CN117098535A

CN117098535A - 用于治疗ddr基因突变转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼与抗雄激素的组合

Info

Publication number: CN117098535A
Application number: CN202280023613.XA
Authority: CN
Inventors: A·G·齐拜雷; D·A·肯尼迪
Original assignee: Astellas Pharma Inc; Pfizer Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc; Pfizer Inc
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-21
Publication date: 2023-11-21

Abstract

本发明涉及包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合疗法，以及相关的药物组合物、治疗方法和用于治疗被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的药物用途。

Description

用于治疗DDR基因突变转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼与抗雄激素的组合

发明领域

本发明涉及用于治疗DNA损伤修复(DDR)基因突变转移性去势敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer)的组合疗法。具体地，本发明涉及一种组合疗法，其包含他拉唑帕尼(talazoparib)或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。本发明还涉及相关的治疗方法，药物组合物和药物用途。

背景技术

前列腺癌是导致男性癌症死亡的第二大原因。尽管在最近几年局部疾病的发病率开始下降，但是诊断患有转移性前列腺癌的患者的数量则已经增加了。与乳腺癌类似，前列腺癌是一种激素驱动的疾病。睾酮和其他男性性激素统称为雄激素，是正常前列腺和前列腺癌细胞生长的关键。雄激素可以通过结合并激活雄激素受体来促进前列腺癌细胞生长。雄激素受体(AR)是一种雄激素刺激的转录因子，已知其在促进某些癌症中发挥作用，包括前列腺癌的发生和进展。

抗雄激素被认为可以通过多种不同的机制阻抑(suppress)雄激素活性。批准用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer)和转移性高风险去势敏感性前列腺癌的一个示例是醋酸阿比特龙(abiraterone acetate，以Zytiga^TM销售)，其为一种甾体CY17A1抑制剂，被批准可与强的松组合。一类具体的抗雄激素是雄激素受体抑制剂，也称为雄激素受体拮抗剂，其被认为是与内源性配体(雄激素)竞争雄激素受体。当拮抗剂与雄激素受体结合时，它被认为会诱导受体本身的构象变化，这阻碍关键雄激素调节基因的转录并因此抑制雄激素本身如睾酮和双氢睾酮的生物学效应。恩杂鲁胺(Enzalutamide，以销售)是一种被批准用于治疗去势抵抗性前列腺癌和转移性去势敏感性前列腺癌的非甾体雄激素受体抑制剂。

转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)也称为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，是一种晚期前列腺癌，已扩散到身体的前列腺区以外的其他部位。mCSPC可以诊断为新发的(de novo)(患者最初表现为转移性疾病，之前没有治疗过局部疾病)，也可以在局部疾病治疗后复发。数十年以来，包括转移性疾病在内的晚期前列腺癌的护理标准是激素疗法，也称为雄激素剥夺疗法(ADT)，其旨在降低睾酮水平。ADT仍然是治疗mCSPC的骨干疗法。包括多西他赛、阿比特龙加强的松、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺在内的几种治疗在用于与ADT联合使用或与物理阉割例如双侧睾丸切除术一起使用时均显示出临床益处。

聚ADP核糖聚合酶(PARP)参与细胞中DNA修复的自然发生过程。PARP抑制已被证明是一种有效的通过诱导合成致死性针对与双链DNA修复基因中的种系突变相关的肿瘤的治疗策略(Sonnenblick,A.,et al.,Nat Rev Clin Oncol.,2015.12(1),27-4)。

他拉唑帕尼是一种有效的口服PARP抑制剂，其对携带损害脱氧核糖核酸(DNA)修复(一种称为合成致死性的效应)的基因突变的人癌症细胞系具有细胞毒性，并且通过在DNA上捕获PARP蛋白，从而阻止DNA修复、复制和转录。

化合物他拉唑帕尼为“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-8,9-二氢-2H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3(7H)-酮”，并且“(8S,9R)-5-氟-8-(4-氟苯基)-9-(1-甲基-1H-1-2,4-三唑-5-基)-2,7,8,9-四氢-3H-吡啶并[4,3,2-de]酞嗪-3-酮”(也称为“PF-06944076”、“MDV3800”和“BMN673”)是一种PARP抑制剂，具有以下结构，

国际公开WO 2010/017055和WO 2012/054698公开了他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐，包括甲苯磺酸盐。国际公开WO 2011/097602、WO 2015/069851和WO 2016/019125描述了制备他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)的另外的方法。国际公开WO2011/097334和WO 2017/075091公开了使用他拉唑帕尼及其药学上可接受的盐(包括甲苯磺酸盐)治疗癌症的另外的方法。

作为单一药剂的他拉唑帕尼已经在患有多种类型的DNA修复途径异常的实体瘤患者中证明了疗效和可接受的毒性。也有数据支持他拉唑帕尼联合化疗在实体瘤类型中的疗效。

他拉唑帕尼(以销售)被批准用于治疗患有转移性HER2阴性乳腺癌和gBRCA1/2突变的患者。此外，在TALAPRO-1研究中，正在在多西他赛预处理的患有DDR缺乏转移性去势抵抗性前列腺癌的患者中研究他拉唑帕尼单一疗法的益处(de Bono,J.等人，JClin Oncol.2020；38:5566)。

仍需要用于治疗癌症的改进的疗法。患有mCSPC和DDR基因突变的患者与预后不良有关。有必要开发另外的疗法，该疗法将延长发生去势抵抗的时间，进而也将延长总生存期(overall survival)。本发明的组合被认为具有一个或多个优点，如与单独使用任一种治疗剂的治疗相比提高了治疗益处；有可能实现改进的给药时间表；有可能克服抵抗机制等。根据以下描述，本发明的这些和其他优点将变得显而易见。

发明概述

下文描述的本发明的每个实施方案可与本文描述的本发明的一个或多个其他实施方案(与其组合的实施方案不一致)组合。此外，下面描述本发明的每个实施方案在其范围内包括本发明化合物的药学上可接受的盐。因而，短语“或其药学上可接受的盐”隐含在本文描述的所有化合物的描述中。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期(radiographic progression-freesurvival)延长。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗(castration resistance)的发生延长。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间延长。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期延长。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗的发生延长。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种DNA损伤修复基因突变选自：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种DNA损伤修复基因突变选自：ATM、BRCA1和BRCA2。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种DNA损伤修复基因突变选自：ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

在本发明的一个实施方案中，所述至少一种DNA损伤修复基因突变是ATM；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是ATR；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是BRCA1；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是BRCA2；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是CDK12；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是CHEK2；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是FANCA；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是MLH1；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是MRE11A；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是NBN；所述至少一种DNA损伤修复基因突变是PALB2；和所述至少一种DNA损伤修复基因突变是RAD51C。

在本发明的一个实施方案中，所述个体是未经治疗的。

在本发明的一个实施方案中，所述组合疗法是用于转移性去势敏感性前列腺癌的一线治疗。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素或其药学上可接受的盐是雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素选自：

醋酸阿比特龙；

恩杂鲁胺；

N-去甲基恩杂鲁胺(N-desmethyl enzalutamide)；

达罗他胺(darolutamide)；和

阿帕鲁胺(apalutamide)；

或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，所述抗雄激素是恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg或0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药，并且所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.35mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐以每天一次约0.5mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以约160mg的日剂量给药。

在本发明的一个实施方案中，所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐各自的量加起来可有效治疗转移性去势敏感性前列腺癌。

在本发明的一个实施方案中，同时给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，给药另外的抗癌剂。

在本发明的一个实施方案中，所述另外的抗癌剂选自：抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂和雄激素剥夺疗法。

在本发明一个实施方案中，所述个体是人。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，所述个体是未经治疗的。

在本发明的一个实施方案中，给药另外的抗癌剂。

在发明的一个实施方案中，其中给药另外的抗癌剂并且所述另外的抗癌剂是雄激素剥夺疗法，所述雄激素剥夺疗法选自：促黄体生成素释放激素激动剂、促黄体生成素释放激素拮抗剂、促性腺激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素拮抗剂和双侧睾丸切除术。

在本发明一个实施方案中，所述个体是人。

发明详述

通过参考以下对本发明优选实施方案的详细描述，可以更容易地理解本发明。应理解，本文中使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并非旨在限制。还应理解，除非本文中有明确定义，否则本文中使用的术语将被赋予其在相关领域中已知的传统含义。

如本文所用，单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个指代，除非另有说明。例如，“a”取代基包括一个或多个取代基。

用于修改数值限定的参数(例如，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的剂量、抗雄激素的剂量、雄激素受体抑制剂的剂量等)时的术语“约”意指参数可在该参数的规定数值上下变化多达10％。例如，每天一次约1.0mg的剂量应理解为意指该剂量可在每天一次0.9mg与每天一次1.1mg之间变化。

