CN102421291A - 具体的二芳基乙内酰脲和二芳基乙内酰硫脲化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了组合物诸如药物组合物，其包含具体的二芳基乙内酰脲和二芳基乙内酰硫脲化合物或其盐或溶剂化物。本发明也描述了分离和纯化形式的所述化合物及单位剂型、基本纯的化合物的组合物和包含所述化合物的试剂盒。所述化合物及其药物组合物可用于预防和/或治疗各种病症，包括前列腺癌、帕金森病、阿尔茨海默病和其它病症。

Description

具体的二芳基乙内酰脲和二芳基乙内酰硫脲化合物
对相关申请的交叉参考
本专利申请要求2009年2月24日提交的美国临时专利申请61/155,119和2009年2月27日提交的美国临时专利申请61/156,398的优先权。将这些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。
关于受联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用。
技术领域
本发明提供了三种具体的二芳基乙内酰脲和两种具体的二芳基乙内酰硫脲化合物及包含这五种具体的化合物的药物组合物和其它形式。本发明也提供了用于在哺乳动物中预防和/或治疗病症诸如帕金森病、阿尔茨海默病和前列腺癌的方法。
背景技术
二芳基乙内酰脲化合物(包括二芳基乙内酰硫脲化合物)已在美国公开文本2007/0004753、2007/0254933和2009/0111864中描述。然而，仍需要用于治疗各种疾病(包括前列腺癌)的新颖疗法。也需要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病的新颖疗法。
本申请详述的(MI)-(MV)为在美国公开文本2007/0004753中披露的化合物RD162’的代谢物且可用于治疗。
发明内容
本发明描述了化合物(MI)-(MV)。本申请提供的式(I)描述且是指式(MI)-(MV)的化合物。化合物(MI)经去甲肾上腺素转运蛋白起作用。去甲肾上腺素转运蛋白调节剂已用在治疗抑郁、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和帕金森病的疗法中。化合物(MII)经孕酮受体起作用。孕酮受体调节剂已用在涉及孕酮的疗法中。孕酮受体调节剂已潜在地用于节育以预防妊娠或中止妊娠。化合物(MIV)对σ受体起作用。σ受体调节剂已用在治疗抑郁的疗法中。化合物(MI)-(MV)为化合物RD162’的代谢物。RD162’已用于治疗前列腺癌。
本发明也描述了方法和组合物。在一个变化形式中，所述方法包括对个体给药可有效调节受体诸如在表5和9中列出的受体的量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物。本申请详述了分离式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的方法。本发明也提供了在疗法中使用式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的方法。在一个方面，所述疗法用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病或前列腺癌。本发明也包括包含式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物和药用载体的药物组合物，所述化合物呈式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的分离和/或纯化形式。本发明也描述了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的单位剂型。
因此，在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
因此，本发明描述了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)的化合物：
Figure BDA0000101432110000022
应该理解的是，本发明也提供了所述化合物的盐诸如药用盐。
式(I)的化合物已被鉴定为化合物RD162’的代谢物，所述化合物RD162’已用于治疗前列腺癌且在美国公开文本2007/0004753中描述。如在以下实施例中所述，RD162’及其代谢物通过对100μL血浆进行由乙腈诱导的蛋白质沉淀来分离。代谢物如下鉴定：对55至800amu的阳离子进行飞行时间扫描测量。若特定分子的断裂所产生的碎片具有与母体RD162’相关的谱图，则所述特定分子被鉴定为潜在的RD162’代谢物。以下五种推定的代谢物出现在大鼠、犬和/或人类的血浆中：(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)。代谢物的结构通过对质谱进行分析来得出，然后对推定的代谢物进行合成。代谢物的分子结构通过LC/MS/MS共洗脱实验来证实，其中将合成的分子直接与从大鼠、犬和人类血浆样品中分离的结构进行比较。
式(I)的化合物也可用在例如治疗前列腺癌或治疗与所述化合物的活性诸如本申请详述的受体结合活性相匹配的其它适应症的疗法中。
在一个实施方案中，关于式(I)的化合物(即化合物(MI)-(MV))，本发明提供了呈基本纯形式的所述化合物。
在一个方面，本发明提供了包含所述化合物的组合物，其中所述组合物不含有血液或其它体液。
在另一个方面，本发明提供了包含式(I)的化合物和药用载体的药物组合物。所述药物组合物可包含一种或多种本申请描述的化合物或其盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明提供了用于预防或治疗本申请列出的病症的方法，且特别地，所述病症可与例如抑郁、记忆功能障碍(诸如阿尔茨海默病和帕金森病)及前列腺癌相关，所述方法包括对有此需要的个体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们的药物组合物。
本发明也包括本发明任意化合物在制备可被给药以治疗诸如本申请公开的适应症(包括前列腺癌)的药物中的用途。
在其它方面，本发明提供了使用以下代表性的合成方案和途径来合成本申请描述的化合物的方法。
本发明提供了药物组合物，其包含(a)式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物及(b)药用载体，
式(I)的化合物为：
Figure BDA0000101432110000041
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。在式(I)的一个方面，X为S且R1为OH或NH2。在式(I)的另一个方面，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。在式(I)的一个具体变化形式中，所述化合物为式(MI)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000042
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MII)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000043
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MIII)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000051
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MIV)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000052
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MV)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000053
本发明也提供了基本纯的化合物的组合物，其中所述化合物为式I的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000054
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
在式(I)的一个方面，X为S且R1为OH或NH2。在式(I)的另一个方面，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。在式(I)的一个具体变化形式中，所述化合物为式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000061
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MII)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000062
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MIII)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000063
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MIV)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000064
在式(I)的另一个变化形式中，所述化合物为式(MV)的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000065
本发明也提供了上述任意实施方案和变化形式的组合物，其中所述组合物含有小于约10wt％(重量百分比)的杂质。
本发明也包括在疗法中向个体给药式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物的方法：
Figure BDA0000101432110000071
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
在式(I)的一个方面，X为S且R1为OH或NH2。在式(I)的另一个方面，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。在一个具体实施方案中，所述疗法用于治疗前列腺癌。在另一个实施方案中，所述疗法用于治疗帕金森病或阿尔茨海默病。
本发明也提供了试剂盒，其包含式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
在一个具体变化形式中，X为S且R1为OH或NH2。在另一个变化形式中，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。在一个实施方案中，所述试剂盒还包含使用说明书，其在一个变化形式中为在治疗前列腺癌中使用所述化合物的说明书或在治疗帕金森病或阿尔茨海默病中使用所述化合物的说明书。
