MXPA05001434A - Compuestos de dihidropirazolopiridina. - Google Patents

Compuestos de dihidropirazolopiridina.

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Abstract

La presente invencion provee compuestos dihidropirazolopiridina representada por la formula (1): (Ver Formula) en donde cada simbolo es como se definio en la especificacion, formas opticamente activas de los mismos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos e hidratos de los mismos; los compuestos de la presente invencion muestran una actividad inhibidora selectiva y fuerte sobre la glicogeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3¦), y son utiles como medicamentos para la prevencion y/o tratamiento de la diabetes, complicaciones diabeticas y enfermedades neurodegenerativas o como inmunopotenciadores.

Description

COMPUESTOS DE DIHIDROPIRAZOLOPIRIDINA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos novedosos para medicamentos, los cuales tiene una actividad inhibidora de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3p), y uso de los mismos.
TECNICA ANTERIOR RELACIONADA Se ha reportado que la glicógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3ß), una proteína cinasa, está implicada en las causas de diversas enfermedades como se menciona a continuación. La diabetes tipo II es una enfermedad en la cual la reactividad a la insulina por parte de las células pancreáticas ß disminuye y se incrementa la glucosa en sangre. Como un resultado, se inducen complicaciones tales como la nefropatía diabética, retinosis, enfermedad cardíaca y las similares. La GSK-3 actúa al inhibir la acumulación de glicógeno en tejidos periféricos, disminuyendo la respuesta a la insulina e incrementando la glucosa en sangre mediante la fosforilación de la glicógeno sintasa. El litio que tiene una actividad inhibidora de la GS -3p que de hecho disminuye la glucosa en sangre mediante una actividad inhibidora de la GSK-3p (Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 8455 (1996)). Por lo tanto, los medicamentos que tienen una actividad inhibidora de la GSK-3 son considerados como un agente farmacéutico efectivo para la mejoría de la diabetes tipo II y complicaciones de la misma. El mecanismo de desarrollo de la demencia por enfermedad de Alzheimer aún no ha sido elucidado. No obstante, se considera que la agregación amiloide y los cambios neurofibrilares están muy relacionados con las causas del desarrollo. La GSK-3P está implicada tanto en la agregación amiloide como en los cambios neurofibrilares como se observa a continuación. (1 ) Esta se une a variantes de la presenilina e incrementa la producción de amiloide insoluble (Proc. Nat. Acad. Sci., 95, 9637 (1998)). (2) Ocasiona la fosforilación de la proteína Tau, la cual produce cambios neurofibrilares, y debilidad de las estructuras base de las neuronas para inducir muerte neuronal (Neurosci. Lett., 128, 195 (1991 )). Además de los anterior, (3) se ha reportado la participación directa de la T5?-3ß en la muerte neuronal a través de la inactivación de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación para disminuir la cantidad de producción de acetilcolina necesaria para el mantenimiento de la actividad celular (Proc. Nat. Acad. Sci., 93, 2719 (1996)).
Además, se ha sugerido la efectividad para la encefalopatía ocasionada por SIDA como una enfermedad neurodegenerativa diferente a la demencia por enfermedad de Alzheimer. Tat, la cual es una proteína producida por el virus de VIH que ocasiona el SIDA, mejora la actividad de la GSK-3p en neuronas para inducir la muerte neuronal (J. Neurochem., 73, 578 (1999)). A partir de lo anterior, los inhibidores de la GSK-3P son considerados como medicamentos efectivos para mejorar las enfermedades neurodegenerativas incluyendo la demencia por enfermedad de Alzheimer. El litio y el ácido valpróico, los cuales tienen actividad antimaníaco-depresiva, tienen una actividad inhibidora de la GSK-3P (J. Neurochem., 72, 1327 (1999)). La relación entre la actividad anti-maníaco-depresiva y la actividad inhibidora de la GSK-3p no es clara, pero una actividad supresora sobre la toxicidad del ácido glutámico se considera parcialmente responsable del mantenimiento de la actividad neuronal (Proc. Nat. Acad. Sci., 95, 2642 (1998)). Basándose en lo anterior, los inhibidores de la GSK-3p son considerados como medicamentos efectivos para mejorar la psicosis maníaco-depresiva. NF-AT, un factor de transcripción, se desfosforila mediante la calcineurlna para incrementar las respuestas ¡nmunológicas (Science, 275, 1930 (1997)). La GSK-3P actúa para suprimir la función inmunológica al fosforilar de manera inversa al NF-AT. Por lo tanto, los inhibidores de la GSK-3ß son considerados como medicamentos efectivos para la inmunopotenciación. Incidentalmente, JP-A-3-272189 (invención diseñada para un método de síntesis mejorado de intermediarios de la mevalolactona), JP-A-2-275878 (agentes terapéuticos para la hiperlipoproteinemia y aterosclerosis) y JP-A-1 -272584 (agentes terapéuticos para la hiperlipoproteinemia) describen compuestos pirazolo[3,4-6]piridina en donde la posición 6 es ya sea metilo, isopropilo o ciclopropllo. Estas publicaciones no describen o sugieren ninguna acción de estos compuestos sobre la GSK-3p o el sistema nervioso central.
Las especificaciones de JP-A-59-65089, JP-A-59-118786, JP-A-60-56979, JP-A-60-197685 y las similares describen compuestos fenil-4,7-dihidropirazolo[3,4-í)]piridina-5-carbox¡lato 6-metil-4 sustituidos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, y se producen mediante métodos similares. Los presentes inventores reprodujeron la siguiente reacción A de conformidad con el método descrito en JP-A-59-65089, pero no pudieron obtener el compuesto del ejemplo 14 (fórmula (IV) en el siguiente) descrito en la presente invención. Confirmaron que solamente se pudo producir el derivado pirazolo[1 ,5-a]pirimidina representada por la fórmula (V). Ellos midieron la IR, RMN y el punto de fusión del compuesto de la fórmula (V) y los encontraron idénticos con respecto a la IR, RMN y el punto de fusión descrito en la especificación de esta publicación. Por lo tanto se concluye que una fórmula estructural errónea ha sido descrita en estas publicaciones. En otras palabras, el fenil-4,7-di idropirazolo[3,4-t»]piridina-5-carboxilato 6-metil-4-sustitu¡do no se puede sintetizar de conformidad con los métodos descritos en estas publicaciones.
El compuesto de la fórmula anterior (IV) se puede sintetizar de conformidad con el método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 947 (1996), y esta publicación describe metil 4-(2-clorofenil)-6-metil-4,7-dihidro-1H-pirazolo[3,4-5]piridina-5-carboxilato y los similares.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objetivo de la presente invención es proveer compuestos novedosos que tienen una actividad inhibidora selectiva y fuerte en contra de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3 ), y además, medicamentos que los comprenden y composiciones farmacéuticas que los comprenden. Los presentes inventores han estudiado intensivamente para alcanzar los objetivos anteriores, y han encontrado que los derivados 4,7-dihidropirazolo[3,4-b]piridina tiene una actividad inhibidora selectiva y fuerte sobre la GSK-3P, lo cual produjo la terminación de la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a medicamentos que comprenden, como un ingrediente activo, compuestos de dihidropirazolopiridina representados por la siguiente fórmula (I), los cuales tienen una actividad inhibidora de la GSK-3P y se pueden utilizar como medicamentos, isómeros ópticos de los mismos, sales de los mismos farmacéuticamente aceptables, o hidratos de los mismos.
La presente invención provee lo siguiente: [1] Un compuesto dihidropirazolopiridina de la fórmula (I): en donde R° es hidrógeno, alquilo, aralquilo, acilo, cicloalquilo, formilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aciloxiacetilo, aciloxialquilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo de la fórmula: -COOR8 (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)); R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, acilo, cicloalquilo, hidroxi, tiol, halógeno, amino, formilo, carboxi, ciano, nitro, alquiltio, haloalquilo, aminoalquilo, acilamino, alcoxi, cicloalcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, aminoalcoxi, alcoxialquilo, fenoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, cicloalcoxialquilo, feniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico o fenilalquilo; R3 es (1 ) alquilo o haloalquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), (4) grupo heterocíclico aromático, (5) un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, (6) un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s), o (7) un grupo derivado a partir de un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s), el cual está fusionado con un anillo de benceno, en donde los grupos de (2) a (7) pueden tener uno o más sustituyente(s), o un grupo seleccionado a partir de los grupos representados por las siguientes fórmulas (II) y (III): ( II ) ( III ) en donde R6 y R7 son cada uno fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo heterocíclico aromático, o R2 y R3 en conjunción forman un anillo que opcionalmente contiene heteroátomo(s), en donde el anillo puede estar fusionado con un anillo benceno que opcionalmente tiene sustituyente(s); R4 es alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquilfosfonilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s), ciano o nitro; y R5 es alquilo, fenilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado que tiene sustituyente(s), alquilo sustituido por un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomo(s) de nitrógeno, el cual opcionalmente tiene un sustituyente, o un grupo de la fórmula: -(CRaRb)nNR11R12 en donde n es un entero de 1 a 4, Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno o alquilo, R11 es hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, feniisulfonilo, fenilalquilsulfonilo, alquiisulfinilo, feniisulfinilo, fenilalquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo o fenilalquilcarbonilo, y R12 es hidrógeno o alquilo, con la condición de que cuando R°, R1 v R2 son cada uno hidrógeno, R4 es metoxicarbonilo y R5 es metilo, entonces R3 no debe ser fenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-carboxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo, y cuando R5 es alquilo, entonces R4 no es alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquiisulfinilo, feniisulfinilo, feniisulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquiifosfonilo, ciano o nitro, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [2] El compuesto de dihidropirazolopiridina del [1] anteriormente mencionado, en donde R4 es alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquiisulfinilo, feniisulfinilo, feniisulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquiifosfonilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterocíclico aromático que tiene sustituyente(s), ciano o nitro, y R5 es alquilo, fenilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado que tiene sustituyente(s), alquilo sustituido por un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomo(s) de nitrógeno, el cual opcionalmente tiene un sustituyente, o un grupo de la fórmula: -(CH2)nNR 1R12 en donde n es un entero de 1 a 4, R1 es hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo o fenilalquilcarbonilo, y R 2 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [3] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, en donde R2 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [4] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, en donde R3 es fenilo opcionalmente que tiene de 1 a 3 sustituyente(s), naftilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ilo o 3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-ilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [5] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, en donde R4 es alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfinilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [6] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, en donde R5 es un grupo de la fórmula: -(CH2)nNR11R12 en donde n es un entero de 1 a 4, R11 es hidrógeno, alquilo o alcoxicarbonilo y R12 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [7] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, en donde R° es hidrógeno o un grupo de la fórmula: -COOR8 (en donde R8 es alquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)), o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [8] El compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de (2) 4-(2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-il)-5-ciano-4,7-d¡hidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-o]piridina, (3) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metilp¡peridin-4-il)-2 -/-pirazolo[3,4-b]piridina, (11 ) 4-(2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(4- metilmorfol¡n-2-il)-2H-pirazolo[3,4-/ ]pir¡dina, (14) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dih¡dro-6-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrah¡dropirid¡n-4-il)-2/- -pirazolo[3,4-i ]piridina, (23) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-(N,N-dimetilam¡no)c¡clohex¡l)-2/- -pirazolo[3,4-í)]p¡ridina, (27) 6-(1-acetil-1 ,2,3,6-tetrahidropirid¡n-4-il)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-d¡hidro-2H-pirazolo[3,4-6]pirid¡na, (33) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-d¡hidro-6-(1-etilp¡per¡d¡n-4-il)-2H-p¡razolo[3,4-b]p¡rid¡na, (37) 4-(2-bromo-3-cianofen¡l)-5-c¡ano-4J-dihidro-6-(piper¡d¡n-4-il)-2H-p¡razolo[3,4-i ]pirid¡na, (38) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-/j]piridina, (41 ) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dih¡dro-6-(1-metilpiperidin-3-il)-2 -/-pirazolo[3,4-b]piridina, (46) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-metilmorfol¡n-2-¡l)-2/-/-pirazolo[3,4-/b]piridina, (48) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-d¡hidro-6-(1-met¡l-I ^.S.e-tetrahidropiridin^-i ^H-pirazolotS^-'bJpiridina, (51 ) 6-(1-acet¡lp¡pendin-4-il)-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-d¡hidro-2/- -pirazolo[3,4-/5]pir¡dina, (52) 6-(1-benzoilp¡perid¡n-4-il)-4-(2-bromo-3-c¡anofen¡l)-5-ciano-4,7-dihidro-2W-p¡razolo[3,4- )]p¡r¡d¡na, (53) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metansulfonilpipendin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridína, (59) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-¡l)-5-c¡ano-4,7-di ¡dro-6-(4-oxoc¡clohexan-1-il)-2W-p¡razolo[3,4-£]p¡ridina, (62) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-c¡ano-4,7-dihidro-6-(2-oxociclohexan-1-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina, (63) 6-acet¡lmet¡l-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dih¡dro-2 7-pirazolo[3,4-to]piridina, (73) 5-ciano-4J-dihidro-4-(2,3-(metilendioxi)fenil)-6-(piperidin-4-¡l)-2 -/-p¡razolo[3,4-6]pir¡dina, (75) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-p¡razolo[3,4-t>]piridina-6-ác¡do carboxílico fenilamida, (78) 4-(2-clorafenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-fenilpiperazin-1-il)metil-2H-pirazolo[3t4-b]piridina, (81 ) 6-acetil-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-2/- -pirazolo[3,4-£>]piridina, (82) 6-acetil-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-2H-pirazolo[3,4-¿]p¡rid¡na, (84) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-(piridin-2-il)-4,7-dihidro-6-propil-2H-pirazolo[3,4-^]piridina, (86) 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(pirrolidin-3-il)-2H-pirazolo[3,4-£>]piridina, y (87) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-(piridin-2-il)-4,7-dihidro-6- propil-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, un tauíómero de las mismos, una forma ópticamente activa de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. [9] Un medicamento que comprende un compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [10] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de dihidropirazolopiridina de [1] o [2] anteriormente descritos, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo farmacéuticamente aceptable. [11] Un inhibidor de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta que comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de un compuesto de dihidropirazolopiridina del [1] anteriormente descrito, una forma ópticamente activa del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. [12] El medicamento de [9] anteriormente descrito, el cual se utiliza para prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocasionada por la hiperactividad de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta. [13] El medicamento de [9] anteriormente descrito, el cual se utiliza para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. [14] El medicamento de [13] anteriormente descrito, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, isquemia cerebral debida a angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, Parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, Parkinsonismo postencefalítico, encefalopatía de boxer, demencia por Parkinsonismo complejo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, encefalopatía ocasionada por SIDA, enfermedad de Huntington y psicosis maníaco-depresiva. [15] El medicamento de [9] anteriormente descrito, el cual se utiliza para prevención y/o tratamiento de la diabetes y complicaciones diabéticas. [16] El medicamento de [9] anteriormente descrito, el cual se utiliza como un inmunopotenciador. [17] El medicamento de [9] anteriormente descrito, el cual se utiliza para la prevención y/o tratamiento de alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de la tiroides, leucemia de célula T o B o tumores inducidos por virus.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La fórmula (I) indica la presencia de tautómeros representados por las siguientes fórmulas (l-a) y (l-b), basadas en las posiciones de los átomos de hidrógeno del anillo pirazol. La presente invención abarca cada isómero de las fórmulas (l-a) y (l-b), y una mezcla de estos isómeros.
( I - a ) ( l - b ) Los compuestos representados por la fórmula (I) en la presente especificación se describen con detalle a continuación. "Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 1 a 8 átomo(s) de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo (por ejemplo, amilo), hexilo, o un isómero estructural del mismo, tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo y los similares, con una preferencia por alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El alquilo de R2 es preferiblemente alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El alquilo de R5 es preferiblemente alquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono. El "alquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono" concretamente incluye etilo, propilo, butilo, pentilo (por ejemplo, amilo), hexilo, heptilo y octilo, o un isómero estructural del mismo, tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo y los similares. Es más preferible el alquilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y el propilo es particularmente preferible. "Acilo" significa acilo de C2-Ci4, e incluye "alquilcarbonilo" que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, tales como acetilo, propionilo, butirilo, ¡sobutirilo, valerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo y los similares, en R4 preferiblemente que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, "arilcarbonilo de C7-C12" tales como benzoilo, naftoilo y los similares, y "aralquilcarbonilo de C7. C12" tales como bencilcarbonilo, 2-feniletilcarbonilo, 3-fenilpropilcarbonilo y los similares. Los anillos de benceno y de naftaleno pueden tener de 1 a 5 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Acilalquilo" es acilalquilo que consiste del alquilo de C-i-C8 anterior y el acilo de C2-C14 anterior, e incluye, por ejemplo, acetilmetilo, propionilmetilo, butirilmetilo, isobutirilmetilo, valerilmetilo, pivaloilmetilo, 2-acetiletilo, 2-propioniletilo, 3-acetilpropilo y los similares. "Cicloalquilo" significa una cadena de hidrocarburo cíclico de 3 a 8 átomos de carbono. El cicloalquilo concretamente incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y los similares, con una preferencia por cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El cicloalquilo puede tener de 1 a 5 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo. "Amino" es amino primario, amino secundario o terciario que tiene el alquilo de C Ce anterior, e incluye, por ejemplo, amino, amino sustituido con mono- o di-alquilo de d-Ce tales como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propílamino, dipropilamino, butilamino, dibutilamino y los similares. "Alquiltio" es un alquiltio lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomo(s) de carbono, e incluye, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio (por ejemplo, amiltio), hexiltio e isómeros estructurales de los mismos, tales como isopropiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, isopentiltio, neopentiltio, ter-pentiltio y los similares, con una preferencia por alquiltio que tiene de 1 a 3 átomo(s) de carbono. "Feniltio" significa feniltio opcionalmente que tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Haloalquilo" es el alquilo de Ci-C8 anterior sustituido por 1 a 5 halógeno(s), y representa fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo y los similares.