如本文所用，术语“抗雄激素”应指阻止诸如睾酮和双氢睾酮(DHT)等雄激素在体内介导其生物效应的化合物。抗雄激素可通过以下激素作用机制中的一种或多种而发挥作用，如阻断和/或抑制和/或调节雄激素受体(AR)；抑制雄激素产生；阻抑雄激素产生；降解AR；抑制核转位；抑制AR与核DNA结合等等。抗雄激素包括但不限于甾体雄激素受体抑制剂(例如，醋酸环丙孕酮、螺内酯、醋酸甲地孕酮、醋酸氯地酮、异乙诺酮和醋酸奥莎特隆)、非甾体雄激素受体抑制剂(例如，恩杂鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁胺、氟他胺、托吡鲁胺)、雄激素合成抑制剂、雄激素受体降解剂等。

本文所用的“血管生成”是指血管形成。肿瘤血管生成是肿瘤生长所需的新的血管的生长。该过程是由肿瘤和肿瘤附近的宿主细胞释放化学物质所引起的。

术语“异常细胞生长”与“过度增殖性疾病”在本申请中可互换使用。

除非另有说明，如本文所用，“异常细胞生长”是指不依赖于正常调节机制(例如，失去接触抑制)的细胞生长。异常细胞生长可以是良性的(非癌性的)，也可以是恶性的(癌性的)。

如本文所用，“细胞凋亡”是指作为机体生长或发育的正常且受控部分发生的细胞死亡。细胞凋亡是细胞死亡的一种类型，其中细胞中的一系列分子步骤导致其死亡。细胞凋亡是人体用来清除不需要的或异常细胞的一种方法。在癌细胞中细胞凋亡过程可能被阻断。

术语“癌症”、“癌性的”和“恶性的”是指或描述哺乳动物的生理状态，其特征通常是细胞生长不受调节。如本文所用，“癌症”是指由异常细胞生长引起的任何恶性和/或侵袭性生长或肿瘤。如本文所用，“癌症”是指实体瘤。术语“癌症”包括但不限于起源于身体中的特定部位的原发性癌、从身体起始的位置扩散至其他部位的转移性癌、原发性癌缓解后的复发，和第二原发性癌(其是具有既往癌症病史的人中的一种与既往癌症不同类型的新的原发性癌)。出于本发明目的的癌症的示例包括转移性去势敏感性前列腺癌。

如本文所用，术语“转移性的”涉及癌症如前列腺癌，其通过阳性骨扫描(positivebone scan)(针对骨病)或计算机断层成像(CT)或磁共振成像(MRI)扫描上的转移性病灶(针对软组织疾病)来记录。

如本文所用，术语“转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)”也称为“转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)”，是一种晚期前列腺癌，已扩散到前列腺区以外的身体其他部位。mCSPC可以诊断为新发的(患者最初表现为转移性疾病，之前没有治疗过局部疾病)，也可以在局部疾病治疗后复发。mCSPC可以包括以下一种或多种：1)新发mCSPC；2)复发mCSPC；3)高容量疾病(high volume disease)(高容量疾病定义为存在内脏转移或≥4个骨病变，其中椎体和骨盆外≥1个)；4)低容量疾病(low volume disease)；5)BRCA突变状态；和6)非BRCA突变状态。

术语“患者”或“个体”是指需要治疗或正在参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单一个体，包括人和哺乳动物兽医患者，如牛、马、狗和猫。在一些优选的实施方案中，个体是人。根据本发明的组合的“患者”或“个体”可具有：1)组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无神经内分泌分化、小细胞或印戒细胞特征；2)组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无小细胞或印戒细胞特征；3)转移性去势敏感性前列腺癌；4)DNA损伤修复(DDR)缺陷，由下一代测序(NGS)生物标志物突变小组集中评估，包含可能对PARP抑制敏感的DDR基因，如测试或FoundationOne^TM液体CDx测试；5)手术或医学阉割，筛查时血清睾酮≤50ng/dL(≤1.73nmol/L)；6)为未接受双侧睾丸切除术的患者使用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂进行雄激素剥夺疗法；7)骨扫描记录的骨转移性疾病或CT/MRI扫描记录的软组织转移性疾病；和8)东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative OncologyGroup，ECOG)性能状态0或1。

如本文所用，术语“治疗”癌症意指向患有癌症或诊断患有癌症的个体给药根据本发明的组合疗法以实现至少一种积极的治疗效果，如癌细胞数量减少、肿瘤尺寸减小、癌细胞浸润至外周器官的速率降低、或肿瘤转移或肿瘤生长的速率降低，从而逆转、缓解、抑制该术语所适用的病症或病状或该病症或病状中的一种或多种症状的进程、或者预防该术语所适用的病症或病状或该病症或病状中的一种或多种症状。如本文所用，除非另有说明，术语“治疗”是指如上定义的“治疗”的行为。术语“治疗”还包括个体的辅助治疗(adjuvanttreatment)和新辅助治疗(neo-adjuvant treatment)。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：减少肿瘤细胞或癌细胞的增殖或破坏肿瘤细胞或癌细胞；抑制转移或肿瘤细胞；缩小或减小肿瘤尺寸；缓解癌症；减少癌症引起的症状；提高癌症患者的生活质量；减少治疗癌症所需的其他药物的剂量；延缓癌症的进展；治愈癌症；克服癌症的一种或多种耐药机制；和/或延长癌症患者的生存期。可以多种方式衡量癌症的积极治疗效果(参见例如W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(200))。在一些实施方案中，通过本发明的组合实现的治疗是以下中的任一者：部分响应(partial response，PR)、完全响应(complete response，CR)、总响应(overall response，OR)、客观响应率(objective response rate，ORR)、无进展生存期(PFS)、放射学PFS(rPFS)和总生存期(OS)。rPFS表示从随机分组日期到根据RECIST 1.1在软组织中评估的影像学进展的第一个客观证据或研究人员根据PCWG3指南在骨骼中评估的(在随后确认时)或死亡(以先发生者为准)的时间。OS是指与未接受过治疗(naive)或未经治疗(untreated)的个体或患者相比，预期寿命延长。在一些实施方案中，对本发明的组合的响应是PR、CR、PFS、ORR、OR或OS中的任一种。使用Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1版(RECIST 1.1)来评估对本发明组合的响应，包括软组织响应的持续时间。在一些实施方案中，通过前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间、开始细胞毒性化疗的时间以及PSA响应大于或等于50％的患者比例来衡量通过本发明的组合实现的治疗。能有效治疗癌症患者的本发明组合的治疗方案可根据诸如患者的疾病状态、年龄和体重以及治疗在个体中引发抗癌响应的能力等因素而变化。虽然本发明的任何方面的实施方案可能不会在每个个体中都能有效地实现积极的治疗效果，但它应该在通过本领域已知的任何统计测试(例如但不限于Cox对数秩检验、Cochran-Mantel-Haenszel对数秩验、Student t检验、chi2检验、根据Mann和Whitney的U型检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere Terpstrat检验和Wilcon on检验)确定的具有统计学意义数量的个体中这样做。术语“治疗”还包括通过试剂、诊断、结合化合物或通过其他细胞对例如细胞进行体外和离体治疗。

术语“治疗方案”、“给药协议”和“给药方案”可以互换使用，是指给药本发明组合中的每种治疗剂的剂量和时间。

“改善”意指与不给药本发明方法或方案的治疗剂相比，一种或多种症状的减轻或改善。“改善”还包括症状持续时间的缩短或减少。

如本文所用，药物、化合物或药物组合物的“有效剂量”或“有效量”是足以实现疾病、其并发症和疾病发展过程中出现的中间病理表型的任何一种或多种有益或期望(包括生物化学、组织学和/或行为学症状)的量。对于治疗用途，“有效量”是指正在给药的化合物将在一定程度上缓解正在治疗的病症的症状中的一种或多种的量。参考对癌症的治疗，有效量是指具有以下效果的量：(1)减小肿瘤的尺寸，(2)抑制(即，在一定程度上减慢，优选阻止)肿瘤转移，(3)在一定程度上抑制(即，在一定程度上减慢，优选阻止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，(4)在一定程度上缓解(或者，优选消除)一种或多种与癌症相关的体征或症状，(5)降低治疗疾病所需的其他药物的剂量，和/或(6)增强另一种药物的效果，和/或延迟患者疾病的进展。在一次或多次给药中给药有效剂量。对于本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效剂量是足以直接或间接完成预防性或治疗性治疗的量。如在临床环境中所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以与或可以不与另一种药物、化合物或者药物组合物结合来实现。

术语“紫杉烷(taxane)”、“紫衫烷类(taxanes)”和“基于紫杉烷的化疗”可以互换使用，是指一类化学治疗剂，包括但不限于紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。

当用于诊断患有或疑似患有癌症的个体时，“肿瘤”是指任何尺寸的恶性的或可能恶性的肿瘤或组织块，并且包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是一种异常生长或组织块，通常不含囊肿或液体区域。实体瘤的示例为肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血癌)通常不形成实体瘤(National Cancer Institute,Dictionary of Cancer Terms)。

术语“肿瘤尺寸”是指肿瘤的总大小，可以测量为肿瘤的长度和宽度。肿瘤尺寸可通过本领已知的各种方法来确定，例如通过例如用卡尺测量从个体中移除后的肿瘤的尺寸，或者在体内时使用成像技术如骨骼扫描、超声波、CR或MRI扫描来测量肿瘤的尺寸。

