TW202308991A - 三苯化合物之固體形式 - Google Patents
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Abstract
本發明提供4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(在本文中命名為化合物I)之形式，其在固態下製備及表徵。本發明亦提供製程及使用化合物I之該等形式之方法。
Description
本發明大體上係關於調節離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1A (LSD1)之化合物之固體形式、其醫藥組合物、其治療用途及用於製造該等固體形式之製程。
化合物4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(本文中稱為化合物I)係一種有效的LSD1抑制劑且用作抗腫瘤劑或用於預防及/或治療癌症之藥劑。
希望此LSD1抑制劑在用於醫藥調配物時顯示穩定性。
此外，需要開發一種可易於處理之LSD1抑制劑。已知生物活性化合物之吸濕性會影響化合物在摻入潛在醫藥組合物期間的處理。吸濕性化合物由於其吸濕性而存在問題，吸濕性導致化合物質量取決於周圍環境中存在之水量而變化，使得難以準確評估該化合物之生物效應並確保含有該化合物之醫藥組合物的均質性。另外吸濕性化合物可為黏性的，此會在加工期間中造成問題。因此，需要具有低吸濕性及/或黏性之固體形式。
本發明提供化合物I及其鹽、共晶體、溶劑化物及水合物之多晶及/或非晶形式。本文亦描述用於製造化合物I之形式的製程、包括化合物I之形式的醫藥組合物，及使用此等形式及醫藥組合物治療由LSD1介導之疾病的方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案依35 U.S.C §119(e)主張2021年5月11日申請之美國臨時申請案第63/187,125號之權利，該案之全文係以引用之方式併入本文中。
化合物4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(在本文中命名為化合物I)具有下式：
化合物I。
化合物I係一種LSD1抑制劑。其合成及使用方法描述於PCT國際申請公開案第WO 2017/090756號，該案之全文係以引用之方式併入本文中。
1.定義
如在本說明書中所使用，以下詞及片語一般係旨在具有如下所述之含義，除非使用其之內文中另有表示。
術語「包括」(comprise)及其變體諸如「包括」(comprises/comprising)係待以開放、包容之意義解釋，亦即，「包括但不限於」。此外，單數形式「一」、「一個」及「該」包含複數個指示物，除非內文另有明確指定。因此，提及「該化合物」包含複數個此等化合物，且提及「該分析」包含提及熟習此項技術者已知之一種或多種分析及其等效物。
本文提及「約」一個值或參數包含(並描述)針對彼值或參數本身之實施例。在某些實施例中，該術語「約」包含指示量±10%。在其他實施例中，該術語「約」包含指示量±5%。在某些其他實施例中，該術語「約」包含指示量±2.5%。在某些其他實施例中，該術語「約」包含指示量±1%。此外，提及術語「約X」包含「X」之描述。
本發明整篇中引用之數值範圍旨在用作個別地提及位於包含定義該範圍之值之該範圍內的各單獨值的速記表示法，且各單獨值係如同其在本文中經個別地引用般併入本說明書中。
本文提供化合物I之形式或其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物。在一個實施例中，提及化合物I之形式或其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物意謂存在於組合物中之至少50%至99% (例如，至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%)之化合物I或其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物係呈指定形式。例如，在一個實施例中，提及化合物I形式I意謂存在於組合物中之至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%之化合物I係呈形式I。
術語「固體形式」係指一種類型的固態材料，其包含非晶以及結晶形式。術語「結晶形式」係指多晶型物以及溶劑化物、水合物等。術語「多晶型物」係指具有特定物理性質諸如X射線繞射、熔點及諸如此類之特定晶體結構。
術語「共晶體」係指本文揭示之化合物與一種或多種非離子化共晶體形成體經由非共價鍵相互作用連接之分子複合物。在一些實施例中，本文揭示之共晶體可包含化合物I之非離子化形式(例如，化合物I游離形式)及一種或多種非離子化共晶體形成體，其中非離子化化合物I及該(等)共晶體形成體係透過非共價鍵相互作用連接。在一些實施例中，本文揭示之共晶體可包含化合物I之離子化形式(例如，化合物I之鹽)及一種或多種非離子化共晶體形成體，其中離子化化合物I及該(等)共晶體形成體係透過非共價鍵相互作用連接。共晶體可另外以無水、溶劑化或水合形式存在。在某些情況下，與親體形式(亦即，游離分子、兩性離子等)或該親體化合物之鹽相比，共晶體可具有經改良之性質。經改良之性質可為經增加之溶解度、經增加之溶離度、經增加之生體可用率、經增加之劑量反應、經降低之吸濕性、經增加之穩定性、正常非晶化合物之結晶形式、難以成鹽或不可成鹽之化合物之結晶形式、經減少之形式多樣性，更需要之形態學及諸如此類。製造及表徵共晶體之方法係熟習此項技術者已知的。
術語「共晶體形成體」或「共形成體」係指本文所揭示之與化合物I締合之一種或多種醫藥上可接受之鹼或醫藥上可接受之酸，或本文所揭示之任何其他化合物。
術語「溶劑化物」係指溶劑分子與溶質之分子或離子組合形成之複合物。該溶劑可為有機化合物、無機化合物或兩者之混合物。如本文中所用，該術語「溶劑化物」包含「水合物」(亦即，由水分子與溶質之分子或離子組合形成之複合物)、半水合物、通道水合物等。溶劑之一些實例包括但不限於甲醇、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲亞碸及水。一般而言，溶劑化形式係等效於非溶劑化形式且涵蓋於本發明之範圍內。
術語「去溶劑化」係指如本文所述之溶劑化物的化合物I形式，且從中已部分地或完全地移除溶劑分子。用以產生去溶劑化形式之去溶劑化技術包括但不限於將化合物I形式(溶劑化物)暴露於真空中，高溫處理該溶劑化物，將該溶劑化物暴露於氣流諸如空氣或氮氣，或其任何組合。因此，經去溶劑化之化合物I形式可為無水的，亦即，完全沒有溶劑分子，或部分溶劑化，其中溶劑分子以化學計量或非化學計量存在。
術語「非晶」係指材料在分子級別上缺乏長程有序且根據溫度可展現固體或液體之物理性質之狀態。通常而言，此等材料不產生辨識性X射線繞射圖，且雖展現固體之性質，但更正式地描述為液體。一加熱就會發生從固體性質變化至液體性質，其特徵在於狀態變化，通常係二級(玻璃轉化)。
本文給出之任何包含化合物I之式或結構亦旨在代表該等化合物之未標記形式以及同位素標記形式。應瞭解，對於任何給定原子，同位素可基本上根據其天然發現之比例存在，或可使用熟習此項技術者已知之合成方法相對於一種或多種同位素增強一種或多種特定原子。因此，氫包含例如
1H、
2H、
3H；碳包含例如
11C、
12C、
13C、
14C；氧包含例如
16O、
17O、
18O；氮包含例如
13N、
14N、
15N；硫包含例如
32S、
33S、
34S、
35S、
36S、
37S、
38S；氟包含例如
17F、
18F、
19F；氯包含例如
35Cl、
36Cl、
37Cl、
38Cl、
39Cl；及諸如此類。
如本文中所用，術語「治療」(treat/treating/therapy/therapies)及類似術語係指投與有效量之材料，例如如本文所述之化合物I之任何一種或多種固體、結晶或多晶型物以預防、緩和或改善疾病或病症之一種或多種症狀(亦即適應症)及/或以延長治療中之個體之存活。
術語「投與」係指口服投與、作為栓劑投與、局部接觸、靜脈內、腹膜內、肌肉內、病灶內、鼻內或皮下投與，或向個體移植緩慢釋放裝置，例如，微量滲透泵。投與係藉由任何途徑，其包含非經腸及經黏膜(例如，口頰腔、舌下、腭、齒齦、鼻腔、陰道、直腸或經皮)。非經腸投與包含例如靜脈內、肌肉內、小動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內及顱內。其他遞送方式包括但不限於使用脂質體調配物、靜脈輸注、經皮貼片等。
如本文中所用，術語「調節」(modulating/modulate)係指改變生物活性，特別是與特定生物分子諸如LSD1相關聯之生物活性之效應。例如，特定生物分子之促效劑或拮抗劑藉由增加(例如促效劑、活化劑)或降低(例如拮抗劑、抑制劑)生物分子之活性以調節該生物分子(例如LSD1)之活性。此活性通常分別以抑制劑或活化劑之化合物對例如LSD1的抑制濃度(IC
50)或激發濃度(EC
50)表示。
