CN104918937B - 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 - Google Patents

曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及曲美替尼及其溶剂化物的晶型和其制备方法，以及含有这些晶型的药物组合物及其在制备相关药物中的用途。与现有技术相比，本发明曲美替尼及其溶剂化物的晶型具有良好的晶态，晶型稳定性好，不易吸湿，在水中溶解度提高，活性成分含量更高，溶剂毒性更低，因此更有利于满足药物制剂的严格要求，并且这些晶型能在常温或低温下制备，更有利于产品的工业化生产。

Description

曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物 组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及曲美替尼及其溶剂化物的晶型和它们的制备方法，还涉及所述晶型的药物组合物和用途。
背景技术
曲美替尼的化学名称为：N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氢-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-吡啶并[4，3-D]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺，英文名称为TRAMETINIB，又名GSK1120212、GSK 212或JTP 74057，结构式如下所示：
曲美替尼是葛兰素史克公司开发的黑色素瘤癌的新型靶向药物，该药物属于强效的选择性MEK1/MEK2抑制剂，可以有效阻止癌细胞增殖并诱导细胞凋亡，延长患者生命。III期临床试验显示，对于BRAF V600E/K突变的晚期或阳性转移性黑色素瘤的治疗，曲美替尼的疗效显著优于传统化疗药物。此外，曲美替尼与其他抗癌药的联合用药正在进一步研究中，结果非常令人期待。曲美替尼的制剂剂型是口服包衣片，药物活性成分为曲美替尼二甲亚砜溶剂化物(又名GSK 1120212B)，每片含曲美替尼0.5毫克、1毫克或2毫克，其中二甲亚砜标准含量为11.3％(理论值)，低含量约为9.5％。另外，曲美替尼制剂还有口服液剂型。
专利文献WO2005121142 A1公开了曲美替尼化合物及其制备方法，提供了其1H-NMR。虽然该文献实施例部分文字记载了曲美替尼的二甲亚砜溶剂化物、乙醇溶剂化物等，但都只公开了其1H-NMR数据，并没有对这些溶剂化物的制备方法进行任何具体描述，也没有给出其化合物中曲美替尼和溶剂分子结合比例的确认信息，更没有其任何形态的表征数据，例如晶型的XRPD、热分析、溶解度、稳定性及其它物化表征数据。因此，从本质上，该文献并没有公开任何具体的曲美替尼溶剂化物及其对应的晶型。
专利文献WO2012088033A2公开了曲美替尼二甲亚砜溶剂化物的药物组合物、其用于治疗的方法和制备组合物的方法，但该文献也未公开所述溶剂化物的任何表征数据。
本发明人研究发现，按照本领域多种常规方法可制备得到确定的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物，该溶剂化物存在下列缺陷：水中溶解度低；二甲基亚砜的沸点高，饱和蒸汽压低，难以除去，溶剂残留量大，容易形成极细的颗粒形态。
本发明人研究还发现，按照本领域多种常规方法可制备得到确定的乙醇溶剂化物，但该溶剂化物存在下列缺陷：在室温下不稳定，于室温下放置2个月会发生晶型转变；通过XRPD图谱可以发现，该乙醇溶剂化物结晶度低。
因此，仍需要开发具有更多改进性能的曲美替尼及其溶剂化物和/或晶型，以满足不同药物制剂对于活性物质形态的严格要求。
发明内容
针对以上目的，本发明提供了曲美替尼及其溶剂化物的晶型及它们的制备方法，以及包含所述晶型的药物组合物和用途。
与按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物、乙醇溶剂化物相比，本发明的新晶型具有一种或多种改进的特性，特别是所述新晶型具有更高的结晶度、更高的水中溶解度、更好的稳定性、更高的活性成分含量、更好的流动性和更好的制剂可加工性，并且，所述晶型可在室温条件或低温条件下更简便地制备，更有利于产品的工业化。
本发明的内容之一是提供曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E及其制备方法。
所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E(以下称作“晶型E”)，是曲美替尼和乙醇以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、10.5±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、18.3±0.2°和21.1±0.2°；进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、9.2±0.2°、10.5±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°和24.5±0.2°；更进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型E的一个典型实例具有如图1所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述晶型E的傅里叶红外光谱在波数为693、777、812、1228、1438、1548、1610、1631、1676、2631、3321和3497cm-1处具有特征峰。
所述晶型E的偏正光显微镜(PLM)图谱显示为细小晶体。
所述晶型E的热重分析(TGA)图谱显示：在200℃之前失重6.3％，约合一个乙醇分子。
所述晶型E的差热分析(DSC)图谱显示：在100～200℃有一宽大吸热峰。
所述晶型E的等温吸附曲线显示在20％～80％相对湿度范围内的重量变化为1.07％。
所述晶型E在室温及44％相对湿度下放置3个月，XRPD检测晶型不变，与按照常规方法制备的乙醇溶剂化物相比(同条件下，2个月转晶)，更稳定。
通过XRPD图谱对比，晶型E比按照常规方法制备的乙醇溶剂化物具有更高的结晶度。
室温下，所述晶型E在水中搅拌1小时溶解度为1.31μg/mL，搅拌4小时溶解度为0.50μg/mL，明显优于按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物(其1小时和4小时的溶解度分别为0.51μg/mL和0.35μg/mL)。
上述结果表明，本发明的晶型E具有以下有益效果：
①室温下，晶型E在水中的溶解度明显优于按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物；
②通过室温放置实验，晶型E比按照常规方法制备的乙醇溶剂化物更稳定；通过XRPD图对比，晶型E具有更高的结晶度，具有更好的流动性和制剂可加工性；
③由等温吸附曲线可知，晶型E不易吸湿；
以上②和③表明，本发明的晶型E能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气等外来因素所引起的制剂不可加工等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存；
④相比按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物，晶型E的有效成分含量更高，溶剂毒性更低，在药物应用中更易被接受。
所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，采用下述方法中的任意一种：