如本文所用，“非标准临床给药方案”是指给药物质、药剂、化合物或组合物的方案，该方案与临床环境中通常用于该物质、药剂或组合物的量、剂量或时间表不同。“非标准临床给药方案”包括“非标准临床剂量”或“非标准给药时间表”。

如本文所用，“低剂量给药方案”是指一种给药方案，其中该方案中的物质、药剂、化合物或组合物中的一种或多种以比在临床环境中通常使用的量或剂量(例如当该药剂作为单一疗法给药时)更低的量或剂量进行给药。

抗雄激素

本发明的实施方案涉及抗雄激素或其药学上可接受的盐。本发明的实施方案还涉及抗雄激素或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，抗雄激素是一种降解雄激素受体的化合物。

在一个实施方案中，抗雄激素是一种抑制和/或阻抑雄激素产生的化合物。

在一个实施方案中，抗雄激素是阿比特龙或其药学上可接受的盐，如醋酸阿比特龙(以Zytiga^TM销售)，其为一种甾体CY17A1抑制剂，公开于1997年2月18日公布的美国专利US5,604,213中，其内容援引加入本文。

在一个实施方案中，抗雄激素是一种雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，抗雄激素是一种雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。雄激素受体抑制剂包括但不限于非甾体小分子雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。雄激素受体抑制剂可通过本领域技术人员已知的方法确定，例如，使用体外测定和/或细胞配体结合测定和/或基因表达测定(如Tran C.等人,Science,2009,324,787-790中公开的那些)。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的示例包括国际专利申请PCT/US2006/011417(公开日2006年11月23日，WO 2006/124118，其内容援引加入本文)中公开的那些或其药学上可接受的盐。其中公开的用作本发明的雄激素受体抑制剂的具体的雄激素受体抑制剂包括但不限于选自以下的雄激素受体抑制剂：

RD7；RD8；RD10；RD35；RD36；RD37；RD57；RD58；RD90；RD91；RD92；RD93；RD94；RD95；RD96；RD97；RD100；RD102；RD119；RD120；RD130；RD131；RD145；RD152；RD153；RD163；RD162；RD162’；RD162”；RD168；RD169；和RD170

或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2007/007854(公开日为2007年11月8日，WO 2007/127010，其内容援引加入本文)中公开的那些或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2008/012149(公开日为2009年4月30日，WO 2009/055053，其内容援引加入本文)中公开的那些或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2007/007485(公开日为2007年11月8日，WO2007/126765，其内容援引加入本文)中公开的那些。其中公开的用作本发明的雄激素受体抑制剂的具体的雄激素受体抑制剂的示例包括但不限于选自以下的雄激素受体抑制剂：

A51；和A52

或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2010/030581(公开日为2010年10月14日，WO 2010/118354，其内容援引加入本文)中公开的那些或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2010/051770(公开日为2011年4月14日，WO 2011/044327，其内容援引加入本文)中公开的那些或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/US2010/025283(公开日为2010年9月2日，WO 2010/099238，其内容援引加入本文)中公开的那些。其中公开的用作本发明的雄激素受体抑制剂的具体的雄激素受体抑制剂的示例包括但不限于选自以下的雄激素受体抑制剂：

MII

或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括国际专利申请PCT/FI2010/000065(公开日为2011年5月5日，WO 2011/051540，其内容援引加入本文)中公开的那些。

可用于本发明的具体的雄激素受体抑制剂的其他示例包括美国专利US 4,636,505(公开日为1987年1月13日，其内容援引加入本文)中公开的那些。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为恩杂鲁胺：

或其药学上可接受的盐，也称为RD162’；4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；或4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-亚磺酰基咪唑烷-1-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；其公开在PCT/US2006/011417中，公开日为2006年11月23日，WO 2006/124118，其内容援引加入本文。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为N-去甲基恩杂鲁胺：

或其药学上可接受的盐，也称为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基]-2-氟苯甲酰胺；或MII；其公开在PCT/US2010/025283中，公开日为2010年9月2日，WO 2010/099238，其内容援引加入本文。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为阿帕鲁胺：

或其药学上可接受的盐，也称为ARN-509；或4-{7-[6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3,4]辛烷-5-基}-2-氟-N-甲基苯甲酰胺；其公开在PCT/US2007/007485中，公开日为2007年11月8日，WO 2007/126765，其内容援引加入本文。在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为阿帕鲁胺的药理学活性代谢物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为达罗他胺：

或其药学上可接受的盐，也称为N-[(2S)-1-[3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基]-5-(1-羟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其公开在PCT/FI2010/000065中，公开日为2011年5月5日，WO 2011/051540，其内容援引加入本文。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为比卡鲁胺(bicalutamide)：

或其药学上可接受的盐，以Casodex^TM销售，其公开在美国专利US 4,636,505中，公开日为1987年1月13日，其内容援引加入本文。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为尼鲁米特(nilutamide)，或其药学上可接受盐。

在一个实施方案中，可用于本发明的雄激素受体抑制剂为氟他胺(flutamide)，或其药学上可接受盐。

可用于本发明的优选的雄激素受体抑制剂选自：

恩杂鲁胺；

N-去甲基恩杂鲁胺；

达罗他胺；和

阿帕鲁胺；

或其药学上可接受的盐。

可用于本发明的更优选的雄激素受体抑制剂是恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。更优选地，雄激素受体抑制剂是恩杂鲁胺。

在一个实施方案中，抗雄激素与雄激素剥夺疗法联合给药。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法为睾丸切除术。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法为双侧睾丸切除术。

在一个实施方案中，抗雄激素与雄激素剥夺疗法联合给药，所述雄激素剥夺疗法选自：促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和GnRH拮抗剂。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林(leuprolide)(也称为leuprorelin，例如，Lupron或EligardorViadur等)；布舍瑞林(buserelin)(例如，Supreact)；戈那瑞林(gonadorelin)；戈舍瑞林(goserelin)(例如，Zoladex)；组氨瑞林(histrelin)(例如，Vantas)；那法瑞林(nafarelin)；曲普瑞林(triptorelin)(例如，Trelstar)；德舍瑞林(deslorelin)；夫替瑞林(fertirelin)；阿贝瑞克(abarelix)(例如，Pleaxis)；西曲瑞克(cetrorelix)；地加瑞克(degarelix)(例如，Firmagon)；加尼瑞克(ganirelix)；奥扎瑞克(ozarelix)；恶拉伐利(elagolix)(例如，Orilissa)；瑞卢戈利(relugolix)；和林扎伐利(linzagolix)。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是亮丙瑞林。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是戈舍瑞林。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是地加瑞克。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是瑞卢戈利。

在一个实施方案中，抗雄激素是恩杂鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林；布舍瑞林；戈那瑞林；戈舍瑞林；组氨瑞林；那法瑞林；曲普瑞林；德舍瑞林；夫替瑞林；阿贝瑞克；西曲瑞克；地加瑞克；加尼瑞克；奥扎瑞克；恶拉伐利；瑞卢戈利；和林扎伐利。在一个实施方案中，抗雄激素是恩杂鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林、戈舍瑞林、地加瑞克和瑞卢戈利。

在一个实施方案中，抗雄激素是N-去甲基恩杂鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林；布舍瑞林；戈那瑞林；戈舍瑞林；组氨瑞林；那法瑞林；曲普瑞林；德舍瑞林；夫替瑞林；阿贝瑞克；西曲瑞克；地加瑞克；加尼瑞克；奥扎瑞克；恶拉伐利；瑞卢戈利；和林扎伐利。在一个实施方案中，抗雄激素是N-去甲基恩杂鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林、戈舍瑞林、地加瑞克和瑞卢戈利。

在一个实施方案中，抗雄激素是阿帕鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林；布舍瑞林；戈那瑞林；戈舍瑞林；组氨瑞林；那法瑞林；曲普瑞林；德舍瑞林；夫替瑞林；阿贝瑞克；西曲瑞克；地加瑞克；加尼瑞克；奥扎瑞克；恶拉伐利；瑞卢戈利；和林扎伐利。在一个实施方案中，抗雄激素为阿帕鲁胺，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林、戈舍瑞林、地加瑞克和瑞卢戈利。

在一个实施方案中，抗雄激素为阿比特龙，优选醋酸阿比特龙，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林；布舍瑞林；戈那瑞林；戈舍瑞林；组氨瑞林；那法瑞林；曲普瑞林；德舍瑞林；夫替瑞林；阿贝瑞克；西曲瑞克；地加瑞克；加尼瑞克；奥扎瑞克；恶拉伐利；瑞卢戈利；和林扎伐利。在一个实施方案中，抗雄激素为阿比特龙，优选醋酸阿比特龙，并且雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林、戈舍瑞林、地加瑞克和瑞卢戈利。

除非另有说明，本文中对抗雄激素和雄激素受体抑制剂的所有提及包括对其盐、溶剂合物、水合物和络合物的提及，以及对其盐的溶剂合物、水合物和络合物，包括其多晶型物、立体异构体和同位素标记的形式的提及。

