CN104379581B

CN104379581B - 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104379581B
Application number: CN201480001453.4A
Authority: CN
Inventors: 劳海萍; 盛晓霞; 盛晓红
Original assignee: HANGZHOU PUSHA PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Hangzhou Ling Ye Pharmaceutical Technology Co., Ltd
Priority date: 2013-04-17
Filing date: 2014-04-08
Publication date: 2017-04-12
Anticipated expiration: 2034-04-08
Also published as: US20150307484A1; US9458149B2; US9365559B2; CN104379581A; CN104109159A; US20160207911A1; WO2014169770A1

Abstract

本发明涉及达拉菲尼的晶型及其制备方法。相对于已知晶型，所述新晶型具有在室温条件下或在含水体系中更稳定且吸湿性低的优点，因此更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂。本发明还涉及包含所述新晶型的药物组合物、制剂以及它们在治疗与Raf家族激酶相关疾病中的用途。

Description

达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物晶体技术领域。具体而言，涉及苯磺酰胺噻唑化合物达拉菲尼的新晶型及其制备方法和用途。

背景技术

多晶型是一些分子和分子组合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质、纯化能力、X射线衍射图谱、红外吸收图谱、拉曼光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。

发现药物活性成分新的晶型(包括无水物、水合物、溶剂化物)可提供有优势加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。

达拉菲尼(DABRAFENIB)是一种苯磺酰胺噻唑化合物，它是一种选择性BRAF阻滞剂，在BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的I/II期临床实验中，已观察到达拉菲尼的疗效与可耐受的安全性。达拉菲尼的化学名称为：N-[3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(叔丁基)-4-噻唑基]-2-氟苯基]-2，6-二氟苯磺酰胺；化学式为：C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S₂；分子量为：519.6；化学结构式如下所示：

专利文献WO2009/137391A2和US7994185B2(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了达拉菲尼的确认、制备和用途。具体地，在实施例58a～c中公开了多种结晶形态的达拉菲尼及其制备方法。其中，在实施例58a中公开了一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例58a中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型1”。在实施例58b和58c中公开了另一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例58b和58c中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型2”。此外，该专利文献还公开了达拉菲尼具有抑制一种或多种Raf家族激酶的作用。上述专利文献提及已知晶型1为结晶态，并公开其¹H-NMR数据、XRPD和DSC图；对已知晶型2进行了Raman、XRPD、DSC/TGA分析，显示其晶型与已知晶型1不同，但未提供具体的数据；上述专利文献并未述及这两种晶型的稳定性及转化关系。

另在专利文献WO2012/148588A2(其通过引用的方式并入到本申请中)中公开了多种结晶形态的达拉菲尼及其制备方法。其中，实施例1公开了一种晶型及其制备方法。为了方便，以下将实施例1中的达拉菲尼晶型称为“已知晶型3”。此外，该专利文献还对WO2009/137391A2提及的已知晶型1和已知晶型2进行了进一步的数据表征。该专利文献对已知晶型1、已知晶型2和已知晶型3提供了Raman、XRPD和DSC/TGA的分析数据，但并未述及这三种晶型的稳定性及转化关系。

专利文献US2012/0196886A1公开了包含达拉菲尼甲磺酸盐的药物组合物及其用途。

本发明人在研究过程中发现已知晶型1存在下列缺陷：无水物，在20～80％RH的湿度变化范围内重量变化约1.9％，有一定的吸湿性；在水或含水的体系中容易发生晶相转变，从而不能维持原有的结晶形态。

本发明人在研究过程中发现已知晶型2存在下列缺陷：不稳定，在水或含水的体系中会发生晶相转变，从而不能维持其原有的结晶形态。另外，已知晶型2在二氯甲烷中搅拌后过滤干燥，会转变成已知晶型1。

本发明人在研究过程中发现已知晶型3存在下列缺陷：极不稳定，在室温条件下会转化成已知晶型1，在水或含水的体系中亦会发生晶相转变，从而不能维持其原有的结晶形态。

因此，仍有需要开发达拉菲尼的新的晶型，寻找具备良好的纯度、具有改进的在室温下的热力学稳定性或在水中的热力学稳定性、和/或在高湿度条件下的质量变化尽可能小等优势的晶型，以适于工业化的药物制剂对于晶体性质的严苛要求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供在室温条件或在含水体系中具有更好的热力学稳定性的如下所示的达拉菲尼的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供达拉菲尼的晶型VI(以下称作“晶型VI”)。所述晶型VI为水合物；其中，每摩尔达拉菲尼含有约1摩尔的水。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.4±0.2°、17.6±0.2°、21.6±0.2°和25.1±0.2°处有特征峰。

在本发明的一个优选实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、27.6±0.2°和31.8±0.2°处有特征峰。

在进一步优选的实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射在衍射角2θ为8.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°和32.9±0.2°处有特征峰。

在更进一步优选的实施方案中，所述晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：

非限制性地，在本发明的一个具体实施方案中，晶型VI的X-射线粉末衍射图如图1所示。

所述晶型VI采用下述方法中的任意一种制备：

(1)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、C₅～C₈烷烃及其混合物；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、甲基环己烷、正庚烷、正己烷或环己烷；

优选地，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.01％，更优选至少为0.1％；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍，更优选为1.5～10倍；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天。

(2)在室温下，形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自硝基甲烷或异丙醇，所述扩散溶剂为易挥发醚类；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～10％，更优选为0.1％～10％。

优选地，所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液的浓度为0.1～5mg/mL，优选为0.1～3mg/mL；

优选地，所述析晶时间为1周～3周。

(3)向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或C₅～C₈烷烃的水饱和溶液，搅拌析晶3～14天，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈或其混合物；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷或乙腈；

优选地，所述C₅～C₈烷烃选自环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷或其混合物；更优选地，所述C₅～C₈烷烃选自甲基环己烷或正庚烷；

优选地，所述水或C₅～C₈烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为0.1∶1～100∶1，更优选为0.5∶1～50∶1；

优选地，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～7天。

(4)在高温下制备达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将该溶液冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈或其混合物；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～50％，更优选为0.1％～50％；通常，若水微溶或较难溶于所选择的有机溶剂，则混合溶剂中水的体积含量为0.01％～该溶剂中可溶解的水的最大量，更优选为0.1％～该溶剂中可溶解的水的最大量；

优选地，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在所述混合溶剂中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述高温为40℃～混合溶剂的沸点，优选为50～80℃；冷却后的温度为0℃～室温，优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天；

上述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中：所述干燥温度为室温～60℃，优选为40℃；所述干燥时间为1～48小时，优选为1～24小时。

上述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中：

所述有机溶剂能够与水混溶，其混溶比例是基于溶剂相互的溶解度；

所述C₁～C₄醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和仲丁醇；

所述C₄～C₅酯包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；

所述C₂～C₅醚包括乙醚和甲基叔丁基醚；

所述C₃～C₄酮包括丙酮和丁酮；

所述C₅～C₈烷烃包括环己烷、甲基环己烷、正己烷和正庚烷；

所述有机溶剂的水饱和溶液，制备方法：取等体积的有机溶剂和水，室温下搅拌2～5小时后取有机层。

所述晶型VI具有以下有益性质：

①所述晶型VI在室温干燥器、40℃干燥箱、室温-97％RH、室温-75％RH或室温-44％RH下放置3个月，晶型不变；

②所述晶型VI在20～80％RH湿度变化范围内质量变化仅为约0.5％，吸湿性优于已知晶型1(在20～80％RH湿度变化范围内质量变化为1.9％)；

③所述晶型VI是水存在条件下最稳定的晶型。经发明人的研究发现，已知晶型1、已知晶型2以及本发明中公开的其他所有晶型在室温或高温条件(40℃)下在水中或乙醇水溶液中搅拌，均不稳定，会发生晶相转变；而晶型VI在同样条件下，晶型保持不变。

