reaccion de 20 0C a 150 0C.
  10. 10. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
    Ib
    en la que R1, R2 y R3 son como anteriormente y
    el derivado de halogeno de imidazo[1,2-a]piridina tiene la formula
    imagen6
    IIIb
    en la que R2, X e Y son como anteriormente.
  11. 11. Procedimiento de las reivindicaciones 1 a 10, en el que
    R1 es alcoxi C1-4 o NR4R5 en el que
    R4 y R5 son independientemente alquilo C1-4 o
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
    R2 es alcoxicarbonilo C1-4, halogeno, fenilo que esta opcionalmente sustituido por halogeno o es NR4R5 en el que
    R4 y R5, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, forman un anillo heterociclico saturado de 4 a 6 miembros que puede contener un heteroatomo adicional seleccionado de oxigeno;
    R3 es alquilo C1-4;
    X es nitrogeno o CH e
    Y representa cloro, bromo, yodo, nonafluorobutanosulfoniloxi, mesitiloxi o p-toluensulfoniloxi.
    imagen7
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