治疗方法与用途

本发明的方法和组合疗法用于治疗癌症。

在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及一种治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与抗雄激素或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的抗雄激素或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中抗雄激素与他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中雄激素受体抑制剂与他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中恩杂鲁胺与他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的组合，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及一种用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐的组合，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的药物中的用途，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的药物中的用途，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的药物中的用途，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的药物组合物与包含抗雄激素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的药物组合物与包含雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐的药物组合物与包含恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含抗雄激素或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含抗雄激素的药物组合物与包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含雄激素受体抑制剂的药物组合物与包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，其中包含恩杂鲁胺的药物组合物与包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物联合使用。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在另一方面，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物，其用于治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐的组合相比，影像学无进展生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐的组合相比，总生存期延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗的发生延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗的发生延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐的组合相比，去势抵抗的发生延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和抗雄激素或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间延长。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，与安慰剂和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐的组合相比，前列腺特异性抗原(PSA)进展的时间延长。

本发明的方法和用途针对以下个体：1)有治疗转移性去势敏感性前列腺癌的需要；和2)被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变。个体的突变状态可通过使用Liquid CDx(Foundation Medicine,Inc.,Cambridge,MA)测试(包括由包括ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C在内的12个基因组成的DDR基因检测组(gene panel))来测试在定义的DDR基因中是否存在有可能对PARP抑制敏感的突变来确定。还可以使用FoundationOneCDx(Foundation Medicine,Inc.,Cambridge,MA)测试来对肿瘤组织进行用以鉴定DDR基因的改变的基因组筛选。还可通过任何适宜的经过验证的下一代测序分析进行DDR基因的改变。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，至少一个DNA损伤修复基因突变选自：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，至少一个DNA损伤修复基因突变选自：ATM、BRCA1和BRCA2。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，至少一个DNA损伤修复基因突变选自：ATR、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，至少一个DNA损伤修复基因突变是ATM；至少一个DNA损伤修复基因突变是ATR；至少一个DNA损伤修复基因突变是BRCA1。至少一个DNA损伤修复基因突变是BRCA2；至少一个DNA损伤修复基因突变是CDK12；至少一个DNA损伤修复基因突变是CHEK2；至少一个DNA损伤修复基因突变是FANCA；至少一个DNA损伤修复基因突变是MLH1；至少一个DNA损伤修复基因突变是MRE11A；至少一个DNA损伤修复基因突变是NBN；至少一个DNA损伤修复基因突变是PALB2；和至少一个DNA损伤修复基因突变是RAD51C。

在本发明的一个实施方案中，个体未接受过治疗。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，他拉唑帕尼是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，个体是哺乳动物。

在本发明的方法、用途或药物组合物中任一者的一个实施方案中，个体是人。

在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，也称为转移性激素敏感性前列腺癌。激素敏感性前列腺癌的特征通常是组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，其对雄激素剥夺疗法仍有响应。

在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，且个体未接受过治疗。

在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，且个体先前接受过雄激素剥夺疗法的治疗，例如但不限于促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或LHRH拮抗剂，或促性腺激素释放激素(GnRH)激动器、GnRH拮抗剂或双侧睾丸切除术。在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，且个体先前接受过雄激素剥夺疗法的治疗，例如但不限于，促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或LHRH拮抗剂，或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，GnRH激动剂选自：亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林或德舍瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是亮丙瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是戈舍瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是地加瑞克。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是瑞卢戈利。

在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，且个体继续维持雄激素剥夺治疗，例如但不限于，促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或LHRH拮抗剂，或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂。在一些实施方案中，GnRH激动剂选自：亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林或德舍瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是亮丙瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是戈舍瑞林。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是地加瑞克。在一些实施方案中，雄激素剥夺疗法是瑞卢戈利。

在一个实施方案中，癌症是转移性去势敏感性前列腺癌，且个体先前经历过睾丸切除术或双侧睾丸切除术。

在一个实施方案中，癌症是激素敏感性前列腺癌，且个体先前经历过睾丸切除术或双侧睾丸切除术，但癌症已经进展。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有转移性去势敏感性前列腺癌的个体给药组合疗法，所述个体的前列腺特异性抗原水平在医学上被确定为是肿瘤相关的。

剂型与方案

根据药物实践，本发明的方法和组合疗法的每种治疗剂可以单独给药，也可以以包含治疗剂和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物(本文也称为药物组合物)形式给药。

如本文所用，术语“组合疗法”是指本发明的组合疗法的每种治疗剂可以单独给药，也可以顺序地或并行地(concurrently)或同时地(simultaneously)在药物中给药。

如本文所用，术语“顺序的”或“顺序地”是指单独或以药物形式一个接一个地给药本发明的组合疗法的每种治疗剂，其中每种治疗剂可以以任何顺序给药。当组合疗法中的治疗剂是不同的剂型(例如，一种药剂是片剂，而另一种药剂是无菌液体)，和/或根据不同的给药时间表进行给药(例如，一种药剂是每天给药，而第二种药剂以较低频率如每周给药)时，顺序给药特别有用。

如本文所用，术语“并行地”是指单独或以分开的药物形式给药本发明的组合疗法的每种治疗剂，其中在第一种治疗剂后立即给药第二种治疗剂，但治疗剂可以任何顺序给药。在优选的实施方案中，治疗剂可并行给药。

如本文所用，术语“同时的”是指以同一药物给药本发明的组合疗法的每种治疗剂。

在本发明的一个实施方案中，在给药抗雄激素或其药学上可接受的盐之前给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在给药雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐之前给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在给药恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐之前给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐之前给药抗雄激素或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐之前给药雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，在给药他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐之前给药恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与抗雄激素或其药学上可接受的盐并行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐并行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐并行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与抗雄激素或其药学上可接受的盐同时给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐同时给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐与恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐同时给药。

在一个实施方案中，他拉唑帕尼是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

如本领域技术人员所理解，可以在其不同治疗阶段有用地向个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前未经治疗(即，未接受过治疗)的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，本发明的组合疗法对患有转移性去势敏感性前列腺癌的个体来说是第一治疗选择，即一线治疗。

在本发明的一个实施方案中，向在先前用生物治疗剂或化学治疗剂进行治疗(即有过治疗经历)后未成功实现持续响应的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于LHRH激动剂或LHRH拮抗剂)的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或LHRH拮抗剂、或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂)的个体给药组合疗法。在一些实施方案中，GnRH激动剂选自：亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林；组氨瑞林、戈舍瑞林、或德舍瑞林。

在本发明的一个实施方案中，向先前经历过双侧睾丸切除术的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过抗雄激素或紫衫烷的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过抗雄激素的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素受体抑制剂的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过恩杂鲁胺的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过醋酸阿比特龙的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过PARP抑制剂的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂和/或LHRH拮抗剂和/或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂)；和/或先前经历过双侧睾丸切除术；和/或先前接受过恩杂鲁胺；和/或先前接受过阿比特龙但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于LHRH激动剂和/或LHRH拮抗剂)；和/或先前经历过双侧睾丸切除术；和/或先前接受过恩杂鲁胺；和/或先前接受过阿比特龙但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂或LHRH拮抗剂，或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂)但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素剥夺疗法(例如但不限于LHRH激动剂或LHRH拮抗剂)但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前经历过双侧睾丸切除术但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过雄激素受体抑制剂但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过恩杂鲁胺但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过醋酸阿比特龙但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向先前接受过PARP抑制剂但其癌症已经进展的个体给药组合疗法。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有前列腺癌的个体给药组合疗法，所述个体的前列腺特异性抗原水平在医学上被确定为是肿瘤相关的。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有前列腺癌的个体给药组合疗法，所述个体的前列腺特异性抗原水平为至少2.0ng/mL。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有前列腺癌的个体给药组合疗法，所述个体的前列腺特异性抗原水平为至少2.0ng/mL，并且所述前列腺特异性抗原水平已至少连续两次升高，间隔至少1周。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有前列腺癌的个体给药组合疗法，所述个体的前列腺特异性抗原水平在≤10个月内增加了一倍。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有癌症的个体给药组合疗法，所述癌症已经进展为对抗雄激素治疗产生了抗性。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有癌症的个体给药组合疗法，所述癌症已经进展为对雄激素受体抑制剂治疗产生了抗性。

在本发明的一个实施方案中，向诊断患有癌症的个体给药组合疗法，所述癌症已经进展为对PARP抑制剂治疗产生了抗性。

组合疗法可以在肿瘤去除手术前后给药，和/或可以在放疗前、期间或之后给药，和/或可以在化疗前、期间或之后给药。

可以通过能使化合物递送至作用位点的任何方法实现本发明化合物的给药。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。

可以调整剂量方案以提供所需的最佳响应。例如，本发明的组合疗法的治疗剂可以单次给药，也可以随着时间的推移分多次给药，或者可以根据治疗情况的紧急性按比例减少或增加剂量。为了易于给药和剂量的均匀性，以剂量单位形式配制治疗剂可能是特别有利的。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗哺乳动物个体的单一剂量的物理离散单位；每个单位含有预定量的活性化合物，该活性化合物被计算为与所需的药物载体相关联地产生所需的治疗效果。本发明的剂量单位形式的说明书可以由以下决定并直接取决于以下：(a)治疗剂的独特特性和要实现的特定治疗或预防效果，以及(b)配制这种活性化合物用于治疗个体敏感性的技术中固有的局限性。

