MX2012007274A - Inhibidores de la actividad de akt. - Google Patents

Inhibidores de la actividad de akt.

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Graham Peter Trevitt
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Abstract

La invención se refiere a una serie de compuestos con actividad particular como inibidores de la serina treonina cinasa AKT. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos así como a los métodos para tratar el cáncer.

Description

INHIBIDORES DE LA ACTIVIDAD DE AKT CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como inhibidores de la actividad de una o más isoformas de la serina/treonina cinasa, AKT. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y a los métodos para usar estos compuestos en el tratamiento del cáncer y a métodos para tratar el cáncer.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de proteínas AKT, conocidas también como proteína cinasas B (PKB), se conoce que están involucradas en una amplia variedad de procesos biológicos que incluyen la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis, la tumorigenesis, así como la síntesis de glicógeno y la asimilación de la glucosa. Estas enzimas son miembros de la familia de la proteína cinasa específica de serina/treonina.
La vía de PKB/AKT ha sido identificada como un regulador importante de la señalización de supervivencia celular y de la apoptosis en las células. Se piensa que la señalización ocurre a través de una gama de receptores de factores de crecimiento que incluyen el factor de crecimiento derivador de plaquetas, el factor de crecimiento insulínico, y el factor de crecimiento de los nervios, que resulta en la activación de la fosfatidilinositol 3-OH cinasa (PI-3K) . Esta activación a lleva a su vez a la generación de fosfatidilinositol (3,4,5) trifosfato (PIP3) . El PIP3 activado se enlaza y a su vez fosforila la enzima PDK-1, el activador principal de AKT, a través de su dominio de homología a pleckstrina. La PDK-1 activada es responsable del evento de fosforilación de Thr308 de AKT, el cual índice un cambio conformacional que facilita la fosforilación posterior de la AKT en Ser 473 por la PDK-2.
La fosforilación por PDK-1 de las cinasas en la dirección 3' no es única de la AKT, ya que se ha reportado que activa la p70 S56 cinasa y la proteína cinasa C.
La activación de la AKT influye en múltiples eventos dentro de las células, incluyendo la inhibición de la apoptosis, la progresión del ciclo celular, la supervivencia celular, el metabolismo, la angiogénesis , y la resistencia a las hormonas.
Actualmente se han identificado tres miembros de la familia de la AKT, AKT 1, AKT 2 y AKT 3 (conocidas también como ???a, ???ß y ????) . Los miembros de la familia comparten 80% de homología de la secuencia de aminoácidos y todos retienen una estructura regional similar. Estos poseen una dominio de homología a pleckstrina (PH) C-terminal, un dominio catalítico, una región conectora helicoidal a corta y un dominio de terminal de carboxilo. El dominio PH permite el enlazamiento de proteínas a la membrana celular, a través de una interacción de fosfolípidos . El dominio catalítico de los miembros de la familia AKT contiene dos residuos esenciales para la activación de la cinasa, es decir, Thr308 y Ser473. A su vez, la AKT puede fosforilar cualquier proteína que contenga el motif RXRXXS/Y-B donde X representa cualquier aminoácido y B representa residuos hidrofobicos voluminosos.
Volviendo a la función celular de la AKT, la hiper activación de la AKT ha sido vinculada con la inhibición de la apoptosis celular debido a la fosforilación y la regulación negativa de la familia de cabeza ahorguillada de factores de transcripción los cuales regulan varios genes responsables de provocar los procesos de muerte incluyendo FKHR, FKHRL1 y AFX. Por el contrario se ha reportado que la AKT sobre regula los genes que se conocen por ser anti-apoptóticos incluyendo IKK y CREb. Esta es una mezcla de regulación positiva y negativa la cual resalta la importancia de la AKT en la regulación de la apoptosis. La AKT promueve la supervivencia células indeseable a través de su fosforilación de varias proteínas apoptóticas clave incluyendo Bad y Pro-caspasa 9, volviéndolas por lo tanto inactivas y evitando la señalización a través de esta vía. La AKT activa e inhibe varios mecanismos los cuales tienen una función importante en la progresión del ciclo celular, llevando en última instancia a la proliferación celular. El regulador del ciclo celular mejor caracterizado y las proteínas supresoras de tumores p53 pueden ser desreguladas vía la fosforilación por la AKT y la activación del regulador negativo principal de p53, MDM2. El D 2 fosforilado se traslada al núcleo donde este evita la transcripción de p53. La inhibición de p53 permite la proliferación aberrante de las células y la progresión hacia un estado benigno.
De modo similar, la AKT también puede fosforilar el p27kipl y p21; dos inhibidores principales de la progresión del ciclo celular, llevando a la pérdida de sus funciones lo que resulta en el progreso sin restricción del ciclo celular y la proliferación excesiva.
La activación de la AKT provoca un aumento en la velocidad de la glucolisis al aumentar la tasa del metabolismo de la glucosa. También se ha reportado que la AKT activada estimula el transporte de aminoácidos y confirma los aumentos dependientes de mTOR en el traslado de proteínas. Los factores proangiogénicos tales como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , han sido reportados como activadores de la AKT, resultando en última instancia en la inhibición de la apoptosis endotelial, así como en la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) . El resultado total de esto es la neovascularización rápida y la migración celular.
La angiogénesis activada por hipoxia, mediado principalmente por el factor inducible por hipoxia (HIF la) puede llevar a la inducción de múltiples proteínas, incluyendo el VEGF. Se ha reportado que el aumento de la AKT activada aumenta la expresión de HIF-?a que lleva a un aumento en la angiogénesis independientemente de un ambiente hipóxico. Los datos recientes han demostrado que la actividad de HIF-la en el cáncer de mama invasivo se correlaciona con la fosforilación aumentada de la AKT-1 activada.
Los inhibidores del receptor de estrógenos (ER) y del receptor de andrógenos (AR) diseñados para inhibir la señalización celular e inducir la apoptosis, son herramientas vitales en las terapias contra el cáncer. La incidencia de la resistencia a estos fármacos surge rápidamente en los cánceres que incluyen el cáncer de próstata, de mama, y de ovarios. Se ha reportado que la ATK fosforila los receptores de andrógenos, llevando a la inhibición de la actividad del AR y al bloqueo de la señalización apoptósica normal en el cáncer de próstata inducido por andrógenos.
De forma similar, la activación de la AKT lleva a la fosforilación del ERa que resulta en una inhibición de la apoptosis o la regresión del tumor mediada por tamoxifeno, se acopla con la creación de la vía de señalización independiente de estrógenos. La AKT-2 activada ha sido identificada como un promotor de la transcripción de ERa en presencia o ausencia de estrógenos, lo que aumenta la tasa de proliferación de las células de cáncer de mama.
La AKT hiperactivada ha sido reportada en una gama de cánceres en comparación con los tejidos normales incluyendo los cánceres de mama, pulmón, próstata, gástrico, ovárico, pancreático, de la tiroides, glioblastoma y hematológicos . La fosforilación de la AKT también ha sido asociada con las características clínicas que incluyen la etapa y grado aumentado del tumor y un mal pronóstico. La activación de la AKT puede surgir de varias mutaciones en la vía de ???/??-3?.
Las mutaciones en el gen PI-3KCA han sido reportadas ampliamente en una gran variedad de rumores incluyendo de mama, de próstata, y de cabeza y cuello. Un gran número de estas mutaciones aumentarán el número de copias del gen que lleva a un aumento en la actividad de PI-3K. Un estudio reciente ha identificado una mutación de PI-3K el cual fosforila selectivamente la AKT en el cáncer de colon, lo cual resulta en un aumento en la proliferación y la invasión celular .
Cualquier mutación la cual aumente la actividad de la vía de PI-3K resultará en última instancia en una activación aumentada de la AKT. Las amplificaciones genéticas son acontecimientos comunes en el cáncer. Las amplificaciones de la AKT-2 han sido reportadas en los carcinomas de células escamosas de mama, cabeza y cuello. A la fecha no se han reportado amplificaciones o mutaciones en la AKT-3 , aunque las mutaciones de eliminación que llevan mutaciones de hiperactivación y la amplificación han sido reportadas asociadas con la AKT-1. Una mutación; E17K, resulta en la localización patológica de la AKT-1 en la membrana celular, lo que induce su activación y resulta en la señalización en cadena y en la transformación celular. In vivo, se ha demostrado que esta mutación induce la leucemia en ratones.
El homologo de fosfatasa y de tensina eliminado en el cromosoma 10 (PTEN) es un gen supresor de tumores conocido por regular negativamente la función de la AKT . En el cáncer, la pérdida de la función del PTEN resulta en la fosforilación constitutiva de la AKT y otros factores corriente abajo de la vía de Pi-3K. La pérdida del PTEN, debido a las mutaciones por eliminación o la metilación del promotor, ha sido reportada en un número de cánceres diversos incluyendo glioblastoma , endometrial, de pulmón, de mama, de próstata y de tiroides. Esta pérdida se asocia comúnmente con la hiperactivación de la AKT. Los estudios recientes han demostrado que la pérdida de la heterocigosidad (LOH) en el gen PTEN estuvo correlacionada directamente con la activación aumentada de la AKT y la quimio-resistencia en los carcinomas gástricos y la expresión reducida del receptor de progesterona en los carcinomas de mama.
La activación de la AKT se inicia comúnmente en la superficie celular a través de un evento de señalización en un receptor, usualmente uno de la familia de la tirosina cinasa. Dos receptores de tirosina cinasa amplificados o sobre expresados comúnmente en el cáncer son HER2 y EGFR. En los tumores que sobre expresan HER2 frecuentemente hay una hiperactivación de la AKT, esto se ha reportado en el cáncer ovárico, de estomago y de vejiga. De forma similar en los tumores que sobre expresan el EGFR, en particular aquellos con mutación por activación de EGFRvIII, la activación selectiva de la AKT ha sido reportada en una gama de cánceres, incluyendo cánceres de pulmón de célula no pequeña, de mama, ováricos y más comúnmente en los gliomas de grado superior.
Los ejemplos de inhibidores de la AKT se proporcionan en O 1008/070134, WO 2008/070016 y WO 2008/070041. Estos documentos proporcionan compuestos de naftiridina específicos fusionados con un heterociclo de cinco miembros. Otros inhibidores de la AKT pueden ser encontrados por ejemplo, en WO 2009/148887 y WO 2009/148916.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) : ( en donde : R1 y R2 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno, arilo, alquilo de C1-C10, CN, CHO, C02H, CONH2, CONHR3 , CONR3aR3b, COR3, C02R3, NH2, NHR3, NR3aR3b, NHCOR3, NHSO2R3, NR3aCOR3b, NR3aS02R3b, OH, OR3, SH, SR3, SOR3, S02R3, S02NHR3, S02NR3aR3b, F, Cl, Br, e I, en donde cada R3, R3a y R3b se selecciona independientemente de entre alquilo de C1-C10, incluyendo en donde R3a y R3b se unen entre si para forma un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen.
En donde R1 y R2 separadas se pueden unir entre si para formar un heterociclo o carboxilo sustituido opcionalmente y saturado opcionalmente, que incluye el átomo de C al cual se unen; o R1 y R2 juntas son oxo u opcionalmente oxima sustituida con alquil de C1-C10 O; W es 0, S, SI, S02, NR', o CRaRb donde R' es, ya sea hidrógeno o alquilo de C1-C10, y donde Ra y Rb se seleccionan cada una independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente; X está ausente o bien es CR4 R5 donde R4 y R5 se seleccionan cada una independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente; Y y Z son independientemente ya sea nitrógeno o carbono sustituidos o no sustituidos y cuando el carbono está sustituido, se sustituye por los sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente, o cuando el nitrógeno está sustituido entonces los sustituyentes se seleccionan de entre arilo, alquilo de C1-C10, S02R3, CONHR3, CONR3aR3b, COR3, y CO2R3, donde R3, R3a y R3b son como se definen anteriormente, o donde Y y Z forman un grupo heterociclilo o carbociclico sustituido opcionalmente, o donde Y es S02; R7a y R7b se seleccionan independientemente de entre H y alquilo, incluyendo en donde R7a y R7b se unen entre si para formar un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen; y R6a ^ R6b se seieccionan independientemente de entre: H, alquilo de (Ci-C6) , alquenilo de (C1-C6) , y alquinilo de (Ci-C6) , en donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente hasta con tres sustituyentes seleccionados de entre: OH, y halo; o R6a y R6b se pueden tomar juntas para formar un carbo o heterociclo, monociclico o biciclico, con 3-7 miembros en cada anillo, dicho heterociclo que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, y dicho carbo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre: alquilo de (Ci-C6) , cicloalquilo de (C3-C6), alcoxi de (Ci-C6) , C02H, halo, OH, CON, NR3aR3b, dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, CON, OH y NR3aR3b, y el anillo Cy se selecciona de entre cicloalquilo de (C3 a Cg) , alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, y cada R8 se selecciona independientemente de entre alquilo, CN, CHO, CO2H, C0NH2, CONHR9aR9b, COR9, C02R9, NH2, NHR9, NR9aR9b, NHCOR9, NHS02R9, NR9aCOR9b, NR9aS02R9b, OH, OR9, SH, SR9, F, Cl. Br, e I, en donde cada R9, Ra y R9b se selecciona independientemente de entre alquilo, incluyendo en donde R9a y R9b forman un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, o Cy puede ser yodo; y las sales, estereoisómeros , y tautómeros del mismo aceptables farmacéuticamente.
Un aspecto de la invención también proporciona compuestos seleccionados de entre el siguiente grupo de estructuras: En las modalidades preferidas X está ausente.
En las modalidades preferidas R y R forman juntas es decir estas forman ciclobutano. En las modalidades adicionales preferidas el grupo enlazado al anillo de f'enilo en la estructura 0 es 1-aminociclobutilo .
En las modalidades preferidas R6a y R6b forman juntas o en donde R es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo de Cl a C6.
En las modalidades preferidas el anillo Cy es arilo de Ce no sustituido, es decir, fenilo.
En una modalidad adicional del compuesto de la invención, el anillo de fenilo mostrado en la Fórmula (I) se reemplaza con un anillo de piridina.
El enlace entre Y y Z es opcionalmente ya sea un enlace simple o un enlace doble. En las modalidades preferidas el enlace entre Y y z es un enlace simple.
En las modalidades preferidas x está ausente, Y es carbonilo y Z es amino sustituido opcionalmente, o x está ausente, Y es amino sustituido opcionalmente y Z es carbonilo. En estas modalidades, es preferiblemente CH2 u 0, más preferiblemente 0. En estas modalidades, R1 y R2 son preferiblemente hidrógeno. En esas modalidades cuando el amino está sustituido este está sustituido preferiblemente con metilo o acetamido.
En las modalidades preferidas, los sustituyentes enlazados a Y y Z junto con y y Z en si, forman un anillo carbociclico o heterociclico sustituido opcionalmente , de 5 o 6 miembros.
En las modalidades preferidas particularmente, los sustituyentes enlazados a Y y Z, junto con Y y Z en si, forman un radical seleccionado del grupo: En una modalidad particularmente preferida del compuesto de la invención, el anillo Cy se reemplaza con un átomo de yodo .
En las modalidades preferidas donde Cy es alquilcicloalquilo, Cy es metilciclopropilo .
En las modalidades preferidas, W es ya sea C¾ u O. en una modalidad particularmente preferida W es CH2. En otra modalidad particularmente preferida W es 0.
Cuando el compuesto tiene grupos R6a y R6b que cooperan para formar es decir estos forman preferiblemente ciclobutano, el cual tiene adicionalmente un sustituyente polar en la posición distal al anillo de benceno a la cual se enlaza el anillo de ciclobutano, el sustituyente polar está preferiblemente en la relación trans al átomo de nitrógeno que tienen grupos R7a y R7b unidos al mismo.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención aparecen en toda la especificación y en particular en los ejemplos. Los preferidos particularmente son aquellos compuestos nombrados que tienen la mayor actividad cuando se evalúan. Los compuestos que tienen mayor actividad son más preferidos sobre aquellos que tienen menor actividad.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "grupo alquilo" se refiere a un grupo alifático que contiene al menos átomos de carbono e hidrógeno y que contiene 1 a 15 átomos de carbono, como por ejemplo, 1 a 10 átomos de carbono. La unión al grupo alquilo ocurre a través de un átomo de carbono.
Un grupo "alquilo de Cn" se refiere a un grupo alifático que contiene n átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-Ci0 contiene, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono.
Un grupo alquilo puede ser de cadena linea o puede ser ramificado .
Un grupo alquilo puede no contener estructuras de anillo o puede contener uno o más anillos.
Por ejemplo, un grupo "cicloalquilo" contiene al menos un anillo. Se entiende que la unión a un grupo cicloalquilo es a través de un anillo del grupo cicloalquilo. Cada anillo puede contener 3 a 10 átomos, como por ejemplo, 4 a 8 ó 5 a 7 átomos. Cada anillo puede ser seleccionado independientemente para contener solo átomos de carbono o para contener tanto átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N, y S. Para los grupos ciclo-heteroalquilo (es decir, los grupos cicloalquilo que contienen uno o más heteroátomos), la unión al grupo cicloalquilo puede ocurrir ya sea a través de un átomo de carbono, o si están contenidos uno o más heteroátomos en un anillo, la unión puede ocurrir a través de un heteroátomo contenido en un anillo.
Por ejemplo, un grupo cicloalquilo puede mono-cíclico o bi-cíclico .
Por lo tanto, un grupo "cicloalquilo de Cn" contiene n átomos de carbono. Todos los n átomos de carbono pueden estar contenidos en el o los anillos del grupo cicloalquilo o uno o más de los átomos de carbono pueden no estar contenidos en el o los anillos y en su lugar forman una o más cadenas que se ramifican desde el anillo.
Si un grupo alquilo de Cn se une a un grupo alquilo de Cm separado que contiene m átomos de carbono para formar, por ejemplo, un heterociclo, los dos grupos alquilo contienen un número total de m+n átomos de carbono.
Un grupo alquilo puede estar saturado o insaturado. Por lo tanto, el grupo alquilo puede ser un grupo alquenilo (es decir, que contienen un enlace doble carbono-carbono) y/o un grupo alquinilo (es decir, que contienen un enlace triple carbono-carbono) . Si el grupo alquilo está insaturado, este puede contener al menos 2 átomos de carbono. Se entiende que cualquiera de las porciones insaturadas de un grupo alquilo son no aromáticas (los grupos aromáticos están dentro del ámbito de la definición de "arilo") . Cualquier parte del grupo alquilo puede estar insaturada, por ejemplo, la porción lineal, ramificada o cíclica de un grupo alquilo puede contener un enlace doble carbono-carbono, o un enlace triple carbono-carbono. La unión a un grupo alquilo insaturado puede ocurrir a través de la parte insaturada del grupo alquilo o puede ocurrir a través de la parte insaturada del grupo.
Por ejemplo, un grupo alquilo insaturado puede contener 1 a 4 enlaces dobles carbono-carbono ó 1 a 3 enlaces triples carbono-carbono, ó 1 a 4 de una combinación de enlaces doble carbono-carbono y enlaces triples carbono-carbono.
Un grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más heteroátomos o este puede estar no sustituido (es decir, no contiene ningún heteroátomo) . Si está presente más de un hetero-sustituyente, los sustituyentes se seleccionan independientemente unos de otros a menos que esto forme una parte de un grupo funcional particular (por ejemplo, un grupo amida) .
Los sustituyentes heteroátomos pueden a su vez estar sustituidos con otros grupos que contienen carbono. En este caso, el prefijo Cn o Cm que define el grupo alquilo sustituido se refiere al número total de carbonos contenidos en el grupo, es decir, incluyendo los átomos de carbono contenidos en cualquiera de los grupos heteroatómicos sustituidos, y el grupo alquilo total contiene 1 a 15 átomos de carbono como se definen previamente.
Por consiguiente, si el grupo alquilo está sustituido, este puede, por ejemplo, contener uno o más de CN, CO2H, CONH2, CONHR, C0NaRb, C02R, NH2, NHR, NRaRb, OH, OR, SH, SR, F, Cl, Br e I, en donde cada R, Ra y Rb son grupos seleccionados independientemente (por ejemplo, grupos alquilo/arilo) unidos al átomo al cual se une el grupo a través de un átomo de carbono de cada grupo, incluyendo en donde Ra y Rb forman un heterociclo que incluye el heteroátomo al cual se unen. Un grupo que contiene dos radicales alquilo de Cm-Cn que forman un ciclo que incluye, por ejemplo, el heteroátomo al cual se unen, puede contener de C2m a C2n átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados, no sustituidos, que no contienen estructuras cíclicas, incluyen metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo (ramificado o no ramificado, hexilo (ramificado o no ramificado) , heptilo (ramificado o no ramificado) , octilo (ramificado o no ramificado) , nonilo (ramificado o no ramificado, y decilo (ramificado o no ramificado) .
Los ejemplos de grupos alquilo cíclicos saturados, no sustituidos, incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 2-met ibutenilo y ciclohexenilo .
El término "grupo arilo" se refiere a un grupo que contiene al menos un anillo que es aromático y que contiene 1 a 15 átomos de carbono, como por ejemplo, 1 a 10 átomos de carbono. Cuando se establece que un grupo arilo está sustituido en una posición particular, la unión de la posición al grupo arilo es sobre el anillo aromático del grupo arilo en si, en lugar de que la posición se una al grupo arilo a través de cualquier cadena lateral no aromática del grupo arilo. Por ejemplo, cuando R1 es un grupo arilo en CR1, el C se une a la parte aromática del grupo arilo.
Cada anillo puede ser seleccionado independientemente para contener solo átomos de carbono o para contener tanto átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S. Para los grupos heteroarilo (es decir, los grupos arilo que contienen uno o más heteroátomos) , la unión al grupo arilo puede ocurrir a ya sea a través de un átomo de carbono o, si uno o más heteroátomos están contenidos en un anillo, la unión también puede ocurrir a través de un heteroátomo contenido en un anillo.
Se nota que los heteroátomos contenidos en un anillo de un grupo heteroarilo pueden estar sustituidos, por ejemplo, formando un N-óxido.
Por ejemplo, el grupo aromático puede ser monociclico o biciclico, en donde uno o ambos anillos de un sistema biciclico son aromáticos.
Los ejemplos de grupos arilo incluyen acridinilo, fenilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, benzotriazolilo, furanilo, naftinilo, tienilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo , pirrolilo, tetrahidroquinolina, bencimidazolilo y melaminilo.
Se nota que el término "heterociclo" incluye dentro de su ámbito tanto los grupos cicloalquilo que contienen uno o más heteroátomos dentro de su sistema de anillos y los grupos arilo que contienen uno o más heteroátomos dentro del sistema de anillos.
Los grupos heterociclicos pueden ser cualquiera de de los varios pirazoles, imidazoles y triazoles y pueden incluir el oxigeno y/o el azufre que contienen análogos de los varios pirazoles, imidazoles y triazoles, es decir, oxazoles, trazóles e isotiazoles y sus derivados.
El término "halo" se refiere a un grupo seleccionado de cloro, flúor, bromo y yodo.
La presente invención se describirá ahora. En los siguientes pasajes los diferentes aspectos de la invención se definen con mayor detalle. Cada aspecto asi definido puede ser combinado con cualquier otro aspecto u aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede ser combinada con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosa.
Por motivos de integridad, también se nota que ciertas formulas químicas usadas aquí definen sistemas deslocalizados. Esta definición se conoce en la técnica como una función de aromaticidad y puede indicar la presencia de, por ejemplo, un sistema mono, di o tricíclico que contiene (4n+2) electrones donde n es un entero. En otras palabras, estos sistemas pueden mostrar aromaticidad de Hückel.
En cualquier aspecto, los compuestos de la presente invención pueden poseer algún aspecto de estereoquímica. Por ejemplo, los compuestos pueden poseer centros quirales y/o planos y/o ejes. En si, los compuestos pueden ser proporcionados como estereoisómeros individuales, diastereómeros individuales, mezclas de estereoisómeros o como mezclas racémicas. Los estereoisómeros se conocen en la técnica como moléculas que tienen la misma fórmula molecular y secuencia de átomos enlazados, pero los cuales difieren en sus orientaciones espaciales de sus átomos y/o grupos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden poseer tautomerismo . Cada forma tautomérica debe estar dentro del ámbito de la invención.
Además, los compuestos de la presente invención pueden ser proporcionados como profármacos. Los profármacos se transforman, por lo general in vivo, de una forma a las formas activas del fármaco, descritas aquí. Por ejemplo, un profármaco puede ser formado protegiendo la amina unida al ciclobutano como una amida hidrolizable fisiológicamente. Alternativamente o adicionalmente , Y o Z o cualquiera de las porciones unidas a las mismas son NH, una o más de estas se protegen como una amida hidrolizable fisiológicamente.
En aquellos compuestos de la invención donde X está 'ausente' hay en su lugar un enlace covalente tal que w e Y se enlazan al mismo átomo de carbono, que el átomo con sustitución de R1 y R2.
Además, los compuestos de la presente invención puede ser proporcionados en forma de sus sales aceptables farmacéuticamente o como co-cristales . Por ejemplo, se pueden proporcionar compuestos que tengan grupos amina protonada.
El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a los compuestos iónicos formados por la adición de un ácido a una base. El término se refiere a tales sales que se consideran en la técnica como adecuadas para usarse en contacto con un paciente, por ejemplo, las sales aceptables in vivo y farmacéuticamente, se eligen en general por sus características no toxicas, no irritantes.
El término "co-cristal" se refiera a un cristal molecular de componentes múltiples, el cual puede comprender interacciones no iónicas.
Las sales y los co-cristales aceptables farmacéuticamente pueden ser preparados mediante cromatografía por intercambio iónico o haciendo reaccionar la base libre o la forma acida de un compuesto con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base inorgánico u orgánico formador de sal, en uno o más solventes adecuados, o mezclando el compuesto con otro compuesto aceptable farmacéuticamente capaz de formar un co-cristal.
Las sales conocidas en la técnica adecuadas para ser para ser usadas por lo general en contacto con un paciente incluyen, las sales derivadas de ácidos inorgánicos y/u orgánicos, incluyendo el bromhidrato, el clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato y tartrato. Estas pueden incluir cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos , tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio . Además se hace referencia al número de fuentes de la literatura que investigan las sales aceptables farmacéuticamente, por ejemplo, el Handbook of pharmaceutical salts, publicado por la IUPAC.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir algunas veces como zwitteriones, los cuales se consideran como parte de la invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones médicas asociadas con el crecimiento celular desordenado, incluyendo, pero no restringidos a, cáncer, en particular los cánceres asociados con la actividad excesiva de la AKT que ocurre ya sea por un cambio dentro del la cinasa en si, tal como puede ocurrir enseguida de una mutación dentro de cualquiera de sus subunidades o por la actividad corriente arriba aumentada, incluyendo pero no restringid a actividad aumentada de PI3K o PDK. La actividad aumentada de PI3K puede haber ocurrido a través de la pérdida del supresor de tumores PTEN.
Por ejemplo, los cánceres incluyen cánceres cardiacos, cánceres de pulmón, cánceres gastrointestinales, cánceres del tracto genitourinario, cánceres de hígado, cánceres de los huesos, cánceres del sistema nervioso, cánceres ginecológicos, cánceres hematológicos , cánceres de la piel, y cánceres de las glándulas suprarrenales.
Por ejemplo, los cánceres incluyen tumores de las glándulas suprarrenales, cáncer del ducto biliar, de vejiga, de la sangre, huesos y el tejido conectivo, cerebro, y del sistema nervioso central, de mama, cervical, de colon y rectal (colorectal) , endometrial, esofágico, de la vesícula biliar, de cabeza y cuello, Linfoma de Hodgkin, hipofaringeo, de riñon, de la laringe, leucemias, del hígado, de pulmón, linfoma mediastinal, tumores, melanoma (melanoma maligno), mesotelioma, mieloma múltiple, de la cavidad nasal, nasofaríngeo, tumores neuroendocrinos , linfoma no de Hodking, oral, del esófago, orofaríngeo, ovárico, del páncreas, del seno nasal, paratiroides , del pene, tumores de la pituitaria, de próstata, de las glándulas salivales, sarcoma, de piel, de la espina, estomacal, testicular, de tiroides, de la uretra, uterino, vagina y vulvar.
Los compuestos de la presente invención también sin útiles para preparar un medicamento que es útil en el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, en particular del cáncer.
Los compuestos de la presente invención pueden inhibir selectivamente uno o dos miembros de la familia de proteína AKT sobre la otra o las otras isoformas. Por ejemplo, los compuestos pueden inhibir selectivamente uno o dos de AKTl, AKT2, ó AKT3 sobre las otras isoformas de la AKT.
Por ejemplo, los compuestos de la presente invención puede inhibir al menos la AKTl y/o la AKT2 sobre la AKT2.
La presente invención se dirige además a un método para inhibir la actividad de la AKT, el cual comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva farmacéuticamente del compuesto de la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a mamíferos, incluyendo humanos, ya sea individualmente o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes aceptables farmacéuticamente, en una composición farmacéutica, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos pueden ser administrados oralmente o parenteralmente, incluyendo las rutas de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , subcutánea, rectal y tópica.
La presente invención también incluye dentro de su ámbito el uso de los compuestos de la presente invención en combinación con un segundo fármaco, en el tratamiento del cáncer. El segundo fármaco puede ser un fármaco que ya se conoce en la técnica para el tratamiento del cáncer. La presente invención también incluye el uso de los compuestos de la invención en un régimen que incluye la etapa de radioterapia .
En particular, los cánceres frecuentemente se vuelven resistentes a la terapia. El desarrollo de la resistencia puede ser retardo o superado por la administración de una combinación de fármacos que incluya los compuestos de la presente invención.
Por ejemplo, los fármacos que pueden ser usados en combinación con los compuestos de la presente invención pueden tener como objetivo la misma o una vía biológica similar a aquella considerada como objetivo por los compuestos de la presente invención o puede actuar sobre una vía diferente o no relacionada .
Dependiendo de la enfermedad a ser tratada, se pueden coadministrar una variedad de parejas de combinación con los compuestos de la presente invención. El segundo ingrediente activo puede incluir, pero no se restringe a: agentes de alquilación, incluyendo ciclofosfamida, ifosfamida, tiotepa, melfalano, cloroetilnitrosourea y bendamustina; derivados de platino, incluyendo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y satraplatino; agentes antimicóticos, incluyendo vinca alcaloides (vincristina, vinorelbina y vinblastina) , taxanos (paclitaxol, docetaxol) , epotilonas de inhibidores de cinasas mitóticas incluyendo aurora y polo cinasas; inhibidores de topoisomerasa, incluyendo antraciclinas, epipodofilotoxinas, camptotecina y análogos de camptotecina; antimetabolitos, incluyendo 5-fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, 6-mercaptopurina, ß-tioguanina, fludarabina, metotrexato y premetrexed; inhibidores de la proteina cinasa, incluyendo imatinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, erlotinib, dasatinib, y lapatinib; inhibidores de proteosomas, incluyendo bortezomib; inhibidores de histona desacetilasa, incluyendo valproato y SAHa; fármacos antiangiogénicos , incluyendo bevacizumab; antecuerpos monoclonales , incluyendo trastuzumab, rituximab, alemtuzumab, tositumomab, cetiximab, panitumumab; conjugados de anticuerpos mioclonales, incluyendo Gemtuzumab ozogamicina , Ibritumomab tiuxetan; terapias hormonales, incluyendo anti estrógenos (tamoxifeno, raloxifeno, anastrazol, letrozol, examestano) anti andrógenos (Flutamida, Biclutamida) y Análogos o antagonistas de la Hormona Luteinizante .
Con relación a la terapia de combinación los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o pueden ser escalonados cronológicamente con uno o más agentes terapéuticos estándar tales como cualquiera de aquellos mencionados anteriormente.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica adecuada para uso clínico.
En particular, una composición farmacéutica puede comprende un portador farmacéutico y, disperso en el mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de los compuestos de la invención. La composición puede ser solida o liquida. El portador farmacéutico se elige por lo general con base en el tipo de la administración que se usa y el portador farmacéutico puede ser, por ejemplo, sólido o liquido. Los compuestos de la invención pueden estar en la misma fase o en una fase distinta que el portador farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas de acuerdo con sus uso y propósito particular, al mezclar, por ejemplo, excipientes, agentes aglutinantes, lubricantes, agentes de desintegración, agentes de revestimiento, emulgentes, agentes de suspensión, solventes, estabilizadores, mejoradores de absorción, y/o bases para ungüento. La composición puede ser adecuada para administración oral, inyectable, rectal o tópica.
Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser administrada oralmente, como por ejemplo en forma de tabletas, tabletas revestidas, cápsulas de gelatina rígidas o blandas, soluciones, emulsiones, o suspensiones. La administración se puede llevar a cabo por el recto, por ejemplo, usando supositorios, localmente o percutáneamente, por ejemplo, usando ungüentos, cremas, geles o soluciones, o parenteralmente, por ejemplo, usando soluciones inyectables.
Para la preparación de las tabletas, las tabletas revestidas o las cápsulas de gelatina dura, los compuestos de la presente invención pueden ser mezclados con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de los excipientes adecuados incluyen lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco o ácido esteárico o sales de los mismos. Los excipientes adecuados para ser usados con las cápsulas de gelatina blanda incluyen, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semi-sólidos o líquidos.
Para la preparación de soluciones y jarabes, los excipientes incluyen, por ejemplo, agua, polioles sacarosa, azúcar invertida y glucosa.
Para las soluciones inyectables, los excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y aceite vegetal .
Para los supositorios y para la aplicación local y percutánea, los excipientes incluyen, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semisólidos o liguidos.
Las composiciones farmacéuticas también pueden contener agentes conservadores, agentes de solubilización, agentes estabilizadores, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, odorantes, amortiguadores, agentes de revestimiento y/o antioxidantes.
Para las terapias de combinación, el segundo fármaco puede ser proporcionado en una composición farmacéutica con la presente invención o puede ser proporcionado por separado.
Por lo tanto, una formulación farmacéutica para administración oral puede, por ejemplo, tener forma de gránulos, tabletas, tabletas revestidas con azúcar, cápsulas, pildoras, suspensiones o emulsiones. Para inyección parenteral, para uso, por ejemplo intravenoso, intramuscular, o subcutáneo, se puede proporcionar una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, incluyendo, por ejemplo, sales y/o glucosa, para volver isotónica la solución. El agente anticancerigeno también puede ser administrado en forma de un supositorio o pesario, o puede ser aplicado de forma tópica en forma de una loción, solución, crema, ungüento o polvo seco.
La presente invención también se refiere a métodos para tratar o prevenir el cáncer, que comprende administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención como se describe aquí, a un sujeto en necesidad del mismo. En las modalidades preferidas, el método incluye el uso de uno o más compuestos de la presente invención en un régimen que incluye la etapa de radioterapia.
EJEMPLOS La presente invención se describirá ahora con relación a varios ejemplos.
Los ejemplos 1 a 153 se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos posteriormente. Sus valores de IC50 se determinaron después como se describe a continuación y se representan en la siguiente tabla en la cual los números de compuesto corresponden a los números de los ejemplos.
Clave + ??50>10µ? ++ 1µ?<??50<10µ? +++ O .1µ?<??50=1µ? ++++ ??50<0.1µ? Además, el estado de fosforilación de varios miembros de la vía de AKT/PI3K se investigó por medio de ELISA. Por ejemplo, el Ejemplo 4 provoca inhibición de la fosforilación de GSK3p con un IC50<0. ?µ? medido en 48 h.
En la Tabla se puede observar que varios ejemplos exhiben selectividad para una o más isoformas de AKT sobre las otras isoformas. Por ejemplo, se observa una actividad mayor para AKT1 y/o AKT2 en comparación con la AKT3.
Además, se investigó la actividad de los compuestos en ensayos de proliferación in vitro. Los ejemplos representativos (por ejemplo, 4, 28 y 31) muestran inhibición de la proliferación de las lineas celulares PC3 y/o LnCaP, con una IC5CK10 µ?.
Abreviaturas AcOH: Ácido acético; nBuLi : n-Butillitio; BINAP: 2,2'-bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo; DBU : 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno; DCM: Diclorometano; DIPEA: diisopropiletilamina : DMA: ?,?-Dimetil acetamida; DMAP : 4-dimetilaminopiridina; DME: Dimetoxi etano; DMF; N,N-dimetilformamida; DMSO: Dimetilsulfóxido; EDCI : l-Etil-3- ( 3 ' -dimetilaminopropil ) carbodiimida ; EtOAc: Acetato de etilo; h: Hora; HATU: Hexafluorofosfato de 0- (7-Azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio) ; HC1: Ácido Clorhídrico; HOBt : 1-Hidroxibenzotriazol; HPLC: Cromatografía de Líquidos a Alta Presión; IMS: Espíritus Metilados Industriales: M: molar; MeOH: Metanol; NMP: N-Metil-2-pirrolidona ; NMR: Resonancia Magnética Nuclear; Min: Minutos; RT : Temperatura ambiente; SCX: Intercambio catiónico fuerte de SCX; TBAF: Fluoruro de tetra-n-butilamonio; TEA: Trietilamina; TFA: Ácido trifluoroacetico; THF: Tetrahidrofurano; TMSCI : Cloruro de trimetilsililo .
Condiciones experimentales Generales Los espectros de XH RMN se registraron a la temperatura aviente usando un espectrómetro Varían Unity Inova (400MHz) con una sonda de 5 mm de resonancia triple, un DRX Avance de Bruker (400MHz) con una sonda TXI de resonancia triple, de detección inversa, de 5 mm; un espectrómetro Bruker Avance (500MHz) con una sonda QNP de 5 mm o un espectrómetro Bruker Avance DPX (300MHz) con una sonda estándar de frecuencia doble de 5 mm. Los cambios químicos se expresaron en ppm con relación al tetrametilsilano .
Cromatografía de Líquidos a Alta Presión - Los experimentos de Cromatografía de Masas (LCMN) para determinar los tiempos de retención (RT) y los iones de masa asociados se llevaron a cabo usando uno de los siguientes métodos.
Método A: El sistema consiste del Espectrómetro de Masas Advantage LCQ ThermoFinnigan con el sistema Surveyor LC y un automuestreador de 200 posiciones. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión que opera en el modo de iones positivos y negativos. Se llevó a cabo un experimento de LC-Ms sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones Columna de LC - Luna 3 mieras Cíe 50 x 2 mm; Fase móvil -A) 0.1% de Ácido Fórmico en agua, B) 0.1% de Ácido fórmico en Acetonitrilo Gradiente -Tiempo flujo %A %B 0.00 0.6 95 5 7.00 0.6 5 95 8.00 0.6 5 95 8.20 0.6 95 5 11 0.6 95 5 División - división de 100 µ?/min a la fuente de ESI con detección Surveyor DAD en linea.
Detección-MS, UV Método de Ionización de MS - electroaspersión (iones positivos y negativos) Tiempo total del experimento - 11 mins (aproximadamente) Método B: El sistema consiste de un espectrómetro de masas tetrapolar Waters XMD conectado a un sistema Waters 1525 LC con un detector de arreglo de diodos Waters 996. La inyección se la muestra se hace mediante un automuestreador Waters 2700. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión que opera en un modo de iones positivos y negativos. La detección adicional se logra usando un detector por dispersión valorativa de luz Sedex 85.
Un experimento de LC-MS se lleva a cabo sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - Luna 3micras C18 (2) 30 x 4.5mm o equivalente. Fase móvil - A) 0.1% de Ácido Fórmico en Agua, B) 0.1% de Ácido Fórmico en etanol Gradiente -Tiempo flujo %A %B 0.00 2.0 95 5 0.50 2.0 95 5 4.50 2.0 5 95 5.50 2.0 5 95 6.00 2.0 95 5 División -200pl/min de división a la fuente ESI con detección Waters 996 DAD en linea.
Detección - MS, ELS, UV Método de Ionización de MS - Electroaspersión (iones positivos y negativos) Tiempo Total del experimento - 6 mins (aprox) Método C: El sistema consiste de un espectrómetro de masas tetrapolar Waters Micromass ZQ2000 conectado a un sistema Waters Acquity UPLC con un detector de UV PDA. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión que opera en un modo de iones positivos y negativos. Un experimento de LC- S se llevó a cabo sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - Acquity BEH C18 1.7um 100 x2.1 mm, mantenida a 40°C Acquity BEH Shield RP18 l.lum 100x2.1 mm, mantenida a 40°C. Fase móvil - A) 0.1% de Ácido Fórmico en agua b) 0.1% de Ácido Fórmico en agua Gradiente -Tiempo fluj o %A %B 0.00 0.4 95 5 0.40 0.4 95 5 6.00 0.4 5 95 6.80 0.4 5 95 7.00 0.4 95 5 8.00 0.4 95 5 Detección - MS, UV PDA Método de ionización de MS - Electroaspersion (iones positivos /negativos ) Método D: El sistema consiste de un espectrómetro de masas tetrapolar individual Agilent Technologies 6140 conectado a un sistema LC Agilent Technologies 1290 Infinity con un detector de arreglo de diodos y un automuestreador . El espectrómetro tiene una fuente de ionización multimodal (electroaspersion e ionizaciones químicas a presión atmosférica) que opera en un modo de jones positivos y negativos. Se llevó a cabo un experimento de LC-Ms sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1.8 mieras 50 x2. lmm mantenida a 40°C. Fase móvil- A) 0.1% de Ácido Fórmico en Agua, B) 0.1% de Ácido Fórmico en Acetonitrilo .
Gradiente -Tiempo flujo %A %B 0.00 1.00 95 5 1.80 1.0 0 100 2.20 1.0 0 100 2.21 1.0 95 5 2.50 1.0 95 5 Detección - MS, UV Método de Ionización de MS - Multimodal (iones positivos y negativos) Tiempo total del experimento - 2.50 mins (aprox) Método E: El sistema consiste de un espectrómetro de masas tetrapolar individual Agilent Technologies 6120 conectado a un sistema LC Preparativo Agilent Technologies 1200 con detector de Longitud de Onda Múltiple y automuestreador . El espectrómetro tiene una fuente de ionización multimodal (Electroaspersión e ionizaciones químicas a presión atmosférica) que opera en un modo de iones positivos y negativos. La recolección de las fracciones fue activada por la masa. Se llevó a cabo un experimento de purificación sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - columna Waters XBridge™Prep C18 5 µp? ODB™ 19x 50 mm a la temperatura aviente. Fase móvil - A) 0.1% de hidróxido de amonio en agua, B) Acetonitrilo / Agua, 95:5, con 0.1% de hidróxido de amonio.
Gradiente -Tiempo flujo %A %B 0.00 20.0 95 5 7.00 20.0 0 100 8.00 20.0 0 100 8.20 20.0 95 5 Detección - MS, UV Método de ionización de MS - Multimodal (iones positivos y negativos) Tiempo total del experimento - 10 mins (aprox) Método F: El sistema consiste de un espectrómetro de masas tetrapolar individual 6120 de Agilent Technologies conectado a un Sistema LC Preparativo 1200 de Agilent Technolgies con detector de Longitud de Onda Múltiple y automuestreador . El espectrómetro tiene una fuente de ionización multimodal (electroaspersión e ionizaciones químicas a presión atmosférica) que opera en el modo de iones positivos y negativos. La recolección de las fracciones está activada por la masa. Se llevó a cabo un experimento de purificación sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - columna Waters XBridge™Prep C18 5 µp? OBD™ 30xl00mm a la temperatura ambiente. Fase móvil - A) 0.1% de hidróxido de amonio en agua, B) Acetonitrilo/Agua, 95:5 con 0.1% de hidróxido de amonio.
Gradiente -Tiempo fluj o %A %B 0.00 60.0 95 5 14.00 60.0 0 100 16.00 60.0 0 100 16.50 60.0 95 5 Detección - MS, UV Método de ionización de MS - Multimodal (iones positivos y negativos) Tiempo total del experimento - 18 mins (aprox) Método G: El sistema consiste de un espectrómetro de masas LC/MS tetrapolar 6110 de Agilent conectado a un sistema de LC Agilent 1200 con un detector de arreglo de diodos 1200 de Agilent. La detección de las muestras se realiza mediante un automuestreador Agilent 1200. El espectrómetro tiene una fuente de electroaspersión y APCI que opera en el modo de iones positivos y negativos.
Un experimento de purificación se lleva a cabo sobre cada muestra enviada, usando las siguientes condiciones: Columna de LC - Sunfire 5micras C18(2) 15x4.6mm o equivalente. Fase móvil - A) 0.1% de Ácido Fórmico en Agua, B) 0.1% de Ácido Fórmico en ACN División - división de 40/min a la fuente de ESI/APCI Detección - Ms, UV Método de ionización de MS - Electroaspersión y APCI (iones positivos y negativos) Tiempo total del experimento - 6 a 20 mins (aprox) .
Los experimentos con microondas se llevaron a cabo usando los instrumentos CEM Explorer™ o Biotage Initiator™. Se puede llegar a temperaturas de 60-300°C, y se pueden alcanzar presiones de hasta 20bar.
A menos que se indique de otra manera, la nomenclatura de las estructuras fue usando "estructura=nombre" de ChemBioDraw 11 (CambridgeSoft ) . Algunos compuestos nombrados usando el programa mencionado tienen los estereocentros marcados por ' S' y 'R' donde estos serian designados normalmente 'cis' o 'trans' . Para estos compuestos las estructuras presentadas son representativas de los compuestos formados.
A menos que se indique de otra manera, los materiales y los intermediarios se obtuvieron de distribuidores comerciales, se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la literatura (por ejemplo, WO 2008/070016, O 2009/148887 y WO 2009/148916) o mediante las transformaciones estándar obvias para aquellas personas experimentadas en la técnica.
Ejemplo 1: 2- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -3-fenil-7 , 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona Paso 1: (1- (4- (3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una solución de ( 1- ( 4- (2-fenilacetil ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25.0 g, 68 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (150 mL) se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se permitió que la solución café resultante se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida, para dar el producto deseado como un sólido amarillo/café (30.6 g, rendimiento cuantitativo) . XH-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.14-7.48 (10H, m) , 5.09 (1H, br s), 2.74 (6H, s), 2.45-2.60 (4H, m) , 2.04-2.16 (1H, m) , 1.80-1.90 (1H, m) , 1.10-1.52 (9H, br m) .
Paso 2: (1- (4- ( 5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A ácido acético (1 20 mL) se agregaron tamices moleculares (5 Á, 1.50 g) , (1- (4- (3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (8.00 g, 19.0 mmol) y 3-amino-2-ciclohexen-l-ona (3.20 g, 28.8 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Se permitió que la mezcla se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre agua (160 mL) y diclorometano (160 mL) y se decantó a partir de los tamices moleculares. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 160 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCC>3 (2 x 160 mL), salmuera (160 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido amarillo/café. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano : cetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (3.30 g, 37% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDC13) d 8.30 (1H, s), 7.37 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.24-7.27 (3H, m) , 7.1 5-7.20 (2H, m) , 5.01 (1H, br s), 3.26 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.42-2.55 (4H, m) , 2.26 (2H, p) , 2.00-2.10 (1H, m) , 1.73-1.85 (1H, m) , 1.12-1.44 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.54 min, M+H+ = 469.15.
