JP2012518661A - 特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物 - Google Patents

特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物 Download PDF

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Abstract

特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物などの組成物が提供される。化合物の単離された形態および精製された形態もまた記載され、同様に、単位用量形態、実質的に純粋な化合物の組成物および化合物を含むキットもまた記載される。化合物およびその医薬組成物は、前立腺癌、パーキンソン病、アルツハイマー病などの種々の症状の予防および／もしくは処置において用途を見出し得る。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００９年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／１５５，１１９号および２００９年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／１５６，３９８号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、その全体が本明細書において参照として援用される。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。
発明の分野
本明細書では、３つの特定のジアリールヒダントインおよび２つの特定のジアリールチオヒダントイン化合物、ならびにこれらの５つの特別な化合物を含む医薬組成物および他の形態が提供される。パーキンソン病、アルツハイマー病および前立腺癌などの哺乳動物における症状を予防および／もしくは処置する方法もまた提供される。
発明の背景
ジアリールチオヒダントイン化合物を含むジアリールヒダントイン化合物は、特許文献１、特許文献２および特許文献３に記載されてきた。それにもかかわらず、前立腺癌を含む各種疾患の処置のための新規な治療がなお必要とされている。パーキンソン病およびアルツハイマー病の処置のための新規な治療もまた探索されている。
本明細書中に詳述される（ＭＩ）〜（ＭＶ）は、特許文献１に開示される化合物ＲＤ１６２’の代謝物であり、そして、治療における用途を見出し得る。
米国特許出願公開第２００７／０００４７５３号明細書 米国特許出願公開第２００７／０２５４９３３号明細書 米国特許出願公開第２００９／０１１１８６４号明細書
発明の簡単な説明
化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ）が記載される。本明細書中で提供される式（Ｉ）は、式（ＭＩ）〜（ＭＶ）の化合物を記載および意図する。化合物（ＭＩ）は、ノルエピネフリン輸送体を介して作用する。ノルエピネフリン輸送体調節物質は、鬱、アルツハイマー病、注意欠陥障害およびパーキンソン病の処置のための治療にこれまで有用であった。化合物（ＭＩＩ）は、プロゲステロン受容体を介して作用する。プロゲステロン受容体調節物質は、プロゲステロンが関係する治療に用いられてきた。プロゲステロン受容体調節物質は、受胎調節において妊娠を予防するか妊娠を中絶するかのいずれかのために用いるための可能性を有する。化合物（ＭＩＶ）は、シグマ受容体に作用する。シグマ受容体調節物質は、これまで、鬱を処置するための治療において有用である。化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ）は、化合物ＲＤ１６２’の代謝物である。ＲＤ１６２’は、前立腺癌の処置における用途を見出した。
方法および組成物もまた記載される。１つの変形例では、方法は、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を、表５および９に列挙した受容体などの受容体を調節するのに有効な量で個体に投与することを含む。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を単離する方法は、本明細書中に詳述される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を治療に使用する方法もまた提供される。１つの局面では、治療は、パーキンソン病、アルツハイマー病もしくは前立腺癌の処置である。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物もまた包含され、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の単離されたおよび／もしくは精製された形態もまた包含される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の単位用量形態もまた記載される。
従って、１つの局面では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が提供される。
従って、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
が記載される。薬学的に許容され得る塩などの化合物の塩もまた提供されることが理解される。
式（Ｉ）の化合物は、前立腺癌の処置において有用であることが見出されておりそして米国特許出願公開第２００７／０００４７５３号明細書に記載されている化合物ＲＤ１６２’の代謝物として同定されてきた。以下の実施例に記載するように、ＲＤ１６２’およびその代謝物は、１００μＬの血漿のアセトニトリル誘導タンパク沈殿により単離された。代謝物は、５５〜８００ａｍｕの陽イオン飛行時間のスキャンニング測定により同定された。特定の分子は、そのフラグメンテーションによって得られた亜種が親のＲＤ１６２’のパターンと一致するパターンを有する場合、潜在的なＲＤ１６２’代謝物であると同定された。５つの推定される代謝物（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）は、ラット、イヌおよび／もしくはヒトから得られた血漿中に存在した。代謝物の構造を、質量スペクトルの分析により推定し、次いで、推定上の代謝物を合成した。代謝物の分子構造を、合成した分子をラット、イヌおよびヒトの血漿サンプルから単離された構造と直接比較するＬＣ／ＭＳ／ＭＳ共溶出実験により確認した。
式（Ｉ）の化合物はまた、治療、例えば、前立腺癌の処置、もしくは本明細書中に詳述する受容体結合活性などの、そのような化合物の活性に相応する他の適応症の処置において用途を見出し得る。
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物（すなわち、化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ））に関し、化合物は実質的に純粋な形態で提供される。
１つの局面では、化合物を含む組成物であって、血液もしくは他の体液を含まない、組成物が提供される。
別の局面では、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物が提供される。医薬組成物は、１つもしくはそれ以上の本明細書中に記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むことができる。
別の局面では、本明細書中に列挙される症状、特に、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの、例えば、鬱、記憶機能不全に関連し得るような症状、ならびに前立腺癌の中からの症状を予防もしくは処置するための方法であって、それを必要とする個体に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のものを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
本発明はまた、例えば、前立腺癌などの本明細書中に開示された適応症の処置のためなどの治療のために投与され得る医薬の調製のための、いずれかの本発明の化合物の使用を包含する。
さらなる局面では、本明細書中に記載の化合物を合成するために、以下に記載される代表的な合成プロトコールおよび経路を用いて、方法が提供される。
（ａ）式Ｉの化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および（ｂ）薬学的に許容され得る担体を含む、医薬組成物が提供される。式（Ｉ）の１つの局面では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。式（Ｉ）の別の局面では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。式（Ｉ）の特定の変形例では、化合物が、式（ＭＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）の別の変形例では、化合物が、式（ＭＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のなおさらなる変形例では、化合物が、式（ＭＩＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のさらに別の変形例では、化合物が、式（ＭＩＶ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のなお別の変形例では、化合物が、式（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。
実質的に純粋な化合物の組成物であって、化合物が、式Ｉの化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその塩もしくは溶媒和物である組成物もまた提供される。式（Ｉ）の１つの局面では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。式（Ｉ）の別の局面では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。式（Ｉ）の特定の変形例では、化合物が、式（ＭＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）の別の変形例では、化合物が、式（ＭＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のなおさらなる変形例では、化合物が、式（ＭＩＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のさらに別の変形例では、化合物が、式（ＭＩＶ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその塩もしくは溶媒和物である。式（Ｉ）のなお別の変形例では、化合物が、式（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
またはその塩もしくは溶媒和物である。前述した実施態様および変形例のいずれかの組成物もまた提供され、ここで、組成物は、約１０重量％未満の不純物を含む。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、治療のために個体に投与する方法を包含する。式（Ｉ）の１つの局面では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。式（Ｉ）の別の局面では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。特定の実施態様では、治療が、前立腺癌の処置である。別の実施態様では、治療が、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の処置である。
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含むキットもまた提供される。特定の変形例では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。別の変形例では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。１つの実施態様では、キットが、説明書をさらに含み、これは、１つの変形例では、化合物を前立腺癌の処置に使用するための説明書、または化合物をパーキンソン病もしくはアルツハイマー病の処置に使用するための説明書である。
式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む単位用量形態もまた、本明細書中で提供される。１つの実施態様では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。別の実施態様では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。
単離された式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もまた提供される。１つの局面では、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。別の局面では、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。
他の目的および利点は、次の詳細な説明の考慮から、当業者に明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
定義
他に明確に断りのない限り、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」などは、１つ以上を意味する。
本明細書中における「約」値もしくはパラメータへの参照は、その値もしくはパラメータそれ自身に関する実施態様を含む（かつ、記載する）。例えば、「約Ｘ」との記載は、「Ｘ」の記載を含む。
本明細書中に記載される「薬学的に許容され得る」とは、生物学的にもしくはそれ以外で望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料は、重大な望ましくない生物学的悪影響を引き起こしたり、もしくは組成物に含まれるいずれかの他の成分と有害な様式で相互作用したりすることなく、患者に投与される医薬組成物に配合され得る。薬学的に許容され得る担体もしくは賦形剤は、好ましくは、毒物学的および製造試験の必要とされる基準を満たすか、ならびに／もしくは米国食品医薬品局により作成された不活性成分ガイド（Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ）に含まれる。
