CN117769540A - 4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-l-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-乙基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈的盐的固体形式 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
制备了在本文中称为化合物I的4‑[5‑[(3S)‑3‑氨基吡咯烷‑1‑羰基]‑2‑[2‑氟‑4‑(2‑羟基‑2‑甲基‑丙基)苯基]苯基]‑2‑氟‑苯甲腈的形式，并以固态表征。还提供了化合物I的形式的制造方法和使用方法。
Description
相关申请的交叉引用
根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求2021年5月11日提交的美国临时申请号63/187,125的权益，将所述临时申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本总体上涉及调节赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A(LSD1)的化合物的固体形式、其药物组合物、其治疗用途和制备所述固体形式的方法。
背景技术
化合物4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(本文中称为化合物I)是有效的LSD1抑制剂，并且用作抗肿瘤剂或预防和/或治疗癌症的药剂。
期望这种LSD1抑制剂在用于药物配制品时显示出稳定性。
此外，期望开发易于处理的这种LSD1抑制剂。已知生物活性化合物的吸湿性影响化合物在其掺入潜在的药物组合物中的过程中的处理。吸湿性化合物由于其水分吸收而显现出问题，这导致取决于周围环境中存在的水的量出现化合物质量的变化，使得难以准确地评价化合物的生物功效和确保含有该化合物的药物组合物的均匀性。另外吸湿性化合物可能是粘性的，会在加工过程中引起问题。因此，具有低吸湿性和/或粘性的固体形式是所期望的。
发明内容
本公开文本提供了化合物I和其盐、共晶、溶剂化物和水合物的多晶型和/或无定形形式。本文还描述了用于制备化合物I的形式的方法，包含化合物I的形式的药物组合物，以及在治疗由LSD1介导的疾病中使用此类形式和药物组合物的方法。
附图说明
图1是化合物I形式I的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2是化合物I形式II的X射线粉末衍射图。
图3A是化合物I形式IIIA的X射线粉末衍射图。图3B是化合物I形式III的差示扫描量热仪(DSC)曲线。
图4A是化合物I形式IVA的X射线粉末衍射图。图4B是化合物I形式IV的差示扫描量热仪(DSC)曲线。
图5A是化合物I形式V的X射线粉末衍射图。图5B是化合物I形式V的差示扫描量热仪(DSC)曲线。
图6A是化合物I形式VI的X射线粉末衍射图。图6B是化合物I形式VII的偏振光显微术(PLM)图像。
图7A是化合物I形式I的PLM图像。图7B是化合物I形式II的PLM图像。
图8A是化合物I形式IIIB的X射线粉末衍射图。图8B是化合物I形式IIIC的X射线粉末衍射图。
图9A是化合物I形式IIID的X射线粉末衍射图。
图10A是化合物I形式IVB的差示扫描量热仪(DSC)曲线。图10B是化合物I形式IVB的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
化合物4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈，在本文中称为化合物I，具有下式：
化合物I是LSD1的抑制剂。其合成和使用方法描述于PCT国际申请公开号WO 2017/090756中，将其通过引用以其整体并入本文。
1.定义
如在本说明书中所用，以下词语和短语通常旨在具有如下文所阐述的含义，但是使用它们的上下文另有指示除外。
术语“包含(comprise)”及其变体，如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应以开放、包含性的意义解释，即“包括但不限于”。除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“所述”包括复数指示物。因此，提及“所述化合物”包括多种此类化合物，并且提及“所述测定”包括提及本领域技术人员已知的一种或多种测定及其等效物。
本文提及“约”某一值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括所指示的量±10％。在其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±2.5％。在某些其他实施方案中，术语“约”包括所指示的量±1％。此外，关于术语“约X”包括对“X”的描述。
遍及本公开文本中列举的数值范围旨在用作个别地提到落在该范围内的每个单独值(包括限定该范围的值)的速记符号，并且每个单独值并入说明书中如同其在本文中个别列举一般。
本文提供了化合物I或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的形式。在一个实施方案中，提及化合物I或其盐、共晶、溶剂化物或水合物的形式意指至少50％至99％(例如，至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％)的化合物I或其盐、共晶、溶剂化物或水合物以指定的形式存在于组合物中。例如，在一个实施方案中，提及化合物I形式I意指至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、或至少99％的化合物I以形式I存在于组合物中。
术语“固体形式”是指包括无定形形式以及结晶形式的一种固态材料。术语“结晶形式”是指多晶型物以及溶剂化物、水合物等。术语“多晶型物”是指具有特定物理特性如X射线衍射、熔点等的特定晶体结构。
术语“共晶”是指本文公开的化合物和一种或多种非电离的共晶形成物经由非共价相互作用连接而成的分子复合物。在一些实施方案中，本文公开的共晶可以包括化合物I的非电离形式(例如，化合物I游离形式)和一种或多种非电离的共晶形成物，其中非电离的化合物I和一种或多种共晶形成物通过非共价相互作用连接。在一些实施方案中，本文公开的共晶可以包括化合物I的电离形式(例如，化合物I的盐)和一种或多种非电离的共晶形成物，其中电离的化合物I和一种或多种共晶形成物通过非共价相互作用连接。共晶可以另外以无水、溶剂化物或水合物形式存在。在某些情形下，与母体形式(即，游离分子、两性离子等)或母体化合物的盐相比，共晶可以具有改善的特性。改善的特性可以是增加的溶解度、增加的溶出度、增加的生物利用度、增加的剂量反应、降低的吸湿性、增加的稳定性、正常为无定形的化合物的结晶形式、难以成盐或不可成盐的化合物的结晶形式、降低的形式多样性、更希望的形态等。用于制备和表征共晶的方法是本领域技术人员已知的。
术语“共晶形成物”或“共形成剂”是指与本文公开的化合物I或任何其他化合物缔合的本文公开的一种或多种药学上可接受的碱或药学上可接受的酸。
术语“溶剂化物”是指通过将溶剂分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。如本文所用，术语“溶剂化物”包括“水合物”(即通过将水分子与溶质的分子或离子组合形成的复合物)、半水合物、通道水合物等。溶剂的一些例子包括但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且涵盖于本公开文本的范围内。
术语“去溶剂化的”是指这样的化合物I形式，其为如本文所述的溶剂化物，并且其中的溶剂分子已经部分或完全除去。产生去溶剂化形式的去溶剂化技术包括而不限于，将化合物I形式(溶剂化物)暴露于真空，使溶剂化物经受升高的温度，将溶剂化物暴露于气体(如空气或氮气)流，或其任何组合。因此，去溶剂化的化合物I形式可以是无水的，即完全没有溶剂分子；或者是部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计量量或非化学计量量存在。
术语“无定形”是指这样一种状态，其中材料在分子水平上缺乏长程有序，并且取决于温度，可展现出固体或液体的物理特性。通常此类材料不显示独特的X射线粉末衍射图，并且虽然展现出固体的特性，但更正式地被描述为液体。加热后，发生从固体到液体特性的变化，这表征为状态的变化，通常为二级(玻璃化转变)。
本文给出的任何式或结构，包括化合物I，还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。应理解，对于任何给定的原子，同位素可以根据其天然存在基本上按比率存在，或者可以使用本领域技术人员已知的合成方法针对一种或多种同位素增强一种或多种特定原子。因此，氢包括例如1H、2H、3H；碳包括例如11C、12C、13C、14C；氧包括例如16O、17O、18O；氮包括例如13N、14N、15N；硫包括例如32S、33S、34S、35S、36S、37S、38S；氟包括例如17F、18F、19F；氯包括例如35Cl、36Cl、37Cl、38Cl、39Cl；等。
