WO2014169770A1 - 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2014169770A1
WO2014169770A1 PCT/CN2014/074883 CN2014074883W WO2014169770A1 WO 2014169770 A1 WO2014169770 A1 WO 2014169770A1 CN 2014074883 W CN2014074883 W CN 2014074883W WO 2014169770 A1 WO2014169770 A1 WO 2014169770A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
crystalline form
room temperature
water
crystal form
organic solvent
Prior art date
Application number
PCT/CN2014/074883
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
劳海萍
盛晓霞
盛晓红
Original Assignee
杭州普晒医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 杭州普晒医药科技有限公司 filed Critical 杭州普晒医药科技有限公司
Priority to CN201480001453.4A priority Critical patent/CN104379581B/zh
Publication of WO2014169770A1 publication Critical patent/WO2014169770A1/zh
Priority to US14/794,073 priority patent/US9365559B2/en
Priority to US15/081,498 priority patent/US9458149B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/02—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by evaporation of the solvent
    • C30B7/06—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by evaporation of the solvent using non-aqueous solvents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/14—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions the crystallising materials being formed by chemical reactions in the solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical crystal technology. Specifically, it relates to a novel crystalline form of the benzenesulfonamide thiazole compound daravin and a preparation method and use thereof.
  • Polymorphs are properties of some molecular and molecular compositions. The same molecules may form different crystals due to different arrangements.
  • the polymorphs have different crystal structures and physical properties such as solubility, stability, thermal properties, mechanical properties, purification ability, X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum, Raman spectrum, and solid state nuclear magnetic properties.
  • One or more analytical assays can be used to distinguish between different crystal forms of the same compound.
  • New crystalline forms of pharmaceutically active ingredients have been found to provide materials with superior processing properties, and new amorphous forms and solvates have been found to provide substances with better physicochemical properties, such as Good bioavailability, storage stability, easy processing, easy purification or as an intermediate crystal form that promotes conversion to other crystal forms.
  • New crystal forms of pharmaceutically useful compounds can also help improve drug performance. It expands the types of raw materials that formulation scientists can use to optimize formulation performance, such as improved dissolution, improved shelf life, and easier processing.
  • DABRAFENIB is a benzenesulfonamide thiazole compound, a selective BRAF blocker that has been observed in the ⁇ / ⁇ phase clinical trial of BRAFV600E mutant metastatic melanoma patients. Nie's efficacy and tolerable safety.
  • the chemical name of Dalafini is: N-[3-[5-(2-Amino-4-pyrimidinyl)-2-(tert-butyl)-4-thiazolyl]-2-fluorophenyl]-2 , 6-difluorobenzenesulfonamide; chemical formula: C 23 H 2 . F 3 N 5 0 2 S 2 ; Molecular weight: 519.6 as shown below:
  • Example 58a-c The confirmation, preparation and use of Dalafini is disclosed in the application. Specifically, various crystal-formed daravinibs and methods for their preparation are disclosed in Examples 58a-c. Among them, a crystal form and a preparation method thereof are disclosed in Example 58a. For convenience, the Dalafinil crystal form in Example 58a is hereinafter referred to as "known crystal form 1". Another crystal form and its preparation are disclosed in Examples 58b and 58c. For convenience, the Dalafinil crystal form in Examples 58b and 58c is hereinafter referred to as "known crystal form 2". In addition, the patent document also discloses that dalafene has the effect of inhibiting one or more Raf family kinases.
  • Form 1 is crystalline, and its NMR data, XRPD and DSC patterns are disclosed; Raman, XRPD, DSC/TGA analysis of known Form 2 shows that the crystal form is different from the known Form 1, but No specific data is provided; the above patent documents do not address the stability and conversion relationship of the two crystal forms.
  • Example 1 discloses a crystal form and a preparation method thereof.
  • known crystal form 3 the dalafinil crystal form in Example 1 is hereinafter referred to as "known crystal form 3".
  • the patent documents are further characterized by the known crystal form 1 and the known crystal form 2 mentioned in WO2009/137391A2.
  • This patent document provides analytical data for Raman, XRPD and DSC/TGA for known Form 1, Known Form 2 and Known Form 3, but does not address the stability and conversion relationships of the three crystal forms. .
  • Patent document US 2012/0196886 A1 discloses a pharmaceutical composition comprising darunadine sulfonate and its use.
  • the present inventors have found in the course of the research that the known Form 1 has the following defects: an anhydrate having a weight change of about 1.9% within a humidity range of 20 to 80% RH, having a certain hygroscopicity; in a water or aqueous system The crystal phase transition is prone to occur, so that the original crystal form cannot be maintained.
  • the known crystal form 2 has the following defects during the research: It is unstable, and a crystal phase transition occurs in a water or aqueous system, so that the original crystal form cannot be maintained. Further, it is known that the crystal form 2 is stirred in dichloromethane, filtered and dried, and converted into a known crystal form 1.
  • the known crystal form 3 has the following defects: extremely unstable, it is converted into a known crystal form 1 at room temperature, and a crystal phase transition occurs in a water or aqueous system, thereby failing to Maintain its original crystalline form.
  • a crystal form that is as small as possible to change such as a pharmaceutical preparation suitable for industrialization, has stringent requirements for crystal properties.
  • the present invention provides a crystalline form VI of darafenib (hereinafter referred to as "Form VI").
  • the crystalline form VI is a hydrate; wherein each mole of darafini contains about 1 mole of water.
  • the X-ray powder diffraction of the Form VI was 10.4 ⁇ 0.2° and 17.6 ⁇ 0, 2 at the diffraction angle 2 ⁇ . 21.6 ⁇ 0.2. And 25.1 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder of the Form VI is diffracted at a diffraction angle of 2 ⁇ of 10.4 ⁇ 0.2. 11.2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13.1 ⁇ 0.2. , 13,3 ⁇ 0.2. , 16.7 ⁇ 0.2. 17.6 ⁇ 0.2. 18.3 ⁇ 0.2. , 21.2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 21.6 ⁇ 0.2. , 25.1 ⁇ 0.2. , 25.8 ⁇ 0.2. , 27.6 ⁇ 0.2. And 31.8 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction of Form VI is at a diffraction angle of 2 ⁇ of 8.1 ⁇ 0.2. , 10.4 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 11 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13.1 ⁇ 0.2. , 13.3 ⁇ 0.2. , 14.4 ⁇ 0.2. , 16.2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 16.7 ⁇ 0, 2. , 17 ⁇ 6 ⁇ 0.2. , 18 ⁇ 3 ⁇ 0.2 ⁇ , 21.2 ⁇ 0.2. , 21.6 ⁇ 0.2. , 25.1 ⁇ 0.2. 25.8 ⁇ 0.2. , 26.3 ⁇ 0.2. , 26.8 ⁇ 0.2. , 27 ⁇ 6 ⁇ 0.2 ⁇ , 31.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 31.8 ⁇ 0.2. And 32.9 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VI has characteristic peaks and relative intensities at diffraction angles 2 ⁇ :
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VI is shown in FIG.
  • the Form VI is prepared by any of the following methods:
  • a known crystal form or amorphous form of darafene is formed into a suspension in a solvent system as follows, stirred and crystallized, and the precipitated crystal is separated and dried to obtain the crystalline form VI of the dalifone.
  • the solvent system is selected from water or a mixed solvent of water and an organic solvent
  • the organic solvent is an alcohol selected from CH 4, c 4 ⁇ c 5 esters, c 2 ⁇ c 5 ether, c 3 ⁇ c 4 ketone, tetrahydrofuran , nitromethane, acetonitrile, c 5 ⁇ c 8 alkane and mixtures thereof;
  • the known crystal form of the dalifone is known as crystalline form 2 of dalafene;
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, acetone, butanone, tetrahydrofuran, nitrodecane, acetonitrile , fluorenylcyclohexane, n-heptane, n-hexane or cyclohexane;
  • the volume of water in the mixed solvent of water and the organic solvent is at least 0.01%, more preferably at least 0,1%;
  • the known crystalline form or amorphous form of the dalrifone is used in an amount of from 1.1 to 20 times, more preferably from 1.5 to 10 times, the solubility in the solvent system at the operating temperature;
  • the operating temperature is from room temperature to 60 ° C, more preferably room temperature;
  • the crystallization time is from 3 to 14 days, more preferably from 3 to 7 days.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the volume of water in the mixed solvent of water and the organic solvent is from 0.01% to 10%, more preferably from 0.1% to 10%.
  • the diffusion solvent is petroleum ether or isopropyl ether
  • the concentration of the solution of the known crystalline form or amorphous form of dalafenib in a mixed solvent of water and an organic solvent is 0.1 to 5 mg/mL, preferably 0.1 to 3 mg/mL;
  • the crystallization time is from 1 week to 3 weeks.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, acetone, butanone, tetrahydrofuran, nitrodecane or acetonitrile.
  • the c 5 -c 8 alkane is selected from cyclohexanium, nonylcyclohexane, n-hexane, n-heptane or a mixture thereof; more preferably, the c 5 -c 8 alkane is selected from the group consisting of an anthracene ring Hexane or n-heptane;
  • the volume ratio of the water or C 5 -C 8 alkane water-saturated solution to the organic solvent is from 0.1:1 to 100:1, more preferably from 0.5:1 to 50:1;
  • the known crystalline form or amorphous form of dalrifone is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in the organic solvent at the operating temperature;
  • the operating temperature is from room temperature to 60 ° C, more preferably room temperature;
  • the crystallization time is 3 to 7 days.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, ethyl acetate, isopropyl acetate, diethyl ether, decyl tert-butyl ether, acetone, butanone, tetrahydrofuran, nitroformam or acetonitrile. ;
  • the volume of water in the mixed solvent of water and the organic solvent is from 0.01% to 50%, more preferably from 0.1% to 50%; usually, if the water is slightly soluble or less soluble in the selected organic solvent, The volume content of water in the mixed solvent is 0.01% - the maximum amount of water soluble in the solvent, more preferably 0.1% - the maximum amount of water soluble in the solvent;
  • the known crystal form or amorphous form of dalrifone is 0.11 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in the mixed solvent at a high temperature;
  • the high temperature is 40 ° C to the boiling point of the mixed solvent, preferably 50 to 80 ° C; the temperature after cooling is O'C ⁇ room temperature, preferably room temperature;
  • the crystallization time is 3 to 14 days, more preferably 3 to 7 days;
  • the drying temperature is from room temperature to 60 ° C, preferably 40 ° C; the drying time is from 1 to 48 hours, preferably It is 1 ⁇ 24 hours.
  • the organic solvent is miscible with water, and the miscibility ratio is based on mutual solubility of the solvent;
  • the C-C 4 alcohol includes decyl alcohol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol and sec-butanol;
  • the C 4 ⁇ C 5 ester includes ethyl acetate and isopropyl acetate;
  • the C 2 ⁇ C 5 ether includes diethyl ether and methyl tert-butyl ether
  • the C 3 ⁇ C 4 ketone includes acetone and butanone
  • the wide C c 8 alkanes include cyclohexane, methylcyclohexane, n-hexane and n-heptane;
  • the Form VI has the following beneficial properties:
  • the crystal form VI is placed in a room temperature drier, 4 CTC drying oven, room temperature -97% RH, room temperature -75% RH or room temperature _44% RH for 3 months, the crystal form is unchanged;
  • the crystal form VI has a mass change of only about 0.5% in the range of 20-80% RH humidity change, and the hygroscopicity is better than the known crystal form 1 (the mass change is 1.9% in the range of 20-80% RH humidity change) ;
  • the crystal form VI is the most stable crystal form in the presence of water. According to the study by the inventors, it is known that the crystal form 1, the known crystal form 2, and all other crystal forms disclosed in the present invention are unstable in water or an aqueous solution of ethanol under room temperature or high temperature conditions (40 ° C). , crystal phase transition occurs; while crystal form VI remains unchanged under the same conditions.
  • the crystalline form VI is the most stable crystalline form in wet granulation or in suspension. It is known that Form 1, Known Form 2, and all other crystal forms disclosed in the present invention are unstable in wet granulation or suspension, and crystal phase transformation occurs; and Form VI is wet granulation. In the medium or suspension, the crystal form remains unchanged.
  • the above-mentioned sexual shield of the crystalline form VI shows that the crystalline form of the dalofibene form VI of the present invention has good stability and low hygroscopicity compared with the known crystalline form 1 of dalafene and the known crystalline form 2. It can better deal with the problems of uneven content and purity caused by time, humidity and other factors in the process of drug manufacturing, storage and transportation, and reduce the change of crystal form of active substance, unstable content and/or increase of impurity content. The therapeutic effect is reduced and the safety risk; and the crystalline form VI of the present invention is the most stable crystalline form in the aqueous system, and is more suitable for the wet granulation process or the suspension of the solid preparation, and has good formulation processing suitability. Production reproducibility is good, and is conducive to later storage and transportation. (Because the crystal form 3 is known to be extremely unstable, it is not compared in the present invention.)
  • the present invention also provides that the crystalline form VIK of dalrifone is hereinafter referred to as "Form VII" using Cu- ⁇ radiation, and the X-ray powder diffraction pattern of the Form VII is 7.9 at a diffraction angle of 2 ⁇ . ⁇ 0.2. , 14.5 ⁇ 0.2. 19.4 soil 0.2. And 24.3 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VII is at a diffraction angle of 2 ⁇ of 7. 9 ⁇ 0.2. , 11.6 ⁇ 0.2 ⁇ , 14 ⁇ 5 ⁇ 0.2. , 17.7 ⁇ 0.2 ⁇ , 19.4 ⁇ 0.2 ⁇ , 20.6 ⁇ 0 ⁇ 2. , 24.3 ⁇ 0.2. 27.8 ⁇ 0.2. , 29.2 ⁇ 0 ⁇ 2. , 30.1 soil 0.2. And 32.6 ⁇ 0.2. There are characteristic peaks.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VII is 7.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 11.6 ⁇ 0.2 ⁇ , 13 ⁇ 7 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 14.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 16.3 at diffraction angles 2 ⁇ . ⁇ 0.2 ⁇ , 17 ⁇ 7 ⁇ 0 ⁇ 2. , 19, 4 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 20.6 ⁇ 0.2. , 24.3 ⁇ 0.2. , 25.3 ⁇ 0.2. , 25.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 27.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 29.2 ⁇ 0.2. , 30.1 ⁇ 0.2. And characteristic peaks at 32.6 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VII has characteristic peaks and relative intensities at diffraction angles 2 ⁇ :
  • the Form VII is prepared by any of the following methods:
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the organic solvent is selected from the group consisting of ethanol, isopropanol, diethyl ether or 1,4-dioxane;
  • the C 5 -C 8 alkane is selected from cyclohexane, methylcyclohexane, n-hexane, n-heptane or a mixture thereof; more preferably, the C 5 ⁇ C S ⁇ hydrocarbon is selected from the group consisting of fluorenyl groups Cyclohexane or n-heptane;
  • the volume ratio of the water or C 5 -C 8 alkane to the organic solvent is from 0.1:1 to 100:1, preferably from 0.5:1 to 50:1, more preferably from 0.5:1 to 5:1. ;
  • the known crystal form or amorphous form of dalrifone is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in the organic solvent at room temperature;
  • the crystallization time is 1 to 30 minutes.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the diffusion solvent is petroleum ether or isopropyl ether
  • the concentration of the isopropyl acetate solution is 0.1 to 5 mg/mL, preferably 0.1 to 3 mg/mL;
  • the crystallization time is from 1 week to 3 weeks.
  • the amount of the amorphous substance of dafinin is 1.1 to 20 times, more preferably 1.5 10 times, the solubility in the C 3 -C 4 alcohol at room temperature;
  • the c 3 ⁇ c 4 alcohol is selected from the group consisting of isopropanol, n-propanol, n-butanol or sec-butanol;
  • the crystallization time is 0.1 to 10 hours, more preferably 0.1 to 2 hours.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the amount of the known crystalline form or amorphous form of dalriflone is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in ethyl acetate at room temperature. ;
  • the crystallization time is from 1 to 7 days, more preferably from 3 to 7 days.
  • the Form VII has the following beneficial properties:
  • the crystal form VII has a mass change of only about 0.1% in the range of humidity change of 20-80% RH, and the hygroscopicity is better than the known crystal form 1 (the mass change is 1.9% in the range of humidity change of 20-80% RH) ;
  • the Form VII is placed in a room temperature drier, room temperature - 97% RH, room temperature -75% RH, room temperature -44% RH or 40 Torr oven for 3 months, and the crystal form is unchanged;
  • the crystal form VII is a rod-shaped particle, and the particles are larger than the known crystal form. 1 and the known crystal form 2 are large, and the fluidity is good.
  • the above properties of the Form VII indicate that the Dalafinil Form VII of the present invention has good crystal form stability, low hygroscopicity, and better resistance to drugs as compared with the known Form 1 of Dalafenib.
  • the unevenness of content due to time, humidity and other factors, and the decrease in purity, etc. reduce the risk of decline in efficacy caused by changes in the crystalline form of the active substance, unstable content and/or increased impurity content.
  • Safety risk compared with the known crystal form 1 of Dalafini, known crystal form 2, the crystal form VI of the invention has good particle shape and good fluidity, and is favorable for accurate quantification and dumping in preparation of the preparation, production Good reproducibility, good formulation and processing suitability. (Because the crystal form 3 is known to be extremely unstable, it will not be compared in the present invention.)
  • the present invention solves the problems of prior art crystal forms by providing a new Form IV or Form VII of Dalafini having at least one or more advantageous properties compared to known crystal forms, for example Higher knot Crystallinity, solubility, dissolution rate, good particle morphology, mode of polymorphic transformation and/or dehydration, good thermal and mechanical stability, low hygroscopicity, better flow, compressibility and appearance Density, storage stability, low residual solvents, etc.
  • the present invention also provides a crystalline form of darafene (hereinafter referred to as "crystal form 1").
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form III has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 10.3 ⁇ 0.2 ⁇ , 12.9 ⁇ 0 ⁇ 2. , 17.5 ⁇ 0.2. 21.7 ⁇ 0.2. And 25.1 ⁇ 0.2. .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline germanium further has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 7.8 ⁇ 0.2°, 11.0 ⁇ 0.2 ⁇ , 15.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 16.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 18.1 ⁇ 0,2. , 18 ⁇ 6 ⁇ 0.2 ⁇ , 20 ⁇ 9 ⁇ 0.2 ⁇ , 21.3 ⁇ 0.2 ⁇ , 25.7 ⁇ 0.2. , 26.0 ⁇ 0.2. , 27.2 ⁇ 0.2. , 27 ⁇ 6 ⁇ 0.2 ⁇ , 30 ⁇ 9 ⁇ 0.2. , 31.8 ⁇ 0.2 ° and 33.9 ⁇ 0.2 ° ⁇
  • the Form III using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder diffraction pattern represented by a 2 ⁇ angle having a map substantially as shown in FIG.
  • the crystalline form can be prepared by suspending a known crystalline form or amorphous form of darafene in sec-butanol to form a suspension, stirring and crystallization, and then separating the precipitated crystals, After drying, obtaining the crystalline form III of the dalifone;
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the known crystalline form or amorphous form of daclifen is used in an amount of from 2 to 100 times, more preferably from 2 to 10 times, the solubility in sec-butanol at the operating temperature;
  • the operating temperature is from room temperature to 60 ° C, more preferably room temperature;
  • the crystallization time is 3 to 14 days, more preferably 3 to 7 days.
  • the present invention also provides a crystalline form IV of drapfenib (hereinafter referred to as "form IV").
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form IV has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 5, 9 ⁇ 0.2 ⁇ , 6.6 ⁇ 0.2 ⁇ , 12.0 ⁇ 0.2 ⁇ , 18.1 ⁇ 0.2 . And 24.3 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form IV further has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 7.9 ⁇ 0.2 °, 8.9 ⁇ 0.2 °, and 11.7 ⁇ 0.2. 14.5 soil 0.2°, 16.2 ⁇ 0.2°, 16,5 ⁇ 0.2°, 17.8 ⁇ 0.2. 19.4 soil 0.2. , 20.3 ⁇ 0.2. , 20.6 ⁇ 0.2 °, 21.2 ⁇ 0.2. 22.3 ⁇ 0, 2 ⁇ , 25.4 ⁇ 0.2 ⁇ , 25.6 ⁇ 0 ⁇ 2. 26.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 27.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 28.2 ⁇ 0.2°> 28.4 ⁇ 0 ⁇ 2. And 29.2 ⁇ 0.2. .
  • the Form IV using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder illuminating pattern at a 2 ⁇ angle having a map substantially as shown in FIG.
