JP5923043B2 - Ａｋｔ活性の阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、セリン/トレオニンキナーゼ、AKTの一つ又は複数のアイソフォームの活性の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びに癌の治療におけるこれらの化合物の使用方法及び癌を治療する方法にも関する。
タンパク質キナーゼB(PKB)としても公知のAKTタンパク質ファミリーは、細胞の増殖、分化、アポトーシス、腫瘍形成並びにグリコーゲン合成及びグルコース取込みを含む様々な生物学的過程に関係することが知られている。これらの酵素は、セリン/トレオニン特異的タンパク質キナーゼファミリーのメンバーである。
PKB/AKT経路は、細胞における細胞生存シグナル伝達及びアポトーシスの重要な制御因子として特定されている。シグナル伝達は血小板由来増殖因子、インスリン増殖因子及び神経増殖因子を含むある範囲の増殖因子受容体を介して行われ、ホスファチジルイノシトール3-OHキナーゼ(PI-3K)の活性化をもたらすと考えられている。この活性化は次にホスファチジルイノシトール(3,4,5)三リン酸(PIP3)の発生をもたらす。活性化されたPIP3は、そのプレクストリン相同ドメインを介して、AKTの主要因子である酵素PDK-1と結合してそれをリン酸化する。活性化されたPDK-1は、PDK-2によるSer473でのAKTのさらなるリン酸化を容易にする構造変化を誘発するThr308でのAKTのリン酸化イベントに関与している。
それがp70 S6キナーゼ及びタンパク質キナーゼCを活性化することが報告されているように、下流キナーゼのPDK-1リン酸化はAKTに特有のものではない。
AKTの活性化は、アポトーシスの阻害、細胞周期の進行、細胞生存、代謝、血管形成及びホルモン耐性を含む細胞内でのいくつかのイベントに影響を及ぼす。
現在、AKT1、AKT2及びAKT3(PKBα、PKBβ及びPKBγとしても公知である)というAKTの三つのファミリーメンバーが特定されている。これらのファミリーメンバーは80%のアミノ酸配列相同性を共有しており、すべて類似した局所構造を保持している。これらは、C末端プレクストリン相同(PH)ドメイン、触媒ドメイン、短いαヘリカルリンカー領域及びカルボキシル末端ドメインを有している。PHドメインはタンパク質がリン脂質相互作用により細胞膜と結合するのを可能にする。AKTファミリーメンバーの触媒ドメインはキナーゼ活性化に必須の二つの残基、すなわちThr308及びSer473を含む。AKTはRXRXXS/T-Bモチーフ(Xは任意のアミノ酸を表し、Bはかさばった疎水性残基を表す)を含む任意のタンパク質をリン酸化することができる。
次にAKTの細胞機能については、AKTの過剰活性化は、リン酸化に起因する細胞アポトーシスの阻害及びFKHR、FKHRL1及びAFXを含む死滅過程の誘発に関与する様々な遺伝子を制御する転写因子のフォークヘッドファミリーの負の制御に関係している。逆にAKTは、IKK及びCREBを含む、抗アポトーシス性であることで知られている遺伝子を上方制御することが報告されている。アポトーシスの制御におけるAKTの重要性を際立たせるのはこの正の制御と負の制御の混合である。AKTは、Bad及びプロカスパーゼ9を含むいくつかの重要なアポトーシスタンパク質のそのリン酸化を介して望ましくない細胞生存を促進し、したがってそれらを不活性にし、この経路を介したシグナル伝達を阻害する。AKTは、細胞周期の進行において主要な役割を有する複数の機序を活性化し阻害し、最終的に細胞増殖をもたらす。AKTリン酸化及び主要なp53の負の制御因子MDM2の活性化によって、最も特徴的な細胞周期制御因子及び腫瘍サプレッサータンパク質p53を制御不全にすることができる。リン酸化されたMDM2はp53転写を阻害する細胞核に転座する。p53の阻害は、細胞の異常な増殖及び良性状態への進行を可能にする。
同様の仕方で、AKTは細胞周期進行の二つの主要阻害剤であるp27kip1及びp21をリン酸化して、機能の喪失をもたらし、未制御の細胞周期の進行及び過剰増殖をもたらすこともできる。
AKT活性化は、グルコース代謝速度を増大させることによって解糖速度の増大を引き起こすことができる。活性化AKTはアミノ酸の輸送を刺激し、タンパク質翻訳におけるmTOR依存性増大をサポートすることも報告されている。血管内皮増殖因子(VEGF)などの血管新生促進因子は、AKTを活性化し、最終的に内皮アポトーシスの阻害をもたらし、且つ内皮酸化窒素シンターゼ(eNOS)を活性化することが報告されている。これを合わせた結果が迅速な新血管形成と細胞移動である。
主に低酸素誘導因子(HIF1α)によって媒介される低酸素誘発血管形成は、VEGFを含む複数のタンパク質の誘発をもたらすことができる。増大した活性化AKTは、低酸素環境に依存しない血管形成の増大をもたらすHIF-1αの発現を増大させることが報告されている。最近のデータでは、浸潤性乳癌におけるHIF-1α活性が活性化AKT-1リン酸化の増大と相関することを示されている。
細胞シグナル伝達を阻害しアポトーシスを誘発するように設計されたエストロゲン受容体(ER)及びアンドロゲン受容体(AR)阻害剤は癌治療における極めて重要な手段である。こうした薬物への耐性の発生は前立腺癌、乳癌及び卵巣癌を含む癌において急速に起こる。アンドロゲンによって誘発された前立腺癌において、AKTはアンドロゲン受容体をリン酸化して、AR活性の阻害と正常なアポトーシスシグナル伝達の阻害をもたらすことが報告されている。
同様の仕方で、AKTの活性化はERαのリン酸化をもたらし、エストロゲン非依存性シグナル伝達経路の生成と相まったタモキシフェン媒介アポトーシスの阻害又は腫瘍退縮をもたらす。活性化AKT-2は、乳癌細胞の増殖速度を増大させるエストロゲンの存在下又は非存在下でのERα転写のプロモーターとして特定されている。
乳癌、肺癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、グリア芽腫及び血液癌を含むある範囲の癌において、正常な組織と比較して過剰に活性化したAKTが報告されている。AKTのリン酸化は、増進した腫瘍段階及び腫瘍悪性度並びに高度に不良な予後を含む臨床的特徴とも関連している。AKTの活性化は、AKT/PI-3K経路におけるいくつかの異なる遺伝的変異に起因する可能性がある。
PI-3KCA遺伝子における体細胞変異は、乳癌、前立腺癌及び頭頸部癌を含む多種多様の腫瘍において広範に報告されている。これらの変異の多くは遺伝子のコピー数を増大させてPI-3K活性の増大をもたらす。最近の研究では、細胞の増殖及び浸潤の増大をもたらす結腸癌においてAKTを選択的にリン酸化するPI-3K変異が確認されている。
PI-3K経路の活性を増大させるどの変異も最終的にAKTの活性化の増大をもたらすことになる。遺伝子増幅は癌においてよくあることである。AKT-2の増幅は、卵巣、膵臓、乳癌及び頭頸部扁平上皮細胞の癌腫において報告されている。今日までAKT-3においては増幅又は変異は報告されていないが、過剰活性化をもたらす欠失変異及び増幅変異がAKT-1と関連して報告されている。一つの変異;E17KはAKT-1の細胞膜への病理学的局在化をもたらし、その活性化を誘発し、下流でのシグナル伝達及び細胞形質転換をもたらす。インビボで、マウスにおいてこの変異が白血病を誘発することが示されている。
染色体10で欠失しているホスファターゼ及びテンシン同族体(PTEN)は、AKT機能を負に制御することが知られている腫瘍抑制遺伝子である。癌において、PTEN機能の喪失は、AKT及びPI-3K経路の他の下流エフェクターの構成的リン酸化をもたらす。欠失変異又はプロモーターメチル化に起因するPTENの喪失は、グリア芽腫癌、子宮内膜癌、肺癌、乳癌、前立腺癌及び甲状腺癌を含むいくつかの異なる癌において報告されている。この喪失は一般にAKTの過剰活性化と関連している。最近の研究では、PTEN遺伝子でのヘテロ接合性(LOH)の喪失が、胃の癌腫におけるAKT活性化及び化学耐性の増大並びに乳房の癌腫におけるプロゲステロン受容体発現の低下と直接相関していることが示されている。
AKT活性化は一般に、通常チロシンキナーゼファミリーの一つである受容体でのシグナル伝達イベントを介して細胞表面で開始される。癌において通常増幅又は過剰発現される二つのチロシンキナーゼ受容体はHER2とEGFRである。HER2を過剰発現する腫瘍においては、しばしばAKTの過剰活性化が見られ、これは卵巣癌、胃癌及び膀胱癌において報告されている。同様に、非小細胞肺癌、乳癌、卵巣癌、最も一般的には悪性度の高い神経膠腫を含むある範囲の癌におけるEGFRを過剰発現する腫瘍、特にEGFRvIIIを活性化する変異を含む腫瘍において、AKTの選択的な活性化が報告されている。
AKT阻害剤の例はWO2008/070134、WO2008/070016及びWO2008/070041に示されている。これらの文献は5員複素環と縮合した特定のナフチリジン化合物を提供している。AKTの他の阻害剤は例えばWO2009/148887及びWO2009/148916に見ることができる。
第1の態様において、本発明は式(I):
Figure 0005923043
(式中、
R1及びR2はそれぞれ、水素、アリール、C1〜C10アルキル、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR3、CONR3aR3b、COR3、CO2R3、NH2、NHR3、NR3aR3b、NHCOR3、NHSO2R3、NR3aCOR3b、NR3aSO2R3b、OH、OR3、SH、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NHR3、SO2NR3aR3b、F、Cl、Br及びIから独立に選択され、各R3、R3a及びR3bはC1〜C10アルキルから独立に選択され、ここで、R3aとR3bは互いに結合してそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み、
別個のR1とR2は互いに結合して、それらが結合しているC原子を含む任意選択で置換され任意選択で飽和した複素環若しくは炭素環を形成していてもよく;或いは、R1とR2は一緒にオキソ又は任意選択でC1〜C10アルキルO-置換されたオキシムであり;
WはO、S、SO、SO2、NR'又はCRaRbであり、R'は水素又はC1〜C10アルキルであり、Ra及びRbはそれぞれ独立に、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから選択され;
Xは存在しないか又はCR4R5であり、R4及びR5はそれぞれ独立に、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから選択され;
Y及びZは独立に置換若しくは非置換の窒素又は炭素であり、ここで、炭素は、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから独立に選択される置換基によって置換されているか、又は窒素の場合、前記置換基はアリール、C1〜C10アルキル、SO2R3、CONHR3、CONR3aR3b、COR3及びCO2R3(R3、R3a及びR3bは上記定義通りである)から選択されるか、或いは、YとZは一緒に、任意選択で置換されたヘテロシクリル又は炭素環基を形成しているか、或いはYはSO2であり;
R7a及びR7bは独立にH及びアルキルから選択され、ここでR7aとR7bは互いに結合して、それらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み;
R6a及びR6bは独立に:H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル及び(C1〜C6)アルキニルから選択され、前記アルキルはOH及びハロから選択される最大で3個の置換基で任意選択で置換されているか;或いは、R6aとR6bは一緒になって各環で3〜7員を有する単環式若しくは二環式の炭素環又は複素環を形成することができ、前記複素環はN、O及びSから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を有し、前記炭素環又は複素環は:(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、CN及びNR3aR3bから選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル及びアルコキシはハロ、CN、OH及びNR3aR3bから選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
環Cyは(C3〜C8)シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、mは0、1、2、3、4又は5であり、各R8は独立に、アルキル、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR9、CONHR9aR9b、COR9、CO2R9、NH2、NHR9、NR9aR9b、NHCOR9、NHSO2R9、NR9aCOR9b、NR9aSO2R9b、OH、OR9、SH、SR9、F、Cl、Br及びIから選択され、各R9、R9a及びR9bは独立にアルキルから選択され、ここでR9a及びR9bはそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含むか、或いはCyはヨウ素であってよい)
の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体を提供する。
本発明の一態様は、以下の構造の群から選択される化合物:
Figure 0005923043
並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体も提供する。
好ましい実施形態では、Xは存在しない。
好ましい実施形態では、R6aとR6bは一緒に、
Figure 0005923043
を形成する、すなわち、これらは好ましくはシクロブタンを形成する。他の好ましい実施形態では、構造Iのフェニル環と結合している基は1-アミノシクロブチルである。
好ましい実施形態では、R6aとR6bは一緒に、
Figure 0005923043
(式中、Rはアルキル基、好ましくはC1〜C6アルキル基である)
を形成している。
好ましい実施形態では、環Cyは非置換C6アリール、すなわちフェニルである。
本発明の化合物の他の実施形態では、式(I)で示すフェニル環はピリジン環で置き換えられている。
YとZとの結合は任意選択で単結合か又は二重結合である。好ましい実施形態では、YとZとの結合は単結合である。
好ましい実施形態では、Xは存在せず、Yはカルボニルであり、Zは任意選択で置換されたアミノであるか、又はXは存在せず、Yは任意選択で置換されたアミノであり、Zはカルボニルである。これらの実施形態では、Wは好ましくはCH2又はO、より好ましくはOである。これらの同じ実施形態では、R1及びR2は好ましくは水素である。これらの実施形態では、アミノが置換されている場合、それは好ましくはメチル又はアセトアミド置換されている。
好ましい実施形態では、Y及びZと結合している置換基はY及びZ自体と一緒に、5若しくは6員の任意選択で置換された炭素環又は複素環を形成している。
特に好ましい実施形態では、Y及びZと結合している置換基はY及びZ自体と一緒に、
Figure 0005923043
(式中、Rは
Figure 0005923043
である)
の群から選択される部分を形成している。
本発明の化合物の特に好ましい一つの実施形態では、環Cyはヨウ素原子で置き換えられている。
Cyがアルキルシクロアルキルである好ましい実施形態では、Cyはメチルシクロプロピルである。
好ましい実施形態では、WはCH2か又はOである。特に好ましい一つの実施形態では、WはCH2である。他の特に好ましい一つの実施形態では、WはOである。
本発明の化合物が、一緒になって
Figure 0005923043
を形成する、すなわちそれらが、それにシクロブタン環が結合しているベンゼン環より遠位において追加的に極性置換基を有するシクロブタンを形成するようになっているR6a及びR6b基を有する場合、その極性置換基は、それから懸垂する基R7a及びR7bを有する窒素原子に対してトランスの関係であることが好ましい。
本発明による化合物の他の好ましい実施形態を、本明細書を通して、特に実施例において示す。特に好ましいものは、試験してより高い活性を有する特定の化合物である。より高い活性を有する化合物は低い活性を有する化合物より好ましい。
「アルキル基」という用語は、少なくとも炭素と水素を含み、1〜15個の炭素原子、例えば1〜10個の炭素原子を含む脂肪族基を指す。そのアルキル基との結合は炭素原子を介している。
「Cnアルキル」基は、n個の炭素原子を含む脂肪族基を指す。例えば、C1〜C10アルキル基は1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個の炭素原子を含む。
アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。
アルキル基は環構造を含まない。
例えば、「シクロアルキル」基は少なくとも1個の環を含む。シクロアルキル基との結合はシクロアルキル基の環を介していると理解される。各環は3〜10個の原子、例えば4〜8個又は5〜7個の原子を含むことができる。各環は炭素原子だけを含むか、又は炭素原子とO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含むように独立に選択される。シクロ-ヘテロアルキル基(すなわち、1個又は複数のヘテロ原子を含むシクロアルキル基)については、シクロアルキル基との結合は炭素原子を介していても、また、1個若しくは複数のヘテロ原子が環中に含まれていれば、結合は環中に含まれるヘテロ原子を介していてもよい。
例えば、シクロアルキル基は単環式であっても二環式であってもよい。
したがって、「Cnシクロアルキル」基はn個の炭素原子を含む。n個の炭素原子のすべてがそのシクロアルキル基の環中に含まれても、また、炭素の一つ又は複数がその環中に含まれておらず、その代わりその環から分岐した一つ又は複数の鎖を形成していてもよい。
Cnアルキル基が、m個の炭素原子を含む別個のCmアルキル基と結合して、例えば複素環を形成している場合、その二つのアルキル基は合計m+n個の炭素原子を含むことになる。
アルケニル基又はアルキニル基は少なくとも2個の炭素原子を含むことができる。アルケニル基又はアルキニル基の任意の不飽和部分は非芳香族と理解される(芳香族基は「アリール」の定義の範囲に含まれる)。アルケニル基又はアルキニル基の任意の部分は不飽和であってよく、例えばアルケニル基又はアルキニル基の直鎖状又は分岐状部分は炭素-炭素二重結合又は炭素-炭素三重結合を含むことができる。アルケニル基又はアルキニル基との結合は、アルケニル基又はアルキニル基の不飽和部分を介していても、また、その基の不飽和部分を介していてもよい。
例えば、アルケニル基又はアルキニル基は、1〜4個の炭素-炭素二重結合又は1〜3個の炭素-炭素三重結合、或いは炭素-炭素二重結合と炭素-炭素三重結合の組合せの一つ〜四つを含むことができる。
ヘテロアルキル基は1個又は複数のヘテロ原子で置換されている。二つ以上のヘテロ置換基が存在する場合、特定の官能基(例えば、アミド基)の一部を形成していない限り、置換基は互いに独立に選択される。
ヘテロ原子置換基は他の炭素含有基で置換されていてよい。この場合、置換アルキル基を定義するCn又はCmという接頭語は、その基の中に含まれる、すなわち置換された任意のヘテロ原子基中に含まれる炭素原子を含む炭素の合計数を指し、その合計アルキル基は上記で定義したように1〜15個の炭素原子を含む。
したがって、アルキル基が置換されている場合、それは、例えばCN、CO2H、CONH2、CONHR、CONRaRb、CO2R、NH2、NHR、NRaRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、Br及びIの一つ又は複数を含むことができる。ここで各R、Ra及びRbは、これらの基が各基の炭素原子を介して結合している原子と結合している独立に選択される基(例えば、アルキル/アリール基)であり、ここでRa及びRbが、これらが結合しているヘテロ原子を含む複素環を形成することを含む。例えばこれらが結合しているヘテロ原子を含む環を形成する二つのCm〜Cnアルキル部分を含む基は、C2m〜C2n個の炭素原子を含むことができる。
非置換アルキル基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル(分岐状又は非分岐状)、ヘキシル(分岐状又は非分岐状)、ヘプチル(分岐状又は非分岐状)、オクチル(分岐状又は非分岐状)、ノニル(分岐状又は非分岐状)及びデシル(分岐状又は非分岐状)が含まれる。
非置換飽和シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、2-メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。
「アリール基」という用語は、芳香族である少なくとも1個の環と1〜15個の炭素原子、例えば1〜10個の炭素原子を含む基を指す。アリール基が特定の位置で置換されていると表示されている場合、アリール基との結合の位置は、そのアリール基の任意の非芳香族側鎖を介してアリール基と結合している位置ではなく、アリール基自体の芳香環上である。例えば、R1がCR1中のアリール基である場合、Cはそのアリール基の芳香族部分と結合している。
ヘテロアリール基は、炭素原子とO、N及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子の両方を含む。ヘテロアリール基(すなわち、1個又は複数のヘテロ原子を含むアリール基)については、ヘテロアリール基との結合は、炭素原子を介していても、環中に含まれるヘテロ原子を介していてもよい。
ヘテロアリール基の環中に含まれるヘテロ原子は置換されて、例えばN-オキシドを形成していてよいことに留意されたい。
例えば、芳香族基は単環式であっても二環式であってもよく、二環系の環の一方又は両方は芳香族である。
アリール基又はヘテロアリール基の例には、アクリジニル、フェニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、ナフチル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリン、ベンズイミダゾリル及びメラミニル(melaminyl)が含まれる。
「複素環」という用語は、その環系内に1個又は複数のヘテロ原子を含むシクロアルキル基とその環系内に1個又は複数のヘテロ原子を含むアリール基の両方をその範囲内に含むことに留意されたい。
複素環基は、様々なピラゾール、イミダゾール及びトリアゾールのいずれであってもよく、様々なピラゾール、イミダゾール及びトリアゾールの酸素及び/又は硫黄含有類似体、すなわちオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール及びイソチアゾール並びに誘導体を含むことができる。
「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素及びヨウ素から選択される基を指す。
ここで本発明をさらに説明する。以下の節で、本発明の異なる態様をさらに詳細に定義する。定義される各態様は、明らかにそれと反対のことが示されていない限り、一つ又は複数の他の任意の態様と組み合わせることができる。具体的には、好ましいか又は有利であると示されている任意の特徴を、好ましいか又は有利であると示されている一つ又は複数の他の任意の特徴と組み合わせることができる。
完全を期すために、本明細書で使用する特定の化学式は局在化されていない系を定義することも留意されたい。この定義は、芳香族性の定義として当業界で公知であり、例えば、(4n+2)個の電子(nは整数である)を含むモノ-、ジ-又はトリ環系の存在を表すことができる。言い換えれば、これらの系は、ヒュツケルの芳香族性を示すことができる。
どの態様においても、本発明の化合物は、立体化学のいくつかの態様を有することができる。例えば、これらの化合物は、キラル中心及び/又は面及び/又は軸を有することができる。したがって、これらの化合物は、単一の立体異性体、単一のジアステレオマー、立体異性体の混合物又はラセミ混合物として提供することができる。立体異性体は、同じ分子式と結合原子の配列を有するが、その原子及び/又は基の空間的配置が異なる分子を指すことは当業界で公知である。
さらに、本発明の化合物は互変異性を有することができる。各互変異性体は本発明の範囲に包含されるものとする。
さらに、本発明の化合物はプロドラッグとして提供することができる。プロドラッグは、一般にインビボで、本明細書で説明する薬物の一つの形態から活性な形態へ転換される。例えば、プロドラッグは、シクロブタンと結合したアミンを生理的に加水分解性のアミドとして保護することによって形成させることができる。代替的に又は付加的に、Y若しくはZ又はそれらと結合する任意の部分はNHであり、これらの一つ又は複数を、生理的に加水分解性のアミドとして保護することができる。
Xが「存在しない」本発明のこれらの化合物においては、その代わり単一の共有結合が存在し、したがってW及びYは、R1及びR2置換を有する同じ炭素原子と結合している。
さらに、本発明の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態又は共結晶の形態で提供することができる。例えば、これらの化合物は、プロトン化したアミン基をもつように提供することができる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、酸又は塩基を加えることによって形成されるイオン化合物を指す。この用語は、例えばインビボで患者と接触させて使用するのに適していると当業界で考えられている塩を指し、薬学的に許容される塩は一般にその非毒性、非刺激性の特徴のため選択される。
「共結晶」という用語は、非イオン性相互作用を含むことができる多成分の分子結晶を指す。
薬学的に許容される塩及び共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、一つ若しくは複数の適切な溶媒中でその遊離塩基又は酸形態の化合物、化学量論量又は過剰量の所望の塩を形成する無機又は有機の酸又は塩基と反応させるか、或いは、その化合物を、共結晶を形成できる別の薬学的に許容される化合物と混合することによって調製することができる。
患者と接触して使用するのに一般に適していることが当業界で公知である塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩及び酒石酸塩を含む無機及び/又は有機酸から誘導される塩が含まれる。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムをもとにしたカチオンを含むことができる。さらには、適切な薬学的に許容される塩を概観しているいくつかの文献、例えばIUPACから出版されているHandbook of pharmaceutical saltsを参照されたい。
さらに、本発明の化合物は時には両性イオンとして存在することができ、これらも本発明の一部として考慮される。
本発明の化合物は、これらに限定されないが、癌、特にそのサブユニットのいずれかの中における変異に続いて起こるものなどのキナーゼ自体の中での直接的変化か、或いはこれらに限定されないが増進したPI3K又はPDK活性を含む、増進した上流活性によって起こるAKTの過剰活性に伴う癌を含む異常な細胞増殖に伴う病状の治療において有用である。増進しPI3K活性は腫瘍サプレッサーPTENの欠失によって生じる可能性がある。
例えば、それらの癌には、噴門癌、肺癌、消化管癌、尿生殖路の癌、肝臓癌、骨癌、神経系の癌、婦人科癌、血液癌、皮膚癌及び副腎癌が含まれる。
例えば、それらの癌には、副腎腫瘍、胆管癌、膀胱癌、血液癌、骨及び結合組織の癌、脳及び中枢神経系の癌、乳癌、頸部癌、結腸癌及び直腸癌(結腸直腸癌)、子宮内膜癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、腎臓癌、喉頭部癌、白血病、肝臓癌、肺癌、リンパ腫、縦隔腫瘍、黒色腫(悪性黒色腫)、中皮腫、多発性骨髄腫、鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経内分泌腫瘍、非ホジキンリンパ腫、口腔癌、食道癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、下垂体部腫瘍、前立腺癌、唾液腺癌、肉腫、皮膚癌、脊椎癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌及び外陰癌が含まれる。
本発明の化合物は、上記の疾患、特に癌を治療するのに有用な医薬品を調製するのにも有用である。
本発明の化合物は、AKTタンパク質ファミリーの一つ又は二つを、他のAKTアイソフォームより選択的に阻害することができる。例えば、これらの化合物は、AKT1、AKT2又はAKT3の一つ又は二つを、AKTの他のアイソフォームより選択的に阻害することができる。
例えば、本発明の化合物は少なくともAKT1及び/又はAKT2を阻害することができる。例えば、これらの化合物は、AKT1及び/又はAKT2を、AKT3より選択的に阻害することができる。
本発明はさらに、それを必要とする哺乳動物に薬学的に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む、AKT活性を阻害する方法を対象とする。
本発明の化合物は、標準的な薬剤実務にしたがって、単独か、又は医薬組成物中で薬学的に許容される担体、添加剤若しくは賦形剤と混合して、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる。これらの化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸及び局所を含む経口又は非経口の投与経路で投与することができる。
本発明はまた、癌の治療において本発明の化合物を第2の薬物と併用することも本発明の範囲に含む。その第2の薬物は、癌の治療において当業界ですでに公知の薬物であってよい。本発明は、放射線治療の段階を含むレジームにおいて、本発明の化合物を使用することも含む。
特に、癌はしばしば治療に対して耐性を示すようになる。本発明の化合物を含む薬物の組合せを投与することによって、耐性の増大を遅延させるか又はそれを克服することができる。
例えば、本発明の化合物と併用できる薬物は、本発明の化合物が標的とするのと同じか又は類似した生物学的経路を標的とするか、或いは、それと異なるか又は関係のない経路に対して作用することができる。
治療を受ける疾患に応じて、様々な組合せ相手を本発明の化合物と併用することができる。第2の活性成分には、これらに限定されないが:シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソウレア及びベンダムスチンを含むアルキル化剤;シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン及びサトラプラチンを含む白金誘導体;ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビン及びビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロン並びにオーロラ及びポロキナーゼを含む有糸分裂キナーゼの阻害剤を含む抗分裂剤;アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトセシン及びカンプトセシンの類似体を含むトポイソメラーゼ阻害剤;5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサート及びペメトレキセドを含む代謝拮抗物質;イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ及びラパチニブを含むタンパク質キナーゼ阻害剤;ボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤;バルプロエート及びSAHAを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤;ベバシズマブを含む抗血管新生剤;トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブを含むモノクローナル抗体;ゲムツズマブ オゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタンを含むモノクローナル抗体の抱合体;抗エストロゲン(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン(フルタミド、ビカルタミド)及び黄体化ホルモンの類似体又はアンタゴニストを含むホルモン療法剤が含まれる。
併用療法に関して、本発明の化合物は別個に、逐次的に、同時に若しくは並行して投与するか、又は上記したもののいずれかなどの一つ若しくは複数の標準的な治療薬と時間順序で投入する(stagger)ことができる。
本発明は、臨床用途に適した医薬組成物も提供する。
具体的には、医薬組成物は、薬剤用担体、及びその中に分散された治療有効量の本発明の化合物を含むことができる。組成物は固体であっても液体であってもよい。薬剤用担体は一般に用いられる投与の種類をもとに選択され、その薬剤用担体は例えば固体であっても液体であってもよい。本発明の化合物は、薬剤用担体と同じ相内にあっても異なる相内にあってもよい。
医薬組成物は、例えば添加剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、乳化剤、懸濁化剤、溶媒、安定剤、吸収促進剤及び/又は軟膏基剤を混合することによって、その特定の用途及び目的にしたがって処方することができる。組成物は、経口、注入、経直腸又は局所投与に適していてよい。
例えば、医薬組成物は、錠剤、コーティング錠剤、硬質若しくは軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態などで、経口で投与することができる。投与は、例えば坐剤を用いて経直腸で、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を用いて局所又は経皮で、或いは、例えば注射可能な薬剤を用いて非経口で実施することもできる。
錠剤、コーティング錠剤又は硬質ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を、薬剤として不活性な無機又は有機添加と混合することができる。適切な添加剤の例には、ラクトース、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が含まれる。軟質ゼラチンカプセル剤で使用するのに適した添加剤には、例えば植物油、ワックス、油脂及び半固体又は液体のポリオールが含まれる。
液剤及びシロップ剤の調製のための添加剤には、例えば水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが含まれる。
注射可能な液剤のための添加剤には、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が含まれる。
坐剤用並びに局所及び経皮投与のための添加剤には、例えば天然油若しくは硬化油、ワックス、油脂及び半固体若しくは液体のポリオールが含まれる。
医薬組成物は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着臭剤、緩衝剤、コーティング剤及び/又は酸化防止剤も含むことができる。
併用療法のために、第2の薬物を、本発明での医薬組成物中に含めて提供することも、また別個に提供することもできる。
したがって、経口投与のための医薬処方物は、例えば顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、懸濁剤又は乳剤であってよい。例えば静脈内、筋肉内又は皮下使用のための非経口注射用には、例えば等張液を作製するための塩及び/又はグルコースを含む他の物質を含む滅菌水溶液を提供することができる。抗癌剤は坐剤若しくはペッサリー剤の形態で投与することも、また、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤若しくは粉剤(dusting powder)の形態で局所投与することもできる。
本発明の化合物は、本明細書で説明するような本発明による化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む癌を治療又は防止する方法にも関する。好ましい実施形態では、その方法は、放射線治療の段階を含むレジームにおいて本発明の一つ又は複数の化合物を使用することを含む。
［実施例］
ここで、本発明をいくつかの実施例と関連させて説明することとする。
実施例1〜153を以下で説明する方法にしたがって合成した。次いで、以下に説明するようにしてこれらのIC50値を判定し、それを以下の表に示す。ここで、化合物番号は実施例の番号と対応する。
Figure 0005923043
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Figure 0005923043
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さらに、AKT/PI3K経路の様々なメンバーのリン酸化状態をELISAにより試験した。例えば、実施例4は、48時間で測定してIC50<0.1μMでGSK3βリン酸化の阻害を引き起こす。
表から、いくつかの実施例は、一つ又は複数のAKTアイソフォームについて、それ以外のアイソフォームより選択性を示すことが分かる。例えば、AKT3と比較して、AKT1及び/又はAKT2について、より高い活性が観察される。
さらに、インビトロでの細胞増殖アッセイにおいて化合物の活性を試験した。代表的な実施例(例えば4、28及び31)は、IC50<10μMで、PC3及び/又はLnCaP細胞系の増殖阻害を示す。
略語
AcOH:酢酸;nBuLi:n-ブチルリチウム;BINAP:2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル;DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン;DCM:ジクロロメタン;DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;DMA:N,N-ジメチルアセトアミド;DMAP:4-ジメチルアミノピリジン;DME:ジメトキシエタン;DMF:N,N-ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;EDCl:1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EtOAc:酢酸エチル;h:時間:HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;HCl:塩酸;HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;IMS:工業用変性アルコール:M:モル(の);MeOH:メタノール;NMP:Nメチル-2-ピロリドン;NMR:核磁気共鳴;Min:分;RT:室温;SCX:SCX-強カオン交換;TBAF:テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;THF:テトラヒドロフラン;TMSCl:トリメチルシリルクロリド
一般的実験条件
1H NMRスペクトルは、三重共鳴5mmプローブを備えたVarian Unity Inova(400MHz)分光計、5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えたBruker Avance DRX(400MHz)、5mm QNPプローブを備えたBruker Avance(500MHz)分光計又は標準5mm二重周波数プローブを備えたBruker Avance DPX(300MHz)分光計を用いて室温で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表す。
保持時間(RT)及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)実験は以下の方法のうちの一つを用いて実施した。
方法A:システムは、Surveyor LCシステム及び200ポジションオートサンプラーを備えたThermoFinnigan LCQ Advantage質量分析計からなる。分光計は正及び負イオンモードで動作するエレクトロスプレイソースを有する。LC-MS実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Luna3ミクロンC18 50×2mm;移動相-A)水0.1%ギ酸B)アセトニトリル0.1%ギ酸
Figure 0005923043
スプリット-インラインSurveyor DAD検出でESIソースについて100μl/分スプリットで。
検出-MS、UV
MSイオン化方法-エレクトロスプレイ(正及び負イオン)
全実験時間-11分間(約)
方法B:システムは、Waters996ダイオードアレイ検出器を備えたWaters1525LCシステムと連結されたWaters ZMD四重極質量分析計からなる。サンプル注入はWaters2700オートサンプラーで実施する。分光計は正及び負イオンモードで動作するエレクトロスプレイソースを有する。Sedex85蒸発光散乱検出器を用いて追加的な検出を実行する。
LC-MS実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Luna3ミクロンC18(2)30×4.6mm又は同等のもの。移動相-A)水0.1%ギ酸B)メタノール0.1%ギ酸
Figure 0005923043
スプリット-インラインWaters996DAD検出でESIソースについて200μl/分スプリットで。
検出-MS、ELS、UV
MSイオン化方法-エレクトロスプレイ(正及び負イオン)
全実験時間-6分間(約)
方法C:システムは、PDA UV検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムと連結されたWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計からなる。分光計は、正及び負イオンモードで動作するエレクトロスプレイソースを有する。LC-MS実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Acquity BEH C18 1.7um 100×2.1mm、40℃保持又はAcquity BEH Shield RP18 1.7um 100×2.1mm、40℃保持。移動相-A)水0.1%ギ酸B)アセトニトリル0.1%ギ酸
Figure 0005923043
検出-MS、UV PDA
MSイオン化方法-エレクトロスプレイ(正/負イオン)
方法D:システムは、UVダイオードアレイ検出器及びオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムと連結されたAgilent Technologies6140シングル四重極質量分析計からなる。分光計は、正及び負イオンモードで動作する多重モードイオン化ソース(エレクトロスプレイ及び大気圧化学イオン化)を有する。LC-MS実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1.8ミクロン50×2.1mm、40℃保持。移動相-A)水0.1%ギ酸B)アセトニトリル0.1%ギ酸。
Figure 0005923043
検出-MS、UV
MSイオン化方法-多重モード(正及び負イオン)
全実験時間-2.50分間(約)
方法E:システムは、多波長検出器及びオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1200 Preparative LCシステムと連結されたAgilent Technologies 6120シングル四重極質量分析計からなる。分光計は、正及び負イオンモードで動作する多重モードイオン化ソース(エレクトロスプレイ及び大気圧化学イオン化)を有する。フラクションコレクションは質量感応式(mass-triggered)である。精製実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Waters XBridge(商標)Prep C18 5μm OBD(商標)19×50mmカラム、室温で。移動相-A)水0.1%水酸化アンモニウムB)0.1%水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル/水95:5。
Figure 0005923043
検出-MS、UV
MSイオン化方法-多重モード(正及び負イオン)
全実験時間-10分間(約)
方法F:システムは、多波長検出器及びオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1200 Preparative LCシステムと連結されたAgilent Technologies 6120シングル四重極質量分析計からなる。分光計は、正及び負イオンモードで動作する多重モードイオン化ソース(エレクトロスプレイ及び大気圧化学イオン化)を有する。フラクションコレクションは質量感応式である。精製実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Waters XBridge(商標)Prep C18 5μm OBD(商標)30×100mmカラム、室温で。移動相-A)水0.1%水酸化アンモニウムB)0.1%水酸化アンモニウムを含むアセトニトリル/水95:5。
Figure 0005923043
検出-MS、UV
MSイオン化方法-多重モード(正及び負イオン)
全実験時間-18分間(約)
方法G:システムは、Agilent1200ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent1200LCシステムと連結されたAgilent6110四重極LC/MS質量分析計からなる。サンプル注入はAgilent 1200オートサンプラーで実施する。分光計は、正及び負イオンモードで動作するエレクトロスプレイ及びAPCIソースを有する。精製実験を、提供された各サンプルについて以下の条件を用いて実施する:LCカラム-Sunfire 5ミクロンC18(2)15×4.6mm又は同等のもの。移動相-A)水0.1%ギ酸B)ACN0.1%ギ酸
スプリット-ESI/APCIソースについて40/分のスプリット
検出-MS、UV
MSイオン化方法-エレクトロスプレイ及びAPCI(正及び負イオン)
全実験時間-6又は20分間(約)
マイクロ波による実験を、CEM Explorer(商標)又はBiotage Initator(商標)装置を用いて実施した。60〜300℃の温度を達成し、最大で20バールの圧力を達成することができた。
別段の表示のない限り、構造の命名はChemBioDraw 11(CambridgeSoft)による「構造=名称」を用いた。上記ソフトウェアで命名したいくつかの化合物は「S」及び「R」で表された立体中心を有するが、これらは通常「シス」又は「トランス」と表示される。これらの化合物について、示した構造は作製した化合物のうちの代表的なものである。
別段の表示のない限り、出発原料及び中間体は市場の供給業者から入手するか、文献の手順(例えばWO2008/070016、WO2009/148887及びWO2009/148916)にしたがって調製するか、又は、当業者に明らかな標準的転換によった。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(150mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-フェニルアセチル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25.0g、68mmol)の溶液を窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。得られた褐色溶液を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を黄色/褐色固体(30.6g、定量的収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.48 (10H, m), 5.09 (1H, br s), 2.74 (6H, s), 2.45-2.60 (4H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.10-1.52 (9H, br m)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
酢酸(120mL)に、モレキュラーシーブ(5Å、1.50g)、tert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(8.00g、19.0mmol)及び3-アミノ-2-シクロヘキセン-1-オン(3.20g、28.8mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(160mL)とジクロロメタン(160mL)に分配させ、モレキュラーシーブからデカントした。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×160mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(2×160mL)、ブライン(160mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色/褐色固体を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を黄色固体(3.30g、37%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.24-7.27 (3H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 5.01 (1H, br s), 3.26 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.42-2.55 (4H, m), 2.26 (2H, p), 2.00-2.10 (1H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 1.12-1.44 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.54分, M+H+ = 469.15。
ステップ3:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(11mg、0.023mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(10mg、91%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.31 (3H, t), 7.21 (2H, dd), 3.26 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.72-2.81 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.20-2.30 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.09分, M+H+ = 368.91。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンオキシム
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-(ヒドロキシイミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(2.0mL)中のtert-ブチル-(1-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン(80mg、0.17mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(65mg、0.9mmol)及びピリジン(75μL、0.9mmol)を加えた。得られた黄色溶液を窒素雰囲気下、90℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を水(2.0mL)と混合し、ジクロロメタン(3×2.0mL)に抽出した。一緒にした有機相をブライン(2×4.0mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、95:5〜60:40で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(47mg、56%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.30 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.2-1.4 (br s, 9H)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンオキシム
tert-ブチル(1-(4-(5-(ヒドロキシイミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.017mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(3mg、35%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.45 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.56-2.6 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H)。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンO-メチルオキシム
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-(メトキシイミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(2.0mL)中のtert-ブチル-(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(90mg、0.19mmol)の溶液に、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(80mg、0.96mmol)及びピリジン(80μL、0.99mmol)を加えた。得られた黄色溶液を窒素雰囲気下、90℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を水(2.0mL)と混合し、酢酸エチル(3×2.0mL)に抽出した。一緒にした有機相をブライン(2×4.0mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、95:5〜60:40で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(44mg、46%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.29 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.26-7.32 (5H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.83 (2H. t), 2.36-2.52 (4H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.01 (2H, p), 1.81-1.92 (1H, m), 1.15-1.50 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 8.28分, M+H+ = 498.10。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンO-メチルオキシム
tert-ブチル(1-(4-(5-(メトキシイミノ)-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(44mg、0.088mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(32mg、73%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.35 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.30 (3H, t), 7.18-7.23 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.05 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.03 (2H, p), 1.91-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.57分, M+H+ = 398.10。
1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(500mg、1.06mmol)を5mlの無水N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセテートに溶解した。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃で2.5時間加熱した。TLC及びLC-MS分析により出発原料が完全に消費されていることが分かった。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をn-ヘキサン(10ml)に1時間スラリー化した。懸濁液をろ過し、固形物を恒量に達するまで乾燥して所望の生成物を鮮明黄色固体(420mg、76%収率)として得た。LCMS(方法A):RT=6.89分、M+H+=524;RT=8.37分、M+H+=497。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1500μL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.07mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(15μL、0.23mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、95:5〜60:40で勾配溶離)で精製し、ジエチルエーテル(1mL)にスラリー化して所望の生成物を白色固体(6mg、16%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.15 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 9H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.45-2.51 (m, 4H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.3-1.5 (br s, 9H)。
ステップ3:1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(6mg、0.012mmol)をTFA(0.8mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(3mg、50%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 1H)。
1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート及びtert-ブチル(1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(2mL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.19mmol)の溶液にメチルヒドラジン(30μL、0.57mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、99:1〜70:30で勾配溶離)で精製して所望の生成物tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを白色固体(14mg、15%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 6H), 4.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.36 (br s, 2H), 2.86-3.01 (m, 4H), 2.43-2.55 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.49-1.68 (br s, 9H). 1H-1H NOESY(500MHz、CH3OD)7.22(s,1H)と3.94(s,3H)の間に正の相関。
カラム(45mg)からの混合画分を、分取HPLC(方法G、勾配中に0.1%FA/H2O 5〜95%0.1%FA/ACN、20分間稼働)で精製して所望の生成物tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートを白色固体(9mg、10%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.83 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.22-3.33 (br m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.50-1.62 (br s, 9H). LCMS (方法A): RT = 7.36分, M+H+ = 507。
ステップ2A:1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14mg、0.027mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(1mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(7mg、50%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.70-2.80 (br m, 2H), 2.52-2.61 (br m, 2H), 2.15-2.29 (br m, 1H), 1.88-2.00 (br m, 1H)。
ステップ2B:1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(3mg、0.006mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(1mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(0.65mg、22%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 3H), 7.27-7.36 (br m, 5H), 4.19 (s, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.73-2.83 (br m, 2H), 2.54-2.66 (br m, 2H), 2.18-2.33 (br m, 1H), 1.92-2.03 (br m, 1H). LCMS (方法A): RT = 4.21分, M+H+ = 407。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水テトラヒドロフラン(10mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.00g、2.13mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド、THF中に1M(4.69mL、4.69mmol)を10分間かけて滴下して深紅色懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で15分間撹拌した。これに二硫化炭素(142μL、2.35mmol)を5分間かけて滴下して深紅色溶液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(294μl、4.69mmol)を加え、混合物を室温で90分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(40mL)で希釈し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。一緒にした有機相を50:50水:ブライン(40mL)で洗浄し、次いでブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を鮮明黄色固体(1.21g、99%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.23-7.28 (3H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.31 (2H, br s), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.42-2.57 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 1.12-1.47 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 8.64分, M+H+ = 573.13。
ステップ2:メチル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
無水テトラヒドロフラン(2.8mL)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(140mg、0.24mmol)の撹拌溶液に、メタノール(2.2mL)中の水酸化ナトリウム(96mg、2.4mmol)の溶液を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を1M HCl溶液(3mL)で希釈し、酢酸エチル(3×6mL)に抽出した。一緒にした有機相をブライン(3×6mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を褐色固体(126mg、定量的収率)として得た。LCMS(方法A)RT=7.56分、M+H+=527.14。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(3-ヒドロキシ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1500μL)中のメチル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(60mg、0.11mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(9μL、0.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で18時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール、99:1〜90:10で勾配溶離)で精製し、ジエチルエーテル(1mL)にスラリー化して所望の生成物を白色固体(19mg、33%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.94 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.21-7.29 (5H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 3.18 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.31-2.50 (4H, m), 2.00-2.12 (1, br m), 1.76-1.91 (1H, br m), 1.09-1.48 (br m). LCMS (方法A) RT = 5.57分, M+H+ = 509.17。
ステップ4:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
tert-ブチル(1-(4-(3-ヒドロキシ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(19mg、0.037mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(3mg、17%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.05 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 3.25 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.72-2.82 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.40分, M+H+ = 409.19。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3a-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3(3aH)-オン
Figure 0005923043
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3a-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3(3aH)-オン
ステップ1:メチル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-6-メチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート
