ES2503794T3 - Inhibidores de la actividad Akt - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I):**Fórmula** donde: R1 y R2se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, arilo, alquilo C1-C10, CN, CHO, CO2H, CONH2, CONHR3, CONR3aR3b, COR3, CO2R3, NH2, NHR3, NR3aR3b, NHCOR3, NHSO2R3, NR3aCOR3b, NR3aSO2R3b, OH, OR3, SH, SR3, SOR3, SO2R3, SO2NHR3, SO2NR3aR3b, F, Cl, Br y I, donde cada R3, R3ay R3b se selecciona independientemente de alquilo C1-C10, incluyendo cuando R3 ay R3 bestán unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos. donde R1 y R2 separados pueden estar unidos entre sí para formar un heterociclo o carbociclo opcionalmente sustituido y opcionalmente saturado que incluye el átomo de C al que están unidos; o R1 y R2 juntos son oxo u opcionalmente oxima sustituida con O-alquilo C1-C10; W es O, S, SO, SO2, NR ', o CRaRb donde R 'es hidrógeno o alquilo C1-C10, y donde Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente; X está ausente o es CR4R5 donde R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente Y y Z son, independientemente, nitrógeno o carbono sustituidos o no sustituidos y donde el carbono está sustituido por sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo del que R1y R2 se han seleccionado anteriormente o cuando el nitrógeno, el sustituyente se selecciona entre arilo, alquilo C1-C10, SO2R3, CONHR3, CONR3aR3b, COR3 y CO2R3 donde R3, R3ay R3b son como se ha definido como anteriormente , o cuando Y y Z forman juntos un grupo heterociclilo o carbocíclico opcionalmente sustituido o cuando Y es SO2; R7ay R7bse seleccionan independientemente de H y alquilo, incluyendo donde R7ay R7b están unidos entre sí para formar un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos; y R6a y R6bse seleccionan independientemente de: H, alquilo (C1-C6), alquenilo (C1-C6), y alquinilo (C1-C6), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de: OH y halo; o R6a y R6b se pueden tomar juntos para formar un carbo o heterociclo monocíclico o bicíclico con 3-7 miembros en cada anillo, teniendo dicho heterociclo uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y dicho carbo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6., alcoxi (C1-C6), CO2H, halo, OH, CN y NR3aR3b, dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, CN, OH y NR3aR3b; y anillo Cy se selecciona de cicloalquilo (C3- C8) , alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, donde m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5, y cada R8 se selecciona independientemente de alquilo, CN, CHO, CO2H, CONH2, CONHR9, CONHR9aR9b, COR9, CO2R9, NH2, NHR9, NR9aR9b, NHCOR9, NHSO2R9, NR9aCOR9b, NR9aSO2R9b, OH, OR9, SH, SR9, F, Cl, Br y I, donde cada R9, R9a y R9bse selecciona independientemente de alquilo, incluyendo cuando R9ay R9b forman un heterociclo que incluye el nitrógeno al que están unidos o Cy pueden ser yodo; o un compuesto seleccionado del grupo.
Description
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Etapa 1: (1-(4-(1-(cianometil)-3-(metoximetil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)fenil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
Una solución de (1-(4-(3-(metoximetil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)fenil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,116 mmol) en DMF (2 ml) se añadió carbonato de potasio (48 mg) y 2-bromo-acetonitrilo (41.9mg, 0,349 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 ml). Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por columna (Biotage, 25 g) eluida con acetato de etilo y ciclohexano para proporcionar el producto (35 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,20-7,33 (m, 10H), 5,10 (t, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,82 (dd, 2H), 4,03 (dd, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,44-2,50 ( m, 4H), 2,06 (m, 1 H), 1,80 (m, 1H), 1,24-1,36 (a, 9H).
Etapa 2: -(6-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-3-(metoximetil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)acetonitrilo
Siguiendo el método para 3-(6-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-1-il)propanonitrilo, (1-(4-(1-(cianometil)-3-(metoximetil)-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)fenil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (35 mg, 0.063 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (18.5mg). RMN de 1H (500 MHz, CH3OD) 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 5,28 (t, 1H), 5,16 (dd, 2H) , 4,01 (dd, 2H), 2,74-2,79 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1,96-1,99 (m, 1H). CLEM (Método D): TR= 0,78 min, M + H+= 456,2.
Ejemplo 96: 6-(4-(1-aminociclobutil)fenil)-3-(metoximetil)-1-metil-7-fenil-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona
Etapa 1:(1-(4-(3-(metoximetil)-1-metil-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il) fenil)ciclobutil) carbamato de terc-butilo
Ácido 2-cloro-3-metoxipropanoico (0,257 g, 1,854 mmol) en un matraz de fondo redondo se mezcló con cloruro de tionilo (0,149 ml, 2,039 mmol). Se añadió una gota de DMF y la mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente y luego 80 grados durante 2 h. El líquido de color amarillo claro resultante se diluyó con THF (5 ml). A 0 grados, en un matraz de fondo redondo de 100 ml se terc-butil 1-(4-(5-amino-6-oxo-3-fenil-1,6-dihidropiridin-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato (0,5 g , 1,159 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,015 ml, 5,79 mmol) en THF (25 ml) para dar una suspensión amarilla. El cloruro de ácido anterior en solución de THF se añadió gota a gota a la suspensión en 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se añadieron solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml) y bicarbonato de sodio (1 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40 ml). La fase orgánica se combinó y se lavó con agua (30mlX2), salmuera (25 ml) y después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (10 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con DCM (5 ml) para dar 0,26 g de producto.). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 8,11 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7,15 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,06 (t, 1H), 5,01 (a, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,21-1,36 (a, 9H).
Etapa 2: (1-(4-(3-(metoximetil) -1-metil-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-6 il) fenil) ciclobutil) carbamato terc-butilo
Una solución de (1-(4-(3-(metoximetil)-1-metil-2-oxo-7-fenil-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)fenil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,116 mmol) en DMF (1 ml) se añadió carbonato de potasio (48 mg) y yodometano (8.7μl, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 ml). Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SO4, Se filtró y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por columna (Biotage, tamaño: 25 g) eluyendo con acetato de etilo / ciclohexano (0-50%) para proporcionar el producto (27 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,19-7,32 (m, 10H), 5,05 (t, 1H), 4,97 (a, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,94 (dd, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,43-2,48 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 1,79 (m, 1 H), 1,24-1,36 (m, 9H).
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