  • the Form IV can be prepared by the following method: volatilization of a known crystal form or amorphous methyl tert-butyl ether solution of drafenib at room temperature, and then separating the precipitated crystal without drying , obtaining the crystal form IV;
  • the known crystal form of the dalifone is a known crystal form 2 of dalafene;
  • the amount of the known crystalline form or amorphous form of darafene is 0.1 to 1 times the solubility in decyl tert-butyl ether at room temperature, more preferably 0.5 to 1 times;
  • the crystallization time is from 1 to 7 days, more preferably from 3 to 7 days.
  • the present invention also provides a crystal form V of darafene (hereinafter referred to as "crystal form V").
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form V has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 9.3 ⁇ 0 ⁇ 2. , 13.4 ⁇ 0.2. , 16.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 19.8 ⁇ 0.2. And 21.3 ⁇ 0.2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form V further has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 8.2 ⁇ 0.2. 11.8 ⁇ 0 ⁇ 2°, 12.6 ⁇ 0.2°> 14.5 ⁇ 0.2. , 16.0 ⁇ 0.2 ⁇ , 20.7 ⁇ 0.2 °, 20.9 ⁇ 0.2. 21.7 ⁇ 0.2 ⁇ , 22.4 ⁇ 0.2. 22.7 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 23.5 ⁇ 0.2 0 , 24.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 24.9 ⁇ 0.2 ° , 25. 2 ⁇ 0.2 . , 25.5 ⁇ 0.2 °, 25.8 ⁇ 0.2. , 26.6 ⁇ 0 ⁇ 2. 26.9 soil 0.2. , 27.2 ⁇ 0.2°, 29,2 ⁇ 0.2 ⁇ , 30 ⁇ 4 ⁇ 0.2 ⁇ and 32.9 ⁇ 0.2° ⁇
  • the crystal form V using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder diffraction pattern represented by a 2 ⁇ angle having a map substantially as shown in Fig. 17.
  • the crystal form V can be prepared by suspending a known crystal form or amorphous form of darafene in dichloromethane to form a suspension, stirring and crystallization, and then separating the precipitated crystals, After drying, the crystalline form V is obtained;
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the known crystalline form or amorphous form of daclifen is used in an amount of from 2 to 100 times, more preferably from 2 to 10 times, the solubility in methylene chloride at the operating temperature;
  • the operating temperature is from room temperature to 60 ° C, more preferably room temperature;
  • the crystallization time is from 3 to 14 days, more preferably from 3 to 7 days.
  • the present invention also provides the crystalline form VIII of dal farin (hereinafter referred to as "Form VIII").
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form VIII has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 9.6 ⁇ 0.2. 14.2 ⁇ 0.2. , 19.5 ⁇ 0.2. , 20.4 ⁇ 0.2. And 20.9 ⁇ 0.2. .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form VIII further has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 3.5 ⁇ 0,2. 12.2 ⁇ 0.2°. 13.7 ⁇ 0.2 ⁇ , 13.9 ⁇ 0 ⁇ 2°, 14.7 ⁇ 0.2. , 15.0 ⁇ 0 ⁇ 2. , 15.5 ⁇ 0.2. , 16.2 ⁇ 0.2 ⁇ , 16 ⁇ 5 ⁇ 0.2. , 17.0 ⁇ 0.2. , 19.0 ⁇ 0.2. , 21, 7 ⁇ 0.2. 22.0 ⁇ 0.2 ⁇ , 22.3 ⁇ 0.2. , 23.6 ⁇ 0.2. , 24.2 ⁇ 0.2. 24.4 ⁇ 0.2. , 24.6 ⁇ 0 ⁇ 2. , 29.0 ⁇ 0.2. And 30 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2. .
  • the crystal form Vni using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder diffraction pattern represented by a 2 ⁇ angle having a map substantially as shown in FIG.
  • the present invention provides a crystal form Villa of Dalafinil (hereinafter referred to as "crystal form Villa").
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form Villa has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: at .3.5 ⁇ 0.2. , 9.8 ⁇ 0.2. , 12.2 ⁇ 0.2. And 16.4 ⁇ 0.2. .
  • the X-ray powder illuminating pattern of the crystal form Villa further has a characteristic front at the following 2 ⁇ angular positions: 7.2 ⁇ 0, 2 ⁇ , 8.3 ⁇ 0.2 ⁇ , 9.2 ⁇ 0.2 ⁇ , 11.2 ⁇ 0.2. , 13 ⁇ 2 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 13.9 ⁇ 0 ⁇ 2. , 14.7 ⁇ 0.2. , 18.4 ⁇ 0.2 ⁇ , 19.1 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 19.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 21.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 22.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 24 ⁇ 2 ⁇ 0.2 ⁇ , 24.7 ⁇ 0.2 ⁇ , 26.0 ⁇ 0.2 ° and 29.7 ⁇ 0.2 . .
  • the crystalline form Villa using ⁇ - ⁇ radiation, X-ray powder diffraction represented by a 2 ⁇ angle has a map substantially as shown in Fig. 21.
  • the Form VIII and the Form Villa can be prepared by: subjecting a solution of a known crystalline form or amorphous form of drafenib to a sealed atmosphere filled with isopropyl ether at room temperature. Crystallization, and then separating the precipitated crystals, without drying, to obtain the crystal form Villa; separating the crystals at room temperature for 2 hours to obtain the crystal form VIII;
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the concentration of the ethyl acetate solution is 0.1 to 5 mg/mL, more preferably 0, 1 to 3 mg/mL; preferably, the crystallization time is from 1 week to 3 weeks.
  • the present invention also provides a crystal form Ie of darafenib (hereinafter referred to as "crystal form Ie").
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form Ie has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 7.9 ⁇ 0.2. , 10.5 ⁇ 0.2. , 15.2 ⁇ 0.2. , 20.5 ⁇ 0.2. And 20.8 ⁇ 0, 2 ⁇ .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form Ie further has a characteristic peak at the following 2 ⁇ angular position: 3.9 ⁇ 0.2. , 9.5 ⁇ 0.2. , 10.0 ⁇ 0.2 ⁇ , 11.4 ⁇ 0 ⁇ 2. , 12.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 13.3 ⁇ 0.2. 14.3 soil 0.2.
  • the crystal form Ie using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder diffraction pattern expressed in an angle of 2 ⁇ having a map substantially as shown in Fig. 19.
  • the crystalline form Ie can be prepared by any of the following methods:
  • the amount of the durafenib amorphous substance is 2 100 times, more preferably 2 to 10 times, the solubility in toluene at the operating temperature;
  • the cooking temperature is from room temperature to 60 ° C, more preferably room temperature;
  • the crystallization time is 0.12 hours.
  • the known crystal form of the dalarifini is a known crystal form 2 of dalrifone;
  • the known crystal form or amorphous form of dalriflone is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in toluene at a high temperature;
  • the crystallization time is 0.1 to 2 hours
  • the high temperature is from 40 ° C to the boiling point of benzene, more preferably from 50 to 80 ° C; and the temperature after cooling is from 0 ° C to room temperature, more preferably room temperature.
  • the present invention also provides a crystal form V11b of darafenib (hereinafter referred to as "crystal form Vllb").
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form V11b has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 9 ⁇ 8 ⁇ 0.2°, 11.4 ⁇ 0.2. 12.2 ⁇ 0.2 °, 15.9 ⁇ 0.2. And 2L4 ⁇ 0.2. .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystal form V11b further has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angular positions: 6.7 ⁇ 0.2 ⁇ , 7.8 ⁇ 0.2 ⁇ , 10.3 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 12.9 ⁇ 0.2°, 14.5 ⁇ 0.2 ⁇ , 14.8 ⁇ 0.2. , 17, 2 ⁇ 0.2 ⁇ , 17.5 ⁇ 0.2. 18.8 ⁇ 0.2°, 19.2 ⁇ 0.2 ⁇ , 20.3 ⁇ 0.2 ⁇ , 21.0 ⁇ 0.2. , 22.1 ⁇ 0.2 ⁇ , 24.2 ⁇ 0, 2 ⁇ and 30.4 ⁇ 0.2. .
  • the crystal form VEb using Cu- ⁇ radiation, has an X-ray powder diffraction pattern represented by a 2 ⁇ angle having a map substantially as shown in Fig. 20.
  • the crystal form V11b is prepared by adding fluorenyl cyclohexane to a solution of a known crystal form or amorphous form of dalofil, and stirring and crystallization to separate the precipitated crystal without drying. Obtaining the crystalline form.
  • the known crystalline form of the dalifone is a known crystalline form 2 of dalafene;
  • the known crystalline form or amorphous form of dalrifone is 0.1 to 1 times, more preferably 0.5 to 1 times, the solubility in methyl ethyl ketone at the operating temperature;
  • the volume ratio of the indenylcyclohexane to butanone is from 0.1:1 to 10:1, more preferably from 0.5:1 to 5:1; preferably, the operating temperature is from room temperature to 60 °C. More preferably, it is room temperature;
  • the crystallization time is from 3 to 14 days, more preferably from 3 to 7 days.
  • the present invention solves the problems of the prior art crystal form by providing a novel crystalline form of dalatine, crystalline form IV, crystalline form V, crystalline form VIII, crystalline form Ie, crystalline form V11b or crystalline form Villa.
  • the new crystalline form has advantageous properties selected from at least one of the following: better thermodynamic stability, good particle morphology, low moisture absorption, better flow, better apparent density, better storage stability. Sex.
  • the "known crystal forms of dalarifene" include, but are not limited to, the known crystalline form of dalafenib, known crystalline form 2, known crystalline form 3, or mixtures thereof.
  • the "room temperature” means 15 25° (:.
  • the “stirring” is carried out by a conventional method in the art, such as magnetic stirring or mechanical stirring, and the stirring speed is 50 to 1800 rpm, preferably 300 to 900 rpm.
  • the “separation” is accomplished using conventional methods in the art, such as centrifugation or filtration. Operation of “centrifugation” As: Place the sample to be separated in a centrifuge tube and centrifuge at 6000 rpm until all solids have settled to the bottom of the tube. “Filtering” is generally carried out by suction filtration at a pressure less than atmospheric pressure, preferably at a pressure of less than 0.09 MPa.
  • Drying can be carried out at room temperature or higher unless otherwise specified. Dry temperature room temperature ⁇ about 60 ° C, or to 40 ° C, or to 50 ° C. Drying time can range from 2 to 48 hours, or overnight. Drying is carried out in a fume hood, blast oven or vacuum oven.
  • the operation of the "closed atmosphere" is as follows: The 20 mL glass vial of the prepared solution is placed in a sealed glass bottle with a flow of 10 to 30 mL of diffusion solvent in a 100 mL space, and the diffusion solvent is allowed to diffuse for 1 to 3 weeks to the glass vial. And precipitated solids.
  • crystal or “crystal form” means confirmed by the X-ray diffraction pattern characterization shown.
  • X-ray diffraction patterns typically vary with the conditions of the instrument. It is particularly important to note that the relative intensities of the X-ray diffraction patterns may also vary with experimental conditions, so the order of peak intensities cannot be the only or decisive factor.
  • the experimental error of the peak angle is usually 5% or less, and the error of these angles should also be taken into account, and an error of ⁇ 0.2° is usually allowed.
  • the overall offset of the peak angle is caused, and a certain offset is usually allowed.
  • Crystal form and “polymorph,” and other related terms, in the present invention, mean that a solid compound exists in a specific crystal form in a crystal structure.
  • the difference in polymorphic physico-chemical shield can be manifested in storage stability, Compressibility, density, dissolution rate, etc. In extreme cases, differences in solubility or dissolution rate can cause drug inefficiency and even toxicity.
  • anhydrous in the present invention means that the crystal form contains not more than 1.5% by weight, or not more than 1.0% by weight, of water as measured by TGA.
  • the novel crystalline form of the invention comprises Form VI, Form VII, Form III, Form IV, Form V, Form Vm, Form Ie, Form V11b, and Form Villa, It is pure, single, and basically does not mix any other crystal form.
  • Form VI and Form ⁇ are substantially free of any other crystal form.
  • substantially free when used to refer to a new crystalline form means that the crystalline form contains less than 20% by weight of other crystalline forms, especially less than 10% by weight of other crystalline forms, more Other crystal forms of 5% by weight, more preferably less than 1% by weight of other crystal forms.
  • the crystalline form VI, the crystalline form ⁇ , the crystalline form III, the crystalline form IV, the crystalline form V, the crystalline form VIII, the crystalline form Ie, the crystalline form V11b, and the crystalline form Villa are substantially free of known crystalline forms 1.
  • Form 2 and known Form 3 are known, and in particular, these forms are at 9.5 ⁇ 0.2. , 10.1 ⁇ 0, 2. , 12.7 ⁇ 0.2. , 16.1 ⁇ 0.2. And 19.0 soil 0.2.
  • Polymorphic forms of the drug can be obtained by methods including, but not limited to, melt recrystallization, melt cooling, solvent recrystallization, solvent loss, rapid evaporation, rapid cooling, slow cooling, vapor diffusion, and sublimation. Polymorphs can be detected, discovered and classified by X-ray powder diffraction (XRPD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), optical microscopy, hygroscopicity, and the like.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • DSC differential scanning calorimetry
  • TGA thermogravimetric analysis
  • optical microscopy hygroscopicity, and the like.
  • the crystallization mode employed in the crystal form of the present invention includes a method of room temperature volatilization, crystal slurry, cooling recrystallization, diffusion, and solvent recrystallization.
  • Volatilization at room temperature is to place the sample clear solution in an open 5 mL glass vial and volatilize at room temperature. It can be evaporated by a nitrogen gas or directly at room temperature.
  • the crystal slurry is, for example, a sample obtained by stirring a crystallization of a supersaturated solution of the sample (in the presence of insoluble solids) in a solvent system, usually for 2 hours to 2 weeks.
  • the cooling recrystallization is carried out, for example, by dissolving the sample in a suitable solvent under a specific high temperature condition, placing it in a 5 mL glass vial, placing it on a variable temperature shaker, sequentially cooling at a certain temperature drop rate, and stirring overnight.
  • the temperature of the experiment may be 75 to CTC, preferably 50 to 15 °C.
  • the sample solution is incubated for 2 hours to 2 days.
  • Diffusion for example, is to dissolve the sample in a good solvent and place it in a sealed atmosphere of a volatile solvent for analysis.
  • the anti-solvent recrystallization is, for example, dissolving the sample in a good solvent, adding an appropriate amount of anti-solvent, and stirring and crystallization.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically and/or prophylactically effective amount of the crystalline form VI, crystalline form VII, crystalline form III, crystalline form IV, crystalline form of dadrafenib of the present invention. V, Form VIII, Form Ie, Form V11b or Form Vina, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition may also contain other crystalline forms or amorphous forms of pharmaceutically acceptable daravinil or a salt thereof, including but not limited to known crystal form 1, known crystal form 2 Form 3 is known.
  • the pharmaceutical combination The agent may also comprise one or more additional pharmaceutically active ingredients, such as any chemotherapeutic agent that is active against a therapeutically sensitive tumor.
  • compositions can be formulated into a dosage form and administered by a suitable route.
  • oral, parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal
  • rectal transdermal, nasal, vaginal and other routes.
  • Dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, powders, pills, powders, troches, solutions, syrups or suspensions, and may be suitable for rapid deflation, delay of pharmaceutically active ingredients, as needed Topically or modified release;
  • dosage forms suitable for parenteral administration include aqueous or non-aqueous sterile injectable solutions, emulsions or suspensions; formulations suitable for rectal administration include suppositories or enemas;
  • formulations suitable for transdermal administration include Ointments, creams, patches;
  • dosage forms suitable for nasal administration include aerosols, sprays, nasal drops; dosage forms suitable for vaginal administration include suppositories, suppositories, gels, pastes or sprays.
  • the crystalline form of the present invention has unexpectedly low hygroscopicity and stability in water or aqueous ethanol solution, it is especially suitable for preparation into tablets, suspensions, capsules, disintegrating tablets, immediate release, Sustained release and controlled release tablets; further preferred are tablets, suspensions and capsules.
  • a pharmaceutically acceptable excipient in the above pharmaceutical composition, in the case of a solid oral dosage form including but not limited to: a diluent such as starch, pregelatinized starch, lactose, powdered cellulose, microcrystalline cellulose, Calcium hydrogen phosphate, tricalcium phosphate, mannitol, sorbitol, sugar, etc.; binders such as acacia, guar, gelatin, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose , polyethylene glycol, etc.; disintegrating agents, such as starch, sodium starch glycolate, pre-stranded starch, crospovidone, croscarmellose sodium, colloidal silica, etc.; lubricants, such as hard a fatty acid, magnesium stearate, stearic acid, sodium benzoate, sodium acetate, etc.; a glidant such as colloidal silica; a complex forming agent such as various grades
  • the coating is applied to the tablet, for example to provide a shellac release coating, a sugar coating or a polymer coating, a polymer in the coating layer such as hydroxypropyl decyl cellulose, polyvinyl alcohol, ethyl Cellulose, methacrylic polymer, hydroxypropylcellulose or starch may also include anti-adherents such as silica, talc, opacifiers such as titanium dioxide, colorants such as iron oxide-based colorants.
  • suitable excipients include water, oils, alcohols, glycols, flavoring agents, preservatives, stabilizers, coloring agents, and the like; aqueous or nonaqueous sterile suspensions may be employed Containing suspending agents and thickeners; excipients suitable for aqueous suspensions include synthetic gums or natural gums such as gum arabic, arborvitae, alginate, dextran, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose , polyvinylpyrrolidone or gelatin.
  • the excipients of the aqueous or non-aqueous sterile injectable solutions are usually sterile water, physiological saline or aqueous dextrose, may contain buffers, antioxidants, bacteriostatic agents and enable The solute of the pharmaceutical composition isotonic with blood is read.
  • Each excipient must be acceptable, compatible with the other ingredients in the formulation, and not deleterious to the patient.
  • the pharmaceutical composition can be prepared using methods well known to those skilled in the art in the art.
  • the crystalline form VI, the crystalline form VII, the crystalline form III, the crystalline form IV, the crystalline form V, the crystalline form VIII, the crystalline form Ie, the crystalline form VHb or the crystalline form Villa of the draphanil of the present invention are One or more pharmaceutically acceptable excipients are mixed, optionally in admixture with one or more other pharmaceutically active ingredients.
  • tablets, capsules, granules can be prepared by a process such as mixing, granulating, tableting or filling a capsule; the powder is prepared by mixing finely divided pharmaceutically active ingredients and excipients;
  • the syrup may be prepared by dissolving the pharmaceutically active ingredient in a suitably flavored aqueous or aqueous solution; the suspension may be prepared by dissolving the pharmaceutically active ingredient in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the preparation process is: mixing dry solids such as active ingredients, fillers, binders, etc., using a wetting agent such as water or alcohol Wet, the wetting solid is made into agglomerates or granules, and wet granulation is continued until the desired uniform particle size is obtained, and the granulated product is subsequently dried. The resulting dried granules are then mixed with a disintegrant, a lubricant, an anti-adherent or the like, and tableted in a tablet machine; alternatively, the coating is carried out with a suitable coating powder.
  • a wetting agent such as water or alcohol
  • the suspension is a two-phase system in which solid particles are formed in a liquid, for example, the crystalline form VI, crystalline form VII, crystalline form, crystalline form IV, crystalline form V, crystalline form VIII of dalofurene of the present invention, Form Ie, Form V11b or Form vma retains its original solid form in the aqueous or aqueous carrier of the suspension.
  • Other components in the oral suspension may include buffers, surfactants, viscosity modifiers, preservatives, antioxidants, coloring agents, flavoring agents, taste masking agents, and the like.
  • the present invention provides the crystalline form VI, the crystalline form VII, the crystalline form III, the crystalline form IV, the crystalline form V, the crystalline form VIII, the crystalline form Ie, the crystalline form V11b or the crystalline form Villa of dadrafenib of the present invention.
  • the invention provides a method of treating and/or preventing a disease associated with one or more Raf family kinases, the method comprising treating and/or preventing an effective amount of dalrifone crystals to a patient in need thereof Type VI, Form VII, Form III, Form IV, Form V, Form VIII, Form Ie, Form V11b or Form Villa, or the crystalline form VI, crystalline form comprising dalatine A pharmaceutical composition of VII, Form III, Form IV, Form V, Form VIII, Form Ie, Form V11b or Form Villa.
  • Such patients include, but are not limited to, mammals, such as humans.
  • the diseases associated with one or more Raf family kinases include, but are not limited to, susceptible tumors. Specific examples of such sensitive tumors are described in the patent documents WO 2009/137391 or US7994185.
  • the "sensitive tumor” refers to a tumor that is sensitive to treatment with a kinase inhibitor, particularly a tumor that is sensitive to treatment with a Raf inhibitor.
  • Tumors associated with inappropriate activity of one or more Raf family kinases are known in the art, including primary and metastatic tumors and cancer.