如本文所用，术语“治疗”(“treat”或“treating”)、“疗法”(“therapy”或“therapies”)等术语是指以有效预防、减轻或改善疾病或病症的一种或多种症状(即适应证)和/或延长所治疗的受试者的存活期的量施用材料(例如，如本文所述的化合物I的任何一种或多种固体、结晶或多晶型物)。
术语“施用”是指向受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用或植入缓释装置(例如，微型渗透泵)。施用通过任何途径进行，包括肠胃外和经粘膜(例如，经颊、舌下、经腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或透皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送方式包括但不限于使用脂质体配制品、静脉内输注、透皮贴剂等。
如本文所用，术语“调节”(“modulating”或“modulate”)是指改变生物活性、尤其是与特定生物分子如LSD1相关的生物活性的作用。例如，特定生物分子的激动剂或拮抗剂通过增加(例如，激动剂、激活剂)或降低(例如，拮抗剂、抑制剂)生物分子(例如，LSD1)的活性来调节该生物分子的活性。这种活性通常分别以用作针对例如LSD1的抑制剂或激活剂的化合物的抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)表示。
如本文所用，术语“LSD1介导的疾病或病症”是指如下疾病或病症，在所述疾病或病症中LSD1(包括其任何突变)的生物功能影响疾病或病症的发展、病程和/或症状，和/或在所述疾病或病症中LSD1的调节改变疾病或病症的发展、病程和/或症状。LSD1介导的疾病或病症包括LSD1调节提供治疗益处的疾病或病症，例如，其中用一种或多种化合物(包括如本文所述的化合物I的一种或多种固体、结晶或多晶型物)治疗为患有该疾病或病症或处于该疾病或病症的风险中的受试者提供治疗益处。
如本文所用，术语“组合物”是指适合于施用于预期受试者以用于治疗目的的药物制剂，其含有至少一种包括其任何固体形式在内的药学活性化合物。组合物可以包括至少一种药学上可接受的组分以提供改进的化合物的配制品，如合适的载体或赋形剂。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指用如本文所述的化合物治疗的活生物体，包括但不限于任何哺乳动物，如人、其他灵长类动物、运动动物、具有商业利益的动物(如牛)、农场动物(如马)、或宠物(如狗和猫)。
术语“药学上可接受的”指示所指示的材料不具有会导致合理谨慎的医学从业者考虑到待治疗的疾病或病症以及对应的施用途径而避免对患者施用材料的特性。例如，通常要求这种材料基本上是无菌的，例如，用于注射剂。
在本发明的上下文中，术语“治疗有效的”或“有效量”指示材料或材料的量有效于预防、减轻或改善疾病或医学病症的一种或多种症状，和/或延长所治疗的受试者的存活期。治疗有效量将根据化合物、障碍或病症及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。例如，有效量是足以实现有益或希望的临床结果的量。有效量可以在单次施用中一次全部提供，或者在几次施用中以提供有效量的多个分开的量提供。可以基于单独针对每名受试者的因素(包括他们的大小、年龄、损伤和/或正在治疗的疾病或损伤，以及自损伤发生或疾病开始以来的时间量)来精确确定什么将被认为是有效量。本领域技术人员将能够基于本领域常规的这些考虑来确定给定受试者的有效量。
在一些实施方案中，短语“基本上如图所示”，当应用于X射线粉末衍射图时，意指包括±0.2°2θ或±0.1°2θ的变化，当应用于DSC热谱图时，意指包括±3摄氏度的变化，并且当应用于热重分析(TGA)时，意指包括±2％体重减轻的变化。
在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少99.9％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少99.5％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少99％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少98％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少97％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少96％是提及的多晶型物。在一些实施方案中，“(多晶型物的)基本上纯的形式”意指在提及的材料中，材料的至少95％是提及的多晶型物。在使用、测试或筛选为或可为调节剂的化合物的上下文中，术语“接触”意指使一种或多种化合物与特定分子、复合物、细胞、组织、生物体或其他指定材料足够接近，使得化合物与其他指定材料之间的潜在结合相互作用和/或化学反应可以发生。
另外，如本文所使用的缩写具有如下各自的含义：
2.化合物I的形式
总体上如上文所述，本公开文本提供了化合物4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(下文“化合物I”的“化合物”)和其盐、共晶、溶剂化物或水合物的结晶形式。化合物I和其盐、共晶、溶剂化物或水合物的结晶形式以及化合物I和其盐、共晶、溶剂化物或水合物的其他形式(例如，无定形形式)在本文中统称为“化合物I的形式”。
在一些实施方案中，化合物I是游离碱。在一些实施方案中，化合物I是盐或共晶。在一些实施方案中，化合物I是药学上可接受的盐或共晶。在一些实施方案中，化合物I是溶剂化物。在一些实施方案中，化合物I是水合物。在一些实施方案中，化合物I是无水物。
在一些实施方案中，化合物I为无定形形式。
用于表征结晶形式和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱术(例如红外(IR)和拉曼光谱术，固态和溶液核磁共振(NMR)波谱法)、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶出度测量、元素分析和卡尔费休分析(Karl Fischer analysis)。表征晶胞参数可以使用一种或多种技术来确定，所述技术例如但不限于X射线衍射和中子衍射，包括单晶衍射和粉末衍射。可用于分析粉末衍射数据的技术包括曲线精修，如里特维尔德精修，其可以用于例如分析与包含多于一个固相的样品中的单相相关的衍射峰。用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞编索引，其允许本领域技术人员从包含结晶粉末的样品中确定晶胞参数。
化合物I形式I–半富马酸盐
在一个实施方案中，本文提供了结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈半富马酸盐(化合物I形式I)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：9.37°±0.2°、14.63°±0.2°和21.27°±0.2°。
在一些实施方案中，化合物I形式I的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自4.73°±0.2°、18.86°±0.2°和20.65°±0.2°的一个或多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式I的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°和20.65°±0.2°的两个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式I的衍射图包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的选自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、9.37°±0.2°、14.63°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°、21.27°±0.2°和20.65°±0.2°的峰
在一些实施方案中，化合物I形式I的衍射图基本上如图1中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式I是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与富马酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