Paso 3: 2- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -3-fenil-7 , 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona (1- (4- (5-Oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (11 mg, 0.023 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 91% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.29 (1H, s), 7.51 (2H, d) , 7.45 (2H, d) , 7.31 (3H, t), 7.21 (2H, dd) , 3.26 (2H, t), 2.80 (2H, t) , 2.72-2.81 (2H, m) , 2.53-2.62 (2H, m) , 2.30 (2H, t), 2.20-2.30 (1H, m) , 1.92-2.01 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.09 min, M+H+ = 368.91.
Ejemplo 2: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7 , 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona oxima Paso (1- (4- (5- (hidroxiimino) -3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ter-butil- ( 1- ( 4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona (80 mg, 0.17 mmol) en etanol anhidro (2.0 mL) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (65 mg, 0.9 mmol) y piridina (75 µ]_?, 0.9 mmol) . La solución amarilla resultante se calentó a 90 °C por 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua (2.0 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 2.0 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 4.0 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 95:5 a 60:40), para dar el producto deseado como un sólido blanco (47 mg, 56% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 8.30 (s, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.26 (m, 5H) , 7.19 (d, 2H) , 3.19 (m, 2H) , 2.87 (m, 2H) , 2.45-2.50 (m, 4H) , 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H) , 1.80-1.86 (m, 1H) , 1.2-1.4 (br s, 9H) .
Paso 2j 2- (4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona exima (1- (4- (5- (hidroxiimino) -3-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidroquino-lin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (7 mg, 0.017 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (3 mg, 35% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz , CH3OD) 8.45 (s, 1H) , 7.46 (m, 5H) , 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.10 (t, 2H) , 2.90(t, 2H) , 2.74-2.78 (m, 2H) , 2.56-2.6 (m, 2?) , 2.20-2.28 (m, 1?) , 2.02-2.10 (m, 2H) , 1.93-1.98 (m, 1H) .
Ejemplo 3: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7 , 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona O-metil oxima Paso 1: (1- (4- (5- (Metoxiimino) -3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (90 mg, 0.19 mmol) en etanol anhidro (2.0 mL) se agregó clorhidrato de O-metilhidroxilamina (80 mg, 0.96 mmol) y piridina (80 xL, 0.99 mmol) . La solución amarilla resultante se calentó a 90°C bajo una atmosfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se mezcló con agua (2.0 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 2.0 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 4.0 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida, para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 95:5 a 60:40) para dar el producto deseado como un sólido blanco (44 mg, 46% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.29 (1H, s), 7.35 (2H, d) , 7.26-7.32 (5H, m) , 7.16-7.21 (2H, m) , 4.01 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.83 (2H. t) , 2.36-2.52 (4H, m) , 2.04-2.16 (1H, m) , 2.01 (2H, p) , 1.81-1.92 (1H, m) , 1.15-1.50 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 8.28 min, M+H+ = 498.10.
Paso 2j 2- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona 0-metil oxima ( 1- ( 4- ( 5- (Metoxiimino) -3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidroquino-lin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (44 mg, 0.088 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse, el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (32 mg, 73% de rendimiento) . XH-RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.35 (1H, s), 7.48 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.30 (3H, t), 7.18-7.23 (2H, m) , 4.02 (3H, s), 3.05 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m) , 2.54-2.63 (2H, m) , 2.19-2.30 (1H, m) , 2.03 (2H, p) , 1.91-2.03 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.57 min, M+H+ = 398.10.
Ejemplo 4: 1- (4- (8-fenil-4,5-dihidro-2H-pirazolo[3,4- ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino ) metilen) -5-oxo-3-fenil- 5,6,7, 8-tetrahidronaftalen-2 -i1) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (500 mg, 1.06 mraol) se disolvió en 5 mi de N, N-dimetilformamida dimetil acetal anhidro. La mezcla resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2.5 horas. Los análisis de TLC y LC-MS mostraron el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se suspendió en n-hexano (10 mi) por 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se secó hasta peso constante, para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante (420 mg, 76% de rendimiento) . LCMS (Método A) : RT = 6.89 min, M+H+ = 524; RT = 8.37 min, M+H+ = 497.
Paso 2 : (1- (4- (8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40 mg, 0.07 mmol) en etanol anhidro (1500 se agregó monohidrato de hidrazina (15 ]i , 0.23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, por 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 95:5 a 60:40) y se suspendió en dietil éter (1 mL) , para dar el producto deseado como un sólido blanco (6 mg, 16% de rendimiento). X RMN (500 MHz, CH3OD) 8.15 (s, 1H) , 7.22-7.37 (m, 9H) , 3.22 (t, 2H) , 3.00 (t, 2H) , 2.45-2.51 (m, 4H) , 2.03-2.09 (m, 1H) , 1.86-1.89 (m, 1H) , 1.3-1.5 (br s, 9H) .
Paso 3: 1- ( 4- ( 8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [ 3 , 4-f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7 -il) fenil) ciclobutil) carbamato (6 mg, 0.012 mmol) se disolvió en TFA (0.8 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (3 mg, 50% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz , CH30D) 8.16 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.49 (d, 2H), 7.43 (d, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 3.24 (t, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) .
Ejemplo 5j 1- (4- (2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H— pirazolo [3 , -f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Ejemplo 6: 1- (4- (l-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1; ( 1- ( - ( 2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo y_ (1- (4 - (l-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [ 3 , 4- f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo- 3-fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.19 mmol) en etanol anhidro (2 mL) , se agregó metil hidrazina (30 µ, 0.57 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (silice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 99:1 a 70:30), para dar el producto deseado (1- (4- (2-raetil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ]quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo como un sólido blanco (14 mg, 15% de rendimiento) . ¾ RM (500 MHz, CH3OD) 8.10 (s, 1H) , 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 2H) , 7.20-7.22 (m, 6H) , 4.99 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.20-3.36 (br s, 2H) , 2.86-3.01 (m, 4H) , 2.43-2.55 (m, 2H) , 1.99-2.10 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H) , 1.49-1.68 (br s, 9H) . ¾-¾ NOESY (500 MHz, CH3OD) correlación positiva entre 7.22 (s, 1H) y 3.94 (s, 3H) .
Las fracciones mezcladas de la columna (45mg) se purificaron mediante HPLC preparativa (método G, gradiente 5 a 95% 0.1% de FA/ACN en 0.1%FA/H2O, 20 minutos de duración) para dar el producto deseado ( 1- ( - ( l-metil-8-f enil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3, -f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo como un sólido blanco (9 mg, 10% de rendimiento) . 1ti RMN (500 MHz, CH30D) 7.83 (s, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 7.29 (m, 5H) , 7.22 (m, 2H) , 5.00 (s, 1H) , 4.16 (s, 3H) , 3.22-3.33 (br m, 2H) , 2.87-2.94 (m, 2H) , 2.41-2.55 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.57 (m, 1H), 1.50-1.62 (br s, 9H) . LCMS (Método A): RT = 7.36 min, M+H+ = 507.
Paso 2A: 1- (4- (2-metil-8-f enil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] -quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (2-Metil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (14 mg, 0.027 mmol) se disolvió en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (7 mg, 50% de rendimiento). XH RMN (500 MHz, CH30D) 8.20 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 7.47 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.28 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 3.94 (s, 1H) , 3.24 (t, 2H) , 2.97 (t, 2H) , 2.70-2.80 (br m, 2H) , 2.52-2.61 (br m, 2H) , 2.15-2.29 (br m, 1H) , 1.88-2.00 (br m, 1H) .
Paso 2Bj 1- (4- ( l-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirazolo [3, -f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (l-Metil-8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3, -f ] quinolin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (3 mg, 0.006 mmol) se disolvió en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (0.65 mg, 22% de rendimiento). H RMN (500 MHz, CH3OD) 8.06 (s, 1H) , 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 3H) , 7.27-7.36 (br m, 5H) , 4.1 9 (s, 1H) , 3.22 (t, 2H) , 2.93 (t, 2H), 2.73-2.83 (br m, 2H) , 2.54-2.66 (br m, 2H) , 2.18-2.33 (br m, 1H) , 1.92-2.03 (br m, 1H) . LC S (Método A): RT = 4.21 min, M+H+ = 407 Ejemplo 7: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) 8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-3-ol 5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1.00 g, 2.1 3 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 mL) se agregó gota a gota ter-butóxido de potasio, 1M en THF (4.69 mL, 4.69 mmol) durante un periodo de 10 min, para dar una suspensión rojo intenso. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 15 min. A esta se agregó gota a gota desulfuro de carbono (142 µ?,, 2.35 mmol) durante un periodo de 5 min, para dar una solución rojo intenso. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 min. Se agregó yoduro de metilo (294 µ?, 4.69 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 90 min. La mezcla de reacción se diluyó solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50:50 agua : salmuera (40 mL) , después salmuera (40 mL) , se secaron sobre Na2SC> , se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida, para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante (1.21 g, 99% de rendimiento) . ^-RMN (500 MHz , CDC13) d 8.40 (1H, s), 7.37 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.23-7.28 (3H, m) , 7.1 7-7.21 (2H, m) , 3.40 (2H, t), 3.31 (2H, br s) , 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.42-2.57 (4H, m) , 2.00-2.12 (1H, m) , 1.75-1.87 (1H, m) , 1.12-1.47 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 8.64 min, M+H+ = 573.13.
Paso 2: 2- (4- (1- ( (ter-butoxicarbonil (amino) -ciclobutil) -fenil) -5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidroquinolino-6-carboxilato de metilo A una solución agitada de (l-(4-(6- (bis (metiltio) metilen) -5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (140 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2.8 mL) se agregó una solución de hidróxido de sodio (96 mg, 2.4 mmol) en metanol (2.2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Después de permitir que se enfriara a la temperatura ambiente la mezcla se diluyó con solución 1M de HC1 (3 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 6 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 6 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida, para dar el producto deseado como un sólido café (126 mg, rendimiento cuantitativo) . LCMS (Método A) RT = 7.56 min, M+H+ = 527.14.
Paso 3j (1- (4- (3-Hidroxi-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 2- (4- ( 1- ( (ter-butoxicarbonil ) amino) ciclobutil ) fenil ) -5-oxo-3-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (60 mg, 0.11 mmol) en etanol anhidro (1500 yL) se agregó monohidrato de hidrazina (9 yL, 0.19 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, diclorometano :metanol, elución de gradiente de 99: 1 a 90:10) y se suspendió en dietil éter (1 mL) , para dar el producto deseado como un sólido blanco (19 mg, 33% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.94 (1H, s), 7.32 (2H, d) , 7.21-7.29 (5H, m) , 7.14-7.21 (2H, m) , 3.18 (2H, t) , 2.81 (2H, t), 2.31-2.50 (4H, m) , 2.00-2.12 (1, br m) , 1.76-1.91 (1H, br m) , 1.09-1.48 (br m) . LC S (Método A) RT = 5.57 min, M+H+ = 509.17.
Paso 4j 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-3-ol (1- (4- (3-Hidroxi-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 3 , 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (19 mg, 0.037 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (3 mg, 17% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.05 (1H, s), 7.49 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.27-7.34 (3H, m) , 7.20-7.27 (2H, m) , 3.25 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.72-2.82 (2H, m) , 2.54-2.65 (2H, m) , 2.18-2.30 (1H, m) , 1.90-2.03 (1H, m) . LC S (Método A) RT = 3.40 min, M+H+ = 409.19.
Ejemplo 8: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3a-metil-8-fenil-4 , 5-ihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-3 (3aH) -ona 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3a-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro- 2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-3- (3aH) -ona Paso 1: 2- ( 4- ( 1- (( ter-butoxicarbonil ) amino) -ciclobutil ) -fenil) -6-metil-5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo Una solución de 2- (4- ( 1- ( (ter-butoxicarbonil ) amino) ciclobutil) fenil) -5-oxo-3-fenil-5 , 6,7,8-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (65 mg, 0.12 mmol) en THF anhidro (1.0 mL) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición gota a gota de solución de ter-butóxido de potasio (1M en THF, 150 pL, 0.15 mmol). La mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos seguido por la adición de metil yodo (10 pL, 0.16 mmol). Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente y se agitó por otras 4 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (2.0 mL) , se lavó con solución 1M de HC1 (2.0 mL) , salmuera (2 x 2.0 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida, para dar el producto deseado como un sólido café (54 mg, 83% de rendimiento) . LCMS (Método A) RT = 7.92 min, M+H+ = 541.18.
Paso 2j (1 (-4- (3a-metil-3-oxo-8-fenil-3, 3a, 4,5-tetrahidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 2- ( 4- ( 1- ( ( ter-butoxicarbonil) amino) ciclobutil) fenil) -6-metil-5-oxo-3-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-6-carboxilato de metilo (54 mg, 0.10 mmol) en etanol anhidro (1300 yL) se agregó monohidrato de hidrazina (8 yL, 0.16 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno por 5 horas, se agregó monohidrato de hidrazina adicional (40 yL, 0.82 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo por 18 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100), para dar el producto deseado como un sólido amarillo (12 mg, 23% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 8.72 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.34 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.23-7.28 (3H, m) , 7.16-7.22 (2H, m) , 5.05 (1H, br s), 3.32-3.44 (1H, m) , 3.19-3.32 (1H, br m) , 2.41-2.60 (4H, br m) , 2.26-2.35 (1H, dd) , 1.97-2.11 (2H, m) , 1.74-1.86 (1H, m) , 1.45 (3H, s) , 1.14-1.44 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.60 min, M+H+ = 523.17.
Paso 3: 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3a-metil-8-fenil- 4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-3 (3aH) -ona (1- (4- (3a-metil-3-oxo-8-fenil-3, 3a, 4, 5-tetrahidro-2H-pirazolo- [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.023 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (9 mg, 60% de rendimiento) . ??-RM (500 MHz, CI¾OD) d 8.15 (1H, s) , 7.49 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.29-7.36 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m) , 3.35-3.45 (1H, m) , 3.16-3.26 (1H, dd) , 2.72-2.84 (2H, m) , 2.54-2.66 (2H, m) , 2.19-2.39 (2H, m) , 1.92-2.09 (2H, m), 1.43 (3H, s) . LCMS (Método A) RT = 3.76 min, M+H+ =423.16 Ejemplo 9: 1- (4- (3-metiltio) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-7-ilfenil) ciclobutanamina Paso 1: (1- (4- (3- (metiltio) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, -f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- (bis (metiltio) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (200 mg, 0.35 mmol) en etanol anhidro (1.7 mL) se agregó monohidrato de hidrazina (25 µ?,, 0.52 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 80:20) para dar el producto deseado como un sólido amarillo (53 mg, 28% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDC13) d 7.94 (1H, s), 7.16-7.24 (4H, m) , 7.1 1-7.16 (3H, m) , 7.06-7.10 (2H, m) , 3.16 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.1 5-2.45 (4H, br m) , 1.88-2.01 (1H, m) , 1.64-1.77 (1H, m) , 1.00-1.35 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.94 min, M+H+ = 539.15.
Paso 2j 1- (4- (3- (metiltio) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (3- (Metiltio) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4 -f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (53 mg, 0.098 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos . La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y secado por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (24 mg, 37% de rendimiento) . 1H-RMN (500 Hz, CD3OD) d 8.14 (1H, br s) , 7.48 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.27-7.34 (3H, m) , 7.21-7.27 (2H, m) , 3.26 (2H, t), 2.97 (2H, br t), 2.72- 2.82 (2H, m) , 2.53-2.63 (2H, m) , 2.49 (3H, s), 2.19-2.30 (1H, m) , 1.91-2.02 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.06 min, M+H+ = 439.14.
Ejemplo 10: 1- (4- (3- (metilsulfonil) -8-fenil-4 , 5-dihidro- 2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-7-il) -fenil) ciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 3- (metilsulfonil ) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H- pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- (4- (3- (metiltio) -8-fenil-4 , 5- dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (158 mg, 0.29 mmol) en una mezcla de THF (2 mL) y metanol(2 mL) , se agregó gota a gota una solución de oxone® (compuesto de monopersulfato, 1.08 g, 1.76 mmol) en agua (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas, después se desactivó mediante la adición gota a gota de solución saturada de NaHC03 (4 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 8 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (8 mL) , salmuera (8 mL) , se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 92:12 a 100:0) para dar el producto deseado como un sólido blanco (44 mg, 26% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.85 (1H, s), 7.27 (2H, d) , 7.17-7.25 (5H, m) , 7.11-7.16 (2H, m) , 3.24 (2H, t), 3.14 (2H, t) , 3.15 (3H, s), 2.18-2.51 (4H, br m) , 1.96-2.10 (1H, br m) , 1.68-1.80 (1H, br m) , 1.09-1.38 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.59 min, M+H+ = 571.11.
Paso 2: 1- ( 4- ( 3- (metilsulfonil ) -8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (3- (metilsulfonil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 3 , 4 -f] quinolin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (40 mg, 0.070 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después del asentamiento el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por conqelamiento para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (18 mg, 37% de rendimiento) . ^"H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.10 (1H, s) , 7.50 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.31-7.35 (3H, m) , 7.24-7.29 (2H, m) , 3.32 (2H, t), 3.28 (3H, s) , 3.24 (2H, t), 2.74-2.82 (2H, m) , 2.54-2.64 (2H, m) , 2.19-2.30 (1H, m) , 1.92-2.03 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.81 min, M+H+ =471.16.
Ejemplo 11: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -N-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-3-amina Paso 1: (1- (4- (3- (metilamino) -8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- (4- (6- (bis (metiltio) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.18 mmol) en etanol (873 µ?) se agregó metilamina (2M en THF, 87 µ?, 0.18 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Se agregó más metilamina (2M en THF, 873 µ?, 1.746 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Se agregó monohidrato de hidrazina (25.4 µ?, 0.52 mmol) y La mixture se calentó a 80°C por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó vía cromatografía Biotage (sílice, DCM:MeOH, elución de gradiente de 100:0 a 90:10) para dar un sólido incoloro (47 mg, 52% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.63 (1H, s), 7.32 (2H, d) , 7.27 (2H, d) , 7.16-7.22 (3H, m) , 7.09-7.16 (2H, m) , 5.06 (1H, br s), 3.10 (2H, t) , 2.68 (3H, s) , 2.22-2.60 (6H, br m) , 1.97-2.09 (1H, m) , 1.72-1.84 (1H, m) , 1.03-1.53 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 5.34 min, M+H+ = 522.19·.
Paso 2: 7- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -N-metil-8-fenil- 4 , 5-dihidro-2H-pi azolo [3, 4-f] quinolin-3-amina (1- (4- (3- (Metilamino) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (47 mg, 0.090 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (31 mg, 53% de rendimiento) . XH-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.08 (1H, s) , 7.50 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.30-7.50 (3H, m) , 7.23-7.27 (2H, m) , 3.30 (2H, t) , 2.98 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m) , 2.54-2.64 (2H, m) , 2.19-2.31 (1H, m) , 1.92-2.04 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.28 min, M+H+ = 422.18.
Ejemplo 12: 2- ( (7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-3-il) antino) etanol Paso 1: ( 1- ( - ( 3- ( ( 2-hidroxietil ) amino ) -8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- (bis (metiltio) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.18 mmol) en etanol (873 µ?) se agregó etanolamina (10.6 µ?, 0.18 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Se agregó etanolamina adicional (106 µ?, 1.75 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. Se agregó monohidrato de hidrazina (25.4 µ?, 0.52 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó vía cromatografía Biotage (sílice, DCM:MeOH, elución de gradiente de 100:0 a 90:10) para dar un sólido incoloro (51 mg, 53% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.67 (1H, s) , 7.18-7.28 (4H, br m) , 7.10-7.16 (3H, m) , 7.01-7.08 (2H, m) , 5.11 (1H, br s), 3.74 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.19-2.58 (4H, br m) , 1.95-2.08 (1H, m) , 1.69-1.81 (1H, m) , 1.03-1.49 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 5.20 min, M+H+ = 552.24.
Paso 2: 2- (( 7- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-3-il ) amino) etanol (1- (4- (3- ( (2-hidroxietil) amino) -8-fenil- , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.045 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en díetil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (22 mg, 71% de rendimiento) .
^"H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.29-7.34 (3H, m) , 7.22-7.28 (2H, m) , 3.78 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.30 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.71-2.82 (2H, m) , 2.54-2.66 (2H, m) , 2.19-2.30 (1H, m) , 1.91-2.03 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.30 min, M+H+ = 452.17.
Ejemplo 13: 1- (4- (3-morfolino-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: (1- (4- (3-morfolino-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- (bis (metiltio) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.18 mmol) en etanol (873 µ?) se agregó morfolina (76 µ?, 0.87 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Se agregó monohidrato de hidrazina (12.7 µ?, 0.26 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 1 hora. Se agregó más monohidrato de hidrazina (72 µ?, 1.48 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó vía cromatografía de Biotage (sílice, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 92:2 a 100:0) para dar un sólido blanco (30 mg, 30% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.67 (1H, s), 7.31 (2H, d) , 7.23-7.28 (2H, m) , 7.18-7.24 (3H, m) , 7.07-7.14 (2H, m) , 4.95-5.44 (1H, br m) , 3.82 (4H, t), 3.24 (2H, t) , 3.21 (4H, t), 2.91 (2H, t), 2.19-2.64 (4H, br m) , 1.97-2.09 (1H, m) , 1.73-1.84 (1H, m) , 1.10-1.46 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.1 8 min, M+H+ = 578.24.
Paso 2j 1- (4- (3-morfolino-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (3-Morfolino-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.052 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (23 mg, 63% de rendimiento) . XH-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.08 (1H, s), 7.49 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.29-7.33 (3H, m) , 7.22-7.27 (2H, m) , 3.86 (4H, t) , 3.26 (2H, t), 3.22 (4H, t), 2.98 (2H, t), 2.73-2.82 (2H, m) , 2.54-2.64 (2H, m) , 2.19-2.30 (1H, m) , 1.92-2.03 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.74 min, M+H+ = 478.23.
Ejemplo 14: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [4 , 5-f] quinolin-3-ol Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6- (hidroxiimino) -5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4 - ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1.00 g, 2.134 mol) en THF anhidro (30 mL) de agregó gota a gota ter-butóxido de potasio (1 M en THF, 2.56 mi, 2.56 mmol) durante un periodo de 10 min para dar una solución rojo intenso. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 30 min. A esta se agregó gota a gota nitrito de isopentilo (0.286 mi, 2.134 mmol) durante un periodo de 5 min, para dar una solución roja. La mezcla de reacción se agitó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua (5 mL) , se acidificó con solución 1M de HC1 (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía Biotage (sílice, hexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido café (436 mg, 41% de rendimiento)). 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 8.40 (1H, s), 7.40 (2H, d) , 7.32 (2H, d) , 7.25-7.29 (3H, m) , 7.1 8-7.22 (2H, m) , 5.04 (1H, br s), 3.38 (2H, t), 3.29 (2H, t), 2.26-2.59 (4H, br m) , 2.01-2.12 (1H, m) , 1.76-1.86 (1H, m) , 1.15-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.74 min, M+H+ = 498.1 3.
Paso 2: ( 1- ( 4- ( 3-hidroxi-2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [4.5-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- (hidroxiimino) -5-oxo-3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-2-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (300 mg, 0.603 mmol) en etanol (3.0 mL) se agregó acetaldehído (68.1 µ?, 1.206 mmol) seguido por hidróxido de amonio (329 µ?, 2.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida y se secó, para dar el producto crudo como un sólido café (306 mg, 97% de rendimiento) .
Una porción de 50 mg de este se purificó adicionalmente mediante cromatografía Biotage (sílice, DCM : MeOH , elución de gradiente de 100:0 a 50:50), para dar el producto deseado como a un sólido café (10 mg) . XH-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.70 (1H, s), 7.15-7.24 (7H, m) , 7.09-7.14 (2H, br m) , 3.19 (2H, t) , 2.91 (2H, t), 2.20-2.52 (4H, br m) , 2.30 (3H, s), 1.93-2.06 (1H, m) , 1.69-1.79 (1H, m) , 1.06-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 5.00 min, M+H+ = 523.19.
Paso 3: 7 -( -( l-aminociclobutil ) fenil ) -2-metil-8-fenil- 4 , 5-dihidro-3H-imidazo [ 4 , 5-f] quinolin-3-ol (1- (4- (3-Hidroxi-2-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-3H-imidazo [ , 5-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La soluci'ón se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido café pálido (10 mg, 80% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.92 (1H, s), 7.48 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.30-7.34 (3H, m) , 7.22-7.26 (2H, m) , 3.42 (2H, t) , 3.1 8 (2H, t), 2.72-2.81 (2H, m) , 2.63 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m) , 2.18-2.29 (1H, m) , 1.91-2.02 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.14 min, M+H+ = 423.12.
Ejemplo 15j 1- (4- (2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [4 , 5-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso lj (1- (4- (2-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-3H-imidazo [4, 5-f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 3-hidroxi-2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [4 , 5-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (276 mg, 0.528 mmol) en DMF anhidra (1.4 mL) se agregó fosfito de trietilo (181 µ?, 1.056 mmol) y se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriará a la temperatura ambiente, se diluyó con 50:50 agua : salmuera (10 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50:50 agua : salmuera (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó vía cromatografía Biotage (sílice, DCM : MeOH, elución de gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el producto deseado como un sólido café pálido (100 mg, 37% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.74 (1H, s) , 7.28 (2H, d) , 7.23 (2H, d) , 7.13-7.17 (3H, m) , 7.06-7.1 1 (2H, m) , 5.09 (1H, br s), 3.25 (2H, t) , 2.92 (2H, t) , 2.16-2.59 (4H, br m) , 2.41 (3H, s), 1.95-2.08 (1H, m) , 1.70-1.82 (1H, m) , 1 .05-1.47 (9H, br m) . LC S (Método A) RT = 4.66 min, M+H+ = 507.20.
Paso 2: 1- ( 4 - ( 2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [ , 5-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (2-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-3H-imidazo [ 4 , 5-f ] quinolin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.049 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (23 mg, 74% de rendimiento) . ^-RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.90 (1H, s), 7.49 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.31-7.35 (3H, m) , 7.23-7.27 (2H, m) , 3.44 (2H, t), 3.20 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m) , 2.72 (3H, s) , 2.55-2.65 (2H, m) , 2.19-2.30 (1H, m) , 1.92- .03 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.02 min, M+H+ = 407.14.
Paso 1: (1- (4- (9-fenil-5, 6-dihidropirido [2, 3- h] quinazolin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo- 3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.09 mmol) en etanol anhidro (1000 iL) se agregó solución de etóxido de sodio (21% en etanol, 150 xL, 0.38 mmol) y acetato de formamidina (20 mg, 0.19 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. Esta se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 95:5 a 60:40) y se suspendió en dietil éter (1 mL) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (12 mg, 26% de rendimiento) . 1H R N (500 MHz, CH3OD) 9.03 (s, 1H) , 8.66 (s, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 7.31 (bs, 4H) , 7.25 (dd, 3H), 7.21 (m, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 2.31-2.45 (m, 4H) , 1.92-1.97 (m, 1H) , 1.72-1.74 (m, 1H) , 1.2-1.5 (br s, 9H) . LCMS (Método A) : RT = 7.64 min, M+H+ = 505.
Paso 2: 1- ( 4- ( 9-fenil-5 , 6-dihidropirido [2 , 3-h] quinazolin-8-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (9-Fenil-5, 6-dihidropirido [2 , 3-h] quinazolin-8-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.023 mmol) se disolvió en TEA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de la precipitación el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (8 mg, 70% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz , CH3OD) 9.09 (s, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 2.75 (m, 2H) , 2.59 (m, 2H) , 2.23 (m, 1H) , 1.98 (m, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 4.26 min, M+2H+ = 406.
Ejemplo 17j 8- (4- (9-fenil-5 , 6-dihidropirido [2 , 3-h] quinazolin-2-amina Paso 1: ( 1- (4- (2-amino-9-fenil-5, 6-dihidropirido [2,3-h] quinazolin-8-il) fenil) ciclobutillcarbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.085 mmol) en etanol anhidro (1500 ]i ) se agregó solución de etóxido de sodio (21% en etanol, 130 µ?., 0.34 mmol) y nitrato de guanidina (22 mg, 0.17 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Esta se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, diclorometano : metanol, elución de gradiente de 99:1 a 90:10) y se suspendió en dietil éter (1 mL) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 23% de rendimiento) . XH R N (500 MHz, d6-DMS0) 8.36 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.31 (m, 5H) , 7.25 (m 4H) , 6.56 (bs, 1H) , 3.11 (t, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 2.33 (br m, 4H) , 1.93-2.04 (m, 1H) , 1.70-1.82 (m, 1H) , 1.1-1.41 (br s, 9H) . LCMS (Método A) : RT = 6.23 min, M+H+ = 520.
Paso 2: 8- ( 4- ( 9-fenil-5, 6-dihidropirido [2 , 3-h] quinazolin-2-amina (1- (4- (2-Amino-9-fenil-5, 6-dihidropirido [ 2 , 3-h] quinazolin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (2 mg, 20% de rendimiento) . 1ti RMN (500 MHz, d6-DMSO) 8.04 (br s, 2H) , 8.31 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.40 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.29 (m, 3H) , 7.20 (m, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 2.07-2.19 (br m, 1H) , 1.74-1.85 (br m, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 3.58 min, M+H+ = 420.
Ejemplo 18: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7 , 7-dimetil-3-fenil-7 , 8-dih droquinolin-5 (6H) -ona - Paso 1: (1- (4- (7, 7-dimetil-5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 3- (dimetilamino) -2- fenilacriloil) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (166 mg, 0.40 mmol) en ácido acético (1 mL) se agregaron tamices moleculares (10 mg) y 3-amino-5 , 5-dimetilciclohex-2-enona (82 mg, 0.59 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C por 2 h. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre agua (10 mL) y diclorometano (10 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 20% EtOAc en hexano) , para dar el compuesto del título (80 mg, 41%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.27 (1H, s), 7.37 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.25 -7.24 (3H, m) , 7.19-7.17 (2H, m) , 5.06 (1H, br s) , 3.13 (2H, s), 2.59 (2H, s) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.09-2.01 (1H, m) , 1.82-1.77 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) , 1.17 (6H, s) .
Paso 2: 2- ( 4- (1-aminociclobutil ) fenil) -7 , 7-dimetil-3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3- fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, ( 1- ( 4 - ( 7 , 7-dimetil-5-oxo-3-fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.06 mraol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 87%) . LCMS (Método A) : RT = 4.48 min, M-NH2 = 380. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.26 (1H, s) , 7.50 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.31-7.29 (3H, m) , 7.21-7.19 (2H, m) , 3.15 (2H, s), 2.78-2.72 (2H, m) , 2.66 (2H, s), 2.60-2.54 (2H, m) , 2.27- 2.18 (1H, m) , 2.00 -1.91 (1H, m) , 1.17 (6H, s).
Ejemplo 19: 1- (4- (4 , 4-dimetil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3 , 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -7 , 7-dimetil-5-???-3-fenil-5, 6,7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (7, 7-Dimetil-5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1 g, 2 mmol) se disolvió en 10 mi de N, N-dimetilfomamida dimetil acetal anhidro. La mezcla resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 48 horas. Los análisis de TLC y LC-MS mostraron el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se suspendió en n-hexano (10 mi) por 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se secó hasta peso constante, para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante (420 mg, 76% de rendimiento) . LCMS (Método A): RT = 8.51 min, M+H+ = 552; RT = 8.81 min, M+H+ = 525 (ter- butil(l-(4-(6- (hidroximetilen) -7 , 7-dimetil-5-oxo-3-fenil- 5,6,7,8 -tetrahidroquinolin-2-il ) ciclobutil ) carbamato .
Paso 2: (1- (4- (4, 4-dimetil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -7 , 7-dimeti l-5-oxo-3-fenil-5 , 6,7, 8-tetrahidroquinolin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (180 mg, 0.33 mmol) en etanol anhidro (4 mL) se agregó hidrato de hidrazina (48 µ??., 1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 99:1 a 60:40) y PREP HPLC (Método A) para dar el producto deseado como un sólido blanco (8 mg, 5% de rendimiento) . 1 RMN (500 MHz , CDC13) 8.12 (s, 1H) , 7.27-7.48 (br m, 5H) , 7.25-7.18 (br m, 5H), 5.03 (br s, 1H) , 3.16 (s, 2H) , 2.23-2.68 (br m, 4H) , 1.97-2.12 (m, 1H) , 1.75-1.88 (m, 1H) , 1.1 1-1.57 (br s, 9H + 6H) . LCMS (Método A) : RT = 6.62 min, M+H+ = 521.
Paso 3j 1- (4- (4, -dimetil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (4, 4 -Dimetil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (8 mg, 0.01 5 mmol) se disolvió en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (4 mg, 50% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz , CH3OD) 8.18 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 2H) , 7.19-7.33 (br m, 5H) , 3.08 (s, 2H) , 2.68-2.79 (br m, 2H) , 2.51-2.64 (br m, 2H) , 2.15-2.30 (br m, 1H) , 1.87-2.01 (br m, 1H) , 1.35 (s, 6H) . LCMS (Método A) : RT = 3.03 min, M+H+ = 421.
Ejemplo 20 : 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] iridin-5-ona ciclohepta [b] piridin-2-il ( fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (119 mg, 0.28 mmol) en ácido acético (1 mL) se agregaron tamices moleculares (10 mg) y cicloheptano-1 , 3-diona (36 uL, 0.42 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C por 2 h. Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre agua (10 mL) y diclorometano (10 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 20% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (32 mg, 24%) . 1ti RMN (500 MHz, CDC13) : 8.09 (1H, s) , 7.38 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.25-7.24 (3H, m) , 7.19-7.17 (2H, m) , 5.04 (1H, br s), 3.29 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.60-2.25 (4H, m) , 2.07-2.01 (3H, m) , 1.99-1.94 (2H, m) , 1.84-1.75 (1H, m) , 1.42-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-5-ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, el (1- (4- (5-oxo-3-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (14 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título como un sólido blanco (14 mg, 100%) . LCMS (Método A) : RT = 4.26 min, M-NH2 = 366. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.29-7.28 (3H, m) , 7.20-7.1 8 (2H, m) , 3.30 (2H, t), 2.89 (2H, t) , 2.78- .72 (2H, m) , 2.59-2.54 (2H, m) , 2.25-2.19 (1H, m) , 2.06-2.01 (2H, m) , 1.98 -1.92 (3H, m) .
Ejemplo 21: 1- (4- (9-fenil-2 , 4 , 5 , 6-tetrahidropirazolo-[3' ,4' : 3 , 4] ciclohepta [1 ,2-b]piridin-8-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo-3-fenil- 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-2-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (5-Oxo-3-fenil-6, 7, 8, 9-tet rahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (270 mg, 0.56 mmol) se disolvió en 3 mi de N, N-dimetilformamida dimetil acetal anhidro. La mezcla resultante se calentó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. Los análisis de TLC y LC-MS mostraron el consumo completo del material inicial. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se suspendió en n-hexano (5 mi) por 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se secó hasta peso constante, para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante (190 mg, 63% de rendimiento) . LCMS (Método A) : RT = 6.55 min, M+H+ = 538; RT = 8.43 min, M+H+ = 511 ( ter-butil ( 1- ( 4- ( 6- (hidroximetilen) -5-???-3-fenil- 6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-2 -il ) ciclobutil ) carbamato .
Paso 2j (1- (4- (9-fenil-2, 4, 5, 6-tetrahidropirazolo- [3 ' , ' : 3, 4] ciclohepta [1, 2-b] piridin-8-il) fenil ) ciclobutil ) -carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6- ( (dimetilamino) metilen) -5-oxo-3-fenil-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b]piridin-2-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (90 mg, 0.17 mmol) en etanol anhidro (2 mL) se agregó hidrato de hidrazina (25 µ].,, 0.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida, se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 99:1 a 60:40) y HPLC preparativa (Método G, gradiente 5 a 95% 0.1 %FA/ACN en 0.1%FA/H2O, 20 minutos de duración) para dar el producto deseado como un sólido blanco (50 mg, 58% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz , CDC13) 7.49 (s, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 7.21-7.25 (br m, 5H + 1H) , 3.25 (m, 2H) , 2.94 (t, 2H) , 2.53-2.61 (br m, 1H) , 2.42-2.52 (m, 2H) , 2.31-2.41 (br m, 1H) , 2.14-2.21 (m, 2H) , 1.98-2.10 (m, 1H) , 1.74-1.85 (m, 1H) , 1.30-1.43 (br s, 9H) . LCMS (Método A) : RT = 6.09 min, M+H+ = 507.
Paso 3: 1- (4- (9-fenil-2, , 5, 6-tetrahidropirazolo- [3',4' :3,4]ciclohepta[l,2-b]piridin-8-il) fenil) ciclobutanamina ( 1- (4- ( 9-Fenil-2,4,5, 6-tetrahidropirazolo [3 ' , 4 ' : 3, 4 ] ciclohepta [1, 2-b] piridin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se disolvió en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (2 mg, 20% de rendimiento). ¾ R N (500 MHz, CH3OD) 8.69 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.56 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.34 (m, 3H) , 7.29 (m, 2H) , 3.47-3.53 (m, 1H) , 3.03 (m, 2H), 2.74-2.82 (br m, 2H) , 2.56-2.67 (br m, 2H) , 2.19-2.34 (br m, 3H), 1.91-2.03 (m, 1H) . LCMS (Método A): RT = 3.03 min, M+H+ = 407.
Ejenplo 22: 2- (4- (l-aminocd-clobutll) fenil) -3-fenil-7,8-dihidro- 1, 6-naftiridin-5 (6H) -ana naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (952 mg, 2.27 mmol) en ácido acético (10 mL) se agregaron tamices moleculares (100 mg) , acetato de amonio (524 mg, 6.80 mmol) y piperidino-2, 4-diona (385 mg, 3.40 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 100°C por 2 h. Después de enfriarse a la temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre agua (100 mL) y diclorometano (100 mL) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHC03 (100 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 100% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (353 mg, 33%) . XH RMN (500 Hz, MeOD) : 8.28 (1H, s), 7.38-7.34 (4H, m) , 7.32-7.29 (3H, m) , 7.23-7.21 (2H, m) , 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.51-2.40 (4H, m) , 2.1 3-2.05 (1H, m) , 1.91-1.84 (1H, m) , 1.44-1.18 (9H, br) .
Paso 2: 2- (4- ( l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihdro-1, 6-naftiridin-5 (6H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l- aminociclobutil ) fenil ) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, (1- (4- ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l , ß-naftiridin-2- il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.021 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (7 mg, 69%) . LCMS (Método A) : RT = 3.62 min, M+H+ = 370. ?? RMN (500 MHz, MeOD) 8.30 (1H, s) , 7.51 (2H, d) , 7.45 (2H, d) , 7.31 (3H, m) , 7.22 (2H, m) , 3.70 (2H, t), 3.27 (2H, t), 2.85-2.70 (2H, m) , 2.65-2.50 (2H, m) , 2.30-2.20 (1H, m) , 2.05-1.90 (1H, m) .
Ejemplo 23: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -6-metil-3- fenl-7 , 8-dihidro-l , 6-na£tiridin-5 (6H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6-metil-5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro- 1, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7 , 8- tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.06 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (3 mg, 0.07 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó yodometano (17 L, 0.19 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 10 min adicionales a 0°C. Se agregó una solución saturada de NH C1 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 50% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (22 mg, 71%). ¾ R (500 Hz, CDC13) : 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d) , 7.29 (2H, d) , 7.24-7.22 (3H, m) , 7.1 9-7.17 (2H, m), 5.06 (1H, br s) , 3.70 (2H, t) , 3.29 (2H, t) , 3.19 (3H, s) , 2.54-2.30 (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m) , 1.83-1.74 (1H, m) , 1.44-1.18 (9H, br) .
Paso 2: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidro-l, 6- naftiridin-5 (6H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (6-metil-5-oxo-3-fenil- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (29 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (32 mg, 87%). LCMS (Método A) : RT = 3.76 min, M-NH2 = 367. ¾ RMN (500 MHz, MeOD) : 8.29 (1H, s) , 7.49 (2H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.30-7.29 (3H, m), 7.21-7.19 (m, 2H) , 3.80 (2H, t) , 3.30 (2H, t) , 3.20 (3H, s) , 2.78 -2.72 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 2H) , 2.27-2.18 (m, 1H) , 2.00-1.91 (m, 1H) .
Ejenplo 24 : 2- (2- (4- (l-aminocie cbutil)fenil) -5-oxo-3-fenil-7, 8- tetrahidro-1, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (5-oxo-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (31 mg, 0.07 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (3 mg, 0.07 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó 2-bromoacetonitrilo (14 µ??, 0.20 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 30 min adicionales a 0°C. Se agregó una solución saturada de NH4C1 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente O a 40% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (10 mg, 29%) . ? RMN (500 MHz, CDC13) : 8.36 (1H, s), 7.35 (2H, d) , 7.30 (2H, d) , 7.27-7.26 (3H, m) , 7:20-7.18 (2H, m) , 5.05 (1H, br s), 4.59 (2H, s) , 3.86 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.02 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.18 (9H, br) .
Paso 2: 2- (2- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -5-oxo-3-fenil-7, 8-dihidro-l, 6-naftiridin-6- (5H) -il) -acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (6- (cianometil) -5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (17 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (15 mg, 71%) . LCMS (Método A) : RT = 3.80 min, M-NH2 = 392. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.33 (1H, s) , 7.50 (2H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.31-7.29 (3H, m) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 4.66 (2H, s), 3.92 (2H, t) , 3.38 (2H, t) , 2.78 -2.72 (m, 2H) , 2.60-2.54 (m, 2H) , 2.27-2.18 (m, 1H) , 2.00-1.91 (m, 1H) .
Ejemplo 25 : 2- (4- (l-aminociclobu il) fenil) -6- (2-dimetilamino) etil) -3-fenil-7 , 8-dihidro-l , 6-naftiridin-5 (6H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6- ( 2 (dimetilamino) etil ) -5-oxo-3-fenil-5,6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) -carbamato A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.05 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (5 mg, 0.106 mmol), a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó una solución de clorhidrato de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (9 mg, 0.064 mmol) y carbonato de potasio (9 mg, 0.064) en 1 mL de DMF y la mezcla resultante se agitó por una hora a 40°C. La mezcla de reacción 0°C y se agregó una solución saturada de NH4C1 con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante PREP HPLC (método G) para dar el producto deseado como un sólido blanco (5 mg, 17% de rendimiento) . XH RMN (500 Hz, CDC13) : 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d) , 7.29 (2H, d) , 7.23-7.25 (3H, m) , 7.17-7.20 (2H, m) , 5.01 (1H, s), 3.77 (4H, m) , 3.28 (2H, t) , 2.63 (2H, t) , 2.47 (2H + 1H, m) , 2.35 (6H, s), 2.24-2.32 (2H, m) , 1.98-2.12 (1H, m) , 1.67-1.89 (9H, br s) .
Paso 2; 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -6- (2-dimetil-amino) etil)-3-fenil-7, 8-dihidro-l , 6-naftiridin-5 ( 6H) -ona (1- (4- (6- (2- (dimetilamino) etil ) -5-oxo-3-fenil-5 , 6,7,8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5 mg, 0.01 mmol) disuelto en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces se suspendió entonces en dietil éter (1 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (1.66 mg, 35% de rendimiento) . 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 8.22 (s, 1H) , 7.50 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H) , 7.1 8-7.22 (m, 3H) , 7.08-7.1 3 (m, 2H) , 3.90 (t, 2H) , 3.76 (t, 2H) , 3.39 (t, 2H) , 3.24 (t, 2H) , 2.94 (s, 6H) , 2.60-2.70 (br m, 2H) , 2.43-2.52 (br m, 2H) , 2.09-2.1 9 (br m, 1H) , 1.80-1.95 (br m, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 3.03 min, M+H+ = 441.
Ejemplo 26: 8- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -9-fenil-5 , 6-dihidro- [1,2,4] riazolo [3 , 4-f] [1,6] naftiridin-3 (2H) -ona naftiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-oxo-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (223 mg, 0.47 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó reactivo de lawesson (192 mg, 0.47 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 2 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 1% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (231 mg, cuantitativo) . 1H RMN (500 Hz, MeOD) : 8.76 (1H, s) , 7.37-7.33 (4H, m) , 7.31-7.28 (3H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t) , 2.49-2.39 (4H, m) , 2.15-2.05 (1H, m) , 1.91-1.80 (1H, m) , 1.45-1.15 (9H, br) .
Paso 2j (1- (4- ( 3-oxo-9-fenil-2 , 3, 5, 6-tetrahidro- [1,2, ] triazolo [3, 4-f ] [1, 6] naftiridin-8-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 3-fenil-5-tioxo-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (55 mg, 0.1 13 mmol) en THF (7 mL) se agregó carbozato de etilo (23.6 mg, 0.226 mmol) y acetato de mercurio (54.1 mg, 0.17 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a t.a. por 2 h. La mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida se fraccionó entre DCM (15 mi) y agua (15 mi) . La fase orgánica se separó y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se suspendió en tolueno (7 mi) . La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 3 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 4% MeOH en diclorometano) para dar ( 1- ( 4- ( 3-oxo-9-fenil-2 , 3, 5, 6-tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-f ] [1, 6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (32 mg, 56%) . LCMS (Método A) : f½ — 6.29 min, M+l = 510. XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 9.83 (1H, s) , 8.10 (1H, s), 7.29 (2H, d) , 7.22 (2H, d) , 7.19-7.18 (3H, m) , 7.13-7.1 1 (2H, m) , 5.1 (1H, br) , 4.01 (2H, t), 3.36 (2H, t) , 2.43-2.28 (4H, m) , 2.02-1.97 (1H, m) , 1.76-1.70 (1H, m) , 1.30-1.14 (9H, br) .
Paso 3j 8- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -9-fenil-5, 6-dihidro- [1, 2, ] triazolo [3,4-f] [1,6] naftiridin-3 (2H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (3-oxo-9-fenil-2, 3, 5, 8tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-f] [1, 6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (6 mg, 58%). LCMS (Método A): RT = 3.51 min, M+2 = 411.2. XH RMN (500 Hz, MeOD) : 8.23 (1H, s) , 7.52 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.34-7.32 (3H, m) , 7.26 -7.24 (2H, m) , 4.09 (2H, t) , 3.46 (2H, t) , 2.81-2.75 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m) , 2.28-2.22 (1H, m) , 2.01-1.95 (1H, m) .