如本文中所用，術語「LSD1介導之疾病或病症」係指一疾病或病症，其中LSD1 (包含其任何突變)之生物功能會影響該疾病或病症之發展、病程及/或症狀，及/或其中LSD1之調節會改變該疾病或病症之發展、病程及/或症狀。LSD1介導之疾病或病症包含LSD1調節為其提供治療益處之疾病或病症，例如，其中使用化合物(包含本文所述之化合物I之一種或多種固體、結晶或多晶型物)之治療為遭受或處於該疾病或病症之風險中的個體提供治療益處。
如本文中所用，術語「組合物」係指適用於向預定個體投與以用於治療目的之含有至少一種醫藥活性化合物(包含其任何固體形式)的醫藥製劑。該組合物可包含至少一種醫藥上可接受之組分以提供化合物之經改良調配物，諸如合適之載劑或賦形劑。
如本文中所用，術語「個體」或「病患」係指使用如本文所述之化合物治療的活有機體，包括但不限於任何哺乳動物(諸如人類)、其他靈長類動物、競技類動物、具有商業利益之動物(諸如牛)、農場動物(諸如馬)，或寵物(諸如狗及貓)。
術語「醫藥上可接受」表示考慮到待治療之疾病或病症及各別投與途徑，所指定材料不具有將導致合理謹慎的醫生避免將該材料投與病患之性質。例如，通常要求此材料基本上係無菌的，例如用於注射劑。
在本文中，術語「治療有效」或「有效量」表示材料或材料的量將有效預防、緩和或改善疾病或醫療病症的一種或多種症狀，及/或延長治療中之個體之存活。該治療有效量將根據化合物、待治療之哺乳動物之疾患或病症及其嚴重程度及年齡、體重等而變化。例如，有效量係足以實現有益或需要之臨床結果的量。該有效量可在單次投與中一次性全部提供，或在數次投與中以提供有效量之分次量提供。將被視為有效量的量的精確確定可基於各個體之個別因素，包含其體型大小、年齡、損傷及/或治療中之疾病或損傷，及自該損傷發生或該疾病發生以來之時間量。熟習此項技術者將能夠基於此項領域中常規的此等考量確定給定個體的有效量。
在一些實施例中，當片語「實質上如圖中所示」應用於X射線粉末繞射圖時意謂包含±0.2°2θ或±0.1°2θ之變化，當應用於DSC溫度記錄圖時意謂包含±3℃之變化，及當應用於熱重分析(TGA)時意謂包含±2%之重量損失變化。
在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99.9%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99.5%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少99%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少98%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少97%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少96%之材料係所提及之多晶型物。在一些實施例中，「(多晶型物之)實質上純形式」意謂在所提及之材料中，至少95%之材料係所提及之多晶型物。在係或可能係調節劑之化合物之使用、測試或篩選的內文中，術語「接觸」意謂使該(等)化合物充分接近特定分子、複合物、細胞、組織、有機體或其他特定材料，從而在該化合物與其他特定材料之間可發生潛在結合相互作用及/或化學反應。
此外，本文中所用之縮寫具有以下各別含義：
2.化合物I之形式
| ACN或MeCN | 乙腈 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMAc | 二甲基乙醯胺 |
| DMSO | 二甲亞碸 |
| DSC | 示差掃瞄熱量法 |
| DVS | 動態蒸汽吸附 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| IPA | 異丙醇或2-丙醇 |
| IPAc | 乙酸異丙酯 |
| LC/MS | 液相層析質譜法 |
| MeOH | 甲醇 |
| MEK | 甲基乙基酮 |
| MTBE | 甲基第三丁基醚 |
| NMR | 核磁共振光譜術 |
| nPrOH | 正丙醇 |
| RT | 室溫 |
| TGA | 熱重分析 |
| THF | 四氫呋喃 |
| v/v | 體積對體積 |
| w/w | 重量對重量 |
| XRPD | X射線粉末繞射 |
一般而言，如上文描述，本發明提供化合物4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(下文「化合物」為「化合物I」)及其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物之結晶形式。化合物I及其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物之結晶形式及化合物I及其鹽、共晶體、溶劑化物或水合物之其他形式(例如非晶形式)在本文中統稱為「化合物I之形式」。
在一些實施例中，化合物I係游離鹼。在一些實施例中，化合物I係鹽或共晶體。在一些實施例中，化合物I係醫藥上可接受之鹽或共晶體。在一些實施例中，化合物I係溶劑化物。在一些實施例中，化合物I係水合物。在一些實施例中，化合物I係無水物。
在一些實施例中，化合物I係呈非晶形式。
用於表徵結晶形式及非晶形式之技術包括但不限於熱重分析(TGA)、示差掃瞄熱量法(DSC)、X射線粉末繞射測定法(XRPD)、單晶X射線繞射測定法、振動光譜術、例如，紅外(IR)及拉曼光譜術、固態及溶液核磁共振(NMR)光譜術、光學顯微術、熱台光學顯微術、掃描電子顯微術(SEM)、電子結晶學及定量分析、粒度分析(PSA)、表面積分析、溶解度測量、溶離度測量、元素分析及卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)。特徵單位晶胞參數可使用一種或多種技術諸如但不限於X射線繞射及中子繞射，包含單晶繞射及粉末繞射來確定。適用於分析粉末繞射資料之技術包含輪廓精修法，諸如利費得晶構精修法(Rietveld refinement)，其可用於例如分析與包括多於一種固相之樣品中之單相相關的繞射峰。適用於分析粉末繞射資料之其他方法包含單位晶胞定碼，其允許熟習此項技術者從包括結晶粉末之樣品中測定單位晶胞參數。
化合物I形式I-半富馬酸鹽。
在一個實施例中，本文提供結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈半富馬酸鹽(化合物I形式I)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：9.37°±0.2°、14.63°±0.2°及21.27°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式I之繞射圖進一步包括選自4.73°±0.2°、18.86°±0.2°及20.65°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式I之繞射圖進一步包括選自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°及20.65°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式I之繞射圖進一步包括選自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、9.37°±0.2°、14.63°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°、21.27°±0.2°及20.65°±0.2°之峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式I之繞射圖係實質上如圖1中所示。
在一些實施例中，化合物I形式I係藉由包括以下之製程製備：
使化合物I在溶劑中之溶液與富馬酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料；
將該漿料加熱至約50℃之溫度；
將該漿料冷卻至室溫；
從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及
乾燥該濾餅，得到化合物I形式I。
在一些實施例中，該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。在一些實施例中，該溶劑係異丙醇。在一些實施例中，化合物I形式I係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。
化合物I形式II-單草酸鹽。
