KR20230159510A - Ddr 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 탈라조파립과 항안드로겐의 조합 - Google Patents

Ddr 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 탈라조파립과 항안드로겐의 조합 Download PDF

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아코스 가버 씨지베레
다나 앤 케네디
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화이자 인코포레이티드
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법, 및 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 연관된 제약 조성물, 치료 방법 및 제약 용도에 관한 것이다.

Description

DDR 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 탈라조파립과 항안드로겐의 조합
본 발명은 DNA 손상 복구 (DDR) 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 유용한 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 연관된 치료 방법, 제약 조성물 및 제약 용도에 관한 것이다.
전립선암은 남성에서의 암 사망의 두번째 주요 원인이다. 국부 질환의 발생률이 지난 수년 내에 감소하기 시작하였지만, 전이성 전립선암으로 진단된 환자의 수는 증가하였다. 유방암과 유사하게, 전립선암은 호르몬에 의해 유발되는 질환이다. 테스토스테론 및 다른 남성 성 호르몬 (집합적으로 안드로겐으로서 공지됨)은 정상 전립선 세포 및 전립선암 세포 둘 다의 성장에 있어서 핵심적이다. 안드로겐은 안드로겐 수용체에 결합하여 이를 활성화시킴으로써 전립선암 세포의 성장에 연료를 공급할 수 있다. 안드로겐 수용체 (AR)는 전립선암의 발생 및 진행을 포함하여, 특정 암을 촉진하는 역할을 하는 것으로 공지된 안드로겐-자극된 전사 인자이다.
항안드로겐은 다수의 상이한 메카니즘에 의해 안드로겐 활성을 억제하는 것으로 생각된다. 전이성 거세-저항성 전립선암 및 전이성 고위험 거세-감수성 전립선암의 치료를 위해 승인된 항안드로겐의 한 예는 스테로이드성 CY17A1 억제제인 아비라테론 아세테이트 (자이티가(Zytiga)™로서 시판됨)이며, 이는 프레드니손과의 조합으로 승인되어 있다. 항안드로겐의 한 특정 부류는 안드로겐 수용체 길항제로도 또한 공지된 안드로겐 수용체 억제제이며, 이는 안드로겐 수용체에 대해, 내인성 리간드인 안드로겐과 경쟁하는 것으로 생각된다. 길항제가 안드로겐 수용체에 결합하는 경우에, 이는 수용체 자체에서의 입체형태적 변화를 유도하여 주요 안드로겐 조절 유전자의 전사를 방해하고 이에 따라 안드로겐 자체, 예컨대 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론의 생물학적 효과를 억제하는 것으로 생각된다. 엔잘루타미드 (엑스탄디(Xtandi)®로서 시판됨)는 거세-저항성 전립선암 및 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위해 승인된 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 억제제이다.
전이성 거세-감수성 전립선암 (mCSPC) (전이성 호르몬 감수성 전립선암 (mHSPC)으로도 또한 공지됨)은 전립선 영역 너머 신체의 또 다른 부분으로 확산된 진행성 전립선암이다. mCSPC는 신생으로 진단될 수 있거나 (국부 질환의 선행 치료 없이 전이성 질환을 처음 나타낸 환자) 또는 국부 질환의 치료 후 재발된 다음에 진단될 수 있다. 수십년 동안, 전이성 질환을 포함하는 진행성 전립선암에 대한 표준 관리는 안드로겐 박탈 요법 (ADT)으로도 또한 공지된 호르몬 요법이었으며, 이는 테스토스테론 수준을 낮추는 것으로 의도된다. ADT는 mCSPC의 치료를 위한 중추적 요법으로 남아있다. 도세탁셀, 아비라테론 플러스 프레드니손, 엔잘루타미드 및 아팔루타미드를 포함한 여러 치료는 각각 ADT와 함께 또는 물리적 거세, 예를 들어 양측 고환절제술과 함께 사용되는 경우에 임상 이익을 입증하였다.
폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 세포에서의 DNA 복구의 자연 발생 과정에 관여한다. PARP 억제는 합성 치사를 유도하는 것에 의한 이중-가닥 DNA 복구 유전자 내의 배선 돌연변이와 연관된 종양에 대한 효과적인 치료 전략인 것으로 제시되었다 (Sonnenblick, A., et al., Nat Rev Clin Oncol., 2015. 12(1), 27-4).
탈라조파립은 강력한 경구로 이용가능한 PARP 억제제이며, 이는 합성 치사로서 지칭되는 작용인 데옥시리보핵산 (DNA) 복구를 손상시키는 유전자 돌연변이를 보유하는 인간 암 세포주에 대해 세포독성이고, PARP 단백질을 DNA 상에 포획함으로써 DNA 복구, 복제 및 전사를 방지한다.
"(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-8,9-디히드로-2H-피리도[4,3,2-데]프탈라진-3(7H)-온" 및 "(8S,9R)-5-플루오로-8-(4-플루오로페닐)-9-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-2,7,8,9-테트라히드로-3H-피리도[4,3,2-데]프탈라진-3-온" ("PF-06944076", "MDV3800" 및 "BMN673"으로도 또한 지칭됨)인 화합물 탈라조파립은 하기 구조를 갖는 PARP 억제제이다.
탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염은 국제 공개 번호 WO 2010/017055 및 WO 2012/054698에 개시되어 있다. 탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는 추가의 방법은 국제 공개 번호 WO 2011/097602, WO 2015/069851 및 WO 2016/019125에 기재되어 있다. 탈라조파립 및 토실레이트 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염을 사용하여 암을 치료하는 추가의 방법은 국제 공개 번호 WO 2011/097334 및 WO 2017/075091에 개시되어 있다.
탈라조파립은, 단일 작용제로서, DNA 복구 경로 이상을 갖는 다수의 유형의 고형 종양을 갖는 환자에서 효능 뿐만 아니라 허용되는 독성 프로파일을 입증하였다. 고형 종양 유형에서 화학요법과 조합된 탈라조파립의 효능을 지지하는 데이터가 또한 존재한다.
탈라조파립 (탈제나(TALZENNA)®로서 시판됨)은 전이성 HER2-음성 유방암 및 gBRCA 1/2 돌연변이를 갖는 환자의 치료를 위해 승인되어 있다. 추가적으로, 탈라조파립 단독요법의 이익은 TALAPRO-1 연구에서 DDR-결핍 전이성 거세-저항성 전립선암을 갖는 도세탁셀-사전치료된 환자에서 조사되고 있다 (de Bono, J., et al., J Clin Oncol. 2020; 38:5566).
암의 치료를 위한 개선된 요법에 대한 필요가 남아있다. mCSPC 및 DDR 유전자 돌연변이를 갖는 환자는 불량한 예후와 연관된다. 거세 저항성 발생까지의 시간을 연장시켜 결국 전체 생존을 또한 연장시킬 추가의 요법을 개발할 필요가 있다. 본 발명의 조합은 하나 이상의 이점, 예컨대 치료제 단독을 사용한 치료보다 개선된 치료 이익; 개선된 투여 스케줄을 가능하게 하는 잠재력; 저항성 메카니즘을 극복하는 잠재력 등을 갖는 것으로 여겨진다. 본 발명의 이들 및 다른 이점은 하기 설명으로부터 분명하다.
하기 기재된 본 발명의 각각의 실시양태는 본원에 기재된 본 발명의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있으며, 이는 조합되는 실시양태(들)와 모순되지 않는다. 추가로, 하기 본 발명을 기재하는 각각의 실시양태는 그의 범주 내에서 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염을 고려한다. 따라서, 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 설명에 내포되어 있다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 방사선촬영상 무진행 생존이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 전체 생존이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 거세 저항성의 발생이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 전립선 특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 방사선촬영상 무진행 생존이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 전체 생존이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 거세 저항성의 발생이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 전립선 특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간이 연장되는 것인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM, BRCA1 및 BRCA2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATR, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATR이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 BRCA1이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 BRCA2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 CDK12이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 CHEK2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 FANCA이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 MLH1이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 MRE11A이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 NBN이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 PALB2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 RAD51C이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 전이성 거세-감수성 전립선암에 대한 1차 치료이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 토실레이트이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항안드로겐은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
아비라테론 아세테이트;
엔잘루타미드;
N-데스메틸 엔잘루타미드;
다롤루타미드; 및
아팔루타미드,
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 한 실시양태에서, 항안드로겐은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각각 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 공동으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 항암제가 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제 및 안드로겐 박탈 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 토실레이트이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 각각 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물은 공동으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 항암제가 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 추가의 항암제는 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제 및 안드로겐 박탈 요법으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 항암제가 투여되고 추가의 항암제가 안드로겐 박탈 요법인 본 발명의 한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제 및 양측 고환절제술로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 본 발명의 바람직한 실시양태의 하기 상세한 설명을 참조하여 보다 용이하게 이해될 수 있다. 본원에 사용된 용어는 단지 구체적 실시양태를 기재하기 위한 목적의 것이며, 제한하려는 의도가 아닌 것으로 이해될 것이다. 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 그의 전통적인 의미로 제공되는 것으로 추가로 이해될 것이다.
본원에 사용된 단수 형태는 달리 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 예를 들어, 치환기는 1개 이상의 치환기를 포함한다.
용어 "약"은, 수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량, 항안드로겐의 용량, 안드로겐 수용체 억제제의 용량 등)를 수식하기 위해 사용되는 경우에, 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치 값의 10% 초과 또는 미만만큼 달라질 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 1일 1회 약 1.0 mg의 용량은 1일 1회 0.9 mg 내지 1일 1회 1.1 mg으로 달라질 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "항안드로겐" 및 "항안드로겐들"은 안드로겐, 예를 들어 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 (DHT) 등이 신체 내에서 그의 생물학적 효과를 매개하는 것을 방지하는 화합물을 의미하는 것으로 여겨질 것이다. 항안드로겐은 하기 호르몬 작용 메카니즘, 예컨대 안드로겐 수용체 (AR)의 차단 및/또는 억제 및/또는 조정; 안드로겐 생산의 억제; 안드로겐 생산의 저해; AR의 분해, 핵 전위의 억제, 핵 DNA에 대한 AR의 결합의 억제 등 중 1종 이상에 의해 작용할 수 있다. 항안드로겐은 스테로이드성 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어, 시프로테론 아세테이트, 스피로노락톤, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 옥센돌론 및 오사테론 아세테이트), 비-스테로이드성 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어, 엔잘루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 플루타미드, 토필루타미드), 안드로겐 합성 억제제, 안드로겐 수용체 분해제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "혈관신생"은 혈관 형성을 지칭한다. 종양 혈관신생은 종양이 성장하는 데 필요한 새로운 혈관의 성장이다. 이 과정은 종양에 의한 및 종양 근처의 숙주 세포에 의한 화학물질의 방출에 의해 유발된다.