Ejemplo 27: 1- (4- (6-etil-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l , 6-naf iridin-2-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6-etil-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-l , 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 3-fenil-5-tioxo-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (41 mg, 0.08 mmol) en etanol seco (1 mL) se agregó Níquel de Raney (1 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 4 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celita (enjuagada algunas veces con etanol) y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título (28 mg, 74%) . lH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.29 (1H, s), 7.22-7.18 (4H, m) , 7.15-7.14 (3H, m) , 7.07-7.06 (2H, m) , 4.98 (1H, br s), 3.64 (2H, s) , 3.09 (2H, t) , 2.83 (2H, t) , 2.58 (2H, q) , 2.50-2.20 (4H, m) , 2.00-1.91 (1H, m) , 1.74-1.66 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) , 1.15 (3H, t) .
Paso 2: 1- ( 4- ( -etil-3-fenil-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-l , 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- ( 6-etil-3-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (14 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (18 mg, cuantitativo) . LC S (Método A) : RT = 0.44 min, M-NH2 = 367. XH RMN (500 MHz , MeOD) 7.76 (1H, s), 7.45 (2H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.30-7.29 (3H, m) , 7.19-7.18 (2H, m) , 3.47 (2H, q) , 3.46 (2H, t), 3.39 (2H, br s) , 3.32 (2H, m) , 2.77-2.71 (2H, m) , 2.60-2.54 (2H, m) , 2.27-2.1 8 (1H, m) , 1.99-1.90 (1H, m) , 1.50 (3H, t) .
Ejemplo 28: 1- (4- (9-fenil-5 , 6-dihidro- [1 , 2 , 4] triazolo-[3 , 4-f] [1 , 6]naf iridin-8-il) fenil) ciclobutamina Paso 1: (1- (4- ( 5-hidrazono-3-fenil-5 , 6, 7, 8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- ( 3-fenil-5-tioxo-5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-1 , 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (127 mg, 0.26 mmol) en THF (2 mL) se agregó hidrazina . ¾0 (63 µL, 1.31 mmol) y acetato mercúrico (125 mg, 0.39 mmol) para dar una solución negra, bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre celita (enjugada con diclorometano) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El aceite amarillo oscuro resultante se usó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. LCMS (Método A) : RT = 4.77 min, M+H+ = 484.
Paso 2: ( 1- ( 4- ( 9-fenil-5 , 6-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3, 4-f ] [1,6] naftiridin-8-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de ( 1- ( 4 - ( 5-hidrazono-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40 mg, 0.08 mmol) en ortoformato de trietilo (1 mL) se calentó a 150 °C por 1.5h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (método G, gradiente 5 a 95% de 0.1% de FA/ACN en 0.1%FA/H2O) para dar el compuesto del titulo (9 mg, 22%) . 1ti RMN (500 MHz, CDCI3) : 8.47 (1H, s) , 8.29 (1H, s) , 7.37 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.28-7.26 (3H, m) , 7.23-7.21 (2H, m) , 5.07 (1H, br s), 4.42 (2H, t) , 3.50 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.02 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.45-1.20 (9H, br) .
Paso 3: 1- ( 4- ( 9-fenil-5, 6-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3 , 4-f ] [1,6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (9-fenil-5, 6-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3, 4-f ] [1,6] naftiridin-8-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (9 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (10 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A) : RT = 3.53 min, M-NH2= 377. XH RMN (500 MHz, MeOD) 8.70 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.52 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.33-7.31 (3H, m) , 7.29-7.27 (2H, m) , 4.57 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.79-2.73 (2H, m) , 2.60 - 2.54 (2H, m) , 2.27-2.20 (1H, ra), 1.99-1.92 (1H, m) .
Ejemplo 29: 1- (4- (341-metil-lH-imidazol-4-il) -9-fenil-5 , 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [3 , 4-f] [1 , 6] naf iridin-8-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 3- ( l-metil-lH-imidazol-4-il ) -9-fenil-5 , 6-dihidro- [1, 2, 4 ] triazolo [3, 4-f] [1,6] naftiridin-8-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-hidrazono-3-fenil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-1, 6-naftiridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (22mg, 0.04 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó EDC1 (11 mg, 0.06 mmol), HOBt . H20 (8 mg, 0.06 mmol) y ácido 1-metil-lH-imidazol-4-carboxilico (8 mg, 0.06 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante toda la noche. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se fraccionó entre solución saturada de NaHCC>3, y acetato de etilo. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (método G, gradiente 5 a 95% 0.1%FA/ACN en 0.1%FA/H2O) para dar el compuesto del titulo (1 mg, 5%). ¾ RMN (500 MHz, CDC13) : 8.49 (1H, s) , 7.74 (1H, s) , 7.54 (1H, s), 7.38 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.28-7.23 (5H, m) , 5.01 (1H, br s), 4.94 (2H, t) , 3.81 (3H, s) , 3.49 (2H, t), 2.60-2.30 (4H, m) , 2.10-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m) , 1.45-1.20 (9H, br) .
Paso 2: 1- (4- (3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -9-fenil-5, 6-dihidro-[1,2,4] triazolo [3,4-f] [1,6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -9-fenil-5, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-f] [1, 6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (9 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (10 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A): RT = 3.53 min, M-NH2 = 377. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.43 (1H, s), 7.99 (1H, br s), 7.91 (1H, br s) , 7.52 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 7.33-7.27 (5H, m), 3.89 (3H, s) , 3.54 (2H, t) , 3.32 (2H, t) , 2.79-2.73 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m) , 2.27-2.20 (1H, m) , 2.00-1.92 (1H, m) .
Ejemplo 30: 6- (4- (1-aminociclcibutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido[2 , 3- Paso 1: (1- (4- ( 5-ciano-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A suspensión de hidruro de sodio (3.589, 0.089 mol) en DMF (150 mi) a 0°C se agregó una solución de 2-cianoacetamida (3.48 g, 0.041 mol) y (E) -ter-butil ( 1- ( 4- ( 3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil) fenil) ciclobutil ) carbamato (15 g, 0.0357 mol) en metanol (5.5 mi) y DMF (150 mi) . La mezcla resultante se calentó a 40°C por 16 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se agregó lentamente a una solución de ácido acético (50 mi) en agua (300 mi) . El precipitado resultante se filtró y la torta de filtrado se fraccionó entre agua (250 mi) y diclorometano (150 mi) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (1 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 mi) y salmuera (1 50 mi), se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (14.6 g, 93%) . LCMS (Método A) : RT = 6.59 min, M+l = 442. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.89 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m) , 7.22-7.16 (5H, m) , 7.03-6.98 (2H, m) , 2.50-2.37 (4H, m) , 2.06-1.97 (1H, m) , 1.82-1.77 (1H, m) , 1.45-1.05 (9H, br) .
Paso 2: ( 1- ( 4- ( 5-carbamoil-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una suspensión de ( 1- ( 4- ( 5-ciano-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (14.6g, 3.58g, 0.033 mol) en etanol (112 mi) y agua (112 mi), a la temperatura ambiente, se agregó solución de hidróxido de sodio (6M, 54.4 mi) y peróxido de hidrógeno (30%, 21.9 mi) . La mezcla resultante se calentó a 50°C por 16 h. Después de enfriada a 0°C, la mezcla se agregó a ácido acético para ajustar el pH. El precipitado resultante se filtró y la torta de filtrado se secó para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (10.89, 72%) . LCMS (Método A) : RT = 5.88 min, M+l = 460. XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (1H, br), 8.10 (1H, s), 7.25-7.05 (7H, m) , 6.98 (2H, m) , 2.45-2.25 (4H, m) , 2.0-1.95 (1H, m) , 1.79-1.75 (1H, m) , 1.3-1.0 (9H, br) .
Paso 3_j (1- (4- ( 5-amino-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de bromo (5.99g, 0.037 mol) en agua (350 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (15.02g, 0.37 mol) en agua (350 mi) . La solución resultante se agitó a 0°C por 10 min. A esta solución se agregó ( 1- ( - ( 5-carbamoil-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (10.8g, 0.0235 mol) . La mezcla resultante se calentó a 65°C por 24 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (200 mi) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (2 x 200 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (400 mi) y salmuera (300ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 5% metanol en DCM) para dar el compuesto del título (1.8 g, 18%) . LCMS (Método A) : R = 6.1 3 min, M+l = 432. XH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.45-6.9 (10H, m) , 7.37 (2H, d) , 5.0 (1H, br) , 2.4-2.1 (4H, m) , 2.09 -1.95 (1H, m) , 1.85-1.7 (1H, m) , 1.4-1.0 (9H, br) .
Paso 4: (1- (4- (2-oxo-7-fenil-2-3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 5-amino-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1.8g, 4.17 mmol) , DIPEA (3.63 mi, 20 mmol) en DCM (100 mi) a 0°C se agregó una solución de cloruro de cloroacetilo (0.465 mi) en DCM (20 mi) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. Al residuo se agregó MIBK (120 mi) y bicarbonato de sodio saturado (120 mi) . La mezcla resultante se calentó a 115°C por 16 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, el MIBK se extrajo bajo presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo (75 mi) . Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 mi) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 mi) y salmuera (150ml) , se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 2% metanol en DCM) para dar el compuesto del título (0.82 g, 42%) . LCMS (Método A) : RT = 6.55 min, M+l = 472. XH RMN (500 MHz , CDCI3) : 7.3-7.0 (10H, m) , 4.96 (1H, br) , 4.82 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.1-1.9 (1H, m) , 1.8-1.65 (1H, m) , 1.35-1.1 (9H, br) .
Paso 5j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H)-ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (8 mg, 0.01 7 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (6 mg, 73%). LC S (Método A): RT = 3.59 min, M+l = 373. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 7.40 (2H, d) , 7.37 (2H, d) , 7.33 (1H, s) , 7.32-7.28 (3H, m) , 7.19-7.17 (2H, m) , 4.93 (2H, s), 2.78-2.72 (2H, m) , 2.60-2.54 (2H, m) , 2.27-2.19 (1H, m) , 2.00-1.91 (1H, m) .
Ejemplo 31: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -lH-metil-7-fenil-Hl-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (60 mg, 0.13 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (6 mg, 0.14 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C se agregó yodometano (9 µ??, 0.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 10 min adicionales a 0°C. Se agregó una solución saturada de NH4CI y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 30% EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (38 mg, 60%) . XH RMN (500 Hz , CDC13) : 7.31-7.24 (8H, m) , 7.21-7.19 (2H, m) , 5.01 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 3.39 (3H, s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.09-2.01 (1H, m) , 1.84-1.76 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -l-metil-7-fenil-lH -pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (37 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (25 mg, 78%). LC S (Método A): RT = 3.90 min, M+2H+ = 387. ½ RMN (500 MHz, MeOD) : 7.54 (1H, s), 7.40 (2H, d) , 7.37 (2H, d) , 7.29-7.27 (3H, m) , 7.23 -7.21 (m, 2H) , 4.95 (2H, i s), 3.42 (3H, s), 2.77 -2.71 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.26-2.17 (m, 1H) , 1.99-1.90 (m, 1H) .
Paso 1: (1- (4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (prop-2-in-l-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (23 mg, 0.05 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (3 mg, 0.05 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó bromuro de propargilo (16 pL, 0.15 mmol) y la mezcla resultante se agitó por lh adicional a 0°C. Se agregó una solución saturada de NH4C1 se agregó y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 30% EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (17 mg, 68%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.50 (1H, s), 7.31-7.24 (7H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 5.01 (1H, br s), 4.92 (2H, s), 4.73 (2H, d) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.32 (1H, t) , 2.09-2.01 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.1 5 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil) fenil ) -7-fenil-l- (prop-2-in-l-il) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, (1- (4- (2-oxo-7-fenil-l- (prop-2-en-l-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (6 mg, 0.01 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (3 mg, 40%) . LCMS (Método A) : RT = 4.12 min, M+2H+ =411. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.69 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.30-7.29 (3H, m) , 7.23-7.21 (m, 2H) , 4.98 (2H, s), 4.85 (2H, s), 2.80 (1H, t), 2.77 -2.71 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.26-2.17 (m, 1H) , 1.97-1.92 (m, 1H) .
Ejemplo 33: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-1-il) acetonitrilo Paso 1: 1- (4- (1- (cianometil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [, 14 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (14 mg, 0.03 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (2 mg, 0.05 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó 2-bromoacetonitrilo (7 µ?,, 0.09 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 4h adicionales a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 40% EtOAc en hexano) para dar el compuesto del título (6 mg, 40%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.36 (1H, s), 7.30-7.26 (7H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 5.01 (1H, br s) , 4.96 (2H, s) , 4.88 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.1 0-2.02 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil- 2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (1- (cianometil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (6 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (6 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A) : RT = 3.95 min, M+2H+ =412. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 7.69 (1H, s) , 7.43 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.31-7.30 (3H, m) , 7.25-7.24 (m, 2H) , 5.1 3 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.26-2.17 (m, 1H) , 1-99-1.92 (m, 1H) .
Ejemplo 34j 6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -1- (2- (dimetilamino)etil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4 - ( 1- ( 2- (dimet ilamino ) etil ) -2-oxo-7-fenil- 2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (19 mg, 0.04 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (8 mg, 0.18 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó clorhidrato de 2-cloro-N, N-dimetiletanamina (18 mg, 0.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó por 5h adicionales a 40°C. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 3% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título (7 mg, 32%) . XH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.38 (1H, s) , 7.31-7.24 (7H, m) , 7.20-7.18 (2H, m) , 5.01 (1H, br s), 4.88 (2H, s) , 4.08 (2H, t), 2.60 (2H, t) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.33 (6H, s), 2.09-2.01 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2- (dimetil-amino) etil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (1- (2- (dimetilamino) etil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (7 mg, 0.01 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (7 mg, cuantitativo) . LC S (Método A) : RT = 2.92 min, M+H+ =443. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.63 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.31-7.29 (3H, m) , 7.25-7.23 (m, 2H) , 5.00 (2H, s), 4.45 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.02 (6H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.25-2.19 (m, 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H) .
Ejemplo 35: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetamida Paso 1: (1- (4- (1- ( 2-amino-2-oxoetil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihdro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (19 mg, 0.04 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó carbonato de potasio (12 mg, 0.08 mmol) y 2-cloroacetamida (1 2 mg, 0.1 2 mmol) a la temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 80% AcOEt en hexano) para dar el compuesto del título (14 mg, 67%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.32 (1H, s), 7.28-7.23 (7H, m) , 7.16-7.14 (2H, m) , 6.22 (1H, br s) , 5.65 (1H, br s) , 5.09 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 4.52 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.09-2.01 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) acetamida Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7 , 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, (1- (4- (1- (2-amino-2-oxoetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (10 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A) : RT = 3.43 min, M-NH2 =412. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.39 (2H, d) , 7.36 (2H, d) , 7.34 (1H, s) , 7.28-7.26 (3H, m) , 7.1 8-7.17 (m, 2H) , 5.01 (2H, s), 4.72 (2H, s), 2.76 -2.70 (m, 2H) , 2.57-2.51 (m, 2H) , 2.25-2.16 (m, 1H) , 1.98-1.89 (m, 1H) .
E emplo 36 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-oxopropil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (1- (2-oxo-l ( 2-oxopropil ) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (2-oxo-l- (2-oxopropil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (60 mg, 0.1 3 mmol) en DMF seca (2.5 mL) se agregó hidruro de sodio (5 mg, 0.14 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de lh a 0°C, se agregó cloroacetona (11 \iL, 0.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó por dos horas a 0°C. Se agregó una solución saturada de NH4C1 con agitación, manteniendo la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía Biotage (sílice, hexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 100:0 a 55:45) para dar el producto deseado como un sólido blanco (41 mg, 60% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.1 2-7.28 (9H, m) , 6.82 (1H, s) , 4.95 (2H, s) , 4.54 (2H, s), 2.36-2.52 (4H, m) , 2.23 (3H, s), 1.98-2.12 (1H, m) , 1.69-1.75 (1H, m) , 1.47 (9H, br s) . LC S (Método A) : RT = 6.87 min, M+H+ = 528.
Paso 2: 6- ( - ( l-aminociclobutil ) fenil ) -1- ( 2-oxopropil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (1- (2-oxo-l- (2-oxopropil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5 mg, 0.009 mmol) se disolvió en TFA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (-1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (0.5 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (2.2 mg, 46% de rendimiento). ? RMN (500 MHz, CH3OD) 7.1 5-7.50 (m, 10H) , 5.01 (s, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 2.71-2.81 (m, 2H) , 2.53-2.63 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.18-2.27 (br m, 1H) , 1.92-2.03 (br m, 1H) . LCMS (Método A): RT = 3.03 min, M+H+ = 428.
Ejemplo 37: 1- (4- (7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina Paso lj (1- (4 - (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (143 mg, 0.42 mmol) en THF seco (4 mL) se agregó boro trifluoruro dietil eterato (91 uL, 0.73 mmol) y borohidruro de sodio (27 mg, 0.73 mmol) a 0°C, bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 4 h a 0°C. Se agregó AcOEt (5 mL) y una solución saturada de NaHC03 (10 mL) . La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3x) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 2% de MeOH en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (66 mg, 48%). 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.21-7.26 (7H, m) , 7.14-7.12 (2H, m) , 6.97 (1H, s), 4.48 (2H, t), 3.48 (2H, br s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.06-1.98 (1H, m) , 1.82-1.73 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2j 1- (4 - (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 (6H) -ona, (1- (4- (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (15 mg, cuantitativo). LCMS (Método A): RT = 3.80 min, M-NH2=341. ¾ RMN (500 MHz, MeOD): 7.31 (4H, s), 7.22-7.21 (3H, m) , 7.12-7.1 1 (2H, m) , 7.01 (1H, s), 4.45 (2H, t) , 3.45 (2H, t) , 2.75 -2.70 (m, 2H) , 2.56-2.50 (m, 2H), 2.24-2.1 5 (m, 1H) , 1.97-1.88 (m, 1H) .
Ejemplo 38: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3-b] [l,4]-l-ona Paso 1: (1- (4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (211 mg, 0.45 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó reactivo de lawesson (181 mg, 0.45 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 2 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 5% MeOH en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (124 mg, 57%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 9.47 (1H, br s), 7.30-7.24 (7H, m) , 7.18 (1H, s), 7.16-7.14 (2H, m) , 5.17 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.01 (1H, m) , 1.85-1.76 (1H, m) , 1.44-1.1 5 (9H, br) .
Paso 2j 2-(6-(4-(l- (ter-butoxicarbonilamino) -ciclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -iliden) hidrazinocarboxilato de etilo A una solución de ( 1- ( 4- (7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmol) en THF seco (1 mL) se agregó hidrazinocarboxilato de etilo (21 mg, 0.20 mmol) y acetato mercúrico (21 mg, 0.06 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó por 2h a la temperatura ambiente, se filtró sobre celita y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo el cual se usó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 3: (1- (4- ( l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-de] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobut il ) carbamato de ter-butilo Una solución de 2- ( 6- (4- (1- (ter-butoxicarbonilamino) ciclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -iliden) hidrazinocarboxilato de etilo (24 mg, 0.04 mmol) en D F seca (1 mL) se calentó a 200 °C por 10 min bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se filtró sobre celita y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (método G, gradiente 5 a 95% 0.1%FA/ACN en 0.1%FA/H2O) para dar el compuesto del titulo (7 mg, 32%) . XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 9.18 (1H, br s), 8.54 (1H, s) , 7.32 (2H, d) , 7.28-7.26 (5H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 5.32 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 4: 7- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] oxazin-l-ona Siguiendo el procedimiento para 2-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, (1- (4- (l-oxo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3- b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (7 mg, 0.01 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (7 mg, cuantitativo) . LC S (Método A) : RT = 3.54 min, M+2H+ =413. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.56 (1H, s), 7.44 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.30-7.29 (3H, m) , 7.23-7.21 (m, 2H) , 5.41 (2H, s) , 2.78-2.72 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.99-1.91 (m, 1H) .
Ejemplo 39j 1- (4- (8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4, 3-b] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: (1- (4- (2-hidrazono-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmol) en THF (2mL) se agregó hidrazina . H20 (10 \i , 0.20 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 1.5 h. Después de enfriada a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual se usó directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación.
Paso 2j (1- (4 - (8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-de] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una solución de (1- (4- (2-hidrazono-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmol) en ortoformato de trietilo (1 mL) se calentó a 150°C por 10 min bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente 0 a 2% MeOH en diclorometano ) para dar el compuesto del título (3 mg, 15%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.68 (1H, s), 7.75 (1H, s) , 7.34-7.26 (7H, m) , 7.22-7.20 (2H, m) , 5.70 (2H, s), 5.02 (1H, br S), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10 -2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 3: 1- ( 4- ( 8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [ 1, 2, 4 ] triazolo [4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento de 2-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona, el (1- (4- (8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (2 mg, 0.004 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (2 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A) : RT = 3.60 min, M+2H' =397. 1ti RMN (500 MHz, MeOD) : 9.31 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.44 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.32-7.31 (3H, m) , 7.27-7.25 (m, 2H) , 5.77 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.99-1.91 (m, 1H) .
Ejemplo 40j 1- (4- (l-metil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- pirido [2 , 3-b [1 , 4 oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina Paso l: ( 1- ( 4- ( l-metil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3- b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (7-fenil-2, 3-dihidro-lH- pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (20mg, 0.04 mmol) en DMF seca (1 mi) a 0°C se agregó hidruro de sodio (2 mg, 0.05 mmol) y yoduro de metilo (5 µ?, 0.05 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos a 0°C. Se agregó una solución saturada de de NH4C1 se agregó y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 20% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (8 mg, 44%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.39-7.19 (9H, m) , 6.85 (1H, s) , 4.51-4.50 (2H, d) , 3.45-3.43 (2H, d) , 2.80-2.70 (2H, m) , 2.61-2.51 (4H, m) , 2.01-1.88 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 2: 1- ( - ( l-metil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutanamina Siguiendo el ¦ procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, 2- ( (Ir, 3r) -1- (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7 -i1) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona (21 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (3 mg, cuantitativo). LCMS (Método A): RT = 4.21 min, M+l = 355. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.36-7.32 (4H, m) , 7.29-7.20 (3H, m) , 7.19 -7.15 (2H, m) , 7.00 (1H, s), 4.45 (2H, d) , 3.45 (2H, d) , 2.88 (3H, s), 2.75-2.70 (2H, m) , 2.61-2.51 (2H, m) , 2.28-2.17 (1H, m) , 2.01-1.88 (1H, m) .
Ejemplo 41: 1- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) etanona Paso 1: ( 1- ( 4- ( l-acetil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido- [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [114 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (22 mg, 0.05 mmol) en DCM seco (1 mi) se agregó trietil amina (10 µ?, 0.07 mmol) y cloruro de acetilo (5 µ?, 0.07 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por lh a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 80% EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (20 mg, 83%) . XH R N (500 MHz, CDCI3) : 8.50 (1H, br s) , 7.25 (2H, d) , 7.19-7.17 (5H, m) , 7.1 1-7.10 (2H, m) , 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, t) , 3.94 (2H, br s), 2.55-2.25 (7H, m) , 2.06-1.98 (1H, m) , 1.82-1.73 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 1- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) etanona (1- (4- (l-Acetil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (20 mg, 0.04 mmol) se disolvió en HC1 2M en Et20 (1 mi) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto desprotegido se puso de nuevo dos veces en dietil éter. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del titulo (21 mg, cuantitativo) . LC S (Método A) : RT = 3.87 min, M-16 =383. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.70 (1H, br s), 7.44-7.43 (4H, m) , 7.30-7.28 (3H, m) , 7.21-7.19 (2H, m) , 4.63 (2H, t), 4.1 1 (2H, t), 2.75 -2.70 (2H, m) , 2.56-2.50 (2H, m) , 2.42 (3H, s), 2.24-2.15 (1H, m) , 1.97-1.88 (1H, m) .
Ejemplo 42j 1- ( (lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazin- 2, 3-dihidro-lH-pirido] [2,3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (26 mg, 0.05 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (5 mg, 0.13 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 1 hora a 0°C, se agregó 2- ( clorometil ) -1H- imidazol.HCl (10 mg, 0.07 mmol) y la mezcla resultante se agitó por lh adicional a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (método G, gradiente 5 a 95% de 0.1%FA/ACN en 0.1% de FA/H20) para dar el compuesto del titulo (5 mg, 17%) . XH RMN (500 Hz, CDC13) : 7.83 (1H, s), 7.22-7.15 (7H, m) , 7.14-7.13 (2H, m) , 6.94 (2H, s) , 6.22 (1H, br s), 5.14 (2H, s) , 4.98 (1H, br s), 4.83 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.75 -1.70 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2_ 1- ( (lH-imidazol-2-il)metil) - 6- (4 - (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (1- ( (lH-imidazol-2-il)metil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihdro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5 mg, 0.001 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) . La mezcla resultante se agitó por 30 segundos a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto desprotegido se recuperó de nuevo dos veces en dietil éter y el sólido formado se lavó dos veces con DCM. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del titulo (5 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A): RT = 2.80 min, M-NH2 =435. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.44 (1H, S), 7.41 (2H, s), 7.31-7.26 (4H, m) , 7.18-7.16 (3H, m) , 7.06-7.05(2H, m) , 5.44 (2H, s), 4.97 (2H, s), 2.66-2.60 (2H, m) , 2.49-2.43 (2H, m) , 2.14-2.10 (1H, m) , 1.89-1.82 (1H, m) .
Ejemplo 43: 2- (6- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -7-fenil-2 , 3-dihdro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetonitrilo Ejemplo 44: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetamida Paso 1: ( 1-4- ( 1- ( cianometil ) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (24 mg, 0.05 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó carbonato de potasio (93 mg, 1.57 mmol) y bromoacetonitrilo (110 µ?, 1.57 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 4 horas a 80°C. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 60% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (5 mg, 19%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.22-7.11 (9H, m) , 6.93 (1H, s), 4.92 (1H, s), 4.51-4.49 (2H, m) , 4.15 (2H, s), 3.39-3.37 (2H, m) , 2.55-2.25 (4H, m) , 1.99-1.94 (1H, m) , 1.75-1.63 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 2 (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetamida Siguiendo el procedimiento para l-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) etanona, 1-((1H -imidazol-2-il ) met il ) -6- ( 4 - ( 1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-??-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona, (1- (4- (1- (cianometil) -7-fenil-2 , 3-dihidro- 1H-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5 mg, 0.01 mmol) se hizo reaccionar para dar los os compuestos del título (1 mg, 25% y 2 mg, 41%) . LCMS: RT = 3.99 min, M-16 =380. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 7.20-7.13 (8H, m) , 7.09-7.07 (2H, m) , 4.46 (2H, t), 3.54 (2H, s), 3.22 (2H, t), 2.46-2.40 (2H, m) , 2.17-2.11 (2H, m) , 1.97-1.94 (1H, m) , 1.66-1.62 (1H, m) . LCMS (Método A) : RT = 3.99 min, M-16 =398. XH RMN (500 MHz, D20) : 8.39 (2H, s), 7.27-7.22 (7H, m) , 7.11- 7.09 (2H, m) , 6.89 (1H, s) , 4.78 (2H, s), 4.48 (2H, t) , 4.00 (2H, s), 3.50 (2H, t), 2.65 -2.60 (2H, m) , 2.53-2.47 (2H, m) , 2.09-2.05 (1H, m) , 1.86-1.79 (1H, m) .
Ejemplo 45: 6- (4- (1-aminocielobutil) fenil) -7-fenil-1-(piridin-4-ilmetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (2-oxo-7-fenil-1- (piridin-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (35 mg, 0.07 mmol) en D F seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (7 mg, 0.18 mmol) y 4- (bromometil ) piridina . HBr (23 mg, 0.09 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del titulo (21 mg, 50%) . H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.54 (2H, s), 7.19-7.12 (9H, m) , 6.97 (1H, s) , 6.93-6.91 (2H, m) , 5.11 (2H, s) , 4.98 (1H, br s), 4.95 (2H, s) , 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.75-1.70 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (piridin-4-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (piridin-4-ilmetil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (21 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (26 mg, cuantitativo) . LCMS (Método A) : RT = 3.25 min, M+l = 464. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.57 (2H, s), 7.67 (2H, s), 7.28-7.24 (4H, m) , 7.23 (1H, s) , 7.14-7.10 (3H, m) , 6.96 -6.94 (2H, m) , 5.37 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66 -2.60 (2H, m) , 2.49-2.43 (2H, m) , 2.14-2.10 (1H, m) , 1.89-1.82 (1H, m) .
Ejemplo 46; 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-1- (piridin-3-ilmetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-l- (piridin-3-ilmetil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (51 mg, 0.1 1 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (11 mg, 0.26 mmol) y 3- (bromometil ) piridina . HBr (33 mg, 0.13 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 80% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (23 mg, 38%) . 1H RMN (500 Hz, CDC13) : 8.60-8.50 (2H, br s) , 7.60 (2H, d) , 7.28 (1H, s), 7.19-7.15 (6H, m) , 7.12 (1H, s), 6.97 (2H, d) , 5.13 (2H, s), 4.93 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.75-1.70 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-ilmetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-2 (3H)-ona, el butil ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-l-(piridin-3-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (23 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (27 mg, cuantitativo). LCMS (Método A): RT = 3.48 min, M+l = 464. XH RMN (500MHz, MeOD) : 8.75 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 8.12 (1H, d) , 7.67 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.40-7.36 (4H, m) , 7.28-7.24 (3H, m) , 7.09 (2H, d) , 5.42 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.77-2.72 (2H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25-2.21 (1H, m) , 1.98-1.94 (1H, m) .
Ejemplo 47j 1- (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [1 ,2, 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-l-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1; (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-6il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (5 g, 10.60 mmol) en tolueno (380 mi) se agregó Reactivo de Lawesson (4.29 g, 10.60 mmol). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 5 horas. Después que esta se enfrió a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en la cantidad mínima de diclorometano (500 mi) y se trató con diisopropil éter (800ml) . Se obtuvo un sólido amarillo. Este se filtró y se secó hasta peso constante (4.7g, 91%) . LCMS (Método D) : RT = 1.526 min, M+l = 488.
Paso 2: (E) - (1- (4- ( 2-hidrazono-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (2 g, 2.05 mmol) en THF (350 mL) se agregó monohidrato de hidrazina (645 µ?, 20.51 mmol) para dar una solución amarilla. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se filtró para eliminar las partículas negras insolubles y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El sólido amarillo resultante se usó directamente en el siguiente paso como producto crudo sin ninguna purificación posterior. LCMS (Método D) : RT = 1.04 min, M+l- 486.
Paso 3: ( 1- ( 4- ( 9-fenil-5, 6-dihidro- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 3 , 4-f] [ 1 , 6] naftiridin-8-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de (E) - ( 1- ( 4- (2-hidrazono-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.103 mmol) en ortopropionato de trietilo (1 mi) se calentó a 150 °C por 15 minutos, bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (30 mg, 55%) . LCMS (Método D) : RT = 1.43 min, M+l= 524. +H RMN (500 MHz , CDC13) : 7.80 (1H, s), 7.27-7.26 (5H, m) , 7.22 (2H, d) , 7.15 (2H, m) , 5.56 (2H, s) , 3.22 (2H, q) , 2.50-2.33 (4H, m) , 2.07-1.94 (1H, m) , 1.81-1.68 (1H, m) , 1.52 (3H, t), 1.38-1.11 (9H, br) .
Paso 4j 1- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [1, 2, 1triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (9-Fenil-5, 6-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3 , 4-f] [1, 6] naftiridin-8-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.057 mmol) se disolvió en TFA (2 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mi) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (15 mg, 61% de rendimiento) . LCMS (Método A) RT = 3.78 min, M+l =425. ^"H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.10 (1H, s), 7.49 (2H, d) , 7.35 (3H, m) , 7.29 (4H, m) , 5.66 (2H, s) , 3.26 (2H, t), 2.84-2.71 (2H, m) , 2.64-2.54 (2H, m) , 2.31-2.14 (1H, m) , 2.04-1.93 (1H, m) , 1.51 (3H, t) .
Ejemplo 48 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (ciclobutilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( - ( 1- (ciclobutilmetil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (44 mg, 0.09 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (9 mg, 0.22 mmol) y (bromometil ) ciclobutano (13 µ?, 0.11 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por lh a 80°C. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (8 mg, 16%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.23-7.17 (8H, m) , 7.13-7.11 (2H, m) , 4.95 (1H, s) , 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, d) , 2.68-2.64 (1H, m) , 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (3H, m) , 1.86-1.50 (5H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2j 6- ( 4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- (ciclobutilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- (1- (ciclobutilmetil) -2-???-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (8 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (8 mg, 97%) . LCMS (Método A) : RT = 4.65 min, M-16 = 423. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.56 (1H, s), 7.42-7.37 (4H, m) , 7.32 -7.30 (3H, m) , 7.23-7.21 (2H, m) , 4.97 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.14 (2H, d) , 2.80-2.72 (3H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.24-2.20 (1H, m) , 2.10-2.06 (2H, m) , 1.98-1.87 (5H, m) .
Ejemplo 49: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetato de etilo Paso lj 2- (6- (4 - (1- ( ter-butoxi carbóni lamino) -ciclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) acetato de etilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una solución roja, después se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio, 60% en aceite (6.4 mg, 0.159 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos. Se agregó 2-bromoacetato de etilo (0.035 mL, 0.318 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, se le permitió calentarse a la temperatura ambiente, después se agitó por una hora. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 3 mL) . La fase orgánica se lavó con una proporción 50:50 de agua : salmuera (2 x 5 mL) y después salmuera (5 mL) , se secón sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (22 mg, 39% de rendimiento) . H-R N (500 MHz, CDC13) d 7.13-7.28 (8H, m) , 7.37-7.43 (2H, m) , 5.24 (1H, br s), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s) , 4.49 (2H, q) , 2.40-2.90 (4H, m) , 2.21-2.35 (1H, m) , 1.90-2.10 (1H, m) , 1.20-1.75 (9H, br m) , 1.53 (3H, t) . LCMS (Método A) RT = 7.20 min, M+H+ = 558.13.
Paso 2: 2 ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) acetato de etilo 2- (6- (4- (1- (Ter-butoxicarbonilamino) ciclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) acetato de etilo (22 mg, 0.039 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (22 mg, 98% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , MeOD) d 7.37-7.48 (5H, m) , 7.25-7.37 (3H, m) , 7.15-7.25 (2H, m) , 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.26 (2H, q) , 2.70-2.83 (2H, m) , 2.48-2.62 (2H, m) , 2.1 5-2.30 (1H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 1.28 (3H, t) . LCMS (Método A) RT = 4.08 min, M+2H+ = 459.20.
Ejemplo 50: 7- (4- (1-aminociclobutii) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2 ,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-l-amina Paso lj (1- (4 - (l-amino-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [3, 4-d] [1, 4 ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de ( E) - ( 1- ( 4- ( 2-hidrazono-7 -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.1 03 mmol), bromuro de cianógeno (33mg, 0.309 mmol) y carbonato de sodio (22mg, 0.206 mmol) en una mezcla de etanol (1 mi) y 1,4-dioxano (1 mi) se agitó a la temperatura ambiente por una hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 100% a 94:6 de diclorometano en metanol)para dar el compuesto del título (15 mg, 30%) . LCMS (Método A) : RT = 5.73 min, M+l= 511. 1ñ RMN (500 MHz , CDC13) : 7.80 (1H, s), 7.36-7.28 (7H, m) , 7.23-7.19 (2H, m) , 5.48 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m) , 2.13-2.02 (1H, m) , 1.89- 1.77 (1H, m) , 1.46-1.21 (9H, bs) .
Paso 2: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4] oxazin-l-amina (l-(4-(l-Amino-8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1, 2, 4] triazolo [3,4-d] [l,4]oxazin-7-il)fenil)ciclobutil)carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.029 mmol) se disolvió en TFA (2 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 80% de rendimiento) . LCMS (Método A) RT = 3.40 min, +l = 412. 1H-RM (500 MHz, CD30D) d 8.21 (1H, s) , 7.41-7.36 (2H, d), 7.35-7.30 (2H, d) , 7.27-7.19 (5H, m) , 5.44 (2H, s) , 2.72-2.62 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m) , 2.20-2.09 (1H, m) , 1.92-1.82 (1H, m) .
Ejemplo 51 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-metoxietil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( - ( 1- ( 2-metoxietil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-íl ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (48 mg, 0.10 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (16 mg, 0.41 mmol) y l-bromo-2-metoxietano (28 mg, 0.20 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 2 horas a 80°C. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (10 mg, 18%) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.49 (1H, s), 7.23 -7.17 (7H, m) , 7.12-7.11 (2H, m) , 4.95 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.29 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.1 0 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobut il ) fenil ) -1- ( 2-metoxietil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- (1- (2-metoxietil) -2-oxo-7 -fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.02 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (7 mg, 68%). LC S (Método D) : RT = 4.11 min, M-16 = 423. XH RMN (500 MHz , MeOD) : 7.77 (1H, s), 7.43-7.38 (4H, m) , 7.33-7.28 (3H, m) , 7.23-7.21 (2H, m) , 4.96 (2H, s) , 4.24-4.22 (2H, t) , 3.72-3.70 (2H, t), 3.36 (3H, s) , 2.77 -2.72 (2H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25-2.21 (1H, m) , 1.98-1.94 (1H, m) .
Ejemplo 52 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- (4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una solución amarilla, después se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó hidruro de sodio, 60% en aceite (10 mg, 0.254 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 15 minutos. Se agregó yodoetano (10 µ?, 0.127 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C por 30 minutos, se le permitió calentarse a la temperatura ambiente, después se agitó por una hora. Se agregó hidruro de sodio adicional, 60% en aceite (10.18 mg, 0.254 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Se agregó yodoetano adicional (10 µ?, 0.127 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición de solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . La fase orgánica se lavó con 50:50 agua : salmuera (2 x 10 mL) , después salmuera (10 mL) , se secón sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido (7 mg, 13% de rendimiento) . 1H-R N (500 Hz, CDC13) 6 7.10-7.28 (10H, m) , 4.93 (1H, br s), 4.81 (2H, s), 3.94 (2H, q) , 2.10-2.55 (4H, m) , 1.90-2.08 (1H, m) , 1.65-1.80 (1H, m) , 1.00-1.40 (9H, br m) , 1.14 (3H, t). LC S (Método A) RT = 7.29 min, M+H+ = 500.12.
Paso 2: 6- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1-et il-7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (7 mg, 0.014 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (6 mg, 83% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.28-7.35 (3H, m) , 7.20-7.28 (2H, m) , 4.95 (2H, s), 4.10 (2H, q) , 2.68-2.85 (2H, m) , 2.50-2.65 (2H, m) , 2.1 5-2.30 (1H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 1.30 (3H, t) . LCMS (Método A) RT = 4.04 min, M+2H+ = 401.18.
Ejemplo 53 1- ( (lH-imidazol-5-il)metil-6- (4- (1-aminociclobutil) fenil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2- (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4 ( - ( 1- ( ( lH-imidazol-5-il) metil ) -2-oxo-7- fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo se agregó 1- (4- (2-oxo-7- fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (150 mg, 0.31 8 mraol) en DMF (Volumen: 8 mi) para dar una solución café. Se agregó hidruro de sodio (30.5 mg, 0.763 mmol) y sal de clorhidrato de 5- (clorometil) -lH-imidazol (58.4 mg, 0.501 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 2 h. se agregaron hidruro de sodio (15.2 mg) e imidazol (29 mg) adicional y la mezcla resultante se agitó por otra hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo (35ml) y agua (30ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2x25ml), salmuera y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna (biotage 259) para dar el producto (14mg). LCMS (Método A) RT = 4.58 min, M+H+ = 552.1.
Paso 2j 1- ( (lH-imidazol-5-il)metil) - 6- (4 - (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (1- ( (lH-Imidazol-5-il)metil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.022 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado (7.5 mg) . 1H-RMN (500 MHz , eOD) d 8.81 (1H, s), 7.62 (2H, br), 7.39-7.41 (m, 4H) , 7.28-7.30 (3H, m) , 7.16-7.18 (2H, m) , 5.39 (2H, s) , 5.07 (2H, s) , 2.7-2.8 (2H, m) , 2.55-2.65 (2H, m) , 2.2-2.3 (1H, m) , 1.9-2.05 (1H, m) , LCMS (Método A) RT = 2.83 min, M+H+ = 453.1.
Ejemplo 54: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) propanonitrilo Paso 1; (1- (4- (1- (1-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de 50 mi se agregó l-(4-(2-oxo-7 -fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50mg, 0.106 mmol) en DMF (Volumen: 4 mi) para dar una solución café. Se agregaron hidruro de sodio (10.18 mg, 0.254 mmol) y 2-bromopropanonitrilo (17.05 mg, 0.127 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 50 grados por lh, después a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se fraccionó entre DCM (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó mediante una columna (biotage, 25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-50%) para dar el producto (19mg) . LCMS (Método A) : RT = 7.14 min, M+H+ = 525.0.
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil- 2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) propanonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (l-(4-(l-(l-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (7mg, 0.013 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (5.5mg) . 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.77 (1H, s), 7.44 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 7.30-7.34 (3H, m) , 7.25-7.28 (2H, m) , 6.03 (1H, q) , 4.99 (2H, s) , 2.7-2.85 (2H, m) , 2.55-2.65 (2H, m) , 2.2-2.3 (1H, m) , 1.9-2.1 (1H, m) , 1.81 (3H, d) . LCMS (Método A) : RT = 4.11 min, M+H+ = 426.1.
Ejemplo 55 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- ( 4- ( 1- (ciclopropilmetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol), carbonato de potasio (44 mg, 0.318 mmol) y (bromometil) ciclopropano (0.031 mL, 0.318 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre aaSO^, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (40 mg, 72% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , CDC13) d 7.32 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m) , 4.98 (1H, br s), 4.82 (2H, s) , 3.79 (2H, d) , 2.05-2.60 (4H, m) , 1.90-2.05 (1H, m) , 1.65-1.79 (1H, m) , 1.00-1.45 (10H, br m) , 0.45-0.57 (2H, m) , 0.35-0.45 (2H, m) . LCMS (Método A) RT = 7.79 min, M+H+ = 526.18.
Paso 2: 6- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- ( ciclopropil-metil) -7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 1- (4- (1-ciclopropilmetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (40 mg, 0.076 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mi) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (30 mg, 73% de rendimiento) . ^"H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, d) , 7.40 (2H, d) , 7.28-7.36 (3H, m) , 7.20-7.25 (2H, m) , 4.96 (2H, s), 3.98 (2H, d) , 2.70-2.80 (2H, m) , 2.52-2.63 (2H, m) , 2.18-2.30 (1H, m) , 1.90-2.03 (1H, m) , 1.17-1.30 (1H, m) , 0.55-0.65 (2H, m) , 0.42-0.50 (2H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.44 min, M+2H+ = 427.20.
Ejemplo 56: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-1- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4 - ( 2-oxo-7-fenil-1- (piridin-2-ilmetil ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (75 mg, 0.16 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó hidruro de sodio (15 mg, 0.38 mmol) y 2- (bromometil ) piridina . HBr (48 mg, 0.19 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3xl0ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (11 mg, 12%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.49 (1H, d) , 7.63 (1H, t) , 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, d) , 7.19-7.13( 8H, m) , 7.01-6.98 (2H, d) , 5.23 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.91 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.75 -1.70 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2j 6- (4- ( 1-aminociclobut il ) fenil) -7-fenil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- ( 1-aminociclobut il ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( - (2-oxo-7-fenil-1- (piridin-2-ilmetil) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-11) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (16 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (17 mg, 87%) . LCMS (Método A): RT = 4.11 min, M-16 = 446. H RMN (500 MHz, MeOD) : 8.54 (1H, d) , 7.91-7.87 (1H, t), 7.53 (1H, d) , 7.42-7.35 (6H, m) , 7.26-7.21 (3H, m) , 7.04 (2H, d) , 5.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 2.77-2.72 (2H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25 -2.21 (1H, m) , 1.98-1.94 (1H, m) .
Ejemplo 57: 6- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -l-isopropil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- (4- ( l-isopropil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- ( 4 - ( 2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (25 mg, 0.053 mmol), carbonato de potasio (22 mg, 0.159 mmol) y 2-yodopropano (16 µ?, 0.1 59 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (500 µ?) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mi) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO,¡, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (13 mg, 48% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , CDC13) d 7.37 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m) , 4.95 (1H, br s) , 4.65-4.77 (3H, m) , 2.05-2.60 (4H, m) , 1.92-2.06 (1H, m) , 1.65-1.80 (1H, m) , 1.50 (6H, d) , 1.00-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.73 min, M+H+ = 514.15.
Paso 2: 6- (4- ( l-aminociclobutil ) fenil) -l-isopropil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- ( l-Isopropil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobut ilcarbamato de ter-butilo (7 mg, 0.014 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (7 mg, 97% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.64 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.36 (2H, d), 7.26-7.32 (3H, m) , 7.1 9-7.26 (2H, m) , 4.80 (2H, s), 4.75 (1H, sep) , 2.68-2.80 (2H, m) , 2.50-2.62 (2H, m) , 2.13-2.29 (1H, m) , 1.89-2.00 (1H, m) , 1.48 (6H, d) . LCMS (Método A) RT = 4.20 min, M+2H+ = 415.19.
Ejemplo 58: 6- (4- (1-aminociclobut.il) fenil) -l-ciclopentil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] - [1 , ]oxazin-2- (3H) -ona Paso 1: 1- ( (-l-ciclopentil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol) , carbonato de potasio (44 mg, 0.318 mmol) y bromociclopentano (0.034 mL, 0.318 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (12 mg, 21% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.32 (1H, s), 7.17-7.28 (7H, m) , 7.10-7.17 (2H, m) , 4.94 (1H, br s) , 4.83 (1H, quin) , 4.72 (2H, s), 2.05-2.60 (6H, m) , 1.83-2.03 (5H, m) , 1.54-1.82 (3H, m) , 1.00-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 8.25 min, M+H+ = 540.19.
Paso 2: 6- ( 4- ( l-aminociclobutil ) fenil ) -l-ciclopentil-7-fenil- lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- ( l-Ciclopentil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (12 mg, 0.022 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (6 mg, 49% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.60 (1H, s) , 7.40 (2H, d) , 7.36 (2H, d) , 7.25-7.36 (3H, m) , 7.18-7.25 (2H, m) , 4.91 (1H, quin) , 4.84 (2H, s) , 2.66-2.31 (2H, m) , 2.47-2.61 (2H, m) , 2.12-2.31 (3H, m) , 1.83-2.12 (5H, m) , 1.63-1.81 (2H, m) . LCMS (Método ?) RT = 4.55 min, M+2H+ = 441.19.
