CN102791708B - Akt活性的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有作为丝氨酸-苏氨酸激酶AKT抑制剂之特别活性的系列化合物。还提供了包含所述化合物的药物组合物和用于治疗癌症的方法。
Description
本发明涉及化合物，其可用作丝氨酸/苏氨酸激酶(AKT)的一种或更多种同工型之活性的抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗癌症的方法，以及治疗癌症的方法。
发明背景
已知AKT蛋白质家族(也称为蛋白激酶B(PKB))参与多种生物过程，包括细胞增殖、分化、凋亡、肿瘤发生以及糖原合成和葡萄糖摄取。这些酶是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族的成员。
已经确定PKB/AKT通路是细胞中细胞存活信号转导和凋亡的重要调节子。认为信号转导通过多种生长因子受体(包括血小板衍生生长因子、胰岛素生长因子和神经生长因子)发生，并且引起磷脂酰肌醇3-OH激酶(PI-3K)的活化。这种活化继而导致磷脂酰肌醇(3，4，5)三磷酸(PIP3)的产生。活化的PIP3通过酶PDK-1(AKT的主要激活子)的pleckstrin同源结构域与该酶结合，继而使其磷酸化。活化的PDK-1负责AKT的Thr308上的磷酸化事件，其诱导促进AKT的Ser473由PDK-2进一步磷酸化的构象变化。
下游激酶的PDK-1磷酸化不仅针对AKT，因为已报道其活化p70S6激酶和蛋白激酶C。
AKT的活化影响细胞中的多种事件，包括凋亡的抑制、细胞周期进程、细胞存活、代谢、血管生成和激素抵抗。
目前，已鉴定出AKT的三个家族成员：AKT1、AKT2和AKT3(也称为PKBα、PKBβ和PKBγ)。这些家族成员具有80％的氨基酸序列同源性并且所有都保持相似的区域结构。它们具有C-末端的pleckstrin同源(pleckstrinhomology(PH))结构域、催化结构域、短α螺旋接头区域和羧基末端结构域。PH结构域允许蛋白质通过磷脂相互作用结合到细胞膜。AKT家族成员的催化结构域包含对激酶活化而言是必要的两个残基，即Thr308和Ser473。继而AKT可以磷酸化包含RXRXXS/T-B基序的任何蛋白质，在该基序中X代表任何氨基酸，B代表大型疏水残基。
对于AKT的细胞功能，由于其使叉头家族(forkheadfamily，调控负责启动死亡进程的多种基因，包括FKHR、FKHRL1和AFX)转录因子磷酸化并对其进行负调控，所以已将AKT的过度活化与细胞凋亡的抑制联系起来。相反地，已报道AKT上调已知为抗凋亡的基因，包括IKK和CREB。正是这种正负调控的混合突显了AKT在调控凋亡中的重要性。AKT通过以下方式促进不需要的细胞存活：其磷酸化几个关键凋亡蛋白质(包括Bad和胱天蛋白酶原9)，从而使它们失活并且阻止通过该通路的信号转导。AKT活化和抑制在细胞周期进程中有重要作用的多个机制，最终导致细胞增殖。已最充分表征的细胞周期调节子和肿瘤抑制蛋白p53可以通过AKT磷酸化和主要p53负调控子MDM2的活化而失调。磷酸化的MDM2易位至核，在那里它阻止p53转录。p53的抑制使细胞异常增殖并向良性状态发展。
以相似的方式，AKT还可磷酸化p27kip1和p21(细胞周期进程的两个主要的抑制子)，导致功能丧失，引起未经检查的细胞周期进程和过度增殖。
AKT活化通过增加葡萄糖代谢率而引起糖酵解率提高。还报道活化的AKT刺激氨基酸转运并且支持蛋白质翻译的mTOR依赖性增加。已报道促血管生成因子(proangiogenicfactor)(如血管内皮生长因子(VEGF))活化AKT，最终引起内皮细胞凋亡的抑制，并且活化内皮一氧化氮合酶(eNOS)。这些的总结果是快速的新血管形成和细胞迁移。
主要由低氧诱导因子(HIF1α)介导的低氧驱动血管生成可以导致包括VEGF的多种蛋白质的诱导。已报道活化的AKT的增加提高HIF-1α表达，这导致不依赖于低氧环境的血管生成的增加。最近的数据显示侵袭性乳腺癌中HIF-1α的活性与活化的AKT-1的磷酸化增加有关。