용어 "비정상적 세포 성장" 및 "과다증식성 장애"는 본 출원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 "비정상적 세포 성장"은, 달리 나타내지 않는 한, 정상적 조절 메카니즘과 독립적인 세포 성장 (예를 들어, 접촉 억제의 상실)을 지칭한다. 비정상적 세포 성장은 양성 (암성이 아님) 또는 악성 (암성)일 수 있다.
본원에 사용된 "아폽토시스"는 유기체의 성장 또는 발달의 정상적이고 제어되는 부분으로서 발생하는 세포의 사멸을 지칭한다. 아폽토시스는 세포에서의 일련의 분자 단계가 그의 사멸을 유도하는 세포 사멸의 유형이다. 아폽토시스는 신체가 불필요하거나 비정상적인 세포를 제거하기 위해 사용하는 한 방법이다. 아폽토시스의 과정은 암 세포에서 차단될 수 있다.
용어 "암", "암성" 및 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 상태를 지칭하거나 기재한다. 본원에 사용된 "암"은 비정상적 세포 성장에 의해 유발된 임의의 악성 및/또는 침습성 성장물 또는 종양을 지칭한다. 본원에 사용된 "암"은 고형 종양을 지칭한다. 용어 "암"은 신체 내의 특정 부위에서 기원하는 원발성 암, 암이 시작된 장소로부터 신체의 다른 부분으로 확산된 전이성 암, 완화 후 원래의 원발성 암으로부터 재발한 암, 및 이전 암 병력을 갖는 사람에서의 새로운 원발성 암인 제2 원발성 암 (이전 암은 후자인 새로운 원발성 암과 상이한 유형임)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 목적을 위한 암의 예는 전이성 거세-감수성 전립선암을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "전이성"은 그 용어가 암, 예컨대 전립선암에 관한 것일 때, 양성 골 스캔 (골 질환의 경우) 또는 컴퓨터 단층촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔 상의 전이성 병변 (연부 조직 질환의 경우)에 의해 기록된다.
본원에 사용된 용어 "전이성 거세-감수성 전립선암 (mCSPC)" ("전이성 호르몬 감수성 전립선암 (mHSPC)"으로도 또한 공지됨)은 전립선 영역 너머 신체의 또 다른 부분으로 확산된 진행성 전립선암이다. mCSPC는 신생으로 진단될 수 있거나 (국부 질환의 선행 치료 없이 전이성 질환을 처음 나타낸 환자) 또는 국부 질환의 치료 후 재발된 다음에 진단될 수 있다. mCSPC는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 1) 신생 mCSPC; 2) 재발성 mCSPC; 3) 고부피 질환; (고부피 질환은 내장 전이가 존재하거나 또는 척추골체 및 골반 너머에 ≥1개로 ≥4개의 골 병변이 존재하는 것으로 정의됨); 4) 저부피 질환; 5) BRCA 돌연변이 상태; 및 6) 비-BRCA 돌연변이 상태.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 요법이 요구되거나 또는 임상 시험, 역학적 연구에 참여 중이거나 또는 대조군으로서 사용되는 임의의 단일 대상체를 지칭하며, 인간 및 포유동물 수의학적 환자, 예컨대 소, 말, 개 및 고양이를 포함한다. 특정의 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 본 발명의 조합에 따른 "환자" 또는 "대상체"는 하기를 가질 수 있다: 1) 신경내분비 분화, 소세포 또는 인환 세포 특색이 없는 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종; 2) 소세포 또는 인환 세포 특색이 없는 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종; 3) 전이성 거세-감수성 전립선암; 4) PARP 억제에 대해 감작화될 가능성이 있는 DDR 유전자를 함유하는 차세대 서열분석 (NGS) 바이오마커 돌연변이 패널, 예컨대 파운데이션원(FoundationOne)® 시험 또는 파운데이션원® 리퀴드 CDx 시험에 의해 중앙에서 평가된 바와 같은 DNA 손상 복구 (DDR) 결핍; 5) 스크리닝 시 혈청 테스토스테론 ≤ 50 ng/dL (≤ 1.73 nmol/L)로, 외과적으로 또는 의학적으로 거세됨; 6) 양측 고환절제술을 받지 않은 환자에 대한 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 길항제를 사용한 진행중인 안드로겐 박탈 요법; 7) 골 스캔 상에 기록된 골 내 전이성 질환 또는 CT/MRI 스캔 상에 기록된 연부 조직 내 전이성 질환; 및 8) 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 또는 1.
본원에 사용된 용어 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 본 발명에 따른 조합 요법을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 암 세포의 감소된 수, 감소된 종양 크기, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤의 감소된 속도, 또는 종양 전이 또는 종양 성장의 감소된 속도를 달성하거나, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료"는, 달리 나타내지 않는 한, 바로 상기에 정의된 바와 같은 "치료하는"처럼 치료하는 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 보조 및 신보조 치료를 포함한다. 본 발명의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물성 또는 암성 세포의 증식 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물성 세포의 억제; 종양 크기의 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상의 감소; 암을 앓고 있는 자의 삶의 질의 증가; 암을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량의 감소; 암의 진행의 지연; 암의 치유; 암의 1종 이상의 저항성 메카니즘의 극복; 및/또는 암 환자의 생존의 연장. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (200)] 참조). 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 객관적 반응률 (ORR), 무진행 생존 (PFS), 방사선촬영상 PFS (rPFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. rPFS는 무작위화일로부터 임상연구자에 의해 RECIST 1.1에 따라 연부 조직에서 또는 PCWG3 가이드라인에 따라 골 (후속 확인 시)에서 평가 시 방사선촬영상 진행의 최초 객관적 증거가 있거나 또는 사망 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지의 시간을 나타낸다. OS는 나이브 또는 비치료 대상체 또는 환자와 비교하여 기대 수명이 연장되는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 PR, CR, PFS, ORR, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 연부 조직 반응의 지속기간을 포함한 본 발명의 조합에 대한 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST 1.1) 반응 기준을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 조합에 의해 달성되는 치료는 전립선-특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간, 세포독성 화학요법의 개시까지의 시간 및 50% 이상의 PSA 반응을 갖는 환자의 비율에 의해 측정된다. 암 환자를 치료하는 데 효과적인 본 발명의 조합에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 임의의 측면의 한 실시양태가 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 이는 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 비제한적으로, 콕스 로그-순위 검정, 코크란-맨텔-핸젤 로그-순위 검정, 스튜던트 t-검정, 카이2-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라 검정 및 윌콕슨 검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다. 용어 "치료"는 또한, 예를 들어 세포의 시약, 진단, 결합 화합물에 의한 또는 또 다른 세포에 의한 시험관내 및 생체외 치료를 포괄한다.
용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 발명의 조합 내의 각각의 치료제의 용량 및 투여 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
"호전"은 본 발명의 방법 또는 요법의 치료제를 투여하지 않는 것과 비교하여 1종 이상의 증상의 경감 또는 개선을 의미한다. "호전"은 또한 증상의 지속기간의 단축 또는 감소를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 질환, 그의 합병증 및 질환의 발생 동안 나타나는 중간 병리학적 표현형의 임의의 1종 이상의 유익하거나 목적하는 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상을 포함한 증상을 유발하기에 충분한 양이다. 치료 용도의 경우, "유효량"은 치료될 장애의 증상 중 1종 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여될 화합물의 양을 지칭한다. 암의 치료와 관련하여, 유효량은 (1) 종양의 크기를 감소시키고/거나, (2) 종양 전이를 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (3) 종양 성장 또는 종양 침습성을 어느 정도까지 억제하고/거나 (즉, 어느 정도까지 늦춤, 바람직하게는 정지시킴), (4) 암과 연관된 1종 이상의 징후 또는 증상을 어느 정도까지 완화시키고/거나 (또는 바람직하게는 제거함), (5) 질환을 치료하는 데 요구되는 다른 의약의 용량을 감소시키고/거나, (6) 또 다른 의약의 효과를 증진시키고/거나, 환자의 질환의 진행을 지연시키는 효과를 갖는 양을 지칭한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적으로 또는 간접적으로 예방적 또는 치유적 치료를 달성하기에 충분한 양이다. 임상 상황에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 함께 달성될 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
용어 "탁산", "탁산들" 및 "탁산 기반 화학요법"은 파클리탁셀, 도세탁셀 및 카바지탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는 화학요법제의 부류를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.
암으로 진단되었거나 암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 성장물 또는 덩어리이다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액의 암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (국립 암 연구소, 암 용어 사전).
용어 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CR 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "비-표준 임상 투여 요법"은 임상 세팅에서 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물에 대해 전형적으로 사용되는 양, 용량 또는 스케줄과 상이한, 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물을 투여하기 위한 요법을 지칭한다. "비-표준 임상 투여 요법"은 "비-표준 임상 용량" 또는 "비-표준 투여 스케줄"을 포함한다.
본원에 사용된 "저용량 요법"은 요법에서의 물질, 작용제, 화합물 또는 조성물 중 1종 이상이 그 작용제에 대한 임상 세팅에서 전형적으로 사용되는 경우, 예를 들어 그 작용제가 단일 요법으로서 투여되는 경우보다 더 낮은 양 또는 용량으로 투여되는 투여 요법을 지칭한다.