本申请也提供了单位剂型，其包含式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000081
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
在一个实施方案中，X为S且R1为OH或NH2。在另一个实施方案中，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
本发明也提供了分离的式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
在一个方面，X为S且R1为OH或NH2。在另一个方面，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
通过参考以下详细描述，其它目的和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
具体实施方式
定义
除非另有明确说明，术语“a”、“an”等是指一个或多个。
本申请使用的“约”某一数值或参数包括(并描述)涉及该数值或参数本身的实施方案。例如，对“约X”的描述包括对“X”的描述。
本申请使用的“药用”是指在生物学或其它方面不具有不良性质的物质，例如可将所述物质加到给药于患者的药物组合物中而不会引起任何显著的不良生物学作用或不会与所述组合物所含有的任何其它组分发生有害的相互作用。药用载体或赋形剂优选已满足毒理学测试和制造测试的所需标准和/或收录在美国FDA编撰的“惰性成分指南”中。
“药用盐”是那些保留游离(非盐)化合物的至少一些生物学活性且可作为药物或药品而给药于个体的盐。药用盐是指离子相互作用而非共价键。所述盐例如包括：(1)与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸为诸如乙酸、草酸、丙酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸等；(2)当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替时形成的盐，所述金属离子为例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。药用盐的其它实例包括在Berge et al.，PharmaceuticalSalts，J.Pharm.Sci.1977 Jan；66(1)：1-19中列出的那些药用盐。药用盐可在制备过程中原位形成，或如下制备：另外使纯化的呈其游离酸或游离碱形式的本发明化合物分别与适合的有机或无机碱或酸反应，并在随后的纯化过程中对由此形成的盐进行分离。应该理解的是，本申请使用的药用盐包括其溶剂加合形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量的溶剂，且经常在结晶过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或当溶剂为醇时，形成醇合物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学或电学性质、稳定性和溶解度。多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可引起一种晶形占优势。
本申请使用的术语“赋形剂”可与“载体”互换使用且是指可用于生产药物或药品(诸如包含本发明化合物作为活性成分的片剂)的惰性或无活性物质。术语“赋形剂”可包括多种物质，包括但不限于用作粘合剂、崩解剂、包衣剂、压缩/包囊助剂、霜剂或洗剂、润滑剂、用于胃肠外给药的溶液剂、用于咀嚼片的物质、甜味剂或矫味剂、助悬剂/胶凝剂或湿法制粒剂的任何物质。粘合剂包括例如卡波姆、聚维酮、黄原胶等；包衣剂包括例如醋酞纤维素、乙基纤维素、结冷胶、麦芽糖糊精、肠溶包衣剂等；压缩/包囊助剂包括例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“可直接压缩的”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或一水合物；任选与阿司帕坦、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包括例如交联羧甲纤维素钠、结冷胶、淀粉羟乙酸钠等；霜剂或洗剂包括例如麦芽糖糊精、角叉菜胶等；润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等；用于咀嚼片的物质包括例如右旋糖、果糖dc、乳糖(一水合物；任选与阿司帕坦或纤维素组合)等；助悬剂/胶凝剂包括例如角叉菜胶、淀粉羟乙酸钠、黄原胶等；甜味剂包括例如阿司帕坦、右旋糖、果糖dc、山梨醇、蔗糖dc等；和湿法制粒剂包括例如碳酸钙、麦芽糖糊精、微晶纤维素等。
除非另有明确说明，本申请使用的“个体”是指哺乳动物，包括但不限于人类、牛类动物、灵长类动物、马类动物、犬科动物、猫科动物、猪类动物和羊类动物。因此，本发明可用于人类医药及兽医领域(包括用于农业动物和家庭宠物)。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指化合物在给定的治疗形式中应该是有效的量。如在现有技术中理解的那样，有效量可以是一个或多个剂量，例如可能需要单剂量或多剂量以实现需要的治疗终点。标准方法可用于测量该作用的程度，诸如用纯化的酶进行的体外测定、基于细胞的测定、动物模型或人类测试。
本申请使用的“治疗”是指用于得到有益的结果或需要的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明目的，有益的或需要的临床结果包括但不限于缓解与疾病或病症相关的症状和/或减轻与疾病或病症相关的症状的程度和/或预防与疾病或病症相关的症状的恶化。
本申请使用的作为受体“调节剂”的化合物是指且包括这样的化合物，所述化合物与受体结合或抑制配体与受体结合或减小、消除、增加、提高或模拟受体的活性。因此，“受体调节剂”包括受体拮抗剂和受体激动剂。
本申请使用的“单位剂型”是指在物理上离散的适于作为单位剂量的单位，每个单位包含预定量(经计算以产生需要的治疗作用)的活性成分及需要的药用载体。
“基本纯的”化合物的组合物是指所述组合物包含小于约35％或小于约20％或小于约15％或优选小于约10％或更优选小于约5％或甚至更优选小于约3％或最优选小于约1％的杂质。
应该理解的是，当本申请以术语“包含”描述实施方案时，本发明也提供了以术语“由......组成”和/或“基本由......组成”描述的其它类似实施方案。
化合物和组合物
在一些方面，本申请提供了化合物和包含所述化合物的组合物例如药物组合物。所述化合物和组合物可用在例如治疗前列腺癌、帕金森病或阿尔茨海默病的疗法中。本申请也提供了基本纯的化合物的组合物，所述化合物为分离的和合成的化合物。本发明也提供了所述化合物的单位剂型。
本申请详述了分离式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和/或(MV)的化合物的方法，诸如从血液或其它体液中分离所述化合物的方法。本发明也包括包含式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物和药用载体的药物组合物，所述化合物为式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的分离和/或纯化形式。
在本发明一个方面，本发明描述了式(MI)、(MII)、(MIII)和(MIV)的化合物及其盐。本发明也提供了式(MV)的化合物。式(MI)、(MII)、(MIII)或(MIV)的化合物可呈分离形式且本发明包括包含分离形式的组合物。本发明也提供了分离形式的化合物(MV)。式(MI)、(MII)、(MIII)或(MIV)的化合物可呈纯化形式且本申请详述了包含呈纯化形式的化合物的组合物。本发明也提供了纯化形式的化合物(MV)和包含呈纯化形式的化合物(MV)的组合物。
在一个方面，本发明提供了包含式(I)的化合物的组合物，其中所述组合物不含有血液或其它体液。在一个方面，本发明提供了包含纯化形式的式(I)的化合物的组合物。所述组合物可含有其它组分，诸如药用载体。在另一个方面，本发明提供了基本纯形式的式(I)的化合物的组合物，其中所述组合物包含小于约15％、约10％、约5％、约3％和约1％中任意百分比的杂质，所述杂质可为例如非式(I)的化合物或血液或其它体液。在一个方面，基本纯的化合物的组合物仅包含(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)中的一种。
化合物(MI)为下式的化合物：
化合物(MII)为下式的化合物：
Figure BDA0000101432110000122
化合物(MIII)为下式的化合物：
Figure BDA0000101432110000123
化合物(MIV)为下式的化合物：
Figure BDA0000101432110000124
化合物(MI)-(MIV)可按盐形式存在，诸如药用盐。
化合物(MV)为下式的化合物：
Figure BDA0000101432110000125
且也可按盐形式存在，诸如药用盐。
在本发明另一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure BDA0000101432110000131
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
因此，本发明提供了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)的化合物：
Figure BDA0000101432110000132
且可用于本申请描述的组合物和方法。
在一个实施方案中，关于式(I)的化合物，X为S且R1为OH或NH2。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MI)或(MII)的化合物：
Figure BDA0000101432110000133
在另一个实施方案中，关于式(I)的化合物，X为O且R1为OH、NH2或NHMe。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物：
Figure BDA0000101432110000141
在一个具体实施方案中，关于式(I)的化合物，X为S且R1为OH。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MI)的化合物：
在另一个具体实施方案中，关于式(I)的化合物，X为S且R1为NH2。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MII)的化合物：
Figure BDA0000101432110000143
在另一个具体实施方案中，关于式(I)的化合物，X为O且R1为NH2。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MIII)的化合物：
Figure BDA0000101432110000144