设计用于抑制细胞信号转导并且诱导凋亡的雌激素受体(ER)抑制剂和雄激素受体(AR)抑制剂是癌症治疗的重要工具。在癌症(包括前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌)中对这些药物的耐药性发生率迅速上升。已报道AKT磷酸化雄激素受体，导致由雄激素诱导的前列腺癌中AR活性的抑制和正常凋亡信号转导的阻断。
以相似的方式，AKT的活化导致ERα磷酸化，引起对它莫西芬(tamoxifen)所介导凋亡或肿瘤消退的抑制，伴随产生雌激素非依赖性信号转导通路。已将活化的AKT-2鉴定为在存在或不存在雌激素的情况下ERα转录从而提高乳腺癌细胞增殖率的启动子。
已报道与正常组织相比，在一些癌症(包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、胶质母细胞瘤和血液癌症(haemologicalcancer))中存在过度活化的AKT。AKT的磷酸化还与临床表征(包括增加的肿瘤分期和等级和增加的不良预后)相关。AKT的活化可由AKT/PI-3K通路的多种不同遗传突变而引起。
PI-3KCA基因的体细胞突变已广泛报道于多种肿瘤，包括乳腺肿瘤、前列腺肿瘤和头颈部肿瘤。许多这些突变将增加基因的拷贝数，导致PI-3K活性增加。最近的研究鉴定了一种PI-3K突变，其在结肠癌中选择性磷酸化AKT，引起细胞增殖和侵袭的增加。
增加PI-3K通路活性的任何突变将最终引起AKT活化的增加。基因扩增在癌症中普遍发生。AKT-2的扩增已经报道于卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞细胞癌。迄今没有AKT-3扩增或突变的报道，但已报道与AKT-1有关的导致过度活化的缺失突变和扩增突变。引起AKT-1病理性定位于细胞膜的一种突变E17K诱导AKT-1的活化，并且引起下游信号转导和细胞转化。在体内，已证明该突变在小鼠中诱导白血病。
染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是已知负调控AKT功能的肿瘤抑制基因。在癌症中，PTEN功能的丧失引起AKT和PI-3K通路其他下游效应子的组成型磷酸化。由缺失突变或启动子甲基化引起的PTEN丧失在许多不同的癌症中已有报道，包括成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和甲状腺癌。该缺失通常与AKT的过度活化相关。最近的研究表明PTEN基因杂合性丧失(LOH)直接与胃癌中AKT活化和化疗抗性的增加以及乳腺癌中孕酮受体表达的减少有关。
AKT活化通常通过受体(通常是酪氨酸激酶家族之一)的信号转导事件在细胞表面开始。在癌症中普遍扩增或过表达的两种酪氨酸激酶受体是HER2和EGFR。在HER2过表达的肿瘤中，AKT常常过度活化，这在卵巢癌、胃癌和膀胱癌中已有报道。相似地，在EGFR过表达的肿瘤中，尤其是具有EGFRvIII活化突变的那些，AKT的选择性活化已在多种癌症中有所报道，包括非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和最常见的高阶段胶质瘤。
AKT抑制剂的例子在WO2008/070134、WO2008/070016和WO2008/070041中提供。这些文献提供与五元杂环稠合的特定萘啶化合物。AKT的其他抑制剂见，例如WO2009/148887和WO2009/148916。
发明概述
在第一方面，本发明提供根据式(I)的化合物及其可药用盐、立体异构体和互变异构体：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、芳基、C1-C10烃基、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR3、CONR3aR3b、COR3、CO2R3、NH2、NHR3、NR3aR3b、NHCOR3、NHSO2R3、NR3aCOR3b、NR3aSO2R3b、OH、OR3、SH、SR3、SOR3、SO2R3、SO2NHR3、SO2NR3aR3b、F、Cl、Br和I，其中R3、R3a和R3b各自独立地选自C1-C10烃基，包括其中R3a和R3b彼此连接以形成包含它们所连接之氮的杂环的情况。
