CN106543085A - 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及恩杂鲁胺的新固态形式，与现有技术相比，本发明恩杂鲁胺的新固态形式具有一种或多种改进的特性，例如良好的溶解度、溶解速度，好的稳定性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。本发明还涉及所述恩杂鲁胺的新固态形式的制备方法、其药物组合物及其用于制备治疗转移性去势耐受前列腺癌等疾病的药物中的用途。

Description

恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途

本申请是2015年11月17日进入中国的申请号为201380075784.8(国际申请号PCT/CN2013/001235，国际申请日2013年10月14日)的专利申请“恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途”的分案申请。

技术领域

本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及恩杂鲁胺的新固态形式，以及所述新固态形式的制备方法、其药物组合物和用途。

背景技术

恩杂鲁胺的化学名称为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基}-2氟-N-甲基苯甲酰胺，英文名称为Enzalutamide，又称为MDV-3100，分子式C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S，化学结构式如下所示：

恩杂鲁胺是一种雄性激素受体拮抗剂，由梅迪维新(Medivation)公司和安斯泰来(Astellas Pharma)公司合作开发。2012年8月31日，获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗已扩散或复发的晚期(转移性)去势耐受前列腺癌，即使患者既往接受过多西紫杉醇化疗或减少睾酮的药物或手术治疗。恩杂鲁胺的商品名为Xtandi，剂型为口服明胶软胶囊，规格40毫克，推荐剂量为每日一次160毫克。研究结果显示，接受Xtandi治疗的患者中位总生存期为18.4个月，比接受安慰剂治疗的患者延长约6个月的生存期。

专利文献US7709517公开了恩杂鲁胺化合物及其制备方法，具体的，US7709517实施例56公开了用二氧化硅柱层析纯化含有恩杂鲁胺的乙酸乙酯萃取液，得到该化合物，公开了其核磁共振氢谱(1H NMR)数据，但未公开该化合物的晶型表征数据。经本发明人的重复实验及研究发现，通过上述专利文献方法获得的恩杂鲁胺化合物为晶态。为便于区分，以下称上述专利方法制得的恩杂鲁胺晶态物质为“晶型I”。恩杂鲁胺晶型I溶解度较低，例如室温下晶型I在水中的溶解度为2.16微克/克，不利于药物的溶出，进而影响其生物利用度。

专利文献WO2011106570A1公开了恩杂鲁胺的固态形式。具体的，WO2011106570A1实施例5中，将恩杂鲁胺在异丙醇与乙酸异丙酯混合溶剂中的溶液(混合溶剂中含7.3％摩尔百分比的乙酸异丙酯)冷却析晶，得到白色粉末状产物。WO2011106570A1实施例8中，将恩杂鲁胺的二氯甲烷溶液蒸发，粗品再通过柱层析纯化，得到成品。WO2011106570A1没有公开上述恩杂鲁胺固体的晶型数据。经本发明人的重复实验及研究发现，WO2011106570A1所得的恩杂鲁胺固体也是上述晶型I。

因此，已知的恩杂鲁胺的固态形式存在一定的缺陷，开发具有更多优越性能的恩杂鲁胺的新固态形式很必要。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是开发溶解度好、稳定性好、适合固体制剂应用的恩杂鲁胺的新固态形式，以及其制备方法、其药物组合物和用途。

本发明的内容之一是提供具有如下结构式的非晶态恩杂鲁胺及其制备方法。

所述非晶态恩杂鲁胺的X射线粉末衍射图基本上如图6所示，没有任何尖锐的衍射峰。

所述非晶态恩杂鲁胺的傅里叶红外光谱在波数为3413、2944、2235、1756、1658、1620、1537、1499、1410、1310、1218、1177、961、922、896、861、841cm^-1处具有特征峰。

所述非晶态恩杂鲁胺的拉曼光谱在波数为3081、2994、2950、2240、1760、1623、1377、1203、1034、754、735、508cm^-1处具有特征峰。

所述非晶态恩杂鲁胺的差式扫描量热图(DSC)显示其玻璃化温度为46℃，转晶温度为137℃，转晶后可形成已知晶型I。

室温下，所述非晶态恩杂鲁胺在水中的溶解度为7.85微克/克，较已知晶型I(2.16微克/克)高。

通过增溶实验可知，其在增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)存在下的溶解度为455.8微克/克，仍比同条件下已知晶型I的溶解度(179.9微克/克)高。