「薬学的に許容され得る塩」とは、遊離の（非塩）化合物の生物学的活性を少なくとも幾分保持し、そして、個体に薬物もしくは医薬品として投与することができる塩である。薬学的に許容され得る塩は、イオン性相互作用を意図し、共有結合は意図しない。このような塩には、例えば、以下のものが挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成されるか、もしくは酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と共に形成される、酸添加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基に配位結合するかのいずれかの場合に形成される、塩。許容され得る有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどを含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。薬学的に許容され得る塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７ Ｊａｎ；６６（１）：１−１９に列挙されるものを含む。薬学的に許容され得る塩は、製造プロセスにおいてインサイチュで調製することができるか、または本発明の精製された化合物を、その遊離の酸もしくは塩基の形態で、それぞれ適切な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別々に反応させ、このように形成された塩を、引き続く精製により単離することにより、調製することができる。薬学的に許容され得る塩への参照は、その溶媒添加形態もしくは結晶形態、特に、溶媒和物もしくは多形を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論的もしくは非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含み、そして、結晶化のプロセスの間にしばしば形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、もしくは、アルコール和物は、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形は、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性ならびに溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、および保管温度などの種々の因子もまた、単結晶形を優位にさせ得る。
用語「賦形剤」は、本明細書中で「担体」と交換可能に用いられ、そして、本明細書中で用いられるように、本発明の化合物を有効成分として含む錠剤などの薬物もしくは医薬品の製造において用いられ得る不活物質もしくは不活性物質を意図する。用語賦形剤には種々の物質が包含され得、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料もしくは香料、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられる任意の物質が限定されることなく含まれ得る。結合剤には、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが含まれる；コーティングには、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ゲランガム、マルトデキストリン、腸溶コーティングなどが含まれる；圧縮／カプセル化助剤には、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ（ｄｃ＝「直接圧縮可能」）、ハニーｄｃ、ラクトース（無水物もしくはモノ水和物、必要に応じて、アスパルテーム、セルロースもしくは微結晶セルロースとの組み合わせ）、デンプンｄｃ、スクロースなどが含まれる；崩壊剤には、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ゲランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれる；クリームもしくはローションには、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが含まれる；滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが含まれる；チュアブル錠剤用の材料には、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（モノ水和物、必要に応じて、アスパルテームもしくはセルロースとの組み合わせ）などが含まれる；懸濁／ゲル化剤には、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが含まれる；甘味料には、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースなどが含まれる；そして、湿式造粒剤には、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどが含まれる。
他に明確に断りのない限り、本明細書中で用いる「個体」は、ヒト、ウシ、霊長動物、ウマ、イヌ、ネコ、ブタおよびヒツジなどの動物を含む哺乳動物を意図するが、これらに限定されない。従って、本発明は、ヒトの医学ならびに農業用動物および家庭用ペットにおける使用を含む獣医学的状況の両方において、用途を見出す。
用語「有効量」もしくは「治療有効量」は、化合物の、所定の治療形態において効果的であるはずであるような量を意図する。当該分野で理解されるように、有効量は、１回もしくはそれ以上の用量であり得、例えば、所望される処置の終点を達成するために、単回用量もしくは複数回用量が必要とされ得る。この効果の大きさを測定するため、精製された酵素を用いるインビトロアッセイ、細胞に基づくアッセイ、動物モデル、もしくはヒト試験などの標準的方法を用いることができる。
本明細書中で用いられるように、「処置」もしくは「処置すること」は、臨床的結果を含む、有益なもしくは所望される結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なもしくは所望される臨床的結果は、症候の緩和および／もしくは症候の程度の縮小および／もしくは疾患もしくは症状に伴う症候の悪化の予防を含むが、これらに限定されない。
本明細書中に記載される、受容体「調節物質」である化合物は、リガンドに結合するかもしくはリガンドの受容体への結合を阻害するか、または受容体の活性を低減もしくは除去もしくは増加もしくは増強もしくは模倣する化合物を意図しかつ包含する。このように、「受容体調節物質」は、受容体アンタゴニストおよび受容体アゴニストの両方を包含する。
本明細書中で用いられるように、「単位用量形態」は、単回用量として適切な物理的に区別された単位であって、各単位が所望の治療上の効果を生じさせるために計算された所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含む、単位を意味する。
「実質的に純粋な」化合物の組成物は、組成物が、約３５％未満の、もしくは約２０％未満の、もしくは約１５％未満の、または好ましくは約１０％未満の、またはより好ましくは約５％未満の、またはさらにより好ましくは約３％未満の、および最も好ましくは約１％未満の不純物を含むことを意図する。
いずれの実施態様も、言語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を用いて本明細書中に記載され、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および／もしくは「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」に基づいて記載された他の類似の実施態様もまた提供されることが理解される。
化合物および組成物
特定の局面では、化合物、およびこのような化合物を含む組成物、例えば、医薬組成物が、本明細書中で提供される。化合物および組成物は、治療、例えば、前立腺癌、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の処置において、用途を見出し得る。実質的に純粋な化合物の組成物もまた提供され、同様に、単離された化合物および合成化合物もまた提供される。化合物の単位用量形態もまた提供される。
式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および／もしくは（ＭＶ）の化合物の化合物を単離する方法、例えば、化合物を血液もしくは他の体液から単離する方法が、本明細書中に詳述される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物もまた包含され、同様に、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の単離されたおよび／もしくは精製された形態もまた包含される。
本発明の１つの局面では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）および（ＭＩＶ）の化合物ならびにその塩が記載される。式（ＭＶ）の化合物もまた提供される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）もしくは（ＭＩＶ）の化合物は単離された形態で存在し得、単離された形態を含む組成物もまた包含される。化合物（ＭＶ）の単離された形態もまた提供される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）もしくは（ＭＩＶ）の化合物は、精製された形態で存在し得、化合物を精製された形態で含む組成物は、本明細書中で詳述される。化合物（ＭＶ）の精製された形態および（ＭＶ）を精製された形態で含む組成物もまた提供される。
１つの局面では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物であって、血液もしくは他の体液を含まない、組成物が提供される。１つの局面では、式（Ｉ）の化合物の精製された形態を含む組成物が提供される。このような組成物は、薬学的に許容され得る担体などの他の成分を含み得る。別の局面では、式（Ｉ）の化合物の実質的に純粋な形態の組成物であって、約１５％、１０％、５％、３％および１％のいずれか未満の不純物を含み、この不純物が、例えば、式（Ｉ）の化合物でも血液もしくは他の体液でもあり得ない、組成物が提供される。１つの局面では、実質的に純粋な化合物の組成物は、（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）のいずれか１つのみを含む。
化合物（ＭＩ）は、式：
Figure 2012518661
の化合物である。
化合物（ＭＩＩ）は、式：
Figure 2012518661
の化合物である。
化合物（ＭＩＩＩ）は、式：
Figure 2012518661
の化合物である。
化合物（ＭＩＶ）は、式：
Figure 2012518661
の化合物である。
化合物（ＭＩ）〜（ＭＩＶ）は、薬学的に許容され得る塩などの塩として存在し得る。
化合物（ＭＶ）は、式：
Figure 2012518661
の化合物であり、薬学的に許容され得る塩などの塩としても存在し得る。
本発明の別の局面では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2012518661
（式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）である化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物が提供される。
従って、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
が提供され、そして、本明細書中に記載の組成物および方法において用いられ得る。
１つの実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
１つの特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨである。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
別の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＮＨ２である。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
さらに別の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＮＨ２である。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩＩＩ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
さらに別の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＮＨＭｅである。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＩＶ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
さらに別の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物に関して、Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１は、ＯＨである。従って、１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物が、式（ＭＶ）の化合物：
Figure 2012518661
である。
本発明の別の局面では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の薬学的に許容され得る塩が本明細書中で提供される。１つの実施態様では、薬学的に許容され得る塩は、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物の薬学的に許容され得る塩である。別の実施態様では、薬学的に許容され得る塩は、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の薬学的に許容され得る塩である。
式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）の化合物ならびにその塩が記載される。従って、化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ）は、薬学的に許容され得る塩などの塩として存在し得る。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物は、単離された形態で存在し得、そして、単離された形態を含む組成物が包含される。式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物は、精製された形態で存在し得、そして、精製された形態の化合物を含む組成物が本明細書中に詳述される。
式（Ｉ）の実質的に純粋な化合物もしくはその塩の組成物が提供される。１つの局面では、組成物は、化合物（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の実質的に純粋な組成物である。別の局面では、実質的に純粋な（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）またはその塩の組成物が記載される。実質的に純粋な組成物は、１つの局面では、約１０重量％もしくは５重量％もしくは１重量％のいずれか未満の不純物を含む。
