CN104803919A - 用于制备恩杂鲁胺中间体的方法 - Google Patents

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李建其
邢龙轩
郑永勇
吴夏冰
施耐燕
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    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Abstract

本发明提供了一种用于制备恩杂鲁胺中间体F的制备方法，包括如下步骤：（1）将式D化合物和式E化合物在溶剂中，反应；（2）反应结束后冷至室温，加入质子性溶剂；（3）加入极性溶剂，然后从反应产物中收集式F化合物。该制备工艺所有原料易得，反应操作方便，后处理简单，制备方法中未使用有毒有害试剂，该制备方法适合工业化生产。反应通式如下：

Description

用于制备恩杂鲁胺中间体的方法
技术领域
本发明涉及用于制备恩杂鲁胺（Enzalutamide）中间体的制备方法，具体涉及4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯（F）的制备方法。
背景技术
恩杂鲁胺（Enzalutamide）由美国Medivation公司研发，Medivation和日本安斯泰公司开发的雄性激素受体拮抗剂，化学名为4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，对治疗有转移去势耐受型前列腺癌有特殊的疗效。
现有技术用于制备恩杂鲁胺的方法主要有：
CN101333922B中用于制备此类化合物的方法，如下面的方案1所示：
此条路线以硝基甲苯衍生物为原料经氧化，酰氯胺解，还原等6步反应制备目标产物，主要有以下的缺陷：
1)最后一步反应目标产物的收率仅有25%，所以总收率非常低；
2)各中间体的纯化需要进行柱层析，延长了生产时间，增加了成本；
3)使用了毒性很大的试剂丙酮合氰化氢，对劳动保护和环境造成了极大的危害。
CN103108549A中用于制备此类化合物的方法，如下面的方案2所示：
此条路线以对溴邻氟苯甲酸为原料经5步反应制备目标产物，此条路线使用高毒性试剂碘甲烷等甲基化试剂，不利于环境保护且对生产安全带来了很大的隐患。
CN103108549A中还公开了一种制备恩杂鲁胺的方法，如下方案3所示：
方案3
此方法收率极低，造成原料浪费和生产成本的增高。
4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸酯（F）可作为制备恩杂鲁胺的关键中间体，通过甲胺化反应得到恩杂鲁胺:
专利CN101333922B报道了化合物F的结构，但未见报道其合成方法。
发明内容
本发明的目的是公开一种化合物F的制备方法，其用于制备恩杂鲁胺的中间体，以克服现有技术制备恩杂鲁胺存在的缺陷。
本发明公开的用于制备恩杂鲁胺中间体的制备方法，包括如下步骤：
将式D化合物和式E化合物在溶剂中，加热反应，反应温度为70～120℃，优选80～100℃；反应时间为10～30h，优选15～24h，反应结束后冷至室温，加入质子性溶剂，优选醇类化合物，更优选甲醇，加热至60℃至回流温度，反应0.5～1h，加入极性溶剂IPAc、IPA或H2O中的一种以上，然后从反应产物中收集式F化合物，反应通式如下：
其中：
R1和R2分别为甲基，乙基或异丙基；
所述的溶剂为DMSO、DMF、IPAc、IPA或H2O中的一种以上；
式E化合物的当量为式D化合物的1.0～3.0当量，优选1.5～2.5当量；
极性溶剂IPAc、IPA或H2O的用量与式D化合物的比为10-20mL/g；
式E化合物可采用商业化产品。
所述式D化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式C化合物加入R2-OH中，在催化量的酸的存在下，40～100℃反应1～24小时，优选10～20小时，然后从反应产物中收集D化合物；
所述的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸或对甲苯磺酸；
酸的用量为式C的0.05～1.00当量，优选0.10～0.50当量，更优选0.20～0.30当量；
或者：
将式C化合物加入R2-OH后，再加入氯化亚砜，在回流下反应1～24小时，优选10～20小时，然后从反应产物中收集D化合物；
其中，氯化亚砜的用量为式C的0.5～1.5当量，优选1.0～1.2当量；
其中R2-OH为甲醇、乙醇或异丙醇，R2-OH的用量与式C化合物的比为10-13mL/g；
所述式C化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式A化合物与式B化合物，在溶剂中，铜催化剂存在下，在80～120℃反应4～24小时，其中优选90～110℃，反应6～15小时，然后从反应产物中收集C化合物；
其中：
LG为I，Br，Cl等离去基团；
R1为甲基，乙基或异丙基；
所述的溶剂选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乙酸异丙酯、异丙醇或水中的一种，优选二甲亚砜或二甲基甲酰胺中的一种；
B化合物的加入量为A的1.0～2.0当量，优选1.2～1.8当量；
所述铜催化剂选自氯化亚铜、碘化亚铜或铜粉等，优选氯化亚铜或碘化亚铜；
铜催化剂加入当量为式A的0.05～0.50当量，优选0.10～0.30当量；
所述式A化合物和式B化合物，均可采用商业化产品。
本发明化合物F的制备方法未见文献报道，其制备工艺所用原料易得，反应操作方便，后处理简单，制备方法中未使用有毒有害试剂，该制备方法适合工业化生产。
以化合物F为中间体制备恩杂鲁胺，与现有文献方法比较，克服了现有技术存在的主要弊端，革除了柱层析等费时费力的操作，避免了碘甲烷等高毒性试剂的使用，降低了劳保风险和对环境的污染，提高了总收率，简化了后处理，稳定了工艺，降低了生产成本，适用于工业放大。
具体实施方式
实施例1
制备2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯基氨基）-2-甲基丙酸(C)