無水THF(1.0mL)中のメチル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(65mg、0.12mmol)の溶液を窒素雰囲気下で0℃に冷却し、次いでカリウムtert-ブトキシド溶液(THF中に1M、150μL、0.15mmol)を滴下した。混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでヨウ化メチル(10μL、0.16mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、さらに4時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2.0mL)で希釈し、1M HCl溶液(2.0mL)、ブライン(2×2.0mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を褐色固体(54mg、83%収率)として得た。LCMS(方法A)RT=7.92分、M+H+=541.18。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(3a-メチル-3-オキソ-8-フェニル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1300μL)中のメチル2-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-6-メチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-6-カルボキシレート(54mg、0.10mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(8μL、0.16mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で5時間還流加熱し、追加のヒドラジン一水和物(40μL、0.82mmol)を加え、混合物を18時間還流加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を黄色固体(12mg、23%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.23-7.28 (3H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 3.32-3.44 (1H, m), 3.19-3.32 (1H, br m), 2.41-2.60 (4H, br m), 2.26-2.35 (1H, dd), 1.97-2.11 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.14-1.44 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.60分, M+H+ = 523.17。
ステップ3:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3a-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3(3aH)-オン
tert-ブチル(1-(4-(3a-メチル-3-オキソ-8-フェニル-3,3a,4,5-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.023mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(9mg、60%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.15 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.36 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, dd), 2.72-2.84 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.19-2.39 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 1.43 (3H, s). LCMS (方法A) RT = 3.76分, M+H+ = 423.16。
1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1.7mL)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.35mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(25μL、0.52mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20で勾配溶離)で精製して所望の生成物を黄色固体(53mg、28%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.94 (1H, s), 7.16-7.24 (4H, m), 7.11-7.16 (3H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, br m), 1.88-2.01 (1H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 1.00-1.35 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.94分, M+H+ = 539.15。
ステップ2:1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(53mg、0.098mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(24mg、37%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (1H, br s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 3.26 (2H, t), 2.97 (2H, br t), 2.72-2.82 (2H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.19-2.30 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.06分, M+H+ = 439.14。
1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(2mL)とメタノール(2mL)の混合液中のtert-ブチル(1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(158mg、0.29mmol)の溶液に、oxone(登録商標)(モノ過硫酸塩化合物、1.08g、1.76mmol)の水溶液(4mL)を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3溶液(4mL)を滴下してクエンチし、酢酸エチル(3×8mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(8mL)、ブライン(8mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、92:12〜100:0で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(44mg、26%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.17-7.25 (5H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 3.24 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.15 (3H, s), 2.18-2.51 (4H, br m), 1.96-2.10 (1H, br m), 1.68-1.80 (1H, br m), 1.09-1.38 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.59分, M+H+ = 571.11。
ステップ2:1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.070mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(18mg、37%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.31-7.35 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.74-2.82 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.81分, M+H+ = 471.16。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-アミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルアミノ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(873μl)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.18mmol)の溶液にメチルアミン(THF中に2M、87μl、0.18mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。追加のメチルアミン(THF中に2M、873μl、1.746mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。ヒドラジン一水和物(25.4μl、0.52mmol)を加え、混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH、100:0〜90:10で勾配溶離)で精製して無色固体(47mg、52%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.16-7.22 (3H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.10 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.22-2.60 (6H, br m), 1.97-2.09 (1H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.03-1.53 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 5.34分, M+H+ = 522.19。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-アミン
tert-ブチル(1-(4-(3-(メチルアミノ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(47mg、0.090mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(31mg、53%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.30-7.50 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 3.30 (2H, t), 2.98 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.31 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.28分, M+H+ = 422.18。
2-((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(873μl)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.18mmol)の溶液にエタノールアミン(10.6μl、0.18mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。追加のエタノールアミン(106μl、1.75mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で18時間加熱した。ヒドラジン一水和物(25.4μl、0.52mmol)を加え、混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH、100:0〜90:10で勾配溶離)で精製して無色固体(51mg、53%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, s), 7.18-7.28 (4H, br m), 7.10-7.16 (3H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 5.11 (1H, br s), 3.74 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.19-2.58 (4H, br m), 1.95-2.08 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 1.03-1.49 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 5.20分, M+H+ = 552.24。
ステップ2:((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
tert-ブチル(1-(4-(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.045mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(22mg、71%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.34 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 3.78 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.30 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.71-2.82 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.30分, M+H+ = 452.17。
1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(873μl)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ビス(メチルチオ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.18mmol)の溶液にモルホリン(76μl、0.87mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。ヒドラジン一水和物(12.7μl、0.26mmol)を加え、混合物を80℃で1時間加熱した。追加のヒドラジン一水和物(72μl、1.48mmol)を加え、混合物を80℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン:酢酸エチル、92:2〜100:0で勾配溶離)で精製して白色固体(30mg、30%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.23-7.28 (2H, m), 7.18-7.24 (3H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 4.95-5.44 (1H, br m), 3.82 (4H, t), 3.24 (2H, t), 3.21 (4H, t), 2.91 (2H, t), 2.19-2.64 (4H, br m), 1.97-2.09 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.10-1.46 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.18分, M+H+ = 578.24。
ステップ2:(1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.052mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(23mg、63%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.33 (3H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 3.86 (4H, t), 3.26 (2H, t), 3.22 (4H, t), 2.98 (2H, t), 2.73-2.82 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.74分, M+H+ = 478.23。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-3-オール
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-(ヒドロキシイミノ)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水THF(30mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.00g、2.134mmol)の溶液にカリウムtert-ブトキシド(THF中に1M、2.56ml、2.56mmol)を10分間かけて滴下して深紅色溶液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。これに、亜硝酸イソペンチル(0.286ml、2.134mmol)を5分間かけて滴下して赤色溶液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で1時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を水(5mL)に再溶解し、1M HCl溶液(5mL)で酸性化し、酢酸エチル(3×10mL)に抽出した。一緒にした有機相を水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を褐色固体(436mg、41%収率))として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 5.04 (1H, br s), 3.38 (2H, t), 3.29 (2H, t), 2.26-2.59 (4H, br m), 2.01-2.12 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.15-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.74分, M+H+ = 498.13。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(3.0mL)中のtert-ブチル(1-(4-(6-(ヒドロキシイミノ)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(300mg、0.603mmol)の溶液にアセトアルデヒド(68.1μl、1.206mmol)を加え、次いで水酸化アンモニウム(329μl、2.53mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、乾燥して粗生成物を褐色固体(306mg、97%収率)として得た。
このうちの50mgの分量をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH、100:0〜50:50で勾配溶離)でさらに精製して所望の生成物を褐色固体(10mg)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, s), 7.15-7.24 (7H, m), 7.09-7.14 (2H, br m), 3.19 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.20-2.52 (4H, br m), 2.30 (3H, s), 1.93-2.06 (1H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 1.06-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 5.00分, M+H+ = 523.19。
ステップ3:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-3-オール
tert-ブチル(1-(4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.019mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を淡褐色固体(10mg、80%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.92 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.30-7.34 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.18 (2H, t), 2.72-2.81 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.14分, M+H+ = 423.12。
1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1.4mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-ヒドロキシ-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(276mg、0.528mmol)の溶液に亜リン酸トリエチル(181μl、1.056mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、50:50水:ブライン(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相を50:50水:ブライン(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、DCM:MeOH、100:0〜90:10で勾配溶離)で精製して所望の生成物を淡褐色固体(100mg、37%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.13-7.17 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.25 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.16-2.59 (4H, br m), 2.41 (3H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.05-1.47 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 4.66分, M+H+ = 507.20。
ステップ2:1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.049mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(23mg、74%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.90 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.31-7.35 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.20 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.02分, M+H+ = 407.14。
1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1000μL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.09mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール中に21%、150μL、0.38mmol)及び酢酸ホルムアミジン(20mg、0.19mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱した。これを減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、95:5〜60:40で勾配溶離)で精製し、ジエチルエーテル(1mL)にスラリー化して所望の生成物を灰白色固体(12mg、26%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.31 (bs, 4H), 7.25 (dd, 3H), 7.21 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.72- 1.74 (m, 1H), 1.2-1.5 (br s, 9H). LCMS (方法A): RT = 7.64分, M+H+ = 505。
ステップ2:1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.023mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(8mg、70%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 4.26分, M+2H+ = 406。
8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-2-アミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-アミノ-9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1500μL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.085mmol)の溶液に、ナトリウムエトキシド溶液(エタノール中に21%、130μL、0.34mmol)及び硝酸グアニジン(22mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃に1時間加熱した。これを減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン:メタノール、99:1〜90:10で勾配溶離)で精製し、ジエチルエーテル(1mL)にスラリー化して所望の生成物を灰白色固体(10mg、23%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.25 (m 4H), 6.56 (bs, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.33 (br m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.70- 1.82 (m, 1H), 1.1-1.41 (br s, 9H). LCMS (方法A): RT = 6.23分, M+H+ = 520。
【０１８５】
ステップ2:8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-2-アミン
tert-ブチル(1-(4-(2-アミノ-9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.019mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(2mg、20%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) 8.04 (br s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.07-2.19 (br m, 1H), 1.74-1.85 (br m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.58分, M+H+ = 420。
【実施例１８】
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル-7,7-ジメチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
酢酸(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(166mg、0.40mmol)の溶液にモレキュラーシーブ(10mg)及び3-アミノ-5,5-ジメチルシクロヘキサ-2-エノン(82mg、0.59mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(10mL)とジクロロメタン(10mL)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜20%EtOAc)で精製して表題化合物(80mg、41%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.27 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.25 -7.24 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.13 (2H, s), 2.59 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.09 -2.01 (1H, m), 1.82 -1.77 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br), 1.17 (6H, s)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7,7-ジメチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.06mmol)を反応させて表題化合物を白色固体(27mg、87%)として得た。LCMS (方法A): RT = 4.48分, M-NH2 = 380. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31-7.29 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 3.15 (2H, s), 2.78-2.72 (2H, m), 2.66 (2H, s), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 2.00 -1.91 (1H, m), 1.17 (6H, s)。
1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1g、2mmol)を10mlの無水N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセテートに溶解した。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃に48時間加熱した。TLC及びLC-MS分析により出発原料が完全に消費されていることが分かった。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をn-ヘキサン(10ml)に1時間スラリー化した。懸濁液をろ過し、固形物を恒量に達するまで乾燥して所望の生成物を鮮明黄色固体(420mg、76%収率)として得た。LCMS(方法A):RT=8.51分、M+H+=552;RT=8.81分、M+H+=525(tert-ブチル(1-(4-(6-(ヒドロキシメチレン)-7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(4mL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-7,7-ジメチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(180mg、0.33mmol)の溶液にヒドラジン水和物(48μL、1mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、99:1〜60:40で勾配溶離)及びPREP HPLC(方法A)で精製して所望の生成物を白色固体(8mg、5%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.12 (s, 1H), 7.27-7.48 (br m, 5H), 7.25-7.18 (br m, 5H), 5.03 (br s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.23-2.68 (br m, 4H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.11-1.57 (br s, 9H + 6H). LCMS (方法A): RT = 6.62分, M+H+ = 521。
ステップ3:1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(8mg、0.015mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(1mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(4mg、50%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.19-7.33 (br m, 5H), 3.08 (s, 2H), 2.68-2.79 (br m, 2H), 2.51-2.64 (br m, 2H), 2.15-2.30 (br m, 1H), 1.87-2.01 (br m, 1H), 1.35 (s, 6H). LCMS (方法A): RT = 3.03分, M+H+ = 421。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
酢酸(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(119mg、0.28mmol)の溶液にモレキュラーシーブ(10mg)及びシクロヘプタン-1,3-ジオン(36μL、0.42mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(10mL)とジクロロメタン(10mL)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜20%EtOAc)で精製して表題化合物(32mg、24%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.09 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.25 -7.24 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 5.04 (1H, br s), 3.29 (2H,t), 2.87 (2H, t), 2.60 -2.25 (4H, m), 2.07 -2.01 (3H, m), 1.99-1.94 (2H, m), 1.84 -1.75 (1H, m), 1.42-1.15 (9H, br)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物を白色固体(14mg、100%)として得た。LCMS (方法A): RT = 4.26分, M-NH2 = 366. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29-7.28 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 3.30 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.78-2.72 (2H, m), 2.59 -2.54 (2H, m), 2.25-2.19 (1H, m), 2.06-2.01 (2H, m), 1.98 -1.92 (3H, m)。
1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4':3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン-5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(270mg、0.56mmol)を3mlの無水N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセテートに溶解した。得られた混合物を窒素雰囲気下、100℃に18時間加熱した。TLC及びLC-MS分析により出発原料が完全に消費されていることが分かった。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をn-ヘキサン(5ml)に1時間スラリー化した。懸濁液をろ過し、固形物を恒量に達するまで乾燥して所望の生成物を鮮明黄色固体(190mg、63%収率)として得た。LCMS(方法A):RT=6.55分、M+H+=538;RT=8.43分、M+H+=511(tert-ブチル(1-(4-(6-(ヒドロキシメチレン)-5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)シクロブチル)カルバメート。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4'：3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(2mL)中のtert-ブチル1-(4-(6-((ジメチルアミノ)メチレン)-5-オキソ-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(90mg、0.17mmol)の溶液にヒドラジン水和物(25μL、0.5mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、99:1〜60:40で勾配溶離)及び分取HPLC(方法G、勾配中に0.1%FA/H2O 5〜95%0.1%FA/ACN、20分間稼働)で精製して所望の生成物を白色固体(50mg、58%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.21-7.25 (br m, 5H + 1H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.53-2.61 (br m, 1H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.31-2.41 (br m, 1H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.30-1.43 (br s, 9H). LCMS (方法A): RT = 6.09分, M+H+ = 507。
ステップ3:1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4':3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミド
tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4':3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.019mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(1mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(2mg、20%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.74-2.82 (br m, 2H), 2.56-2.67 (br m, 2H), 2.19-2.34 (br m, 3H), 1.91- 2.03 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.03分, M+H+ = 407。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
酢酸(10mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(952mg、2.27mmol)の溶液にモレキュラーシーブ(100mg)、酢酸アンモニウム(524mg、6.80mmol)及びピペリジン-2,4-ジオン(385mg、3.40mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を100℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水(100mL)とジクロロメタン(100mL)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×50mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して表題化合物(353mg、33%)を黄色固体(353mg、33%)として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.28 (1H, s), 7.38-7.34 (4H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.51-2.40 (4H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.021mmol)を反応させて表題化合物(7mg、69%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.62分, M+H+ = 370. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 8.30 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.31 (3H, m), 7.22 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.27(2H, t), 2.85-2.70 (2H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.05-1.90 (1H,m)。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-メチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-メチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.06mmol)の溶液に水素化ナトリウム(3mg、0.07mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、ヨードメタン(17μL、0.19mmol)を加え、得られた混合物を0℃で10分間さらに撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いて混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して表題化合物(22mg、71%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.29 (2H,d), 7.24-7.22 (3H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.70 (2H, t), 3.29 (2H, t), 3.19 (3H, s), 2.54-2.30 (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(6-メチル-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(29mg、0.06mmol)を反応させて表題化合物(32mg、87%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.76分, M-NH2 = 367. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.29 (1H,s), 7.49 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.21 -7.19 (m, 2H), 3.80 (2H, t), 3.30 (2H, t), 3.20 (3H, s), 2.78 -2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H)。
2-(2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-(シアノメチル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(31mg、0.07mmol)の溶液に水素化ナトリウム(3mg、0.07mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、2-ブロモアセトニトリル(14μL、0.20mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間さらに撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いて混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(10mg、29%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.36 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.27-7.26 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.59 (2H, s), 3.86 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br)。
ステップ2:2-(2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(6-(シアノメチル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(17mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(15mg、71%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.80分, M-NH2 = 392. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.33 (1H,s), 7.50 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.31 -7.29 (3H, m), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.66 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.38 (2H, t), 2.78 -2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H)。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-(2-ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.05mmol)の溶液に水素化ナトリウム(5mg、0.106mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、DMF中の2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(9mg、0.064mmol)及び炭酸カリウム(9mg、0.064)の1mL溶液を加え、得られた混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を10℃未満に保持して撹拌しながら、NH4Clの飽和溶液を加えた。得られた混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をPREP HPLC(方法G)で精製して所望の生成物を白色固体(5mg、17%収率)として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.29 (2H,d), 7.23-7.25 (3H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 5.01 (1H, s), 3.77 (4H, m), 3.28 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.47 (2H + 1H, m), 2.35 (6H, s), 2.24-2.32 (2H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 1.67-1.89 (9H, br s)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-(2-ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(6-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5mg、0.01mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(1mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(1.66mg、35%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.60-2.70 (br m, 2H), 2.43-2.52 (br m, 2H), 2.09-2.19 (br m, 1H), 1.80-1.95 (br m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.03分, M+H+ = 441。
8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-フェニル-5-チオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
トルエン(15mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(223mg、0.47mmol)の溶液にローソン試薬(192mg、0.47mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を還流下で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜1%MeOH)で精製して表題化合物を黄色固体(231mg、定量的)として得た。1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.76 (1H, s), 7.37 -7.33 (4H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.49 -2.39 (4H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.45-1.15 (9H, br)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(3-オキソ-9-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(7mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-フェニル-5-チオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(55mg、0.113mmol)の溶液にethyl carbozate(23.6mg、0.226mmol)及び酢酸水銀(54.1mg、0.17mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、DCM(15ml)と水(15ml)に分配させた。有機相を分離し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をトルエン(7ml)に懸濁させた。得られた混合物を還流下で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜4%MeOH)で精製してtert-ブチル(1-(4-(3-オキソ-9-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(32mg、56%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.29分, M+1 = 510. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.83 (1H,s), 8.10 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.19-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.1 (1H, br), 4.01 (2H, t), 3.36 (2H, t), 2.43-2.28 (4H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.76-1.70 (1H, m), 1.30-1.14 (9H, br)。
ステップ3:8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(3-オキソ-9-フェニル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.019mmol)を反応させて表題化合物(6mg、58%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.51分, M+2 = 411.2. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.23 (1H,s), 7.52 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.34-7.32 (3H, m), 7.26 -7.24 (2H, m), 4.09 ( 2H, t), 3.46 (2H, t), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m)。
1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水エタノール(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-フェニル-5-チオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(41mg、0.08mmol)の溶液にラネーニッケル(1mL)を窒素下で加えた。得られた混合物を還流下で4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライト(celite)でろ過し(エタノールで数回濯ぐ)、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物(28mg、74%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.29 (1H, s), 7.22 -7.18 (4H, m), 7.15-7.14 (3H, m), 7.07 -7.06 (2H, m), 4.98 (1H, br s), 3.64 (2H,s), 3.09 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.58 (2H, q), 2.50-2.20 (4H, m), 2.00 -1.91 (1H, m), 1.74 -1.66 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br), 1.15 (3H, t)。
ステップ2:1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(18mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.44分, M-NH2 = 367. 1H NMR (500 MHz,MeOD) 7.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.19-7.18 (2H, m), 3.47 (2H, q), 3.46 (2H, t), 3.39 (2H, br s), 3.32 (2H, m), 2.77 -2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.50 (3H, t)。
1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-ヒドラゾノ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(2mL)中のtert-ブチル(1-(4-(3-フェニル-5-チオキソ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(127mg、0.26mmol)の溶液にヒドラジン.H2O(63μL、1.31mmol)及び酢酸第二水銀(125mg、0.39mmol)を加えて窒素下で黒色溶液を得た。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトでろ過し(ジクロロメタンで濯ぐ)、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた暗黄色油状物を、さらに精製することなく以下のステップで直接使用した。LCMS(方法A):RT=4.77分、M+H+=484。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
オルトギ酸トリエチル(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-ヒドラゾノ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.08mmol)の溶液をマイクロ波照射下、150℃で1.5時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、分取HPLC(方法G、勾配0.1%FA/H20中に5〜95%0.1%FA/ACN)で精製して表題化合物(9mg、22%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.47 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.28-7.26 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 5.07 (1H, br s), 4.42 (2H, t), 3.50 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.45-1.20 (9H, br)。
ステップ3:1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]-ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(9mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(10mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.53分, M-NH2 = 377. 1H NMR (500 MHz, MeOD) 8.70 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 4.57 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.79-2.73 (2H, m), 2.60 -2.54 (2H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m)。
1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-ヒドラゾノ-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(22mg、0.04mmol)の溶液にEDCl(11mg、0.06mmol)、HOBt.H2O(8mg、0.06mmol)及び1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸(8mg、0.06mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を60℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和NaHCO3溶液と酢酸エチルに分配させた。層を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(方法G、勾配0.1%FA/H2O中に5〜95%0.1%FAI/ACN)で精製して表題化合物(1mg、5%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.49 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.28-7.23 (5H, m), 5.01 (1H, br s), 4.94 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.49 (2H, t), 2.60-2.30 (4H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.45-1.20 (9H, br)。
ステップ2:1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]-ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]-ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(9mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(10mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.53分, M-NH2 = 377. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43 (1H, s), 7.99 (1H, br s), 7.91 (1H, br s), 7.52 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.33-7.27 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.54 (2H, t), 3.32 (2H, t), 2.79-2.73 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 2.00-1.92 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-シアノ-6-ヒドロキシ-3-フェニルピペリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(150ml)の中の水素化ナトリウム(3.58g、0.089mol)の0℃での懸濁液に、メタノール(5.5ml)及びDMF(150ml)の中の2-シアノアセトアミド(3.48g、0.041mol)及び(E)-tert-ブチル(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15g、0.0357mol)の溶液を加えた。得られた混合物を40℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、酢酸(acetic)(50ml)の水溶液(300ml)に徐々に加えた。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを水(250ml)とジクロロメタン(150ml)に分配させた。層を分離し、水相をジクロロメタン(150ml)に抽出した。一緒にした有機相を水(200ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物を黄色固体(14.6g、93%)として得た。LCMS (方法A): RT = 6.59分, M+1 = 442. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.89 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.22-7.16 (5H, m), 7.03-6.98 (2H, m), 2.50-2.37 (4H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.45-1.05 (9H, br)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(5-カルバモイル-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(112ml)及び水(112ml)の中のtert-ブチル(1-(4-(5-シアノ-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14.6g、3.58g、0.033mol)の室温での懸濁液に、水酸化ナトリウム溶液(6M、54.4ml)及び過酸化水素(30%、21.9ml)を加えた。得られた混合物を50℃で16時間加熱した。0℃に冷却した後、混合物に酢酸を加えてpH≒4に調節した。得られた沈殿物をろ過し、ろ過ケーキを乾燥して表題化合物を白色固体(10.8g、72%)として得た。LCMS (方法A): RT = 5.88分, M+1 = 460. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.65 (1H, br), 8.10 (1H, s), 7.25-7.05 (7H, m), 6.98 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 2.0-1.95 (1H, m), 1.79-1.75 (1H, m), 1.3-1.0 (9H, br)。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
臭素(5.99g、0.037mol)の水溶液(350ml)に水酸化ナトリウム(15.02g、0.37mol)の水溶液(350ml)を加えた。得られた溶液を0℃で10分間撹拌した。この溶液にtert-ブチル(1-(4-(5-カルバモイル-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10.8g、0.0235mol)を加えた。得られた混合物を65℃で24時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル(200ml)で抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×200ml)に抽出した。一緒にした有機相を水(400ml)及びブライン(300ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 DCM中に0〜5%メタノール)で精製して表題化合物(1.8g、18%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.13分, M+1 = 432. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.45-6.9 (10H, m), 7.37 (2H, d), 5.0 (1H, br), 2.4-2.1 (4H, m), 2.09 -1.95 (1H, m), 1.85 -1.7 (1H, m), 1.4-1.0 (9H, br)。
ステップ4:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DCM(100ml)中のtert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.8g、4.17mmol)、DIPEA(3.63ml、20mmol)の0℃での溶液に、DCM(20ml)中のクロロ塩化アセチル(0.465ml)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。この残留物にMIBK(120ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(120ml)を加えた。得られた混合物を115℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、MIBKを減圧下で除去した。残留物を酢酸エチル(75ml)で抽出した。層を分離し、水相を酢酸エチル(2×50ml)に抽出した。一緒にした有機相を水(150ml)及びブライン(150ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 DCM中に0〜2%メタノール)で精製して表題化合物(0.82g、42%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.55分, M+1 = 472. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.3-7.0 (10H, m), 4.96 (1H, br ), 4.82 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.1 -1.9 (1H, m), 1.8 -1.65 (1H, m), 1.35-1.1 (9H, br)。