在一個實施例中，本文提供結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈單草酸鹽(化合物I形式II)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：13.86°±0.2°、19.05°±0.2°及22.94°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式II之繞射圖進一步包括選自18.50°±0.2°、22.31°±0.2°及28.48°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式II之繞射圖進一步包括選自15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、22.31°±0.2°及28.48°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式II之繞射圖包括選自13.86°±0.2°、15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、19.05°±0.2、22.31°±0.2°、22.94°±0.2°及28.48°±0.2°之峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式II之繞射圖係實質上如圖2中所示。
在一些實施例中，化合物I形式II係藉由包括以下之製程製備：
使化合物I在溶劑中之溶液與草酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料；
將該漿料加熱至約50℃之溫度；
將該漿料冷卻至室溫；
從漿料中過濾固體，得到濾餅；
乾燥該濾餅，得到化合物I單草酸鹽；及
從乙醇中重結晶化合物I單草酸鹽，得到化合物I形式II。
在一些實施例中，該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。在一些實施例中，該溶劑係異丙醇。在一些實施例中，化合物I形式II係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。
化合物I形式IIIA-IIID-甲磺酸鹽。
在一個實施例中，本文提供結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈甲磺酸鹽(化合物I形式IIIA)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：6.24°±0.2°、16.47°±0.2°及21.20°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之繞射圖進一步包括選自15.39°±0.2°、16.97°±0.2°及21.51°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之繞射圖進一步包括選自8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°及21.51°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之繞射圖包括選自6.24°±0.2°、8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.47°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°、21.20°±0.2°及21.51°±0.2°之峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之繞射圖係實質上如圖3A中所示。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線顯示在約169.3℃開始吸熱。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA之DSC曲線係實質上如圖3B中所示。
在一些實施例中，化合物I形式IIIA係藉由包括以下之製程製備：
使化合物I在溶劑中之溶液與甲磺酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料；
從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及
乾燥該濾餅，得到化合物I形式IIIA。
在一些實施例中，該溶劑係乙腈。在一些實施例中，該溶劑係異丙醇。在一些實施例中，化合物I形式IIIA係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。在一些實施例中，其中該溶劑係苯甲醚，相似製程提供化合物I形式IIIB。在一些實施例中，其中該溶劑係丁醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯，相似製程提供化合物I形式IIIC。在一些實施例中，其中該溶劑係三氟甲苯或異丙醇，相似製程提供化合物I形式IIID。在一些實施例中，化合物I形式IIIB、IIIC、IIID係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。
化合物I形式IVA-IVB-乙磺酸鹽。
在一個實施例中，本文提供結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈乙磺酸鹽(化合物I形式IVA)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：6.17°±0.2°、16.86°±0.2°及20.92°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之繞射圖進一步包括選自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°及21.57°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之繞射圖進一步包括選自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°、21.57°±0.2°及24.26°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之繞射圖包括選自6.17°±0.2°、8.42°±0.2°、16.86°±0.2°、18.99°±0.2°、20.92°±0.2°、21.57°±0.2及24.26°±0.2°之峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之繞射圖係實質上如圖4A中所示。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線顯示在約238.5℃開始吸熱。
在一些實施例中，化合物I形式IVA之DSC曲線係實質上如圖4B中所示。
在一些實施例中，化合物I形式IVA係藉由包括以下之製程製備：
使化合物I在溶劑中之溶液與乙磺酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料；
從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及
乾燥該濾餅，得到化合物I形式IVA。
在一些實施例中，該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。在一些實施例中，化合物I形式IVA係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。在一些實施例中，其中該溶劑係THF或異丙醇，相似製程提供化合物I形式IVB。在一些實施例中，化合物I形式IVB係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。
化合物I形式V-馬來酸鹽。
在一個實施例中，本文提供結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈馬來酸鹽(化合物I形式V)，其特徵在於包括以下峰之化合物I形式IIIA之X射線粉末繞射圖：6.18°±0.2°、17.41°±0.2°及19.34 °±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式V之繞射圖進一步包括選自18.10°±0.2°、22.20°±0.2°及24.14°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式V之繞射圖進一步包括選自12.78°±0.2°、18.10°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°及25.87°±0.2之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式V之繞射圖包括選自6.18°±0.2°、12.78°±0.2°、17.41°±0.2°、18.10°±0.2°、19.34°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°、25.87°±0.2°之峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
在一些實施例中，化合物I形式V之繞射圖係實質上如圖5A中所示。