在另一个具体实施方案中，关于式(I)的化合物，X为O且R1为NHMe。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MIV)的化合物：
Figure BDA0000101432110000145
在另一个具体实施方案中，关于式(I)的化合物，X为O且R1为OH。因此，在一个变化形式中，式(I)的化合物为式(MV)的化合物：
Figure BDA0000101432110000151
在本发明另一个方面，本申请提供了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的药用盐。在一个实施方案中，所述药用盐为式(MI)或(MII)的化合物的药用盐。在另一个实施方案中，所述药用盐为式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的药用盐。
本发明描述了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)的化合物及其盐。因此，化合物(MI)-(MV)可作为盐存在，诸如药用盐。式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物可为分离形式且本发明包括包含分离形式的组合物。式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物可为纯化形式且本申请详述了包含纯化形式的化合物的组合物。
本发明提供了基本纯的式(I)的化合物或其盐的组合物。在一个方面，所述组合物为基本纯的化合物(MI)或(MII)的组合物。在另一个方面，本发明描述了基本纯的(MIII)、(MIV)或(MV)或其盐的组合物。在一个方面，基本纯的组合物含有小于约10wt％或5wt％或1wt％中任意的杂质。
因此，本发明提供了包含式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，诸如基本纯的化合物的组合物。在一些实施方案中，含有式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物为基本纯形式。在一个变化形式中，“基本纯的”是指含有小于约35％杂质的组合物，其中所述杂质是指除了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐之外的化合物。在一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约25％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约20％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约10％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约5％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约3％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约1％的杂质。在另一个变化形式中，本发明提供了基本纯的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有小于约0.5％的杂质。在一个方面，％杂质是指按重量百分比确定的杂质百分比。
本发明提供了药物组合物，其中所述组合物包含式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐及药用载体。在本发明另一个方面，本申请提供了包含药用载体和治疗有效量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其药用盐或溶剂化物的药物组合物。
在一个实施方案中，关于药物组合物，所述载体或赋形剂适于肠胃外给药。在一个实施方案中，关于药物组合物，所述载体适于口服给药。在一个实施方案中，关于药物组合物，所述载体适于局部给药。
在一个实施方案中，药物组合物包含式(MI)或(MII)的化合物。在另一个实施方案中，所述药物组合物包含式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物。在一个方面，所述药物组合物不包含式(MI)或(MII)的化合物。在另一个方面，所述药物组合物不包含式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了基本纯形式的式(MI)或(MII)的化合物的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了基本纯形式的式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的药物组合物。
式(I)的化合物可针对任意可用的递送途径用适当的载体配制，所述递送途径包括口服、粘膜(例如鼻部、舌下、阴道内、口腔含化或直肠)、肠胃外(例如肌内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送。式(I)的化合物可用适当的载体配制以提供递送形式，其包括但不限于：片剂、小胶囊剂、胶囊剂(诸如硬明胶胶囊和软的弹性明胶胶囊)、扁囊剂、药片、锭剂、树胶、分散剂、栓剂、软膏剂、泥敷剂(糊药)、糊剂、粉末剂、调味剂、霜剂、溶液剂、贴剂、气雾剂(例如鼻部喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、混悬剂(例如含水或不含水液体混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂。
药物制剂可通过将作为活性成分的式(I)的化合物与本领域已知的药理学可接受载体混合来制备。取决于系统的治疗形式(例如口服片剂)，所述载体可为各种形式。此外，药物制品可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、增甜剂、染料、调节剂、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。含有作为活性成分的式(I)的化合物的制品也可含有具有有价值的治疗性质的其它物质。治疗形式可通过常规标准剂量表示且可通过已知药物方法制备。适当的制剂可出现在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Philadelphia，PA，21st ed.(2005)中，将其通过引用的方式并入本申请。
在药物组合物或其它组合物包括单位剂型中的式(I)的化合物的量可为有效量。在一个变化形式中，组合物诸如药物组合物包含在剂型中的约10ng至约1,500mg或更多的量的式(I)的化合物。
本发明提供了包含本发明化合物或其盐或溶剂化物在适当容器中的制品。该容器可为小瓶、广口瓶(jar)、安瓿(ampoule)等。
本申请提供的方法和试剂盒可包含本申请详述的化合物或其盐或溶剂化物，就如同具体且单独地列出了每个和每种实施方案。同样地，本申请提供的方法和试剂盒可包含本申请详述的组合物诸如药物组合物，就如同具体且单独地列出了每个和每种实施方案。
方法
式(I)的化合物(即化合物(MI)-(MV))在一个或多个分子靶标上有活性且由此可在疗法中使用。化合物(MI)-(MV)或其盐或溶剂化物可用于调节表5和9的受体，且本申请包括调节所述受体的方法。
本发明提供了包括对个体给药式(I)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们之中任意的药物组合物的疗法的方法。在一个变化形式中，所述方法包括对个体给药有效调节受体诸如在表5和9中列出的受体的量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物。在一个方面，本发明提供了调节个体中去甲肾上腺素转运蛋白的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个方面，本发明提供了调节个体中孕酮受体的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MII)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个方面，本发明提供了调节个体中σ受体的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MIV)的化合物或其盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，如在本申请描述的测定中所确定，本申请描述的调节受体的化合物(受体调节剂)以至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一项地抑制配体结合。在一些实施方案中，如在用受体调节剂处理之前与在相同受试者中相应的活性所进行比较或与在未接受受体调节剂的其它受试者中相应的活性所进行比较，所述受体调节剂减弱至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中任一项的受体的活性。在一些实施方案中，如在用受体调节剂处理之前与在相同受试者中相应的活性所进行比较或与在未接受受体调节剂的其它受试者中相应的活性所进行比较，所述受体调节剂增强至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、200％、300％、400％或500％或更多的或约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、100％、200％、300％、400％或500％或更多的中任一项的受体的活性。在一些实施方案中，所述受体调节剂能够结合至受体的活性位点(例如针对配体的结合位点)。在一些实施方案中，所述受体调节剂能够结合至受体的变构位点。
在本发明另一个方面，本申请提供了用于在个体中预防或治疗本申请公开的疾病或病症的方法，其包括对个体给药有效量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐或包含它们之中任意的药物组合物。
在本发明另一个方面，本申请提供了用于治疗前列腺癌的方法，包括对有此需要的个体给药治疗有效量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐或包含它们之中任意的药物组合物。在一个具体实施方案中，关于在个体中治疗前列腺癌的方法，所述化合物为式(MI)或(MII)的化合物或其盐或溶剂化物。在一个具体实施方案中，关于在个体中治疗前列腺癌的方法，所述化合物为式(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物或其盐或溶剂化物。在一个具体实施方案中，关于在个体中治疗前列腺癌的方法，所述化合物为式(MII)、(MIII)或(MIV)的化合物或其盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，关于治疗方法，所述疾病或病症选自帕金森病和阿尔茨海默病。因此，在一个实施方案中，本发明提供了治疗帕金森病的方法，其中所述方法包括对个体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述方法包括对个体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物。
