ES2587903T3 - Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos - Google Patents

Compuestos de imidazolidinadiona y sus usos Download PDF

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Abstract

Un compuesto de imidazolidinadiona de fórmula (I):**Fórmula** en donde, R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, deuterio, metilo y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados; R3 es hidrógeno, deuterio o halógeno; R4, R5, R6, R9, R10, R12 son hidrógeno, deuterio o halógeno; R7 y R8 se seleccionan independientemente entre metilo y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, o R7 y R8 están unidos para formar cicloalquilo C3-C6; R11 es no deuterado, uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, o alquilo C1-C4 parcialmente o totalmente sustituido con halógeno; X es S o O; siempre y cuando (1) al menos uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 esté deuterado o sea deuterio; o (2) cuando tanto R1 como R2 es metilo, cualquier grupo de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 pueda estar deuterado o ser deuterio, o pueda ser hidrógeno o un no deuterado; o una forma cristal, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo.

Description

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Síntesis de cianuro de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)-bencil (compuestos 2)
Se añadió lentamente en porciones el compuesto 1 (10,0 g, 53,7 mmol) en una suspensión acuosa (50 ml) de tiofosgeno (30,2 g, 262,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (20ºC) durante una hora y a continuación se sometió a extracción con acetato de etilo por tres veces (3 x 50 ml). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido negro. Después de ser purificada mediante cromatografía en columna, se obtuvo un sólido blanco 2 (Compuesto 2, 11,24 g, rendimiento al 92%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,85(1H, d, J=8Hz), 7,59(1H, s), 7,48(1H, d, J=8,4Hz). MS: 229 (M+H+).
Síntesis de 2-fluoro-N-metil-4-nitro-benzamida (Compuesto 4)
imagen12
Se añadió CDI (32,8 g, 202,28 mmol) en una disolución de diclorometano (200 ml) del compuesto 3 (25,0 g, 135,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió trietilamina (20,47 g, 202,29 mmol) en una disolución de diclorometano (50 ml) de clorhidrato de metilamina (10,94 g, 162,12 mmol) para dar una suspensión blanca que a continuación se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Después, se añadió lentamente la suspensión a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó durante otra hora, y a continuación se paró la reacción mediante agua (100 ml). La fase orgánica se separó, la fase acuosa se sometió a extracción dos veces con diclorometano (2 x 50 ml), y a continuación se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con ácido clorhídrico 1 M dos veces (2 x 50 ml), disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M dos veces (2 x 50 ml) y salmuera saturada (100 ml) una vez, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido blanco 4 (compuesto 4, 14,6 g, rendimiento al 55%). MS: 199 (M+H+).
Síntesis de 2-fluoro-N-metil-4-amino-benzamida (Compuesto 5)
imagen13
Se disolvió el compuesto 4 (14,6 g, 73,7 mmol) en una disolución de acetato de etilo y ácido acético (50 ml+50 ml). A continuación, se añadieron 39 g de polvo de hierro. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante la noche (16 h), a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó con acetato de etilo por tres veces (3 x 50 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1), para dar un sólido amarillo, compuesto 5 (7,62 g, rendimiento al 61,5%). 1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,92(1H, t, J=8,8Hz), 6,60(1H, s), 6,49(1H, d, J=8,4Hz), 6,32(1H, d, J=14Hz), 4,10(2H, s), 2,99(3H, d, J=4,4Hz).
Síntesis de 4-(1-ciano-ciclobutilamino)-2-fluoro-N-metil-benzamida (Compuesto 6)
imagen14
Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,84 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,89 mmol) y el compuesto 5 (1 g, 5,95 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se dejó reaccionar a 80ºC durante la noche (16 h). Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) en la mezcla y se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó mediante succión para dar el compuesto 6 como un sólido marrón (1,32 g, rendimiento al 90%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,99(1H, t, J=8,4Hz), 6,70(1H, s), 6,49(1H, d, J=8,8Hz), 6,30 (1H, d, J=14,4Hz), 4,62(1H, s), 3,01(3H, d, J=4,8Hz), 2,84(2H, m), 2,40(2H, m), 2,27(1H, m), 2,20(1H, m).
