ES2684268T3 - Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa - Google Patents

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ES2684268T3 ES13800042.7T ES13800042T ES2684268T3 ES 2684268 T3 ES2684268 T3 ES 2684268T3 ES 13800042 T ES13800042 T ES 13800042T ES 2684268 T3 ES2684268 T3 ES 2684268T3
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Tracy J. Jenkins
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Xianglin Shi
Ross A. Miller
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde: cada R1 es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico monocíclico, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido, o un grupo heterociclilalquilo opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; o dos grupos R1 se toman junto con sus átomos interventores para formar un anillo heterocíclico monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en donde los grupos opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con halógeno, -NO2, -CN, -OR, -SR, -N(R) 2, -C(O)R, -CO2 R, -N(R)C(O)OR, -C(O)N(R) 2, -OC(O)R, -N(R)C(O)R, -S(O)R, -S(O) 2 R, o -S(O) 2 N(R) 2; cada R es independientemente hidrógeno o un grupo alifático C1-6; o dos grupos R unidos al mismo nitrógeno se toman junto con sus átomos interventores para formar un anillo heterocíclico monocíclico, saturado o parcialmente insaturado, de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos, en donde cualquier segundo heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; El anillo A es**Fórmula** R2 es -Cl o -F; y R3 es -CF3, -OCF3, o -F.

Description

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Los compuestos de la invención se sintetizan mediante una combinación adecuada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos. Las técnicas útiles para sintetizar los compuestos de la invención son muy evidentes y accesibles para los expertos en la materia relevante. El análisis más adelante se ofrece para ilustrar algunos de los diversos métodos disponibles para usar en la obtención de los compuestos de la invención. Sin embargo, el análisis no está destinado a definir el alcance de las reacciones o las secuencias de reacciones que son útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse generalmente de acuerdo con el esquema 1.
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otros métodos conocidos por un experto en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente. Ejemplo 1 Síntesis de (3'R,4'S)-1'-terc-butil 4'-etil 2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato
R: 98 % CH3OH, ta, 16 h tolueno, reflujo, 16 h
R: 86 % R: 88 %
R: 46 % R: 73 % ta, 2 h
R: 80 %
R: 92 %
THF, reflujo, 4 h
R: 88 %
Preparación del intermediario 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo. El 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo
10 1 (15,0 g, 50,5 mmol, 1,0 equiv) se hidrogenó en presencia del catalizador Pd/C 10 % (1,5 g) en H2 a presión atmosférica en MeOH (250 ml) durante 16 horas. El catalizador se filtró y el disolvente se concentró al vacío para producir 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo 2 como un sólido de color amarillo claro (10,2 g, rendimiento: 98,0 %). ESI-MS (M+H)+: 172,1.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:4,23 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 2,44 (t, 1H), 1,25 (t, 3H).
15 Preparación de 1-terc-butil 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato. El 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo 2 (10,2 g, 60,0 mmol, 1,0 equiv) se disolvió en MeOH seco (200 ml) y se añadió Et3N (33,1 ml, 240 mmol, 4,0 equiv). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió Boc2O (19,5 g, 90,0 mmol, 1,5 equiv) y se agitó durante 16 horas. El disolvente se concentró al vacío y el crudo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, éter de
20 petróleo/EtOAc =9:1) para producir el aceite amarillo claro 1-terc-butil 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato 3 (11,5 g, rendimiento: 86 %). ESI-MS (M+H-56)+: 216,0.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:4,24 (q, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 2,33 (t, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,31 (t, 3H).
Preparación de (S)-1-terc-butil 4-etil 3-((1-feniletil)amino)-5,6-dihidro piridina-1,4-(2H)-dicarboxilato. En un matraz
25 seco equipado con una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo, se disolvió 1-terc-butil 4-etil 3oxopiperidina-1,4-dicarboxilato 3 (10,0 g, 37,0 mmol, 1,1 equiv) en tolueno (100 ml). Se añadieron S-(-)-αmetilbenzilamina (4,9 g, 40,5 mmol, 1,1 equiv) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,7 g, 3,7 mmol, 0,1 equiv) y
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Síntesis de trans-1'-terc-butil-4'-etil-3-yodo-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato. A la solución de trans-1'-tercbutil 4'-etil 2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato 8 (141 mg, 2,58 mmol, 1,0 equiv) en tolueno seco (10 ml) a 0 °C, se añadieron sucesivamente TMEDA (0,89 g, 7,7 mmol, 3,0 equiv) y TMSCl (0,6 mg, 1,0 mmol, 2,0 equiv) en N2. Después de 0,5 horas, se añadió cuidadosamente I2 (0,98 g, 3,87 mmol, 1,5 equiv) en porciones pequeñas. La solución de reacción se agitó a 0 °C a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con Na2S2O3 saturado (20 ml × 2) y salmuera (20 ml), se secó (Na2SO4), filtró y concentró al vacío. El producto crudo 9 (2,2 g, Y: 81 %) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H56)+: 424,9.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 4,78-4,73 (m, 1H), 4,19-4,04 (m, 4H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,24-3,16 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 1H), 2,22-2,14 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 1H),1,44 (s, 9H), 1,25 (t,J=7,2 Hz, 3H).
Síntesis de trans-1'-terc-butil 4'-etil 3-((3-cloro-5-(trifluorometil) fenil)amino)-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'dicarboxilato. Una solución 1,0 M de bis(trimetildisilil)amida de litio en THF (13 ml, 12 mmol, 2,0 equiv) se añadió mediante un embudo de adición a 10-15 °C a una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)anilina (15 g, 78 mmol, 1,2 equiv) en THF (13 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se añadió una solución de trans1'-terc-butil-4'-etil-3-yodo-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-1',4'- dicarboxilato crudo 9 (3,7 g, 65 mmol, 1,0 equiv) en THF (13 ml) mediante un embudo de adición a 10-15 °C durante 30 min. Después de la adición, la reacción se agitó a la temperatura durante 30 min. Al terminar, la reacción se enfrió a 5 °C y se inactivó lentamente con agua (10 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 20 °C. La reacción inactivada se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (30 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron al vacío. El producto crudo resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 % a 75 % de EtOAc en heptanos para producir el producto deseado 10. ESI-MS (M+H-56)+: 463,1.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:6,92 (s, 1H), 6,71-6,69 (m, 2H), 4,17-4,06 (m, 4H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 3,23-3,07 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,27-1,19 (m, 3H).
Síntesis del ácido trans-1'-(terc -butoxicarbonil)-3-((3-cloro-5-(trifluorometil) fenil) amino) -2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-4'carboxílico. A una solución de trans-1'-terc-butil 4'-etil 3-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-oxo-[1,3'bipiperidina]-1',4'-dicarboxilato 10 (180 mg, 0,33 mmol, 1,0 equiv) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH (40 mg, 0,99 mmol, 3,0 equiv) y la solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (10 ml) y se ajustó a pH = 6 con HCl (4 N). El precipitado se filtró para producir el ácido (trans)-1'(terc-butoxicarbonil)-3-((3-cloro-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2-oxo-[1,3'-bipiperidina]-4'-carboxílico 11 (150 mg, Y: 82 %) como un sólido amarillo que se usó en la próxima etapa sin purificación adicional. ESI-MS (M+H-85)+: 463,1.1H
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