従って、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が提供される。いくつかの実施態様では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩を含む組成物は、実質的に純粋な形態で存在する。１つの変形例では、「実質的に純粋な」は、約３５％未満の不純物を含む組成物を意図し、ここで、不純物とは、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩以外の化合物を示す。１つの変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約２５％未満の不純物を含む、組成物が提供される。別の変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約２０％未満の不純物を含む、組成物が提供される。さらに別の変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約１０％未満の不純物を含む、組成物が提供される。さらなる変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約５％未満の不純物を含む、組成物が提供される。別の変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約３％未満の不純物を含む、組成物が提供される。さらに別の変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約１％未満の不純物を含む、組成物が提供される。さらなる変形例では、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩の実質的に純粋な化合物の組成物であって、約０．５％未満の不純物を含む、組成物が提供される。１つの局面では、％純度は、重量百分率により決定される百分率純度を意図する。
式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物が提供される。本発明の別の局面では、薬学的に許容され得る担体および治療上有効量の式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書中で提供される。
１つの実施態様では、医薬組成物に関し、担体もしくは賦形剤が非経口投与に適している。１つの実施態様では、医薬組成物に関し、担体が経口投与に適している。１つの実施態様では、医薬組成物に関し、担体が局所投与に適している。
１つの実施態様では、医薬組成物は、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物を含む。別の実施態様では、医薬組成物は、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を含む。１つの局面では、医薬組成物は、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物を含まない。別の局面では、医薬組成物は、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を含まない。
１つの実施態様では、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物の実質的に純粋な形態の医薬組成物が提供される。別の実施態様では、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物の実質的に純粋な形態の医薬組成物が提供される。
式（Ｉ）の化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、口腔もしくは直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内）、局所または経皮送達を含む任意の利用可能な送達経路のための適切な担体と共に製剤化され得る。式（Ｉ）の化合物は、適切な担体と共に製剤化されて、以下のものを含む送達形態を提供し得るが、これらに限定されない：錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルおよび軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散物、坐剤、軟膏、パップ（湿布）、ペースト、粉末、包帯剤、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、経鼻スプレーもしくはインヘラー）、ゲル、懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョン）、溶液およびエリキシル。
医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を有効成分として、当該分野で公知の薬理学的に許容され得る担体と合わせることにより調製され得る。システムの治療上の形態（例えば、経口錠剤）に応じて、担体は各種形態で存在し得る。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤（ｒｅ−ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒｓ）、甘味料、色素、調整剤、緩衝化剤、コーティング剤もしくは酸化防止剤を含み得る。式（Ｉ）の化合物を有効成分として含む製剤はまた、有益な治療上の特性を有する他の物質を含み得る。治療の形態は、通常の標準的な用量で表され得、そして、公知の医薬的方法で調製され得る。適切な製剤は、例えば、本明細書中に参考として援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２１ｓｔｅｄ．（２００５）中に見出すことができる。
式（Ｉ）の化合物の、医薬組成物もしくは他の組成物、例えば、単位用量形態における量は、有効量であり得る。１つの変形例では、医薬組成物などの組成物は、式（Ｉ）の化合物を、約１０ｎｇ〜約１，５００ｍｇもしくはそれ以上の量で用量形態中に含む。
適切な容器に入れた本発明の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む製品が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプルなどであり得る。
本明細書中で提供される方法およびキットは、あたかも１つ１つの実施態様が特別にかつ個別に列挙されているかのように、本明細書中に詳述した化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含み得る。同様に、本明細書中で提供される方法およびキットは、あたかも１つ１つの実施態様が特別にかつ個別に列挙されているかのように、医薬組成物などの本明細書中に詳述した組成物を含み得る。
方法
式（Ｉ）の化合物（すなわち、化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ））は、１つもしくはそれ以上の分子標的で活性であり、従って、治療における用途を見出し得る。化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ）またはその塩もしくは溶媒和物は、表５および９の受容体を調節するのに用いられ得、そして、このような受容体を調節する方法は、本明細書中に包含される。
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、治療方法が提供される。１つの変形例では、方法が、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物を、表５および９に列挙される受容体などの受容体を調節するために有効な量で個体に投与することを含む。１つの局面では、個体においてノルエピネフリン輸送体を調節する方法であって、式（ＭＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の局面では、個体においてプロゲステロン受容体を調節する方法であって、式（ＭＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の局面では、個体においてシグマ受容体を調節する方法であって、式（ＭＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
いくつかの実施態様では、受容体を調節する本明細書中に記載の化合物（受容体調節物質）は、本明細書中に記載のアッセイにおいて決定されるように、リガンドの結合を、少なくとも約または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つ阻害する。いくつかの実施態様では、受容体調節物質は、受容体の活性を、受容体調節物質での処置前の同じ被験体における対応する活性と比較して、もしくは受容体調節物質を投与されていない他の被験体の対応する活性と比較して、少なくとも約または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％のいずれか１つ低減させる。いくつかの実施態様では、受容体調節物質は、受容体の活性を、受容体調節物質での処置前の同じ被験体における対応する活性と比較して、もしくは受容体調節物質を投与されていない他の被験体の対応する活性と比較して、少なくとも約もしくは約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００もしくは２００％もしくは３００％もしくは４００％もしくは５００％もしくはそれ以上のいずれか１つ増強させる。いくつかの実施態様では、受容体調節物質は、受容体の活性部位（例えば、リガンドに対する結合部位）に結合可能である。いくつかの実施態様では、受容体調節物質は、受容体のアロステリックな部位に結合可能である。
本発明の別の局面では、個体において本明細書中に開示される疾患もしくは症状を予防もしくは処置する方法であって、有効量の式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が、本明細書中で提供される。
本発明の別の局面では、前立腺癌を処置する方法であって、それを必要とする個体に、治療上有効量の式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物またはその塩、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が、本明細書中で提供される。個体において前立腺癌を処置する方法に関する１つの特定の実施態様では、化合物が、式（ＭＩ）もしくは（ＭＩＩ）の化合物であるか、またはその塩もしくは溶媒和物である。個体において前立腺癌を処置する方法に関する１つの特定の実施態様では、化合物が、式（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）もしくは（ＭＶ）の化合物であるか、またはその塩もしくは溶媒和物である。個体において前立腺癌を処置する方法に関する１つの特定の実施態様では、化合物が、式（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）もしくは（ＭＩＶ）の化合物であるか、またはその塩もしくは溶媒和物である。
１つの実施態様では、処置方法に関し、疾患もしくは症状が、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される。従って、１つの実施態様では、パーキンソン病を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の実施態様では、アルツハイマー病を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
特定の実施態様では、パーキンソン病を処置する方法であって、それを必要とする個体に、式（ＭＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。別の実施態様では、アルツハイマー病を処置する方法であって、それを必要とする個体に、式（ＭＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
前立腺癌、脱毛症、肝細胞癌種もしくは尋常性ざ瘡を処置する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法もまた提供される。１つの局面では、方法が、式（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）もしくは（ＭＩＶ）の化合物を投与することを含む。１つの実施態様では、方法が、前立腺癌を処置する方法である。別の実施態様では、方法が、脱毛症を処置する方法である。さらに別の実施態様では、方法が、肝細胞癌種を処置する方法である。さらに別の実施態様では、方法が、尋常性ざ瘡を処置する方法である。
特定の変形例では、前立腺癌、脱毛症、肝細胞癌種もしくは尋常性ざ瘡を処置する方法であって、式（ＭＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の変形例では、前立腺癌、脱毛症、肝細胞癌種もしくは尋常性ざ瘡を処置する方法であって、式（ＭＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。さらなる実施態様では、前立腺癌、脱毛症、肝細胞癌種もしくは尋常性ざ瘡を処置する方法であって、式（ＭＩＩＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。別の実施態様では、前立腺癌、脱毛症、肝細胞癌種もしくは尋常性ざ瘡を処置する方法であって、式（ＭＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
別の変形例では、雌性の個体の受胎調節方法であって、式（ＭＩＩ）の化合物を個体に投与することを含む、方法が提供される。１つの変形例では、化合物が、妊娠を予防する量で個体に投与される。別の変形例では、化合物が、妊娠を中絶する量で個体に投与される。１つの変形例では、化合物（ＭＩＩ）が、妊娠している雌性の個体に与えられる。別の変形例では、化合物（ＭＩＩ）が、妊娠していない雌性の個体に与えられる。
さらなる変形例では、鬱を処置する方法であって、治療上有効量の式（ＭＩＶ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
さらなる変形例では、注意欠陥障害を処置する方法であって、治療上有効量の式（ＭＩ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、あるいは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
提供された方法のいずれかにおいて、１つの局面では、個体がヒトである。
１つの実施態様では、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩を用いる疾患もしくは症状の処置は、全く副作用を伴わないか、もしくは疾患もしくは症状の現在利用可能な治療に伴う副作用よりも少ない副作用を伴い、そして／または、個体のクオリティ・オブ・ライフを改善する。