Ejemplo 59: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-1- (tiazol-4-ilmetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1; 1- (4- (2-oxo-7-fenil-1- (tiazol-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-feni 1-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil) ciclo but ilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol), carbonato de potasio (59 mg, 0.424 mmol) y sal de HC1 de 4- (clorometil) tiazol (54 mg, 0.318 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (54 mg, 90% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , CDC13) d 8.70 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m) , 7.03-7.12 (2H, m) , 5.23 (2H, s), 4.99 (1H, br s), 4.86 (2H, s), 2.10- 2.60 (4H, m) , 2.41-2.06 (1H, m) , 1.65-1.79 (1H, m) , 1.00-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.11 min, M+H+ = 569.14.
Paso 2: 6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (tiazol-4-imetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (2-Oxo-7-fenil-1- (tiazol-4-ilmetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (54 mg, 0.095 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (30 mg, 54% de rendimiento) . ^-RMN (500 MHz , MeOD) d 8.97 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.32-7.41 (4H, m) , 7.20-7.29 (3H, m) , 7.05-7.1 5 (2H, m) , 5.39 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66-2.88 (2H, m) , 2.47-2.38 (2H, m) , 2.13-2.28 (1H, m) , 1.85-1.98 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.81 min, M+2H+ = 470.18.
Ejemplo 60: 6- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2 , 3-b [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- (4- (2-oxo-7-fenil-l- (2, 2, 2-tri luoroetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclo butilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol) , carbonato de potasio (44 mg, 0.318 mmol) y 2-bromo-l , 1 , 1-trifluoroetano (0.193 mL, 2.121 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (31 mg, 53% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.38 (1H, s) , 7.25-7.37 (7H, m) , 7.17-7.23 (2H, m) , 5.05 (1H, br s), 4.97 (2H, s), 4.63 (2H, q) , 2.20-2.58 (4H, m) , 2.00-2.15 (1H, m) , 1.75-1.88 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.65 min, M+H+ = 554.05.
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (2-Oxo-7-fenil-l- (2, 2 , 2-trifluoroetil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (31 mg, 0.056 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (6 mg, 19% de rendimiento) . ¦""H-RMN (500MHz, MeOD) d 7.74 (1H, s) , 7.41 (2H, d) , 7.37 (2H, d) , 7.25-7.33 (3H, m) , 7.17-7.25 (2H, m) , 5.01 (2H, s), 4.90 (2H, q) , 2.65-2.82 (2H, m) , 2.50-2.63 (2H, m) , 2.13-2.30 (1H, m) , 1.85-2.02 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.22 min, M+2H+ = 455.19.
Ejemplo 61: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1-ciclobutil- 7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- ( - ( l-ciclobutil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7- fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclo butilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.106 mmol), carbonato de potasio (44 mg, 0.318 mmol) y bromociclobutano (0.030 mL, 0.318 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a 80°C por una hora, después a 100°C por 2 horas. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó media-nte cromatografía de Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (15 mg, 27% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , CDC13) d 7.25-7.37 (8H, m) , 7.16-7.25 (2H, m) , 5.03 (1H, br s) , 4.78 (2H, s) , 4.53 (1H, quin) , 2.30-2.67 (8H, m) , 2.02-2.14 (1H, m) , 1.76-1.97 (3H, m) , 1.10-1.50 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.76 min, M+H+ = 526.16.
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobut il ) fenil) -1-ciclobut il-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-Ciclobutil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (31 mg, 0.059 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (11 mg, 35% de rendimiento). 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.35-7.58 (5H, m) , 7.25-7.35 (3H, m) , 7.10-7.25 (2H, m) , 4.80 (2H, s) , 4.59 (1H, quin) , 2.65-2.83 (2H, m) , 2.40-2.65 (6H, m) , 2.13-2.29 (1H, m) , 1.79-2.02 (3H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.58 min, M+2H+ = 427.21.
Ejemplo 62: 3 (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-1-il) propanonitrilo Paso 1: (1- (4- (1- (2-cianoetil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una mezcla de 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (100 mg, 0.21 2 mmol) , 3-bromopropanonitrilo (85 mg, 0.636 itmol) y carbonato de potasio (88mg) en DMF (4ml) , se calentó a 80 grados por 16 h.
La mezcla de reacción se fraccionó entre diclorometano (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó usando un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto (45mg) . ¾ RMN (500 MHz, CDC13) : 7.39 (1H, s) , 7.16-7.39 (9H, m) , 5.1 (1H, br), 4.91 (,2H, s) , 4.25 (2H, t) , 2.83 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m) , 2.04-2.09 (1H, m), 1.79-1.84 (1H, m) , 1.27-1.36 (9H, br) .
Paso 2: 3- (6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo (1- (4- (1- (2-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazin-6-il)fenil)ciclobutil)carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.029 mmol) se disolvió en TEA (0.5 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (1 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (0.5 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (12 mg) . ¾ RM (500 MHz, CH3OD) 7.77 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.39 (2H, d) , 7.3 (3H, m) , 7.27 (2H, m) , 4.99 (2H, s), 4.37 (2H, t) , 2.94 (2H, t) , 2.73-2.79 (2H, m) , 2.55-2.61 (2H, m), 2.2-2.27 (1H, m) , 1.93-1.99 (1H, m) . LCMS (Método A) : RT = 3.73 min, M+H+ = 425.
E emplo 63: 1- (4- (l-metil-8-fen l-4H-pirido [2 , 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: (1- (4 - (l-metil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de (E) - ( 1- ( 4- (2-hidrazono-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (50 rag, 0.103 mmol) en 1,1,1-trimetoxietano (1 mi) se calentó a 150 °C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (24 mg, 47%) . LCMS (Método A) : RT = 6.71 min, M+l= 510. 1U RMN (500 MHz, CDC13) : 7.84 (1H, s), 7.37-7.33 (5H, m) , 7.30- 7.27 (2H, m) , 7.24-7.19 (2H, m) , 5.59 (2H, s), 2.87 (3H, s), 2.54-2.40 (4H, m) , 2.13-2.02 (1H, m) , 1.87-1.78 (1H, m) , 1. 5-1.27 (9H, br s) .
Paso 2j 1- (4 - (l-metil-8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (l-Metil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-d] [1,2, ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (11 mg, 0.022 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (5 mg, 55% de rendimiento) . LCMS (Método A) : RT = 3.71 min, M+l =411. 1H-R N (500 MHz, CD3OD) d 8.11 (1H, s) , 7.49-7.44 (2H, d) , 7.42-7.37 (2H, d) , 7.35-7.30 (3H, m) , 7.29-7.25 (2H, m) , 5.63 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.80-2.70 (2H, m) , 2.61-2.51 (2H, m) , 2.28-2.17 (1H, m) , 2.01-1.88 (1H, m) .
Ejemplo 64: 4- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) butano nitrilo Paso 1: (1- (4- (1- (3- (3-cianopropil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para el (1- (4- (1- (2-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) -carbamato de ter-butilo, el 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH- pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con 4-bromobutanonitrilo (94mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del título (68mg. XH RMN (500 Hz, CDC13) : 7.20-7.32 (10H, m) , 5.1 (1H, br) , 4.90 (2H, s) , 4.11 (2H, m) , 2.44-2.50 (6H, m) , 2.05-2.13 (3H, m) , 1.79-1.84 (1H, m) , 1.27-1.36 (9H, br) .
Paso 2: 4- ( 6- (4-1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihdro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) butanonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido- [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il)propanonitrilo, el (l-(4-(l-(3-cianopropil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (35mg, 0.065 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (28mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.62 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.39 (2H, d) , 7.3 (3H, m) , 7.25 (2H, m) , 4.98 (2H, s) , 4.19 (2H, t) , 2.73-2.79 (2H, m) , 2.55-2.61 (4H, m) , 2.22-2.25 (1H, m) , 2.10-2.25 (2H, m) , 1.95-1.99 (1H, m) . LCMS (Método A) : RT = 4.01 min, M+H+ = 440.2.
Ejemplo 65: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -lH-pirido[2 , 3-b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 6-hidroxi-3-fenil-5- ( ( tetrahidro-2H-piran- 4-il) amino) piridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (5-amino-6-hidroxi-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (200 mg, 0.46 mmol) en DCE seco (2ml) se agregó dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (88 mg, 0.88 mmol), AcOH (0.16 mi, 2.78 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (275 mg, 1.30 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 3h a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación.
Paso 2: ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-1- ( tetrahidro-2H-piran-4- VI) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6-hidroxi-3-fenil-5- ( (tetrahidro-2H-piran-4-il) amino) piridin-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (240 mg, 0.46 mmol) en THF seco (11 mL) se agregó N, N-diisopropiletilamina (0.41 mL, 2.32 mmol) . Se agregó gota a gota a 0°C cloruro de 2-cloroacetilo (0.19 mL, 2.32 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 (8 mL) y la mezcla se agitó bajo reflujo por 2 horas. Después de permitir que se enfriara a la temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice Biotage (gradiente 0 a 50% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (154 mg, 59%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.45 (1H, s), 7.24-7.22 (5H, m) , 7.19-7.17 (2H, m) , 7.14-7.12 (2H, m) , 4.94 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.604.55 (1H, m) , 4.07-4.03 (2H, m) , 3.45 (2H, t), 2.63-2.54 (2H, m) , 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (3H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 3j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l-tetrahidro-2H-piran-4-il-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (55 mg, 0.10 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (53 mg, 93%) . LC S (Método A) : RT = 4.19 min, M+l =457. ?? RMN (500 MHz, MeOD) : 7.76 (1H, s) , 7.44-7.38 (4H, m) , 7.33-7.31 (3H, m) , 7.27-7.25 (2H, m) , 4.90 (2H, s), 4.59-4.53 (1H, m) , 4.09-4.06 (2H, m) , 3.60 (2H, t), 2.80-2.72 (4H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25 -2.21 (1H, m) , 1.98-1.94 (1H, m) , 1.81-1.79 (2H, m) .
Ejemplo 66: 5- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirodp [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-1-il) entanonitrilo Paso lj (1- (4 - (1- (4-cianobutil) -2-oxo-7 -fenil-2, 3-dihidroH-l-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para el 1- (4- (1- (2-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo, el l-(4-(2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con 5-bromopentanonitrilo (103mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del titulo (82mg. 1ti RMN (500 MHz, CDC13) : 7.20-7.33 (10H, m) , 5.03 (1H, br) , 4.91 (2H, s), 4.05 (2H, t), 2.45-2.51 (6H, m) , 2.05-2.10 (1H, m) , 1.88-1.94 (2H, m) , 1.67-1.85 (3H, m) , 1.27-1.38 (9H, br) .
Paso 2: 5- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) pentanonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l- aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [1 , 4 ] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (l-(4-(l-(4-cianobutil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (25mg, 0.045 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (14.5mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.60 (1H, s), 7.42 (2H, d) , 7.39 (2H, d) , 7.31 (3H, m) , 7.25 (2H, m) , 4.97 (2H, s), 4.11 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m) , 2.54-2.61 (4H, m) , 2.22-2.25 (1H, m) , 1.95-1.97 (1H, m) , 1.84-1.89 (2H, m) , 1.74-1.78 (2H, m) . LC S (Método A) : RT = 4.19 min, M+H+ = 453.5.
Ejemplo 67 : l-alil-6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso lj 1- (4- (l-alil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo sellado se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) en DMF para dar una solución café. Se agregaron bromociclopropano (76.9652 mg, 0.636 mmol) y carbonato de potasio. La mezcla de reacción se calentó a 80 grados por 16 h. La mezcla de reacción se calentó entonces por microondas a 100 grados por 2h y 130 grados por 8h. La mezcla de reacción se fraccionó entre diclorometano (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó usando un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilolciclohexano para dar el producto (12mg) . 1H RMN (500 MHz , CDC13) 7.17-7.23 (m, 8H) , 7.07-7.10 (m, 2H) , 5.77-5.84 (m, 1H) , 5.18-5.24 (m, 2H) , 4.51 (d, 2H) , 2.2-2.5 (m, 4H) , 1.9-2.0 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H) , 1.1-1.35 (br, 9H) . LCMS (Método A) : RT = 7.9 min, M+H+ = 512.17.
Paso 2: l-alil-6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona A un matraz de fondo redondo que contenía 1- (4- ( 1-allil- 2-???-7 -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (6.5 mg, 0.01 3 mmol) se agregó ácido trifluoroacético (0.5ml) . La solución resultante se agitó por 60 segundos después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad tres veces para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto (3.55mg) (3.55mg) . XH RMN (500 MHz, CD3OD) 7.49 (s, 1H) , 7.38-7.43 (m, 4H) , 7.29-7.30 (m, 3H) , 7.1 8-7.20 (m, 2H) , 5.9-6.0 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 4.68 (d, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.21-2.27 (m, 1H) , 1.9-2.0 (m, 1H), LCMS (Método A): RT = 4.38 min, M+H+ = 413.18.
Ejemplo 68 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-hidroxietil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (1- (2-hidroxietil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para el (l-(4-(l-(2-cianoetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbaraato de ter-butilo, el 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con 2-bromoetanol (80mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del titulo (75mg. 1H RMN (500 Hz, CDC13) : 7.47 (s, 1H) , 7.23-7.29 (m, 7H) , 7.16-7.19 (ra, 2H) , 5.04 (br, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.94 (m, 2H) , 2.37-2.48 (m, 4H) , 2.37 (t, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.2-1.43 (br, 9H) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- ( 2-hidroxietil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona A un matraz de fondo redondo que contenia l-(4-(l-(2-hidroxietil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (25mg, 0.048 mmol) se agregó diclorometano (2.5ml) seguido por ácido clorhídrico (2.5ml, 2 en dietil éter) . La solución resultante se agitó por 16 h. El precipitado se filtró y se lavó con éter (2xl0ml) y se secó para dar el producto (15.5mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.86 (t, 2H) , 2.73-2.79 (m, 2H) , 2.54-2.60 (m, 2H) , 2.21-2.26 (m, 1H) , 1.94-1.99 (m, 1H) . LCMS (Método D) : RT = 1.99 min, M+H+ = 416.2.
Ejemplo 69j 1- (4- (8-fenil-l-propil-4H-pirido [2 , 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso lj (1- (4 - (8-fenil-l-propil-4H-pirido [2,3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una solución de (E)- ( 1- ( 4- ( 2-hidrazono-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (60 mg, 0.124 mmol) en 1,1,1- trimetoxibutano (1 mi) se calentó a 150 °C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (30 mg, 45%) . LCMS (Método A) : RT = 7.34 min, M+l= 538. XH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.80 (1H, s) , 7.36-7.32 (5H, m) , 7.31-7.27 (2H, m) , 7.23-7.19 (2H, m) , 5.57 (2H, s), 3.08 (2H, t), 2.55-2.40 (4H, m) , 2.15-2.03 (1H, m) , 2.00 (2H, q) , 1.89-1.77 (1H, m) , 1.41-1.29 (9H, br) , 1.12 (3H, t) .
Paso 2 : 1- (4 - ( 8-fenil-l-propil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (8-Fenil-l-propil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (39 mg, 0.073 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 30% de rendimiento) . LCMS (Método A) : RT = 3.85 min, M+l =439. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.09 (1H, s), 7.50 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.37-7.34 (3H, m) , 7.31-7.27 (2H, m) , 5.66 (2H, s), 3.2 (2H, t) , 2.83-2.71 (2H, m) , 2.64-2.54 (2H, m) , 2.32-2.1 9 (1H, m) , 2.02-1.90 (1H, m + 2H, t) , 1.16-1.09 (3H, t) .
Ejemplo 70: 1- (4- (1- (metilsulfonyl) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina Paso (1-4- (1- (metilsulfonil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- (4- ( 7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.1 1 mmol) en DCM seco (1 mi) se agregó trietilamina (46 µ?, 0.33 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (26 µ?, 0.33 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10ml) usando un separador de fases (Isolute® SPE) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 50% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (45 mg, 77%) . H RM (500 Hz, CDC13) : 8.00 (IH, s) , 7.25 (2H, d) , 7.19- 7.17 (5H, m) , 7.11-7.10 (2H, m), 4.95 (IH, s) , 4.43 (2H, t) , 3.90 (2H, t) , 2.55-2.25 (7H, m), 2.06-1.98 (IH, m) , 1.82-1.73 (IH, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 1- (4- (1- (metilsulfonil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 1- ( (lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- (1- (metilsulfonil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (44 mg, 95%). LCMS (Método A): RT = 2.34 min, M+l = 437. ¾ RMN (500 MHz, MeOD) : 8.15 (IH, s), 7.43-7.38 (4H, m) , 7.30-7.28 (3H, m) , 7.21-7.19 (2H, m) , 4.57 (2H, t), 4.01 (2H, t) , 3.1 9 (3H, s) , 2.79 -2.73 (2H, m) , 2.60 -2.54 (2H, m), 2.24-2.21 (IH, m) , 1.99-1.94 (IH, m) .
Ejenplo 71 : 6- (4- (1-amincx^cacbu il)Fenil) -3- (2-hidroxietil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 ,4]oxazin-2 (3H) -ona Paso 1 : (1- (4- (3- (2-hidroxietil~-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de lOOmL se agregó l-(4-(5-amino-6-oxo-3-fenil-1, 6-dihidropiridin-2-il ) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo (0.5 g, 1.159mmo1 ) en THF (Volumen: 25ml) para dar una suspensión roja, seguido por la adición de DIPEA (l.Oml) . Se agregó gota por gota a 0 grados cloruro de 2, 4-dibromobutanoilo (0.735g, 2.78mmol) en THF (5ml) . La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250ml y se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mi) y bicarbonato de sodio (lg) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (45ml) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (30mlx2), salmuera (25ml) , después se concentraron a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (10 mi) . El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con DCM (5 mi) para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna biotage (25g sílice) para dar 1- (4- (3- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (45mg) y l-(4-(7-fenil-3,3a-dihidro-2H-furo[2,3-e]pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-6- il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.359) . XH RMN (500 MHz, CD30D) : 7.50 (s, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7,26 (m, 5H) , 7.16 (m, 2H) , 5.38 (dd, 1H) , 4.72 (t, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H) , 2.43-2.47 (m, 4H) , 2.07 (m, 1H) , 1.85 (m, 1H), 1.23-1.39 (br, 9H) . LCMS (Método ?) : RT = 6.89 min, M+H+ = 498.12. Una solución de 1- (4- (7-fenil-3, 3a-dihidro-2H-furo [2, 3-e] pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.359, 0.703 mmol) en DCM (15ml) y ácido acético (10 mi) se agitó a la temperatura ambiente por 48h. La mezcla de reacción se concentró y se fraccionó entre acetato de etilo (40ml) y agua (30ml) . La fase orgánica separada se lavó con agua (2x25ml) , salmuera y se concentró para dar el producto 0.369 (45mg) . 1ñ RMN (500 MHz, CD30D) : 7.23-7.31 (m, 8H) , 7.16 (m, 2H) , 5.05 (dd, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 3.85 (m, 1H) , 2.45 (m, 4H) , 2.26 (m, 1H) , 2.15 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.23-1.39 (br, 9H) . LCMS (Método A) : RT = 5.92 min, M+H+ = 516.04.
Paso 2: 6- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) - 3- ( 2-hidroxietil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 41oxazin-Z (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-l-il)propanonitrilo, el (l-(4-(l-(4-cianobutil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15mg, 0.029 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (8.5mg). XH RMN (500 Hz, CD3OD) : 7.28-7.42 (m, 8H) , 7. 8 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H) , 3.84-3.93 (m, 2H) , 2.73-2.79 (m 2H) , 2.55-2.61 (m, 2H) , 2.25-2.29 (m, 2H) , 2.1 5-2.24 (m, 1H) 1.95-1.97 (m, 1H) . LC S (Método A): RT = 3.49 min, M+H+ 416.18.
Paso lj 2-((6-(4-(l-( ( ter-butoxicarbonil ) amino ) - ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il ) (metil) amino) - acetato de metilo En un frasco de microondas se agregaron (1- ( 4- ( 6-cloro-5- nitro-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter- butilo (200 mg, 0.417 mmol), clorhidrato de 2- (metilamino) acetato de metilo (58 mg, 0.417 mmol) y trietilamina (58 µ?, 0.417 mmol) en metanol (2 mi) . La solución se calentó a 80°C bajo irradiación de microondas por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 100:0 a 0:100) para dar el compuesto del título (103 mg, 65%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.29 (1?, s), 7.25-7.38 (7H, m) , 7.15-7.23 (2H, m) , 5.05 (1H, br s), 4.39 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.11 (3H, s) , 2.25-2.65 (4H, m) , 2.05-2.20 (1H, m) , 1.80-1.95 (1H, m) , 1.1 0-1.50 (9H, br) .
Paso 2 : ( 1- ( 4- ( -metil-2-oxo-7-fenil-1 , 2 , 3,4-tetrahidropirido [2,3-b]pirazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamat de ter-butilo En un autoclave de vidrio se agregaron 2- ( ( 6- ( 4 - ( 1- ( ( ter-butoxicarbonil ) amino) ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il) (metil) amino) acétate de metilo (800 mg, 1.46 mol) y 10% de paladio sobre carbón (300 mg, 0.28 mmol) en THF (100 mi). La solución se sometió a hidrogenación a la temperatura ambiente bajo 1.5 atm de hidrógeno por 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 100:0 a 0: 100) para dar el compuesto del título (270 mg, 38%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.35 (2H, d) , 7.20-7.33 (5H, m) , 7.15 (2H, d) , 6.98 (1H, s), 5.05 (1H, br s), 4.11 (2H, s), 3.18 (3H, s) , 2.20-2.70 (4H, br m) , 2.00-2.14 (1H, m) , 1.77-1.87 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br) .
Paso 3: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -4-metil-7-fenil-3, -dihidropirido [2, 3-b] pirazin-2 (1H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il) metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona, el 1- ( 4- ( 4-metil-2-oxo-7-fenil-1,2,3, 4-tetrahidropirido [2, 3-b] pirazin-6-il ) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo (29 mg, 0.060 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (29 mg, 97%) . LCMS (Método A) : RT = 3.69 min, M+2H+ = 386. XH RMN (500 MHz , MeOD) : 7.44 (2H, d) , 7.32 (2H, d) , 7.20-7.28 (3H, m) , 7.1 2 (2H, d) , 7.02 (1H, s) , 4.08 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m) , 2.50-2.63 (2H, m) , 2.13-2.27 (1H, m) , 1.88-2.02 (1H, m) .
Ejemplo 73: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido[3,2-e1 [1 , 3 , 4] oxatiazina 2 , 2-dióxido Paso lj (1- (4 - (2, 2-dioxido-7 - fenil- lH-pirido [3,2-de ] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 40 mL se agregó 1- ( 4- ( 5-amino-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin-2-il ) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo (500 mg, 1.159 mmol) en piridina anhidra (5 mL) para ( dar una solución amarilla. Después de la agitación a la temperatura ambiente por 15 minutos, se agregó cloruro de clorometanosulfonilo (126 µ?, 1.390 mmol) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y se volvió a disolver en metanol anhidro (5 mL) , seguido por la adición de carbonato de potasio (641 mg, 4.63 mmol) y calentamiento a 60 °C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (5 mL) y se lavó con 50:50 agua : salmuera (2 x 5 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite café. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo : diclorometano:metanol, elución de gradiente de 80:10:10:0 a 0:90:10:0 después a 0:90:10) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (330 mg, 56% de rendimiento) . 1H-RMN (500 Hz, d6-Acetona) d 7.35 (1H, s), 7.23-7.32 (7H, m) , 7.16-7.32 (2H, m) , 5.39 (2H, s), 2.30-2.60 (4H, m) , 2.00-2.12 (1H, m) , 1.75-1.88 (1H, m) , 1.05-1.40 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.68 min, M+H+ = 508.01.
Paso 2: ( 1- ( 4- ( l-metil-2 , 2-dioxido-7-fenil-lH-pirido [ 3.2-e] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazin-6-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó (l-(4-(2,2-dioxido-7- fenil- lH-pirido [3, 2-e] [1,3,4] oxatiazin-6-il ) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.099 mmol), carbonato de potasio (41 mg, 0.296 mmol) y yodometano (7.5 iL, 0.118 mmol) en , N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas, después se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas fases se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado as un aceite incoloro (50 mg, 97% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDC13) 6 7.24-7.47 (8H, m) , 7.16-7.23 (2H, m) , 5.23 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 3.36 (3H, s), 2.20-2.65 (4H, m) , 2.01-2.15 (1H, m) , 1.77-1.90 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 7.16 rain, M+H+ = 522.01.
Paso 3: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7-feni-lH-1-pirido [3, 2-e] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazina 2,2-dióxido (1- (4- (l-Metil-2, 2-dióxido-7-fenil-lH-pirido [3, 2-e] [1, 3, 4] oxatiazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.096 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (32 mg, 62% de rendimiento) . 1H- MN (500 MHz, MeOD) d 7.58 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.37 (2H, d) , 7.25-7.33 (3H, m) , 7.17-7.25 (2H, m) , 5.45 (2H, s), 3.35 (3H, s) , 2.66-2.78 (2H, m) , 2.46-2.57 (2H, m) , 2.12-2.25 (1H, m) , 1.85-1.97 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.98 min, M+2H+ = 423.13.
Ejemplo 74: 6- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-il) -lH-pirido [3,2-e] [1 , 3 , 4] oxatiazina 2,2-dióxido Paso 1: (1- (4- (2, 2-dioxido-7-fenil-1- (piridin-3-il ) -1H-pirido [3, 2-e] [3 , 4 ] oxatiazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó (l-(4-(2,2-dioxido-7-fenil-lH-pirido [3,2-e] [1,3,4] oxatiazin- 6-il) enil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo ( 50 mg, 0.099 mmol) , ácido piridin-3-ilboronico (24 mg, 0.197 mmol), acetato de cobre(II) (27 mg, 0.148 mmol) y tamices moleculares de 5A (30 mg) en diclorometano anhidro (1 mi) . A este se agregó piridina anhidra (16 µ?, 0.197 mmol) y la suspensión negra resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo aire por 24 horas. Se agregó piridina adicional (1 mL) y la solución negra resultante se agitó a la temperatura ambiente por 24 horas. Se agregó más ácido piridin-3-ilboronico (24 mg, 0.197 mmol) y acetato de cobre (II) (27 mg, 0.148 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (40 mg 70% de rendimiento) . XH-RMN (500 MHz , CDC13) d 8.67-8.76 (2H, m) , 7.89 (1H, d) , 7.54 (1H, dd) , 7.20-7.35 (7H, m) , 7.06 (2H, d) , 7.03 (1H, s), 5.38 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.20-2.60 (4H, m) , 2.00-2.1 5 (1H, m) , 1.78-1.90 (1H, m) , 1.1 0-1.50 (9H, br s) . LCMS (Método A) RT = 6.98 min, M+H+ - 584.99.
Paso 2j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-il) -lH-pirido [3, 2-e] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazina 2,2-dióxido (1- (4- (2, 2-dióxido-7-fenil-1- (piridin-3-il ) -lH-pirido [3, 2-e] [1, 3, ] oxatiazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40 mg, 0.068 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (23 mg, 56% de rendimiento) . """H-RMN (500 MHz , MeOD) d 8.70 (1H, d) , 8.65 (1H, dd) , 8.00 (1H, dd) , 7.61 (1H, dd) , 7.44 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.17-7.25 (3H, m) , 7.09 (1H, s), 7.06 (2H, d) , 5.67 (2H, s) , 2.68-2.77 (2H, m) , 2.50-2.59 (2H, m) , 2.14-2.25 (1H, m) , 1.87-2.00 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.00 min, M+2H+ = 486.07.
Ejemplo 75: 6- (4- (1-aminociclobut.il) fenil) -7-fenil-1- (piridin-3-il) -lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2- (3H) -ona Paso 1: 1- (4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (piridin-3-il ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- ( 4 - ( 2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lHpirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclo butilcarbamato de ter-butilo (100 mg, 0.212 mmol) , ácido piridin-3-ilboronico (52 mg, 0.424 mmol), acetato de cobre (II) (58 mg, 0.31 8 mmol) y tamices moleculares de 5Á (60 mg) en diclorometano anhidro (2 mi) . A esto se agregó piridina anhidra (34 µ?, 0.424 mmol) y la suspensión azul resultante se agitó a la temperatura ambiente bajo aire por 24 horas. Se agregó piridina adicional (1 mL) y la solución azul intenso resultante se agitó a la temperatura ambiente por 24 horas. Se agregaron ácido piridin-3-ilboronico (52 mg, 0.424 mmol) y acetato de cobre (II) (58 mg, 0.318 mmol) adicional y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano:acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (32 mg 28% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 8.50-8.80 (2H, br m) , 7.71 (1H, d) , 7.50 (1H, br s), 7.09-7.26 (7H, m) , 6.92-7.02 (2H, d) , 6.71 (1H, s), 5.00 (3H, s) , 2.1 0-2.55 (4H, m) , 1.92-2.05 (1H, m) , 1.66-1.80 (1H, m) , 1.00-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método A) RT = 6.61 min, M+H+ = 549.09.
Paso 2j 6- ( 4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -7-fenil-1- (piridin-3-il) -lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (2-Oxo-7-fenil-l- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (30 mg, 0.055 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida, El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (15 mg, 49% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , MeOD) 6 8.62-8.77 (2H, m) , 7.98 (1H, d) , 7.68 (1H, dd) , 7.36 (2H, d) , 7.39 (2H, d) , 7.15-7.24 (3H, m) , 6.97-7.05 (2H, m) , 6.77 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.66-2.77 (2H, m) , 2.46-2.58 (2H, m) , 2.13-2.25 (1H, m) , 1.86-1.97 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 3.71 min, M+2H+ = 450.20.
Ejemplo 76j 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2,2-dioxido-7-fenil-lH-pirido [3,2-e] [1,3,4] oxatiazin-1-11) acetonitrilo Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- (cianometil ) -2 , 2-dioxido-7-fenil-lH-pirido[3,2-e] [1,3,4] oxatiazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó (l-(4-(2,2-dioxido-7 -fenil- ??-pirido [3,2-e] [1,3,4] oxatiazin-6-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.099 mmol) , carbonato de potasio (41 mg, 0.296 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (0.021 mL, 0.296 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 3 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre · a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un aceite incoloro (32 mg, 59% de rendimiento) . 1H-RMN (500 Hz, CDC13) d 8.04 (1H, s), 7.25-7.38 (7H, m) , 7.17-7.25 (2H, m) , 5.32 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 4.73 (2H, s) , 2.20-2.65 (4H, m) , 2.00-2.1 8 (1H, m) , 1.77-1.90 (1H, m) , 1.05-1.55 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.60 min, M+H+ = 547.1 O.
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2 , 2-dioxido-7-fen-lH-pirido [3,2-e] [1,3,4] oxatiazin-l-il) acetonitrilo (1- (4 - (1- (Cianometil) -2, 2-dioxido-7-fenil-lH-pirido [3, 2-e] [1, 3, 4] oxatiazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (32 mg, 0.059 mmol) se disolvió en TFA (3 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (16 mg, 49% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , MeOD) d 7.83 (1H, s), 7.44 (2H, d) , 7.39 (2H, d) , 7.26-7.35 (3H, m) , 7.20-7.26 (2H, m) , 5.53 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.68-2.78 (2H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.14-2.27 (1H, m) , 1.87-1.99 (1H, m) . LCMS (Método A) RT = 4.00 min, M+2H+ = 448.12.
Ejemplo 77j 6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxetil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4 -( 3- ( 2-hidroxietil ) -l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4 -( 3- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil carbamato de ter-butilo (40mg, 0.078 mmol) en DMF (1 ml) se agregó carbonato de potasio (32mg) y yoduro de metilo (13.2mg, 0.093mml) se agregaron. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre diclorometano (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó usando un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó mediante columna (biotage, tamaño de columna: 25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto (18mg) 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.25-7.30 (m, 8H) , 7.19 (m, 2H) , 5.04 (dd, 1H) , 5.01 (br, 1H) , 3.95 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 2.45 (m, 4H) , 2.45 (m, 2H), 2.02 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.15-1.35 (m, 9H) .
Paso 2: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- ( 2-hidroxietil ) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (l-(4-(3-(2-hidroxietil) -l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (1 2.5mg, 0.024 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (5.5mg) . XH RMN (500 MHz, CH30D) 7.64 (s, 1H) , 7.41 (m, 4H) , 7.28 (m, 3H) , 7.18 (m, 2H) , 5.09 (dd, 1H) , 3.80-3.92 (m, 2H), 3.41 (s, 1H) , 2.72 (m, 2H) , 2.54 (m, 2H) , 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 3.76 min, M+H+ = 413.16.
Ejemplo 78j 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxietil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetonitrilo Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- (cianometil) -3- (2-hidrox~etil ) -2-oxo-7-fenl-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 3- ( 2-hidroxietil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (51 mg, 0.099 mmol) en DMF (2ml) se agregó carbonato de potasio (41 mg) y 2-bromoacetonitrilo (35.5mg, 0.297mmol ) . La mezcla de reacción se agitó a 50 grados por 3 h. La mezcla de reacción se fraccionó entre diclorometano (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó usando un separador de fases y se concentró. El producto crudo se purificó mediante columna (biotage, tamaño de columna :25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano para dar el producto (18mg). LCMS (Método A) : RT = 6.45 min, M+H: 555.0 Paso 2j 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxietil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) propanonitrilo, el (l-(4-(l-(cianometil) -3- (2-hidroxietil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15mg, 0.027 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (7.5mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.67 (s, 1H) , 7.41 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.30 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 5.18 (dd, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.81-3.89 (m, 2H) , 2.71-2.77 (m, 2H) , 2.52-2.58 (m, 2H) , 2.27-2.30 (m, 1H) , 2.16-2.23 (m, 2H) , 1.93-2.10 (m, 1H) . LCMS (Método A) : RT = 3.78 min, M+H+ = 456.2.
Ejemplo 79j 7-84- ( (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2,3.— b] [1,2, ] triazolo [4, 3-d] [1 , 4] oxazin-l-ona Paso 1: 2- ( ( Ir, 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4- ( l-oxo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona En un matraz de fondo redondo de 15 mL se agregó 7-bromo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4] oxazin-l-ona (30mg, 0.087 mol) , 2-((lr , 3r) -1- (4- (5, 5-dimetil-1, 3, 2-dioxaborinan-2-il ) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclo-butil) isoindolino-1, 3-diona (30.4 mg, 0.072 mmol) , y carbonato de cesio (1 18 mg, 0.362 mmol) en 1,4-dioxano (1.55 mi) y agua (0.5ml), para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se desgasificó por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (20mg) y desgasificación por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante toda la noche bajo una atmósfera de nitrógeno.
Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se agregó agua (7ml) . La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida .
El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de silice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (5mg, 12%) . LCMS (Método D) : RT 1.167 min, M+l= 572. 1H RMN (500 MHz , CD3OD) : 8.53 (1H, s), 7.84-7.78 (4H, m) , 7.71-7.64 (2H, m) , 7.51-7.45 (3H, m) , 7.30-7.22 (4H, m) , 5.38 (2H, s) , 3.50-3.45 (2H, m) , 3.36 (3H, s) , 3.02-2.96 (2H, m) .
Paso 2j 7- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ , 3-d] [1,4] oxazin-l-ona En frasco de microondas de 10 mi se agregaron 2-( (l r, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- ( l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (5mg, 8.75 µ????) , monohidrato de hidrazina (2.75 µ?, 0.087 mmol) en 1,4-dioxano (0.3 mi) y etanol (0.1 mi) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por una hora.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para extraer el sólido. Este se lavó cuidadosamente con etanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo crudo (5mg) se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones de producto combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco como el compuesto del titulo (3mg, 78%). LCMS (Método D) RT = 0.578 min, M+l= 442. ^-RM (500 MHz, CD3OD) d 8.43 (1H, s) , 7.27-7.1 7 (7H, m) , 7.1 5-7.10 (2H, m) , 5.29 (2H, s), 2.59-2.52 (2H + 3H, m) , 2.32-2.24 (2H, m) .
Ejemplo 80; 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (3-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- (4- ( 5-amino-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.59, 1.159 mmol) en THF (Volumen: 20ml) se agregó gota a gota a 0°C DIPEA (1.01 mi) seguido por la adición de cloruro de 2-cloropropanoilo (0.235 g, 1.854 mmol) en THF (5ml) por lh. La mezcla resultante se agitó a la t.a. durante toda la noche. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40ml) . La fase orgánica se combinó y se lavó con agua (30mlx2), salmuera (25ml) , después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (10ml) . El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con DCM (5 mi) para dar el producto (439mg). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 7.20-7.29 (m, 8H) , 7.13-7.15 (m, 2H) , 4.98 (q, 1H) , 2.41-2.47 (m, 4H) , 2.05 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.64 (d, 3H) , 1.21-1.36 (br, 9H) .
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo- -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3 -b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) propanonitrilo, el ( 1- ( 4- ( 3-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25mg, 0.051 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (18.5mg) . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 7.37-7.42 (m, 4H) , 7.34 (s, 1H) , 7.28-7.30 (m, 3H) , 7.18-7.20 (m, 2H) , 5.03 (q, 1H) , 2.73-2.79 (m, 2H) , 2.56-2.60 (m, 2H) , 2.20-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.99 (m, 1H) , 1.65 (d, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.73 min, M+H+ = 386.2 Ejemplo 81: 2- (6- (4 (-1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-2-???-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) Acetonitrilo Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- (cianometil ) -3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4 - ( 3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (50mg, 0.103 mmol) en DMF (2 mi) se agregó carbonato de potasio (42.7 mg) y 2-bromoacetonitrilo (22 µ?, 0.309 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 h después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilo y ciclohexano para dar el producto (45mg) . 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 7.35 (s, 1H) , 7.20-7.32 (m, 9H) , 4.98 (q, 1H) , 4.87 (dd, 2H) , 2.44-2.49 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H) , 1.75 (d, 3H) , 1.24-1.36 (br, 9H) .
Paso 2: 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -3-met il-2-???-7-fenil-2, 3-dihidroH-l-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) aceto-nitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) propanonitrilo, el (l-(4-(l- (cianometil) -3-meti1-2-???-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25mg, 0.048 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (20mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H), 7.39 (d, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 5.10 (q, 1H) , 2.74-2.80 (m, 2H) , 2.55-2.61 (m, 2H) , 2.22-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.99 (m, 1H) , 1.71 (d, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.81 min, M+H+ = 425.2.
Ejemplo 82j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (metilsulfonilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin- 2 (3H) -ona Paso lj 1- (4- (1- (metiltiometil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihldro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil-carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron l-(4-(2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (150 mg, 0.31 8 mmol), carbonato de potasio (1 32 mg, 0.954 mmol) y metil sulfuro de clorometilo (0.079 mL, 0.954 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (2 mL) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente, se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 80:20) para dar el producto deseado como un sólido blanco (75 mg, 44% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.43 (1H, s), 7.23-7.35 (7H, m) , 7.19-7.23 (2H, m) , 5.09 (3H, br s) , 4.94 (2H, s), 2.30-2.55 (4H, m) , 2.26 (3H, s), 2.00-2.15 (1H, m) , 1.75-1.90 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br s) . LCMS (Método A) RT = 7.42 min, M+H+ = 532.14.
Paso 2: 1- (4- (1- (metilsulfonilmetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó l-(4-(l- (metiltiomet il ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.094 mmol) en una mezcla de metanol (1500 µ?) y tetrahidrofurano (1500 µ?) para dar una solución amarilla. A esta se agregó gota a gota una solución del compuesto oxona monopersulfato (463 mg, 0.752 mmol) en agua (1500 µ?) y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó mediante la adición cuidadosa de solución saturada de bicarbonato de sodio (3 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) , salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blanco (30 mg, 57%) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.67 (1H, s), 7.25-7.34 (7H, m) , 7.17-7.23 (2H, m) , 5.21 (2H, br s) , 5.08 (1H, br s), 4.99 (2H, s) , 3.08 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m) , 2.00-2.15 (1H, m) , 1.75-1.90 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.44 min, +H+ = 564.00.
Paso 3: 6- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -1- (metilsulfonil-metil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 1- (4- (1- (Metilsulfonilmetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (28 mg, 0.050 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó por congelamiento durante el fin de semana para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (28 mg, 98% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, MeOD) d 7.78 (1H, s), 7.32 (2H, d) , 7.28 (2H, d) , 7.13-7.23 (3H, m) , 7.08-7.1 3 (2H, m) , 5.43 (2H, s) , 5.01 (2H, s), 2.86 (3H, s) , 2.58-2.70 (2H, m) , 2.40-2.52 (2H, m) , 2.03-2.17 (1H, m) , 1.76-1.90 (1H, m) .
LCMS (Método D) RT = 0.87 min, M+H+ = 464.00.
Ejemplo 83: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- ( 4- ( 1- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil-carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (100 mg, 0.212 mmol), 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol (44 mg, 0.21 2 mmol), acetato de cobre (II) (58 mg, 0.318 mmol) y tamices moleculares de 5Á (60 mg) en diclorometano anhidro (2 mL) . A este se agregó piridina anhidra (1 mL, 12.36 mmol) y la solución purpura intenso se agitó a la temperatura ambiente bajo aire por 48 horas. Se agregó más l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (44 mg, 0.212 mmol) y acetato de cobre (II) (58 mg, 0.318 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 72 horas, después se calentó a 40 °C durante toda la noche. A la mezcla de reacción se agregó más l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol (44 mg, 0.212 mmol) y acetato de cobre (II) (58 mg, 0.318 mmol) y se calentó a 40°C por 6 dias. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (30 rag, 51% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.53 (1H, s) , 7.49 (1H, s) , 7.12-7.27 (7H, m) , 6.98-7.08 (3H, m) , 4.93 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.10-2.50 (4H, m) , 1.92-2.04 (1H, m) , 1.65-1.79 (1H, m) , 1.00-1.45 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.45 min, M+H+ = 552.20.
Paso 2: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (1-metil-lH-pirazol-4-il) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (1- (l-Metil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin- 6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (30 mg, 0.054 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (29 mg, 94% de rendimiento) . ^-RMN (500 MHz, eOD) d 7.89 (1H, s) , 7.62 (1H, s), 7.42-7.51 (4H, m) , 7.40 (2H, d) , 7.37 (2H, d) , 7.18-7.27 (3H, m) , 7.03-7.12 (3H, m) , 5.06 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m) , 2.48-2.58 (2H, m) , 2.13-2.26 (1H, m) , 1.85-1.98 (1H, m) . LC S (Método D) RT = 0.86 min, M+H+ = 452.20.
Ejemplo 84: 6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -1 , 3-dimetil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1 , 3-dimetil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-but ilo A una solución de 1- (4- ( 3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (50mg, 0.103 mmol) en DMF (2 mi) se agregó carbonato de potasio (42.7 mg) y yodometano (7.69 VI, 0.124 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con a2S04, se filtró y se concentró para dar el producto 43mg. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.19-7.32 (m, 10H) , 4.96 (q, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.43-2.48 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.70 (d, 3H) , 1.24-1.36 (m, 9H) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1 , 3-dimetil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (l-(4-(l,3-dimetil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (34.5mg). XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.56 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 5.06 (q, 1H) , 3.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H) , 2.53-2.59 (m, 2H) , 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H) , 1.67 (d, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.85 min, M+H+ = 400.2.
Ejemplo 8_5j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2 , 2-difluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( - ( 1- (2 , 2-difluoroetil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento ^para ( 1- (4- ( 1- (2-cianoetil ) -2-oxo-7 -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo, el 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con 1 , 1-difluoro-2-yodoetano (1 22mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del titulo (85mg. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.42 (1H, s), 7.24-7.30 (7H, m) , 7.17-7.19 (2H, m) , 6.11 (1H, tt), 5.05 (1H, br) , 4.92 (s, 2H) , 4.28 (dt, 2H) , 2.44-2.49 (m, 4H) , 2.05 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.2-1.43 (br, 9H) .
Paso 2j 6- ( 4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil)-!- (2,2-difluoroetil) -7-fenil-l-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il)propanonitrilo, el ( 1- ( 4- ( 1- ( 2 , 2-difluoroetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (20mg, 0.037 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (16mg) . 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.31 (m, 3H) , 7.22 (m, 2H) , 6.21 (tt, 1H) , 5.01 (s, 2H) , 4.50 (dt, 2H) , 2.73-2.78 (m, 2H) , 2.54-2.59 (m, 2H) , 2.21-2.25 (m, 1H) , 1.93-1.99 (m, 1H) . LCMS (Método D) : RT = 0.84 min, M+H+ = 436.
Ejemplo 86j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso lj (1- (4 - (1- (2-fluoroetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para ( 1- ( 4- ( 1- ( 2-cianoetil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo, el 1- (4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con 1-fluoro-2-yodoetano (1 11 mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del título (85mg. 1ti RMN (500 Hz, CDC13) : 7.45 (1H, s), 7.24-7.31 (7H, m) , 7.17-7.20 (2H, m, ) , 5.01 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t ) , 4.27 (1H, t ) , 4.22 (1H, t), 2.44-2.49 (4H, m) , 2.06 (1H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.2-1.43 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- (2-fluoroetil ) - 7-fenilH-l-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-l-il)propanonitrilo, el (l-(4-(l-(2-fluoroetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (60mg, 0.116 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (50.5mg) . 1? RMN (500 MHz, CH30D) 7.69 (1H, s), 7.42 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.30 (3H, m) , 7.22 (2H, m) , 4.99 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t) , 4.40 (1H, t) , 4.35 (1H, t), 2.73-2.79 (2H, m) , 2.54-2.60 (2H, m) , 2.20-2.25 (1H, m) , 1.95-1.97 (1H, m) . LCMS (Método D) : RT = 0.83 min, M+H+ = 418.
Ejemplo 87: 6- (4- (l-aminociclobu-bil) fenil) -7-fenil-3 , 4-dihidropirido [3 , 2-d]pirimidin-2- (1H) -ona Paso 1: (1- (4- (5-nitro-6- (nitrometill-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ter-butóxido de potasio (468 mg, 4.17 mmol) en DMSO seco (20 mi) se agregó lentamente nitrometano (225 µ?, 4.17 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 15 min a la temperatura ambiente antes de agregar (1- (4- ( 6-cloro-5-nitro-3-fenilpiridin-2 -il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1 g, 2.08 mmol) . La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó una solución saturada de NH4C1 y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 50ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20ml), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se usó directamente sin purificación. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.60 (1H, s) , 7.44 -7.35 (7H, m) , 7.30-7.28 (2H, m) , 6.21 (2H, S), 5.09 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 2: ( 1- ( 4- ( 5-amino-6- (aminometil ) -3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (5-nitro-6- (nitrometil) -3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (74 mg, 0.15 ramol) en EtOH (50 mL) se agregó Níquel de Raney (17 mg, 0.15 mmol) . La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y con H2 y después se agitó bajo H2 (1.5 bars) durante toda la noche, a la temperatura ambiente. La mezcla negra se filtró a través de celita, se enjuagó unas cuantas veces con EtOH (asegurándose que la torta permaneciera húmeda en todo momento) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se usó directamente sin purificación.