항안드로겐
본 발명의 실시양태는 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 실시양태는 또한 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 수용체를 분해하는 화합물이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐의 생산을 억제 및/또는 저해하는 화합물이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 아비라테론 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예컨대 스테로이드성 CY17A1 억제제인 아비라테론 아세테이트 (자이티가™로서 시판됨)이며, 이는 1997년 2월 18일에 공개된 미국 특허 번호 US 5,604,213 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 안드로겐 수용체 억제제는 비-스테로이드성 소분자 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 안드로겐 수용체 억제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 시험관내 검정 및/또는 세포 리간드 결합 검정 및/또는 유전자 발현 검정, 예컨대 문헌 [Tran C., et al., Science, 2009, 324, 787-790]에 개시된 것을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 예는 2006년 11월 23일에 WO 2006/124118로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2006/011417에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본 발명을 위한 안드로겐 수용체 억제제로서 유용한 그 안에 개시된 특정 안드로겐 수용체 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 안드로겐 수용체 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
RD7; RD8; RD10; RD35; RD36; RD37; RD57; RD58; RD90; RD91; RD92; RD93; RD94; RD95; RD96; RD97; RD100; RD102; RD119; RD120; RD130; RD131; RD145; RD152; RD153; RD163; RD162; RD162'; RD162"; RD168; RD169; 및 RD170
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2007년 11월 8일에 WO 2007/127010로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2007/007854에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2009년 4월 30일에 WO 2009/055053로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2008/012149에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2007년 11월 8일에 WO 2007/126765로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2007/007485에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다. 본 발명을 위한 안드로겐 수용체 억제제로서 유용한 그 안에 개시된 특정 안드로겐 수용체 억제제의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 안드로겐 수용체 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
A51; 및 A52
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2010년 10월 14일에 WO 2010/118354로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2010/030581에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2011년 4월 14일에 WO 2011/044327로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2010/051770에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2010년 9월 2일에 WO 2010/099238로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/US2010/025283에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다. 본 발명을 위한 안드로겐 수용체 억제제로서 유용한 그 안에 개시된 특정 안드로겐 수용체 억제제의 예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 안드로겐 수용체 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
MII
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 2011년 5월 5일에 WO 2011/051540로서 공개된 국제 특허 출원 PCT/FI2010/000065에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다.
본 발명에 유용한 특정 안드로겐 수용체 억제제의 다른 예는 1987년 1월 13일에 공개된 미국 특허 번호 US 4,636,505에 개시된 것 (이의 내용은 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드:
또는 그의 제약상 허용되는 염 (RD162'; 4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소-1-이미다졸리디닐]-2-플루오로-N-메틸-벤즈아미드; 또는 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-술파닐리덴이미다졸리딘-1-일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드로도 또한 공지됨)이고; 이는 2006년 11월 23일에 WO 2006/124118로서 공개된 PCT/US2006/011417에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 N-데스메틸 엔잘루타미드:
또는 그의 제약상 허용되는 염 (4-[3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티옥소이미다졸리딘-1-일]-2-플루오로벤즈아미드; 또는 MII로도 또한 공지됨)이고; 이는 2010년 9월 2일에 WO 2010/099238로서 공개된 PCT/US2010/025283에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 아팔루타미드:
또는 그의 제약상 허용되는 염 (ARN-509; 또는 4-{7-[6-시아노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-8-옥소-6-티옥소-5,7-디아자스피로[3,4]옥탄-5일}-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드로도 또한 공지됨)이고; 이는 2007년 11월 8일에 WO 2007/126765로서 공개된 PCT/US2007/007485에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 아팔루타미드의 약리학적 활성 대사물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 다롤루타미드:
또는 그의 제약상 허용되는 염 (N-[(2S)-1-[3-(3-클로로-4-시아노페닐)-1H-피라졸-1-일]프로판-2-일]-5-(1-히드록시에틸)-1H-피라졸-3-카르복스아미드로도 또한 공지됨)이고, 이는 2011년 5월 5일에 WO 2011/051540으로서 공개된 PCT/FI2010/000065에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 비칼루타미드:
또는 그의 제약상 허용되는 염 (카소덱스(Casodex)™로서 시판됨)이고, 이는 1987년 1월 13일에 공개된 미국 특허 번호 US 4,636,505에 개시되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 닐루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 유용한 안드로겐 수용체 억제제는 플루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명에 유용한 바람직한 안드로겐 수용체 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
엔잘루타미드;
N-데스메틸 엔잘루타미드;
다롤루타미드; 및
아팔루타미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명에 유용한 보다 바람직한 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 보다 바람직하게는 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 박탈 요법과 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 고환절제술이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 양측 고환절제술이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 안드로겐 박탈 요법과 조합되어 투여되며, 안드로겐 박탈 요법은 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, LHRH 길항제, 고나도트로핀 방출 호르몬 (GnRH) 효능제 및 GnRH 길항제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드 (류프로렐린으로도 또한 공지됨, 예를 들어 루프론(Lupron) 또는 엘리가르도르 비아두르(Eligardor Viadur) 등); 부세렐린 (예를 들어 슈프레팩트(Suprefact)); 고나도렐린; 고세렐린 (예를 들어 졸라덱스(Zoladex)); 히스트렐린 (예를 들어 반타스(Vantas)); 나파렐린; 트립토렐린 (예를 들어 트렐스타(Trelstar)); 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스 (예를 들어 플레낙시스(Plenaxis)); 세트로렐릭스; 데가렐릭스 (예를 들어 피르마곤(Firmagon)); 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스 (예를 들어 오릴리사(Orilissa)); 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 고세렐린이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 데가렐릭스이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 렐루골릭스이다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 엔잘루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드; 부세렐린; 고나도렐린; 고세렐린; 히스트렐린; 나파렐린; 트립토렐린; 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스; 세트로렐릭스; 데가렐릭스; 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스; 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항안드로겐은 엔잘루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드, 고세렐린, 데가렐릭스 및 렐루골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 N-데스메틸 엔잘루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드; 부세렐린; 고나도렐린; 고세렐린; 히스트렐린; 나파렐린; 트립토렐린; 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스; 세트로렐릭스; 데가렐릭스; 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스; 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항안드로겐은 N-데스메틸 엔잘루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드, 고세렐린, 데가렐릭스 및 렐루골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 아팔루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드; 부세렐린; 고나도렐린; 고세렐린; 히스트렐린; 나파렐린; 트립토렐린; 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스; 세트로렐릭스; 데가렐릭스; 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스; 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항안드로겐은 아팔루타미드이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드, 고세렐린, 데가렐릭스 및 렐루골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 아비라테론, 바람직하게는 아비라테론 아세테이트이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드; 부세렐린; 고나도렐린; 고세렐린; 히스트렐린; 나파렐린; 트립토렐린; 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스; 세트로렐릭스; 데가렐릭스; 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스; 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항안드로겐은 아비라테론, 바람직하게는 아비라테론 아세테이트이고, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드, 고세렐린, 데가렐릭스 및 렐루골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 항안드로겐 및 안드로겐 수용체 억제제에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 수화물 및 복합체, 및 그의 염의 용매화물, 수화물 및 복합체 (그의 다형체, 입체이성질체 및 동위원소 표지된 버전을 포함함)에 대한 언급을 포함한다.
치료 방법 및 용도
본 발명의 방법 및 조합 요법은 암을 치료하는 데 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 항안드로겐은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 안드로겐 수용체 억제제는 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이며, 여기서 엔잘루타미드는 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염과 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 항안드로겐을 포함하는 제약 조성물은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 안드로겐 수용체 억제제를 포함하는 제약 조성물은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 엔잘루타미드를 포함하는 제약 조성물은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물과 조합되어 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서의 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료에 사용하기 위한 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 방사선촬영상 무진행 생존은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 방사선촬영상 무진행 생존은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 방사선촬영상 무진행 생존은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전체 생존은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전체 생존은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전체 생존은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 거세 저항성의 발생은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 거세 저항성의 발생은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 거세 저항성의 발생은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전립선 특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전립선 특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 전립선 특이적 항원 (PSA) 진행까지의 시간은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 조합된 위약과 비교하여 연장된다.
본 발명의 방법 및 용도는 1) 전이성 거세-감수성 전립선암에 대한 치료를 필요로 하고; 2) 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에 관한 것이다. 대상체에 대한 돌연변이 상태는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C를 포함한 12종의 유전자로 이루어진 DDR 유전자 패널을 포함하는 파운데이션원® 리퀴드 CDx (파운데이션 메디신, 인크.(Foundation Medicine, Inc.), 매사추세츠주 캠브리지) 시험을 사용하여 PARP 억제에 대해 감작화될 가능성이 있는 규정된 DDR 유전자 내의 돌연변이의 존재에 대해 시험함으로써 결정될 수 있다. DDR 유전자 내의 변경을 확인하기 위한 게놈 스크리닝은 또한 파운데이션원® CDx (파운데이션 메디신, 인크., 매사추세츠주 캠브리지) 시험을 사용하여 종양 조직에 대해 수행될 수 있다. DDR 유전자 내의 변경은 또한 임의의 적합한 검증된 차세대 서열분석 검정에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM, BRCA1 및 BRCA2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATR, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATM이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 ATR이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 BRCA1이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 BRCA2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 CDK12이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 CHEK2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 FANCA이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 MLH1이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 MRE11A이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 NBN이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 PALB2이고; 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이는 RAD51C이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 대상체는 치료 나이브이다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 탈라조파립은 탈라조파립 토실레이트이다.
본 발명의 임의의 방법, 용도 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 대상체는 포유동물이다.
본 발명의 임의의 방법 또는 제약 조성물의 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암으로도 또한 공지된 전이성 거세-감수성 전립선암이다. 호르몬 감수성 전립선암은 통상적으로 안드로겐 박탈 요법에 여전히 반응성인 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이고, 대상체는 치료 나이브이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이고, 대상체는 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 또는 LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제, GnRH 길항제 또는 양측 고환절제술을 사용한 선행 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이고, 대상체는 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 또는 LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 사용한 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, GnRH 효능제는 류프롤리드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린 또는 데슬로렐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 고세렐린이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 데가렐릭스이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 렐루골릭스이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이고, 대상체는 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 또는 LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 계속 유지한다. 일부 실시양태에서, GnRH 효능제는 류프롤리드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린 또는 데슬로렐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 고세렐린이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 데가렐릭스이다. 일부 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 렐루골릭스이다.