其中单独的R1和R2可以彼此连接以形成包含它们所连接之C原子的任选地取代并任选地饱和的杂环或碳环；或者R1和R2一起为氧代或任选地以C1-C10烃基进行O-取代的肟；
W是O、S、SO、SO2、NR′或CRaRb，其中R′是氢或C1-C10烃基，并且其中Ra和Rb各自独立地选自以上的R1和R2；
X不存在或为CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自以上的R1和R2；
Y和Z独立地为取代或未取代的氮或碳，并且其中碳被独立地选自以上从中选择R1和R2的取代基取代，或者在氮的情况下，则取代基选自芳基、C1-C10烃基、SO2R3、CONHR3、CONR3aR3b、COR3和CO2R3，其中R3、R3a和R3b与以上定义的相同，或者其中Y和Z一起形成任选地取代的杂环基或碳环基团，或者其中Y是SO2；
R7a和R7b独立地选自H和烃基，包括其中R7a和R7b彼此连接以形成包含它们所连接之氮的杂环的情况；以及
R6a和R6b独立地选自：H、(C1-C6)烃基、(C1-C6)烯基和(C1-C6)炔基，其中所述烃基任选地被选自OH和卤代的至多三个取代基取代；或R6a和R6b可以一起形成每个环为3-7元的单环或二环的碳环或杂环；所述杂环具有选自N、O和S的一个或更多个杂原子；并且所述碳环或杂环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(C1-C6)烃基、(C3-C6)环烃基、(C1-C6)烷氧基、CO2H、卤代、OH、CN和NR3aR3b，所述烃基、环烃基和烷氧基任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、CN、OH和NR3aR3b；以及
环Cy选自(C3至C8)的环烃基、烃基环烃基、杂环烃基、杂芳基和芳基，其中m是0、1、2、3、4或5，并且每个R8独立地选自烃基、CN、CHO、CO2H、CONH2、CONHR9、CONHR9aR9b、COR9、CO2R9、NH2、NHR9、NR9aR9b、NHCOR9、NHSO2R9、NR9aCOR9b、NR9aSO2R9b、OH、OR9、SH、SR9、F、Cl、Br和I，其中R9、R9a和R9b各自独立地选自烃基，包括其中R9a和R9b形成包含它们所连接之氮的杂环的情况，或者Cy可以是碘。
本发明的一方面还提供选自如下结构的化合物及其可药用盐、立体异构体和互变异构体：
在一些优选的实施方案中，X不存在。
在一些优选的实施方案中，R6a和R6b一起形成即它们优选地形成环丁烷。在另一些优选的实施方案中，结构I中连接到苯环的基团是1-氨基环丁基。
在一些优选的实施方案中，R6a和R6b一起形成其中R是烃基，优选为C1至C6烃基。
在一些优选的实施方案中，所述环Cy是未取代的C6芳基，即苯基。
在本发明化合物的另一个实施方案中，式(I)所示的苯环被吡啶环替代。
Y和Z之间的键任选为单键或双键。在一些优选的实施方案中，Y和Z之间的键是单键。
在一些优选的实施方案中，X不存在，Y是羰基并且Z是任选取代的氨基；或者X不存在，Y是任选取代的氨基并且Z是羰基。在这些实施方案中，W优选为CH2或O，更优选为O。在同一些实施方案中，R1和R2优选为氢。在这些实施方案中，在氨基被取代时，它优选被甲基或乙酰胺基取代。
在一些优选的实施方案中，连接至Y和Z的取代基与Y和Z本身一起形成任选取代的5元或6元碳环或杂环。
在一些特别优选的实施方案中，连接至Y和Z的取代基与Y和Z本身一起形成选自以下的部分：
其中R是
在本发明化合物的一个特别优选的实施方案中，环Cy被碘原子替代。
在一些Cy是烃基环烃基的优选实施方案中，Cy是甲基环丙基。
在一些优选的实施方案中，W是CH2或O。在一个特别优选的实施方案中，W是CH2。在另一特别优选的实施方案中，W是O。
在本发明的化合物具有连接以一起形成的R6a和R6b基团时，即它们优选地形成环丁烷(其在所述环丁烷环连接之苯环的远端还具有极性取代基)时，所述极性取代基优选地与悬挂R7a和R7b的氮原子呈反式关系。