在一个具体实施方案中，本发明提供了治疗帕金森病的方法，其中所述方法包括对有此需要的个体给药式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们之中任意的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默病的方法，其中所述方法包括对有此需要的个体给药式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们之中任意的药物组合物。
本发明也提供了治疗前列腺癌、脱发、肝细胞癌或寻常痤疮的方法，其中所述方法包括对个体给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物。在一个方面，所述方法包括给药式(MI)、(MII)、(MIII)或(MIV)的化合物。在一个实施方案中，所述方法为治疗前列腺癌的方法。在另一个实施方案中，所述方法为治疗脱发的方法。在另一个实施方案中，所述方法为治疗肝细胞癌的方法。在另一个实施方案中，所述方法为治疗寻常痤疮的方法。
在一个具体变化形式中，本发明提供了治疗前列腺癌、脱发、肝细胞癌或寻常痤疮的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个变化形式中，本发明提供了治疗前列腺癌、脱发、肝细胞癌或寻常痤疮的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MII)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌、脱发、肝细胞癌或寻常痤疮的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MIII)的化合物或其盐或溶剂化物。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌、脱发、肝细胞癌或寻常痤疮的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MIV)的化合物或其盐或溶剂化物。
在另一个变化形式中，本发明提供了针对女性个体节育的方法，其中所述方法包括对个体给药式(MII)的化合物。在一个变化形式中，对个体给药预防妊娠的量的所述化合物。在另一个变化形式中，对个体给药中止妊娠的量的所述化合物。在一个变化形式中，对妊娠的女性个体给药化合物(MII)。在另一个变化形式中，对未妊娠的女性个体给药化合物(MII)。
在另一个变化形式中，本发明提供了治疗抑郁的方法，其中所述方法包括对个体给药治疗有效量的式(MIV)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们之中任意的药物组合物。
在另一个变化形式中，本发明提供了治疗注意力缺陷障碍的方法，其中所述方法包括对个体给药治疗有效量的式(MI)的化合物或其盐或溶剂化物或包含它们之中任意的药物组合物。
在本发明提供的任意的方法中，在一个方面所述个体为人。
在一个实施方案中，相比于针对疾病或病症和/或改善个体生活质量的目前可用的疗法，用本发明化合物或其药用盐治疗所述疾病或病症不伴有副作用或伴有较少的副作用。
涉及式(I)的化合物的治疗方案可包括对个体诸如人至少每天一次且在需要实现治疗作用的时间内给药在约每千克体重0.01和约10毫克之间的剂量的化合物。在其它变化形式中，式(I)的化合物的每日剂量(或其它给药频率)在约0.01和约8mg/kg之间；或约0.01至约6mg/kg之间；或约0.01和约4mg/kg之间；或约0.01和约2mg/kg之间；或约0.01和约1mg/kg之间；或约0.03和约10mg/kg之间；或约1和约10mg/kg之间；或约2和约10mg/kg之间；或约4至约10mg/kg之间；或约6至约10mg/kg之间；或约8至约10mg/kg之间；或约0.1和约5mg/kg之间；或约0.1和约4mg/kg之间；或约0.5和约5mg/kg之间；或约1和约5mg/kg之间；或约1和约4mg/kg之间；或约2和约4mg/kg之间；或约1和约3mg/kg之间；或约1.5和约3mg/kg之间；或约2和约3mg/kg之间；或约0.03和4mg/kg之间；或约0.03mg/kg和2mg/kg之间；或约0.05和10mg/kg之间；或约0.05和8mg/kg之间；或约0.05和4mg/kg之间；或约0.05和约3mg/kg之间；或约10kg至约50kg之间；或约10至约100mg/kg之间接着约10至约250mg/kg之间；或约50至约100mg/kg之间或约50和200mg/kg之间；或约100和约200mg/kg之间或约200和约500mg/kg之间；或大于约100mg/kg的剂量；或大于约500mg/kg的剂量。
可根据针对需要的时间内或时期的有效给药方案对个体给药式(I)的化合物，所述时期诸如至少约一周、至少约两周、至少约三周、至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长。在一个变化形式中，对个体以每日给药或针对个体生命时间内的周期性时间表(intermittent schedule)给药式(I)的化合物。
式(I)的化合物的给药频率可为约一周一次给药。式(I)的化合物的给药频率可为约每日一次给药、每日两次给药或每日三次给药。式(I)的化合物的给药频率可为约每周三次给药或约每周四次给药，或可为约每周两次给药。式(I)的化合物的给药频率可为多于约每周一次给药但少于约每日一次给药。式(I)的化合物的给药频率可为约每月一次给药。式(I)的化合物的给药频率可为约每周两次给药。式(I)的化合物的给药频率可为多于约每月一次给药但少于约每周一次给药。式(I)的化合物的给药频率可为周期性给药(例如7天内每日一次给药，接着7天内不给药，然后重复任意的14天的周期，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长)。式(I)的化合物的给药频率可为连续给药(例如连续几周内每周一次给药)。任意的给药频率可采用本申请描述的任意的化合物或其盐或溶剂化物及本申请描述的任意的剂量。
试剂盒
本发明还提供了包含式(I)的化合物的试剂盒。所述试剂盒可任选包括一系列说明书，通常是手写说明书，尽管也可以使用包括说明书的电子存储介质(例如磁盘或光盘)。试剂盒所包括的说明书通常包括关于组分及将它们对个体给药的信息，诸如关于剂量、给药方案和给药途径的信息。在一些实施方案中，所述试剂盒包括(a)式(I)的化合物或其药用盐；及(b)本申请描述的病症或障碍的使用说明书，诸如前列腺癌、阿尔茨海默病和帕金森病。所述试剂盒可针对本申请描述的任意一种或多种用途来使用，且因此可包括针对任意一种或多种所述的用途的说明(例如治疗和/或预防和/或延缓发作和/或发展本申请公开的任意适应症)。
在一些实施方案中，在试剂盒中的式(I)的化合物的量为足以产生所需治疗结果(例如减弱待治疗的适应症的一种或多种症状的严重度或所述症状的持续时间、稳定所述症状的严重度或消除所述症状)的量。
试剂盒通常包括适当的包装。所述试剂盒可包括一种或多种容器，所述容器包括本申请描述的任意的化合物。适当的包装包括但不限于小瓶、瓶、广口瓶、柔软包装(例如塑料袋)等。每种组分(其中存在对于一种组分)可在分开的容器中包装或一些组分可在允许交叉反应性和贮存期限的一个容器中混合。是欧几何可任选提供额外的组分诸如赋形剂。
所述容器可为单位剂型、整批包装(例如多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供含有足够剂量的式(I)的化合物的试剂盒以提供对具有待长期(诸如一周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间中的任一项)治疗的适应症的个体的有效治疗。试剂盒也可包括化合物的多单位剂量和使用说明书，且以针对储存和药房(例如医院药房和配药药房)使用中的足量进行包装。
制备和分离本发明化合物的方法
得到二芳基乙内酰脲化合物的合成方法在美国公开文本2007/0004753、2007/0254933和2009/0111864中描述，将其全部内容及特别相关的合成方法通过引用的方式并入本申请。化合物(MI)-(MV)也可根据在本申请实施例中详述的方法来制备。
提供以下实施例以示例说明本发明但不限制本发明。
实施例1.从大鼠血浆中分离和鉴定化合物
在由雄性和雌性Sprague Dawley大鼠26周口服毒理学研究的高剂量组得到的稳态血浆样品中对RD162’的代谢物进行分离和鉴定。
将大鼠血浆样品保存在约-20℃或更低的温度。样品得自接受RD162’的受试者。研究样品通过每个样品(100μL)用3倍体积(300μL)的乙腈进行沉淀来制备以进行HPLC注射。将样品在16,000g离心5分钟。离心后，将每份上清液中的380μL转移到新的管中并用Speed-Vac蒸发至干。将经蒸发的样品复溶在0.2％甲酸在水中的溶液(50μL)中。
样品使用以下LC/MS/MS条件来分析：HPLC：Shimadzu VP系统；流动相：0.2％甲酸在水中的溶液(A)和0.15％甲酸在甲醇中的溶液(B)；柱：1×50mmTITAN C18柱(Peeke Scientific)；注射体积：20μL；梯度：5-75％B，30分钟；流速：100μL/min；质谱仪：Applied Biosystems/MDS SCIEX Q-STAR；界面：IonSpray狭缝，～1/10；母体离子扫描：TOF阳离子模式，100-900amu；产物离子扫描：TOF产物离子，60-900amu即在母体离子扫描中强度最大的离子；TOF校正：使用肾素底物(Renin Substrate)进行外部校正。
制备用于注射的样品并在当天进行分析。表1总结了该分析的结果。
表1.在大鼠血浆样品中通过LC/MS/MS鉴定的RD162’代谢物的总结
Figure BDA0000101432110000221
实施例2.在犬血浆中分离和鉴定化合物
在由雄性比格犬13周口服毒理学研究的高剂量组得到的稳态血浆样品中对RD162’的代谢物进行分离和鉴定。
将犬血浆样品保存在约-20℃或更低的温度。样品得自接受RD162’的受试者。研究样品通过每个样品(100μL)用3倍体积(300μL)的乙腈进行沉淀来制备以进行HPLC注射。将样品在16,000g离心5分钟。离心后，将每份上清液中的380μL转移到新的管中并用Speed-Vac蒸发至干。将经蒸发的样品复溶在0.2％甲酸在水中的溶液(50μL)中。
样品使用以下LC/MS/MS条件来分析：HPLC：Shimadzu VP系统；流动相：0.2％甲酸在水中的溶液(A)和0.15％甲酸在甲醇中的溶液(B)；柱：1×50mmTITAN C18柱(Peeke Scientific)；注射体积：20μL；梯度：5-75％B，30分钟；流速：100μL/min；质谱仪：Applied Biosystems/MDS SCIEX Q-STAR；界面：IonSpray狭缝，～1/10；母体离子扫描：TOF阳离子模式，100-900amu；产物离子扫描：TOF产物离子，60-900amu即在母体离子扫描中强度最大的离子；TOF校正：使用肾素底物进行外部校正。