④所述晶型VI是湿法制粒中或混悬剂中最稳定的晶型。已知晶型1、已知晶型2以及本发明中公开的其他所有晶型在湿法制粒中或混悬剂中，均不稳定，会发生晶相转变；而晶型VI在湿法制粒中或混悬剂中，晶型保持不变。

所述晶型VI的上述性质表明：与达拉菲尼的已知晶型1、已知晶型2相比，本发明达拉菲尼晶型VI的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题，降低由活性物质晶型变化、含量不稳定和/或杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全风险；并且本发明晶型VI是含水体系中最稳定的晶型，更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成混悬剂，具有良好的制剂加工适宜性，生产重现性好，并有利于后期的贮存和运输。(由于已知晶型3极不稳定，因此本发明中不再作比较。)

根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型VII(以下称作“晶型VII”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、14.5±0.2°、19.4±0.2°和24.3±0.2°处有特征峰。

在本发明的一个优选实施方案中，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、11.6±0.2°、14.5±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°、24.3±0.2°、27.8±0.2°、29.2±0.2°、30.1±0.2°和32.6±0.2°处有特征峰。

在进一步的优选实施方案中，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、11.6±0.2°、13.7±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、25.5±0.2°、27.8±0.2°、29.2±0.2°、30.1±0.2°和32.6±0.2°处具有特征峰。

在更进一步优选的实施方案中，所述晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：

非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，达拉菲尼晶型VII的X-射线粉末衍射图如图8所示。

所述晶型VII采用下述方法中的任意一种制备：

(1)在室温下，向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或C₅～C₈烷烃，搅拌析晶1～60分钟，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII，其中所述有机溶剂选自乙醚、1，4-二氧六环或C₂～C₃醇；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚或1，4-二氧六环；

优选地，所述水或C₅～C₈烷烃与所述有机溶剂的体积比为0.1∶1～100∶1，优选为0.5∶1～50∶1，更优选为0.5∶1～5∶1；

优选地，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为室温下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述析晶时间为1～30分钟。

(2)在室温下，将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸异丙酯溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII，其中所述扩散溶剂为易挥发醚类溶剂；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；

优选地，所述乙酸异丙酯溶液的浓度为0.1～5mg/mL，优选为0.1～3mg/mL；

优选地，所述析晶时间为1周～3周。

(3)在室温下，将达拉菲尼的无定型物于C₃～C₄醇中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII；

优选地，所述达拉菲尼的无定型物的用量为室温下其在所述C₃～C₄醇中的溶解度的1.1～20倍，更优选为1.5～10倍；

优选地，所述C₃～C₄醇选自异丙醇、正丙醇、正丁醇或仲丁醇；

优选地，所述析晶时间为0.1～10小时，更优选为0.1～2小时。

(4)将达拉菲尼的晶型VI升温至完全脱去结晶水，然后自然冷却至室温，即得到所述达拉菲尼的晶型VII；优选地，所述升温为以10℃/min的速率升温至125℃；

(5)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液室温挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述乙酸乙酯溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温下其在乙酸乙酯中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天。

所述晶型VII具有以下有益性质：

①所述晶型VII在20～80％RH湿度变化范围内质量变化仅为约0.1％，吸湿性优于已知晶型1(在20～80％RH湿度变化范围内质量变化为1.9％)；

②所述晶型VII在室温干燥器、室温-97％RH、室温-75％RH、室温-44％RH或40℃干燥箱下放置3个月，晶型不变；

③所述晶型VII和已知晶型1在纯水中竞争反应，发现晶型VII比已知晶型1稳定；

④所述晶型VII为棒状颗粒，颗粒均比已知晶型1和已知晶型2大，流动性好。

所述晶型VII的上述性质表明：与达拉菲尼的已知晶型1相比，本发明达拉菲尼晶型VII的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题，降低由活性物质晶型变化、含量不稳定和/或杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全风险；与达拉菲尼的已知晶型1、已知晶型2相比，本发明晶型VI的颗粒形貌佳，流动性好，有利于制剂制备中的准确定量和倾倒，生产重现性好，具有良好的制剂加工适宜性。(由于已知晶型3极不稳定，因此本发明中不再作比较。)

本发明通过提供新的达拉菲尼的晶型VI或晶型VII解决了现有技术晶型存在的问题，新晶型与已知晶型相比具有至少一种或多种有利性质，例如更高的结晶度、溶解度、溶出速度、好的颗粒形态、不易出现多晶型转化和/或脱水的型态、热学和机械稳定性好、低吸湿性、更好的流动性、可压缩性和表观密度、储存稳定性、低残留溶剂等。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型III(以下称作“晶型III”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型III的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：10.3±0.2°、12.9±0.2°、17.5±0.2°、21.7±0.2°和25.1±0.2°。

进一步地，所述晶型III的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：7.8±0.2°、11.0±0.2°、15.9±0.2°、16.9±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、20.9±0.2°、21.3±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°、27.2±0.2°、27.6±0.2°、30.9±0.2°、31.8±0.2°和33.9±0.2°。

非限制性地，所述晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图15所示的图谱。

所述晶型III可通过下述方法制备：将达拉菲尼的己知晶型或无定型物悬浮于仲丁醇中形成悬浊液，进行搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述达拉菲尼的晶型III；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在仲丁醇中的溶解度的2～100倍，更优选为2～10倍；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型IV(以下称作“晶型IV”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型IV的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：5.9±0.2°、6.6±0.2°、12.0±0.2°、18.1±0.2°和24.3±0.2°。

进一步地，所述晶型IV的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：7.9±0.2°、8.9±0.2°、11.7±0.2°、14.5±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.8±0.2°、19.4±0.2°、20.3±0.2°、20.6±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、25.4±0.2°、25.6±0.2°、26.9±0.2°、27.8±0.2°、28.2±0.2°、28.4±0.2°和29.2±0.2°。

非限制性地，所述晶型IV，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图16所示的图谱。

所述晶型IV可通过下述方法制备：将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的甲基叔丁基醚溶液室温挥发进行析晶，然后将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述晶型IV；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述甲基叔丁基醚溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温其在甲基叔丁基醚中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述析晶时间为1～7天，更优选为3～7天。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型V(以下称作“晶型V”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型V的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：9.3±0.2°、13.4±0.2°、16.5±0.2°、19.8±0.2°和21.3±0.2°。

进一步地，所述晶型V的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：8.2±0.2°、11.8±0.2°、12.6±0.2°、14.5±0.2°、16.0±0.2°、20.7±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、22.4±0.2°、22.7±0.2°、23.5±0.2°、24.5±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.2±0.2°、30.4±0.2°和32.9±0.2°。

非限制性地，所述晶型V，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图17所示的图谱。

所述晶型V可通过下述方法制备：将达拉菲尼的已知晶型或无定型物悬浮于二氯甲烷中形成悬浊液，进行搅拌析晶，然后将析出的晶体分离、不经干燥，得到所述晶型V；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在二氯甲烷中的溶解度的2～100倍，更优选为2～10倍；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型VIII(以下称作“晶型VIII”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：9.6±0.2°、14.2±0.2°、19.5±0.2°、20.4±0.2°和20.9±0.2°。

进一步地，所述晶型VIII的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：3.5±0.2°、12.2±0.2°、13.7±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、15.0±0.2°、15.5±0.2°、16.2±0.2°、16.5±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°、21.7±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、24.4±0.2°、24.6±0.2°、29.0±0.2°和30.2±0.2°。

非限制性地，所述晶型VIII，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图18所示的图谱。

此外，根据本发明的目的，本发明提供达拉菲尼的晶型VIIIa(以下称作“晶型VIIIa”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIIIa的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：在3.5±0.2°、9.8±0.2°、12.2±0.2°和16.4±0.2°。

进一步地，所述晶型VIIIa的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：7.2±0.2°、8.3±0.2°、9.2±0.2°、11.2±0.2°、13.2±0.2°、13.9±0.2°、14.7±0.2°、18.4±0.2°、19.1±0.2°、19.8±0.2°、21.5±0.2°、22.1±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、26.0±0.2°和29.7±0.2°。