本发明化合物的另一些优选实施方案在本说明书全文并且尤其在实施例中出现。特别优选的是具有所测试的较高活性的那些提到的化合物。具有较高活性的化合物比具有较低活性的那些更加优选。
发明详述
术语“烃基”指包含至少碳和氢并且包含1至15个碳原子(如1至10个碳原子)的脂肪族基团。通过碳原子进行与烃基的连接。
“Cn烃基”指包含n个碳原子的脂肪族基团。例如，C1-C10烃基包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。
烃基可以是直链的或者它可以是支链的。
烃基可以不包含环结构或者它可以包含一个或更多个环。
例如，“环烃基”包含至少一个环。应理解，通过环烃基的环连接至所述环烃基。每个环可包含3至10个原子，如4至8个或5至7个原子。可以独立地选择每个环以仅包含碳原子，或者包含碳原子和选自O、N和S的1至4个杂原子。对于环状杂烃基(即包含一个或更多个杂原子的环烃基)，与环烃基的连接可通过碳原子进行，或者如果环中包含一个或更多个杂原子，连接还可通过包含在环中的杂原子进行。
例如，环烃基可以是单环或二环。
因此，“Cn环烃基”基团包含n个碳原子。所有的n个碳原子可以包含在环烃基的环中，或者一个或更多个碳原子可以不包含在环中而形成从所述环分支的一个或更多个链。
如果Cn烃基连接至包含m个碳原子的单独的Cm烃基以形成例如杂环，则两个烃基包含的总碳原子数为m+n。
烃基可以是饱和的或不饱和的。因此，烃基可以是烯基(即包含碳-碳双键)和/或炔基(即包含碳-碳三键)。如果烃基是不饱和的，它可以包含至少2个碳原子。应理解，烃基的任何不饱和部分是非芳族的(芳族基团在“芳基”的定义范围内)。烃基的任何部分可以是不饱和的，例如烃基的直链、支链或环部分可以包含碳-碳双键或碳-碳三键。与不饱和烃基的连接可以通过烃基的不饱和部分进行，或者可以通过基团的不饱和部分进行。
例如，不饱和的烃基可以包含1至4个碳-碳双键或1至3个碳-碳三键或1至4个碳-碳双键和碳-碳三键的组合。
烃基可以被一个或更多个杂原子取代，或者它可以是未取代的(即不包含任何杂原子)。如果存在多于一个杂取代基，则彼此独立地选择取代基，除非它们形成特定功能基团的一部分(例如酰胺基)。
杂原子取代基可进一步被其他含碳基团取代。在这种情况下，定义取代的烃基的Cn或Cm前缀指包含在该基团中的碳原子总数，即包含任何取代的杂原子基团所含的碳原子，并且总的烃基包含如上定义的1至15个碳原子。
因此，如果烃基被取代，它可以例如包含一个或更多个CN、CO2H、CONH2、CONHR、CONRaRb、CO2R、NH2、NHR、NRaRb、OH、OR、SH、SR、F、Cl、Br和I，其中R、Ra和Rb各自是独立选择的基团(例如烃基/芳基)，其连接至各个基团通过碳原子与其相连的原子，包括其中Ra和Rb形成包含它们所连接之杂原子的杂环的情况。包含形成环(其例如包含它们所连接的杂原子)的两个Cm-Cn烃基部分的基团可包含C2m至C2n个碳原子。
含有非环结构的未取代饱和烃基的例子包括甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(支链的或非支链的)、己基(支链的或非支链的)、庚基(支链的或非支链的)、辛基(支链的或非支链的)、壬基(支链的或非支链的)和癸基(支链的或非支链的)。
未取代的饱和环烃基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
不饱和烃基的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。
术语“芳基”指包含至少一个为芳烃的环并且包含1至15个碳原子(如1至10个碳原子)的基团。当指出芳基在特定位置被取代时，连接至芳基的所述位置在芳基本身的芳环上，而不是通过芳基的任何非芳族侧链连接至所述芳基的位置。例如，当CR1中的R1是芳基时，所述C连接至所述芳基的芳族部分。