"Aminoalquilo" es alquilo de Ci-Ca que tiene amino primario, e incluye, por ejemplo, aminometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo y los similares, con una preferencia por aminoalquilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Acilamino" es acilamino que tiene el acilo de C2-C1 anterior, y representa, por ejemplo, acetilamino, propionilamino, butirilamino, valerilamino, pivaloilamino, benzoilamino, fenilacetilamino, fenilpropionilamino, fenilbutirilamino y los similares. "Alcoxi" es alcoxi que tiene el alquilo de C C8 anterior, e incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi (por ejemplo, amiloxi), hexiloxi e isómeros estructurales de los mismos, tales como isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentiloxi, neopentiloxi, ter-pentiloxi y los similares, con una preferencia por alcoxi que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Cicloalcoxi" es cicloalcoxi que tiene el cicloalquilo de C3-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y los similares, con una preferencia por cicloalcoxi que tiene cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. "Fenoxi" significa feniloxi opcionalmente que tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenilalcoxi" es fenilalcoxi que tiene el alcoxi de Ci-Ca anterior, e incluye, por ejemplo, benciloxi, 1-feniletoxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi, 1 -metil-1 -feniletoxi, 1-metil-2-feniletoxi, 1 -fenilpropoxi, 2-fenilpropoxi, 1 -metil-1 -fenilpropoxi, 1-metil-2-fenilpropoxi, 1-metil-3-fenilpropoxi y los similares, con una preferencia por fenilalcoxi que contiene alcoxi que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El fenilalcoxi opcionalmente tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Aminoalcoxi" es aminoalcoxi que consiste del amino y alcoxi de C C8 anterior, e incluye, por ejemplo, aminometoxi, metilaminometoxi, dimetilaminometoxi, 2-(dimetilamino)etoxi, 3-(dimetilamino)propoxi, 4-(dimetilamino)butoxi y los similares, con una preferencia por aminoalcoxi que consiste de amino terciario que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono, y alcoxi que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Alcoxialquilo" es alcoxialquilo que consiste del alcoxi de Ci-Ca anterior y alquilo de CrC8, e incluye, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, propoximetilo, isopropoximetilo y los similares, con una preferencia por alcoxialquilo que consiste de alcoxi que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono y alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Fenoxialquilo" es fenoxialquilo que consiste del fenoxi y del alquilo de Ci-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, fenoximetilo, 2-fenoxietilo, 3-fenoxipropilo y los similares, con una preferencia por fenoxialquilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El fenoxialquilo opcionalmente tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Hidroxialquilo" es hidroxialquilo que tiene el alquilo de CI-CB anterior, e incluye, por ejemplo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo y los similares, con una preferencia por hidroxialquilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Alcoxicarbonilo" es alcoxicarbonilo que tiene el alcoxi de Ci-Ca anterior, e incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo e isómeros estructurales de los mismos, tales como isopropoxicarbonilo, ¡sobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, ¡sopentiloxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, ter-pentiloxicarbonilo y los similares, con una preferencia por alcoxicarbonilo, en el cual la porción de alcoxi tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El alcoxicarbonilo de R4 es preferiblemente alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono. "Fenoxicarbonilo" es fenoxicarbonilo opcionalmente que tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Aminocarbonllo" es aminocarbonilo que tiene el amino anterior incluyendo amino sustituido con mono- o di-alquilo de Ci-C8, e incluye, por ejemplo, aminocarbonilo (por ejemplo, carbamoilo), metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, diprapilaminocarbonilo y los similares. "Alquiltiocarbonilo" es alquiltiocarbonilo que tiene el alquiltio de Ci-C6 anterior, e incluye, por ejemplo, metiltiocarbonilo, etiltiocarbonilo, propiltiocarbonilo, butiltiocarbonilo e isómeros estructurales de los mismos, tales como isopropiltiocarbonilo, isobutlltiocarbonilo, sec-butiltiocarbonilo, ter-butiltiocarbonilo y los similares, con una preferencia por alquiltiocarbonilo, en el cual la porción alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono. "Carboxialquilo" es carboxialquilo que tiene el alquilo de CrC8 anterior, e incluye, por ejemplo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y los similares, con una preferencia por carboxialquilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Cicloalcoxialquilo" es cicloalcoxialquilo que consiste del cicloalcoxi de C3-C8 y alquilo de C-i-Ce anterior, e incluye, por ejemplo, ciclopropoximetilo, ciclopropoxietilo, ciclobutoximetilo, ciclopentiloximetilo, ciclohexiloximetilo y los similares, con una preferencia por cicloalcoxialquilo que consiste de cicloalcoxi que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El cicloalcoxialquilo opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyente(s) en el cicloalquilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilsulfinilo" es alquilsulfinilo que tiene el alquilo de Ci-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo y los similares, con una preferencia por alquilsulfinilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 5 átomo(s) de carbono. El alquilsulfinilo de R4 es preferiblemente alquilsulfinilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Fenilsulfinilo" significa fenilsulfinilo opcionalmente que tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquiisulfonilo" es alquiisulfonilo que tiene el alquilo de Ci-Cs anterior, e incluye, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo y los similares, con una preferencia por alquiisulfonilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 5 átomo(s) de carbono. El alquiisulfonilo de R4 es preferiblemente alquiisulfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. "Fenilsulfonilo" significa fenilsulfonilo opcionalmente que tiene de 1 a 5 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Mercaptoalquilo" es mercaptoalquilo que tiene el alquilo de Cr Ce anterior, e incluye, por ejemplo, mercaptometilo, mercaptoetilo, mercaptopropilo y los similares, con una preferencia por mercaptoalquilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Alquiltioalquilo" es alquiltioalquilo que consiste del alquiltio de CrC6 y alquilo de Ci-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, metiltiometilo, metiltioetilo, metiltiopropilo, etiltiometilo, etiltioetilo, etiltiopropilo y los similares, con una preferencia por alquiltioalquilo que consiste de alquiltio que tiene de 1 a 3 átomo(s) de carbono y alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Arilo" es arilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo y los similares. Estos pueden tener de 1 a 5 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Aralquilo" es aralquilo en donde el alquilo de C C8 anterior está sustituido por el anterior arilo de C6-C14, e incluye bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetil y los similares. Estos pueden tener de 1 a 5 sustituyente(s) en la porción arilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Aciloxiacetilo" es aciloxiacetilo que tiene el acilo de C2-C14 anterior, e incluye, por ejemplo, acetiloxiacetilo, propioniloxiacetilo, butiriloxiacetilo, benzoiloxiacetilo y los similares.
"Aciloxialquilo" es aciloxialquilo que tiene el acilo de C2-C14 y alquilo de Ci-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, acetiloximetilo, propioniloximetilo, butihloximetilo, benzoiloximetilo, 2-acetiloxietilo, 2-propioniloxietilo, 2-butiriloxietilo, 2-benzoiloxietilo y los similares. El sustituyente del "fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" se ejemplifica por aquellos mencionados para el "sustituyente" a continuación, en donde el número del sustituyente es generalmente de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3. El fenilo que tiene 1 o 2 sustituyente(s) es particularmente preferible y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Grupo heterociclico aromático" es, por ejemplo, un grupo aromático heterociclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionados a partir del grupo que consiste del átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, e incluye, por ejemplo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, etc.), y los similares. El grupo aromático heterociclico puede tener de 1 a 6 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Anillo heterociclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente tiene sustituyente(s)" incluye los siguientes grupos y los similares. en donde R9 es cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, acilo, aralquilo, cicloalquilo, formilo, haloalquilo, aminoalquilo, fenilalquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, guanilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aciloxiacetilo, aciloxialquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s). "Anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado que tiene sustituyente(s)" incluye los siguientes grupos y los similares.
R 010 ~ R1 C¼ en donde R10 es alquilo, acilo, aralquilo, cicloalquilo, formilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, fenilalquilo, fenoxialquilo, amino, hidroxialquilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aciloxiacetilo, aciloxialquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), y R 0 es hidrógeno, alquilo, acilo, aralquilo, cicloalquilo, formilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, fenilalquilo, fenoxialquilo, amino, hidroxialquilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aciloxiacetilo, aciloxialquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), o fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s). El sustituyente del "grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s)" se ejemplifica por aquellos mencionados para el "sustituyente" a continuación, en donde el número del sustituyente es generalmente de 1 a 6 y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenilalquilo" es fenilalquilo que consiste de fenilo y el alquilo de Ci-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 1-feniletilo, 1 -metil-2-feniletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 1-metil-1 -fenilpropilo, 1 -metil-2-fenilpropilo, 1 -metil-3-fenilpropil y los similares, con una preferencia por fenilalquilo que consiste de fenilo y alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. El tipo y el número del sustituyente del "fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)" son los mismos que aquellos para el "grupo heterocíclico aromático" anteriormente mencionado y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Dialquilfosfinilo" es dialquilfosfinilo que tiene el alquilo de C-i-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, dimetilfosfinilo, dietilfosfinilo, dipropilfosfinilo y los similares, con una preferencia por dialquilfosfinilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. "Dialquilfosfonilo" es dialquilfosfonilo que tiene el alquilo de C-i-C8 anterior, e incluye, por ejemplo, dimetilfosfonilo, dietilfosfonilo, dipropilfosfonilo y los similares, con una preferencia por dialquilfosfonilo que contiene alquilo que tiene de 1 a 4 átomo(s) de carbono. En la presente especificación, "sustituyente" incluye alquilo, acilo, cicloalquilo, fenilo, grupo heterocíclico aromático, fenilalquilo, hidroxi, carboxi, tiol, halógeno, amino, formilo, carbamoilo, ciano, nitro, alquiltio, haloalquilo, aminoalquilo, acilamino, alcoxi, cicloalcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, aminoalcoxi, alcoxialquilo, fenoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilsulfinilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo y los similares. "Anillo que opcionalmente contiene heteroátomo(s)" es un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros que opcionalmente contiene de 1 a 3 heteroátomo(s) seleccionado a partir del grupo que consiste de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, con particular preferencia dada a un anillo que contiene un átomo de azufre. El anillo puede estar sustituido por uno o más de los sustituyentes anteriormente mencionados o por grupos oxo. El sitio de sustitución no está particularmente limitado. Este anillo se forma por 2 y R3 en la fórmula (I) junto con el átomo de carbono unido. Al formar este anillo, un anillo espiro se forma en el compuesto de la fórmula (I). El anillo anterior se puede fusionar con un anillo benceno que opcionalmente tiene sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. Dicho anillo incluye, por ejemplo, 2,3-dihidrobenzo[o]tiofeno, 2,3-dihidrobenzo[ft]tiofen-1 -óxido y los similares. "Un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado" representa un grupo derivado a partir de naftaleno, 1 ,2-dihidronaftaleno, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno, indan y los similares. De estos, son preferibles el naftilo tales como naftalen-1-ilo y los similares, e indanilo tales como indan-4-ilo y los similares. El grupo puede tener de 1 a 4 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s)" incluye los siguientes grupos y los similares.
De éstos, son preferibles 2,1 ,3-benzoxadiazol, dihidrobenzo[b]furan, metilendioxifenilo y 3,4-dihidro-2H-benzopirano, y 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,3-dihidrobenzo[£»]furan-7-ilo, 2,3-(metilendioxi)fenilo y 3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-ilo son particularmente preferibles. El grupo puede tener de 1 a 3 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Un grupo derivado a partir de un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s), el cual está fusionado con un anillo de benceno" incluye los siguientes grupos y los similares.
El grupo puede tener de 1 a 5 sustituyente(s) y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilcarbonilalquilo" es, por ejemplo, C1-C4 alquil-carbonil-d-C4 alquilo, e incluye, por ejemplo, metilcarbonilmetilo, etilcarbonilmetilo, propilcarbonilmetilo, butilcarbonilmetil y los similares. "Arilaminocarbonilo" es aril-aminocarbonilo de C6-C10, e incluye, por ejemplo, fenilaminocarbonilo, naftilaminocarbonilo y los similares. El arilaminocarbonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el arilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Aralquilaminocarbonilo" es aralquil-aminocarbonilo de C7-C14, e incluye, por ejemplo, bencilaminocarbonilo y los similares. El aralquilaminocarbonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el arilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilo sustituido por un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno, el cual opcionalmente tiene un sustituyente" significa alquilo de d-Cs sustituido por "un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 o 2 átomo(s) de nitrógeno", tales como pirrol, pirrolina, pirazol, piridina, piperidina, piperazina, homopiperadina o morfolina y los similares, los cuales opcionalmente tienen un sustituyente tales como alquilo de C1-C4, arilo de C6-C10 tales como fenilo, naftilo y los similares, e incluye, por ejemplo, (4-fenilpiperazin-1-il)metilo, 2-(4-fenilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-fenilpiperazin-1-il)propilo, (4-(naftalen-1-il)piperazin-1-¡l)metilo, 2-(4-(naftalen-1-il)piperazin-1-il)etilo, (4- metilhomop¡peraz¡n-1-il)metil y los similares. "Fenilaminoalquilo" es fenilamino-alquilo de C1-C4, e incluye, por ejemplo, fenilaminometilo, 2-fenilaminoetilo, 3-fenilaminopropilo, 4-fenilaminobutilo y los similares. El fenilaminoalquilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenilalquilcarbonilo" es fenil-alquilo de CrC4-carbonilo, e incluye, por ejemplo, bencilcarbonilo, 2-feniletilcarbonilo, 3-fenilpropilcarbonilo, 4-fenilbutilcarbonilo y los similares. El fenilalquilcarbonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilo" en el R11 es alquilo de C1-C4, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propílo, isopropilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo y los similares. "Alquilsulfonilo" en el R11 es alquilo de CrC4-sulfonilo, e incluye, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo y los similares. "Fenilsulfonilo" en el R11 es fenilsulfonilo que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenilalquilsulfonilo" en el R 1 es fenil-alquilo de Ci-C4-sulfonilo, e incluye, por ejemplo, bencilsulfonilo, 2-feniletilsulfonilo, 3-fenilpropilsulfonilo, 4-fenilbutilsulfonil y los similares. El fenilalquilsulfonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados.
"Alquilsulfinilo" en el R11 es alquilo de Ci-C4-sulfinilo, e incluye, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo y los similares. "Fenilsulfinilo" en el R 1 es fenilsulfinilo que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenilalquilsulfinilo" en el R11 es fenil-alquilo de CrC4-sulf¡nilo, e incluye, por ejemplo, bencilsulfinilo, 2-feniletilsulfinilo, 3-fenilpropilsulfinilo, 4-fenilbutilsulfinilo y los similares. El fenilalquilsulfinilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alcoxicarbonilo" en el R es alcoxi de CrC4-carbonilo, e incluye, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo y los similares. "Fenilalcoxicarbonilo" en el R1 es fenil-alcoxi de Ci-C4-carbonilo, e incluye, por ejemplo, benciloxicarbonilo, 2-feniletoxicarbonilo, 3-fenilpropoxicarbonilo, 4-fenilbutoxicarbonilo y los similares. El fenilalcoxicarbonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilcarbonilo" en el R11 es alquilo de d-Ct-carbonilo e incluye, por ejemplo, acetilo, propionilo, butilcarbonilo y los similares. "Fenilcarbonilo" en el R11 es fenilcarbonilo que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados.
"Fenilalquiicarbonilo" en el R11 es fenil-alquilo de CrC4-carbonilo, e incluye, por ejemplo, bencilcarbonilo, 2-feniletilcarbonilo, 3-fenilpropilcarbonilo, 4-fenilbutilcarbonilo y los similares. El fenilalquiicarbonilo opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Fenoxicarbonilo" en el R1 significa fenoxicarbonilo que opcionalmente tiene de 1 a 3 sustituyente(s) en el fenilo y los sitios de sustitución no están particularmente limitados. "Alquilo" en el R12 es alquilo de CrC4, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, ter-butilo y los similares. Los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir a sales de adición ácida con ácidos farmacéuticamente aceptables y dichas sales de adición ácida también se abarcan en la presente invención. Dichas sales de adición ácida incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido glutámico y los similares. Cuando existe un átomo de carbono asimétrico, se pueden presentar isómeros ópticos y racematos de los mismos, y todos éstos se abarcan en la presente invención.
De los compuestos (I) de la presente invención, un compuesto en donde R° es hidrógeno se puede sintetizar como se muestra a continuación de conformidad con el método descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 947 (1996) y los similares.
Primer Método de Producción en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente. El ácido de Meldrum de la fórmula (VI) y un derivado de carbonilo de la fórmula (VII) se hacen reaccionar con un derivado de carbonilo de la fórmula (VIII) en la presencia de acetato de amonio para producir un derivado de amida de la fórmula (IX). La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente de ácido carboxílico inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utilizan ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de 0°C a 200°C, preferiblemente de 60°C a 100°C. en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
El derivado de amida obtenido de la fórmula (IX) se hace reaccionar en la presencia de dimetilformamida y oxicloruro fosforoso para producir un derivado de formilo de la fórmula (X). La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utilizan éter, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dimetiisulfóxido y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de 0°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 60°C.
( X ) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente. El compuesto (I) de la presente invención se puede producir mediante la reacción del derivado de formilo obtenido de la fórmula (X) en la presencia de hidrazina. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utilizan éter, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, piridina, alcohol y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de 0°C a 200°C, preferiblemente de 60°C a 100°C. El derivado de carbonilo de la fórmula (VII), el cual es una materia prima, se puede sintetizar de conformidad con los métodos descritos en J. Org. Chem., 46, 783 (1981 ), Eur. J. Med. Chem., 31 , 3 (1996) y Tetrahedron Lett., 24, 5023 (1983). El derivado de carbonilo de la fórmula (VIII) se puede sintetizar de conformidad con el método descrito en Synthesis, 290 (1993).
Segundo Método de Producción en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente. Los compuestos (I) de la presente invención se pueden producir mediante la reacción del aminopirazol de la fórmula (XI) y un derivado de carbonilo de la fórmula (VII) con un derivado de carbonilo de la fórmula (VIII). La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utilizan éter, tetrahidrofurano, dioxano, acetato de etilo, acetonitrilo, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, alcohol y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de 0°C a 200°C, preferiblemente de 60°C a 100°C. De los compuestos (I) de la presente invención, se puede sintetizar un compuesto en donde R° es un sustituyente diferente al hidrógeno como sigue.
Tercer Método de Producción ( X I ) ( x" ) ( l ) en donde R°, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y X representa halógeno, con la condición de que R° no es hidrógeno. Los compuestos (I) de la presente invención se pueden producir mediante la reacción de un derivado de dihidropirazolopiridina de la fórmula (XI) con haliduro de la fórmula (XII) en la presencia de una base. Una base adecuada incluye, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina y las similares. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utiliza uno sin grupos hidroxi, tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dimetilimidazolidinona y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de -10°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 100°C.
Cuarto Método de Producción ( X I ) ( Xiii ) en donde R°, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente, con la condición de que R° no es hidrógeno. Los compuestos (I) de la presente invención se pueden producir mediante la reacción de un derivado de dihidropirazolopiridina de la fórmula (XI) con anhídrido de la fórmula (XIII) tales como anhídrido acético en la presencia de una base. Una base adecuada incluye, por ejemplo, trietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina y las similares. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente inerte a la reacción. Como el solvente, generalmente se utiliza uno sin grupos hidroxi, tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, benceno, tolueno, cloroformo, diclorometano, dimetilformamida, dimetilimidazolidinona, piridina y los similares. La reacción se lleva a cabo a cualquier temperatura, por ejemplo, de -10°C a 200°C, preferiblemente de 0°C a 100°C. Aquellos expertos en la técnica deben entender que los métodos de producción anteriormente mencionados se pueden modificar de manera correspondiente a los compuestos deseados. El compuesto (I) de la presente invención así producido se puede aislar y purificar como un compuesto libre o una sal del mismo. El aislamiento y purificación se llevan a cabo mediante un procedimiento químico convencional tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, diversos tipos de cromatografía y los similares. Cuando el producto purificado así obtenido es un racemato, se puede separar un compuesto ópticamente activo deseado mediante, por ejemplo, recristalización fraccional con un ácido ópticamente activo, o pasando a través de una columna empaquetada con un vehículo ópticamente activo. La presente invención también abarca compuestos ópticamente activos. Los compuestos de la presente invención obtenidos mediante los métodos anteriormente mencionados tienen una débil actividad inhibidora sobre cinasas diferentes a la GSK-3P tales como Ca cinasa II, MAP cinasa, Casein cinasa, PKA, PKC y ROCK, pero tienen una fuerte actividad inhibidora sobre GSK-3 . Por lo tanto, los compuestos de la presente invención tienen una actividad inhibidora selectiva a GSK-3 y pueden ser medicamentos con pequeños efectos laterales para la diabetes, complicaciones diabéticas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, trastornos cerebro-vasculares isquémicos, síndrome de Down, isquemia cerebral debida a angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, Parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, Parkinsonismo postencefalítico, encefalopatía de boxer, demencia por Parkinsonismo complejo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, encefalopatía por SIDA, enfermedad de Huntington, psicosis maníaco-depresiva y los similares), alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de la tiroides, leucemia de célula T o B, y diversos tumores Inducidos por virus. Además, los compuestos de la presente invención son útiles como inmunopotenciadores. Las formulaciones que comprenden los compuestos de la presente invención o sales de los mismos como un ingrediente activo se preparan utilizando vehículos, excipientes y otros aditivos convencionalmente utilizados para la formulación. El vehículo y el excipiente para la formulación pueden ser un sólido o líquido, e incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidón tales como almidón de maíz, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, mantequilla de cacao, etilenglicol y otras sustancias convencionalmente utilizadas. La administración puede ser administración oral de tableta, pildora, cápsula, gránulo, polvo, solución y los similares, o administración parenteral medíante inyección (inyección intravenosa, inyección ¡ntramuscularmente los similares), supositorio, agente transdermal y los similares. Mientras que la dosis se determina apropiadamente en cada caso en consideración al síntoma, edad y sexo del sujeto para administración, y los similares, generalmente ésta es de 1 - 1 ,000 mg, preferiblemente 50 - 200 mg por día para una persona adulta, la cual se administra oralmente de una a varias veces al día, o de 1 - 500 mg por día para una persona adulta, la cual se administra intravenosamente de una a varias veces al día, o se administra continuamente de manera intravenosa por 1 a 24 horas al día.