Paso 3j (1- (4- (2-oxo-7-fenil-1,2,3, 4-tetrahidropirido [3,2-d]pirimidin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (5-amino-6- (aminometil) -3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (113 mg, 0.25 mmol) en THF seco (2 mi) se agregó CDI (41 mg, 0.25 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por lh a 60C y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 5% de MeOH en DC ) para dar el conpuesto del título (71 mg, 59%). ¾ RM (500 MHz, CDC13) : 8.91 (1H, br s), 7.19-7.11 (7H, m) , 7.00-6.97 (3H, m) , 5.73 (1H, s) , 4.93 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 4j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-3, 4-dihidropirido [3, 2-de] pirimidin-2 (1H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( (lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4-( 1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3 -b] [1, ] oxazin-2 (3H)-ona, el (1- (4- (2-oxo-7-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (12 mg, 97%) . LC S (Método D) : RT = 0.684 min, M+l =371. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.42-7.38 (4H, m) , 7.31-7.28 (3H, m) , 7.23 (1H, s) , 7.21-7.18 (2H, m) , 4.66 (2H, s) , 2.81-2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m) , 2.26 -2.24 (1H, m) , 1.99-1.97 (1H, m) .
Ejennplo 88 : 6- (4- (1-aminoc-iclobutil) fenil) -N-etil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1 , 4]oxazino-l- r¾x»xanida Paso 1: (1- (4- (etilcarbamoil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo 1- (4- (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido- [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (50mg, 0.109 mmol) e isocianatoetano (40mg ml , 0.546 mmol) en THF (1.5 mL) se calentaron a 50°C por 24 hrs. La mezcla de reacción resultante se concentró bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 100% a 80% de n-hexano en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg, 70%) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.83 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, d) , 7.7-7.21 (4H, m) , 7.18-7.13 (4H, m) , 4.47 (2H, t) , 3.93 (3H, t) , 3.38 (2H, q) , 2.53-2.38 (4H, m) , 2.12-1.99 (1H, m) , 1.96-1.86 (1H, m) , 1.48-1.28 (9H, br) , 1.29 (3H, t). LCMS (Método D) : RT = 1.508 min, M+l= 529.
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -N-etil-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazino-l-carboxamida (1- (4- (Etilcarbamoil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.093 mmol) se disolvió en TFA (1 ml) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n- hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (13 mg, 53% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.24 (1H, s) , 7.41 (2H, d) , 7.38(2H, d) , 7.29-7.25 (3H, m) , 7.23-7.18 (2H, m) , 4.50 (2H, t) , 3.89 (2H, t) , 3.30 (2H, q) , 2.81-2.71 (2H, m) , 2.63-2.52 (2H, m) , 2.29-2.19 (1H, m) , 2.02-1.90 (1H, m) , 1.21 (3H, t) . LC S (Método D) RT = 0.779 min, M+l =429.
Ejemplo 89: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1 , 3-dimetil-7-fenil-3, -dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 (1H) -ona Paso lj (1- (4 - (1, 3-dimetil-2-oxo-7-fenil-l, 2,3,4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirido [ 3, 2-d] pirimidin-6-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (46 mg, 0.10 mmol) en DMF seca (1 mi) a -78C se agregó hidruro de sodio (3.9 mg, 0.10 mmol) y yoduro de metilo (6.1 µ?, 0.10 mmol) bajo nitrógeno. Se baño se retiró y la mezcla resultante se agitó por lh a la temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a -78C. Se agregaron hidruro de sodio (3.9 mg, 0.10 mmol) y yoduro de metilo (6.1 µ?, 0.10 mmol) bajo nitrógeno. El baño se retiró y la mezcla resultante se agitó por lh a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 50% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (30 mg, 61%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.20-7.19 (7H, m) , 7.13-7.11 (2H, m) , 7.02 (1H, s) , 5.00 (1H, br s), 4.56 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79-1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( l-aminociclobut il ) fenil) -1 , 3-dimetil-7-fenil-3, -dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 ( 1H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( 4- ( 1 , 3-dimet il-2-oxo-7-fenil-1, 2,3, 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (28 mg, 91%) . LCMS (Método D) : RT = 0.798 min, M-NH2 = 382. 1H RMN (500 Hz , MeOD) : 7.45-7.39 (4H, m) , 7.34 (1H, s) , 7.32-7.30 (3H, m) , 7.26-7.24 (2H, m) , 4.67 (2H, s) , 3.36 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.81-2.75 (2H, m) , 2.63-2.57 (2H, m) , 2.26 -2.24 (1H, m) , 1.99-1.97 (1H, m) .
Ejemplo 90: 6- (4- (1-Aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido[2,3-b[l,4]oxazin-2 (3H) -ona O-metil oxima Paso 1: (1- (4- (2- (metoxiimino) -l-metil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo se agregó 1- ( 4- ( l-metil-7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.1 g, 0.199 mmol) y clorhidrato de o-metilhidroxilamina (0.067 g, 0.797 mmol) en Piridina (Volumen: 2 mi) . La solución resultante se agitó y se calentó a 70 grados por 18h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad se fraccionó entre acetato de etilo (20ml) y agua (20ml) . La fase orgánica se separó y se lavó con agua (2xl5ml), salmuera (15ml) se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-50%) para dar el producto (21mg) 1H RMN (500 MHz, CDC13) 7.20-7.29 (m, 9H) , .10 (s, 1H), 5.19 (s, 2H) , 4.95 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.31 (s, 3H) , 2.2-2.6 (m, 4H) , 1.95-2.15 (m, 1H) , 1.75-1.85 (m, 1H) , 1.2-1.4 (br, 9H) .
Paso 2: 6- (4- ( 1-Aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona O-metil oxima A un matraz de fondo redondo que contenía 1- (4- (2- (metoxiimino) -1-metil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (28mg, 0.054 mmol) se agregó ácido trifluoroacético (1 mi) . La solución resultante se agitó por 60 segundos, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad tres veces, para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto (14.5mg) . ¾ RMN (500 MHz, CD3OD) 7.49 (s, 1H) , 7.35-7.39 (m, 5H) , 7.28-7.30 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H) , 5.24 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.35 (s, 3H) , 2.72-2.78 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 1H) , 1.9-2.0 (m, 1H) , LC S (Método D) : RT = 0.96 min, M+H+ = 415.2.
Ejemplo 91: 1- (4- (7-fenil-l- (piridin-3-il) -2 , 3-dihidro- Paso 1; 1- (4- (7-fenil-l- (piridin-3-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 1- ( 4- (2-oxo-7-f enil-1- (piridin-3-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin -6-il ) f enil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (90 mg, 0.164 mmol) en tetrahidrof urano anhidro (3 mi) para dar una solución incolora. Esta se enfrió a 0°C seguido por la adición de borohidruro de sodio (15 mg, 0.394 mmol) y dietil eterato trifluoruro de boro (50 µ?, 0.394 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas, después se calentó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (3 mL) y se desactivó mediante lavado con solución saturada de cloruro de amonio (2 x 3 mL) . La fase orgánica se secón sobre Na2S04, se filtro, se concentró a seguedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 88: 12 a 0: 100), después cromatografía Biotage (diclorometano:metanol, elución de gradiente de 99:1 a 90:10), después cromatografía Biotage (diclorometano: acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (30 mg, 34% de rendimiento) . ^-RMN (500 MHz, CDC13) d 8.60 (IH, br s), 8.24 (IH, br s), 8.12 (IH, d) , 7.65 (IH, br s) , 7.36 (IH, s) , 7.1 3-7.28 (7H, m), 7.02-7.08 (2H, m) , 4.94 (IH, br s) , 4.51 (2H, t) , 3.86 (2H, t), 2.20-2.50 (4H, m) , 1.95-2.05 (IH, m) , 1.70-1.80 (IH, m) , 1.00-1.38 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.45 min, M+H+ = 535.20.
Paso 2: 1- ( - ( 7-f enil-1- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin- 6-il) f enil) ciclobutanamina 1- (4- (7-Fenil-l- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de la precipitación el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para el compuesto deseado como un sólido blancuzco (4 mg, 32% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz , MeOD) d 8.57 (1H, br s), 8.28 (1H, br s) , 7.80 (1H, d) , 7.43 (1H, br s), 7.26 (2H, d) , 7.24 (2H, d) , 7.04-7.16 (4H, m) , 6.90-7.00 (2H, m) , 4.51 (2H, t), 3.80 (2H, t), 2.56-2.70 (2H, m) , 2.37-2.52 (2H, m) , 2.02-2.16 (1H, m) , 1.74-1.90 (1H, m) . LCMS (Método D) RT =0.77 min, M+H+ = 435.20.
Ejemplo 92 : 1- (4-1- (bromo-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [ , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: (1- (4- ( l-bromo-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4 ] -triazolo [4, 3-dj [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una mezcla de 1- (4- ( 8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (200mg, 0.404 mmol) y 1-bromopirrolidino-2 , 5-diona (114.9275 mg, 0.646 mmol) en DCM (12 mi) y CC14 (18 mi) se calentó a 50 grados por 24h. La mezcla se concentró y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (40ml) y agua (40ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30ml) . Las fases orgánicas combinada se lavaron con agua (50ml), salmuera (30ml) y se concentraron para dar el producto 159mg. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.55 (s, 1H) , 7.22-7.35 (m, 9H) , 5.58 (s, 2H) , 5.1 (br, 1H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 2.01-2.11 (m, 1H) , 1.79-1.89 (m, 1H) , 1.24-1.43 (br, 9H) .
Paso 2j 1- (4- (l-bromo-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [l,2.4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (l-(4-(l- (cianometil) -3- (metoximetil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (18mg, 0.031 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (4.5mg) . 1ñ RMN (500 MHz, CH3OD) 8.71 (s, 1H) , 7.50 (d, 2H) , 7.43 (d, 2H) , 7.34-7.36 (m, 3H) , 7.28-7.31 (m, 2H) , 5.70 (s, 2H) , 2.76-2.80 (m, 2H) , 2.57-2.61 (m, 2H) , 2.2-2.27 (m, 1H) , 1.9-2.0 (m, 1H) , LCMS (Método D) : RT = 0.774 min, M+ =474.2, M+2 = 476.2 Ejemplo 93: (R) -2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-1-il) acetonitrilo Paso 1: (R) - ( 1- ( 4- ( 1- ( 3- (cianometil ) -3-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (R)- 1- (4- ( 3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobuti1-carbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.206 mraol) en DMF (2 mi) se agregó carbonato de potasio (85 mg) y 2-bromoacetonitrilo (44 µ?, 0.61 8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 48 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2SC>4 , se filtró y se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilo y ciclohexano, para dar el producto (55mg) .
XH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.35 (s, 1H) , 7.20-7.32 (m, 9H) , 4.98 (q, 1H) , 4.87 (dd, 2H) , 2.44-2.49 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.75 (d, 3H) , 1.24-1.36 (br, 9H) .
Paso 2: (R) -2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-2-oxo-7 -feni1-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [1, ] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( R) - ( 1- ( 4 - ( 1-(cianometil) -3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (41mg, 0.078 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (22mg) . XH RMN (500 MHz, CH3OD) 7.71 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 5.14 (s, 2H), 5.10 (q, 1H) , 2.74-2.80 (m, 2H) , 2.55-2.61 (m, 2H) , 2.22-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.99 (m, 1H) , 1.71 (d, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.81 min, M+H+ = 425.2.
Ejemplo 94j (R) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1 , 3-dimetil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1; (R) - (1- (4- ( 3-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Ácido ( S ) -2-cloropropanoico (0.20 g, 1.854 ramol) en un matraz de fondo redondo se mezcló con cloruro de tionilo (0.149 mi, 2.039 mmol) . Se agregó una gota de DMF y la mezcla se agitó por 0.5h a la temperatura ambiente, después a 80 grados por 2h. El liquido amarillo claro resultante se diluyó con THF (5ml) .
A 0 grados, en un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregó 1- (4- (5-amino-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridin-2-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.59, 1.159 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.015 mi, 5.79 mmol) en THF (25ml) para dar una suspensión amarilla. La solución acida de cloruro anterior en THF agregó gota a gota a la suspensión durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 16h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250ml. Se agregaron solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) y bicarbonato de sodio (lg) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40ml) . La fase orgánica se combinó y se lavó con agua (30mlx2), salmuera (25ml), después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (10ml) . El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con DCM (5 mi) para dar el producto 0.23g. XH RMN (500 MHz, CD3OD) : 7.20-7.32 (m, 8H) , 7.13-7.15 (m, 2H) , 4.98 (q, 1H) , 2.41-2.47 (m, 4H) , 2.05 (m, 1H) , 1.86 (m, 1H) , 1.64 (d, 3H) , 1.21-1.36 (br, 9H) .
Paso 2: (R) -( 1- (4- ( 1 , 3-dimetil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin- 6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (R) -1- (4- (3-metiI-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.206 mmol) en DMF (2 mi) se agregó carbonato de potasio (85 mg) y yodometano (15µ1, 0.247 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con a2S04, se filtró y se concentró para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante columna (Biotage, tamaño: 25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-50%) para dar el producto (33mg) . JH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.19-7.32 (m, 10H) , 4.96 (q, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.43-2.48 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.70 (d, 3H) , 1.24-1.36 (m, 9H) .
Paso 3: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1, 3-dimetil-7-fenil- lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el (R) - (1- (4- (1, 3-dimetil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (16mg, 0.032 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (6.5mg). 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.56 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.31 (m, 3H) , 7.24 (m, 2H) , 5.06 (q, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.73-2.77 (m, 2H) , 2.53-2.59 (m, 2H) , 2.20-2.26 (m, 1H) , 1.95-1.97 (m, 1H) , 1.67 (d, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.85 min, M+H+ = 400.2.
Ejemplo 95j 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) acetonitrilo Paso 1: (1- (4- (1- (cianometil) -3- (metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin- 6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (3- (metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (60mg, 0.116 mmol) en DMF (2 mi) se agregó carbonato de potasio (48 mg) y 2-bromoacetonitrilo (41.9mg, 0.349 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna (biotage, 259) eluida con acetato de etilo y ciclohexano para dar el producto (35mg) . 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 7.20-7.33 (m, 10H) , 5.10 (t, 1H) , 4.97 (s, 1H), 4.82 (dd, 2H) , 4.03 (dd, 2H) , 3.36 (s, 3H) , 2.44-2.50 (m, 4H) , 2.06 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.24-1.36 (br, 9H) .
Paso 2 2- ( 6- ( 4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -3- (metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( 1- ( 4- ( 1- ( cianometil ) -3- (metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (35mg, 0.063 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (18.5mg) . *H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.63 (s, 1H) , 7.45 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 7.32 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 5.28 (t, 1H) , 5.16 (dd, 2H) , 4.01 (dd, 2H) , 2.74-2.79 (m, 2H) , 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H) , 1.96-1.99 (m, 1H) . LCMS (Método D) : RT = 0.78 min, M+H+ = 456.2.
Ejemplo 96j 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (metoximetil-l-metil-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (3- (metoximetil ) -1-met il-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Ácido 2-cloro-3-metoxipropanoico (0.257 g, 1.854 mmol) en un matraz de fondo redondo se mezcló con cloruro de tionilo (0.149 mi, 2.039 mmol) . Se agregó una gota de DMF y la mezcla se agitó por 0.5h a la temperatura ambiente, después a 80 grados por 2h. El liquido amarillo claro resultante se diluyó con THF (5ml) .
A 0 grados, en un matraz de fondo redondo de 100 mL se mezclaron 1- (4- ( 5-amino-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.59, 1.159 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1.015 mi, 5.79 mmol) en THF (25ml) para dar una suspensión amarilla. La solución acida de cloruro en THF se agregó en gota a gota a la suspensión durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 16h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250ml. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mi) y bicarbonato de sodio (lg) . La mezcla resultante se calentó a reflujo por 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (40ml) . La fase orgánica se combinó y se lavó con agua (30mlx2), salmuera (25ml) , después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM (10ml) . El precipitado se recolectó mediante filtración y se lavó con DCM (5 mi) para dar el producto 0.26g) . ¾ RMN (500 Hz, CDC13) : 8.11 (s, 1H) , 7.23-7.31 (m, 6H) , 7.15 (m, 2H) , 7.07 (s, 1H) , 5.06 (t, 1H) , 5.01 (br, 1H) , 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H) , 3.39 (s, 3H) , 2.41-2.47 (m, 4H) , 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H) , 1.21-1.36 (br, 9H) .
Paso 2: ( 1- ( - ( 3- (metoximetil ) -l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 3- (metoximetil ) -l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (60mg, 0.116 mmol) en DMF (1 mi) se agregó carbonato de potasio (48 mg) y yodometano (8.7µ1? 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 16 h, después se diluyó con acetato de etilo (20 mi) . Se lavó con agua, salmuera, y se secó con Na2S04, se filtró y se concentró para dar el producto crudo el cual se purificó mediante columna (Biotage, tamaño: 25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-50%) para dar el producto (27mg) . 1 RMN (500 MHz, CDC13) : 7.19-7.32 (m, 10H) , 5.05 (t, 1H) , 4.97 (br, 1H) , 4.06 (dd, 1H) , 3.94 (dd, 1H) , 3.40 (s, 3H) , 3.37 (s, 3H) , 2.43-2.48 (m, 4H) , 2.04 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 9H) .
Paso 3: 6- (4- ( l-aminociclobutil) fenil) -3- (metoximetil ) -1-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobut il ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3 -b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( 1- ( 4- ( 3- (metoximetil ) -1-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (35mg, 0.066 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (28mg) . 2H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.49 (s, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.31 (m, 3H) , 7.25 (m, 2H) , 5.19 (t, 1H) , 4.02 (dd, 1H) , 3.92 (dd, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 2.74-2.79 (m, 2H) , 2.56-2.60 (m, 2H) , 2.21-2.26 (m, 1H) , 1.94-1.99 (m, 1H) . LCMS (Método D) : RT = 0.79 min, M+H+ = 430.2.
Ejemplo 97j 6- (4- ( (ls , 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1; ( ls, 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 40 mL se agregó ( ls , 3s ) -1- ( 4 -bromofenil ) -3-hidroxiciclobutilcarbamato de ter-butilo (0.25 g, 0.731 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (14 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 20 minutos, seguido por la adición de aducto de [ 1 , 1 ' -bis ( difenil fos fino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (60 mg, 0.073 mmol) . Después de burbujear el nitrógeno por otros 15 minutos, se agregaron acetato de potasio (143 mg, 1.461 mmol) y bis (pinacolato) diboro (223 mg, 0.877 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, después se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar el producto deseado como un aceite incoloro que solidifica en reposo (240 mg, 84% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.71 (2H, d) , 7.44 (2H, d) , 4.15 (1H, br s), 2.87-2.98 (2H, m) , 2.27-2.44 (2H, m) , 1.22-1. 9 (21H, br m) .
Paso 2: ( ls , 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1.4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo de microondas de 10 mL se agregó 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (50 mg, 0.157 mmol) , ( ls , 3s ) -3-hidroxi-l- ( - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (73 mg, 0.1 88 mmol) y ( ls , 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4 - ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-113, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (73 mg, 0.1 88 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (3.6 mL) y agua (1.2 mL) , para dar una solución amarilla. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, después se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas por 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía de Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 100:0 a 0:100) después cromatografía de Biotage (diclorometano:metanol, elución de gradiente de 100:0 a 90:10) para dar el producto deseado como un sólido blanco (8 mg, 10% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDC13) d 7.1 8-7.36 (10H, m) , 4.91 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 3.40 (3H, s), 3.00 (2H, br s) , 2.77 (2H, br s), 1.12-1.52 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.19 min, M+H+ = 502.20.
Paso 3: 6- ( - ( ( ls , 3s ) -l-amino-3-hidroxiciclobut il ) fenil ) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-2 (3H) -ona En un matraz de fondo redondo de 10 mL se agregó (ls,3s)- -hidroxi-1- (4- ( 1-metil-2-oxo-7 -fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (5 mg, 9.97 µp???) en 1,4-dioxano (1 mL) para dar una solución incolora. A esta se agregó gota por gota HC1 4M en 1,4-dioxano (1 mL, 4.00 mmol) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición gota a gota de dietil éter (2 mL) y se agitó por 10 minutos para dar un precipitado blanco. Se permitió que las capas se asentaran y la solución sobrenadante se extrajo. El sólido se lavó dos veces más con dietil éter (2 mL) , se le permitió asentarse y se extrajo el solvente sobrenadante cada vez. El solvente restante se extrajo mediante concentración a sequedad bajo presión reducida, después se secó por congelamiento durante el fin de semana para dar el producto deseado como un sólido blanco (4 mg, 92% de rendimiento). 1H-R N (500 MHz, eOD) 6 7.53 (1H, s) , 7.38-7.45 (4H, m) , 7.24-7.32 (3H, m) , 7.18-7.24 (2H. m) , 4.93 (2H, s), 4.05 (1, quin) , 3.42 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m) , 2.37-2.48 (2H, m) . LC S (Método D) RT = 0.71 min, M+H+ = 402.20.
Ejemplo 98: 1- (4- (1- (difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] 1,2, 41triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) cielobutanamina Paso 1: { E )-( 1- ( -( 2- ( 2- ( 2 , 2-difluoroacetil ) hidrazono ) -7 -fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo 2 , 2-Difluoroacetato de etilo (0.43ml, 4.10 mmol) y monohidrato de hidrazina se calentaron a 60°C en N,N-dimet ilformamida (1 mi) por 30 minutos, para dar una solución incolora. A la solución previa se agregó (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.205mmol), a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 70°C por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el material crudo (lOOmg, rendimiento cuantitativo) se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método D) : RT = 1.37 min, M+l= 564.
Paso 2: ( 1- ( 4 - ( 1- ( difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [l,2,4]triazolo[4, 3-d] [1, ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de (E) - ( 1- ( 4- (2- ( 2- ( 2 , 2-difluoroacet il ) -hidrazono) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (80 mg, 0.142 mmol) en p-xileno (1 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 2% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del titulo (15 mg, 20%). LCMS (Método D) : RT = 1.529 min, M+l= 546.
Paso 3: 1- ( 4- ( 1- (difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (1- (difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [1, ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.073 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (8 mg, 65% de rendimiento) . LCMS (Método D) : RT = 0.803 min, M+l =446. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.20 (1H, s), 7.53-7.47 (3H, m) , 7.46-7.41 (2H, m) , 7.39-7.33 (3H, m) , 7.30-7.23 (2H, m) , 5.77 (2H, S), 2.83-2.70 (2H, m) , 2.63-2.53 (2H, m) , 2.30-2.19 (1H, m) , 2.06-1.90 (1H, m) .
Ejemplo 99: 7- (4-) 1-aminociclobutil) fenil) -2-metil-8-fenil-2,4-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] triazol [4 , 3-d] [1,4] oxazin-l-ona pirido [2, 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-de] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) cilobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , ] oxa zin-7 -il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (26 mg, 0.05 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó carbonato de potasio (21 mg, 0.15 mmol) y yoduro de metilo (10 µ?, 0.15 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (22 mg, 82%) . XH RMN (500 Hz, CDC13) : 8.50 (1H, s) , 7.25 (2H, d) , 7.20-7.19 (5H, m) , 7.15-7.12 (2H, m) , 5.21 (2H, s),5.00(lH, br s), 3.46 (3H, s), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 ( 1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 7- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -2-metil-8-fenil- 2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-de [1, 4] oxazin--ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil)-6-(4-( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido[2, 3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( 4- ( 2-metil-l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (26 mg, 0.05 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (18 mg, 56%). LCMS (método D) : RT = 0.764 min, -NH2 =409. 1ti R N (500 MHz, MeOD) : 8.56 (1H, s) , 7.45 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.33-7.31 (3H, m) , 7.24-7.23 (2H, m) , 5.43 (2H, s) , 3.53 (3H, s), 2.78-2.72 (2H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25-2.1 8 (1H, m) , 1.99-1.91 (1H, m) .
Ejemplo 100 : 1- (4- (8-fenil-l- (trifluorometil) -4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] oxazin-7-il) fenil) ciclo-butanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 8-fenil-l- (trifluorometil ) -4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una solución de (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (70 mg, 0.144 mol) y 2,2,2-trifluoroacetohidrazida (7.3mg, 0.057 mmol) en p-xileno (1 mi) se calentó a 150°C por 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (7 mg, 20%) . LCMS (Método D) : RT = 1.633 min, M+l= 564. H RMN (500 Hz, CDC13) : 7.96 (1H, s) , 7.36-7.27 (7H, m) , 7.21-7.17 (2H, m) , 5.63 (2H, s) , 2.55-2.40 (4H, m) , 2.14-1.98 (1H, m) , 1.88-1.78 (1H, m) , 1.37-1.20 (9H, bs) .
Paso 2j 1- (4- (8-fenil-l- (trifluorometil) -4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (8-fenil-l- (trifluorometil) -4H-pirido [ 2 , 3-b] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (7 mg, 0.012 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (1.5 mg, 26% de rendimiento) . LC S (Método D) : RT = 0.877 min, M+l =465. 1H-RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.02 (1H, s) , 7.50 (2H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.38-7.36 (3H, m) , 7.25 (2H, m) , 5.77 (2H, s) , 2.75-2.69 (2H, m) , 2.55-2.42 (2H, m) , 2.29-2.17 (1H, m) , 2.05-1.90 (1H, m) .
Ejemplo 101: 2- (7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-oxo-8-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-2- (4H) -il) acetonitrilo Paso 1: (1- (4- (2- (cianometil) -l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2.41triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, ] triazolo [ , 3-d] [ 1 , ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (70 mg, 0.14 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó carbonato de potasio (57 mg, 0.41 mmol) y bromoacetonitrilo (29 µ?, 0.41 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC> 4 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 35% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (45 mg, 60%) . XH R N (500 MHz, CDC13) : 8.43 (1H, s), 7.26-7.19 (7H, m) , 7.14-7.12 (2H, m) , 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s) , 4.72 (2H, s) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 2- ( 7- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -l-oxo-8-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [1, 2, ] triazolo [4 , 3-de] [1, 4 ] oxazin-2 (4H) -il) acetonitrilo Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3 -b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( - (2- (cianometil ) -l-oxo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (34 mg, 61%) . LCMS (Método D) : RT = 0.777 min, M-NH2 =434. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 8.54 (1H, s) , 7.45 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.33-7.31 (3H, m) , 7.24-7.23 (m, 2H) , 5.47 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H) , 2.59-2.53 (m, 2H) , 2.25-2.18 (m, 1H) , 1.99-1.91 (m, 1H) .
Ejemplo 102: 6- (4- (1-aminociclobutillfenil) -l-isobutil-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1 , ] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( l-isobutil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para (1- (4- (1- ( 2-cianoetil ) -2-???-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo, el 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.212 mmol) se hizo reaccionar con l-bromo-2-metilpropano (87mg, 0.636 mmol) para dar el compuesto del titulo (78mg) . LCMS (método D) RT= 1.73 min, M+H= 528.2 Paso 2j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-isobutil-7-fenil- lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [1, 4] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-1-propil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (50mg, 0.078 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (34.5mg) . 1H RMN (500 MHz , CH3OD) 7.57 (1H, s), 7.38-7.42 (4H, m) , 7.30-32 (3H, m) , 7.21-7.2 (2H, m) , 4.97 (2H, s), 3.92 (2H, d) , 2.73-2.79 (2H, m) , 2.54-2.60 (2H, m) , 2.22-2.25 (1H, m) , 2.13-2.16 (1H, m) , 1.95-1.99 (1H, m) , 1.0 (6H, d) . LCMS (método D) RT : 0.93, M+H+ = 428.2.
Ejemplo 103: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2 , 4-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- ( 3-oxo-8-fenil-2- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) - 2, -dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( l-oxo-8-fenil-2 , -dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (98 mg, 0.19 mmol) en DMF seca (2 mi) se agregó carbonato de potasio (79 mg, 0.57 mmol) y 2-bromo-l , 1 , 1-trifluoroetano (94 mg, 0.57 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a 80°C. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 27% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (45 mg, 40%) . 1ñ RMN (500 MHz, CDC13) : 8.47 (1H, s), 7.26-7.20 (7H, m) , 7.14-7.12 (2H, m) , 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s) , 4.38 (2H, q) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 7- ( 4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -8 -fenil-2- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil-2, 4-dihdro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazino-l-ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il ) metil ) -6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona, el (1- (4- (l-oxo-8-fenil-2- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.08 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (34 mg, 61%) . LCMS (Método D) : RT = 0.923 min, M-NH2 = 477. :H RMN (500 MHz, MeOD) : 8.43 (1H, s) , 7.34-7.28 (4H, m) , 7.21-7.20 (3H, m) , 7.13 -7.12 (2H, m) , 5.34 (2H, s) , 4.49 (2H, q) , 2.70 -2.62 (2H, m) , 2.4 9-2.43 (2H, m) , 2.15-2.08 (1H, m) , 1.91-1.77 (1H, m) .
Ejemplo 104: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil) -4 , 5-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] diazepin-2 (3H) -ona ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il ) amino) propanoato de etilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 6-cloro-5-nitro-3-fenilpiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1.03 g, 2.14 mmol) en EtOH (8 mi) se agregó trietilamina (1.49 mi, 10.72 mmol) y 3-aminopropanoato de etilo. HC1 (1.65 g, 10.72 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1.5 horas a 80°C bajo irradiación de microondas. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con AcOEt (3 x 15ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 30% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (1.2 g, cuantitativo) . ? RMN (500 MHz, CDC13) : 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.32 (2H, d) , 7.23-7.18 (5H, m) , 7.09-7.07 (2H, m) , 5.00 (1H, br s) , 4.12 (2H, q) , 3.98 (2H, q) , 2.71-2.68 (2H, t), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) , 1.20 (3H, t) .
Paso 2: ácido 3- (( 6- ( 4- ( 1- (( ter-butoxicarbonil ) amino) -ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il ) amino) propanoico A una solución de 3- (( 6- ( -( 1- ( (ter-butoxicarbonil) amino) ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il ) amino) propanoato de etilo (558 mg, 0.99 mmol) en THF (4 mi) se agregó NaOH 1 (4 mi, 4 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a 50°C. La capa orgánica se separó y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se usó directamente sin purificación.
Paso 3: ácido 3- (( 3-amino-6- ( - ( 1- (( ter-butoxicarbonil ) -amino) ciclobutil) fenil) -5-fenilpiridin-2-il ) amino) propanoico A una solución de ácido 3- ( (6- (4- (1- ( (ter-butoxicarbonil) amino) ciclobutil) fenil) -3-nitro-5-fenilpiridin-2-il) amino) propanoico (200 mg, 0.38 mmol) en THF (100 mL) se agregó Pd/C (4 mg, 0.04 mmol) . La mezcla resultante se purgó con nitrógeno y con H2 y después se agitó bajo H2 (2 bars) , durante toda la noche a la temperatura ambiente. La mezcla negra se filtró a través de celita, se enjuagó unas cuantas veces con THF (asegurándose de que la torta estuviera humedad en todo momento) , se secó sobre Na2S04 y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se usó directamente sin purificación.
Paso 4: (1- (4- (2-oxo-8-fenil-2, 3, , 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] diazepin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ácido 3- ( ( 3-amino-6- ( 4- ( 1- ( ( ter-butoxicarbonil) amino) ciclobutil) fenil) -5-fenilpiridin-2-il) amino) propanoico (100 mg, 0.20 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó EDC (153 mg, 0.80 mmol) y HOBT (122 mg, 0.796 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 55% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (68 mg, 71%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.38 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 7.72-7.12 (8H, m) , 7.01-6.99 (2H, m) , 5.00 (1H, s), 3.68-3.66 (2H, m) , 2.82-2.80 (2H, m) , 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 5j 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-lH— irido [2, 3-b] [1, ] diazepin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( 4- ( 2-oxo-8-fenil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , ] diazepin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (27 mg, 0.06 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (25 mg, 73%) . LCMS (Método D) : RT = 0.644 min, M+l = 385. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 7.47-7.43 (5H, m) , 7.27-7.25 (3H, m) , 7.16-7.14 (2H, m) , 3.78- 3.76 (2H, m) , 2.90-2.88 (2H, m) , 2.79-2.73 (2H, m) , 2.62-2.56 (2H, m) , 2.26 -2.22 (1H, m) , 1.99-1.95 (1H, m) .
Ejemplo 105: 6- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l-propil-lH-pirido[2,3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (2-oxo-7-fenil-l-propil-2, 3-ihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) enil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Siguiendo el procedimiento para (1- (4- (1- (2-cianoetil ) -2-???-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo, el 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (60mg, 0.127 mmol) se hizo reaccionar con 1-yodopropano (32.4mg, 0.191 mmol) para dar el compuesto del titulo (43mg) . XH RMN (500 MHz , CD3OD) : 7.53 (1H, s), 7.21-7.32 (9H, m) , 4.94 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.44-2.47 (4H, m) , 2.05-2.10 (1H, m) , 1.85-1.87 (1H, m) , 1.73-1.77 (2H, m) , 1.02-1.48 (9H, br) , 1.01 (3H, t) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -7-fenil-l-propil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l- aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( 1- (4- (2-oxo-7-fenil-1 -propil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (40mg, 0.078 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (16.5mg) . 1H RMN (500 MHz, CH3OD) 7.55 (1H, s), 7.41 (2H, d) , 7.38 (2H, d) , 7.32 (3H, m) , 7.24 (2H, m) , 4.96 (2H, s), 4.02 (2H, t) , 2.73-2.78 (2H, m) , 2.54-2.60 (2H, m) , 2.20-2.28 (1H, m) , 1.91-1.99 (1H, m) , 1.71-1.79 (2H, m) , 1.01 (3H, t) . LCMS (Método D) : RT = 0.79 min, M+H+ = 414.2.
Ejemplo 106 : 6- (4- (-1-aminociclobutil) fenil) -1- (3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2- (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (1- (3- ( ( 3-metiloxetan-3-il) metil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( - ( 2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (50 mg, 0.11 mmol) en DMF seca (1 mL) se agregó carbonato de potasio (44 mg, 0.32 mmol) y 3- ( clorometil ) -3-metiloxetano (38 mg, 0.32 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 2.5 horas a 80°C. Se agregó una solución saturada de NaHC03 y la mezcla se extrajo con AcOEt (3x) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 40% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (21 mg, 36%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.23-7.17 (8H, m) , 7.09-7.07 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 4.83 (2H, s) , 4.64 (2H, d) , 4.23 (2H, d) , 4.05 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79-1.65 (1H, m) , 1.36 (3H, s) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- ( 3-hidroxi-2- (hidroximetil) -2-metilpropil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( - ( 1- ( ( 3-metiloxetan-3-il)metil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (16 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (16 mg, 79%) . LCMS (Método D) : RT = 0.721 min, M+l =474. 1H RMN (500 MHz, MeOD) : 8.03 (1H, s), 7.44-7.38 (4H, m) , 7.30-7.24 (5H, m) , 4.96 (2H, s) , 4.11 (2H, s) , 3.47-3.41 (4H, m) , 2.77-2.72 (2H, m) , 2.59-2.53 (2H, m) , 2.25-2.21 (1H, m) , 1.98-1.94 (1H, m) , 0.92 (3H, s) .
Ejemplo 107: 7- (4- (1-Aminociclobutil) fenil-8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] riazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-1-il) fenil)metanol Paso 1: 2-Hidroxiacetohidrazida Glicolato de etilo (5g, 0.047 mol) y monohidrato de hidrazina (3.69, 0.071 mol) se calentaron a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno (3 x 50ml) para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso.
Esto se repitió tres veces. El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: ( 1- ( - ( 1- (hidroximetil ) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A suspensión de ( 1- ( - ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (250 mg, 0.51 3 mmol) y 2-hidroxiacetohidrazida (230mg, 2.56 mmol) en p-xileno (1.5 mi) se calentó a 150°C por 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (40 mg, 15%) . LCMS (Método D) : RT = 1.297 min, +l= 526. H RMN (500 MHz , CDC13) d 8.33 (1H, s) , 7.37-7.32 (2H, m) , 7.31-7.27 (5H, m) , 7.25-7.20 (2H, m) , 5.59 (2H, s), 5.06 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 2.53-2.43 (4H, m) , 2.14-2.02 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) , 1.45-1.27 (9H, bs) .
Paso 3j 7- (4- ( l-Aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) fenil) metanol (1- (4- (1- (Hidroximetil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5 mg, 9.51 µp???) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (2.5 mg, 60% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.747 min, M+l =436\ XH-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.49 (1H, s) , 7.42-7.36 (2H, d) , 7.34-7.29 (2H, d) , 7.26-7.20 (3H, m) , 7.19-7.14 (2H, m) , 5.60 (2H, s) , 4.90 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m) , 2.53-2.43 (2H, m) , 2.20-2.08 (1H, m) , 1.93-1.82 (1H, m) , 2.01-1.92 (1H, m) .
Ejemplo 108: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-3 , 4-dihidropirido [3 , 2-d]pirimidin-2 (1H) -ona Paso 1: 1- (4- (3-metil-2-oxo-7-fenil-l, 2, 3, 4-tetrahidropirido [ 2 , 3-b] pirazin-6-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (71 mg, 0.15 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó carbonato de potasio (21 mg, 0.15 mmol) y yoduro de metilo (9.4 µ?, 0.15 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se agregaron carbonato de potasio (42 mg, 0.30 mmol) y yoduro de metilo (18.8 µ?, 0.30 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hr a la temperatura ambiente.
Se agregaron carbonato de potasio (146 mg, 1.05 mmol) y yoduro de metilo (66 µ?, 1.05 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 4 hr a 60°C. Se agregó solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (31 mg, 42%). LCMS (Método D) : RT = 1.437 min, M+H+ = 485. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.25-7.38 (7H, m) , 7.20-7.25 (2H, m) , 7.16 (1H, s), 5.47 (1H, br s), 5.10 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.25-2.70 (4H, br m) , 2.00-2.13 (1H, m) , 1.75-1.85 (1H, m) , 1.10-1.40 (9H, br) .
Paso 2: 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -l-metil-7 -fenil- 3, 4 -dihidropirido [3, 2-de] pirimidin-2 (1H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il ) metil ) -6- ( - (1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona, el 1- (4- (l-metil-2-oxo-7-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (31 mg, 0.064 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (5 mg, 20%). LCMS (Método D) : RT = 0.763 min, M-NH2 = 368. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.20-7.40 (10H, m) , 4.62 (2H, s) , 3.30 (3H, s), 2.48-2.13 (2H, m) , 2.20-2.35 (2H, m) , 2.00-2.13 (1H, m) , 1.70- 1.80 (1H, m) .
Ejemplo 109: 6- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -1 , 3-bis (2-fluoroetil) -7-fenil-3 , 4-dihidropirido [3 , 2-d]pirimidin-2 (1H) - Paso 1: (1- (4- (1, 3-bis (2-fluroetil) -2-oxo-7-fenil- 1,2,3, 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-7-fenil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (41 mg, 0.09 mol) en DMF seca (1 mi) a la temperatura ambiente se agregó hidruro de sodio (3.5 mg, 0.09 mmol) y 1-fluoro-2-yodoetano (7.6 µ?, 0.09 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por lh a la temperatura ambiente. Se agregaron hidruro de sodio (3.5 mg, 0.09 mmol) y 1— fluoro—2—yodoetano (7.6 ul, 0.09 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por lh a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 5ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 35% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (30 mg, 61%) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.24 (1H, s), 7.20-7.17 (7H, m) , 7.12-7.10 (2H, m) , 4.96 (1H, br s) , 4.74 (2H, s) , 4.72 (2H, dt), 4.62 (2H, dt) , 4.12 (2H, dt) , 3.71 (2H, dt) , 2.52-2.20 (4H, m) , 2.00-1.95 (1H, m) , 1.79 -1.65 (1H, m) , 1.40-1.10 (9H, br) .
Paso 2j 6- (4 - ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1, 3-bis [2-fluoroetil ) -7-fenil-3, 4-dihidropirido [ 3, 2-d] pirimidin-2 ( 1H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil- lH-pirido [2,3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- (1, 3-bis (2-fluoroetil) -2-oxo-7 -fenil- 1, 2,3, 4-tetrahidropirido [3, 2-d] pirimidin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (5 mg, 27%) . LCMS (Método D) : RT = 0.872 min, M-NH2 = 446. XH RMN (500MHz, MeOD) : 7.52 (1H, s), 7.45-7.39 (4H, m) , 7.32-7.30 (3H, m) , 7.24-7.22 (2H, m) , 4.81-4.77 (4H, m) , 4.68 (2H, dt), 4.28 (2H, dt), 3.83 (2H, dt), 2.81-2.75 (2H, m) , 2.63-2.57 (2H, m) , 2.26 -2.24 (1H, m) , 1.99-1.97 (1H, m) .
Ejemplo 110: 1- (4- (l-ciclopropil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2 , 4] riazolo [4 , 3-d] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso lj (1- (4- (l-ciclopropil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, ] triazolol4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A suspensión de (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (150 mg, 0.308 ramol) y ciclopropanocarbohidrazida (41 mg, 0.410 mmol) en p-xileno (1.5 mi) se calentó a 150°C por 20 minutos, bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (36 mg, 32%) . LC S (Método D) : RT = 1.457 min, M+l= 536. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : 8.24 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m) , 7.24-7.1 9 (2H, m) , 5.57 (2H, s), 2.55-2.40 (4H, m) , 2.12-2.05 (1H, m) , 1.87-1-78 (1H, m) , 1.43-1.31 (9H, bs), 1.34-1.29 (3H, m) , 1.23-1.17 (2H, m) .
Paso 2j 1- (4- (l-ciclopropil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7 -i 1 ) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (l-Ciclopropil-8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato ter-butilo (36 mg, 0.012 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (24 mg, 82% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.747 min, M+l =436. 1H-RMN (500 MHz , CD30D) 8.48 (1H, s) , 7.53-7.47 (2H, m) , 7.45-7.41 (2H, d) , 7.38-7.33 (3H, m) , 7.32-7.26 (2H, m) , 5.66 (2H, s), 2.82-2.72 (2H, m) , 2.63-2.55 (2H, m) , 2.44-2.36 (1H, m) , 2.30-2.19 (1H, m) , 2.01-1.92 (1H, m) , 1.28-1.17 (4H, ddd traslapado) .
Ejemplo 111: 7- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -1 , 5-dimetil-8-fenil-4,5-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1 , 4] diazepin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (1, 5-dimetil-2-oxo-8-fenil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] diazepin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de (1- (4- (2-oxo-8-fenil-2 , 3, 4, 5-tetrahidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] diazepin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (41 mg, 0.09 mmol) en D F seca (1 mL) se agregaron carbonato de potasio (117 mg, 0.85 mmol) y yoduro de metilo (53 µ?, 0.85 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó 1 hora a 80°C. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 60% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (15 mg, 35%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.32-7.28 (3H, m) , 7.21-7.18 (5H, m) , 7.1 2-7.1 0 (2H, m) , 4.94 (1H, br s), 3.65 (2H, t) , 3.28 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.61-2.59 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 7- ( 4- ( 1-aminociclobutil) fenil ) -1 , 5-dimetil-8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] diazepin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3 -b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( - ( 1 , 5-dimetil-2-oxo-8-fenil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] diazepin-7-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (12 mg, 64%) . LCMS (Método D) : RT = 0.880 min, M+l = 413. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.65 (1H, s), 7.53 (2H, d) , 7.39 (2H, d) , 7.31-7.28 (3H, m) , 7.24-7.22 (2H, m) , 3.73 (2H, t) , 3.37 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.81-2.75 (2H, m) , 2.68 (2H, t) , 2.61-2.55 (2H, m) , 2.25-2.18 (1H, m) , 1.99-1.91 (1H, m) .
Ejemplo 112: 1- (4- (-l-isopropil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) cdclobutanamina Paso 1: Isobutirohidrazida Etilisobut irato (5g, 0.043 moles) y monohidrato de hidrazina (3.2g, 0.065 mol) se calentaron a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno (3 x 100ml) para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso. El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 2: (1- (4- (l-isopropil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-de] [1, ] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A suspensión de ( 1- ( 4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (150 mg, 0.308 mraol) e isobutirohidrazida (28mg, 0.308 mmol) en p-xileno (1.5 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (28 mg, 17%) . LCMS (Método D) : RT = 1.497 min, M+l= 538. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 7.85 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m) , 7.28 (2H, m) , 7.24-7.1 9 (2H, m) , 5.56 (2H, s) , 3.46-3.36 (1H, m) , 2.57-2.39 (4H, m) , 2.13-2.02 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) , 1.57-1.53 (6H, d) , 1.44-1.29 (9H, bs) .
Paso 3j 1- (4- (l-isopropil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-i1 ) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (l-Isopropil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (24 mg, 0.045 mmol) se disolvió en TFA (1 mi) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (18 mg, 92% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.815 min, M+l =438. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.18 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, m) , 7.45-7.41 (2H, d) , 7.38-7.34 (3H, m) , 7.31-7.26 (2H, m) , 5.64 (2H, s) , 2.82-2.72 (2H, m) , 2.63-2.54 (2H, m) , 2.30-2.19 (1H, m) , 2.02-1.92 (1H, m) , 1.51 (6H, d) .
Ejemplo 113 : 6- (4- ( (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-me ilciclobu il) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 2- ( ( 5-bromo-3-nitropiridin-2-il ) oxi ) acetato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio (5.31 g, 133 mmol) en 1,4-dioxano (250 mi), se agregó gota por gota glicolato de etilo (12.56 mi, 133 mmol) durante un periodo de 30 minutos asegurándose que la temperatura se mantuviera por debajo de 30°C. La suspensión espesa resultante se agitó a la temperatura ambiente por 15 minutos. En un matraz de fondo redondo separado de 11 se agregó 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (21 g, 88 mmol) en 1,4-dioxano (150 mi) para dar una solución café. La suspensión de hidruro de sodio y glicolato de etilo se agregó gota por gota durante un periodo de 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante toda la noche.
La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 10% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (11.89, 44%) . H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.48 (1H, s) , 8.42 (1H, s) , 5.07 (2H, s), 4.28-4.24 (2H, q) , 1.31-1.28 (3H, t) .