13
5. Síntesis de 4-[7-(4-ciano-2-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro (compuesto 7, compuesto control 1)
imagen15
Se disolvieron el compuesto 6 (1g, 4,04 mmol) y el compuesto 2 (0,92 g, 4,04 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla obtenida se calentó a 120ºC durante la noche (16 h), y a continuación se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y 5 ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido marrón, el cual se purificó mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto 7 como un sólido blanco (210 mg, rendimiento al 11%). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ(ppm) 8,48(1H, s), 8,40(1H, d, J=8Hz), 8,25(1H, s), 8,06(1H, d, J=8,4Hz), 7,83(1H, t, J=7,6Hz), 7,48(1H, d,
10 J=10,4Hz), 7,39(1H, d, J=8,4Hz), 2,81(3H, d), 2,63(2H, m), 2,48(2H, m), 1,96(1H, m), 1,58(1H, m). MS: 477,2 (M+H+).
Ejemplo 2:
4-[7-(4-ciano-2-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (Compuesto 11)
imagen16
Síntesis de 2-fluoro-N,N-dimetil-4-nitro-benzamida (Compuesto 8)
imagen17
Se añadió CDI (32,8 g, 202,28 mmol) en una disolución del compuesto 3 (25 g, 135,06 mol) en cloruro de metileno (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió trietilamina (20,47 g, 20 202,29 mmol) en una disolución de clorhidrato de dimetilamina (13,22 g, 162,12 mmol) en diclorometano (50 ml) para dar una suspensión blanca. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante media hora, se añadió la suspensión a la mezcla de reacción lentamente. Después se agitó la mezcla resultante durante una hora, la reacción se paró al añadir agua (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano dos veces (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1M dos
25 veces (2 x 50 ml), disolución de hidróxido de sodio acuoso 1 M dos veces (2 x 50 ml) y salmuera saturada (100 ml) una vez, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar un sólido blanco 8 (compuesto 8, 16,86 g, rendimiento al 60%). MS: 199 (M+H+).
14
Síntesis de 2-fluoro-N,N-dimetil-4-amino-benzamida (Compuesto 9)
imagen18
Se disolvió el compuesto 8 (16,86 g, 79,5 mmol) en una disolución de acetato de etilo y ácido acético (60 ml+60 ml). Se añadieron 42 g de polvo de hierro y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche (16 h), y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo (3 x 60 ml) por tres veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto 9 como un sólido blanco (7,8 g, rendimiento al 55%).
Síntesis de 4-(1-ciano-ciclobutilamino)-2-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (compuesto 10)
imagen19
Se disolvieron TMSCN (1,63 g, 16,47 mmol), ciclobutanona (0,82 ml, 10,98 mmol), el compuesto 9 (1 g, 5,49 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se mantuvo a 80ºC durante la noche (16 h), y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y
15 se secó mediante succión para dar el compuesto 11 como un sólido marrón (1,31 g, rendimiento al 91%). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ(ppm), 7,24(1H, s), 7,20(1H, d, J=8Hz), 6,46(1H, d, J=8,8Hz), 6,33 (1H, d, J=12Hz) 2,96(3H, s), 2,87(3H, s), 2,74(2H, m), 2,36(2H, m), 2,08(2H, m).
Síntesis de 4-[7-(4-ciano-2-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N,N-dimetil-benzamida (compuesto 11)
imagen20
Se disolvieron el compuesto 10 (1 g, 3,83 mmol) y el compuesto 2 (1 g, 4,38 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se calentó a 120ºC y se mantuvo durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvo un sólido marrón
25 mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1), que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto 11 como un sólido blanco (256,5 mg, rendimiento al 13,6%). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ(ppm) 8,40(1H, d, J=8,4Hz), 8,25(1H, s), 8,06(1H, d, J=8,4Hz), 7,65 (1H, t, J=7,6Hz) 7,49(1H, d, J=9,6Hz), 7,39(1H, d, J=8Hz), 3,05(3H, s), 2,91(3H, s), 2,64(2H, m), 2,50(2H, m), 1,97(1H, m), 1,59(1H, m). MS: 491,2 (M+H+).