非限制性地，所述晶型VIIIa，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射具有基本上如图21所示的图谱。

所述晶型VIII和晶型VIIIa可通过下述方法制备：在室温下，将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液置于充满异丙醚的密闭气氛中进行析晶，然后将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述晶型VIIIa；将分离出的晶体室温放置2小时得到所述晶型VIII；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为0.1～5mg/mL，更优选为0.1～3mg/mL；

优选地，所述析晶时间为1周～3周。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型Ie(以下称作“晶型Ie”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型Ie的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：7.9±0.2°、10.5±0.2°、15.2±0.2°、20.5±0.2°和20.8±0.2°。

进一步地，所述晶型Ie的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：3.9±0.2°、9.5±0.2°、10.0±0.2°、11.4±0.2°、12.5±0.2°、13.3±0.2°、14.3±0.2°、16.1±0.2°、16.6±0.2°、17.4±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、19.7±0.2°、20.2±0.2°、22.2±0.2°、22.7±0.2°、23.8±0.2°、24.4±0.2°、25.2±0.2°、25.9±0.2°、26.2±0.2°、28.3±0.2°和29.5±0.2°。

非限制性地，所述晶型Ie，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图19所示的图谱。

所述晶型Ie可通过下述方法中的任意一种制备：

1)将达拉菲尼的无定型物悬浮于甲苯中形成悬浮液，进行搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述晶型Ie；

优选地，所述达拉菲尼无定型物的用量为操作温度下其在甲苯中的溶解度的2～100倍，更优选为2～10倍；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为0.1～2小时。

2)高温制备含达拉菲尼的已知晶型或无定型物的甲苯溶液，将溶液骤冷并搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述晶型Ie；

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在甲苯中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述析晶时间为0.1～2小时；

优选地，所述高温为40℃～甲苯的沸点，更优选为50～80℃；冷却后的温度为0℃～室温，更优选为室温。

此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型VIIb(以下称作“晶型VIIb”)。

使用Cu-Kα辐射，所述晶型VIIb的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置具有特征峰：9.8±0.2°、11.4±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°和21.4±0.2°。

进一步地，所述晶型VIIb的X射线粉末衍射图在以下2θ角度位置还具有特征峰：6.7±0.2°、7.8±0.2°、10.3±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、14.8±0.2°、17.2±0.2°、17.5±0.2°、18.8±0.2°、19.2±0.2°、20.3±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、24.2±0.2°和30.4±0.2°。

非限制性地，所述晶型VIIb，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图具有基本上如图20所示的图谱。

所述晶型VIIb通过下述方法制备：向达拉菲尼的已知晶型或无定型物的丁酮溶液中添加甲基环己烷，搅拌析晶，将析出的晶体分离，不经干燥，得到所述晶型VIIb。

优选地，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2；

优选地，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的的用量为操作温度下其在丁酮中的溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍；

优选地，所述甲基环己烷与丁酮的体积比为0.1∶1～10∶1，更优选为0.5∶1～5∶1；

优选地，所述操作温度为室温至60℃，更优选为室温；

优选地，所述析晶时间为3～14天，更优选为3～7天。

本发明通过提供达拉菲尼的新的晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa，解决了现有技术晶型存在的问题，该新的晶型具有选自以下至少一项的有利性质：更好的热力学稳定性、好的颗粒形态、低吸湿性、更好的流动性、更好的表观密度、更好的储存稳定性。

本发明的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb和晶型VIIIa的制备方法中：

所述“达拉菲尼的已知晶型”包括但不限于达拉菲尼的已知晶型1、已知晶型2、已知晶型3或其混合物。

所述“室温”指15～25℃。

所述“搅拌”，采用本领域的常规方法完成，例如磁力搅拌或机械搅拌，搅拌速度为50～1800转/分钟，优选300～900转/分钟。

所述“分离”，采用本领域的常规方法完成，例如离心或过滤。“离心”的操作为：将欲分离的样品置于离心管中，以6000转/分的速率进行离心，至固体全部沉至离心管底部。“过滤”一般以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。

除非特别说明，所述“干燥”可以在室温或更高的温度下进行。干燥温度室温～约60℃，或者到40℃，或者到50℃。干燥时间可以为2～48小时，或者过夜。干燥在通风橱、鼓风烘箱或真空烘箱里进行。

所述“密闭气氛”的操作为：将配制好溶液的20mL玻璃小瓶敞口置于已加有10～30mL扩散溶剂的100mL空间的密闭玻璃瓶内，待扩散溶剂扩散1～3周至玻璃小瓶中并析出固体。

本发明中，“晶体”或“晶型”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，这里所讨论的理化性质可以被表征，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是，本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，这些角度的误差也应该被考虑进去，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明中一个晶型的X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知晶型的图谱相比较，以证实这两组图谱反映的是相同还是不同的晶型。

“晶型”和“多晶型”以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结构中以特定的晶型状态存在。多晶型理化性质的不同可以体现在储存稳定性、可压缩性、密度、溶出速度等方面。在极端的情况下，溶解度或溶出速度的不同可以造成药物低效，甚至毒性。

除非特别说明，本发明中“无水物”指的是所述晶型经TGA测量含有不多于1.5％(重量比)，或不多于1.0％(重量比)的水。

在一些实施方案中，本发明的新晶型，包括晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb和晶型VIIIa，是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶型。特别是晶型VI和晶型VII基本没有混杂任何其他晶型。本发明中，“基本没有”当用来指新晶型时指这个晶型含有少于20％(重量)的其他晶型，尤其指少于10％(重量)的其他晶型，更指少于5％(重量)的其他晶型，更指少于1％(重量)的其他晶型。

一般地，所述晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb和晶型VIIIa均基本不含已知晶型1、已知晶型2和已知晶型3，尤其是，这些晶型在9.5±0.2°、10.1±0.2°、12.7±0.2°、16.1±0.2°和19.0±0.2°处无已知晶型1的特征峰；且在7.9±0.2°、13.6±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、20.3±0.2°和21.9±0.2°处无已知晶型2的特征峰；且在12.2±0.2°、12.8±0.2°、15.9±0.2°、21.3±0.2°和24.9±0.2°处无已知晶型3的特征峰。

药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、失溶剂、快速挥发、快速降温、慢速降温、蒸汽扩散和升华。多晶型可以通过X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TGA)、光学显微镜技术、吸湿性等来检测、发现和归类。

本发明晶型采用的结晶方式包括室温挥发、晶浆、冷却重结晶、扩散和抗溶剂重结晶的方法。

室温挥发例如是将样品澄清溶液放在敞口的5mL玻璃小瓶中，在室温条件下挥发。可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。

晶浆例如是将样品的过饱和溶液(有不溶解固体存在)在溶剂体系中搅拌析晶，通常是2小时～2周时间。

冷却重结晶例如是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在5mL玻璃小瓶中，置于变温摇床，按照一定的降温速率依次降温，搅拌过夜。实验的温度可为75～0℃，优选50～15℃。在各个特定的温度，样品溶液保温2小时～2天。

扩散例如是将样品溶解于良溶剂中，将其置于易挥发溶剂密闭气氛中进行析晶。

抗溶剂重结晶例如是将样品溶解于良溶剂中，再加入适量抗溶剂，搅拌析晶。

此外，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的本发明达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。此外，所述药物组合物还可以包含其它可药用的达拉菲尼或其盐的晶型或无定型物，这些晶型包括但不限于已知晶型1、已知晶型2、已知晶型3。任选地，所述药物组合物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如对治疗敏感性瘤具有活性的任何化疗药物。

上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，由于本发明的晶型具有出人意料的低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性，因此，尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。

上述药物组合物中药学上可接受的赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。

所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa与一种或多种药学上可接受的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。