ステップ5:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン2(3H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(8mg、0.017mmol)を反応させて表題化合物(6mg、73%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.59分, M+1 = 373. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.32-7.28 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 4.93 (2H, s), 2.78 -2.72 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(60mg、0.13mmol)の溶液に水素化ナトリウム(6mg、0.14mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、ヨードメタン(9μL、0.14mmol)を加え、得られた混合物を0℃で10分間さらに撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いて混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜30%EtOAc)で精製して表題化合物を白色固体(38mg、60%)として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.31-7.24 (8H, m), 7.21-7.19 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 3.39 (3H, s),2.55-2.25 (4H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(37mg、0.08mmol)を反応させて表題化合物(25mg、78%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.90分, M+2H+ = 387. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.54 (1H,s), 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.29-7.27 (3H, m), 7.23 -7.21 (m, 2H), 4.95 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.77 -2.71 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(23mg、0.05mmol)の溶液に水素化ナトリウム(3mg、0.05mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、臭化プロパルギル(16μL、0.15mmol)を加え、得られた混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いて混合物をジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜30%EtOAc)で精製して表題化合物(17mg、68%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.50 (1H, s), 7.31-7.24 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.92 (2H, s), 4.73 (2H, d), 2.55-2.25 (4H, m), 2.32 (1H, t), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(6mg、0.01mmol)を反応させて表題化合物(3mg、40%)を得た。LCMS (方法A): RT = 4.12分, M+2H+ =411. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.69 (1H,s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.23 -7.21 (m, 2H), 4.98 (2H, s), 4.85 (2H, s), 2.80 (1H, t), 2.77 -2.71 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H)。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14mg、0.03mmol)の溶液に水素化ナトリウム(2mg、0.05mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、2-ブロモアセトニトリル(7μL、0.09mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間さらに撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(6mg、40%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.36 (1H, s), 7.30-7.26 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.96 (2H, s), 4.88 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(6mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(6mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.95分, M+2H+ =412. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.69 (1H,s), 7.43 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.31-7.30 (3H, m), 7.25-7.24 (m, 2H), 5.13 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(19mg、0.04mmol)の溶液に水素化ナトリウム(8mg、0.18mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(18mg、0.12mmol)を加え、得られた混合物を40℃で5時間さらに撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル(3x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜3%MeOH)で精製して表題化合物(7mg、32%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.38 (1H, s), 7.31-7.24 (7H,m), 7.20-7.18 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.88 (2H, s), 4.08 (2H,t), 2.60 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.33 (6H, s), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.01mmol)を反応させて表題化合物(7mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 2.92分, M+H+ =443. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.63 (1H,s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.31-7.29 (3H, m), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.00 (2H, s), 4.45 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.02 (6H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H)。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-メチル-2-オキソエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(19mg、0.04mmol)の溶液に炭酸カリウム(12mg、0.08mmol)及び2-クロロアセトアミド(12mg、0.12mmol)を窒素下、室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ヘキサン中に0〜80%AcOEt)で精製して表題化合物(14mg、67%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.32 (1H, s), 7.28-7.23 (7H,m), 7.16-7.14 (2H,m), 6.22 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 5.09 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 4.52 (2H,s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2-アミノ-2-オキソエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(10mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.43分, M-NH2 =412. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.39 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.34 (1H,s), 7.28-7.26 (3H, m), 7.18-7.17 (m, 2H), 5.01 (2H, s), 4.72 (2H, s), 2.76 -2.70 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(2.5mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(60mg、0.13mmol)の溶液に水素化ナトリウム(5mg、0.14mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、クロロアセトン(11□L、0.14mmol)を加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。温度を10℃未満に保持して撹拌しながら、NH4Clの飽和溶液を加えた。得られた混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン:酢酸エチル、100:0〜55:45で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(41mg、60%収率)として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.12-7.28 (9H, m), 6.82 (1H,s), 4.95 (2H, s), 4.54 (2H, s), 2.36-2.52 (4H, m), 2.23 (3H, s), 1.98-2.12 (1H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.47 (9H, br s). LCMS (方法A): RT = 6.87分, M+H+ = 528。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-オキソ-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5mg、0.009mmol)をTFA(0.5mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(0.5mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(2.2mg、46%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.15-7.50 (m, 10H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.27 (br m, 1H), 1.92- 2.03 (br m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.03分, M+H+ = 428。
1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水THF(4mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(143mg、0.42mmol)の溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(91μL、0.73mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(27mg、0.73mmol)を窒素下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。AcOEt(5mL)及びNaHCO3(10mL)の飽和溶液を加えた。水相を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3x)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 DCM中に0〜2%MeOH)で精製して表題化合物を白色固体(66mg、48%)として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.21-7.26 (7H, m), 7.14-7.12 (2H,m), 6.97 (1H, s), 4.48 (2H, t), 3.48 (2H, br s),2.55-2.25 (4H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(15mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.80分, M-NH2=341. 1H NMR (500 MHz, MeOD):7.31 (4H, s), 7.22-7.21 (3H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 7.01 (1H, s), 4.45 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.75 -2.70 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
トルエン(15mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(211mg、0.45mmol)の溶液にローソン試薬(181mg、0.45mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を還流下で2時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜5%MeOH)で精製して表題化合物を黄色固体(124mg、57%)として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 9.47 (1H, br s), 7.30-7.24 (7H, m), 7.18 (1H, s), 7.16-7.14 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:エチル2-(6-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-イリデン)ヒドラジンカルボキシレート
無水THF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.04mmol)の溶液にエチルヒドラジンカルボキシレート(21mg、0.20mmol)及び酢酸第二水銀(21mg、0.06mmol)を窒素下で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、セライトでろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物を得た。これを、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のエチル2-(6-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-イリデン)ヒドラジンカルボキシレート(24mg、0.04mmol)の溶液をマイクロ波照射下、200℃で10分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトでろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(方法G、勾配0.1%FA/H2O中に5〜95%0.1%FA/ACN)で精製して表題化合物(7mg、32%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 9.18 (1H, br s), 8.54 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.28-7.26 (5H,m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.32 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ4:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.01mmol)を反応させて表題化合物(7mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.54分, M+2H+ =413. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.56 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.41 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H)。
1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(2mL)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.04mmol)の溶液にヒドラジン.H2O(10μL、0.20mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
オルトギ酸トリエチル(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.04mmol)の溶液をマイクロ波照射下、150℃で10分間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0〜2%MeOH)で精製して表題化合物(3mg、15%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.68 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.34-7.26 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.70 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ3:1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンの手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(2mg、0.004mmol)を反応させて表題化合物(2mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.60分, M+2H+ =397. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 9.31 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32-7.31 (3H, m), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.77 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H)。
1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.04mmol)の溶液に水素化ナトリウム(2mg、0.05mmol)及びヨウ化メチル(5μl、0.05mmol)を窒素下、0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、混合物をDCM(3x10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜20%EtOAc)で精製して表題化合物(8mg、44%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.39 -7.19 (9H, m), 6.85 (1H, s), 4.51-4.50 (2H, d), 3.45-3.43 (2H, d), 2.80-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (4H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンの手順にしたがって、2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(21mg、0.04mmol)を反応させて表題化合物(3mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 4.21分, M+1 = 355. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.36- 7.32 (4H, m), 7.29-7.20 (3H, m), 7.19 -7.15 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.45 (2H, d), 3.45 (2H, d), 2.88 (3H, s), 2.75-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 2.28-2.17 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m)。
1-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b](1,4]オキサジン-1-イル)エタノン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-アセチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DCM(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(22mg、0.05mmol)の溶液にトリエチルアミン(10μl、0.07mmol)及び塩化アセチル(5μl、0.07mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜80%EtOAc)で精製して表題化合物(20mg、83%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.50 (1H, br s), 7.25 (2H, d), 7.19-7.17 (5H, m), 7.11-7.10 (2H,m), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, t), 3.94 (2H, br s), 2.55-2.25 (7H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:1-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)エタノン
tert-ブチル(1-(4-(1-アセチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.04mmol)をEt20(1ml)中の2M HClに溶解した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下で蒸発させた。脱保護した化合物をジエチルエーテルに2回取った。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(21mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.87分, M-16 =383. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70 (1H, br s), 7.44-7.43 (4H,m), 7.30-7.28 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 4.63 (2H, t), 4.11 (2H, t), 2.75 -2.70 (2H, m), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m)。
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(26mg、0.05mmol)の溶液に水素化ナトリウム(5mg、0.13mmol)を窒素下、0℃で加えた。0℃で1時間後、2-(クロロメチル)-1H-イミダゾール.HCl(10mg、0.07mmol)を加え、得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(方法G、勾配0.1%FA/H2O中に5〜95%0.1%FA/ACN)で精製して表題化合物(5mg、17%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.83 (1H, s), 7.22-7.15 (7H,m), 7.14-7.13 (2H,m), 6.94 (2H,s), 6.22 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 4.98 (1H, br s), 4.83 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b](1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5mg、0.001mmol)をTFA(1ml)に溶解した。得られた混合物を室温で30秒間撹拌し、減圧下で蒸発させた。脱保護した化合物をジエチルエーテルに2回取り、生成した固体をDCMで2回洗浄した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(5mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 2.80分, M-NH2 =435. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.44 (1H, s), 7.41 (2H, s), 7.31-7.26 (4H,m), 7.18-7.16 (3H,m), 7.06 -7.05 (2H, m), 5.44 (2H, s), 4.97 (2H, s), 2.66 -2.60 (2H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m)。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-シアノメチル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(24mg、0.05mmol)の溶液に炭酸カリウム(93mg、1.57mmol)及びブロモアセトニトリル(110μl、1.57mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で4時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜60%EtOAc)で精製して表題化合物(5mg、19%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.22-7.11 (9H, m), 6.93 (1H, s), 4.92 (1H, s), 4.51-4.49 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.39-3.37 (2H, m), 2.55-2.25 (4H, m), 1.99 -1.94 (1H, m), 1.75 -1.63 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
1-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)エタノンのための手順にしたがって、1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5mg、0.01mmol)を反応させて二つの表題化合物(1mg、25%及び2mg、41%)を得た。LCMS: RT = 3.99分, M-16 =380. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.20-7.13 (8H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 4.46 (2H, t), 3.54 (2H, s), 3.22 (2H, t), 2.46-2.40 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m), 1.66-1.62 (1H, m). LCMS (方法A): RT = 3.99分, M-16 =398. 1H NMR (500 MHz, D2O): 8.39 (2H, s), 7.27-7.22 (7H, m), 7.11 -7.09 (2H, m), 6.89 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.48 (2H, t), 4.00 (2H, s), 3.50 (2H, t), 2.65 -2.60 (2H, m), 2.53 -2.47 (2H, m), 2.09-2.05 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(35mg、0.07mmol)の溶液に水素化ナトリウム(7mg、0.18mmol)及び4-(ブロモメチル)ピリジンHBr(23mg、0.09mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜80%EtOAc)で精製して表題化合物(21mg、50%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.54 (2H,s), 7.19 -7.12 (9H,m), 6.97 (1H,s), 6.93-6.91 (2H,m), 5.11 (2H, s), 4.98 (1H, br s), 4.95 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b](1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール)-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(21mg、0.04mmol)を反応させて表題化合物(26mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.25分, M+1 = 464. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.57 (2H, s), 7.67 (2H, s), 7.28-7.24 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.14-7.10 (3H, m), 6.96 -6.94 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66 -2.60 (2H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(51mg、0.11mmol)の溶液に水素化ナトリウム(11mg、0.26mmol)及び3-(ブロモメチル)ピリジン.HBr(33mg、0.13mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜80%EtOAc)で精製して表題化合物(23mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.60-8.50 (2H, br s), 7.60 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 -7.15 (6H, m), 7.12 (1H, s), 6.97 (2H, d), 5.13 (2H, s), 4.93 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(23mg、0.04mmol)を反応させて表題化合物(27mg、定量的)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.48分, M+1 = 464. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.75 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.40 -7.36 (4H, m), 7.28-7.24 (3H, m), 7.09 (2H, d), 5.42 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m)。
1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(-7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
トルエン(380ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5g、10.60mmol)の溶液にローソン試薬(4.29g、10.60mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で5時間加熱した。これを室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を最少量のジクロロメタン(500ml)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(800ml)で処理した。黄色固体が析出した(crushed out)。これをろ過し、恒量になるまで乾燥した(4.7g、91%)。LCMS(方法D):RT=1.526分、M+1=488。
ステップ2:(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(350mL)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(2g、2.05mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(645μl、20.51mmol)を加えて黄色溶液を得た。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過して不溶性の黒色粒子を除去し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた黄色固体を、さらに精製することなく粗製物として以下のステップで直接使用した。LCMS(方法D):RT=1.04分、M+1=486。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
オルトプロピオン酸トリエチル(1ml)中の(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.103mmol)の溶液をマイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 nヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(30mg、55%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.43分, M+1= 524. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, s), 7.27-7.26 (5H, m), 7.22 (2H, d), 7.15 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.22 (2H, q), 2.50-2.33 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.81-1.68 (1H, m), 1.52 (3H, t), 1.38-1.11 (9H, br)。
ステップ4:1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.057mmol)をTFA(2ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(15mg、61%収率)として得た。LCMS (方法A) RT = 3.78分, M+1 =425. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.29 (4H, m), 5.66 (2H, s), 3.26 (2H, t), 2.84-2.71 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.31-2.14 (1H, m), 2.04-1.93 (1H, m), 1.51 (3H, t)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロブチルメチル)-7フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(44mg、0.09mmol)の溶液に水素化ナトリウム(9mg、0.22mmol)及び(ブロモメチル)シクロブタン(13μl、0.11mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(8mg、16%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.23 -7.17 (8H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.95 (1H, s), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, d), 2.68-2.64 (1H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (3H, m), 1.86 -1.50 (5H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロブチルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シクロブチルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(8mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(8mg、97%)を得た。LCMS (方法A): RT = 4.65分, M-16 = 423. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.56 (1H,s), 7.42-7.37 (4H,m), 7.32 -7.30 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 4.97 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.14 (2H, d), 2.80 -2.72 (3H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.24-2.20 (1H, m), 2.10-2.06 (2H, m), 1.98-1.87 (5H, m)。
エチル-2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート
Figure 0005923043
ステップ1:エチル-2-(6-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)を加えて赤色溶液を得、次いでこれを窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイル中に60%)(6.4mg、0.159mmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。エチル2-ブロモアセテート(0.035mL、0.318mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に加温し、次いで1時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(3×3mL)に抽出した。有機相を50:50水:ブライン(2×5mL)で洗浄し、次いでブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(22mg、39%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.28 (8H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 5.24 (1H, br s), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.49 (2H, q), 2.40-2.90 (4H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 1.20-1.75 (9H, br m), 1.53 (3H, t). LCMS (方法A) RT = 7.20分, M+H+ = 558.13。
ステップ2:エチル2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート
エチル2-(6-(4-(1-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート(22mg、0.039mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(22mg、98%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.37-7.48 (5H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.26 (2H, q), 2.70-2.83 (2H, m), 2.48-2.62 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.28 (3H, t). LCMS (方法A) RT = 4.08分, M+2H+ = 459.20。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-アミノ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[3,4-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エタノール(1ml)と1,4-ジオキサン(1ml)の混合液中の(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.103mmol)、臭化シアン(33mg、0.309mmol)及び炭酸ナトリウム(22mg、0.206mmol)の溶液を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 メタノール中に100%〜94:6ジクロロメタン)で精製して表題化合物(15mg、30%)を得た。LCMS (方法A): RT = 5.73分, M+1= 511. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, s), 7.36-7.28 (7H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.48 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.46-1.21 (9H, bs)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
tert-ブチル(1-(4-(1-アミノ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[3,4-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.029mmol)をTFA(2ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(10mg、80%収率)として得た。LCMS (方法A) RT = 3.40分, M+1 = 412. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.21 (1H, s), 7.41- 7.36 (2H, d), 7.35- 7.30 (2H, d), 7.27-7.19 (5H, m), 5.44 (2H, s), 2.72-2.62 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(48mg、0.10mmol)の溶液に水素化ナトリウム(16mg、0.41mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(28mg、0.20mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(10mg、18%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.49 (1H, s), 7.23 -7.17 (7H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 4.95 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.29 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.02mmol)を反応させて表題化合物(7mg、68%)を得た。LCMS (方法D): RT = 4.11分, M-16 = 423. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.77 (1H,s), 7.43-7.38 (4H,m), 7.33-7.28 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.24-4.22 (2H, t), 3.72-3.70 (2H, t), 3.36 (3H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)を加えて黄色溶液を得、次いでこれを窒素雰囲気下で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(オイル中に60%)(10mg、0.254mmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨードエタン(10μl、0.127mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、室温に加温し、次いで1時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム(オイル中に60%)(10.18mg、0.254mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、40℃で1時間加熱した。追加のヨードエタン(10μl、0.127mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。有機相を50:50水:ブライン(2×10mL)で洗浄し、次いでブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:10で勾配溶離)で精製して所望の生成物を淡黄色固体(7mg、13%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.28 (10H, m), 4.93 (1H, br s), 4.81 (2H, s), 3.94 (2H, q), 2.10-2.55 (4H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.00-1.40 (9H, br m), 1.14 (3H, t). LCMS (方法A) RT = 7.29分, M+H+ = 500.12。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(7mg、0.014mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(6mg、83%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.28-7.35 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.10 (2H, q), 2.68-2.85 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.30 (3H, t). LCMS (方法A) RT = 4.04分, M+2H+ = 401.18。
1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ中で、DMF(容積:8ml)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(150mg、0.318mmol)を加えて褐色溶液を得た。水素化ナトリウム(30.5mg、0.763mmol)及び5-(クロロメチル)-1H-イミダゾール塩酸塩(58.4mg、0.501mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。追加の水素化ナトリウム(15.2mg)及びイミダゾール(29mg)を加え、得られた混合物をさらに1時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル(35ml)と水(30ml)に分配させた。有機相を分離し、水(2×25ml)、ブラインで洗浄し濃縮した。残留物をカラム(Biotage25g)で精製して生成物(14mg)を得た。LCMS(方法A)RT=4.58分、M+H+=552.1。
ステップ2:1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.022mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物(7.5mg)を得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (1H, s), 7.62 (2H, br), 7.39-7.41 (m, 4H), 7.28-7.30 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.07 (2H, s), 2.7-2.8 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 1.9-2.05 (1H, m), LCMS (方法A) RT = 2.83分, M+H+ = 453.1。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(1-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
50ml丸底フラスコ中で、DMF(容積:4ml)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)を加えて褐色溶液を得た。水素化ナトリウム(10.18mg、0.254mmol)及び2-ブロモプロパンニトリル(17.05mg、0.127mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物をDCM(20ml)と水(20ml)に分配させた。有機相を分離し濃縮した。残留物を、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜50%)で溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(19mg)を得た。LCMS(方法A):RT=7.14分、M+H+=525.0。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(1-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.013mmol)を反応させて表題化合物(5.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.77 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.30-7.34 (3H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 6.03 (1H, q), 4.99 (2H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 1.9- 2.1 (1H, m), 1.81 (3H, d). LCMS (方法A): RT = 4.11分, M+H+ = 426.1。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)、炭酸カリウム(44mg、0.318mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.031mL、0.318mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(40mg、72%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m), 4.98 (1H, br s), 4.82 (2H, s), 3.79 (2H, d), 2.05-2.60 (4H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (10H, br m), 0.45-0.57 (2H, m), 0.35-0.45 (2H, m). LCMS (方法A) RT = 7.79分, M+H+ = 526.18。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(40mg、0.076mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(30mg、73%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.28-7.36 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.96 (2H, s), 3.98 (2H, d), 2.70-2.80 (2H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 0.55-0.65 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m). LCMS (方法A) RT = 4.44分, M+2H+ = 427.20。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(75mg、0.16mmol)の溶液に水素化ナトリウム(15mg、0.38mmol)及び2-(ブロモメチル)ピリジン.HBr(48mg、0.19mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(11mg、12%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.49 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.19 -7.13 (8H, m), 7.01-6.98 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.91 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(16mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(17mg、87%)を得た。LCMS (方法A): RT = 4.11分, M-16 = 446. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.54 (1H, d), 7.91-7.87 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.42-7.35 (6H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.04 (2H, d), 5.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソプロピル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-イソプロピル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(500μl)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(25mg、0.053mmol)、炭酸カリウム(22mg、0.159mmol)及び2-インドプロパン(16μl、0.159mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(13mg、48%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m), 4.95 (1H, br s), 4.65-4.77 (3H, m), 2.05-2.60 (4H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.50 (6H, d), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.73分, M+H+ = 514.15。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソプロピル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-イソプロピル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(7mg、0.014mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(7mg、97%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.26-7.32 (3H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.75 (1H, 七重線), 2.68-2.80 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 1.48 (6H, d). LCMS (方法A) RT = 4.20分, M+2H+ = 415.19。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロペンチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)、炭酸カリウム(44mg、0.318mmol)及びブロモシクロプロパン(0.034mL、0.318mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(12mg、21%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (1H, s), 7.17-7.28 (7H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 4.94 (1H, br s), 4.83 (1H, 五重線), 4.72 (2H, s), 2.05-2.60 (6H, m), 1.83-2.03 (5H, m), 1.54-1.82 (3H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 8.25分, M+H+ = 540.19。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロペンチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-(シクロペンチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(12mg、0.022mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(6mg、49%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.25-7.36 (3H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 4.91 (1H, 五重線), 4.84 (2H, s), 2.66-2.31 (2H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.12-2.31 (3H, m), 1.83-2.12 (5H, m), 1.63-1.81 (2H, m). LCMS (方法A) RT = 4.55分, M+2H+ = 441.19。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)、炭酸カリウム(59mg、0.424mmol)及び4-(クロロメチル)チアゾールHCl塩(54mg、0.318mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(54mg、90%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.70 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.99 (1H, br s), 4.86 (2H, s), 2.10-2.60 (4H, m), 2.41-2.06 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.11分, M+H+ = 569.14。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(54mg、0.095mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(30mg、54%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.97 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.32-7.41 (4H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66-2.88 (2H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.81分, M+2H+ = 470.18。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)、炭酸カリウム(44mg、0.318mmol)及び2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロエタン(0.193mL、2.121mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(31mg、53%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, s), 7.25-7.37 (7H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.97 (2H, s), 4.63 (2H, q), 2.20-2.58 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.65分, M+H+ = 554.05。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(31mg、0.056mmol)、をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(6mg、19%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.25-7.33 (3H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.90 (2H, q), 2.65-2.82 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 1.85-2.02 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.22分, M+2H+ = 455.19。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-(シクロブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.106mmol)、炭酸カリウム(44mg、0.318mmol)及びブロモシクロブタン(0.030mL、0.318mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を80℃で1時間、次いで100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(15mg、27%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.37 (8H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 5.03 (1H, br s), 4.78 (2H, s), 4.53 (1H, 五重線), 2.30-2.67 (8H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 1.76-1.97 (3H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.76分, M+H+ = 526.16。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-シクロブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(31mg、0.059mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(11mg、35%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.35-7.58 (5H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.59 (1H, 五重線), 2.65-2.83 (2H, m), 2.40-2.65 (6H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 1.79-2.02 (3H, m). LCMS (方法A) RT = 4.58分, M+2H+ = 427.21。
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(4ml)中のtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)、3-ブロモプロパンニトリル(85mg、0.636mmol)及び炭酸カリウム(88mg)の混合物を80℃で16時間加熱した。