EJEMPLOS La presente invención se describe con detalle a continuación, basándose en los ejemplos, ejemplos de formulación y ejemplos experimentales. El alcance de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
EJEMPLO 1 4-(2,1 ,3-Benzoxadíazol-4-¡l)-6-(1-f-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciano- 4.7-dihidro-2H-pirazolof3.4-felpiridina A una solución de isonipecotato de etilo (10.0 g) en THF (200 mL) se le añadió trietilamina (7.8 g), 4-dimetilaminopiridina (0.8 g) y di-fer-butildicarbonato (15.3 g) a 0°C y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir N-Boc-piperidin-4-carboxilato de etilo (16.3 g) como un aceite incoloro. A una solución de acetonitrilo (3.2 g) en THF (300 mL) se le añadió n-BuLi (44 milimoles) a -78°C y se agitó por tres horas. Además, se le añadió N-Boc-piperidin-4-carboxilato de etilo (16.3 g) y la mezcla se agitó por una hora. Después de la acidificación con ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (5:1 )) para producir 1 -(/V-Boc-piperid i n-4-¡ I )-2-cianoetan-1-ona (11.6 g) como un aceite incoloro. Una solución de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído (1.0 g), 3-aminopirazol (0.6 g) y 2-(/V-Boc-piperidin-4-il)-1-cianoetan-2-ona (1.7 g) en acetonitrilo (10 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (2.0 g) como cristales incoloros. PF: 226°C. Análisis Calculado para: C23H25N7O3: C, 61.73;H, 5.63; N, 21.97. Encontrado: C, 61.45; H, 5.82; N, 21.61. EM (El): 447 (M+). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.42 (9H, m), 1.59-1.62 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.62-2.86 (3H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 5.40 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.81 (1 H, brs), 12.24 (1 H, brs).
EJEMPLO 2 4-(2 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H- pirazolor3,4-b1piridina 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-¡l)-6-(1-f-butoxicarbon¡lp¡perid¡n-4-'il)-5-ciano-4,7-dihidro-2/-/-pirazolo[3,4-i)]piridina (1.7 g) se le añadió al ácido trifluoroacético (20 mL) a 0°C y la mezcla se agitó por una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida. Después de la alcalificación con bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetonitrilo, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.83 g) como cristales amarillos. PF: 216°C. EM (El): 348 (IvT). H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.78-1.81 (2H, m), 2.07-2.11 (2H, m), 2.80-2.86 (3H, m), 3.27-3.30 (3H, m), 5.39 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 9.86 (1 H, brs), 12.24 (1 H, brs).
EJEMPLO 3 4-(2J ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1-rnetilpiperidin-4-il)- 2H-pirazolor3.4-blpiridina A una solución de 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-b]piridina (0.7 g) en MeOH (200 mL) se le añadió 37% de formaldehído (0.18 g), cianoborohidruro de sodio (0.19 g) y ácido acético (0.36 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Después de la alcalificacíón con bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con acetonitrilo, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.32 g) como cristales amarillos. PF: >270°C. EM (El): 361 (M+). 'H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.57-1.60 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.58-2.61 (1 H, m), 2.85-2.88 (2H, m), 5.40 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.76 (1 H, brs), 12.17 (1 H, brs).
EJEMPLO 4 4-(2,1.3-Ben2Qxadiazol-4-il)-6-(1 -(-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-5-ciano- 4.7-dihidro-2H-pirazolof3.4-Plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 229°C. Análisis Calculado para: C23H25N7O3: C, 61.73; H, 5.63; N, 21.97. Encontrado; C, 61.56; H, 5.66; N, 21.67. EM (El): 447 (IVT). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.32-1.40 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.69-1.78 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 3.16-3.19 (1 H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 5.42 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.87 (1 H, brs), 12.21 (1 H, brs).
EJEMPLO 5 4-(2.1,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-3-il)-2W- pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2W-pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2.
PF: 202°C. Análisis Calculado para: CiaHi7N70: C, 62.24; H, 4.93; N, 28.23. Encontrado: C, 61.97; H, 5.13; N, 27.89. EM (El): 347 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.42-1.45 (1H, m), 1.72-1.88 (3H, m), 2.66-2.84 (5H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.91 (1H, d, J=9.0Hz), 10.39 (1H, brs), 12.17 (1H, brs).
EJEMPLO 6 4-(2,1,3-Benzoxad¡azol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-M-metilpiperidin-3-il)- 2H-pirazolof3.4-blpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-(2,1,3-benzoxa-diazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-3-il)-2H-pirazolo[3,4-i)]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 228°C. EM (El): 361 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.53-1.76 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.47-2.55 (4H, m), 2.93-2.96 (1H, m), 5.38 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 10.16 (1H, brs), 12.20 (1H, brs).
EJEMPLO 7 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-il)-6- 1 -f-butoxicarbonilpiperidin-2-il)-5-ciano- 4,7-dihidro-2H-pirazolor3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de pipecolinato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 447 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.27 y 1.32 (9H, s), 1.42-1.97 (6H, m), 3.30-3.33 (1 H, m), 3.53-3.61 (1 H, m), 4.47-4.50 ( H, m), 5.37 y 5.39 (1 H, s), 7.26 y 7.29 (1 H, s), 7.38-7.44 (1 H, m), 7.54-7.60 (1 H, m), 7.90-7.93 (1 H, m), 9.63 y 9.73 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 8 4-(2,1,3-Benzoxad¡azQl-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-2-il)-2H- pirazolor3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(1-f-butoxicarbonilpiperidin-2-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2 - -pirazolo[3,4-fa]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. EM (El): 347 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.27-1.88 (6H, m), 3.12-3.16 (1 H, m), 4.12-4.15 (1 H, m), 4.48-4.58 (1 H, m), 5.64 y 5.66 (1 H, s), 7.22- 7.28 (1 H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.87-7.90 (1 H, m), 8.26 (1 H, br), 10.92 y 10.94 (1 H, brs), 12.35 (1 H, brs).
EJEMPLO 9 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-6-(4-f-butoxicarbonilmorfolin-2-il)-5-ciano-4.7- dihidro-2H-pirazolor3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil morfolina-2-carboxilato, 2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-aldehído y 3-amino-p¡razol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 449 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.36 y 1.40 (9H, s), 2.95-3.06 (2H, m), 3.50-3.52 (1 H, m), 3.75-3.95 (3H, m), 4.34-4.40 (1 H, m), 5.44 y 5.48 (1 H, s), 7.26 y 7.30 (1 H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.57-7.62 (1 H, m), 7.93-7.96 (1 H, m), 9.84 y 9.92 (1 H, brs), 12.23 (1 H, brs).
EJEMPLO 10 4-(2.1,3-Benzoxad¡azol-4-¡|)-5-ciano-4.7-dih¡dro-6-(morfolin-2-il)-2H- pirazolor3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(4-f-butoxicarbonilmorfolin-2-¡l)-5-ciano-4J-dihidro-2/-/-pirazolo[3,4-fa]p¡ridina de la misma manera que en el ejemplo 2.
EM (El): 349 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.64-2.95 (4H, m), 3.53 (1H, br), 3.55-3.57 (1H, m), 3.82-3.85 (1H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 5.43 y 5.44 (1H, s), 7.24 y 7.28 (1H, s), 7.38-7.41 (1H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 9.74 y 9.76 (1H, brs), 12.19 (1H, brs).
EJEMPLO 11 4-(2.1.3-Benzoxad¡azol-4-i -5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-metilmorfolin-2-¡H- 2H-p¡razolor3.4-frlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1,3-benzoxa-d¡azol-4-il)-5-ciano-4 -d¡hidro-6-(rnorfolin-2-il)-2W-pirazolo[3,4-¿3]p¡rid¡na de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 143°C. EM (El): 363 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.21 (3H, s), 2.19-2.30 (2H, m), 2.60-2.69 (2H, m), 3.60-3.62 (1H, m), 3.88-3.92 (1H, m), 4.48-4.50 (1H, m), 5.44 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 9.80 (1H, brs), 12.20 (1H, brs).
EJEMPLO 12 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-6-(1 -f-butoxicarbonil-1,2.3,6-tetrahidropiridin- 4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolof3,4- jlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 222°C. EM (El): 445 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.41 (9H, s), 2.35-2.39 (2H, m), 3.46-3.48 (2H, m), 3.90-3.92 (2H, m), 5.43 (1 H, s), 6.06-6.09 (1 H, m), 7.28 (1 H, s), 7.45 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.60 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.94 (1 H, brs), 12.19 (1 H, brs).
EJEMPLO 13 4-(2.1.3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1 , 2,3.6- tetrahidropiridin-4-il)-2H-pirazoloí3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(1-f-butoxicarbonil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-p¡razolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: 180°C. EM (El): 345 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.26-2.32 (2H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.30-3.36 (3H, m), 5.42 (1H, s), 6.09-6.10 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=6.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 9.87 (1H, brs), 12.18 (1H, brs).
EJEMPLO 14 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1 -metil-1.2.3,6- tetrahidropiridin-4-il)-2H-pira2olof3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1,3-benzoxa-diazo -i -S-ciano^J-di idro-e-ÍI^.S.e-tetrahidro indin^-il^H- irazololS^-¿t]pirid¡na de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 218°C. EM (El): 359 (M*). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.24 (3H, s), 2.35-2.42 (2H, m), 2.91-2.93 (2H, m), 3.31-3.33 (2H, m), 5.42 (1H, s), 6.04-6.05 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 9.87 (1H, brs), 12.17 (1H, brs).
EJEMPLO 15 4-(2.1.3-Benzoxadiazol-4-il)-6-(2-( V-f-butoxicarbonil-/V-metilamino)etil)-5- ciano-4,7-dihidro-2 -pirazolof3,4-fo1piridina A una solución de clorhidrato de etil 3-aminopropionato (19 g) en THF (600 mL) se le añadió trietilamina (44 mL), dimetilaminopiridina (1.5 g) y di-íer-butildicarbonato (30 g) a 0°C y la mezcla se agitó a 40°C por cuatro horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir etil W-Boc-3-aminopropionato (16.7 g) como un aceite incoloro. A una solución de etil W-Boc-3-aminopropionato (5.0 g) en THF (50 mL) se le añadió f-BuOK (2.8 g) y yoduro de metilo (4.9 g) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir 3-(/V-Boc-W-metilamino)propionato de etilo (4.3 g) como un aceite incoloro. Subsecuentemente, el compuesto del título se preparó a partir de 3-(A/-Boc-/V-metilamino)propionato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehido y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 240°C. Análisis Calculado para: C21H23N7O3: C, 59.85; H, 5.50; N, 23.26. Encontrado: C, 59.69; H, 5.45; N, 23.22. EM (El): 421 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.26 y 2.32 (9H, s), 2.62-2.63 (2H, m), 2.81 (3H, s), 3.48-3.55 (2H, m), 5.40 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.57 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 10.07 (1 H, brs), 12.15 (1 H, brs).
EJEMPLO 16 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-ih-5-ciano-4,7-dihidro-6-(2-(N-metilamino)etil)- 2H-pirazolor3.4- j1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(2-(/V- butox¡carbon¡l-r -met¡lamino)et¡l)-5-ciano-4J-dihidro-2H-pirazolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: 174°C. EM (El): 321 (M+). 1H- MN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.29 (3H, s), 2.50-2.78 (4H, m), 3.31 (3H, br), 5.39 (1 H, s), 7.24 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.0Hz).
EJEMPLO 17 4-(2,1 ,3-Benzoxad¡azol-4-il)-6-(2-( V-f-butoxicarbonilamino)eti -5-ciano- 4.7-dihidro-2H-pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de etil 3-aminopropionato, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1.
PF: 231°C. Análisis Calculado para: C20H21N7O3: C, 58.96; H, 5.20; N, 24.06. Encontrado: C, 58.81 ; H, 5.19; N, 23.82. EM (El): 407 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.33 (9H, s), 2.55-2.60 (2H, m), 3.23-3.33 (2H, m), 5.41 (1 H, s), 6.81 (1 H, brs), 7.25 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.57 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.94 (1 H, brs), 12.14 (1 H, brs).
EJEMPLO 18 6-(2-Aminoetil)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-2 y- El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(2-(/V-f-butoxicarbonilamino)etil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-jb]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. EM (El): 307 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.50-2.54 (2H. m), 2.88 (2H, t, J=7.3Hz), 3.35 (4H, br), 5.40 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz).
EJEMPLO 19 4-(2,1.3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(2-(A/,A/- dimet¡lamino)etil)-2H-pirazolor3.4-b1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-d iazol-4-il)-5-ciano-4 ,7-d ihidro-6-(2-(/\/-metilamino)etil )-2H-pirazolo[3 ,4-íjjpiridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 215°C. EM (El): 335 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.19 (6H, s), 2.45-2.62 (4H, m), 5.41 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 10.04 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 20 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-il)-6-((A/-f-butoxicarbonil-A/-met¡lam¡no)metil)-5- ciano-4,7-dihidro-2/-/-pirazolor3.4-to1piridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de glicina etil éster, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-amino-pirazol de la misma manera que en el ejemplo 15. PF: 207°C. Análisis Calculado para: C20H21N7O3: C, 58.96; H, 5.20; N, 24.06. Encontrado: C, 58.80; H, 5.12; N, 24.38.
EM (El): 407 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.33 y 1.39 (9H, s), 2.81 (3H, s), 4.13-4.20 (2H, m), 5.42 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.33 (1 H, brs), 12.15 (1 H, brs).
EJEMPLO 21 Trifluoroacetato de 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-((A/- metilamino)metil)-2H-pirazolof3,4-blpiridina 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-6-((W-i-butoxicarbonil-A/-metilamino)metil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-;b]piridina (0.6 g) se le añadió al ácido trifluoroacético (10 mL) a 0°C y la mezcla se agitó por una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cristalizó mediante etanol, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.1 g) como cristales amarillos. PF: 174 °C. EM (El): 307 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.10 (3H, s), 4.51-4.68 (2H, m), 7.24 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.45 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.89 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.08-8.20 (2H, br), 10.81 (1 H, brs), 12.41 (1 H, brs).
EJEMPLO 22 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-(N metilamino)ciclohexil)-2H-pirazolo[3.4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 4-aminociclo-hexanocarboxllato, 2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 15, y seguido por el ejemplo 2. EM (El): 375 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.32-1.35 (2H, m), 1.81-2.12 (6H, m), 2.57 (3H, s), 2.65-2.69 (1 H, m), 2.81-2.85 (1 H, m), 5.39 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.54 (1 H, br), 9.79 (1H, brs), 12.22 (1 H, brs).
EJEMPLO 23 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-c¡ano-4.7-dihidro-6-(4-(N.N- dimetilamino)ciclohexil)-2H-pirazolor3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-¡l)-5-ciano-4,7-dih¡dro-6-(4-(N-met¡lamino)ciclohexil)-2/-/-pirazolo[3,4-¿>]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 241°C. EM (El): 389 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.15-2.02 (9H, m), 2.15 y 2.21 (6H, s), 2.62-2.76 (1 H, m), 5.38 y 5.43 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.38-7.44 (1 H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.90-7.96 (1 H, m), 9.74 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 24 4-(2 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1-fenilpiperidin-4-il)-2H- pirazolor3.4-fr|piridina A una solución de isonipecotato de etilo (8.9 g) en CH2CI2 (500 mL) se le añadió trifenil bismuto (25 g) y acetato de cobre (ll)(10.3 g) a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante toda la noche. Después de la filtración, la mezcla se extrajo con CH2CI2. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (10:1 )) para producir etil 1-fenilpiperidina-4-carboxilato (8.6 g) como cristales incoloros. A una solución de acetonitrilo (1.9 g) en THF (200 mL) se le añadió n-BuL¡ (41 milimoles) a -78°C. Además, se le añadió etil 1-fenilp¡perid¡na-4-carboxilato (8.6 g) y la mezcla se agitó por una hora. Después de acidificación con ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (10:1 )) para producir 1-(1-fenilpiperidin-4-il)-2-cianoetan-1-ona (2.0 g) como cristales incoloros. Una solución de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído (0.3 g), 3-aminopirazol (0.2 g) y 1-(1-fenilpiperidin-4-il)-2-cianoetan-1-ona (0.5 g) en acetonitrilo (10 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.6 g) como cristales incoloros. EM (FAB): 424 (M++1 ). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.73-1.76 (2H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.81-2.84 (1 H, m), 3.80-3.84 (2H, m), 5.41 (1 H, s), 6.75 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 6.94-6.96 (2H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.42 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.81 (1 H, brs), 12.17 (1 H, brs).
EJEMPLO 25 6-(1 -Acetilpiperidin-4-il)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro- 2H-pirazolof3,4-blpiridina A una solución de isonipecotato de etilo (8.0 g) en THF (100 mL) se le añadió trietilamina (5.7 g), dimetilaminopiridina (0.6 g) y cloruro de acetilo (4.4 g) a 0°C y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir etil 1-acetilpiperidina-4-carboxilato (10 g) como un aceite incoloro. A una solución de acetonitrilo (2.5 g) en THF (300 mL) se le añadió n-BuLi (57 milimoles) a -78°C. Además, se le añadió etil 1-acetilpiperidina-4-carboxilato (10 g) y la mezcla se agitó por una hora. Después de acidificación con ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (10:1 )) para producir 1 -(1-acetilpiperidin-4-il)-2-cianoetan-1-ona (7.5 g) como un aceite incoloro. Una solución de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído (0.3 g), 3-aminopirazol (0.17 g) y 1-(1-acetilpiper¡din-4-il)-2-cianoetan-1-ona (0.4 g) en acetonitrilo (10 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.49 g) como cristales amarillos. PF: 248aC. EM (FAB): 340 (M++1 ). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.62-1.64 (2H, m), 1.82-1.84 (1 H, m), 2.00-2.02 (4H, m), 2.49-2.50 (1 H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.89-3.92 (1 H, m), 4.48-4.51 (1 H, m), 5.40 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.81 (1 H, brs), 12.18 (1H, brs).
EJEMPLO 26 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-iH-6-(1 -benzoilpiperidin-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro- 2H-pirazolof3.4-t>lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de benzoilo, isonipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: 228°C. EM (FAB): 452 (M++1 ). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.59-1.76 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.76-2.80 (1 H, m), 3.01-3.09 (2H, m), 3.58-3.60 (1 H, m), 4.60-4.63 (1 H, m), 5.41 (1H, s), 7.28 (1 H, s), 7.43-7.46 (6H, m), 7.56-7.59 (1 H, m), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.90 (1 H, brs), 12.21 (1 H, brs).
EJEMPLO 27 6-(1-acetil-1,2,3.6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2,1,3-benzoxad¡azol-4-il)-5- ciano-4.7-dihidro-2W-pirazolor3.4-Dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de acetilo, etil 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxilato, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: 237°C. EM (El): 387 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.00 y 2.04 (3H, s), 2.46-2.49 (2H, m), 3.55-3.58 (2H, m), 4.00-4.06 (2H, m), 5.44 (1 H, s), 6.10 (1H, s), 7.29 (1 H, s), 7.45 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.94 (1 H, brs), 12.17 (1 H, brs).
EJEMPLO 28 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1- (etoxicarboninpiperidin-4-il)-2H-pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de cloroformato de etilo, isonipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. EM (El): 419 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.61-1.63 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.84-2.88 (3H, m), 4.02-4.07 (4H, m), 5.40 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.80 (1 H, brs), 12.17 (1 H, brs).
EJEMPLO 29 4-(2.1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1- metansulfonilp¡peridin-4-il)-2H-pirazolor3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de metansulfonilo, isonipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: 243°C. EM (El): 425 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.73-1.76 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.74-2.78 (3H, m), 2.88 (3H, s), 3.66-3.69 (2H, m), 5.41 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.84 ( H, brs), 12.20 (1 H, brs).
EJEMPLO 30 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-c¡ano-4.7-dihidro-6-(1 -(N.N- dimetilaminocarbonil)piperidin-4-il)-2H-pirazolof3.4-dlpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 1-cloro-N,N-dimetilformamida, isonipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehido y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. EM (El): 418 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.61-1.63 (2H, m), 2.00- 2.06 (2H, m), 2.65-2.67 (2H, m), 2.75 (6H, s), 2.81-2.85 (1H, m), 3.64-3.67 (2H, m), 5.40 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.41 (1H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.0Hzy 6.6Hz), 7.92 (1H, d, J=9.0Hz), 9.86 (1H, brs), 12.18 (1H, brs).