Paso 2: 2- (( 3-nitro-5-fenilpiridin-2-il ) oxi ) acetato de etilo En un matraz de fondo redondo de 11 se agregó 2-(5-bromo-3-nitropiridin-2-iloxi ) acetato de etilo (18.33 g, 60.1 mmol), ácido fenilboronico (10.99 g, 90 mmol), trifenilfosfina (4.73 g, 18.02 mmol) y fluoruro de cesio (45.6 g, 300 mmol) en 1,2-dimetoxietano (300 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 30 minutos. Se agregó acetato de paladio(II) (2.023 g, 9.01 mmol) se agregó y la mezcla se calentó a 75°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido café. Esto se volvió a disolver en diclorometano, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido café, El residuo crudo se purificó via cromatografía Biotage (gradiente 5% a 60% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (6.99, 38%) . XH RMN (500 Hz, CDC13) d 8.58 (1H, s), 8.56 (1H, s) , 7.59-7.52 (2H, m) , 7.48-7.46 (2H, m) , 7.45-7.43 (1H, m) , 5.13 (2H, s), 4.30-4.26 (2H, q) , 1.33-1.30 (3H, t) .
Paso 3: 7-Fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó 2- (3-nitro-5-fenilpiridin-2-iloxi ) acetato de etilo (4.6 g, 15.22 mmol) en ácido clorhídrico, 37% (40 mi) , para dar una suspensión amarilla. La mezcla se enfrió a 0-5°C, seguido por la adición gota a gota de polvo de estaño (9.94 g, 84 mmol) . La adición resultó ser exotérmica. Se debe tener cuidado mientras se agrega. La mezcla se suspendió entonces, se agitó a la temperatura ambiente por otros 30 minutos hasta que se detuvo la formación de espuma. La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (800ml) . El precipitado blanco se aisló mediante filtración, se lavó con agua (100 mi) y se succionó en seco para dar un sólido blanco. El sólido se mezcló con tolueno (3 x 30 mi) para dar un sólido blanco como el compuesto del título (2.6g, 77%) . XH RMN (500 MHz , (CD3)2SO) d 10.41 (1H, s), 8.10 (1H, s) , 7.59 (2H, d) , 7.49-7.42 (2H, t), 7.39-7-38 (1H, d) , 4.83 (2H, s) .
Paso 4: 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona En un frasco de microondas de 10ml se agregó 7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (50 mg, 0.221 mmol) y N-bromosuccinimida (78.6 mg, 0.441 mmol) en dimetilformamida (1 mi) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (10ml) . La solución orgánica se lavó con agua (2 x 10ml) y salmuera (2 x 10ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó vía cromatografía Biotage (gradiente 0% a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (61mg, 90%) . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.48-7.32 (5H, m) , 7.12 (1H, s) , 4.82 (2H, s) .
Paso 5: 2- ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( - ( l-metil-2-???-7 -fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6- il) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona En un tubo de microondas de 10 mL se agregó 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona (32 mg, 0.100 mmol), 2- ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (46 mg, 0.105 mmol) y carbonato de sodio (21 mg, 0.201 mmol), en una mezcla de 1,4-dioxano (3.50 mL) y agua (1.20 mL) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos seguido por la adición de tetraquis (trifenilfosfino) paladio ( 0 ) (12 mg, 10.03 µp???) . La mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas por 15 minutos. Se agregó 2- ( (Ir, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1 , 3,2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona adicional (24 mg, 0.055 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (12 mL) , se lavó con agua (10 mL) , salmuera (10 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (18 mg, 33% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.74 (2H, dd) , 7.66 (2H, dd) , 7.51 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.22-7.29 (4H, m) , 7.15-7.20 (2H, m) , 4.87 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.32 (2H, d) , 3.09 (2H, d) , 1.40 (3H, s) . LCMS (Método D) RT = 1.30 min, M+H+ = 546.00.
Paso 6j 6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil ) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 2- ( (lr, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) isoindolino-1,3-diona (18 mg, 0.033 mmol) y monohidrato de hidrazina (8 µ?, 0.165 mmol) en etanol (1650 µ?) para dar una solución amarilla. Esta se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 5 horas, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente. De agrego monohidrato de hidrazina adicional (16 MI, 0.330 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C bajo irradiación de microondas por 10 minutos, después a 120°C bajo irradiación de microondas por 20 minutos. Se agregó monohidrato de hidrazina adicional (16 Mi, 0.330 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas por 60 minutos. El precipitado resultante se extrajo mediante filtración y se lavó bien con etanol. Los filtrados combinados se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blanco. Estos se purificaron en una columna de captura y liberación SCX y se secaron por congelamiento para dar el producto deseado como un sólido blanco (10 mg, 73% de rendimiento) . 1H-RMN (500 Hz, MeOD) d 7.52 (1H, s), 7.20-7.35 (9H, m) , 4.94 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (2H, d) , 2.39 (2H, d) , 1.55 (3H, s) . LCMS (Método D) RT = 0.67 min, M+H+ = 416.20.
Ejemplo 114; 7- (4- (1-aminociclobu il) fenil) -l-metil-8-fenil-4,5-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1 , ] diazepin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( l-metil-2-oxo-8-fenil-2 , 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]diazepin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- ( 2-oxo-8-fenil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] diazepin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (53 mg, 0.11 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (4.4 mg, 0.11 mmol) y yoduro de metilo (6.9 µ?, 0.11 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 57% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (21 mg, 38%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.39 (1H, s), 7.27-7.23 (7H, m) , 7.16-7.14 (2H, m) , 5.04 (1H, s), 4.91 (1H, br S) , 3.88 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10 -2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 7- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] diazepin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3 -b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona, el ( 1- ( 4- ( l-metil-2-oxo-8-fenil- 2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-pirido [2,3-b] [ 1 , 4 ] diazepin-7-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (21 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (19 mg, 72%) . LCMS (Método D) : RT = 0.806 min, M+l = 399. XH RMN (500 MHz, MeOD) : 7.65 (1H, s), 7.47 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.29-7.25 (3H, m) , 7.20-7.19 (2H, m) , 3.86-3.84 (4H, m) , 3.41 (3H, s) , 2.79 -2.73 (4H, m) , 2.61-2.55 (2H, m) , 2.25-2.18 (1H, m) , 1.99-1.91 (1H, m) .
Ejemplo 115: 1- (4- (l-isobutil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] riazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: 3-Met ilbutanohidrazida Valerato de etilo (59, 0.038 mol) y monohidrato de hidrazina (2.89, 0.057 mol) se calentaron a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno (100ml x 3) para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso. Esto se repitió tres veces. El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2j (1- (4- (l-isobutil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A suspensión de (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (200 mg, 0.41 0 mmol) y 3-metilbutanohidrazida (47mg, 0.410 mmol) en p-xileno (1.5 mi) se calentó a 150 °C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (15 mg, 5%) . LCMS (Método D) : RT = 1.5687 min, M+l= 552. 1ñ RMN (500 MHz, CDC13) : 7.80 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m) , 7.30-7.27 (2H, m) , 7.23-7.19. (2H, m) , 5.57 (2H, s), 2.98 (2H, d) , 2.54-2.41 (4H, m) , 2.33-2.24 (1H, m) , 2.13-2.01 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) , 1.44-1.26 (9H, bs) , 1.11 (6H, d) .
Paso 3: 1- (4- (l-isobutil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutanamina (l-(4- (l-Isobutil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1, 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (7 mg, 0.013 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mL) ; se agregó TFA (1 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida . El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (4 mg, 68% de rendimiento) . LCMS (Método D) : RT = 0.844 min, M+l= 452. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.07 (1H, s), 7.52-7.45 (2H, d) , 7.44-7.40 (2H, d) , 7.38-7.33 (3H, m) , 7.31-7.26 (2H, m) , 5.66 (2H, s) , 3.11 (2H, d) , 2.81-2.68 (2H, m) , 2.61-2.45 (2H, m) , 2.32-2.17 (1H+ 1H, 2 m) , 2.02-1.87 (1H, m) , 1.10 (6H, d) .
Ejemplo 116: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -N,N-dimetil-8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-de] [1 , 4] oxazin-1-amina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- (dimetilamino) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo una mezcla de 1- ( 4- ( l-bromo-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil-carbamato de ter-butilo (41 mg, 0.071 mmol), clorhidrato de dimetilamina (58.2 mg, 0.714 mmol), y trietilamina (0.099 mi, 0.714 mmol) en NMP (1 mi) se calentó a 130 grados por 50 min bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con DCM (8ml) y agua (8ml). La fase orgánica se lavó con agua (8mlx3) y salmuera (5ml) . Se concentró y se purificó mediante una columna eluida con MeOH/DCM (0-4%) para dar el producto (8mg) . 1ti RMN (500 MHz , CDC13) 8.15 (s, 1H) , 7.15-7.34 (m, 9H) , 5.51 (s, 2H) , 5.01 (s, 1H), 2.95 (s, 6H) , 2.4-2.5 (m, 4H) , 2.0-2.15 (m, 1H) , 1.75-1.85 (m, 1H) , 1.2-1.35 (m, 9H) .
Paso 2: 7- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil) -N, N-dimetil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] ~, 4 ] oxazin-1-amina Siguiendo el procedimiento para 3-(6-(4-(l-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) propanonitrilo, el ( 1- ( - ( 1- (cianometil ) -3-(metoximetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (8mg, 0.01 5 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (5.5mg). ¾ RMN (500 MHz, CH30D) 8.26 (s, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H), 7.35 (m, 3H) , 7.26 (m, 2H) , 5.6 (s, 2H) , 2.96 (s, 6H) , 2.7-2.8 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H) , 2.2-2.3 (m, 1H) , 1.9-2.0 (m, 1H) , LCMS (Método D) : RT = 0.77 min, M+H+ = 439.2.
Ejemplo 117 : 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-fluoroetil) -8-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] diazepin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- (2-fluoroetil ) -2-oxo-8-fenil-2 , 3 , , 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] diazepin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A una solución de ( 1- ( 4- (2-oxo-8-fenil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] diazepin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (101 mg, 0.21 mmol) en DMF seca (1 mi) se agregó hidruro de sodio (12 mg, 0.32 mmol) y 1-fluoro-2-yodoetano (27 VI, 0.32 mmol) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó por 1 hora a la temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0 a 100% de EtOAc en ciclohexano) para dar el compuesto del título (52 mg, 47%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.62 (1H, s) , 7.31-7.22 (7H, m) , 7.16-7.14 (2H, m) , 5.01 (1H, s) , 4.75 (1H, br s), 4.74 (2H, dt) , 4.07 (2H, dt), 3.92-3.88 (2H, m) , 2.73 (2H, t) , 2.55-2.25 (4H, m) , 2.10-2.03 (1H, m) , 1.86-1.78 (1H, m) , 1.44-1.15 (9H, br) .
Paso 2: 7- ( - ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -1- ( 2-fluoroetil ) -8-fenil- , 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] diazepin-2 (3H) -ona Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil)-6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, el (1- (4- (1- (2-fluoroetil) -2-oxo-8-fenil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] diazepin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.03 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del título (12 mg, 64%) . LCMS (Método D) : RT = 0.808 min, M+l = 431. :H RMN (500 MHz, MeOD) : 7.76 (1H, s) , 7.48 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.29-7.25 (3H, m) , 7.20-7.18 (2H, m) , 4.67 (2H, dt) , 4.1 6 (2H, dt) , 3.88-3.86 (2H, m) , 2.79 -2.73 (4H, m , 2.61-2.55 (2H, m) , 2.25-2.18 (1H, m) , 1.99-1.91 (1H, m) .
Ejemplo 118: 1- (4- (8-fenil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -4H- pirido[2,3-b] [1 ,2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: 3, 3, 3-Trifluoropropanohidrazida 3, 3, 3-Trifluoropropanoato de etilo (2.59, 0.016 mol) y monohidrato de hidrazina (1.29, 0.024 mol) se calentaron a reflujo por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno (100ml x 3) para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso.
El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: ( 1- ( 4 - ( 8-fenil-l- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -4H- pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A suspensión de ( 1- ( 4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH- pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (250 mg, 0.513 mmol) y 3,3,3- trifluoropropanohidrazida (145mg, 1.205 mmol) en p-xileno (2 mi) se calentó a 150 °C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (38 mg, 13%) . LCMS (Método D) : RT = 1.499 min, M+l= 578. 1 RMN (500 MHz, CDC13) : 7.84 (1H, s) , 7.36-7.32 (5H, m) , 7.31-7.28 (2H, m) , 7.23-7.18 (2H, m) , 5.60 (2H, s) , 4.12 (2H, q) , 2.52-2.42 (4H, m) , 2.12-2.01 (1H, m) , 1.87-1.78 (1H, m) , 1.44-1.26 (9H, bs) .
Paso 3j 1- (4 - (8-fenil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [1, ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (8-Fenil-l- (2, 2, 2-trifluoroetil) -4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.043 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi); se agregó TFA (1 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (16 mg, 77% de rendimiento) . LCMS (Método D) : RT = 0.791 min, M+l= 478. 1H-RMN (500 MHz , CD3OD) d 8.19 (1H, s), 7.52-7.48 (2H, d) , 7.45-7.42 (2H, d) , 7.38-7.34 (3H, m) , 7.31-7.27 (2H, m) , 5.69 (2H, s), 4.47 (2H, q) , 2.82-2.73 (2H, m) , 2.64-2.54 (2H, m) , 2.31-2.19 (1H, m) , 2.02-1.92 (1H, m) .
Ejemplo 119: 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4H- pirido [2 , 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazino-l-carboxamida Paso 1: Carboxilato de etilhidrazina Oxalato de dietilo (5g, 0.042 mol) y monohidrato de hidrazina (2.89, 0.057 mol) en etanol (3ml) se calentaron a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno (100ml x 3) para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso. El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional .
Paso 2: 7- ( 4- ( 1- (( ter-butoxicarbonil ) amino) -ciclobutil ) -fenil) -8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1, ] oxazin-l-carboxilato de etilo Una suspensión de ( 1- ( 4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (250 mg, 0.51 3 mmol) y carboxilato de etilhidrazina (271 mg, 2.05 mmol) en p-xileno (2 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas . La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatogra ía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 30% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (38 mg, 13%) . LCMS (Método D) : RT = 1.531 min, M+l= 568.
Paso 3j (1- (4- (l-carbamoil-8-fenil-4H-piridol2, 3-bl [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo A suspensión de 7- (4- (1- ( (t'er-butoxicarbonil) -amino) ciclobutil) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4]-triazolo [ , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-carboxilato de etilo (70 mg, 0.123 mmol) y cloruro de amonio (lOmg, 0.19 mmol) en hidróxido de amonio (1 mi) se calentó a 100°C por 10 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 10% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (38 mg, 13%) . LCMS (Método D) : RT = 1.347 min, +1= 539. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 9.10 (1H, s), 7.47-7.40 (1H, bs), 7.40-7.37 (2H, d) , 7.32-7.27 (6H, m) , 5.59 (2H, s), 2.59-2.39 (4H, m) , 2.14-2.01 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) , 1. 4-1.33 (9H, bs) .
Paso 4j 7- (4- ( l-aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazino-l-carboxamida (1- (4- (l-Carbamoil-8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (10 mg, 0.019 mmol) se disolvió en diclorometano (0.5 mi); esta solución se agregó a un cartucho de captura de liberación scx-2 (lg), precalibrado usando metanol (1 5ml) y diclorometano (1 5ml) . Después de permitir el enlazamiento por 15 horas, la columna se lavó con metanol (6ml) y después el se luyó el producto amoniaco 7M en metanol (4ml x 2) . Las fracciones de producto combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el producto deseado como un sólido blanco (5 mg, 61% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.695 min, M+l= 440. """H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.80 (1H, s), 7.27-7.24 (4H, bs), 7.22-7.17 (3H, m) , 7.16-7.13 (2H, m) , 5.57 (2H, s), 2.49-2.38 (2H, m) , 2.19-2.1 0 (2H, m) , 2.03-1.92 (1H, m) , 1.71-1.60 (1H, m) .
Ejemplo 120: 1- (4- (1-fluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenilciclobutanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 1- ( fluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1, ] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de ( 1- ( 4- ( 1- (hidroximetil ) -8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [ 1 , 2 , ] triazolo [ , 3-d] [ 1 , ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (40 mg, 0.019 mmol) , trietilamina (2.65ml, 0.019 mmol) y DexoFluor® (50% en THF, 21.05mg, 0.048 mmol) en diclorometano (1 mi) se calentó a 30°C por 15 horas. La mezcla de reacción resultante e desactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano (10ml x 3) . Las carpas orgánicas combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (38 mg, 13%) . LCMS (Método D) : RT = 1.439 min, M+l= 528. ?? RMN (500 MHz, CDC13) : 8.01 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m) , 7.24-7.20 (2H, dd) , 5.83 (2H, s), 5.73 (1H, s), 5.64 (1H, s) , 2.54-2.41 (4H, m) , 2.12-2.02 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) , 1.43-1.30 (9H, bs) .
Paso 2: 1- (4- (1- (fluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (1- (Fluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [2,4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (3 mg, 5.69 µ????) se disolvió en diclorometano (1 mi); se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (1.5 mg, 61% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.774 min, M+l= 428. 1H-RMN (500 Hz, CD3OD) 6 8.03 (1H, s) , 7.41-7.35 (2H, d) , 7.34-7.29 (2H, d) , 7.27-7.23 (3H, m),7.21-7.15 (2H, m) , 5.86 (1H, s) , 5.75 (1H, s), 5.64 (2H, s) , 2.71-2.58 (2H, m), 2.49-2.37 (2H, m) , 2.18-2.07 (1H, m) , 1.91-1.79 (1H, m) .
Ejemplo 121 : 1- (4- (1- (2-metoxietil) -8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1.2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1; ( 1- ( 4- ( 1- (2-metoxietil) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una suspensión de ( 1- ( - ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.205 mmol) y 3-metoxipropanohidrazida (48mg, 0.410 mmol) en p-xileno (2 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (33 mg, 30%) . LCMS (Método D) : RT = 1.414 min, +l= 554. 1H RMN (500 MHz, CDC13) d 8.16 (1H, s), 7.27-7.36 (7H, m) , 7.23-7.18 (2H, m) , 5.60 (2H, s), 3.99 (2H, t) , 3.43 (3H, s), 3.38 (2H, t) , 2.57-2.40 (4H, m) , 2.12-2.01 (1H, m) , 1.87-1.77 (1H, m) , 1.49-1.27 (9H, bs) .
Paso 2: 1- ( 4- ( 1- (2-metoxietil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7 -i 1) fenil ) ciclobutanamina (1- (4 - (1- (2-Metoxietil) -8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.022 mmol) se disolvió en diclorometano (0.5 ml) ; se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a seguedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo suspendió entonces en dietil éter (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (5 mg, 50% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.741 min, M+l= 454. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 8.40 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, d) , 7.46-7.41 (2H, d) , 7.38-7.34 (3H, m) , 7.32-7.26 (2H, dd) , 5.65 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.35 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m) , 2.63-2.54 (2H, m) , 2.30-2.19 (1H, m) , 2.04-1.93 (1H, m) .
Ejemplo 122: 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-3-il) -4H-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclob tanamina Paso 1: ( 1- ( 4- ( 8-fenil-1- (piridin-3-il ) -4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4]triazolo[4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una suspensión de ( 1- ( - ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.205 mmol) y idrazida de ácido nicotinico (84mg, 0.308 mmol) en p-xileno (2 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (33 mg, 25%) . LC S (Método D) : RT = 1.364 min, M+l= 573. XH RMN (500 Hz, CDC13) : 9.00 (1H, d) , 8.87 (1H, dd) , 8.10 (1H, d ) , 7.56 (1H, dd) , 7.36-7.27 (5H, m) , 7.24-7.17 (3H, m) , 6.99-6.93 (2H, m) , 5.67 (2H, s), 2.56-2.39 (4H, m) , 2.13-2.01 (1H, m) , 1.88-1.75 (1H, m) , 1.49-1.26 (9H, bs) .
Paso 2: - ( 4- ( 8-fenil-l- (piridin-3-il) -4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (8-Fenil-l- (piridin-2-il) -4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.026 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi); se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (8 mg, 56% de rendimiento) . LCMS (Método A) RT = 3.73 min, M+l= 474. 1ti RMN (500 MHz, CDC13) : 8.99 (1H, d) , 8.86 (1H, dd) , 8.30 (1H, dt), 7.75 (1H, dd) , 7.48 (2H, d) , 7.42 (2H, d) , 7.37 (1H, s), 7.31-7.20 (3H, m) , 7.01 (2H, d) , 5.78 (2H, s), 2.83-2.72 (2H, m) , 2.63-2.54 (2H, m) , 2.30-2.17 (1H, m) , 2.05-1.90 (1H, m) .
Ejemplo 123: 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-4-il) -4H-pirido [2 , 3-b [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1; ( 1- ( 4- ( 8-fenil-1- (piridin- -il ) -4H-pirido [2 , 3-b] [1,2, 4]triazolo[4,3-d] [ 1 , 4 ] oxazin- -il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo A suspensión de (1- (4- (7-fenil-2-tioxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbaraato de ter-butilo (100 mg, 0.205 mmol) y hidrazida de ácido isonicotinico (127mg, 0.923 mmol) en p-xileno (2 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (14 mg, 12%) . LCMS (Método A) : RT = 6.28 min, M+l= 573. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.90 (2H, d) , 7.70 (2H, d) , 7.38 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, d) , 7.31-7.27 (2H, d) , 7.25-7.18 (3H, m) , 6.98-6.93 (2H, dd) , 5.66 (2H, s), 2.55-2.41 (4H, m) , 2.14-2.01 (1H, m) , 1.88-1.78 (1H, m) , 1.46-1.24 (9H, bs) .
Paso 2: 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-4-il) -4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina (1- (4- (8-Fenil-l- (piridin-4 -il ) -4H-pirido [ 2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (14 mg, 0.024 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) ; Se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a- sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 87% de rendimiento) . LCMS (Método A) RT = 3.66 min, M+H+= 474. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.77 (2H, d) , 8.79 (2H, d) , 7.41 (2H, d) , 7.33 (1H, s), 7.32 (2H, d) , 7.18-7.13 (3H, m) , 6.96 (2H, dd) , 5.66 (2H, s), 2.70-2.61 (2H, m) , 2.52-2.43 (2H, m) , 2.1 9-2.08 (1H, m) , 1.92-1.82 (1H, m) .
Ejemplo 124: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (piridin-3-il) -lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 41 oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 6, 7-dibromo-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 7-Bromo-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona (1.5g, 6.55mmol) y NBS (5.83, 32.7mmol) se calentaron a 80°C en DMF (30ml) por 2 horas. La mezcla de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (30ml) y agua (30ml) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo fresco (50ml x 3) y las capas orgánicas combinadas lavaron con salmuera (50ml), se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.69, 79%) . este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método D) : RT = 0.91 min, M+l= 309.
Paso 2: 6.7-dibromo-l-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 (3H) -ona 6, 7-Dibromo-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (1.5g mg, 4.88mmol), carbonato de potasio (2.029, 14.61mmol) y yoduro de metilo (2.07, 14.61mmol) se agitaron en DMF (35 mi) a la temperatura ambiente por una hora. La mezcla de reacción resultante se desactivó con agua (100ml) y se extrajo con acetato de etilo (100ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100ml), salmuera (100ml) y se secaron con Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (1.3g, 83%). Este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método D) RT 1.053 min, M+l =322. 1H-RMN (500 MHz , CD3OD) d 7.41 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.35 (3H, s).
Paso 3: (1- (4- (trimetilestanil) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo ( 1- (4-Bromofenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (5.459 mg, 13.36mmol) se disolvió en tolueno anhidro (250ml). La solución se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos. Se agregó tetraquistrifenilfosfino paladio (0) (3.099, 2.67mmol) y la mezcla de reacción resultante se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos. A la mezcla previa se agregó hexametildiestaño (6.579, 4.19ml, 20.05 mmol) predisuelto en tolueno anhidro (30ml). La mezcla de reacción resultante se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos y se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de celita, usando acetato de etilo fresco para lavar la torta. El filtrado se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 90% de acetato de etilo en n-hexanos; TLC teñida con KMn04) para dar el compuesto del título (1.29, 22%). 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.53-7.36 (4H, m) , 2.60-2.47 (4H, m) , 2.13-2.03 (1H, m) , 1.90-1.78 (1H, m) , 1.47-1.27 (9H, br) .
Paso 4: ( 1- ( 4- ( 7-bromo-l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo 6, 7-Dibromo-l-metil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona (0.628 g, 1.951 mmol) y l-(4- ( trimetilestanil ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (1.2 g, 2.93 mmol) se disolvieron en DMF (10ml) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 30 minutos.
Se agrego cloruro de Bis (dimetilfosfino) paladio ( IV) (0.1379, 0.195 mmol) a la temperatura ambiente. La reacción resultante se desgasificó y se calentó a 80°C. La mezcla de reacción se desactivó con agua (80ml); la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (80ml x 3) ; las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (80ml x 2) y salmuera (80ml x 2) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 70% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (400mg, 42%) .1 ¾ RMN (500 MHz, CDC13) : 7.73-7.56 (2H, m) , 7.56-7.46 (3H, m) , 4.88 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.68-2.49 (4H, m) , 2.20-2.04 (1H, m) , 1.94-1.80 (1H, m) , 1.47-1.27 (9H, br s) . 1 Esta fue una mezcla de dos regioisomeros en proporción 7:3) .
Paso 5: (1- (4- (l-metil-2-oxo-7- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (7-Bromo-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (57mg, 0.1 17mmol), ácido piridin-3-il boronico (21.52mg, 0.1 75 mmol) , trifenilfosfina (9.1 8mg, 0.035mmol), fluoruro de cesio (89mg, 0.584mmol) se disolvieron en 1 , 2-dimetoxietano (2ml) para dar una solución anaranjada. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos. Se agregó acetato de paladio (II) (3.93 mg, 0.018 mmol) a la temperatura ambiente. La reacción resultante se desgasificó y se calentó a 80% por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del titulo (12mg, 21%). LCMS (Método D) RT 1.158 min, M+l= 487. 1R RMN (500 MHz, CDC13) : 7.64-7.52 (1H, m) , 7.37-7.21 (8H, m) , 4.94 (2H, s) , 3.43 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m) , 2.15-2.01 (1H, m) , 1.91-1.77 (1H, m) , 1.47-1.20 (9H, br s) .
Paso 6j 6^ (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (piridin-3-il) -IH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-Metil-2-oxo-7- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.025 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (14 mg, 78% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.546 min, M+l =387.
^-RM (500 MHz, CD3OD) d 8.57-8.49 (1H, br s) , 8.45-8.36 (1H, br s), 7.90 (1H, d) , 7.67 (1H, s), 7.61-7.48 (2H, d) , 7.48-7.36 (4H, m) , 5.00 (2H, s), 3.45 (3H, s) , 2.84-2.72 (2H, m) , 2.65-2.54 (2H, m) , 2.32-2.16 (1H, m) , 2.06-1.90 (1H, m) .
Ejemplo 125: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (tiofen-3-il) -lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( 1- ( 4- ( l-metil-2-oxo-7- ( tiofen-3-il) -2 , 3-dihidro -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (7-Bromo-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (70mg, 0.143mmol), ácido tiofen-3-il boronico (30mg, 0.215 momol) , trifenilfosfina (11 mg, 0.043 mmol) , fluoruro de cesio (109mg, 0.71 7mmol) se disolvieron en 1 , 2-dimetoxietano (3ml) para dar una solución anaranjada. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos. Se agregó acetato de paladio (II) (5 mg, 0.021 mmol) a la temperatura ambiente. La reacción resultante se desgasificó y se calentó a 80°C por 18 horas.
La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 70% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título como una mezcla de dos regioisomeros (37mg, 52%, 7:3) .3 XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.39-7.30 (5H, m) , 7.24-7.20 (1H, dd) , 7.1 5-7.12 (1H, dd) , 6.82-6.78 (1H, dd) , 4.81 (2H, s), 3.39 (3H, s), 2.68-2.33 (4H, m) , 2.15-2.05 (1H, m) , 1.90-1.78 (1H, m) , 1.47-1.20 (9H, br s) . LCMS (Método D) : RT 1.514 min, M+l= 492. 3 Está es una mezcla de dos regioisomeros (con proporción 7:2) .
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7- (tío~hen-3-il) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (l-Metil-2-oxo-7- ( tiofen-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.051 mmol) se disolvió, en diclorometano (0.5 mi); esta solución se agregó a un cartucho de captura y liberación scx-2 (5g) , precalibrado usando metanol (15ml) y diclorometano (15ml) . Después de permitir el enlazamiento por 12 horas, la columna se lavó con metanol (6ml), después el producto se eluyó con amoniaco 7M en metanol (4 x 2ml) . Las porciones de producto combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar el producto deseado como a un sólido blanco (5.8 mg, 30% de rendimiento) . LCMS (Método D) : RT = 0.777 min, M+l =393. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) 5 7.35-7.29 (3H, m) , 7.28-7.25 (1H, dd) , 7.21-7.18 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, dd) , 7.07-7.03 (1H, dd) , 6.71-6.67 (1H, dd) , 4.80 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m) , 2.25-2.13 (1H, m) .
Ejemplo 126: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (tiofen-2-il) -lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: (1- (4- (1- (3-metil-2-oxo-7- (tiofen-2-~l~-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (7-Bromo-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (70mg, 0.143mmol) , ácido tiofen-2-il boronico (30mg, 0.215 momol) , trifenilfosfina (llmg, 0.043 mmol) , fluoruro de cesio (109mg, 0.71 7mmol) se disolvieron en 1 , 2-dimetoxietano (3ml) para dar una solución anaranjada. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos. Se agregó acetato de paladio (II) (4 mg, 0.018 mmol) a RT . La reacción resultante se desgasificó, haciendo burbujear N2 y se calentó a 80°C por 18 horas.
La mezcla de reacción se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 70% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título as una mezcla de dos regioisomeros (1 5mg, 22%, 7:3) .2 LCMS (Método D) : RT 1.524 min, M+l= 492. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.69-7.32 (7H, m) , 6.81-6.76 (1H, m) , 4.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.58-2.48 (4H, m) , 2.20-2.07 (1H, m) , 1.96-1.81 (1H, m) , 1.46-1.20 (9H, br s) . 2 esta es una mezcla de dos regioisomeros (de proporción 7:3) .
Paso 2: 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (tiofen- 2-il) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1, ] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (l-Metil-2-oxo-7- (tiofen-2-il) -2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.024 mmol) se disolvió en diclorometano ( 1.5ml ) . se agregó TFA (1 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (14 mg, 78% de rendimiento) . LCMS (Método D) : RT = 0.781 min, M+l =393. 1H-RMN (500 MHz , CD30D) b 7.66 (1H, s), 7.53-7.49 (2H, dd) , 7.48-7.44 (2H, dd) , 7.42-7.39 (1H, dd), 7.01-7.97 (1H, dd) , 6.97-6.95 (1H, dd) , 4.97 (2H, s), 3.44 (3H, s), 2.84-2.74 (2H, m) , 2.64-2.55 (2H, m) , 2.31-2.21 (1H, m) , 2.07-1.93 (1H, m) .
Ejemplo 127: 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-6 ,8-dihidro-5H-pirano [3 , -b]piridin-5-ona Paso 1: ( 1- ( 4 - ( 5-oxo-3-fenil- 6 , 8-dihidro-5H-pirano [ 3 , 4 -b] piridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 5 mL se agregó ácido acético (5 i) seguido por (E) -1- ( 4- ( 3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (750 mg, 1.783 mmol), 2H-piran-3, 5 ( H, 6H) -diona (305 mg, 2.68 mmol) , acetato de amonio (412 mg, 5.35 mmol) y tamices moleculares (100 mg) para dar una suspensión café. La mezcla de reacción se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 horas, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se fraccionó entre agua (10 mL) y diclorometano (10 mL) y se decantó de los tamices moleculares. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo en diclorometano (2 x 10 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 10 mL) , salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar a sólido amarillo/café. Este se purificó dos veces mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 93:7 a 60:40) y después HPLC preparativa (Método F) para dar el producto deseado como un sólido blanco (12 mg, 1.4% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) 6 8.29 (1H, s), 7.16-7.41 (9H, m) , 5.05 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 4.44 (2H, s), 2.21-2.66 (4H, br m) , 2.01-2.16 (1H, m) , 1.74-1.88 (1H, m) , 1.10-1.50 (9H, br m) .
Paso 2j 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-6, 8-dihidro-5H-pirano [3, 4-blpiridin-5—ona (1- (4- (5-Oxo-3-fenil-6, 8-dihidro-5H-pirano [ 3 , 4-b] piridin -2-il) enil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (12 mg, 0.026 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (10 mg, 77% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 8.19 (1H, s) , 7.41 (2H, d) , 7.32 (2H, d) , 7.20-7.24 (3H, m) , 7.1 1-7.15 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 4.37 (2H, s), 2.59-2.68 (2H, m) , 2.39-2.49 (2H, m) , 2.06-2.1 6 (1H, m) , 1.79-1.95 (1H, m) . LCMS (Método D) RT = 0.86 min, M+H+ = 371.00.
Ejemplo 128: (Ir , 3e) -3-amino-3- (4- (1-difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) -fenil) -1-metilciclobutanol Paso 1: 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazino- 2 (3H) -tiona Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona (0.26 g, 0.852 mmol) y Reactivo de Lawesson (0.34 g, 0.852 mmol) en tolueno (10 mi) se calentó a 120 grados por 16h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se agregaron DC (5ml) y diisopropil éter (20ml) . El precipitado se filtró para dar el producto (0.189) . lti R N (500 MHz, DMSO-d6) : 12.9 (br, 1H) , 7.35-7.55 (m, 5H) , 7.32 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) .
Paso 2: 7-bromo-l- (difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-bj [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [l,4]oxazina Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, ]oxazino-2 (3H) -tiona (0.21 g, 0.654mmol) y 2,2-difluoroacetohidrazida (0.14 g, 1.3 mmol) en xileno (6 mi) se calentó a 150 grados bajo microondas, por 60 min. La solución de reacción se concentró y el residuo se fraccionó entre acetato de etilo (10ml) y agua (10ml) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante columna (biotage 25g) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-60%) para dar el producto (55mg) . 1H R N (500 MHz, CDC13) 8.09 (s, 1H) , 7.4-7.55 (m, 5H) , 7.06 (t, 1H) , 5.66 (s, 2H) .
Paso 3: 2- ( ( Ir , 3r ) -1- ( - ( 1- (difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] oxazin-7-il) fenil) 3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1, 3-diona Una mezcla de 7-bromo-l- (difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [1,2, 4] triazolo [4, 3-dJ [l, 4] oxazina (30 mg, 0.079 mmol) , 2- ( (Ir, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (46mg, 0.106 mmol), y carbonato de sodio (16.7721 mg, 0.158 mmol) en dioxano (proporción: 4.00, Volumen: 4 mi) y Agua (Proporción: 1.000, Volumen: 1 mi) para dar una suspensión amarilla. La suspensión se desgasificó por 5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (6.4614 mg, 7.91 µ????) y la mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 100 grados por 20 min. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo (15ml) y agua (15ml) . La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2xl5ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x30ml) , salmuera (25ml) después se concentraron. El producto crudo se purificó mediante columna (biotage lOg) eluida con acetato de etilo/ciclohexano (0-50%) para dar el producto (lOmg) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.14 (s, 1H) , 7.74 (m, 2H) , 7.69 (m, 2H) , 7.54 (d, 2H) , 7.33 (d, 2H) , 7.27-7.31 (m, 3H) , 7.05-7.19 (m, 3H) , 5.61 (s, 2H) , 3.35 (d, 2H) , 3.09 (d, 2H) , 1.4 (s, 3H) .
Paso 4: ( Ir , 3r ) -3-amino-3- ( 4 - ( 1- ( difluorometil ) -8 -fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil) -1-metilciclobutanol Una mezcla de 2- ( ( Ir, 3r ) -1- ( 4- ( 1- (difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona (lOmg, 0.01 7 mmol) y HIDRAZINA (0.1 mi, 3.1 9 mmol) hidrato en etanol ( 3ml ) se calentó bajo irradiación de microondas a 120 °C por 30 min. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se fraccionó entre acetato de etilo (10 mi) y agua (10ml) . La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2xl0ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x5ml) , salmuera (1 5ml) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante una columna SCX-2 (2g) eluida con amoniaco en metanol (2M) para dar el producto (3mg) . ?? RMN (500 MHz, CD3OD) : 8.05 (s, 1H) , 7.4 (t, 1H) , 7.2-7.3 (m, 7H), 7.1 1-7.15 (m, 2H) , 5.63 (s, 2H) , 2.59 (d, 3H) , 2.34 (d, 2H) . 1.43 (s, 3H) . LCMS (Método D) : RT = 0.78 min, M+H+ = 476.0 Ejemplo 129: 1- (4- (1 , 8-difenil-4H-pirido [2 , 3- b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1 : (1- (4- (1, 8-difenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4]- triazolo [4, 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una suspensión de ( 1- ( 4- ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH- pirido [2 , 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.205 mmol) e hidrazida de ácido benzoico (84mg, 0.615 mmol) en p-xileno (2 mi), se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n- hexano) para dar el compuesto del título (46 mg, 40%) . LC S (Método D) : RT = 1.546 min, M+l= 572. XH R N (500 Hz, CDC13) : 7.77-7.69 (2H, m) , 7.64-7.57 (2H, m) , 7.56-7.50 (1H, t), 7.49- 7.41 (2H, t), 7.34-7.30 (2H, m) , 7.28 (1H, s), 7.22-7.14 (3H, m) , 6.95-6.90 (2H, dd) , 5.65 (2H, s), 2.55-2.40 (3H, m) , 2.15- 2.01 (2H, m) , 1.89-1.77 (1H, m) , 1.46-1.24 (9H, bs) .
Paso 2: 1- (4- (1, 8-difenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4 ] -triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (1, 8-Difenil-4H-pirido[2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.026 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) ; se agregó TFA (0.5 ml) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (2 ml) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (5 mg, 40% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.846 min, M+l= 472. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.91-7.86 (2H, dd) , 7.83-7.76 (3H, m) , 7.59-7.54 (2H, d) , 7.53-7.48 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.37-7.28 (3H, m) , 7.09-7.03 (2H, dd) , 5.86 (2H, s), 2.91-2.81 (2H, m) , 2.74-2.63 (2H, m) , 2.40-2.29 (1H, m) , 2.1 3-2.02 (1H, m) .
Ejemplo 130 : 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-2-il) -4H- pirido[2,3-b] [1 ,2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina Paso 1: 2-Picolinil hidrazida 2-Picolinato de etilo (5g, 33.1 mmol) y monohidrato de hidrazina (5.39, 165 mmol) en etanol (70ml) se calentaron a reflujo por 15 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se trató con tolueno para formar un azeótropo con la hidrazina en exceso.
Esto se repitió tres veces. El residuo crudo se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2: (1- (4- (8-fenil-l- (piridin-4-il ) -4H-pirido [2, 3- b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una suspensión de ( 1- ( - ( 7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH- pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (100 mg, 0.205 mmol) y 2-picolinilhidrazida (56.2mg, 0.410 mmol) en p-xileno (1 mi) se calentó a 150°C por 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción resultante se concentró a sequedad bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 4% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (15 mg, 13%) . LC S (Método A) : RT = 6.95 mm, M+l= 573. 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 8.78-8.74 (1H, dd) , 8.45 (1H, s) , 8.27-8.23 (1H, dd) , 7.96-7.91 (1H, dt) , 7.53-7.48 (1H, dd) , 7.38-7.33 (2H, dd) , 7.31-7.27 (3H, m) , 7.25-7.23 (2H, m) , 7.19-7.13 (2H, dd) , 5.63 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m) , 2.14-2.01 (1H, m) , 1.88-1.75 (1H, m) , 1.46-1.21 (9H, bs) .
Paso 3: 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-2-il ) -4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina (1- (4- (8-Fenil-l- (piridin-2-il) -4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ , 3-d] [ 1 , ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (15 mg, 0.026 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi); se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (2 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó via HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blanco (8 mg, 64% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.825 min, M+H+= 474. H RMN (500 MHz, d6-DMSO) : 8.79 (1H, d) , 8.44 (1H, bs), 8.13 (1H, s), 8.11-8.05 (1H, m) , 7.62-7.59 (1H, m) , 7.41 (2H, s), 7.42-7.38 (2H, d) , 7.25-7.27 (3H, m) , 7.10 (2H, m) , 5.71 (2H, s) , 2.60-2.51 (4H, m) , 2.27-2.19 (1H, m) , 1.88-1.76 (1H, m) .
Ejemplo 131: 6- (4- (aminometil) fenil) l-me-bil-7-fenil-lH-pirido [2 ,3-b] [1 , 4] oxazin-2- (3H) -ona Paso 1: 4- (l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (40 mg, 0.125 mmol) 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencilcarbamato de ter-butilo (50 mg, 0.150 mmol) en 1,4-dioxano (2 mi), seguido una solución de carbonato de sodio (40 mg, 0.3 mmol) en agua (0.5 mi) para dar una suspensión blanca. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos, seguido por la adición de aducto de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) diclorómetaño (9 mg, 0.013 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (4 mi) y se extrajo en acetato de etilo (3 x mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blanco (40 mg, 72% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.27-7.32 (5H, m) , 7.25 (1H, s) , 7.16-7.20 (2H, m) , 7.10 (2H, d) , 4.89 (2H, s) , 4.81 (1H, br s), 4.26 (2H, br s) , 3.39 (3H, s) , 1.23 (9H, br s) . LCMS (Método D) : RT = 1.40 min, M+H+ = 446.20.
Paso 2: 6- (4- (aminometil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H)-ona 4- (l-Metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-] [1,4] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo (40 mg, 0.090 mmol) se disolvió en TFA (2 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~2 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (2 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (35 mg, 85% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz , MeOD) d 7.54 (1H, s), 7.36 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.25-7.29 (3H, m) , 7.18-7.23 (2H, m) , 4.95 (2H, s) , 4.07 (2H, s) , 3.41 (3H, s) . LCMS (Método D) : RT = 0.69 min, M+H+ = 346.20.
Ejemplo 132 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil-7- (4-fluorofenil) -1-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- ( 4- ( 7- ( 4-fluorofenil ) -l-metil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo En un tubo sellado se agregaron 1- ( - (7-bromo-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (82mg, 0.168mmol), ácido 4-fluorofenilboronico (35.2mg, 0.252mmol ) , trifenilfosfina (1 3.21 mg, 0.05mmol) y fluoruro de cesio (128mg, 0.84mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (2ml) . La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por lOmin y se agregó acetato de paladio (5.65mg, 0.025mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y la suspensión se paso a través de sílice. La filtración se concentró y al residuo se agregó metanol (2.5ml) para formar una suspensión. El sólido se filtró y se secó para dar 1- ( 4- ( 7- ( 4-fluorofenil ) -1-metil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (19mg) . LC S (Método D) : RT = 1.54 min, M+H+ = 504.
Paso 2: 6- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -7- (4-fluorofenil-1-metil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona ÁCIDO TRIFLUOROACETICO (0.5 mi, 6.49 mmol) se agregó a (1- (4- (7- (4-fluorofenil) -l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (16mg, 0.032 mmol) en un RBF (5ml) . La solución resultante se agitó por 60 segundos, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspendió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad, tres veces para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto (7mg) . LCMS (Método D) : RT = 0.78 min, M+H+ = 404. xtí RMN (500 MHz, CD3OD) 7.44 (s, 1H) , 7.29 (m, 4H) , 7.12-7.15 (m, 2H) , 6.91-6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) , 2.62-2.69 (m, 2H) , 2.43-2.49 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 1H) , 1.80-1.86 (m, 1H) .
Ejemplo 133 : 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) - 7 (ciclopropilmetil) -1-metil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1 : (1- (4- (7-alil-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (7-Bromo-l-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (lOOmg, 0.205mmol) y estanano de elil-tributilo se disolvieron en dimetilformamida anhidra (1 mi) para dar una solución blanca. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 30 minutos.
Se agregó dicloruro de bis ( trifenilfosfino) paladio ( II ) (15mg, 0.020 mmol) a la temperatura ambiente. La reacción resultante se desgasificó y se calentó a 80°C por 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (3ml), se lavó con agua (5ml) y salmuera ( 5ml ) ; la fase orgánica se concentró a sequedad bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 20% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (52mg, 56%) . LCMS (Método A) RT 6.83 min, M+l= 450. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.57-7.40 (4H, m) , 7.15 (1H, s), 6.04-5.88 (1H, m) , 5.20-5.13 (1H, m) , 5.11-4.99 (2H, m) , 4.85 (2H, s) , 3.52-3.41 ( 1H, dd) , 3.37 (3H, s) , 2.67- 2.41 (4H, m) , 2.15-2.04 (1H, m) , 1.90-1.80 (1H, m) , 1.47-1.31 (9H, br s) .
Paso 2: (1- (4- (7- (ciclopropilmetil ) -l-metil-2-oxo-2/ 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 50 mi se agregó (1- (4- ( 7-allil-l-metil-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (52mg, 0.116 mmol) , acetato de paladio (32mg, 0.180 mmol) en dietil éter (5ml) para dar una solución amarilla a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó trimetilsilildiazometano (2ml) vía una jeringa de plástico. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0°C por 10 minutos y se calentó a la temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de reacción se desactivó con ácido acético acuoso (3ml ) .
La mezcla de reacción se diluyó entonces con acetato de etilo (5ml) y se concentró bajo presión reducida.
El residuo crudo se disolvió en acetato de etilo (10ml) y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa (Método E) .
Las fracciones que contenian el producto se combinaron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo (3mg, 5%) . LCMS (Método D) RT 1.561 min, M+l= 464. 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 7.58-7.39 (4H, m) , 7.36 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.41 (3H, s) , 2.64-2.60 (2H, m) , 2.59-2.52 (4H, m) , 2.15-2.04 (1H, m) , 1.91-1.84 (2H, m) , 1.46-1.35 (9H, br s) , 1.33-1.27 (1H, m) , 0.95-0.84 (2H, m) , 0.17-0.10 (1H, m) .
Paso 3j 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7- ( ciclopropilmetil) 1-metil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona (1- (4- (7- (Ciclopropilmetil) -1-met il-2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (0.5 mg, 1.79 µp???) se disolvió en diclorometano (1 mi) . Se agregó TFA (0.5 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mi) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo suspendió entonces en dietil éter (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió os veces. El residuo se secó para dar el producto deseado como un sólido blancuzco como el compuesto del titulo (0.3 mg, 77% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.77 min, M+l= 364. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.66-7.50 (4H, m) , 7.47 (1H, s) , 4.48 (2H, s) , 4.15-4.09 (2H, m) , 3.06 (3H, s) , 2.75-2.65 (2H, m) , 2.51-2.42 (2H, m) , 2.28-2.20 (1H, m) , 1.97-1.90 (1H, m) , 1.76-1.71 (1H, m) , 1.66-1.55 (2H, m) , 1.38-1.31 (2H, m) .