特别提及的是固体制剂的湿法制粒工艺，以片剂的湿法制粒为例，制备工艺是：混合活性成分、填充剂、粘合剂等干固体，用润湿剂例如水或醇润湿，将该润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂，继续湿法制粒，直到获得所要求的均匀粒径，随后干燥该颗粒产物。然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、润滑剂、抗粘着剂等混合，在制片机中压片；可选地，用适当的包衣粉进行包衣。

特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固体形式，尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、儿童或口腔、咽喉损伤的患者。混悬剂是将固体颗粒分散在液体中形成的两相系统，例如本发明达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式。口服混悬剂中的其他组分可包括缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、味道掩盖剂等。

此外，本发明提供本发明达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa在制备具有抑制一种或多种Raf家族激酶的作用的药物中的用途。

此外，本发明提供一种治疗和/或预防与一种或多种Raf家族激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给与需要的患者治疗和/或预防有效量的达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa，或所述包含达拉菲尼的晶型VI、晶型VII、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VIII、晶型Ie、晶型VIIb或晶型VIIIa的药物组合物。所述患者包括但不限于哺乳动物，所述哺乳动物例如人。

所述与一种或多种Raf家族激酶相关的疾病包括但不限于敏感性瘤。所述敏感性瘤的具体种类参见专利文献WO2009/137391或US7994185。所述”敏感性瘤”是指对使用激酶抑制剂的治疗敏感的肿瘤，尤其是对使用Raf抑制剂治疗敏感的肿瘤。与一种或多种Raf家族激酶的不适当活性有关的肿瘤，尤其是表现Raf家族激酶的突变、Raf家族激酶的过度表达、Raf家族激酶的上游激活子的突变或Raf家族激酶的上游激活子的过度表达，且因此对使用Raf抑制剂的治疗敏感的肿瘤在本领域中是已知的，包括原发性和转移性肿瘤和癌症。所述敏感性瘤的具体实例包括但不限于：Barret’s腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤，包括原发性CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和室管膜细胞瘤，和继发性CNS肿瘤(即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤)；结直肠癌，包括大肠结肠癌；胃癌；头颈癌，包括头颈部鳞状细胞癌；血液系统癌，包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合症、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病；肝细胞癌；肺癌，包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌，包括黑色素瘤；和甲状腺癌。

附图说明

图1为本发明晶型VI的X射线粉末衍射图。

图2为本发明晶型VI的PLM图谱。

图3为本发明晶型VI的DSC图谱。

图4为本发明晶型VI的TGA图谱。

图5为本发明晶型VI的动态水份吸附图。

图6为本发明晶型VI的另一X射线粉末衍射图。

图7为本发明晶型VI的另一X射线粉末衍射图。

图8为本发明晶型VII的X射线粉末衍射图。

图9为本发明晶型VII的PLM图谱。

图10为本发明晶型VII的DSC图谱。

图11为本发明晶型VII的TGA图谱。

图12为本发明晶型VII的动态水份吸附图。

图13为本发明晶型VII的另一X射线粉末衍射图。

图14为本发明晶型VII的另一X射线粉末衍射图。

图15为本发明晶型III的X射线粉末衍射图。

图16为本发明晶型IV的X射线粉末衍射图。

图17为本发明晶型V的X射线粉末衍射图。

图18为本发明晶型VIII的X射线粉末衍射图。

图19为本发明晶型Ie的X射线粉末衍射图。

图20为本发明晶型VIIb的X射线粉末衍射图。

图21为本发明晶型VIIIa的X射线粉末衍射图。

图22为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58b所描述的方法制备的已知晶型2的X射线粉末衍射图。

图23为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58b所描述的方法制备的已知晶型2的PLM图谱。

图24为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58b所描述的方法制备的已知晶型2的动态水份吸附图。

图25为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58a所描述的方法制备的已知晶型1的X射线粉末衍射图。

图26为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58a所描述的方法制备的已知晶型1的PLM图谱。

图27为按照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58a所描述的方法制备的已知晶型1的动态水份吸附图。

图28为本发明晶型VI在实验实施例2中各个阶段的XRPD比较图(图中自上而下的样品依次为：晶型VI、晶型VI和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、以晶型VI为API按湿法制粒得到的样品、辅料按制剂配方量物理混合得到的样品)。

图29为已知晶型1在实验实施例2中各个阶段的XRPD比较图(图中自上而下的样品依次为：晶型VI、已知晶型1、以已知晶型1为API按湿法制粒得到的样品、已知晶型1和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、辅料按制剂配方量物理混合得到的样品)。

图30为已知晶型2在实验实施例2中各个阶段的XRPD比较图(图中自上而下的样品依次为：晶型VI、已知晶型2、以已知晶型2为API按湿法制粒得到的样品、已知晶型2和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、辅料按制剂配方量物理混合得到的样品)。

具体实施方式

本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制备和使用方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。

采集数据所用的仪器及方法：

X射线粉末衍射(XPRD)所使用的仪器为Bruker D8Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3～40°2θ；步长：0.02°2θ；速度：0.2s/步。

偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在XP-500E偏振光显微镜的载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。

激光粒度仪(PSD)图谱采自于Microtrac S3500激光粒度仪。方法参数为：分散剂流速50％，分散剂为水(添加2％吐温-80)，样品折射率为1.58，激光源波长为780nm，积分方式为体积。

差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至250℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本申请中，熔点是按起始温度来报告的。

热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N₂的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。

核磁共振氢谱数据(¹HNMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2mg/mL-10mg/mL的溶液。

动态水份吸附分析(DVS)数据采自于TA Instruments Q5000TGA，仪器控制软件是Thermal Advantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于白金坩埚内，TA软件记录样品在相对湿度从0％到80％到0％变化过程中的重量变化。根据样品的具体情况，也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步骤。

制备例1

已知晶型1的制备：参照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58a所描述的方法制备。具体为：

将N-{3-[5-(2-氯-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(196mg，0.364mmol)和7M氨的甲醇溶液(8ml，56mmol)加入到25mL高压釜中，加热到90℃反应24小时，TLC显示原料反应完全，将上述反应体系冷却到室温，过滤得到N-{3-[5-(2-氨基-4-嘧啶基)-2-(1，1-二甲基乙基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2，6-二氟苯磺酰胺(即达拉菲尼)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.83(s，1H)，7.93(d，J＝5.2Hz，1H)，7.55-7.70(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.31(t，J＝6.3Hz，1H)，7.14-7.27(m，3H)，6.70(s，2H)，5.79(d，J＝5.13Hz，1H)，1.35(s，9H)。

X射线粉末衍射图谱如图25所示。与专利文献US7994185B2中实施例58a制备的达拉菲尼晶型1的X射线粉末衍射图谱基本相同。

PLM图谱如图26所示。显示：较小块状晶体。

PSD显示：D10、D50和D90分别为40μm、104μm和151μm。

动态水份吸附图如图27所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为1.9％。

制备例2

已知晶型2采用以下方法制备：参照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58b所描述的方法制备。具体为：在室温下，于2mL小玻璃瓶中加19.6mg参照专利文献WO2009/137391A2或US7994185B2中实施例58a所描述方法制备的已知晶型1和500μL乙酸乙酯，在0～40℃循环晶浆48小时，然后冷却至室温，过滤，得到固体。

X射线粉末衍射图谱如图22所示。与专利文献WO2012/148588A2公开的达拉菲尼晶型2的X射线粉末衍射图谱基本相同。

PLM图谱如图23所示。显示：较小块状晶体。

PSD显示：D10、D50和D90分别为16μm、36μm和74μm。

动态水份吸附图如图24所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.03％。

制备例3

无定型物的制备：取10mg达拉菲尼的已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加4mL无水乙醇，超声至溶清后直接于40℃条件下旋蒸尽溶剂，得到油状物。