可独立地选择每个环以仅包含碳原子，或包含碳原子和选自O、N和S的1至4个杂原子。对于杂芳基(即包含一个或更多个杂原子的芳基)，与芳基的连接可以通过碳原子进行，或者如果环中包含一个或更多个杂原子，连接还可以通过环中所含的杂原子进行。
应当注意，包含在杂芳基环中的杂原子可以被取代，例如形成N-氧化物。
例如，芳基可以是单环或二环，其中二环系统的一个或两个环是芳香的。
芳基的例子包括吖啶基、苯基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡咯唑基、苯并三唑基、呋喃基、萘基、噻吩基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、苯并咪唑和密胺基(melaminyl)。
应注意术语“杂环”的范围内包括在环系统中含有一个或更多个杂原子的环烃基和在环系统中含有一个或更多个杂原子的芳基。
杂环基可以是多种吡唑、咪唑和三唑的任一种，并且可以包括多种吡唑、咪唑和三唑的含有氧和/或硫的类似物，即噁唑、异噁唑、噻唑和异噻唑以及衍生物。
术语“卤素”指选自氯、氟、溴和碘的基团。
现在进一步描述本发明。在以下段落中更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确指出相反情况，这样定义的每个方面可与任何其他方面组合。尤其地，描述为优选或有利的任何特征可以与描述为优选或有利的任何其他特征组合。
为了完整，还应注意，本文所用的某些化学式定义离域系统(delocalizedsystem)。本领域已知该定义作为芳香性的定义，可以表示存在例如含有(4n+2)个电子的单环、二环或三环系统，其中n是整数。换言之，这些系统可以显示休克尔(Hückel)芳香性。
在任何方面中，本发明的化合物可以具有立体化学的一些方面。例如，所述化合物可以具有手性中心和/或手性面和/或手性轴。因此，所述化合物可以作为单一的立体异构体、单一的非对映体、立体异构体的混合物或者作为外消旋混合物提供。本领域中已知立体异构体在是这样的分子，其具有相同的分子式和原子连接顺序，但是它们的原子和/或基团的空间取向不同。
另外，本发明的化合物可以具有互变异构。本发明的范围旨在包含每种互变异构形式。
另外，本发明的化合物可以作为前药提供。前药通常在体内从一种形式转化为本文描述的药物的活性形式。例如，可以通过保护附加在环丁烷上的胺(作为生理可水解的酰胺)而形成前药。作为替代或补充，附加在其上的Y或Z或任何部分是NH，它们的一个或更多个作为生理可水解的酰胺而受到保护。
在本发明的这些化合物中，当X“不存在”时则为单个共价键，以使W和Y连接至具有R1和R2取代的同一碳原子。
另外，本发明的化合物可以以它们可药用盐形式或作为共晶提供。例如，提供的所述化合物可具有质子化的胺基。
术语“可药用盐”指通过将酸加入碱而形成的离子化合物。所述术语指的这些盐在本领域被认为适用于与患者接触(例如在体内)，并且可药用盐通常因它们的无毒、无刺激特征而被选择。
术语“共晶”指多组分分子晶体，其可包含非离子的相互作用。
可药用盐和共晶可以通过如下方式制备：离子交换色谱，或在一种或更多种适当的溶剂中使化合物的游离碱或酸形式与化学计量或过量的期望的成盐无机或有机酸或碱反应，或将所述化合物与能够形成共晶的另一可药用化合物混合。
本领域已知的通常适用于与患者接触的盐包括衍生自无机和/或有机酸的盐，包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。它们可以包括基于碱和碱土金属的阳离子，如钠、钾、钙和镁，以及铵、四甲基铵、四乙基铵。其他的可药用盐参见给出适当的可药用盐的许多文献源，如由IUPAC出版的Handbookofpharmaceuticalsalts。
另外，本发明的化合物有时可以作为两性离子存在，认为其是本发明的一部分。
本发明的化合物可用于治疗与细胞生长异常有关的医疗病症，包括但不限于癌症，尤其是与AKT的过度活性有关的癌症，其因激酶本身的直接改变(如任何其亚基突变后可发生的)或者上游活性的增加(包括但不限于PI3K或PDK活性增加)而发生。PI3K活性的增加可通过肿瘤抑制因子PTEN的缺失而发生。