Ejemplo 134: 6- (4- ( (ls , 3s) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 2- ( ( ls , 3s ) -3-Hidroxi-3-metil-l- ( 4- ( l-metil-2-???- 7-fenil-2, 3-dihidro-lHpirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1 , 3-diona En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (50mg, 0.1 57 mmol), 2- ( ( ls, 32 ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4- ( , 4 , 5, 5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) -isoindolino-1 , 3-diona (56.6 mg, 0.131 mmol) y carbonato de cesio (213 mg, 0.652mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (2ml) y agua (667 µ?) para dar una solución incolora. Esto se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 y desgasificación por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo a una atmósfera de nitrógeno por 1.5 hrs. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua (7ml) . La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 30% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (35mg, 50%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.75-7.70 (2H, m) , 7.66-.7.63 (2H, m) , 7.58-7.54 (2H, m) , 7.32-7.29 (2H + 1H, m) , 7.25-7.21 (2H + 1H, m) , 7.18-7.14 (2H, m) , 4.90 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.34-3.25 (2H, m) , 3.1 0-3.01 (2H, m) , 1.09 (3H, s) . LCMS (Método D) RT 1.252 min, M+l= 546.
Paso 2 : 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona En un frasco de microondas de 10ml se agregó 2-((ls,3s)-3-hidroxi-3-metil-l- (4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-6-il) fenil ) ciclobutil ) isoindolino-1,3-diona (35mg, 0.064 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.040 mi, 1.2 mmol) en etanol (1.5ml) y 1,4-dioxano (0.5ml) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por lhr bajo condiciones de microondas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para extraer el sólido. Este se lavó cuidadosamente con etanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo crudo (20mg) se disolvió en 1 mi de una solución de metanol: diclorometano (1 :1) y se agregaron a un cartucho de captura y liberación scx-2 (5g) . Después de permitir el enlazamiento por 15 minutos, la columna se lavó con metanol (4 x 2ml) después el producto se eluyó con amoniaco 2M en metanol (4 x 2ml) . Las fracciones de producto combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco (15mg) . Este se volvió a disolver en metanol/agua (2ml, 1:3) y se secó por congelación durante toda la noche para dar el compuesto del titulo (13mg, 50%) . 1H-RMN (500 Hz, CD3OD) d 7.54(1H, s), 7.39-7.18 (4H, m) , 4.95 (2H, s), 3.643 (3H, s) , 2.76-2.68 (2H, m) , 2.46-2.33 (2H, m) , 1.14 (3H, s) . LCMS (Método D) RT = 0.747 min, M+l= 416.
Ejemplo 135: 2- (6- (4- (aminometil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-l-il) ace onitrilo Paso 1: 4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción se agregaron 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (0.19g, 0.623 mmol) y 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (0.25 g, 0.750 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mi), seguido por una solución de carbonato de sodio (0.198 g, 1.868 mmol) en agua (2.5ml) para dar a suspensión. Esta se desgasificó, seguido por la adición de aducto de PdCl2(dppf)-CH2C12 (0.051 g, 0.062 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 80°C por 20h.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30ml) y se extrajo con acetato de etilo (20mlx3) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se concentró para dar el producto (0.21g) usado para el siguiente paso sin Purificación adicional. LC S (Método D) : RT = 1.25 min, M+H+ = 433.2.
Paso 2: 4- ( 1- (cianometil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2, 3-b] [1, ] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo una mezcla de 4- (2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo (70mg, 0.162 mmol), 2-bromoacetonitrilo (58.4 mg, 0.487 mmol) y carbonato de potasio (67.3 mg, 0.487 mmol) en DMF (2ml) se agitó a 40°C por 16h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (10ml) y se extrajo con DCM (8mlx3) . La fase orgánica combinada se concentró y el residuo se purificó mediante columna (biotage, lOg) eluida con Acetato de etilo/ciclohexano 0-30%, para dar el producto 12mg. XH RMN (500 MHz, CDC13) 7.29 (s, 1H) , 7.19-7.26 (m, 5H) , 7.13 (m, 2H) , 7.05 (d, 2H) , 4.88 (s, 2H), 4.81 (s, 2H) , 4.73 (br, 1H) , 4.21 (d, 2H) , 1.38 (br, 9H) . LCMS (Método D) : RT = 1.35 min, M+H+ = 472.2.
Paso 3: 2- ( 6- ( 4- (aminometil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro [2, 3-b] [1,4] oxazin-il) acetonitrilo A un matraz de fondo redondo que contenia 4-(l- (cianometil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo (12mg, 0.026 mmol) se agregó TFA (0.5ml, 6.49 mmol) . La solución resultante se agitó por 60 segundos, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad tres veces para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto (9.5mg) . 1R RMN (500 MHz, CD3OD) 7.58 (s, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.19-7.23 (m, 5H) , 7.13 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4.93 (s, 2H) , 3.98 (s, 2H) . LCMS (Método D) : RT = 0.65 min, M+H+ = 372.2.
Ejemplo 136: (ls , 3s) -3-Amino-3- (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido[2,3-b] [1 , 2 , 4] riazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanol Paso 1: 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazino-2 (3H) -tiona En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregaron 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (2 g, 6.55 mmol) y Reactivo de Lawesson (2.65 g, 6.55 mmol) en tolueno (150 mi) para dar una suspensión anaranjada.
La mezcla se reacción se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el tolueno se extrajo bajo presión reducida.
El residuo crudo se disolvió entonces en una cantidad mínima de diclorometano . Se agregó diisopropil éter y se formó un precipitado. Este se filtró y se secó hasta peso constante para dar el compuesto del título (15g, 71%) . Este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
LC S (Método D) : RT 1.274 min, M+l= 323.
Paso 2: (E) -6-bromo-2-hidrazono-7-fenil-2 , 3-dihidroH-l-pirido [2 , 3-b] [l,4]oxazina En un frasco de 15 mi se agregaron 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazino-2 (3H) -tiona (lOOmg, 0.311 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.049 mi, 1.557 mmol) en tetrahidrofurano (5ml) para dar una solución café. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo crudo se suspendió en dietil éter. El solvente sobrenadante se extrajo y el sólido café se secó hasta peso constante para dar el compuesto del titulo (90mg, 90%) . este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método D) : RT 0.770 min, M+l= 321.
Paso 3: 7-bromo-l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [l,4]oxazina En un frasco de microondas de 10 mi se agregaron (E)-6-bromo-2-hidrazono-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, ] oxazina (90mg, 0.282 mmol) en 1 , 1 , 1-trietoxipropano para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 20 minutos. El residuo crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 100% a 100% de n-hexano en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (41mg, 40%) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.73 (1H, s), 7.54-7.48 (3H, m) , 7.45-7.41 (2H, m) , 5.56 (2H, s), 3.10-3.00 (2H, q) , 1.53-1.48 (3H, t) . LCMS (Método D) RT 1.117 min, M+l=358.
Paso 4: ( (ls, 3s) -1- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il) fenil ) -3-hidroxiciclobutil) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 7-bromo-l- etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4]oxazina (40mg, 0.112 mmol) , ( ( ls , 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (36.3 mg, 0.093 mmol) , y carbonato de cesio (152 mg, 0.467 mmol) en 1,4-dioxano (1.8ml) y agua (0.6ml) para dar una suspensión anaranjada. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos. Se agregó aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (15.24 mg, 0.019 mmol) y la mezcla de reacción desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por lhr.
Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a RT y se agregó agua (7ml) . La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron se concentraron bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 5% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (27mg, 53%) . LCMS (Método D) RT 1.091 min, M+l= 530. XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.82 (1H, s), 7.39-.7.32 (5H, m) , 7.25-7.19 (4H, m) , 5.57 (2H, s), 3.53-3.46 (2H, d) , 3.18-3.09 (2H, q) , 3.08-2.96 (2H, bs), 2.19 (1H, s), 1.82-1.75 (3H, t), 1.59-1.53 (9H, bs Paso 5j (ls, 3s) -3-Amino-3- (4 - (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanol ( (ls, 3s) -1- (4- (1- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato de ter-butilo (34mg, 0.063 mmol) se disolvió en diclorometano (1ml) . Se agregó TFA (1 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (-1 mi) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexano (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó hasta peso constante. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (7 mg, 25% de rendimiento) . LCMS (Método D) RT = 0.658 min, M+l= 440. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) d 7.95 (1H, s), 7.31-7.13 (8H, m) , 5.52 (2H, s), 3.84-3.76 (1H, m) , 3.17-3.10 (2H, q) , 2.75-2.65 (2H, m) , 2.86-2.77 (2H, m) , 2.13-2.02 (1H, m) , 1.43-1.38 (3H, t) .
Ejemplo 137: 6- (4- ( (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) -fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona carbonitrilo Una suspensión de hidruro de sodio (2 g, 50.0 mol) en DMF (20 mi) se enfrió a 0 grados antes de agregar lentamente 2- ( 4-bromofenil ) acetonitrilo (4 g, 20.40 mmol) . La suspensión se agitó a 0 grados por otros lOmin antes de agregar 1,3-dibromo-2 , 2-dimetoxipropano (2.62 g, 10.00 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 60°C por 20h antes de ser enfriada a temperatura ambiente, se vertió en agua (75ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50ml) . Las fases orgánicas combinadas fase se lavaron con agua (75ml) , salmuera (50ml) y se concentraron. El producto crudo se purificó mediante columna (lOOg, biotage) eluida con acetato de et ilolciclohexano (0-10%) para dar el producto 1.79 (59% de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, DMSO-d6) : 7.46 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 3.21 (s, 3H) , 3.11 (s, 3H) , 3.03 (d, 2H) , 2.62 (d, 2H) .
Paso 2 : 1- (4-bromofenil) -3, 3-dimetoxiciclobutanocarboxamida Peróxido de hidrógeno (2.05 mi, 20.07 mmol) se agregó durante 2h a una mezcla agitada de 1- (4-bromofenil) -3, 3-dimetoxiciclobutanocarbonitrilo (3.189, 10.74 mmol) y carbonato de potasio (0.297 g, 2.15 mmol) en DMSO (11 mi) a 40 grados, bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 80 grados por 3h. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se agregó agua (30ml) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 X 20ml) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 30ml), salmuera (30ml), se concentró para dar un aceite amarillo claro (3.3g) . XH RMN (500 MHz, CDC13) 7.40 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 5.89 (br, 1H) , 5.58 (br, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) , 2.97 (d, 2H) , 2, 52 (d, 2H) .
Paso 3: 1- ( 4-bromofenil ) -3, 3-dimetoxiciclobutanamina A una solución de 1- (4-bromofenil) -3, 3-dimetoxiciclobutanocarboxamida (2.3 g, 7.32 mmol) en acetonitrilo (9 mi) y agua (9.00 mi) se agregó bis (trifluoroacetato) de yodofenilo (4.73 g, 11.00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 18h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución saturada de bicarbonato de sodio (~45ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x30ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se concentraron para dar el producto crudo (3.4g) . El producto crudo se purificó mediante columna (biotage, 50g) eluida con 0-5% DCM/Metanol (mezcla de 500ml metanol y 60ml de NH4OH 2M en metanol) para dar el producto 1- ( -bromofenil ) -3 , 3-dimetoxiciclobutanamina (1.06g), 1H RMN (500 MHz , CDC13) : 7.48 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) , 3.27 (d, 3H) , 3.17 (d, 3H) , 2.66 (d, 2H) , 2.44 (d, 2H) .
Paso 4j 2- (1- ( -bromofenil ) -3, 3-dimetoxiciclobutil-isoindolino-1, 3-diona Una mezcla de 1- (4-bromofenil) -3, 3-dimetoxiciclobutanamina (0.66g, 2.306 mmol), 1,3-dioxoisoindolino-2-carboxilato de etilo (0.56 g, 2.55 mmol) y trietilamina (1.3 ml, 9.33 mol) en CCI3 (15ml) se calentó a 70 °C por 16h. La mezcla de reacción se concentró tan seca como fuese posible. Se agregó metanol (~5ml) . La solución se concentró a sequedad. Se agregó metanol (~5ml) se agregó otra vez y el sólido resultante se recolectó mediante filtración para dar el producto como un sólido blanco (0.39g) . 1H RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.70 (dd, 2H) , 7.60 (dd, 2H) , 7.44 (dd, 2H) , 7.37 (dd, 2H) , 3.18 (m, 4H) , 3.10 (s, 3H) , 3.02 (s, 3H) .
Paso 5: 2 ( 1- ( 4-bromofenil ) -3-oxociclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona A una solución de 2- ( 1- ( 4-brornofenil ) -3 , 3-dimetoxiciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (0.3 g, 0.72 mmol) en acetona (30 ml) se agregó HC1 6M (3ml) y la solución resultante se agitó a 50°C por 2h. La mezcla de reacción se concentró para dar el producto 0.26g. ) .
XH RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.76 (dd, 2H) , 7.67 (dd, 2H) , 7.41 (m, 4H), 4.21 (m, 2H) , 3.87 (m, 2H) .
Paso 6: 2- ( Ir, 3r) -1- ( 4-bromofenil) -3-hidroxiciclobutil) -isoindolino-1, 3-diona Una solución de 2- ( 1- ( -bromofenil ) -3-oxociclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona (194mg, 0.524 mmol) en THF (5 mi) se agregó L-Selectride (0.524 mi, 0.524 mmol) (solución 1M en THF) a -78°C para dar una solución amarilla y se agitó at -78 °C por lh. La mezcla de reacción se desactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio at -78 °C y se extrajo con acetato de etilo (3xl0ml) . La fase orgánica combinada se concentró y se purificó mediante columna (biotage 259) para dar el producto (99mg) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.76-7.79 (m, 2H) , 7.67-7.71 (m, 2H) , 7.42-7.50 (m, 4H) , 4.5-4.6 (m, 1H) , 3.73-3.84 (m, 2H) , 2.76-2.83 (m, 2H) .
Paso 7: 2- (Ir, 3r) -3-hidroxi-l- (4- (4, 4 , 5, 5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona Una mezcla de 2- (( Ir, 3r) -1- ( 4-bromofenil ) -3-hidroxiciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (99mg, 0.266 mmol), 4, 4, 4', ', 5, 5, 5', 5' -octametil-2 , 2 ' -bi (1, 3 , 2-dioxaborolano) (67.5 mg, 0.266 mmol) y acetato de potasio (131 mg, 1.330 mmol) en Dioxano (10 mi) se evacuó y se purgó con nitrógeno tres veces. Se agregó Pd (dppf ) Cl2. CH2C12 (21.72 mg, 0.027 mmol) y la mezcla resultante se evacuó y se purgó con nitrógeno 3 veces. La mezcla se calentó entonces a 90 °C por 22h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (biotage 259) eluída con acetato de etilo/ciclohexano 0-70% para dar el producto (45mg) . H RMN (500 MHz, CDCI3) : 7.73-7.78 (m, 4H) , 7.65 (m, 2H) , 7.57-7.59 (m, 2H) , 4.45-4.55 (m, 1H) , 3.81-3.85 (m, 2H) , 2.79-2.82(m, 2H) , 1.30 (s, 12H) .
Paso 8: 2- ( ( lr , 3r ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona Una mezcla de 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (45mg, 0.141 mmol) , 2-((l r,3r)-3-hidroxi-1- ( 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil ) isoindolino-1, 3-diona (49.3 mg, 0.117 mmol) y carbonato de cesio (191 mg, 0.587 mmol) en Dioxano (3 mi) y Agua (1 mi) se desgasificó. Después se agregó PdC12 (dppf ) .CH2C12 (19.19 mg, 0.023 mmol) . La mezcla de reacción se desgasificó otra vez y se calentó a 50°C bajo agitación por 16h.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (15ml) y se extrajo con acetato de etilo (3xl5ml) . Las fases orgánicas combinadas fase se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna (biotage lOg) eluída con acetato de etilolciclohexano 0-80% para dar el producto (26mg) ) . XH RMN (500 Hz, CDC13) : 7.74-7.76 (m, 2H) , 7.66-7.68 (m, 2H) , 7.40-7.42 (m, 2H) , 7.23-7.30 (m, 6H) , 7.17-7.19 (m, 2H) , 4.87 (s, 2H) , 4.45-4.55 (m, 1H) , 3.79-3.82 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 2.74- 2.78 (m, 2H) , LCMS (Método D) : RT = 1.22 min, M+H+ = 533.0.
Paso 9: 6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-bl [1, ] oxazin-2 (3H) -ona A una mezcla de 2- ( ( lr , 3r ) -3-hidroxi-l- ( - ( l-metil-2-???-7-fenil-2,3-dihidro-lHpirido[2,3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutil ) isoindolino-1, 3-diona (26mg, 0.049 mirto1) en Dioxano (1 mi) y MeOH (1.0 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (0.25ml, 7.97 rrtmol) . La mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato (10 mi) y se extrajo con DCM (3xl0ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante prepHPLC (método F) para dar el producto (5mg) . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) : 7.44 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H) , 7.1 8-7.20 (m, 5H) , 7.11-7.1 3 (m, 2H), 4.85 (s, 2H) , 4.52-4.54 (m, 1H) , 3.32 (s, 3H) , 32.83-2.87 (m, 2H) , 2.46-2.51 (m, 2H) , LCMS (Método D) : RT = 0.67 min, M+H+ = 403.2.
Ejemplo 138: (lr , 3r) -3-amino-3- (4- (l-etil-8-fenil-4H-piridor2,3-b] [1 , 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil) -1-metilciclobutanol En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 7-bromo-l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazina (62mg, 0.174 mmol), 2- ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (62.7 mg, 0.145 mmol), y carbonato de cesio (236 mg, 0.723 mmol) en 1,4-dioxano (2.5 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2(dppf) .CH2CI2. La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 1 hr.
Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a RT y se agregó agua (7ml) . La mezcla de reacción mixture se extrajo usando acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos, después 0% a 3% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (65mg, 77%) . LC S (Método D) RT 1.212 min, M+l= 584. ½ RMN (500 MHz, CDC13) : 7.79 (1H, s), 7.77-7.72 (2H, m) , 7.71-7.64 (2H, m) , 7.58-7.51 (2H, m) , 7.38-7.28 (5H, m) , 7.22 7.16 (1H, m) , 5.54 (2H, s), 3.39-3.29 (2H, m) , 3.16-3.06 (2H + 2H, m) , 1.52-1.50 (3H, t) , 1.42 (3H, s) .
Paso 2j (lr, 3r) -3-amino-3- (4 - (l-etil-8-fenil-4H-p~rido~2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il) fenil) -1-metilciclobutanol En un frasco de microondas de 10ml se agregaron 2- ( (lr, 3r) -1- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4, 3-d] [1, 4] oxazin-7-il) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1 , 3-diona (30mgl 0.051 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.016 ml, 0.514 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 mi) y etanol (0.5ml) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 140°C por 3 horas bajo condiciones de microondas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para extraer el sólido, el cual se formó durante la reacción. Este se lavó cuidadosamente con etanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron bajo presión reducida.
El residuo crudo (20mg) se disolvió en 1 ml de una solución de metanol : diclorometano (1:1) y se agregó a un cartucho de captura y liberación scx-2 (5g) . Después de permitir el enlazamiento por 15 minutos, la columna se lavó con metanol (4 x 2ml) después el producto se eluyó con amoniaco 2M en metanol (4x 2ml) . Las fracciones de producto combinadas se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco (15mg) . Este se volvió a disolver en metanol/agua y se secó por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto del titulo (15mg, 64%) . LCMS (Método D) RT = 0.630 min, M+l= 454. 1H-RMN (500 MHz , CD3OD) d 7.95(1H, s), 7.26-7.23 (3H, m) , 7.22-7.20 (3H, m) , 7.18-7.1 3 (3H, m) , 5.52 (2H, s), 3.1 5-3.09 (2H, q) , 2.59-2.52 (2H, m) , 2.33-2.24 (2H, m) , 1.43 (3H, s), 1.41-1.36 (3H, t) .
Ejemplo 139 : 6- (4- ( (ls,3s) -l-amino-2-hidroxiciclobutil) fenil) -l-etil-7-fenil-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( ( ls , 3s) -1- ( 4- ( l-etil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 6-bromo-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona (50 mg, 0.150 mmol) , ( ( ls , 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( , , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter- butilo (49 mg, 0.125 mmol) y carbonato de cesio (204 mg, 0.625 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (2.3 mi) y agua (0.8 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de [1, 11 -bis (difenilfosfino) -ferroceno] -dicloropaladio ( II ) diclorometano (20 mg, 0.025 mmol) y desgasificación por otros 5' minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora, después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (45 mg, 70% de rendimiento) . ^-RMN (500 Hz, CDC13) d 7.29-7.35 (5H, m) , 7.28 (1H, s), 7.18-7.24 (4H, m) , 4.96 (1H, br s), 4.88 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 4.01 (2H, q) , 2.98 (2H, br s), 2.75 (2H, br s), 1.20-1.51 (9H, br m) , 1.32 (3H, t) . LCMS (Método D) RT = 1.25 min, M+H+ = 516.20.
Paso 2: 6- ( 4- ( ( ls , 3s ) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil ) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona ( (ls, 3s) -1- (4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato (45 mg, 0.087 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blancuzco (33 mg, 71% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.55 (1H, s), 7.39-7.42 (4H, m) , 7.27-7.31 (3H, m) , 7.20-7.24 (2H, m) , 4.93 (2H, s) , 4.01-4.11 (3H, m) , 3.03-3.11 (2H, m) , 2.42-2.50 (2H, m) , 1.28 (3H, t) . LCMS (Método D) RT = 0.74 min, M+H+ = 416.20.
Ejemplo 140 : 6- (4- ( (ls , 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -1- (ciclopropilmet.il) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso lj ((ls,3s)-l-(4-(l- (ciclopropilmetil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihdroH-lpirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-6-il ) fenil) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 6-bromo-l- (ciclopropilmetil) -7-fenil- ??-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona (50 mg, 0.139 mmol) , ( ( ls, 3s ) -3-hidroxi-l- ( 4- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (45 mg, 0.116 mmol) y carbonato de cesio (189 mg, 0.580 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (2.2 mi) y agua (0.7 mi), para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (11) diclorometano (19 mg, 0.023 mmol) y se desgasificó por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora después se le permitió enfriarse a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (43 mg, 68% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.40 (1H, S), 7.28-7.34 (5H, m) , 7.18-7.24 (4H, m) , 4.96 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 3.87 (2H, d), 2.99 (2H, br s) , 2.75 (2H, br s), 1.14-1.54 (9H, br m) , 1.11-1.22 (1H, m) , 0.54-0.62 (2H, m) , 0.43-0.50 (2H, m) . LCMS (Método D) RT = 1.36 min, +H+ = 542.20.
Paso 2: 6- (4- (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil) - 1- (cciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona ((ls,3s)-(-41-(l- (ciclopropilmetil) -2 -???-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato de ter-butilo (43 mg, 0.079 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida, tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido amarillo (31 mg, 70% de rendimiento) . """H-RMN (500 Hz, eOD) d 7.65 (1H, s), 3.60 (4H, s), 7.28-7.31 (3H, m) , 7.20-7.24 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 4.06 (1H, quin), 3.96 (2H, d) , 3.02-3.12 (2H, m) , 2.40-2.51 (2H, m) , 1.14-1.25 (1H, m) , 0.53-0.60 (2H, m) , 0.40-0.47 (2H, m) . LCMS (Método D) RT= 0.83 min, M+H+ = 442.20.
Ejemplo 141 : 7- (4- ( (ls,3s) -l-amino-3-hidroxiciclobu il) fenil) -8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] riazolo[4,3-d] [1 , 4] oxazin-l-ona Paso 1: 7-bromo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, ] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-ona En un frasco de microondas de 10 mi se agregaron 6-bromo-7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , ] oxazino-2 (3H)-tiona (lg, 3.11 mmol) y carboxilato de etilhidrazina (1.29, 12.44 mmol) en p-xileno (10 mi) para dar una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se calentó a 180°C por 45 minutos bajo condiciones de microondas. El residuo crudo se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexano) para dar el compuesto del título (293mg, 27%) . LCMS (Método D) RT 1.069 min, M+l= 346.
Paso 2: ( (ls, 3s) -3-hidroxi-l- (4- (l-oxo-8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-bl [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4 ] oxazin-7 -il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 7-bromo fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-l-ona (70mg, 0.203 mmol), ( (ls, 3s) -3-hidroxi-l- (4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (65.8 mg, 0.169 mmol), y carbonato de cesio (275 mg, 0.845 mmol) en 1,4-dioxano (3ml) y agua (0.733ml) para dar una solución amarilla. la mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (20mg) y desgasificación por otros 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 70°C por 96 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente y se agregó agua (7ml) . La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en n-hexanos) para dar el compuesto del título (1 5mg, 16%). LCMS (Método D) RT 1.034 min, M+l= 528. XH RM (500 MHz, CDCI3) : 8.57 (1H, s), 7.48-.7.27 (5H, m) , 7.25-7.19 (4H, m) , 5.30 (2H, s) , 3.09-2.94 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m) , 2.04 (1H, s) , 1.47-1.32 (9H, bs) .
Paso 3: 7- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -8-fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ , 3-d] [1,4] oxazin-l-ona ( (ls, 3s) -3-Hidroxi-l- (4- ( l-oxo-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (15mg, 0.02'8 mmol) se disolvió en diclorometano ( 1 mi ) . Se agregó TFA (1 mi) a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~1 mi) y se concentró a sequedad bajo presión reducida. Esto se repitió tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El residuo se suspendió entonces en n-hexanos (1 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y el residuo se secó hasta peso constante. Este se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (4 mg, 33% de rendimiento) .
LCMS (Método D) RT = 0.613 min, M-NH2= 410. 1H-RMN (500 MHz, CD30D) d 8.56 (1H, s), 7.42-7.37 (2H, m) , 7.36-7.28 (5H, m) , 7.25-7.20 (2H, m) , 5.41 (2H, s), 3.96-3.87 (1H, m) , 3.00-2.88 (2H, m) , 2.28-2.13 (2H, m) .
Ejemplo 142 : (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [1,2,4] riazolo[4,3-d] [1 , 4] oxazin-7-il) fenil)metanamina Paso 1: 2- ( (Ir, 3r) -1- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1, 3-diona En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 7-bromo-l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [l,4]oxazina (75mg, 0.21 0 mmol), 4- (4 , 4 , 5, 5-tetramet il-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il) bencilcarbamato de ter-butilo (84 mg, 0.252 itimol), y carbonato de cesio (342 mg, 1.050 mmol) en 1,4-dioxano (3ml) y agua (1 mi) para dar una solución amarilla. La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (34mg) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C por 1 hora.
Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a RT y se agregó agua (7ml) . La mezcla de reacción se extrajo usando acetato de etilo (10ml x 3) . Las capas orgánicas combinadas se concentraron bajo presión reducida.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 100% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar el compuesto del título (51mg, 50%) . LCMS (Método B) RT 1.292 min, M+l= 484. XH RMN (500 MHz , CDCI3) : 7.81 (1H, s), 7.38-7.30 (5H, m) , 7.23-7.18 (2H, m) , 7.16-7.12 (2H, m) , 5.57 (2H, s), 4.29 (2H, bs), 3.19-3.09 (2H, q) , 1.58-1.50 (3H, t), 1.48-1.39 (9H, bs) .
Paso 2j (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1, 2, ] triazolo [4 , 3-de] [1, 4] azin-7-il) fenil ) metanamina Siguiendo el procedimiento para 1- ( ( lH-imidazol-2-il)metil) -6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2,3 -b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona, la 2- ( ( Ir , 3r ) -1- ( 4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1, 4] oxazin-7 -i1) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona (21 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar para dar el compuesto del titulo (26 mg, cuantitativo). LCMS : RT = 0.669 min, M+l - 384. H RMN (500 MHz , MeOD) : 7.99 (1H, s) , 7.36-7.32 (2H, m) , 7.29-7.20 (5H, m) , 7.19 -7.1 5 (2H, m) , 5.55 (2H, s) , 4.00 (2H, s), 3.25-3.16 (2H, q) , 1.69-1.43 (3H, q) .
Ejemplo 143 : 6- (4- ( (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2,3-b] [l,4]oxazin -2 (3H) -ona Paso 1: 2- ( (Ir, 3r) -1- (4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil ) -3-hidrox) -3-metilciclobutil ) isoindolino-1, 3-diona En un tubo de reacción de 15 mL se agregaron 6-bromo-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona (40 mg, 0.120 mmol), 2- ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (43 mg, 0.100 mmol) y carbonato de cesio (163 mg, 0.500 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (1.9 mi) y agua (0.6 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de [?,?'-aducto de bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) dielorómetaño (1 6 mg, 0.020 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5ml) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (40 mg, 71% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.71-7.77 (2H, m) , 7.63-7.69 (2H, m) , 7.50 (2H ,d), 7.23-7.33 (6H, m) , 7.15-7.20 (2H, m) , 4.84 (2H, s), 3.99 (2H, q) , 3.32 (2H, d) , 3.08 (2H, d) , 1.40 (3H, s), 1.30 (3H, q) . LCMS (Método D) RT = 1.36 min, M+H+ = 560.20.
Paso 2 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona A una solución de 2- ( ( Ir , 3r ) -1- ( 4- ( l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1 , 3-diona (40 mg, 0.071 mmol) en una mezcla de metanol (1 mL) y 1,4-dioxano (1 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (0.25 mi, 5.15 mmol) y se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (8 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (8 mi), salmuera (8 mi) y agua (8 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en 1,4-dioxano (1 mL) seguido por la adición gota a gota de HC1 4M en 1,4-dioxano (0.054 mL, 0.214 mmol) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, después se diluyó con dietil éter (6 mL) y se suspendió por 10 minutos. Después de asentarse, el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. El sólido se suspendió en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El solvente restante se extrajo mediante concentración bajo presión reducida y se secó por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (27 mg, 81% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.56 (1H, S), 7.37-7.44 (4H, m) , 7.27-7.31 (3H, m) , 7.20-7.25 (2H, m) , 4.93 (2H, s), 4.07 (2H, q) , 2.85 (2H, d) , 2.67 (2H, d) , 1.49 (3H, s), 1.28 (3H, q) . LCMS (Método D) RT = 0.72 min, M+H+ = 430.20.
Ejemplo 14 : 6- (4- (Ir ,3r) -l-amino-3-hidroxi-3- metilciclobutil) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [l,4]oxazin-2 (3H) -ona Paso 1; 2- ( ( Ir , 3r) -1- ( - ( 1- ( ciclopropilmetil ) -2-oxo-7- fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) -3- hidroxi-3-metilciclobutilisoindolino-l , 3-diona En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-l- ( ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona (40 mg, 0.111 mmol) , 2- ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (40 mg, 0.093 mmol) y carbonato de cesio (1 51 mg, 0.464 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (1.7 mi) y agua (0.6 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio ( II ) diclorometano (15 mg, 0.019 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100), después cromatografía de Biotage (diclorometano :metanol, elución de gradiente de 100:0 a 90: 10) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (20 mg, 37% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDCI3) d 7.71-7.76 (2H, m) , 7.63-7.69 (2H, m) , 7.50 (2H, d) , 7.36 (1H, s), 7.24-7.33 (5H, m) , 7.15-7.19 (2H, m) , 4.85- (2H, s), 3.84 (2H, d) , 3.32 (2H, d) , 3.08 (2H, d) , 1.40 (3H, s), 1.09-1.19 (1H, m) , 0.52-0.59 (2H, m) , 0.42-0.48 (2H, m) . LCMS (Método D) RT = 1.45 min, M+H+ = 586.20.
Paso 2j 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -1- { ciclopropilmetil ) -7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona A una solución de 2- (( Ir , 3r) -1- ( - ( 1- (ciclopropilmetil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (20 mg, 0.034 mmol) en una mezcla de metanol (1 mi) y 1,4-dioxano (1 mi) se agregó monohidrato de hidrazina (0.25 mL, 5.15 mmol) y se calentó a 120°C bajo irradiación de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (8 mi) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (8 mi), salmuera (8 mi) y agua (8 mi), se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en 1,4-dioxano (1 mi) seguido por la adición gota a gota de HCl 4M en 1,4-dioxano (0.026 mL, 0.1 02 mmol) . La suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente por 15 minutos, después se diluyó con dietil éter (6 mi) y se suspendió por 10 minutos. Después del asentamiento, el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. El sólido se suspendió en dietil éter (3 mi) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió dos veces. El solvente restante se extrajo mediante concentración bajo presión reducida y secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (18 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-RMN (500 MHz , eOD) d 7.65 (1H, s), 7.39-7.45 (4H, m) , 7.27-7.31 (3H, m) , 7.20-7.25 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 3.96 (2H, d) , 2.85 (2H, d) , 2.68 (2H, d) , 1.49 (3H, s) , 1.14-1.26 (1H, m) , 0.54-0.61 (2H, m) , 0.40-0.46 (2H, m) . LCMS (Método D) RT = 0.81 min, M+H+ = 456.20.
Ejemplo 145 : 6- (4- ( (°r,3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobu il) fenil) -1- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1; 6-bromo-l- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (400mg, 1.311 mmol) , l-fluoro-2-yodoetano (684 mg, 3.93 mmol) y carbonato de potasio (544 mg, 3.93 mmol) en DMF (4ml) se calentó bajo agitación por 3h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (20ml) , la mezcla resultante se extrajo con DCM (3x20ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se concentraron para dar el material crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna eluída con acetato de etilo/ciclohexano 0-40% para dar el producto 0.21g. XH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.39-7.48 (m, 5H) , 4.89 (s, 2H) , 4.77 (t, 1H) , 4.67 (t, 1H) , 4.21 (t, 1H) , 4.16 (t, 1H) , LCMS (Método D) : RT = 1.24 min, M+H+ = 353.0.
Paso 2: 2- ( (Ir, 3r) -1- (4- (1- ( 2-fluoroetil ) -2-oxo-7- enil- 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutilisoindolino-l , 3-diona Una mezcla de 6-bromo-l- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (38.9 mg, 0.111 mmol) , 2-((1 r, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- (4, , 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (40mg, 0.092 mmol) y carbonato de cesio (1 50 mg, 0.462 mmol) en Dioxano (3 mi) y Agua (1 mi) se desgasificó. Se agrego Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.08 mg, 0.018 mmol), después de la desgasificación. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo agitación por 2h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (20ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x20ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30ml) y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía (biotage lOg) eluída con acetato de etilo/ciclohexano 0-60% para dar el producto (31 mg) . LCMS (Método D) : RT = 1.31 min, M+H+ = 578.2.
Paso 3j 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutillfenil) -1- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona A una mezcla de 2- ( (Ir, 3r) -1- ( - ( 1- (2-fluoroetil) -2-oxo-7 -fenil-2, 3-dihidroH-l-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-6-il ) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1, 3-diona (31 mg, 0.054 mmol) en Dioxano (1 mi) y Metanol (1.000 mi) se agregó monohidrato de HIDRAZINA (0.25ml, 7.97 mmol) . La mezcla de reacción se calentó at 120 °C por 30 min bajo condiciones de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato (10ml) y se extrajo con DCM (3xl0ral) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto (13mg) . 1H R N (500 MHz, CD3OD) 7.54 (s, 1H) , 7.20-7.22 (m, 2H) , 7.15-7.17 (m, 5H) , 7.07-7.09 (m, 2H) , 4.86 (s, 2H) , 4.66 (t, 1H) , 4.57 (t, 1H) , 4.27 (t, 1H), 4.22 (t, 1H) , 2.53 (d, 2H) , 2.56 (d, 2H) . LCMS (Método D) : RT = 0.63 min, M+H+ = 448.2.
Ejemplo 146: 6- (4- (Aminometil) fenil) -7-fenil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2 , 3-bl [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2(3H)-ona (40mg, 0.103 mmol) , 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) bencilcarbamato de ter-butilo (41.3 mg, 0.124 mmol), y carbonato de cesio (168 mg, 0.517 mmol) en una mezcla de 1,4-Dioxano (1937 µ?) y agua (646 µ?) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (16.87 mg, 0.021 mmol) y desgasificación por 5 minutos adicionales. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. El análisis de LC-MS mostró la terminación de la reacción. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido café. El residuo resultante se purificó via cromatografía de Biotage (0-45% de ciclohexano : EtOAc; columna de lOg) para dar el compuesto del título (45 mg, 85%) como un sólido blancuzco. H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.36 (1H, s) , 7.32-7.26 (5H, m) , 7.17-7.13 (4H, m) , 4.96 (2H, s), 4.77 (1H, br) , 4.63-4.58 (2H, q) , 4.28 (2H, s), 1.48-1.45 (9H, br) .
Paso 2j 6- (4- (Aminometil) fenil) -7-fenil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -1-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 4- ( 2-OXO-7 -fenil-1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4 ] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo (45 mg, 0.088 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) . La mezcla resultante se agitó por 30 segundos a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto desprotegido se puso de nuevo dos veces en dietil éter y el sólido formado se lavó dos veces con dietiléter. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del titulo (34 mg, 94%) como un sólido blancuzco. LCMS (Método D) : RT = 0.82 min, M+H+ =414. XH RMN (500 Hz, CDC13) : 8.25 (2H, br) , 7.47 (1H, s) , 7.28-7.26 (4H, m) , 7.20-7.18 (3H, m) , 7.10-7.08 (2H, m) , 4.88 (2H, s) , 4.64-4.59 (2H, q) , 3.92 (2H, s) .
Ejenplo 147 : 2- (6- (4- ( (ls,3s) -l-artiino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2,3-dihdrio-l-H-pirido[2,3-b] [1,4 [oxazin-l-il)aoetonitrilo Paso 2- (6-bromo-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido 2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona (0.4 g, 1.311 mmol) , 2-bromoacetonitrilo (0.472 g, 3.93 mmol) y carbonato de potasio (0.544 g, 3.93 mmol) en DMF (4 mi) se agitó a 50°C por 2h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20ml) y se extrajo con diclorometano (3x20ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía en columna (biotage 259) eluida con 0-50% de acetato de etilo/ciclohexano, para dar el producto (0.19g) . *H RMN (500 MHz, CDC13) 7.45-7.50 (m, 3H) , 7.4-7.43 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 4.83 (s, 2H) .
Paso 2: ( ( ls , 3s ) -1- ( 4- ( 1- ( cianomet il ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidroH-lpirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxiciclobutil ) carbamato de ter-butilo Una mezcla de 2- ( 6-bromo-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) acetonitrilo (42.4 mg, 0.123 mmol) , ( (ls, 3s) -3-hidroxi-l- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40mg, 0.103 mmol) y CARBONATO DE CESIO (167 mg, 0.514 mmol) en Dioxano (3 mi) y Agua (1 mi) se desgasificó. Se agrego Pd (dppf ) Cl2. CH2C12 (16.78 mg, 0.021 mmol) se agregó, después de se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo agitación por lh.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (20ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x20ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30ml) y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía (biotage lOg) eluida con acetato de etilo/ciclohexano 0-70% para dar el producto (21 mg) . LCMS (Método D) : RT = 1.15 min, M+H+ = 527.2.
Paso 3j 2- (6- (4- ( aminometil ) fenil) -2-oxo-7-fenl-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo A un matraz de fondo redondo que contenía ( ( ls, 3s ) -1- (4-(1- (cianometil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) -3-hidroxiciclobutil) carbamato de ter-butilo (18mg, 0.034 mmol) se agregó ÁCIDO TRIFLUOROACETICO (0.5ml, 6.49 mmol) . La solución resultante se agitó por 60 segundos, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se suspendió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad tres veces para dar en la sal de ácido trifluoroacético del producto (8.5mg) LH RMN (500 MHz, CD30D) 7.58 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H) , 7.19-7.22 (m, 3H) , 7.13-7.1 5 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 3.92-3.96 (m, 1H) , 2.95-2.99 (m, 2H) , 2.35-2.39 (m, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 3.53 min, M+H+ = 428.11.
Ejenplo 148: 6- (4- ( (ls,3s) -l-aiirÍno-3-hidroxicdclobutil) fenil) -7-fenil-1- (2,2,2-trifluoroetil) -lH-pirido[2 ,3-b] [1,4]oacazin-2- (3H) -ona Paso 1: 6-bromo-7-fenil-1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -8H-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (0.49, 1.311 mmol) , carbonato de potasio (0.544 g, 3.93 mmol) y 1 , 1 , 1-trifluoro-2-yodoetano (0.826 g, 3.93 mmol) en DMF (2ml) se calentó at 70 °C bajo agitación por 18h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua (15ml) y se extrajo con DCM (15mlx3) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25ml) y se secaron con a2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (biotage 25g) eluída con acetato de etilolciclohexano 0-60% para dar el producto 6-bromo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (0.17g) . 1H RMN (500 Hz, CDC13) 7.45-7.50 (m, 3H) , 7.38-7.40 (m, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 4.94 (s, 2H) , 4.55 (4, 2H) .
Paso 2: ( (ls, 3s) -3-hidroxi-l- (4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una mezcla de 6-bromo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (47.7 mg, 0.123 mmol), ( (ls, 3s) -3-hidroxi-l- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan -2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (40mg, 0.1 03 mmol) y carbonato de cesio (167 mg, 0.514 mmol) en Dioxano (3ml) y Agua (1 mi) se desgasificó. Se agregó Pd (dppf ) C12.CH2C12 (16.78 mg, 0.021 mmol), después se desgasificó. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo agitación por lh.
La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó con agua (20ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3x20ml) . Las fase orgánicas combinadas se lavaron con agua (30ml) y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo el cual se purificó mediante cromatografía (biotage lOg) eluida con acetato de etilo/ciclohexano 0-70% para dar el producto (32mg) . XH R N (500 MHz, CDC13) 7.31-7.37 (m, 5H) , 7.16-7.22 (m, 5H) , 4.96 (s, 2H) , 4.95 (br, 1H) , 4.61 (q, 2H) , 4.09 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 2H) , 2.7-2.8 (m, 2H) , 1.40 (br, 9H) . LCMS (Método D) : RT = 1.31 min, M+H+ = 571.0 Paso 3: 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil) -7-fenil-l- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona A un matraz de fondo redondo que contenia ((ls,3s)-3-hidroxi-1- (4- (2-oxo-7-fenil-1- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2,3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (30mg, 0.053 mmol) se agregó ÁCIDO TRIFLUOROACETICO (0.5ml, 6.49 mmol) . La solución resultante se agitó por 60 segundos, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (1 mi) y se concentró a sequedad tres veces para dar la sal de ácido trifluoroacético del producto (21mg) . 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 7.76 (s, 1H) , 7.45 (m, 4H) , 7.31-7.32 (m, 3H) , 7.21-7.23 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) , 4.92 (q, 2H) , 4.06-4.09 (m, 1H) , 3.08-3.11 (m, 2H) , 2.46-2.50 (m, 2H) . LCMS (Método A) : RT = 3.94 min, M+H+ = 471.04.
Ejemplo 149: 6- (4- (1-aminociclopropil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-bl [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 1- ( 4- ( , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclopropanamina En un tubo de reacción de 40 mL se agregó 4- (4,455-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) benzonitrilo (500 mg, 2.18 mmol) e isopropoxido titanio (IV) (710 µ?, 2.40 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (11 mi) para dar una solución incolora. La mezcla de reacción se enfrió a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición gota a gota de bromuro de etilmagnesio ( 1M en THF, 4.80 mi, 4.80 mmol) durante un periodo de 30 minutos. La solución anaranjada resultante se agitó at -78°C por 10 minutos, seguido por calentamiento a la temperatura ambiente y agitación por 60 minutos. Después de este periodo, se agregó boro trifluoruro dietil eterato (540 µ?, 4.37 mmol) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente por 60 minutos. A la reacción se agregó entonces solución 1M de HC1 (6 mi) y se agitó por 15 minutos antes de la basificación con solución 2M de NaOH. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se lavó con acetato de etilo (3 x 4 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90: 10 a 0: 100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (70 mg, 12% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.76 (2H, d) , 7.29 (2H, d) , 2.32 (2H, br s) , 1.34 (12H, s), 1.12 (2H, dd) , 1.01 (2H, dd) . LCMS RT = 0.68 min, M+H+ = 260.20.
Paso 2: (1- (4- ( , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) fenil) ciclopropil) carbamato de ter-butilo A una solución de 1- ( 4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) ciclopropanamina (70 mg, 0.270 mmol) en THF anhidro (1.35 mi) se agregó trietilamina (83 µ?, 0.594 mmol) y bicarbonato de di-ter-butilo (69 µ, 0.297 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas, después se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 40:60) para dar el producto deseado como un sólido blanco (54 mg, 56% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.73 (2H, d) , 7.19 (2H, d) , 1.39-1.59 (9H, br m) , 1.33 (12H, s), 1.30 (2H, br s), 1.25 (2H, br s) .
Paso 3: ( 1- ( 4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) fenil) ciclopropil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (40 mg, 0.125 mmol) y ( 1- ( 4- ( , , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) fenil ) ciclopropil ) carbamato de ter-butilo (54 mg, 0.150 mmol) en 1,4-dioxano (1 mi), seguido por una solución de carbonato de sodio (40 mg, 0.3 mmol) en agua (0.25 mi) para dar a una suspensión blanca. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 10 minutos, seguido por la adición de aducto de [1, 11-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (9 mg, 0.01 3 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (4 mi) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 4 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2SO,j, se filtraron y se concentró a seguedad bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage ( ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90: 10 a 20:80) para dar el producto deseado como un sólido blanco (60 mg, rendimiento cuantitativo) . 1H-RMN (500 MHz, CDC13) d 7.14-7.26 (6H, m) , 7.08-7.14 (2H, m) , 6.93 (2H, d) , 4.99-5.27 (1H, br m) , 4.80 (2H, s), 3.31 (3H, s) , 1.35 (9H, br s), 1.25 (2H, br s), 1.03 (2H, br s) . LCMS (Método D) : RT = 1.44 min, M+H+ = 472.20.
Paso 4: 6- ( - ( 1-aminociclopropil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona A una solución de ( 1- ( 4- ( l-metil-2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclopropil) carbamato de ter-butilo 60 mg, 0.127 ramol) en 1,4-díoxano (lmL) se agregó gota a gota HC1 4M en 1,4-dioxano (0.5 mL, 2.00 mmol) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó mediante la adición gota a gota de dietil éter (6 mL) y se agitó por 15 minutos para dar un precipitado blanco. Se permitió que las capas se asentaran y la solución sobrenadante se extrajo. El sólido se lavó dos veces más con dietil éter (6 mL) , permitiendo el asentamiento y se extrajo el solvente sobrenadante cada vez. El solvente restante se extrajo mediante concentración a sequedad bajo presión reducida, después secado por congelamiento durante el fin de semana, para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (27 mg, 52% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.53 (1H, s), 7.34 (2H, d) , 7.31 (2H, d) , 7.25-7.29 (3H, m) , 7.18-7.23 (2H, m) , 4.94 (2H, s), 3.41 (3H, s), 1.29-1.35 (2H, m) , 1.24-1.29 (2H, m) . LCMS (Método D) : RT - 0.75 min, M+H+ = 372.10.