所述非晶态恩杂鲁胺放置于室温下、各种相对湿度环境中一个月以上，晶型均没有变化，仍为非晶态，没有结晶物质生成。

所述非晶态恩杂鲁胺的制备方法，包括如下步骤：形成恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液，以至少为5毫升/分钟的速率去除溶剂，得到所述非晶态恩杂鲁胺。

优选地，所述可溶溶剂选自C₁-C₃醇、C₁-C₂卤代烷烃、C₃-C₄酮、C₂-C₅醚、C₃-C₅酯、C₂-C₃腈或其混合物，更优选地，所述可溶溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、甲乙酮、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。优选地，所述去除溶剂的方式选自旋转蒸发、真空蒸发、氮吹蒸发、冻干或喷雾干燥；优选地，所述去除溶剂的速率为5～15毫升/分钟。

优选地，所述恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液浓度为在该溶液温度下恩杂鲁胺在可溶溶剂中溶解度的0.1～1.0倍，更优选为0.8～1.0倍，例如，在室温下恩杂鲁胺在可溶溶剂中的溶液浓度为200～300毫克/毫升。

本发明的非晶态恩杂鲁胺具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺晶型I相比，本发明的非晶态恩杂鲁胺具有一种或多种有利的性质，例如：溶解度、溶出速度，好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，本发明的非晶态恩杂鲁胺比恩杂鲁胺晶型I的溶解度高。

本发明的内容之二是提供具有如下结构式的恩杂鲁胺晶型II(以下称作“晶型II”)及其制备方法。

所述晶型II的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.9±0.2°、9.8±0.2°、11.4±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°和17.1±0.2°。

优选地，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.9±0.2°、7.9±0.2°、9.8±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°和25.7±0.2°。

进一步地，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型II的一个典型实例具有如图11所示X-射线粉末衍射图。

所述晶型II的傅里叶红外光谱在波数为1768、1644、1619、1553、1444、1412、1373、1311、1283、1221、1188、1108、843、827、810、777cm^-1处具有特征峰。

所述晶型II的热重分析(TGA)图谱显示：为无水物。

所述晶型II的差式扫描量热图(DSC)显示熔点为113～130℃，熔融后发生转晶，转晶温度为131-148℃，转晶后样品熔点为196℃，经检测为已知晶型I。

室温下，所述晶型II在水中的溶解度为4.57微克/克。较已知晶型I(2.16微克/克)高。

通过增溶实验可知，晶型II在增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)存在下溶解度为420.1微克/克，仍比同条件下已知晶型I的溶解度(179.9微克/克)高。

所述晶型II于室温、60％相对湿度下放置一个月，晶型和熔点不变。

本发明所述恩杂鲁胺晶型II的制备方法，包括以下步骤：将恩杂鲁胺的溶液加入到水中，然后于析晶温度下搅拌析晶，将析出的固体分离、干燥，得到所述恩杂鲁胺晶型II，其中所述溶液的溶剂选自C₁-C₃醇、C₂-C₃腈、C₂-C₆醚或其混合物。

所述析晶温度为10℃～40℃，优选为室温；所述析晶时间为2分钟～10分钟，优选为2分钟～5分钟；

优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合物；

所述恩杂鲁胺溶液的浓度是该溶液温度下恩杂鲁胺在该溶剂中溶解度的0.1～1.0倍，优选为0.8～1.0倍。

所述水的体积为溶剂体积的3～10倍，优选为3～5倍。

本发明恩杂鲁胺晶型II的制备方法中，所述干燥可以采用本领域的常规方法，如鼓风干燥、减压干燥等。干燥温度为20-60℃，优选为30-50℃；干燥时间为1-10小时，优选为1-5小时，更优选为1-2小时。减压干燥时优选压力小于0.09Mpa。干燥可以在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

本发明的恩杂鲁胺晶型II具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺固态形式相比，本发明的恩杂鲁胺晶型II具有一种或多种有利的性质，例如：更高的结晶度、溶解度、溶出速度，好的颗粒形态、好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，恩杂鲁胺晶型II比恩杂鲁胺已知晶型I的溶解度高。