因此，本领域技术人员将理解，基于本文提供的公开内容，剂量和给药方案是根据治疗领域中已知的方法来调整的。也就是说，可以容易地确定最大可耐受剂量，并且还可以确定向个体提供可检测的治疗益处的有效量，也可以确定给药每种药剂以向个体提供可检测治疗益处的时间要求。因此，尽管本文举例说明了某些剂量和给药方案，但这些实施例绝不限制在实践本发明时可提供给个体的剂量和给药方案

需要注意的是，剂量值可随着要缓解的病症的类型和严重程度而变化，并且可包括单次或多次剂量。应进一步理解的是，对于任何特定的个体，应根据个人需要和给药或监督组合物给药的人的专业判断，考虑病症或病症的严重程度、给药率、化合物的处置和处方医生的判断等因素。本文所述的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，这些参数可以包括临床效果，例如毒性效果和/或实验室值。因此，本发明包括由本领域技术人员确定的患者内剂量增加。确定用于给药治疗剂的适当剂量和方案在相关领域中是众所周知的，并且一旦提供本文公开的教导，本领域技术人员将理解为包括该剂量和方案。

在一些实施方案中，组合疗法中的至少一种治疗剂使用与当所述治疗剂用作治疗同一癌症的单一疗法时通常使用的相同剂量方案(治疗的剂量、频率和持续时间)来给药。在其他实施方案中，个体在组合疗法中接受的至少一种治疗剂的总量低于将同一治疗剂用作单一治疗时的总量，例如较低剂量的治疗剂、降低的给药频率和/或较短的给药持续时间。

有效剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.1mg至约2mg、优选每天一次约0.25mg至约1.5mg、更优选每天一次约0.5mg至约1.0mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.1mg、约0.25mg、约0.35mg、约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.1mg、约0.25mg、约0.35mg或约0.5mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.25mg、约0.35mg或约0.5mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.35mg或约0.5mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.1mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.25mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.35mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.5mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约0.75mg的日剂量给药。在实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐(优选其甲苯磺酸盐)以每天一次约1.0mg的日剂量给药。本文提供的剂量是指他拉唑帕尼的游离碱形式的剂量，或计算为给药的他拉唑帕尼盐形式的游离碱当量。例如，他拉唑帕尼的剂量或量，如约0.5mg、约0.75mg或约1.0mg，是指游离碱当量。可以调整该剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，如治疗情况的紧急性所指示，可以按比例减少或增加剂量。

抗雄激素或其药学上可接受的盐的有效剂量的范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg体重/天，以单次或多次剂量。对于70kg的人来说，这将达到约0.01至约7g/天，优选约0.02至约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用更大的剂量但不会引起任何有害的副作用，条件是这种更大剂量首先被分成几个小剂量用于全天给药。

雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐的有效剂量的范围为约0.001至约100mg/kg体重/天，优选约1至约35mg/kg体重/天，以单次或多次剂量。对于70kg的人来说，这将达到约0.01至约7g/天，优选约0.02至约2.5g/天。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是足够的，而在其他情况下，可以使用更大的剂量但不会引起任何有害的副作用，条件是这种更大剂量首先被分成几个小剂量用于全天给药。

在一个实施方案中，雄激素受体抑制剂是恩杂鲁胺，所述恩杂鲁胺按照获批标签以每天一次160mg的日剂量给药。根据完整的处方信息调整恩杂鲁胺的剂量，例如，如果恩杂鲁胺与强效CYP2C8抑制剂同时给药，则应根据完整的配方信息将恩杂鲁胺的剂量减少至如每天一次至80mg；或者，如果恩杂鲁胺与CYP3A4诱导剂同时给药，则应根据完整的处方信息将恩杂鲁胺的剂量增加至如每天240mg。

在实施方案中，抗雄激素是醋酸阿比特龙，所述醋酸阿比特龙按照获批标签以每天一次1000mg的日剂量给药，同时每天两次给药5mg强的松。根据完整的处方信息，醋酸阿比特龙的剂量调整可以由本领域的普通技术人员容易地确定，如，如果醋酸阿比特龙与强CYP3A4诱导剂同时给药，则可能需要将醋酸阿比特龙的剂量增加至例如每天两次1000mg；如果醋酸阿比特龙与CYP2D6底物同时给药，则可能需要减少醋酸阿比特龙的剂量；如果向个体或具有基线中度肝损伤的个体给药醋酸阿比特龙，则可能需要将剂量降低至如每天一次250mg；如果向个体或发生了肝毒性的个体给药醋酸阿比特龙，则可能需要将剂量降低至每天一次750mg或500mg。

可根据需要重复给药或给药方案，或者调整给药或给药方案以实现所期望的治疗。如本文所用，“连续给药方案”是没有剂量中断例如没有休息日治疗(days offtreatment)的给药或给药方案。连续给药方案的一个示例是重复21或28天的治疗周期但在治疗周期之间没有剂量中断。在实施方案中，本发明组合的化合物可以连续给药时间表进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐以共同有效治疗癌症的量进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐以共同有效治疗癌症的量进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以共同有效治疗癌症的量进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐以非标准给药方案进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐以非标准给药方案进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以非标准给药方案进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐以低剂量方案进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐以低剂量方案进行给药。

在本发明的一个实施方案中，他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐以低剂量方案进行给药。

药物组合物与给药途径

“药物组合物”是指本文所描述的治疗剂中的一种或多种的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。

如本文所用，“药学上可接受的载体”是指不会对有机体引起显著刺激并且不会消除活性化合物或治疗剂的生物活性和特性的载体或稀释剂。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。

药学上可接受的载体可包含任何常规的药物载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。

适合的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂(如水合物和溶剂化物)。如需要，药物组合物可含有另外的成分，如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉、海藻酸和某些复合硅酸盐以及与粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。赋形剂的非限制性示例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。此外，诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石的润滑剂通常用于压片目的。类似类型的固体组合物也可用于软、硬明胶胶囊剂。因此，材料的非限制性示例包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当口服给药需要水性混悬剂或酏剂时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料、以及视需要存在的乳化剂或助悬剂，以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)相组合。

例如，药物组合物可以是作为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂或混悬剂的适用于口服给药的形式，作为无菌溶液剂、混悬剂或乳液的适用于肠胃外注射的形式，作为软膏剂或乳膏剂的适用于局部给药的形式，或作为栓剂的适用于直肠给药的形式。

示例性的肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水溶液(例如丙二醇水溶液或葡萄糖水溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，这种剂型可以被适当地缓冲。

药物组合物可以是适合精确量的单次给药的单位剂型的形式。

适合递送本发明的组合疗法的治疗剂的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员来说将是显而易见的。这种组合物及其制备方法可以在例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第19版(Mack Publishing Company，1995)中找到，其公开内容整体援引加入本文。

可以口服给药本发明的组合疗法的治疗剂。口服给药可包括吞咽，从而使治疗剂进入胃肠道，或者可以采用通过其治疗剂从嘴部直接进入血流的含服或舌下给药。

适合口服给药的制剂包括固体制剂，如片剂，含颗粒、液体或粉末的胶囊剂，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂(chews)、多颗粒和纳米颗粒，凝胶剂，固体溶液剂，脂质体，膜剂(包括粘膜黏着剂(muco-adhesive))，胚珠剂(ovules)，喷雾剂和液体制剂。

液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂或酏剂。这种制剂可以作为软或硬胶囊中的填料并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以通过例如从小袋中复溶固体来制备。

本发明的组合疗法的治疗剂也可以以快速溶解、快速崩解的剂型使用，如Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986中描述的那些，其公开内容整体援引加入本文。

对于片剂剂型，治疗剂可占剂型的1wt％至80wt％，更典型地占剂型的5wt％至60wt％。除了活性剂外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的示例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂可占剂型的1wt％至25wt％、优选5wt％至20wt％。

粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘合性。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可包含稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉和二水磷酸二氢钙。

片剂还可任选地包含表面活性剂如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2wt％至5wt％，助流剂的量通常为片剂的0.2wt％至1wt％。

片剂通常还包含润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠，以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25wt％至10wt％、优选0.5wt％至3wt％的量存在。

其他常规的成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和味觉掩蔽剂。

示例性片剂可包含多达约80wt％的活性剂、约10wt％至约90wt％的粘合剂、约0wt％至约85wt％的稀释剂、约2wt％至约10wt％的崩解剂和约0.25wt％至约10％的润滑剂。

可以将片剂共混物直接或通过辊压缩以形成片剂。片剂共混物或共混物的部分可以在压片前进行湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤出。最终的制剂可以包括一个或多个层，并且可以包衣或不包衣；或封装。

片剂制剂在H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN0-8247-6918-X)的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1中进行了详细讨论，其公开内容整体援引加入本文。

用于口服给药的固体制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

合适的缓释制剂描述于美国专利6,106,864中。在Verma等人的PharmaceuticalTechnology On-line,25(2),1-14(2001)中可以找到其他合适的释放技术的细节，例如高能分散体和渗透和包衣颗粒。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现受控释放。这些参考文献的公开内容整体援引加入本文。