例如，癌症包括贲门癌、肺癌、胃肠癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、血液癌症、皮肤癌和肾上腺癌症。
例如，癌症包括肾上腺肿瘤、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、血液肿瘤、骨和结缔组织肿瘤、脑和中枢神经系统肿瘤、乳腺肿瘤、宫颈肿瘤、结肠直肠肿瘤(结直肠肿瘤)、子宫内膜肿瘤、食管肿瘤、胆囊肿瘤、头颈部肿瘤、霍奇金氏(Hodgkin′s)淋巴瘤、下咽肿瘤、肾脏肿瘤、喉肿瘤、白血病、肝肿瘤、肺肿瘤、淋巴瘤、纵隔肿瘤、黑色素瘤(恶性黑素瘤)、间皮瘤、多发性骨髓瘤、鼻腔肿瘤、鼻咽肿瘤、神经内分泌肿瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、口腔肿瘤、食道肿瘤、口咽肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、鼻窦肿瘤、甲状旁腺肿瘤、阴茎肿瘤、垂体肿瘤、前列腺肿瘤、涎腺肿瘤、肉瘤、皮肤肿瘤、脊柱肿瘤、胃肿瘤、睾丸肿瘤、甲状腺肿瘤、尿道肿瘤、子宫肿瘤、阴道肿瘤和外阴肿瘤。
本发明的化合物还可用于制备用于治疗上述疾病(尤其是癌症)的药物。
与其它AKT同工型相比，本发明的化合物可选择性地抑制AKT蛋白质家族中的一种或两种。例如，与AKT其它同工型相比，所述化合物可选择性地抑制AKT1、AKT2或AKT3中的一种或两种。
例如，本发明的化合物至少可以抑制AKT1和/或AKT2。例如，与AKT3相比，所述化合物可以选择性地抑制AKT1和/或AKT2。
本发明还涉及抑制AKT活性的方法，其包括对有此需要的哺乳动物施用药物有效量的本发明化合物。
本发明的化合物可施用于哺乳动物，包括人，它可单独施用或者根据标准药学实践在药物组合物中与可药用的载体、赋形剂或稀释剂组合施用。所述化合物可以经口或肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径施用。
本发明在其范围内还包括本发明化合物与第二药物组合在癌症治疗中的用途。所述第二药物可以是癌症治疗领域中已知的药物。本发明还包括本发明化合物在包含放射治疗步骤的方案中的用途。
尤其地，癌症常常变得对治疗有抗性。抗性的出现可通过施用包含本发明化合物的药物组合来延迟或克服。
例如，可与本发明化合物组合使用的药物可以靶向与本发明化合物所靶向的相同或相似的生物通路，或可以作用于不同的或无关的通路。
依据待治疗的疾病，可以与本发明的化合物一起施用多种组合伴侣。第二活性成分可以包括但不限于：烷化剂，包括环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派(thiotepa)、美法仑(melphalan)、氯乙亚硝脲和苯达莫司汀(bendamustine)；铂衍生物，包括顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂和塞特铂；抗有丝分裂剂，包括长春花生物碱(长春新碱、长春瑞滨和长春碱)、紫杉烷类(紫杉醇、多西紫杉醇)、埃博霉素和有丝分裂激酶(包括极光(aurora)激酶和保罗(polo)激酶)抑制剂；拓扑异构酶抑制剂，包括蒽环类、表鬼臼毒素、喜树碱和喜树碱类似物；抗代谢物，包括5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉宾(fludarabine)、甲氨蝶呤和培美曲塞(premetrexed)；蛋白激酶抑制剂，包括伊马替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、达沙替尼(dasatinib)和拉帕替尼(lapatinib)；蛋白酶体抑制剂，包括硼替佐米(bortezomib)；组蛋白去乙酰化酶抑制剂，包括丙戊酸(valproate)和SAHA；抗血管生成药，包括贝伐单抗；单克隆抗体，包括曲妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、托西莫单抗(tositumomab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