在一些實施例中，化合物I形式V之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線顯示在約139.9℃開始吸熱。
在一些實施例中，化合物I形式V之DSC曲線係實質上如圖5B中所示。
在一些實施例中，化合物I形式V係藉由包括以下之製程製備：
使化合物I在溶劑中之溶液與馬來酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料；
從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及
乾燥該濾餅，得到化合物I形式V。
在一些實施例中，該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。在一些實施例中，該溶劑係異丙醇。在一些實施例中，化合物I形式V係藉由實例部分中所述之步驟順序製備。
3.醫藥組合物、套組及投與方式
如本文所述之化合物I之形式可以醫藥組合物之形式投與。因此，本文提供醫藥組合物，其包括本文所述化合物I之一種或多種形式及一種或多種醫藥上可接受之媒劑諸如載劑、佐劑及賦形劑。合適之醫藥上可接受之媒劑可包含例如惰性固體稀釋劑及填充劑，包含無菌水溶液及多種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此等組合物係以醫藥領域中熟知之方式製備。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)。該醫藥組合物可單獨投與或與其他治療劑組合投與。
一些實施例係關於醫藥組合物，其包括治療有效量之本文所述化合物I的固體形式。在一些實施例中，醫藥組合物包括選自化合物I形式I、化合物I形式II、化合物I形式IIIA、化合物I形式IVA及/或化合物I形式V之固體形式；及一種或多種醫藥上可接受之載劑。
一些實施例係關於醫藥組合物，其包括如本文所述之化合物I之結晶形式或非晶形式及一種或多種醫藥上可接受之載劑。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈本文所述之非晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈形式II。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈形式IIIA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈形式IVA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少95%之化合物I係呈形式V。
在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈形式II。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈形式IIIA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈形式IVA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少97%之化合物I係呈形式V。
在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈形式II。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈形式IIIA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈形式IVA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99%之化合物I係呈形式V。
在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈形式II。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈形式IIIA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈形式IVA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.5%之化合物I係呈形式V。
在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈如本文所述之結晶形式。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈形式I。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈形式II。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈形式IIIA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈形式IVA。在一個實施例中，醫藥組合物包括化合物I，其中至少99.9%之化合物I係呈形式V。
本文所述化合物I之任何結晶形式可在粉碎或不粉碎後加工成多種形式的醫藥組合物，例如片劑、膠囊、顆粒、細顆粒、藥粉、幹糖漿及例如口服製劑、栓劑、吸入劑、鼻部滴劑、軟膏、貼片、霧劑及諸如此類。
在一些實施例中，組合物包括醫藥上可接受之載劑或賦形劑，諸如填充劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑、錯合劑、增溶劑及界面活性劑，其可經選擇以促進藉由特定途徑投與化合物。載劑之實例包含碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖(諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、脂質、脂質體、奈米粒子及諸如此類。載劑亦包含生理上可相容之液體作為溶劑或用於懸浮液，包含例如注射用水(WFI)之無菌溶液、鹽水溶液、右旋糖溶液、漢克氏溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、植物油、礦物油、動物油、聚乙二醇、液體石蠟及諸如此類。賦形劑亦可包含例如膠體二氧化矽、矽膠、滑石、矽酸鎂、矽酸鈣、鋁矽酸鈉、三矽酸鎂、粉狀纖維素、巨晶纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、苯甲酸鈉、碳酸鈣、碳酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉、絲勞德(syloid)、stearowet C、氧化鎂、澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、甘油單硬脂酸酯、二山崳酸甘油酯、棕櫚油硬脂酸甘油酯、氫化植物油、氫化棉籽油、蓖麻籽油礦物油、聚乙二醇(例如，PEG 4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆(poloxamer)、聚維酮、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多庫酯鈉(sodium docusate)、環糊精(例如，2-羥丙基-δ-環糊精)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、溴化十六基三甲銨、TPGS (d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇醚、聚乙二醇之二脂肪酸酯或聚氧化烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐酯Tween®)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如衍生自諸如油酸、硬脂酸或棕櫚酸之脂肪酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖、乳糖、乳糖單水合物或經噴霧乾燥之乳糖、蔗糖、果糖、磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硫酸鈣、葡萄糖結合劑、葡聚糖、糊精、右旋糖、乙酸纖維素、麥芽糊精、二甲基矽油、聚右旋糖、幾丁聚糖、明膠、HPMC(羥丙基甲基纖維素)、HPC (羥丙基纖維素)、羥乙基纖維素及諸如此類。
醫藥調配物可以每單位劑量含有預定量之活性成分的單位劑量形式存在。此單位可含有例如0.5 mg至1 g，較佳1 mg至700 mg，更佳5 mg至100 mg本發明之化合物(呈游離酸、溶劑化物(包含水合物)或鹽，以任何形式)，其取決於治療中之病症、投與途徑及病患之年齡、體重及病症。較佳的單位劑量調配物係彼等含有活性成分之每日劑量、每周劑量、每月劑量、次劑量或其適當部分者。此外，此類醫藥調配物可藉由藥劑學領域中熟知之任何方法製備。