除非特殊注明，以下实施例均在室温条件下操作。

实施例中，超声的操作有助于样品的溶解，将装有样品悬浮液的容器置于超声波清洗器中，以20Khz～40Khz工作功率超声1～30分钟，一般采用40Khz超声功率并超声5分钟。

实施例中，旋蒸的操作为：在室温～溶剂沸点(优选30～50℃)，小于大气压的压力下(优选压力小于0.08MPa)，以10～180rpm旋转速度(优选50～100rpm)条件下进行。

实施例1

取5.0mg达拉菲尼已知晶型2置于250mL圆底烧瓶中，加200mL水，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在水中的溶解度的20倍)，室温搅拌7天，离心后40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为3.4mg；产率为68％。

X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

PLM图谱如图2所示。显示：细小晶体。

PSD显示：D10、D50和D90分别为7μm、18μm和40μm。

DSC图谱如图3所示。显示：晶型VI在64～128℃有一宽大吸热峰(溶剂峰)，脱去水后的样品熔点为206℃。

TGA图谱如图4所示。显示：晶型VI在112℃之前失重约3.8％，分解温度为271℃。结合TGA上的失重，确定其为一水合物。

动态水份吸附图如图5所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.5％。

上述检测结果表明：所述晶型VI在高温下非常稳定、不易吸湿。

实施例2

取8.4mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.3mL甲醇水溶液(水的体积含量0.01％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述甲醇水溶液中的溶解度的1.5倍)，室温搅拌3天，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.7mg；产率为80％。X-射线粉末衍射图谱如图6所示，与图1基本相同。

实施例3

取7.9mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL乙醇水溶液(水的体积含量80％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述乙醇水溶液中的溶解度的3倍)，40℃下搅拌3天，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.1mg；产率为77％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例4

取6.7mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1.0mL异丙醇水溶液(水的体积含量99.99％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述异丙醇水溶液中的溶解度的10倍)，室温搅拌7天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为4.9mg；产率为73％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例5

取4.1mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加0.35mL正丁醇的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为60℃其在所述正丁醇的水饱和溶液中的溶解度的20倍)，60℃搅拌7天，离心，60℃真空干燥48小时，得到本发明所述晶型VI。产量为2.9mg；产率为71％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例6

取6.9mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加4.0mL硝基甲烷的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为60℃其在所述硝基甲烷的水饱和溶液中的溶解度的1.5倍)，60℃下搅拌7天，离心，60℃真空干燥48小时，得到本发明所述晶型VI。产量为4.0mg；产率为58％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例7

取4.1mg达拉菲尼无定型物置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mL丙酮水溶液(水的体积含量0.1％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述丙酮水溶液中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌14天，离心，室温真空干燥2小时，得到本发明所述晶型VI。产量为3.8mg；产率为93％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例8

取9.4mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.3mL丁酮的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述丁酮的水饱和溶液中的溶解度的1.5倍)，室温下搅拌7天，离心，室温真空干燥2小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.8mg；产率为72％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例9

取15.3mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.3mL乙醚的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述乙醚的水饱和溶液中的溶解度的10倍)，室温搅拌14天，离心，室温真空干燥2小时，得到本发明所述晶型VI。产量为12.7mg；产率为83％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例10

取18.9mg达拉菲尼无定型物置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL乙酸乙酯的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的2倍)，40℃下搅拌7天，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为17.7mg；产率为94％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例11

取1.3mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL甲基叔丁基醚的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述甲基叔丁基醚的水饱和溶液中的溶解度的20倍)，室温搅拌14天，离心，室温真空干燥2小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.8mg；产率为62％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例12

取10.3mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.4mL乙酸异丙酯的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述乙酸异丙酯的水饱和溶液中的溶解度的1.5倍)，室温搅拌3天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.8mg；产率为66％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例13

取10.3mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量0.1％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的1.5倍)，室温搅拌3天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.8mg；产率为66％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例14

取10.3mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加0.8mL乙腈水溶液(水的体积含量20％)，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述乙腈水溶液中的溶解度的5倍)，室温搅拌3天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.8mg；产率为66％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例15

取1.0mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加4.0mL正己烷的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述正己烷的水饱和溶液中的溶解度的20倍)，40℃下搅拌14天，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.6mg；产率为60％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例16

取1.2mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加5.0mL正庚烷的水饱和溶液，超声得悬浮液(达拉菲尼的量为室温其在所述正庚烷的水饱和溶液溶剂体系中的溶解度的20倍)，室温搅拌7天，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.5mg；产率为42％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例17

取4.8mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加1.6mL异丙醇水溶液(水的体积含量0.1％)，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶敞口置于15mL石油醚-100mL空间的密闭气氛下放置3周，待石油醚扩散至异丙醇溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为4.0mg；产率为83％。X-射线粉末衍射图谱如图7所示，与图1基本相同。

实施例18

取0.4mg达拉菲尼无定型物置于20mL玻璃小瓶中，加4.0mL异丙醇水溶液(水的体积含量10％)，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶敞口置于15mL异丙醚-100mL空间的密闭气氛下放置1周，待异丙醚扩散至异丙醇溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.1mg；产率为25％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例19

取2.5mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加0.5mL硝基甲烷水溶液(水的体积含量1％)，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶敞口置于15mL异丙醚-100mL空间的密闭气氛下放置3周，待异丙醚扩散至硝基甲烷溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥48小时，得到本发明所述晶型VI。产量为1.9mg；产率为76％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例20

取0.5mg达拉菲尼已知晶型1置于20mL玻璃小瓶中，加5mL硝基甲烷水溶液(水的体积含量0.01％)，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶敞口置于15mL石油醚-100mL空间的密闭气氛下放置3周，待石油醚扩散至硝基甲烷溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.2mg；产率为40％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例21

室温下，取9.5mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加1.5mL甲醇并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在甲醇中的溶解度的0.5倍)，于其中滴加水0.15mL，立刻得到白色固体，室温搅拌7天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为9.0mg；产率为95％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例22

室温下，取0.6mg达拉菲尼已知晶型1置于20mL玻璃小瓶中，加5mL正丁醇并超声5min后用0.45μm有机过滤膜过滤得滤液(达拉菲尼的量为室温其在正丁醇中的溶解度的1倍)，于其中滴加正己烷水饱和溶液的正己烷相2.5mL，立刻得到白色固体，室温搅拌10天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.4mg；产率为67％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例23

室温下，取19.0mg达拉菲尼已知晶型2置于100mL圆底烧瓶中，加1mL乙酸乙酯并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在乙酸乙酯中的溶解度的1倍)，于其中滴加正庚烷水饱和溶液的正庚烷相50mL，立刻得到白色固体，室温搅拌10天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为15.1mg；产率为79％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例24

室温下，取3.2mg达拉菲尼无定型物置于300mL圆底烧瓶中，加2.5mL乙酸异丙酯并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在乙酸异丙酯中的溶解度的0.1倍)，于其中滴加环己烷水饱和溶液的环己烷相250mL，立刻得到白色固体，40℃搅拌10天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为0.8mg；产率为25％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例25

室温下，取4.2mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL乙醚并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在乙醚中的溶解度的1倍)，于其中滴加甲基环己烷水饱和溶液的甲基环己烷相0.5mL，立刻得到白色固体，室温搅拌7天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为3.3mg；产率为78％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例26

室温下，取5.2mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL甲基叔丁基醚并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在甲基叔丁基醚中的溶解度的1倍)，于其中滴加甲基环己烷水饱和溶液的甲基环己烷相0.5mL，立刻得到白色固体，室温搅拌7天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为5.0mg；产率为96％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱

实施例27

室温下，取23.2mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加1mL丙酮并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在丙酮中的溶解度的1倍)，于其中滴加水0.1mL，立刻得到白色固体，室温搅拌3天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为19.3mg；产率为83％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例28

室温下，取15.3mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加1mL丁酮并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在丁酮中的溶解度的1倍)，于其中滴加环己烷水饱和溶液的环己烷相10mL，立刻得到白色固体，40℃搅拌8天，离心，40℃真空干燥48小时，得到本发明所述晶型VI。产量为7.3mg；产率为46％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例29