Ejemplo 3:
30 4-[7-(4-ciano-2-trifluorometil-fenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-trideuterometil-benzamida (compuesto 15)
15
imagen21
Síntesis de 2-fluoro-N-trideuterometil-4-nitro-benzamida (compuesto 12)
imagen22
Se añadió CDI (4,62 g, 28,37 mmol) en una disolución del compuesto 3 (5,25 g, 28,37 mol) en diclorometano (20
5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió trietilamina (3,27 g, 32,36 mmol) en una disolución de clorhidrato de metilamina trideuterado (2 g, 28,76 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) para dar una suspensión blanca. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante media hora, la suspensión se añadió a la mezcla de reacción lentamente. La mezcla resultante se agitó durante otra hora, la reacción se paró añadiendo agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se sometió a extracción con diclorometano (2 x
10 20 ml) dos veces. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 M (2 x 10 ml) dos veces, disolución de hidróxido de sodio acuosa 1M (2 x 10 ml) dos veces y salmuera saturada (10 ml) una vez, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un sólido blanco 12 (compuesto 12, 5,1 g, rendimiento al 88,2%). MS: 202 (M+H+).
Síntesis de 2-fluoro-N-trideuterometil-4-amino-benzamida (compuesto 13)
imagen23
Se disolvió el compuesto 12 (5,1 g, 25,37 mmol) en una disolución de acetato de etilo y ácido acético (15 ml+15 ml). Se añadieron 15 g de polvo de hierro y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche (16 h) y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml) durante tres veces, las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron para
20 dar un sólido amarillo que se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para dar el compuesto 13 como un sólido amarillo pálido (2,22 g, rendimiento al 51,2%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,92(1H, t, J=8,8Hz), 6,59(1H, s), 6,49(1H, d, J=8,4Hz), 6,32 (1H, d, J=14,4Hz), 4,10(2H, s).
Síntesis de 4-(1-ciano-ciclobutilamino)-2-fluoro-N-trideuterometil-benzamida (compuesto 14)
imagen24
25 Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,54 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,88 mmol), y el compuesto 13 (1 g, 5,95 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla se mantuvo a 80ºC durante la noche (16 h), y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y
16
imagen25
Síntesis de 4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-N-metil-benzamida (compuesto 17)
imagen26
Se disolvieron el compuesto 16 (1 g, 4,25 mmol) y el compuesto 2 (1 g, 4,38 mmol) en DMF (10 ml). La disolución se
5 calentó a 120ºC y se mantuvo durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido marrón que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto 17 como un sólido blanco (337,6 mg, rendimiento al 17,1%). 1H
10 NMR (DMSO, 400 MHz): δ(ppm) 8,46(1H, s), 8,40(1H, d, J=8,4Hz), 8,30(1H, s), 8,09(1H, d, J=8Hz), 7,79(1H, t, J=8Hz), 7,44(1H, d, J=10,4Hz), 7,34(1H, d, J=8,0Hz), 2,80(3H, d, J=4Hz), 1,96(1H, m), 1,55(6H, s). MS: 465,2 (M+H+).
Ejemplo 5:
4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-N,N-dimetil-benzamida 15 (compuesto 19)
imagen27
Síntesis de 4-(2-ciano-2-propilamino)-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (compuesto 18)
imagen28
Se disolvieron TMSCN (1,5 g, 15,12 mmol) y el compuesto 9 (0,5 g, 2,74 mmol) en una disolución mezclada de
20 ácido acético (5 ml) y acetona (5 ml). La mezcla resultante se mantuvo en un tubo sellado a 80ºC durante la noche (16 h), y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la acetona bajo presión reducida, se añadió agua (10 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (5 ml) y se secó mediante succión para dar el compuesto 18 como un sólido blanco (0,55 g, rendimiento al 80,4 %). 1H (DMSO, 400 MHz):
25 δ(ppm) 7,20(1H, t, J=8,4Hz), 6,76 (1H, s), 6,67(1H, d, J=8,8Hz), 6,57 (1H, d, J=12,8Hz), 2,96(3H, s), 2,87(3H, s), 1,66(6H, s). MS: 250,2 (M+H+).