将所述浆料温热至约50℃的温度；
将所述浆料冷却至室温；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式I。
在一些实施方案中，溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，化合物I形式I是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。
化合物I形式II–单草酸盐
在一个实施方案中，本文提供了结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈单草酸盐(化合物I形式II)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：13.86°±0.2°、19.05°±0.2°和22.94°±0.2°。
在一些实施方案中，化合物I形式II的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自18.50°±0.2°、22.31°±0.2°和28.48°±0.2°的一个或多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式II的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、22.31°±0.2°和28.48°±0.2°的两个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式II的衍射图包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的选自13.86°±0.2°、15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、19.05°±0.2°、22.31°±0.2°、22.94°±0.2°和28.48°±0.2°的峰。
在一些实施方案中，化合物I形式II的衍射图基本上如图2中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式II是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与草酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
将所述浆料温热至约50℃的温度；
将所述浆料冷却至室温；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；
将所述滤饼干燥以获得化合物I单草酸盐；以及
使所述化合物I单草酸盐从乙醇中重结晶，以获得化合物I形式II。
在一些实施方案中，溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，化合物I形式II是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。
化合物I形式IIIA-IIID-甲磺酸盐
在一个实施方案中，本文提供了结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈甲磺酸盐(化合物I形式IIIA)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：6.24°±0.2°、16.47°±0.2°和21.20°±0.2°。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自15.39°±0.2°、16.97°±0.2°和21.51°±0.2°的一个或多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°和21.51°±0.2°的两个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的衍射图包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的选自6.24°±0.2°、8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.47°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°、21.20°±0.2°和21.51°±0.2°的峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的衍射图基本上如图3A中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在约169.3℃处开始吸热。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA的DSC曲线基本上如图3B中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式IIIA是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与甲磺酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
在下将所述滤饼干燥以获得化合物I形式IIIA。
在一些实施方案中，溶剂是乙腈。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，化合物I形式IIIA是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。在一些实施方案中，在溶剂是茴香醚时，类似的方法提供化合物I形式IIIB。在一些实施方案中，在溶剂是丁醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮或甲苯时，类似的方法提供化合物I形式IIIC。在一些实施方案中，在溶剂是三氟甲苯或异丙醇时，类似的方法提供化合物I形式IIID。在一些实施方案中，化合物I形式IIIB、IIIC、IIID是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。
化合物I形式IVA-IVB-乙磺酸盐
在一个实施方案中，本文提供了结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈乙磺酸盐(化合物I形式IVA)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：617°±02°、16.86°±02°和2092°±0.2°。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°和21.57°±0.2°的一个或多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°、21.57°±0.2°和24.26°±0.2°的两个或更多个峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的衍射图包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的选自6.17°±0.2°、8.42°±0.2°、16.86°±0.2°、18.99°±0.2°、20.92°±0.2°、21.57°±0.2°和24.26°±0.2°的峰。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的衍射图基本上如图4A中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在约238.5℃处开始吸热。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA的DSC曲线基本上如图4B中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式IVA是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与乙磺酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式IVA。
在一些实施方案中，溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。在一些实施方案中，化合物I形式IVA是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。在一些实施方案中，在溶剂是THF或异丙醇时，类似的方法提供化合物I形式IVB。在一些实施方案中，化合物I形式IVB是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。
化合物I形式V-马来酸盐