反応混合物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配させた。相分離器を用いて有機相を分離し濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(45mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39 (1H, s), 7.16-7.39 (9H, m), 5.1 (1H, br), 4.91 (,2H, s), 4.25 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.27-1.36 (9H, br)。
ステップ2:3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.029mmol)をTFA(0.5ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(0.5mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(12mg)として得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.77 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.39 ( 2H, d), 7.3 (3H, m), 7.27 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.37 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.2-2.27 (1H, m), 1.93- 1.99 (1H, m). LCMS (方法A): RT = 3.73分, M+H+ = 425。
1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)シクロブチル)カルバメート
1,1,1-トリメトキシエタン(1ml)中の(E)-tert-ブチル(1-(4-(2ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.103mmol)の溶液をマイクロ波照射下、150℃に15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(24mg、47%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.71分, M+1= 510. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.84 (1H, s), 7.37-7.33 (5H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 7.24- 7.19 (2H, m), 5.59 (2H, s), 2.87 (3H, s), 2.54-2.40 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.45-1.27 (9H, br s)。
ステップ2:1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(11mg、0.022mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(5mg、55%収率)として得た。LCMS (方法A): RT = 3.71分, M+1 =411. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (1H, s), 7.49- 7.44 (2H, d), 7.42- 7.37 (2H, d), 7.35- 7.30 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 5.63 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.80-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 2.28-2.17 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m)。
4-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ブタンニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(3-シアノプロピル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を4-ブロモブタンニトリル(94mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(68mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.20-7.32 (10H, m), 5.1 (1H, br), 4.90 (2H, s), 4.11 (2H, m), 2.44-2.50 (6H, m), 2.05-2.13 (3H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.27-1.36 (9H, br)。
ステップ2:4-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ブタンニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3,-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(3-シアノプロピル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(35mg、0.065mmol)を反応させて表題化合物(28mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.62 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.3 (3H, m), 7.25 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.19 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.55-2.61 (4H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 1.95- 1.99 (1H, m). LCMS (方法A): RT = 4.01分, M+H+ = 440.2。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(6-ヒドロキシ-3-フェニル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DCE(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-ヒドロキシ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.46mmol)の溶液にジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン(88mg、0.88mmol)、AcOH(0.16ml、2.78mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(275mg、1.30mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物をAcOEt(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を、精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水THF(11mL)中のtert-ブチル(1-(4-(6-ヒドロキシ-3-フェニル-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(240mg、0.46mmol)の溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.41mL、2.32mmol)を加えた。2-クロロ塩化アセチル(0.19mL、2.32mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。NaHCO3の飽和溶液(8mL)を加え、混合物を還流下で2時間撹拌した。室温に冷却した後、有機相を分離し、水相をAcOEt(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して表題化合物(154mg、59%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.45 (1H, s), 7.24 -7.22 (5H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 4.07-4.03 (2H, m), 3.45 (2H, t), 2.63-2.54 (2H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (3H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(55mg、0.10mmol)を反応させて表題化合物(53mg、93%)を得た。LCMS (方法A): RT = 4.19分, M+1 =457. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.76 (1H,s), 7.44-7.38 (4H,m), 7.33-7.31 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 4.90 (2H, s), 4.59-4.53 (1H, m), 4.09-4.06 (2H, m), 3.60 (2H, t), 2.80-2.72 (4H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m), 1.81-1.79 (2H,m)。
5-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ペンタンニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(4-シアノブチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を5-ブロモペンタンニトリル(103mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(82mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.20-7.33 (10H, m), 5.03 (1H, br), 4.91 (2H, s), 4.05 (2H, t), 2.45-2.51 (6H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.67-1.85 (3H, m), 1.27-1.38 (9H, br)。
ステップ2:5-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ペンタンニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(4-シアノブチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.045mmol)を反応させて表題化合物(14.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.60 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.39 ( 2H, d), 7.31 (3H, m), 7.25 (2H, m), 4.97 (2H, s), 4.11 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 1.95-1.97 (1H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 1.74-1.78 ( 2H, m). LCMS (方法A): RT = 4.19分, M+H+ = 453.5。
1-アリル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-アリル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
封管中で、DMFにtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を加えて褐色溶液を得た。ブロモシクロプロパン(76.9652mg、0.636mmol)及び炭酸カリウムを加えた。反応混合物を80℃で16時間加熱した。次いで反応混合物をマイクロ波下、100℃で2時間、130℃で8時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配させた。相分離器を用いて有機相を分離し濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(12mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.17-7.23 (m, 8H), 7.07-7.10 (m, 2H), 5.77-5.84 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.2-2.5 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.1-1.35 (br, 9H). LCMS (方法A): RT = 7.9分, M+H+ = 512.17。
ステップ2:1-アリル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-アリル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(6.5mg、0.013mmol)を入れた丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(0.5ml)を加えた。得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に溶解し、乾燥するまで3回濃縮して生成物(3.55mg)(3.55mg)のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.49 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 5.9-6.0 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), LCMS (方法A): RT = 4.38分, M+H+ = 413.18。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を2-ブロモエタノール(80mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(75mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.47 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 7H), 7.16-7.19 (m, 2H), 5.04 (br, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.37 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.2-1.43 (br, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(25mg、0.048mmol)を入れた丸底フラスコにジクロロメタン(2.5ml)を加え、次いで塩酸(2.5ml、ジエチルエーテル中に2M)を加えた。得られた溶液を16時間撹拌した。沈殿物をろ過し、エーテル(2×10ml)で洗浄し乾燥して生成物(15.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H). LCMS (方法D): RT = 1.99分, M+H+ = 416.2。
1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
1,1,1-トリメトキシブタン(1ml)中の(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(60mg、0.124mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(30mg、45%)を得た。LCMS (方法A): RT = 7.34分, M+1= 538. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, s), 7.36-7.32 (5H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 3.08 (2H, t), 2.55-2.40 (4H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 2.00 (2H, q), 1.89-1.77 (1H, m), 1.41-1.29 (9H, br), 1.12 (3H, t)。
ステップ2:1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(39mg、0.073mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(10mg、30%収率)として得た。LCMS (方法A): RT = 3.85分, M+1 =439. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.37- 7.34 (3H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 5.66 (2H, s), 3.2 (2H, t), 2.83-2.71 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.32-2.19 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m + 2H, t), 1.16-1.09 (3H, t)。
1-(4-(1-(メチルスルホニル)-7フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(メチルスルホニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DCM(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.11mmol)の溶液にトリエチルアミン(46μl、0.33mmol)及び塩化メタンスルホニル(26μl、0.33mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物を、相分離器(Isolute(登録商標)SPE)を用いてジクロロメタン(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して表題化合物(45mg、77%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.00 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.19-7.17 (5H, m), 7.11-7.10 (2H,m), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, t), 3.90 (2H,t), 2.55-2.25 (7H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:1-(4-(1-メチルスルホニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3,-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(メチルスルホニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.08mmol)を反応させて表題化合物(44mg、95%)を得た。LCMS (方法A): RT = 2.34分, M+1 = 437. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.15 (1H, s), 7.43-7.38 (4H,m), 7.30-7.28 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 4.57 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.19 (3H, s), 2.79 -2.73 (2H, m), 2.60 -2.54 (2H, m), 2.24-2.21 (1H, m), 1.99-1.94 (1H, m)。
6-(4-(1-(アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
100mL丸底フラスコ中で、THF(容積:25ml)にtert-ブチル1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.5g、1.159mmol)を加えて赤色懸濁液を得た。次いでDIPEA(1.0ml)を加えた。THF(5ml)中の2,4-ジブロモブタノイルクロリド(0.735g、2.78mmol)を0℃で滴下した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を250ml丸底フラスコに移し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(40ml)及び重炭酸ナトリウム(1g)を加えた。得られた混合物を還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(45ml)で抽出した。有機相を一緒にし、水(30ml×2)、ブライン(25ml)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10ml)に懸濁させた。沈殿物をろ取し、DCM(5ml)で洗浄して粗生成物を得た。これをBiotageカラム(25gケイ素)で精製してtert-ブチル1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(45mg)及びtert-ブチル1-(4-(7-フェニル-3,3a-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-e]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.35g)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.23-1.39 (br, 9H). LCMS (方法A): RT = 6.89分, M+H+ = 498.12。
DCM(15ml)及び酢酸(10ml)の中のtert-ブチル1-(4-(7-フェニル-3,3a-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-e]ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.35g、0.703mmol)の溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル(40ml)と水(30ml)に分配させた。分離した有機相を水(2×25ml)、ブラインで洗浄し、濃縮して生成物0.36g(45mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.23-7.31 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.23-1.39 (br, 9H). LCMS (方法A): RT = 5.92分, M+H+ = 516.04。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(4-シアノブチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.029mmol)を反応させて表題化合物(8.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.28-7.42 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.49分, M+H+ = 416.18。
6-(4-(1-(アミノシクロブチル)フェニル)-4-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:メチル2-((6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセテート
マイクロ波バイアル瓶中で、メタノール(2ml)にtert-ブチル(1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.417mmol)、メチル2-(メチルアミノ)アセテート塩酸塩(58mg、0.417mmol)及びトリエチルアミン(58μl、0.417mmol)を加えた。溶液をマイクロ波照射下、80℃で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0〜0:100で勾配溶離)で精製して表題化合物(103mg、65%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.29 (1H, s), 7.25-7.38 (7H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.39 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.25-2.65 (4H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(4-メチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
ガラスオートクレーブ中で、THF(100ml)にメチル2-((6-(4-(1-((tertブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2イル)(メチル)アミノ)アセテート(800mg、1.46mmol)及び10%パラジウム炭素(300mg、0.28mmol)を加えた。溶液を1.5気圧の水素下、室温で20時間水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0〜0:100で勾配溶離)で精製して表題化合物(270mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35 (2H, d), 7.20-7.33 (5H, m), 7.15 (2H, d), 6.98 (1H, s), 5.05 (1H, br s), 4.11 (2H, s), 3.18 (3H, s), 2.20-2.70 (4H, br m), 2.00-2.14 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br)。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-4-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(4-メチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(29mg、0.060mmol)を反応させて表題化合物(29mg、97%)を得た。LCMS (方法A): RT = 3.69分, M+2H+ = 386. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.44 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.20-7.28 (3H, m), 7.12 (2H, d), 7.02 (1H, s), 4.08 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 1.88-2.02 (1H, m)。
6-(4-(1-(アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
40mL反応管中で、無水ピリジン(5mL)にtert-ブチル1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(500mg、1.159mmol)を加えて黄色溶液を得た。室温で15分間撹拌した後、クロロメタンスルホニルクロリド(126μl、1.390mmol)を加え、得られた溶液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、無水メタノール(5mL)に再溶解し、次いで炭酸カリウム(641mg、4.63mmol)を加え、60℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル(5mL)に再溶解し、50:50水:ブライン(2×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル:ジクロロメタン:メタノール、80:10:10:0〜0:90:10:0次いで0:90:10で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(330mg、56%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-アセトン) δ 7.35 (1H, s), 7.23-7.32 (7H, m), 7.16-7.32 (2H, m), 5.39 (2H, s), 2.30-2.60 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.05-1.40 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.68分, M+H+ = 508.01。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2,2-ジオキド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.099mmol)、炭酸カリウム(41mg、0.296mmol)及びヨードメタン(7.5μL、0.118mmol)を加えてオレンジ色懸濁液を得た。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を無色油状物(50mg、97%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.47 (8H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 3.36 (3H, s), 2.20-2.65 (4H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 7.16分, M+H+ = 522.01。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.096mmol)をTFA(3mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(32mg、62%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.25-7.33 (3H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.46-2.57 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.98分, M+2H+ = 423.13。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、無水ジクロロメタン(1ml)にtert-ブチル(1-(4-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.099mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(24mg、0.197mmol)、酢酸銅(II)(27mg、0.148mmol)及び5Åモレキュラーシーブ(30mg)を加えた。これに、無水ピリジン(16μl、0.197mmol)を加え、得られた黒色懸濁液を空気雰囲気下、室温で24時間撹拌した。追加のピリジン(1mL)を加え、得られた黒色溶液を室温で24時間撹拌した。追加のピリジン-3-イルボロン酸(24mg、0.197mmol)及び酢酸銅(II)(27mg、0.148mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(40mg 70%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.67-8.76 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.20-7.35 (7H, m), 7.06 (2H, d), 7.03 (1H, s), 5.38 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br s). LCMS (方法A) RT = 6.98分, M+H+ = 584.99。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
tert-ブチル(1-(4-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.068mmol)をTFA(3mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(23mg、56%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.17-7.25 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.06 (2H, d), 5.67 (2H, s), 2.68-2.77 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.00分, M+2H+ = 486.07。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水ジクロロメタン(2ml)にtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(52mg、0.424mmol)、酢酸銅(II)(58mg、0.318mmol)及び5Åモレキュラーシーブ(60mg)を加えた。これに、無水ピリジン(34μl、0.424mmol)を加え、得られた青色懸濁液を空気下、室温で24時間撹拌した。追加のピリジン(1mL)を加え、得られた紺色溶液を室温で24時間撹拌した。追加のピリジン-3-イルボロン酸(52mg、0.424mmol)及び酢酸銅(II)(58mg、0.318mmol)を加え、混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(32mg 28%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.50-8.80 (2H, br m), 7.71 (1H, d), 7.50 (1H, br s), 7.09-7.26 (7H, m), 6.92-7.02 (2H, d), 6.71 (1H, s), 5.00 (3H, s), 2.10-2.55 (4H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 1.66-1.80 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (方法A) RT = 6.61分, M+H+ = 549.09。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチルエチル1(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(30mg、0.055mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(15mg、49%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62-8.77 (2H, m), 7.98 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.15-7.24 (3H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 6.77 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.66-2.77 (2H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 3.71分, M+2H+ = 450.20。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-2,2-ジオキソ-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)にtert-ブチル1-(4-(2,2-ジオキソ-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.099mmol)、炭酸カリウム(41mg、0.296mmol)及び2-ブロモアセトニトリル(0.021mL、0.296mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×3mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を無色油状物(32mg、59%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (1H, s), 7.25-7.38 (7H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 2.20-2.65 (4H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.05-1.55 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.60分, M+H+ = 547.10。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2,2-ジオキソ-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-1-イル)アセトニトリル
tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-2,2-ジオキソ-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(32mg、0.059mmol)をTFA(3mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(16mg、49%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.26-7.35 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 5.53 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.68-2.78 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m). LCMS (方法A) RT = 4.00分, M+2H+ = 448.12。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(1ml)中のtert-ブチル1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(40mg、0.078mmol)の溶液に炭酸カリウム(32mg)及びヨウ化メチル(13.2mg、0.093mml)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配させた。相分離器を用いて有機相を分離し濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、カラムサイズ:25g)で精製して生成物(18mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.25-7.30 (m, 8H), 7.19 (m, 2H), 5.04 (dd, 1H), 5.01 (br, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.15-1.35 (m, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12.5mg、0.024mmol)を反応させて表題化合物(5.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.64 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.76分, M+H+ = 413.16。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中のtert-ブチル1-(4-(3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(51mg、0.099mmol)の溶液に、炭酸カリウム(41mg)及び2-ブロモアセトニトリル(35.5mg、0.297mmol)を加え。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。
反応混合物をジクロロメタン(20ml)と水(20ml)に分配させた。相分離器を用いて有機相を分離し濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、カラムサイズ:25g)で精製して生成物(18mg)を得た。LCMS(方法A):RT=6.45分、M+H:555.0。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.027mmol)を反応させて表題化合物(7.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.18 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 1H). LCMS (方法A): RT = 3.78分, M+H+ = 456.2。
7-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mL丸底フラスコ中で、1,4-ジオキサン(1.55ml)及び水(0.5ml)に7-ブロモ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン(30mg、0.087mmol)、2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(30.4mg、0.072mmol)及び炭酸セシウム(118mg、0.362mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物を15分間脱ガスし、続いてPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(20mg)を加え、さらに15分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で終夜加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。
粗製残留物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(5mg、12%)を得た。LCMS (方法D): RT 1.167分, M+1= 572. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.53 (1H, s), 7.84- 7.78 (4H, m), 7.71-7.64 (2H, m), 7.51- 7.45 (3H, m), 7.30- 7.22 (4H, m), 5.38 (2H, s), 3.50-3.45 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.02-2.96 (2H, m)。
ステップ2:7-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
10mlのマイクロ波バイアル瓶中で、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(5mg、8.75μmol)、ヒドラジン一水和物(2.75μl、0.087mmol)を1,4-ジオキサン(0.3ml)及びエタノール(0.1ml)に入れて無色溶液を得た。反応混合物を120℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除去した。これをエタノールで十分に洗浄した。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮した。
粗製残留物(5mg)を分取HPLCで精製した。一緒にした生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体を表題化合物(3mg、78%)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.578分, M+1= 442。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.43 (1H, s), 7.27-7.17 (7H, m), 7.15- 7.10 (2H, m), 5.29 (2H, s), 2.59-2.52 (2H + 3H, m), 2.32-2.24 (2H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(容積:20ml)中のtert-ブチル1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.5g、1.159mmol)の溶液にDIPEA(1.01ml)を加え、次いでTHF(5ml)中の2-クロロプロパノイルクロリド(0.235g、1.854mmol)を0℃で1時間かけて滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(30ml)を加えた。得られた混合物を還流下で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機相を一緒にし、水(30ml×2)、ブライン(25ml)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10ml)に懸濁させた。沈殿物をろ取し、DCM(5ml)で洗浄して生成物(439mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.20-7.29 (m, 8H), 7.13-7.15 (m, 2H),4.98 (q, 1H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.051mmol)を反応させて表題化合物(18.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.37-7.42 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 5.03 (q, 1H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.65 (d, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.73分, M+H+ = 386.2。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中のtert-ブチル1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.103mmol)の溶液に、炭酸カリウム(42.7mg)及び2-ブロモアセトニトリル(22μl、0.309mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル及びシクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(45mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.98 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.24-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.048mmol)を反応させて表題化合物(20mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (q, 1H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.71 (d, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.81分, M+H+ = 425.2。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(メチルスルホニルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(メチルチオメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(150mg、0.318mmol)、炭酸カリウム(132mg、0.954mmol)及びクロロメチルメチルスルフィド(0.079mL、0.954mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で2時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜80:20で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(75mg、44%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (1H, s), 7.23-7.35 (7H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 5.09 (3H, br s), 4.94 (2H, s), 2.30-2.55 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br s). LCMS (方法A) RT = 7.42分, M+H+ = 532.14。
ステップ2:tert-ブチル1-(4-(1-(メチルスルホニルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、メタノール(1500μl)とテトラヒドロフラン(1500μl)の混合液にtert-ブチル1-(4-(1-(メチルチオメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.094mmol)を加えて黄色溶液を得た。これに、オキソンモノ過硫酸塩化合物(463mg、0.752mmol)の水溶液(1500μl)を滴下し、得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、注意深く飽和重炭酸ナトリウム溶液(3mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(30mg、57%)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (1H, s), 7.25-7.34 (7H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.21 (2H, br s), 5.08 (1H, br s), 4.99 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.44分, M+H+ = 564.00。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(メチルスルホニルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-(メチルスルホニルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(28mg、0.050mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、週末にわたって凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(28mg、98%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.13-7.23 (3H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.86 (3H, s), 2.58-2.70 (2H, m), 2.40-2.52 (2H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m). LCMS (方法D) RT = 0.87分, M+H+ = 464.00。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水ジクロロメタン(2mL)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、0.212mmol)、酢酸銅(II)(58mg、0.318mmol)及び5Åモレキュラーシーブ(60mg)を加えた。これに、無水ピリジン(1mL、12.36mmol)を加え、得られた深紫色溶液を空気下、室温で48時間撹拌した。追加の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、0.212mmol)及び酢酸銅(II)(58mg、0.318mmol)を加え、反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで40℃で終夜加熱した。この反応混合物に追加の1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(44mg、0.212mmol)及び酢酸銅(II)(58mg、0.318mmol)を加え、40℃で6日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(30mg、51%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m), 6.98-7.08 (3H, m), 4.93 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.10-2.50 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.45分, M+H+ = 552.20。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル1-(4-(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(30mg、0.054mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(29mg、94%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.42-7.51 (4H, m), 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.18-7.27 (3H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 5.06 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m). LCMS (方法D) RT = 0.86分, M+H+ = 452.20。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中のtert-ブチル1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50mg、0.103mmol)の溶液に炭酸カリウム(42.7mg)及びヨードメタン(7.69μl、0.124mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して生成物43mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.19-7.32 (m, 10H), 4.96 (q, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.24-1.36 (m, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.08mmol)を反応させて表題化合物(34.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.06 (q, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.85分, M+H+ = 400.2。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を1,1-ジフルオロ-2-ヨードエタン(122mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(85mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.42 (1H, s), 7.24-7.30 (7H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 6.11 (1H, tt), 5.05 (1H, br), 4.92 (s, 2H), 4.28 (dt, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.2-1.43 (br, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(20mg、0.037mmol)を反応させて表題化合物(16mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.21 (tt, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.50 (dt, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H). LCMS (方法D): RT = 0.84分, M+H+ = 436。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を1-フルオロ-2-ヨードエタン(111mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(85mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.45 (1H, s), 7.24-7.31 (7H, m), 7.17-7.20 (2H, m,), 5.01 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t), 4.27 (1H, t), 4.22 (1H, t), 2.44-2.49 (4H, m), 2.06 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.2-1.43 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(60mg、0.116mmol)を反応させて表題化合物(50.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.22 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t), 4.40 (1H, t), 4.35 (1H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 1.95-1.97 (1H, m). LCMS (方法D): RT = 0.83分, M+H+ = 418。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-ニトロ-6-(ニトロメチル)-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMSO(20ml)中のカリウムtert-ブトキシド(468mg、4.17mmol)の溶液に、ニトロメタン(225ul、4.17mmol)を窒素下で徐々に加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いでtert-ブチル(1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1g、2.08mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。NH4Clの飽和溶液を加え、混合物をAcOEt(3×50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を精製することなく直接使用した。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.60 (1H, s), 7.44 -7.35 (7H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 6.21 (2H, s), 5.09 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-(アミノメチル)-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
EtOH(50mL)中のtert-ブチル(1-(4-(5-ニトロ-6-(ニトロメチル)-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(74mg、0.15mmol)の溶液にラネーニッケル(17mg、0.15mmol)を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、H2でパージし、次いでH2(1.5バール)下、室温で終夜撹拌した。黒色混合物をセライトでろ過し、EtOHで数回濯ぎ(ケーキが常に湿潤しているようにする)、Na2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を精製することなく直接使用した。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水THF(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-(アミノメチル)-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(113mg、0.25mmol)の溶液にCDI(41mg、0.25mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を60℃で1時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 DCM中に0〜5%MeOH)で精製して表題化合物(71mg、59%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.91 (1H, br s), 7.19-7.11 (7H, m), 7.00-6.97 (3H, m), 5.73 (1H, s), 4.93 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ4:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(12mg、97%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.684分, M+1 =371. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.42-7.38 (4H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.21-7.18 (2H, m), 4.66 (2H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-エチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(エチルカルバモイル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
THF(1.5mL)中のtert-ブチル1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド-[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.109mmol)及びイソシアナトエタン(40mgml、0.546mmol)を50℃で24時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 酢酸エチル中に100%〜80%n-ヘキサン)で精製して表題化合物(40mg、70%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.83 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, d), 7.7-7.21 (4H, m), 7.18- 7.13 (4H, m), 4.47 (2H, t), 3.93 (3H, t), 3.38 (2H, q), 2.53-2.38 (4H, m), 2.12-1.99 (1H, m), 1.96- 1.86 (1H, m), 1.48-1.28 (9H, br), 1.29 (3H, t). LCMS (方法D): RT = 1.508分, M+1= 529。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-エチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル(1-(4-(エチルカルバモイル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.093mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(13mg、53%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.24 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.29- 7.25 (3H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 4.50 (2H, t), 3.89 (2H, t), 3.30 (2H, q), 2.81-2.71 (2H, m), 2.63-2.52 (2H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.21 (3H, t). LCMS (方法D) RT = 0.779分, M+1 =429。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-ｄ]ピリミジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(46mg、0.10mmol)の-78℃での溶液に水素化ナトリウム(3.9mg、0.10mmol)及びヨウ化メチル(6.1μl、0.10mmol)を窒素下で加えた。浴を取り外し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を-78℃に冷却した。窒素下で水素化ナトリウム(3.9mg、0.10mmol)及びヨウ化メチル(6.1μl、0.10mmol)を加えた。浴を取り外し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜50%EtOAc)で精製して表題化合物(30mg、61%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.20-7.19 (7H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.00 (1H, br s), 4.56 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.06mmol)を反応させて表題化合物(28mg、91%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.798分, M-NH2 = 382. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.45-7.39 (4H, m), 7.34 (1H, s), 7.32-7.30 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンO-メチルオキシム