在1.0L的四口瓶中加入4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯（A，100g），2-氨基异丁酸（66g，1.5当量）﹑氯化亚铜（8.4g，0.2当量）﹑碳酸钾（148g，2.5当量）﹑DMF（700ml）﹑H2O（5ml）在氮气保护下加热至105℃反应14h后，冷至常温，加入IPAc（600ml）和H2O（1.2L），搅拌，分液，取水层，加入1M的柠檬酸水溶液调节pH=4，析出固体，冷至5℃以下，抽滤，干燥，得白色固体的产物2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯基氨基）-2-甲基丙酸（C，85.9g，收率78.5%）。MS m/z256[M+H]+；1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.81-7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(br,1H),7.40-7.38(d,J=8.0Hz,1H),3.77(s,3H),1.59(s,6H)。
实施例2
制备2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯基氨基）-2-甲基丙酸甲酯(D)
在2.0L的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯基氨基）-2-甲基丙酸（C，100g）﹑MeOH（1.0L）﹑DMF（3.0ml）后冷至10℃以下，滴入SOCl2（30ml，1.05当量），滴加完毕后回流反应12h，TCL监测反应完毕后，蒸干溶剂，加入H2O（400ml）和EtOAc（400ml）,搅拌，滴入碳酸钠水溶液调pH=8，分液，取有机层，蒸干溶剂，加入石油醚（400ml）搅拌洗涤，得白色固体产物2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯基氨基）-2-甲基丙酸甲酯（D，101.5g，收率96.2%）。MSm/z270[M+H]+；1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ7.80-7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.48(br,1H),7.40-7.38(d,J=8.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例3
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸甲酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，84.7g，2当量）﹑DMSO（50ml）和IPAc（100ml）。将反应液加热至90℃反应20h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至60℃反应60min后冷至常温，加入IPAc（600ml）﹑H2O（300ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPA（750mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯（F，71.7g，收率83.0%）。MS m/z466[M+H]+；1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.41-8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.10-8.06(m,2H),7.52-7.49(dd,J1=11.2Hz,J1=1.6Hz,1H),7.41-7.39(dd,J1=8.4Hz,J1=1.6Hz,1H),3.89(s,3H),1.54(s,6H)。HPLC含量：98.9%。
实施例4
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸乙酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（乙氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸乙酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，95.9g，2.50当量）﹑DMF（50ml）和IPAc（100ml）。将反应液加热至120℃反应24h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至70℃反应30min后冷至常温，加入IPAc（600ml）﹑H2O（300ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPAc（500mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸乙酯（F，64.5g，收率80.0%）。MS m/z480[M+H]+；1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.40-8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.10-8.06(m,2H),7.53-7.49(dd,J1=11.2Hz,J1=1.6Hz,1H),7.41-7.39(dd,J1=8.4Hz,J1=1.6Hz,1H),4.25-4.20(q,J=6.8Hz,2H),1.54(s,6H),1.29-1.25(t,J=6.8Hz,3H)。HPLC含量：99.2%。
实施例5