制备用于注射的样品并在当天进行分析。表2总结了该分析的结果。
表2.在犬血浆样品中通过LC/MS/MS鉴定的RD162’代谢物的总结
Figure BDA0000101432110000231
实施例3.在人血浆中分离和鉴定化合物
在由服用RD162’的前列腺癌患者得到的稳态血浆样品中对RD162’的代谢物进行分离和鉴定。稳态人样品包括五个Cmax样品，其在以240mg/天治疗的约第84天得到。
将人血浆样品保存在约-20℃或更低的温度。样品得自接受RD162’的受试者。研究样品通过每个样品(100μL)用3倍体积(300μL)的乙腈进行沉淀来制备以进行HPLC注射。将样品在16,000g离心5分钟。离心后，将每份上清液中的380μL转移到新的管中并用Speed-Vac蒸发至干。将经蒸发的样品复溶在0.2％甲酸在水中的溶液(50μL)中。
样品使用以下LC/MS/MS条件来分析：HPLC：Shimadzu VP系统；流动相：0.2％甲酸在水中的溶液(A)和0.15％甲酸在甲醇中的溶液(B)；柱：1×50mmTITAN C18柱(Peeke Scientific)；注射体积：20μL；梯度：5-75％B，30分钟；流速：100μL/min；质谱仪：Applied Biosystems/MDS SCIEX Q-STAR；界面：IonSpray狭缝，～1/10；母体离子扫描：TOF阳离子模式，100-900amu；产物离子扫描：TOF产物离子，60-900amu即在母体离子扫描中强度最大的离子；TOF校正：使用肾素底物进行外部校正。
制备用于注射的样品并在当天进行分析。表3总结了该分析的结果。
表3.在人血浆样品中通过LC/MS/MS鉴定的RD162’代谢物的总结
Figure BDA0000101432110000241
实施例4.对在人血浆中的化合物进行定量
为了评价代谢物在人血浆中的浓度，对(MI)、(MII)和(MIII)进行的LC/MS/MS测定能够用于分析由18位已按150至480mg/日接受RD162’约三个月的前列腺癌患者得到的血浆。该分析的结果(表4)显示，(MI)和(MII)在血浆中以高浓度存在，而(MIII)以低浓度存在。
表4.RD162’代谢物在由用RD162’治疗至少三个月的患者得到的血浆中的浓度
Figure BDA0000101432110000242
用于得到以上数据的方法如下所述。对RD162’代谢物((MI)、(MII)、(MIII))进行电喷雾LC/MS/MS测定：
用于确定浓度的血浆提取操作：将人血浆样品(50μL)加到10mL玻璃管中。将体积为10μL的IS储备溶液加到管中，接着加入1M磷酸盐缓冲液(400μL，pH 3.0)。将混合物涡旋并加入叔丁基甲基醚(5mL)。将管涡旋30秒，然后在4540g离心10分钟。将溶剂转移到玻璃管中并在35-40℃和空气气流下干燥。样品用甲醇：0.1％甲酸在水中的溶液(7∶3，100μL)复溶，涡旋30秒并用超声波处理5分钟。将样品转移到HPLC样品瓶中并在4540g离心5分钟。然后将20μL体积注射到LC/MS/MS系统中以供测定。
用于RD162’代谢物((MII)和(MIII))的LC/MS/MS参数：阳离子模式仪器参数：功能1；极性：ES+；数据类型：MRM数据；功能类型：8通道MRM。
Figure BDA0000101432110000243
Figure BDA0000101432110000251
HP1100LC泵初始条件：HPLC柱：ACE C18，5μm，150×2.1mm内径；溶剂：A％40.0；B％60.0；C％0.0；D％0.0；阀A设置于通道1；阀B设置于通道1；流速：0.300mL/min；停止时间：9.0分钟；最小压力：0巴；最大压力：300巴；左柱温箱温度：30.0℃；右柱温箱温度：30.0℃。
HP1100LC泵梯度时间表：
  时间   A％   B％   C％   D％   流速(mL/min)   压力
  0.00   40.0   60.0   0.0   0.0   0.300   300
  1.50   40.0   60.0   0.0   0.0   0.300   300
  1.60   10.0   90.0   0.0   0.0   0.300   300
  3.50   10.0   90.0   0.0   0.0   0.300   300
  3.60   40.0   60.0   0.0   0.0   0.300   300
用于RD162’代谢物(MI)的LC/MS/MS参数：仪器参数：功能1；极性：ES-；数据类型：MRM数据；功能类型：5通道MRM。
  通道   反应   留置(秒)   椎电压   柱能   化合物
  1   373.30＞315.20   0.05   50.0   35.0   苯基香豆素IS
  2   373.30＞343.30   0.05   50.0   25.0   苯基香豆素IS
  3   373.30＞358.30   0.05   50.0   25.0   苯基香豆素IS
  4   450.20＞158.00   0.05   30.0   30.0   (MI)
  5   450.20＞406.30   0.05   30.0   15.0   (MI)
HPLC柱：ACE C18，5μm，150×2.1mm内径；HP1100LC泵模式：等度；等度溶剂条件：A％25.0；B％75.0；C％0.0；D％0.0；阀A设置于通道1；阀B设置于通道1；流速：0.300mL/min；停止时间：4.5分钟；最小压力：0巴；最大压力300巴；左柱温箱温度：30.0℃；右柱温箱温度：30.0℃。
本发明化合物的合成
实施例5.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基)-2-氟苯甲酸(化合物(MI))的制备：
Figure BDA0000101432110000252
将4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺在浓HCl中混悬并在压力容器中在120℃加热48小时。反应通过薄层色谱(TLC)来监测。将反应混合物冷却至环境温度。将残留物过滤并通过硅胶色谱来纯化(100-200目筛，洗脱剂：0-5％甲醇/二氯甲烷)。MS(m/z)：452(M+1)。HPLC：柱：YMC ODS AQ，4.6×250mm，5μm；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；等度梯度：55％A:45％B；保留时间：3.804分钟；HPLC纯度：95.82％；流速：1mL/min。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)8.22(t，1H)，8.0(d，1H)，7.98(s，1H)，7.82(d，1H)，7.2(m，2H)1.6(s，6H)。
实施例6.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑 烷-1-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物(MII))的制备
实施例6a.4-溴-2-氟苯甲酰胺的制备：
Figure BDA0000101432110000261
在0℃向4-溴-2-氟苯甲酸(1.5g，6.84mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中逐滴加入草酰氯(3.45g，27.39mmol)。加完后，在0℃加入2-3滴DMF且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩且将残留物在无水THF(20mL)中溶解。在0℃向该溶液中加入氨水(50mL)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌30分钟。将溶剂减压除去且将残留物与甲苯共沸，得到1.3g产物。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)8.0(t，1H)，7.40(d，1H)，7.30(d，1H)，6.60(bs，1H)，5.9(bs，1H)。
实施例6b.2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基氨基)-2-甲基丙酸的制备：
Figure BDA0000101432110000262
将4-溴-2-氟苯甲酰胺(0.5g，2.29mmol)、2-氨基异丁酸(0.354g，3.54mmol)、CuI(87mg，0.458mmol)和K2CO3(0.790g，5.72mmol)在DMF(5mL)中混合。加入H2O(0.5mL)和TEA(11mg，0.1mmol)，接着加入2-乙酰基环己酮(60mg，0.428mmol)。将反应混合物加热至95-100℃且保持48小时。反应混合物用H2O(20mL)稀释且水层用乙酸乙酯(20mL)洗涤。水层用1M枸橼酸酸化至pH4且产物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到产物。1H NMR(DMSO，游离碱)：δ(ppm)7.55-7.45(t，1H)，7.20(bs，1H)，7.05(bs，1H)，6.80(bs，1H)，6.35-6.30(d，1H)，6.18-6.10(d，1H)，1.42(s，6H)。
实施例6c.2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备：
将2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基氨基)-2-甲基丙酸和K2CO3(1.5当量)在DMF(10倍)中的溶液在室温搅拌10分钟。加入MeI(1.5当量)且将反应混合物在55-60℃加热2小时。将溶剂减压除去且将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩并通过柱色谱来纯化。1HNMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)7.9(t，1H)，6.5(bs，1H)，6.4(d，1H)，6.2(d，1H)，5.6(bs，1H)，4.6(bs，1H)，3.75(s，3H)，1.6(s，6H)。
实施例6d.4-异硫氰酸基-2-(三氟甲基)苯甲腈的制备：
Figure BDA0000101432110000272
将硫光气(10g，87.71mmol)在水中溶解并在室温搅拌10分钟。在室温分批加入4-氨基-2-三氟甲基-苯甲腈。将反应混合物在室温搅拌2小时。产物用二氯甲烷萃取且有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到12g产物。1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.84(d，1H)，7.58(s，1H)，7.48(d，1H)。
实施例6e.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪 唑烷-1-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物(MII))的制备：