한 실시양태에서, 암은 전이성 거세-감수성 전립선암이고, 대상체는 이전에 고환절제술 또는 양측 고환절제술을 받았다.
한 실시양태에서, 암은 호르몬 감수성 전립선암이고, 대상체는 이전에 고환절제술 또는 양측 고환절제술을 받았지만 그 이후 암이 진행되었다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 종양-관련된 것으로 의학적으로 결정된 전립선 특이적 항원 수준을 갖는, 전이성 거세-감수성 전립선암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
투여 형태 및 요법
본 발명의 방법 및 조합 요법의 각각의 치료제는 단독으로 또는 제약 실시에 따라 치료제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 의약 (본원에서 제약 조성물로도 또한 지칭됨)으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 본 발명의 조합 요법의 각각의 치료제를 단독으로 또는 의약으로, 순차적으로, 공동으로 또는 동시에 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "순차적" 또는 "순차적으로"는 본 발명의 조합 요법의 각각의 치료제를 단독으로 또는 의약으로 차례로 투여하는 것을 지칭하며, 여기서 각각의 치료제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여 형태인 경우, 예를 들어 한 작용제가 정제이고 또 다른 작용제가 멸균 액체인 경우, 및/또는 상이한 투여 스케줄에 따라 투여되는 경우, 예를 들어 한 작용제가 매일 투여되고 제2 작용제가 보다 덜 빈번하게, 예컨대 매주 투여되는 경우, 순차적 투여가 특히 유용하다.
본원에 사용된 용어 "공동으로"는 본 발명의 조합 요법에서 각각의 치료제를 단독으로 또는 개별 의약으로 투여하는 것을 지칭하며, 여기서 제2 치료제는 제1 치료제 직후에 투여되지만, 치료제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 치료제는 공동으로 투여된다.
본원에 사용된 용어 "동시"는 본 발명의 조합 요법의 각각의 치료제를 동일한 의약으로 투여하는 것을 지칭한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공동으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공동으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 공동으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염과 동시에 투여된다.
한 실시양태에서, 탈라조파립은 탈라조파립 토실레이트이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 조합 요법은 상이한 치료 단계 동안 대상체에게 유용하게 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 비치료된, 즉 치료 나이브인 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법은 전이성 거세-감수성 전립선암을 나타내는 대상체에 대한 제1 치료 옵션, 즉 1차 치료이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 생물요법제 또는 화학요법제를 사용한 선행 요법 후에 지속 반응을 달성하는 데 실패한, 즉 치료 경험이 있는 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 LHRH 효능제 또는 LHRH 길항제를 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 또는 LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 받은 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, GnRH 효능제는 류프롤리드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린 또는 데슬로렐린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 양측 고환절제술을 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 항안드로겐 또는 탁산을 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 항안드로겐을 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 수용체 억제제를 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 엔잘루타미드를 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 아비라테론 아세테이트를 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 PARP 억제제를 받은 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 및/또는 LHRH 길항제 및/또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 받았고/거나; 이전에 양측 고환절제술을 받았고/거나; 이전에 엔잘루타미드를 받았고/거나; 이전에 아비라테론을 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 LHRH 효능제 및/또는 LHRH 길항제를 받았고/거나; 이전에 양측 고환절제술을 받았고/거나; 이전에 엔잘루타미드를 받았고/거나; 이전에 아비라테론을 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제 또는 LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 비제한적으로 LHRH 효능제 또는 LHRH 길항제를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 양측 고환절제술을 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 안드로겐 수용체 억제제를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 엔잘루타미드를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 아비라테론 아세테이트를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 이전에 PARP 억제제를 받았지만 그 이후 암이 진행된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 종양-관련된 것으로 의학적으로 결정된 전립선 특이적 항원 수준을 갖는, 전립선암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 적어도 2.0ng/mL의 전립선 특이적 항원 수준을 갖는, 전립선암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 적어도 2.0ng/mL의 전립선 특이적 항원 수준을 갖고 이러한 전립선 특이적 항원 수준이 적어도 1주 간격으로 적어도 2회 연속으로 상승한, 전립선암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 ≤ 10개월 내에 2배가 된 전립선 특이적 항원 수준을 갖는, 전립선암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 항안드로겐을 사용한 치료에 대해 저항성이 발생한 암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 항안드로겐을 사용한 치료에 대해 저항성이 발생한 암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 안드로겐 수용체 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이 발생한 암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 요법은 PARP 억제제를 사용한 치료에 대해 저항성이 발생한 암으로 진단된 대상체에게 투여된다.
조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 투여될 수 있고/거나, 방사선 요법 전, 동안 또는 후에 사용될 수 있고/거나, 화학요법 전, 동안 또는 후에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여는 화합물을 작용 부위로 전달할 수 있는 임의의 방법에 의해 실시될 수 있다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조합 요법의 치료제는 단일 볼루스로서, 시간 경과에 따라 투여되는 여러 분할 용량으로서 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 치료제를 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 (a) 치료제의 독특한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료적 또는 예방적 효과 및 (b) 개체에서의 감수성의 치료를 위한 이러한 활성 화합물의 배합 분야에 내재된 제한사항에 의해 좌우될 수 있고, 이에 직접적으로 의존할 수 있다.
따라서, 통상의 기술자는 본원에 제공된 개시내용에 기초하여, 용량 및 투여 요법이 치료 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 조정된다는 것을 인지할 것이다. 즉, 최대 허용 용량은 용이하게 확립될 수 있고, 대상체에게 검출가능한 치료 이익을 제공하는 유효량이 또한 결정될 수 있으며, 대상체에게 검출가능한 치료 이익을 제공하기 위해 각각의 작용제를 투여하기 위한 시간적 요건도 결정될 수 있다. 따라서, 특정 용량 및 투여 요법이 본원에 예시되지만, 이들 예는 본 발명을 실시하는 데 있어서 대상체에게 제공될 수 있는 용량 및 투여 요법을 결코 제한하지 않는다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있고, 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있다는 것이 주목될 것이다. 임의의 특정한 대상체에 대해, 구체적 투여 요법은 장애 또는 상태의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배치 및 처방 의사의 판단과 같은 인자를 고려하여, 개체의 필요 및 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간 경과에 따라 조정되어야 한다는 것이 추가로 이해될 것이다. 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적인 것이며, 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, 용량은 임상 효과, 예컨대 독성 효과 및/또는 실험실 값을 포함할 수 있는 약동학적 또는 약역학적 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같은 환자내 용량-증량을 포괄한다. 치료제의 투여에 적절한 투여량 및 요법을 결정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 본원에 개시된 교시가 제공되면 통상의 기술자에 의해 포괄되는 것으로 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종은 그 작용제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용되는 경우에 전형적으로 사용되는 동일한 투여 요법 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체는 조합 요법에서의 치료제 중 적어도 1종을 그 동일한 작용제가 단독요법으로서 사용되는 경우보다 더 낮은 총량으로, 예를 들어 더 낮은 용량의 치료제, 감소된 투여 빈도 및/또는 더 짧은 투여 지속기간으로 받았다.
탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트의 유효 투여량은 1일 1회 약 0.1 mg 내지 약 2 mg, 바람직하게는 1일 1회 약 0.25 mg 내지 약 1.5 mg, 보다 바람직하게는 1일 1회 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.35 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg, 약 0.25 mg, 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.25 mg, 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.1 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.25 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 0.75 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 바람직하게는 그의 토실레이트는 1일 1회 약 1.0 mg의 1일 투여량으로 투여된다. 본원에 제공된 투여량은 탈라조파립의 유리 염기 형태의 용량을 지칭하거나 또는 투여된 탈라조파립 염 형태의 유리 염기 등가량으로서 계산된다. 예를 들어, 탈라조파립의 투여량 또는 양, 예컨대 약 0.5 mg, 약 0.75 mg 또는 약 1.0 mg은 유리 염기 등가량을 지칭한다. 이러한 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시되는 바와 같이 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.01 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 큰 용량은 먼저 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할된다.
안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효 투여량은 단일 또는 분할 용량으로, 1일에 kg 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간의 경우, 이는 약 0.01 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2.5 g/일의 양일 것이다. 일부 경우에, 상기 언급된 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 적절할 수 있는 반면, 다른 경우에는 훨씬 더 큰 용량이 임의의 유해 부작용을 유발하지 않으면서 사용될 수 있으며, 단 이러한 더 큰 용량은 먼저 하루에 걸친 투여를 위해 여러 작은 용량으로 분할된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드이며, 상기 엔잘루타미드는 승인된 라벨에 따라 1일 1회 160 mg의 1일 용량으로 투여된다. 엔잘루타미드의 투여량 조정은 전체 처방 정보에 따르며, 예컨대 엔잘루타미드가 강한 CYP2C8 억제제와 병용으로 투여되어야 한다면, 엔잘루타미드의 용량은 전체 처방 정보에 따라, 예컨대 1일 1회 80 mg으로 감소되어야 하거나; 또는 대안적으로 엔잘루타미드가 CYP3A4 유도제와 병용으로 투여되어야 한다면, 엔잘루타미드의 용량은 전체 처방 정보에 따라, 예컨대 1일 240 mg으로 증가되어야 한다.
한 실시양태에서, 항안드로겐은 아비라테론 아세테이트이며, 상기 아비라테론 아세테이트는 승인된 라벨에 따라 1일 1회 1000 mg의 1일 용량으로, 프레드니손 1일 2회 5 mg과 조합되어 투여된다. 전체 처방 정보에 따른 아비라테론 아세테이트의 투여량 조정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 예컨대 아비라테론 아세테이트가 강한 CYP3A4 유도제와 병용으로 투여되어야 한다면, 아비라테론 아세테이트의 투여량은, 예를 들어 1일에 2회 1000 mg으로 증가될 필요가 있을 수 있고; 아비라테론 아세테이트가 CYP2D6 기질과 병용으로 투여되어야 한다면, 아비라테론 아세테이트의 투여량은 감소될 필요가 있을 수 있고; 아비라테론 아세테이트가 대상체 또는 기준선 중등도 간 장애를 갖는 대상체에게 투여되어야 한다면, 용량은, 예컨대 1일 1회 250 mg으로 감소될 필요가 있을 수 있고; 아비라테론 아세테이트가 대상체 또는 간독성이 발생하는 대상체에게 투여되어야 한다면, 용량은, 예컨대 1일 1회 750 mg 또는 500 mg으로 감소될 필요가 있을 수 있다.