(1)将曲美替尼无定型物在室温下静置于充满乙醇蒸气的密闭容器中，得到所述晶型E；
优选地，所述静置时间为1～3天，优选为1～1.5天；
(2)将曲美替尼在有机溶剂中形成悬浮液，于室温下搅拌析晶1～5天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型E，其中所述有机溶剂选自乙醇或体积比为1∶1～5∶1的乙醇与乙酸异丙酯的混合溶剂；
优选地，所述曲美替尼与有机溶剂的重量体积比为1～20mg∶1ml，优选为5～10mg∶1ml；
优选地，所述混合溶剂中乙醇与乙酸异丙酯的体积比为1∶1～2∶1；
优选地，所述析晶时间为1～3天；
(3)向曲美替尼的二甲基亚砜溶液中添加乙醇，二甲基亚砜与乙醇的体积比为0.1∶1～0.5∶1，于室温下搅拌析晶10～24小时，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型E；
优选地，所述曲美替尼的用量为室温下其在二甲基亚砜中溶解度的0.5～1倍；
优选地，所述二甲基亚砜与乙醇的体积比为0.1∶1～0.2∶1；
优选地，所述析晶时间为10～16小时。
本发明的内容之二是提供曲美替尼正丙醇溶剂化物及其晶型、以及其制备方法。
所述曲美替尼正丙醇溶剂化物，是曲美替尼和正丙醇以1∶1摩尔比形成的化合物，其结构式如下所示：
所述曲美替尼正丙醇溶剂化物的一种晶体(以下称作“晶型N”)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：10.5±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°；进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：9.1±0.2°、10.5±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°和24.3±0.2°；更进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型N的一个典型实例具有如图7所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述晶型N的傅里叶红外光谱在波数为693、777、1229、1350、1367、1438、1547、1608、1632、1677、3324和3503cm-1处具有特征峰。
所述晶型N的偏正光显微镜(PLM)图谱显示为细小晶体。
所述晶型N的热重分析(TGA)图谱显示：在200℃之前失重8.5％，约含一个正丙醇分子。
所述晶型N的差热分析(DSC)图谱显示：在100～200℃有一宽大吸热峰。
所述晶型N的等温吸附曲线显示在20％～80％相对湿度范围内的重量变化为1.1％。
所述晶型N在室温及44％相对湿度下放置3个月，XRPD检测晶型不变。与按照常规方法制备的乙醇溶剂化物(同条件下，2个月转晶)相比，更稳定。
通过XRPD图谱对比，晶型N比按照常规方法制备的乙醇溶剂化物具有更高的结晶度。
室温下，所述晶型N在水中搅拌1小时溶解度为1.1μg/mL，搅拌4小时溶解度为1.2μg/mL，明显优于按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物(其1小时和4小时的溶解度分别为0.51μg/mL和0.35μg/mL)。
上述结果表明，本发明的晶型N具有以下有益效果：
①室温下，晶型N在水中的溶解度明显优于按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物；
②通过室温放置实验，晶型N比按照常规方法制备的乙醇溶剂化物更稳定，通过XRPD图对比，晶型N具有更高的结晶度；
③由等温吸附曲线可知，晶型N不易吸湿；
以上②和③表明，本发明的晶型N能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气外来因素所引起的制剂不可加工等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存；
④相比按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物，晶型N的有效成分含量更高。所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的制备方法，采用下述方法：将曲美替尼无定型物置于正丙醇中形成固体悬浮液，于室温下搅拌析晶3～16小时，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型N。
优选地，所述曲美替尼无定型物与正丙醇的重量体积比为5～40mg∶1ml，优选为5～20mg∶1ml；
优选地，所述析晶时间为3～8小时。
本发明的内容之三是提供曲美替尼无水物及其晶型、以及其制备方法。
所述曲美替尼无水物，其结构式如下所示：
所述曲美替尼无水物的一种晶体(以下称作“晶型A”)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：3.8±0.2°、9.2±0.2°、14.7±0.2°、18.5±0.2°、19.5±0.2°和22.1±0.2°；进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：3.8±0.2°、9.2±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、18.5±0.2°、18.8±0.2°、19.5±0.2°、20.1±0.2°、20.5±0.2°、22.1±0.2°和23.6±0.2°；更进一步地，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
非限制性地，所述晶型A的一个典型实例具有如图13所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述晶型A的傅里叶红外光谱在波数为694、779、1241、1302、1420、1478、1550、1645、1718、2363、2927、3024和3305cm-1处具有特征峰。
所述晶型A的偏正光显微镜(PLM)图谱显示为极细小晶体。
所述晶型A的热重分析(TGA)图谱显示：30℃至150℃失重约0.84％，低于半水合物水分子比重(1.44％)，结合图谱缓慢失重现象，确定该晶型不含水或其他有机溶剂。
所述晶型A的差热分析(DSC)图谱显示：在50℃之前有一小吸热峰(表面溶剂峰)，热熔峰值为289.5℃。
所述晶型A的等温吸附曲线显示在20％～80％相对湿度范围内的重量变化为4.5％。
所述晶型A在室温及44％相对湿度下放置3个月，XRPD检测晶型不变；
上述结果表明，本发明的晶型A具有以下有益效果：
①通过放置实验可知，晶型A在室温下稳定；这表明，本发明的晶型A能够更好地对抗药物制剂和/或存储等过程中晶型不稳定以及由环境湿气外来因素所引起的制剂不可加工等问题，更有利于单位制剂制备中的准确定量和后期的运输和储存；
②相比按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物，晶型A的有效成分含量更高，无毒性溶剂，在药物应用中更易被接受；
③晶型A可用于制备其它溶剂化物，例如制备本发明的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。
所述曲美替尼无水物晶型A的一种制备方法，包括以下步骤：将曲美替尼无定型物在有机溶剂中形成固体悬浮液，于室温下搅拌析晶1～7天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述晶型A，所述有机溶剂选自丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、甲苯或其任意比例的两种溶剂的混合溶剂；