  • the sensitive tumor include, but are not limited to: Barret's adenocarcinoma; biliary tract cancer; breast cancer; cervical cancer; cholangiocarcinoma; central nervous system tumor, including primary CNS tumor such as glioblastoma, astrocyte Tumor and ependymoma, and secondary CNS tumors (ie, central nervous system metastases originating from the central nervous system); colorectal cancer, including colorectal cancer; gastric cancer; head and neck cancer, including head and neck squamous cells Cancer; hematological cancer, including leukemia and lymphoma such as acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, megakaryocyte Cell leukemia, multiple myeloma and erythroleukemia; hepatocellular carcinoma; lung cancer,
  • Figure 1 is an X-ray powder diffraction pattern of Form VI of the present invention.
  • Figure 2 is a PLM map of Form VI of the present invention.
  • Figure 3 is a DSC chart of Form VI of the present invention.
  • Figure 4 is a TGA map of Form VI of the present invention.
  • Figure 5 is a dynamic moisture adsorption diagram of Form VI of the present invention.
  • Figure 6 is another X-ray powder diffraction pattern of Form VI of the present invention.
  • Fig. 7 is another X-ray powder of the crystal form VI of the present invention.
  • Figure 8 is an X-ray powder diffraction pattern of Form VII of the present invention.
  • Figure 9 is a PLM map of Form VII of the present invention.
  • Figure 10 is a DSC chart of Form VII of the present invention.
  • Figure 11 is a TGA pattern of Form VII of the present invention.
  • Figure 12 is a dynamic moisture adsorption diagram of Form VII of the present invention.
  • Figure 13 is another X-ray powder diffraction pattern of Form VII of the present invention.
  • Figure 14 is another X-ray powder diffraction pattern of Form VII of the present invention.
  • Figure 15 is a stain diagram of X-ray powder 4 of Form III of the present invention.
  • Figure 16 is an X-ray powder diffraction pattern of Form IV of the present invention.
  • Figure 17 is an X-ray powder diffraction pattern of Form V of the present invention.
  • Figure 18 is an X-ray powder diffraction pattern of Form VIII of the present invention.
  • Fig. 19 is a view showing the X-ray powder of the crystal form Ie of the present invention.
  • Figure 20 is an X-ray powder diffraction pattern of the crystal form VUb of the present invention.
  • Figure 21 is an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline Villa of the present invention.
  • Figure 22 is an example 58b according to the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2.
  • X-ray powder diffraction pattern of known Form 2 prepared by the described method
  • the PLM map of the known Form 2 prepared by the described method prepared by the described method.
  • Figure 25 is an X-ray powder diffraction pattern of a known Form 1 prepared according to the method described in Example 58a of the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2.
  • Figure 26 is a PLM pattern of a known Form 1 prepared according to the method described in Example 58a of the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2.
  • Figure 27 is a dynamic moisture adsorption diagram of a known Form 1 prepared according to the method described in Example 58a of the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2.
  • FIG. 28 is a comparison diagram of XRPD of each stage of the crystal form VI of the present invention in Experimental Example 2.
  • the top-down samples in the figure are: Samples obtained by physically mixing the crystal form VI, the form form VI, and the excipients according to the formulation amount.
  • FIG. 29 is a comparison diagram of X PD of the known crystal form 1 in each stage of Experimental Example 2.
  • the top-down samples in the figure are: Form VI, Known Form 1, and Form 1 of Known Form 1
  • Figure 30 is a comparison of XRPD of the known crystal form 2 in each stage of Experimental Example 2.
  • the top-down sample in the figure is: Form VI, Known Form 2, Known Form 2 is API
  • the instrument is calibrated with the standard (usually corundum) supplied with the instrument before use.
  • the acquisition software is Diffiac Plus XRD Commander.
  • the sample is tested at room temperature and the sample to be tested is placed on an organic slide.
  • the detailed detection conditions are as follows: angle range: 3 to 40 ° 2 ⁇ ; step size: 0.02. 2 ⁇ ; speed: 0.2 s / step.
  • the polarized light microscope (PLM) pattern was taken from an XP-500E polarized light microscope (Shanghai Changfang Optical Instrument Co., Ltd.). Take a small amount of powder sample on a glass slide, add a small amount of mineral oil to better: powder sample, cover the coverslip, and then place the sample on the stage of the XP-500E polarized light microscope, select the appropriate Magnify the shape of the sample and take a picture.
  • the laser particle size analyzer (PSD) pattern was taken from the Microtrac S3500 laser particle size analyzer.
  • the method parameters are: dispersant flow rate 50%, dispersant water (add 2% Tween-80), sample refractive index is 1.58, laser source wavelength is 780nm, and the integral mode is volume.
  • the differential thermal analysis (DSC) data was taken from the TA Instruments Q200 MDSC, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. Usually take 1 ⁇ 10 mg of the sample in an uncoated (unspecified) aluminum crucible, and raise the sample from room temperature to 250 at a heating rate of 10 °C/min under the protection of 50 mL/min dry N 2 . °C, while the TA software records the change in heat during the temperature rise of the sample. In the present application, the melting point is reported as the starting temperature.
  • Thermogravimetric analysis (TGA) data was taken from the TA Instruments Q500 TGA, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. Usually, samples of 5 ⁇ 15mg are placed in platinum crucible, and the sample is raised from room temperature to 300° under the protection of 50 mL/min dry N 2 at a heating rate of 10'C/min by means of segmented high-resolution detection. C, while the TA software records the weight change of the sample during the heating process.
  • Nuclear magnetic resonance spectroscopy data ( ! HNMR) was taken from a Bruker Avance II DMX 400M HZ NMR spectrometer. A sample of 1-5 mg was weighed and dissolved in 0.5 mL of deuterated dimethyl sulfoxide to prepare a solution of 2 mg/mL to 10 mg/mL.
  • the dynamic moisture adsorption analysis (DVS) data was obtained from the TA Instruments Q5000 TGA, the instrument control software was Thermal Advantage, and the analysis software was Universal Analysis. Usually 1 to 10 mg of the sample was placed in the platinum crucible, and the TA software recorded the sample in the relative The change in weight during the change in humidity from 0% to 80% to 0%. 4. According to the specific conditions of the sample, different adsorption and desorption steps are also applied to the sample.
  • Form 1 is prepared by the method described in Example 58a of the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2. Specifically:
  • the X-ray powder diffraction pattern is shown in Figure 25.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Dalafinil Form 1 prepared in Example 58a of the patent document US7994185B2 is substantially the same.
  • the PLM map is shown in Figure 26. Display: Small block crystals.
  • PSD display D10, D50 and D90 are 40 ⁇ ⁇ , 104 ⁇ ⁇ and 151 ⁇ ⁇ , respectively.
  • Form 2 is known to be prepared by the following method: It is prepared by the method described in Example 58b of the patent document WO2009/137391A2 or US7994185B2. Specifically: at room temperature, 19.6 mg of a known crystal form 1 and 500 ML of ethyl acetate prepared by the method described in Example 58a of the patent document WO2009/137391 A2 or US7994185B2 is added to a 2 mL vial at 0-40°. The crystal slurry was circulated for 48 hours, then cooled to room temperature and filtered to give a solid.
  • the X-ray powder diffraction pattern is shown in Fig. 22.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the dalofilene form 2 disclosed in the patent document WO2012/148588A2 is substantially the same.
  • the PLM diagram is shown in Figure 23. Display: Small block crystals.
  • PSD display D10, D50 and D90 are 16 ⁇ ⁇ , 36 ⁇ ⁇ and 74 ⁇ ⁇ , respectively.
  • Preparation of amorphous substance Take 10 mg of known crystalline form 2 of dalafenib in a 5 mL glass vial, add 4 mL of absolute ethanol, ultrasonically dissolve to dissolve, and then directly distill the solvent at 40 ° C to obtain an oily state. Things.
  • the operation of the ultrasonic assists in the dissolution of the sample
  • the container containing the sample suspension is placed in an ultrasonic cleaner, and ultrasonicized at a working power of 20 Khz to 40 Khz for 1 to 30 minutes, generally using 40 Khz ultrasonic power and ultrasonic for 5 minutes. .
  • the operation of the rotary steaming is: at room temperature to the boiling point of the solvent (preferably 30 to 50 ° C), less than atmospheric pressure (preferably, the pressure is less than 0.08 MPa), and the rotation speed is 10 to 180 rpm (preferably 50 to 100 rpm). Go on.
  • Example 1
  • the PLM map is shown in Figure 2. Display: Fine crystals.
  • PSD display D10, D50 and D90 are 7 ⁇ ⁇ , 18 ⁇ ⁇ and 40 ⁇ ⁇ , respectively.
  • the DSC diagram is shown in Figure 3. It is shown that: Form VI has a broad endothermic solvent peak at 64-128 ° C), and the sample has a melting point of 206 ' after de-watering.
  • the TGA map is shown in Figure 4. It is shown that: Form VI has a weight loss of about 3.8% before the temperature of 112 ° C, and the decomposition temperature is 27 ⁇ (combined with the weight loss on the TGA, it is determined to be a monohydrate.
  • the dynamic moisture adsorption diagram is shown in Figure 5. Display: 20% RH ⁇ 80% RH weight change is 0.5%.
  • the above test results show that: the crystal form VI is very stable at high temperatures and is not easily hygroscopic.
  • talafenib Take 8.4 mg of talafenib, known as Form 2, in a 5 mL glass vial, add 0.3 mL of methanol in water (0.01% by volume of water), and sonicate the suspension (the amount of dalafene is room temperature. The solution was stirred at room temperature for 3 days, centrifuged, and vacuum-dried at room temperature for 24 hours to obtain the crystal form VI of the present invention. The yield was 6.7 mg; the yield was 80 °/. .
  • the X-ray powder diffraction pattern is shown in Fig. 6, which is basically the same as Fig. 1.
  • talafenib Take 4.1 mg of talafenib, known as Form 1 and place it in a 5 mL glass vial, add 0.35 mL of a water-saturated solution of n-butanol, and ultrasonically obtain a suspension (the amount of dalafene is 60 ° C. Butanol in water saturated solution 20 times of the solubility), stirred at 60 ° C for 7 days, centrifuged, and vacuum dried at 60 ° C for 48 hours to obtain the crystalline form VI of the present invention. The yield was 2.9 mg; the yield was 71%.
  • XRPD detection gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • talafenib Take 9.4 mg of talafenib, known as Form 2, in a 5 mL glass vial, add 0.3 mL of a water-saturated solution of methyl ethyl ketone, and ultrasonically obtain a suspension (the amount of dalafene is room temperature and its water in the butanone 1.5 times the solubility in the saturated solution, stirred at room temperature for 7 days, centrifuged, and vacuum-dried at room temperature for 2 hours to obtain the form VI of the present invention.
  • the yield was 6.8 mg; the yield was 72%.
  • the XRPD test gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • Example 11 Take 1.3 mg of talafenib, known as Form 2, in a 5 mL glass vial, add 0.5 mL of a water-saturated solution of methyl tert-butyl ether, and sonicate the suspension (the amount of dalafene is room temperature.
  • the solubility of the mercapto tert-butyl ether in a water-saturated solution was 20 times), stirred at room temperature for 14 days, centrifuged, and vacuum-dried at room temperature for 2 hours to obtain the crystal form VI of the present invention.
  • the yield was 0.8 mg; the yield was 62%.
  • XRPD detection gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • talafenib Take 10.3mg of talafenib, known as Form 2, in a 5mL glass vial, add 0.1 ml of tetrahydrofuran aqueous solution (water volume 0.1%), and ultrasonically obtain a suspension (the amount of darafene is room temperature. 1.5 times the solubility in the aqueous tetrahydrofuran solution, stirred at room temperature for 3 days, centrifuged, and vacuum dried at 40 ° C for 24 hours to obtain the crystalline form VI of the present invention. The yield was 6.8 mg; the yield was 66%.
  • the XRPD test gave the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • Form 2 is placed in a 5 mL glass vial, add 4.0 mL of a saturated solution of n-hexane in water, and ultrasonically obtain a suspension (the amount of dalafene is room temperature in the n-hexane. 20 times the solubility in the water-saturated solution), stirred at 40 ° C for 14 days, centrifuged, and vacuum-dried at room temperature for 24 hours to obtain the form VI of the present invention.
  • the yield was 0.6 mg; the yield was 60%.
  • the XRPD test gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • talafenib known Form 2 was placed in a 100 mL round bottom flask, and 1 mL of ethyl acetate was added and sonicated for 5 minutes. The sample was completely dissolved (the amount of drafenib was room temperature and it was in ethyl acetate). 1 time of the solubility), 50 mL of the n-heptane phase of the saturated solution of n-heptane water was added dropwise, and a white solid was obtained immediately, stirred at room temperature for 10 days, centrifuged, and dried under vacuum at 40 ° C for 24 hours to obtain the crystal of the present invention. Type VI. The yield was 15.1 mg; the yield was 79%. XRPD detection gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Figure 1.
  • talafenib Take 11.2 mg of talafenib, known as Form 2, in a 5 mL glass vial, add 0.7 mL of a water-saturated solution of methyl ethyl ketone and heat to 40 ° C in a water bath until the sample is completely dissolved (the amount of dalafene is 40 °) C, which was 0.1 times the solubility in the water-saturated solution of methyl ethyl ketone, was stirred at 0 ° C for 14 days to obtain a white solid, which was centrifuged and dried under vacuum at 40 ° C for 24 hours to obtain the crystal form VI of the present invention.
  • the yield was 2.0 mg; the yield was 18%.
  • the X-ray powder diffraction pattern is shown in Fig. 8.
  • the PLM map is shown in Figure 9. Display: Rod crystals.
  • the PSD shows that D10, D50, and D90 are 91 ⁇ , 207 ⁇ , and 378 ⁇ , respectively, and the particles are larger than the known crystal form 1 and the known crystal form 2.
  • the DSC spectrum is shown in Figure 10. Show: Form VII has a small endothermic peak at 192 ⁇ 2irC, followed by a melting point of 226 'C.
  • the TGA map is shown in Figure 11. It shows that Form VII has almost no weight loss before 175'C, and has about 0.6% weight loss between 175 °C and 212 °C, and the decomposition temperature is 270 °C;
  • talafenib Take 8.4 mg of talafenib, known as Form 2, in a 5 mL glass vial, add 2 mL of diethyl ether, sonicate to the solution, and filter with a 0.45 ⁇ m organic filter. The amount of drafenib is room temperature and it is in ether. The solution was added to a 20 mL glass vial containing 10 mL of methylcyclohexane. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes to precipitate a white solid, which was immediately centrifuged, and dried under vacuum at 4 CTC for 24 hours to obtain Form VII of the present invention. . The yield was 6.5 mg; the yield was 77%. The XRPD detection gave substantially the same X-ray powder diffraction pattern as in Fig. 8.
  • a known form of 7.8 mg of dalafinil was placed in a 5 mL glass vial, 1 mL of sec-butanol was added, and the suspension was sonicated, stirred at room temperature for 7 days, centrifuged, and dried to obtain Form III of the present invention.
  • the yield was 7.0 mg; the yield was 90%.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 15 was detected by XRPD.
  • talafenib Take 20.0mg of talafenib, known as Form 2, in a 5mL glass vial, add 1mL of methyl tert-butyl ether, sonicate and dissolve it, then filter it with 0.45 ⁇ organic filter, and evaporate the vial containing the filtrate at room temperature. Week, the precipitated crystals were centrifuged without drying to obtain Form IV of the present invention. The yield was 17.0 mg; the yield was 85%.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 16 was detected by XRPD.
  • talafenib known Form 2 10.6 mg was placed in a 5 mL glass vial, 1 mL of dichloromethane was added, the suspension was sonicated, stirred at room temperature for 7 days, centrifuged, and dried to obtain the Form V of the present invention.
  • the yield was 7 mg; the yield was 66%.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 17 was detected by XRPD.
  • talafenib Take 15.0 mg of talafenib, known as Form 2, in a 20 mL glass vial, add 4 mL of ethyl acetate, sonicate to the solution, and filter with a 0.45 ⁇ m organic filter. Place the glass vial containing the filtrate in 15 mL of isopropyl. In a sealed atmosphere of ether-100 mL space for 3 weeks, isopropyl ether was allowed to diffuse into an ethyl acetate solution, a large amount of solid appeared, and then centrifuged at room temperature for 2 hours to obtain the crystal form VIII of the present invention. The yield was 10.Omg; the yield was 67%.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 18 was detected by XRPD.
  • talafenib Take 10.4mg of talafenib, known as Form 2, in a 5mL glass vial, add 1mL of methyl ethyl ketone, sonicate to dissolve, then filter with 0.45 ⁇ organic filter, add methylcyclohexane to the filtrate, immediately have solid Precipitation, centrifugation, direct wet sample (still containing part of the solvent) gave the Form VIIb of the present invention. The yield was 10.3 mg; the yield was 99%.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Fig. 20 was detected by XRPD.
  • the crystalline form VI of the present invention prepared in Example 1, the crystalline form VII of the present invention prepared in Example 43 and the known crystalline form 1 prepared in Preparation Example 1 and the known crystalline form 2 prepared in Preparation Example 2 were subjected to stability, Comparison of hygroscopicity and morphology. It is known that the crystal form 3 is extremely unstable and has been converted to a known crystal form 1 at room temperature, so it is not compared.
  • the stability is compared by placement stability and competition experiments.
  • the placement stability is an XRPD comparison before and after placement by placing the sample under constant conditions (e.g., constant humidity or constant temperature) for a period of time.
  • constant conditions e.g., constant humidity or constant temperature
  • the competition experiment is to take an equal amount of sample in a mixture system of isopropanol or water (pure water) and ethanol respectively (the volume percentage of ethanol in them is 0%, 20%, 50%, 80% and 100% respectively).
  • the mixture was stirred at room temperature overnight and then subjected to RPD characterization.
  • the hygroscopicity is obtained by detecting the change in weight of 20% - 80% RH by DVS.
  • the topographical comparison was obtained by PLM detection of particle morphology and PSD detection of particle size.
  • the crystalline form VI of the present invention is the most stable crystalline form in the aqueous system, and it is known that the crystalline form 1, the known crystalline form 2, and the crystalline form VII of the present invention are in water or ethanol at room temperature or elevated temperature.
  • the aqueous solution is stirred and converted into the crystalline form VI of the invention, while the crystalline form VI of the present invention remains unchanged under the same conditions; the crystalline form VI of the present invention has low hygroscopicity; and the storage form VI of the present invention has good storage stability. It was stable for a long time under the conditions of a room temperature-dryer, room temperature -97% RH, room temperature - 75% RH, room temperature -44% RH and 40 °C drying oven.
  • the crystal form of the invention is ⁇ is a rod-shaped particle, the particle is large, and the fluidity is good; the crystalline form VI of the invention has low hygroscopicity; and the storage stability of the crystalline form VII of the invention is good, at room temperature-dryer, room temperature -
  • the long-term placement was stable under the conditions of 97% RH, room temperature - 75% RH, room temperature - 44% RH and 40 ° C drying oven.
  • the stability was examined during the wet granulation formulation molding process.
  • the API selected from the known crystal form 1, the known crystal form 2 or the crystal form VI of the present invention
  • lactose monohydrate
  • microcrystalline cellulose are uniformly mixed.
  • the dried sample is granulated and mixed with polyethylene glycol 6000, and compressed.
  • XRPD detection was performed on the following samples obtained from the known crystal form 1, the known crystal form 2 and the crystalline form VI of the present invention in the preparation of the preparation:
  • Sample 3) Samples obtained by physically mixing the API-free, lactose, microcrystalline cellulose, and polyethylene glycol 6000 in the formulation amount.
  • the X-ray powder diffraction pattern shown in Figures 28, 29 and 30 was detected by XRPD.
  • the sample 1 and the XRPD spectrum of the sample 3 thereof indicate that the crystal form of the API is unchanged after physical mixing of the API and the auxiliary material; the sample 1 and the sample 2 thereof The XRPD spectra are identical, indicating that the crystalline form VI of the present invention is crystalline in the wet granulation process.
  • the crystalline form VI of the present invention is more stable in the wet granulation process of the tablet than the known crystalline form 1 and the known crystalline form 2, and the crystal form after tableting is also stable, and has good formulation processing suitability, and is a dominant crystal. type.
  • a capsule containing the crystalline form of the invention is prepared.
  • the formulation of the capsule is shown in Table 3.
  • the preparation steps of the capsule are as follows:
  • API selected from known crystal form 1, known crystal form 2 or crystal form VI of the present invention
  • microcrystalline cellulose Avicel
  • sodium carboxymethyl starch SSG
  • the above mixture is made into a soft material by using an appropriate amount of 50% aqueous ethanol solution, and the wet granules are sieved.
  • the XRPD test showed that the crystal form of the tincture prepared by wet granulation with known crystal form 1 and known form 2 as API and water as wetting agent is unstable, and has been transformed into the crystal form VI of the invention;
  • the crystalline form VI of the present invention has a crystal form VI which is stable as an API and wet granulation with water as a wetting agent, and is still crystallized after being left at 40 ⁇ /75% RH for 6 months.