Síntesis de 4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-N,N-dimetilbenzamida (compuesto 19)
18
imagen29
Se disolvieron el compuesto 18 (0,5 g, 2,01 mmol) y el compuesto 2 (0,5 g, 2,19 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla resultante se calentó a 120ºC durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (5 ml), agua (5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se sometió a extracción con
5 acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido marrón que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto 19 como un sólido blanco (124,6 mg, rendimiento al 13%). 1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ(ppm) 8,40(1H, d, J=8Hz), 8,30(1H, s), 8,09(1H, d, J=9,2Hz), 7,61(1H, t, J=8Hz), 7,44(1H, d, J=10,4Hz), 7,34(1H, d, J=7,6Hz), 3,04(3H, s), 2,89(1H, s), 1,56(6H, s). MS: 479,2 (M+H+).
10 Ejemplo 6:
4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida
(compuesto 21)
imagen30
Síntesis de 4-(2-ciano-2-propilamino)-2-fluoro-N-trideuterometil-benzamida (compuesto 20)
imagen31
Se disolvieron TMSCN (4 g, 40,3 mmol) y el compuesto 12 (1,5 g, 8,76 mmol) en una disolución mezclada de ácido acético (10 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se mantuvo en un tubo sellado a 80ºC durante la noche (16 h), y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la acetona bajo presión reducida, se añadió agua (20 ml), y la mezcla resultante se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre
20 sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó mediante succión para dar el compuesto 20 como un sólido blanco (1,95 g, rendimiento al 93,4%).
Síntesis de 4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-Ntrideuterometilbenzamida (compuesto 21)
imagen32
19
imagen33
imagen34
Síntesis de 4-(2-ciano-2-propilamino)-3,5-dideutero-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (compuesto 26)
imagen35
Se disolvieron TMSCN (3,6 g, 36,3 mmol) y el compuesto 25 (1,2 g, 6,2 mmol) en una disolución mezclada de ácido acético (10 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se mantuvo en un tubo sellado a 80ºC durante la noche (16
5 h), y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Se separó la acetona bajo presión reducida, se añadió agua (20 ml), y la mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó mediante succión para dar el compuesto 26 como un sólido blanco (1,3 g, rendimiento al 78,9%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,98(1H, d, J=8,8Hz), 6,63(1H, d, J=12Hz), 4,35(1H, s), 1,76(6H, s). MS: 241,1 (M+H+).
10 Síntesis de 4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-3,5-dideutero-2-fluoro-Nmetilbenzamida (compuesto 27)
imagen36
Se disolvieron el compuesto 26 (0,6 g, 2,5 mmol) y el compuesto 2 (0,6 g, 2,6 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla resultante se calentó a 120ºC y se mantuvo durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y 15 ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se sometió a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido blanco que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el ejemplo 27 como un sólido marrón (210,7 mg, rendimiento al 10,7%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 8,28(1H, d, J=8,4Hz), 8,00(1H, d, J=8Hz), 7,95(1H, s), 7,83(1H, d, J=8Hz), 6,71(1H, d,
20 J=11,2Hz), 1,62(6H, s). MS: 470,1 (M+H+).
Ejemplo 9:
4-{7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-hexadeuterodimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-N-metilbenzamida
(compuesto 29)
imagen37
25 Síntesis de 4-(2-ciano-2-hexadeuteropropilamino)-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 28)
imagen38
22
imagen39
imagen40
imagen41
imagen42
imagen43
imagen44
Se disolvieron el compuesto 16 (0,6 mg, 2,6 mmol) y el compuesto 43 (0,5 g, 2,2 mmol) en DMF (10 ml). La disolución resultante se calentó a 125ºC y se mantuvo durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El
5 residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido marrón que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el ejemplo 44 como un sólido blanco (47,1 mg, rendimiento al 4%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,99(1H, d, J=8,8Hz), 7,96(1H, s), 7,92(1H, d, 8,8Hz), 7,84(1H, d, J=8,4Hz), 7,39(2H, s), 6,18(1H, s), 3,05(3H, d, J=4,4Hz), 1,60(6H, s). MS: 467,2 (M+H+).