EJEMPLO 31 4-(2.1,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-quanilpiperidin-4-il). 2/-pirazolof3.4-61piridina A una solución de 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2--pirazolo[3,4-b]piridina (1.5 g) en MeOH (30 mL) se le añadió diisopropiletilamina (4.2 g), y clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (0.96 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante toda la noche. Los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (1.0 g) como cristales amarillos. PF: >270°C. EM (El): 389 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.53-1.56 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 2.71-2.77 (1H, m), 3.00-3.03 (2H, m), 3.32-3.36 (3H, br), 5.39 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=9.0Hzy 6.6Hz), 7.91 (1H, d, J=9.0Hz), 9.79 (1H, brs), 12.21 (1H, brs).
EJEMPLO 32 6-(1-Acetilpiperidin-3-il)-4-(2.1.3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro- 2H-pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de acetilo, nipecotato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: 219°C. Análisis Calculado para: C20H19 7O2: C, 61.69; H, 4.92; N, 25.18. Encontrado: C, 61.36; H, 4.90; N, 25.12. EM (El): 389 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.25-1.49 (1 H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.01-2.04 (1 H, m), 2.49-2.98 (3H, m), 3.78-3.81 (1 H, m), 4.37-4.40 (1H, m), 5.29 y 5.42 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.41-7.48 (1 H, m), 7.58-7.62 ( H, m), 7.92-7.95 (1 H, m), 9.90 (1 H, brs), 12.21 (1 H, brs).
EJEMPLO 33 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 -etilpiperidin-4-il)-2H- pirazolor3,4-b1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-i ]piridina y acetaldehído de la misma manera que en el ejemplo 3.
PF: 231°C. EM (El): 375 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1 .60-1.63 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.64-2.66 (1 H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 5.39 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.75 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 34 4-(2.1.3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 -propilpiperidin-4-il)- 2H-pirazolof3.4-to1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-Benzoxa-d¡azol-4-il)-5-ciano-4,7-d¡hidro-6-(p¡per¡din-4-¡l)-2H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridina y propionaldehído de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 246°C. Análisis Calculado para: C21 H23N7O: C, 64.76; H, 5.95; N, 25.18. Encontrado: C, 64.23; H, 5.87; N, 24.86. EM (El): 389 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.40-1.45 (2H, m), 1.59-1.62 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.21 (2H, t, J=7.3Hz), 2.62-2.65 (1H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 5.39 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.77 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 35 4-(2.1.3-Benzoxadiazol-4-iH-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-/so-propilpiperidin-4- il)-2H-pirazolof3.4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-d¡azol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2/-/-pirazolo[3,4-í)]p¡ridina y acetona de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 260°C. EM (El): 389 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.22 (6H, d, J=7.3Hz), 1.82-3.42 (10H, m), 5.40 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.42 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.66 (1 H, brs), 12.22 (1 H, brs).
EJEMPLO 36 4-(2-Bromo-3-cianofen¡l)-6-(1-f-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-c¡ano-4.7- dihidro-2fí-pirazolof3.4-dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: >270°C.
Análisis Calculado para: C24H25BrN602: C, 56.59; H, 4.95; N, 16.50. Encontrado: C, 56.47; H, 4.87; N, 16.52. EM (El): 509 ( +). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.41 (9H, s), 1.59-1.66 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.65-2.82 (3H, m), 4.05-4.07 (2H, m), 5.47 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.56-7.60 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.81 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 37 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2fí- pirazolo[3.4-dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-6-(1-í-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-p¡razolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: >270°C. EM (El): 409 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.53-1.56 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 2.46-2.50 (3H, m), 2.71-2.74 (1 H, m), 3.00-3.04 (1 H, m), 5.45 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.56-7.58 (2H, m), 7.81 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.74 (1H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 38 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 -metilpiperidin-4-il)-2H- pirazolor3.4--Jlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: >270°C. EM (El): 423 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.65-1.71 (2H, m), 2.02-2.08 (3H, m), 2.29 (3H, s), 2.48-2.52 (1 H, m), 1.66-1.69 (1 H, m), 2.95-2.98 (2H, m), 5.50 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.55-7.57 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.83 (1 H, brs), 12.32 (1 H, brs).
EJEMPLO 39 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-6-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-3-il)-5-ciano-4,7- dihidro-2H-pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzalde ído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 238°C. Análisis Calculado para: C24H25Br 602: C, 56.56; H, 4.95; N, 16.50. Encontrado: C, 56.49; H, 4.85; N, 16.50. EM (El): 509 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.37 y 1.39 (9H, s), 1.68-2.06 (4H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.30-3.32 (1 H, m), 3.94-3.97 (2H, m), 5.47 y 5.49 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.58-7.61 (2H, m), 7.82-7.86 (1 H, m), 9.89 (1H, brs), 12.31 (1 H, brs).
EJEMPLO 40 Trifluoroacetato de 4-(2-Bromo-3-cianofeni0-5-ciano-4,7-dihidro-6- (piperidin-3-il)-2H-p¡razolor3,4-i 1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-6-(1-í-butoxicarbon¡lpiperid¡n-3-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2/-/-p¡razolo[3,4-b]pir¡dina de la misma manera que en el ejemplo 21. PF: 225°C. Análisis Calculado para: C19Hi7BrN6CF3COOH: C, 48.20; H, 3.47; N, 16.06. Encontrado: C, 47.98; H, 3.52; N, 15.97. EM (El): 409 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.68-1.98 (4H, m), 2.65-2.68 (1 H, m), 3.21-3.33 (4H, m), 5.50 (1 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.55-7.66 (2H, m), 7.84-7.87 (1 H, m), 8.54 (1 H, br), 8.96 (1 H, br), 9.96 (1 H, brs), 12.36 (1 H, br).
EJEMPLO 41 4-(2-Bromo-3-cianofenih-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 -metilpiperidin-3-il)-2H- pirazolo[3.4-plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de trifluoroacetato de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(piperidin-3-il)-2H-p¡razolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 174°C. EM (El): 423 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.54-1.78 (4H, m), 2.18- 2.20 (1 H, m), 2.20 (3H, s), 2.55-2.58 (2H, m), 2.94-2.96 (1 H, m), 3.31-3.34 (1 H, m), 5.47 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.57-7.58 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 10.06 (1 H, brs), 12.29 (1 H, brs).
EJEMPLO 42 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-6-(1-f-butoxicarbonilpiperidin-2-ih-5-ciano-4,7- dihidro-2fí-pirazoloí3.4-Dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de pipecolinato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 509 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.35 (9H, s), 1.34-1.90 (6H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 4.42-4.48 (1 H, m), 5.43 y 5.46 (1 H, s), 7.36-7.39 (1 H, m), 7.53-7.57 (2H, m), 7.80-7.83 (1 H, m), 9.68 y 9.82 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 43 Trifluoroacetato de 4-(2-bromo-3-cíanofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6- (piperidin-2-il)-2H-pirazoloí3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-c¡anofen¡l)-6-(1 -f-butox¡carbon¡lpiperidin-2-il)-5-c¡ano-4,7-dih¡dro-2/- -pirazolo[3,4-£>]pir¡dina de la misma manera que en el ejemplo 21. PF: 232°C. EM (El): 409 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.27-1.98 (5H, m), 2.47-2.51 (2H, m), 3.12-3.18 (1 H, m), 4.7-4.10 (1 H, m), 4.50-4.57 (1 H, m), 7.40-7.63 (3H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.06 (1 H, br), 10.93 (1 H, brs), 12.41 (1H, brs).
EJEMPLO 44 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-6-(4-f-butoxicarbonilmorfolin-2-il)-5-ciano-4,7- dihidro-2H-pirazolof3,4-b]piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil morfolina-2-carboxilato, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-amino-pirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 219°C. EM (El): 511 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.40 (9H, s), 2.97-3.10 (2H, m), 3.47-3.53 (1 H, m), 3.77-3.94 (3H, m), 4.37-4.39 (1 H, m), 5.52 y 5.54 (1 H, s), 7.34-7.36 (1 H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.94-7.96 (1 H, m), 9.87 y 9.92 (1 H, brs), 12.33 (1 H, brs).
EJEMPLO 45 Trifluoroacetato de 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-6- ímorfolin-2-iH-2H-pirazolor3.4-i 1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2 cianofenil)-6-(4-f-butoxicarbonilmorfolin-2-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 21. PF: 236°C. EM (El): 411 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.02-3.05 (1H, m), 3.24-3.33 (3H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 4.08-4.11 (1H, m), 4.82-4.85 (1H, m), 5.55 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m), 7.84-7.87 (1H, m), 9.14 (2H, br), 10.04-10.09 (1H, brs), 12.40 (1H, brs).
EJEMPLO 46 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-metilmorfolin-2-il)-2H- pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de trifluoroacetato de -(2-brorno-3-cianofen¡l)-5-ciano-4J-dih¡dro-6-(morfol¡n-2-il)-2--p¡razolo[3,4- ]pir¡dina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 180°C. EM (El): 425 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.18-2.20 (1H, m), 2.20 y .21 (3H, s), 2.26-2.29 (1H, m), 2.58-2.62 (1H, m), 2.75-2.78 (1H, m), 3.58- .62 (1H, m), 3.88-3.91 (1H, m), 4.48-4.50 (1H, m), 5.51 (1H, s), 7.35 (1H, s), .56-7.61 (2H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 9.81 y 9.84 (1H, brs), 12.31 (1H, brs).
EJEMPLO 47 4^2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidrQ-6-(1.2,3,6-tetrahidropiridin-4- il¾-2H-pirazolor3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 1 ,2,3,6-tetrahldropiridina-4-carboxilato, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1 , y seguido por el ejemplo 2. PF: 226°C. EM (El): 407 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.36-2.40 (2H, m), 2.95-2.98 (2H, m), 3.56-3.60 (3H, m), 5.51 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.56-7.60 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.93 ( H, brs), 12.32 (1 H, brs).
EJEMPLO 48 4- 2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1 -metil-1.2.3,6- tetrahidropiridin-4-¡l)-2H-pirazolo[3,4-b1pir¡dina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-bjpiridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: 233°C. EM (El): 421 (M+).
H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.31 (3H, s), 2.56-2.67 (4H, m), 3.00-3.03 (2H, m), 5.50 (1 H, s), 6.10 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.58-7.60 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.91 (1 H, brs), 12.29 (1 H, brs).
EJEMPLO 49 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-6-((/V-f-butoxicarbonil- V-metilamino)metil)-5- ciano-4.7-dihidro-2H-pirazolof3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de glicina etil éster, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-amino-pirazol de la misma manera que en el ejemplo 15. EM (El): 469 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.39 (9H, s), 2.85 (3H, s), 4.15-4.18 (2H, m), 5.49 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.56-7.57 (2H, m), 7.83 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.78-9.93 (1 H, br), 12.31 (1 H, brs).
EJEMPLO 50 Trifluoracetato de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4.7-d¡hidro-6-(( V- met¡lamino)metil)-2H-pirazolor3,4-blpirid¡na El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-6-((W-f-butoxicarbonil-N-metilamino)metil)-5-ciano-4J-dihidro-2/-/-pirazolo[3,4-ib]piridina de la misma manera que en el ejemplo 21.
PF: 258°C. EM (El): 369 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.10 (3H, s), 4.46-4.66 (2H, m), 5.50 (1 H, s), 7.47-7.48 (2H, m), 7.65 (1 H, s), 7.80-7.81 (2H, m), 8.09 (1 H, br), 10.81 (1 H, brs), 12.38 (1H, brs).
EJEMPLO 51 6-(1 -Acetilpiperidin-4-il)-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H- p¡razolof3,4-plpirid¡na El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de acetilo, isonipecotato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: >280°C. EM (El): 451 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.63-1.82 (3H, m), 1.98-2.00 (1 H, m), 2.00 (3H, s), 2.49-2.51 (1 H, m), 2.94-3.10 (2H, m), 3.89-3.91 ( H, m), 4.48-4.50 (1 H, m), 5.47 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.56-7.58 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.3Hz), 9.81 (1H, brs), 12.27 (1H, brs).
EJEMPLO 52 6-(1-Benzo¡lpiperidin-4-il)-4-(2-bromo-3-cianofen¡l)-5-c¡ano-4.7-d¡hidro- 2H-p¡razoloí3,4-folpíridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de benzoilo, isonipecotato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: >280°C. EM (FAB): 514 (M++1 ). 1H- MN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.64-2.04 (4H, m), 2.76-2.80 (1 H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.60-3.63 (1 H, m), 4.62-4.65 (1 H, m), 5.48 (1 H, s), 7.34-7.58 (8H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.90 (1 H, brs), 12.31 (1 H, brs).
EJEMPLO 53 4-(2-Bromo-3-c¡anofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 -metansulfonilpiperidin- 4-il)-2H-pirazolof3.4-Plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de metansulfonilo, isonipecotato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. PF: >280°C. EM (El): 487 (M÷). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.75-2.07 (4H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.66-3.69 (2H, m), 5.48 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.56-7.58 (2H, m), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.84 (1 H, brs), 12.30 (1 H, brs).
EJEMPLO 54 6-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H- pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: >280°C. Análisis Calculado para: C23H26CIN5O2: C, 62.79; H, 5.96; N, 15.92. Encontrado: C, 62.81 ; H, 5.87; N, 16.01. EM (El): 439 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.41 (9H, s), 1.58-1.67 (2H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.84-2.90 (3H, m), 4.06-4.09 (2H, m), 5.35 (1H, s), 7.21-7.33 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.69 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 55 4-(2-Clorofenil)-5-ciano- ,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolor3.4- olpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 6-(1-í-butoxi-carbon¡lpiperidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4J-d¡h¡dro-2H-p¡razolo[3,4-ojpiridina de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: 221 °C. E (El): 339 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.84-1.92 (2H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 2.96-3.00 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 5.36 (1 H, s), 7.22-7.33 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=7.2Hz), 8.56 (1 H, br), 9.76 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 56 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-4,7-di idro-6-(1-metilp¡peridin-4-il)-2H- pirazolor3,4-o1p¡ridina El compuesto del título se preparó a partir trifluoroacetato de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-díhidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-/ ]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. PF: >270°C. Análisis Calculado para: C19H2oCIN5: C, 64.49; H, 5.70; N, 19.79. Encontrado: C, 64.71 ; H, 5.68; N, 19.59.
EM (El): 353 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.56-1.65 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.60-2.65 (1 H, m), 2.85-2.88 (2H, m), 5.34 (1 H, s), 7.21 -7.33 (4H, m), 7.41 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.63 (1H, brs), 12.17 (1 H, brs).
EJEMPLO 57 2-Acetil-6-(1 -acetilpiperidín-4-ih-4-í2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-2H- pirazolor3.4-6lp¡ridina A una solución de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-6]piridina (1.0 g) en piridina (1.2 mL) se le añadió anhídrido acético (0.42 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por dos horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con metanol y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (0.6 g) como cristales incoloros. EM (El): 423 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.58-1.70 (2H, m), 1.91-1.96 (1 H, m), 1.99-2.00 (1 H, m), 2.02 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.55-2.58 (1 H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.91-3.94 (1 H, m), 4.49-4.52 (1 H, m), 5.37 (1 H, s), 7.32-7.37 (3H, m), 7.48 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.84 (1 H, s), 10.24 (1 H, brs).
EJEMPLO 58 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-417-dihidro-6-(2-oxociclohexan-1-il)- 2/ -pirazolor3.4-blpiridina A una solución de carboxilato de etil 2-ciclohexanona (25 g) en tolueno (200 mL) se le añadió etilenglicol (10.1 g) y ácido p-toluensulfónico (2.8 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo con un aparato Dean-Stark por cinco horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (10:1 )) para producir etil 1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decano-6-carboxilato (31 g) como un aceite incoloro. A una solución de acetonitrilo (7.2 g) en THF (700 mL) se le añadió n-BuLi (160 milimoles) a -78 C. Además, se le añadió etil 1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decano-6-carboxilato (31 g) y la mezcla se agitó por una hora. Después de la acidificación con ácido clorhídrico, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (10:1)) para producir 1-ciano-2-(1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-6-il)etan-2-ona (14.5 g) como un aceite incoloro. Una solución de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído (0.8 g), 3-aminopirazol (0.5 g) y 1-ciano-2-(1 ,4-dioxa-espiro[4,5]-decan-6-il)etan-2-ona (1.2 g) en acetonitrilo (10 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decan-6-il)-2/-/-pirazolo[3,4-b]piridina (1.3 g) como cristales incoloros. A una solución de 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 ,4-dioxa-espiro[4,5]decan-6-il)-2W-pirazolo[3,4-í)]p¡ridina (1.0 g) en metanol (30 mL) se le añadió una solución de HCI 4N -dioxano (6.0 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 60°C por dos horas. Después de la alcalificación con bicarbonato de sodio, la mezcla se extrajo con cloroformo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir el compuesto del título (20 mg) como cristales incoloros. PF: >270°C. E (El): 360 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.74-1.80 (5H, m), 2.60-2.65 (3H, m), 3.31-3.35 (1 H, m), 5.98 (1 H, s), 6.92 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.39 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.33 (1 H, brs), 12.15 (1 H, brs).
EJEMPLO 59 4-(2,1.3-Benzoxadiazol-4-iD-5-ciano-4.7-dihidro-6-(4-oxociclohexan-1-¡H 2H-pirazolof3,4-b1p¡ridina El compuesto del título se preparó a partir de carboxilato de etil 4-ciclohexanona, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 58. EM (FAB): 361 (M++1 ). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.96-2.12 (3H, m), 2.22-2.30 (3H, m), 2.48-2.51 (1 H, m), 3.27-3.31 (2H, m), 5.42 (1 H, s), 7.26 (1H, s), 7.38-7.46 (1 H, m), 7.57-7.61 (1 H, m), 7.88-7.95 (1 H, m), 9.76 (1 H, brs), 12.16 (1 H, br).
EJEMPLO 60 4-f2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-¡H-5-ciano-4,7-dihidro-6-(2-oxociclopentan-1-¡l) 2H-pirazolo[3.4-toTpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de carboxilato de etil 2-ciclopentanona, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 58. EM (FAB): 347 (M++1 ). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.60-1.63 (2H, m), 1.86-2.05 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 3.43-3.46 (1 H, m), 5.47 (1H, s), 7.25 y 7.30 (1 H, s), 7.39-7.46 (1 H, m), 7.56-7.60 (1 H, m), 7.91-7.94 (1 H, m), 9.90 (1 H, brs), 12.20 (1 H, brs).
EJEMPLO 61 6-Acetilmetil-4-(2,1 ,3-benzoxadia2Ql-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H- pirazolo[3.4-fc1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de acetoacetato de etil, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 58. PF: 200°C. EM (FAB): 321 (M++1 ). H-RMN (400MHz, d SO-d6) d (ppm): 2.22 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 5.48 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.61 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.94 (1 H, d, J=9.0Hz), 10.00 (1 H, brs), 12.21 (1 H, brs).
EJEMPLO 62 4-(2-Bromo-3-cianofeníl)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(2-oxociclohexan-1-il)-2H- pirazolof3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de carboxilato de etil 2-ciclohexanona, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 58.
PF: 273°C. EM (El): 422 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.72-1.81 (5H, m), 2.59-2.65 (3H, m), 3.30-3.32 (1 H, m), 5.91 (1 H, s), 7.05 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.52 (1 H, s), 7.74 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.33 (1 H, brs), 12.24 (1 H, brs).
EJEMPLO 63 6-Ac6tilmetil-4-(2-brotno-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidrQ-2H-pirazolof3.4- blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de acetoacetato de etilo, 2-bromo-3-cianobenzaldehido y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 58. PF: 230°C. EM (El): 382 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.23 (3H, s), 3.60-3.67 (2H, m), 5.50 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.70 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.83 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.97 (1 H, brs), 12.29 (1H, brs).