式（Ｉ）の化合物に関与する処置計画は、化合物を、ヒトなどの個体に、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の用量で、少なくとも１日１回、および、治療の効果を達成するのに必要とされる期間にわたって投与することに関与し得る。他の変形例では、式（Ｉ）の化合物の１日用量（もしくは他の投与頻度）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇと約８ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約６ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約２ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０１ｍｇ／ｋｇと約１ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０３ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約４ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約６ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約８ｍｇ／ｋｇと約１０ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．ｌｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．５ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇとの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約５ｍｇ／ｋｇとの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇとの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約４ｍｇ／ｋｇとの間；または約１ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇとの間；または約１．５ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇとの間；または約２ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０３ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０３ｍｇ／ｋｇと２ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと８ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと４ｍｇ／ｋｇとの間；または約０．０５ｍｇ／ｋｇと約３ｍｇ／ｋｇとの間；または約１０ｋｇと約５０ｋｇとの間；または約１０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間もしくは約１０ｍｇ／ｋｇと約２５０ｍｇ／ｋｇとの間；または約５０ｍｇ／ｋｇと約１００ｍｇ／ｋｇとの間もしくは約５０ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇとの間；または約１００ｍｇ／ｋｇと約２００ｍｇ／ｋｇとの間もしくは約２００ｍｇ／ｋｇと約５００ｍｇ／ｋｇとの間；または約１００ｍｇ／ｋｇを超える用量；または約５００ｍｇ／ｋｇを超える用量である。
式（Ｉ）の化合物は、有効な投与計画に従って、所望される期間もしくは持続期間、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月もしくはそれ以上にわたって、個体に投与され得る。１つの変形例では、式（Ｉ）の化合物は、毎日のもしくは断続的なスケジュールで、個体の生命の持続期間にわたって個体に投与される。
式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、毎週約１回の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、１日に約１回の投与、１日に２回の投与、もしくは１日に３回の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、１週間に約３回の投与、もしくは１週間に約４回の投与、もしくは１週間に約２回の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、毎週約１回を超えるが約毎日の投与より少なくすることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、毎月約１回の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、毎週約２回の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、毎月約１回を超える投与であるが毎週約１回未満の投与であることができる。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、断続的であることができる（例えば、７日間にわたって１日１回投与、その後７日間にわたって投与なし、これを約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月もしくはそれ以上などの期間にわたり、任意の１４日間の期間にわたって繰り返す）。式（Ｉ）の化合物の投与頻度は、連続的であることができる（例えば、連続する週にわたる毎週１回の投与）。いずれの投与頻度も、本明細書中に記載のいずれかの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、本明細書中に記載のいずれかの用量と共に用いることができる。
キット
本発明は、式（Ｉ）の化合物を含むキットをさらに提供する。キットは、必要に応じて、一式の説明書、通常は書面による説明書を含み得るが、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットもしくは光学ディスク）もまた許容され得る。キットに含まれる説明書は、通常、成分およびそれらの個体への投与についての情報、例えば、用量、投与スケジュールおよび投与の経路に関する情報を含む。いくつかの実施態様では、キットは、（ａ）式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩；および（ｂ）本明細書中に記載の症状もしくは障害、例えば、前立腺癌、アルツハイマー病およびパーキンソン病に使用するための説明書を含む。キットは、本明細書中に記載の１つ以上のいずれかの用途に用いられ得、従って、いずれか１つ以上の前述した用途（例えば、本明細書中に開示されたいずれかの適応症を処置することならびに／または予防することならびに／または発症および／もしくは進展を遅らせること）についての説明書を含み得る。
いくつかの実施態様では、式（Ｉ）の化合物のキット中における量は、所望される治療上の結果（例えば、処置すべき適応症の１つ以上の症候の、重篤度もしくは持続時間を低減すること、重篤度を安定化すること、または除去すること）を生じるのに十分な量である。
キットは、通常、適切な包装を含む。キットは、本明細書中に記載のいずれかの化合物（単数または複数）を含む１つ以上の容器を含み得る。適切な包装は、バイアル、ボトル、瓶、フレキシブル包装（例えば、プラスチックバッグ）などを含むが、これらに限定されない。各成分（１つより多い成分が存在する場合）は、別の容器に包装することができるか、もしくは、交差反応性および保存期間が許すのであれば、いくつかの成分を１つの容器内で合わせることもできる。キットは、必要に応じて、賦形剤などのさらなる成分を提供し得る。
容器は、単位用量形態、バルク包装（例えば、複数回用量包装）もしくは下位単位用量（ｓｕｂ−ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）であり得る。処置すべき適応症を有する個体の有効な処置を、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月もしくはそれ以上などの長期間にわたって提供するのに十分な用量の式（Ｉ）の化合物を含むキットが提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物および使用のための説明書を含み得、そして、薬局（例えば、病院薬局および調剤薬局）での保管および使用に十分な量で包装され得る。
本発明の化合物の調製および単離方法
ジアリールヒダントイン化合物を生じる合成方法は、米国特許出願公開第２００７／０００４７５３号明細書、同２００７／０２５４９３３号明細書および同２００９／０１１１８６４号明細書（これらはその全体、および特に合成方法について参照することにより、本明細書中で援用される）に記載されている。化合物（ＭＩ）〜（ＭＶ）はまた、本明細書中の実施例で詳述する方法に従って作製され得る。
以下の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明を限定するものではない。
実施例１．ラット血漿からの化合物の単離および同定。
雄性および雌性のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける２６週の経口毒性学の試験の高用量群から得られた定常状態血漿サンプルにおいて、ＲＤ１６２’の代謝物を単離および同定した。
ラット血漿サンプルを、およそ−２０℃もしくはそれ以下で保管した。サンプルを、ＲＤ１６２’を投与された被検体から得た。各サンプル（１００μＬ）を３倍容量（３００μＬ）のアセトニトリルを用いて沈殿させることにより、試験用サンプルをＨＰＬＣ注入用に調製した。サンプルを、１６，０００ｇで５分間遠心分離した。遠心分離後、３８０μＬの各上清を新しい管に移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ中で蒸発乾燥させた。蒸発させたサンプルを、５０μＬの０．２％ギ酸水溶液に再構成した。
サンプルを、以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件を用いて分析した：ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ Ｓｙｓｔｅｍ；移動相：水中０．２％ギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１５％ギ酸（Ｂ）；カラム：１×５０ｍｍ ＴＩＴＡＮ Ｃ１８カラム（Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；注入容量：２０μＬ；グラジエント：５〜７５％ Ｂ（３０分間）；流速：１００μＬ／分；質量分析装置：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ Ｑ−ＳＴＡＲ；インターフェース：約１／１０でイオンスプレー分裂；親イオンスキャン：１００〜９００ａｍｕでＴＯＦポジティブ；生成物イオンスキャン：親イオンスキャンにおいて６０〜９００ａｍｕの最も強いイオンから得られたＴＯＦ生成物イオン；ＴＯＦ較正：レニン基質を用いて外部から較正した。
サンプルを注入のために調製し、同日に分析した。表１に、この分析の結果をまとめる。
Figure 2012518661
実施例２．イヌ血漿における化合物の単離および同定
雄性ビーグル犬における１３週の経口毒性学試験の高用量群から得られた定常状態血漿サンプルにおいて、ＲＤ１６２’の代謝物を単離および同定した。
イヌ血漿サンプルを、およそ−２０℃もしくはそれ以下で保管した。サンプルを、ＲＤ１６２’を投与した被検体から得た。各サンプル（１００μＬ）を３倍容量（３００μＬ）のアセトニトリルを用いて沈殿させることにより、試験サンプルをＨＰＬＣ注入用に調製した。サンプルを、１６，０００ｇで５分間遠心分離した。遠心分離後、３８０μＬの各上清を新しい管に移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ中で蒸発乾燥させた。蒸発させたサンプルを、５０μＬの０．２％ギ酸水溶液に再構成した。
サンプルを、以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件を用いて分析した：ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ Ｓｙｓｔｅｍ；移動相：水中０．２％ギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１５％ギ酸（Ｂ）；カラム：１×５０ｍｍ ＴＩＴＡＮ Ｃ１８カラム（Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；注入容量：２０μＬ；グラジエント：５〜７５％ Ｂ（３０分間）；流速：１００μＬ／分；質量分析装置：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ Ｑ−ＳＴＡＲ；インターフェース：約１／１０でイオンスプレー分裂；親イオンスキャン：親イオンスキャン：１００〜９００ａｍｕでＴＯＦポジティブ；生成物イオンスキャン：親イオンスキャンにおいて６０〜９００ａｍｕの最も強いイオンから得られたＴＯＦ生成物イオン；ＴＯＦ較正：レニン基質を用いて外部から較正した。
サンプルを注入用に調製し、同日に分析した。表２に、この分析の結果をまとめる。
Figure 2012518661
実施例３．ヒト血漿における化合物の単離および同定。
ＲＤ１６２’を服用している前立腺癌患者の定常状態血漿サンプルにおいて、ＲＤ１６２’の代謝物を単離および同定した。定常状態ヒトサンプルは、２４０ｍｇ／日での処置のおよそ８４日目に得られた５つのＣｍａｘサンプルからなった。
ヒト血漿サンプルを、およそ−２０℃もしくはそれ以下で保管した。サンプルを、ＲＤ１６２’を投与されている被検者から得た。各サンプル（１００μＬ）を３倍容量（３００μＬ）のアセトニトリルを用いて沈殿させることにより、試験用サンプルをＨＰＬＣ注入用に調製した。サンプルを、１６，０００ｇで５分間遠心分離した。遠心分離後、３８０μＬの各上清を新しい管に移し、Ｓｐｅｅｄ−Ｖａｃ中で蒸発乾燥させた。蒸発させたサンプルを、５０μＬの０．２％ギ酸水溶液に再構成した。
サンプルを、以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件を用いて分析した：ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＶＰ Ｓｙｓｔｅｍ；移動相：水中０．２％ギ酸（Ａ）およびメタノール中０．１５％ギ酸（Ｂ）；カラム：１×５０ｍｍ ＴＩＴＡＮ Ｃ１８カラム（Ｐｅｅｋｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；注入容量：２０μＬ；グラジエント：５〜７５％ Ｂ（３０分間）；流速：１００μＬ／分；質量分析装置：Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ ＳＣＩＥＸ Ｑ−ＳＴＡＲ；インターフェース：約１／１０でイオンスプレー分裂；親イオンスキャン：１００〜９００ａｍｕでＴＯＦポジティブ；生成物イオンスキャン：親イオンスキャンにおいて６０〜９００ａｍｕの最も強いイオンから得られたＴＯＦ生成物イオン；ＴＯＦ較正：レニン基質を用いて外部から較正した。