在一个实施方案中，本文提供了结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈马来酸盐(化合物I形式V)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的化合物I形式IIIA的X射线粉末衍射图：6.18°±0.2°、17.41°±0.2°和19.34°±0.2°。
在一些实施方案中，另外化合物I形式V的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自18.10°±0.2°、22.20°±0.2°和24.14°±0.2°的一个或多个峰。
在一些实施方案中，另外化合物I形式V的衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自12.78°±0.2°、18.10°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°和25.87°±0.2°的两个或更多个峰。
在一些实施方案中，另外化合物I形式V的衍射图包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自6.18°±0.2°、12.78°±0.2°、17.41°±0.2°、18.10°±0.2°、19.34°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°和25.87°±0.2°的峰。
在一些实施方案中，化合物I形式V的衍射图基本上如图5A中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式V的差示扫描量热法(DSC)曲线示出在约139.9℃处开始吸热。
在一些实施方案中，化合物I形式V的DSC曲线基本上如图5B中所示。
在一些实施方案中，化合物I形式V是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与马来酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式V。
在一些实施方案中，溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。在一些实施方案中，溶剂是异丙醇。在一些实施方案中，化合物I形式V是通过实施例部分中所述的步骤顺序制备的。
3.药物组合物、试剂盒和施用方式
可以将如本文所述的化合物I的形式在药物组合物中施用。因此，本文提供了药物组合物，其包含本文所述的化合物I的一种或多种形式和一种或多种药学上可接受的媒介物如载体、佐剂和赋形剂。合适的药学上可接受的媒介物可以包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以药学领域熟知的方式制备的。参见例如，Remington’sPharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes,编辑)。可以将药物组合物单独施用或与其他治疗剂组合施用。
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文所述的化合物I的固体形式。在一些实施方案中，药物组合物包含选自化合物I形式I、化合物I形式II、化合物I形式IIIA、化合物I形式IVA和/或化合物I形式V的固体形式；和一种或多种药学上可接受的载体。
一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的化合物I的结晶形式或无定形形式和一种或多种药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈如本文所述的无定形形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式II。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式IIIA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式IVA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少95％的化合物I呈形式V。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式II。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式IIIA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式IVA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少97％的化合物I呈形式V。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式II。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式IIIA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式IVA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99％的化合物I呈形式V。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式II。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式IIIA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式IVA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.5％的化合物I呈形式V。
在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈如本文所述的结晶形式。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式I。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式II。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式IIIA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式IVA。在一个实施方案中，药物组合物包含化合物I，其中至少99.9％的化合物I呈形式V。
本文所述的化合物I的任何结晶形式可以在经粉碎或未经粉碎后加工成药物组合物的各种形式，例如片剂、胶囊、颗粒剂、细粒剂、粉状药物、干糖浆和像口服制剂、栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、贴剂、气雾剂等。
在一些实施方案中，组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂，其可以被选择以促进通过特定途径施用化合物。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等。载体还包括生理学上相容的液体作为溶剂或用于混悬剂，包括例如注射用水(WFI)的无菌溶液、盐水溶液、右旋糖溶液、汉克氏溶液、林格氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等。赋形剂还可以包括，例如，胶体二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉状纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、syloid、stearowet C、氧化镁、淀粉、羧甲基淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(例如，PEG 4000-8000)、聚氧乙烯二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如，2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、西曲溴铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇酯)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，来自脂肪酸如油酸、硬脂酸或棕榈酸的脱水山梨醇脂肪酸酯)、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、乙酸纤维素、麦芽糖糊精、西甲硅油、聚右旋糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等。