本发明的内容之三是提供具有如下结构式的恩杂鲁胺晶型III(以下称作“晶型III”)及其制备方法。

所述晶型111是恩杂鲁胺的乙酸异丙脂溶剂化物，每分子恩杂鲁胺结合0·5分子乙酸异丙酯。

所述晶型III的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.2±0.2°、10.0±0.2°、10.2±0.2°、13.9±0.2°、15.3±0.2°和16.8±0.2°。

优选地，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：5.2±0.2°、10.0±0.2°、10.2±0.2°、13.3±0.2°、13.9±0.2°、15.3±0.2°、16.8±0.2°、17.5±0.2°、20.2±0.2°、22.0±0.2°、23.4±0.2°和25.6±0.2°。

进一步地，所述晶型III的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，所述晶型III的一个典型实例具有如图15所示的X-射线粉末衍射图。

所述晶型III的傅里叶红外光谱在波数为1762、1665、1621、1531、1498、1445、1411、1384、1372、1311、1284、1217、1176、1142、1118、1055、1007、920、893、875、848、826、807、774、747cm^-1处具有特征峰。

所述晶型III的拉曼光谱在波数为2239、1781、1625、1531、1378、1284、1183、1031、705、507、158cm^-1处具有特征峰。

所述晶型III的热重分析图(TGA)显示：在42℃～57℃失重为8.5％，约合0.5个乙酸异丙酯分子的理论失重量，判定为带0.5个乙酸异丙酯分子的溶剂化物。

所述晶型III的差式扫描量热图(DSC)显示在55℃失溶剂。晶型III经高温转晶后形成已知晶型I。

室温下，所述晶型III在水中的溶解度为3.46微克/克。较已知晶型I(2.16微克/克)高。

通过增溶实验可知，晶型III在增溶剂十二烷基硫酸钠(SDS)存在下的溶解度为392.4微克/克，仍比同条件下已知晶型I的溶解度(179.9微克/克)高。

所述晶型III的制备方法，包括如下步骤：将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液去除溶剂至干，得到所述的恩杂鲁胺晶型III。

所述去除溶剂的温度为5～35℃，优选为15～20℃。

所述去除溶剂的方法优选为将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液自然挥发至干且所用容器不加盖或者加盖并打孔，或者将恩杂鲁胺的乙酸异丙酯溶液使用氮气吹干。具体操作如下：将样品澄清溶液放在敞口的或加盖打孔的5毫升玻璃小瓶中，自然挥发或小孔挥发或敞口氮气吹扫，去除溶剂至干。

所述恩杂鲁胺乙酸异丙酯溶液的浓度为在该溶液温度下恩杂鲁胺在乙酸异丙酯中溶解度的0.1～1.0倍，优选为0.8～1.0倍，例如，室温下该溶液的浓度为25～50毫克/毫升。

本发明的恩杂鲁胺晶型III具有以下有益效果：

与已知的恩杂鲁胺固体形式相比，本发明的恩杂鲁胺晶型III具有一种或多种有利的性质，例如：更高的结晶度、溶解度、溶出速度，好的颗粒形态、好的储存稳定性、低吸湿性、有利的加工与处理特性、适于固体制剂应用等。特别是，恩杂鲁胺晶型III比恩杂鲁胺已知晶型I的溶解度高。

本发明上述恩杂鲁胺的新固态形式是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型或其他非晶态。本发明中，“基本没有”当用来指新的固态形式时，指这个新固态形式中含有的其他晶型或其他非晶态少于20％(重量)，更指少于10％(重量)，尤其指少于5％(重量)，特别是指少于1％(重量)。

本发明中，“晶体”、“晶型”或“非晶态”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。所述“单一晶型”是指经X-射线粉末衍射检测是单一晶型。

本发明的各制备方法中：所述“室温”是指10-30℃。

所述搅拌，可以采用本领域的常规方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。

所述分离，可以采用本领域的常规方法，例如过滤、离心等。过滤的具体操作为：将欲分离的样品置于滤纸上，减压抽滤。离心的具体操作为：将欲分离的样品置于离心管中，之后高速旋转直至固体全部沉至离心管底部，离心速率例如为6000转/分。

所述“超声”，可促进样品的溶解，具体操作是：将装有样品溶液或悬浊液的容器置于超声波清洗器中，一般以40Khz的频率超声处理20～60秒。

所述“无水物”是指产物经热重分析(TGA)测量含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1％(重量比)的水。