サンプルを注入用に調製し、同日に分析した。表３は、この分析の結果をまとめる。
Figure 2012518661
実施例４：ヒト血漿における化合物の定量
ヒト血漿における代謝物の濃度を推定するため、（ＭＩ）、（ＭＩＩ）および（ＭＩＩＩ）についてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイが適格であるとし、ＲＤ１６２’を１日当たり１５０〜４８０ｍｇでおよそ３ヶ月にわたって投与された１８名の前立腺癌患者から得られた血漿を分析するのに用いた。この分析の結果（表４）は、（ＭＩ）および（ＭＩＩ）が血漿中に高濃度で存在し、そして、（ＭＩＩＩ）が低濃度で存在していたことを示した。
Figure 2012518661
上記データを導くために用いた方法は、以下のとおりである。ＲＤ１６２’代謝物（（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ））のエレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイ：
濃度決定のための血漿抽出手順：ヒト血漿サンプル（５０μＬ）を、１０ｍＬガラス管に添加した。１０μＬ容積のＩＳストック溶液を管に添加し、次いで、ｐＨ３．０の１Ｍリン酸緩衝液（４００μＬ）を添加した。混合物をボルテックスし、テトラブチルメチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。管を３０秒ボルテックスし、次いで、４５４０ｇで１０分間遠心分離した。溶媒をガラス管に移し、気流下で、３５〜４０℃で乾燥させた。サンプルを１００μＬのメタノール：水中０．１％ギ酸（７：３）で再構成し、３０秒間ボルテックスし、５分間超音波処理した。サンプルをＨＰＬＣサンプルバイアルに移し、４５４０ｇで５分間遠心分離した。次いで、２０μＬ容積を、アッセイ用のＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
ＲＤ１６２’代謝物（（ＭＩＩ）および（ＭＩＩＩ））についてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメータ：陽イオンモード機器パラメータ−機能１；極性：ＥＳ＋；データタイプ：ＭＲＭデータ；機能タイプ：８チャンネルのＭＲＭ。
Figure 2012518661
ＨＰ１１００ ＬＣポンプ初期条件：ＨＰＬＣカラム：ＡＣＥ Ｃ１８、５μＭ、１５０×内径２．１ｍｍ。溶媒：Ａ％ ４０．０；Ｂ％ ６０．０；Ｃ％ ０．０；Ｄ％ ０．０；バルブＡはチャンネル１に設定する；バルブＢはチャンネル１に設定する。フロー：０．３００ｍＬ／分；停止時間：９．０分；最小圧力：０ｂａｒ；最大圧力：３００ｂａｒ；オーブン温度左：３０．０℃；オーブン温度右：３０．０℃。
Figure 2012518661
ＲＤ１６２’代謝物（ＭＩ）についてのＬＣ／ＭＳ／ＭＳパラメータ
機器パラメータ−機能１：極性ＥＳ−；データタイプ：ＭＲＭデータ；機能タイプ：５チャンネルのＭＲＭ。
Figure 2012518661
ＨＰＬＣカラム：ＡＣＥ Ｃ１８、５μＭ、１５０×内径２．１ｍｍ；ＨＰ１１００ ＬＣポンプモード：アイソクラチック；アイソクラチック溶媒条件：Ａ％ ２５．０；Ｂ％ ７５．０；Ｃ％ ０．０；Ｄ％ ０．０；バルブＡをチャンネル１に設定した；バルブＢをチャンネル１に設定した；フロー：０．３００ｍＬ／分；停止時間：４．５ｍｉｎ；最小圧力：０ｂａｒ；最大圧力：３００ｂａｒ：オーブン温度左：３０．０℃；オーブン温度右：３０．０℃。
本発明の化合物の合成
実施例５．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物（ＭＩ））の調製：
Figure 2012518661
４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドを濃ＨＣｌ中に懸濁し、圧力容器中、１２０℃で４８時間加熱した。反応を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターした。反応混合物を室温まで冷却した。残渣を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ、溶出液：０〜５％メタノール−ジクロロメタン）で精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ ＯＤＳ ＡＱ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、グラジエント、アイソクラチック：５５％ Ａ：４５％ Ｂ、保持時間、３．８０４分、ＨＰＬＣ純度、９５．８２％、流速、１ｍＬ／分。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 8.22 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.2 (m, 2H) 1.6 (s, 6H).
実施例６．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＭＩＩ））の調製。
実施例６ａ．４−ブロモ−２−フルオロベンズアミドの調製：
Figure 2012518661
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化オキサリル（３．４５ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加が完了した後、２〜３滴のＤＭＦを０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、アンモニア水（５０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温し、そして室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をトルエンと共沸させて１．３ｇの生成物を得た。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 8.0 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.60 (bs, 1H), 5.9 (bs, 1H).
実施例６ｂ．２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸の調製：
Figure 2012518661
４−ブロモ−２−フルオロベンズアミド（０．５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２アミノイソ酪酸（０．３５４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７９０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）およびＴＥＡ（１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−アセチルシクロヘキサノン（６０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９５〜１００℃に４８時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｍクエン酸でｐＨ４に酸性化し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、生成物を得た。1H NMR (DMSO, Freebase): δ (ppm) 7.55-7.45 (t, 1H), 7.20 (bs, 1H), 7.05 (bs, 1H), 6.80 (bs, 1H), 6.35-6.30 (d, 1H), 6.18-6.10 (d, 1H), 1.42 (s, 6H).
実施例６ｃ．メチル２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチルプロパノアートの調製：
Figure 2012518661
２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチルプロパン酸およびＫ２ＣＯ３（１．５当量）のＤＭＦ（１０倍）中溶液を、室温で１０分間攪拌した。ＭｅＩ（１．５当量）を添加し、反応混合物を５５〜６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 7.9 (t, 1H), 6.5 (bs, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 5.6 (bs, 1H), 4.6 (bs, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.6 (s, 6H).
実施例６ｄ．４−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製：
Figure 2012518661
チオホスゲン（１０ｇ、８７．７１ｍｍｏｌ）を水に溶解し、室温で１０分間攪拌した。４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルを室温で分割添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、１２ｇの生成物を得た。1H NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.84 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, 1H).
実施例６ｅ．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＭＩＩ））の調製：
Figure 2012518661
乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｍｏｌ当たり５ｍＬ）中のメチル２−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニルアミノ）−２−メチルプロパノアートおよび２−（トリフルオロメチル）−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（１．５当量）の溶液を、８０〜８２℃に１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣を４０％アセトン−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、グラジエント、１０％のＢを２分まで、１０％〜９０％のＢを３分間、３分間保持、９０％〜１０％のＢを５分間、保持時間、２．７８２分、ＨＰＬＣ純度、９９．４％、流速、１ｍＬ／分。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 8.3 (t, 1H), 8.0 (d, 1H) 7.98 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 1.62 (s ,6H).
実施例７．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＭＩＩＩ））の調製：
Figure 2012518661
エタノール（６０ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロベンズアミド（化合物（ＭＩＩ））（１．４８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水（３０ｍＬ）を室温で添加した。溶液を１時間加熱還流した。エタノールを除去した後、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、グラジエント、１０％Ｂを２分まで、１０％〜９０％のＢを６分間、１０分間保持、９０％〜１０％のＢを４分間、保持時間、９．５４８分、ＨＰＬＣ純度、９８．０８％、流速、１ｍＬ／分。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 8.3 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.65 (bd, 1H), 5.9 (bs, 1H) 1.65 (s, 6H).
実施例８．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物（ＭＩＶ））の調製：
Figure 2012518661
エタノール（６０ｍＬ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．５２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水（３０ｍＬ）を室温で添加した。溶液を１時間加熱還流した。エタノールを除去した後、ブライン（１００ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ），４４９（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ：カラム、ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、グラジエント、１０％Ｂを２分まで、１０％〜９０％のＢを３分間、３分間保持、９０％〜１０％のＢを５分間、保持時間、８．９７６分、ＨＰＬＣ純度、９８．４６％、流速、１ｍＬ／分。1H NMR (CDCl3, Freebase): δ (ppm) 8.22 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 1.65 (s, 6H).
実施例９．４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（化合物（ＭＶ））の調製：
Figure 2012518661
塩化チオニル（０．５ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）中の４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥させた。氷水（２０ｍＬ）を残渣に添加し、生成物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣで精製して、４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−フルオロ安息香酸を得た。1H NMR DMSO-d6 (FREE BASE): δ (ppm) 8.39 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.0 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 1.58 (s, 6H).