투여 또는 투여 요법의 반복 또는 투여 또는 투여 요법의 조정은 목적하는 치료를 달성하기 위해 필요에 따라 수행될 수 있다. 본원에 사용된 "연속 투여 스케줄"은 용량 중단이 없는, 예를 들어 치료 중단 일이 없는 투여 또는 투여 요법이다. 치료 주기 사이에 용량 중단이 없는 21 또는 28일 치료 주기의 반복이 연속 투여 스케줄의 예이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조합의 화합물은 연속 투여 스케줄로 투여될 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비-표준 투여 요법으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비-표준 투여 요법으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 비-표준 투여 요법으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염은 저용량 요법으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염은 저용량 요법으로 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염은 저용량 요법으로 투여된다.
제약 조성물 및 투여 경로
"제약 조성물"은 활성 성분으로서의 본원에 기재된 치료제 중 1종 이상 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제의 혼합물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2종 이상의 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체"는 유기체에게 유의한 자극을 유발하지 않고 활성 화합물 또는 치료제의 생물학적 활성 및 특성을 제거하지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제약상 허용되는 담체는 임의의 통상적인 제약 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 담체 및/또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 큰 정도로 좌우될 것이다.
적합한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매 (예컨대 수화물 및 용매화물)를 포함한다. 제약 조성물은, 원하는 경우에, 추가의 성분, 예컨대 향미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 따라서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석이 종종 정제화 목적에 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질의 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 따라서, 물질의 비제한적 예는 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우에, 그 안의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 원하는 경우에, 유화제 또는 현탁화제와, 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
제약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지속 방출 제제, 용액 또는 현탁액으로서 경구 투여에 적합한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사에 적합한 형태, 연고 또는 크림으로서 국소 투여에 적합한 형태, 또는 좌제로서 직장 투여에 적합한 형태일 수 있다.
예시적인 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들어 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이러한 투여 형태는 원하는 경우에 적합하게 완충될 수 있다.
제약 조성물은 정확한 양의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
본 발명의 조합 요법의 치료제의 전달에 적합한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 이러한 조성물 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 문헌 ['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 치료제가 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 치료제가 구강으로부터 혈류로 직접 들어가도록 하는 협측 또는 설하 투여가 사용될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 함유하는 캡슐, 로젠지 (액체-충전된 것 포함), 츄잉제, 다중- 및 나노-미립자, 겔, 고용체, 리포솜, 필름 (점막-접착제 포함), 오뷸, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
액체 제제는 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 제제는 연질 또는 경질 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있고, 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 메틸셀룰로스 또는 적합한 오일 및 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁화제를 포함한다. 액체 제제는 또한, 예를 들어 사쉐로부터의 고체의 재구성에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 또한 신속-용해, 신속-붕해 투여 형태, 예컨대 문헌 [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 것에 사용될 수 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
정제 투여 형태의 경우, 치료제는 투여 형태의 1 중량% 내지 80 중량%, 보다 전형적으로 투여 형태의 5 중량% 내지 60 중량%를 구성할 수 있다. 활성제에 추가로, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 소듐 스타치 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화 전분 및 알긴산나트륨을 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 5 중량% 내지 20 중량%를 차지할 수 있다.
결합제는 일반적으로 정제 제제에 응집 품질을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화 전분, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 정제는 또한 희석제, 예컨대 락토스 (1수화물, 분무-건조된 1수화물, 무수 등), 만니톨, 크실리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스, 전분 및 이염기성 인산칼슘 2수화물을 함유할 수 있다.
정제는 또한 임의로 표면 활성제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80, 및 활택제, 예컨대 이산화규소 및 활석을 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 표면 활성제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 5 중량%의 양이고, 활택제는 전형적으로 정제의 0.2 중량% 내지 1 중량%이다.
정제는 또한 일반적으로 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산아연, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 스테아르산마그네슘과 소듐 라우릴 술페이트의 혼합물을 함유한다. 윤활제는 일반적으로 정제의 0.25 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 3 중량%의 양으로 존재한다.
다른 통상적인 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 맛-차폐제를 포함한다.
예시적인 정제는 최대 약 80 중량% 활성제, 약 10 중량% 내지 약 90 중량% 결합제, 약 0 중량% 내지 약 85 중량% 희석제, 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 붕해제 및 약 0.25 중량% 내지 약 10 중량% 윤활제를 함유할 수 있다.
정제 블렌드는 직접적으로 또는 롤러에 의해 압축되어 정제를 형성할 수 있다. 정제 블렌드 또는 블렌드의 부분은 대안적으로 정제화 전에 습식-, 건식- 또는 용융-과립화, 용융 응결 또는 압출될 수 있다. 최종 제제는 1개 이상의 층을 포함할 수 있고, 코팅 또는 비코팅되거나; 또는 캡슐화될 수 있다.
정제의 제제는 문헌 ["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 상세하게 논의되어 있으며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
경구 투여를 위한 고체 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
적합한 변형 방출 제제는 미국 특허 번호 6,106,864에 기재되어 있다. 다른 적합한 방출 기술, 예컨대 고에너지 분산액 및 삼투성 및 코팅된 입자의 세부사항은 문헌 [Verma et al., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14(2001)]에서 찾아볼 수 있다. 제어 방출을 달성하기 위한 츄잉 검의 사용은 WO 00/35298에 기재되어 있다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
비경구 투여
본 발명의 조합 요법의 치료제는 또한 혈류 내로, 근육 내로 또는 내부 기관 내로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세 바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 부형제, 예컨대 염, 탄수화물 및 완충제 (바람직하게는 pH 3 내지 9)를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 적용을 위해, 이들은 보다 적합하게는 멸균 비-수성 용액으로서 또는 적합한 비히클, 예컨대 발열원-무함유 멸균수와 함께 사용되는 건조 형태로서 제제화될 수 있다.
멸균 조건 하에, 예를 들어 동결건조에 의한 비경구 제제의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 표준 제약 기술을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
비경구 용액의 제조에 사용되는 치료제의 용해도는 용해도-증진제의 혼입과 같은 적절한 제제화 기술의 사용에 의해 잠재적으로 증가될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 조합 요법의 치료제는 잠재적으로 활성 화합물의 변형 방출을 제공하는 이식된 데포로서 투여하기 위한 고체, 반고체 또는 요변성 액체로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 마이크로스피어를 포함한다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 또한 잠재적으로 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 폼, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며; 예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다. 국소 투여의 다른 수단은 전기천공, 이온영동, 음파영동, 초음파영동 및 미세 바늘 또는 무바늘 (예를 들어 파우더젝트(Powderject)™, 바이오젝트(Bioject)™ 등) 주사에 의한 전달을 포함한다. 이들 참고문헌의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
국소 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 또한 잠재적으로 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서) 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 사용하지 않는 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저) 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 또는 네뷸라이저는, 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성제의 분산, 가용화 또는 연장 방출을 위한 적합한 대안적 작용제, 용매로서의 추진제(들) 및 임의적인 계면활성제, 예컨대 소르비탄 트리올레에이트, 올레산 또는 올리고락트산을 포함하는 본 발명의 화합물(들)의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다.
건조 분말 또는 현탁액 제제로 사용하기 전에, 화합물은 흡입에 의한 전달에 적합한 크기 (전형적으로 5 마이크로미터 미만)로 마이크로화될 수 있다. 이는 임의의 적절한 파분쇄 방법, 예컨대 나선형 제트 밀링, 유동층 제트 밀링, 나노입자를 형성하기 위한 초임계 유체 가공, 고압 균질화 또는 분무 건조에 의해 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 (예를 들어, 젤라틴 또는 HPMC로부터 제조됨), 블리스터 및 카트리지는 치료제, 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분 및 성능 개질제, 예컨대 l-류신, 만니톨 또는 스테아르산마그네슘의 분말 믹스를 함유하도록 제제화될 수 있다. 락토스는 무수 또는 1수화물 형태일 수 있으며, 바람직하게는 후자이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 크실리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
전기유체역학을 사용하여 미세 연무를 생성하는 아토마이저에 사용하기에 적합한 용액 제제는 작동당 1 μg 내지 20 mg의 치료제를 함유할 수 있고, 작동 부피는 1 μL 내지 100 μL로 달라질 수 있다. 전형적인 제제는 치료제, 프로필렌 글리콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함한다. 프로필렌 글리콜 대신에 사용될 수 있는 대안적 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
적합한 향미제, 예컨대 멘톨 및 레보멘톨, 또는 감미제, 예컨대 사카린 또는 사카린 소듐이 흡입/비강내 투여를 위해 의도된 제제에 첨가될 수 있다.
흡입/비강내 투여를 위한 제제는, 예를 들어 폴리(DL-락트산-코글리콜산) (PGLA)을 사용하여 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 목적하는 양의 치료제를 함유하는 계량된 용량 또는 "퍼프"를 투여하도록 배열된다. 전체 1일 용량은 단일 용량으로 또는 보다 통상적으로는 하루에 걸친 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 잠재적으로 직장으로 또는 질로, 예를 들어 좌제, 페사리 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터는 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우 다양한 대안이 사용될 수 있다.
직장/질 투여를 위한 제제는 즉시 및/또는 변형 방출되도록 제제화될 수 있다. 변형 방출 제제는 지연-, 지속-, 펄스-, 제어-, 표적화 및 프로그램화 방출을 포함한다.
본 발명의 조합 요법의 치료제는 또한 잠재적으로, 전형적으로는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태로 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수성 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 이식물, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함할 수 있다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검은 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에 유용한 제약 조성물은 단지 단일 치료제, 예를 들어 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염; 또는 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에 유용한 제약 조성물은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조합 요법에 유용한 제약 조성물은 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 둘 다를 포함한다.