室温下，取20.1mg达拉菲尼无定型物置于50mL玻璃小瓶中，加0.3mL四氢呋喃并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在四氢呋喃中的溶解度的1倍)，于其中滴加水30mL，立刻得到白色固体，室温搅拌一周，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为15.2mg；产率为76％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例30

60℃下，取3.5mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL硝基甲烷并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在硝基甲烷中的溶解度的1倍)，于其中滴加甲基环己烷水饱和溶液的甲基环己烷相0.5mL，立刻得到白色固体，60℃下搅拌14天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为2.1mg；产率为60％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例31

室温下，取6.5mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加1mL乙腈并超声5min后样品完全溶解(达拉菲尼的量为室温其在乙腈中的溶解度的1倍)，于其中滴加水0.5mL，立刻得到白色固体，室温搅拌3天，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.2mg；产率为95％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例32

取18.2mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.8mL甲醇水溶液(水的体积含量0.01％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为50℃其在所述甲醇水溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌3天，得到白色固体，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为11.6mg；产率为64％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例33

取4.8mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加3mL正丁醇的水饱和溶液并水浴加热至80℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为80℃其在所述正丁醇的水饱和溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌7天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为1.6mg；产率为33％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例34

取10.1mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mL乙酸乙酯的水饱和饱和溶液并水浴加热至60℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为60℃其在所述乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌7天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为6.7mg；产率为66％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例35

取8.6mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加0.4mL乙酸异丙酯的水饱和饱和溶液并水浴加热至40℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为40℃其在所述乙酸异丙酯的水饱和溶液中的溶解度0.1倍)，于0℃下搅拌14天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为5.8mg；产率为67％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例36

取8.1mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL乙醚的水饱和溶液并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为50℃其在所述乙醚的水饱和溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌14天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为3.0mg；产率为37％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例37

取21.4mg达拉菲尼无定型物置于5mL玻璃小瓶中，加5mL甲基叔丁基醚水饱和溶液相并水浴加热至50℃(达拉菲尼的量为50℃其在所述甲基叔丁基醚的水饱和溶液中的溶解度的1倍)，搅拌至样品完全溶解，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌14天，得到白色固体，离心，室温真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为10.3mg；产率为48％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例38

取11.4mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加0.2mL丙酮水溶液(水的体积含量0.1％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为50℃其在所述丙酮水溶液中的溶解度的1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌3天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为3.0mg；产率为30％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例39

取11.2mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.7mL丁酮的水饱和溶液并水浴加热至40℃搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为40℃其在所述丁酮的水饱和溶液中的溶解度的0.1倍)，0℃搅拌14天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为2.0mg；产率为18％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例40

取7.3mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.1mL四氢呋喃水溶液(水的体积含量50％)并水浴加热至50℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为50℃其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的0.1倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌3天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为1.2mg；产率为16％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例41

取8.1mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加1mL硝基甲烷的水饱和溶液并水浴加热至80℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为80℃其在所述硝基甲烷的水饱和溶液中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌7天，得到白色固体，离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VI。产量为5.0mg；产率为62％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例42

取12.3mg达拉菲尼无定型物置于5mL玻璃小瓶中，加0.8mL乙腈水溶液(水的体积含量50％)并水浴加热至80℃，搅拌至样品完全溶解(达拉菲尼的量为80℃其在所述乙腈水溶液中的溶解度的0.5倍)，关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌一周，得到白色固体，离心，40℃真空干燥16小时，得到本发明所述晶型VI。产量为4.2mg；产率为34％。XRPD检测得到与图1基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例43

室温下，取5.0mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加1.7mL乙酸异丙酯，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于15mL异丙醚-100mL空间的密闭气氛下放置3周，待异丙醚扩散至乙酸异丙酯溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为4.0mg；产率为80％。

X-射线粉末衍射图谱如图8所示。

PLM图谱如图9所示。显示：棒状晶体。

PSD显示：D10、D50和D90分别为91μm、207μm和378μm，颗粒比已知晶型1和已知晶型2大。

DSC图谱如图10所示。显示：晶型VII在192～211℃有一小吸热峰，之后的熔点为226℃。

TGA图谱如图11所示。显示：晶型VII在175℃之前几乎无失重，175℃～212℃之间有约0.6％失重，分解温度为270℃。

动态水份吸附图如图12所示。显示：20％RH～80％RH重量变化为0.1％。

上述检测结果表明：晶型VII具有良好形貌、在高温下非常稳定、不易吸湿。

实施例44

室温下，取5.0mg达拉菲尼已知晶型1置于20mL玻璃小瓶中，加1.0mL乙酸异丙酯，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于15mL石油醚-100mL空间的密闭气氛下放置1周，待石油醚扩散至乙酸异丙酯溶液中出现大量固体后离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为2.7mg；产率为54％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例45

取3.2mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加0.2mL乙酸乙酯，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液(达拉菲尼的量为室温其在乙酸乙酯中的溶解度的0.5倍)的玻璃小瓶置于室温挥发析晶7天，将得到的固体离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为2.0mg；产率为62％。X-射线粉末衍射图谱如图13所示，与图8基本相同。

实施例46

取4.3mg达拉菲尼晶型VI，以10℃/min的速率升温至125℃脱去结晶水，自然冷却至室温，将得到的晶体40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为4.0mg；产率为93％。X-射线粉末衍射图谱如图14所示，与图8基本相同。

实施例47

取10.1mg达拉菲尼油状物(无定型物)置于5mL玻璃小瓶中，添加0.2mL异丙醇形成悬浮液(无定型物的量为室温其在异丙醇中的溶解度的10倍)并搅拌析晶2小时，有白色固体析出后立刻离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为9.0mg；产率为89％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例48

取1.0mg达拉菲尼油状物(无定型物)置于5mL玻璃小瓶中，添加5.0mL正丁醇形成悬浮液(无定型物的量为室温其在正丁醇中的溶解度的2倍)并搅拌析晶0.2小时，有白色固体析出后立刻离心，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为0.7mg；产率为70％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例49

取7.9mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1.0mL乙醇，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将滤液(达拉菲尼的量为室温其在乙醇中的溶解度的0.5倍)加至装有25mL正庚烷的30mL玻璃小瓶内，室温搅拌1分钟有白色固体析出，立刻离心处理，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为6.5mg；产率为82％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例50

取8.4mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加2mL乙醚，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将滤液(达拉菲尼的量为室温其在乙醚中的溶解度的1倍)加至装有10mL甲基环己烷的20mL玻璃小瓶内，室温搅拌30分钟有白色固体析出，立刻离心处理，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为6.5mg；产率为77％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例51

取7.9mg达拉菲尼无定型物置于5mL玻璃小瓶中，加2mL1，4-二氧六环，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将滤液(达拉菲尼的量为室温其在1，4-二氧六环中的溶解度的0.1倍)加至装有20mL水的25mL玻璃小瓶内，室温搅拌60分钟有白色固体析出，立刻离心处理，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为2.4mg；产率为30％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例52

取4.9mg达拉菲尼已知晶型1置于5mL玻璃小瓶中，加0.5mL异丙醇，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将滤液(达拉菲尼的量为室温其在异丙醇中的溶解度的1倍)加至装有5mL环己烷的20mL玻璃小瓶内，室温搅拌30分钟有白色固体析出，立刻离心处理，40℃真空干燥24小时，得到本发明所述晶型VII。产量为1.8mg；产率为37％。XRPD检测得到与图8基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例53

取7.8mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL仲丁醇，超声得悬浮液，室温搅拌7天，离心，不经干燥，得到本发明所述晶型III。产量为7.0mg；产率为90％。XRPD检测得图15所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例54

取20.0mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL甲基叔丁基醚，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的小瓶室温挥发1周，将析出的晶体离心，不经干燥，得到本发明所述晶型IV。产量为17.0mg；产率为85％。XRPD检测得图16所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例55