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸异丙酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（异丙氧基甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸异丙酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，52.6g，1.5当量）﹑DMSO（50ml）和IPAc（100ml）。将反应液加热至70℃反应10h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至70℃反应40min后冷至常温，加入IPAc（600ml）﹑H2O（300ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPA（1.0L）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸乙酯（F，64.9g，收率81.0%）。MS m/z494[M+H]+；1HNMR(400Hz,DMSO-d6)δ8.40-8.38(d,J=8.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.10-8.07(m,2H),7.52-7.49(dd,J1=11.2Hz,J1=1.6Hz,1H),7.42-7.40(dd,J1=8.4Hz,J1=1.6Hz,1H),5.27(m,1H),1.55(s,6H),1.33-1.32(d,J=2.0Hz,6H)。HPLC含量：99.0%。
实施例6
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸甲酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，42.4g，1当量）﹑IPA（100ml）。将反应液加热至80℃反应25h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至70℃反应50min后冷至常温，加入IPAc（600ml）和H2O（300ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPAc（750mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯（F，56.2g，收率65.0%）。HPLC含量：99.4%。
实施例7
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸甲酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，127.1g，3当量）﹑DMSO（100ml）。将反应液加热至80℃反应30h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至80℃反应60min后冷至常温，加入IPAc（600ml）﹑H2O（300ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPA（750mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯（F，73.5g，收率85.1%）。HPLC含量：98.9%。
实施例8
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（甲氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸甲酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，52.6g，1.5当量）﹑DMSO（50ml）和H2O（100ml）。将反应液加热至90℃反应15h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至70℃反应60min后冷至常温，加入IPAc（600ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPA（750mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸甲酯（F，75.4g，收率87.3%）。HPLC含量：98.8%。
实施例9
制备4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸乙酯(F)
在500ml的四口瓶中加入2-（3-氟-4-（乙氧甲酰基）苯甲氨基）-2-甲基丙酸乙酯（D，50g）﹑4-异硫氰基-2-（三氟甲基）苯甲腈（E，95.9g，2.50当量）和DMF（100ml）。将反应液加热至120℃反应20h，冷至常温，加入MeOH（15ml），加热至70℃反应30min后冷至常温，加入IPAc（600ml）﹑H2O（300ml）和IPA（100ml），搅拌，分液将有机相蒸除溶剂至约450ml，加入IPAc（500mL）加热至80℃至完全溶解，随后冷至10℃，析出白色固体，抽滤，干燥，得4-（3-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基）-2-氟-苯甲酸乙酯（F，72.5g，收率90.0%）。HPLC含量：99.1%。

Claims (8)

1.化合物F用于制备恩杂鲁胺的中间体,其制备方法的特征在于，包括如下步骤：
（1）将式D化合物和式E化合物在溶剂中，反应；
（2）反应结束后冷至室温，加入质子性溶剂；
（3）加入极性溶剂，然后从反应产物中收集式F化合物，反应通式如下：
其中：
R1和R2分别为甲基，乙基或异丙基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为70～120℃，反应时间为10～30h。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（2）中，所述质子性溶剂为醇类化合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述质子性溶剂为甲醇。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于，60℃至回流温度反应0.5～1h。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中，所述极性溶剂为IPAc、IPA或H2O中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的溶剂为DMSO、DMF、IPAc、IPA或H2O中的一种以上。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中，式E化合物的当量为式D化合物的1.0～3.0当量。
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