CN104844521A - 抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的一种合成新方法。本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及一种合成恩杂鲁胺的新工艺。已知的恩杂鲁胺合成方法中，大多涉及使用剧毒、恶臭的硫光气以及剧毒的氰基丙酮，工业化难度较大。本发明通过使用无毒无害的劳氏试剂，将关键母核的羰基硫代，从而有效地规避了硫光气与氰基丙酮。同时该路线反应条件温和，收率较高，因此具有很强的工业化前景。

Description

抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的合成新方法
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体是涉及合成恩杂鲁胺（Enzalutamide）的新路线。 
背景技术
前列腺癌（Prostate cancer, PCa）是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位，通常每6例男性中就有1例患有PCa；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。在我国PCa的发病率也呈现出上升趋势。目前，PCa在治疗过程中逐渐转变为去势难治性前列腺癌（Castration-resistant prostate cancer, CRPC）的观点已经被广泛接受，这其中有很多分子机制及其相关的假说，Pten的缺失及Akt的活化是目前比较公认的在CRPC发病中的主要机制。 
恩杂鲁胺（Enzalutamide, MDV3100）商品名为Xtandi，是一种新型的非类固醇类雄激素受体拮抗剂。与抗雄激素药物比卡鲁胺相比，恩杂鲁胺具有更高的雄激素受体亲和力并且不促进雄激素受体向核的迁移。通过直接抑制雄激素与其雄激素受体（核受体）的结合，从而抑制了雄激素与DNA的结合，导致细胞的凋亡及肿瘤细胞生长的抑制。同时，临床研究表明MDV3100可以显著延长接受化疗之后转移性CRPC患者的生存周期。 
恩杂鲁胺是由安斯泰来和Medivation两家公司共同研发的，该药于2012年8月31日被FDA批准上市，用于治疗已扩散或转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。 
由于其新颖的作用机理及其较好的疗效与较少的副作用，因而具有很好的市场前景。 
下式为恩杂鲁胺（Enzalutamide）的结构。 
到目前为止，可查的恩杂鲁胺（Enzalutamide）的路线有三条。 
WO2006124118/CN101222922等文献报道的合成路线如下所示。 
恩杂鲁胺合成路线一 
该路线是以3-氟-4-甲基-硝基苯为原料，通过三氧化铬/高碘酸氧化、甲酰胺化、还原硝基，在与氰基丙酮缩合与化合物A反应得到恩杂鲁胺。此路线为原研路线，各步收率较高，起始原料与其他原料相对便宜。但是高碘酸危险系数较高。丙酮氰醇为剧毒品。同时制备化合物A需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此该路线工业化放大较困难。
专利WO2011106570则报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。 
恩杂鲁胺合成路线二 
该路线是以2-氟-4-溴-苯甲酸为原料，先与甲胺反应，再与2-甲基2-氨基-丙酸反应，碘甲烷成甲酯，最后与化合物A反应得到恩杂鲁胺。此路线起始原料与其他原料相对便宜，各步收率较高，但是制备化合物A需要使用剧毒、恶臭的硫光气。因此该路线工业化放大较困难。
专利WO2011106570同时报道了另外一种合成方法。其合成路线如下所示。 
恩杂鲁胺合成路线三 
该路线与路线二相比，前两步基本一致，再与4-氰基-3-三氟甲基苯胺缩合，最后与硫光气反应成环，得到得到恩杂鲁胺。该路线最后一步仍然需要使用硫光气，因此也制约了其工业放大的前景。
通过对比可以发现三条路线都不可避免的使用了剧毒、恶臭的硫光气，路线一还使用了剧毒的氰基丙酮，这些都制约了恩杂鲁胺的放大生产，因此有必要寻找一种更环保、操作性更好的合成方法。 
发明内容
本发明的目的是发明一种全新的、环保的恩杂鲁胺（Enzalutamide）合成方法。 
具体讲，本发明是提供了一种合成恩杂鲁胺（Enzalutamide）的新方法。 
    本发明以硫脲为原料，合成路线如下： 
其中上式中化合物1为恩杂鲁胺（Enzalutamide），具体操作步骤如下：
1）  3-三氟甲基-4-氰基-苯胺（化合物5）、2-氟-4-氨基-苯甲酰甲胺（化合物6）与甲酰化试剂反应得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-脲（化合物4）。
具体到本发明，甲酰化试剂可以为光气、三聚光气、羰基二咪唑（CDI）等，从安全以及操作性考虑，本发明特别选择CDI。适合本步反应的溶剂有酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等，二甲亚砜，酮类溶剂如丙酮，丁酮等，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等，芳香烃类溶剂如甲苯等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选四氢呋喃作为溶剂。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选溶剂回流温度作为反应温度。 
2）  化合物4与硫代试剂反应，得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-硫脲（化合物3）。 
具体到本发明，硫代试剂可以为五硫化二磷、劳氏试剂（Lawesson's reagent）等，从安全以及操作性考虑，本发明特别选择劳氏试剂（Lawesson's reagent）。适合本步反应的溶剂有有酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等，二甲亚砜，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等，芳香烃类溶剂如甲苯等、氯代烃如二氯甲烷、氯仿等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选甲苯作为溶剂。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选溶剂回流温度作为反应温度。 
3）  化合物3与化合物2反应，得到恩杂鲁胺（Enzalutamide）。 
具体到本发明，化合物2中的X一般性化学意义上的离去基团如卤素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯类如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯类如对甲苯磺酸酯等，本发明优先选择氯原子；R可以为氯、溴、烷基氧（烷基为碳原子数为1-4的低级烷基）等。本发明特别选择价格便宜的2-甲基-2-氯-丙酸甲酯（见下式）作为底物。 
适合本步反应的溶剂有酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等，二甲亚砜，酮类溶剂如丙酮，丁酮等，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环等，芳香烃类溶剂如甲苯等、低级醇等。考虑到原料的溶解性和溶剂的使用量问题，本发明优选DMF作为溶剂。本步反应可以在室温到溶剂回流温度间顺利进行，从反应效率的角度考虑，本发明优选80-90℃作为反应温度。具体到本发明，三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等有机叔胺都能催化该反应，本发明特别选择三乙胺作为本反应的催化剂与缚酸剂。 
对比已知的合成方法，本专利提供的合成方法有效地避开了剧毒、恶臭的硫光气与剧毒的氰基丙酮，而且操作条件温和，收率较高，因此具有较好的工业化放大前景。 
具体实施例
下面给出的本发明的实施例，是对本发明的说明而不是限制。 
实施例1 
N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-脲的制备
将150ml THF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入18.6g 3-三氟甲基-4-氰基-苯胺、16.8g 2-氟-4-氨基-苯甲酰甲胺与16.2gCDI。加热至回流，反应8h，TLC监控反应完成。将反应液减压浓缩干，残余物用柱层析纯化得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-脲33.4g，收率88.1%。
实施例2 
N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-硫脲的制备
将300ml 甲苯加入到500ml的三口瓶中，搅拌下依次加入33.4g N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-脲与劳氏试剂35.5g，加热至回流，搅拌3h，TLC监控反应完成。将反应液减压浓缩干，残余物用柱层析纯化得到25.2g N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-硫脲，收率72.3%。
实施例3 
恩杂鲁胺（Enzalutamide）的制备
将150ml DMF加入到250ml的三口瓶中，搅拌下依次加入25.2g N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-硫脲、8.7g 2-甲基-2-氯丙酸甲酯与6.4g三乙胺，加热至内温80-90℃，反应5h，TLC监控反应完成。恢复到室温，将反应液加至600ml水中，过滤得到粗品。干燥后，柱层析纯化得到19.6g恩杂鲁胺，收率66.4%。