  • An oral suspension comprising a crystalline form of the invention is prepared.
  • the formulation of the oral suspension is as follows:

Abstract

本发明涉及达拉菲尼的新晶型及其制备方法。相对于已知晶型，所述新晶型具有在室温条件下或在含水体系中更稳定且吸湿性低的优点，因此更适合湿法制粒工艺或制成混悬剂。本发明还涉及包含所述新晶型的药物组合物、制剂以及它们在治疗与Raf家族激酶相关疾病中的用途。

Description

达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物晶体技术领域。 具体而言， 涉及苯磺酰胺噻唑化合物达拉菲 尼的新晶型及其制备方法和用途。
背景技术
多晶型是一些分子和分子組合物的性质。相同的分子可能因不同的排列形式 而形成不同的晶体。 所述的多晶型具有不同的晶体结构和物理性质， 如溶解度、 稳定性、 热性质、 机械性质、 纯化能力、 X射线衍射图谱、 红外吸收图谱、 拉曼 光谱和固态核磁等。一种或多种分析检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型。
发现药物活性成分新的晶型（包括无水物、 水合物、 溶剂化物）可提供有优 势加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的 物质， 比如更好的生物利用度、 储存稳定、 易加工处理、 易提纯或作为促进转化 为其他晶型的中间体晶型。 药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的 性能。 它扩大了制剂科学家为了优化制剂性能而可选用的原料的型态， 例如改善 溶出度、 改善储藏期限、 更容易加工等。
达拉菲尼（DABRAFENIB )是一种苯磺酰胺噻唑化合物， 它是一种选择性 BRAF阻滞剂 ,在 BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者的 Ι/Π期临床实验中， 已观察到达拉菲尼的疗效与可耐受的安全性。达拉菲尼的化学名称为： N-[3-[5-(2- 氨基 -4-嘧啶基 )-2- (叔丁基) -4-噻唑基 ]-2-氟苯基 ]-2,6-二氟苯磺酰胺； 化学式为： C23H2。F3N502S2; 分子量为： 519.6 如下所示：
Figure imgf000002_0001
申请中） 中公开了达拉菲尼的确认、 制备和用途。 具体地， 在实施例 58a~c中公 开了多种结晶形悉的达拉菲尼及其制备方法。 其中， 在实施例 58a中公开了一种 晶型及其制备方法。 为了方便， 以下将实施例 58a中的达拉菲尼晶型称为"已知 晶型 1"。 在实施例 58b和 58c中公开了另一种晶型及其制备方法。 为了方便， 以 下将实施例 58b和 58c中的达拉菲尼晶型称为"已知晶型 2"。 此外， 该专利文献 还公开了达拉菲尼具有抑制一种或多种 Raf家族激酶的作用。 上述专利文献提及 已知晶型 1为结晶态， 并公开其 NMR数据、 XRPD和 DSC图； 对已知晶型 2 进行了 Raman、 XRPD, DSC/TGA分析， 显示其晶型与已知晶型 1不同， 但未提 供具体的数据； 上述专利文献并未述及这两种晶型的稳定性及转化关系。
另在专利文献 WO2012/148588A2 (其通过引用的方式并入到本申请中） 中 公开了多种结晶形态的达拉菲尼及其制备方法。其中， 实施例 1公开了一种晶型 及其制备方法。为了方便，以下将实施例 1中的达拉菲尼晶型称为"已知晶型 3"。 此外， 读专利文献还对 WO2009/137391A2提及的已知晶型 1和已知晶型 2进行 了进一步的数据表征。 该专利文献对已知晶型 1、 已知晶型 2和已知晶型 3提供 了 Raman、 XRPD和 DSC/TGA的分析数据， 但并未述及这三种晶型的稳定性及 转化关系。
专利文献 US2012/0196886A1公开了包含达拉菲尼曱磺酸盐的药物组合物及 其用途。
本发明人在研究过程中发现已知晶型 1存在下列缺陷：无水物，在 20〜80%RH 的湿度变化范围内重量变化约 1.9%, 有一定的吸湿性； 在水或含水的体系中容 易发生晶相转变， 从而不能维持原有的结晶形态。
本发明人在研究过程中发现已知晶型 2存在下列缺陷： 不稳定， 在水或含水 的体系中会发生晶相转变， 从而不能维持其原有的结晶形态。 另外， 已知晶型 2 在二氯甲烷中搅拌后过滤干燥， 会转变成已知晶型 1。
本发明人在研究过程中发现已知晶型 3存在下列缺陷： 极不稳定， 在室温条 件下会转化成已知晶型 1， 在水或含水的体系中亦会发生晶相转变， 从而不能维 持其原有的结晶形态。
因此， 仍有需要开发达拉菲尼的新的晶型， 寻找具备良好的纯度、 具有改进 的在室温下的热力学稳定性或在水中的热力学稳定性、和 /或在高湿度条件下的质 量变化尽可能小等优势的晶型， 以适于工业化的药物制剂对于晶体性质的严苛要 求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的主要目的是提供在室温条件或在含水体系中 具有更好的热力学稳定性的如 型及其制备方法和用途。
Figure imgf000003_0001
达拉菲尼 根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼的晶型 VI (以下称作"晶型 VI" )。 所迷晶型 VI为水合物； 其中， 每摩尔达拉菲尼含有约 1摩尔的水。
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 VI的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 10.4±0.2°、 17.6±0,2。、 21.6士 0.2。和 25.1士 0.2。处有特征峰。
在本发明的一个优选实施方案中 , 所述晶型 VI的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ为 10.4±0.2。、 11.2±0·2。、 13.1±0.2。、 13,3±0.2。、 16.7±0.2。、 17.6士 0.2。、 18.3士 0.2。、 21.2±0·2。、 21.6±0.2。、 25.1±0.2。、 25.8±0.2。、 27.6±0.2。和 31.8±0.2。处有特征峰。
在进一步优选的实施方案中， 所述晶型 VI的 X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 8.1±0·2。、 10.4±0·2ο、 11·2±0·2。、 13.1±0.2。、 13·3±0.2。、 14.4±0.2。、 16.2±0·2。、 16.7±0,2。、 17·6±0.2。、 18·3±0.2ο、 21.2±0.2。、 21.6±0.2。、 25.1±0.2。、 25.8士 0.2。、 26.3±0.2。、 26.8±0.2。、 27·6±0.2ο、 31.1±0.2ο、 31.8±0.2。和 32.9±0.2。处有特征峰。
在更进一步优选的实施方案中， 所述晶型 VI的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度％
8.1±0.2° 11.0
10.4±0.2° 40.5
11.2±0.2° 17.1
13.1±0.2° 13.2
13.3士 0.2。 25.4
14.4±0.2° 10.2
16·2±0·2° 12.8
16.7±0.2° 27.6
17.6±0.2° 44.7
18.3±0.2° 13.3
21.2±0.2° 18.2
21.6±0.2° 100.0
25.1土 0.2。 34.0
25.8士 0,2。 16.6
26.3±0.2° 10.6
26.8±0.2° 10.0
27.6±0.2° 13.3
31.1土 0.2。 12.3
31.8±0.2° 23.2
32.9土 0.2° 10.3。
非限制性地， 在本发明的一个具体实施方案中， 晶型 VI的 X-射线粉末衍射 图如图 1所示。 所述晶型 VI采用下述方法中的任意一种制备：
( 1 )将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液， 搅 拌析晶， 将析出的晶体分离、干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VI, 其中所述溶剂 体系选自水或者水与有机溶剂的混合溶剂， 所述有机溶剂选自 CH 4醇、 c4〜c5 酯、 c2~c5醚、 c3~c4酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈、 c5~c8烷烃及其混合物； 优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基曱烷、 乙腈、 曱基环己 垸、 正庚烷、 正己烷或环己烷；
优选地， 所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为 0.01%， 更优 选至少为 0,1%;
优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述 溶剂体系中的溶解度的 1.1~20倍， 更优选为 1.5~10倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~14天， 更优选为 3~7天。
( 2 )在室温下， 形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在氷和有机溶剂的混 合溶剂中的溶液， 将溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶， 将析出的晶体分 离、 干燥，得到所述达拉菲尼的晶型 VI, 其中所述有机溶剂选自硝基甲烷或异丙 醇， 所述扩散溶剂为易挥发醚类；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为 0.01%~10%, 更优 选为 0.1%〜10%。
优选地， 所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中 的溶液的浓度为 0.1~5mg/mL, 优选为 0.1~3mg/mL;
优选地， 所述析晶时间为 1周〜 3周。
( 3 )向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或 C5〜C8垸烃的水饱和溶液， 搅拌析晶 3~14天， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所 述达拉菲尼的晶型 VI， 其中所述有机溶剂选自 d~C4醇、 C4〜C5酯、 C2~C5醚、 C3〜C4酮、 四氢呋喃、 硝基曱烷、 乙腈或其混合物；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基曱烷或乙腈； 优选地， 所述 c5~c8烷烃选自环己垸、 曱基环己烷、 正己烷、 正庚烷或其混 合物； 更优选地， 所述 c5~c8烷烃选自曱基环己烷或正庚烷；
优选地， 所述水或 C5~ C 8烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为 0.1:1-100:1 , 更优选为 0.5:1~50:1；
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下 其在所述有机溶剂中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 60°C , 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~7天。
( 4 )在高温下制备达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶 剂中的溶液， 将该溶液冷却并搅拌析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述达 拉菲尼的晶型 VI， 其中所述有机溶剂选自 Cp 4醇、 C4~C5酯、 C2~C5醚、 C3〜C4 酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈或其混合物；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 曱基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基甲垸或乙腈；
优选地， 所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为 0.01%~50%, 更优 选为 0.1%~50%； 通常， 若水微溶或较难溶于所选择的有机溶剂， 则混合溶剂中 水的体积含量为 0.01%〜该溶剂中可溶解的水的最大量， 更优选为 0.1%〜该溶剂中 可溶解的水的最大量；
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在 所述混合溶剂中的溶解度的 0.1 1倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述高温为 40°C〜混合溶剂的沸点， 优选为 50〜80°C ; 冷却后的温 度为 O'C〜室温， 优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3〜14天， 更优选为 3〜7天；
上述（1 ) ~ ( 4 ) 的达拉菲尼的晶型 VI的制备方法中： 所述干燥温度为室温 ~60°C , 优选为 40°C; 所述干燥时间为 1~48小时， 优选为 1~24小时。
上述（1 ) ~ ( 4 ) 的达拉菲尼的晶型 VI的制备方法中：
所述有机溶剂能够与水混溶， 其混溶比例是基于溶剂相互的溶解度； 所述 C广 C4醇包括曱醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇和仲丁醇； 所述 C4〜C5酯包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
所述 C2〜C5醚包括乙醚和甲基叔丁基醚；
所述 C3〜C4酮包括丙酮和丁酮；
所述 C广 c8烷烃包括环己烷、 甲基环己烷、 正己烷和正庚烷；
所述有机溶剂的水饱和溶液， 制备方法： 取等体积的有机溶剂和水， 室温下 搅拌 2~5小时后取有机层。
所述晶型 VI具有以下有益性质：
①所述晶型 VI在室温干燥器、 4CTC干燥箱、 室温 -97%RH、 室温 -75%RH或 室温 _44%RH下放置 3个月， 晶型不变；
②所述晶型 VI在 20~80%RH湿度变化范围内质量变化仅为约 0.5%,吸湿性 优于已知晶型 1 (在 20~80%RH湿度变化范围内质量变化为 1.9% );
③所述晶型 VI是水存在条件下最稳定的晶型。 经发明人的研究发现， 已知 晶型 1、已知晶型 2以及本发明中公开的其他所有晶型在室温或高温条件（40°C ) 下在水中或乙醇水溶液中搅拌， 均不稳定， 会发生晶相转变； 而晶型 VI在同样 条件下， 晶型保持不变。
④所述晶型 VI是湿法制粒中或混悬剂中最稳定的晶型。 已知晶型 1、 已知晶 型 2以及本发明中公开的其他所有晶型在湿法制粒中或混悬剂中， 均不稳定， 会 发生晶相转变； 而晶型 VI在湿法制粒中或混悬剂中， 晶型保持不变。
所述晶型 VI的上述性盾表明： 与达拉菲尼的已知晶型 1、 已知晶型 2相比， 本发明达拉菲尼晶型 VI的晶型稳定性好，吸湿性低，能够更好地对抗药物制造、 贮存和运输等过程中由于时间、湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题, 降低由活性物质晶型变化、含量不稳定和 /或杂质含量增加所带来的疗效下降风险 和安全风险； 并且本发明晶型 VI是含水体系中最稳定的晶型， 更适合固体制剂 的湿法制粒工艺或制成混悬剂， 具有良好的制剂加工适宜性， 生产重现性好， 并 有利于后期的贮存和运输。 （由于已知晶型 3极不稳定， 因此本发明中不再作比 较。）
根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型 VIK以下称作"晶型 VII" 使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 7.9±0.2。、 14.5±0.2。、 19.4土0.2。和 24.3士 0.2。处有特征峰。
在本发明的一个优选实施方案中，所述晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射 角 2Θ为 7·9±0.2。、 11.6±0.2ο、 14·5±0.2。、 17.7±0.2ο、 19.4±0.2ο、20.6±0·2。、24.3±0.2。、 27.8士 0.2。、 29.2±0·2。、 30.1土 0.2。和 32.6士 0.2。处有特征峰。
在进一步的优选实施方案中，所述晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ 为 7.9±0.2ο、 11.6±0.2ο、 13·7±0·2ο、 14.5±0.2ο、 16.3士 0.2ο、 17·7±0·2。、 19,4±0·2ο、 20.6±0.2。、 24.3±0.2。、 25.3±0.2。、 25.5±0.2ο、 27.8±0.2ο、 29.2±0.2。、 30.1士 0.2。和 32.6±0.2°处具有特征峰。
在更进一步优选的实施方案中，所述晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为以下位置处具有特征峰及其相对强度：
衍射角 2Θ 相对强度％
7.9±0.2° 34.2 11.6±0.2° 16.2
13.7±0.2° 6.7
14.5±0.2° 38.1
16.3±0.2Q 6.7
17.7±0.2° 15.1
19.4±0.2° 27.6
20.6±0·2° 12.9
24.3±0.2° 100.0
25.3±0.2° 6.6
25.5±0.2° 5.9
27.8士 0.2° 14.8
29.2±0.2° 11.4
30.1±0.2° 9.2
32.6±0.2° 7.5 。
非限制性的，在本发明的一个具体实施方案中，达拉菲尼晶型 VII的 X-射线 粉末衍射图如图 8所示。
所述晶型 VII采用下述方法中的任意一种制备：
( 1 )在室温下， 向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液 中添加水或 C5〜CS烷烃， 搅拌析晶 1~60分钟， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到 所述达拉菲尼的晶型 VII, 其中所述有机溶剂选自乙醚、 1，4-二氧六环或 C2~C3 醇；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自乙醇、 异丙醇、 乙醚或 1，4-二氧六环；
优选地， 所述 C5〜C8烷烃选自环己烷、 甲基环己烷、 正己烷、 正庚烷或其混 合物； 更优选地， 所述 C5〜CS垸烃选自曱基环己烷或正庚烷；
优选地， 所述水或 C5~C8烷烃与所迷有机溶剂的体积比为 0.1:1~100:1 , 优选 为 0.5:1~50:1 , 更优选为 0.5:1〜5:1；
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为室温下其在 所迷有机溶剂中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5〜1倍；
优选地， 所述析晶时间为 1~30分钟。
( 2 )在室温下， 将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸异丙酯溶液置于 充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶， 然后将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述 达拉菲尼的晶型 VII, 其中所述扩散溶剂为易挥发醚类溶剂；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；
优选地， 所述乙酸异丙酯溶液的浓度为 0.1~5mg/mL, 优选为 0.1~3mg/mL; 优选地， 所述析晶时间为 1周〜 3周。
( 3 )在室温下，将达拉菲尼的无定型物于 C3~C4醇中形成悬浮液，搅拌析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VII；
优选地， 所述达拉菲尼的无定型物的用量为室温下其在所述 C3~C4醇中的溶 解度的 1.1〜20倍， 更优选为 1.5 10倍；
优选地， 所述 c3〜c4醇选自异丙醇、 正丙醇、 正丁醇或仲丁醇；
优选地， 所述析晶时间为 0.1~10小时， 更优选为 0.1〜2小时。
( 4 )将达拉菲尼的晶型 VI升温至完全脱去结晶水， 然后自然冷却至室温， 即得到所述达拉菲尼的晶型 VII； 优选地， 所述升温为以 10°C/min的速率升温至
125 °C ;
( 5 )将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液室温挥发析晶， 将析 出的晶体分离、 干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VII；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述乙酸乙酯溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温 下其在乙酸乙酯中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述析晶时间为 1〜7天， 更优选为 3~7天。
所述晶型 VII具有以下有益性质：
①所述晶型 VII在 20~80%RH湿度变化范围内质量变化仅为约 0.1%, 吸湿 性优于已知晶型 1 (在 20~80%RH湿度变化范围内质量变化为 1.9% );
②所述晶型 VII在室温干燥器、 室温- 97%RH、 室溫 -75%RH、 室温 -44%RH 或 40Ό干燥箱下放置 3个月， 晶型不变；
③所述晶型 VII和已知晶型 1在純水中竟争反应， 发现晶型 VU比已知晶型 1稳定；
④所述晶型 VII为棒状颗粒， 颗粒均比已知晶型. 1和已知晶型 2大， 流动性 好。
所述晶型 VII的上述性质表明： 与达拉菲尼的已知晶型 1相比， 本发明达拉 菲尼晶型 VII的晶型稳定性好， 吸湿性低， 能够更好地对抗药物制造、 贮存和运 输等过程中由于时间、 湿度等因素引起的含量不均以及纯度降低等问题， 降低由 活性物质晶型变化、含量不稳定和 /或杂质含量增加所带来的疗效下降风险和安全 风险；与达拉菲尼的已知晶型 1、已知晶型 2相比，本发明晶型 VI的颗粒形貌佳， 流动性好， 有利于制剂制备中的准确定量和倾倒， 生产重现性好， 具有良好的制 剂加工适宜性。 （由于已知晶型 3极不稳定， 因此本发明中不再作比较。）
本发明通过提供新的达拉菲尼的晶型 VI或晶型 VII解决了现有技术晶型存 在的问题， 新晶型与已知晶型相比具有至少一种或多种有利性质， 例如更高的结 晶度、溶解度、溶出速度、好的颗粒形态、不易出现多晶型转化和 /或脱水的型态、 热学和机械稳定性好、 低吸湿性、 更好的流动性、 可压缩性和表观密度、 储存稳 定性、 低残留溶剂等。
此外， 根据本发明的目的， 本发明还提供达拉菲尼的晶型 ΠΙ (以下称作"晶 型 1『）。
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 III的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置具 有特征峰： 10.3±0.2ο、 12.9±0·2。、 17.5±0.2。、 21.7士 0.2。和 25.1士 0.2。。
进一步地，所述晶型 ΠΙ的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特征 峰: 7.8±0.2°, 11.0士 0.2ο、 15.9±0.2ο、 16.9±0.2ο、 18.1±0,2。、 18·6±0.2ο、 20·9±0.2ο、 21.3±0.2ο、 25.7±0.2。、 26.0±0.2。、 27·2±0.2。、 27·6±0.2ο、 30·9±0.2。、 31.8±0.2°和 33.9±0.2°ο
非限制性地， 所述晶型 III, 使用 Cu-Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉末 衍射图具有基本上如图 15所示的图谱。
所述晶型 ΠΙ可通过下述方法制备： 将达拉菲尼的已知晶型或无定型物悬浮 于仲丁醇中形成悬浊液， 进行搅拌析晶， 然后将析出的晶体分离， 不经干燥， 得 到所述达拉菲尼的晶型 III；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在仲丁 醇中的溶解度的 2〜100倍， 更优选为 2~10倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3〜14天， 更优选为 3~7天。
此外， 根据本发明的目的， 本发明还提供达拉菲尼的晶型 IV (以下称作"晶 型 IV" )。
使用 Cu- Κα辐射， 所述晶型 IV的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置具 有特征峰： 5,9±0.2ο、 6.6士 0.2ο、 12.0士 0.2ο、 18.1±0.2。和 24.3±0·2ο。
进一步地,所述晶型 IV的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特征峰: 7.9±0.2°、 8.9±0.2°、 11.7士0.2。、 14.5土0.2°、 16.2±0.2°、 16,5±0.2°、 17.8士 0.2。、 19.4土 0.2。、 20.3±0.2。、 20.6±0.2°、 21.2±0.2。、 22.3士 0，2ο、 25.4±0.2ο、 25.6±0·2。、 26.9±0.2ο、 27.8±0.2ο、 28.2±0.2°> 28.4±0·2。和 29.2±0.2。。
非限制性地， 所述晶型 IV， 使用 Cu-Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉末 ί射图具有基本上如图 16所示的图谱。
所述晶型 IV可通过下述方法制备： 将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的甲 基叔丁基醚溶液室温挥发进行析晶， 然后将析出的晶体分离， 不经干燥， 得到所 述晶型 IV； 优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述甲基叔丁基醚溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为 室温其在曱基叔丁基醚中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5〜1倍；
优选地， 所述析晶时间为 1〜7天， 更优选为 3~7天。
此外， 根据本发明的目的， 本发明还提供达拉菲尼的晶型 V (以下称作"晶 型 V" )。