Figure BDA0000101432110000273
将2-(4-氨甲酰基-3-氟苯基氨基)-2-甲基丙酸甲酯和2-(三氟甲基)-4-异硫氰酸基苯甲腈(1.5当量)在无水DMSO(5mL permmol)中的溶液加热至80-82℃且保持12小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层减压浓缩且残留物通过硅胶色谱来纯化(用40％丙酮/己烷洗脱)。MS(m/z)：451(M+1)。HPLC：柱：YMC ODS A，4.6×150mm，5μm；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：10％B保持2分钟，历时3分钟10％至90％B，保持3分钟，历时5分钟90％至10％B；保留时间：2.782分钟；HPLC纯度：99.4％；流速：1mL/min。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)8.3(t，1H)，8.0(d，1H)7.98(s，1H)，7.8(d，1H)，7.27(d，1H)，7.2(d，1H)，6.65(d，1H)，6.0(s，1H)，1.62(s，6H)。
实施例7.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷 -1-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物(MIII))的制备：
Figure BDA0000101432110000281
在室温向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酰胺(化合物(MII))(1.48g，3.4mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入30％H2O2水溶液(30mL)。将溶液加热至回流且保持1小时。除去乙醇后，加入盐水(100mL)且水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱来纯化。MS(m/z)：435(M+1)。HPLC：柱：YMC ODS A，4.6×150mm，5μm；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：10％B保持2分钟，历时6分钟10％至90％B，保持10分钟，历时4分钟90％至10％B，保留时间：9.548分钟；HPLC纯度：98.08％；流速：1mL/min。1H NMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)8.3(t，1H)，8.18(s，1H)，8.2(d，1H)，7.96(d，1H)，7.25(m，2H)，6.65(bd，1H)，5.9(bs，1H)1.65(s，6H)。
实施例8.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷 -1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(化合物(MIV))的制备：
Figure BDA0000101432110000282
在室温向4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺(1.52g，3.4mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入30％H2O2水溶液(30mL)。将溶液加热至回流且保持1小时。除去乙醇后，加入盐水(100mL)且水层用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱来纯化。MS(m/z)，449(M+1)。HPLC：柱：YMCODS A，4.6×150mm，5μm；流动相A：10mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：10％B保持2分钟，历时3分钟10％至90％B，保持3分钟，历时5分钟90％至10％B；保留时间：8.976分钟；HPLC纯度：98.46％；流速：1mL/min。1HNMR(CDCl3，游离碱)：δ(ppm)8.22(t，1H)，8.18(s，1H)，8.04(d，1H)，7.95(d，1H)，7.28(d，1H)，7.22(d，1H)，6.70(m，1H)，3.05(d，3H)，1.65(s，6H)。
实施例9.4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷 -1-基)-2-氟苯甲酸(化合物(MV))的制备：
将4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酸(50mg，0.11mmol)在亚硫酰氯(0.5mL，67.7mmol)中的溶液在90℃搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩至干。将冰水(20mL)加到残留物中且产物用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸发，得到粗产物，其通过反相HPLC来纯化，得到4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)-2-氟苯甲酸。1H NMR DMSO-d6(游离碱)：δ(ppm)8.39(d，1H)，8.25(s，1H)，8.1(d，1H)，8.0(t，1H)，7.45(d，1H)，7.4(d，1H)，1.58(s，6H)。
测试化合物的生物学活性
以下实施例示例说明了化合物(MI)-(MIV)的生物学活性。标准结合和酶测定诸如下述那些标准结合和酶测定可由从业者诸如Cerep，Inc.(Redmond，WA，USA)；MDS Pharma Services(King of Prussia，PA，USA)；NovaScreenBiosciences/Caliper Life Sciences(Mountain View，CA，USA)；和EuroScreenFAST(Gosselies，Belgium)来进行。
定义：
在以下实施例中使用以下受体缩写：腺苷：A1、A2a和A3；肾上腺素能：α1和α2；血管紧张素：AT1和AT2；苯并二氮杂
Figure BDA0000101432110000292
类：BZD；缓激肽：B1和B2；大麻素：CB1和CB2；胆囊收缩素：CCK1和CCK2；促肾上腺皮质激素释放因子：CRF1；多巴胺：D1、D2s、D3和D4.4；内皮素：ETA和ETB；γ-氨基丁酸：GABA；亲离子性γ-氨基丁酸：GABAA；α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸：AMPA；N-甲基-D-门冬氨酸：NMDA；组胺：H1、H2和H3；白三烯：LTB4和LTD4；促性腺激素释放激素：GnRH；黑皮质素：MC4；毒蕈碱：M；神经激肽：NK1、NK2和NK3；神经肽：Y；痛敏肽阿片样物质：NOP；苯环利定：PCP；嘌呤能：P2X和P2Y；5-羟色胺：5-HT；生长抑素：sst5；糖皮质激素：GR；雌激素：ER；黄体酮：PR；甲状腺激素：TR；促甲状腺激素释放激素：TRH1；加压素：V1a和V2；ATP敏感性K+：KATP；电压门控性K+：Kv；及Ca2+依赖性小电导：SKCa。在以下实施例中使用以下酶缩写：磷酸二酯酶：PDE1B、PDE2A、PDE3A、PDE4D和PDE5；蛋白激酶Cα：PKCα；儿茶酚-O-甲基转移酶：COMT；单胺氧化酶：MAO-A和MAO-B；及苯基乙醇胺-N-甲基转移酶：PNMT。
实施例B1：体外药理学：化合物(MI)-(MIV)的结合活性
化合物(MI)-(MIV)当浓度为10μM时通过用在表5中显示的靶标进行筛选来评价。用于测量本发明化合物活性的放射性配体结合测定方法对于本领域技术人员来说应该是熟悉的。用于每个结合测定的一般操作和实验条件分别总结在表5和6中。在每个测定实例中，测定组成诸如细胞类型、配体、参比化合物等对于所述测定的从业者来说应该是熟悉的。
表5：一般操作
Figure BDA0000101432110000301
Figure BDA0000101432110000321
(ag)＝激动剂放射性配体；(aa)＝拮抗剂放射性配体；
1.hr：人重组体；2.ns：非选择性
表6：实验条件
Figure BDA0000101432110000322
Figure BDA0000101432110000341
(ag)：激动剂放射性配体；(aa)：拮抗剂放射性配体；(ns)：非选择性
结果的分析和表示：在生物化学测定中测试本发明化合物并确定了对特异性结合的抑制百分比。配体与受体的特异性结合被定义为在过量的未经标记的配体存在下确定的总结合和非特异性结合之间的差值。结果被表示为在测试化合物存在下得到的对对照特异性结合的抑制百分比(100-((测量的特异性结合/对照特异性结合)×100))。测定的结果总结在表7中。
表7.结合测定的结果
Figure BDA0000101432110000342
Figure BDA0000101432110000351
(ag)：激动剂放射性配体；(aa)：拮抗剂放射性配体；(ns)：非选择性
体外药理学结果：通常认为显示大于50％的抑制(或对在基本条件下进行的测定的刺激)的结果表示测试化合物的显著作用。显示在20％和50％之间的抑制(或刺激作用)的结果通常表示较弱至中等的作用。通常认为显示小于20％的抑制(或刺激)的结果是不显著的。
所选择的靶标的生物学总结如下。腺苷A3受体：在心脏细胞功能、炎症细胞功能和神经元细胞功能中具有不明确的作用的G蛋白偶联受体(Fishman，et al.“Pharmacology and therapeutic applications of A3 receptorsubtype.”Curr.Top.Med.Chem.(2003)，3(4)：463-9)；大麻素CB2受体：参与伤害感受和免疫细胞功能的G蛋白偶联受体(Jhaveri，et al.“Cannabinoid CB2receptor-mediated anti-nociception in models of acute and chronic pain.”MolNeurobiol.(2007)，36(1)：26-35；Marriott，et al.“Recent advances in thedevelopment of selectiVe ligands for the cannabinoid CB(2)receptor.”Curr.Top.Med.Chem.(2008)，8(3)：187-204)；Cl-通道(大鼠)：调节神经元细胞活性的GABA门控性氯化物通道(Treiman，D.“GABAergic Mechanisms in Epilepsy.”Epilepsia(2001)，42(3)：8-12)；肾上腺素能α1(非选择性)(大鼠)：针对儿茶酚胺类化合物的G蛋白偶联受体；这些受体调节平滑肌收缩和神经递质释放(Michelotti，et al.“Alpha 1-Adrenergic receptor regulation：basic science andclinical implications.”Pharmacol.Ther.(2000)，88(3)：281-309)；σ(非选择性)：调节与抑郁相关的行为的与膜结合的CNS受体(Stahl，S.“AntidepressantTreatment of Psychotic Major Depression：Potential Role of the Sigma Receptor.”CNS Spectr.(2005)，10(4)：319-323)；去甲肾上腺素转运蛋白：将去甲肾上腺素及在较小的程度上将多巴胺由突触转运回到神经元内小囊泡中以贮存直到稍后使用(Mandela，et al.“The Norepinephrine Transporter and Its Regulation.”J.Neurochemistry(2006)，97(2)：310-333)；黄体酮PR：在所有主要的生理学系统中表达且在子宫/卵巢、小脑、脊髓和下丘脑中具有最大表达(Edwards，et al.“Progesterone transcription and non-transcription signaling mechanisms.”Steroids(2003)，68(10-13)：761-770)。