优选地，所述曲美替尼无定型物与有机溶剂的重量体积比为5～20mg∶1ml，优选为5～10mg∶1ml；
优选地，所述析晶时间为1～3天。
本发明的内容之四是提供曲美替尼无定型物及其制备方法。
所述曲美替尼无定型物，其结构式如下所示，
非限制性地，所述曲美替尼无定型物的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱如图19所示。
所述曲美替尼无定型物的差热分析(DSC)图20显示，在150～220℃之间出现放热峰，转晶。
所述曲美替尼无定型物的一种制备方法，包括如下步骤：
1)在N-[3-[3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基]-乙酰胺的四氢呋喃溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液，搅拌下进行反应，直至反应结束；
2)加入乙酸中和；
3)加入水搅拌析晶，过滤，收集滤饼；
4)滤饼用氯仿或二氯甲烷溶解，之后减压浓缩至干，得到所述曲美替尼无定型物。
本发明的曲美替尼无定型物可以作为原料来制备本发明中多种不同的有益晶型，包括曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E(作为曲美替尼有机溶剂溶液中曲美替尼的来源)、曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N和曲美替尼无水晶型A。
在本发明过程中，还制备了曲美替尼四氢呋喃溶剂化物及其晶体、曲美替尼三氟乙醇溶剂化物及其晶体、曲美替尼丙酮溶剂化物及其晶体以及曲美替尼甲基叔丁基醚溶剂化物及其晶体。
所述曲美替尼四氢呋喃溶剂化物晶体的一种制备方法，包括以下步骤：将曲美替尼四氢呋喃溶液进行自然挥发结晶，溶剂挥发干后，得到曲美替尼四氢呋喃溶剂化物晶体。
所述曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体的制备方法，采用下述方法中的任意一种：
(1)将曲美替尼无定型物静置于充满三氟乙醇蒸气的密闭容器中，得到曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体；
(2)形成曲美替尼在三氟乙醇中的过饱和溶液，搅拌下加入水，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体；
所述曲美替尼丙酮溶剂化物晶体的制备方法，采用下述方法中的任意一种：
(1)将曲美替尼无定型物静置于充满丙酮蒸气的密闭容器中，得到曲美替尼丙酮溶剂化物晶体；
(2)形成曲美替尼在三氟乙醇中的过饱和溶液，搅拌下加入丙酮，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到曲美替尼丙酮溶剂化物晶体；
所述曲美替尼甲基叔丁基醚溶剂化物晶体的制备方法，包括以下步骤：向曲美替尼的过饱和的三氯甲烷溶液中，搅拌下加入甲基叔丁基醚，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到曲美替尼甲基叔丁基醚溶剂化物晶体。
本发明通过提供曲美替尼及其溶剂化物的晶型，包括其乙醇溶剂化物晶型E、正丙醇溶剂化物晶型N、无水物晶型A、四氢呋喃溶剂化物晶体、三氟乙醇溶剂化物晶体、丙酮溶剂化物晶体和甲基叔丁基醚溶剂化物晶体，解决了现有技术晶型的不足。所述晶型具有一种或多种有利的性质，例如：更高的溶解度，更少的溶剂残留，更高的纯度，更简便的制备方法，更好的热力学稳定性，好的颗粒形态，低吸湿性、更好的流动性，更好的表观密度，更好的储存稳定性，适合制剂应用。特别是所述晶型具有良好的晶态，在水中溶解度提高，稳定性好，不易吸湿，有效成分的含量更高，溶剂毒性更低，在药物应用中更易被接受。本发明曲美替尼相关晶型的制备方法，工艺简便，常规操作，在室温条件或低温条件下进行，不需要高温结晶，更有利于产品的工业化。
本发明所述晶型是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时，指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。
本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本发明图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴之内。
本发明作为曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E、曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N、曲美替尼四氢呋喃溶剂化物晶体、曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体、曲美替尼丙酮溶剂化物晶体和曲美替尼甲基叔丁基醚溶剂化物晶体制备起始原料的曲美替尼(即曲美替尼有机溶剂中曲美替尼的来源)包括但不限于各种已知的曲美替尼形态，也可以是本发明中制备的曲美替尼无定型物或曲美替尼无水晶型A。
本发明制备曲美替尼无定型物的原料(N-[3-[3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基]-乙酰胺)可以商购获得或通过专利文献WO2005121142 A1所记载的方法制备得到。
如背景技术部分所述，专利文献WO2005121142 A1实施例4-149虽然文字记载了按常规方法处理可得到乙醇溶剂化物和二甲基亚砜溶剂化物，但并未公开任何确认表征数据以及具体的制备方法。本发明人按照该文献中提及的常规方法如挥发结晶法、冷却结晶法和蒸馏结晶法等进行制备，都已经得到确定的乙醇溶剂化物和二甲基亚砜溶剂化物，具体在对比例1～5中体现，在本文中，发明人将这些所得的具体晶型称之为已知晶型。
本发明曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物的上述各制备方法中：
所述“室温”指10-30℃。
所述“无水物”指样品经TGA测量含有不多于1.5％(重量比)或不多于1.0％(重量比)的水。
所述“搅拌”可以采用本领域已知的任何常规的搅拌方法，例如搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分，优选300～900转/分。
所述“分离”可以采用本领域已知的任何常规的分离方法，包括过滤、离心、减压浓缩。所述过滤一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。实验室中离心的具体操作为：将悬浊液或乳液样品置于2mL离心管中，以6000转/分速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。减压浓缩的具体操作为：将装有溶液的容器置于旋蒸仪中，在室温至溶剂沸点的水浴温度下(优选30～50℃)，小于大气压的压力下(优选压力小于0.08MPa)，以10～180转/分的旋转速度(优选50～100转/分)，将溶剂除尽。
所述“干燥”可以采用本领域的常规技术完成，例如常温干燥、鼓风干燥或减压干燥，在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行；可以减压或不减压，优选压力小于0.09MPa。干燥温度为20～40℃，干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。
所述“小孔挥发”，是指将装有溶液的反应瓶在室温下通过直径为2毫米的单个小孔进行挥发结晶。