試験化合物の生物学的活性
以下の実施例は、化合物（ＭＩ）〜（ＭＩＶ）の生物学的活性を例示する。以下に記載されるような標準的な結合および酵素アッセイは、例えば、Ｃｅｒｅｐ，Ｉｎｃ．（Ｒｅｄｍｏｎｄ，ＷＡ，ＵＳＡ）；ＭＤＳ Ｐｈａｒｍａ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ）；ＮｏｖａＳｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）；およびＥｕｒｏＳｃｒｅｅｎ ＦＡＳＴ（Ｇｏｓｓｅｌｉｅｓ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）などの業者により実施することができる。
定義：
以下の受容体の略号を、以下の実施例で用いる：アデノシンはＡ１、Ａ２ａおよびＡ３；アドレナリン作動性はα１およびα２；アンギオテンシンはＡＴ１およびＡＴ２；ベンゾジアゼピンはＢＺＤ；ブラジキニンはＢ１およびＢ２；カンナビノイドはＣＢ１およびＣＢ２；コレシストキニンはＣＣＫ１およびＣＣＫ２；コルチコトロピン放出因子はＣＲＦ１；ドーパミンはＤ１、Ｄ２Ｓ、Ｄ３、Ｄ４．４；エンドセリンはＥＴＡおよびＥＴＢ；γ−アミノ酪酸はＧＡＢＡ；イオノトロピックγ−アミノ酪酸はＧＡＢＡＡ；α−アミノ−３−ヒドロキシル−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸はＡＭＰＡ；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸はＮＭＤＡ；ヒスタミンはＨ１、Ｈ２およびＨ３；ロイコトリエンはＬＴＢ４およびＬＴＤ４；性腺刺激ホルモン放出ホルモンはＧｎＲＨ；メラノコルチンはＭＣ４；ムスカリン性はＭ；ニューロキニンはＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３；ニューロペプチドはＹ；ノシセプチンオピオイドはＮＯＰ；フェンシクリジンはＰＣＰ；プリン作動性はＰ２ＸおよびＰ２Ｙ；セロトニンは５−ＨＴ；ソマトスタチンはｓｓｔ５；グルココルチコイドはＧＲ；エストロゲンはＥＲ；プロゲステロンはＰＲ；甲状腺ホルモンはＴＲ；甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンはＴＲＨ１；バソプレッシンはＶ１ａおよびＶ２；ＡＴＰ感受性Ｋ＋はＫＡＴＰ；電位依存性Ｋ＋はＫＶ；ならびに小コンダクタンスＣａ２＋−依存性はＳＫＣａ。以下の酵素略号は、以下の実施例で用いられる：ホスホジエステラーゼはＰＤＥ１Ｂ、ＰＤＥ２Ａ、ＰＤＥ３Ａ、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＤＥ５；プロテインキナーゼＣαはＰＫＣα；カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼはＣＯＭＴ；モノアミンオキシダーゼはＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂ；ならびにフェニルエタノールアミン−Ｎ−メチルトランスフェラーゼはＰＮＭＴ。
実施例Ｂ１．インビトロ薬理学：化合物（ＭＩ）−（ＭＩＶ）の結合活性
化合物（ＭＩ）〜（ＭＩＶ）を、表５に示す標的に対して１０μＭでスクリーニングすることにより評価した。本発明の化合物の活性を測定するのに用いられる放射性リガンド結合アッセイ方法は、当業者に熟知されているであろう。各結合アッセイについて、通常の手順および実験的条件を表５および６にそれぞれまとめる。各アッセイの場合において、例えば、細胞タイプ、リガンド、参照化合物などのアッセイ要素は、このようなアッセイの専門家に熟知されているであろう。
Figure 2012518661
Figure 2012518661
Figure 2012518661
Figure 2012518661
Figure 2012518661
結果の分析および発現：本発明の化合物を生化学アッセイで試験し、特異的結合の百分率阻害を決定した。受容体への特異的リガンド結合を、総結合と過剰な非標識リガンドの存在下で決定される非特異的結合との間の差異であると定義する。結果は、試験化合物の存在下で得られたコントロール特異的結合（１００−（（測定した特異的結合／コントロール特異的結合）×１００））の百分率阻害として表される。アッセイの結果を、表７にまとめる。
Figure 2012518661
Figure 2012518661
インビトロ薬理学の結果：５０％を超える阻害（もしくは基礎条件で実行されるアッセイに対する刺激）を示す結果は、通常、試験化合物の顕著な効果を表すと考えられる。２０％と５０％との間の阻害（もしくは刺激）を示す結果は、通常、弱〜中程度の効果を示す。２０％未満の阻害（もしくは刺激）を示す結果は、通常、さらに弱いと考えられる。
選択された標的の生物学は、以下のようにまとめられる。アデノシンＡ３受容体：心臓性、炎症性および神経性細胞機能において不完全に定義された役割を有するＧタンパク質結合受容体（Ｆｉｓｈｍａｎら、“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ａ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ．”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３），３（４）：４６３−９）；カンナビノイドＣＢ２受容体：侵害受容、および免疫細胞機能に関与するＧタンパク質結合受容体（Ｊｈａｖｅｒｉら、“Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ．”Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（２００７），３６（１）：２６−３５；Ｍａｒｒｉｏｔｔら、“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ ＣＢ（２）ｒｅｃｅｐｔｏｒ．”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），８（３）：１８７−２０４）；Ｃｌ−ｃｈａｎｎｅｌ（ｒａｔ）：ＧＡＢＡ−ｇａｔｅｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ（Ｔｒｅｉｍａｎ，Ｄ．“ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ．”Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ（２００１），４２（３）：８-１２）；アドレナリン作動性α１（非選択的、ラット）：カテコールアミンのＧタンパク質結合受容体。これらの受容体は、平滑筋の収縮および神経伝達物質の放出を調節する（Ｍｉｃｈｅｌｏｔｔｉら、“Ａｌｐｈａ １−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ｂａｓｉｃ ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．”Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２０００），８８（３）：２８１−３０９）；シグマ（非選択的）：鬱に関連する挙動を調節する膜結合ＣＮＳ受容体（Ｓｔａｈｌ，Ｓ．“Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｍａｊｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．”ＣＮＳ Ｓｐｅｃｔｒ．（２００５），１０（４）：３１９−３２３）；ノルエピネフリン輸送体：ノルアドレナリンおよびより少ない程度のドーパミンになるまで、後の使用までの保管のために、シナプスから神経細胞内小胞へと輸送して戻す（Ｍａｎｄｅｌａら、“Ｔｈｅ Ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ａｎｄ Ｉｔｓ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．”Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），９７（２）：３１０−３３３）；プロゲステロンＰＲ：全ての主要な生理学的系で発現し、子宮／卵巣、小脳、脊髄および視床下部で最大（Ｅｄｗａｒｄｓら、“Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｏｎ−ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．”Ｓｔｅｒｏｉｄｓ（２００３），６８（１０−１３）：７６１−７７０）。
実施例Ｂ２：インビトロ薬理学：ヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）結合。
組織の調製：ヒトアンドロゲン受容体を、Ｔ−１７５フラスコからのトリプシン処理により培養および採取したＬＮＣＡＰ細胞中で発現させた。冷凍ペレットを解凍し、超音波処理により再懸濁し、次いで適切な濃度に希釈した。ホモジネートを、４８，０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離した。上清を用いた。タンパク質を決定した。組織をアッセイ緩衝液で０．３２５ｍｇ／ｍＬに希釈して、各管が６５μｇのタンパク質を受け入れるように、すなわち、最終アッセイ濃度が０．２６０ｍｇ／ｍＬとなるようにした。
材料および試薬：［３Ｈ］−メチルトリエノロンを、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４（１．０ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、１０％のグリセロール、０．５ｍＭのＰＭＳＦを含有）中５ｎＭの濃度に希釈し、アッセイにおける最終放射性リガンド濃度が０．５ｎＭとなるようにした。非特異的結合は、２ｘ１０−７Ｍのメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）の存在下で残存する結合であると定義される。参照化合物はメチルトリエノロン（Ｒ１８８１）であり、以下の最終濃度で実行された：２×１０−１１、５×１０−１１、１×１０−１０、２×１０−１０、５×１０−１０、１×１０−９、２×１０−９、５×１０−９、１×１０−８、２×１０−８、５×１０−８および１×１０−７Ｍ。
緩衝液：２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４；１．０ｍＭ ＥＤＴＡ；１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム；１０％グリセロール；０．５ｍＭ ＰＦＳＭ（残りの緩衝液に添加する前に、まず、ＰＭＳＦをＥｔＯＨ中に溶解した）。