肠胃外给药

本发明的组合疗法的治疗剂也可以直接给药于血流、肌肉或内部器官中。合适的肠胃外给药方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠外给药的合适的装置包括针(包括微针)式注射器、无针注射器和输注技术。

肠胃外制剂通常是水溶液剂，其可以包含赋形剂，如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地pH为3至9)，但是，对于一些应用，它们可以更适合地配制为无菌非水溶液或者与合适的媒介物(如无菌无热原水)一起使用的干燥形式。

例如，在无菌条件下，通过冷冻干燥制备肠胃外制剂，可以使用本领域技术人员熟知的标准药物技术容易地完成。

用于制备肠胃外溶液的治疗剂的溶解度可通过使用适当的配制技术如加入溶解度增强剂来增加。

用于肠胃外给药的制剂可以配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的组合疗法的治疗剂可配制为固体、半固体或触变液体，用于作为提供活性化合物的缓释的植入贮库给药。这种制剂的示例包括药物涂层支架和PGLA微球。

本发明的组合疗法的治疗剂也可局部给药于皮肤或粘膜，即经皮或透皮给药。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉(dustingpowder)、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂；参见，例如，Finnin和Morgan(1999年10月)的J PharmSci，88(10)，955-958。局部给药的其他方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声电泳和微针或无针给药(例如Powderject^TM、Bioject^TM等等)注射。这些参考文献的公开内容整体援引加入本文。

用于局部给药的制剂可以配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

本发明的组合疗法的治疗剂也可以鼻内给药或通过吸入给药，通常是以干粉形式(单独的，作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者作为混合组分颗粒，例如与磷脂如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器给药，或者作为气雾剂喷雾从加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(atomizer)(优选使用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷雾机(nebulizer)给药，使用或不使用合适的抛射剂，如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘附剂，例如，壳聚糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾机可包含本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或用于分散、溶解或延长活性物质释放的合适的替代物质(alternative agent)、作为溶剂的一种或多种抛射剂和任选的表面活性剂，如山梨醇酐三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

在用于干粉或混悬剂制剂之前，可以将化合物微粉化至适合通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可以通过任何适当的粉碎方法来实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成纳米颗粒、高压均化或喷雾干燥。

在吸入器或吹入器中使用的胶囊(例如，由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可以配制为包含治疗剂、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能调节剂(例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式，优选后者。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

在使用电流体动力学产生细雾的雾化器中使用的合适的溶液制剂每次致动可包含1μg至20mg的治疗剂，致动容量可能在1μL至100μL之间变化。典型的制剂包含治疗剂、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可以代替丙二醇使用的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。

合适的香料(如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(如糖精或糖精钠)可以添加到那些用于吸入/鼻内给药的制剂中。

用于吸入/鼻内给药的制剂可以使用例如聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

在干粉吸入剂和气雾剂的情况下，剂量单位是通过递送计量量的阀门来确定的。根据本发明的单位通常被布置为给药计量剂量或含有所需量的治疗剂的“泡芙(puff)”。总日剂量可以单次给药，或者更常见的是，全天分次给药。

本发明的组合疗法的治疗剂可通过直肠或阴道给药，例如以栓剂、子宫托(pessary)或灌肠剂的形式给药。可可脂是一种传统的栓剂基质，但也可酌情使用各种替代品。

用于直肠/阴道给药的制剂可以配制为速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。

本发明的组合疗法的治疗剂也可直接给药于眼部或耳部，通常以在等渗的pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适用于眼部和耳部给药的其他制剂可以包括软膏剂、可生物降解的(例如可吸收的凝胶海绵、胶原蛋白)和不可生物降解(例如硅胶)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，例如类脂质体(niosome)或脂质体。聚合物(如交联聚丙烯酸，聚乙烯醇，透明质酸，纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素，或杂多糖聚合物，例如结冷胶(gelan gum))可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起掺入。这种制剂也可以通过离子电渗法递送。

在一个实施方案中，可用于本发明的组合疗法的药物组合物仅包含单一治疗剂，例如他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐；或抗雄激素或其药学上可接受的盐；或雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合疗法的药物组合物包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐二者。

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合疗法的药物组合物包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐二者。

药盒

本发明的组合疗法的治疗剂可以方便地以适用于共同给药组合物的药盒的形式进行组合。

在一个方面，本发明涉及一种药盒，所述药盒包含第一容器、第二容器和包装插入物，其中第一容器包含至少一个剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，第二容器包含至少一个剂量的抗雄激素或其药学上可接受的盐，且包装插入物包含用于使用药物治疗癌症个体的说明书。

在一个方面，本发明涉及一种药盒，所述药盒包含第一容器、第二容器和包装插入物，其中第一容器包含至少一个剂量的他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，第二容器包含至少一个剂量的雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐，且包装插入物包含用于使用药物治疗癌症个体的说明书。

在一个实施方案中，本发明的药盒可包含药物组合物形式的活性剂中的一种或两种，所述药物组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。药盒可包含用于单独保留所述组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开的箔包。这种药盒的示例是用于包装片剂、胶囊剂等的常见泡罩包装。

药盒可特别适用于给药不同的剂型，例如口服和肠胃外给药，以用于以不同的剂量间隔给药分开的组合物，或用于相互滴定分开的组合物。为了辅助依从性，药盒通常包含给药说明书，并且可具有记忆辅助。药盒还可以包含可用于给药药物的其他材料，如稀释剂、过滤器、IV袋和线、针和注射器等。

另外的治疗剂

在另一方面，本发明的方法和组合疗法可额外地包括给药另外的抗癌剂，如抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂，它们的量加在一起可有效地治疗所述癌症。在一些这样的实施方案中，抗肿瘤剂选自：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、放射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒素、抗激素、雄激素剥夺疗法和抗雄激素。

在本发明的方法和组合疗法的一个实施方案中，方案包括另外的活性剂，其中该另外的活化剂是雄激素剥夺疗法，如促黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂、LHRH拮抗剂或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或GnRH拮抗剂，包括但不限于亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、组氨瑞林、戈舍瑞林、瑞卢戈利、地加瑞克或德舍瑞林等。

在本发明的方法和组合疗法的一个实施方案中，方案包括另外的活性剂，其中该另外的活性剂是雄激素剥夺疗法，如LHRH激动剂等。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是LHRH激动剂。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是LHRH拮抗剂。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是GnRH激动剂。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是GnRH拮抗剂。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林(也称为leuprorelin，例如，Lupron或EligardorViadur等)；布舍瑞林(例如，Supreact)；戈那瑞林；戈舍瑞林(例如，Zoladex)；组氨瑞林(例如，Vantas)；那法瑞林；曲普瑞林(例如，Trelstar)；德舍瑞林；夫替瑞林；阿贝瑞克(例如，Pleaxis)；西曲瑞克；地加瑞克(例如，Firmagon)；加尼瑞克；奥扎瑞克；恶拉伐利(例如，Orilissa)；瑞卢戈利；和林扎伐利。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法选自：亮丙瑞林、戈舍瑞林、地加瑞克和瑞卢戈利。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是亮丙瑞林。在一些实施方案中，亮丙瑞林以每月约7.5mg或每三个月约22.5mg或每四个月约30mg的剂量肌内给药。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是亮丙瑞林。在一些实施方案中，亮丙瑞林以每月约7.5mg或每三个月约22.5mg或每四个月约30mg或每六个月约45mg或每12个月约65mg的剂量肌内给药。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是戈舍瑞林。在一些实施方案中，戈舍瑞林以每月约3.6mg或每三个月约10.8mg的剂量皮下给药。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是地加瑞克。在一些实施方案中，地加瑞克以约240mg的初始剂量肌内给药，所述初始剂量可任选地分为几个较小的剂量，例如，约120mg，2剂，然后保持每月约80mg的剂量。

在一个实施方案中，雄激素剥夺疗法是瑞卢戈利。在一些实施方案中，瑞卢戈利以约360mg的初始剂量口服给药，所述初始剂量可任选地分为几个较小的剂量，例如，约120mg，3剂，然后保持每月约120mg的剂量。

在本发明的方法和组合疗法的一个实施方案中，方案包括另外的活性剂，其中该另外的活性剂是依托泊苷。在一些实施方案中，根据批准的标签，依托泊苷例如在第1至第5天时以每天一次50至100mg/m²；或在第1、第3和第5天时以每天一次5至100mg/m²的剂量静脉内给药。在一个实施例中，依托泊苷可以在每21天周期的第1、2和3天时以80至120mg/m²的剂量给药，持续1、2、3、4、5或6个周期。

在以下整个实施例中使用如下缩写：“ANC”意指中性粒细胞绝对计数；“AST”意指天冬氨酸氨基转移酶；“ALT”意指丙氨酸氨基转移酶；“BPI-SF”意指简明疼痛量表(BriefPain Inventory Short Form)；“CTCAE”意指不良事件通用术语标准(Common TerminologyCriteria for Adverse Events)；“eGFR”意指估计的肾小球滤过率；“EORTC QLQ-PR25”意指欧洲癌症研究与治疗组织(European Organisation for Research and Treatment ofCancer)疾病特异性泌尿症状问卷；“EORTC QLQ-C30”意指欧洲癌症研究与治疗组织癌症特异性全球健康问卷；“MDRD”意指在肾脏疾病中改变饮食；“NCI”意指国家癌症研究所(National Cancer Institute)；“PCWG3”意指前列腺癌症工作组(Prostate CancerWorking Group)；“ULN”意指正常值的上限。