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 V的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置具有 特征峰： 9.3±0·2。、 13.4±0.2。、 16.5±0.2ο、 19.8士 0.2。和 21.3±0.2ο。
进一步地， 所述晶型 V的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特征 峰： 8.2士 0.2。、 11.8±0·2°、 12.6±0.2°> 14.5士 0.2。、 16.0±0.2ο、 20.7±0.2°、 20.9士 0.2。、 21.7±0.2ο、 22.4士 0.2。、 22.7±0·2ο、 23.5士0.20、 24.5±0.2ο、 24.9±0.2°, 25.2士 0.2。、 25.5±0.2°, 25.8±0.2。、 26.6±0·2。、 26.9土 0.2。、 27.2±0.2°, 29,2±0.2ο、 30·4±0.2ο和 32.9±0.2°ο
非限制性地， 所述晶型 V, 使用 Cu- Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉末 衍射图具有基本上如图 17所示的图谱。
所述晶型 V可通过下述方法制备：将达拉菲尼的已知晶型或无定型物悬浮于 二氯甲烷中形成悬浊液， 进行搅拌析晶， 然后将析出的晶体分离、 不经干燥， 得 到所述晶型 V；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在二氯 甲烷中的溶解度的 2~100倍， 更优选为 2~10倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 60°C， 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~14天， 更优选为 3〜7天。
此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型 VIII (以下称作"晶 型 VIII" )。
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 VIII的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置具 有特征峰： 9.6±0.2。、 14.2士 0.2。、 19.5士 0.2。、 20.4±0.2。和 20.9土 0.2。。
进一步地， 所述晶型 VIII的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特 征峰： 3.5±0,2。、 12.2±0.2°. 13.7士 0.2ο、 13.9±0·2°、 14.7±0.2。、 15.0±0·2。、 15.5±0.2。、 16.2±0.2ο、 16·5±0.2。、 17.0±0.2。、 19.0±0.2。、 21,7士 0.2。、 22.0±0.2ο、 22.3±0.2。、 23.6±0.2。、 24.2±0.2。、 24.4士 0.2。、 24.6±0·2。、 29.0±0.2。和 30·2±0·2。。
非限制性地， 所述晶型 Vni, 使用 Cu- Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉 末衍射图具有基本上如图 18所示的图谱。 此外， 根据本发明的目的， 本发明提供达拉菲尼的晶型 Villa (以下称作"晶 型 Villa" )。
使用 Cu-Κα辐射， 所述晶型 Villa的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置 具有特征峰： 在.3.5±0.2。、 9.8±0.2。、 12.2±0.2。和 16.4士 0.2。。
进一步地， 所述晶型 Villa的 X射线粉末 ί射图在以下 2Θ角度位置还具有 特征锋： 7.2±0,2ο、 8.3±0.2ο、 9.2±0.2ο、 11.2±0.2。、 13·2±0·2ο、 13.9±0·2。、 14.7±0.2。、 18.4士 0.2ο、 19.1±0·2ο、 19.8±0.2ο、 21.5±0.2ο、 22.1±0.2ο、 24·2±0.2ο、 24.7±0.2ο、 26.0士 0.2°和 29.7±0.2。。
非限制性地， 所述晶型 Villa, 使用 Οι-Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线 粉末衍射具有基本上如图 21所示的图谱。
所述晶型 VIII和晶型 Villa可通过下述方法制备： 在室温下， 将达拉菲尼的 已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液置于充满异丙醚的密闭气氛中进行析晶， 然 后将析出的晶体分离， 不经干燥， 得到所述晶型 Villa; 将分离出的晶体室温放 置 2小时得到所述晶型 VIII；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所迷乙酸乙酯溶液的浓度为 0.1~5mg/mL, 更优选为 0，l~3mg/mL; 优选地， 所述析晶时间为 1周〜 3周。
此外， 根据本发明的目的， 本发明还提供达拉菲尼的晶型 Ie (以下称作"晶 型 Ie" )。
使用 Cu-Κα辐射，所述晶型 Ie的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置具有 特征峰： 7.9±0.2。、 10.5±0.2。、 15·2±0.2。、 20.5±0.2。和 20.8±0,2ο。
进一步地， 所述晶型 Ie的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特征 峰: 3.9士 0.2。、 9.5±0.2。、 10.0±0.2ο、 11.4±0·2。、 12.5士 0.2ο、 13.3士 0.2。、 14.3土 0.2。、 16.1±0.2°, 16.6±0.2ο、 17.4±0.2ο、 17·9±0.2ο、 18.3±0.2ο、 19.7±0.2ο、 20.2±0.2ο、 22.2±0.2°, 22.7±0.2ο、 23.8±0.2ο、 24·4±0.2ο、 25.2士 0.2。、 25.9土 0·2ο、 26.2±0.2° 28.3土 0.2。和 29.5±0.2。。
非限制性地， 所述晶型 Ie， 使用 Cu-Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉末 衍射图具有基本上如图 19所示的图谱。
所述晶型 Ie可通过下述方法中的任意一种制备：
1 )将达拉菲尼的无定型物悬浮于曱苯中形成悬浮液， 进行搅拌析晶， 然后 将析出的晶体分离， 不经干燥， 得到所述晶型 Ie;
优选地，所述达拉菲尼无定型物的用量为操作温度下其在甲苯中的溶解度的 2 100倍， 更优选为 2~10倍；
优选地， 所述搡作温度为室温至 60°C , 更优选为室温； 优选地， 所述析晶时间为 0.1 2小时。
2 ) 高温制备含达拉菲尼的已知晶型或无定型物的曱苯溶液， 将溶液據冷并 搅拌析晶， 然后将析出的晶体分离， 不经干燥， 得到所述晶型 Ie;
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在甲苯中的 溶解度的 0.1〜1倍， 更优选为 0.5〜1倍；
优选地， 所述析晶时间为 0.1~2小时；
优选地， 所述高温为 40°C〜曱苯的沸点， 更优选为 50〜80°C ; 冷却后的温度 为 0°C~室温， 更优选为室温。
此外，根据本发明的目的，本发明还提供达拉菲尼的晶型 Vllb (以下称作"晶 型 Vllb" )。
使用 Cu- Κα辐射， 所述晶型 Vllb的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置 具有特征峰： 9·8±0.2°、 11.4±0.2。、 12.2士 0.2°、 15.9±0.2。和 2L4±0.2。。
进一步地，所述晶型 Vllb的 X射线粉末衍射图在以下 2Θ角度位置还具有特 征峰： 6.7±0.2ο、 7.8±0.2ο、 10.3士 0·2ο、 12.9±0.2°, 14.5±0.2ο、 14.8士 0.2。、 17,2±0.2ο、 17.5士 0.2。、 18.8±0.2°, 19.2±0.2ο、 20.3±0.2ο、 21.0士 0.2。、 22.1±0.2ο、 24.2±0，2ο和 30.4±0.2。。
非限制性地， 所述晶型 VEb, 使用 Cu- Κα辐射， 以 2Θ角度表示的 X射线粉 末衍射图具有基本上如图 20所示的图谱。
所述晶型 Vllb通过下述方法制备： 向达拉菲尼的已知晶型或无定型物的丁酮 溶液中添加曱基环己烷， 搅拌析晶， 将析出的晶体分离， 不经干燥， 得到所述晶型 优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的的用量为操作温度 下其在丁酮中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5〜1倍；
优选地， 所述曱基环己烷与丁酮的体积比为 0.1:1〜10:1， 更优选为 0.5:1~5:1； 优选地， 所述操作温度为室温至 60 °C , 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~14天， 更优选为 3~7天。
本发明通过提供达拉菲尼的新的晶型 ΠΙ、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶 型 Ie、 晶型 Vllb或晶型 Villa, 解决了现有技术晶型存在的问题， 该新的晶型具 有选自以下至少一项的有利性质： 更好的热力学稳定性、 好的颗粒形态、 低吸湿 性、 更好的流动性、 更好的表观密度、 更好的储存稳定性。
本发明的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb和晶型 Villa的制备方法中： 所述 "达拉菲尼的已知晶型" 包括但不限于达拉菲尼的已知晶型 1、 已知晶 型 2、 已知晶型 3或其混合物。
所述 "室温" 指 15 25° (：。
所述 "搅拌"， 采用本领域的常规方法完成， 例如磁力搅拌或机械搅拌， 搅 拌速度为 50~1800转 /分钟， 优选 300〜900转 /分钟。
所述 "分离"， 采用本领域的常规方法完成， 例如离心或过滤。 "离心" 的操 作为： 将欲分离的样品置于离心管中， 以 6000转 /分的速率进行离心， 至固体全 部沉至离心管底部。 "过滤" 一般以小于大气压的压力进行抽滤， 优选压力小于 0.09MPa。
除非特别说明， 所述 "干燥" 可以在室温或更高的温度下进行。 干燥温度室 温〜约 60°C，或者到 40°C ,或者到 50°C。干燥时间可以为 2~48小时，或者过夜。 干燥在通风橱、 鼓风烘箱或真空烘箱里进行。
所述 "密闭气氛" 的操作为： 将配制好溶液的 20mL玻璃小瓶敞口置于已加 有 10〜30mL扩散溶剂的 1 OOmL空间的密闭玻璃瓶内， 待扩散溶剂扩散 1〜3周至 玻璃小瓶中并析出固体。
本发明中， "晶体 "或"晶型"指的是被所示的 X射线衍射图表征所证实的。 本 领域技术人员能够理解， 这里所讨论的理化性质可以被表征， 其中的实验误差取 决于仪器的条件、 样品的准备和样品的纯度。 特别是， 本领域技术人员公知， X 射线衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。 特别需要指出的是， X射线衍射 图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化， 所以峰强度的顺序不能作为唯 一或决定性因素。 另外， 峰角度的实验误差通常在 5%或更少， 这些角度的误差 也应读被考虑进去， 通常允许有 ±0.2° 的误差。 另外， 由于样品高度等实验因素 的影响， 会造成峰角度的整体偏移， 通常允许一定的偏移。 因而， 本领域技术人 员可以理解的是，本发明中一个晶型的 X-射线衍射图不必和这里所指的例子中的 X射线衍射图完全一致。任何具有和这些图谱中的特征峰相同或相似的图的晶型 均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知 晶型的图谱相比较， 以证实这两组图讲反映的是相同还是不同的晶型。
"晶型 "和"多晶型，，以及其他相关词汇在本发明中指的是固体化合物在晶体结 构中以特定的晶型状态存在。 多晶型理化性盾的不同可以体现在储存稳定性、 可 压缩性、 密度、 溶出速度等方面。 在极端的情况下， 溶解度或溶出速度的不同可 以造成药物低效， 甚至毒性。
除非特别说明， 本发明中"无水物 "指的是所述晶型经 TGA测量含有不多于 1.5% (重量比）， 或不多于 1.0% (重量比） 的水。 在一些实施方案中， 本发明的新晶型， 包括晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶 型 IV、 晶型 V、 晶型 Vm、 晶型 Ie、 晶型 Vllb和晶型 Villa, 是纯的、 单一的， 基本没有混合任何其他晶型。 特别是晶型 VI和晶型 νπ基本没有混杂任何其他 晶型。本发明中， "基本没有"当用来指新晶型时指这个晶型含有少于 20%(重量） 的其他晶型， 尤其指少于 10% (重量） 的其他晶型， 更指少于 5% (重量） 的其 他晶型， 更指少于 1% (重量）的其他晶型。
一般地， 所述晶型 VI、 晶型 νπ、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb和晶型 Villa均基本不含已知晶型 1、 已知晶型 2和已知晶型 3, 尤其是， 这些晶型在 9.5±0.2。、 10.1±0,2。、 12.7±0.2。、 16.1±0.2。和 19.0土 0.2。 处无已知晶型 1的特征峰；且在 7.9士 0,2。、 13.6±0.2。、 14.6±0.2。、 15.8±0.2。、20.3土 0.2。 和 21.9土0.2。处无已知晶型 2的特征峰； 且在 12.2士 0.2。、 12.8±0.2。、 15.9土 0.2。、 21.3±0.2。和 24.9士0.2。处无已知晶型 3的特征峰。
药物的多晶型可通过包括但不限于如下的方法获得：熔融重结晶、熔融冷却、 溶剂重结晶、 失溶剂、 快速挥发、 快速降温、 慢速降温、 蒸汽扩散和升华。 多晶 型可以通过 X射线粉末衍射（ XRPD )、差示扫描量热分析 ( DSC )、热重分析( TGA )、 光学显微镜技术、 吸湿性等来检测、 发现和归类。
本发明晶型采用的结晶方式包括室温挥发、 晶浆、 冷却重结晶、 扩散和抗溶 剂重结晶的方法。
室温挥发例如是将样品澄清溶液放在敞口的 5mL玻璃小瓶中， 在室温条件 下挥发。 可以使用氮气吹的方法或直接室温挥发。
晶浆例如是将样品的过饱和溶液（有不溶解固体存在）在溶剂体系中搅拌析 晶， 通常是 2小时〜 2周时间。
冷却重结晶例如是在特定的高温条件下将样品溶解在适当溶剂中，放在 5mL 玻璃小瓶中， 置于变温摇床， 按照一定的降温速率依次降温， 搅拌过夜。 实验的 温度可为 75~CTC， 优选 50〜15°C。 在各个特定的温度， 样品溶液保温 2小时〜 2 天。
扩散例如是将样品溶解于良溶剂中 ,将其置于易挥发溶剂密闭气氛中进行析 a
曰 E
抗溶剂重结晶例如是将样品溶解于良溶剂中，再加入适量抗溶剂，搅拌析晶。 此外，本发明提供一种药物組合物，所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效 量的本发明达拉菲尼的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb或晶型 Vina, 以及至少一种药学上可接受的赋形剂。 此外， 所 述药物组合物还可以包舍其它可药用的达拉菲尼或其盐的晶型或无定型物，这些 晶型包括但不限于已知晶型 1、 已知晶型 2、 已知晶型 3。 任选地， 所述药物组合 物还可以包含一种或多种其他的药物活性成分，例如对治疗敏感性瘤具有活性的 任何化疗药物。
上述药物组合物可制成一定的剂型， 通过适合的途径给药。 例如口服、 肠胃 外 （包括皮下、 肌肉、 静脉或皮内）、 直肠、 透皮、 经鼻、 阴道等途径。 适合口 服给药的剂型包括片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂、 散剂、 丸剂、 粉剂、 锭剂、 溶液、 糖 浆剂或混悬剂， 根据需要， 可适于药物活性成分的快速锋放、 延迟鋒放或调节释 放； 适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、 乳液或混悬液； 适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂； 适合透皮给药的剂型包括软膏、 霜剂、 贴剂； 适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、 喷剂、 滴鼻剂； 适合阴道给药的剂型包 括栓剂、 塞剂、 凝胶、 糊剂或喷剂。 优选地， 由于本发明的晶型具有出人意料的 低吸湿性和在水中或乙醇水溶液中的稳定性， 因此， 尤其适合制备成片剂、 混悬 剂、 胶嚢剂、 崩解片、 即释、 緩释和控释片剂； 进一步优选为片剂、 混悬剂和胶 嚢剂。
上述药物組合物中药学上可接受的赋形剂， 在固体口服剂型的情况下， 包括 但不限于： 稀释剂， 例如淀粉、 预胶化淀粉、 乳糖、 粉状纤维素、 微晶纤维素、 磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、 山梨醇、糖等； 粘合剂， 例如阿拉伯胶、瓜尔胶、 明胶、 聚乙烯吡咯綻酮、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 聚乙二醇等； 崩解 剂， 例如淀粉、 羟基乙酸淀粉钠、 预股化淀粉、 交联聚维酮、 交联羧曱基纤维素 钠、 胶体二氧化硅等； 润滑剂， 例如硬脂酸、 硬脂酸镁、 硬脂酸辞、 苯曱酸钠、 乙酸钠等； 助流剂， 例如胶体二氧化硅等； 复合物形成剂， 例如各种级别的环糊 精和树脂； 幹放速度控制剂， 例如羟丙基纤维素、 羟曱基纤维素、 羟丙基曱基纤 维素、 乙基纤维素、 曱基纤维素、 甲基丙烯酸甲酯、 蜡等。 可用的其他药学上可 接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、 增塑剂、 着色剂、 调味剂、 粘度调节剂、 防 腐剂、 抗氧化剂等。 任选地， 对片剂涂覆包衣层， 例如提供虫胶隔离包衣、 糖衣 或聚合物包衣， 包衣层中的聚合物例如羟丙基曱基纤维素、 聚乙烯醇、 乙基纤维 素、 甲基丙烯酸类聚合物、 羟丙基纤维素或淀粉， 还可以包括抗粘着剂如二氧化 硅、 滑石粉， 乳浊剂如二氧化钛， 着色剂如氧化铁类着色剂。 在液体口服剂型的 情况下，合适的赋形剂包括水、油类、 醇类、二醇类、调味剂、 防腐剂、稳定剂、 着色剂等； 水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂； 适用于水性混悬剂的 赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、 苍耳树胶、 藻酸盐、 葡聚糖、 羧甲 基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯梡酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下， 水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、 生理盐水或葡萄糖水溶液， 可 以含有緩冲剂、 抗氧化剂、 抑菌剂和能够使读药物组合物与血液等渗的溶质。 每 一种赋形剂必须是可接受的， 能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。 所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制 备药物组合物时， 将本发明达拉菲尼的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 VHb或晶型 Villa与一种或多种药学上可接受 的赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、 胶嚢剂、 颗粒剂可以通过混合、 制粒、 压片或填充胶嚢等工艺来制备； 粉剂通过 将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备； 溶液和糖浆剂可通过将 药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备； 混悬剂可通过将药物活 性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
特別提及的是固体制剂的湿法制粒工艺， 以片剂的湿法制粒为例， 制备工艺 是： 混合活性成分、 填充剂、 粘合剂等干固体， 用润湿剂例如水或醇润湿， 将谊 润湿的固体制成凝聚物或颗粒剂， 继续湿法制粒， 直到获得所要求的均匀粒径， 随后干燥该颗粒产物。 然后将得到的干燥颗粒与崩解剂、 润滑剂、 抗粘着剂等混 合， 在制片机中压片； 可选地， 用适当的包衣粉进行包衣。
特别提及的是口服混悬剂，这种给药形式的一个优点是患者可以不必吞咽固 体形式， 尤其对于吞咽固体形式可能有困难的老年人、 儿童或口腔、 咽喉损伤的 患者。 混悬剂是将固体颗粒^^在液体中形成的两相系统， 例如本发明达拉菲尼 的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 ΠΙ、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb 或晶型 vma在混悬剂的水或水性载体中仍保持其原有的固体形式。 口服混悬剂 中的其他组分可包括緩冲剂、 表面活性剂、 粘度调节剂、 防腐剂、 抗氧化剂、 着 色剂、 调味剂、 味道掩盖剂等。
此外，本发明提供本发明达拉菲尼的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb或晶型 Villa在制备具有抑制一种或多种 Raf家族激酶的作用的药物中的用途。
此外，本发明提供一种治疗和 /或预防与一种或多种 Raf家族激酶相关的疾病 的方法， 所述方法包括给与需要的患者治疗和 /或预防有效量的达拉菲尼的晶型 VI、 晶型 VII、 晶型 III、 晶型 IV、 晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb或晶 型 Villa,或所述包含达拉菲尼的晶型 VI、晶型 VII、晶型 III、晶型 IV、晶型 V、 晶型 VIII、 晶型 Ie、 晶型 Vllb或晶型 Villa的药物组合物。 所述患者包括但不限 于哺乳动物， 所述哺乳动物例如人。
所述与一种或多种 Raf家族激酶相关的疾病包括但不限于敏感性瘤。 所述敏 感性瘤的具体种类参见专利文献 WO2009/137391或 US7994185。所述"敏感性瘤" 是指对使用激酶抑制剂的治疗敏感的肿瘤， 尤其是对使用 Raf抑制剂治疗敏感的 肿瘤。 与一种或多种 Raf家族激酶的不适当活性有关的肿瘤， 尤其是表现 Raf家 族激酶的突变、 Raf 家族激酶的过度表达、 Raf 家族激酶的上游激活子的突变或 Raf家族激酶的上游激活子的过度表达， 且因此对使用 Raf抑制剂的治疗敏感的 肿瘤在本领域中是已知的， 包括原发性和转移性肿瘤和癌症。 所述敏感性瘤的具 体实例包括但不限于： Barret's腺癌； 胆道癌； 乳腺癌； 宫颈癌； 胆管癌； 中枢 神经系统肿瘤， 包括原发性 CNS肿瘤如胶质母细胞瘤、 星形细胞瘤和室管膜细 胞瘤， 和继发性 CNS肿瘤（即源于中枢神经系统外的中枢神经系统转移瘤）； 结 直肠癌， 包括大肠结肠癌； 胃癌； 头颈癌， 包括头颈部鳞状细胞癌；血液系统癌， 包括白血病和淋巴瘤如急性淋巴细胞性白血病、 急性骨髓性白血病、 骨髓增生异 常综合症、 慢性骨髓性白血病、 何杰金氏淋巴瘤、 非何杰金氏淋巴瘤、 巨核细胞 白血病、 多发性骨髓瘤和红白血病； 肝细胞癌； 肺癌， 包括小细胞肺癌和非小细 胞肺癌； 卵巢癌； 子宫内膜癌； 胰腺癌； 垂体腺瘤； 前列腺癌； 肾癌； 肉瘤； 皮 肤癌， 包括黑色素瘤； 和曱状腺癌。
附图说明
图 1为本发明晶型 VI的 X射线粉末衍射图。
图 2为本发明晶型 VI的 PLM图谱。
图 3为本发明晶型 VI的 DSC图谱。
图 4为本发明晶型 VI的 TGA图谱。
图 5为本发明晶型 VI的动态水份吸附图。
图 6为本发明晶型 VI的另一 X射线粉末衍射图。
图 7为本发明晶型 VI的另一 X射线粉末^"射图。
图 8为本发明晶型 VII的 X射线粉末衍射图。
图 9为本发明晶型 VII的 PLM图谱。
图 10为本发明晶型 VII的 DSC图谱。
图 11为本发明晶型 VII的 TGA图谱。
图 12为本发明晶型 VII的动态水份吸附图。
图 13为本发明晶型 VII的另一 X射线粉末衍射图。
图 14为本发明晶型 VII的另一 X射线粉末衍射图。
图 15为本发明晶型 III的 X射线粉末 4汙射图。
图 16为本发明晶型 IV的 X射线粉末衍射图。
图 17为本发明晶型 V的 X射线粉末衍射图。
图 18为本发明晶型 VIII的 X射线粉末衍射图。
图 19为本发明晶型 Ie的 X射线粉末于射图。
图 20为本发明晶型 VUb的 X射线粉末衍射图。
图 21为本发明晶型 Villa的 X射线粉末衍射图。
图 22为按照专利文献 WO2009/137391A2或 US7994185B2中实施例 58b所 描述的方法制备的已知晶型 2的 X射线粉末衍射图
图 23
描述的方法制备的已知晶型 2的 PLM图谱。 描述的方法制备的已知晶型 2的动态水份吸附图。
图 25为按照专利文献 WO2009/137391A2或 US7994185B2中实施例 58a所 描述的方法制备的已知晶型 1的 X射线粉末衍射图。
图 26为按照专利文献 WO2009/137391A2或 US7994185B2中实施例 58a所 描述的方法制备的已知晶型 1的 PLM图谱。
图 27为按照专利文献 WO2009/137391A2或 US7994185B2中实施例 58a所 描述的方法制备的已知晶型 1的动态水份吸附图。
图 28为本发明晶型 VI在实验实施例 2中各个阶段的 XRPD比较图（图中自 上而下的样品依次为： 晶型 VI、 晶型 VI和辅料按制剂配方量物理混合得到的样 品、 以晶型 VI为 API按湿法制粒得到的样品、 辅料按制剂配方量物理混合得到 的样品）。
图 29为已知晶型 1在实验实施例 2中各个阶段的 X PD比较图 （图中自上 而下的样品依次为： 晶型 VI、 已知晶型 1、 以已知晶型 1为 API按湿法制粒得到 的样品、 已知晶型 1和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、 辅料按制剂配方 量物理混合得到的样品）。