Ejemplo 150 : 2- (6- (4- ( (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxi-3- metilciclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH- pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 2- ( 6-bromo-2- oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-l-il ) acetonitrilo (40 mg, 0.116 mmol) , ( ( Ir , 3r ) -3-hidroxi-3-metil- 1- (4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3 , 2-dioxaborolan-2- il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (39 mg, 0.097 mmol) y carbonato de cesio (158 mg, 0.484 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (1.8 mi) y agua (0.6 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de [1,1'- bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (16 mg, 0.019 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 90: 10 a 0:100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (30 mg, 57% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, d6-Acetona) d 7.67 (1H, s) , 7.23-7.35 (9H, m) , 6.55 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 5.04 (2H, s), 2.70-2.78 (2H, m) , 2.45-2.60 (2H, m) , 1.49 (3, s), 1.15-1.40 (br m, 9H) . LCMS (Método D) RT = 1.22 min, M+H+ = 541.15.
Paso 2j 2- (6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3 -b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo ( (Ir, 3r) -1- (4- (1- (cianometil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil ) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) carbamato de ter-butilo (30 mg, 0.055 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (18 mg, 59% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.68 (1H, s), 7.40-7.45 (4H, m) , 7.28-7.31 (3H, m) , 7.22-7.26 (2H, m) , 5.1 2 (2H, s), 5.00 (2H, s), 2.85 (2H, d) , 2.68 (2H, d) , 1.48 (3H, s) . LCMS (Método D) RT = 0.64 min, M+H+ = 441.10.
Ejemplo 151: 6- (4- (Aminometil) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-bl [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: 4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [ 1 , ] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (50 mg, 0.150 mmol) , 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) bencil-carbamato de ter-butilo (60.0 mg, 0.180 mmol), y carbonato de cesio (244 mg, 0.750 mmol) en una mezcla de 1,4-Dioxano (2814 µ?) y agua (938 µ?) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (24.51 mg, 0.030 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. El análisis de LC-MS mostró una reacción completa. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco. El residuo resultante se purificó via cromatografía de Biotage (15-85% ciclohexano : EtOAc; columna de lOg) para dar el compuesto del título (45 mg, 65.3%) como un sólido blancuzco. 1H RMN (500 Hz, CDC13) : 7.31-7.27 (6H, m) , 7.19-7.18 (2H, d) , 7.11-7.10 (2H, d) , 4.87 (2H, s), 4.84 (1H, br) , 4.27 (2H, s) , 4.03-3.98 (2H, q) , 1.45 (9H, br) , 1.32-1.30 (3H, t) .
Paso 2: 6- (4- (Aminometil) fenil ) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 4- (l-etil-2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il) bencilcarbamato de ter-butilo (45 mg, 0.098 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) . La mezcla resultante se agitó por 30 segundos a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto desprotegido se puso de nuevo dos veces en dietil éter y el sólido formado se lavó dos veces con dietiléter. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del título (35 mg, 99%) como un sólido blanco. LCMS : RT = 0.75 min, M+H+ =360. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.34 (2H, br), 7.30-7.27 (5H, m) , 7.18 (3H, m) , 7.13-7.11 (2H, m) , 4.80 (2H, s) , 4.03-3.99 (2H, q) , 3.96 (2H, s), 1.32-1.30 93H, t) .
Ejemplo 152 : 6-) 4- (Ir , 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil) -7-fenil-1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -1H-pirido [2, 3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona Paso 1: ( ( Ir , 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4- ( 2-oxo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-e-yl-fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 (3H)-ona (45 mg, 0.116 mmol), ( ( Ir, 3r ) -3-hidroxi-3-metil-l- ( 4-(4,4,5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (39mg, 0.097 mmol) y carbonato de cesio (158 mg, 0.484 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (1.8 mi) y agua (0.6 mi) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de [?,?'-aducto de bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) diclorometano (16 mg, 0.019 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a aequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó dos veces mediante cromatografía Biotage (ciclohexano: acetato de etilo, elución de gradiente de 90: 10 a 0: 100) para dar el producto deseado como un sólido blancuzco (25 mg, 44% de rendimiento) . 1H-R N (500 MHz, CDC13) d 7.35 (1H, s), 7.26-7.32 (5H, m) , 7.21-7.25 (2H, m) , 7.14-7.18 (2H, m) , 4.94 (2H, s) , 2.93 (1H, br s) , 4.60 (2H, q) , 2.40-2.68 (4H, m) , 1.55 (3H, s), 1.20-1.40 (9H, br m) . LCMS (Método D) RT = 1.38 min, M+H+ = 584.10.
Paso 2j 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil) fenil-7- fenil- 1- (2, 2 , 2-trifluoroetil ) -1H-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona (Ir, 3r) -3-hidroxi-3-metil-l- (4- (2-oxo-7-fenil-1- (2,2,2-trifluoroetil ) -2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (25 mg, 0.043 mmol) se disolvió en TFA (1 mL) y se agitó por 30 segundos. La solución se concentró inmediatamente a sequedad bajo presión reducida. El residuo se disolvió en dietil éter (~3 mL) y se concentró a sequedad bajo presión reducida tres veces. El residuo se suspendió entonces en dietil éter (3 mL) y después de asentarse el solvente sobrenadante se extrajo mediante una pipeta. Esto se repitió tres veces. El solvente restante se extrajo mediante secado por congelamiento durante toda la noche para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (8 mg, 31% de rendimiento) . 1H-RMN (500 MHz, MeOD) d 7.73 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m) , 7.26-7.32 (3H, m) , 7.17-7.23 (2H, m) , 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, q) , 2.85 (2H, d) , 2.66 (2H, d) , 1.49 (3H, s) . LCMS (Método D) RT = 0.80 min, M+H+ = 484.05.
Ejemplo 153 : 6- (4- (Aminometil) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1.4] oxazin-2 (3H) -ona Paso lj 4- (1- (ciclopropilmetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-l- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (80mg, 0.223 mmol), 4- (4 , 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (89 mg, 0.267 mmol) y CARBONATO DE CESIO (363 mg, 1.114 mmol) en una mezcla de 1,4-Dioxano (3341 L) y agua (1114 µ?,) para dar una solución incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2CI2 (36.4 mg, 0.045 mmol) y desgasificación por otros 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por una hora. El análisis de LC-MS mostró la terminación de la reacción. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido blancuzco. El residuo resultante se purificó vía cromatografía de Biotage (15-85 % ciclohexano : EtOAc; columna de lOg) para dar el compuesto del título (80 mg, 74%) . XH RMN (500 MHz , CDC13) : 7.39 (1H, s), 7.32-7.26 (5H, m) , 7.20-7.18 (2H, dd) , 7.12-7.10 (2H, d) , 4.89 (2H, s), 4.80 (1H, br) , 4.27 (2H, s), 3.87-3.86 (2H, d) , 1.48 -1.45 (9H, br), 1.18-1.1 5 (1H, m) , 0.60-0.56 (2H, m) , 0.48-0.45 (2H, m) .
Paso 2: 6- (4- (Aminometil) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-1-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 4- ( 1- ( ciclopropilmetil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4 ] oxazin-6-il ) bencilcarbamato de ter-butilo (80 mg, 0.165 mmol) se disolvió en TFA (lmL) . La mezcla resultante se agitó por 30 segundos a la temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El compuesto desprotegido se puso de nuevo dos veces en dietil éter y el sólido formado se lavó dos veces con dietiléter. El solvente restante se extrajo bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del título (45 mg, 70.9%) como un sólido blanco. LCMS : RT = 0.84 min, M+H+ =386. 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 8.33 (2H, br) , 7.41 (1H, s), 7.27-7.26 (4H, m) , 7.18 (3H, m) , 7.13-7.12 (2H, m) , 4.82(2H, s), 3.94 (2H, s), 3.87-3.85 (2H, d) , 1.16-1.14 (1H, m) , 0.60-0.57 (2H, m) , 0.48-0.45 (2H, m) . 1- (4- (6-cloro-5-nitro-3-fenil)piridin-2-l) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo Paso 1: ( 1- ( 4- (5-nitro-6-oxo-3-fenil-l, 6-dihidropiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Una solución de (E) -1- ( - ( 3- (dimetilamino) -2-fenilacriloil) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (95 g, 214 mmol) y 2-nitroacetamida (20 g, 192 mmol) en ácido acético (600 20 mL) se agitó at 45°C por 3 horas, después a la temperatura ambiente por 18 horas. El precipitado resultante se filtró, se lavó con ácido acético (150 mL) , dietil éter (400 mL) y se secó a la temperatura ambiente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (41 g) . El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se puso en dietil éter. El precipitado resultante se filtró y se secó a la temperatura ambiente para dar un segundo cultivo del producto (9 g) . El rendimiento global del compuesto del titulo fue 48%. t? R N (500 MHz, d6-DMSO) : 13.02 (1H, br s), 8.42 (1H, s), 7.6-7.1 (9H, m) , 2.35 (4H, m) , 1.98 (1H, m) , 1.76 (1H, m) , 1.3-1.1 (9H, m) .
Paso 2j 1- (4- ( 6-cloro-5-nitro-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo Una solución de 1- ( 4- ( 6-hidroxi-5-nitro-3-fenilpiridin-2-il ) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (50 g, 2.16 mmol) y 10% Pd/C (0.2 g) en THF (2 L) se sometió a hidrogenación en un autoclave (2 bar) por 15 horas a la temperatura ambiente. La solución se suspendió, después se filtró a través de celita y la celita se lavó con THF (0.5 L) . Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró en dietil éter. El precipitado blanco resultante se filtró y se secó al ambiente para dar el compuesto del titulo (50 g, 91%) . Este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3j 1- (4- ( 6-cloro-5-nitro-3-fenil ) piridin-2 -il) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo ? un tubo de Sclenck se agregaron 1- ( 4- ( 6-cloro-5-nitro-3-fenilpiridin-2-il) fenil ) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (109, 21.67 mmol), trifenilfosfina (17.05 g, 65 mmol), DCE (200 mL) y tetracloruro de carbono (2.19 mL, 22.75 mmol) . La solución heterogénea resultante se calentó at 100°C por 35 minutos. Esta se suspendió, después se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage (gradiente 0% a 3% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco (6 g, 57%) . 1H RMN (500 Hz, CDC13) : 8.30 (1H, s), 7.4-7.2 (9H, m) , 2.51 (4H, m) , 2.10 (1H, m) , 1.88 (1H, m) , 1.3-1.1 (9H, m) . (1- (4- (5-amino-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin-2-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo Paso 1: ( 1- ( 4 -( 5-nitro-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin- 2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (E) -1- (4- (3- (dimetilamino) fenil) ciclobutilcarbamato de ter-butilo (10g, 23.78mmol) y 2-nitroacetamida (2.459, 23.78mmol) se disolvieron en ácido acético (125mL) para dar una solución amarilla. Esta mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 2 horas y después se agitó a la temperatura ambiente por 16 horas. El precipitado obtenido se filtró, se lavó con dietil éter y se secó hasta peso constante para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (4.19, 37.4%) .
Paso 2: ( 1- ( 4 -( 5-amino- 6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin- 2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (1- (4- ( 5-nitro-6-oxo-3-fenil-1 , 6-dihidropiridin-2-il ) fenil ) ciclobutil ) carbamato de ter-butilo (10.959, 23.77mmol) se disolvió en ácido acético (250mL) a la temperatura ambiente. Se agregó polvo de zinc (lOg, 153mmol) a 30% y la suspensión resultante se agitó a la temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido residuo se fraccionó entre agua (250mL) y acetato de etilo (250mL) . La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo fresco (3 x 200mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10 agua (200mL), salmuera (200mL), se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, se filtraron y se concentraron a seguedad bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de Biotage (gradiente 0% a 3% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (4.39,43%). Este se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. LCMS (Método A) RT 5.96 min, M+l =432. (1- (4- (1- (3-metil-7-fenil-2-tioxo-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (1- (4- (l-metil-7-fenil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutil) carbamato de ter-butilo (200mg, 0.412mmol) se suspendió en tolueno (5ml). Se agregó Reactivo de Lawesson (125mg, 0.309mmol) a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó bajo reflujo por 5 horas. Después esta se enfrió a la temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de diclorometano (lmL) y se trató con diisopropil éter (7mL) . Un sólido amarillo se trituró. Este se filtró y se secó hasta peso constante (200mg, 96%) . LCMS (Método A) : RT = 7.08 min, M+l = 502. 6-bromo-l-metil-7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1 , ] oxazin- 2(3H)-ona En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-7- fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona (1.00 g, 3.28 mmol) en N, -dimetilformamida anhidra (5 mL) , carbonato de potasio (1.359 g, 9.83 mmol) y yodometano (0.246 mL, 3.93 mmol) para dar una suspensión café. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y se extrajo en diclorometano (3 x 15 mL) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite café. El residuo se purificó vía cromatografía Biotage (columna de sílice de 50 g, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 88:12 a 0:100) para dar un sólido amarillo pálido (780 mg, 74.6 % de rendimiento) . XH R N (500 MHz, CDCI3) : 7.51-7.44 (5H, m) , 7.20 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.36 (3H, s) . 7-bromo-lH-pirido[2,3-b] [1 , ] oxazin-2- (3H) -ona En un matraz de fondo redondo de 500 mi se agregó 2- (5-bromo-3-nitropiridin-2-iloxi ) acetato de etilo (5.2 g, 17.04 mmol) en ácido clorhídrico, 37% (50 mL) para dar una suspensión amarilla. La mezcla se enfrió a 0-5°C seguido por la adición en porciones de polvo de estaño (10.1168 g, 85 mmol) . Se debe tener cuidado durante la adición ya que esta es muy exotérmica. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente por otros 30 minutos después de la adición. La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (250 mL) . El precipitado se filtró, se lavó con agua (200mL) y dietil éter (200mL) y se secó has peso constante para dar el compuesto del título (3.29, 82%) . XH RMN (500 MHz, d6-DMS0) : 10.41 (2H, s), (2H, s), 7.34 (2H, s) , 4.85 (2H, s) . 2- ( (5-bromo-3-nitropiridin-2-il) oxi) acetato de etilo A una suspensión de hidruro de sodio (5.31 g, 133 mmol) en 1,4-dioxano (250 mL) se agregó gota por gota glicolato de etilo (12.56 mi, 133 mmol) durante un periodo de 30 minutos asegurándose que de la temperatura se mantuviera por debajo de 30°C. La suspensión espesa resultante se agitó a la temperatura ambiente por 15 minutos. En un matraz de fondo redondo separado, de 1L se agregó 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (21 g, 88 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) para dar una solución café. La suspensión de hidruro de sodio/glicolato de etilo se agregó gota por gota durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó vía cromatografía Biotage (columna de sílice de 340 g, elución de gradiente de 0% a 10% de acetato de etilo en ciclohexano) para dar un sólido amarillo claro (11.89, 43 % de rendimiento) . XH RMN (500 MHz, CDC13) : 8.48 (1H, d) , 8.42 (1H, d) , 5.07 (2H, s), 4.25 (2H, q) , 1.30 (3H, s) . 6-bromo-l-etil-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1 , 4] oxazin-2 (3H) -ona En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona (300 mg, 0.983 mmol) , yodoetano (0.095 mL, 1.180 mmol) y carbonato de potasio (408 mg, 2.95 mmol) en N, N-dimetilformamida anhidra (1 mL) para dar una suspensión café. Esta se agitó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 60 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50:50 agua : salmuera (3 x 5 mL) , se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido café. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (cartucho de sílice de 25g, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el compuesto del título como un sólido beige (160 mg, 48.8 % de rendimiento) . lH RMN (500 MHz, CDC13) : 7.58-7.37 (5H, m) , 7.21 (1H, s), 4.86 (2H, s), 3.96 (2H, q) , 1.27 (3H, t) . LCMS (Método D) RT 1.293 min, M+l= 334. 6-bromo-1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 6-bromo-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona (300 mg, 0.983 mmol) , (bromometil) ciclopropano (0.114 mL, 1.180 mmol) y carbonato de potasio (408 mg, 2.95 mmol) en N,N-dimet ilformamida anhidra (lmL) para dar una suspensión café. Esta se agitó a 50°C bajo una atmósfera de nitrógeno por 60 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de bicarbonato de sodio (5 mL) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 5 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 50:50 agua : salmuera (3 5 mL) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido café. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (cartucho de sílice de 25g sílice, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el compuesto del título como un sólido beige (160 mg, 0.445 mmol, 45.3 % de rendimiento) . ¾ R N (500 MHz, CDC13) : 7.58-7.37 (5H, m) , 7.32 (1H, s) , 4.88 (2H, s), 3.81 (2H, d) , 1.14-1.01 (1H, m) , 0.60-0.53 (2H, m) , 0.47-0.40 (2H, m) . ( (lr,3r) -1- (4- (5 , 5-dimetil-l , 3 , 2-dioxaborinan-2-il) fenil-3-hidroxi-3-metilciclobutil) carbamato de ter-butilo Paso 1: 2- ( ( Ir , 3r ) -1- ( 4- ( 5 , 5-dimetil-1 , 3.2-dioxaborinan- 2-il) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1, 3-diona En un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregó 2-( (Ir, 3r) -1- ( -bromofenil ) -3-hidroxi-3-metilciclobutil ) isoindolino-1 , 3-diona (0.710 g, 1.838 mmol) , 5, 5, 5', 5'-tetrametil-2, 2 ' -bi (1, 3, 2-dioxaborinano) (0.700 g, 3.10 mmol) y acetato de potasio (0.361 g, 3.68 mmol) en DMSO anhidro (35.4 mi) para dar una suspensión incolora. Esta se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno por 15 minutos, seguido por la adición de aducto de PdCl2 (dppf ) -CH2C12 (0.150 g, 0.184 mmol) . La suspensión resultante se calentó a 80°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se permitió que la mezcla de reacción se enfriara a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (180 mL) , se filtró a través de celita, se lavó con agua (2 x 180 mL) , después salmuera (180 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un aceite café. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (cartucho de 50g de sílice, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 0:100) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (263 mg, 0.627 mmol, 34.1% de rendimiento). 1H RMN (500 MHz, CDC13) : 7.82-7.72 (5H, m) , 7.70-7.63 (4H, m) , 3.73 (3H, s), 3.36 (2H, d) , 3.19 (2H, d) . LCMS (Método D) RT 0.890 min, M+l= 420.
Paso 2: ( (Ir, 3r) -1- (4- (5, 5-dimetil-l, 3, 2-dioxaborinan-2-il) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) carbamato de ter-butilo En un tubo de reacción de 15 mL se agregó 2-((l r,3r)-l- (4- (5, 5-dimetil-l, 3, 2-dioxaborinan-2-il ) fenil) -3-hidroxi-3-metilciclobutil) isoindolino-1 , 3-diona (220 mg, 0.525 mmol) y monohidrato de hidrazina (0.2 mL, 4.12 mmol) en etanol (4 mL) para dar una solución amarillo pálido. Esta se calentó a 80°C durante toda la noche dando una suspensión blanca. La mezcla de reacción se filtró y los filtrados se concentraron a sequedad bajo presión reducida. El residuo se volvió a disolver en metanol (4 mL) seguido por la adición de bicarbonato de di-ter-butilo (0.244 mL, 1.049 mmol) y trietilamina (0.183 mL, 1.312 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (16 mL) y se lavó con agua (8 mL) , se secó sobre Na2SC> , se filtró y se concentró a sequedad bajo presión reducida para dar un sólido amarillo. Este se purificó mediante cromatografía Biotage (cartucho de sílice de 25g, ciclohexano : acetato de etilo, elución de gradiente de 90:10 a 20:80) para dar el compuesto del título como un sólido blancuzco (88 mg, 0.226 mmol, 43.1 % de rendimiento). 1H-RMN (500 MHz , CD3C13) d 7.75 (2H, m) , 7.38 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.80-2.63 (4H, m) , 2.60-2.45 (2H, m) , 2.16-2.03 (2H, m) , 1.49-1.29 (9H, m) , 1.01 (6H, S). LCMS (Método D) RT = 0.814 min, M+l= 390.
Ensayo de Evaluación de la AKT Cinasa La evaluación de los compuestos se llevó a cabo usando un Ensayo de ??? Cinasa: Las isoformas de AKT activada se analizaron utilizando un 5' FAM Crosstide (Sec. GRPRTSSFAEG-OH) . La extensión de la fosforilación por la cinasa se determinó mediante polarización fluorescente usando reactivo de enlazamiento progresivo IMAP, el cual introduce perlas de enlazamiento los cuales permiten que el reactivo se enlace específicamente a los residuos de fosfato vía enlaces de complejos de coordinación covalentes.
La solución de enlazamiento de iMAP detiene la interacción Crosstide/cinasa y enlaza específicamente los sustratos fosforilados . El grado de fosforilación se determina por polarización fluorescente (excitación 485nm: emisión 528nm) o la reducción en la velocidad de rotación del sustrato excitado.
Los siguientes materiales se usaron en el ensayo: a) isoformas de AKT activadas (SignalChem) disueltas en amortiguador de Reacción Completo a una concentración predeterminada seleccionada de modo tal que el ensayo se llevó a cabo en el rango lineal. b) péptido de sustrato de AKT: FAM Crosstide (R71110) Molecular Devices, diluido en amortiguador de reacción completo . c) Equipo Rápido de Selección Progresiva de iMAP (R8127) Molecular Devices d) Amortiguador de Reacción Completo que contiene 0.1% de BSA, Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, 0.05% de NaN3 y 0.01% de BSA libre de fosfato, DTT 1 mM e) Solución de Enlazamiento Progresivo que contiene 75% de Amortiguador A, 25% de Amortiguador B y Reactivo de enlazamiento de bajo volumen el cual contiene la entidad de enlace para el ensayo f) ATP diluido en amortiguador de reacción completo g) Placas de ensayo de 384 pozos, de poliestireno negro (Nunc) . h) Lector de Placas Híbrido 4 de Biotek Synergy 5µ1 del compuesto de prueba se diluyeron en DMSO (Sigma Aldrich) y se diluyeron serialmente en amortiguador de reacción completo, para dar una respuesta semi-logarítmica a la dosis de catorce puntos, y se colocaron en las placas negras de 284 pozos. El compuesto se incubó a la temperatura ambiente con la isoforma de AKT activada (5 µ?) a la concentración predeterminada, por 45 minutos. 2.5µ1 de solución de ATP mezclados con 2.5µ1 de péptido de sustrato de AKT (FAM Crosstide (R7110) Molecular Devices) se distribuyeron a cada pozo y la placa se sometió a centrifugación a 100 rpm por 20 segundo, para asegurar el mezclado homogéneo de los reactivos. La mezcla de reacción se incubó en la oscuridad por una hora, a la temperatura ambiente.
La reacción de la cinasa se detuvo mediante la adición de Solución de Enlazamiento Progresivo y se permitió que la mezcla se equilibrara por una hora, en la oscuridad, a la temperatura ambiente.
La polarización fluorescente generada en cada pozo se determinó usando un lector de placas Biomek Synergy 4 Hybrid. En pocas palabras, cada solución de reacción se excito a 485nm con la emisión medida a 528nm tanto en la vía paralela y perpendicular .
El valor de la polarización generado en cada pozo se calculó mediante el programa informático Gen5 (Biotek) y el % de inhibición de la actividad de la cinasa, en comparación con el control de vehículo, se calculó por medio de GraphPad Prism. Los valores de IC50 para cada compuesto, se calcularon mediante análisis de regresión no lineal usando el programa informático Prism.
Todas las placas se controlaron internamente mediante dos métodos. Primero, calculando la proporción señal a ruido; con base en la polarización de la cinasa son inhibidor y la polarización generada por el amortiguador de reacción completo en ausencia de la cinasa activada. Segundo, mediante la determinación de los valores de IC50 generados por los inhibidores conocidos de las isoformas de AKT.
La evaluación de los compuestos se llevó a cabo también usando ensayos de proliferación in vitro: Cell Titre Glo (Promega) es un reactivo homogéneo altamente sensible, usado para determinar la viabilidad de las células. El reactivo usa una forma estable de luciferasa para medir la ATP como una medida de la viabilidad. Los valores de luminiscencia generados en el ensayo son directamente proporcionales al número de células viables en el ensayo.
Se usaron los siguientes materiales: placas de ensayo de 96 pozos redondos, transparentes, blancas (Costar) ; reactivos Cell Titre Glo; medio de desarrollo de células en RPMI LnCaP (ECACC) (Invitrogen) complementado con HEPES 10 mM (Invitrogen) , piruvato de Sodio lmM (Invitrogen), L-Glutamina 2 mM (Invitrogen) y 10% de suero de becerro Fetal (Invitrogen) ; medio de desarrollo de células en RPMI complementado con 110% de suero de bovino fetal (Invitrogen), Trypsina (Invitrogen); PBA; (Invitrogen); lector de Placas Biotek Synergy 4 Hybrid; agitador de placas de 96 pozos (Stuart SSL5) ; centrifuga de mesa Eppendorf 5414; sistema de umbral individual Beckman Coulter, Marsella, Francia Coulter cell counter Zl.
Las líneas celulares de próstata, PC3 y LnCaP, se lavaron, se desprendieron y se volvieron a suspender en sus medios frescos respectivos. Las células se reunieron mediante centrifugación (Eppendorf 5514) y el sobrenadante gastado se desechó. Las células se volvieron a suspender mediante mezclado vorticial, se contabilizaron y se cultivaron en placas de 96 pozos, blancas, de fondo transparente, a una densidad de 5000 células por pozo. Las células se incubaron (Sanyo) durante toda la noche a 37°C (95% 02/5% de C02) y el siguiente día se trataron con concentraciones crecientes del compuesto de prueba formulado en medio fresco. Las placas se regresaron a la incubadora por 72 horas.
Cell Titre Glo (Promega) se preparó mezclando los reactivos suministrados, según las instrucciones del fabricante y se dejó reposar a la temperatura ambiente. Las placas con células se retiraron de la incubadora y se agregaron 80 µ? de solución de Cell Titre Glo a cada pozo. La placa se agitó entonces por cinco minutos para garantizar el mezclado homogéneo de los reactivos y las células, después se dejó reposar por diez minutos a la temperatura ambiente.
La viabilidad de las células después del tratamiento con el compuesto, se determinó mediante la intensidad de luminiscencia, emitida por las células tratadas con el fármaco en la placa. En pocas palabras, la placa de ensayo se colocó en el lector de placas Biotex Synergy 4 Hybrid, y la luminiscencia se leyó en cada pozo. Los pozos tratados con el compuesto se compararon con los pozos tratados con el vehículo y se calculó el % de inhibición de la viabilidad celular.
Los datos se analizaron usando GraphPad Prism, con los valores de IC50 generados usando regresión no lineal del conjunto de datos.
Análisis de los efectos del compuesto sobre las vias de señalización de AKT El estado de fosforilación de varios miembros de la vía de AKT/PI3K se investigó por medio de transferencia Western.
Materiales Requeridos para este Ensayo: 20x amortiguador Running (Invitrogen) ; escala de marcado Rainbow (GE Healtcare; Amortiguador de Reducción (Invitrogen) ; 20x Amortiguador de Transferencia (Invitrogen) ; Geles de Bis-Tris al 4-12% (Invitrogen); Papel filtro (Whatman) ; Nitrocelulosa (Amersham) ; reactivos de detección ECL plus 8GE Healthcare) ; Película radiográfica (Kodak) ; reactivo de determinación de proteínas Biorad (Biorad) ; anticuerpos de señalización de la vía AKT (Cell Signalling) .
Las líneas celulares LnCaP se lavaron, se desprendieron y se volvieron a suspender en medio fresco. Estas se cultivaron en placas de 90mm2 y se incubaron durante toda la noche (95% 02/5% de C02) para permitir la adherencia. Cuando las células alcanzaron 60% de confluencia, el medio de removió y se reemplazó con el medio complementado con compuesto o el vehículo. Las placas se incubaron durante una gama de puntos de tiempo.
El medio se removió y las células se colocaron sobre hielo y se lavaron en PBS . A las placas se agregaron 300 µ? de amortiguador de lisis y se dejaron en reposo por unos cuantos minutos, antes que las células se rasparan en la solución y se extrajeron por medio de una pipeta a un tubo de centrifugadora. Los tubos se colocaron en hielo por 10 minutos y después se sometieron a agitación vorticial para ayudar a la lisis de las células. La muestra se sometió a centrifugación (ultracentrifugadora de banco Eppendorf) a 13.2k rpm por 10 minutos a 4°C. El sobrenadante resultante se analizo en cuanto al contenido de proteínas, usando el método de Bradford (Biorad) y se calcularon cantidades iguales de proteína y se calentaron en amortiguador de reducción de muestras a 95°C por diez minutos.
Las muestras se ensayaron en geles de Bis-Tris 4-12% (Invitrogen) , se transfirieron a membranas de nitrocelulosa (Amersham) y se bloquearon con una solución de lecha magra al 5% .
Las membranas se usaron para determinar la diferencia en la AKT total, pser473 AKT, pGSK3p y GSK3 total (todas proceden de Cell Signalling) . Los anticuerpos primarios respectivos se diluyeron en solución de bloqueo de leche magra al 1% y se incubaron sobre las membranas durante toda la noche a 4°C. Las membranas se lavaron tres veces en PBS y se incubaron con los anticuerpos secundarios respectivos (Sigma Aldrich) por dos horas y las proteínas se detectaron usando reactivos de detección ECL plus (GE Healthcare) .

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la formula (I) : (0 caracterizado porque, R1 y R2 se seleccionan cada una independientemente de entre hidrógeno, arilo, alquilo de C1-C10, CN, CHO, C02H, CONH2, CONHR3, CONR3aR3b, COR3, C02R3, NH2, NHR3, NR3aR3b, NHCOR3, NHS02R3, NR3aCOR3\ NR3aS02R3b, OH, OR3, SH, SR3, SOR3, S02R3, S02NHR3, S02NR3aR3b, F, Cl, Br, e I, en donde cada R3, R3a y R3b se selecciona independientemente de entre alquilo de C1-C10, incluyendo en donde R3a y R3b se unen entre si para forma un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, en donde R1 y R2 separadas se pueden unir entre si para formar un heterociclo o carboxilo sustituido opcionalmente y saturado opcionalmente, que incluye el átomo de C al cual se unen; o R1 y R2 juntas son oxo u opcionalmente oxima sustituida con alquil de C1-C10 O; W es 0, S, SO, S02, NR', o CRaRb donde R' es, ya sea hidrógeno o alquilo de C1-C10, y donde Ra y Rb se seleccionan cada una independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente; X está ausente o bien es CR4R5 donde R4 y R5 se seleccionan cada una independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente; Y y Z son independientemente ya sea nitrógeno o carbono sustituidos o no sustituidos y cuando el carbono está sustituido, se sustituye por los sustituyentes seleccionados independientemente de entre los miembros del grupo del cual se seleccionan R1 y R2 anteriormente, o cuando el nitrógeno está sustituido entonces los sustituyentes se seleccionan de entre arilo, alquilo de C1-C10, S02R3, CONHR3, CONR3aR3\ COR3, y C02R3, donde R3, R3a y R3b son como se definen anteriormente, o donde Y y Z forman juntas un grupo heterocíclilo o carbociclico sustituido opcionalmente , o donde Y es SO2; R7a y R7b se seleccionan independientemente de entre H y alquilo, incluyendo en donde R7a y R7b se unen entre si para formar un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen; y R6a y R6b se seleccionan independientemente de entre: H, alquilo de (??-?e) , alquenilo de (C1-C6) , y alquinilo de (Ci-?ß) , en donde dicho alquilo está sustituido opcionalmente hasta con tres sustituyentes seleccionados de entre: OH, y halo; o R6a y R6b se pueden tomar juntas para formar un carbo o heterociclo, monociclico o biciclico, con 3-7 miembros en cada anillo, dicho heterociclo que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, 0, y S, y dicho carbo o heterociclo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre: alquilo de (Ci-Ce) , cicloalquilo de (C3-C6), alcoxi de (Ci-C6) , C02H, halo, OH, CN, NR3aR3b, dicho alquilo, cicloalquilo y alcoxi se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de entre halo, CN, OH y NR3aR3b, y el anillo Cy se selecciona de entre cicloalquilo de (C3 a Ce) , alquilcicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo, en donde m es 0, 1, 2, 3, 4, ó 5, y cada R8 se selecciona independientemente de entre alquilo, CN, CHO, C02H, CONH2, CONHR9aR9b, COR9, C02R9, NH2, NHR9, NR9aR9b, NHCOR9, NHS02R9, NR9aCOR9b, NR9aS02R9b, OH, OR9, SH, SR9, F, Cl, Br, e I, en donde cada R9, R9a y R9b se selecciona independientemente de entre alquilo, incluyendo en donde R9a y R9b forman un heterociclo que incluye el átomo de nitrógeno al cual se unen, o Cy puede ser yodo; o un compuesto seleccionado del grupo: y las sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, X está ausente y es CH2 u 0, 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R6a y R6b forman juntas es decir que estas forman preferiblemente ciclobutano. 4. El compuesto de la reivindicación 3, caracterizado porque, el grupo enlazado al anillo de fenilo en la estructura I es 1-aminociclobutilo . 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el enlace entre Y y Z es un enlace simple. 6. El compuesto de la reivindicación 2, caracterizado porque, Y es carbonilo y z es amino sustituido opcionalmente, o z es carbonilo e Y es amino sustituido opcionalmente. compuesto de la reivindicación 6, caracterizado porque, W es O y R1 y R2 son hidrógeno. 8. El compuesto de la reivindicación 6 o la reivindicación 7, caracterizado porque, cuando el amino está sustituido, este es preferiblemente metilo o acetamido sustituido . 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, los sustituyentes enlazados a Y y Z junto con Y y Z en si, forman un anillo carbociclico o heterociclico sustituido opcionalmente. 10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, los sustituyentes enlazados a Y y Z junto con Y y Z en si, forman un radical seleccionado del grupo: y 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, Cy es fenilo y m es 0. 12. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, es: 2- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin -5(6H)-ona 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona oxima 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona O-metil oxima 1- (4- (8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 3 , 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (2-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4 - (l-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [3, 4-f]quinolin-3-ol 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3a-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-3 (3aH) -ona 1- (4- (3- (metiltio) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il ) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (3- (metilsulfonil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 7- (4- (l-aminociclobutil) fenil) -N-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, -f ] quinolin-3-amina 2- ( (7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazólo [ 3, 4-f ] quinolin-3-il ) amino) etanol 1- (4- (3-morfolino-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [ 3 , 4-f ] quinolin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-metil-8-fenil-4 , 5-dihidro-3H-imidazo [ , 5-f] quinolin-3-ol 1- (4- (2-metil-8-fenil-4, 5-dihidro-3H-imidazo [4, 5-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- ( 4- ( 9-fenil-5, 6-dihidropirido [2 , 3-h] quinazolin-8-il) fenil) -ciclobutanamina 8- (4- (9-fenil-5, 6-dihidropirido [2, 3-h] quinazolin-2-amina 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7, 7-dimetil-3-fenil-7, 8-dihidroquinolin-5 ( 6H) -ona 1- (4- (4, 4-dimetil-8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [b] piridin-5-ona 1- (4- (9-fenil-2, 4, 5, 6-tetrahidropirazolo [3 ' , 4 ' : 3, 4] ciclohepta [1, 2-b] piridin-8-il) fenil) ciclobutanamina 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidro-l, 6-naftiridin-5 (6H) -ona 2- ( - (1-aminociclobutil) fenil) -6-metil-3-fenil-7 , 8-dihidro-1, 6-naftiridin-5 (6H) -ona 2- (2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -5-oxo-3-fenil-7 , 8-dihidro-1, 6-naftiridin-6 (5H) -il) acetonitrilo 2- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -6- (2-dimetilamino) etil) -3-fenil-7, 8-dihidro-l, 6-naftiridin-5 (6H) -ona 8- (A- (1-aminociclobutil) fenil) -9-fenil-5, 6-dihidro- [1, 2, 4] triazolo [3, 4-fl [1, 6] naftiridin-3 (2H) -ona 1- (4- (6-etil-3-fenil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-2-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4 - (9-fenil-5, 6-dihidro- [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 3 , 4-f] [1, 6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -9-fenil-5, 6-dihidro-[1,2, 4] triazolo [3, 4-f1 [1, 6] naftiridin-8-il) fenil) ciclobutanamina 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil)-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (prop-2-en-l-il) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2- (dimetilamino) etil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) acetamida 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1- ( 2-oxopropil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -8-fenil-2 , -dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-ona 1- (4- (8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ , 3-d] [l,4]oxazin-7-il)fenil) ciclobutanamina 1- (4- (l-metil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, ] oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina 1- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) etanona 1- ( ( lH-imidazol-2-il )metil)-6-(4-( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) acetamida 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (piridin-4-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-ilmetil) -IH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (ciclobutilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenl-2 , 3-dihdro-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-l-il) acétate de etilo 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , ] oxazin-l-amina 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1- (2-metoxietil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-etil-7-fenil-lHc-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 1- ( (lH-imidazol-5-il)nietil) -6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 2- ( 6- ( 4- ( 1-aminociclobutil ) fenil ) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihdro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) propanonitrilo 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1- ( ciclopropilmetil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (piridin-2-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-isopropil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-ciclopentil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (tiazol-4-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (2,2,2-trifluoroetil) -IH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-ciclobutil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 3- ( 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) propanonitrilo 1- (4- (l-metil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutanamina 4- (6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il ) butanonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -IH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 5- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-l-il ) pentanonitrilo l-alil-6-(4-( 1-aminociclobutil ) fenil)-7-fenil-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1- (2-hidroxietil) -7-fenil lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (8-fenil-l-propil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 1- (4- (1- (metilsulfonil) -7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il ) fenil ) ciclobutanamina 6- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxietil) -7-fenil lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -4-metil-7-fenil-3, 4-dihidropirido [2 , 3-b] pirazin-2 ( 1H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [3, 2-e] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazina 2,2-dióxido 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirido [3, 2-e] [ 1 , 3 , 4 ] oxatiazina 2,2-dióxido 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l- (piridin-3-il ) -lH-pirido [2, 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -2, 2-dioxido-7-fenil-lH-pirido [3,2-eJ[l,3,4] oxatiazin-l-il ) acetonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxietil) -1-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3- (2-hidroxietil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-7-fenil-??-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona 2- ( 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -3-metil-2-oxo-7-fenil- 2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (metilsulfonilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, ]oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- ( l-metil-lH-pirazol-4-il) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1, 3-dimetil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2 , 2-difluoroetil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- ( 2-fluoroetil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-3, -dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 (1H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -N-etil-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazino-l-carboxamida 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1, 3-dimetil-7-fenil-3, 4-dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 (1H) -ona 6- (4- (1-Aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona O-metil oxima 1- (4- (7-fenil-l- (piridin-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1,4] oxazin-6-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (l-bromo-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7 -il ) fenil ) ciclobutanamina (R) -2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -3-metil-2-oxo-7-fenl-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo 2- (6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3- (metoximetil ) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1, 4] oxazin-l-il) acetonitrilo 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3- (metoximetil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil) -1-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (1- (difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [ , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -2-metil-8-fenil-2 , 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-1-ona 1- (4- (8-fenil-l- ( trifluorometil ) -4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [ , 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutanamina 2- (7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-oxo-8-fenil-lH- pirido [2, 3-b] [1, 2 , 4] triazolo [4 , 3-d] [ 1, 4 ] oxazin-2 ( 4H) -il ) acetonitrilo 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-isobutil-7-fenil-lH-pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-2 ( 3H) -ona 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -8-fenil-2- (2,2,2-trifluoroetil) -2, 4-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4]0xazin-l-ona 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1,4] diazepin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7-fenil-l-propil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- ( 3-hidroxi-2- (hidroximetil ) -2-metilpropil ) -7-fenil-lH-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 7- (4- (l-Aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4H-pirido [ 2 , 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) fenil ) metanol 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7-fenil-3 , 4-dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 ( 1H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1, 3-bis ( 2-fluoroetil ) -7-fenil-3, -dihidropirido [3, 2-d] pirimidin-2 (1H) -ona 1- (4- (l-ciclopropil-8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [1,2,4] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1, 5-dimetil-8-fenil-4 , 5-dihidro-lH-pirido [2,3-b] [1, 4 ] diazepin-2 ( 3H) -ona 1- (4- (l-isopropil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4]oxazin-2 (3H) -ona 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-8-fenil- , 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] diazepin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-isobutil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -N, N-dimetil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-amina 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -1- ( 2-fluoroetil ) -8-fenil-4, 5-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] diazepin-2 (3H) -ona 1- (4- (8-fenil-l- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -4H-pirido [2 , 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 7- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4.3-d] [ 1 , 4 ] oxazino-l-carboxamida 1 (-4- (1- (fluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo (4, 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (1- (2-metoxietil) -8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-3-il) -4H-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-4-il) -4Hpirido [ 2 , 3-b] [1,2, 4] triazolo [4, 3-d] [1, 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 6- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (piridin-3-il ) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona ß- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7- (tiofen-3-il ) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil) fenil) -l-metil-7- (tiofen-2-il ) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 2- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -3-fenil-6, 8-dihidro-5H-pirano [3, 4-b] piridin-5-ona (lr, 3r (-3-amino-3- (4- (1- (difluorometil ) -8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) -1-metilciclobutanol 1- (4- (1, 8-difenil-4H-pirido[2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (8-fenil-l- (piridin-2-il) -4H-pirido [2, 3-b] [1,2,4] triazolo [4 , 3-d] ] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 6- (4- (aminometil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7- (4-fluorofenil) -1-metil lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -7- (ciclopropilmetil ) -1-metil-lH-pirido [2, 3-bj [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1, 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- ( - (aminometil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [1,4] oxazin-l-il) acetonitrilo (ls, 3s) -3-Amino-3- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanol 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil) -1-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona (Ir, 3r) -3-amino-3- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1, 2,4] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil ) -1-metilciclobutanol 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -1-etil- 7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobut il ) fenil) -1-(ciclopropilmetil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 7- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -8-fenil- 2, 4-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4 , 3-d] [1, 4] oxazin-1-ona (4 - (l-etil-8-fenil-4H-pirido [2, 3-b] [1,2, 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) metanamina 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) - 1- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (Aminometil) fenil) -7 -fenil- 1- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2, 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-1- il) acetonitrilo 6- (4- ( (ls, 3s) -l-amino-3-hidroxiciclobutil) fenil) -7-fenil-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( 1-aminociclopropil) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 2- (6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-1-il) acetonitrilo 6- (4- (Aminometil) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido [ 2 , 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) - 7-fenil-l- ( 2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (Aminometil) fenil) -1- ( ciclopropilmetil ) -7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 ( 3H) -ona 7- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) - 8- fenil-2, 4-dihidro-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-ona y las sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 13. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, es: 1- (4- (8-fenil-4, 5-dihidro-2H-pirazolo [3, 4-f ] quinolin-7-il) fenil) ciclobutanamina 7- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -8-fenil-4, 5-dihidro-2H- pirazolo[3,4-f]quinolin-3-ol 2- ( (7- (4- (1-aminociclobutil) fenil ) -8-fenil-4 , 5-dihidro-2H-pirazolo [3, -f ] quinolin-3-il ) amino) etanol 1- (4 - (9-fenil-5, 6-dihidropirido [2, 3-h] quinazolin-8-il) fenil) -ciclobutanamina 2- (4- ( 1-aminociclobut il ) fenil) -3-fenil-7, 8-dihidro-l, 6-naftiridin-5 (6H) -ona 8- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -9-fenil-5, 6-dihidro- [1,2, 4] triazolo [3, 4-f1 [1, 6] naftiridin-3 (2H) -ona 1- (4- (3- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -9-fenil-5, 6-dihidro- [1,2,4] triazolo [3, 4-f1 [1, 6 ] naftiridin-8-il ) fenil) ciclobutanamina 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -l-metil-7-fenil-lH-pirido [2,3-b] [1, 4] oxazin-2 (3H) -ona 2- ( 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il ) acetonitrilo y las sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 14. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, es: 2- (6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido [2, 3-b] [1, 4 ] oxazin-l-il) acetonitrilo y las sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 15. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque, es: 6- (4- ( 1-aminociclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (prop-2-en-l-il) -lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4- (l-etil-8-fenil-4H-pirido[2, 3-b] [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 4 , 3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil-l-etil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (ciclopropilmetil ) -7-fenil-lH- pirido [2 , 3-b] [1, ] oxazin-2 (3H) -ona 6- ( 4- (1-aminociclobutil ) fenil)-7-fenil(2,2,2,-trifluoroetil ) -lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- (1-aminociclobutil) fenil) -1- (2-fluoroetil ) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 1- (4-) 1- (difluorometil) -8-fenil-4H-pirido [2,3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il) fenil) ciclobutanamina 1- (4- (1- (fluorometil) -8-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [l,2,4]triazolo[4,3-d] [1,4] oxazin-7-il ) fenil ) ciclobutanamina 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxiciclobutil ) fenil) -1-metil-7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona (Ir, 3r) -3-amino-3- (4- ( l-etil-8-fenil-4H-pirido [2 , 3-b] [1, 2, 4] triazolo [4, 3-d] [ 1 , 4 ] oxazin-l-il ) fenil-1-metilciclobutanol 6-84- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -l-etil-7-fenil-lH-pirido[2, 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (Ir, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -1- (ciclopropilmetil) -7-fenil-lH-pirido [2, 3-b] [1,4] oxazin-2 (3H) -ona 6- (4- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil-1- (2-fluoroetil) -7-fenil-lH-pirido [2 , 3-b] [ 1 , 4 ] oxazin-2 (3H) -ona 2. ( 6- (4- ( ( lrm3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -2-oxo-7-fenil-2 , 3-dihidro-lH-pirido[2,3-b] [1,4] oxazin-l-il) accetonitrilo 6-84- ( (lr, 3r) -l-amino-3-hidroxi-3-metilciclobutil ) fenil) -7-fenil-l- (2, 2, 2 -trifluoroetil) -??-pirido [ 3 , 2-b] [1, 4] oxazin-2(3H)-ona y las sales, estereoisómeros y tautómeros de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 16. Una composición farmacéutica, caracterizada porque, comprende un portador farmacéutico y, dispersado en el mismo, un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para ser usado en terapia. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para ser usado en el tratamiento o la prevención del cáncer. 19. Un método para tratar o prevenir el cáncer, caracterizado porque, comprende administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, a un sujeto en necesidad del mismo, opcionalmente con radioterapia.
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