化合物I及其如本文所述之任何形式通常係以醫藥組合物之形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，該醫藥組合物含有一種或多種化合物I，及其如本文所述之任何形式及一種或多種選自載劑、佐劑及賦形劑之醫藥上可接受之媒劑。合適之醫藥上可接受之媒劑可包含例如惰性固體稀釋劑及填充劑、包含無菌水溶液及多種有機溶劑之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。此等組合物係以醫藥領域中熟知之方式製備。參見，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Co.，Philadelphia，Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics，Marcel Dekker，Inc.第3版(G.S. Banker & C.T. Rhodes編)。
該等醫藥組合物可以單次劑量或多次劑量投與。該醫藥組合物可藉由多種方法，包含例如直腸、口頰腔、鼻內及經皮途徑投與。在某些實施例中，該醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、口服、局部或作為吸入劑投與。
一種投與方式係非經腸投與，例如藉由注射。可摻入本文所述醫藥組合物以供注射之形式包含例如水性或油懸浮液或乳液，與芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及相似醫藥媒劑。
當製備注射劑時，可根據需要將pH調節劑、緩衝劑、穩定劑、等滲劑、局部麻醉劑及諸如此類添加至化合物I之結晶形式；且可根據常規方法將該所得混合物調配成皮下、肌內及靜脈內注射劑。
可用之pH調節劑及緩衝劑之實例包含檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉及諸如此類。可用之穩定劑之實例包含焦亞硫酸鈉、EDTA、硫代乙醇酸及硫代乳酸。可用之局部麻醉劑之實例包含鹽酸普羅卡因(procaine hydrochloride)、鹽酸利度卡因(lidocaine hydrochloride)及諸如此類。可用之等滲劑之實例包含氯化鈉、葡萄糖、D-甘露醇、丙三醇及諸如此類。
口服投與可為本文所述化合物之另一投與途徑。投與可經由例如膠囊或腸溶錠。在製備包含至少一種本文所述化合物或其醫藥上可接受之鹽、同位素富集類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的醫藥組合物時，該活性成分通常經賦形劑稀釋及/或經封閉在此載體中：載體可呈膠囊、小袋、紙或其他容器之形式。當該賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料之形式，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該組合物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、小袋、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、霧劑(呈固體或在液體介質中)、軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末之形式。
口服固體製劑可如下製備。視需要將賦形劑與黏合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、掩味劑或調味劑等一起添加至化合物I之結晶形式中後，將所得混合物藉由此項領域中已知的方法調配成錠劑、包衣錠、顆粒、粉劑、膠囊及諸如此類。
賦形劑之實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素及無水矽酸。黏合劑之實例包含水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿、液體葡萄糖、液體α澱粉、液體明膠、D-甘露醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮及諸如此類。崩解劑之實例包含乾澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖及諸如此類。潤滑劑之實例包含精製滑石、硬脂酸鈉鹽、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇及諸如此類。著色劑之實例包含氧化鈦、氧化鐵及諸如此類。掩味劑或調味劑之實例包含蔗糖、苦橙皮、檸檬酸、L-酒石酸及諸如此類。該等調配物可另外包含潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯。
當製備用於口服投與之液體製劑時，可將掩味劑、緩衝劑、穩定劑、調味劑及諸如此類添加至本文所述化合物I之一種形式中，且可根據常規方法將該所得混合物調配成口服液體製劑、糖漿、酏劑等。
在此情況下，可使用與彼等上述相同之掩味劑或調味劑。緩衝劑之實例包含檸檬酸鈉及諸如此類，及穩定劑之實例包含西黃蓍膠、阿拉伯膠、明膠及諸如此類。根據需要，此等用於口服投與之製劑可根據此項領域中已知之方法用腸溶衣或其他包衣進行包覆以達成例如效果持續之目的。此等包衣劑之實例包含羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇及Tween 80®。
可調配包含如本文所述之化合物I之至少一種形式的組合物，以便藉由使用此項領域中已知之程序在投與該個體後提供該活性成分之快速、持續或延遲釋放。用於口服投與之控釋藥物遞送系統包含滲透泵系統及含有聚合物塗層之儲庫或藥物-聚合物基質調配物之溶離系統。用於本文揭示之方法中之另一調配物使用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於以受控量提供本文所述化合物之連續或不連續輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及用途係在此項領域中熟知的。此等貼片可經構造用於連續、脈動或應需遞送藥劑。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有化合物I及本文所述之其任何形式的均質混合物的固體預調配物組合物。當將此等預調配物組合物稱為均質時，該活性成分可均勻地分散在整個組合物中，由此該組合物可容易地細分成同樣有效的單位劑量形式，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
化合物I及如本文所述之其任何形式之錠劑或丸劑可經包覆或以其他方式複合以提供給予延長作用之優點之劑型，或以保護其免受胃酸條件的影響。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑型及外部劑型組分，後者係呈包覆前者之包膜形式。該兩種組分可經腸溶層分離，該腸溶層用以抵抗在胃中崩解，並使該內部組分完整通過進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此等腸溶層或包衣，此等材料包含多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
在另一態樣中，本發明提供套組或容器，其包含化合物I，及如本文所述之其任何形式，或本文所述之任何其醫藥組合物。在一些實施例中，將該化合物或組合物包裝在例如小瓶、瓶、燒瓶中，其可進一步包裝在例如盒子、封套或袋子中；該化合物或組合物經美國食品及藥物管理局或相似監管機構批准用於投與哺乳動物(例如人類)；該化合物或組合物經批准用於投與哺乳動物(例如人類)，用於溴域蛋白介導之疾病或病症；本文揭示之套組或容器可包含書面使用說明及/或該化合物或組合物適合或經批准用於投與哺乳動物(例如人類)用於溴域介導之疾病或病症之其他指示；且該化合物或組合物可包裝成單位劑量或單次劑量形式，例如單劑量丸劑、膠囊及諸如此類。
考慮到因素諸如該化合物活性(活體外，例如該化合物IC
50對靶，或動物效力模型中的活體內活性)、動物模型中之藥物動力學結果(例如生物半衰期或生體可用率)、該個體之年齡、體型大小及體重，及與該個體相關之疾患，可藉由標準程序確定待投與之各種化合物的量。此等因素及其他因素之重要性已為一般技術人員所熟知。一般而言，劑量將在治療中之個體之約0.01至50 mg/kg，亦約0.1至20 mg/kg之範圍內。可使用多次劑量。
欲摻入各此等劑量單位形式中之化合物I之任何形式之量取決於接受該化合物投與之病患的病症、劑型等。一般而言，在口服劑、注射劑及栓劑的情況下，本發明之化合物之量較佳分別為每劑量單位形式0.05至1000 mg、0.01至500 mg及1至1000 mg。
此劑型之藥物之每日劑量取決於該病患之病症、體重、年齡、性別等，且不能一概而論。例如，本文所述化合物I之鹽用於成年人(體重：50至70 kg)的每日劑量可為0.05至5000 mg，或0.1至1000 mg；且可以每天一個劑量或二至四個分劑量或任何其他合適之給藥時間表投與。
4.給藥