EJEMPLO 64 Clorhidrato de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piper¡din-4-il)-2H- pirazolof3,4-b1pir¡d¡na 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-4J-d¡hidro-6-(1-f-butoxicarbon¡lpiperid¡n-4-¡l)-2/- -p¡razolo[3,4-£>]pirid¡na (2.0 g) se le añadió a una solución de HCI 4N -dioxano (20 mL) a 0°C y la mezcla se agitó por una hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó con etanol, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del titulo (1.2 g) como cristales amarillos. EM (El): 339 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.83-1.90 (2H, m), 2.07-2.15 (2H, m), 2.94-2.97 (3H, m), 3.34-3.37 (2H, m), 5.36 (1 H, s), 7.22-7.33 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.41 (1 H, br), 9.17 (1 H, br), 9.77 (1 H, brs), 12.27 (1 H, brs).
EJEMPLO 65 Clorhidrato de 4-l2.1.3-Benzoxadiazol-4-¡l)-5-ciano-4,7-dihidro-6- (piperidin-4-il)-2H-pirazolof3.4-o1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-il)-6-(1-f-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-¿]piridina de la misma manera que en el ejemplo 64.
PF: >270°C. Análisis Calculado para: C18H17N7OHCI: C, 56.09; H, 5.20; N, 24.10. Encontrado: C, 55.80; H, 5.00; N, 23.80. EM (El): 347 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.82-1.85 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.93-2.99 (3H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 5.40 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.44 (1 H, br), 9.21 ( H, br), 9.87 (1 H, brs), 12.25 (1 H, brs).
EJEMPLO 66 Clorhidrato de 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin- 4-il)-2H-pirazolo[3.4-6lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-6-(1-í-butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-£>]piridina de la misma manera que en el ejemplo 64. PF: >270°C. EM (El): 409 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.84-1.92 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 2.92-2.98 (5H, m), 5.48 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.57-7.59 (2H, m), 7.84 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 8.30 (1 H, br), 9.04 (1 H, br), 9.90 (1 H, brs), 12.35 (1 H, br).
EJEMPLO 67 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-6-(1-f-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-4,7- dihidro-2W-pirazolof3.4-falpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de etil 1 -í-butoxr-carbonilpirrolidina-2-carboxilato, 2-bromo-3-ciano-benzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 495 (M+). 1H-R N (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.47 (9H, s), 1.82-1.97 (4H, m), 2.31 (1 H, m), 3.50 (1 H, m), 4.53 (1 H, m), 5.47 (1 H, s), 7.51-7.91 (4H, m), 9.83 (1 H, m), 12.26 (1 H, s).
EJEMPLO 68 4-(2-Bromo-3-cianofenin-5-ciano-6-(Dirrolidin-2-il)-4.7-d¡hidro-2H- pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-6-(1-í-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-4J-dihidro-2 -/-pirazolo[3,4-£>Jpir¡d¡na de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: >240°C. EM (El): 395 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.39-1.55 (1 H, m), 1.97 (2H, m), 2.30 (1 H, m), 3.32 (2H, m), 4.10-4.28 (1 H, m), 5.41 (1 H, s), 6.52 (1 H, s), 7.34-7.47 (2H, m), 7.70 (1 H, dd, J=8.3Hz y 9.0Hz), 11.89 (1 H, brs).
EJEMPLO 69 4-(2.1.3-Ben2Qxadiazol-4-il)-6-(1 -f-butQxicarbonilpirrolidin-2-il)-5-ciano- 4,7-dihidro-2H-pirazolof3,4-t>lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 1-/-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato, 2,1 ,3-benzoxa-d¡azol-4-aldeh¡do y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 433 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.40 (9H, s), 1.78-1.89 (4H, m), 2.11-2.31 (1 H, m), 3.72 (1 H, m), 4.53 (1 H, m), 5.40 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.30-7.40 (1 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.4Hz y 9.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.6Hz), 9.86 (1 H, s), 12.16 (1 H, s).
EJEMPLO 70 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(pirrolidin-2-¡n-2H- p¡razolor3,4-plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-¡l)-6-(1-í-butoxicarbonilp¡rrolidin-2-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-/ ]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. PF: >240°C.
E (El): 333 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.41-1.46 (1 H, m), 1.97-2.14 (4H, m), 3.72 (1H, m), 4.11-4.32 (1 H, m), 5.52 (1 H, s), 7.00 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.30-7.42 (1 H, m), 7.58 (1 H, dd, J=6.4Hz y 9.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=9.3Hz), 11.87 (1 H, s).
EJEMPLO 71 6-(1-f-Butox¡carbonilpirrolidin-2-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihídro-2H- pirazolor3.4-¿t>1piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 1-í-butoxi-carbonilpirrolidina-2-carboxilato, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 425 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.36 (9H, s), 1.86 (4H, m), 2.32 (1 H, m), 3.54 (1H, m), 4.57 (1 H, m), 5.38 (1 H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=7.6Hz), 9.68 (1 H, s), 12.17 (1 H, s).
EJEMPLO 72 6-(1-f-Butox¡carbonilpiper¡din-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-4-í2.3- ímetilendioxi)fenil)-2H-pirazolor3,4-d1piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil 1-f-butox¡-carbonilpiperidina-4-carboxilato, 2,3-(metilendioxi)benzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 449 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.39 (1 H, m), 1.97-2.13 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.78-3.15 (2H, m), 3.31 (1 H, m), 3.96 (2H, s), 5.03 (1 H, d, J=9.5Hz), 6.00-6.02 (1 H, m), 6.64 (1 H, d, J=2.9Hz), 6.78 (1 H, d, J=1.7Hz), 7.29 (1 H, s), 9.46 (1 H, s), 12.18 (1 H, s).
EJEMPLO 73 5-Ciano-4.7-dihidro-4-(2,3-(metilendioxi)fenil)-6-(piperidin-4-il)-2 V- pirazolof3.4-6lpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-(1-í-butoxi-carbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-4-(2,3-(metilendioxi)fenil)-2/-/-pirazolo[3,4-ü]piridina de la misma manera que en el ejemplo 2. EM (El): 390 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.27-1.88 (5H, m), 2.49-2.96 (5H, m), 5.02 (1 H, s), 6.00-6.02 (2H, m), 6.66 (1 H, m), 6.76 (2H, m), 7.27 (1 H, s), 9.98 (1 H, s), 12.14 (1 H, s).
EJEMPLO 74 Fenilamida del ácido 4-í2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-2tf-pirazolor3,4- blpiridina-6-carboxílico El compuesto del título se preparó a partir de etil éster del ácido /V-feniloxámico, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 375 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 5.50 (1 H, s), 7.13 (1H, dd, J=7.1 Hz y 7.6Hz), 7.25-7.46 (7H, m), 7.66 (2H, dd, J=8.3Hz), 10.4 (1 H, s), 10.76 (1 H, s), 12.3 (1 H, s).
EJEMPLO 75 Fenilamida del ácido 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-díhidro-2AY- pirazolor3.4-blp¡ridina-6-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó a partir de etil éster del ácido W-feniloxámico, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 383 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 5.59 (1 H, s), 7.11-7.15 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.6Hz), 7.33-7.36 (3H, m), 7.51 (1 H. d, J=6.6Hz), 7.63-7.68 (3H, m), 7.96 (1 H, d, J=9.0Hz), 10.52 (1 H, s). 10.76 (1 H, s), 12.3 (1 H, s).
EJEMPLO 76 Trihidroclorato de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-6-f4-(naftalen-1 - il)piperazin-1 -inmetil-2H-pirazolof3.4-blpiridina 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-6-(i-butildimetilsililoxi)metil-4J-dihidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina se preparó a partir de etil f-butildimetilsililoxiacetato, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1 . A una solución de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-(f-butildimetilsililoxi)metil-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (20 g) en tetrahidrofurano (200 mL) se le añadió una solución de THF (49.9 mL) de fluoruro de tetrabutilamonio 1.0 M y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (800 mL), y la mezcla resultante de lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-hidroximetil-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina (12.7 g) como un sólido blanco. A una solución de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-hidroximetil-4J-dihidro-2W-pirazolo[3,4-£>]pirid¡na (12.7 g) y tetrabromuro de carbono (15.4 g) en cloruro de metileno (340 mL) se le añadió trifenilfosfina (12.2 g) en cloruro de metileno (100 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 13 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-bromometil-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-í)]piridina (3.84 g) como un sólido amarillo claro. A una suspensión de hidruro de sodio (60 mg) en DMF (10 mL) se le añadió 1-(naftalen-1-il)piperazina (334 mg) y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo por 30 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadió una solución de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-bromometil-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-o]piridina (500 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo por 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol (1 :1 )). El aceite obtenido se trató con cloruro ácido-metanol para producir el compuesto del título (370 mg) como cristales blancos. PF:203-205°C (descomposición) EM (El): 481 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 3.31-3.70 (8H, m), 4.33 (2H, m), 4.85 (3H, m), 5.54 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.29-7.54 (8H, m), 7.67 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.15 (1 H, d, J=7.3Hz), 10.35 (1 H, s), 11.28 (1 H, brs).
EJEMPLO 77 Diclorhidrato de 4-(2-clorofenil)-5-dano-4,7-dihidro-6-(4-metil- homopiperazin-1 -il)metil-2 -pirazolor3.4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-bromometil-4J-dihidro-2W-pirazolo[3,4-ib]piridina y N-metilhomopiperazina de la misma manera que en el ejemplo 76. PF: 204-206°C (descomposición) EM (El): 382 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.22 (2H, m), 2.78 (3H, s), 3.24-4.11 (12H, m), 5.48 (1 H, s), 7.14-7.35 (4H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.0Hz), 10.17 (1 H, brs), 11.51 (1 H, brs).
EJEMPLO 78 Triclorhidrato de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-fenilpiperazin-1 il)metil-2ff-pirazolor3.4-plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-clorofenil)-5-ciano-6-bromometil-4J-dihidro-2 - -pirazolo[3,4-í)]pi dina y 1-fenilpiperazina de la misma manera que en el ejemplo 76. PF: 217-220°C (descomposición) EM (El): 430 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 3.20-4.00 (9H, m), 4.27 (2H, m), 5.51 (1 H, s), 6.86 (1 H, t, J=7.1 Hz). 7.01 (2H, d, J=8.0Hz), 7.24-7.39 (6H, m), 7.45 (1 H, d, J=9.9Hz), 9.50 (1H, brs), 10.37 (1 H, s), 11.40 (1H, brs).
EJEMPLO 79 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-ftalimidometil-2H-pirazolof3,4' falpiridina A una solución de 4-(2-clorofeni!)-5-c¡ano-6-bromomet¡l-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-í)]piridina (0.8 g) en DMF (10 mL) se le añadió ftalimida potásica (445 mg) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo por 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eiuyente: acetato de etilo-hexano (2:1 )) para producir el compuesto del título (285 mg) como cristales blancos. PF: >250°C EM (EI): 416 (M+). 1H- MN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 4.66 (2H, d, J=2.4Hz), 5.40 (1 H, s), 7.24-7.45 (5H, m), 7.82-7.94 (4H, m), 10.04 (1 H, s), 12.23 (1 H, s).
EJEMPLO 80 6-Acetil-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-2H-pirazolof3.4-blpiridina 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1 ,1-dimetoxietil)-2H-pirazolo[3,4-í)]pir¡dina se preparó a partir de metil 2,2-dimetoxipropionato, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. A una solución de 4-(2-clorofen¡l)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 ,1-dimetoxietil)-2H-pirazolo[3,4-/ ]piridina (1.0 g) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (10 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó bajo enfriamiento con hielo por 1 hora. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título (370 mg) como cristales blancos. PF: 225-228°C (descomposición) EM (El): 298 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.56 (3H, s), 5.49 (1 H, s), 7.25-7.36 (4H, m), 7.45 (1 H, d, J=7.8Hz), 10.12 (1 H, s), 12.50 (1H, brs).
EJEMPLO 81 6-Acetil-4-(2-bromo-3-cianofeniD-5-ciano-4.7-dihidro-2H-pirazolof3,4- blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-3-ciano-benzaldehído, 3-aminopirazol y metil 2,2-dimetoxi-propionato de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: >230°C EM (El): 368 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.42 (3H, s), 5.54 (1 H, s), 7.32 (1 H, brs), 7.50-7.59 (2H, m), 7.80 (1 H, dd, J=1.7Hz y 7.3Hz), 10.19 (1 H, s), 12.39 (1 H, brs).
EJEMPLO 82 6-Acetil-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolor3,4- blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2,1 ,3-benzoxa-diazol-4-aldehído, 3-aminopirazol y metil 2,2-dimetoxipropionato de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: 230°C (descomposición) EM (El): 306 (M+). 1H-RMN (400MHz, d SO-d6) d (ppm): 2.55 (3H, s), 5.54 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.61 (1 H, dd, J=6.6Hz y 8.6Hz), 7.96 (1 H, d, J=9.2Hz), 10.27 (1H, s), 12.36 (1 H, brs).
EJEMPLO 83 6-(1-Bencil-2-oxopirrolidin-4-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2 y- pirazolof3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-benzaldehído, 3-aminopirazol y metil 1-bencil-2-oxopirrolidina-4-carboxilato de la misma manera que en el ejemplo 1. PF: >230°C Análisis Calculado para: C24H20CIN5O: C, 67.05; H, 4.69; N, 16.29. Encontrado: C, 66.86; H, 4.56; N, 16.31. EM (El): 429 ( +). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.60 (1 H, dd, J=9.5Hz y 16.4Hz), 2.81 (1 H, dd, J=10.5Hz y 16.4Hz), 3.39 (1 H, m), 3.47 (1 H, m), 4.42 (2H, m), 5.36 (1 H, s), 7.23-7.43 (10H, m), 10.04 (1 H, s), 12.21 (1 H, s).
EJEMPLO 84 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-fpiridin-2-il)-4,7-dihidro-6-propil-2H- pirazolor3.4-dlpiridina A una solución de 2-picolina (10 g) en THF (75 mL) se le añadió n-BuL¡ (113 milimoles) a -40°C. Además, se le añadió butanoato de metilo (15.8 mL) y la mezcla se agitó por 1 hora, y la mezcla se detuvo con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexa no-acetato de etilo (1 :1 )) para producir 2-(2-oxopentan¡l)piridina (4.8 g) como un aceite amarillo. Una solución de 2-bromo-3-cianobenzaldehído (1.5 g), ácido de Meldrum (1.0 g), 2-(2-oxopentanil)piridina (1.2 g) y acetato de amonio (0.6 g) en ácido acético (7 mL) se calentó bajo reflujo por 11 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir cristales incoloros (520 mg). A una solución de dimetilformamida (384 mg) en cloroformo (5 mL) se le añadieron oxicloruro fosforoso (805 mg) y una solución de los cristales obtenidos (520 mg) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió una solución acuosa de acetato de sodio (3.4 g) y la mezcla se agitó por 1 hora. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol (9:1 )) para producir un sólido amarillo (530 mg). A una solución del sólido obtenido en piridina (10 mL) se le añadió hidrazina (120 mg), y la mezcla se agitó con calentamiento por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. Al aceite obtenido se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir el compuesto del título (145 mg) como un cristal amarillo claro. PF: 205-208°C (descomposición) Análisis Calculado para: C2 Hi8BrN5: C, 60.01 ; H, 4.32; N, 16.66. Encontrado: C, 59.83; H, 4.42; N, 16.26. EM (El): 420 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 0.83 (3H, t, J=7.6Hz), 1.62 (2H, m), 2.24 (1 H, m), 2.33 (1 H, m), 5.93 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J=4.9Hz y 7.3Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.28 (1H, m), 7.39 (1 H, m), 7.51-7.60 (3H, m), 8.36 (1 H, d, J=3.6Hz), 8.52 (1 H, s), 11.84 (1 H, s).
EJEMPLO 85 6-(1-tef-Butox¡carbonilpirrolídin-3-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dih¡dro- 2Af-pirazolor3,4-b1piridina A una solución de metil 1-bencil-2-oxopirrolidina-4-carboxilato (10.9 g) en THF (50 mL) se le añadió borano 1.0 M en THF (84 mL) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora. La descomposición del exceso de borano y de los complejos de boro se realizó mediante la adición gota a gota de 30 mL de cloruro ácido metanólico seguido por reflujo por 1 hora. Después de la remoción de los solventes bajo presión reducida se añadieron otros 30 mL de cloruro ácido metanólico, y la mezcla se sometió a reflujo por 1 hora adicional. Los solventes se removieron de nuevo in vacuo y el residuo se trató con solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir metil 1-bencil-3-pirrolidincarboxilato (4.8 g) como un aceite amarillo claro. Una suspensión de metil 1-bencil-3-pirrolidincarboxilato (4.8 mg), 5% de paladio sobre carbón (300 mg) y formato de amonio (2.8 g) en metanol (50 mL)-agua (5 mL) se sometió a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol (9:1 )) para producir metil 3-pirrolidinacarboxilato como un aceite amarillo. A una solución de metil 3-pirrolidinacarboxilato (1.7 g) en diclorometano (20 ml_) se le añadió dimetilaminopiridina (161 mg) y di-fer-butildicarbonato (3.4 g) a 0°C y la mezcla se agitó por 13 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (2:1 )) para producir metil 1-fer-butoxicarbonil-3-pirrolidinacarboxilato (2.6 g) como un aceite incoloro. A una solución de acetonitrilo (554 mg) en THF (30 mL) se le añadió n-BuLi (12.4 milimoles) a -78°C. Además, se le añadió metil 1-/er-butoxicarbonil-3-pirrolidinacarboxilato (2.6 g) en THF (10 mL) y la mezcla se agitó por 10 horas y la reacción se detuvo con agua. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (2:1)) para producir 1-(1-fer-butoxícarbonilpirrolidin-3-il)-2-cianoetan-1-ona (2.35 g) como un aceite incoloro. Una solución de 2-clorofenilaldehído (1.4 g), 3-aminopirazol (819 mg) y 1-(1-rer-butoxicarbonilpirrolidin-3-il)-2-cianoetan-1-ona (2.35 g) en acetonitrilo (10 mL) se calentó bajo reflujo por 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (2.18 g) como cristales incoloros. Análisis Calculado para: C22H24CIN5O2: C, 62.04; H, 5.68; N, 16.44. Encontrado: C, 61.94; H, 5.69; N, 16.45. EM (El): 425 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.14 (9H, s), 2.07 (1 H, m), 2.32 (1 H, m), 3.29-3.58 (5H, m), 5.37 (1 H, s), 7.22-7.34 (4H, m), 7.42 (1 H, d, J=8.3Hz), 9.78 (1 H, s), 12.20 (1 H, s).
EJEMPLO 86 4-(2-Clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(pirrolidin-3-iH-2H-pirazolof3,4- felpiridina 6-(1-fer-Butoxicarbonilpirrolidin-3-il)-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-ft]piridina (706 mg) se le añadió a una solución de HCI 4N-dioxano (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 2 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se lavó mediante etanol-acetato de etilo, y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir el compuesto del título (460 mg) como cristales incoloros. PF: 210-215°C (descomposición) EM (El): 325 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 2.24 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.26-3.55 (3H, m), 3.64 (1 H, m), 5.34 (1 H, s), 5.40 (1H, brs), 7.23-7.32 (4H, m), 7.43 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.38 (1 H, brs), 9.51 (1 H, brs), 9.97 (1 H, s).
EJEMPLO 87 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-(piridin-2-il)-4.7-dihidro-6-propil-2H- pirazolof3,4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído, ácido de Meldrum, 2-(2-oxopentanil)piridina y acetato de amonio de la misma manera que en el ejemplo 84. EM (El): 358 ( +). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.64 (2H, m), 2.27 (1 H, m), 2.35 (1 H, m), 5.96 (1 H, s), 6.95 (1 H, m), 7.11-7.18 (3H, m), 7.40 (1 H, m), 7.51 (1 H, m), 7.69 (1 H, d, J=9.3Hz), 8.35 (1 H, m), 8.54 (1 H, s), 11.78 (1 H, brs).
EJEMPLO 88 6-(1-f-Butoxicarbonilpiperidin-4-iH-5-ciano-4.7-dihidro-4-(indan-4-¡l¾-2H- pirazolor3.4-61p¡ridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 4-indancarboxaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo . EM (El): 445 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.41 (9H, s), 1.56-1.59 (2H, m), 1.88-1.06 (4H, m), 2.58-2.83 (7H, m), 4.06 (2H, m), 4.96 (1 H, s), 6.90 (1 H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 7.14 (1 H, s), 9.55 (1 H, s), 12.08 (1 H, s).