Ejemplo 14:
10 4-{7-[4-ciano-3-trifluorometil-2,6-dideuterofenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluoro-Ntrideuterometilbenzamida (compuesto 45)
imagen45
Se disolvieron el compuesto 20 (0,6 mg, 2,7 mmol) y el compuesto 43 (0,5 g, 2,2 mmol) en DMF (10 ml). La disolución resultante se calentó a 125ºC durante la noche (16 h). Se añadieron etanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido 15 clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Se sometió la mezcla a extracción con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (PE:EA/1:1) para dar un sólido marrón que se purificó más mediante cromatografía preparativa para dar el ejemplo 44 como un sólido blanco (62,0 mg, rendimiento al 6,8%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 7,99(1H, d, J=8,4Hz), 7,96(1H, s), 7,92(1H, d, 8,8Hz), 7,84(1H, d, J=8,4Hz), 7,39(2H, s),
20 6,14(1H, s), 1,60(6H, s). MS: 470,2 (M+H+).
Ejemplo 15:
Los siguientes Ejemplos son similares al método del Ejemplo 1, excepto que el clorhidrato de metilamina está reemplazado por CHD2NH2 o CH2DNH2 o clorhidrato de CD3NH2, la ciclobutanona está reemplazada por acetona hexadeuterada (CD3COCD3) o acetona, el 4-amino-2-trifluorometilbenzonitrilo está reemplazado por 4-amino-2
25 trifluorometilbenzonitrilo deuterado y la 2-fluoro-N-metil-4-amino-benzamida está reemplazada por N-metil-4-aminobenzamida deuterada. Los compuestos preparados se mostraron en la Tabla 1.
Tabla 1
Nº
Estructura Nombre
46
imagen46 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-fluoro-N-(dideuterometil)benzamida
47
imagen47 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-fluoro-N-(deuterometil)benzamida
48
imagen48 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-fluoro-3,5-dideutero-N-(trideuterometil)benzamida
29
Nº
Estructura Nombre
49
imagen49 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-fluoro-3,5-dideutero-N-metilbenzamida
50
imagen50 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-dideutero-N-(trideuterometil)benzamida
51
imagen51 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-(trideuterometil)benzamida
52
imagen52 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-metilbenzamida
53
imagen53 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-3,5-dideutero-N(trideuterometil)benzamida
54
imagen54 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-3,5-dideutero-N-metilbenzamida
55
imagen55 4-[7-(2-trideuterometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-(trideuterometil)benzamida
56
imagen56 4-[7-(2-tridueterometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-metilbenzamida
57
imagen57 4-[7-(2-trifluorometil-4-cianofenil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]5-octil]-2-dideutero-N-metilbenzamida
30
Nº
Estructura Nombre
58
imagen58 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-3,5,6-trideutero-N(trideuterometil)benzamida
59
imagen59 4-[7-(2-trifluorometil-4-ciano-2,6-dideuterofenil)-8-oxo-6-tio-5,7diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-3,5,6-trideutero-Nmetilbenzamida
60
imagen60 4-[7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1imidazolidinil]-2-fluoro-N-(dideuterometil)benzamida
61
imagen61 4-[7-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1imidazolidinil]-2-fluoro-N-(deuterometil)benzamida
62
imagen62 4-[7-[4-ciano-3-trifluorometil-2,6-fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1imidazolidinil]-2-deutero-N-(dideuterometil)benzamida
63
imagen63 4-[7-[4-ciano-3-trifluorometil-2,6-dideuterofenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil]-2-fluoro-3,5-dideutero-N(trideuterometil)benzamida
64
imagen64 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometil-2,6-dideuterofenil)-5,5-dimetil-4oxo-2-tio-1-imidazolidinil]-2-fluoro-3,5-dideutero-Nmetilbenzamida
65
imagen65 4-[7-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1imidazolidinil]-2-deutero-N-(deuterometil)benzamida
31
imagen66
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Claims (1)

  1. imagen1
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