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-(メトキシイミノ)-1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ中で、ピリジン(容積:2ml)にtert-ブチル1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.1g、0.199mmol)及びo-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.067g、0.797mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で18時間撹拌加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル(20ml)と水(20ml)に分配させた。有機相を分離し、水(2×15ml)、ブライン(15ml)で洗浄し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜50%)で溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(21mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.20-7.29 (m, 9H), 7.10 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.2-2.6 (m, 4H), 1.95-2.15 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.2-1.4 (br, 9H)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンO-メチルオキシム
tert-ブチル1-(4-(2-(メトキシイミノ)-1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(28mg、0.054mmol)を入れた丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(1ml)を加えた。得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に溶解し、乾燥するまで3回濃縮して生成物のトリフルオロ酢酸塩(14.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.49 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), LCMS (方法D): RT = 0.96分, M+H+ = 415.2。
1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
15mL反応管中で、無水テトラヒドロフラン(3ml)にtert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(90mg、0.164mmol)を加えて無色溶液を得た。これを0℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.394mmol)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(50μl、0.394mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、0℃で3時間撹拌し、次いで40℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3mL)で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液(2×3mL)で洗浄してクエンチした。有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製し、次いでBiotageクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、99:1〜90:10で勾配溶離)で精製し、次いでBiotageクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を黄色油状物(30mg、34%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.60 (1H, br s), 8.24 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.65 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.13-7.28 (7H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 4.94 (1H, br s), 4.51 (2H, t), 3.86 (2H, t), 2.20-2.50 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.00-1.38 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.45分, M+H+ = 535.20。
ステップ2:1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンカルバメート(10mg、0.019mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(4mg、32%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (1H, br s), 8.28 (1H, br s), 7.80 (1H, d), 7.43 (1H, br s), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.04-7.16 (4H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 4.51 (2H, t), 3.80 (2H, t), 2.56-2.70 (2H, m), 2.37-2.52 (2H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 1.74-1.90 (1H, m). LCMS (方法D) RT = 0.77分, M+H+ = 435.20。
1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DCM(12ml)及びCCl4(18ml)の中のtert-ブチル1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(200mg、0.404mmol)及び1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(114.9275mg、0.646mmol)の混合物を50℃で24時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(40ml)と水(40ml)に分配させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(30ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(50ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、濃縮して生成物159mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.55 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 9H), 5.58 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.24-1.43 (br, 9H)。
ステップ2:1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(18mg、0.031mmol)を反応させて表題化合物(4.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.71 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.2-2.27 (m, 1H), 1.9- 2.0 (m, 1H), LCMS (方法D): RT = 0.774分, M+ =474.2, M+2 = 476.2。
(R)-2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:(R)tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中の(R)-tert-ブチル1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.206mmol)の溶液に炭酸カリウム(85mg)及び2-ブロモアセトニトリル(44μl、0.618mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル及びシクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(55mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.35 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.98 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.24-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:(R)-2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、(R)-tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(41mg、0.078mmol)を反応させて表題化合物(22mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (q, 1H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.71 (d, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.81分, M+H+ = 425.2。
(R)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2.3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:(R)-tert-ブチル(1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ中で(S)-2-クロロプロパン酸(0.20g、1.854mmol)を塩化チオニル(0.149ml、2.039mmol)と混合した。1滴のDMFを加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで80℃で2時間撹拌した。得られた淡黄色液体をTHF(5ml)で希釈した。
100mL丸底フラスコ中、0℃で、THF(25ml)にtert-ブチル1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.5g、1.159mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.015ml、5.79mmol)を入れて黄色懸濁液を得た。THF溶液中の上記酸クロリドを、その懸濁液に30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を250ml丸底フラスコに移した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(30ml)及び重炭酸ナトリウム(1g)を加えた。得られた混合物を還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機相を一緒にし、水(30ml×2)、ブライン(25ml)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10ml)に懸濁させた。沈殿物をろ取し、DCM(5ml)で洗浄して生成物0.23gを得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.20-7.32 (m, 8H), 7.13-7.15 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:(R)-tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中の(R)-tert-ブチル1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.206mmol)の溶液に、炭酸カリウム(85mg)及びヨードメタン(15μl、0.247mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜50%)で溶出させてカラム(Biotage、サイズ:25g)で精製して生成物(33mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.19-7.32 (m, 10H), 4.96 (q, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.24-1.36 (m, 9H)。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、(R)-tert-ブチル(1-(4-(1,3-ジメチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(16mg、0.032mmol)を反応させて表題化合物(6.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.06 (q, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.85分, M+H+ = 400.2。
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(60mg、0.116mmol)の溶液に、炭酸カリウム(48mg)及び2-ブロモアセトニトリル(41.9mg、0.349mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル及びシクロヘキサンで溶出させてカラム(Biotage、25g)で精製して生成物(35mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.20-7.33 (m, 10H), 5.10 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.24-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(35mg、0.063mmol)を反応させて表題化合物(18.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.28 (t, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H). LCMS (方法D): RT = 0.78分, M+H+ = 456.2。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(3-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
丸底フラスコ中で2-クロロ-3-メトキシプロパン酸(0.257g、1.854mmol)を塩化チオニル(0.149ml、2.039mmol)と混合した。1滴のDMFを加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで80℃で2時間撹拌した。得られた淡黄色液体をTHF(5ml)で希釈した。
100mL丸底フラスコ中、0℃で、THF(25ml)にtert-ブチル1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(0.5g、1.159mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.015ml、5.79mmol)を入れて黄色懸濁液を得た。THF溶液中の上記酸クロリドを、その懸濁液に30分間かけて滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を250ml丸底フラスコに移した。重炭酸ナトリウム飽和溶液(30ml)及び重炭酸ナトリウム(1g)を加えた。得られた混合物を還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(40ml)で抽出した。有機相を一緒にし、水(30ml×2)、ブライン(25ml)で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM(10ml)に懸濁させた。沈殿物をろ取し、DCM(5ml)で洗浄して生成物0.26gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.11 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.21-1.36 (br, 9H)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(3-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
DMF(1ml)中のtert-ブチル1-(4-(3-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(60mg、0.116mmol)の溶液に、炭酸カリウム(48mg)及びヨードメタン(8.7μl、0.14mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸エチル(20ml)で希釈した。水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜50%)で溶出させてカラム(Biotage、サイズ:25g)で精製して生成物(27mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.19-7.32 (m, 10H), 5.05(t, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 9H)。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(3-(メトキシメチル)-1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(35mg、0.066mmol)を反応させて表題化合物(28mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H). LCMS (方法D): RT = 0.79分, M+H+ = 430.2。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
40mL反応管中で、無水テトラヒドロフラン(14ml)にtert-ブチル(1s,3s)-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチルカルバメート(0.25g、0.731mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を20分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(60mg、0.073mmol)を加えた。さらに15分間窒素をバブリングさせた後、酢酸カリウム(143mg、1.461mmol)及びビス(ピナコラト)ジボロン(223mg、0.877mmol)を加えた。反応混合物を還流下で終夜加熱し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を無色油状物として得た(240mg、84%収率)。これは静置すると固化した。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (2H, d), 7.44 (2H, d), 4.15 (1H, br s), 2.87-2.98 (2H, m), 2.27-2.44 (2H, m), 1.22-1.49 (21H, br m)。
ステップ2:tert-ブチル(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
10mLマイクロ波管中で、1,4-ジオキサン(3.6mL)と水(1.2mL)の混合液に6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.157mmol)、tert-ブチル(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(73mg、0.188mmol)及びtert-ブチル(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(73mg、0.188mmol)を加えて黄色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでマイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、100:0〜0:100で勾配溶離)で精製し、次いでBiotageクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(8mg、10%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.36 (10H, m), 4.91 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 3.40 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.77 (2H, br s), 1.12-1.52 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.19分, M+H+ = 502.20。
ステップ3:6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
10mL丸底フラスコ中で、1,4-ジオキサン(1mL)にtert-ブチル(1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(5mg、9.97μmol)を加えて無色溶液を得た。これに1,4-ジオキサン(1mL、4.00mmol)中の4M HClを滴下し、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。ジエチルエーテル(2mL)を滴下して反応混合物を希釈し、10分間撹拌して白色沈殿物を得た。層を静置し、上澄み液を除去した。固体をジエチルエーテル(2mL)でさらに2回(twice more)洗浄して静置した。都度上澄み溶媒を除去した。残留する溶媒を減圧下で乾燥するまで濃縮して除去し、次いで週末にわたって凍結乾燥して所望の生成物を白色固体(4mg、92%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (1H, s), 7.38-7.45 (4H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.05 (1H, 五重線), 3.42 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m). LCMS (方法D) RT = 0.71分, M+H+ = 402.20。
1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)ヒドラゾノ)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
エチル2,2-ジフルオロアセテート(0.43ml、4.10mmol)及びヒドラジン一水和物を、N,N-ジメチルホルムアミド(1ml)中、60℃で30分間加熱して無色溶液を得た。tert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)を上記溶液に室温で加えた。得られた混合物を70℃で20時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質(100mg、定量的収率)を、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(方法D):RT=1.37分、M+1=564。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1ml)中の(E)-tert-ブチル(1-(4-(2-(2-(2,2-ジフルオロアセチル)ヒドラゾノ)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(80mg、0.142mmol)の溶液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜2%メタノール)で精製して表題化合物(15mg、20%)を得た。LCMS(方法D):RT=1.529分、M+1=546。
ステップ3:1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.073mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(8mg、65%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.803分, M+1 =446. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.20 (1H, s), 7.53-7.47 (3H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39- 7.33 (3H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 5.77 (2H, s), 2.83-2.70 (2H, m), 2.63-2.53 (2H, m), 2.30-2.19 (1H, m), 2.06-1.90 (1H, m)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(26mg、0.05mmol)の溶液に炭酸カリウム(21mg、0.15mmol)及びヨウ化メチル(10μl、0.15mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×5ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(22mg、82%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.50 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.20-7.19 (5H,m), 7.15-7.12 (2H,m), 5.21 (2H, s), 5.00 (1H, br s), 3.46 (3H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-メチル-1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(26mg、0.05mmol)を反応させて表題化合物(18mg、56%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.764分, M-NH2 = 409. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.56 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.24-7.23 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.53 (3H, s), 2.78-2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。
1-(4-(8-フェニル)-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(70mg、0.144mmol)及び2,2,2-トリフルオロアセトヒドラジド(7.3mg、0.057mmol)の溶液をマイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(7mg、20%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.633分, M+1= 564. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.96 (1H, s), 7.36-7.27 (7H, m), 7.21- 7.17 (2H, m), 5.63 (2H, s), 2.55-2.40 (4H, m), 2.14-1.98 (1H, m), 1.88-1.78 (1H, m), 1.37-1.20 (9H, bs)。
ステップ2:1-(4-(8-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.012mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(1.5mg、26%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.877分, M+1 =465. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.38-7.36 (3H, m), 7.25 (2H, m), 5.77 (2H, s), 2.75-2.69 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 2.29-2.17 (1H, m), 2.05-1.90 (1H, m)。
2-(7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-オキソ-8-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-2(4H)-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-(シアノメチル)-1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(70mg、0.14mmol)の溶液に炭酸カリウム(57mg、0.41mmol)及びブロモアセトニトリル(29μl、0.41mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜35%EtOAc)で精製して表題化合物(45mg、60%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.43 (1H, s), 7.26-7.19 (7H,m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s), 4.72 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:2-(7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-オキソ-8-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-2(4H)-イル)アセトニトリル
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-(シアノメチル)-1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.08mmol)を反応させて表題化合物(34mg、61%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.777分, M-NH2 =434. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.54 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.24-7.23 (m, 2H), 5.47 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-イソブチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(100mg、0.212mmol)を1-ブロモ-2-メチルプロパン(87mg、0.636mmol)と反応させて表題化合物(78mg)を得た。LCMS(方法D)RT=1.73分,M+H=528.2。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.078mmol)を反応させて表題化合物(34.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.57 (1H, s), 7.38-7.42 (4H, m), 7.30-32 (3H, m), 7.21-7.2 (2H, m), 4.97 (2H, s), 3.92 (2H, d), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 1.0 (6H, d). LCMS (方法D) RT: 0.93, M+H+ = 428.2。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(98mg、0.19mmol)の溶液に炭酸カリウム(79mg、0.57mmol)及び2-ブロモ-1,1,1-トリフルオロエタン(94mg、0.57mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜27%EtOAc)で精製して表題化合物(45mg、40%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.47 (1H, s), 7.26-7.20 (7H,m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s), 4.38 (2H, q), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(-1-オキソ-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.08mmol)を反応させて表題化合物(34mg、61%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.923分, M-NH2 = 477. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43 (1H, s), 7.34-7.28 (4H, m), 7.21-7.20 (3H, m), 7.13 -7.12 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.49 (2H, q), 2.70 -2.62 (2H, m), 2.4 9-2.43 (2H, m), 2.1 5-2.08 (1H, m), 1.91-1.77 (1H, m)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:エチル3-((6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパノエート
EtOH(8ml)中のtert-ブチル(1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(1.03g、2.14mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.49ml、10.72mmol)及びエチル3-アミノプロパノエート・HCl(1.65g、10.72mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下、80℃で1.5時間撹拌した。水を加え、混合物をAcOEt(3×15ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜30%EtOAc)で精製して表題化合物(1.2g、定量的)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.23 -7.18 (5H, m), 7.09 -7.07 (2H, m), 5.00 (1H, br s), 4.12 (2H, q), 3.98 (2H, q), 2.71-2.68 (2H, t), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br), 1.20 (3H, t)。
ステップ2:3-((6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン酸
THF(4ml)中のエチル3-((6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパノエート(558mg、0.99mmol)の溶液に1M NaOH(4ml、4mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で終夜撹拌した。有機部を分離し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物精製することなく直接使用した。
ステップ3:3-((3-アミノ-6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-5:フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン酸
THF(100mL)中の3-((6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン酸(200mg、0.38mmol)の溶液にPd/C(4mg、0.04mmol)を加えた。得られた混合物を窒素でパージし、H2でパージし、H2 (2バール)下、室温で終夜撹拌した。黒色混合物をセライトでろ過し、THFで数回濯ぎ(ケーキが常に湿潤しているようにする)、Na2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を精製することなく直接使用した。
ステップ4:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中の3-((3-アミノ-6-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-5-フェニルピリジン-2-イル)アミノ)プロパン酸(100mg、0.20mmol)の溶液にEDC(153mg、0.80mmol)及びHOBT(122mg、0.796mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜55%EtOAc)で精製して表題化合物(68mg、71%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 8.38 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 7.72-7.12 (8H, m), 7.01-6.99 (2H, m), 5.00 (1H, s), 3.68-3.66 (2H, m), 2.82-2.80 (2H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ5:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(27mg、0.06mmol)を反応させて表題化合物(25mg、73%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.644分, M+1 = 385. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.47-7.43 (5H, m), 7.27-7.25 (3H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 2.90-2.88 (2H, m), 2.79-2.73 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.26 -2.22 (1H, m), 1.99-1.95 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-プロピル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-シアノエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメートのための手順にしたがって、tert-ブチル1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(60mg、0.127mmol)を1-ヨードプロパン(32.4mg、0.191mmol)と反応させて表題化合物(43mgを得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.53 (1H, s), 7.21-7.32 (9H, m), 4.94 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.44-2.47 (4H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.85-1.87 (1H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 1.02-1.48 (9H, br), 1.01 (3H, t)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-プロピル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-プロピル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.078mmol)を反応させて表題化合物(16.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 7.55 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.38 ( 2H, d), 7.32 (3H, m), 7.24 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.73-2.78 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.01 (3H, t). LCMS (方法D): RT = 0.79分, M+H+ = 414.2。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-(メチルプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(50mg、0.11mmol)の溶液に炭酸カリウム(44mg、0.32mmol)及び3-(クロロメチル)-3-メチルオキセタン(38mg、0.32mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で2.5時間撹拌した。NaHCO3の飽和溶液を加え、混合物をAcOEt(3x)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜40%EtOAc)で精製して表題化合物(21mg、36%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.23 -7.17 (8H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.64 (2H, d), 4.23 (2H, d), 4.05 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(16mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(16mg、79%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.721分, M+1 =474. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 8.03 (1H,s), 7.44-7.38 (4H,m), 7.30-7.24 (5H, m), 4.96 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.47-3.41 (4H, m), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m), 0.92 (3H, s)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-イル)フェニル)メタノール
Figure 0005923043
ステップ1:2-ヒドロキシアセトヒドラジド
エチルグリコレート(5g、0.047mol)及びヒドラジン一水和物(3.6g、0.071mol)を、還流下で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(3×50ml)で処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。
これを3回繰り返した。粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(1-(ヒドロキシメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1.5ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(250mg、0.513mmol)及び2-ヒドロキシアセトヒドラジド(230mg、2.56mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(40mg、15%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.297分, M+1= 526. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.31-7.27 (5H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 5.59 (2H, s), 5.06 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 2.53-2.43 (4H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.45-1.27 (9H, bs)。
ステップ3:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-イル)フェニル)メタノール
tert-ブチル(1-(4-(1-(ヒドロキシメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(5mg、9.51μmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(2.5mg、60%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.747分, M+1 =436. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.49 (1H, s), 7.42-7.36 (2H, d), 7.34-7.29 (2H, d), 7.26-7.20 (3H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.90 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.93- 1.82 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(71mg、0.15mmol)の溶液に炭酸カリウム(21mg、0.15mmol)及びヨウ化メチル(9.4μl、0.15mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。炭酸カリウム(42mg、0.30mmol)及びヨウ化メチル(18.8μl、0.30mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸カリウム(146mg、1.05mmol)及びヨウ化メチル(66μl、1.05mmol)を、窒素下で加えた。得られた混合物を60℃で4時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して表題化合物(31mg、42%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.437分, M+H+ = 485. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.25-7.38 (7H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.16 (1H, s), 5.47 (1H, br s), 5.10 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.25-2.70 (4H, br m), 2.00-2.13 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.10-1.40 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(31mg、0.064mmol)を反応させて表題化合物(5mg、20%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.763分, M-NH2 = 368. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.20-7.40 (10H, m), 4.62 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.48-2.13 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ビス(2-フルオロエチル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1,3-ビス(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(41mg、0.09mmol)の室温での溶液に、窒素下で水素化ナトリウム(3.5mg、0.09mmol)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(7.6μl、0.09mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水素化ナトリウム(3.5mg、0.09mmol)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(7.6μl、0.09mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×5ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜35%EtOAc)で精製して表題化合物(30mg、61%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.24 (1H, s), 7.20-7.17 (7H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.96 (1H, br s), 4.74 (2H, s), 4.72 (2H, dt), 4.62 (2H, dt), 4.12 (2H, dt), 3.71 (2H, dt), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ビス(2-フルオロエチル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1,3-ビス(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(5mg、27%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.872分, M-NH2 = 446. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.52 (1H, s), 7.45-7.39 (4H, m), 7.32-7.30 (3H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.81-4.77 (4H, m), 4.68 (2H, dt), 4.28 (2H, dt), 3.83 (2H, dt), 2.81-2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m)。
1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1.5ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(150mg、0.308mmol)及びシクロプロパンカルボヒドラジド(41mg、0.410mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で20分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(36mg、32%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.457分, M+1= 536。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.24 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.55-2.40 (4H, m), 2.12-2.05 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.43-1.31 (9H, bs), 1.34-1.29 (3H, m), 1.23-1.17 (2H, m)。
ステップ2:1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(36mg、0.012mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を乾燥して所望の生成物を灰白色固体(24mg、82%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.747分, M+1 =436. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.48 (1H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, d), 7.38-7.33 (3H, m), 7.32-7.26 (2H, m), 5.66 (2H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.63-2.55 (2H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.28-1.17 (4H, 重複ddd)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,5-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1,5-ジメチル-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(41mg、0.09mmol)の溶液に炭酸カリウム(117mg、0.85mmol)及びヨウ化メチル(53μl、0.85mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を80℃で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜60%EtOAc)で精製して表題化合物(15mg、35%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.18 (5H,m), 7.12-7.10 (2H,m), 4.94 (1H, br s), 3.65 (2H, t), 3.28 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.61-2.59 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,5-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1,5-ジメチル-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(12mg、64%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.880分, M+1 = 413. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.65 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31-7.28 (3H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 3.73 (2H, t), 3.37 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.68 (2H, t), 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。
1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:イソブチロヒドラジド
エチルイソブチレート(5g、0.043mol)及びヒドラジン一水和物(3.2g、0.065mol)を還流下で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(3×100ml)で処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1.5ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(150mg、0.308mmol)及びイソブチロヒドラジド(28mg、0.308mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(28mg、17%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.497分, M+1= 538. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m), 7.28 (2H, m), 7.24- 7.19 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.46- 3.36 (1H, m), 2.57-2.39 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.57- 1.53 (6H, d), 1.44-1.29 (9H, bs)。
ステップ3:1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(24mg、0.045mmol)をTFA(1ml)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(18mg、92%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.815分, M+1 =438. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.18 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 5.64 (2H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.51 (6H, d)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:エチル2-((5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アセテート
1,4-ジオキサン(250ml)中の水素化ナトリウム(5.31g、133mmol)の懸濁液に、温度が30℃未満に保持されていることを確認しながら、エチルグリコレート(12.56ml、133mmol)を30分間かけて滴下した。得られた濃厚懸濁液を室温で15分間撹拌した。別の1L丸底フラスコ中で、1,4-ジオキサン(150ml)に5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(21g、88mmol)を加えて褐色溶液を得た。水素化ナトリウムとエチルグリコレートの懸濁液を0℃で30分間かけて滴下した。得られた反応混合物を80℃で終夜加熱した。
反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物をBiotageシリカクロマトグラフィー(勾配 nヘキサン中に0%〜10%酢酸エチル)で精製して表題化合物(11.8g、44%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.48 (1H, s), 8.42 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.28-4.24 (2H, q), 1.31-1.28 (3H, t)。
ステップ2:エチル2-((3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イル)オキシ)アセテート
1L丸底フラスコ中で、1,2-ジメトキシエタン(300ml)にエチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イルオキシ)アセテート(18.33g、60.1mmol)、フェニルボロン酸(10.99g、90mmol)、トリフェニルホスフィン(4.73g、18.02mmol)及びフッ化セシウム(45.6g、300mmol)を加えて黄色溶液を得た。反応混合物に窒素を30分間バブリングさせて脱ガスした。酢酸パラジウム(II)(2.023g、9.01mmol)を加え、混合物を窒素雰囲気下、75℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色固体を得た。これをジクロロメタンに再溶解し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色固体を得た。粗製残留物をBiotageクロマトグラフィー(勾配 nヘキサン中に5%〜60%酢酸エチル)で精製して表題化合物(6.9g、38%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 7.45-7.43 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.30-4.26 (2H, q), 1.33-1.30 (3H, t)。
ステップ3:7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
500mlの丸底フラスコ中で、塩酸、37%(40ml)にエチル2-(3-ニトロ-5-フェニルピリジン-2-イルオキシ)アセテート(4.6g、15.22mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。混合物を0〜5℃に冷却し、次いでスズ粉(9.94g、84mmol)を分割添加した。この添加は発熱的であった。添加時には注意が必要である。次いで混合物を、発泡が止まるまで室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下、80℃で3時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(800ml)で希釈した。白色沈殿物をろ過により単離し、水(100ml)で洗浄し、吸引乾燥して白色固体を得た。固体をトルエン(3×30ml)と共沸させて白色固体を表題化合物(2.6g、77%)として得た。1H NMR (500 MHz, (CD3)2SO) δ 10.41 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.49-7.42 (2H, t), 7.39-7-38 (1H, d), 4.83 (2H, s)。
ステップ4:6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
10mlマイクロ波バイアル瓶中で、ジメチルホルムアミド(1ml)に7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.221mmol)及びN-ブロモスクシンイミド(78.6mg、0.441mmol)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下、80℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(10ml)で希釈した。有機溶液を水(2ｘ10ml)及びブライン(2x10ml)で洗浄した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をBiotageクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜5%メタノール)で精製して表題化合物を黄色固体(61mg、90%)として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.32 (5H, m), 7.12 (1H, s), 4.82 (2H, s)。
ステップ5:2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
10mLマイクロ波管中で、1,4-ジオキサン(3.50mL)と水(1.20mL)の混合液に6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(32mg、0.100mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(46mg、0.105mmol)及び炭酸ナトリウム(21mg、0.201mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を10分間バブリングさせて脱ガスし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg、10.03μmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、100℃で15分間加熱した。追加の2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(24mg、0.055mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下、100℃でさらに15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(12mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(18mg、33%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (2H, dd), 7.66 (2H, dd), 7.51 (2H,d), 7.31 (2H, d), 7.22-7.29 (4H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.32 (2H, d), 3.09 (2H, d), 1.40 (3H, s). LCMS (方法D) RT = 1.30分, M+H+ = 546.00。
ステップ6:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