키트
본 발명의 조합 요법의 치료제는 편리하게는 조성물의 공투여에 적합한 키트의 형태로 조합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 여기서 제1 용기는 적어도 1회 용량의 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 제2 용기는 적어도 1회 용량의 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 대상체를 암에 대해 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 것인 키트에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 제1 용기, 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함하는 키트로서, 여기서 제1 용기는 적어도 1회 용량의 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 제2 용기는 적어도 1회 용량의 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 패키지 삽입물은 의약을 사용하여 대상체를 암에 대해 치료하는 것에 대한 지침서를 포함하는 것인 키트에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 키트는 활성제 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물의 형태로 활성제 중 하나 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 함유할 수 있다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 패키징에 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구의 투여에, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하는 데, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는 데 특히 적합할 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함하고, 기억 보조물이 제공될 수 있다. 키트는 의약을 투여하는 데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 백 및 라인, 바늘 및 시린지 등을 추가로 포함할 수 있다.
추가의 치료제
추가의 측면에서, 본 발명의 방법 및 조합 요법은 추가의 항암제, 예컨대 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 및 항증식제를 투여하는 것을 추가적으로 포함할 수 있으며, 상기 양은 상기 암을 치료하는 데 함께 효과적이다. 일부 이러한 실시양태에서, 항종양제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항호르몬, 안드로겐 박탈 요법 및 항안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법 및 조합 요법의 한 실시양태에서, 요법은 추가의 활성제를 포함하며, 여기서 추가의 활성제는 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LHRH) 효능제, LHRH 길항제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 또는 GnRH 길항제, 예컨대 비제한적으로 류프롤리드, 부세렐린, 나파렐린, 히스트렐린, 고세렐린, 렐루골릭스, 데가렐릭스 또는 데슬로렐린 등이다.
본 발명의 방법 및 조합 요법의 한 실시양태에서, 요법은 추가의 활성제를 포함하며, 여기서 추가의 활성제는 안드로겐 박탈 요법, 예컨대 LHRH 효능제 등이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 LHRH 효능제이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 LHRH 길항제이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 GnRH 효능제이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 GnRH 길항제이다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드 (류프로렐린으로도 또한 공지됨, 예를 들어 루프론 또는 엘리가르도르 비아두르 등); 부세렐린 (예를 들어 슈프레팩트); 고나도렐린; 고세렐린 (예를 들어 졸라덱스); 히스트렐린 (예를 들어 반타스); 나파렐린; 트립토렐린 (예를 들어 트렐스타); 데슬로렐린; 페르티렐린; 아바렐릭스 (예를 들어 플레낙시스); 세트로렐릭스; 데가렐릭스 (예를 들어 피르마곤); 가니렐릭스; 오자렐릭스; 엘라골릭스 (예를 들어 오릴리사); 렐루골릭스; 및 린자골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드, 고세렐린, 데가렐릭스 및 렐루골릭스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드이다. 일부 실시양태에서, 류프롤리드는 매월 약 7.5 mg 또는 3개월마다 약 22.5 mg 또는 4개월마다 약 30 mg의 용량으로 근육내로 투여된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 류프롤리드이다. 일부 실시양태에서, 류프롤리드는 매월 약 7.5 mg 또는 3개월마다 약 22.5 mg 또는 4개월마다 약 30 mg 또는 6개월마다 약 45 mg 또는 12개월마다 약 65 mg의 용량으로 피하로 투여된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 고세렐린이다. 일부 실시양태에서 고세렐린은 매월 약 3.6 mg 또는 3개월마다 약 10.8 mg의 용량으로 피하로 투여된다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 데가렐릭스이다. 일부 실시양태에서, 데가렐릭스는 약 240 mg의 초기 용량으로 근육내로 투여되며, 상기 초기 용량은 임의로 여러 더 작은 용량, 예를 들어 약 120 mg의 2회 용량으로 분할될 수 있고, 그 후 매월 약 80 mg의 유지 용량이 이어질 수 있다.
한 실시양태에서, 안드로겐 박탈 요법은 렐루골릭스이다. 일부 실시양태에서, 렐루골릭스는 약 360 mg의 초기 용량으로 경구로 투여되며, 상기 초기 용량은 임의로 여러 더 작은 용량, 예를 들어 약 120 mg의 3회 용량으로 분할될 수 있고, 그 후 1일 약 120 mg의 유지 용량이 이어질 수 있다.
본 발명의 방법 및 조합 요법의 한 실시양태에서, 요법은 추가의 활성제를 포함하며, 여기서 추가의 활성제는 에토포시드이다. 일부 실시양태에서, 에토포시드는 승인된 라벨에 따라, 예를 들어 제1일 내지 제5일에 1일 1회 50 내지 100 mg/m2; 또는 제1일, 제3일 및 제5일에 1일 1회 5 내지 100 mg/m2의 용량으로 정맥내로 투여된다. 한 예에서, 에토포시드는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주기 동안 각각의 21일 주기의 제1일, 제2일 및 제3일에 80 내지 120 mg/m2의 용량으로 투여될 수 있다.
하기 약어가 전반에 걸쳐 및 하기 실시예에서 사용된다: "ANC"는 절대 호중구 수를 의미하고; "AST"는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제를 의미하고; "ALT"는 알라닌 아미노트랜스퍼라제를 의미하고; "BPI-SF"는 간이 통증 평가목록 단축 서식을 의미하고; "CTCAE"는 유해 사건에 대한 통상 용어 기준을 의미하고; "eGFR"은 추정된 사구체 여과율을 의미하고; "EORTC QLQ-PR25"는 유럽 암 연구 치료 기구 질환-특이적 비뇨기 증상 설문지를 의미하고; "EORTC QLQ-C30"은 유럽 암 연구 치료 기구 암-특이적 전반적 건강 설문지를 의미하고; "MDRD"는 신질환에서의 식이 조절을 의미하고; "NCI"는 국립 암 연구소를 의미하고; "PCWG3"은 전립선암 연구 그룹을 의미하고; "ULN"은 정상 상한치를 의미한다.
실시예 1: DDR 유전자 돌연변이된 전이성 거세-감수성 전립선암을 갖는 남성에서의 엔잘루타미드와 위약 대비 엔잘루타미드와 탈라조파립의 3상, 무작위화, 이중-맹검 연구
근거 및 목적
이 임상 연구의 목적은 DDR-결핍 mCSPC를 갖는 대상체에서 엔잘루타미드와 조합된 위약과 비교하여 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립의 안전성 및 효능을 평가하는 것이다.
1차 목적:
■ DDR 결핍을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서 임상연구자-평가된 방사선촬영상 무진행 생존 (rPFS)을 연장시키는 데 있어서 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립이 엔잘루타미드와 조합된 위약보다 우수함을 입증하기 위함.
2차 목적:
■ DDR 결핍을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서 OS를 연장시키는 데 있어서 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립이 엔잘루타미드와 조합된 위약보다 우수함을 입증하기 위함.
■ DDR 결핍을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서의 항종양 활성을 하기와 관련하여 평가하기 위함:
■ 측정가능한 연부 조직 질환에서의 객관적 반응;
■ 측정가능한 연부 조직 질환에서의 반응 지속기간;
■ PSA 반응;
■ PSA 진행까지의 시간;
■ 항신생물 요법의 개시까지의 시간;
■ 제1 증후성 골격 사건까지의 시간;
■ 전립선암 통증에 대한 오피에이트 사용.
■ 조합되어 투여되는 탈라조파립 및 엔잘루타미드의 안전성을 평가하기 위함.
■ 조합되어 투여되는 경우에 탈라조파립 및 엔잘루타미드 (및 그의 N-데스메틸 대사물)의 약동학(들) (PK)을 평가하기 위함.
■ DDR 결핍을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서 각각의 치료 부문에서의 하기 대상체 보고된 결과를 평가하기 위함:
■ 통증 증상;
■ 암 특이적 전반적 건강 상태/삶의 질 (QoL), 기능 및 증상 결과;
■ 전반적 건강 상태.
■ 순환 종양 데옥시리보핵산 (ctDNA) 부담과 결과 사이의 관계를 평가하기 위함.
방법
임상 시험 설계:
이는 mCSPC를 갖는 대상체에서 엔잘루타미드와 조합된 위약 대비 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 무작위화, 이중 맹검 및 위약-대조 3상 연구이다.
사전스크리닝 동안 및 무작위화 전에 말초 혈액 샘플의 게놈 스크리닝이 적격성을 위해 요구된다. 대상체에 대한 돌연변이 상태는 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C를 포함한 12종의 유전자로 이루어진 DDR 유전자 패널을 포함하는 파운데이션원® 리퀴드 CDx 시험을 사용하여 PARP 억제에 대해 감작화될 가능성이 있는 규정된 DDR 유전자 내의 돌연변이의 존재에 대해 시험함으로써 결정될 것이다. 과거 파운데이션원® 리퀴드 CDx 결과는 혈액 샘플에 대한 대안으로서 고려될 수 있고, 파운데이션원® 시험을 사용하여 수행된 종양 조직의 이전 (즉, 과거) 또는 신생 시험 결과가 고려될 수 있다.
치료:
연구는 5개의 기간을 갖는다: 사전스크리닝, 스크리닝, 이중-맹검 치료, 안전성 추적 및 장기간 추적.
적격 대상체는 하기와 같이 2개의 치료군 중 어느 하나에 무작위로 배정될 것이다:
● 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립.
● 엔잘루타미드와 조합된 탈라조파립 캡슐과 외관상 동일한 위약 캡슐.
탈라조파립 또는 위약으로의 무작위화 (1:1)는 하기 계층화 인자에 기초하여 진행될 것이다:
● 신생 mCSPC 대 재발성 mCSPC.
● 고부피 질환 대 저부피 질환.
● 고부피 질환은 내장 전이가 존재하거나 또는 척추골체 및 골반 너머에 ≥1개로 ≥4개의 골 병변이 존재하는 것으로 정의됨.
● BRCA 대 비-BRCA 돌연변이 상태.