本发明的起始原料恩杂鲁胺，可根据专利文献US7709517实施例56公开的方法制备。

进一步地，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种选自本发明的恩杂鲁胺新的固态形式或者由本发明制备方法得到的恩杂鲁胺新的固态形式，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；所述恩杂鲁胺新的固态形式包括本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型II或恩杂鲁胺晶型III。所述药物组合物还可以包含可药用恩杂鲁胺的其它的晶型、非晶态或盐型，包括但不限于US7709517所述的晶型I。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分。

上述药物组合物可为固态或液态，例如固体口服剂型，包括片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末和胶囊剂；液体口服剂型，包括溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；可注射制剂，包括溶液剂、分散剂和冻干剂。配方可适于活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放。可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂。给药途径包括口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药、滴鼻给药等。

本发明所述药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠、辛酰己酰聚氧甘油酯等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等；抗氧化剂，例如丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂等。

所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，本发明的恩杂鲁胺新的固态形式或其组合与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地，与可药用恩杂鲁胺的其它的晶型、非晶态或盐型相混合，任选地，与一种或多种其他的药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。

进一步地，本发明提供了本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型II或恩杂鲁胺晶型III在制备治疗和/或预防过度增生疾病的药物中的用途。

进一步地，本发明提供了一种治疗和/或预防过度增生疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的一种或多种的选自本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型II、恩杂鲁胺晶型III或其药物组合物。所述患者是指包括人类在内的哺乳动物。

所述过度增生疾病包括前列腺癌、良性前列腺增生、乳腺癌、卵巢癌、与前列腺特异性抗原mRNA转录相关的疾病，与雄激素受体蛋白质核易位相关的疾病等，尤其是转移性去势耐受前列腺癌。

本发明的恩杂鲁胺新固态形式用于制备治疗和/或预防转移性去势耐受前列腺癌的药物中，可干扰前列腺特异性抗原mRNA的转录，防止雄激素受体蛋白质的核易位，使雄激素受体蛋白质不稳定。使用剂量可以是0.001～100毫克/公斤体重/天、0.01～100毫克/公斤体重/天、0.1～10毫克/公斤体重/天或1毫克/公斤体重/天。

附图说明

图1为根据US7709517制备的恩杂鲁胺晶型I的XRPD图谱。

图2为根据US7709517制备的恩杂鲁胺晶型I的DSC图谱。

图3为根据US7709517制备的恩杂鲁胺晶型I的TGA图。

图4为根据US7709517制备的恩杂鲁胺晶型I的红外图谱。

图5为根据US7709517制备的恩杂鲁胺晶型I的拉曼图谱。

图6为本发明非晶态恩杂鲁胺的XRPD图谱。

图7为本发明非晶态恩杂鲁胺的DSC图谱。

图8为本发明非晶态恩杂鲁胺的TGA图谱。

图9为本发明非晶态恩杂鲁胺的红外图谱。

图10为本发明非晶态恩杂鲁胺的拉曼图谱。

图11为本发明恩杂鲁胺晶型II的XRPD图谱。

图12为本发明恩杂鲁胺晶型II的DSC图谱。

图13为本发明恩杂鲁胺晶型II的TGA图谱。

图14为本发明恩杂鲁胺晶型II的红外图谱。

图15为本发明恩杂鲁胺晶型III的XRPD图谱。

图16为本发明恩杂鲁胺晶型III的DSC图谱。

图17为本发明恩杂鲁胺晶型III的TGA图谱。

图18为本发明恩杂鲁胺晶型III的红外图谱。

图19为本发明恩杂鲁胺晶型III的拉曼图谱。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型、其制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

检测仪器及方法：

X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的KaX-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。

差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/分钟的升温速度在50毫升/分钟干燥N₂的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/分钟的升温速度在50毫升/分钟干燥N₂保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

傅里叶红外光谱(IR)采用ATR设备，设备型号是Bruker Tensor 27在4000-600cm^-1范围内，对红外吸收光谱采集，其中样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm^-1。

拉曼光谱采用的设备型号是DXR780激光显微拉曼光谱仪。在10倍镜下，波数范围50-3400cm^-1内，以曝光时间1秒、曝光次数8次对样品进行拉曼光谱采集。高效液相色谱仪采用Waters2695进样器及Waters2487检测器，检测方法如表1所示。