15mL反応管中で、エタノール(1650μl)中に2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(18mg、0.033mmol)及びヒドラジン一水和物(8μl、0.165mmol)を加えて黄色溶液を得た。これを、窒素雰囲気下、90℃に5時間加熱し、次いで室温に冷却した。追加のヒドラジン一水和物(16μl、0.330mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下100℃で10分間加熱し、次いでマイクロ波照射下120℃で20分間加熱した。追加のヒドラジン一水和物(16μl、0.330mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下120℃で60分間加熱した。得られた沈殿物をろ過により除去し、エタノールで十分洗浄した。一緒にしたろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮して白色固体を得た。これを、SCXキャッチアンドリリースカラムで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を白色固体(10mg、73%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (1H, s), 7.20-7.35 (9H, m), 4.94 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (2H, d), 2.39 (2H, d), 1.55 (3H, s). LCMS (方法D) RT = 0.67分, M+H+ = 416.20。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(53mg、0.11mmol)の溶液に水素化ナトリウム(4.4mg、0.11mmol)及びヨウ化メチル(6.9μl、0.11mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×15ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜57%EtOAc)で精製して表題化合物(21mg、38%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.39 (1H, s), 7.27-7.23 (7H, m), 7.16-7.14 (2H,m), 5.04 (1H, s), 4.91 (1H, br s), 3.88 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(21mg、0.04mmol)を反応させて表題化合物(19mg、72%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.806分, M+1 = 399. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.65 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.29-7.25 (3H, m), 7.20-7.19 (2H, m), 3.86-3.84 (4H, m), 3.41 (3H, s), 2.79 -2.73 (4H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。
1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:3-メチルブタンヒドラジド
エチルバレレート(5g、0.038mol)及びヒドラジン一水和物(2.8g、0.057mol)を還流下で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(100ml×3)で処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。これを3回繰り返した。粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d](1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1.5ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.410mmol)及び3-メチルブタンヒドラジド(47mg、0.410mmol)の懸濁液をマイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(15mg、5%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.5687分, M+1= 552. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.80 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m), 7.30- 7.27 (2H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.98 (2H, d), 2.54-2.41 (4H, m), 2.33- 2.24 (1H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.44-1.26 (9H, bs), 1.11 (6H, d)。
ステップ3:1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(7mg、0.013mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し;TFA(1ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(4mg、68%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.844分, M+1= 452. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (1H, s), 7.52-7.45 (2H, d), 7.44-7.40 (2H, d), 7.38-7.33 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 5.66 (2H, s), 3.11 (2H, d), 2.81-2.68 (2H, m), 2.61-2.45 (2H, m), 2.32- 2.17 (1H+ 1H, 2 m), 2.02-1.87 (1H, m), 1.10 (6H, d)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-(ジメチルアミノ)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
NMP(1ml)中のtert-ブチル1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(41mg、0.071mmol)、ジメチルアミン塩酸塩(58.2mg、0.714mmol)及びトリエチルアミン(0.099ml、0.714mmol)の混合物を、マイクロ波条件下、130℃で50分間加熱した。混合物をDCM(8ml)及び水(8ml)で希釈した。有機相を水(8ml×3)及びブライン(5ml)で洗浄した。濃縮させ、MeOH/DCM(0〜4%)で溶出させてカラムで精製して生成物(8mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.15 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 9H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 1H), 1.2-1.35 (m, 9H)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリルのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(シアノメチル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(8mg、0.015mmol)を反応させて表題化合物(5.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CH3OD) 8.26 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.9- 2.0 (m, 1H), LCMS (方法D): RT = 0.77分, M+H+ = 439.2。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
無水DMF(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(101mg、0.21mmol)の溶液に水素化ナトリウム(12mg、0.32mmol)及び1-フルオロ-2-ヨードエタン(27μl、0.32mmol)を窒素下で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物をEtOAc(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0〜100%EtOAc)で精製して表題化合物(52mg、47%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.62 (1H, s), 7.31-7.22 (7H, m), 7.16-7.14 (2H,m), 5.01 (1H, s), 4.75 (1H, br s), 4.74 (2H, dt), 4.07 (2H, dt), 3.92-3.88 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br)。
ステップ2:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、tert-ブチル(1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-8-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.03mmol)を反応させて表題化合物(12mg、64%)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.808分, M+1 = 431. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.76 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.29-7.25 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 4.67 (2H, dt), 4.16 (2H, dt), 3.88-3.86 (2H, m), 2.79 -2.73 (4H, m , 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m)。
1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド
エチル-3,3,3-トリフルオロプロパノエート(2.5g、0.016mol)及びヒドラジン一水和物(1.2g、0.024mol)を還流下で1時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(100ml×3)で処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。
粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(250mg、0.513mmol)及び3,3,3-トリフルオロプロパンヒドラジド(145mg、1.205mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(38mg、13%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.499分, M+1= 578.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.84 (1H, s), 7.36-7.32 (5H, m), 7.31- 7.28 (2H, m), 7.23- 7.18 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.12 (2H, q), 2.52-2.42 (4H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.44-1.26 (9H, bs)。
ステップ3:1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.043mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶解し;TFA(1ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(16mg、77%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.791分, M+1= 478. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.19 (1H, s), 7.52-7.48 (2H, d), 7.45-7.42 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 5.69 (2H, s), 4.47 (2H, q), 2.82-2.73 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.31- 2.19 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m)。
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
Figure 0005923043
ステップ1:エチルヒドラジンカルボキシレート
エタノール(3ml)中のシュウ酸ジエチル(5g、0.042mol)及びヒドラジン一水和物(2.8g、0.057mol)を還流下で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエン(100ml×3)で処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:エチル7-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキシレート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(250mg、0.513mmol)及びエチルヒドラジンカルボキシレート(271mg、2.05mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜30%酢酸エチル)で精製して表題化合物(38mg、13%)を得た。LCMS(方法D):RT=1.531分、M+1=568。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(1-カルバモイル-8-フェニル-4Hピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
水酸化アンモニウム(1ml)中のエチル7-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキシレート(70mg、0.123mmol)及び塩化アンモニウム(10mg、0.19mmol)の懸濁液をマイクロ波照射下、100℃で10分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0%〜10%酢酸エチル)で精製して表題化合物(38mg、13%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.347分, M+1= 539. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9.10 (1H, s), 7.47-7.40 (1H, bs), 7.40-7.37 (2H, d), 7.32-7.27 (6H, m), 5.59 (2H, s), 2.59-2.39 (4H, m), 2.14- 2.01 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.44-1.33 (9H, bs)。
ステップ4:7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル(1-(4-(1-カルバモイル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10mg、0.019mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し;この溶液を、メタノール(15ml)及びジクロロメタン(15ml)を用いて予め較正したscx-2キャッチアンドリリースカートリッジ(1g)に加えた。15時間結合させた後、カラムをメタノール(6ml)で洗浄し、次いで生成物をメタノール(4ml×2)中の7Mアンモニアで溶出させた。一緒にした生成物画分を、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を白色固体(5mg、61%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.695分, M+1= 440. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.80 (1H, s), 7.27-7.24 (4H, bs), 7.22-7.17 (3H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.49-2.38 (2H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 2.03- 1.92 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m)。
1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
ジクロロメタン(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(1-(ヒドロキシメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.019mmol)、トリエチルアミン(2.65ml、0.019mmol)及びDeoxoFluor(登録商標)(THF中に50%、21.05mg、0.048mmol)の溶液を、30℃で15時間加熱した。得られた反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製残留物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサンに0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(38mg、13%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.439分, M+1= 528。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.01 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m), 7.24- 7.20 (2H, dd), 5.83 (2H, s), 5.73 (1H, s), 5.64 (1H, s), 2.54-2.41 (4H, m), 2.12-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.43-1.30 (9H, bs)。
ステップ2:1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(3mg、5.69μmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(1.5mg、61%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.774分, M+1= 428. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.03 (1H, s), 7.41-7.35 (2H, d), 7.34-7.29 (2H, d), 7.27-7.23 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 5.86 (1H, s), 5.75 (1H, s), 5.64 (2H, s), 2.71-2.58 (2H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 2.18- 2.07 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m)。
1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及び3-メトキシプロパンヒドラジド(48mg、0.410mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(33mg、30%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.414分, M+1= 554. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (1H, s), 7.27-7.36 (7H, m), 7.23- 7.18 (2H, m), 5.60 (2H, s), 3.99 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.38 (2H, t), 2.57-2.40 (4H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.87-1.77 (1H, m), 1.49-1.27 (9H, bs)。
ステップ2:1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.022mmol)をジクロロメタン(0.5mL)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(5mg、50%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.741分, M+1= 454. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.40 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, d), 7.46-7.41 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.32-7.26 (2H, dd), 5.65 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.35 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.04-1.93 (1H, m)。
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及びニコチン酸ヒドラジド(84mg、0.308mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 シクロヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(33mg、25%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.364分, M+1= 573. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 9.00 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.10 (1H, dt), 7.56 (1H, dd), 7.36-7.27 (5H, m), 7.24- 7.17 (3H, m), 6.99- 6.93 (2H, m), 5.67 (2H, s), 2.56-2.39 (4H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.49-1.26 (9H, bs)。
ステップ2:-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.026mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(8mg、56%収率)として得た。LCMS (方法A) RT = 3.73分, M+1= 474. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.99 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.30 (1H, dt), 7.75 (1H, dd), 7.48 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.31-7.20 (3H, m), 7.01 (2H, d), 5.78 (2H, s), 2.83-2.72 (2H, m), 2.63- 2.54 (2H, m), 2.30-2.17 (1H, m), 2.05-1.90 (1H, m)。
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及びイソニコチン酸ヒドラジド(127mg、0.923mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(14mg、12%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.28分, M+1= 573. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.90 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.38 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, d), 7.31- 7.27 (2H, d), 7.25- 7.18 (3H, m), 6.98- 6.93 (2H, dd), 5.66 (2H, s), 2.55-2.41 (4H, m), 2.14-2.01 (1H, m), 1.88-1.78 (1H, m), 1.46-1.24 (9H, bs)。
ステップ2:1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(14mg、0.024mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(10mg、87%収率)として得た。LCMS (方法A) RT = 3.66分, M+H+= 474. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.77 (2H, d), 8.79 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.18-7.13 (3H, m), 6.96 (2H, dd), 5.66 (2H, s), 2.70-2.61 (2H, m), 2.52- 2.43 (2H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:6,7-ジブロモ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-ブロモ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(1.5g、6.55mmol)及びNBS(5.83、32.7mmol)をDMF(30ml)中、80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチル(30ml)及び水(30ml)で希釈した。水相を新鮮な酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物(1.6g、79%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(方法D):RT=0.91分、M+1=309。
ステップ2:6,7-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6,7-ジブロモ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(1.5gmg、4.88mmol)、炭酸カリウム(2.02g、14.61mmol)及びヨウ化メチル(2.07、14.61mmol)をDMF(35ml)中、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を水(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して表題化合物(1.3g、83%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS (方法D) RT 1.053分, M+1 =322. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.41 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.35 (3H, s)。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-ブロモフェニル)シクロブチル)カルバメート(5.45gmg、13.36mmol)を無水トルエン(250ml)に溶解した。この溶液に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(3.09g、2.67mmol)を加え、得られた反応混合物に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスした。無水トルエン(30ml)に予め溶解したヘキサメチル二スズ(6.57g、4.19ml、20.05mmol)を上記混合物に加えた。得られた反応混合物に窒素を10分間バブリングさせて脱ガスし、還流下で2時間加熱した。
反応混合物を冷却し、セライトでろ過し、新鮮な酢酸エチルを用いてケーキを洗浄した。ろ液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜90%酢酸エチル;TLC、KMnO4で着色)で精製して表題化合物(1.2g、22%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.53-7.36 (4H, m), 2.60-2.47 (4H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.90- 1.78 (1H, m), 1.47-1.27 (9H, br)。
ステップ4:tert-ブチル(1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
6,7-ジブロモ-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.628g、1.951mmol)及びtert-ブチル1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)シクロブチルカルバメート(1.2g、2.93mmol)をDMF(10ml)に溶解して黄色溶液を得た。反応混合物に窒素を30分間バブリングさせて脱ガスした。
ビス(ジメチルホスフィノ)パラジウム(IV)クロリド(0.137g、0.195mmol)を室温で加えた。得られた反応物を脱ガスし、80℃で加熱した。
反応混合物を水(80ml)でクエンチし;水相を酢酸エチル(80ml×3)で抽出し、一緒にした有機層を水(80ml×2)及びブライン(80ml×2)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜70%酢酸エチル)で精製して表題化合物(400mg、42%)を得た1。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.73-7.56 (2H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 4.88 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.68-2.49 (4H, m), 2.20-2.04 (1H, m), 1.94- 1.80 (1H, m), 1.47-1.27 (9H, br s)。
1これは二つの位置異性体の混合物(7:3の比)であった。
ステップ5:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(57mg、0.117mmol)、ピリジン-3-イルボロン酸(21.52mg、0.175momol)、トリフェニルホスフィン(9.18mg、0.035mmol)、フッ化セシウム(89mg、0.584mmol)を1,2-ジメトキシエタン(2ml)に溶解してオレンジ色溶液を得た。反応混合物に窒素を10分間バブリングさせて脱ガスした。
酢酸パラジウム(II)(3.93mg、0.018mmol)を室温で加えた。得られた反応物を脱ガスし、80℃で18時間加熱した。
反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製物を分取HPLCで精製して表題化合物(12mg、21%)を得た。LCMS (方法D) RT 1.158分, M+1= 487. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.64-7.52 (1H, m), 7.37-7.21 (8H, m), 4.94 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.91- 1.77 (1H, m), 1.47-1.20 (9H, br s)。
ステップ6:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.025mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(14mg、78%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.546分, M+1 =387. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.57-8.49 (1H, br s), 8.45-8.36 (1H, br s), 7.90 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.61-7.48 (2H, d), 7.48-7.36 (4H, m), 5.00 (2H, s), 3.45 (3H, s), 2.84-2.72 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.32-2.16 (1H, m), 2.06-1.90 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(チオフェン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(70mg、0.143mmol)、チオフェン-3-イルボロン酸(30mg、0.215momol)、トリフェニルホスフィン(11mg、0.043mmol)、フッ化セシウム(109mg、0.717mmol)を1,2-ジメトキシエタン(3ml)に溶解してオレンジ色溶液を得た。反応混合物に窒素を10分間バブリングさせて脱ガスした。
酢酸パラジウム(II)(5mg、0.021mmol)を室温で加えた。得られた反応物を脱ガスし、80℃で18時間加熱した。
反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 nヘキサン中に0%〜70%酢酸エチル)で精製して表題化合物を二つの位置異性体の混合物(37mg、52%、7:3)として得た3。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39-7.30 (5H, m), 7.24-7.20 (1H, dd), 7.15-7.12 (1H, dd), 6.82-6.78 (1H, dd), 4.81(2H, s), 3.39 (3H, s), 2.68-2.33 (4H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.90- 1.78 (1H, m), 1.47-1.20 (9H, br s). LCMS (方法D): RT 1.514分, M+1= 492。
3これは二つの位置異性体の混合物で(7:3の比)あった。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(チオフェン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.051mmol)をジクロロメタン(0.5ml)に溶解し;この溶液を、メタノール(15ml)及びジクロロメタン(15ml)を用いて予め較正したscx-2キャッチアンドリリースカートリッジ(5g)に加えた。12時間結合させた後、カラムをメタノール(6ml)で洗浄し、次いで生成物を、メタノール(4×2ml)中の7Mアンモニアで溶出させた。一緒にした生成物画分を、減圧下で乾燥するまで濃縮して所望の生成物を白色固体(5.8mg、30%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.777分, M+1 =393. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.35-7.29 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, dd), 7.21-7.18 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, dd), 7.07-7.03 (1H, dd), 6.71-6.67 (1H, dd), 4.80 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.13 (1H, m)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-2-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(70mg、0.143mmol)、チオフェン-2-イルボロン酸(30mg、0.215momol)、トリフェニルホスフィン(11mg、0.043mmol)、フッ化セシウム(109mg、0.717mmol)を1,2-ジメトキシエタン(3ml)に溶解してオレンジ色溶液を得た。反応混合物に窒素を10分間バブリングさせて脱ガスした。
酢酸パラジウム(II)(4mg、0.018mmol)を室温で加えた。得られた反応物にN2をバブリングさせて脱ガスし、80℃で18時間加熱した。
反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 nヘキサン中に0%〜70%酢酸エチル)で精製して表題化合物を二つの位置異性体の混合物(15mg、22%、7:3)として得た2。LCMS (方法D): RT 1.524分, M+1= 492. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.69-7.32 (7H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 4.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.58-2.48 (4H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 1.96- 1.81 (1H, m), 1.46-1.20 (9H, br s)。
2これは二つの位置異性体の混合物(7:3の比)であった。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-2-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-(チオフェン-2-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.024mmol)をジクロロメタン(1.5mL)に溶解した。TFA(1ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(14mg、78%収率)として得た。LCMS (方法D): RT = 0.781分, M+1 =393. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (1H, s), 7.53-7.49 (2H, dd), 7.48-7.44 (2H, dd), 7.42-7.39 (1H, dd), 7.01-7.97 (1H, dd), 6.97-6.95 (1H, dd), 4.97 (2H, s), 3.44 (3H, s), 2.84-2.74 (2H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.07-1.93 (1H, m)。
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
5mL反応管中に、酢酸(5ml)を加え、次いで(E)-tert-ブチル1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチルカルバメート(750mg、1.783mmol)、2H-ピラン-3,5(4H,6H)-ジオン(305mg、2.68mmol)、酢酸アンモニウム(412mg、5.35mmol)及びモレキュラーシーブ(100mg)を加えて褐色懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、100℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水(10mL)とジクロロメタン(10mL)に分配させ、モレキュラーシーブからデカントした。層を分離し、水相をジクロロメタン(2×10mL)に抽出した。一緒にした有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色/褐色固体を得た。これを、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、93:7〜60:40で勾配溶離)で精製し、次いで分取HPLC(方法F)で2回精製して所望の生成物を白色固体(12mg、1.4%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.29 (1H, s), 7.16-7.41 (9H, m), 5.05 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 4.44 (2H, s), 2.21-2.66 (4H, br m), 2.01-2.16 (1H, m), 1.74-1.88 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m)。
ステップ2:2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-オン
tert-ブチル(1-(4-(5-オキソ-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピリド[3,4-b]ピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(12mg、0.026mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(10mg、77%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.19 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.20-7.24 (3H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.37 (2H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m). LCMS (方法D) RT = 0.86分, M+H+ = 371.00。
(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
Figure 0005923043
ステップ1:6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-チオン
トルエン(10ml)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.26g、0.852mmol)とローソン試薬(0.34g、0.852mmol)の混合物を120℃で16時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、DCM(5ml)及びジイソプロピルエーテル(20ml)を加えた。沈殿物をろ過して生成物(0.18g)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.9 (br, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H)。
ステップ2:7-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン
キシレン(6ml)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-チオン(0.21g、0.654mmol)及び2,2-ジフルオロアセトヒドラジド(0.14g、1.3mmol)の混合物をマイクロ波下、150℃60分間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチル(10ml)と水(10ml)に分配させた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(10ml)で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜60%)で溶出させてカラム(Biotage25g)で精製して生成物(55mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.09 (s, 1H), 7.4-7.55 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 5.66 (s, 2H)。
ステップ3:2-((1r,3r)-1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジオキサン(比:4.00、容量:4ml)及び水(比:1.000、容量:1ml)の中の7-ブロモ-1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン(30mg、0.079mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(46mg、0.106mmol)及び炭酸ナトリウム(16.7721mg、0.158mmol)の混合物より、黄色懸濁液を得た。懸濁液を5分間脱ガスした。Pd(PPh3)4(6.4614mg、7.91μmol)を加え、混合物をマイクロ波条件下、100℃で20分間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル(15ml)と水(15ml)に分配させた。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(2×30ml)、ブライン(25ml)で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜50%)で溶出させてカラム(Biotage10g)で精製して生成物(10mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.14 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.05-7.19 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.4 (s, 3H)。
ステップ4:(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
エタノール(3ml)中の2-((1r,3r)-1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(10mg、0.017mmol)及びヒドラジン(0.1ml、3.19mmol)水和物の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。混合物を乾燥するまで濃縮した。残留物を酢酸エチル(10ml)と水(10ml)に分配させた。有機相を分離した。水相を酢酸エチル(2×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(2×15ml)、ブライン(15ml)で洗浄し濃縮した。粗生成物を、メタノール(2M)中のアンモニアで溶出させてSCX-2カラム(2g)で精製して生成物(3mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 8.05 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2-7.3 (m, 7H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.59 (d, 3H), 2.34 (d, 2H). 1.43 (s, 3H). LCMS (方法D): RT = 0.78分, M+H+ = 476.0。
1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(2ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及び安息香酸ヒドラジド(84mg、0.615mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(46mg、40%)を得た。LCMS (方法D): RT = 1.546分, M+1= 572. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.77- 7.69 (2H, m), 7.64-7.57 (2H, m), 7.56-7.50 (1H, t), 7.49- 7.41 (2H, t), 7.34 -7.30 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.22- 7.14 (3H, m), 6.95- 6.90 (2H, dd), 5.65 (2H, s), 2.55-2.40 (3H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.46-1.24 (9H, bs)。
ステップ2:1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.026mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して所望の生成物を灰白色固体(5mg、40%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.846分, M+1= 472. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.91- 7.86 (2H, dd), 7.83- 7.76 (3H, m), 7.59- 7.54 (2H, d), 7.53- 7.48 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.37-7.28 (3H, m), 7.09- 7.03 (2H, dd), 5.86 (2H, s), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74- 2.63 (2H, m), 2.40-2.29 (1H, m), 2.13- 2.02 (1H, m)。
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:2-ピコリニルヒドラジド
エタノール(70ml)中のエチル2-ピコリネート(5g、33.1mmol)及びヒドラジン一水和物(5.3g、165mmol)を還流下で15時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンで処理して過剰のヒドラジンを共沸させた。
これを3回繰り返した。粗製残留物を、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
p-キシレン(1ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及び2-ピコリニルヒドラジド(56.2mg、0.410mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜4%メタノール)で精製して表題化合物(15mg、13%)を得た。LCMS (方法A): RT = 6.95分, M+1= 573. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.78- 8.74 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 8.27- 8.23 (1H, dd), 7.96-7.91(1H, dt), 7.53-7.48 (1H, dd), 7.38-7.33 (2H, dd), 7.31- 7.27 (3H, m), 7.25- 7.23 (2H, m), 7.19- 7.13 (2H,dd), 5.63 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m), 2.14-2.01 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.46-1.21 (9H, bs)。
ステップ3:1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
tert-ブチル(1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.026mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解し;TFA(0.5ml)を室温で加え、得られた混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(2ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を分取HPLCで精製して所望の生成物を白色固体(8mg、64%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.825分, M+H+= 474. 1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 8.79 (1H, d), 8.44 (1H, bs), 8.13 (1H, s), 8.11-8.05 (1H, m), 7.62- 7.59 (1H, m), 7.41 (2H, s), 7.42-7.38 (2H, d), 7.25- 7.27 (3H, m), 7.10 (2H, m), 5.71 (2H, s), 2.60-2.51 (4H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m)。
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(2ml)に6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(40mg、0.125mmol)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(50mg、0.150mmol)を加え、次いで炭酸ナトリウム(40mg、0.3mmol)の水溶液(0.5ml)を加えて白色懸濁液を得た。これに窒素を10分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1',1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(9mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン(4ml)で希釈し、酢酸エチル(3×4ml)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(40mg、72%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (5H, m), 7.25 (1H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.10 (2H, d), 4.89 (2H, s), 4.81 (1H, br s), 4.26 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 1.23 (9H, br s). LCMS (方法D): RT = 1.40分, M+H+ = 446.20。
ステップ2:6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(40mg、0.090mmol)をTFA(2mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約2mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(2mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を白色固体(35mg、85%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.41 (3H, s). LCMS (方法D): RT = 0.69分, M+H+ = 346.20。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル1-(4-(7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
封管中で、1,2-ジメトキシエタン(2ml)にtert-ブチル1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(82mg、0.168mmol)、4-フルオロフェニルボロン酸(35.2mg、0.252mmol)、トリフェニルホスフィン(13.21mg、0.05mmol)及びフッ化セシウム(128mg、0.84mmol)を加えた。反応混合物に窒素を10分間バブリングさせて脱ガスし、酢酸パラジウム(5.65mg、0.025mmol)を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、懸濁液をシリカに通した。ろ液を濃縮し、その残留物にメタノール(2.5ml)を加えて懸濁液を生成させた。固体をろ過し、乾燥してtert-ブチル1-(4-(7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(19mg)を得た。LCMS(方法D):RT=1.54分、M+H+=504。
ステップ2:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
トリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を、RBF(5ml)中のtert-ブチル(1-(4-(7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(16mg、0.032mmol)に加え、得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に懸濁させ、乾燥するまで3回濃縮して生成物のトリフルオロ酢酸塩(7mg)を得た。LCMS (方法D): RT = 0.78分, M+H+ = 404. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.44 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H)。
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(7-アリル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(100mg、0.205mmol)及びアリル-トリブチルスタンナンを無水ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解して白色溶液を得た。反応混合物に窒素を30分間バブリングさせて脱ガスした。
ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(15mg、0.020mmol)を室温で加えた。得られた反応物を脱ガスし、80℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル(3ml)で希釈し、水(5ml)及びブライン(5ml)で洗浄し;有機相を、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜20%酢酸エチル)で精製して表題化合物(52mg、56%)を得た。LCMS (方法A) RT 6.83分, M+1= 450. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.57-7.40 (4H, m), 7.15 (1H, s), 6.04-5.88 (1H, m), 5.20-5.13 (1H, m), 5.11-4.99 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.52- 3.41(1H, dd), 3.37 (3H, s), 2.67-2.41 (4H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.90- 1.80 (1H, m), 1.47-1.31 (9H, br s)。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
50mlの三ッ口丸底フラスコ中で、ジエチルエーテル(5ml)に、窒素雰囲気下室温で、tert-ブチル(1-(4-(7-アリル-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(52mg、0.116mmol)、酢酸パラジウム(32mg、0.180mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物を0℃に冷却し、プラスチック製シリンジでトリメチルシリルジアゾメタン(2ml)を加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌放置し、終夜かけて室温に加温した。
反応物を酢酸水溶液(3ml)でクエンチした。
次いで反応物を酢酸エチル(5ml)で希釈し、減圧下で濃縮した。
粗製残留物を酢酸エチル(10ml)に溶解し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗製残留物を分取HPLC(方法E)で精製した。
生成物を含む画分を一緒にし、減圧下で濃縮して表題化合物(3mg、5%)を得た。LCMS (方法D) RT 1.561分, M+1= 464. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.58-7.39 (4H, m), 7.36 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.41(3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.59-2.52 (4H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.91- 1.84 (2H, m), 1.46-1.35 (9H, br s), 1.33-1.27 (1H, m), 0.95-0.84 (2H, m), 0.17-0.10 (1H, m)。
ステップ3:6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル(1-(4-(7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(0.5mg、1.79μmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解した。TFA(0.5ml)を室温で加え、反応混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留する溶媒を乾燥して所望の生成物を灰白色固体として表題化合物(0.3mg、77%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.77分, M+1= 364. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66- 7.50 (4H, m), 7.47 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.15-4.09 (2H,m), 3.06 (3H, s), 2.75-2.65 (2H, m), 2.51-2.42 (2H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.97-1.90 (1H, m), 1.76-1.71 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.38-1.31 (2H, m)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mlの反応管中で、1,4-ジオキサン(2ml)と水(667μl)の混合液に、6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.157mmol)、2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(56.6mg、0.131mmol)及び炭酸セシウム(213mg、0.652mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体を加え、さらに15分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下、50℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜30%酢酸エチル)で精製して表題化合物(35mg、50%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.75-7.70 (2H, m), 7.66-.7.63 (2H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.32-7.29 (2H + 1H, m), 7.25-7.21 (2H + 1H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 4.90 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.34-3.25 (2H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 1.09 (3H, s). LCMS (方法D) RT 1.252分, M+1= 546。
ステップ2:6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
10mlマイクロ波バイアル瓶中で、エタノール(1.5ml)及び1,4-ジオキサン(0.5ml)に2-((1s,3s)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(35mg、0.064mmol)及びヒドラジン一水和物(0.040ml、1.2mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物をマイクロ波条件下、120℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除去した。これをエタノールで十分に洗浄した。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮した。
粗製残留物(20mg)を1mlのメタノール:ジクロロメタン(1:1)の溶液に溶解し、scx-2キャッチアンドリリースカートリッジ(5g)に加えた。15分間結合させた後、カラムをメタノール(4×2ml)で洗浄し、次いで生成物をメタノール(4×2ml)中の2Mアンモニアで溶出させた。一緒にした生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体(15mg)を得た。これをメタノール/水(2ml、1:3)に再溶解し、終夜かけて凍結乾燥して表題化合物(13mg、50%)を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54(1H, s), 7.39-7.18 (4H, m), 4.95 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.76-2.68 (2H, m), 2.46-2.33 (2H, m), 1.14 (3H, s). LCMS (方法D) RT = 0.747分, M+1= 416。
2-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
反応管中で、1,4-ジオキサン(10ml)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.19g、0.623mmol)及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(0.25g、0.750mmol)を加え、次いで炭酸ナトリウム(0.198g、1.868mmol)の水溶液(2.5ml)を加えて懸濁液を得た。これを脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.051g、0.062mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で20時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、濃縮して生成物(0.21g)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(方法D):RT=1.25分、M+H+=433.2。
ステップ2:tert-ブチル4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