탈라조파립 또는 동일한 위약 치료는 맹검일 것이다. 엔잘루타미드는 1일 1회 160 mg의 용량으로 오픈 라벨일 것이다. 엔잘루타미드와 조합되어 제공되는 탈라조파립의 용량은 1일 1회 0.5 mg이다. 스크리닝 시 중등도 신장애 (MDRD 방정식에 의해 eGFR 30-59 mL/분/1.73 m2)를 갖는 대상체가 등록될 수 있고, 탈라조파립 용량은 1일 1회 0.35 mg일 것이다.
대상체는 매일 (거의 동시에) 모든 연구 개입을 받고, 영구적 중단 기준이 충족될 때까지 평가를 받을 것이다. 용량 조절은 허용된다.
모든 대상체에 대해, 연구 개입 (엔잘루타미드 포함)은 임상연구자에 의해 방사선촬영상 진행이 있는 것으로 결정될 때까지 (임상연구자의 견해에서 대상체가 이 시점에 여전히 이익을 얻고 있지 않는 한), 영구적 연구 개입 중단으로 이어지는 유해 사건 (AE), 연구 개입을 중단하기로 한 대상체 결정 또는 사망이 있을 때까지 계속되어야 한다.
포함 기준:
1. 스크리닝 시 적어도 18세의 남성 대상체 (일본의 경우 20세; 한국에서는 19세).
2. 소세포 또는 인환 세포 특색이 없는 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종. 대안적으로, 신경내분비 분화, 소세포 또는 인환 세포 특색이 없는 전립선의 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 선암종. 대상체가 이전 조직학적 진단을 갖지 않는 경우에, 기준선 신생 생검이 진단을 확인하기 위해 사용되어야 하고, 또한 바이오마커 분석을 지지하기 위해 사용될 수 있다.
3. 파운데이션원® 리퀴드 CDx 또는 파운데이션원® CDx를 사용한 혈액 (액체 생검) 및/또는 신생 또는 보관 종양 조직의 전향적 또는 과거 분석 (의뢰자 사전-승인을 가짐)에 의해 DDR 유전자 돌연변이 상태가 확인된다.
4. 포함 기준 3의 일부로서 이미 제공되지 않은 경우, 후향적 분자 프로파일링 분석을 위해 종양 조직 (이용가능한 경우, 신생 또는 보관)을 제공할 의향이 있다.
5. 지역 규제 또는 윤리 위원회 결정에 의해 금지되지 않는 한, 종양 조직 및 혈액 (액체 생검)에서 시험된 동일한 DDR 유전자 또는 그의 하위세트의 후향적 서열분석을 위한 타액 샘플 수집에 동의하고, 종양 돌연변이를 확인하는 데 있어서 배선 대조군으로서의 역할을 하는 데 동의한다.
6. 스크리닝 시 혈청 테스토스테론이 50 ng/dL 이하 (1.73 nmol/L 이하)로, 외과적으로 또는 의학적으로 거세되었다. 양측 고환절제술을 받지 않은 대상체에 대한 GnRH 효능제 또는 길항제를 사용한 진행중인 ADT는 무작위화 적어도 4주 전에 개시되어야 하고, 연구 전반에 걸쳐 계속되어야 한다. 대안적으로, 스크리닝 시 혈청 테스토스테론이 50 ng/dL 이하 (1.73 nmol/L 이하)인 외과적 또는 의학적 거세는 포함 기준이 아니며; 양측 고환절제술을 받지 않은 대상체에 대한 GnRH 효능제 또는 길항제를 사용한 진행중인 ADT는 무작위화 전에 개시되어야 하고, 연구 전반에 걸쳐 계속되어야 한다.
7. 양성 골 스캔 (골 질환의 경우) 또는 CT 또는 MRI 스캔 상의 전이성 병변 (연부 조직의 경우)에 의해 전이성 전립선암이 기록되었다. 질환 확산이 국부 골반 림프절로 제한된 대상체는 적격이 아니다. 주: 기준선에서의 슈퍼스캔 결과는 배제된다.
8. mCSPC에 대한 선행 도세탁셀 요법 (최대 6주기)은 허용된다 (무작위화 2주 전에 완료되어야 하고, 치료로부터의 모든 독성은 해소되었음). 대안적으로, mCSPC에 대한 선행 도세탁셀 요법 (최대 6주기)은 허용되지 않는다.
9. 에스트로겐, 시프로테론 아세테이트 또는 제1 세대 항안드로겐을 사용한 치료는 무작위화까지 허용된다.
10. 무작위화 전에 요구되는 경우, mCSPC에 대한 다른 선행 요법이 허용된다; mCSPC에서 ≤6개월의 ADT 및 ≤3개월의 승인된 NHT (즉, 아비라테론 + 프레드니손, 아팔루타미드 또는 엔잘루타미드). 대안적으로, 제1일 전 방사선촬영상 질환 진행 증거 또는 PSA 수준 상승의 부재 하에, 무작위화 전에 요구되는 경우, mCSPC에 대한 다른 선행 요법이 허용된다; mCSPC에 대해 승인된 NHT (즉, 아비라테론 + 프레드니손, 아팔루타미드 또는 엔잘루타미드)와 함께 또는 그 없이 ≤3개월의 ADT (화학적 또는 외과적). 주: 치유 의도를 갖는 전이성 거세-감수성 전립선암의 원발성 종양에 대한 근치적 전립선절제술 또는 확정적 방사선요법은 허용되지 않는다.
11. 대상체는 전립선암에 속발성인 증상 제어를 위해 완화적 방사선 또는 수술을 받았을 수 있으며, 이는 무작위화 적어도 2주 전에 완료되었어야 한다.
12. ECOG 수행 상태 0 또는 1.
13. 제1일에서의 제1 연구 치료 전 28일 내의 적절한 기관 기능은 하기에 의해 정의된다:
● ANC ≥1500개/μL, 혈소판 ≥100,000개/μL 또는 헤모글로빈 ≥9 g/dL (스크리닝 시 혈액학 실험실 시험 결과를 수득하기 전 14일 내에 성장 인자 또는 수혈을 받지 않았을 수 있음).
● 총 혈청 빌리루빈 <1.5 x ULN (길버트 증후군으로 기록되거나 또는 간접 빌리루빈 농도가 간외 상승원을 시사하는 대상체의 경우 <3 x ULN).
● AST 또는 ALT <2.5 x ULN (간 기능 이상이 간 전이로 인한 경우 <5 x ULN).
● 알부민 >2.8 g/dL.
● MDRD 방정식에 의해 eGFR ≥30 mL/분/1.73 m2.
14. 임상연구자의 견해에서 사정할 수 있는 성적으로 활동성인 대상체는 연구 치료의 제1 용량의 시점으로부터 연구 치료의 마지막 용량 후 4개월까지 (또는 탈라조파립/위약이 엔잘루타미드보다 1개월 초과로 더 일찍 정지된 경우, 엔잘루타미드의 마지막 용량 후 3개월까지) 파트너 (여성 또는 남성)와의 성교 시 콘돔을 사용하는 것에 동의하여야 한다. 또한, 가임 여성 파트너가 연구 치료의 제1 용량의 시점으로부터 연구 치료의 마지막 용량 후 4개월까지 추가의 고도로 효과적인 피임 형태를 사용하는 것에 동의하여야 한다.
15. 연구 치료의 제1 용량으로부터 연구 치료의 마지막 용량 후 4개월까지 (또는 탈라조파립/위약이 엔잘루타미드보다 1개월 초과로 더 일찍 정지된 경우, 엔잘루타미드의 마지막 용량 후 3개월까지) 정자를 공여하지 않는 데 동의하여야 한다.
16. 모든 스케줄링된 방문, 치료 계획, 실험실 시험, 생활방식 고려사항 및 전자 다이어리를 관리할 수 있는 것을 포함한 다른 연구 절차를 준수할 의향이 있고 준수할 수 있는 대상체. PRO 평가는 환자가 특정 설문지에 이용가능한 언어(들)를 이해하지 못하고/거나 특정 설문지를 독립적으로 완료할 수 없는 경우에는 완료되도록 요구되지 않는다.
17. 사전 동의서에 서명할 수 있다.
배제 기준:
1. 연구 참여 또는 연구 치료 투여와 연관된 위험을 증가시킬 수 있거나 또는 연구 결과의 해석을 방해할 수 있고, 임상연구자의 판단으로, 대상체를 연구에 참가하기에 부적절하게 만들 수 있는, 대상체의 연구 참여 능력을 방해하는 최근 (지난 1년 내) 또는 적극적 자살 관념/행동 또는 실험실 이상을 포함한 다른 급성 또는 만성 의학적 (동시 질환, 만성의 안정한 HIV, HBV 또는 HCV 감염을 포함한 감염, 또는 동반이환) 또는 정신과적 상태. HIV/HBV/HCV 시험은 지역 보건 기관에 의해 지시되지 않는 한 요구되지 않는다.
2. 무작위화 12개월 내의 의식 상실 또는 일과성 허혈 발작의 임의의 병력을 포함한, 발작 또는 발작에 대한 소인이 있을 수 있는 임의의 상태 (예를 들어, 선행 피질 졸중, 유의한 뇌 외상)의 병력 (임상연구자에 의해 평가됨).
3. 무작위화 전 2주 내의 대수술 (임상연구자에 의해 정의된 바와 같음).
4. 알려진 또는 의심되는 뇌 전이 또는 활성 연수막 질환.
5. 증후성 또는 절박 척수 압박 또는 말총 증후군.
6. 하기를 제외한 골수이형성 증후군 (MDS), 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 선행 악성종양의 임의의 병력:
● 상피내 암종 또는 비-흑색종 피부암.
● 무작위화 ≥3년 전 진단 및 치료되었고 후속 재발 증거가 없는 암.
● 임상연구자 및 의뢰자의 견해에서 재발 확률이 희박한, 무작위화 <3년 전 미국 암 연합 위원회 0기 또는 1기 암.
7. 임상연구자의 견해에서, 흡수에 영향을 미치는 임의의 임상적으로 유의한 위장 장애.
8. 하기 중 임의의 것을 포함한, 임상적으로 유의한 심혈관 질환:
● 무작위화 전 6개월 내의 심근경색 또는 증후성 심장 허혈.