表1检测方法

如无特别说明，实施例均在室温条件下操作。

如无特别说明，实施例中所用的各种试剂均为市售购买。

实施例1

根据专利文献US7709517实施例56的合成方法合成恩杂鲁胺，具体为：

将N-甲基-2-氟-4-(1，1-二甲基-氰基甲基)氨基苯甲酰胺(3g，13mmol)和4-异硫氰基-2-三氟甲基苯甲腈(5.8g，26mmol)加入到100mL DMF中，在微波照射下升温到100℃保温11小时，降温到50℃，加入2000mL甲醇和500mL1N盐酸，再升温回流1.5小时，冷却到室温，倒入5000mL冷水中，用5000mL乙酸乙酯萃取，有机相加硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，得到的残余物柱层析(展开剂为二氯甲烷：丙酮＝95：5)，得到1.5g恩杂鲁胺白色固体，摩尔收率：25％。

¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6):1.61(s,6H),3.07(d,3H,J＝4.1Hz),6.71(m,1H),7.15(dd,1H,J＝11.7Hz),7.24(dd,1H,J＝8.4Hz),7.83(dd,1H,J＝8.2Hz),7.95(d,1H,J＝2.1Hz),7.99(d,1H,J＝8.2Hz),8.28(dd,1H,J＝8.4Hz)。

XRPD图谱如图1所示，显示为晶型I。

DSC图谱如图2所示，显示熔点为197～199℃。

TGA图谱如图3所示，显示为无水物。

IR图谱如图4所示。

拉曼图谱如图5所示。

实施例2

取实施例1制备的恩杂鲁胺100mg放入30mL单口烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声30秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于40℃旋干，去除溶剂的速率约为15毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

XRPD图谱如图6所示，显示为无定形，没有任何尖锐的衍射峰。。

DSC图谱如图7所示，显示为无定形，玻璃化温度为46℃，137℃发生转晶。经检测，转晶后形成晶型I。

TGA图谱如图8所示。

IR图谱如图9所示。

拉曼图谱如图10所示。

实施例3

取实施例1制备的恩杂鲁胺10mg放入30mL单口烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声20秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于40℃旋干，去除溶剂的速率约为5毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例4

取实施例1制备的恩杂鲁胺80mg放入30mL单口烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声40秒保证其完全溶清，再置于旋转蒸发仪上，于40℃旋干，去除溶剂的速率约为10毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例5

取实施例1制备的恩杂鲁胺100mg放入20mL小瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声60秒保证其完全溶清，再置于氮气吹扫仪上，于40℃通氮气吹扫去除溶剂，去除溶剂的速率约为15毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例6

取实施例1制备的恩杂鲁胺100mg放入20mL小瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声30秒保证其完全溶清，再置于真空干燥器中，于45℃真空烘干溶剂，去除溶剂的速率约为15毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例7

取实施例1制备的恩杂鲁胺100mg放入20mL小瓶中，加入10mL乙腈，40KHz超声30秒保证其完全溶清，再置于冻干机中，降温至零下50℃使溶液凝固，于室温抽真空干燥，去除溶剂的速率约为15毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例8

取实施例1制备的恩杂鲁胺100mg放入20mL小瓶中，加入10mL二氯甲烷，40KHz超声30秒保证其完全溶清，再置于喷雾干燥机中，于室温喷雾干燥，去除溶剂的速率为15毫升/分钟，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例9

将实施例2中的二氯甲烷替换为甲醇，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例10

将实施例2中的二氯甲烷替换为乙醇，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例11

将实施例2中的二氯甲烷替换为正丙醇，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例12

将实施例2中的二氯甲烷替换为异丙醇，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例13

将实施例2中的二氯甲烷替换为丙酮，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例14

将实施例2中的二氯甲烷替换为甲乙酮，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例15

将实施例2中的二氯甲烷替换为乙醚，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例16

将实施例2中的二氯甲烷替换为乙酸乙酯，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例17

将实施例2中的二氯甲烷替换为甲基叔丁基醚，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例18

将实施例2中的二氯甲烷替换为四氢呋喃，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例19

将实施例2中的二氯甲烷替换为乙腈，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例20

将实施例2中的二氯甲烷替换为氯仿，其他操作同实施例2，得到非晶态恩杂鲁胺。

实施例3～20制备的样品具有与实施例2相同或相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱、拉曼图谱(未示出)。说明这些实施例制备得到的是和实施例2相同的物质。