实施例B2：体外药理学：人雄激素受体(AR)结合
组织制品：将人雄激素受体在LNCAP细胞中表达，对所述细胞进行培养并通过胰蛋白酶消化而从T-175烧瓶中收集。将冷冻的团块解冻并通过用超声波处理而重新混悬，然后稀释至适当的浓度。将匀浆在4℃以48,000g离心10分钟。使用上清液。确定蛋白质。组织用测定缓冲液稀释至0.325mg/mL以使每个管接收65μg蛋白质或使最终测定浓度为0.260mg/mL。
材料和试剂：将[3H]-甲基去甲雄三烯醇酮在25mM HEPES pH 7.4(含有1.0mM EDTA、10mM钼酸钠、10％甘油和0.5mM PMSF)中稀释至浓度为5nM以使放射性配体在测定中的最终浓度为0.5nM。非特异性结合被定义为在2×10-7M甲基去甲雄三烯醇酮(R1881)存在下保留的结合。参比化合物为甲基去甲雄三烯醇酮(R1881)且按以下最终浓度进行：2×10-11、5×10-11、1×10-10、2×10-10、5×10-10、1×10-9、2×10-9、5×10-9、1×10-8、2×10-8、5×10-8和1×10-7M。
缓冲液：25mM HEPES pH7.4；1.0mM EDTA；10mM钼酸钠；10％甘油；0.5mM PFSM(首先将PMSF在EtOH中溶解，然后加到其余的缓冲液中)。
结合反应：Liao，et al.“The Use of a Nydroxylapatite-Filter Steroid ReceptorAssay Method in the Study of the Modulation of Androgen Receptor Interaction.”J.Steroid Biochem.(1984)，20：11-17(有改动)。每个小瓶接收以下组分：测试/参比化合物或媒介物(25μL)；[3H]-甲基去甲雄三烯醇酮(25μL)；组织混悬液(200μL)。结合反应通过加入组织来开始且在0-4℃(在冰箱中)培养18-22小时(过夜)。结合反应如下终止：将管内容物快速过滤到用0.1％PEI处理的GF/B滤器上。测定管用冰冷的25nM HEPES淋洗一次，然后用每管6×1mL的相同洗涤缓冲液快速淋洗。将滤器在闪烁混合物中浸泡至少1小时后，在滤器上捕获的放射性使用液体闪烁分光光度法来评价。非特异性结合被定义为在2×10-7M未经标记的甲基去甲雄三烯醇酮(R1881)存在下保留的放射性量。特异性结合由总结合和非特异性结合之间的差值来计算。IC50值通过对作为测试化合物浓度的函数的特异性结合进行绘图来确定。Ki值由IC50值使用Cheng-Prusoff方程(Ki＝IC50/(1+(L/K D ))来直接得到，其中L＝放射性配体在测定中的浓度且K D ＝放射性配体对受体的亲和性(独立确定)。测定实施例的结果显示在表8中。
表8.化合物(MI)-(MIV)的AR结合活性
Figure BDA0000101432110000371
表8中的数据显示，化合物MII-MIV对雄激素受体具有活性。
实施例B3：体外药理学：酶测定
以下提供的酶测定对于本领域技术人员来说应该是熟悉的。用于每个酶测定的一般操作和实验条件分别总结在表9和10中。
表9：一般操作
  测定   来源   参比化合物
  PDE1B(h)   人重组体(Sf9细胞)   卡米达佐
  PDE2A(h)   人重组体(Sf9细胞)   EHNA
  PDE3A(h)   人重组体(Sf9细胞)   米力农
  PDE4D(h)   人重组体(Sf9细胞)   咯利普兰
  PDE5(h)(ns)   人血小板   扎普司特
  腺苷酸环化酶(基本的)   大鼠脑   福斯高林
  鸟苷酸环化酶(基本的)   牛肺   硝普钠
  PKCα(h)   人重组体(昆虫细胞)   Bis 10
  乙酰胆碱酯酶(h)   人重组体(HEK-293细胞)   新斯的明
  COMT   猪肝   Ro 41-0960
  GABA转氨酶   大鼠脑   AoAA
  MAO-A(h)   人胎盘   氯吉兰
  MAO-B(h)   人血小板   司来吉兰
  PNMT   牛肾上腺髓质   LY 78335
  酪氨酸羟化酶   大鼠纹状体   3-碘-L-酪氨酸
  ATP酶(Na+/K+)   猪大脑皮质   毒毛花苷G
(ns)：非选择性
表10：实验条件
Figure BDA0000101432110000381
Figure BDA0000101432110000391
(ns)：非选择性
结果的分析和表示：将结果表示为在测试化合物存在下得到的相对于对照特异性活性的百分比((测量的特异性活性/对照特异性活性)×100)。结果显示在表11中。
表11：酶测定的结果
Figure BDA0000101432110000392
(ns)：非选择性
实施例B4：雄激素受体核转运测定
细胞处理：根据标准操作将PathHunter NHRPro细胞系由冷冻储备液在T25烧瓶中扩增并在测定前保存在选择性生长培养基中。一旦确定细胞是健康的且生长正常，就使用不含有胰蛋白酶的细胞消化缓冲液将细胞从烧瓶中转移出来并接种在白色壁透明底384孔微量板中以用于化合物处理。为了进行处理，以50μL的总体积和每孔10,000个细胞的密度对细胞进行接种并附着且恢复过夜，然后加入化合物。用含有活性炭-右旋糖酐的介质对血清进行过滤以降低激素的存在水平。
筛选模式：化合物以激动剂和拮抗剂模式一式两份按以下剂量响应来测试：60、20、6.67、2.22、0.74、0.25、0.08、0.03、0.009和0.003μM(三倍连续稀释)并得到EC50和IC50结果。
激动剂形式：得到化合物储备液的中间稀释度，从而可将5.5μL 10×化合物加到每个孔中，其中DMSO的最终浓度为总体积的1％。为了加入呈激动剂模式的化合物，在化合物存在下将细胞在37℃培养5小时。
拮抗剂形式：得到激动剂剂量曲线以确定以下用化合物进行的拮抗剂测试的EC80值。将5.5μL 10×激动剂加到每个孔中，其中存在等浓度的媒介物。EC80激动剂浓度直接由激动剂剂量曲线来确定。为了确定拮抗剂，将细胞与拮抗剂一起预培养，接着用浓度为EC80的激动剂刺激：将5.5μL 10×化合物加到细胞中并在37℃培养1小时；将5.5μL 11×EC80激动剂加到细胞中并在37℃培养5小时.
信号检测：进行适当的化合物培养后，测定信号如下产生：对于激动剂和拮抗剂测定分别单独加入30μL(50％v/v)PathHunter检测试剂混合物，接着在室温培养1小时。产生信号后，微量板用PerkinElmer ViewLuxTM仪器读取以进行化学发光信号检测。
数据分析：在存在和不存在化合物情况下的剂量曲线使用GraphPadPrism来绘制。测定结果的总结提供在表12中。
表12.化合物(MI)-(MIV)的雄激素受体核转运测定结果
(ag)＝激动剂；(aa)＝拮抗剂
实施例B5：GABA A 功能测定
该研究的目的是评价MI-MIV对人亲离子性GABAA受体的功能作用。人GABAA α1β3和α1β3γ2受体在爪蟾卵母细胞(Xenopus oocyte)中表达。急性暴露的作用用于评价化合物的可能的激动剂作用，而用GABA进行的预暴露和共暴露用于评价化合物的可能的抑制作用。
卵母细胞制备：所有实验使用cDNA表达方法对在爪蟾卵母细胞中表达的人GABAA进行。制备爪蟾卵母细胞并使用标准操作来注射。简言之，卵巢得自雌性爪蟾(Xenopus Laevis)，所述爪蟾已按照Geneva州的动物权利规则进行深度麻醉和凹陷(pit)。分离小块卵巢以供立即制备，同时将剩余部分在4℃置于无菌Barth溶液中，所述溶液(pH 7.4)含有NaCl(88mM)、KCl(1mM)、NaHCo3(2.4mM)、HEPES(10mM)、MgSO4·7H2O(0.82mM)、Ca(NO3)2·4H2O(0.33mM)和CaCl2·6H2O(0.41mM)并补充有20μg/mL卡那霉素、100单位/mL青霉素和100μg/mL链霉素。在18℃进行所有记录且细胞用OR2培养基灌流，所述培养基(pH 7.4)含有NaCl(82.5mM)、KCl(2.5mM)、HEPES(5mM)、CaCl2·2H2O(1.8mM)和MgCl2·6H2O(1mM)。
电生理学记录：由GABA诱导的电流使用配备有标准双电极电压钳装置(TVEC)的自动化过程来记录。除非另有说明，将细胞保持在-80mV。数据使用在Matlab(Mathworks Inc.)上运行的HiQScreen专有数据采集和分析软件来采集和分析。
激动剂制备：将GABA制备成在水中的浓储备溶液(10-1M)，然后在记录介质中稀释以得到所需测试浓度。将化合物制备成在DMSO中的储备溶液(10-2M)，然后在记录介质中稀释以得到所需测试浓度。残留的DMSO的浓度不超过1％，所述浓度已被证实对爪蟾卵母细胞功能没有作用。
数据分析和统计学：为了进行统计学分析，数值用Excel(Microsoft)或Matlab(Mathworks Inc.)处理。为了得到统计学显著性，所有实验使用至少三个细胞来进行。将数值表示为平均值+SEM。
实验操作：对人GABAA亚单元进行编码的cDNA在至少一百个卵母细胞中使用专用自动化注射装置来注射(Hogg et al.，J.Neurosci.Methods，2008)且在至少两天后对受体表达进行检查。卵母细胞用两个电极钳夹且在整个实验过程中将它们的膜电位保持在固定值(-80mV)。
对MI-MIV的激动剂活性进行测量：MI-MIV对GABAA受体功能的作用用单独暴露(30秒)方案进行评价。在该方案中，细胞首先用GABA参比测试脉冲(10μM，5秒)进行刺激且将其应答用作对照。除去GABA，然后细胞用测试化合物暴露30秒，在此期间对通道记录进行测量。最后，除去测试化合物并在培养结束后再次施用GABA(3μM，5秒)。当MI-MIV存在时在30秒内采集的记录没有显示出可检测的内向电流，这表明这些化合物不能激活α1β3GABAA受体。类似地测试了M4对α1β3γ2GABAA受体的激动剂活性。与就α1β3GABAA受体所得到的结果类似，M4对于α1β3γ2GABAA受体不能引起任何可检测的内向电流，这表明这些化合物不能激活GABAA受体的任何形式。