DMF(2ml)中のtert-ブチル4-(2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(70mg、0.162mmol)、2-ブロモアセトニトリル(58.4mg、0.487mmol)及び炭酸カリウム(67.3mg、0.487mmol)の混合物を40℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水(10ml)で希釈し、DCM(8ml×3)で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、残留物を、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜30%で溶出させてカラム(Biotage、10g)で精製して生成物12mgを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.29 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.73 (br, 1H), 4.21 (d, 2H), 1.38 (br, 9H). LCMS (方法D): RT = 1.35分, M+H+ = 472.2。
ステップ3:2-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
tert-ブチル4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(12mg、0.026mmol)を入れた丸底フラスコに、TFA(0.5ml、6.49mmol)を加えた。得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に溶解し、乾燥するまで3回濃縮して生成物のトリフルオロ酢酸塩(9.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H). LCMS (方法D): RT = 0.65分, M+H+ = 372.2。
(1s,3s)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタノール
Figure 0005923043
ステップ1:6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-チオン
500mlの丸底フラスコ中で、トルエン(150ml)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(2g、6.55mmol)及びローソン試薬(2.65g、6.55mmol)を入れてオレンジ色懸濁液を得た。
反応混合物を還流下で2時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、減圧下でトルエンを除去した。
次いで粗製残留物を最少量のジクロロメタンに溶解した。ジ-イソプロピルエーテルを加えると沈殿物が生成した。これをろ過し、恒量に達するまで乾燥して表題化合物(1.5g、71%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
LCMS(方法D):RT1.274分、M+1=323。
ステップ2:(E)-6-ブロモ-2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン
15mlのバイアル瓶中で、テトラヒドロフラン(5ml)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-チオン(100mg、0.311mmol)及びヒドラジン一水和物(0.049ml、1.557mmol)を入れて褐色溶液を得た。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物をジエチルエーテルにスラリー化した。上澄み溶媒を除去し、褐色固体を恒量に達するまで乾燥して表題化合物(90mg、90%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(方法D):RT0.770分、M+1=321。
ステップ3:7-ブロモ-1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン
10mlのマイクロ波バイアル瓶に、1,1,1-トリエトキシプロパンに(E)-6-ブロモ-2-ヒドラゾノ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン(90mg、0.282mmol)を入れて黄色懸濁液を得た。反応混合物を120℃で20分間加熱した。粗製残留物を減圧下で濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 酢酸エチル中に100%〜100%n-ヘキサン)で精製して表題化合物(41mg、40%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.73 (1H, s), 7.54-7.48 (3H, m), 7.45- 7.41 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.10-3.00 (2H, q), 1.53-1.48 (3H, t). LCMS (方法D) RT 1.117分, M+1= 358。
ステップ4:tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート
15mlの反応管中で、1,4-ジオキサン(1.8ml)及び水(0.6ml)に7-ブロモ-1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン(40mg、0.112mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(36.3mg、0.093mmol)及び炭酸セシウム(152mg、0.467mmol)を入れてオレンジ色懸濁液を得た。反応物に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスした。PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(15.24mg、0.019mmol)を加え、反応混合物に窒素をさらに15分間バブリングさせて脱ガスした。反応混合物を50℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。
粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜5%メタノール)で精製して表題化合物(27mg、53%)を得た。LCMS (方法D) RT 1.091分, M+1= 530. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.82 (1H, s), 7.39-.7.32 (5H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 5.57 (2H, s), 3.53-3.46 (2H, d), 3.18-3.09 (2H, q), 3.08-2.96 (2H, bs), 2.19 (1H, s), 1.82-1.75 (3H, t), 1.59-1.53 (9H, bs)。
ステップ5:(1s,3s)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタノール
tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(34mg、0.063mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解した。TFA(1ml)を室温で加え、反応混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を恒量になるまで乾燥した。これを分取HPLCでさらに精製して所望の生成物を灰白色固体(7mg、25%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.658分, M+1= 440. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95 (1H, s), 7.31-7.13 (8H, m), 5.52 (2H, s), 3.84-3.76 (1H, m), 3.17-3.10 (2H, q), 2.75-2.65 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.43-1.38 (3H, t)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボニトリル
DMF(20ml)中の水素化ナトリウム(2g、50.0mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、次いで2-(4-ブロモフェニル)アセトニトリル(4g、20.40mmol)を徐々に加えた。懸濁液を0℃でさらに10分間撹拌し、次いで1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(2.62g、10.00mmol)を加えた。反応混合物を60℃で20時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水(75ml)に注加し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(75ml)、ブライン(50ml)で洗浄し濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル/シクロヘキサン(0〜10%)で溶出させてカラム(100g、Biotage)で精製して生成物1.7g(59%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.62 (d, 2H)。
ステップ2:1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキサミド
過酸化水素(2.05ml、20.07mmol)を、DMSO(11ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボニトリル(3.18g、10.74mmol)と炭酸カリウム(0.297g、2.15mmol)の40℃での撹拌混合物に窒素雰囲気下で2時間かけて添加した。添加後、反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(30ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(2×30ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、濃縮して淡黄色油状物(3.3g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.89 (br, 1H), 5.58 (br, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2,52 (d, 2H)。
ステップ3 1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンアミン
アセトニトリル(9ml)及び水(9.00ml)の中の1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンカルボキサミド(2.3g、7.32mmol)の溶液にフェニルヨウ素ビス(トリフルオロアセテート)(4.73g、11.00mmol)を加え、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液(約45ml)に徐々に注加し、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物(3.4g)を得た。粗生成物を、0〜5%DCM/メタノール(500mlメタノールと60mlのメタノール中2M NH4OHの混合液)で溶出させてカラム(Biotage、50g)で精製して生成物1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンアミン(1.06g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.27 (d, 3H), 3.17 (d, 3H), 2.66 (d, 2H), 2.44 (d, 2H)。
ステップ4:2-(1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
CHCl3(15ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブタンアミン(0.66g、2.306mmol)、エチル1,3-ジオキソイソインドリン-2-カルボキシレート(0.56g、2.55mmol)及びトリエチルアミン(1.3ml、9.33mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮してできるだけ乾燥させた。メタノール(約5ml)を加えた。溶液を乾燥するまで濃縮した。メタノール(約5ml)を再度加え、得られた固体をろ取して生成物を白色固体(0.39g)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.70 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.37 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。
ステップ5:2-(1-(4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
アセトン(30ml)中の2-(1-(4-ブロモフェニル)-3,3-ジメトキシシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.3g、0.72mmol)の溶液に6M HCl(3ml)を加え、得られた溶液を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して生成物0.26g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.76 (dd, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.41 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.87 (m, 2H)。
ステップ6:2-((1r,3r)-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
THF(5ml)中の2-(1-(4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(194mg、0.524mmol)の溶液に、-78℃でL-Selectride(0.524ml、0.524mmol)(1M THF溶液)を加えて黄色溶液を得、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて-78℃でクエンチし酢酸エチル(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、カラム(Biotage25g)で精製して生成物(99mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.76-7.79 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H)。
ステップ7:2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジオキサン(10ml)中の2-((1r,3r)-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(99mg、0.266mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(67.5mg、0.266mmol)及び酢酸カリウム(131mg、1.330mmol)の混合物を排気させ、窒素で3回フラッシュした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(21.72mg、0.027mmol)を加え、得られた混合物を排気させ、窒素で3回フラッシュした。次いで混合物を90℃で22時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜70%で溶出させてクロマトグラフィー(Biotage25g)で精製して生成物(45mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.73-7.78 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 2.79-2.82(m, 2H), 1.30 (s, 12H)。
ステップ8:2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジオキサン(3ml)及び水(1ml)の中の6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(45mg、0.141mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(49.3mg、0.117mmol)及び炭酸セシウム(191mg、0.587mmol)の混合物を脱ガスした。次いでPdCl2(dppf).CH2Cl2(19.19mg、0.023mmol)を加えた。反応混合物を再度脱ガスし、撹拌しながら50℃で16時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(15ml)で希釈し、酢酸エチル(3×15ml)で抽出した。一緒にした有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜80%で溶出させてカラムクロマトグラフィー(Biotage10g)で精製して生成物(26mg))を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.74-7.76 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 6H), 7.17-7.19 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), LCMS (方法D): RT = 1.22分, M+H+ = 533.0。
ステップ9:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
ジオキサン(1ml)及びMeOH(1.0ml)の中の2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(26mg、0.049mmol)の混合物にヒドラジン(0.25ml、7.97mmol)一水和物を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、120℃で30分間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液(10ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLC(方法F)で精製して生成物(5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.44 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 5H), 7.11-7.13 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 32.83-2.87 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 2H), LCMS (方法D): RT = 0.67分, M+H+ = 403.2。
(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mlの反応管中で、1,4-ジオキサン(2.5ml)に7-ブロモ-1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン(62mg、0.174mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(62.7mg、0.145mmol)及び炭酸セシウム(236mg、0.723mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。
粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中に0%〜3%メタノール)で精製して表題化合物(65mg、77%)を得た。LCMS (方法D) RT 1.212分, M+1= 584. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.79 (1H, s), 7.77- 7.72 (2H, m), 7.71-7.64 (2H, m), 7.58- 7.51 (2H, m), 7.38- 7.28 (5H, m), 7.22 7.16 (1H, m), 5.54 (2H, s), 3.39-3.29 (2H, m), 3.16-3.06 (2H + 2H, m), 1.52-1.50 (3H, t), 1.42 (3H, s)。
ステップ2:(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
10mlマイクロ波バイアル瓶中で、1,4-ジオキサン(1.5ml)及びエタノール(0.5ml)に2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(30mg、0.051mmol)及びヒドラジン一水和物(0.016ml、0.514mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物をマイクロ波条件下、140℃で3時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、反応の間に生成した固体をろ過して除去した。これをエタノールで十分に洗浄した。ろ液を一緒にし、減圧下で濃縮した。
粗製残留物(20mg)を1mlのメタノール:ジクロロメタン(1:1)溶液に溶解し、scx-2キャッチアンドリリースカートリッジ(5g)に加えた。15分間結合させた後、カラムをメタノール(4×2ml)で洗浄し、次いで生成物をメタノール(4×2ml)中の2Mアンモニアで溶出させた。一緒にした生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体(15mg)を得た。これをメタノール/水に再溶解し、終夜かけて凍結乾燥して表題化合物(15mg、64%)を得た。LCMS (方法D) RT = 0.630分, M+1= 454。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.95(1H, s), 7.26-7.23 (3H, m), 7.22- 7.20 (3H, m), 7.18- 7.13 (3H, m), 5.52 (2H, s), 3.15-3.09 (2H, q), 2.59-2.52 (2H, m), 2.33-2.24 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.41-1.36 (3H, t)。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(2.3ml)と水(0.8ml)の混合液に6-ブロモ-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.150mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(49mg、0.125mmol)及び炭酸セシウム(204mg、0.625mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(20mg、0.025mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×5ml)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(45mg、70%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.35 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.18-7.24 (4H, m), 4.96 (1H, br s), 4.88 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 4.01 (2H, q), 2.98 (2H, br s), 2.75 (2H, br s), 1.20-1.51 (9H, br m), 1.32 (3H, t). LCMS (方法D) RT = 1.25分, M+H+ = 516.20。
ステップ2:6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(45mg、0.087mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を灰白色固体(33mg、71%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (1H, s), 7.39-7.42 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.01-4.11 (3H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 1.28 (3H, t). LCMS (方法D) RT = 0.74分, M+H+ = 416.20。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(2.2ml)と水(0.7ml)の混合液に6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.139mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45mg、0.116mmol)及び炭酸セシウム(189mg、0.580mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(19mg、0.023mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(43mg、68%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (1H, s), 7.28-7.34 (5H, m), 7.18-7.24 (4H, m), 4.96 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 3.87 (2H, d), 2.99 (2H, br s), 2.75 (2H, br s), 1.14-1.54 (9H, br m), 1.11-1.22 (1H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.43-0.50 (2H, m). LCMS (方法D) RT = 1.36分, M+H+ = 542.20。
ステップ2:6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(43mg、0.079mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を黄色固体(31mg、70%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (1H, s), 3.60 (4H, s), 7.28-7.31 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.06 (1H, 五重線), 3.96 (2H, d), 3.02-3.12 (2H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 1.14-1.25 (1H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m). LCMS (方法D) RT = 0.83分, M+H+ = 442.20。
7-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
Figure 0005923043
ステップ1:7-ブロモ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
10mlのマイクロ波バイアル瓶中で、p-キシレン(10ml)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-チオン(1g、3.11mmol)及びエチルヒドラジンカルボキシレート(1.2g、12.44mmol)を入れて黄色懸濁液を得た。反応混合物をマイクロ波条件下、180℃で45分間加熱した。粗製残留物を減圧下で濃縮し、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(293mg、27%)を得た。LCMS(方法D)RT1.069分、M+1=346。
ステップ2:tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
15mlの反応管中で、1,4-ジオキサン(3ml)及び水(0.733ml)に、7-ブロモ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン(70mg、0.203mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(65.8mg、0.169mmol)及び炭酸セシウム(275mg、0.845mmol)を入れて黄色溶液を得た。
反応混合物に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(20mg)を加え、さらに15分間脱ガスした。
反応混合物を窒素雰囲気下70℃で96時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。
粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 n-ヘキサン中に0%〜100%酢酸エチル)で精製して表題化合物(15mg、16%)を得た。LCMS (方法D) RT 1.034分, M+1= 528. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.57 (1H, s), 7.48-.7.27 (5H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 5.30 (2H, s), 3.09-2.94 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.04 (1H, s), 1.47-1.32 (9H, bs)。
ステップ3:7-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(1-オキソ-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(15mg、0.028mmol)をジクロロメタン(1ml)に溶解した。TFA(1ml)を室温で加え、反応混合物を30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約1ml)に溶解し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。これを3回繰り返した。次いで残留物をジエチルエーテル(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。次いで残留物をn-ヘキサン(1ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留する溶媒を減圧下で除去し、残留物を恒量になるまで乾燥した。これを分取HPLCでさらに精製して所望の生成物を灰白色固体(4mg、33%収率)として得た。LCMS (方法D) RT = 0.613分, M-NH2= 410. 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.56 (1H, s), 7.42-7.37 (2H, m), 7.36- 7.28 (5H, m), 7.25- 7.20 (2H, m), 5.41 (2H, s), 3.96- 3.87 (1H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.28-2.13 (2H, m)。
(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メタンアミン
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mlの反応管中で、1,4-ジオキサン(3ml)及び水(1ml)に、7-ブロモ-1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン(75mg、0.210mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(84mg、0.252mmol)及び炭酸セシウム(342mg、1.050mmol)を入れて黄色溶液を得た。反応混合物に窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(34mg)を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(7ml)を加えた。反応混合物を酢酸エチル(10ml×3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮した。
粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 0%〜100%酢酸エチルシクロヘキサン)で精製して表題化合物(51mg、50%)を得た。LCMS (方法B) RT 1.292分, M+1= 484.1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.81 (1H, s), 7.38- 7.30 (5H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.16- 7.12 (2H, m), 5.57 (2H, s), 4.29 (2H, bs), 3.19-3.09 (2H, q), 1.58-1.50 (3H, t), 1.48-1.39 (9H, bs)。
ステップ2:(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メタンアミン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンのための手順にしたがって、2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(21mg、0.04mmol)を反応させて表題化合物(26mg、定量的)を得た。LCMS: RT = 0.669分, M+1 = 384. 1H NMR (500 MHz, MeOD): 7.99 (1H, s), 7.36- 7.32 (2H, m), 7.29-7.20 (5H, m), 7.19 -7.15 (2H, m), 5.55 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.25-3.16 (2H, q), 1.69-1.43 (3H, q)。
6-(4-((1r,3r)-1アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1.9ml)と水(0.6ml)の混合液に6-ブロモ-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(40mg、0.120mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(43mg、0.100mmol)及び炭酸セシウム(163mg、0.500mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(16mg、0.020mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5ml)で希釈し、酢酸エチル(3×5ml)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(40mg、71%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.77 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.50 (2H,d), 7.23-7.33 (6H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 4.84 (2H, s), 3.99 (2H, q), 3.32 (2H, d), 3.08 (2H, d), 1.40 (3H, s), 1.30 (3H, q). LCMS (方法D) RT = 1.36分, M+H+ = 560.20。
ステップ2:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
メタノール(1mL)と1,4-ジオキサン(1ml)の混合液中の2-((1r,3r)-1-(4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(40mg、0.071mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(0.25ml、5.15mmol)を加え、マイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(8ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(8ml)、ブライン(8ml)及び水(8mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を1,4-ジオキサン(1mL)に再溶解し、次いで1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.054mL、0.214mmol)を滴下した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いでジエチルエーテル(6mL)で希釈し、10分間スラリー化した。静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。固体をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留溶媒を減圧下で濃縮して除去し、終夜かけて凍結乾燥して所望の生成物を白色固体(27mg、81%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.07 (2H, q), 2.85 (2H, d), 2.67 (2H, d), 1.49 (3H, s), 1.28 (3H, q). LCMS (方法D) RT = 0.72分, M+H+ = 430.20。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1.7ml)と水(0.6ml)の混合液に6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(40mg、0.111mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(40mg、0.093mmol)及び炭酸セシウム(151mg、0.464mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(15mg、0.019mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製し、次いでBiotageクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(20mg、37%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.76 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.50 (2H,d), 7.36 (1H, s), 7.24-7.33 (5H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.84 (2H, d), 3.32 (2H, d), 3.08 (2H, d), 1.40 (3H, s), 1.09-1.19 (1H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 0.42-0.48 (2H, m). LCMS (方法D) RT = 1.45分, M+H+ = 586.20。
ステップ2:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
メタノール(1ml)と1,4-ジオキサン(1ml)の混合液中の2-((1r,3r)-1-(4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(20mg、0.034mmol)の溶液にヒドラジン一水和物(0.25mL、5.15mmol)を加え、マイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン(8ml)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(8ml)、ブライン(8ml)及び水(8ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を1,4-ジオキサン(1ml)に再溶解し、次いで1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.026mL、0.102mmol)を滴下した。得られた懸濁液を室温で15分間撹拌し、次いでジエチルエーテル(6ml)で希釈し、10分間スラリー化した。静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。固体をジエチルエーテル(3ml)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを2回繰り返した。残留溶媒を減圧下で濃縮して除去し、終夜かけて凍結乾燥して所望の化合物を白色固体(18mg、定量的収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (1H, s), 7.39-7.45 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.94 (2H, s), 3.96 (2H, d), 2.85 (2H, d), 2.68 (2H, d), 1.49 (3H, s), 1.14-1.26 (1H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.40-0.46 (2H, m). LCMS (方法D) RT = 0.81分, M+H+ = 456.20。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:6-ブロモ-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
DMF(4ml)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(400mg、1.311mmol)、1-フルオロ-2-ヨードエタン(684mg、3.93mmol)及び炭酸カリウム(544mg、3.93mmol)の混合物を撹拌下で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(20ml)で希釈し、得られた混合物をDCM(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗製物質を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜40%で溶出させてカラムクロマトグラフィーで精製して生成物0.21gを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.39-7.48 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.16 (t, 1H), LCMS (方法D): RT = 1.24分, M+H+ = 353.0。
ステップ2:2-((1r,3r)-1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
ジオキサン(3ml)及び水(1ml)の中の6-ブロモ-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(38.9mg、0.111mmol)、2-((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(40mg、0.092mmol)及び炭酸セシウム(150mg、0.462mmol)の混合物を脱ガスした。次いでPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.08mg、0.018mmol)を加え、脱ガスした後、反応混合物を撹拌下、50℃で2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜60%クロマトグラフィー(Biotage10g)で溶出させて精製して生成物(31mg)を得た。LCMS(方法D):RT=1.31分、M+H+=578.2。
ステップ3:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
ジオキサン(1ml)及びメタノール(1.000ml)の中の2-((1r,3r)-1-(4-(1-(2-フルオロエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(31mg、0.054mmol)の混合物にヒドラジン一水和物(0.25ml、7.97mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、120℃で30分間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸塩溶液(10ml)で希釈し、DCM(3×10ml)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して生成物(13mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.54 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 5H), 7.07-7.09 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.22 (t, 1H), 2.53 (d, 2H), 2.56 (d, 2H). LCMS (方法D): RT = 0.63分, M+H+ = 448.2。
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1937μl)と水(646μl)の混合液に6-ブロモ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(40mg、0.103mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(41.3mg、0.124mmol)及び炭酸セシウム(168mg、0.517mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(16.87mg、0.021mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。LC-MS分析により反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色固体を得た。得られた残留物をBiotage(0〜45%シクロヘキサン:EtOAc;10gカラム)で精製して表題化合物(45mg、85%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.36 (1H, s), 7.32-7.26 (5H, m), 7.17-7.13 (4H,m), 4.96 (2H, s), 4.77 (1H, br), 4.63-4.58 (2H, q), 4.28 (2H, s), 1.48 -1.45 (9H, br)。
ステップ2:6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(45mg、0.088mmol)をTFA(1mL)に溶解した。得られた混合物を室温で30秒間撹拌し、減圧下で蒸発させた。脱保護した化合物をジエチルエーテルに2回取り、生成した固体をジエチルエーテルで2回洗浄した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(34mg、94%)を灰白色固体として得た。LCMS (方法D): RT = 0.82分, M+H+ =414. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.25 (2H, br), 7.47 (1H, s), 7.28-7.26 (4H, m), 7.20-7.18 (3H,m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.88 (2H, s), 4.64-4.59 (2H, q), 3.92 (2H, s)。
2-(6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:2-(6-ブロモ-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
DMF(4ml)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.4g、1.311mmol)、2-ブロモアセトニトリル(0.472g、3.93mmol)及び炭酸カリウム(0.544g、3.93mmol)の混合物を50℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して粗生成物を得た。これを、0〜50%酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出させてカラムクロマトグラフィー(Biotage25g)で精製して生成物(0.19g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.45-7.50 (m, 3H), 7.4-7.43 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.83 (s, 2H)。
ステップ2:tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート
ジオキサン(3ml)及び水(1ml)の中の2-(6-ブロモ-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル(42.4mg、0.123mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.103mmol)及び炭酸セシウム(167mg、0.514mmol)の混合物を脱ガスした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.78mg、0.021mmol)を加え、脱ガスした後、反応混合物を撹拌下50℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜70%で溶出させてクロマトグラフィー(Biotage10g)で精製して生成物(21mg)を得た。LCMS(方法D):RT=1.15分、M+H+=527.2。
ステップ3:2-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
tert-ブチル((1s,3s)-1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシシクロブチル)カルバメート(18mg、0.034mmol)を入れた丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を加えた。得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に懸濁させ、乾燥するまで3回濃縮して生成物のトリフルオロ酢酸塩(8.5mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.58 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 3.53分, M+H+ = 428.11。
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:6-ブロモ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
DMF(2ml)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.4g、1.311mmol)、炭酸カリウム(0.544g、3.93mmol)及び1,1,1-トリフルオロ-2-ヨードエタン(0.826g、3.93mmol)の混合物を撹拌下70℃で18時間加熱した。反応混合物を冷却し、水(15ml)で希釈し、DCM(15ml×3)で抽出した。一緒にした有機相を水(25ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し濃縮した。残留物を、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜60%で溶出させてカラムクロマトグラフィー(Biotage25g)で精製して生成物6-ブロモ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(0.17g)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.45-7.50 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.55 (q, 2H)。
ステップ2:tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
ジオキサン(3ml)及び水(1ml)の中の6-ブロモ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(47.7mg、0.123mmol)、tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(40mg、0.103mmol)及び炭酸セシウム(167mg、0.514mmol)の混合物を脱ガスした。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.78mg、0.021mmol)を加え、脱ガスした後、反応混合物を撹拌下50℃で1時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。一緒にした有機相を水(30ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。これを、酢酸エチル/シクロヘキサン0〜70%で溶出させてクロマトグラフィー(Biotage10g)で精製して生成物(32mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.31-7.37 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 4.95 (br, 1H), 4.61 (q, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.40 (br, 9H). LCMS (方法D): RT = 1.31分, M+H+ = 571.0。
ステップ3:6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル((1s,3s)-3-ヒドロキシ-1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(30mg、0.053mmol)を入れた丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(0.5ml、6.49mmol)を加えた。得られた溶液を60秒間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(1ml)に溶解し、乾燥するまで3回濃縮して生成物のトリフルオロ酢酸塩(21mg)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.31-7.32 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (q, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H). LCMS (方法A): RT = 3.94分, M+H+ = 471.04。
6-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロパンアミン
40mL反応管中で、無水テトラヒドロフラン(11ml)に4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾニトリル(500mg、2.18mmol)及びチタン(IV)イソプロポキシド(710μl、2.40mmol)を加えて無色溶液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下で-70℃に冷却し、次いでエチルマグネシウムブロミド(THF中に1M、4.80ml、4.80mmol)を30分間かけて滴下した。得られたオレンジ色溶液を-78℃で10分間撹拌し、次いで室温に加温し、60分間撹拌した。続いて三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(540μl、4.37mmol)を加え、混合物を室温で60分間撹拌した。次いでこの反応物に1M HCl溶液(6ml)を加え、15分間撹拌し、続いて2M NaOH溶液で塩基性化した。有機相を分離し、水相(the aqueous)を酢酸エチル(3×4mL)で洗浄した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して所望の生成物を灰白色固体(70mg、12%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2H, d), 7.29 (2H, d), 2.32 (2H, br s), 1.34 (12H, s), 1.12 (2H, dd), 1.01 (2H, dd). LCMS RT = 0.68分, M+H+ = 260.20。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル)シクロプロピル)カルバメート
無水THF(1.35ml)中の1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ソクロプロパンアミン(70mg、0.270mmol)の溶液にトリエチルアミン(83μl、0.594mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート(69μl、0.297mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜40:60で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(54mg、56%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, d), 7.19 (2H, d), 1.39-1.59 (9H, br m), 1.33 (12H, s), 1.30 (2H, br s), 1.25 (2H, br s)。
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1ml)に、6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(40mg、0.125mmol)及びtert-ブチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート(54mg、0.150mmol)を加え、次いで炭酸ナトリウム(40mg、0.3mmol)の水溶液(0.25ml)を加えて白色懸濁液を得た。これに窒素を10分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(9mg、0.013mmol)を加えた。反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン(4ml)で希釈し、酢酸エチル(3×4ml)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して所望の生成物を白色固体(60mg、定量的収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.26 (6H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 6.93 (2H, d), 4.99-5.27 (1H, br m), 4.80 (2H, s), 3.31 (3H, s), 1.35 (9H, br s), 1.25 (2H, br s), 1.03 (2H, br s). LCMS (方法D): RT = 1.44分, M+H+ = 472.20。
ステップ4:6-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1,4-ジオキサン(1mL)中のtert-ブチル(1-(4-(1-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート(60mg、0.127mmol)の溶液に1,4-ジオキサン(0.5mL、2.00mmol)中の4M HClを滴下し、得られた溶液を室温で1時間撹拌した。ジエチルエーテル(6mL)を滴下して反応混合物を希釈し、15分間撹拌して白色沈殿物を得た。層を静置し、上澄み液を除去した。固体をジエチルエーテル(6mL)でさらに2回洗浄し、静置し、都度上澄み液を除去した。残留する溶媒を減圧下で乾燥するまで濃縮して除去し、次いで週末にわたって凍結乾燥して所望の生成物を灰白色固体(27mg、52%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 4.94 (2H, s), 3.41 (3H, s), 1.29-1.35 (2H, m), 1.24-1.29 (2H, m). LCMS (方法D): RT = 0.75分, M+H+ = 372.10。
2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1.8ml)と水(0.6ml)の混合液に2-(6-ブロモ-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル(40mg、0.116mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(39mg、0.097mmol)及び炭酸セシウム(158mg、0.484mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(16mg、0.019mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で2回精製して所望の生成物を灰白色固体(30mg、57%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, d6-アセトン) δ 7.67 (1H, s), 7.23-7.35 (9H, m), 6.55 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 5.04 (2H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 1.49 (3, s), 1.15-1.40 (br m, 9H). LCMS (方法D) RT = 1.22分, M+H+ = 541.15。
ステップ2:2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
tert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(1-(シアノメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート(30mg、0.055mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を白色固体(18mg、59%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (1H, s), 7.40-7.45 (4H, m), 7.28-7.31 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.00 (2H, s), 2.85 (2H, d), 2.68 (2H, d), 1.48 (3H, s). LCMS (方法D) RT = 0.64分, M+H+ = 441.10。
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(2814μl)と水(938μl)の混合液に6-ブロモ-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(50mg、0.150mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(60.0mg、0.180mmol)及び炭酸セシウム(244mg、0.750mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(24.51mg、0.030mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。LC-MS分析により反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体を得た。得られた残留物をBiotage(15〜85%シクロヘキサン:EtOAc;10gカラム)で精製して表題化合物(45mg、65.3%)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.31-7.27 (6H, m), 7.19-7.18 (2H,d), 7.11-7.10 (2H, d), 4.87 (2H, s), 4.84 (1H, br), 4.27 (2H, s), 4.03-3.98 (2H, q), 1.45 (9H, br), 1.32-1.30 (3H, t)。
ステップ2:6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル4-(1-エチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(45mg、0.098mmol)をTFA(1mL)に溶解した。得られた混合物を室温で30秒間撹拌し、減圧下で蒸発させた。脱保護した化合物をジエチルエーテルに2回取り、生成した固体をジエチルエーテルで2回洗浄した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(35mg、99%)を灰白色固体として得た。LCMS: RT = 0.75分, M+H+ =360. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.34 (2H, br), 7.30-7.27 (5H, m), 7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H,m), 4.80 (2H, s), 4.03-3.99 (2H, q), 3.96 (2H, s), 1.32-1.30 93H, t)。
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(1.8ml)と水(0.6ml)の混合液に6-ブロモ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(45mg、0.116mmol)、tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(39mg、0.097mmol)及び炭酸セシウム(158mg、0.484mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体(16mg、0.019mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物を、Biotageクロマトグラフィー(シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で2回精製して所望の生成物を灰白色固体(25mg、44%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (1H, s), 7.26-7.32 (5H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 4.94 (2H, s), 2.93 (1H, br s), 4.60 (2H, q), 2.40-2.68 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.20-1.40 (9H, br m). LCMS (方法D) RT = 1.38分, M+H+ = 584.10。