所述“超声”操作，是将装有溶液或悬浊液的容器置于超声波清洗器中，以20Khz～40Khz超声工作功率超声1～30分钟。一般采用40Khz超声功率超声5分钟。超声具有较高的能量，有利于样品的溶解，缩短结晶时间，阻碍晶体的团聚，改变晶习。
进一步地，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自本发明的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物或者由本发明制备方法得到的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物，以及至少一种药学上可接受的载体，其中，所述晶型包括曲美替尼的乙醇溶剂化物晶型E、正丙醇溶剂化物晶型N、无水物晶型A、四氢呋喃溶剂化物晶体、三氟乙醇溶剂化物晶体、丙酮溶剂化物晶体和甲基叔丁基醚溶剂化物晶体。此外，所述药物组合物还可以包含曲美替尼其它的可药用盐、溶剂化物或其晶型。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其它可药用的药物活性组分，例如具有抗肿瘤活性的其他化合物。
所述药物组合物中药学上可接受的载体包括但不限于：粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮等；稀释剂，例如淀粉、改性淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；崩解剂，例如淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂等。
所述药物组合物的剂型可为片剂(包括素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、注射剂、溶液剂、栓剂、酊剂、酏剂、气雾剂、滴眼剂、冻干剂等。给药途径包括全身给药或局部给药、口服给药或胃肠道外给药，优选能使药物吸收良好并能长期保持血药浓度的口服给药。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本发明的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物与一种或多种药学上可接受的载体相混合，任选地，与一种或多种的其他药物活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
进一步地，本发明提供本发明的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物在制备用于治疗和/或预防高增殖性疾病的药物中的用途，所述晶型包括曲美替尼的乙醇溶剂化物晶型E、正丙醇溶剂化物晶型N、无水物晶型A、四氢呋喃溶剂化物晶体、三氟乙醇溶剂化物晶体、丙酮溶剂化物晶体和甲基叔丁基醚溶剂化物晶体，所述高增殖性疾病，可涉及例如肿瘤，具体地为脑瘤(具有恶性的星形神经胶质(astroglioma)和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发和转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、extragonadal瘤、睾丸肿瘤、子宫瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌等)、头颈肿瘤(上颌骨癌、喉癌、咽癌、舌癌、口内癌等)、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤、淋巴肉瘤、Hodgkin′s疾病等)、真性红细胞增多症、白血病(急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病等)、甲状腺肿、renal pelviccancer、输尿管肿瘤、膀胱肿瘤、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、黑色素瘤癌、儿科肿瘤(尤因家族性肉瘤、维尔姆斯肉瘤、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、胚胎睾丸癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肝胚细胞瘤、肾母细胞瘤等)等；优选应用于脑瘤(具有恶性的星形神经胶质(astroglioma)和少突神经胶质细胞瘤成分的神经胶质瘤等)、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌(非小细胞肺癌、小细胞肺癌、原发和转移性鳞状癌等)、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤癌、神经母细胞瘤、肉瘤等；更优选应用于结肠癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤癌。
此外，本发明的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物可涉及慢性疼痛的治疗，具体地为神经疼痛，突发疼痛，与慢性酒精中毒、维生素缺乏、尿毒症和甲状腺功能减退有关的疼痛。此外，可涉及中性粒细胞介导的疾病或症状，具体为缺血再灌注损伤、慢性肺梗阻病、急性呼吸疾病综合症、囊肿性纤维化、突发性肺纤维化、脓毒症、内毒素血症、肺气肿和石棉肺。此外，可涉及移植排斥。此外，可涉及关节炎，具体为风湿性关节炎和骨关节炎。此外，可涉及哮喘。此外，可涉及病毒病，具体为疱疹病毒HSV-1感染、人细胞巨化病毒HCMV感染、人免疫缺陷病毒HIV感染。此外，可涉及由软骨变性或损害引起的疾病，具体为骨关节炎、风湿性关节炎、分离性骨软骨炎和需要软骨形成的疾病。
进一步地，本发明提供一种治疗和/或预防高增殖性疾病的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的一种或多种的本发明的曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物或者包含本发明曲美替尼及其溶剂化物的晶型或无定型物的本发明的药物组合物；所述晶型包括曲美替尼的乙醇溶剂化物晶型E、正丙醇溶剂化物晶型N、无水物晶型A、四氢呋喃溶剂化物晶体、三氟乙醇溶剂化物晶体、丙酮溶剂化物晶体和甲基叔丁基醚溶剂化物晶体；所述高增殖性疾病选自脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤癌、神经母细胞瘤或肉瘤，优选结肠癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、乳腺癌或黑色素瘤癌；所述患者是指包括人在内的哺乳动物；成人剂量为0.01毫克至1克，其口服剂或注射剂每天给予一次至几次。
附图说明
图1本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的XRPD图谱
图2本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的PLM图谱
图3本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的TGA图谱
图4本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的DSC图谱
图5本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的IR图谱
图6本发明曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的等温吸附曲线
图7本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的XRPD图谱