对MI-MIV的拮抗剂活性进行测量：为了评价MI-MIV的可能的抑制作用，设计了浓度抑制方案。在该方案中，表达强GABA应答的卵母细胞在仔细观察下用给定浓度的化合物暴露45秒并记录对在化合物存在下施用的固定浓度的GABA的应答。短暂洗涤以除去GABA后，将细胞再在相同浓度中暴露45秒，然后用较高浓度的化合物重复上述操作。当卵母细胞用测试化合物持续暴露时，对于最高浓度观察到累积作用。该测定中的阳性对照即拮抗剂叔丁基二环硫代磷酸(tert-butylbicyclophosphoro thionate，TBPS)对α1β3受体显示出浓度依赖性抑制作用。就TBPS所得到的IC50为0.6±0.06μM。该IC50值与已在文献[Hamann et al，Mol.Pharmacol.(1990)，37(4)：578-582]中报道的IC50值一致。
结果：M1对α1β3受体和α1β3γ2受体显示出浓度依赖性抑制作用，其中所得到的IC50值为20.7±6μM和68.3±6.0μM。在最高浓度实现了几乎完全的抑制作用(75±18.4％)。M2对α1β3受体显示出浓度依赖性抑制作用，其中所得到的IC50值为2.3±0.3μM。在最高浓度实现了几乎完全的抑制作用(80±10％)。M3对α1β3受体显示出浓度依赖性抑制作用，其中所得到的IC50值为4.0±3.15μM。在最高浓度实现了部分的抑制作用(57±7％)。M4对α1β3受体显示出浓度依赖性抑制作用，其中所得到的IC50值为1.55±0.19μM。在最高浓度实现了几乎完全的抑制作用(78±3％)。
总结：激动剂作用：用MI-MIV进行的短暂暴露对于α1β3或α1β3γ2GABAA受体没有引起可检测的内向电流，这表明这些化合物不能激活这两种形式的GABAA受体。拮抗剂作用：MI-MIV拮抗α1β3GABAA受体，其中IC50值和抑制百分比在表13中总结。当在μM范围内对抑制作用进行观察时，这些数据表明MI-MIV为GABAA受体的功能拮抗剂。
表13：MI-MIV的GABAA功能测定结果
Figure BDA0000101432110000421
实施例B6：对在大鼠血浆中的(MI)-(MV)进行鉴定
在由三只雄性Sprague Dawley大鼠得到的稳态血浆样品中对RD162’的代谢物进行分离和鉴定，向所述大鼠口服给药未经放射性标记的RD162’和经放射性标记的RD162’([14C]RD162’)的混合物[100mg/kg/天(总RD162’)和250μCi/kg/天([14C]放射性)]。大鼠每天给药一次且连续进行7天；在第七天给药后四小时，从所有三只大鼠中收集血浆。将血浆样品保存在约-70℃或更低的温度。
[14C]RD162’具有57.6mCi/mmol的比活性且通过HPLC分析确定纯度＞98％。[14C]原子的位置如下所示，其中*表示放射性标记的位置：
Figure BDA0000101432110000431
将来自三只动物的血浆样品合并为1∶1∶1的混合物(称为“合并的大鼠血浆”)并对RD162’及其代谢物的浓度进行分析。对在合并的大鼠血浆中的[14C]RD162’和[14C]RD162’代谢物的鉴定基于与参比标准品一起进行的HPLC共洗脱和质谱分析。阳离子电喷雾LC/MS和LC/MS/MS用于分析代谢物。
为了制备合并的大鼠血浆以供HPLC分析，将约1g血浆样品与乙腈混合(ACN，样品∶ACN＝1∶3，v∶v)，涡旋混合，在冷水中用超声波处理，离心并取出上清液。再萃取两次并合并相应的上清液。等分液一式两份地通过液体闪烁计数(LSC)来分析以确定萃取回收率，其为100％。将合并的上清液蒸发至干并在0.1％甲酸在反渗透(RO)水中的溶液∶ACN∶甲醇(MeOH，50∶45∶5，v∶v∶v，1mL)中复溶。将样品涡旋混合，用超声波处理，微量离心(microfuge)且等分液一式两份地通过LSC来分析以确定复溶回收率，其为98.1％。复溶的样品通过HPLC来分析以确定代谢物分布，其中馏分以10秒的间隔来收集，并通过固体闪烁计数来分析。
制备的样品使用以下LC/MS/MS条件来分析：HPLC：Hewlett Packard1100型；流动相：0.1％甲酸在反渗透水中的溶液(A)和乙腈(B)；柱：AgilentEclipse XDB-C18，4.6×150mm，5μm；保护柱：Phenomenex Security GuardCartridge C18，3×4mm；柱温：20℃；梯度：20-80％B，40分钟；流速：1.5mL/min。
对于共洗脱实验，确定RD162’及其代谢物的洗脱时间。将RD162’及代谢物(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)注射到HPLC中且从柱中的洗脱时间通过紫外光检测(254nm)来测量。在表14中总结的所得保留时间用于定量确定各种实体。
表14.[14C]RD162’或[14C]RD162’代谢物
在合并的由口服给药[14C[RD162’的雄性大鼠得到的稳态血浆样品中的样品放射性的HPLC色谱百分比
Figure BDA0000101432110000441
(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)的结构通过质谱分析来证实。
实施例B7：IC 50 和/或EC 50 值的确定
本发明化合物可通过由浓度-应答曲线确定IC50和/或EC50值来进一步评价。确定IC50和/或EC50值的方法可根据已知的方法来实施。
虽然本发明出于清楚理解的目的而通过示例说明和实施例来详细描述，但本领域技术人员显然可进行某些小的改变和调整。因此，所述说明和实施例不应该被理解为是对本发明范围的限制。
将本申请引用的所有参考文献(诸如出版物、专利、专利申请和专利申请公开文本)的全部内容通过引用的方式并入本申请。

Claims (34)

1.一种药物组合物，其包含(a)式I的化合物或其药用盐或溶剂化物和(b)药用载体，
式I的化合物为：
Figure FDA0000101432100000011
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
2.权利要求1的药物组合物，其中X为S且R1为OH或NH2。
3.权利要求1的药物组合物，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
4.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为式(MI)的化合物：
Figure FDA0000101432100000012
或其药用盐或溶剂化物。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为式(MII)的化合物：
Figure FDA0000101432100000013
或其药用盐或溶剂化物。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为式(MIII)的化合物：
Figure FDA0000101432100000021
或其药用盐或溶剂化物。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为式(MIV)的化合物：
Figure FDA0000101432100000022
或其药用盐或溶剂化物。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述化合物为式(MV)的化合物：
或其药用盐或溶剂化物。
9.基本纯的化合物的组合物，其中所述化合物为式I的化合物或其盐或溶剂化物：
Figure FDA0000101432100000024
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
10.权利要求9的组合物，其中X为S且R1为OH或NH2。
11.权利要求9的组合物，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
12.权利要求9的组合物，其中所述化合物为式(MI)的化合物：
Figure FDA0000101432100000031
或其盐或溶剂化物。
13.权利要求9的组合物，其中所述化合物为式(MII)的化合物：
Figure FDA0000101432100000032
或其盐或溶剂化物。
14.权利要求9的组合物，其中所述化合物为式(MIII)的化合物：
Figure FDA0000101432100000033
或其盐或溶剂化物。
15.权利要求9的组合物，其中所述化合物为式(MIV)的化合物：
Figure FDA0000101432100000034
或其盐或溶剂化物。
16.权利要求9的组合物，其中所述化合物为式(MV)的化合物：
Figure FDA0000101432100000041
或其盐或溶剂化物。
17.权利要求9-16中任一项的组合物，其中所述组合物含有小于约10wt％的杂质。
18.为了治疗而向个体给药式I的化合物或其药用盐或溶剂化物的方法，
式I的化合物为：
Figure FDA0000101432100000042
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
19.权利要求18的方法，其中X为S且R1为OH或NH2。
20.权利要求18的方法，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中所述治疗为治疗前列腺癌。
22.权利要求18-20中任一项的方法，其中所述治疗为治疗帕金森病或阿尔茨海默病。
23.一种试剂盒，其包含式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
24.权利要求23的试剂盒，其中X为S且R1为OH或NH2。
25.权利要求23的试剂盒，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
26.权利要求23-25中任一项的试剂盒，其中所述试剂盒还包含使用说明书。
27.权利要求26的试剂盒，其中所述说明书关于所述化合物在治疗前列腺癌中的使用。
28.权利要求26的试剂盒，其中所述说明书关于所述化合物在治疗帕金森病或阿尔茨海默病中的使用。
29.一种单位剂型，其包含式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
30.权利要求29的单位剂型，其中X为S且R1为OH或NH2。
31.权利要求29的单位剂型，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
32.经分离的式I的化合物或其药用盐或溶剂化物：
Figure FDA0000101432100000061
其中
X为S或O，且
当X为S时，R1为OH或NH2；且
当X为O时，R1为OH、NH2或NHMe。
33.权利要求32的经分离的化合物，其中X为S且R1为OH或NH2。
34.权利要求32的经分离的化合物，其中X为O且R1为OH、NH2或NHMe。
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