图 30为已知晶型 2在实验实施例 2中各个阶段的 XRPD比较图 （图中自上 而下的样品依次为： 晶型 VI、 已知晶型 2、 以已知晶型 2为 API按湿法制粒得到 的样品、 已知晶型 2和辅料按制剂配方量物理混合得到的样品、 辅料按制剂配方 量物理混合得到的样品）。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的晶型的制 备和使用方法。 对本领域技术人员显而易见的是， 对于材料和方法两者的许多改 变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法： 釆用铜靶波长为 1.54nm的 Ka X-射线， 在 40 kV和 40 mA的操作条件下、 Θ-2Θ 测角仪、 Mo单色仪、 Lynxeye探测器。 仪器在使用前用仪器自带的标准品 （一 般为刚玉）校准。 采集软件是 Diffiac Plus XRD Commander。 样品在室温条件下 测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围： 3〜40°2Θ; 步长： 0.02。2Θ; 速度： 0.2 s/步。 偏振光显微镜 ( PLM )图谱采自于 XP-500E偏振光显微镜 (上海长方光学仪 器有限公司）。 取少量粉末样品置于载玻片上， 滴加少量矿物油以更好地^：粉 末样品， 盖上盖玻片， 然后将样品放置在 XP- 500E偏振光显微镜的载物台上， 选 择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
激光粒度仪 ( PSD ) 图谱采自于 Microtrac S3500激光粒度仪。 方法参数为： 分散剂流速 50%, 分散剂为水（添加 2%吐温 -80 ), 样品折射率为 1.58, 激光源 波长为 780nm, 积分方式为体积。
差热分析 ( DSC )数据采自于 TA Instruments Q200 MDSC, 仪器控制软件是 Thermal Advantage,分析软件是 Universal Analysis。通常取 1~10毫克的样品放置 于未加盖（除非特别说明）的铝坩埚内， 以 10°C/min的升温速度在 50mL/min干 燥 N2的保护下将样品从室温升至 250°C， 同时 TA软件记录样品在升温过程中的 热量变化。 在本申请中， 熔点是按起始温度来报告的。
热重分析 ( TGA )数据采自于 TA Instruments Q500 TGA, 仪器控制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis。 通常取 5~15mg的样品放置 于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以 10'C/min的升温速度在 50mL/min 干燥 N2的保护下将样品从室温升至 300°C， 同时 TA软件记录样品在升温过程中 的重量变化。
核磁共振氢谱数据 (!HNMR)采自于 Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁 共振波谱仪。 称量 1- 5mg样品， 用 0.5mL氘代二甲亚砜溶解， 配成 2mg/mL-10 mg/mL的溶液。
动态水份吸附分析 ( DVS )数据采自于 TA Instruments Q5000 TGA, 仪器控 制软件是 Thermal Advantage, 分析软件是 Universal Analysis.通常取 1~10 mg的 样品放置于白金坩埚内， TA软件记录样品在相对湿度从 0%到 80%到 0%变化过 程中的重量变化。 4艮据样品的具体情况， 也会对样品采用不同的吸附和脱吸附步 驟。
制备例 1
已知晶型 1的制备：参照专利文献 WO2009/137391A2或 US7994185B2中实 施例 58a所描述的方法制备。 具体为：
Figure imgf000020_0001
将 N-{3-[5-(2-氯 -4-嘧啶基 )- 2- (1,1-二甲基乙基) -1,3-噻唑 -4-基] -2-氟苯基 }-2，6- 二氟苯磺酰胺（ 196mg, 0.364mmol )和 7M氨的甲醇溶液 ( 8ml, 56mmol )加入 到 25mL高压釜中， 加热到 90Γ反应 24小时， TLC显示原料反应完全， 将上述 反应体系冷却到室温， 过滤得到 N-{3-[5- (2-氨基 _4-嘧啶基 )- 2- (1,1-二曱基乙 基) -1,3-噻唑 -4-基] -2-氟苯基 }-2，6-二氟苯磺酰胺（即达拉菲尼）。 ^-NM C 400MHz, DMSO-d6 ) δρρπι 10.83 C s, 1Η )， 7.93 ( d, J=5.2Hz, 1H ), 7.55-7.70 ( m, 1H ), 7.35-7.43 ( m，lH ) , 7.31
( t,J=6.3Hz, lH )，7.14-7.27(m,3H),6.70(s,2H),5,79(d,J=5.13Hz,lH)，1.35(s，9H)。
X射线粉末衍射图语如图 25所示。 与专利文献 US7994185B2中实施例 58a 制备的达拉菲尼晶型 1的 X射线粉末衍射图语基本相同。
PLM图谱如图 26所示。 显示： 较小块状晶体。
PSD显示： D10、 D50和 D90分别为 40 μ πι、 104 μ ηι和 151 μ πι。
动态水份吸附图如图 27所示。 显示： 20%RH~80%RH重量变化为 1.9%。 制备例 2
已知晶型 2 采用以下方法制备： 参照专利文献 WO2009/137391A2 或 US7994185B2中实施例 58b所描述的方法制备。 具体为： 在室温下， 于 2mL小 玻璃瓶中加 19.6mg参照专利文献 WO2009/137391 A2或 US7994185B2中实施例 58a所描述方法制备的已知晶型 1和 500ML乙酸乙酯， 在 0~40°C循环晶浆 48小 时， 然后冷却至室温， 过滤， 得到固体。
X射线粉末衍射图谱如图 22所示。与专利文献 WO2012/148588A2公开的达 拉菲尼晶型 2的 X射线粉末衍射图谱基本相同。
PLM图讲如图 23所示。 显示： 较小块状晶体。
PSD显示： D10、 D50和 D90分别为 16 μ ιη、 36 μ πι和 74 μ πι。
动态水份吸附图如图 24所示。 显示： 20%RH~80%RH重量变化为 0.03%。 制备例 3
无定型物的制备： 取 10mg达拉菲尼的已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 4mL无水乙醇， 超声至溶清后直接于 40°C条件下旋蒸尽溶剂， 得到油状物。
除非特殊注明， 以下实施例均在室温条件下操作。
实施例中， 超声的操作有助于样品的溶解， 将装有样品悬浮液的容器置于超 声波清洗器中， 以 20Khz~40Khz工作功率超声 1~30分钟， 一般采用 40Khz超声 功率并超声 5分钟。
实施例中， 旋蒸的操作为： 在室温〜溶剂沸点 （优选 30~50°C )， 小于大气压 的压力下（优选压力小于 0.08MPa )， 以 10~180rpm旋转速度（优选 50~100rpm ) 条件下进行。 实施例 1
取 5.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 250mL圆底烧瓶中， 加 200mL水， 超声 得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在水中的溶解度的 20倍）， 室温搅拌 7天， 离 心后 40°C真空干燥 24小时，得到本发明所述晶型 VI。产量为 3.4mg;产率为 68%。
X-射线粉末衍射图谱如图 1所示。
PLM图谱如图 2所示。 显示： 细小晶体。
PSD显示： D10、 D50和 D90分别为 7 μ τη、 18 μ πι和 40 μ πι。
DSC图潘如图 3所示。显示：晶型 VI在 64~128°C有一宽大吸热 溶剂峰）， 脱去水后的样品熔点为 206' (：。
TGA图谱如图 4所示。 显示： 晶型 VI在 112°C之前失重约 3.8%, 分解温度 为 27Γ( 。 结合 TGA上的失重， 确定其为一水合物。
动态水份吸附图如图 5所示。 显示： 20%RH~80%RH重量变化为 0.5%。 上述检测结果表明： 所述晶型 VI在高温下非常稳定、 不易吸湿。
实施例 2
取 8.4mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.3mL甲醇水溶液 (水的体积含量 0.01% ), 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述曱醇水 溶液中的溶解度的 1.5倍）， 室温搅拌 3天， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到 本发明所述晶型 VI。 产量为 6.7mg; 产率为 80°/。。 X-射线粉末衍射图谱如图 6 所示， 与图 1基本相同。
实施例 3
取 7.9mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.5mL乙醇水溶液 (水的体积含量 80% ), 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述乙醇水溶 液中的溶解度的 3倍）， 40°C下搅拌 3天， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到本 发明所述晶型 VI。 产量为 6.1mg; 产率为 77%。 XRPD检测得到与图 1基本相同 的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 4
取 6.7mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 l.OmL异丙醇水溶 液（水的体积舍量 99.99% )， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述异丙 醇水溶液中的溶解度的 10倍）， 室温搅拌 7天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 4.9mg; 产率为 73%。 XRPD检测得到与图 1基 本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 5
取 4.1mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.35mL正丁醇的水 饱和溶液，超声得悬浮液（达拉菲尼的量为 60°C其在所述正丁醇的水饱和溶液中 的溶解度的 20倍）， 60°C搅拌 7天， 离心， 60°C真空干燥 48小时， 得到本发明 所述晶型 VI。 产量为 2.9mg; 产率为 71%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 6
取 6.9mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 4.0mL硝基曱烷的 水饱和溶液，超声得悬浮液（达拉菲尼的量为 60°C其在所述硝基曱烷的水饱和溶 液中的溶解度的 1.5倍）， 60°C下搅拌 7天， 离心， 6CTC真空干燥 48小时， 得到 本发明所述晶型 VI。 产量为 4.0mg; 产率为 58%。 X PD检测得到与图 1基本相 同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 7
取 4.1mg达拉菲尼无定型物置于 5mL玻璃小瓶中，加 O.lmL丙酮水溶液（水 的体积含量 0.1% ), 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述丙酮水溶液中 的溶解度的 1.5倍）， 室温下搅拌 14天， 离心， 室温真空干燥 2小时， 得到本发 明所述晶型 VI。 产量为 3.8mg; 产率为 93%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 8
取 9.4mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.3mL丁酮的水饱 和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述丁酮的水饱和溶液中的溶 解度的 1.5倍）， 室温下搅拌 7天， 离心， 室温真空干燥 2小时， 得到本发明所述 晶型 VI。 产量为 6.8mg; 产率为 72%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射 线粉末衍射图谱。
实施例 9
取 15.3mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.3mL乙醚的水饱 和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述乙醚的水饱和溶液中的溶 解度的 10倍）， 室温搅拌 14天， 离心， 室温真空干燥 2小时， 得到本发明所述 晶型 VI。 产量为 12.7mg; 产率为 83%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射 线粉末衍射图谱。
实施例 10
取 18,9mg达拉菲尼无定型物置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.5mL乙酸乙酯的水 饱和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述乙酸乙酯的水饱和溶液 中的溶解度的 2倍）， 40°C下搅拌 7天， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到本发 明所述晶型 VI。 产量为 17.7mg; 产率为 94%。 XRPD检测得到与图 1基本相同 的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 11 取 1.3mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.5mL甲基叔丁基 醚的水饱和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述曱基叔丁基醚的 水饱和溶液中的溶解度的 20倍），室温搅拌 14天， 离心， 室温真空千燥 2小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 0.8mg; 产率为 62%。 XRPD检测得到与图 1基 本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 12
取 10.3mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.4mL乙酸异丙酯 的水饱和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述乙酸异丙酯的水饱 和溶液中的溶解度的 1.5倍）， 室温搅拌 3天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得 到本发明所述晶型 VI。 产量为 6.8mg; 产率为 66%。 XRPD检测得到与图 1基本 相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 13
取 10.3mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 O.lmL四氢呋喃水 溶液（水的体积含量 0.1% ), 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述四氢 呋喃水溶液中的溶解度的 1.5倍），室温搅拌 3天，离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 6.8mg; 产率为 66%。 XRPD检测得到与图 1基 同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 14
取 10,3mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.8mL乙腈水溶液 (水的体积含量 20% ), 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述乙腈水溶 液中的溶解度的 5倍）， 室温搅拌 3天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发 明所述晶型 VI。 产量为 6.8mg; 产率为 66%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 15
取 l.Omg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 4.0mL正己烷的水 饱和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述正己烷的水饱和溶液中 的溶解度的 20倍）， 40°C下搅拌 14天， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到本发 明所述晶型 VI。 产量为 0.6mg; 产率为 60%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 16
取 1.2mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中， 加 5.0mL正庚烷的水 饱和溶液， 超声得悬浮液（达拉菲尼的量为室温其在所述正庚烷的水饱和溶液溶 剂体系中的溶解度的 20倍）， 室温搅拌 7天， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得 到本发明所述晶型 VI。 产量为 0.5mg; 产率为 42%。 XRPD检测得到与图 1基本 相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 17
取 4.8mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中，加 1.6mL异丙醇水溶 液（水的体积含量 0.1% ), 超声至溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤， 将装有滤液 的玻璃小瓶敞口置于 15mL石油醚 -lOOmL空间的密闭气氛下放置 3周， 待石油 醚扩散至异丙醇溶液中出现大量固体后离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发 明所述晶型 VI。 产量为 4.0mg; 产率为 83%。 X-射线粉末衍射图谱如图 7所示， 与图 1基本相同。
实施例 18
取 0.4mg达拉菲尼无定型物置于 20mL玻璃小瓶中 ,加 4.0mL异丙醇水溶液 (水的体积含量 10% ),超声至溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤，将装有滤液的玻 璃小瓶敞口置于 15mL异丙醚 - lOOmL空间的密闭气氛下放置 1周， 待异丙醚扩 散至异丙醇溶液中出现大量固体后离心， 4CTC真空干燥 24小时， 得到本发明所 述晶型 VI。 产量为 O.lmg; 产率为 25%。 X PD检测得到与图 1基本相同的 X- 射线粉末衍射图谱。
实施例 19
取 2.5mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中，加 0.5mL硝基甲烷水 溶液（水的体积含量 1% ), 超声至溶清后用 0.45μΏΐ有机滤膜过滤， 将装有滤液 的玻璃小瓶敞口置于 15mL异丙醚 - lOOmL空间的密闭气氛下放置 3周， 待异丙 醚扩散至硝基甲烷溶液中出现大量固体后离心， 4CTC真空干燥 48小时， 得到本 发明所述晶型 VI。 产量为 1.9mg; 产率为 76%。 XRPD检测得到与图 1基本相同 的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 20
取 0,5mg达拉菲尼已知晶型 1置于 20mL玻璃小瓶中，加 5mL硝基曱烷水溶 液（水的体积含量 0.01% )， 超声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液 的玻璃小瓶敞口置于 15mL石油醚 -lOOmL空间的密闭气氛下放置 3周， 待石油 醚扩散至硝基甲烷溶液中出现大量固体后离心， 40Γ真空干燥 24小时， 得到本 发明所述晶型 VI。 产量为 0.2mg; 产率为 40%。 XRPD检测得到与图 1基本相同 的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 21
室温下， 取 9.5mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中， 加 1.5mL曱 醇并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在甲醇中的溶解度的 0.5 倍）， 于其中滴加水 0.15mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 7天， 离心， 40'C真 空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 9.0mg; 产率为 95%。 XRPD 检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 22
室温下， 取 0.6mg达拉菲尼已知晶型 1置于 20mL玻璃小瓶中， 加 5mL正 丁醇并超声 5min后用 0.45μπι有机过滤膜过滤得滤液（达拉菲尼的量为室温其在 正丁醇中的溶解度的 1倍）， 于其中滴加正己烷水饱和溶液的正己烷相 2.5mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 10天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明 所述晶型 VI。 产量为 0.4mg; 产率为 67%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 23
室温下， 取 19.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 lOOmL圓底烧瓶中， 加 lmL 乙酸乙酯并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在乙酸乙酯中的 溶解度的 1倍）， 于其中滴加正庚烷水饱和溶液的正庚烷相 50mL, 立刻得到白色 固体， 室温搅拌 10天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 15.1mg; 产率为 79%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍 射图谱。
实施例 24
室温下， 取 3,2mg达拉菲尼无定型物置于 300mL圆底烧瓶中， 加 2.5mL乙 酸异丙酯并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在乙酸异丙酯中 的溶解度的 0.1倍）， 于其中滴加坏己烷水饱和溶液的环己烷相 250mL, 立刻得 到白色固体， 40°C搅拌 10天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶 型 VI。 产量为 0.8mg; 产率为 25%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线 粉末衍射图谱。
实施例 25
室温下， 取 4.2mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 lmL乙醚 并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在乙醚中的溶解度的 1倍）， 于其中滴加曱基环己烷水饱和溶液的曱基环己垸相 0.5mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 7天， 离心， 40Γ真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 3.3mg; 产率为 78%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。 实施例 26
室温下， 取 5.2mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 lmL甲基 叔丁基醚并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在曱基叔丁基醚 中的溶解度的 1倍），于其中滴加曱基环己烷水饱和溶液的甲基环己烷相 0.5mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 7天， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明 所述晶型 VI。 产量为 5.0mg; 产率为 96%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱
实施例 27
室温下，取 23.2mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中，加 lmL丙酮 并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在丙酮中的溶解度的 1倍）, 于其中滴加水 O.lmL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 3天， 离心， 40'C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 19.3mg; 产率为 83%。 XRPD检测得 到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 28
室温下， 取 15.3mg 达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中， 加 lmL丁 酮并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在丁酮中的溶解度的 1 倍）， 于其中滴加环己烷水饱和溶液的环己垸相 10mL， 立刻得到白色固体， 40°C 搅拌 8天，离心， 40°C真空干燥 48小时，得到本发明所述晶型 VI。产量为 7.3mg; 产率为 46%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 29
室温下， 取 20.1mg 达拉菲尼无定型物置于 50mL玻璃小瓶中， 加 0.3mL四 氢呋喃并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在四氢呋喃中的溶 解度的 1倍）， 于其中滴加水 30mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌一周， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 15.2mg; 产率为 76%。
XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 30