图8本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的PLM图谱
图9本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的TGA图谱
图10本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的DSC图谱
图11本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的IR图谱
图12本发明曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的等温吸附曲线
图13本发明曲美替尼无水物晶型A的XRPD图谱
图14本发明曲美替尼无水物晶型A的PLM图谱
图15本发明曲美替尼无水物晶型A的TGA图谱
图16本发明曲美替尼无水物晶型A的DSC图谱
图17本发明曲美替尼无水物晶型A的IR图谱
图18本发明曲美替尼无水物晶型A的等温吸附曲线
图19本发明曲美替尼无定型物的XRPD图谱
图20本发明曲美替尼无定型物的DSC图谱
图21按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物的DSC图谱
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型及其制备和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
检测仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRPD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测方法：样品放在无反射板上，室温下测试，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下扫描，2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。除非特别说明，样品在检测前未经研磨。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至310℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至400℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
等温吸附曲线数据采自于TA Instruments Q5000 TGA，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。通过分析软件可获得等温吸附曲线。
核磁共振氢谱(1H NMR)数据采自于Bruker Ascend Tm 500。通常使用全频激发，谱宽30PPM，单脉冲，30°角激发，扫描16次，数字化正交检测，控温298K。
红外光谱分析(IR)数据采自于Bruker Tensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS。通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内，采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率4cm-1。
高效液相分析(HPLC)数据采自于Waters 2695/2487，仪器控制软件和分析软件是Empower。采用C18色谱柱，150mm*4.6mm，柱温25℃，波长254nm，流速1.0ml/min，进样量5μL，运行时间25min。流动相A为含0.05％TFA的水，流动相B为乙腈，梯度如下表：
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为商购获得。
除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
实施例1
在氮气气氛下，把28％甲醇钠的甲醇溶液15.7g加入到366mL N-[3-[3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基]-乙酰胺(45.7g)的四氢呋喃溶液中，室温搅拌4小时。加入5.6mL乙酸，室温搅拌半小时，油浴中保持70℃，边搅拌边加入366mL水，搅拌1小时，冷却至室温，过滤，滤饼用200mL氯仿溶解，40℃减压浓缩至干，得到42.3g曲美替尼无定型物。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，500MHz)：0.79-0.82(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.44(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.22(s，3H)，6.72(t，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，11.31(s，1H)。
该曲美替尼无定型物的X射线粉末衍射图谱XRPD如图19所示。
该曲美替尼无定型物的DSC图谱如图20所示。
实施例2在氮气气氛下，把28％甲醇钠的甲醇溶液1.57g加入到40mLN-[3-[3-环丙基-1-(2-氟-4-碘苯基)-6，8-二甲基-2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢-吡啶并[2，3-d]嘧啶-5-基氨基]-苯基]-乙酰胺(5.0g)的四氢呋喃溶液中，室温搅拌4小时。加入0.56mL乙酸，室温搅拌半小时，加入40mL水，搅拌1小时，过滤，滤饼用20mL二氯甲烷溶解，40℃减压浓缩至干，得到4.1g曲美替尼无定型物。
对比例1常规方法制备乙醇溶剂化物(挥发结晶法)
室温下，取10.0mg曲美替尼无定型物，加15.0mL乙醇，40Khz超声处理5分钟得溶液，进行小孔挥发结晶，得到按照常规方法制备的乙醇溶剂化物。
其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在5.0±0.2°、11.0±0.2°、13.7±0.2°、17.1±0.2°、19.8±0.2°和24.3±0.2°处具有特征峰。
对比例2常规方法制备乙醇溶剂化物(冷却结晶法)
室温下，取20.0mg曲美替尼无定型物，加10.0mL乙醇，升温至75℃溶解，以15℃每小时降温至室温，结晶，过滤，滤饼30℃真空干燥16小时，得到按照常规方法制备的乙醇溶剂化物。
对比例3常规方法制备乙醇溶剂化物(蒸发结晶法)
室温下，取20.0mg曲美替尼无定型物，加10.0mL乙醇，升温至50℃进行蒸馏结晶，溶剂蒸馏干后得到按照常规方法制备的乙醇溶剂化物。
对比例2～3制备的样品具有与对比例1相同或相似的XRPD(未示出)。说明对比例2～3的样品和对比例1的样品是相同的物质。
对比例4常规方法制备二甲基亚砜溶剂化物(冷却结晶法)
室温下，取500.0mg曲美替尼无定型物，加2.5mL二甲基亚砜，搅拌升温至80℃溶解，2小时后析出固体，再搅拌3小时，降温至室温并搅拌过夜，，过滤，滤饼30℃真空干燥16小时，得到按照常规方法制备的二甲基亚砜溶剂化物。
其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在7.5±0.2°、11.1±0.2°、18.1±0.2°、19.6±0.2°、20.7±0.2°和22.8±0.2°处具有特征峰。
DSC图谱如图21所示，在160～190℃有一吸热峰，熔点为183.8℃。