EJEMPLO 89 6-M-t-Butoxicarbonilp¡per¡din-4-¡n-5-ciano-4.7-dihidro-4-í2.3- dihidrobenzofb1furan-7-il)-2H-pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 7-(2,3-d¡hidrobenzo[6]furan)carboxaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 445 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.42 (9H, s), 1.57-1.66 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.73-2.90 (3H, m), 3.17 (2H, m), 4.09 (2H, m), 4.54 (2H, m), 5.01 (1 H, s), 6.76 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.05 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.22 (1 H, s), 9.52 (1 H, s), 12.06 (1 H, s).
EJEMPLO 90 6-(1 -f-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4.7-dih¡dro-4-(3,4-dihidro-2H- benzopiran-8-il)-2H-pirazolor3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 8-(3,4-dihidro-2H-benzopirane)carboxaldehído y 3-amino-pirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 461 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.42 (9H, s), 1.58-1.69 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.73-2.95 (5H, m), 4.09 (2H, m), 4.22 (2H, m), 5.14 (1 H, s), 6.74 (1 H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.21 (1 H, s), 9.48 (1 H, s), 12.03 (1 H, s).
EJEMPLO 91 6-(1-f-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)-4-(2-cloro-3-trifluorometilfenil)-5- ciano-4.7-dihidro-2H-pirazolor3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de isonipecotato de etilo, 2-cloro-3-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 461 (M+). 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.41 (9H, s), 1.62 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.60-2.90 (3H, m), 4.10 (2H, m), 5.54 (1 H, s), 7.32 (1 H, s), 7.52-7.56 (2H, m), 7.75 (1 H, d, J=9.3Hz), 9.79 (1 H, s), 12.25 (1 H, s).
EJEMPLO 92 Clorhidrato de 5-ciano-4.7-dihidro-4-í3.4-dihidro-2A -ben20piran-8-i -6- (piperid¡n-4-il)-2tf-pirazolor3.4-olpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-(1-í-butoxi-carbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4 -dihidro-4-(3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-il)-2H-pirazolo[3,4-6]pir¡dina de la misma manera que en el ejemplo 2. EM (El): 361 (M+). H-RMN (400MHz, dMSO-d5) d (ppm): 1.83-1.98 (4H, m), 2.14 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.90-3.00 (3H, m), 4.22 (2H, m), 3.40-3.70 (5H, m), 4.16-4.27 (2H, m), 5.15 (1 H, s), 6.74 (1 H, m), 6.83-6.89 (2H, m), 7.22 (1 H, s), 9.54 (1 H, s).
EJEMPLO 93 Clorhidrato de 5-ciano-4.7-dihidro-4-(indan-4-il)-6-(piperidin-4-il)-2H- pirazolof3.4-plpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 6-(1-í-butoxi-carbonilpiperidin-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-4-(indan-4-il)-2H-pirazolo[3,4-bjpiridlna de la misma manera que en el ejemplo 2. EM (El): 345 (M+). ?-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.80-1.99 (4H, m), 2.14 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.82-2.95 (6H, m), 3.30-3.50 (2H, m), 4.97 (1 H, s), 6.90 (1 H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 7.17 (1 H, s), 8.37 (1 H, m), 9.10 (1 H, m), 9.62 (1 H, s), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 94 5-Ciano^J-dihidro-4-(indan-4-il)-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2 V-pira2olof3.4- dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-47-dihidro-4-(indan-4-il)-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-iJ]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.56 (2H, m), 1.84-1.98 (6H, m), 2.15 (2H, m), 2.58 (1 H, m), 2.80-3.00 (6H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 4.95 (1 H, s), 6.90 (1 H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.14 (1 H, s), 9.54 (1 H, brs), 12.10 (1 H, brs).
EJEMPLO 95 Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-4-(3.4-dihidro-2H-benzopiran-8-il)-6-n- metilpiperidin-4-il)-2H-pirazolof3.4-fa1piridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4J-dihidro-4-(3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-il)-6-(piperidin-4-il)-2/-/-pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. 1H-RMN (400MHz, dMSO-d6) d (ppm): 1.90-2.00 (4H, m), 2.24 (2H, m), 2.73-2.75 (5H, m), 2.94-3.08 (3H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 4.17-4.27 (2H, m), 5.15 (1 H, s), 6.74 (1 H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.22 (1 H, s), 9.58 (1 H, s), 9.80 (1 H, m), 12.15 (1 H, s).
EJEMPLO 96 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1- metansulfonilpiperidin-2-iH-2H-pirazolor3.4-fc1piridina El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de metansulfonilo, pipecolinato de etilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 25. EM (El): 425 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.20-2.07 (7H, m), 2.95 y 2.98 (3H, s), 2.98-3.17 (1 H, m), 3.63-3.68 (1H, m), 5.40 y 5.52 (1 H, s), 7.24 y 7.27 (1 H, s), 7.41-7.63 (2H, m), 7.90-7.93 (1 H, m), 9.80 y 9.82 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 97 Clorhidrato de 4-Í2.1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 ¦ metilpiperidin-4-il)-2A/-pirazolof3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-¡l)-5-ciano-4J-dih¡dro-6-(1-met¡lp¡peridin-4-¡l)-2/- -p¡razolo[3,4-d]p¡ridina de la misma manera que en el ejemplo 64. EM (El): 361 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.86-1.90 (2H, m), 2.24-2.27 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.72-2.75 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.20-3.33 (1 H, br), 3.44-3.47 (1 H, m), 5.40 (1 H, s), 7.28 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.93 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.92 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 98 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1.2-dihidro-1-metil-2- oxo-piridin-4-il)-2H-pirazolor3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil éster del ácido 1 ,2-dihidro-1 -metil-2-oxo-piridina-4-carboxílico, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 371 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.46 (3H, s), 5.42 (1 H, s), 6.34 (1H, d, J=7.2Hz), 6.56 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.2Hz), 7.61 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.80 (1H, d, J=6.6Hz), 7.95 (1H, d, J=9.0Hz), 10.33 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
EJEMPLO 99 Clorhidrato de 4-(2.1,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1, 2,5.6- tetrahidropiridin-3-il)-2H-pirazolor3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de etil éster del ácido 1,2,3,4-tetrahidropiridina-3-carboxílico, 2,1,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 345 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.42-2.44 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.84-3.87 (2H, m), 4.39 (1H, br), 5.46 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.30 (1H, s), 7.49 (1H, d, J=6.6Hz), 7.56 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.94 (1H, d, J=9.0Hz), 9.39 (2H, br), 10.06 (1H, brs).
EJEMPLO 100 4-(2,1 ,3-Benzoxadia2ol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metil-1.4.5.6- tetrahidrop¡ridin-3-il)-2fí-pirazolor3,4-blp¡ridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2,1 ,3-benzoxad¡azol-4-¡l)-5-c¡ano-4,7-dih¡dro-6-(1 ,4,5,6-tetrahidropiridln-3-il)-2 -/-pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. E (El): 359 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.18-2.20 (2H, m), 2.43-2.47 (2H, m), 3.02-3.11 (2H, m), 5.43 (1 H, s), 6.11 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.59 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.87 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 101 2-Clorhidrato de 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1- (metilamino)etil)-2H-pirazolof3.4-¿b1pir¡dina El compuesto del título se preparó a partir de etil éster de 2-metilglicina, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 15 y 2. EM (El): 321 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.56 (3H, d, J=6.8Hz), 3.07 (3H, s), 4.59-4.68 (3H, m), 5.66 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.44 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.87 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.22 (1 H, br), 8.44 (1 H, br), 10.95 (1 H, brs).
EJEMPLO 102 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1.2-dihidro-1 -metil-2-oxO' piridin-4-in-2H-pirazolor3,4-to1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-etil éster del ácido 1 ,2-dihidro-1-metil-2-oxo-piridina-carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 433 (M+). H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 3.46 (3H, s), 5.35 (1 H, s), 6.37 (1 H, d, J=7.2Hz), 6.61 (1 H, s), 7.38 (1 H, s), 7.60 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.72-7.86 (3H, m), 10.31 (1 H, brs), 12.37 (1 H, brs).
EJEMPLO 103 2 -Clorhidrato de 4-(2-Bromo-3-c¡anofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(4- (metilamino)ciclohexil)-2H-pirazolof3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de éster del ácido 4-aminociclohexanoetil carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 15 y 2. EM (El): 436 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.39 (2H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 2.15-2.16 (2H, m), 2.84-2.86 (1 H, m), 3.14-3.16 (1 H, m), 4.20 (2H, br), 5.46 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.56-7.57 (2H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.98 (2H, br), 9.80 (1 H, brs).
EJEMPLO 104 2 -Clorhidrato de 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1,2.5,6 tetrahidropiridin-3-in-2tf-pirazolof3.4-b1piriclina El compuesto del título se preparó a partir de 3-etil éster del ácido 1 ,2,5,6-tetrahidropiridina-carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 407 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.43-2.44 (2H, m), 3.13-3.15 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, br), 3.86-3.88 (2H, m), 5.54 (1 H, s), 6.41 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.58 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.84 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.86 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.32 (2H, br), 10.03 (1 H, brs).
EJEMPLO 105 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4- (dimetilamino)ciclohexil)-2H-pirazolor3,4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-c¡anofenil)-5-c¡ano-47-d¡hidro-6-(4-(metilamino)ciclohex¡l)-2H-pirazolo[3,4-fojpiridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 450 ( +). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.26-1.29 (2H, m), 1.76-1.93 (6H, m), 2.27 (6H, s), 2.34-2.36 (1 H, m), 2.63-2.66 (1 H, m), 5.45 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.56-7.60 (2H, m), 7.82 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.74 (1 H, brs), 12.27 (1 H, s).
EJEMPLO 106 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-6-(1 -metil-1.4,5,6- tetrahidropiridin-3-il)-2H-pirazolof3,4-b1p¡r¡dina El compuesto del título se preparó a partir de 4-(2-bromo-3-cíanofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1 ,4,5,6-tetrah¡dropiridin-3-il)-2H-pirazolo[3,4-¿jjpiridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (EI): 420 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.21-2.22 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.48-2.49 (2H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 5.49 (1 H, s), 6.15 (1 H, s), 7.33 (1H, s), 7.56-7.61 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 9.87 (1H, brs), 12.26 (1H, brs).
EJEMPLO 107 2 -Clorhidrato de 6-(exo-2-Azabiciclof2.2.2loctan-6-il)-4-(2,1,3- benzoxadia2ol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-fc1piridina El compuesto del título se preparó a partir de éster del ácido exo- -azabiciclo[2,2,2]octano-6-etil carboxílico, 2,1,3-benzoxadiazol-4-aldehído y -aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 373 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.53-1.55 (1H, m), 1.75-1.77 (1H, m), 1.89-2.06 (4H, m), 2.21-2.23 (1H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 3.43- .48 (4H, m), 5.39-5.43 (1H, s), 7.26-7.28 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.57- .61 (1H, m), 7.93-7.95 (1H, m), 8.87-9.03 (1H, br), 9.46-9.52 (1H, br), 9.73 y .80 (1H, brs).
EJEMPLO 108 2-Clorhidrato de 6-(endo-2-azabiciclor2,2,21octan-6-ih-4-(2,1.3- benzoxad¡azol-4-il)-5-ciano-4,7-dih¡dro-2H-pírazolor3,4-fclpir¡dina El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil éster del ácido endo-2-azabiciclo[2,2,2]octano-carboxíl¡co, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 373 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.67-1.73 (3H, m), 2.03-2.13 (4H, m), 3.04-3.06 (1H, m), 3.34-3.57 (5H, m), 5.49 (1H, s), 7.30 (1 H, s), 7.50-7.51 (1 H, m), 7.58-7.60 (1 H, m), 7.92-7.94 (1 H, m), 8.07 (1 H, br), 9.79 (1 H, br), 9.89 (1 H, br).
EJEMPLO 109 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(exo-2-metil-2- azabiciclo[2,2.21octan-6-il)-2fí-pirazolof3,4-b1pir¡d¡na El compuesto del título se preparó a partir de 6-(exo-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-il)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-c¡ano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-£>]p¡r¡dina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 387 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.43-1.44 (1 H, m), 1.70-1.90 (5H, m), 2.11-2.13 (1 H, m), 2.38-2.46 (4H, m), 3.00-3.02 (1 H, m), 3.32- 3.36 (2H, m), 5.38 y 5.40 (1 H, s), 7.25-7.27 (1 H, m), 7.38-7.42 (1 H, m), 7.56-7.61 (1H, m), 7.90-7.93 (1 H, m), 9.73 (1 H, br), 12.23 (1 H, br).
EJEMPLO 110 2-Bromhidrato de etil 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-iQ-4J-dihidro-6-(piperidin- 4-il)-2H-pirazolor3,4-blpiridina-5-carboxilato Una solución de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído (3.0 g), ácido de Meldrum (3.0 g), etil 3-ceto-3-(1-bencilcarbonilpiperidin-4-il)propionato (6.8 g) y acetato de amonio (1.8 g) en ácido acético (20 mL) se agitó bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (4.7 g). A una solución de dimetilformamida (2.7 g) en cloroformo (10 mL) se le añadieron oxicloruro fosforoso (3.4 mL) y una solución de los cristales incoloros obtenidos (4.7 g) en cloroformo (10 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió una solución acuosa de acetato de sodio (37.8 g) y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (8:2)) para producir cristales incoloros. A una solución de los cristales incoloros obtenidos en piridina (20 mL) se le añadió hidrazina (1.4 g) y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir el compuesto del título (840 mg) como cristales incoloros. A una solución de los cristales incoloros obtenidos en ácido acético (10 ml_) se le añadió HBr-AcOH solución (10 mL) y la mezcla se agitó por 3 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros. El cristal se purificó mediante recristalización a partir de EtOH para producir el compuesto del título (630 mg) como cristales incoloros. EM (El): 394 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.77 (3H, t, J=7.3Hz), 1.80-2.16 (4H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 3.40-3.43 (2H, m), 3.80 (2H, q, J=7.3Hz), 4.12-4.15 (1 H, m), 4.50 (2H, br), 5.67 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.26 (1 H, s), 7.51 (1H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.79 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.10 (1 H.br), 8.74 (1 H, br), 9.38 (1 H, brs).
EJEMPLO 111 4-(2,1.3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4.7-dihidro-6-íenrfo-2-metil-2- azabiciclof2,2.21octan-6-il)-2H-p¡razolof3.4-b1pir¡dina El compuesto del título se preparó a partir de 6-(endo-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-il)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3.
EM (El): 387 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.43-1.47 (2H, m), 1.60-1 .64 (2H, m), 1.81-1.82 (1 H, m), 1.79-2.06 (2H, m), 2.24-2.26 (1 H, m), 2.36 (3H, s), 2.76-2.80 (2H, m), 3.19-3.22 (1 H, m), 5.43 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.42-7.46 (1 H, m), 7.57-7.60 (1 H, m), 7.90-7.94 (1 H, m), 10.79 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 112 2-Clorhidrato de etil 4-(2,1,3-benzoxadiazol-4-il)-4.7-dihidro-6-(1- metilpiperidin-4-il)-2H-pirazolof3.4-b1piridina-5-carboxilato El compuesto del título se preparó a partir de etil 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilato de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 408 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.75 (3H, t, J=7.3Hz), 1.55-1.56 (1 H, m), 1.71-1.73 (1 H, m), 1.87-2.06 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.84-2.87 (2H, m), 3.78 (2H, q, J=7.3Hz), 3.93-3.96 (1 H, m), 5.68 (1 H, s), 7.12 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.22 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.77 (1H, d, J=9.0Hz), 9.32 (1 H, brs), 12.06 (1 H, brs).
EJEMPLO 113 Clorhidrato de 4-(2-Bromofenin-5-ciano-4.7-dihidro-6-(piperidiri- -il¾-2H- pirazolof3.4-blPÍr¡dina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-bromobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 383 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.85-1.93 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.32-3.36 (3H, m), 5.36 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.35 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.59 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.41 (1 H, br), 9.14 (1 H, br), 9.73 (1 H, brs), 12.21 (1 H, brs).
EJEMPLO 114 Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-4-(2-metoxifenil)-6-(piperidin-4-il)-2H- pirazolof3.4-Dlpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-metoxibenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 335 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.87-1.95 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.94-3.03 (3H, m), 3.32-3.36 (2H, m), 3.82 (3H, s), 5.21 (1H, s), 6.88 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 6.99 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 8.44 (1 H, br), 9.17 (1 H, br), 9.53 (1 H, brs), 12.11 (1 H, brs).
EJEMPLO 115 Clorhidrato de 5-ciano-4-(2,3-diclorofenil)-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H- pirazolor3,4-o1piridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,3-diclorobenzaldehido y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. E (El): 373 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.84-1.90 (2H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 5.44 (1 H, s), 7.24-7.36 (3H, m), 7.56 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.52 (1 H, br), 9.24 (1 H, br), 9.79 (1 H, brs), 12.29 (1 H, brs).
EJEMPLO 116 4-(2-Bromofenil)-5-ciano-4.7-d¡hidro-6-(1-metilpiper¡d¡n-4-iM-2/y- pirazolof3.4-b1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-(2-bromofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-to]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3.
EM (El): 397 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.56-1.63 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.01 -2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.62-2.65 (1 H, m), 2.87-2.89 (2H, m), 5.34 (1 H, s), 7.14-7.26 (3H, m), 7.36 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.60 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 117 5-Ciano-4.7-dihidro-4-(2-metoxifenil)-6-(1 -metilpiperidin-4-il)-2H- pirazolof3,4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de 5-ciano-4,7-dihidro-4-(2-metox¡fen¡l)-6-(p¡per¡din-4-il)-2/- -pirazolo[3,4-t']p¡ridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 349 (M*). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.56-1.66 (2H, m), 1.86-1.92 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.64-2.67 (1 H, m), 2.86-2.88 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.20 (1 H, s), 6.90 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 6.98 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.16-7.19 (2H, m), 9.41 (1 H, brs), 12.01 (1H, brs).
EJEMPLO 118 5-Ciano-4-(2,3-diclorofenil)-4.7-d¡hidro-6-í1-metilpiperidin-4-il)-2H- pirazolor3.4-Plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4-(2,3-diclorofenil)-47-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2/- -pirazolo[3,4-/ ]pir¡din de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 387 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.57-1.65 (2H, m), 1.85-1.90 (2H, m), 2.01-2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.59-2.66 (1 H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 5.43 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.29 (1 H, s), 7.35 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.51 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.65 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 119 Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-4-(2-fluorofenin-6-(piperidin-4-il)-2H- pirazolof3,4-fe1PÍrid¡na El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-fluorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 323 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.85-1.89 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.90-2.98 (3H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 5.20 (1 H, s), 7.14-7.28 (5H, m), 8.37 (1 H, br), 9.09 (1 H, br), 9.66 (1 H, brs), 12.23 (1 H, brs).
EJEMPLO 120 Clorhidrato de 5-ciano-4-(2.3-difluorofenil)-4.7-dihidro-6-(piperidin-4-in- 2fí-pirazolor3,4-61piridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,3-difluorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 341 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.84-1.88 (2H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.95-3.00 (3H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 5.26 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.18 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 8.80 (2H, br), 9.74 (1 H, brs), 12.29 (1 H, brs).
EJEMPLO 121 Clorhidrato de 5-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4.7-dihidro-6-(piperidin-4-il)- 2H-pirazolor3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,6-difluorobenzaldehído y 3-aminopírazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 341 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.76-1.84 (2H, m), 2.13-2.18 (2H, m), 2.91-2.95 (3H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 5.35 (1 H, s), 7.02-7.07 (2H, m), 7.31 -7.38 (2H, m), 8.77 (2H, br), 9.68 (1 H, brs), 12.22 (1 H, brs).
EJEMPL0 122 2-Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-4-i2-metiltiofenil)-6-(piperidin- -il)- 2H-pirazolor3.4-blpiridi'na El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-metiltiobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 351 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.86-1.93 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.95-3.00 (3H, m), 3.36-3.40 (4H, m), 5.36 (1 H, s), 7.14-7.33 (5H, m), 8.49 (1 H, br), 9.22 (1 H, br), 9.63 (1 H, brs).