药物配制品可以按单位剂型存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这样的单位可以含有例如，0.5mg至1g，优选1mg至700mg，更优选5mg至100mg的本公开文本的化合物(以任何形式，作为游离酸、溶剂化物(包括水合物)或盐)，这取决于所治疗的病症、施用途径以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量配制品是含有日剂量、周剂量、月剂量、亚剂量或其适当部分的活性成分的那些。此外，此类药物配制品可以通过药学领域熟知的任何方法制备。
如本文所述的化合物I和其任何形式，通常以药物组合物的形式施用。因此，本文还提供了药物组合物，其含有如本文所述的化合物I和其任何形式中的一种或多种以及一种或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物。合适的药学上可接受的媒介物可以包括，例如，惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物是以药学领域熟知的方式制备的。参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes,编辑)。
药物组合物可以以单一剂量或多剂量施用。药物组合物可以通过各种方法施用，包括例如直肠、颊、鼻内和透皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可以通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、口服、局部或作为吸入剂施用。
一种施用方式是肠胃外，例如通过注射。可以掺入本文所述的药物组合物以用于注射施用的形式包括，例如，具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖、或无菌水溶液、和相似的药物媒介物的水性混悬剂或油性混悬剂或乳剂。
当制备注射剂时，根据需要，可以将pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉药等添加至化合物I的结晶形式中；并且可以根据一般方法将所得混合物配制成皮下、肌内和静脉注射剂。
可用的pH调节剂和缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。可用的稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸和硫代乳酸。可用的局部麻醉药的例子包括盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。可用的等渗剂的例子包括氯化钠、葡萄糖、D-甘露醇、甘油等。
口服施用可以是用于施用本文所述的化合物的另一种途径。施用可以经由例如胶囊或肠溶包衣片剂。在制造包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素富集的类似物、立体异构体、立体异构体的混合物、或前药的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂被稀释和/或封装在可以呈胶囊、小药囊、纸或其他容器的形式的这样的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以呈固体、半固体或液体材料的形式，所述赋形剂充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏、软和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液、和无菌包装散剂的形式。
口服固体制剂可以如下制备。将赋形剂任选地与粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、掩味剂或调味剂等添加至化合物I的结晶形式后，通过本领域已知的方法将所得混合物配制成片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊等。
赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素和硅酸酐。粘合剂的例子包括水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、单糖浆、液体葡萄糖、液体α-淀粉、液体明胶、D-甘露醇、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的例子包括干淀粉、海藻酸钠、琼脂粉、碳酸氢钠、碳酸钙、月桂基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。润滑剂的例子包括净化滑石粉、硬脂酸钠盐、硬脂酸镁、硼砂、聚乙二醇等。着色剂的例子包括氧化钛、氧化铁等。掩味剂或调味剂的例子包括蔗糖、苦橙皮、柠檬酸、L-酒石酸等。配制品可以另外地包括润湿剂；乳化助悬剂；防腐剂如甲基和丙基羟基-苯甲酸酯。
当制备用于口服施用的液体制剂时，可以将掩味剂、缓冲剂、稳定剂、调味剂等添加至本文所述的化合物I的一种形式中，并且可以根据一般方法将所得混合物配制成口服液体制剂、糖浆、酏剂等。
在这种情况下，可以使用与以上提及的相同的掩味剂或调味剂。缓冲剂的例子包括柠檬酸钠等，并且稳定剂的例子包括黄芪胶、阿拉伯树胶、明胶等。根据需要，这些用于口服施用的制剂可以根据本领域已知的方法用肠溶包衣或其他包衣进行包衣，以达到例如效果持久的目的。此类包衣剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇和Tween
可以通过采用本领域中已知的程序来配制包含如本文所述的化合物I的至少一种形式的组合物，以便在施用于受试者之后提供活性成分的迅速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物包被的储器或药物-聚合物基质配制品的溶出系统。用于本文公开的方法中的另一种配制品采用透皮递送装置(“贴剂”)。此类透皮贴剂可以用于以受控量提供本文所述的化合物的连续或不连续输注。用于递送药用药剂的透皮贴剂的构造和用途是本领域熟知的。此类贴剂可以被构造用于药用药剂的连续递送、脉冲递送或按需递送。
为了制备固体组合物如片剂，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有如本文所述的化合物I和其任何形式的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，活性成分可以均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可以容易地细分为同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
可以将如本文所述的化合物I和其任何形式的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混以提供具有延长作用的优点的剂型或以保护所述片剂或丸剂免受胃的酸性条件的影响。例如，片剂或丸剂可以包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈在前者上的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开，该肠溶层用于抵抗在胃中的崩解并且允许内部组分完整地进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用作此类肠溶层或包衣，此类材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
在另一个方面，本公开文本提供了试剂盒或容器，该试剂盒或容器包含如本文所述的化合物I和其任何形式或本文所述的其任何药物组合物。在一些实施方案中，将化合物或组合物包装在例如小瓶、瓶、烧瓶中，这些小瓶、瓶、烧瓶可以进一步包装在例如盒、封包或袋内；化合物或组合物由美国食品和药物管理局或类似的监管机构批准用于向哺乳动物(例如人)施用；化合物或组合物被批准用于向哺乳动物(例如人)施用以用于布罗莫结构域蛋白介导的疾病或病症；本文公开的试剂盒或容器可以包括书面使用说明和/或其他指示即化合物或组合物适合或被批准用于向哺乳动物(例如人)施用以用于布罗莫结构域介导的疾病或病症；并且可以将化合物或组合物以单位剂量或单剂量形式(例如单剂量丸剂、胶囊等)包装。
待施用的各种化合物的量可以通过标准程序考虑到以下因素来确定：如化合物活性(例如，化合物IC50针对靶标的体外活性，或动物功效模型中的体内活性)，动物模型中的药代动力学结果(例如，生物半衰期或生物利用度)，受试者的年龄、大小和体重，以及与受试者相关的障碍。这些和其它因素的重要性是本领域普通技术人员熟知的。通常，剂量将约0.01至50mg/kg，也可以在约0.1至20mg/kg所治疗的受试者的范围内。可以使用多剂量。