按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物在室温下，在水中搅拌1小时和4小时的溶解度分别为0.51μg/mL和0.35μg/mL。
对比例5常规方法制备二甲基亚砜溶剂化物(蒸发结晶法)
室温下，取20.0mg曲美替尼无定型物，加10.0mL二甲基亚砜，升温至80℃进行减压蒸馏结晶，溶剂蒸馏干后得到按照常规方法制备的二甲基亚砜溶剂化物。
对比例5制备的样品具有与对比例4相同或相似的XRPD图谱和DSC图谱(未示出)。说明对比例5的样品和对比例4的样品是相同物质。
实施例3
室温下，取100.0mg曲美替尼无定型物，加10.0mL乙酸乙酯，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温下搅拌3天，离心后30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼无水物晶型A。产量为92.4mg；产率为92.4％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，500MHz)：0.79-0.82(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.44(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.22(s，3H)，6.72(t，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，11.31(s，1H)。
X射线粉末衍射图谱XRPD如图13所示。
PLM图谱如图14所示。
TGA图谱如图15所示。
DSC图谱如图16所示。
IR图谱如图17所示。
等温吸附曲线如图18所示。
上述检测结果表明：曲美替尼无水物晶型A在室温下非常稳定、会吸附少量表面水，不含有机溶剂。
实施例4
取50.0mg曲美替尼无定型物，加10.0mL乙腈，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温下搅拌7天，离心后30℃真空干燥20小时，得到曲美替尼无水物晶型A。产量为42.5mg；产率为85.0％。
实施例5
取50.0mg曲美替尼无定型物，加2.5mL丁醇与甲苯1∶1的混合溶剂，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温下搅拌1天，离心后30℃真空干燥18小时，得到曲美替尼无水物晶型A。产量为45.6mg；产率为91.2％。
实施例4～5制备的样品具有与实施例3相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、TGA图谱、DSC图谱、IR图谱(未示出)。说明实施例4～5的样品和实施例3的样品是相同物质。
实施例6
取10.0mg曲美替尼无定型物，加1.0mL乙醇，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温下搅拌3天，离心后30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为9.2mg；产率为85.6％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，500MHz)0.79-0.82(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，1.44(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.22(s，3H)，3.65(d，2H，J＝7.0Hz)，6.72(t，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，11.31(s，1H)。
X射线粉末衍射图谱XRPD如图1所示。
PLM图谱如图2所示。
TGA图谱如图3所示。
DSC图谱如图4所示。
IR图谱如图5所示。
等温吸附曲线如图6所示。
曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E在室温下，在水中搅拌1小时和4小时的溶解度分别为1.31μg/mL和0.50μg/mL。
上述检测结果表明：曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E在室温下水中溶解度明显优于按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物，在室温下非常稳定、不易吸湿，所含溶剂更易被接受，晶型稳定性好。
实施例7
取10.0mg曲美替尼无水物晶型A，加2.0mL体积比为1∶1的乙醇/乙酸异丙酯溶液，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温搅拌1天，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为9.4mg；产率约为87.5％。
实施例8
取20.0mg曲美替尼无定型物，加1.0mL体积比为5∶1的乙醇/乙酸异丙酯溶液，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温搅拌5天，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为17.8mg；产率约为82.8％。
实施例9
取10.0mg曲美替尼无水物晶型A，加入10mL体积比为2∶1的乙醇/乙酸异丙酯溶液，室温搅拌5天，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为8.8mg；产率为81.9％。
实施例10
取50.0mg实施例1制备的曲美替尼无定型物放入开口的反应瓶中，加入10mL乙醇，再将该开口反应瓶置于充满乙醇蒸气的密闭的玻璃瓶内中，室温静置3天，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为54.0mg；产率约为100.0％。
实施例11
取15.0mg曲美替尼无水物晶型A，加0.5mL二甲基亚砜，40Khz超声处理5分钟，得黄色溶液，缓慢加入2.5mL乙醇，室温搅拌析晶16小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为13.5mg；产率为83.7％。
实施例12
取10.0mg曲美替尼无定型物，加1mL二甲基亚砜，40Khz超声处理5分钟，得黄色溶液，缓慢加入2mL乙醇，10℃搅拌析晶24小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为8.9mg；产率为82.8％。
实施例13
取10.0mg曲美替尼无水物晶型A，加0.5mL二甲基亚砜，40Khz超声处理5分钟，得黄色溶液，缓慢加入5mL乙醇，10℃搅拌析晶10小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。产量为9.4mg；产率为87.5％。
实施例7～13制备的样品具有与实施例6相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、TGA图谱、DSC图谱、IR图谱(未示出)。说明实施例7～13的样品和实施例6的样品是相同物质。
实施例6～13制备曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的方法与对比例1～3制备乙醇溶剂化物的常规方法相比，具有明显的不同，比如采用了40Khz超声处理或更长的搅拌时间或采用含乙醇的混合溶剂共同结晶等。
实施例14