EJEMPLO 123 Clorhidrato de 5-ciano-4-(2,6-diclorofenil)-4.7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2fí- pirazolof3.4-Plpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,6-diclorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2.
EM (El): 373 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.80-1.84 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.90-2.98 (3H, m), 3.30-3.33 (2H, m), 5.92 (1 H, s), 7.19 (1 H, s). 7.29 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.38 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.51 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.41 (1 H, br), 9.16 (1 H, br), 9.73 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 124 2-Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-4-(2- trifluorometilfen¡n-2H-pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nlpecotato de etilo, 2-trifluorometilbenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 373 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.83-1.90 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.92-3.00 (3H, m), 3.38-3.43 (2H, m), 4.16 (2H, br), 5.22 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 7.42-7.44 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 8.57 (1 H, br), 9.30 (1 H, br), 9.77 (1 H, br).
EJEMPLO 125 5-Ciano-4,7-dihidro-4-(2-fluorofenil)-6-(1 -metilpiperidin-4-il)-2/ - pirazolof3.4-Dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4J-dihidro-4-(2-fluorofenil)-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-fa]piridi de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 337 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.55-1.59 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.60-2.63 (1 H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 5.17 (1 H, s), 7.13-7.24 (5H, m), 9.60 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 126 5-Ciano-4-(2,3-di luorofenil)-4,7-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-iH-2H- pirazolof3,4-tolpiridina El compuesto del título se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4-(2,3-difluorofenil)-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-p¡razolo[3,4-í)]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 355 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.55-1.59 (2H, m), 1.82-1.8 (2H, m), 1.99-2.02 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.57-2.60 (1 H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 5.23 (1 H, s), 7.00 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.16 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.27- 7.30 (2H, m), 9.66 (1 H, brs), 12.24 (1 H, brs).
EJEMPLO 127 5-Ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4J-dihidro-6-(1 -metilpiperidin-4-il)-2H- pirazolof3,4-¿)lpirid¡na El compuesto del titulo se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4-(2,6-difluorofenil)-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2 - -pirazolo[3,4-b]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 355 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.49-1.53 (2H, m), 1.82-1.86 (2H, m), 1.96-2.01 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.48-2.51 (1 H, m), 2.83-2.86 (2H, m), 5.31 (1 H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.29-7.31 (2H, m), 9.60 (1 H, brs), 12.15 (1 H, brs).
EJEMPLO 128 2 -Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-4-(2-nitrofenil)-6-(p¡perid¡n-4-il)-2H- pirazolof3.4-fe1piridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-nitrobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 351 (M+).
H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.84-1.93 (2H, m), 2.17-2.23 (2H, m), 2.94-3.00 (3H. m), 3.35-3.38 (2H, m), 4.42 (2H, br), 5.40 (1 H, s), 7.30 (1 H, s), 7.46-7.51 (2H, m), 7.71 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.61 (1 H, br). 9.36 (1 H, br), 9.87 (1 H, brs).
EJEMPLO 129 2 -Clorhidrato de 5-cíano-4,7-dihidro-4-fenil-6-(p¡peridin-4-il)-2H- pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, benzaldehído y 3-am¡nopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 305 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.81 -1.89 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.90-2.96 (3H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 4.20 (2H, br), 4.89 (1 H, s), 7.17-7.22 (4H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 8.58 (1 H, br), 9.32 (1 H, br), 9.65 (1 H, brs).
EJEMPLO 130 5-Ciano-4J-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)-4-(2-metiltiofenin-2H- pirazolof3.4-b1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 2 clorhidrato de 5-c¡ano-4J-dihidro-4-(2-metilt¡ofen¡l)-6-(p¡peri de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 366 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.58-1.66 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62-2.65 (1 H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 5.32 (1 H, s), 7.12-7.30 (5H, m), 9.57 (1 H, brs), 12.18 (1 H, brs).
EJEMPLO 131 5-Ciano-4-(2.6-diclorofenil)-4.7-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-¡l)-2H- pirazolof3,4-ib1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de clorhidrato de 5-ciano-4-(2,6-d¡clorofenil)-4J-dih¡dro-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-í)]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 387 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.52-1.56 (2H, m), 1.83-1.87 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.52-2.55 (1 H, s), 2.83-2.87 (2H, m), 5.90 (1 H, s), 7.17 (1 H, s), 7.28 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.36 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.67 (1 H, brs), 12.12 (1 H, brs).
EJEMPLO 132 5-Ciano-4J l¡hidro-6-n-met¡lpiperidiri-4-il)-4-(2-trifluorometilfen¡l)-2H- El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorhidrato de 5-c¡ano-4J-dihidro-6-(piperidin-4-¡l)-4-(2-trifluorornet¡lfen¡l)-2H-p¡razolo[3,4-£>]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 387 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.57-1.62 (2H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.60-2.63 (1 H, m), 2.84-2.87 (2H, m), 5.18 (1 H, s), 7.05 (1 H, s), 7.40-7.42 (2H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 9.69 (1 H, brs), 12.23 (1 H, brs).
EJEMPLO 133 5-Ciano-4,7-dihidro-6-(1-metilp¡peridin-4-il)-4-(2-nitrofenil)-2H- pirazolof3.4-Dlpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorhidrato de 5-ciano-4J-dihidro-4-(2-nitrofenil)-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3.
EM (El): 365 ( +). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.58-1.67 (2H, m), 1.86-1 .90 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.58-2.61 (1 H, m), 2.86-2.90 (2H, m), 5.36 (1 H, s), 7.26 (1 H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.88 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.72 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 134 5-Ciano-4J-dihidro-4-fenil-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-pirazoloí3.4- frlpirídina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorh¡drato de 5-ciano-4,7-di idro-4-fenil-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-6]p¡ridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (EI): 319 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.54-1.57 (2H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.58-2.60 (1 H, m), 2.84-2.86 (2H, m), 4.87 (1 H, s), 7.17-7.20 (4H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 9.52 (1 H, brs), 12.13 (1 H, brs).
EJEMPLO 135 5-Ciano-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-ili- .7-dihidro-6-propil-2H- pirazolo[3.4-to1piridina El compuesto del título se preparó a partir de butanoato de etilo, 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 322 ( +). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.68 (2H, m), 2.34-2.45 (2H, m), 5.16 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.18 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.28 (1 H, d, J=7.2Hz), 9.88 (1 H, brs), 12.22 (1 H, brs).
EJEMPLO 136 2-Clorhidrato de 4-(2,1 ,3-Benzotiadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dthidro-6- (piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3.4-blpir¡dina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, ,1 ,3-benzotiadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 363 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.89-1.98 (2H, m), 2.22- .29 (2H, m), 2.98-3.05 (3H, m), 3.37-3.43 (2H, m), 5.20 (2H, br), 5.72 (1H, s), 7.24 (1 H, s), 7.48 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.99 (1 H, d, J=9.0Hz), 8.68 ( H, br), 9.43 (1 H, br), 9.86 (1 H, brs).
EJEMPLO 137 2 -Clorhidrato de 5-ciano-4-f2.2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-4,7-dihidro 6-(piperidin-4-iM-2H-pirazolof3.4-btoiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 385 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.82-1.85 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.95-3.00 (3H, m), 3.34-3.39 (2H, m), 5.17 (1 H, s), 5.65 (2H, br), 7.05 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.29 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.33 (1 H, s), 8.65 (1 H, br), 9.43 (1 H, br), 9.86 (1 H, brs).
EJEMPLO 138 4-(2,1 ,3-Benzotiadiazol-4-¡n-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)- 2H-pirazolof3,4-fc1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorhidrato de 4-(2,1 ,3-benzot¡ad¡azol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolot3,4-¿Jpiridina de la misma manera que en el ejemplo 3.
E (El): 377 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.64-1.73 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 2.419 (3H, s), 2.70-2.72 (1 H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 5.71 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 7.45 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.72 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.98 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.71 (1 H, brs), 12.13 (1 H, brs).
EJEMPLO 139 5-Ciano-4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-i -4,7-dihidro-6-(1 - metilpiperidin-4-il)-2H-pirazolof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorh¡drato de 5-ciano-4-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-il)-4,7-dihidro-6-(pipendin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 399 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) ó (ppm): 1.5-1.58 (2H, m), 1.86- 1.90 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.59-2.62 (1 H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 5.15 (1 H, s), 7.03 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.17 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 9.71 (1 H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 140 2-Clorhidrato de 5-ciano-4-(2-cianofenin-4.7-dihidro-6-fpiperidin-4-il)-2H- pirazolor3.4-f)lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, 2-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 330 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.86-1.90 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.92-2.98 (3H, m), 3.34-3.37 (2H ,m), 5.10 (2H, br), 5.25 (1 H, s), 7.27 (1 H, s), 7.43-7.47 (2H, m), 7.68 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.61 (1 H, br), 9.41 (1 H, br), 9.93 (1 H, brs).
EJEMPLO 141 5-Ciano-4-(2-cianofenil)-4,7-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2AY- pirazolor3.4-to1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorhidrato de 5-ciano-4-(2-cíanofenil)-4J-d¡hidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pírazolo[3,4-í)]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 344 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.58-1.63 (2H, m), 1.82-1.87 (2H, m), 1.98-2.06 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.59-2.61 (1 H, m), 2.84-2.88 (2H, m), 5.23 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.39-7.46 (2H, m), 7.6 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.81 (1H, d, J=7.3Hz), 9.77 (1H, brs), 12.26 (1 H, brs).
EJEMPLO 142 3-Clorhidrato de 5-ciano-4.7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-4-(piridin-4-il)-2H- pirazotof3.4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, piridina-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 306 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.86-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 5.41 (1 H, s), 6.50 (3H, br), 7.42 (1 H, s), 7.97 (2H, d, J=6.8Hz), 8.90 (1 H, br), 8.93 (2H, d, J=6.8Hz), 9.60 (1 H. br), 10.10 (1 H, brs).
EJEMPLO 143 3-Clorhidrato de 5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-4-(piridin-3-il)-2H- pirazolor3.4-olpiridina El compuesto del título se preparó a partir de nipecotato de etilo, piridina-3-aldehído y 3-aminopírazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2.
EM (El): 306 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.86-1.93 (2H, m), 2.19-2.25 (2H, m), 2.90-2.97 (3H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 5.39 (1 H, s), 6.50 (3H, br), 7.41 (1 H, s), 8.09 (1 H, dd, J=8.2Hz y 5.4Hz), 8.49 (1 H, d, J=8.2Hz), 8.72 (1 H, br), 8.88 (1 H, d, J=5.4Hz), 8.92 (1H, s), 9.57 (1 H, br), 10.02 (1 H, brs).
EJEMPLO 144 5-Ciano-4J-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)^-(piridin-4-il)-2H-pirazQlor3,4- plpiridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 3-clorhidrato de 5-ciano-4J-d¡hidro-6-(piperidin-4-il)-4-(p¡rid¡n-4-il)-2H-pirazolot3,4-ti]piridiria de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 320 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.56-1.64 (2H, m), 1.86-1.90 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.61-2.64 (1 H, m), 2.86-2.89 (2H, m), 4.96 (1 H, s), 7.23 (2H, d, J=6.8Hz), 7.31 (1 H, s), 8.50 (2H, d, J=6.8Hz), 9.67 (1 H, brs), 12.25 (1 H, brs).
EJEMPLO 145 5-C¡ano-4,7-dih¡dro-6-(1-metilpiper¡din-4-il)-4-(pir¡d¡n-3-¡l)-2tf-pirazolof3.4' blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 3-clorhidrato de 5-ciano-4J-dihidro-6-(p¡perid¡n-4-il)-4-(piridin-3-il)-2H-p¡razolo[3,4-í)]pir¡d¡ria de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 320 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.57-1.60 (2H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.58-2.61 (1 H, m), 2.85-2.8 (2H, m), 4.98 (1 H, s), 7.29 (1 H. s), 7.35 (1 H, dd, J=8.2Hz y 5.4Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.2Hz), 8.42-8.45 (2H, m), 9.64 (1 H, brs), 12.23 (1 H, brs).
EJEMPLO 146 2 -Clorhidrato de 6-(exo-2-azabiciclof2,2.21octan-6-i -(2-bromo-3 cianofenil)-5-ciano-4.7-dihidro-2H-pirazolof3.4-f)lpiridlna El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil éster del ácido exo-2-azabiciclo[2,2,2]octano-carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 435 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.52-1.54 (1 H, m), 1.74-2.18 (6H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.87 (2H, br), 5.51 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 7.84 (1 H. d, J=7.3Hz), 8.97 (1 H, br), 9.73 (1 H, br), 9.78 (1 H, brs).
EJEMPLO 147 2 -Clorhidrato de 6-(endo-2-azabic¡clor2.2,21octan-6-il)-4-í2-bromo-3- cianofenin-5-ciano-4.7-dihidro-2 y-pirazolor3.4- ?lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil éster del ácido encto-2-azabiciclo[2,2,2]octano-carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzalde ído y 3-aminop¡razol de la misma manera que en los ejemplos 1 y 2. EM (El): 435 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.67-1.69 (3H, m), 2.02-2.12 (4H, m), 3.02-3.05 (1 H, m), 3.31-3.35 (1 H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 4.04 (2H, br), 5.50 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 7.82 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.16 (1 H, br), 9.82 (1H, br), 9.93 (1 H, brs).
EJEMPLO 148 4-(2-Bromo-3-cianofeniM-5-ciano-4,7-dihidro-6-(e o-2-metil-2- azabiciclor2,2,21octan-6-il)-2H-pira20lof3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-clorhidrato de 6- (exo-2-azabiciclo[2,2,2]octan-6-il)-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-2W-pirazolo[3,4-6]piridina de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 449 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.42-1.45 (1 H, m), 1.72-1.88 (5H, m), 2.06-2.09 (1 H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 3.04-3.07 (1 H, m), 3.45-3.48 (2H, m), 5.48 (1 H, s), 7.34 (1 H, s), 7.57-7.60 (2H, m), 7.83 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 9.83 (1 H, brs), 12.37 (1 H, brs).
EJEMPLO 149 Etil 4-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-4,7-dihidro-6-propil-2H- pirazolof3.4-b1piridina-5-carboxilato Una solución de 2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-4-aldehído (2.0 g), ácido de Meldrum (1.6 g), etil 3-ceto-hexanoato (1.7 g) y acetato de amonio (0.91 g) en ácido acético (20 mL) se agitó bajo reflujo por 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (2.4 g). A una solución de dimetilformamida (1.9 g) en cloroformo (10 mL) se le añadió oxicloruro fosforoso (4.0 g) y una solución de los cristales incoloros obtenidos (2.4 g) en cloroformo (10 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se le añadió una solución acuosa de acetato de sodio (27 g), y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (8:2)) para producir cristales incoloros. A una solución de los cristales incoloros obtenidos en piridina (20 mL) se le añadió hidrazina (1.0 g), y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir el compuesto del título (190 mg) como cristales incoloros. EM (El): 391 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.90-0.97 (6H, m), 1.58-1.64 (2H, m), 2.60-2.64 (1 H, m), 2.83-2.86 (1 H, m), 3.83 (2H, q, J=7.3Hz), 5.32 (1 H, m), 6.86 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.24 (1 H, s), 9.61 (1H, brs), 12.06 (1 H, brs).
EJEMPLO 150 2-Bromhidrato de etil 4-(2-bromo-3-cianofeniD-4,7-dihidro-6-(p¡peridin-4- il)-2fí-pirazolof3,4-blpiridina-5-carboxilato El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-3-cianobenzaldehído de la misma manera que en el ejemplo 110. EM (El): 455 (M+). H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.84 (3H, t, J=7.3Hz), 1.78-1.81 (1 H, m), 1.98-2.14 (3H, m), 2.87-2.90 (2H, m), 3.40-3.42 (2H, m), 3.78 (2H, q, J=7.3Hz), 3.80-4.25 (3H, m), 5.64 (1 H, s), 7.35 (1 H, s), 7.40-7.47 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.10 (1 H, br), 8.73 (1 H, br), 9.37 (1 H, brs).
EJEMPLO 151 Etil 4-(2-bromo-3-cianofenil)-4,7-d¡hidro-6-(1-metilp¡per¡d¡n-4-il)-2H- pirazolor3,4-b1piridina-5-carboxilato El compuesto del título se preparó a partir de etil 2-bromhidrato de 4-(2-bromo-3-cianofenil)-4,7-dihidro-6-(p¡perldin-4-il)-2 - -pirazolo[3,4-Íj]piridina-5-carboxilato de la misma manera que en el ejemplo 3. EM (El): 469 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.85 (3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.55 (1 H, m), 1.70-1.72 (1 H, m), 1.87-2.06 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.84-2.88 (2H, m), 3.78 (2H, q, J=7.3Hz), 3.94-3.96 (1 H, m), 5.63 (1 H, s), 7.34-7.48 (3H, m), 7.68 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.34 (1 H, brs), 12.16 (1 H, brs).
EJEMPLO 152 4-(2,1 ,3-Benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-{1-metil-2-oxo-piperidin- 4-il)-2H-pirazolor3.4-/?lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 4-etil éster del ácido 1-metil-2-oxo-piperidina-carboxílico, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 375 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.88-1.91 (1 H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.65-2.70 (1 H, m), 2.82 (3H, m), 3.17-3.20 (1 H, m), 3.31-3.36 (2H, m), 5.40 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.58 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.88 (1 H, brs), 12.22 (1 H, brs).
EJEMPLO 153 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metil-2-oxo-piperid¡n-4- il -2H-pirazolor3.4-to1piridina El compuesto del titulo se preparó a partir de 4-etil éster del ácido 1-metil-2-oxo-piperidina-carboxílico, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en el ejemplo 1. EM (El): 437 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-ds) d (ppm): 1.88-1.92 (1 H, m), 2.25- 2.36 (2H, m), 2.69-2.74 (1 H, m), 2.84 (3H, s), 3.18-3.36 (3H, m), 5.50 (1 H, s), 7.37 (1 H, s), 7.59-7.62 (2H, m), 7.85 (1 H, d, J=7.3Hz), 9.90 (1 H, brs), 12.33 (1 H, brs).
EJEMPLO 154 4-f2-Clorofenil)-4,7-dihidro-5-(5-metil-1,3.4-oxadiazol-2-il)-6-propil-2H- pirazoloi3,4-fcTpiridina Una solución de 2-clorobenzaldehído (21 g), ácido de Meldrum (21 g), 2-cianoetil éster del ácido 3-ceto-hexanóico (27 g) y acetato de amonio (13 g) en ácido acético (150 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (16 g). Se añadió una solución de NaOH 1 N (100 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se acidificó. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (9.6 g). Se añadieron hidrazina (0.22 g) y CDI (0.66 g) a los cristales incoloros obtenidos (1.0 g) en DMF (5 mL), y la mezcla se agitó por 3 horas. Y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir cristales incoloros (0.7 g). Se añadió trietil éster del ácido ortoacético (3.7 g) a los cristales incoloros obtenidos (1.0 g) en DMF (5 mL), y la mezcla se calentó por 3 horas. Y los cristales precipitados se recolectaron mediante filtración para producir cristales incoloros (0.6 g). A una solución de dimetilformamida (0.55 g) en cloroformo (3 mL) se le añadió oxicloruro fosforoso (1.2 g) y una solución de los cristales incoloros obtenidos en cloroformo (6 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa de acetato de sodio (7.7 g), y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (8:2)) para producir cristales incoloros. A una solución de los cristales incoloros obtenidos en piridina (10 mL) se le añadió hidrazina (0.15 g), y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir el compuesto del título (170 mg) como cristales incoloros. E (El): 356 (IvT). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.70-2.83 (2H, m), 5.71 (1 H, s), 7.07-7.12 (3H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 9.49 (1 H, brs), 12.04 (1 H, brs).
EJEMPLO 155 2-Clorhidrato de 4-(2-Bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1 - (metilamino)etil)-2H-pirazolor3,4-blpiridina El compuesto del título se preparó a partir de etil éster de 2-metilglicina, 2-bromo-3-cianobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 15 y 2. EM (El): 384 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.49 (3H, d, J=7.3Hz), 3.09 (3H, s), 4.00 (2H, br), 4.60 (1 H, q, J=7.3Hz), 5.53 (1 H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.64 ( H, s), 7.82 (1 H, d, J=7.3Hz), 8.00-8.29 (2H, br), 10.97 (1 H, brs).