60°C下， 取 3.5mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中 , 加 lmL硝基 曱烷并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在硝基甲烷中的溶解 度的 1倍）， 于其中滴加甲基环己烷水饱和溶液的甲基环己烷相 0.5mL， 立刻得 到白色固体， 60°C下搅拌 14天， 离心， 4CTC真空干燥 24小时， 得到本发明所述 晶型 VI。 产量为 2.1mg; 产率为 60%。 XRPD检测得到与图 1基^目同的 X-射 线粉末衍射图谱。
实施例 31
室温下， 取 6.5mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中， 加 lmL乙腈 并超声 5min后样品完全溶解（达拉菲尼的量为室温其在乙腈中的溶解度的 1倍）， 于其中滴加水 0.5mL, 立刻得到白色固体， 室温搅拌 3天， 离心， 40Γ真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VL 产量为 6.2mg; 产率为 95%。 XR D检测得 到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 32
取 18.2mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.8mL甲醇水溶液 (水的体积含量 0.01% )并水浴加热至 50 °C , 搅拌至样品完全溶解 (达拉菲尼的 量为 5CTC其在所述甲醇水溶液中的溶解度的 1倍）， 关闭水浴自然冷却至室温后 继续搅拌 3天， 得到白色固体， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到本发明所述 晶型 VI。 产量为 11.6mg; 产率为 64%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射 线粉末衍射图谱。
实施例 33
取 4.8mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 3mL正丁醇的水饱 和溶液并水浴加热至 80°C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 80°C其在所 迷正丁醇的水饱和溶液中的溶解度的 1倍）， 关闭水浴自然冷却至室温后继续搅 拌 7天，得到白色固体， 离心， 40 真空干燥 24小时，得到本发明所述晶型 VI。 产量为 1.6mg; 产率为 33%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射 图谱。
实施例 34
取 lO.lmg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 O.lmL乙酸乙酯的 水饱和饱和溶液并水浴加热至 60°C ,搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 60°C 其在所述乙酸乙酯的水饱和溶液中的溶解度的 0.5倍），关闭水浴自然冷却至室温 后继续搅拌 7天， 得到白色固体， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所 述晶型 VI。 产量为 6.7mg; 产率为 66%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X- 射线粉末衍射图谱。
实施例 35
取 8.6mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.4mL乙酸异丙酯 的水饱和饱和溶液并水浴加热至 40 °C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 40 °C其在所述乙酸异丙酯的水饱和溶液中的溶解度 0.1倍）,于 0。C下搅拌 14天， 得到白色固体， 离心， 4(TC真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 5.8mg; 产率为 67%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。 实施例 36
取 8.1mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中 , 加 ImL乙醚的水饱和 溶液并水浴加热至 50'C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 50°C其在所述 乙醚的水饱和溶液中的溶解度的 1倍）， 关闭水浴自然冷却至室温后继续搅拌 14 天， 得到白色固体， 离心， 4(TC真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产 量为 3.0mg; 产率为 37%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图 谱。
实施例 37
取 21.4mg达拉菲尼无定型物置于 5mL玻璃小瓶中，加 5mL甲基叔丁基醚水 饱和溶液相并水浴加热至 50°C (达拉菲尼的量为 50°C其在所述甲基叔丁基醚的 水饱和溶液中的溶解度的 1倍）， 搅拌至样品完全溶解， 关闭水浴自然冷却至室 温后继续搅拌 14天， 得到白色固体， 离心， 室温真空干燥 24小时， 得到本发明 所述晶型 VI。 产量为 10.3mg; 产率为 48%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 38
取 11.4mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.2raL丙酮水溶液 (水的体积含量 0.1% )并水浴加热至 50°C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的 量为 50°C其在所述丙酮水溶液中的溶解度的 1倍）， 关闭水浴自然冷却至室温后 继续搅拌 3天， 得到白色固体， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述 晶型 VI。 产量为 3.0mg; 产率为 30%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射 线粉末衍射图谱。
实施例 39
取 11.2mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中 ,加 0.7mL丁酮的水饱 和溶液并水浴加热至 40°C搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 40°C其在所述 丁酮的水饱和溶液中的溶解度的 0.1倍）， 0°C搅拌 14天， 得到白色固体， 离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 2.0mg; 产率为 18%。
XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 40
取 7.3mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 O.lmL四氢呋喃水 溶液（水的体积含量 50% )并水浴加热至 50°C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲 尼的量为 50 °C其在所述四氢呋喃水溶液中的溶解度的 0.1倍）， 关闭水浴自然冷 却至室温后继续搅拌 3天， 得到白色固体， 离心， 40。C真空干燥 24小时， 得到 本发明所述晶型 VI。 产量为 1.2mg; 产率为 16%。 XRPD检测得到与图 1基本相 同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 41
取 8.1mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中，力。 lmL硝基甲烷的水 饱和溶液并水浴加热至 80°C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 80°C其在 所述硝基甲烷的水饱和溶液中的溶解度的 0.5倍），关闭水浴自然冷却至室温后继 续搅拌 7天， 得到白色固体， 离心， 40'C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶 型 VI。 产量为 5.0mg; 产率为 62%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线 粉末衍射图谱。
实施例 42
取 12.3mg 达拉菲尼无定型物置于 5mL玻璃小瓶中，加 0.8mL乙腈水溶液（水 的体积含量 50% )并氷浴加热至 80°C , 搅拌至样品完全溶解（达拉菲尼的量为 80°C其在所述乙腈水溶液中的溶解度的 0.5倍），关闭水浴自然冷却至室温后继续 搅拌一周， 得到白色固体， 离心， 40°C真空干燥 16小时， 得到本发明所述晶型 VI。 产量为 4.2mg; 产率为 34%。 XRPD检测得到与图 1基本相同的 X-射线粉末 衍射图谱。
实施例 43
室温下， 取 5.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中， 加 1.7mL乙 酸异丙酯， 超声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液的玻璃小瓶置于 15mL异丙醚 -lOOmL空间的密闭气氛下放置 3周，待异丙醚扩散至乙酸异丙酯溶 液中出现大量固体后离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VII。 产 量为 4.0mg; 产率为 80%。
X-射线粉末衍射图谱如图 8所示。
PLM图谱如图 9所示。 显示： 棒状晶体。
PSD显示： D10、 D50和 D90分别为 91 μ πι、 207 μ ιη和 378 μ πι, 颗粒比已 知晶型 1和已知晶型 2大。
DSC图谱如图 10所示。 显示： 晶型 VII在 192~2irC有一小吸热峰， 之后 的熔点为 226 'C。
TGA图谱如图 11所示。显示：晶型 VII在 175'C之前几乎无失重， 175°C~212°C 之间有约 0.6%失重， 分解温度为 270°C；。
动态水份吸附图如图 12所示。 显示： 20%RH~80%RH重量变化为 0.1%。 上述检测结果表明：晶型 VII具有良好形貌、在高温下非常稳定、不易吸湿。 实施例 44
室温下， 取 5.0mg达拉菲尼已知晶型 1置于 20mL玻璃小瓶中， 加 l.OmL乙 酸异丙酯， 超声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液的玻璃小瓶置于 15mL石油醚 -lOOmL空间的密闭气氛下放置 1周，待石油醚扩散至乙酸异丙酯溶 液中出现大量固体后离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VII。 产 量为 2.7mg; 产率为 54%。 XRPD检测得到与图 8基^目同的 X-射线粉末衍射图 谱。
实施例 45
取 3.2mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.2mL乙酸乙酯， 超声至溶清后用 0.45 μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液（达拉菲尼的量为室温其在 乙酸乙酯中的溶解度的 0.5倍） 的玻璃小瓶置于室温挥发析晶 7天， 将得到的固 体离心， 40'C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VII。 产量为 2.0mg; 产率 为 62%。 X-射线粉末衍射图谱如图 13所示， 与图 8基本相同。 实施例 46
取 4.3mg达拉菲尼晶型 VI， 以 10°C/min的速率升温至 125。C脱去结晶水， 自然冷却至室温，将得到的晶体 40 °C真空干燥 24小时,得到本发明所述晶型 VII。 产量为 4.0mg; 产率为 93%。 X-射线粉末衍射图谱如图 14所示， 与图 8基本相 同。
实施例 47
取 lO.lmg达拉菲尼油状物（无定型物）置于 5mL玻璃小瓶中， 添加 0.2mL 异丙醇形成悬浮液（无定型物的量为室温其在异丙醇中的溶解度的 10倍）并搅 拌析晶 2小时， 有白色固体析出后立刻离心， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发 明所述晶型 VII。 产量为 9.0mg; 产率为 89%。 XRPD检测得到与图 8基本相同 的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 48
取 l.Omg达拉菲尼油状物（无定型物）置于 5mL玻璃小瓶中， 添加 5.0mL 正丁醇形成悬浮液（无定型物的量为室温其在正丁醇中的溶解度的 2倍）并搅拌 析晶 0.2小时， 有白色固体析出后立刻离心， 40°C真空干燥 24小时，得到本发明 所述晶型 VII。 产量为 0.7mg; 产率为 . 70%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 49
取 7.9mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 l.OmL乙醇， 超声 至溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤， 将滤液（达拉菲尼的量为室温其在乙醇中的 溶解度的 0.5倍 )加至装有 25mL正庚烷的 30mL玻璃小瓶内， 室温搅拌 1分钟 有白色固体析出， 立刻离心处理， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VII。 产量为 6.5mg; 产率为 82%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X-射线粉 末衍射图谱。
实施例 50
取 8.4mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 2mL乙醚， 超声至 溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将滤液（达拉菲尼的量为室温其在乙醚中的溶 解度的 1倍）加至装有 lOmL甲基环己垸的 20mL玻璃小瓶内，室温搅拌 30分钟 有白色固体析出， 立刻离心处理， 4CTC真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶型 VII。 产量为 6.5mg; 产率为 77%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X-射线粉 末衍射图谱。
实施例 51
取 7.9mg达拉菲尼无定型物置于 5mL玻璃小瓶中，加 2mLl，4-二氧六环，超 声至溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤， 将滤液（达拉菲尼的量为室温其在 1,4-二 氧六环中的溶解度的 0.1倍）加至装有 20mL水的 25mL玻璃小瓶内， 室温搅拌 60分钟有白色固体析出， 立刻离心处理， 40°C真空干燥 24小时， 得到本发明所 述晶型 VII。 产量为 2.4mg; 产率为 30%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X- 射线粉末衍射图谱。
实施例 52
取 4.9mg达拉菲尼已知晶型 1置于 5mL玻璃小瓶中， 加 0.5mL异丙醇， 超 声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将滤液（达拉菲尼的量为室温其在异丙醇 中的溶解度的 1倍）加至装有 5mL环己烷的 20mL玻璃小瓶内， 室温搅拌 30分 钟有白色固体析出， 立刻离心处理， 40Γ真空干燥 24小时， 得到本发明所述晶 型 VIL 产量为 1.8mg; 产率为 37%。 XRPD检测得到与图 8基本相同的 X-射线 粉末衍射图谱。
实施例 53
取 7.8mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中， 加 lmL仲丁醇， 超声 得悬浮液， 室温搅拌 7天， 离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 III。 产量为 7.0mg; 产率为 90%。 XRPD检测得图 15所示的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 54
取 20.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 lmL甲基叔丁基醚， 超声至溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤， 将装有滤液的小瓶室温挥发 1周， 将析 出的晶体离心，不经干燥,得到本发明所述晶型 IV。产量为 17.0mg;产率为 85%。
XRPD检测得图 16所示的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 55
取 10.6mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 lmL二氯甲烷，超 声得悬浮液， 室温搅拌 7天， 离心， 不经干燥， 得到本发明所述晶型 V。 产量为 7mg; 产率为 66%。 XRPD检测得图 17所示的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 56
取 15.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中， 加 4mL乙酸乙酯， 超声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液的玻璃小瓶置于 15mL异丙 醚- lOOmL空间的密闭气氛下 3周， 待异丙醚扩散至乙酸乙酯溶液中， 出现大量 固体后离心， 室温下放置 2小时， 得到本发明所述晶型 VIII。 产量为 lO.Omg; 产 率为 67%。 XRPD检测得图 18所示的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 57
取 lO.Omg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 3mL甲苯，升温至 60'C体系溶清， 热过滤后将装有滤液的容器直接放置于 0°C环境中， 立刻有固体 析出，搅拌 0.2小时后离心， 不经干燥，得到本发明所述晶型 Ie。产量为 5.4mg; 产率为 54%。 RPD检测得图 19所示的 X-射线粉末衍射图谱
实施例 58
取 10.9mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 2mL乙醇，超声至 溶清后用 0.45 μιη有机滤膜过滤， 快速旋干得油状物（无定型物）。 室温添加 lmL 曱苯形成悬浮液， 搅拌 2小时立刻有固体析出， 离心， 不经干燥， 得到本发明所 述晶型 Ie。 产量为 5.8mg; 产率为 53%。 XRPD检测得到与图 19基本相同的 X- 射线粉末衍射图谱。
实施例 59
取 10.4mg达拉菲尼已知晶型 2置于 5mL玻璃小瓶中，加 lmL丁酮，超声至 溶清后用 0.45μιη有机滤膜过滤， 于滤液中添加甲基环己烷， 立刻有固体析出， 离心，直接取湿样（仍含有部分溶剂）得到本发明所述晶型 VIIb。产量为 10.3mg; 产率为 99%。 XRPD检测得图 20所示的 X-射线粉末衍射图谱。
实施例 60
取 15.0mg达拉菲尼已知晶型 2置于 20mL玻璃小瓶中， 加 2mL乙酸乙酯， 超声至溶清后用 0.45μπι有机滤膜过滤， 将装有滤液的玻璃小瓶置于 15mL异丙 醚 -lOOmL空间的密闭气氛下放置 7天， 3(TC条件下待异丙醜扩散至乙酸乙酯溶 液中， 出现大量固体后离心， 直接取湿样（仍含有部分溶剂）， 不经干燥， 得到 本发明所述晶型 VIIIa。 产量为 15.0mg; 产率为 100%。 XRPD检测得图 21所示 的 X-射线粉末衍射图谱。
实验实施例 1
取实施例 1制备的本发明的晶型 VI、 实施例 43制备的本发明的晶型 VII与 制备例 1制备的已知晶型 1、 制备例 2制备的已知晶型 2进行稳定性、 吸湿性和 形貌的比较。 已知晶型 3极不稳定， 室温下放置已转化为已知晶型 1 , 故未对其 进行比较。
所述稳定性通过放置稳定性和竟争实验进行比较。
所述放置稳定性是通过将样品放置在恒定条件下（例如恒湿或恒温）一段时 间后进行放置前后的 XRPD比较。
所述竟争实验是取等量样品分别置于异丙醇或水（纯水）和乙醇的混合体系 (乙醇在其中的体积百分比分别为 0%、 20%、 50%、 80%和 100% ) 中， 形成悬 浊液， 室温搅拌过夜后进行 RPD表征比较。
所述吸湿性是通过 DVS检测 20%-80%RH的重量变化而获得。
所述形貌比较是通过 PLM检测颗粒形态和 PSD检测颗粒度获得。
结果见下表 1。
表 1 不同晶型的性能比较结果 已知晶型 2 已知晶型 1 本发明晶型 VI 本发明晶型 VII 性能
吸湿性
( 20%-80%RH 0.03% (图 24 ) 1.9% (图 27 ) 0.49% (图 5 ) 0.09% (图 12 ) 重量变化）
较小块状颗粒 较小块状颗粒 细小颗粒（图 棒状（图 9 ), (图 23 ), D10、 (图 26 ), D10、 2 ), D10、 D50 D10、D50和 D90 形貌 D50和 D90分别 D50和 D90分别 和謂分别为 7 分别为 91 μ ηι、
为 16 μ ιη、 36 μ 为 50 μ πι、 104 μ πι、 18 μ ιη和 207 μ ιη和 378 μ m和 74 μ m μ πι和 151 μ πι 40 μ πι m 放置稳定 于室温-干燥器、 室温 -97%RH、 室温 -75%RH、 室温 -44%RH和 40°C干 性 燥箱中放置 3个月稳定 稳 纯水中， 稳定性比较： 本发明晶型 VI >已知晶型 1 >本发明晶型 VII > 定 已知晶型 2;
性 竟争实验 乙醇水溶液中 （乙醇在其中的体积百分比分别为 20%、 50%和 80% )， 镜、定性比较： 本发明晶型 VI >其他三种晶型；
异丙醇或乙醇中， 稳定性比较： 已知晶型 1〉其他三种晶型。
根据实验所观测到的结果， 本发明晶型 VI为含水体系中最稳定的晶型， 已 知晶型 1、 已知晶型 2以及本发明晶型 VII在室温或高温条件下于水中或乙醇水 溶液中搅拌， 均转变成本发明晶型 VI， 而本发明晶型 VI在同样条件下晶型保持 不变； 本发明晶型 VI具有低吸湿性； 并且本发明晶型 VI的贮存稳定性好， 在室 温-干燥器、 室温 -97%RH、 室温- 75%RH、 室温 -44%RH和 40 °C干燥箱的条件下 长时间放置均稳定。
实验还发现： 本发明晶型 νπ为棒状颗粒， 颗粒大， 流动性好； 本发明晶型 VI具有低吸湿性； 并且本发明晶型 VII的贮存稳定性好， 在室温-干燥器、 室温 -97%RH、室温 -75%RH、室温- 44%RH和 40 °C干燥箱的条件下长时间放置均稳定。 实验实施例 2
对已知晶型 1、已知晶型 2和本发明晶型 VI在湿法制粒的制剂成型过程中考 察稳定性。
片剂的制备过程为平行实验。 片剂配方见表 2。
片剂配方
成分 含量 ( mg/片 )
药物活性成分（API ) 100 乳糖（一水） 280
微晶纤维素 112
聚乙二醇 6000 8
制剂的制备步骤如下：
( 1 )将 API (选自已知晶型 1、已知晶型 2或本发明晶型 VI )、乳糖（一水）、 微晶纤维素混合均匀。
( 2 )将上述混合物采用适量 50%乙醇水溶液制软材， 过筛制湿颗粒， 将湿 颗粒干燥。
( 3 )将干燥后的样品整粒后与聚乙二醇 6000混匀， 压片。
分别对已知晶型 1、已知晶型 2和本发明晶型 VI在制剂制备过程中得到的以 下样品进行 XRPD检测： （样品 1 )将 API、 乳糖、 微晶紆维素和聚乙二醇 6000 按制剂配方物理混匀后的样品； （样品 2 )将 API、 乳糖、 微晶纤维素和聚乙二醇 6000按"湿法制粒"过程制粒（不包含步骤（3 ) )后得到的样品； （样品 3 )不含 API的、乳糖、微晶纤维素和聚乙二醇 6000按制剂配方量物理混合得到的样品。 XRPD检测得图 28、 29和 30所示的 X-射线粉末衍射图谱。
由图 29和 30可以看出： 对于已知晶型 1或已知晶型 2作为 API, 其样品 1 与其样品 3的 XRPD谱图相比， 说明 API与辅料物理混合后 API的晶型不变； 但是其样品 2与其样品 1的 XRPD谱图相比，其样品 2中的 API经湿法制粒已经 部分或全部转化成本发明晶型 VI,说明已知晶型 1和已知晶型 2在湿法制粒过程 中晶型不稳定， 转变为更稳定的本发明晶型 VI。
由图 28可以看出： 对于本发明晶型 VI作为 API， 其样品 1与其样品 3的 XRPD谱图相比，说明 API与辅料物理混合后 API的晶型不变； 其样品 1和其样 品 2的 XRPD谱图一致， 说明本发明晶型 VI在湿法制粒过程中晶型稳定。
研究还发现： 压片后本发明晶型 VI均稳定。
因此， 本发明晶型 VI在片剂的湿法制粒过程中比已知晶型 1和已知晶型 2 更加稳定， 压片后晶型也稳定， 具有良好的制剂加工适宜性， 是优势晶型。
研究还发现， 经过湿法制粒后制备的含晶型 VI的片剂在 40'C/75%RH下放 置 6个月晶型仍然稳定。
实施例 61
制备包含本发明晶型的胶嚢剂。
胶嚢剂配方见表 3。
表 3胶嚢剂配方
成分 含量 ( mg/片 )
药物活性成分（API, 选自本发明达拉 71 菲尼的已知晶型 1、已知晶型 2或本发
明晶型 VI )
微晶纤维素（Avicel ) 60
羧曱淀粉钠 ( SSG ) 13
胶嚢剂的制备步骤如下：
1 )适当地 /根据需要将 0#尺寸硬胶嚢分成两半并对每一半进行标记 /确认。
2 )将底部半胶嚢放入胶嚢填充机中， 使得填充漏斗在顶部。
3 )将 API (选自已知晶型 1、已知晶型 2或本发明晶型 VI )、微晶纤维素（Avicel ) 和羧曱淀粉钠 （ SSG )混合均匀。
4 )将上述混合物采用适量 50%乙醇水溶液制软材， 过筛制湿颗粒。
5 )将湿颗粒干燥并研磨分散混匀， 并转移至胶嚢中。
6 )将顶部半胶嚢放在胶嚢上并使之靠近直到关紧， 摇晃胶嚢以混合 各 成分。
7 )如果粉末开始靠近股嚢顶部， 轻轻地敲打胶嚢， 粉末会沉降。
8 )将该胶嚢放入合适标记的小瓶（但足够大以便容易移动）。
XRPD检测显示： 以已知晶型 1和已知晶型 2作为 API、 以水为润湿剂湿法 制粒制备的股嚢剂中晶型不稳定， 已转变为本发明的晶型 VI； 以本发明晶型 VI 作为 API、 以水为润湿剂湿法制粒制备的胶嚢剂中晶型 VI稳定， 并且在 40 Ό /75%RH下放置 6个月后仍晶型稳定。
实施例 62
制备包含本发明晶型的口服混悬剂。
口服混悬剂的配方如下：
药物活性成分 (选自本发明的达拉菲尼的晶型 VI):2g
苍耳树胶： 8g
枸橼酸一钠： 2g
尼泊金甲酯： 1.4g
单糖浆： 150mL
橙香精： l mL
水： 加水至 1000 mL
口服混悬剂的制备步骤如下：