实施例21

取实施例1制备的恩杂鲁胺20毫克放入5毫升反应瓶中，加入0.8毫升甲醇溶清，另将2.5毫升水加入另一个5毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺甲醇溶液滴加至水中，室温下搅拌5分钟，离心，45℃真空干燥5小时，得到恩杂鲁胺晶型II。

XRPD图谱如图11所示。

DSC图谱如图12所示，显示熔点为113～130℃，熔融后发生转晶，转晶温度为131-148℃，转晶后样品熔点为196℃，经检测为已知晶型I。

TGA图谱如图13所示，显示为无水物。

IR图谱如图14所示。

实施例22

取实施例1制备的恩杂鲁胺20毫克放入5毫升反应瓶中，加入1.0毫升乙醇溶清，另将5毫升水加入另一个10毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺乙醇溶液滴加至水中，40℃下搅拌2分钟，离心，45℃真空干燥5小时，得到恩杂鲁胺晶型II。

实施例23

取实施例1制备的恩杂鲁胺20毫克放入10毫升反应瓶中，加入8.0毫升乙腈溶清，另将24毫升水加入另一个50毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺乙腈溶液滴加至水中，10℃下搅拌10分钟，离心，45℃真空干燥5小时，得到恩杂鲁胺晶型II。

实施例24

取实施例1制备的恩杂鲁胺20毫克放入5毫升反应瓶中，加入0.8毫升四氢呋喃，溶清，另将8.0毫升水加入另一个10毫升反应瓶中，将上述恩杂鲁胺四氢呋喃溶液滴加至水中，室温下搅拌3分钟，离心，45℃真空干燥5小时，得到恩杂鲁胺晶型II。

实施例22～24制备的样品具有与实施例21相同或相似的XRPD图谱、IR图谱、DSC图谱(未示出)。说明这些实施例制备得到的是和实施例21相同的物质。

实施例25

称取实施例1制备的恩杂鲁胺100毫克于5毫升玻璃瓶中，加入2毫升乙酸异丙酯，40KHz超声30秒保证其完全溶清，不加盖，置于室温下自然挥发至干，得到恩杂鲁胺晶型III。

XRPD图谱如图15所示。

DSC图谱如图16所示，显示在55℃失溶剂。

TGA图谱如图17所示，显示在42℃～57℃失重为8.5％，约合0.5个乙酸异丙酯分子的理论失重量相符，判定为带0.5个乙酸异丙酯分子的溶剂化物；经检测，该晶型脱去乙酸异丙酯后，形成已知晶型I。

IR图谱如图18所示。

拉曼图谱如图19所示。

实施例26

将实施例25中的“不加盖”条件替换为“加盖打孔”条件，其他操作同实施例25，得到恩杂鲁胺晶型III。

实施例27

称取实施例1制备的恩杂鲁胺100毫克于5毫升玻璃瓶中，加入4毫升乙酸异丙酯，40KHz超声30秒保证其完全溶清，20℃下用氮气将乙酸异丙酯吹干，得到恩杂鲁胺晶型III。

实施例26～27制备的样品具有与实施例25相似的XRPD图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱、拉曼图谱(未示出)，说明这些实施例制备得到的物质与实施例25相同。

实施例28

胶囊剂配方如表2所示。

表2胶囊剂配方

胶囊剂的制备方法：按照表2配方，本发明制备的非晶态恩杂鲁胺与玉米淀粉、蔗糖混匀成混合物，将阿拉伯胶溶于水形成1％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将颗粒干燥后装入胶囊。

实施例29

将实施例28中的“本发明制备的非晶态恩杂鲁胺”换为“本发明制备的恩杂鲁胺晶型II”，其他操作同实施例28，制备胶囊剂。

实施例30

将实施例28中得“本发明制备的非晶态恩杂鲁胺”换为“本发明制备的恩杂鲁胺晶型III”，其他操作同实施例28，制备胶囊剂。

实施例31

片剂配方如表3所示。

表3片剂配方

片剂的制备方法：按照表3配方，将本发明制备的非晶态恩杂鲁胺与CaHPO₄、玉米淀粉、蔗糖混匀成混合物，将阿拉伯胶溶于水形成1％的水溶液，加入到上述混合物中，制备得到湿颗粒，将湿颗粒干燥，加入硬脂酸镁混匀后进行压片。