對於任何特定個體，化合物I及本文所述之其任何形式的特定劑量將取決於多種因素，其包含所使用之特定化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄率、藥物組合及接受治療之個體中之特定疾病的嚴重程度。例如，劑量可表示為每公斤個體體重所對應之本文所述化合物之毫克數(mg/kg)。在約0.1與150 mg/kg之間之劑量可為合適的。在一些實施例中，約0.1及100 mg/kg可為合適的。在其他實施例中，在0.5與60 mg/kg之間之劑量可為合適的。在一些實施例中，每天每kg體重約0.0001至約100 mg、每kg體重約0.001至約50 mg化合物或每kg體重約0.01至約10 mg化合物的劑量可為合適的。在調整體型大小差異很大之個體之間的劑量時，諸如在兒童及成年人中使用該藥物時，或將在非人類個體(諸如狗)中之有效劑量轉換為適合人類個體之劑量時，根據該個體之體重進行標準化係特別有用的。
5. LSD1之疾病適應症及調節
本文提供一種用於治療哺乳動物中離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1A (LSD-1)相關之疾病或病症的方法，該方法包括向哺乳動物投與治療有效量之本文所述化合物I的結晶形式，或本文所述組合物。
在一些實施例中，該LSD-1相關之疾病或病症係癌症。
在一些實施例中，該癌症係惡性腫瘤。
在一些實施例中，該癌症係頭頸癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、骨髓化生不良症候群、慢性骨髓增生性疾病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦瘤或間皮瘤。
在一些實施例中，該癌症係非小細胞肺癌、小細胞肺癌、白血病或骨髓化生不良症候群。
在某些實施例中，本發明提供化合物I及本文所述之其任何形式或本文所述之其任何醫藥組合物在製備用於治療本文所述疾病或病症之藥物中之用途。在其他實施例中，本發明提供化合物I，及本文所述之其任何形式，或本文所述之其任何醫藥組合物，其用於治療本文所述疾病或病症。
實例
儀器技術
X射線粉末繞射
使用配備LynxEye偵測器之Bruker D2 Phaser粉末繞射儀進行X射線粉末繞射(XRPD)分析。該等樣品經過最低限度之準備，但若必要，在收集前將其等在研杵及研缽中輕輕研磨。該等樣品位於5 mm袋(約5至10 mg)內之矽樣品架的中心。在資料收集期間連續旋轉該等樣品，並在4°至40°2θ之間之範圍內使用0.02°2θ (29)之步幅進行掃描。使用3分鐘或20分鐘收集方法收集資料。使用Bruker Diffrac.Suite處理資料。
示差掃瞄熱量法及熱重分析
使用Perkin Elmer Pyris Diamond TG/DTA 6300測量作為30至600℃溫度之函數的重量損失。掃描速率係每分鐘10℃，且吹掃氣體係氮氣。使用Mettler Toledo DSC 821儀器以STARe軟體操作進行DSC分析。該分析係在40 µL開口鋁盤中在氮氣下進行及樣品大小在1至10 mg之範圍內。典型的分析方法係20℃至250℃，在10℃/分鐘下。
偏光顯微術
用於數位捕捉之儀器係帶有數位相機附件之Olympus BX41顯微鏡。放大倍數係x100及x400。在平面偏光及交叉偏光下觀察樣品。
實例1. 化合物I之合成
4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(化合物I)係根據WO 2017/090756之實例37中所述之程序製備。
實例2.鹽篩選
將化合物I游離鹼施配至小瓶中。在甲醇中製備多種酸相對離子之儲備溶液，並含有1.0 eq相對離子，校正水含量及分析值，並將化學計量(1.0 eq或0.5 eq，如適用)裝入該等小瓶中。將該等經密封之小瓶振盪約1至2小時以幫助受質溶離及鹽形成。然後將小瓶在減壓下在40℃下烘箱乾燥約20小時以確保移除溶劑。然後將經選擇用於篩選之適當淬滅溶劑添加至各小瓶中。將該等小瓶密封並振盪約18至20小時。檢查各小瓶之固體形成。將彼等含有合適量固體的小瓶離心並倒出上清液。將固體集結粒在減壓下乾燥約20小時並藉由XRPD分析。
經測試之溶劑包括但不限於丙酮、CAN、TBME、MEK、IPA、IPAc、1-丁醇、甲醇、乙醇、DCM、甲苯、苯甲醚、乙酸乙酯、THF及/或其組合。經測試之酸相對離子包括但不限於硫酸根、磷酸根、酒石酸根、富馬酸根、蘋果酸根、琥珀酸根、戊二酸根、草酸根、甲磺酸根、乙磺酸根、乳酸根、琥珀酸根及/或其他相似相對離子。
實例3. 化合物I形式I (半富馬酸鹽)
如下製備半富馬酸鹽(化合物I:富馬酸之2:1比例)化合物I形式I。在室溫下向化合物I游離鹼(475 mg，1.0 mmol，1.0當量)在IPA (10 mL)中之溶液中添加含於IPA (5 mL)中之富馬酸(58 mg，0.5 mmol，0.5當量)，且將所得漿料升溫至50℃。在2小時內將該所得混濁漿料緩慢冷卻至RT。然後將該漿料在室溫下再攪拌4小時並過濾。該濾餅用IPA (2 mL)洗滌並在真空下在40℃下乾燥18小時，得到300 mg (53%)之化合物I形式I。形式I展現堆積條狀形態且係高度結晶的。圖1A、圖1B及圖7A分別顯示化合物I形式I之XRPD、DSC及PLM影像。
實例4. 化合物I形式II (單草酸鹽)
如下製備單草酸鹽(化合物I:草酸之1:1比例)。在室溫下向化合物I游離鹼(475 mg，1.0 mmol，1.0當量)在2-丙醇(10 mL)中之溶液中添加含於2-丙醇(4 mL)中之草酸(100 mg，1.1 mmol，1.1當量)，且將所得混濁漿料升溫至50℃。在2小時內將該漿料緩慢冷卻至RT。將該漿料在室溫下再攪拌4小時並過濾。該濾餅用冷2-丙醇(5 mL)洗滌並在真空下在40℃下乾燥42小時，得到280 mg (49.5%)之化合物I單草酸鹽。
重結晶化合物I單草酸鹽以提供形式II：將化合物I單草酸鹽(100 mg，0.17 mmol)懸浮在乙醇:水(3:2比例，10 mL)中。將所得懸浮液加熱至80℃至澄清溶液。將該澄清溶液冷卻至室溫並保持2天。在此期間產物結晶出白色固體。藉由過濾分離該所得固體，且該濾餅用乙醇:水(3:2比例，2 mL)洗滌。將該化合物在真空下在40℃下乾燥18小時，得到80 mg (80%，回收率)之化合物I形式II。形式II展現堆疊層板狀形態且係高度結晶的。圖2A及圖7B分別顯示化合物I形式II之XRPD及PLM影像。
實例5. 化合物I形式IIIA至IIID (甲磺酸鹽)
在室溫下向化合物I游離鹼(250 mg，0.52 mmol，1.0當量)在IPA (5 mL)中之溶液(施配至25 mL圓底燒瓶中)中添加甲磺酸(55.6 mg，0.57 mmol，1.1當量)在2-丙醇(5 mL)中之溶液。在添加期間，產物/鹽開始結晶出，且將所得漿料在室溫下再攪拌4小時。藉由過濾分離產物，及用冷2-丙醇(5 mL)洗滌濾餅。將所得濕濾餅在減壓下在40℃下烘箱乾燥72小時。產量：246 mg，82%之化合物I形式IIIA。形式IIIA展現成簇條狀、板及小球形態。圖3A及圖3B分別顯示化合物I形式IIIA之XRPD及DSC。
為探索甲磺酸鹽之多晶型現象，藉由將化合物I (5 g，10.4 mmol，1.0當量)與甲磺酸(1.11 g，11.4 mmol，1.1當量)在甲醇(50 mL，10體積)中一起混合以製備非晶化合物I甲磺酸鹽。將該混合物在減壓下濃縮至乾燥，並在減壓下在40℃下進一步乾燥。然後將非晶化合物I甲磺酸鹽(約50 mg)與適當溶劑(1 mL，20體積)混合並在40℃下攪拌7至10天。該混合物經冷卻，藉由過濾分離並用過濾母液洗滌，且在減壓下在40℃下乾燥。當溶劑係乙腈時得到化合物I形式IIIA。當溶劑係苯甲醚時，得到化合物I形式IIIB。當溶劑係丁醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮及甲苯時，得到化合物I形式IIIC。在此等條件下，當溶劑係三氟甲苯或異丙醇時，得到化合物I形式IIID。圖8A及圖8B及圖9A分別顯示化合物I形式IIIB、化合物I形式IIIC及化合物I形式IIID之XRPD。
實例6. 化合物I形式IVA至IVB (乙磺酸鹽)
在室溫下向化合物I游離鹼(250 mg，0.52 mmol，1.0當量)在IPA (5 mL)中之溶液(施配至25 mL圓底燒瓶中)中添加乙磺酸(63.7 mg，0.57 mmol，1.1當量)在2-丙醇(5 mL)中之溶液。在添加期間，產物/鹽開始結晶出，且將所得漿料在室溫下再攪拌4小時。藉由過濾分離產物並用冷的2-丙醇(5 mL)洗滌濾餅。將所得濕濾餅在減壓下在40℃下烘箱乾燥72小時。產量：240 mg，78%之化合物I形式IVA。形式IVA展現針狀葉狀並折疊成小管形態。圖4A及圖4B分別顯示化合物I形式IVA之XRPD及DSC。
為探索乙磺酸鹽之多晶型現象，從多種溶劑中進行結晶。將約50 mg每份之乙磺酸鹽裝入各別閃爍小瓶中。如下表中所示向各小瓶中添加適當溶劑並將懸浮液加熱直至完全溶離。若未達成溶離，則在80℃下以小等份添加二元溶劑(水或甲醇)直至達成溶離。暫停攪拌並將溶液從熱源上移開，使其緩慢冷卻並留以靜置。將顯示晶體之小瓶離心，並倒出上清液，且將固體集結粒在40℃下在減壓下烘箱乾燥約20小時。