实施例1：他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺相对于安慰剂联合恩杂鲁胺在患有DDR基因突变转移性去势敏感性前列腺癌的男性中的3期随机双盲研究

基本原理与目标

本临床研究的目的是评估他拉唑帕尼塔联合恩杂鲁胺相比于与安慰剂联合恩杂鲁胺在DDR缺陷mCSPC个体中的安全性和有效性。

主要目标：

■为了证明他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺在具有DDR缺陷的mCSPC个体中延长研究者评估的影像学无进展生存期(rPFS)方面优于安慰剂联合恩杂鲁胺。

次要目标：

■为了证明他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺在具有DDR缺陷的mCSPC个体中延长OS方面优于安慰剂联合恩杂鲁胺。

■为了在具有DDR缺陷的mCSPC个体中评估以下方面的抗肿瘤活性：

■可测量软组织疾病的客观响应；

■可测量的软组织疾病的响应持续时间；

■PSA响应；

■PSA进展时间；

■开始抗肿瘤治疗的时间；

■首次出现症状性骨骼事件的时间；

■阿片类药物(Opiate)用于前列腺癌疼痛。

■为了评估联合给药他拉唑帕尼和恩杂鲁胺的安全性。

■为了评估联合给药时他拉唑帕尼和恩杂鲁胺(及其N-去甲基代谢物)的药代动力学(PK)。

■为了在具有DDR缺陷的mCSPC个体中评估以下每个治疗组中的个体报告结果：

■疼痛症状；

■癌症特异性全球健康状况/生活质量(QoL)、功能和症状结果；

■一般健康状况。

■为了评估循环肿瘤脱氧核糖核酸(ctDNA)负荷与结果之间的关系。

方法

临床试验设计：

这是一项随机双盲安慰剂对照的3期研究，旨在评估他拉唑帕尼塔联合恩杂鲁胺相对于安慰剂联合恩杂鲁胺治疗mCSPC个体的安全性和有效性。

在预筛选期间和随机分组之前，需要对外周血样本进行基因组筛查才能获得资格。个体的突变状态将通过使用液体CDx测试确定可能对PARP抑制敏感的定义的DDR基因中是否存在突变来确定，该测试包括由12个基因组成的DDR基因组，包括ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。历史液体CDx结果可被视为血液样本的替代品，并可考虑使用测试对肿瘤组织进行的先前(即历史)或从头(de novo)测试结果。

治疗：

该研究分为5个阶段：预筛查、筛查、双盲治疗、安全性随访和长期随访。

■符合条件的个体将被随机分配到以下两个治疗组中的任何一个：

●他拉唑帕尼联合恩杂鲁胺。

●外观与他拉唑帕尼胶囊剂相同的安慰剂胶囊剂联合恩杂鲁胺。

将基于以下分层因素对他拉唑帕尼或安慰剂进行随机分组(1:1)：

●新发CSPC相对于复发CSPC。

●高容量疾病相对于低容量疾病。

●高容量疾病是指存在内脏转移或≥4个骨病变，其中椎体和骨盆外≥1个。

●BRCA相对于非BRCA突变状态。

他拉唑帕尼或相同的安慰剂治疗将是盲选的。恩杂鲁胺将是开放标签，剂量为160mg，每日一次。给出的联合恩杂鲁胺的他拉唑帕尼的剂量为0.5mg，每日一次。筛选时患有中度肾损伤(根据MDRD方程，eGFR为30-59mL/min/1.73m²)的个体可入选，他拉唑帕尼剂量为0.35mg，每日一次。

个体将每天(约在同一时间)接受所有研究干预，并接受评估，直到达到永久停药标准。允许修改剂量。

对于所有个体，应继续进行研究干预(包括恩杂鲁胺)，直到研究者确定影像学进展(除非研究者认为个体此时仍在获益)、导致永久性研究干预中止的不良事件(AE)、个体决定中止研究干预、或死亡。

入选标准：

1.筛查时年龄至少为18岁的男性个体(日本为20岁；韩国为19岁)

2.组织学或细胞学证实的前列腺腺癌，无小细胞或印戒细胞特征。或者，组织学或细胞学证实的前列腺腺癌没有神经内分泌分化、小细胞或印戒细胞特征。如果个体之前没有进行组织学诊断，则必须使用基线从头活检来确认诊断，也可以用于支持生物标志物分析。

3.通过使用liquid CDx或FoundationCDx对血液(液体活检)和/或新发或存档肿瘤组织进行前瞻性或历史性分析(经申办方预先批准)，确认DDR基因突变状态。

4.如果尚未作为入选标准3的一部分提供肿瘤组织，愿意在可用时(从头开始或存档)提供肿瘤组织用于回顾性分子图谱分析。

5.除非当地法规或伦理委员会决定禁止，否则同意采集唾液样本，用于对肿瘤组织和血液(液体活检)测试的相同DDR基因或其子集进行回顾性测序，并在识别肿瘤突变时作为种系对照。

6.手术或医学阉割，筛查时血清睾酮低于或等于50ng/dL(低于或等于1.73nmol/L)。对于未接受双侧睾丸切除术的个体，必须在随机分组前至少4周开始使用GnRH激动剂或拮抗剂进行ADT，并且必须在整个研究过程中持续进行。或者，筛查时血清睾酮小于或等于50ng/dL(小于或等于1.73nmol/L)的手术或医学阉割不是入选标准；对于未接受双侧睾丸切除术的个体，必须在随机分组前开始使用GnRH激动剂或拮抗剂进行ADT，并且必须在整个研究过程中持续进行。

7.通过骨扫描阳性(针对骨病)或CT或MRI扫描(针对软组织)上的转移病灶记录的转移性前列腺癌。疾病扩散仅限于局部盆腔淋巴结的个体不符合条件。注：在基线处发现超级扫描是排除性的。

8.允许对mCSPC进行先前的多西他赛治疗(长达6个周期)(必须在随机分组前2周完成，并且治疗产生的所有毒性都已解决)。或者，之前的多西他赛治疗mCSPC(长达6个周期)是不允许的。

9.允许使用雌激素、醋酸环丙孕酮或第一代抗雄激素治疗，直到随机分组。

10.对mCSPC允许的其他既往治疗；在mCSPC中≤6个月ADT和≤3个月经批准的NHT(即阿比特龙+强的松、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺)，如果随机分组前需要。或者，对mCSPC允许的其他既往治疗；在mCSPC中≤3个月的ADT(化学或手术)，有或没有批准的NHT(即阿比特龙+强的松、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺)，如果在随机分组前需要，在第1天之前没有疾病进展或PSA水平升高的影像学证据。注意：对于具有治疗意图的转移性去势敏感性前列腺癌，不允许对原发性肿瘤进行根治性前列腺切除术或明确的放疗。

11.个体可能接受过姑息性放疗或前列腺癌继发症状控制手术，应在随机分组前至少2周完成。

12.ECOG性能状态0或1。

13.第1天第一次研究治疗前28天内的充足器官功能，定义如下：

·ANC≥1500/μL，血小板≥100000/μL，或血红蛋白≥9g/dL(可能在筛查时获得血液学实验室测试前14天内未接受生长因子或输血)。

·血清总胆红素<1.5×ULN(对于有文献记载的吉尔伯特综合征或间接胆红素浓度提示肝外升高源的个体，<3×ULN)。

·AST或ALT<2.5×ULN(如果肝功能异常是由肝转移引起，则<5×ULN)。

·白蛋白>2.8g/dL。

·根据MDRD方程，eGFR≥30mL/min/1.73m²。

14.研究者认为能够射精的性活跃个体必须同意在与伴侣(女性或男性)发生性关系时使用避孕套，从第一剂研究治疗开始到最后一剂研究治疗后4个月(或者，如果他拉唑帕尼/安慰剂比恩杂鲁胺提前一个多月停止使用，则从最后一剂恩杂鲁胺后3个月)。还必须同意有生育潜力的女性伴侣从第一剂研究治疗到最后一剂研究治疗后4个月使用额外的高效避孕方式。

15.必须同意从第一剂研究治疗到最后一剂研究治疗后4个月不捐献精子(或者，如果他拉唑帕尼/安慰剂比恩杂鲁胺提前一个多月停用，则从最后一剂恩杂鲁胺后3个月)。

16.个体愿意并能够遵守所有预定的就诊、治疗计划、实验室测试、生活方式考虑和其他研究程序，包括能够管理电子日记。如果患者不理解特定问卷的可用语言和/或无法独立完成特定问卷，则无需完成PRO评估。

17.能够签署知情同意书。

排除标准：

1.其他急性或慢性医学(并发疾病、感染，包括慢性稳定型HIV、HBV或HCV感染，或合并发病)或精神疾病，包括最近(过去一年内)或活跃的自杀意念/行为或实验室异常，干扰个体参与研究的能力，可能会增加与研究参与或研究治疗管理相关的风险，或可能干扰研究结果的解释，并且在研究者的判断中，使个体不适合进入研究。除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行HIV/HBV/HCV检测。