将药物活性成分 (选自本发明的达拉菲尼晶型 VI)、 苍耳树胶、 枸櫞酸一钠、 尼泊金甲酯、单糖浆、橙香精混合，加水至 1000 mL， 混合均匀即得。分装成 100 瓶， 每瓶含药物活性成分 20毫克。
XRPD检测显示： 以已知晶型 1和已知晶型 2作为 API的混悬剂中晶型不稳 定， 已转变为本发明的晶型 VI; 以本发明晶型 VI作为 API的混悬剂中晶型 VI 稳定， 并且在 40°C/75%RH下放置 6个月后仍晶型稳定。 本领域技术人员可以理解， 在本说明书的教导之下， 可以对本发明做出一些 修改或变化。 这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims

权利要求
1、 结构式如下所示的达拉菲尼的晶型 VI， 所述晶型 VI为水合物:
Figure imgf000038_0001
其特征在于，使用 Cu-Κα辐射， 所述达拉菲尼的晶型 VI的 X-射线粉末衍射 图在衍射角 2Θ为 10.4土 0.2。、 17.6±0.2°, 21.6±0.2。和 25.1士 0.2。处有特征峰。
2、 根据权利要求 1所述的达拉菲尼的晶型 VI, 其特征在于， 所述达拉菲尼 的晶型 VI的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 10.4±0.2。、 11.2±0.2。、 13.1±0.2°, 13.3±0.2°、 16.7±0.2°、 17·6±0·2ο、 18.3±0.2°, 21.2±0.2ο、 21·6±0·2ο、 25.1±0.2ο、 25.8±0.2。、 27.6±0.2°和 31.8±0.2。处有特征峰。
3、 根据权利要求 2所述的达拉菲尼的晶型 VI, 其特征在于， 所述达拉菲尼 的晶型 VI的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 8.1±0.2。、 10.4±0.2。、 11.2±0.2。、 13.1±0.2。、 13·3±0·2ο、 14.4±0.2ο、 16.2±0.2° 16.7±0.2ο、 17.6±0.2° 18.3士 0.2。、 21.2±0.2ο、 21,6±0.2ο、 25.1±0.2ο、 25.8士 0·2ο、 26.3±0.2ο、 26,8±0.2ο、 27·6±0.2ο、 31.1±0.2ο、 31.8±0.2。和 32.9士 0.2。处有特征峰。
4、 根据权利要求 3所述的达拉菲尼的晶型 VI, 其特征在于， 所述达拉菲尼 的晶型 VI的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为以下位置处具有特征峰及其相对 强度：
衍射角 2Θ 相对强度％
8.1士0.2° 11.0
10.4±0.2° 40.5
11.2±0.2° 17.1
13.1士 0.2° 13.2
13.3±0.2° 25.4
14.4±0.2° 10.2
16.2±0.2° 12.8
16.7±0.2° 27.6
17.6±0.2° 44.7
18.3±0.2° 13.3 21.2±0.2° 18.2
21.6士 0.2。 100.0
25.1士 0,2° 34.0
25.8±0.2° 16.6
26.3±0.2° 10.6
26.8±0.2° 10.0
27.6±0.2° 13.3
31.1±0.2。 12.3
31·8±0.2° 23.2
32.9±0.2° 10.3
5、权利要求 1~4中任一项所述达拉菲尼的晶型 VI的制备方法，其特征在于， 所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
( 1 )将达拉菲尼的已知晶型或无定型物于如下的溶剂体系中形成悬浮液， 搅 拌析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VI, 其中所述溶剂 体系选自氷或者水与有机溶剂的混合溶剂， 所述有机溶剂选自 〜C4醇、 C4~C5 酯、 C2〜C5醚、 C3~C4酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈、 C C8烷烃及其混合物； 优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自曱醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈、 曱基环己 烷、 正庚烷、 正己烷或环己烷；
优选地， 所述水与有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量至少为 0.01%， 更优 选至少为 0.1%;
优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下其在所述 溶剂体系中的溶解度的 1.1〜20倍， 更优选为 1.5~10倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 6CTC , 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3-14天， 更优选为 3-7天；
C 2 )在室温下， 形成达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混 合溶剂中的溶液， 将该溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中析晶， 将析出的晶体 分离、干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VI, 其中所述有机溶剂选自硝基曱烷或异 丙醇， 所述扩散溶剂为易挥发醚类；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为 0.01%~10%, 更优 选为 0.1%~10%；
优选地， 所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；
优选地，所述达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶剂中 的溶液的浓度为 0.1~5mg/mL, 优选为 0.1〜3mg/mL;
优选地， 所述析晶时间为 1周〜 3周；
( 3 )向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液中添加水或 C5~CS烷烃的水饱和溶液， 搅拌析晶 3-14天， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所 述达拉菲尼的晶型 VI， 其中所述有机溶剂选自 < 广(：4醇、 C4~C5酯、 C2〜C5醚、 C广 C4酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈或其混合物；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷或乙腈；
优选地， 所述 C5〜C8烷烃选自环己烷、 甲基环己烷、 正己烷、 正庚烷或其混 合物； 更优选地， 所述 C5~CS烷烃选自曱基环己烷或正庚烷；
优选地， 所述水或 C5~CS烷烃的水饱和溶液与所述有机溶剂的体积比为 0.1:1〜脆 1， 更优选为 0·5··1~50:1;
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为操作温度下 其在所述有机溶剂中的溶解度的 0.1~1倍； 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述操作温度为室温至 60°C , 更优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~7天；
( 4 )在高温下制备达拉菲尼的已知晶型或无定型物在水和有机溶剂的混合溶 剂中的溶液， 将该溶液冷却并搅拌析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述达 拉菲尼的晶型 VI, 其中所述有机溶剂选自 Cr 4醇、 C4~C5酯、 C广 C5醚、 C3~C4 酮、 四氢呋喃、 硝基甲烷、 乙腈或其混合物；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 丙酮、 丁酮、 四氢呋喃、 硝基曱烷或乙腈；
优选地， 所述水和有机溶剂的混合溶剂中水的体积含量为 0.01%~50%, 更优 选为 0.1%〜50%；
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为高温下其在 所述混合溶剂中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述高温为 40°C〜所述混合溶剂的沸点， 优选为 50〜80°C; 冷却后 的温度为 0°C〜室温， 优选为室温；
优选地， 所述析晶时间为 3~14天， 更优选为 3~7天；
上述（1 ) ~ ( 4 ) 的达拉菲尼的晶型 VI的制备方法中， 所述干燥温度为室温 ~60°C , 优选为 40Ό ; 所述干燥时间为 1~48小时， 优选为 1~24小时。
6、 结构式如下所示的达拉菲尼的晶型 VII， 其特征在于， 使用 Cu-Κα辐射， 所述达拉菲尼的晶型 VII的 X-射线粉末衍 射图在衍射角 2Θ为 7.9土 0.2。、 14.5±0.2° 19.4士0.20和24.3±0.20处有特征降。
. 7、根据权利要求 6所述的达拉菲尼的晶型 VII, 其特征在于， 所述达拉菲尼 晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 7.9士 0.2。、 11.6±0.2。、 14.5±0.2。、 17.7±0.2。、 19.4±0.2。、 20.6±0·2。、 24.3±0.2。、 27.8±0.2。、 29.2±0.2。、 30.1±0.2°和 32.6±0.2。处有特征峰。
8、根据权利要求 7所述的达拉菲尼的晶型 VII， 其特征在于， 所述达拉菲尼 的晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为 7.9士 0.2。、 11.6±0.2°、 13.7士 0.2。、 14.5±0·2ο、 16.3士 0.2ο、 17.7士 0.2ο、 19.4±0.2ο、 20·6±0.2ο、 24.3±0.2ο、 25.3士 0.2ο、 25·5±0.2ο、 27.8士 0.2ο、 29.2±0.2ο、 30.1±0.2ο和 32.6±0.2ο处具有特征峰。
9、根据权利要求 8所述的达拉菲尼的晶型 VII, 其特征在于， 所述达拉菲尼 的晶型 VII的 X-射线粉末衍射图在衍射角 2Θ为以下位置处具有特征峰及其相对 强度：
衍射角 2Θ 相对强度％
7.9±0.2° 34.2
11.6±0.2° 16.2
13.7±0.2° 6.7
14.5±0.2° 38.1
16.3±0.2° 6.7
17.7±0.2° 15.1
19.4士 0,2° 27.6
20.6±0.2° 12.9
24.3士 0.2° 100.0
25.3±0.2° 6.6
25.5士 0.2σ 5.9
27.8士 0.2° 14.8
29.2±0.2° 11.4
30.1士 0.2。 9.2
32.6士 0.2。 7.5 。 10、 权利要求 6~9中任一项所述达拉菲尼的晶型 VII的制备方法， 其特征在 于， 所述制备方法采用下述方法中的任意一种：
( 1 )在室温下， 向达拉菲尼的已知晶型或无定型物在有机溶剂中形成的溶液 中添加水或 C5〜C8烷烃， 搅拌析晶 1〜60分钟， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到 所述达拉菲尼的晶型 VII, 其中所述有机溶剂选自乙醚、 1,4-二氧六环或 C2~C3 醇；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述有机溶剂选自乙醇、 异丙醇、 乙醚或 1,4-二氧六环；
优选地， 所述 C5~C8烷烃选自环己烷、 甲基环己烷、 正己烷、 正庚烷或其混 合物； 更优选地， 所述 C5〜C8烷烃选自曱基环己烷或正庚烷；
优选地， 所述水或( 5〜(：8烷烃与所述有机溶剂的体积比为 0.1:1~100:1， 优选 为 0.5:1 50:1 , 更优选为 0.5:1~5:1；
优选地， 所述溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的用量为室温下其在 所述有机溶剂中的溶解度的 0.1〜1倍； 更优选为 0.5~1倍；
优选地， 所述析晶时间为 1~30分钟；
( 2 )在室温下， 将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸异丙酯溶液置于 充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶， 然后将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述 达拉菲尼的晶型 VII, 其中所述扩散溶剂为易挥发醚类溶剂；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2;
优选地， 所述扩散溶剂为石油醚或异丙醚；
优选地，所述乙酸异丙酯溶液的浓度为 0.1〜5mg/mL,更优选为（ 〜3mg/mL; 优选地， 所述析晶时间为 1周〜 3周；
( 3 )在室温下，将达拉菲尼的无定型物于 C3~C4醇中形成悬浮液，搅拌析晶， 将析出的晶体分离、 干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VII；
优选地， 所述达拉菲尼的无定型物的用量为室温下其在 C3~C4醇中的溶解度 的 1.1~20倍， 更优选为 1.5〜10倍；
优选地， 所述 C3~C4醇选自异丙醇、 正丙醇、 正丁醇或仲丁醇；
优选地， 所述析晶时间为 0.1 10小时， 更优选为 0.1~2小时；
( 4 )将达拉菲尼的晶型 VI升温至完全脱去结晶水， 然后自然冷却至室温， 即得到所述达拉菲尼的晶型 VII； 优选地， 所述升温为以 10°C/min的速率升温至
125 °C ;
( 5 )将达拉菲尼的已知晶型或无定型物的乙酸乙酯溶液室温挥发析晶， 将析 出的晶体分离、 干燥， 得到所述达拉菲尼的晶型 VII；
优选地， 所述达拉菲尼的已知晶型为达拉菲尼的已知晶型 2; 优选地， 所述乙酸乙酯溶液中， 达拉菲尼的已知晶型或无定型物的量为室温 下其在乙酸乙酯中的溶解度的 0.1~1倍， 更优选为 0.5〜1倍；
优选地， 所述析晶时间为 1〜7天， 更优选为 3〜7天。
11、一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗和 /或预防有效量的一种或多 种权利要求 1~4中任一项所述达拉菲尼的晶型 VI或权利要求 6~9中任一项所述 达拉菲尼的晶型 VII, 以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
12、一种药物制剂， 其包含一种或多种治疗和 /或预防有效量的权利要求 1〜4 中任一项所述达拉菲尼的晶型 VI或权利要求 6~9中任一项所述达拉菲尼的晶型 VII。
13、 根据权利要求 12的药物制剂， 该制剂为片剂、 胶嚢剂、 混悬剂、 崩解 片、 即释、 緩舞和控#片剂， 进一步优选为片剂、 混悬剂和胶嚢剂。
14、 权利要求 1〜4中任一项所述达拉菲尼的晶型 VI或权利要求 6〜9中任一 项所述达拉菲尼的晶型 VII在制备具有抑制一种或多种 Raf家族激酶作用的药物 中的用途。
15、 一种治疗或预防与一种或多种 Raf家族激酶相关的疾病的方法， 其特征 在于， 所述方法包括给与需要的患者治疗和 /或预防有效量的权利要求 1~4 中任 一项所述达拉菲尼的晶型 VI、 权利要求 6~9中任一项所述达拉菲尼的晶型 VII、 权利要求 11所述的药物组合物或权利要求 12~13中任一项所述的药物制剂。
PCT/CN2014/074883 2013-04-17 2014-04-08 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途 WO2014169770A1 (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480001453.4A CN104379581B (zh) 2013-04-17 2014-04-08 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途
US14/794,073 US9365559B2 (en) 2013-04-17 2015-07-08 Crystal form of Dabrafenib and preparation method of use thereof
US15/081,498 US9458149B2 (en) 2013-04-17 2016-03-25 Crystal form of dabrafenib and preparation method and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310134894.9A CN104109159A (zh) 2013-04-17 2013-04-17 苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制备方法
CN201310134894.9 2013-04-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/794,073 Continuation US9365559B2 (en) 2013-04-17 2015-07-08 Crystal form of Dabrafenib and preparation method of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014169770A1 true WO2014169770A1 (zh) 2014-10-23

Family

ID=51706165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2014/074883 WO2014169770A1 (zh) 2013-04-17 2014-04-08 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
US (2) US9365559B2 (zh)
CN (2) CN104109159A (zh)
WO (1) WO2014169770A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9453011B2 (en) 2013-07-08 2016-09-27 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Crystal form of dabrafenib mesylate and preparation method thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104109159A (zh) * 2013-04-17 2014-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
WO2012148588A2 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Glaxosmithkline Llc CRYSTAL FORM OF N-{3-[5-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-(1,1-DIMETHYLETHYL)-1,3-THIAZOL-4yl}-2-FLUOROPHENYL}-2,6-DIFLUOROBENZENESULFONAMIDE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2777085A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Glaxosmithkline Llc Combination
WO2013019620A2 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Glaxosmithkline Llc Method of treating cancer using combination of braf inhibitor, mek inhibitor, and anti-ctla-4 antibody
WO2014009318A1 (en) * 2012-07-11 2014-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3-{3-[1 -(4-dimethylaminomethyl-phenylamino)-1 -phenyl-meth-(z)-ylidene]-2-oxo-2,3-dihydro-1 h-indol-6-yll-propynoic acid ethylamide and its use in the treatment of cancer
CN104109159A (zh) 2013-04-17 2014-10-22 杭州普晒医药科技有限公司 苯磺酰胺噻唑化合物的新晶型及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102083312A (zh) * 2008-05-06 2011-06-01 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 苯磺酰胺噻唑和噁唑化合物
WO2012148588A2 (en) * 2011-04-27 2012-11-01 Glaxosmithkline Llc CRYSTAL FORM OF N-{3-[5-(2-AMINO-4-PYRIMIDINYL)-2-(1,1-DIMETHYLETHYL)-1,3-THIAZOL-4yl}-2-FLUOROPHENYL}-2,6-DIFLUOROBENZENESULFONAMIDE

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9453011B2 (en) 2013-07-08 2016-09-27 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Crystal form of dabrafenib mesylate and preparation method thereof
US9884856B2 (en) 2013-07-08 2018-02-06 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN104379581A (zh) 2015-02-25
CN104379581B (zh) 2017-04-12
US9458149B2 (en) 2016-10-04
CN104109159A (zh) 2014-10-22
US20150307484A1 (en) 2015-10-29
US20160207911A1 (en) 2016-07-21
US9365559B2 (en) 2016-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220008273A (ko) 암 치료를 위한 raf 억제제로서의 n-(3-(2-(2-하이드록시에톡시)-6-모르폴리노피리딘-4-일)-4-메틸페닐)-2 (트리플루오로메틸)이소니코틴아미드의 새로운 결정질 형태
KR20080089659A (ko) 아프레피탄트의 비정질 및 결정 형태 및 그것의 제조 방법
WO2018184185A1 (zh) 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途
CN111164085B (zh) 瑞博西林的共晶和瑞博西林单琥珀酸盐的共晶、其制备方法、组合物和用途
WO2015180060A1 (zh) 一种二氮杂环庚烷化合物的盐及其晶型与无定型物
TWI669304B (zh) Ｃ－Ｍｅｔ抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用
WO2014166337A1 (zh) 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
US9884856B2 (en) Crystal form of Dabrafenib mesylate and preparation method thereof
WO2011023146A1 (en) Imatinib mesylate polymorphs generated by crystallization in aqueous inorganic salt solutions
TW202308991A (zh) 三苯化合物之固體形式
JP2020500912A (ja) ブロモドメインタンパク質阻害薬の結晶形及びその製造方法並びに用途
WO2015081566A1 (zh) 曲美替尼及其溶剂化物的晶型、其制备方法、含有它们的药物组合物及其用途
WO2015007206A1 (zh) 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN111868054B (zh) 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途
WO2014169770A1 (zh) 达拉菲尼的晶型及其制备方法和用途
JP2019509306A (ja) Ｊａｋ関連疾患の治療又は予防に用いる薬物の塩酸塩の結晶形及びその製造方法
WO2019028689A1 (zh) Odm-201晶型及其制备方法和药物组合物
CN105229001B (zh) 一种噁唑烷酮类抗生素的晶型及制备方法、组合物和用途
WO2019210511A1 (zh) 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物
TWI662031B (zh) １－｛２－氟－４－［５－（４－異丁基苯基）－１，２，４－噁二唑－３－基］－苄基｝－３－吖丁啶羧酸的晶型
CN108299412B (zh) 一种s1p1受体激动剂的加成盐及其晶型和药物组合物
WO2015074281A1 (zh) 力格赛狄盐及其晶型、它们的制备方法和用途
CN110582279B (zh) 2-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-基-[6-酰胺基-喹啉-4-基]-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑的共晶，其制备方法和药物组合物
TW202035388A (zh) Lta4h抑制劑的晶型
WO2015096119A1 (zh) 氯卡色林盐及其晶体、其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14784825

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14784825

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1