Claims (5)

1.一种恩杂鲁胺的合成新方法；
合成路线如下：
具体操作步骤如下：
A. 3-三氟甲基-4-氰基-苯胺（化合物5）、2-氟-4-氨基-苯甲酰甲胺（化合物6）与甲酰化试剂反应得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-脲（化合物4）；
B. 化合物4与硫代试剂反应，得到N-(3-三氟甲基-4-氰基-苯基)-N-(3-氟-4-甲胺酰基苯基)-硫脲（化合物3）；
C. 5,5-二甲基-3-（3-三氟甲基-4-氟苯基）-2-硫酮咪唑-4-酮（化合物5）在碱的作用下与化合物6反应得到恩杂鲁胺（Enzalutamide）。
2.根据权利要求1的方法，在1）步骤中所用的甲酰化试剂可以为光气、三聚光气、羰基二咪唑（CDI）等，本发明特别选择CDI。
3.根据权利要求1的方法，在2）步骤中所用的硫代试剂可以为五硫化二磷、劳氏试剂（Lawesson's reagent）等，本发明特别选择劳氏试剂（Lawesson's reagent）。
4.根据权利要求1的方法，在3）步骤中所用的化合物2中的X一般性化学意义上的离去基团如卤素原子如氯、溴、碘等、烷基磺酸酯类如甲基磺酸酯等、芳基磺酸酯类如对甲苯磺酸酯等，本发明优先选择氯原子；R可以为氯、溴、烷基氧（烷基为碳原子数为1-4的低级烷基）等，本发明优先选择甲氧基；因此本发明特别选择2-甲基-2-氯-丙酸甲酯（如下式）作为底物。
5.根据权利要求1的方法，在3）步骤中所用的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等，本发明特别选择三乙胺作为本反应的催化剂与缚酸剂。
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