取10.6mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL二氯甲烷，超声得悬浮液，室温搅拌7天，离心，不经干燥，得到本发明所述晶型V。产量为7mg；产率为66％。XRPD检测得图17所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例56

取15.0mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加4mL乙酸乙酯，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于15mL异丙醚-100mL空间的密闭气氛下3周，待异丙醚扩散至乙酸乙酯溶液中，出现大量固体后离心，室温下放置2小时，得到本发明所述晶型VIII。产量为10.0mg；产率为67％。XRPD检测得图18所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例57

取10.0mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加3mL甲苯，升温至60℃体系溶清，热过滤后将装有滤液的容器直接放置于0℃环境中，立刻有固体析出，搅拌0.2小时后离心，不经干燥，得到本发明所述晶型Ie。产量为5.4mg；产率为54％。XRPD检测得图19所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例58

取10.9mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加2mL乙醇，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，快速旋干得油状物(无定型物)。室温添加1mL甲苯形成悬浮液，搅拌2小时立刻有固体析出，离心，不经干燥，得到本发明所述晶型Ie。产量为5.8mg；产率为53％。XRPD检测得到与图19基本相同的X-射线粉末衍射图谱。

实施例59

取10.4mg达拉菲尼已知晶型2置于5mL玻璃小瓶中，加1mL丁酮，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，于滤液中添加甲基环己烷，立刻有固体析出，离心，直接取湿样(仍含有部分溶剂)得到本发明所述晶型VIIb。产量为10.3mg；产率为99％。XRPD检测得图20所示的X-射线粉末衍射图谱。

实施例60

取15.0mg达拉菲尼已知晶型2置于20mL玻璃小瓶中，加2mL乙酸乙酯，超声至溶清后用0.45μm有机滤膜过滤，将装有滤液的玻璃小瓶置于15mL异丙醚-100mL空间的密闭气氛下放置7天，30℃条件下待异丙醚扩散至乙酸乙酯溶液中，出现大量固体后离心，直接取湿样(仍含有部分溶剂)，不经干燥，得到本发明所述晶型VIIIa。产量为15.0mg；产率为100％。XRPD检测得图21所示的X-射线粉末衍射图谱。

实验实施例1

取实施例1制备的本发明的晶型VI、实施例43制备的本发明的晶型VII与制备例1制备的已知晶型1、制备例2制备的已知晶型2进行稳定性、吸湿性和形貌的比较。已知晶型3极不稳定，室温下放置已转化为已知晶型1，故未对其进行比较。

所述稳定性通过放置稳定性和竞争实验进行比较。

所述放置稳定性是通过将样品放置在恒定条件下(例如恒湿或恒温)一段时间后进行放置前后的XRPD比较。

所述竞争实验是取等量样品分别置于异丙醇或水(纯水)和乙醇的混合体系(乙醇在其中的体积百分比分别为0％、20％、50％、80％和100％)中，形成悬浊液，室温搅拌过夜后进行XRPD表征比较。

所述吸湿性是通过DVS检测20％-80％RH的重量变化而获得。

所述形貌比较是通过PLM检测颗粒形态和PSD检测颗粒度获得。

结果见下表1。

表1不同晶型的性能比较结果

根据实验所观测到的结果，本发明晶型VI为含水体系中最稳定的晶型，已知晶型1、已知晶型2以及本发明晶型VII在室温或高温条件下于水中或乙醇水溶液中搅拌，均转变成本发明晶型VI，而本发明晶型VI在同样条件下晶型保持不变；本发明晶型VI具有低吸湿性；并且本发明晶型VI的贮存稳定性好，在室温-干燥器、室温-97％RH、室温-75％RH、室温-44％RH和40℃干燥箱的条件下长时间放置均稳定。

实验还发现：本发明晶型VII为棒状颗粒，颗粒大，流动性好；本发明晶型VI具有低吸湿性；并且本发明晶型VII的贮存稳定性好，在室温-干燥器、室温-97％RH、室温-75％RH、室温-44％RH和40℃干燥箱的条件下长时间放置均稳定。

实验实施例2

对已知晶型1、已知晶型2和本发明晶型VI在湿法制粒的制剂成型过程中考察稳定性。

片剂的制备过程为平行实验。片剂配方见表2。

表2片剂配方

制剂的制备步骤如下：

(1)将API(选自已知晶型1、已知晶型2或本发明晶型VI)、乳糖(一水)、微晶纤维素混合均匀。

(2)将上述混合物采用适量50％乙醇水溶液制软材，过筛制湿颗粒，将湿颗粒干燥。

(3)将干燥后的样品整粒后与聚乙二醇6000混匀，压片。

分别对已知晶型1、已知晶型2和本发明晶型VI在制剂制备过程中得到的以下样品进行XRPD检测：(样品1)将API、乳糖、微晶纤维素和聚乙二醇6000按制剂配方物理混匀后的样品；(样品2)将API、乳糖、微晶纤维素和聚乙二醇6000按“湿法制粒”过程制粒(不包含步骤(3))后得到的样品；(样品3)不含API的、乳糖、微晶纤维素和聚乙二醇6000按制剂配方量物理混合得到的样品。XRPD检测得图28、29和30所示的X-射线粉末衍射图谱。

由图29和30可以看出：对于已知晶型1或已知晶型2作为API，其样品1与其样品3的XRPD谱图相比，说明API与辅料物理混合后API的晶型不变；但是其样品2与其样品1的XRPD谱图相比，其样品2中的API经湿法制粒已经部分或全部转化成本发明晶型VI，说明已知晶型1和已知晶型2在湿法制粒过程中晶型不稳定，转变为更稳定的本发明晶型VI。

由图28可以看出：对于本发明晶型VI作为API，其样品1与其样品3的XRPD谱图相比，说明API与辅料物理混合后API的晶型不变；其样品1和其样品2的XRPD谱图一致，说明本发明晶型VI在湿法制粒过程中晶型稳定。

研究还发现：压片后本发明晶型VI均稳定。

因此，本发明晶型VI在片剂的湿法制粒过程中比已知晶型1和已知晶型2更加稳定，压片后晶型也稳定，具有良好的制剂加工适宜性，是优势晶型。

研究还发现，经过湿法制粒后制备的含晶型VI的片剂在40℃/75％RH下放置6个月晶型仍然稳定。

实施例61

制备包含本发明晶型的胶囊剂。

胶囊剂配方见表3。

表3胶囊剂配方

胶囊剂的制备步骤如下：

1)适当地/根据需要将0^#尺寸硬胶囊分成两半并对每一半进行标记/确认。

2)将底部半胶囊放入胶囊填充机中，使得填充漏斗在顶部。

3)将API(选自已知晶型1、已知晶型2或本发明晶型VI)、微晶纤维素(Avicel)和羧甲淀粉钠(SSG)混合均匀。

4)将上述混合物采用适量50％乙醇水溶液制软材，过筛制湿颗粒。

5)将湿颗粒干燥并研磨分散混匀，并转移至胶囊中。

6)将顶部半胶囊放在胶囊上并使之靠近直到关紧，摇晃胶囊以混合/分散各成分。

7)如果粉末开始靠近胶囊顶部，轻轻地敲打胶囊，粉末会沉降。

8)将该胶囊放入合适标记的小瓶(但足够大以便容易移动)。

XRPD检测显示：以已知晶型1和已知晶型2作为API、以水为润湿剂湿法制粒制备的胶囊剂中晶型不稳定，已转变为本发明的晶型VI；以本发明晶型VI作为API、以水为润湿剂湿法制粒制备的胶囊剂中晶型VI稳定，并且在40℃/75％RH下放置6个月后仍晶型稳定。