● 울혈성 심부전 뉴욕 심장 학회 부류 III 또는 IV.
● 스크리닝 전 1년 내의 임상적으로 유의한 심실성 부정맥 (예를 들어, 지속성 심실성 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트)의 병력.
● 영구 박동조율기를 설치하지 않은 경우 모비츠 II 2도 또는 3도 심장 차단의 병력.
● 스크리닝 시 수축기 혈압 <86 mm Hg에 의해 나타난 바와 같은 저혈압.
● 스크리닝 심전도에서 분당 <45회 박동의 심박수로 나타난 바와 같은 서맥.
● 스크리닝 시 수축기 혈압 >170 mm Hg 또는 확장기 혈압 >105 mm Hg에 의해 나타난 바와 같은 비제어된 고혈압. 그러나, 대상체는 혈압의 적절한 제어가 달성된 후에 재스크리닝될 수 있다.
9. 바이러스 시험에 의해 또는 임상 진단에 기초하여 검출된 활성 COVID-19 감염 (임상연구자에 의해 평가된 바와 같음). 활성 COVID-19 감염이 검출되지 않았지만 항체 시험에서 양성 (지난 감염을 나타냄)인 무증상 대상체는 허용된다.
10. ADT의 완료가 무작위화 전 12개월 미만이고 ADT의 총 지속기간이 36개월을 초과하는, 보조/신보조 세팅에서의 선행 ADT.
11. 대상체는 전립선암의 치료를 위해 의도된, 무작위화 전 4주 내 1일에 10 mg의 프레드니손의 등가량 초과의 전신 글루코코르티코이드를 사용한 치료를 받았다.
12. 전립선암 이외의 다른 적응증을 제외한, 무작위화 전 5년 내에 DNA-손상 세포독성 화학요법 (즉, 백금-기반 요법)을 사용한 임의의 이전 치료.
13. PARP 억제제를 사용한 선행 치료, 또는 엔잘루타미드, 임의의 엔잘루타미드 캡슐 부형제 또는 임의의 탈라조파립/위약 캡슐 부형제에 대한 알려진 또는 가능한 과민성.
14. 도세탁셀을 사용한 mCSPC의 선행 치료. 대안적으로, 도세탁셀을 사용한 mCSPC의 선행 치료는 배제 기준이 아니다.
15. 포함 기준 #10에 기재된 바와 같은 것을 제외한, NHT를 사용한 임의의 세팅에서의 선행 치료. 대안적으로, 무작위화 전에 요구되는 경우, mCSPC에 대해 승인된 NHT (즉, 아비라테론 + 프레드니손, 아팔루타미드 또는 엔잘루타미드)의 존재 또는 부재 하의 ≤3개월의 ADT (화학적 또는 외과적)를 제외한, NHT를 사용한 임의의 세팅에서의 선행 치료.
16. 무작위화 전 7일 내의 강력한 P-당단백질 (P-gp) 억제제의 현재 사용.
17. 무작위화 전 4주 내의 임의의 임상 연구 개입에 의한 치료. 예외: 긴급 사용 승인 (또는 이와 동등한 것)에 따라 승인된 COVID-19 백신은 휴약 기간 없이 투여될 수 있다.
18. 대상체 안전성 또는 연구 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있는 임상적으로 관련된 이상을 나타내는 기준선 12-리드 심전도 (ECG) (예를 들어, QTcF 간격 >470 msec, 완전 LBBB, 급성 또는 불확실한 연령의 심근경색의 징후, 심근 허혈을 시사하는 ST-T 간격 변화, 2도 또는 3도 AV 차단, 또는 심각한 부정서맥 또는 부정빈맥). 기준선 비보정된 QT 간격이 >470 msec인 경우에, 이 간격은 프리데리시아 방법을 사용하여 속도-보정되어야 하고, 생성된 QTcF는 의사 결정 및 보고에 사용되어야 한다. QTc가 470 msec를 초과하거나 또는 QRS가 120 msec를 초과하는 경우에, ECG는 2회 더 반복되어야 하고, 3개의 QTc 또는 QRS 값의 평균이 대상체의 적격성을 결정하는 데 사용되어야 한다. 컴퓨터-해석된 ECG는 대상체를 배제하기 전에 ECG 판독에 경험이 있는 의사에 의해 재판독되어야 한다.
19. 연구 수행에 직접 관여하는 임상연구자 현장 직원 또는 의뢰자 종업원, 그렇지 않으면 임상연구자가 감독하는 현장 직원 및 그의 각각의 가족 구성원.
1차 종점:
■ DDR 결핍을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서의 RECIST 1.1 (연부 조직 질환) 및 PCWG3 (골 질환)에 따른 임상연구자-평가된 방사선학적 무진행 생존 (rPFS). rPFS는 무작위화일로부터 방사선촬영상 진행의 최초 객관적 증거 또는 사망 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지의 시간으로 정의된다.
2차 종점:
■ DDR 결핍 (알파-보호됨)을 보유하는 mCSPC를 갖는 대상체에서의 전체 생존 (OS). OS는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의된다.
■ 측정가능한 연부 조직 질환에서의 객관적 반응: 기준선에서 측정가능한 연부 조직 질환을 갖는 대상체의, RECIST 1.1에 따른 객관적 반응을 갖는 비율.
■ 측정가능한 연부 조직 질환에서의 반응 지속기간: 기준선에서 측정가능한 연부 조직 질환을 갖는 환자에서의, RECIST 1.1에 따른 반응 지속기간.
■ 전립선 특이적 항원 (PSA) 반응: 기준선에서 검출가능한 PSA 값을 갖는 대상체 중 50% 이상의 PSA 반응을 갖는 대상체의 비율.
■ 기준선으로부터 PSA 진행까지의 시간으로 정의되는, PSA 진행까지의 시간.
■ 무작위화로부터 항신생물 요법의 개시까지의 시간으로 정의되는, 항신생물 요법의 개시까지의 시간.
■ 무작위화로부터 제1 증후성 골격 사건 (증후성 골절, 척수 압박, 수술 또는 골에 대한 방사선 중 어느 것이든 먼저)까지의 시간으로 정의되는, 제1 증후성 골격 사건까지의 시간.
■ 무작위화로부터 전립선암 통증에 대한 오피에이트 사용까지의 시간으로 정의되는, 전립선암 통증에 대한 오피에이트 사용까지의 시간.
■ 유형, 중증도 (NCI CTCAE 버전 4.03에 의해 등급화됨), 시기, 심각성 및 연구 개입에 대한 관계에 의해 특징화되는 AE의 발생률.
■ 엔잘루타미드 및 그의 대사물의 약동학적 평가: 탈라조파립, 엔잘루타미드 및 그의 N-데스메틸 대사물의 혈장 농도.
■ 통증 증상에서의 환자-보고된 결과 - 기준선으로부터의 변화: 간이 통증 평가목록 단축 서식 (BPI-SF)에 따른 대상체-보고된 통증 증상에서의 기준선으로부터의 변화.
■ 암 특이적 전반적 건강 상태에서의 환자-보고된 결과 - 기준선으로부터의 변화: EQ-5D-5L에 따른 대상체-보고된 전반적 건강 상태에서의 기준선으로부터의 변화.
■ 암 특이적 전반적 건강 상태/QoL에서의 환자-보고된 결과 - 기준선으로부터의 변화: 대상체-보고된 암 특이적 전반적 건강 상태/QoL, 기능 및 EORTC QLQ-C30에 따른 증상에서의 기준선으로부터의 변화.
■ 통증 증상에서의 환자-보고된 결과 - BPI-SF에 따른 대상체-보고된 통증 증상에서의 악화까지의 시간으로 정의되는, 악화까지의 시간.
■ 암 특이적 전반적 건강 상태/QoL에서의 환자-보고된 결과 - 확정적 악화까지의 시간: EORTC QLQ-C30에 따른 대상체-보고된 전반적 건강 상태/QoL에서의 확정적 악화까지의 시간.
■ 암 특이적 증상에서의 환자-보고된 결과 - 확정적 악화까지의 시간: EORTC QLQ-PR25에 따른 대상체-보고된 질환 특이적 비뇨기 증상에서의 확정적 악화까지의 시간.
■ 환자-보고된 결과: 암 특이적 기능 및 증상 - 기준선으로부터의 변화: PGI-S에서의 기준선으로부터의 변화.
■ ctDNA 부담과 결과 사이의 관계: 파운데이션원® 리퀴드 또는 또 다른 적합한 검증된 검정을 사용하여 평가된 바와 같은, 기준선 및 연구에서의 ctDNA 부담.
본 명세서에 인용된 모든 공개 문헌 및 특허 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상기 발명은 예시 및 실시예로서 일부 상세하게 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대해 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

Claims (20)

  1. 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하며 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 확인된 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 전이성 거세-감수성 전립선암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 방법으로서, a) 전이성 암의 생검 또는 대상체로부터의 말초 혈액 샘플로부터 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이를 검출하는 단계; 및 b) 대상체에게 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 요법을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 1종의 DNA 손상 복구 유전자 돌연변이가 ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2 및 RAD51C로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 치료 나이브인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 탈라조파립 토실레이트인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이 안드로겐 수용체 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항안드로겐이
    아비라테론 아세테이트,
    엔잘루타미드,
    N-데스메틸 엔잘루타미드,
    다롤루타미드 및
    아팔루타미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 항안드로겐이 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 약 0.35 mg 또는 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되고, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 약 0.35 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 약 0.5 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 엔잘루타미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약 160 mg의 1일 투여량으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이 각각 전이성 거세-감수성 전립선암을 치료하는 데 함께 효과적인 양으로 존재하는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 항안드로겐 또는 그의 제약상 허용되는 염이 공동으로 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암제가 항종양제, 항혈관신생제, 신호 전달 억제제, 항증식제 및 안드로겐 박탈 요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 안드로겐 박탈 요법이 황체형성 호르몬-방출 호르몬 효능제, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 길항제, 고나도트로핀 방출 호르몬 효능제, 고나도트로핀 방출 호르몬 길항제 및 양측 고환절제술로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
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