并入此类剂量单位形式中每一种中的化合物I的任何形式的量取决于被施用化合物的患者的病症、剂型等。通常，在口服药剂、注射剂和栓剂的情况下，本公开文本的化合物的量优选地分别为每剂量单位形式0.05至1000mg、0.01至500mg和1至1000mg。
这种剂型中药物的每日剂量取决于患者的病症、体重、年龄、性别等，而不能一概而论。例如，用于成人(体重：50 -70kg kg)的本文所述的化合物I的盐的每日剂量可以是0.05至5000mg，或0.1至1000mg；并且可以以每天一次剂量或以两次至四次分剂量或以任何其他合适的给药方案施用。
4.给药
如本文所述的化合物I和其任何形式对任何特定受试者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、经受疗法的受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和特定疾病的严重程度。例如，剂量可以表示为本文所述的化合物的毫克数/公斤受试者体重(mg/kg)。在约0.1与150mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，约0.1和100mg/kg可能是适当的。在其他实施方案中，在0.5与60mg/kg之间的剂量可能是适当的。在一些实施方案中，从约0.0001至约100mg/kg体重/天、从约0.001至约50mg的化合物/kg体重或从约0.01至约10mg的化合物/kg体重的剂量可能是适当的。当在大小大不相同的受试者之间调整剂量时，根据受试者的体重进行标准化是特别有用的，如当在儿童和成人两者中使用所述药物时或当将非人受试者(如狗)中的有效剂量转换为适合于人受试者的剂量时进行。
5.疾病适应证和LSD1的调节
本文提供了一种治疗哺乳动物中赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A(LSD-1)相关疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的本文所述的化合物I的结晶形式或本文所述的组合物。
在一些实施方案中，LSD-1相关疾病或病症是癌症。
在一些实施方案中，癌症是恶性肿瘤。
在一些实施方案中，癌症是头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓增生性疾病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤或间皮瘤。
在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、白血病或骨髓增生异常综合征。
在某些实施方案中，本公开文本提供了如本文所述的化合物I和其任何形式或如本文所述的其任何药物组合物在制造用于治疗如本文所述的疾病或病症的药剂中的用途。在其他实施方案中，本公开文本提供了用于治疗如本文所述的疾病或病症的如本文所述的化合物I和其任何形式或如本文所述的其任何药物组合物。
实施例
仪器技术
X射线粉末衍射
X射线粉末衍射(XRPD)分析是使用配备有LynxEye检测器的Bruker D2 Phaser粉末衍射仪进行的。样本经历最少的制备，但如果需要，在采集之前将它们在研杵和研钵中轻轻研磨。样本位于5mm口袋内的硅样品架的中心(约5至10mg)。在数据收集过程中，连续旋转样品，并且在4°至40°2θ范围之间使用0.02°2θ(29)的步长进行扫描。使用3分钟或20分钟采集方法采集数据。使用Bruker Diffrac.Suite处理数据。
差示扫描量热法和热重分析
使用Perkin Elmer Pyris Diamond TG/DTA 6300来测量随着30至600℃的温度而变化的重量损失。扫描速率是每分钟10℃，并且吹扫气体是氮气。使用Mettler Toledo DSC821仪器以用于采用STARe软件进行DSC分析。在氮气下，在40μL开放铝盘中进行分析，并且样品大小范围为1至10mg。典型的分析方法是以10℃/分钟20℃至250℃。
偏振光显微术
用于数字捕获的仪器是具有数码相机附件的Olympus BX41显微镜。放大率是x100和x 400。在平面偏振光和交叉偏振光下观察样品。
实施例1.化合物I的合成
根据WO 2017/090756的实施例37中所述的程序制备4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基-丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈(化合物I)。
实施例2.盐筛选
将化合物I游离碱分配至小瓶中。在甲醇中制备各种酸反荷离子的储备溶液，并且其含有1.0当量的反荷离子，对含水量和测定值进行校正，并且将化学计量量(1.0当量或0.5当量，如果适用)装入小瓶中。将密封的小瓶震荡约1至2h，以便帮助底物的溶解和盐的形成。然后将小瓶在40℃在减压下烘箱干燥约20h以确保溶剂的除去。然后将选择用于筛选的适当淬灭溶剂添加至每个小瓶中。将小瓶密封并且震荡约18至20h。检查每个小瓶中的固体形成。将含有适量固体的那些小瓶离心，并且倾析出上清液。将固体沉淀在减压下干燥约20h并且通过XRPD分析。
测试的溶剂包括而不限于丙酮、CAN、TBME、MEK、IPA、IPAc、1-丁醇、甲醇、乙醇、DCM、甲苯、茴香醚、乙酸乙酯、THF和/或其组合。测试的酸反荷离子包括而不限于硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐和/或其他类似的反荷离子。
实施例3.化合物I形式I(半富马酸盐)
半富马酸盐(2:1比率的化合物I:富马酸)化合物I形式I制备如下。在室温下，向化合物I游离碱(475mg，1.0mmol，1.0当量)在IPA(10mL)中的溶液中添加在IPA(5mL)中的富马酸(58mg，0.5mmol，0.5当量)，并且将所得浆料温热至50℃。将所得浑浊的浆料经2小时的时间段缓慢冷却至室温。然后将浆料在室温下再搅拌4小时并且过滤。将滤饼用IPA(2mL)洗涤，并在真空下在40℃下干燥18小时，得到300mg(53％)的化合物I形式I。形式I展现出堆积的板条状形态并且是高度结晶的。图1A、图1B和图7A分别示出了化合物I形式I的XRPD、DSC和PLM图像。
实施例4.化合物I形式II(单草酸盐)
单草酸盐(1:1比率的化合物I:草酸)制备如下。在室温下，向化合物I游离碱(475mg，1.0mmol，1.0当量)在2-丙醇(10mL)中的溶液中添加在2-丙醇(4mL)中的草酸(100mg，1.1mmol，1.1当量)，并且将所得浑浊的浆料温热至50℃。将浆料经2小时的时间段缓慢冷却至室温。将浆料在室温下再搅拌4小时并且过滤。将滤饼用冷的2-丙醇(5mL)洗涤，并在40℃下在真空下干燥42小时，得到280mg(49.5％)化合物I单草酸盐。
化合物I单草酸盐的重结晶以提供形式II：化合物I单草酸盐(100mg，0.17mmol)，将其悬浮于乙醇:水(3:2比率，10mL)中。将所得悬浮液加热至80℃至澄清溶液。将澄清溶液冷却至室温并且保持2天。在此时间段期间，产物呈白色固体结晶出来。通过过滤分离所得固体，并将滤饼用乙醇:水(3:2比率，2mL)洗涤。将化合物在40℃下在真空下干燥18小时，得到80mg(80％，回收率)的化合物I形式II。形式II展现出堆叠层板状形态并且是高度结晶的。图2A和图7B分别示出了化合物I形式II的XRPD和PLM图像。
实施例5.化合物I形式IIIA-IIID(甲磺酸盐)
在室温下，向化合物I游离碱(250mg，0.52mmol，1.0当量)在IPA(5mL)中的溶液(分配至25-mL圆底烧瓶中)中添加甲磺酸(55.6mg，0.57mmol，1.1当量)在2-丙醇(5mL)中的溶液。在添加过程中，产物/盐开始结晶出来，并且将所得浆料在室温下再搅拌4h。通过过滤分离产物，并且将滤饼用冷的2-丙醇(5mL)洗涤。将所得湿饼在40℃下在减压下经72h烘箱干燥。产率：246mg，82％的化合物I形式IIIA。形式IIIA展现出簇状板条状、板状和小球形态。图3A和图3B分别示出了化合物I形式IIIA的XRPD和DSC。
为了探索甲磺酸盐的多态性，通过将化合物I(5g，10.4mmol，1.0当量)与甲磺酸(1.11g，11.4mmol，1.1当量)在甲醇(50mL，10体积)中一起混合来制备无定形化合物I甲磺酸盐。将混合物在减压下浓缩至干，并且在40℃下在减压下进一步干燥。然后将无定形化合物I甲磺酸盐(约50mg)与适当的溶剂(1mL，20体积)混合，并且在40℃下搅拌7-10天。将混合物冷却，通过过滤分离并且用过滤母液洗涤，并且在40℃下在减压下干燥。当溶剂是乙腈时，获得化合物I形式IIIA。当溶剂是茴香醚时，获得化合物I形式IIIB。当溶剂是丁醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯、甲基乙基酮和甲苯时，获得化合物I形式IIIC。在这些条件下，当溶剂是三氟甲苯或异丙醇时，获得化合物I型IIID。图8A和图8B和图9A分别示出了化合物I形式IIIB、化合物I形式IIIC和化合物I形式IIID的XRPD。