結合反応：（Ｌｉａｏら、“Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ａ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ−Ｆｉｌｔｅｒ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．”Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９８４），２０：１１−１７（改変有り））。各バイアルは、以下の成分を受け入れた：試験／参照化合物もしくはビヒクル（２５μＬ）；［３Ｈ］−メチルトリエノロン（２５μＬ）；組織懸濁液（２００μＬ）。結合反応を、組織を添加することにより開始し、０〜４℃で（冷蔵庫中で）１８〜２２時間インキュベートした（一晩）。管の内容物を０．１％ＰＥＩで処理したＧＦ／Ｂフィルター上で迅速濾過することにより、結合反応を終了させた。アッセイ管を、氷冷した２５ｎＭのＨＥＰＥＳで１回すすぎ、次いで、６×１ｍＬ／管の同じ洗浄緩衝液で迅速にすすいだ。フィラー（ｆｉｌｅｒｓ）を少なくとも１時間シンチレーションカクテル中に浸漬した後、フィルター上で捕捉された放射活性を液体シンチレーション分光光度法により評価した。非特異的結合は、２×１０−７Ｍの未標識メチルトリエノロン（Ｒ１８８１）の存在下で残存する放射活性の量であると定義される。特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差異から計算した。ＩＣ５０値は、特異的結合を、試験化合物濃度の関数としてプロットすることにより決定した。Ｋｉ値は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／Ｋ Ｄ ））（式中、Ｌ＝アッセイ中における放射性リガンドの濃度であり、Ｋ Ｄ ＝独立して決定される受容体の放射性リガンドの親和性である）を用いて、ＩＣ５０値から直接得た。アッセイの結果の例を、表８に示す。
Figure 2012518661
表８中のデータは、化合物ＭＩＩ〜ＭＩＶが、アンドロゲン受容体に対する活性を有することを示す。
実施例Ｂ３：インビトロ薬理学：酵素アッセイ
以下に提供する酵素アッセイは、当業者に熟知されているであろう。各酵素アッセイについて、通常の手順および実験条件を、表９および１０にそれぞれまとめる。
Figure 2012518661
Figure 2012518661
結果の分析および発現：結果を、試験化合物の存在下で得られたコントロールの特異的活性（（測定した特異的活性／コントロールの特異的活性）×１００）の百分率として表す。結果を表１１に示す。
Figure 2012518661
実施例Ｂ４：アンドロゲン受容体核転座アッセイ。
細胞の取り扱い：ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＨＲＰｒｏ細胞株を、標準的手順に従って、Ｔ２５フラスコ中の冷凍庫ストックから伸長させ、アッセイの前に選択的成長培地中で保持した。細胞が健康でかつ正常に成長していることを確立した時点で、細胞をトリプシン非含有細胞解離緩衝液を用いてフラスコから移し、化合物プロファイリング用の白色壁を有する底が透明な３８４ウェルマイクロプレートに播種した。プロファイリングのために、細胞を、ウェル当たり細胞１０，０００個の密度で、合計５０μＬの容積で播種し、化合物添加の前に一晩付着および回収した。培地は、存在するホルモンのレベルを低下させるため、チャコール−デキストランで濾過した血清を含んでいる。
スクリーニングモード：化合物を、アゴニストおよびアンタゴニストモードで、以下の用量応答で試験した：６０、２０、６．６７、２．２２、０．７４、０．２５、０．０８、０．０３、０．００９および０．００３μＭ、二重、３倍段階希釈、ならびにＥＣ５０およびＩＣ５０出力の取得。
アゴニストフォーマット：５．５μＬの１０Ｘ化合物を合計容量１％の最終ＤＭＳＯ濃度で各ウェルに添加できるように、化合物ストックの中間希釈物を生成した。アゴニストモードでの化合物プロファイリングのため、細胞を、化合物の存在下、３７℃で５時間インキュベートした。
アンタゴニストフォーマット：化合物を用いた以下のアンタゴニスト試験のために、アゴニスト用量曲線を実施してＥＣ８０値を決定した。５．５μＬの１０Ｘアゴニストを、等濃度のビヒクルの存在下で各ウェルに添加した。ＥＣ８０アゴニスト濃度を、アゴニスト用量曲線から直接決定した。アンタゴニストを決定するため、細胞をアンタゴニストでプレインキュベートし、次いでＥＣ８０濃度でアゴニストチャレンジを行った：５．５μＬの１０Ｘ化合物を細胞に添加し、そして３７℃で１時間インキュベートした；５．５μＬの１１ＸＥＣ８０アゴニストを細胞に添加し、そして３７℃で５時間インキュベートした。
シグナル検出：適切な化合物インキュベーション後、３０μＬ（５０％ｖ／ｖ）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ試薬カクテルをアゴニストおよびアンタゴニストアッセイのそれぞれのために単独で添加することにより、アッセイシグナルを発生させ、次いで、室温で１時間インキュベーションした。化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＶｉｅｗＬｕｘ（商標）機器を用いて、以下のシグナル発生をマイクロプレートから読み取った。
データ分析：化合物の存在および非存在下における用量曲線を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いてプロットした。アッセイ結果のまとめを、表１２に提供する。
Figure 2012518661
実施例Ｂ５：ＧＡＢＡＡ機能アッセイ。
本研究の目的は、ヒトイオノトロピックＧＡＢＡＡ受容体でのＭＩ〜ＭＩＶの機能的効果を評価することであった。ヒトＧＡＢＡＡα１β３およびα１β３γ２受容体を、アフリカツメガエル卵母細胞において発現させた。急な曝露の効果を用いて、化合物の可能性のあるアゴニスト的作用を評価する一方、ＧＡＢＡを用いる予備および同時曝露を用いて、化合物の可能性のある阻害効果を評価した。
卵母細胞調製：全ての実験は、ｃＤＮＡ発現の方法を用いてアフリカツメガエル卵母細胞中で発現したヒトＧＡＢＡＡで行った。アフリカツメガエル卵母細胞を準備し、標準的手順を用いて注入した。簡便には、深く麻酔し、ジュネーブ州からの動物の権利規則（ｔｈｅ ａｎｉｍａｌ ｒｉｇｈｔｓ ｒｕｌｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｖａ ｃａｎｔｏｎ）に従って穴をあけた雌のアフリカツメガエルから卵巣を採取した。卵巣の小片を、即時調製のために単離し、一方、残りの部分を、４℃で、ＮａＣｌ（８８ｍＭ）、ＫＣｌ（１ｍＭ）、ＮａＨＣＯ３（２．４ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、ＭｇＳＯ４．７Ｈ２Ｏ（０．８２ｍＭ）、Ｃａ（ＮＯ３）２．４Ｈ２Ｏ（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．４１ｍＭ）を含む無菌Ｂａｒｔｈ溶液（ｐＨ７．４）に入れ、２０μｇ／ｍＬのカナマイシン、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを補充した。全ての記録は１８℃で行い、そして、細胞は、ＮａＣｌ（８２．５ｍＭ）、ＫＣｌ（２．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（５ｍＭ）、ＣａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．８ｍＭ）、ＭｇＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（１ｍＭ）を含むＯＲ２培地（ｐＨ７．４）を用いて灌流した。
電気生理学的記録：ＧＡＢＡによって引き起こされた電流を、標準的な二電極電圧クランプ形態（ｔｗｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｃｌａｍｐ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）（ＴＶＥＣ）を備えた自動化プロセスを用いて記録した。特に断りのない限り、細胞は−８０ｍＶで保持した。データを捕捉し、Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．）下で実行されるＨｉＱＳｃｒｅｅｎの専用データ取得分析ソフトウェアを用いて分析した。
アゴニスト調製：ＧＡＢＡを水中の濃ストック溶液（１０−１Ｍ）として調製し、次いで、記録媒体中で希釈して、所望の試験濃度を得た。化合物をＤＭＳＯ中のストック溶液（１０-２Ｍ）として調製し、次いで、記録媒体中で希釈し、所望の試験濃度を得た。残存するＤＭＳＯは、アフリカツメガエル卵母細胞の機能に影響を及ぼさないことが示された濃度である１％の濃度を超えなかった。
データ分析および統計：統計的分析のため、値を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）もしくはＭａｔｌａｂ（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃ．）のいずれかで算出した。統計的有意性を得るため、全ての実験は、少なくとも３つの細胞を用いて行った。値は、平均＋標準誤差として表す。
実験的手順：ヒトＧＡＢＡＡサブユニットをコードするｃＤＮＡの注入を、少なくとも１００個の卵母細胞において、専用の自動注入装置（Ｈｏｇｇら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００８）を用いて行い、少なくとも２日後に、受容体発現を試験した。卵母細胞に２つの電極を挿し込み、それらの膜電位を、実験の間にわたって、固定値（−８０ｍＶ）に維持した。
ＭＩ〜ＭＩＶのアゴニスト活性の測定：ＭＩ〜ＭＩＶのＧＡＢＡＡ受容体機能への効果を、単回曝露（３０秒）のプロトコールにより評価した。本プロトコールにおいて、細胞をまずＧＡＢＡの参照試験パルス（１０μＭ、５秒）を用いてチャレンジし、その応答をコントロールとして用いる。ＧＡＢＡを除去し、次いで、細胞を試験化合物に３０秒間曝露し、この間にタイムチャンネルの記録を測定する。最後に、試験化合物を除去し、インキュベーションの終了時に、ＧＡＢＡを再適用する（３μＭ、５秒）。ＭＩ〜ＭＩＶが存在する場合に３０秒の期間内に取った記録は、検出可能な内部電流を示さなかったが、このことは、これらの化合物がα１β３ＧＡＢＡＡ受容体を活性化しないことを示す。Ｍ４についても同様に、α１β３γ２ＧＡＢＡＡ受容体におけるアゴニスト活性を試験した。α１β３ＧＡＢＡＡ受容体について得られた結果と同様に、Ｍ４はα１β３γ２ＧＡＢＡＡ受容体においていかなる検出可能な内部電流も引き起こさなかったが、このことは、これらの化合物がＧＡＢＡＡ受容体のいずれの形態も活性化しないことを示す。
ＭＩ〜ＭＩＶのアンタゴニスト活性の測定：ＭＩ〜ＭＩＶの可能性のある阻害効果を評価するために、濃度阻害プロトコールを設計した。このプロトコールにおいて、強力なＧＡＢＡ応答を発現する卵母細胞を、精査下で所定濃度の化合物に４５秒間曝露し、化合物の存在下で適用した固定のＧＡＢＡ濃度に対する応答を記録する。簡便な洗浄によりＧＡＢＡを除去した後、同じ濃度でさらに４５秒にわたって細胞を戻し、次いで、プロセスをより高い濃度の化合物を用いて繰り返す。卵母細胞を連続的に試験化合物に曝露しながら、累積効果を最高濃度について観察する。本アッセイにおけるポジティブコントロールであるアンタゴニストであるｔｅｒｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）は、α１β３受容体における濃度依存的阻害効果を実証した。ＴＢＰＳについて得られたＩＣ５０は、０．６±０．０６μＭであった。このＩＣ５０値は、文献［Ｈａｍａｎｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９０），３７（４）：５７８−５８２］で報告されたものと一致する。