取10.0mg实施例1制备的曲美替尼无定型物，加2.0mL正丙醇，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温搅拌3小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N。产量为8.7mg；产率为79.2％。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，500MHz)0.79-0.82(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.0Hz)，1.13-1.15(m，2H)，1.42-1.62(m，2H)，1.44(s，3H)，2.17(s，3H)，2.73-2.77(m，1H)，3.22(s，3H)，3.52-3.56(m，2H)，6.72(t，1H，J＝8.0Hz)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(m，2H)，7.46-7.49(m，1H)，7.52-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，11.31(s，1H)。
X射线粉末衍射图谱XRPD如图7所示。
PLM图谱如图8所示。
TGA图谱如图9所示。
DSC图谱如图10所示。
IR图谱如图11所示。
等温吸附曲线如图12所示。
室温下，正丙醇溶剂化物晶型N在水中1小时溶解度为1.1μg/mL，4小时溶解度为1.2μg/mL。
上述检测结果表明：曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N在室温下水中溶解度明显优于按照常规方法制备的二甲亚砜溶剂化物，在室温下非常稳定，不易吸湿，所含溶剂更易被接受，晶型稳定性好。
实施例15
取20.0mg曲美替尼无定型物，加1mL正丙醇，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温搅拌8小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N。产量为18.2mg；产率为82.8％。
实施例16
取40.0mg曲美替尼无定型物，加1mL正丙醇，40Khz超声处理5分钟得悬浮液，室温搅拌16小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N。产量为30.8mg；产率为70.1％。
实施例15～16制备的样品具有与实施例14相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、TGA图谱、DSC图谱、IR图谱(未示出)。说明实施例15～16的样品和实施例14的样品是相同物质。
实施例17
取10mg曲美替尼无定型物，加5mL四氢呋喃，40Khz超声处理5分钟得溶液，过滤，室温小孔挥发，溶剂挥发干后，得到曲美替尼四氢呋喃溶剂化物晶体。产量为9.2mg；产率为82.3％。
实施例18
取10.0mg实施例1制备的曲美替尼无定型物，置于充满三氟乙醇蒸气的密闭的玻璃瓶内，室温静置1天，得到曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体。产量为11.6mg；产率约为100.0％。
实施例19
取30.0mg曲美替尼无定型物，加3mL三氟乙醇，40Khz超声处理5分钟得过饱和溶液，快速过滤，滤液在室温搅拌时缓慢加入30mL水，析出白色固体，搅拌1小时，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼三氟乙醇溶剂化物晶体。产量为18.5mg；产率为53.0％。
实施例20
取10.0mg实施例1制备的曲美替尼无定型，置于充满丙酮蒸气的密闭的玻璃瓶内，室温静置3天，得到曲美替尼丙酮溶剂化物晶体。产量为10.9mg；产率约为100.0％。
实施例21
取30.0mg曲美替尼无定型物，加1mL三氟乙醇，40Khz超声处理5分钟得过饱和溶液，快速过滤，滤液在室温搅拌时缓慢加入5mL丙酮，搅拌5天，析出白色固体，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼丙酮溶剂化物晶体。产量为9.7mg；产率为29.5％。
实施例22
取30.0mg曲美替尼无定型物，加1mL三氯甲烷，40Khz超声处理5分钟得过饱和溶液，快速过滤，滤液在室温搅拌时缓慢加入10mL甲基叔丁基醚，0℃搅拌1天，析出白色固体，离心，30℃真空干燥16小时，得到曲美替尼甲基叔丁基醚溶剂化物晶体。产量为8.0mg；产率为23.3％。
实施例23
分别取5.0mg的按照常规方法制备的曲美替尼二甲基亚砜溶剂化物、本发明制备的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E和本发明制备的曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，每100mL水中加入5mg样品在25℃下搅拌，利用HPLC进行1小时和4小时的溶解度测试，溶解度结果见表1，单位为μg/mL。
表1溶解度测试结果
表1的溶解度测试结果表明：本发明的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E和本发明的曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，在室温下水中的溶解度明显优于按照常规方法制备的曲美替尼二甲亚砜溶剂化物。
实施例24
曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的片剂实施例。各组分用量见表2。
表2曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的片剂配方
步骤：
1)在三维混合机中将曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E和甘露醇采用等量倍增法混合均匀、加入月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅、微晶纤维素、羟丙甲纤维素和交联羧甲基纤维素钠过筛混合。
2)将硬脂酸镁过筛后与步骤1中混合物混合。
3)将步骤2中混合物于旋转压片机上压成各剂量的片芯。共压制1000片。
4)用涂膜材料的水溶液给片芯持续涂膜直到增加约3％目标重量为止。其中，Opadry YS-1-14762-A(粉红色)用于0.5mg剂量片芯涂膜，Opadry YS-1-12525-A(黄色)用于1mg剂量片芯涂膜，Opadry OY-S-28876(白色)用于2mg剂量片芯涂膜。
实施例25
曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的片剂实施例。各组分用量见表3。
表3曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的片剂配方
步骤同实施例24。
实施例26
曲美替尼无水物晶型A的片剂实施例。各组分用量见表4。
表4曲美替尼无水物晶型A的片剂配方
步骤同实施例24。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (24)

1.结构式如下所示的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、10.5±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、18.3±0.2°和21.1±0.2°。