实施例32

将实施例31中得“本发明制备的非晶态恩杂鲁胺”换为“本发明制备的恩杂鲁胺晶型II”，其他操作同实施例31，制备片剂。

实施例33

将实施例31中得“本发明制备的非晶态恩杂鲁胺”换为“本发明制备的恩杂鲁胺晶型III”，其他操作同实施例31，制备片剂。

对比例1

分别称取各20.0毫克本发明制备的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺的晶型II和晶型III以及实施例1制备的恩杂鲁胺晶型I，各加入100毫升水，搅拌1.5小时，过滤，称取滤液重量，然后滤液旋干，加入乙腈溶清并转移至10毫升容量瓶定容，称重后进行高效液相色谱检测，各晶型的溶解度结果见表4，显示：本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型II和晶型III的溶解度均比晶型I高。

再分别量取100毫升水至四个烧杯中，并在其中各加入160毫克十二烷基硫酸钠(SDS)，配置成十二烷基硫酸钠水溶液，称取各20.0毫克本发明制备的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺晶型II和晶型III以及实施例1制备的恩杂鲁胺晶型I，分别加入上述十二烷基硫酸钠水溶液中，搅拌10分钟，过滤，称取滤液重量，然后滤液旋干，加入乙腈溶清并转移至10毫升容量瓶定容，称重后进行高效液相色谱检测，各晶型的溶解度结果见表4，显示：本发明的非晶态恩杂鲁胺、恩杂鲁胺的晶型II和晶型III在增溶条件下溶解度均比晶型I高。

表4不同晶型的溶解度结果

Claims (7)

1.结构式如下所示的恩杂鲁胺晶型II，

其特征在于，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.9±0.2°、9.8±0.2°、11.4±0.2°、13.6±0.2°、15.7±0.2°和17.1±0.2°。

2.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺晶型II，其特征在于，所述晶型II的X-射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰：4.9±0.2°、7.9±0.2°、9.8±0.2°、11.4±0.2°、12.7±0.2°、13.6±0.2°、14.5±0.2°、15.4±0.2°、15.7±0.2°、17.1±0.2°、18.6±0.2°和25.7±0.2°。

3.根据权利要求2所述的恩杂鲁胺晶型II，其特征在于，所述晶型II的X射线粉末衍射图在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：

4.权利要求1-3中任一项所述的恩杂鲁胺晶型II的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：将恩杂鲁胺溶液加入到水中，然后于析晶温度下搅拌析晶，将析出的固体分离、干燥，得到所述恩杂鲁胺晶型II，其中所述溶液的溶剂选自C₁-C₃醇、C₂-C₃腈、C₂-C₆醚或其混合物；

优选地，所述析晶温度为10℃～40℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为2分钟～10分钟，更优选为2分钟～5分钟；

优选地，所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃或其混合物；

优选地，所述恩杂鲁胺溶液的浓度是该溶液温度下恩杂鲁胺在该溶剂中溶解度的0.1～1.0倍，更优选为0.8～1.0倍；

优选地，所述水的体积为溶剂体积的3～10倍，更优选为3～5倍。

5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求1～3中任一项所述的恩杂鲁胺晶型II，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可为固态或液态，包括选自片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉末或胶囊剂的固体口服剂型，或者选自溶液剂、糖浆剂、混悬剂、分散剂或乳剂的液体口服剂型，或者选自溶液剂、分散剂或冻干剂的可注射制剂，或者选自适于活性成分的快速释放剂、延迟释放剂或调节释放剂，或者选自常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的剂型，或者其给药途径选自口服、静脉皮下注射、注射入组织给药、透皮给药、直肠给药或滴鼻给药。

7.权利要求1～3中任一项所述的恩杂鲁胺晶型II在制备治疗和/或预防过度增生疾病的药物中的用途；所述过度增生疾病选自前列腺癌、良性前列腺增生、乳腺癌、卵巢癌、与前列腺特异性抗原mRNA转录相关的疾病或与雄激素受体蛋白质核易位相关的疾病，优选转移性去势耐受前列腺癌。