結果：Ｍ１は、α１β３受容体およびα１β３γ２受容体の濃度依存性阻害を、２０．７±６μＭおよび６８．３±６．０μＭの得られたＩＣ５０値で実証した。最高濃度では、ほぼ完全な阻害（７５±１８．４％）が達成された。Ｍ２は、α１β３受容体の濃度依存性阻害を、２．３±０．３μＭの得られたＩＣ５０値で実証した。最高濃度では、ほぼ完全な阻害（８０±１０％）が達成された。Ｍ３は、α１β３受容体の濃度依存性阻害を、４．０±３．１５μＭの得られたＩＣ５０値で実証した。最高濃度では、部分的な阻害（５７±７％）が達成された。Ｍ４は、α１β３受容体の濃度依存性阻害を、１．５５±０．１９μＭの得られたＩＣ５０値で実証した。最高濃度では、ほぼ完全な阻害（７８±３％）が達成された。
まとめ：アゴニスト効果：ＭＩ〜ＭＩＶへの短い曝露は、α１β３もしくはα１β３γ２ＧＡＢＡＡ受容体のいずれにおいても検出可能な内部電流を引き起こさなかったが、このことは、これらの化合物が、ＧＡＢＡＡ受容体のこれらの２つの形態のいずれも活性化しないことを示す。アンタゴニスト効果：ＭＩ〜ＭＩＶは、表１３にまとめたＩＣ５０値および％阻害値で、α１β３ＧＡＢＡＡ受容体に拮抗した。μＭの範囲で阻害が観察されたので、これらのデータは、ＭＩ〜ＭＩＶがＧＡＢＡＡ受容体の機能的アンタゴニストであることを示す。
Figure 2012518661
実施例Ｂ６．ラット血漿における（ＭＩ）〜（ＭＶ）の同定。
非放射標識ＲＤ１６２’および放射標識ＲＤ１６２’（［１４Ｃ］ＲＤ１６２’）の混合物を１００ｍｇ／ｋｇ／日（総ＲＤ１６２’）および２５０μＣｉ／ｋｇ／日（［１４Ｃ］放射活性）で経口投与された３匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットから得た定常状態血漿サンプルにおいて、ＲＤ１６２’の代謝物を単離および同定した。ラットは、１日１回、連続する７日間にわたって投与された；７日目の投与の４時間後、全ての３匹のラットから、血漿を採取した。血漿サンプルを、およそ−７０℃もしくはそれ以下で保存した。
［１４Ｃ］ＲＤ１６２’は、５７．６ｍＣｉ／ｍｍｏｌの特異的活性を有し、そして、ＨＰＬＣ分析で９８％超純粋であった。［１４Ｃ］原子の位置を以下に示すが、ここで、＊は放射標識の位置を示す。
Figure 2012518661
３匹の動物から得た血漿サンプルを合わせて１：１：１混合物とし（「プールされたラット血漿」と呼ぶ）、ＲＤ１６２’およびその代謝物の濃度を分析した。プールされたラット血漿中での［１４Ｃ］ＲＤ１６２’および［１４Ｃ］ＲＤ１６２’代謝物の同定は、参照標準を用いるＨＰＬＣ共溶出および質量スペクトル分析に基づいた。陽イオンエレクトロスプレーＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて、代謝物を分析した。
ＨＰＬＣ分析用のプールされたラット血漿を調製するため、およそ１ｇの血漿サンプルをアセトニトリルと合わせ（ＡＣＮ、サンプル：ＡＣＮ、１：３、ｖ：ｖ）、ボルテックス混合し、冷水中で超音波処理し、遠心分離し、上清を除去した。抽出を２回繰り返し、各上清を合わせた。重複するアリコートを液体シンチレーション計数（ＬＳＣ）により分析して、抽出回収率を決定したが、これは１００％であった。合わせた上清を蒸発乾燥させ、逆浸透（ＲＯ）水：ＡＣＮ：メタノール（ＭｅＯＨ、５０：４５：５、ｖ：ｖ：ｖ）中の１ｍＬの０．１％ギ酸中で再構成した。サンプルをボルテックス混合し、超音波処理し、微量遠心分離し、重複するアリコートをＬＳＣにより分析して、再構成回収率を決定したが、これは９８．１％であった。再構成したサンプルをＨＰＬＣにより分析して、１０秒間隔で採取されそして個体シンチレーション計数により分析された画分を有する代謝物プロファイルを決定した。
調製したサンプルを、以下のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ条件を用いて分析した：ＨＰＬＣ：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００シリーズ；移動相：逆浸透水中の０．１％ギ酸（Ａ）およびアセトニトリル（Ｂ）；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｅｃｕｒｉｔｙ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３×４ｍｍ；カラム温度：２０℃；グラジエント：４０分間で２０〜８０％のＢ；流速：１．５ｍＬ／分。
共溶出実験のため、溶出時間を、ＲＤ１６２’およびその代謝物について決定した。ＲＤ１６２’および代謝物（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）をＨＰＬＣ上に注入し、カラムからの溶出の時間を、２５４ｎｍでの紫外光検出により測定した。その結果得られた保持時間を表１４にまとめ、これを用いて、実体を定性的に決定した。
Figure 2012518661
（ＭＩ）、（ＭＩＩ）、（ＭＩＩＩ）、（ＭＩＶ）および（ＭＶ）の構造は、質量スペクトル分析により確認した。
Ｂ７．ＩＣ５０値および／もしくはＥＣ５０値の決定。
本発明の化合物は、濃度反応曲線からＩＣ５０値および／もしくはＥＣ５０値を決定することにより、さらに評価され得る。ＩＣ５０値および／もしくはＥＣ５０値を決定する方法は、公知の方法に従って行われ得る。
上記発明は、理解を明確にすることを目的として、例示および実施例により幾分詳細に記載されてきたが、特定の小さな変化および改変が実施されるであろうことは、当業者に明らかである。従って、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願などの、全体にわたる全ての参考文献は、その全体が、参照として本明細書中に援用される。

Claims (34)

  1. （ａ）式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および
    （ｂ）薬学的に許容され得る担体
    を含む、医薬組成物。
  2. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記化合物が、式（ＭＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記化合物が、式（ＭＩＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記化合物が、式（ＭＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記化合物が、式（ＭＩＶ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物が、式（ＭＶ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 実質的に純粋な化合物の組成物であって、該化合物が、式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその塩もしくは溶媒和物である、組成物。
  10. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項９に記載の組成物。
  11. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記化合物が、式（ＭＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の組成物。
  13. 前記化合物が、式（ＭＩＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の組成物。
  14. 前記化合物が、式（ＭＩＩＩ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の組成物。
  15. 前記化合物が、式（ＭＩＶ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の組成物。
  16. 前記化合物が、式（ＭＶ）の化合物：
    Figure 2012518661
     またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項９に記載の組成物。
  17. 前記組成物が、約１０重量％未満の不純物を含む、請求項９〜１６のいずれかに記載の組成物。
  18. 式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、治療のために個体に投与する、方法。
  19. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項１８に記載の方法。
  20. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記治療が、前立腺癌の処置である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
  22. 前記治療が、パーキンソン病もしくはアルツハイマー病の処置である、請求項１８〜２０のいずれかに記載の方法。
  23. 式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む、キット。
  24. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項２３に記載のキット。
  25. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項２３に記載のキット。
  26. 前記キットが、使用のための説明書をさらに含む、請求項２３〜２５のいずれかに記載のキット。
  27. 前記説明書が、前記化合物を前立腺癌の処置に使用するためのものである、請求項２６に記載のキット。
  28. 前記説明書が、前記化合物をパーキンソン病もしくはアルツハイマー病の処置に使用するためのものである、請求項２６に記載のキット。
  29. 式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む、単位用量形態。
  30. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項２９に記載の単位用量形態。
  31. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項２９に記載の単位用量形態。
  32. 単離された式Ｉの化合物：
    Figure 2012518661
     （式中、Ｘは、ＳもしくはＯであり、そして
    ＸがＳである場合、Ｒ１は、ＯＨもしくはＮＨ２であり、そして
    ＸがＯである場合、Ｒ１は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである）
    またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。
  33. Ｘが、Ｓであり、そして、Ｒ１が、ＯＨもしくはＮＨ２である、請求項３２に記載の単離された化合物。
  34. Ｘが、Ｏであり、そして、Ｒ１が、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＮＨＭｅである、請求項３２に記載の単離された化合物。
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