EJEMPLO 156 4-(2-Clorofenin-4,7-dihidro-5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-propil-2H- pirazolof3,4-b1piridina Una solución de 2-clorobenzaldehído (21 g), ácido de Meldrum (21 g), 2-cianoetil éster del ácido 3-ceto-hexanóico (27 g) y acetato de amonio (13 g) en ácido acético (150 mL) se calentó bajo reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (16 g). Se añadió una solución de NaOH 1 N (100 mL), y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se acidificó. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir cristales incoloros (9.6 g). Se añadió una solución de amoniaco (3.0 g) y CDI (2.8 g) a los cristales incoloros obtenidos (4.2 g) en DMF (20 mL), y la mezcla se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El residuo en solución de ?,?-dimetilacetamida dimetil acetal (30 mL) se calentó por 2 horas, y el solvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron hidroxiamonio (1.4 g), NaOH 1 N (20 mL), dioxano (20 mL) y ácido acético (28 mL) al residuo, y la mezcla se calentó por una hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir los cristales incoloros (1.3 g). A una solución de dimetilformamida (1.7 g) en cloroformo (10 mL) se le añadió oxicloruro fosforoso (3.5 g) y una solución de los cristales incoloros obtenidos en cloroformo (20 mL) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante toda la noche. Bajo enfriamiento con hielo, se añadió una solución acuosa de acetato de sodio (23 g), y la mezcla se agitó por una hora. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (8:2)) para producir cristales incoloros. A una solución de los cristales incoloros obtenidos en piridina (15 mL) se le añadió hidrazina (0.6 g), y la mezcla se agitó con calentamiento por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y el solvente se evaporó bajo presión reducida para producir un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo (1 :1 )) para producir el compuesto del título (500 mg) como cristales incoloros. EM (El): 356 (IVT). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 0.99 (3H, s), 1.62 (3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.73 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.35-2.38 (2H, m), 2.84-3.05 (2H, m), 5.73 (1 H, s), 7.06-7.17 (3H, m), 9.90 (1 H, brs), 12.11 (1 H, brs).
EJEMPLO 157 4-(2,1.3-Benzoxadiazol-4-il)-4,7-dih¡dro-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6- propil-2f/-pirazolor3.4-fa1piridina El compuesto del título se preparó a partir de 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-aldehído de la misma manera que en el ejemplo 154. EM (El): 364 (M+). 1H-RMN (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.69-1.76 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.72-2.86 (2H, m), 5.82 (1 H, s), 7.18 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.32 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=9.0Hz y 6.6Hz), 7.80 (1 H, d, J=9.0Hz), 9.65 (1 H, brs), 12.07 (1 H, brs).
EJEMPLO 158 4-(2-Bromo-3-cianofen¡n-4.7-d¡hidro-5-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-6- propil-2H-pirazolof3.4- 3lpiridina El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-3-cianobenzaldehído de la misma manera que en el ejemplo 154. EM (El): 425 (M+). 1H-R N (400MHz, DMSO-d6) d (ppm): 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.66-1.73 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.74-2.78 (2H, m), 5.78 (1 H, s), 7.40-7.47 (3H, m), 7.69 (1 H, dd, J=7.3Hz y 7.2Hz), 9.63 (1 H, brs), 12.14 (1 H, brs).
EJEMPLO 159 Clorhidrato de 6-(1-amino-1 -met¡let¡D-4-(2-clorofenil)-5-ciano-4.7-dihidro- 2H-pirazolor3,4-fa1piridina El compuesto del título se preparó a partir de etil éster de 2,2-dimetilglicina, 2-clorobenzaldehído y 3-aminopirazol de la misma manera que en los ejemplos 15 y 2.
EJEMPLO 1 EJEMPLO 2 EJEMPLO 3 EJEMPLO 4 EJEMPLO 5 EJEMPLO 8 EJEMPLO 9 EJEMPLO 10 EJEMPLO 11 EJEMPLO 12 EJEMPLO 13 EJEMPLO 14 EJEMPLO 15 EJEMPLO 16 EJEMPLO 17 EJEMPLO 18 EJEMPLO 19 EJEMPLO 20 EJEMPLO 22 EJEMPLO 23 EJEMPLO 24 EJEMPLO 29 EJEMPLO 33 EJEMPLO 34 EJEMPLO 35 EJEMPLO 36 EJEMPLO 37 EJEMPLO 41 EJEMPLO 43 EJEMPLO 45 EJEMPLO 46 EJEMPLO 47 EJEMPLO 48 EJEMPLO 49 EJEMPLO 50 EJEMPLO 51 EJEMPLO 53 EJEMPLO 54 EJEMPLO 57 EJEMPLO 58 EJEMPLO 59 EJEMPLO 60 EJEMPLO 61 EJEMPLO 62 EJEMPLO 63 EJEMPLO 64 EJEMPLO 65 EJEMPLO 68 EJEMPLO 69 EJEMPLO 70 EJEMPLO 72 EJEMPLO 73 EJEMPLO 77 2HC1 EJEMPLO 78 EJEMPLO 79 EJEMPLO 81 EJEMPLO 84 EJEMPLO 85 EJEMPLO 89 EJEMPLO 93 EJEMPLO 94 EJEMPLO 95 EJEMPLO 96 EJEMPLO 97 EJEMPLO 98 EJEMPLO 99 EJEMPLO 100 EJEMPLO 101 EJEMPLO 102 EJEMPLO 103 EJEMPLO 104 EJEMPLO 105 EJEMPLO 109 EJEMPLO 112 EJEMPLO 113 EJEMPLO 114 EJEMPLO 115 EJEMPLO 116 EJEMPLO 117 EJEMPLO 120 EJEMPLO 121 EJEMPLO 122 EJEMPLO 123 EJEMPLO 124 EJEMPLO 125 EJEMPLO 129 EJEMPLO 133 EJEMPLO 137 EJEMPLO 138 EJEMPLO 139 EJEMPLO 140 EJEMPLO 141 EJEMPLO 142 EJEMPLO 143 EJEMPLO 144 EJEMPLO 145 EJEMPLO 146 EJEMPLO 147 EJEMPLO 148 EJEMPLO 149 EJEMPLO 150 EJEMPLO 151 EJEMPLO 152 EJEMPLO 153 EJEMPLO 154 EJEMPLO 157 EJEMPLO 158 EJEMPLO 159 EJEMPLO DE FORMULACION 1 El compuesto del ejemplo 1 (0.5 partes), lactosa (25 partes), celulosa cristalina (35 partes) y almidón de maíz (3 partes) se mezclaron extensivamente y se amasaron bien con un aglutinante elaborado de almidón de maíz (2 partes). El producto amasado se pasó a través de un tamiz de malla 16, se secó en un horno a 50°C y se pasó a través de un tamiz de malla 24. El polvo amasado así obtenido, almidón de maíz (8 partes), celulosa cristalina (11 partes) y talco (9 partes) se mezclaron extensivamente y se formaron con punzón mediante compresión para producir tabletas que contienen 0.5 mg del ingrediente activo por tableta.
EJEMPLO DE FORMULACION 2 El compuesto del ejemplo 1 (1.0 mg) y cloruro de sodio (9.0 mg) se disolvieron en agua por inyección, y la solución se filtró para remover pirógenos. El filtrado se transfirió dentro de una ampolleta bajo condiciones estériles. Después de la esterilización, la ampolleta se selló con soldadura para producir una inyección que contiene 1.0 mg del ingrediente activo. Se evaluaron y confirmaron los efectos de los compuestos de la presente invención sobre la glicógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3p) como sigue.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 1 Actividad inhibidora de GSK-3B El fosfopéptido C EB (4.6 nanomoles), GS -3p de conejo (0.5 unidades), ATP (5 nanomoles), [?-32?]??? (12.3 kBq) y un compuesto prueba se hicieron reaccionar en una solución para regulación del pH de GSK-3 (25 µ?_) (20 milimoles/L de Tris-HCI (pH 7.5), 10 milimoles/L de cloruro de 9 magnesio, 5 milimoles/L de ditiotreitol) que contiene 1% de dimetilsulfóxido, a 30°C por 20 minutos. El producto de reacción (10 µ?_) se adsorbió sobre un papel de intercambio iónico P81 , y el papel se lavó con ácido fosfórico (100 milimoles/L) y se midió para cpm en un contador de centelleo. Como un resultado, los compuestos de la presente invención mostraron los valores IC50 de 1 a 1000 nanomoles/L. Por ejemplo, los valores IC5o de los compuestos se muestran en el siguiente cuadro 1. El fosfopéptido CREB es Lys-Arg-Arg-Glu-lle-Leu-Ser-Arg-Arg-Pro-Ser(P)-Tyr-Arg.
CUADRO 1 No. de ejemplo IC50 (nanomoles/L) 2 10 3 2.5 8 3.7 11 14 23 4.1 58 1.8 63 3.0 146 0.61 148 3.2 155 2.2 158 0.65 EJEMPLO EXPERIMENTAL 2 Actividad inhibidora GSK-38-en neuronas hipocampales de rata cultivadas Las neuronas hipocampales se obtuvieron a partir de embriones de rata al día 18 después de la concepción. Después de cultivar a las neuronas hipocampales por 7 días, las neuronas se trataron con amiloide ß (25-35) (20 µ????ßß/..) y un compuesto prueba (inhibidor de GSK-3p), y el cultivo se continuó por 3 horas, por medio del cual se indujo la fosforilación de la proteína Tau. Después del término del cultivo, el nivel de fosforilación de la proteína Tau se determinó mediante el método de EIA utilizando el anticuerpo fosforilado para reconocimiento de Tau (sitio fosforilado mediante GSK-3P), y se evaluó el efecto inhibidor de la GSK-3p sobre las neuronas.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 3 Efecto sobre la citotoxicidad inducida por amiloide ß en neuronas hipocampales de rata cultivadas Las neuronas hipocampales se obtuvieron a partir de embriones de rata al día 18 después de la concepción. Después de cultivar a las neuronas hipocampales por 7 días, las neuronas se trataron con amiloide ß (25-35) (20 µ?-ioles/L) y un compuesto prueba (GSK-3p inhibidor), y el cultivo se continuó por 24 horas, por medio del cual se indujo la citotoxicidad (actividad disminuida de las deshidrogenases intracelulares). Después del término del cultivo, se determinó la actividad de las deshidrogenasas celulares, y se evaluó el efecto del inhibidor de GSK-3p sobre la citotoxicidad inducida por el amiloide ß.
EJEMPLO EXPERIMENTAL 4 Efecto inhibidor del GSK-3B en el modelo de isquemia en cerebro de jerbo Un compuesto prueba (inhibidor de GSK-3p) se administró intraperitonealmente a los jerbos, y 30 minutos después, se creó isquemia cerebral mediante corte (por 4 minutos) de todas las arterias carótidas, por medio de lo cual se indujo la fosforilación de la proteína Tau en el cerebro. Tres horas después de la isquemia cerebral, el hipocampo se obtuvo a partir del cerebro de jerbo, y el nivel de fosforilación de la proteína Tau se determinó mediante Western blot utilizando el anticuerpo fosforilado para reconocimiento de Tau (sitio fosforilado mediante GSK-3P), basándose en lo cual se evaluó el efecto inhibidor de GSK-3P del inhibidor de GSK-3P en el cerebro de jerbo.
Aplicabilidad Industrial Los compuestos de la presente invención muestran una actividad inhibidora selectiva y fuerte sobre la glicógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3ß), y son útiles como medicamentos para la prevención y/o tratamiento de diabetes, complicaciones diabéticas, enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, isquemia cerebral debida a angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, Parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, Parkinsonismo postencefalitico, encefalopatía de boxer, demencia por Parkinsonismo del complejo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, encefalopatía por SIDA, enfermedad de Huntington, psicosis maníaco-depresiva y los similares), alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de la tiroides, leucemia de célula T o B, y diversos tumores inducidos por virus, o como inmunopotenciadores. Esta aplicación se basa en la solicitud de patente No. 2002-230581 presentada en Japón, los contenidos de la cual se incorporan en la presente invención como referencia.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de dihidropirazolopiridina de la fórmula (I): en donde R es hidrógeno, alquilo, aralquilo, acilo, cicloalquilo, formilo, haloalquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, fenoxialquilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, cicloalcoxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, aciloxiacetilo, aciloxialquilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), fenilalquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), o un grupo de la fórmula: -COOR8 (en donde R8 es hidrógeno, alquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)); R es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo, aralquilo, acilo, cicloalquilo, hidroxi, tiol, halógeno, amino, formilo, carboxi, ciano, nitro, alquiltio, haloalquilo, aminoalquilo, acilamino, alcoxi, cicloalcoxi, fenoxi, fenilalcoxi, aminoalcoxi, alcoxialquilo, fenoxialquilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, carboxialquilo, cicloalcoxialquilo, feniltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), grupo aromático heterocíclico o fenilalquilo; R3 es (1 ) alquilo o haloalquilo, (2) cicloalquilo, (3) fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), (4) grupo heterocíclico aromático, (5) un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, (6) un grupo derivado a partir de un anillo benceno fusionado con un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s), o (7) un grupo derivado a partir de un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomo(s), el cual está fusionado con un anillo de benceno, en donde los grupos (2) a (7) pueden tener uno o más sustituyente(s), o un grupo seleccionado a partir de los grupos representados por las siguientes fórmulas (II) y (III): ( III ) en donde R6 y R7 son cada uno fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo heterocíclico aromático, o R2 y R3 en conjunción forman un anillo que opcionalmente contiene heteroátomo(s), en donde el anillo puede estar fusionado con un anillo benceno que opcionalmente tiene sustituyente(s); R4 es alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquilfosfonilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterocíclico aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s), ciano o nitro; y R5 es alquilo, fenilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado que tiene sustituyente(s), alquilo sustituido por un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomo(s) de nitrógeno, el cual opcionalmente tiene un sustituyente, o un grupo de la fórmula: -(CRaRb)nNR11R12 en donde n es un entero de 1 a 4, Ra es hidrógeno o alquilo, Rb es hidrógeno o alquilo, R11 es hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo o fenilalquilcarbonilo, y R12 es hidrógeno o alquilo, con la condición de que cuando R°, R1 y R2 son cada uno hidrógeno, R4 es metoxicarbonilo y R5 es metilo, entonces R3 no debe ser fenilo, 2-clorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-carboxifenilo o 4-metoxicarbonilfenilo, y cuando R5 es alquilo, entonces R4 no es alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquilfosfonilo, ciano o nitro, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, dialquilfosfinilo, dialquilfosfonilo, fenilo que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo heterocíclico aromático que tiene sustituyente(s), ciano o nitro, y R5 es alquilo, fenilaminoalquilo, acilo, acilalquilo, aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, un anillo eterocíclico de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros saturado que tiene sustituyente(s), alquilo sustituido por un anillo de 4 a 7 miembros saturado o insaturado que contiene 1 ó 2 átomo(s) de nitrógeno, el cual opcionalmente tiene un sustituyente, o un grupo de la fórmula: -(CH2)nNR11R12 en donde n es un entero de 1 a 4, R 1 es hidrógeno, alquilo, alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquilsulfonilo, alquilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquilsulfinilo, alcoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, fenilalcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, fenilcarbonilo o fenilalquilcarbonilo, y R12 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R2 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. - El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R3 es fenilo opcionalmente que tiene de 1 a 3 sustituyente(s), naftilo, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ilo o 3,4-dihidro-2H-benzopiran-8-ilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. - El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R4 es alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alquilcarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o alquilsulfinilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R5 es un grupo de la fórmula: -(CH2)nNR11R12 en donde n es un entero de 1 a 4, R11 es hidrógeno, alquilo o alcoxicarbonilo y R12 es hidrógeno o alquilo, o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R° es hidrógeno o un grupo de la fórmula: -COOR8 (en donde R8 es alquilo, arilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) o aralquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s)), o una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8.- El compuesto de dihidropirazolopiridina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque se selecciona a partir del grupo que consiste de (2) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-/)]piridina, (3) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina, (11) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4J-dihidro-6-(4-metilmorfolin-2-il)-2H-pirazolo[3,4-í)]pir¡dina, (14) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-c¡ano-4,7-dihidro-6-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡ridin-4-il)-2W-p¡razolo[3,4-i ]piridina, (23) 4-(2,1 ,3- benzoxadiazol-4-il)-5-c¡ano-47-dihidro-6-(4-(N,N-dimet¡lamino)c¡clohex¡l)-2/-/-pirazolo[3,4-b]piridina, (27) 6-(1-acetil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-/ ]piridina, (33) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-etilpiperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-t>]piridina, (37) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(piperidin-4-il)-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, (38) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(1-metilpiperidin-4-il)-2/-/-pirazolo[3,4-b]piridina, (41 ) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metilpiperidin-3-il)-2H-pirazolo[3,4-fojpiridina, (46) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(4-metilmorfolin- 2- il)-2/- -pirazolo[3,4-6]piridina, (48) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-e-íl-meti'l-I^.S.e-tetrahidropiridin^-i ^H-pirazoloP^-faJpi'ridina, (51 ) 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4J-dihidro-2H-pirazolo[3,4 ]piridina, (52) 6-(1-benzoilpiperidin-4-il)-4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-jb]piridina, (53) 4-(2-bramo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-b]piridina, (59) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-di idro-6-(4-oxociclohexan-1-il)-2H-pirazolo[3,4-6]piridina, (62) 4-(2-bromo-3-cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-6-(2-oxociclohexan-1 -il)-2/- -pirazolo[3,4-b]piridina, (63) 6-acetilmetil-4-(2-bromo- 3- cianofenil)-5-ciano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-fa]pindina, (73) 5-ciano-4,7-dihidro-4-(2,3-(metilendioxi)fenil)-6-(piperidin-4-il)-2W-pirazolo[3,4-b]piridina, (75) Fenilamida del ácido 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2W-pirazolo[3,4-¿)]pir¡dina-6-carboxílico, (78) 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4J-dihidro-6-(4-fenilpiperazin-1-il)metil-2/7-pirazolo[3,4-ib]piridina, (81 ) 6-acetil-4-(
2-bromo-
3- cianofenil)-5-c¡ano-4,7-dihidro-2H-pirazolo[3,4-J ]p¡r¡d¡na, (82) 6-acetil-4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-ciano-4,7-dihidro-2/- -pirazolo[3,4-6]piridina, (84)
4- (2-bromo-3-cianofenil)-
5-(p¡ridin-2-il)-4,7-dihídro-
6-prop¡l-2H-pirazolo[3,4-b]piridina, (86) 4-(2-clorofenil)-5-ciano-4,
7-dih¡dro-6-(pirrolid¡n-3-¡l)-2Ay-pirazolo[3,4-o]piridina, y (87) 4-(2,1 ,3-benzoxadiazol-4-il)-5-(pirid¡n-2-il)-4J-dihidro-6-propil-2H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina, un tautómero de las mismas, una forma ópticamente activa de las mismas, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. 9. - Un medicamento que comprende un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 ó 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 ó 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un aditivo farmacéuticamente aceptable. 11. - Un inhibidor de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta que comprende un compuesto seleccionado a partir del grupo que consiste de un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 , una forma ópticamente activa del mismo y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12 - El uso de un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 o 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad ocasionada por la hiperactivldad de la glicógeno sintasa cinasa-3 beta. 13. - El uso de un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 o 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. 14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde la enfermedad se selecciona a partir del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, trastornos cerebrovasculares isquémicos, síndrome de Down, isquemia cerebral debida a angiopatía amiloide cerebral, parálisis supranuclear progresiva, Parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, Parkinsonismo postencefalítico, encefalopatía de boxer, demencia por Parkinsonismo complejo de Guam, enfermedad del cuerpo de Lewy, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, demencia frontotemporal, encefalopatía por SIDA, enfermedad de Huntington y psicosis maníaco-depresiva. 15. - El uso de un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 o 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de diabetes y complicaciones diabéticas. 16. - El medicamento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque se utiliza como un inmunopotenciador. 17. - El uso de un compuesto de dihidropirazolopiridina de la reivindicación 1 o 2, una forma ópticamente activa del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de alopecia, cáncer de mama, carcinoma pulmonar de células no pequeñas, cáncer de la tiroides, leucemia de célula T o B o tumores inducidos por virus.
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