实施例6.化合物I形式IVA-IVB(乙磺酸盐)
在室温下，向化合物I游离碱(250mg，0.52mmol，1.0当量)在IPA(5mL)中的溶液(分配至25-mL圆底烧瓶中)中添加乙磺酸(63.7mg，0.57mmol，1.1当量)在2-丙醇(5mL)中的溶液。在添加过程中，产物/盐开始结晶出来，并且将所得浆料在室温下再搅拌4h。通过过滤分离产物，并且将滤饼用冷的2-丙醇(5mL)洗涤。将所得湿饼在40℃下在减压下经72h烘箱干燥。产量：240mg，78％的化合物I形式IVA。形式IVA展现为针状叶状并且折叠成小管形态。图4A和图4B分别示出了化合物I形式IVA的XRPD和DSC。
为了探索乙磺酸盐的多态性，进行来自多种溶剂的结晶。将约50mg部分的乙磺酸盐装入单独的闪烁小瓶中。向每个小瓶中添加如下表中所示的适当溶剂，并且将悬浮液加热直至发生完全溶解。如果未实现溶解，则在80℃下以小等分试样添加二元溶剂(水或甲醇)直至实现溶解。暂停搅拌并且将溶液从加热中移出，允许其缓慢冷却并且静置不受干扰。将显示出晶体的小瓶离心并且将上清液倾析，并且将固体沉淀在40℃下在减压下烘箱干燥约20小时。
发现使用THF作为溶剂提供了化合物I形式IVB。图10A和图10B分别示出了化合物I形式IVB的DSC和XRPD。化合物I形式IVB在约196℃开始发生熔化事件，而化合物I形式IVA在约238℃开始发生熔化事件。
| 溶剂 | 产率 | XRPD |
| 丙酮 | ||
| 茴香醚 | ||
| 丁醇 | 81％ | 形式IVA |
| 仲丁醇 | 82％ | 形式IVA |
| 乙酸丁酯 | ||
| 异丙苯 | ||
| 乙醇 | ||
| 乙酸乙酯 | ||
| 乙酸异丁酯 | ||
| 乙酸异丙酯 | 5％ | 形式IVA |
| 乙酸甲酯 | ||
| 3-甲基-1-丁醇 | 84％ | 形式IVA |
| 甲基乙基酮 | ||
| 2-甲基-1-丙醇 | 80％ | 形式IVA |
| 戊醇 | 86％ | 形式IVA |
| 丙醇 | 57％ | 形式IVA |
| 乙酸丙酯 | ||
| THF | 90％ | 形式IVB(1.4％w.w THF) |
| 乙腈 | 83％ | 形式A |
| 氯苯 | ||
| DCM | 75％ | 无序(DCM 0.3％w/w) |
| 硝基甲烷 | 86％ | 形式IVA |
| 甲苯 |
空白条目指示未观察到晶体
实施例7.化合物I形式V(马来酸盐)
在室温下，向化合物I游离碱(250mg，0.52mmol，1.0当量)在IPA(5mL)中的溶液(分配至25-mL圆底烧瓶中)中添加马来酸(67.2mg，0.57mmol，1.1当量)在2-丙醇(5mL)中的溶液。在添加过程中，产物/盐开始结晶出来，并且将所得浆料在室温下再搅拌4h。通过过滤分离产物，并且将滤饼用冷的2-丙醇(2mL)洗涤。将所得湿饼在40℃下在减压下经72h烘箱干燥。产率：217mg(70％)的化合物I形式V。形式V展现出堆积的板条状形态。图5A和图5B分别示出了化合物I形式V的XRPD和DSC。
实施例8.化合物I形式VI(单富马酸盐)
在室温下，向化合物I游离碱(250mg，0.52mmol，1.0当量)在IPA(5mL)中的溶液中添加富马酸(67.1mg，0.57mmol，1.1当量)在IPA(5mL)中的溶液，并且将所得浆料温热至50℃。将所得浑浊的浆料经2小时的时间段缓慢冷却至室温。然后将浆料在室温下再搅拌4小时并且过滤。将滤饼用IPA(5mL)洗涤并在40℃下在真空下干燥72小时。产量：233mg，75％的化合物I形式VI。形式VI展现出堆积板条状的高度聚集的层状晶体形态。图6A示出了化合物I形式VI的XRPD。
实施例9.化合物I形式VII(半草酸盐)
在室温下，向化合物I游离碱(475mg)在2-丙醇或乙醇(10mL)中的溶液中添加在2-丙醇或乙醇中的草酸(0.45当量)，并且将所得浆料温热至50℃。将浆料在2小时的时间段内缓慢冷却至室温，并且在室温下再搅拌4小时，并且过滤。将滤饼用冷的2-丙醇(5体积)洗涤并且在45℃下在真空下干燥18小时，以提供化合物I形式VII。形式VII展现出半结晶形态。图6B示出了化合物I形式VII的PLM图像。
实施例10.稳定性测试
测试不同盐形式的稳定性。将盐置于20-mL闪烁小瓶中并用Kim擦拭纸覆盖，并且将所得小瓶暴露于40℃和75％ RH(相对湿度)五天。分析样品的吸水率。结果在下文中示出。
| 盐 | 初始KF | 5天在40℃/75％RH下 |
| 单富马酸盐形式VI | 0.61％ | 0.63％ |
| 半富马酸盐形式I | 0.69％ | 1.57％ |
| 单草酸盐(来自IPA) | 2.66％ | 4.99％ |
| 单草酸盐(来自EtOH)形式II | 1.06％ | 4.46％ |
| 甲磺酸盐形式IIIA | 2.55％ | NT |
| 乙磺酸盐形式IVA | 0.76％ | NT |
| 马来酸盐形式V | 1.08％ | NT |
NT意指未测试
在测试条件下，单富马酸盐形式VI不吸收水分。在测试条件下，观察到半富马酸盐(形式I)和单草酸盐(形式II)吸收1％与4.5％之间的水。
化合物I的单富马酸盐(形式VI)和半富马酸盐(形式I)二者都从溶液中结晶出来。单富马酸盐(形式VI)是粘性固体，并且花费长时间过滤。单富马酸盐(形式VI)产生板状晶体；然而，通过XRPD得出结晶度低。
半富马酸盐(形式I)过滤良好，并且产生具有良好结晶度(通过XRPD得出)的紧密堆积的板条状物或针状物。
单草酸盐和半草酸盐(化合物I形式VII)二者都从溶液中结晶出来。半草酸盐(形式VII)是粘性的并且花费长时间过滤。
单草酸盐过滤良好。然而，从IPA获得的单草酸盐具有低结晶度(通过XRPD得出)并且是半结晶材料。
当随后从乙醇中重结晶时，单草酸盐(化合物I形式II)过滤良好，并且是高度结晶的(XRPD)。单草酸盐(形式II)的颗粒显现由堆叠的层和板状形态构成。
总体而言，半富马酸盐形式I是结晶的(XRPD)，具有低的残余水，具有d90＝143μm的粒度分布(PSD)，并且有轻微吸湿性。形式I展现出紧密堆积的板条状或针状形态。从乙醇中重结晶的单草酸盐(形式II)是结晶的(XRPD)，具有d90＝50μm的PSD，具有良好的溶解性，并且有轻微吸湿性。形式II展现出堆叠的层和板状形态。
本说明书中引用的所有专利和其他参考文献指示本公开文本所属领域的技术人员的技术水平，并且通过引用以其整体(包括任何表格和附图)并入，其程度如同每个参考文献已通过引用以其整体单独地并入。
本领域技术人员将容易理解，本公开文本非常适于获得所提及的结果和优点、以及其中固有的那些。本文所述的方法、变型和组合物是目前优选实施方案的代表，是示例性的，并不旨在限制本公开文本的范围。本领域技术人员将想到其中的改变和其他用途，这些改变和其他用途被涵盖在本公开文本的精神内，由权利要求的范围限定。
Claims (50)
1.结晶4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈半富马酸盐(化合物I形式I)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：9.37°±0.2°、14.63°±0.2°和21.27°±0.2°。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自4.73°±0.2°、18.86°±0.2°和20.65°±0.2°的一个或多个峰。
3.根据权利要求1所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自4.73°±0.2°、8.18°±0.2°、14.79°±0.2°、18.86°±0.2°、20.41°±0.2°和20.65°±0.2°的两个或更多个峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图1A中所示。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与富马酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
将所述浆料温热至约50℃的温度；
将所述浆料冷却至室温；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式I。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
8.结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈单草酸盐(化合物I形式II)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：13.86°±0.2°、19.05°±0.2°和22.94°±0.2°。
9.根据权利要求8所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自18.50°±0.2°、22.31°±0.2°和28.48°±0.2°的一个或多个峰。