發現使用THF作為溶劑提供化合物I形式IVB。圖10A及圖10B分別顯示化合物I形式IVB之DSC及XRPD。化合物I形式IVB顯示在約196°C開始熔化事件，而化合物I形式IVA在約238°C開始熔化。
空白條目指示未觀察到晶體
實例7.化合物I形式V (馬來酸鹽)
| 溶劑 | 產率 | XRPD |
| 丙酮 | ||
| 苯甲醚 | ||
| 丁醇 | 81% | 形式IVA |
| 第二丁醇 | 82% | 形式IVA |
| 乙酸丁酯 | ||
| 異丙苯 | ||
| 乙醇 | ||
| 乙酸乙酯 | ||
| 乙酸異丁酯 | ||
| 乙酸異丙酯 | 5% | 形式IVA |
| 乙酸甲酯 | ||
| 3-甲基-1-丁醇 | 84% | 形式IVA |
| 甲基乙基酮 | ||
| 2-甲基-1-丙醇 | 80% | 形式IVA |
| 戊醇 | 86% | 形式IVA |
| 丙醇 | 57% | 形式IVA |
| 乙酸丙酯 | ||
| THF | 90% | 形式IVB (1.4% w.w THF) |
| 乙腈 | 83% | 形式A |
| 氯苯 | ||
| DCM | 75% | 無序(DCM 0.3% w/w) |
| 硝基甲烷 | 86% | 形式IVA |
| 甲苯 |
在室溫下向化合物I游離鹼(250 mg，0.52 mmol，1.0當量)在IPA (5 mL)中之溶液(施配至25 mL圓底燒瓶中)中添加馬來酸(67.2 mg，0.57 mmol，1.1當量)在2-丙醇(5 mL)中之溶液。在添加期間，產物/鹽開始結晶出，且將所得漿料在室溫下再攪拌4小時。藉由過濾分離產物並用冷2-丙醇(2 mL)洗滌濾餅。將所得濕濾餅在減壓下在40℃下烘箱乾燥72小時。產量：217 mg (70%)之化合物I形式V。形式V展現堆積條狀形態。圖5A及圖5B分別顯示化合物I形式V之XRPD及DSC。
實例8.化合物I形式VI (單富馬酸)
在室溫下向化合物I游離鹼(250 mg，0.52 mmol，1.0當量)在IPA (5 mL)中之溶液中添加富馬酸(67.1 mg，0.57 mmol，1.1當量)在IPA (5 mL)中之溶液，且將所得漿料升溫至50℃。在2小時內將該所得混濁漿料緩慢冷卻至RT。然後將該漿料在室溫下再攪拌4小時並過濾。濾餅用IPA (5 mL)洗滌並在真空下在40℃下乾燥72小時。產量：233 mg，75%之化合物I形式VI。形式VI展現堆積條狀高度聚集之層狀晶體形態。圖6A顯示化合物I形式VI之XRPD。
實例9：化合物I形式VII (半草酸鹽)
在室溫下向化合I游離鹼(475 mg)在2-丙醇或乙醇(10 mL)之溶液中添加草酸(0.45 eq)在2-丙醇或乙醇中之溶液，並將所得漿料升溫至50°C。在2小時內將該漿料緩慢冷卻至RT，並在室溫下再攪拌4小時，並過濾。濾餅用冷2-丙醇(5體積)洗滌並在真空下在45℃下乾燥18小時，得到化合物I形式VII。形式VII展現半結晶形態。圖6B顯示化合物I形式VII之PLM影像。
實例10：穩定性測試
測試不同鹽形式之穩定性。將鹽放入20-mL閃爍小瓶中並用金佰利拭紙(Kim wipe)覆蓋，並將所得小瓶暴露於40℃及75% RH (相對濕度)下5天。分析該等樣品之吸水率。該等結果如下所示。
NT表示未經測試
| 鹽 | 初始KF | 在40℃/75% RH下5天 |
| 單富馬酸形式VI | 0.61% | 0.63% |
| 半富馬酸鹽形式I | 0.69% | 1.57% |
| 單草酸鹽(從IPA中) | 2.66% | 4.99% |
| 單草酸鹽(從EtOH中)形式II | 1.06% | 4.46% |
| 甲磺酸鹽形式IIIA | 2.55% | NT |
| 乙磺酸鹽形式IVA | 0.76% | NT |
| 馬來酸鹽形式V | 1.08% | NT |
單富馬酸鹽形式VI在該等測試條件下不吸收水分。觀察到半富馬酸鹽(形式I)及單草酸鹽(形式II)在該等測試條件下吸收在1%與4.5%之間的水。
化合物I之單富馬酸鹽(形式VI)及半富馬酸鹽(形式I)皆從溶液中結晶出。單富馬酸鹽(形式VI)係一種黏性固體且需要很長時間過濾。單富馬酸鹽(VI型)產生板狀晶體；然而，根據XRPD之結晶度低。
半富馬酸鹽(形式I)過濾良好，並根據XRPD產生具有良好結晶度之緊密堆積之條狀或針狀物。
單草酸鹽及半草酸鹽(化合物I形式VII)皆從溶液中結晶出。半草酸鹽(形式VII)為黏性且需要很長時間過濾。
單草酸鹽過濾良好。然而，從IPA獲得之單草酸鹽根據XRPD具有低結晶度且係半結晶材料。
當隨後從乙醇中重結晶之單草酸鹽(化合物I式II)過濾良好，且係高度結晶的(XRPD)。單草酸鹽顆粒(形式II)似乎係由堆疊層及板狀形態組成。
總體而言，半富馬酸鹽形式I係結晶的(XRPD)，具有低殘留水，具有d90=143 μm之粒度分佈(PSD)，且係輕微吸濕性的。形式I表現緊密堆積條狀或針狀形態。從乙醇中重結晶之單草酸鹽(II型)係結晶的(XRPD)，具有d90=50 μm之PSD，具有良好水溶性，且有輕微吸濕性。形式II展現疊層及板狀形態。
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熟習此項技術者將容易瞭解，本發明很好地適用於獲得所提及之目的及優點，以及其中固有的彼等。本文所述之作為較佳實施例之當前代表之方法、變化及組合物係示例性的且無意限制本發明之範圍。熟習此項技術者將想到其中的變化及其他用途，其涵蓋在由申請專利範圍之範疇定義之本發明之精神內。
圖1係化合物I形式I之X射線粉末繞射圖(XRPD)。
圖2係化合物I形式II之X射線粉末繞射圖。
圖3A係化合物I形式IIIA之X射線粉末繞射圖。圖3B係化合物I形式III之示差掃瞄熱量儀(DSC)曲線。
圖4A係化合物I形式IVA之X射線粉末繞射圖。圖4B係化合物I形式IV之示差掃瞄熱量儀(DSC)曲線。
圖5A係化合物I形式V之X射線粉末繞射圖。圖5B係化合物I形式V之示差掃瞄熱量儀(DSC)曲線。
圖6A係化合物I形式VI之X射線粉末繞射圖。圖6B係化合物I形式VII之偏光顯微術(PLM)影像。
圖7A係化合物I形式I之PLM影像。圖7B係化合物I形式II之PLM影像。
圖8A係化合物I形式IIIB之X射線粉末繞射圖。圖8B係化合物I形式IIIC之X射線粉末繞射圖。
圖9A係化合物I形式IIID之X射線粉末繞射圖。
圖10A係化合物I形式IVB之示差掃瞄熱量儀(DSC)曲線。圖10B係化合物I形式IVB之X射線粉末繞射圖。
Claims (50)
- 一種結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈半富馬酸鹽(化合物I形式I)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：9.37°±0.2°、14.63°±0.2°及21.27°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項1之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自4.73°±0.2°、18.86°±0.2°及20.65°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項1之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°及20.65°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項1至3中任一項之結晶形式，其中該繞射圖係實質上如圖1A中所示。
- 如請求項1至4中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係藉由包括以下之製程製備： 使化合物I在溶劑中之溶液與富馬酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料； 將該漿料加熱至約50℃之溫度； 將該漿料冷卻至室溫； 從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及 乾燥該濾餅，得到化合物I形式I。
- 如請求項5之製程，其中該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。
- 如請求項5之製程，其中該溶劑係異丙醇。
- 一種結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈單草酸鹽(化合物I形式II)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：13.86°±0.2°、19.05°±0.2°及22.94°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項8之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自18.50°±0.2°、22.31°±0.2°及28.48°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項8之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、22.31°±0.2°及28.48°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項8至10中任一項之結晶形式，其中該繞射圖係實質上如圖2中所示。