2.根据权利要求1所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：5.4±0.2°、9.2±0.2°、10.5±0.2°、10.9±0.2°、12.2±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、16.2±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°、21.1±0.2°和24.5±0.2°。
3.根据权利要求2所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1～3中任一项所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，其特征在于，所述晶型E的傅里叶红外光谱在波数为693、777、812、1228、1438、1548、1610、1631、1676、2631、3321和3497cm-1处具有特征峰。
5.权利要求1～4中任一项所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，所述制备方法包括下述方法中的任意一种：
(1)将曲美替尼无定型物在室温下静置于充满乙醇蒸气的密闭容器中，得到所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，所述静置时间为1～3天；
(2)将曲美替尼在有机溶剂中形成悬浮液，于室温下搅拌析晶1～5天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E，其中所述有机溶剂选自乙醇或体积比为1:1～5:1的乙醇与乙酸异丙酯的混合溶剂；
(3)向曲美替尼的二甲基亚砜溶液中添加乙醇，二甲基亚砜与乙醇的体积比为0.1:1～0.5:1，于室温下搅拌析晶10～24小时，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E。
6.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(1)中，静置时间为1～1.5天。
7.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，曲美替尼与有机溶剂的重量体积比为1～20mg:1ml。
8.根据权利要求7所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，曲美替尼与有机溶剂的重量体积比为5～10mg:1ml。
9.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，所述混合溶剂中乙醇与乙酸异丙酯的体积比为1:1～2:1。
10.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(2)中，所述析晶时间为1～3天。
11.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(3)中，所述曲美替尼的用量为室温下其在二甲基亚砜中溶解度的0.5～1倍。
12.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(3)中，所述二甲基亚砜与乙醇的体积比优选为0.1:1～0.2:1。
13.根据权利要求5所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E的制备方法，其特征在于，所述方法(3)中，所述析晶时间为10～16小时。
14.结构式如下所示的曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：10.5±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.3±0.2°和20.9±0.2°。
15.根据权利要求14所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：9.1±0.2°、10.5±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、13.9±0.2°、18.3±0.2°、19.8±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°和24.3±0.2°。
16.根据权利要求15所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
17.根据权利要求14～16中任一项所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，其特征在于，所述晶型N的傅里叶红外光谱在波数为693、777、1229、1350、1367、1438、1547、1608、1632、1677、3324和3503cm-1处具有特征峰。
18.权利要求14～17中任一项所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的制备方法，所述制备方法包括：将曲美替尼无定型物置于正丙醇中形成固体悬浮液，于室温下搅拌析晶3～16小时，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N。
19.根据权利要求18所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的制备方法，其特征在于，所述曲美替尼无定型物与正丙醇的重量体积比为5～40mg:1ml。
20.根据权利要求19所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的制备方法，其特征在于，所述曲美替尼无定型物与正丙醇的重量体积比为5～20mg:1ml。
21.根据权利要求18所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为3～8小时。
22.一种药物组合物，包含治疗和/或预防有效量的药物活性成分选自权利要求1～4中任一项所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E、权利要求14～17中任一项所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N、根据权利要求5～13中任一项所述制备方法得到的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E或根据权利要求18～21中任一项所述制备方法得到的曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N，以及至少一种药学上可接受的载体。
23.权利要求1～4中任一项所述曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E、权利要求14～17中任一项所述曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N、根据权利要求5～13中任一项所述制备方法得到的曲美替尼乙醇溶剂化物晶型E或根据权利要求18～21中任一项所述制备方法得到的曲美替尼正丙醇溶剂化物晶型N在制备治疗和/或预防高增殖性疾病的药物中的用途；所述高增殖性疾病选自脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤癌、神经母细胞瘤或肉瘤。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，所述高增殖性疾病为结肠癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、乳腺癌或黑色素瘤癌。
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