10.根据权利要求8所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自15.83°±0.2°、16.32°±0.2°、18.50°±0.2°、18.79°±0.2°、22.31°±0.2°和28.48°±0.2°的两个或更多个峰。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图2中所示。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与草酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
将所述浆料温热至约50℃的温度；
将所述浆料冷却至室温；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；
将所述滤饼干燥以获得化合物I单草酸盐；以及
使所述化合物I单草酸盐从乙醇中重结晶，以获得化合物I形式II。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
15.结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈甲磺酸盐(化合物I形式IIIA)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：6.24°±0.2°、16.47°±0.2°和21.20°±0.2°。
16.根据权利要求15所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自15.39°±0.2°、16.97°±0.2°和21.51°±0.2°的一个或多个峰。
17.根据权利要求16所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.52°±0.2°、15.39°±0.2°、16.97°±0.2°、17.95°±0.2°和21.51°±0.2°的两个或更多个峰。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图3A中所示。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的结晶形式，其表征为显示在约169.3℃处开始吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
20.根据权利要求19所述的结晶形式，其中所述DSC曲线基本上如图3B中所示。
21.根据权利要求15-20中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与甲磺酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
在下将所述滤饼干燥以获得化合物I形式IIIA。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是乙腈或异丙醇。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
24.结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈乙磺酸盐(化合物I形式IVA)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的X射线粉末衍射图：6.17°±0.2°、16.86°±0.2°和20.92°±0.2°。
25.根据权利要求24所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°和21.57°±0.2°的一个或多个峰。
26.根据权利要求24所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自8.42°±0.2°、18.99°±0.2°、21.57°±0.2°和24.26°±0.2°的两个或更多个峰。
27.根据权利要求25-26中任一项所述的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图4A中所示。
28.根据权利要求24-27中任一项所述的结晶形式，其表征为显示在约238.5℃处开始吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
29.根据权利要求28所述的结晶形式，其中所述DSC曲线基本上如图4B中所示。
30.根据权利要求24-29中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与乙磺酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式IVA。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
33.结晶的4-[5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-2-[2-氟-4-(2-羟基-2-甲基丙基)苯基]苯基]-2-氟-苯甲腈马来酸盐(化合物I形式V)，其表征为包含以使用Cu K-α辐射确定的2θ角表示的以下峰的化合物I形式IIIA的X射线粉末衍射图：6.18°±0.2°、17.41°±0.2°和19.34°±0.2°。
34.根据权利要求33所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自18.10°±0.2°、22.20°±0.2°和24.14°±0.2°的一个或多个峰。
35.根据权利要求33所述的结晶形式，其中所述衍射图进一步包含以使用Cu K-α 辐射确定的2θ角表示的选自12.78°±0.2°、18.10°±0.2°、22.20°±0.2°、24.14°±0.2°和25.87°±0.2°的两个或更多个峰。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的结晶形式，其中所述衍射图基本上如图5A中所示。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的结晶形式，其表征为显示在约139.9℃处开始吸热的差示扫描量热法(DSC)曲线。
38.根据权利要求37所述的结晶形式，其中所述DSC曲线基本上如图5B中所示。
39.根据权利要求33-38中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式是通过包括以下的方法制备的：
在室温下使化合物I在溶剂中的溶液与马来酸在溶剂中的溶液接触，以获得浆料；
从所述浆料中过滤固体以获得滤饼；以及
将所述滤饼干燥以获得化合物I形式V。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂选自乙腈、茴香醚、丁醇、异丙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲基乙基酮(MEK)和甲苯。
41.根据权利要求39所述的方法，其中所述溶剂是异丙醇。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式处于基本上纯的形式。
43.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至42中任一项所述的化合物I的结晶形式和一种或多种药学上可接受的载体。
44.根据权利要求43所述的药物组合物，其中至少99％的所述化合物I是结晶形式。
45.根据权利要求43所述的药物组合物，其中至少95％的所述化合物I是结晶形式。
46.一种治疗哺乳动物中赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A(LSD-1)相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-42中任一项所述的结晶形式或根据权利要求43所述的组合物。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述LSD-1相关疾病或病症是癌症。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是恶性肿瘤。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、白血病、骨髓增生异常综合征、慢性骨髓增生性疾病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑肿瘤或间皮瘤。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌、小细胞肺癌、白血病或骨髓增生异常综合征。
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