- 如請求項8至11中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係藉由包括以下之製程製備： 使化合物I在溶劑中之溶液與草酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料； 將該漿料加熱至約50℃之溫度； 將該漿料冷卻至室溫； 從漿料中過濾固體，得到濾餅； 乾燥該濾餅，得到化合物I單草酸鹽；及 從乙醇中重結晶化合物I單草酸鹽，得到化合物I形式II。
- 如請求項12之製程，其中該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。
- 如請求項12之製程，其中該溶劑係異丙醇。
- 一種結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈甲磺酸鹽(化合物I形式IIIA)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：6.24°±0.2°、16.47°±0.2°及21.20°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項15之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自15.39°±0.2°、16.97°±0.2°及21.51°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項16之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°及21.51°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項15至17中任一項之結晶形式，其中該繞射圖係實質上如圖3A中所示。
- 如請求項15至18中任一項之結晶形式，其特徵在於顯示在約169.3℃開始吸熱之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線。
- 如請求項19中之結晶形式，其中該DSC曲線係實質上如圖3B中所示。
- 如請求項15至20中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係藉由包括以下之製程製備： 使化合物I在溶劑中之溶液與甲磺酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料； 從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及 乾燥該濾餅，得到化合物I形式IIIA。
- 如請求項21之製程，其中該溶劑係乙腈或異丙醇。
- 如請求項21之製程，其中該溶劑係異丙醇。
- 一種結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈乙磺酸鹽(化合物I形式IVA)，其特徵在於包括以下峰之X射線粉末繞射圖：6.17°±0.2°、16.86°±0.2°及20.92°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項24之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°及21.57°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項24之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°、21.57°±0.2°及24.26°±0.2°之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項25至26中任一項之結晶形式，其中該繞射圖係實質上如圖4A中所示。
- 如請求項24至27中任一項之結晶形式，其特徵在於顯示在約238.5℃開始吸熱之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線。
- 如請求項28之結晶形式，其中該DSC曲線係實質上如圖4B中所示。
- 如請求項24至29中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係藉由包括以下之製程製備： 使化合物I在溶劑中之溶液與乙磺酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料； 從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及 乾燥該濾餅，得到化合物I形式IVA。
- 如請求項30之製程，其中該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。
- 如請求項30之製程，其中該溶劑係異丙醇。
- 一種結晶4-[5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈馬來酸鹽(化合物I形式V)，其特徵在於包括以下峰之化合物I形式IIIA之X射線粉末繞射圖：6.18°±0.2°、17.41°±0.2°及19.34°±0.2°，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項33之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自18.10°±0.2°、22.20°±0.2°及24.14°±0.2°之一個或多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項33之結晶形式，其中該繞射圖進一步包括選自12.78°±0.2°、18.10°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°及25.87°±0.2之兩個或更多個峰，其表示為使用Cu K-α (λ=1.5406 Å)輻射測定的2θ角。
- 如請求項33至35中任一項之結晶形式，其中該繞射圖係實質上如圖5A中所示。
- 如請求項33至36中任一項之結晶形式，其特徵在於顯示在約139.9℃開始吸熱之示差掃瞄熱量法(DSC)曲線。
- 如請求項37之結晶形式，其中該DSC曲線係實質上如圖5B中所示。
- 如請求項33至38中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係藉由包括以下之製程製備： 使化合物I在溶劑中之溶液與馬來酸在溶劑中之溶液在室溫下接觸，得到漿料； 從該漿料中過濾固體，得到濾餅；及 乾燥該濾餅，得到化合物I形式V。
- 如請求項39之製程，其中該溶劑係選自乙腈、苯甲醚、丁醇、異丙醇、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)及甲苯。
- 如請求項39之製程，其中該溶劑係異丙醇。
- 如請求項1至41中任一項之結晶形式，其中該結晶形式係呈實質上純形式。
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至42中任一項之結晶形式，及一種或多種醫藥上可接受之載劑。
- 如請求項43之醫藥組合物，其中至少99%之該化合物I係呈結晶形式。
- 如請求項43之醫藥組合物，其中至少95%之該化合物I係呈結晶形式。
- 一種用於治療哺乳動物中離胺酸特異性組蛋白去甲基酶1A (LSD-1)相關之疾病或病症的方法，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之如請求項1至42中任一項之結晶形式，或如請求項43之組合物。
- 如請求項46之方法，其中該LSD-1相關之疾病或病症係癌症。
- 如請求項47之方法，其中該癌症係惡性腫瘤。
- 如請求項47之方法，其中該癌症係頭頸癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰臟癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、白血病、骨髓化生不良症候群、慢性骨髓增生性疾病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、皮膚癌、腦瘤或間皮瘤。
- 如請求項47之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、小細胞肺癌、白血病或骨髓化生不良症候群。
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