2.癫痫发作史或任何可能导致癫痫发作的情况(由研究人员评估)(如既往皮质卒中、严重脑损伤)，包括随机分组后12个月内的任何意识丧失或短暂性脑缺血发作史。

3.随机分组前2周内进行大手术(由研究者定义)。

4.已知或疑似脑转移或活动性软脑膜疾病。

5.有症状或即将发生的脊髓压迫或马尾综合征。

6.任何骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓细胞白血病(AML)或既往恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

·原位癌或非黑素瘤皮肤癌。

·随机分组前诊断癌症并治疗≥3年，无后续复发证据。

·随机分组前美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer)0期或1期癌症<3年，研究者和申办者认为其复发概率较低。

7.研究者认为，任何影响吸收的具有临床意义的胃肠道疾病。

8.具有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

·随机分组前6个月内出现心肌梗死或症状性心脏缺血。

·纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭。

·筛查前1年内有临床意义的室性心律失常病史(如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转性心动过缓)。

·Mobitz II二级或三级心脏传导阻滞病史，除非安装了永久性起搏器。

·筛查时收缩压<86mm Hg显示的低血压。

·筛查心电图上心率每分钟＜45次的心动过缓。

·筛查时收缩压>170mm Hg或舒张压>105mm Hg显示的未控制高血压。然而，个体可以在血压得到充分控制后重新筛选。

9.通过病毒检测或基于临床诊断(由研究人员评估)检测到的活性COVID-19感染。无症状个体，未检测到活动性COVID-19感染，但抗体检测呈阳性，表明允许既往感染。

10.佐剂/新佐剂环境中的既往ADT，其中ADT完成时间在随机分组前不到12个月，ADT总持续时间超过36个月。

11.个体在随机分组前4周内接受了全身性糖皮质激素治疗，剂量为每天大于10mg强的松，用于治疗前列腺癌。

12.除了前列腺癌以外的适应症，随机分组前5年内任何既往使用DNA损伤细胞毒性化疗(即基于铂的治疗)的治疗。

13.使用PARP抑制剂的既往治疗或已知或可能对恩杂鲁胺、任何恩杂鲁胺胶囊赋形剂或任何他拉唑帕尼/安慰剂胶囊赋形剂过敏。

14.多西他赛对mCSPC的既往治疗。或者，先前用多西他赛治疗mCSPC不是排除标准。

15.除入选标准#10中所述外，在任何环境中进行NHT的既往治疗。或者，如果随机分组前需要，在任何环境中进行NHT的既往治疗，除了≤3个月的ADT(化学或手术)，在mCSPC中使用或不使用经批准的NHT(即阿比特龙+强的松、阿帕鲁胺或恩杂鲁胺)。

16.随机分组前7天内强效P-糖蛋白(P-gp)抑制剂的当前使用情况。

17.随机分组前4周内进行任何研究性研究干预的治疗。例外情况：根据紧急使用授权(或同等)授权的COVID-19疫苗可以在没有洗脱期的情况下接种。

18.显示可能影响个体安全性或研究结果解释的临床相关异常的基线12导联心电图(ECG)(例如，QTcF间期>470msec，完全LBBB，急性或不确定年龄心肌梗死的迹象，提示心肌缺血的ST-T间期变化，二级或三级房室传导阻滞，或严重的缓慢性心律失常或快速性心律失常)。如果基线未校正的QT间期>470msec，则应使用Frideria方法对该间期进行速率校正，并将由此产生的QTcF用于决策和报告。如果QTc超过470msec，或QRS超过120msec，则心电图应再重复2次，并应使用3个QTc或QRS值的平均值来确定个体的合格性。在排除个体之前，有阅读心电图经验的医生应高估计算机解释的心电图。

19.直接参与研究的研究者现场工作人员或申办者员工、受研究者监督的现场工作人员及其各自的家庭成员。

主要终点：

■研究人员根据RECIST 1.1(软组织疾病)和PCWG3(骨病)评估了具有DDR缺陷的mCSPC个体的影像学无进展生存期(rPFS)。rPFS定义为从随机分组日期到影像学进展或死亡的第一个客观证据的时间，以先发生者为准。

次要终点：

■具有DDR缺陷(α-保护)的mCSPC个体的总生存期(OS)。OS定义为从随机分组到因任何原因而死亡的时间。

■可测量软组织疾病中的客观响应：根据RECIST 1.1，基线时患有可测量软组织疾病且有客观响应的个体比例。

■可测量软组织疾病中的响应持续时间：根据RECIST 1.1，基线时患有可测量软组织疾病的患者中的响应持续时间。

■前列腺特异性抗原(PSA)反应：PSA反应大于或等于50％的个体在基线时PSA值可检测的个体中的比例。

■PSA进展时间，定义为从基线到PSA进展的时间。

■开始抗肿瘤治疗的时间，定义为从随机分组到开始抗肿瘤疗法的时间。

■首次出现症状性骨骼事件的时间，定义为从随机分组到首次出现症状性骨骼事件(症状性骨折、脊髓压迫、对骨骼进行手术或放射，以先发生者为准)的时间。

■阿片类药物用于前列腺癌疼痛的时间，定义为对于前列腺癌疼痛，从随机分组到阿片类药物使用的时间。

■AE的发生率，以类型、严重程度(根据NCI CTCAE 4.03版分级)、时间、严重程度以及与研究干预的关系为特征。

■恩杂鲁胺及其代谢物的药代动力学评估：他拉唑帕尼、恩杂鲁胺及其N-去甲基代谢物的血浆浓度。

■患者报告的疼痛症状结果-与基线相比的变化：根据简明疼痛量表(BPI-SF)，个体报告的疼痛症状与基线相比发生的变化。

■患者报告的癌症特异性总体健康状况的结果-与基线相比的变化：根据EQ-5D-5L，个体报告的总体健康状况与基线相比发生的变化。

■患者报告的癌症特异性全球健康状况/生活质量的结果-与基线相比的变化：根据EORTC QLQ-C30，个体报告的癌症特异性全球健康状况/生活质量(QoL)、功能和症状与基线相比的变化。

■患者报告的疼痛症状的结果-恶化时间，定义为根据BPI-SF，个体报告的疼痛症状的恶化时间。

■患者报告的癌症特异性全球健康状况/生活质量的结果-明确恶化的时间：根据EORTC QLQ-C30，个体报告的全球健康状况/QoL明确恶化的时间。

■患者报告的癌症特异性症状的结果-明确恶化的时间：根据EORTC QLQ-PR25，个体报告的疾病特异性泌尿系统症状的明确恶化时间。

■患者报告结果：癌症特异性功能和症状-基线变化：PGI-S中的基线变化。

■ctDNA负荷与结果之间的关系：基线和研究时的ctDNA负荷，如使用液体或其他合适的经验证的测定法进行评估的。

说明书中引用的所有出版物和专利申请整体援引加入本文。尽管已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细描述，但是根据本发明的教导，本领域的普通技术人员将很容易明白，在不脱离所附权利要求的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。

Claims

1.治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其中所述个体已被鉴定为具有至少一种DNA损伤修复基因突变，所述方法包括向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

2.治疗对其有需要的个体中的转移性去势敏感性前列腺癌的方法，其包括a)检测来自所述转移性癌的活体组织检查或来自所述个体的外周血样本的至少一种DNA损伤修复基因突变；和b)向所述个体给药组合疗法，所述组合疗法包含他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和抗雄激素或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述至少一种DNA损伤修复基因突变选自：ATM、ATR、BRCA1、BRCA2、CDK12、CHEK2、FANCA、MLH1、MRE11A、NBN、PALB2和RAD51C。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述个体是未经治疗的。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐是他拉唑帕尼甲苯磺酸盐。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述抗雄激素或其药学上可接受的盐是雄激素受体抑制剂或其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗雄激素选自：

醋酸阿比特龙、

恩杂鲁胺、

N-去甲基恩杂鲁胺、

达罗他胺、和

阿帕鲁胺；

或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗雄激素是恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以每天一次约0.35mg或约0.5mg的日剂量给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，并且以约160mg的日剂量给药所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以每天一次约0.35mg的日剂量给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，并且以约160mg的日剂量给药所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以每天一次约0.5mg的日剂量给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐，并且以约160mg的日剂量给药所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以每天一次约0.35mg的日剂量给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以每天一次约0.5mg的日剂量给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中以约160mg的日剂量给药所述恩杂鲁胺或其药学上可接受的盐。

15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐各自的量加起来有效治疗转移性去势敏感性前列腺癌。

16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中同时给药所述他拉唑帕尼或其药学上可接受的盐和所述抗雄激素或其药学上可接受的盐。

17.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法包括给药另外的抗癌剂。

18.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述另外的抗癌剂选自：抗肿瘤剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂和雄激素剥夺疗法。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述雄激素剥夺疗法选自：促黄体生成素释放激素激动剂、促黄体生成素释放激素拮抗剂、促性腺激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素拮抗剂和双侧睾丸切除术。

20.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述个体是人。