ステップ2:6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル((1r,3r)-3-ヒドロキシ-3-メチル-1-(4-(2-オキソ-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(25mg、0.043mmol)をTFA(1mL)に溶解し、30秒間撹拌した。溶液を直ちに、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をジエチルエーテル(約3mL)に溶解し、減圧下で乾燥するまで3回濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテル(3mL)にスラリー化し、静置した後、上澄み溶媒をピペットで除去した。これを3回繰り返した。残留溶媒を終夜凍結乾燥させて除去して所望の化合物を白色固体(8mg、31%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, q), 2.85 (2H, d), 2.66 (2H, d), 1.49 (3H, s). LCMS (方法D) RT = 0.80分, M+H+ = 484.05。
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート
15mL反応管中で、1,4-ジオキサン(3341μl)と水(1114μl)の混合液に6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(80mg、0.223mmol)、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(89mg、0.267mmol)及び炭酸セシウム(363mg、1.114mmol)を加えて無色溶液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(36.4mg、0.045mmol)を加え、さらに5分間脱ガスした。反応混合物を窒素雰囲気下50℃で1時間加熱した。LC-MS分析により反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷却し、水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して灰白色固体を得た。得られた残留物をBiotage(15〜85%シクロヘキサン:EtOAc;10gカラム)で精製して表題化合物(80mg、74%)を得た。1H NMR (500 MHz,CDCl3): 7.39 (1H, s), 7.32-7.26 (5H, m), 7.20-7.18 (2H, dd), 7.12-7.10 (2H, d), 4.89 (2H, s), 4.80 (1H, br), 4.27 (2H, s), 3.87-3.86 (2H, d), 1.48 -1.45 (9H, br), 1.18-1.15 (1H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.48-0.45 (2H, m)。
ステップ2:6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
tert-ブチル4-(1-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)ベンジルカルバメート(80mg、0.165mmol)をTFA(1mL)に溶解した。得られた混合物を室温で30秒間撹拌し、減圧下で蒸発させた。脱保護した化合物をジエチルエーテルに2回取り、生成した固体をジエチルエーテルで2回洗浄した。残留する溶媒を減圧下で除去し、乾燥して表題化合物(45mg、70.9%)を白色固体として得た。LCMS: RT = 0.84分, M+H+ =386. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.33 (2H, br), 7.41 (1H, s), 7.27-7.26 (4H, m), 7.18 (3H, m), 7.13-7.12 (2H, m), 4.82 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.87-3.85 (2H, d), 1.16-1.14 (1H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 0.48-0.45 (2H, m)。
tert-ブチル1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-ニトロ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
酢酸(600mL)中の(E)-tert-ブチル1-(4-(3-(ジメチルアミノ)-2-フェニルアクリロイル)フェニル)シクロブチルカルバメート(95g、214mmol)及び2-ニトロアセトアミド(20g、192mmol)の溶液を45℃で3時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、酢酸(150mL)、ジエチルエーテル(400mL)で洗浄し、周囲温度で乾燥して表題化合物を黄色固体(41g)として得た。ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルに取った。得られた沈殿物をろ過し、周囲温度で乾燥して生成物の第2収量分(9g)を得た。表題化合物の一貫収率は48%であった。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 13.02 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 7.6-7.1 (9H, m), 2.35 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.3-1.1 (9H, m)。
ステップ2:tert-ブチル1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
THF(2L)中のtert-ブチル1-(4-(6-ヒドロキシ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(50g、2.16mmol)及び10%Pd/C(0.2g)の溶液をオートクレーブ(2バール)中、室温で15時間水素化した。次いで溶液をセライトでろ過し、セライトをTHF(0.5L)で洗浄した。一緒にしたろ液を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で摩砕した。得られた白色沈殿物をろ過し、周囲温度で乾燥して表題化合物(50g、91%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ3:tert-ブチル1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート
シュレンク管に、tert-ブチル1-(4-(6-クロロ-5-ニトロ-3-フェニルピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチルカルバメート(10g、21.67mmol)、トリフェニルホスフィン(17.05g、65mmol)、DCE(200mL)及び四塩化炭素(2.19mL、22.75mmol)を加えた。得られた不均一溶液を100℃で35分間加熱した。次いでこれを減圧下で濃縮した。残留物をBiotageクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜3%メタノール)で精製して表題化合物を白色固体(6g、57%)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.30 (1H, s), 7.4-7.2 (9H, m), 2.51 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.3-1.1 (9H, m)。
tert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
Figure 0005923043
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-(5-ニトロ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
(E)-tert-ブチル-1-(4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)シクロブチルカルバメート(10g、23.78mmol)及び2-ニトロアセトアミド(2.45g、23.78mmol)を酢酸(125mL)に溶解して黄色溶液を得た。この反応混合物を50℃で2時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、恒量になるまで乾燥して表題化合物を黄色固体(4.1g、37.4%)として得た。
ステップ2:tert-ブチル(1-(4-(5-アミノ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(5-ニトロ-6-オキソ-3-フェニル-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(10.95g、23.77mmol)を室温で酢酸(250mL)に溶解した。30℃で亜鉛末(10g、153mmol)を加え、得られた懸濁液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水(250mL)と酢酸エチル(250mL)に分配させた。水相を新鮮な酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた粗製物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー(勾配 ジクロロメタン中に0%〜3%メタノール)で精製して表題化合物(4.3g、43%)を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS(方法A)RT5.96分、M+1=432。
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2-チオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート
Figure 0005923043
tert-ブチル(1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(200mg、0.412mmol)をトルエン(5ml)に懸濁させた。ローソン試薬(125mg、0.309mmol)を室温で加えた。得られた混合物を還流下で5時間加熱した。これを室温に冷却した後、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮した。得られた残留物を最少量のジクロロメタン(1mL)に溶解し、ジイソプロピルエーテル(7mL)で処理した。黄色固体が析出した。これをろ過し、恒量になるまで乾燥した(200mg、96%)。LCMS(方法A):RT=7.08分、M+1=502。
6-ブロモ-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
15mL反応管に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(1.00g、3.28mmol)、炭酸カリウム(1.359g、9.83mmol)及びヨードメタン(0.246mL、3.93mmol)を加えて褐色懸濁液を得た。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×15mL)に抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色油状物を得た。残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカラム、シクロヘキサン:酢酸エチル、88:12〜0:100で勾配溶離)で精製して淡黄色固体(780mg、74.6%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.51-7.44 (5H, m), 7.20 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.36 (3H, s)。
7-ブロモ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
500mL丸底フラスコ中で、塩酸、37%(50mL)に、エチル2-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イルオキシ)アセテート(5.2g、17.04mmol)を加えて黄色懸濁液を得た。混合物を0〜5℃に冷却し、次いでスズ粉(10.1168g、85mmol)を分割して添加した。これは非常に発熱的なため、添加の際に注意が必要である。添加後、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下80℃で3時間加熱した。反応混合物を水(250mL)で希釈した。沈殿物をろ過し、水(200mL)及びジエチルエーテル(200mL)で洗浄し、恒量になるまで乾燥して表題化合物(3.2g、82%)を得た。1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 10.41 (2H, s), 7.88 (2H, s), 7.34 (2H, s), 4.85 (2H, s)。
エチル2-((5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)アセテート
Figure 0005923043
1,4-ジオキサン(250mL)中の水素化ナトリウム(5.31g、133mmol)の懸濁液に、温度を30℃未満に保持しながら、エチルグリコレート(12.56ml、133mmol)を30分間かけて滴下した。得られた濃厚懸濁液を室温で15分間撹拌した。別の1L丸底フラスコ中で、1,4-ジオキサン(150mL)に5-ブロモ-2-クロロ-3-ニトロピリジン(21g、88mmol)を加えて褐色溶液を得た。水素化ナトリウム/エチルグリコレートスラリーを30分間かけて滴下した。得られた反応混合物を80℃で終夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をBiotageクロマトグラフィー(シリカ340gカラム、勾配溶離シクロヘキサン中に0%〜10%酢酸エチル)で精製して淡黄色固体(11.8g、43%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 8.48 (1H, d), 8.42 (1H, d), 5.07 (2H, s), 4.25 (2H, q), 1.30 (3H, s)。
6-ブロモ-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(300mg、0.983mmol)、ヨードエタン(0.095mL、1.180mmol)及び炭酸カリウム(408mg、2.95mmol)を加えて褐色懸濁液を得た。これを窒素雰囲気下50℃で60分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相を50:50水:ブライン(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色固体を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(25gシリカカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して表題化合物をベージュ色固体(160mg、48.8%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.58-7.37 (5H, m), 7.21 (1H, s), 4.86 (2H, s), 3.96 (2H, q), 1.27 (3H, t). LCMS (方法D) RT 1.293分, M+1= 334。
6-ブロモ-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
Figure 0005923043
15mL反応管中で、無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)に6-ブロモ-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン(300mg、0.983mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン(0.114mL、1.180mmol)及び炭酸カリウム(408mg、2.95mmol)を加えて褐色懸濁液を得た。これを、窒素雰囲気下50℃で60分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)で希釈し、酢酸エチル(3×5mL)に抽出した。一緒にした有機相を50:50水:ブライン(3×5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色固体を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(25gシリカカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して表題化合物をベージュ色固体(160mg、0.445mmol、45.3%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.58-7.37 (5H, m), 7.32 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.81 (2H, d), 1.14-1.01 (1H, m), 0.60-0.53 (2H, m), 0.47-0.40 (2H, m)。
tert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート
Figure 0005923043
ステップ1:2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン
100mL丸底フラスコ中で、無水DMSO(35.4ml)に2-((1r,3r)-1-(4-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(0.710g、1.838mmol)、5,5,5',5'-テトラメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボリナン)(0.700g、3.10mmol)及び酢酸カリウム(0.361g、3.68mmol)を加えて無色懸濁液を得た。これに窒素を15分間バブリングさせて脱ガスし、次いでPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加体(0.150g、0.184mmol)を加えた。得られた懸濁液を窒素雰囲気下80℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(180mL)で希釈し、セライトでろ過し、水(2×180mL)で洗浄し、次いでブライン(180mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して褐色油状物を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(シリカ50gカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜0:100で勾配溶離)で精製して表題化合物を灰白色固体(263mg、0.627mmol、34.1%収率)として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.82-7.72 (5H, m), 7.70-7.63 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.36 (2H, d), 3.19 (2H, d). LCMS (方法D) RT 0.890分, M+1= 420。
ステップ2:tert-ブチル((1r,3r)-1-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)カルバメート
15mL反応管中で、エタノール(4mL)に2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)フェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)イソインドリン-1,3-ジオン(220mg、0.525mmol)及びヒドラジン一水和物(0.2mL、4.12mmol)を加えて淡黄色溶液を得た。これを80℃で終夜加熱して白色懸濁液を得た。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をメタノール(4mL)に再溶解し、次いでジ-tert-ブチルジカーボネート(0.244mL、1.049mmol)及びトリエチルアミン(0.183mL、1.312mmol)を加えた。反応混合物を50℃で終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル(16mL)で希釈し、水(8mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で乾燥するまで濃縮して黄色固体を得た。これをBiotageクロマトグラフィー(25gシリカカートリッジ、シクロヘキサン:酢酸エチル、90:10〜20:80で勾配溶離)で精製して表題化合物を灰白色固体(88mg、0.226mmol、43.1%収率)として得た。1H-NMR (500 MHz, CD3Cl3) δ 7.75 (2H, m), 7.38 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.80-2.63 (4H, m), 2.60-2.45 (2H, m), 2.16-2.03 (2H, m), 1.49-1.29 (9H, m), 1.01 (6H, s). LCMS (方法D) RT = 0.814分, M+1= 390。
AKTキナーゼアッセイ試験
化合物の試験を、AKTキナーゼアッセイを用いて実施した:
活性化AKTアイソフォーム1、2及び3を、5'FAMクロスタイド(Seq.GRPRTSSFAEG-OH)を用いてアッセイした。キナーゼリン酸化の度合いを、その試薬が共有結合的な配位錯体結合を介してリン酸残基と特異的に結合できるようにする結合ビーズを導入する、IMAPプログレッシブ結合試薬を用いた蛍光偏光法により判定した。
iMAP結合溶液は、クロスタイド/キナーゼ相互作用を停止させ、リン酸化された基質と特異的に結合する。リン酸化度を、蛍光偏光(励起485nm;発光528nm)か又は励起された基質の回転速度の低下によって判定する。
アッセイにおいて以下の物質を使用した:
a)アッセイが線形範囲内でなされるように選択された所定濃度で、完全反応緩衝液に溶解した活性化AKTアイソフォーム(SignalChem.)。
b)完全反応緩衝液中に希釈されたAKT基質ペプチド:FAMクロスタイド(R7110)Molecular Devices。
c)iMAPプログレッシブスクリーニングエクスプレスキット(R8127)Molecular Devices
d)0.1%BSA、10mM トリス-HCl、10mM MgCl2、0.05%NaN3及び0.01%リン酸塩非含有BSA、1mM DTTを含む完全反応緩衝液
e)75%緩衝剤A、25%緩衝剤B、及びアッセイのための結合実体を含む低容量の結合試薬を含むプログレッシブ結合溶液
f)完全反応緩衝液中に希釈されたATP
g)黒色ポリスチレン384ウェルアッセイプレート(Nunc)
h)Biotek Synergy 4ハイブリッドプレートリーダー。
5μlの試験化合物をDMSO(Sigma Aldrich)に溶解し、完全反応緩衝液に連続希釈して14点の半対数用量応答を得、384ウェル黒色プレートに塗布した。化合物を室温で、所定の濃度の活性化AKTアイソフォーム(5μl)で45分間インキュベートした。
2.5μlのAKT基質ペプチド(FAMクロスタイド(R7110)Molecular Devices)と混合した2.5μlのATP溶液を各ウェルに分注し、プレートを1000rpmで20秒間遠心分離にかけて試薬を確実に均一混合させた。試薬ミックスを暗所、室温で1時間インキュベートした。
プログレッシブ結合溶液を加えてキナーゼ反応を停止させ、混合物を暗所で、室温で1時間平衡化させた。
各ウェルで発生した蛍光偏光をBiomek Synergy4ハイブリッドプレートリーダーを用いて測定した。簡単に述べると、各反応溶液を485nmで励起させ、発光を528nmで平行経路と垂直経路の両方で測定した。
各ウェルで発生した偏光値をGen5ソフトウェア(Biotek)を用いて計算し、媒体対照と比較したキナーゼ活性の阻害率%をGraphPad Prismで計算した。各化合物のIC50値を、Prismソフトウェアを用いて非線形回帰分析により計算した。
すべてのプレートを二つの方法で内部制御した。第1の方法は、阻害剤なしでのキナーゼ偏光と、活性化されたキナーゼの非存在下での完全反応緩衝液により生じた偏光をもとにしたシグナル:ノイズ比により計算するものである。第2の方法は、AKTアイソフォームの既知の阻害剤によってもたらされるIC50値を測定することによるものである。
化合物の試験を、インビトロでの細胞増殖アッセイも用いて実施した:
Cell Titre Glo(Promega)は、細胞の生存率を測定するのに使用される高感度の均一試薬である。この試薬は、生存率のアウトプットとしてATPを測定するために安定な形態のルシフェラーゼを使用する。アッセイで得られる発光値は、そのアッセイにおける生存細胞数に正比例する。
以下のものを使用した:白色の透明底部96ウェルアッセイプレート(Costar);Cell titre Glo試薬;10mM HEPES(Invitrogen)、1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen)、2mM L-グルタミン(Invitrogen)及び10%ウシ胎仔血清(Invitrogen)を含むRPMI培地中で成長させたLnCaP(ECACC)細胞(Invitrogen);10%ウシ胎仔血清を含むRPMI培地中で成長させたPC3(ECACC)細胞(Invitrogen);トリプシン(Invitrogen);PBS(Invitrogen);Biotek Synergy4ハイブリッドプレートリーダー;96ウェルプレート振とう機(Stuart SSL5);Eppendorf5414デスクトップ型遠心分離機;Beckmanコールター細胞カウンターZ1単一閾値(single threshold)システム。
前立腺細胞系、PC3及びLnCaPを洗浄し、引き離し、それぞれの新鮮培地に再懸濁させた。細胞を遠心分離(Eppendorf5414)によりペレット化し、使用済みの上澄みを廃棄した。細胞を渦混合により再懸濁させ、カウントし、透明底部白色96ウェルプレートにウェル当たり5000細胞の密度で播種した。細胞を37℃(95%O2/5%CO2)で終夜インキュベートし(Sanyo)、翌日、濃度を増大させて、新鮮培地で処方した試験化合物で処理した。プレートをインキュベーターに戻し72時間置いた。
製造業者の取扱説明書にしたがって、提供された試薬を混合してCell Titre Glo(Promega)を調製し、室温で静置した。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、各ウェルに80□lのCell Titre Glo溶液を加えた。プレートを5分間振とうさせて試薬と細胞を確実に混合させ、次いで室温で10分間静置した。
化合物処理後の細胞生存率を、プレートの薬物処理されたウェルから放出された発光の強度で判定した。簡単に述べると、アッセイプレートをBiotex Synergy4ハイブリッドプレートリーダー中に置き、各ウェルでの発光を読んだ。化合物処理したウェルを媒体処理したウェルと比較し、細胞生存の阻害率%を算出した。
データをGraphPad Prismを用いて分析した。IC50値は、データセットの非線形回帰を用いて得られる。
AKTシグナル伝達経路に対する化合物効果の分析
AKT/PI3K経路の様々なメンバーのリン酸化状態をウエスタンブロット法により試験した。
このアッセイに要した材料:20x泳動用緩衝液(Invitrogen);レインボーマーカーラダー(GE Healthcare);還元性緩衝液(Invitrogen);20×トランスファー緩衝液(Invitrogen);4〜12%ビス-トリスゲル(Invitrogen);ろ紙(Whatman);ニトロセルロース(Amersham);ECL plus検出試薬(GE Healthcare);放射線用フィルム(Kodak);Bioradタンパク質判定試薬(Biorad);AKT経路シグナル伝達抗体(細胞シグナル伝達)
LnCaP及びPC3細胞系を洗浄し、引き離し、それぞれの新鮮培地に再懸濁させた。これらを90mm2皿に播種し、終夜インキュベートして(95%O2/5%CO2)付着させた。細胞が60%のコンフルエンスに達したら、培地を取り出し、化合物又は媒体を含む培地で置き換えた。プレートをある時間範囲でインキュベートした。
培地を取り出し、細胞を氷上に置きPBSで洗浄した。300μlの溶解緩衝液を皿に加えて数分間放置し、次いで細胞を溶液中に掻き取り、ピペットで遠心分離管に入れた。遠心分離管を氷上に10分間置き、次いで、細胞が溶解するように渦混合させた。サンプルを13.2k rpm、4℃で10分間遠心分離にかけた(Eppendorfベンチトップウルトラフュージ(bench-top ultra-fuge))。得られた上澄みを、Bradford法(Biorad)を用いてタンパク質含有量についてアッセイし、等量のタンパク質を計算し、サンプル還元性緩衝液中、95℃で10分間加熱した。
サンプルを4〜12%ビス-トリスゲル(Invitrogen)で泳動させ、ニトロセルロース膜(Amersham)上に移し、5%脱脂乳溶液でブロックした。
膜を、合計AKT、pSer473AKT、pGSK3βと合計GSK3β(すべて細胞シグナル伝達による)の差を判定するために使用した。それぞれの一次抗体を1%脱脂乳ブロッキング溶液に希釈し、膜上で、4℃で終夜インキュベートした。膜をPBSで3回洗浄し、それぞれの二次抗体(Sigma Aldrich)で2時間インキュベートし、タンパク質を、ECL plus検出試薬(GE Healthcare)を用いて検出した。本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式(I):
Figure 0005923043
 (式中、
R 1 及びR 2 はそれぞれ、水素、アリール、C1〜C10アルキル、CN、CHO、CO 2 H、CONH 2 、CONHR 3 、CONR 3a R 3b 、COR 3 、CO 2 R 3 、NH 2 、NHR 3 、NR 3a R 3b 、NHCOR 3 、NHSO 2 R 3 、NR 3a COR 3b 、NR 3a SO 2 R 3b 、OH、OR 3 、SH、SR 3 、SOR 3 、SO 2 R 3 、SO 2 NHR 3 、SO 2 NR 3a R 3b 、F、Cl、Br及びIから独立に選択され、各R 3 、R 3a 及びR 3b はC1〜C10アルキルから独立に選択され、ここで、R 3a とR 3b は互いに結合してそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み、
別個のR 1 とR 2 は互いに結合して、それらが結合しているC原子を含む任意選択で置換され任意選択で飽和した複素環若しくは炭素環を形成していてもよく;或いは、R 1 とR 2 は一緒にオキソ又は任意選択でC1〜C10アルキルO-置換されたオキシムであり;
WはO、S、SO、SO 2 、NR ' 又はCR a R b であり、R ' は水素又はC1〜C10アルキルであり、R a 及びR b はそれぞれ独立に、上記で選択されるR 1 及びR 2 の群のメンバーから選択され;
Xは存在しないか又はCR 4 R 5 であり、R 4 及びR 5 はそれぞれ独立に、上記で選択されるR 1 及びR 2 の群のメンバーから選択され;
Y及びZは独立に置換若しくは非置換の窒素又は炭素であり、ここで、炭素は、上記で選択されるR 1 及びR 2 の群のメンバーから独立に選択される置換基によって置換されているか、又は窒素の場合、前記置換基はアリール、C1〜C10アルキル、SO 2 R 3 、CONHR 3 、CONR 3a R 3b 、COR 3 及びCO 2 R 3 (R 3 、R 3a 及びR 3b は上記定義通りである)から選択されるか、或いは、YとZは一緒に、任意選択で置換されたヘテロシクリル又は炭素環基を形成しているか、或いはYはSO 2 であり;
R 7a 及びR 7b は独立にH及びアルキルから選択され、ここでR 7a とR 7b は互いに結合して、それらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み;
R 6a 及びR 6b は独立に:H、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルケニル及び(C 1 〜C 6 )アルキニルから選択され、前記アルキルはOH及びハロから選択される最大で3個の置換基で任意選択で置換されているか;或いは、R 6a とR 6b は一緒になって各環で3〜7員を有する単環式若しくは二環式の炭素環又は複素環を形成することができ、前記複素環はN、O及びSから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を有し、前記炭素環又は複素環は:(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 3 〜C 6 )シクロアルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、CO 2 H、ハロ、OH、CN及びNR 3a R 3b から選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル及びアルコキシはハロ、CN、OH及びNR 3a R 3b から選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
環Cyは(C 3 〜C 8 )シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、mは0、1、2、3、4又は5であり、各R 8 は独立に、アルキル、CN、CHO、CO 2 H、CONH 2 、CONHR 9 、CONHR 9a R 9b 、COR 9 、CO 2 R 9 、NH 2 、NHR 9 、NR 9a R 9b 、NHCOR 9 、NHSO 2 R 9 、NR 9a COR 9b 、NR 9a SO 2 R 9b 、OH、OR 9 、SH、SR 9 、F、Cl、Br及びIから選択され、各R 9 、R 9a 及びR 9b は独立にアルキルから選択され、ここでR 9a 及びR 9b はそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含むか、或いはCyはヨウ素であってよい)
の化合物、又は:
Figure 0005923043
 の群から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
［実施形態２］
Xが存在せず、WがCH 2 又はOである、実施形態1に記載の化合物。
［実施形態３］
R 6a とR 6b が一緒に
Figure 0005923043
 を形成する、すなわち好ましくはシクロブタンを形成する、実施形態1又は2に記載の化合物。
［実施形態４］
構造Iにおいてフェニル環と結合する基が1-アミノシクロブチルである、実施形態3に記載の化合物。
［実施形態５］
YとZの結合が単結合である、実施形態1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態６］
Yがカルボニルであり、Zが任意選択で置換されたアミノであるか、又はZがカルボニルであり、Yが任意選択で置換されたアミノである、実施形態2に記載の化合物。
［実施形態７］
WがOであり、R 1 及びR 2 が水素である、実施形態6に記載の化合物。
［実施形態８］
アミノが置換されている場合、それが好ましくはメチル又はアセトアミド置換されている、実施形態6又は7に記載の化合物。
［実施形態９］
Y及びZと結合している置換基がY及びZ自体と一緒に、5若しくは6員の任意選択で置換された炭素環又は複素環を形成している、実施形態1〜8のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１０］
Y及びZと結合している置換基がY及びZ自体と一緒に、
Figure 0005923043
 (式中、Rは
Figure 0005923043
 である)
の群から選択される部分を形成する、実施形態1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１１］
Cyがフェニルであり、mが0である、実施形態1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１２］
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンオキシム
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンO-メチルオキシム
1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3a-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3(3aH)-オン
1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-アミン
2-((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-3-オール
1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)-シクロブタンアミン
8-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-2-アミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7,7-ジメチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン
1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4':3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-メチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
2-(2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-(2-ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)エタノン
1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロブチルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
エチル2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソプロピル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロペンチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
4-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ブタンニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
5-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ペンタンニトリル
1-アリル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-(メチルスルホニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-4-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(メチルスルホニルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-エチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンO-メチルオキシム
1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
(R)-2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
1-(4-(8-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
2-(7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-オキソ-8-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-2(4H)-イル)アセトニトリル
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-プロピル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-イル)フェニル)メタノール
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ビス(2-フルオロエチル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,5-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-2-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-オン
(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
(1s,3s)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタノール
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メタンアミン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
7-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
である、実施形態1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
［実施形態１３］
1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
2-((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)-シクロブタンアミン
2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
である、実施形態1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
［実施形態１４］
2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
である、実施形態1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
［実施形態１５］
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
(1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
である、実施形態1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
［実施形態１６］
薬剤用担体及びその中に分散された実施形態1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［実施形態１７］
治療において使用するための、実施形態1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１８］
癌の治療又は予防において使用するための、実施形態1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態１９］
任意選択で放射線治療と一緒に、実施形態1〜15のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、癌を治療又は予防する方法。

Claims (19)

  1. 式(I):
    Figure 0005923043
     (式中、
    R1及びR2はそれぞれ、水素、アリール、ヘテロアリール、置換若しくは非置換C1〜C10アルキル、置換若しくは非置換C2〜C10アルケニル、置換若しくは非置換C2〜C10アルキニル、置換若しくは非置換C3〜C10シクロアルキル、置換若しくは非置換C1〜C10ヘテロアルキル、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR3、CONR3aR3b、COR3、CO2R3、NH2、NHR3、NR3aR3b、NHCOR3、NHSO2R3、NR3aCOR3b、NR3aSO2R3b、OH、OR3、SH、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NHR3、SO2NR3aR3b、F、Cl、Br及びIから独立に選択され、各R3、R3a及びR3bは置換又は非置換C1〜C10アルキル、置換若しくは非置換C2〜C10アルケニル、置換若しくは非置換C2〜C10アルキニル、置換若しくは非置換C3〜C10シクロアルキル、置換若しくは非置換C1〜C10ヘテロアルキルから独立に選択され、ここで、R3aとR3bは互いに結合してそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み、
    別個のR1とR2は互いに結合して、それらが結合しているC原子を含む任意選択で置換され任意選択で飽和した複素環若しくは炭素環を形成していてもよく;或いは、R1とR2は一緒にオキソ又は任意選択でC1〜C10アルキルO-置換されたオキシム、C2〜C10アルケニルO-置換されたオキシム、C2〜C10アルキニルO-置換されたオキシム、C3〜C10シクロアルキルO-置換されたオキシム、C1〜C10ヘテロアルキルO-置換されたオキシムであり;
    WはO、S、SO、SO2、NR'又はCRaRbであり、R'は水素又は置換若しくは非置換C1〜C10アルキル、置換若しくは非置換C2〜C10アルケニル、置換若しくは非置換C2〜C10アルキニル、置換若しくは非置換C3〜C10シクロアルキル、置換若しくは非置換C1〜C10ヘテロアルキルであり、Ra及びRbはそれぞれ独立に、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから選択され;
    Xは存在しないか又はCR4R5であり、R4及びR5はそれぞれ独立に、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから選択され;
    Y及びZは独立に置換若しくは非置換の窒素又は炭素であり、ここで、炭素は、上記で選択されるR1及びR2の群のメンバーから独立に選択される置換基によって置換されているか、又は窒素の場合、前記置換基はアリール、ヘテロアリール、置換若しくは非置換C1〜C10アルキル、置換若しくは非置換C2〜C10アルケニル、置換若しくは非置換C2〜C10アルキニル、置換若しくは非置換C3〜C10シクロアルキル、置換若しくは非置換C1〜C10ヘテロアルキル、SO2R3、CONHR3、CONR3aR3b、COR3及びCO2R3(R3、R3a及びR3bは上記定義通りである)から選択されるか、或いは、YとZは一緒に、任意選択で置換されたヘテロシクリル又は炭素環基を形成しているか、或いはYはSO2であり;
    R7a及びR7bは独立にH及び置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキルから選択され、ここでR7aとR7bは互いに結合して、それらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含み;
    R6a及びR6bは独立に:H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル及び(C1〜C6)アルキニルから選択され、前記アルキルはOH及びハロから選択される最大で3個の置換基で任意選択で置換されているか;或いは、R6aとR6bは一緒になって各環で3〜7員を有する単環式若しくは二環式の炭素環又は複素環を形成することができ、前記複素環はN、O及びSから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を有し、前記炭素環又は複素環は:(C1〜C6)アルキル、(C3〜C6)シクロアルキル、(C1〜C6)アルコキシ、CO2H、ハロ、OH、CN及びNR3aR3bから選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル及びアルコキシはハロ、CN、OH及びNR3aR3bから選択される1個若しくは複数の置換基で任意選択で置換されており、
    環Cyは(C3〜C8)シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールから選択され、mは0、1、2、3、4又は5であり、各R8は独立に、アルキル、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR9、CONR9aR9b、COR9、CO2R9、NH2、NHR9、NR9aR9b、NHCOR9、NHSO2R9、NR9aCOR9b、NR9aSO2R9b、OH、OR9、SH、SR9、F、Cl、Br及びIから選択され、各R9、R9a及びR9bは独立に置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アルキニル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキルから選択され、ここでR9a及びR9bはそれらが結合している窒素を含む複素環を形成していることを含む)
    の化合物、又は:
    Figure 0005923043
     の群から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
  2. Xが存在せず、WがCH2又はOである、請求項1に記載の化合物。
  3. R6aとR6bが一緒に
    Figure 0005923043
     を形成する、すなわちシクロブタンを形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 構造Iにおいてフェニル環と結合する基が1-アミノシクロブチルである、請求項3に記載の化合物。
  5. YとZの結合が単結合である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Yがカルボニルであり、Zが任意選択で置換されたアミノであるか、又はZがカルボニルであり、Yが任意選択で置換されたアミノである、請求項2に記載の化合物。
  7. WがOであり、R1及びR2が水素である、請求項6に記載の化合物。
  8. Y又はZのアミノが置換されている場合、それがメチル又はアセトアミド置換されている、請求項6又は7に記載の化合物。
  9. Y及びZと結合している置換基がY及びZ自体と一緒に、5若しくは6員の任意選択で置換された炭素環又は複素環を形成している、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
  10. Y及びZと結合している置換基がY及びZ自体と一緒に、
    Figure 0005923043
     (式中、Rは
    Figure 0005923043
     である)
    の群から選択される部分を形成する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Cyがフェニルであり、mが0である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンオキシム
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オンO-メチルオキシム
    1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3a-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3(3aH)-オン
    1-(4-(3-(メチルチオ)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(3-(メチルスルホニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-アミン
    2-((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
    1-(4-(3-モルホリノ-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-3-オール
    1-(4-(2-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)-シクロブタンアミン
    8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-2-アミン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7,7-ジメチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロキノリン-5(6H)-オン
    1-(4-(4,4-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-シクロヘプタ[b]ピリジン-5-オン
    1-(4-(9-フェニル-2,4,5,6-テトラヒドロピラゾロ[3',4':3,4]シクロヘプタ[1,2-b]ピリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-メチル-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
    2-(2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-5-オキソ-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-6(5H)-イル)アセトニトリル
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-(2-ジメチルアミノ)エチル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
    8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
    1-(4-(6-エチル-3-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-オキソプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
    1-(4-(8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-メチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)エタノン
    1-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトアミド
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロブチルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    エチル2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセテート
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソプロピル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロペンチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(チアゾール-4-イルメチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-シクロブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    3-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)プロパンニトリル
    1-(4-(1-メチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    4-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ブタンニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    5-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)ペンタンニトリル
    1-アリル-6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(8-フェニル-1-プロピル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-(メチルスルホニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-4-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン2,2-ジオキシド
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1H-ピリド[3,2-e][1,3,4]オキサチアジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(メチルスルホニルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2,2-ジフルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N-エチル-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ジメチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オンO-メチルオキシム
    1-(4-(7-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-6-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-ブロモ-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    (R)-2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-メチル-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-(メトキシメチル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-メチル-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
    1-(4-(8-フェニル-1-(トリフルオロメチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    2-(7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-オキソ-8-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-2(4H)-イル)アセトニトリル
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-イソブチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-プロピル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルプロピル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-イル)フェニル)メタノール
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,3-ビス(2-フルオロエチル)-7-フェニル-3,4-ジヒドロピリド[3,2-d]ピリミジン-2(1H)-オン
    1-(4-(1-シクロプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1,5-ジメチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-イソプロピル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-イソブチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-N,N-ジメチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-アミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-2(3H)-オン
    1-(4-(8-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-カルボキサミド
    1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-3-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-4-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(ピリジン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-3-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-(チオフェン-2-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-6,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[3,4-b]ピリジン-5-オン
    (1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
    1-(4-(1,8-ジフェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(8-フェニル-1-(ピリジン-2-イル)-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    (1s,3s)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタノール
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    (1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
    6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    7-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
    (4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)メタンアミン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(アミノメチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-((1s,3s)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    7-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-2,4-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-1-オン
    である、請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
  13. 1-(4-(8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-オール
    2-((7-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-8-フェニル-4,5-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-f]キノリン-3-イル)アミノ)エタノール
    1-(4-(9-フェニル-5,6-ジヒドロピリド[2,3-h]キナゾリン-8-イル)フェニル)-シクロブタンアミン
    2-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-3-フェニル-7,8-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-5(6H)-オン
    8-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-3(2H)-オン
    1-(4-(3-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-9-フェニル-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,6]ナフチリジン-8-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    である、請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
  14. 2-(6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    である、請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
  15. 6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(プロパ-2-イン-1-イル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    1-(4-(1-(ジフルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    1-(4-(1-(フルオロメチル)-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)シクロブタンアミン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシシクロブチル)フェニル)-1-メチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    (1r,3r)-3-アミノ-3-(4-(1-エチル-8-フェニル-4H-ピリド[2,3-b][1,2,4]トリアゾロ[4,3-d][1,4]オキサジン-7-イル)フェニル)-1-メチルシクロブタノール
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-エチル-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(シクロプロピルメチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-1-(2-フルオロエチル)-7-フェニル-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    2-(6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-2-オキソ-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-1-イル)アセトニトリル
    6-(4-((1r,3r)-1-アミノ-3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)フェニル)-7-フェニル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピリド[2,3-b][1,4]オキサジン-2(3H)-オン
    である、請求項1に記載の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、立体異性体及び互変異性体。
  16. 薬剤用担体及びその中に分散された請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  17. 治療において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 癌の治療又は予防において使用するための、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 任意選択で放射線治療と併用される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物を含む癌を治療又は予防する医薬。
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