实施例62

制备包含本发明晶型的口服混悬剂。

口服混悬剂的配方如下：

药物活性成分(选自本发明的达拉菲尼的晶型VI)：2g

苍耳树胶：8g

枸橼酸一钠：2g

尼泊金甲酯：1.4g

单糖浆：150mL

橙香精：1mL

水：加水至1000mL

口服混悬剂的制备步骤如下：

将药物活性成分(选自本发明的达拉菲尼晶型VI)、苍耳树胶、枸橼酸一钠、尼泊金甲酯、单糖浆、橙香精混合，加水至1000mL，混合均匀即得。分装成100瓶，每瓶含药物活性成分20毫克。

XRPD检测显示：以已知晶型1和已知晶型2作为API的混悬剂中晶型不稳定，已转变为本发明的晶型VI；以本发明晶型VI作为API的混悬剂中晶型VI稳定，并且在40℃/75％RH下放置6个月后仍晶型稳定。

本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims

1.结构式如下所示的达拉菲尼的晶型VI，所述晶型VI为一水合物，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述达拉菲尼的晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为8.1±0.2°、10.4±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.4±0.2°、16.2±0.2°、16.7±0.2°、17.6±0.2°、18.3±0.2°、21.2±0.2°、21.6±0.2°、25.1±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.6±0.2°、31.1±0.2°、31.8±0.2°和32.9±0.2°处有特征峰。

2.根据权利要求1所述的达拉菲尼的晶型VI，其特征在于，所述达拉菲尼的晶型VI的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：

3.权利要求1～2中任一项所述达拉菲尼的晶型VI的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：

(1)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液，搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述溶剂体系选自水或者水与有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、C₅～C₈烷烃；

(2)在室温下，形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将该溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自硝基甲烷或异丙醇，所述扩散溶剂为易挥发醚类；

(3)向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或C₅～C₈烷烃的水饱和溶液，搅拌析晶3-14天，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈；

(4)在高温下制备达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液，将该溶液冷却并搅拌析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VI，其中所述有机溶剂选自C₁～C₄醇、C₄～C₅酯、C₂～C₅醚、C₃～C₄酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈；所述高温为40℃～所述混合溶剂的沸点；

上述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述干燥温度为室温～60℃；所述干燥时间为1～48小时。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈、甲基环己烷、正庚烷、正己烷或环己烷。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.01％。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为0.1％。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.1～20倍。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述溶剂体系中的溶解度的1.5～10倍。

10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，操作温度为室温至60℃。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述操作温度为室温。

12.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3-14天。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3-7天。

14.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～10％。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.1％～10％。

16.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚。

17.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液的浓度为0.1～5mg/mL。

18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中的溶液的浓度为0.1～3mg/mL。

19.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为1周～3周。

20.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷或乙腈。

21.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述C₅～C₈烷烃选自环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷或其混合物。

22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述C₅～C₈烷烃选自甲基环己烷或正庚烷。

23.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水或C₅～C₈烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为0.1:1～100:1。

24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水或C₅～C₈烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为0.5:1～50:1。

25.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍。

26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.5～1倍。

27.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，操作温度为室温至60℃。

28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述操作温度为室温。

29.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3～7天。

30.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、四氢呋喃、硝基甲烷或乙腈。

31.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.01％～50％。

32.根据权利要求31所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为0.1％～50％。

33.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在所述混合溶剂中的溶解度的0.1～1倍。

34.根据权利要求33所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在所述混合溶剂中的溶解度的0.5～1倍。

35.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述高温为40℃～80℃；冷却后的温度为0℃～室温。

36.根据权利要求35所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述高温为50～80℃。

37.根据权利要求35所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，冷却后的温度为室温。

38.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3～14天。

39.根据权利要求38所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述析晶时间为3～7天。

40.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，上述(1)～(4)的达拉菲尼的晶型VI的制备方法中，所述干燥温度为40℃；所述干燥时间为1～24小时。

41.结构式如下所示的达拉菲尼的晶型VII，

其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述达拉菲尼的晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为7.9±0.2°、11.6±0.2°、13.7±0.2°、14.5±0.2°、16.3±0.2°、17.7±0.2°、19.4±0.2°、20.6±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、25.5±0.2°、27.8±0.2°、29.2±0.2°、30.1±0.2°和32.6±0.2°处具有特征峰。

42.根据权利要求41所述的达拉菲尼的晶型VII，其特征在于，所述达拉菲尼的晶型VII的X-射线粉末衍射图在衍射角2θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：

43.权利要求41～42中任一项所述达拉菲尼的晶型VII的制备方法，其特征在于，所述制备方法采用下述方法中的任意一种：

(1)在室温下，向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或C₅～C₈烷烃，搅拌析晶1～60分钟，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII，其中所述有机溶剂选自乙醚、1,4-二氧六环或C₂～C₃醇；

(4)将达拉菲尼的晶型VI升温至完全脱去结晶水，然后自然冷却至室温，即得到所述达拉菲尼的晶型VII；

(5)将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液室温挥发析晶，将析出的晶体分离、干燥，得到所述达拉菲尼的晶型VII。

44.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)、(2)和(5)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型2。

45.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇、乙醚或1,4-二氧六环。

46.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述C₅～C₈烷烃选自环己烷、甲基环己烷、正己烷、正庚烷或其混合物。

47.根据权利要求46所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述C₅～C₈烷烃选自甲基环己烷或正庚烷。

48.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述水或C₅～C₈烷烃与所述有机溶剂的体积比为0.1:1～100:1。

49.根据权利要求48所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述水或C₅～C₈烷烃与所述有机溶剂的体积比为0.5:1～50:1。

50.根据权利要求49所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述水或C₅～C₈烷烃与所述有机溶剂的体积比为0.5:1～5:1。

51.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为室温下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.1～1倍。

52.根据权利要求51所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为室温下其在所述有机溶剂中的溶解度的0.5～1倍。

53.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(1)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为1～30分钟。

54.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚。

55.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述乙酸异丙酯溶液的浓度为0.1～5mg/mL。

56.根据权利要求55所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述乙酸异丙酯溶液的浓度为0.1～3mg/mL。

57.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(2)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为1周～3周。

58.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述达拉菲尼的无定型物的用量为室温下其在C₃～C₄醇中的溶解度的1.1～20倍。

59.根据权利要求58所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述达拉菲尼的无定型物的用量为室温下其在C₃～C₄醇中的溶解度的1.5～10倍。

60.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述C₃～C₄醇选自异丙醇、正丙醇、正丁醇或仲丁醇。

61.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为0.1～10小时。

62.根据权利要求61所述的制备方法，其特征在于，所述(3)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为0.1～2小时。

63.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(4)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述升温为以10℃/min的速率升温至125℃。

64.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(5)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述乙酸乙酯溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温下其在乙酸乙酯中的溶解度的0.1～1倍。

65.根据权利要求64所述的制备方法，其特征在于，所述(5)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述乙酸乙酯溶液中，达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温下其在乙酸乙酯中的溶解度的0.5～1倍。

66.根据权利要求43所述的制备方法，其特征在于，所述(5)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为1～7天。

67.根据权利要求66所述的制备方法，其特征在于，所述(5)的达拉菲尼的晶型VII的制备方法中，所述析晶时间为3～7天。

68.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的一种或多种权利要求1～2中任一项所述达拉菲尼的晶型VI或权利要求41～42中任一项所述达拉菲尼的晶型VII，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

69.一种药物制剂，其包含一种或多种治疗和/或预防有效量的权利要求1～2中任一项所述达拉菲尼的晶型VI或权利要求41～42中任一项所述达拉菲尼的晶型VII。

70.根据权利要求69的药物制剂，该制剂为片剂、胶囊剂、混悬剂、崩解片、即释、缓释或控释片剂。

71.根据权利要求70的药物制剂，该制剂为片剂、混悬剂或胶囊剂。

72.权利要求1～2中任一项所述达拉菲尼的晶型VI或权利要求41～42中任一项所述达拉菲尼的晶型VII在制备具有抑制一种或多种Raf家族激酶作用的药物中的用途。