)；单克隆抗体缀合物，包括吉妥单抗(Gemtuzumabozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomabtiuxetan)；激素治疗，包括抗雌激素(它莫西芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrozole)、依西美坦(examestane))、抗雄激素(氟他胺(Flutamide)、必卡他胺(Biclutamide))和促黄体激素类似物(LuteinisngHormoneAnalogue)或拮抗剂。
就联合治疗而言，本发明的化合物可以是与上述一种或更多种标准疗法独立地、连续地、同时地、并存地施用，或者按时间交替地施用。
本发明还提供适于临床使用的药物组合物。
尤其地，药物组合物可包含药物载体和分散于其中的治疗有效量的本发明化合物。所述组合物可以是固体或液体。通常根据所使用的施用类型选择药物载体，并且药物载体可以是例如固体或液体。本发明的化合物可以与药物载体处于相同或不同的相。
可以根据药物组合物的具体用途和目的通过混合以下来配制药物组合物：例如赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、包衣材料、乳化剂、助悬剂、溶剂、稳定剂、吸收促进剂和/或软膏基质。所述组合物可以适于口服、注射、直肠或局部施用。
例如，所述药物组合物可以口服施用，如采用片剂、包衣片、硬或软明胶胶囊、溶液、乳液或悬液的形式。施用还可以经直肠(例如使用栓剂)、局部或经皮(例如使用软膏、乳膏、凝胶或溶液)或肠胃外(例如使用注射液)进行。
对于片剂、包衣片、硬明胶胶囊的制备，本发明的化合物可以与药用惰性的无机或有机赋形剂混合。适当的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉或者硬脂酸或其盐。与软明胶胶囊一起使用的适当的赋形剂包括，例如植物油、腊、脂肪和半固体或液体多元醇。
对于溶液和糖浆的制备，赋形剂包括例如水、多元醇、蔗糖、转化糖(invertsugar)和葡萄糖。
对于注射液，赋形剂包括例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
对于栓剂以及局部和经皮施用，赋形剂包括例如天然油或硬化油、腊、脂肪以及半固体或液体多元醇。
所述药物组合物还可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香味剂、缓冲剂、包衣剂和/或抗氧化剂。
对于联合治疗，第二药物可以与本发明一起在药物组合物中提供或者可以分别提供。
因此，用于口服施用的药物制剂可以是例如颗粒、片剂、糖衣片、胶囊、丸剂、悬液或乳液。对于肠胃外注射(例如静脉内、肌内或皮下使用)，可提供包含其它物质(包括例如盐和/或葡萄糖)的无菌水溶液，从而制成等渗溶液。抗癌剂还可以以栓剂或阴道栓的形式施用，或者可以以洗液、溶液、乳膏、软膏或扑粉的形式表面施用。
本发明还涉及治疗和预防癌症的方法，包括对有此需要的对象施用本文描述的本发明化合物。在一些优选的实施方案中，所述方法包括在包含放射治疗步骤的方案中使用一种或更多种本发明的化合物。
实施例
将参照几个实施例中描述本发明。
根据以下描述的方法合成实施例1至153。然后如下述测定它们的IC50值并且示于下表中，其中化合物编号对应于于实施例中的编号。
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
IMAP测定中对IMAP测定中对IMAP测定中对实施例编号
AKT1的IC50AKT2的IC50AKT3的IC50
符号
另外，通过ELISA研究了AKT/PI3K通路的多个成员的磷酸化状态。例如，实施例4引起GSK3β磷酸化的抑制，在48小时测量为IC50＜0.1μM。
从该表格可以看出，与其它同工型相比，几个实施例显示出对一种或更多种AKT同工型的选择性。例如，与AKT3相比，观察到对AKT1和/或AKT2的较高活性。
另外，在体外细胞增殖测定中研究了化合物的活性。代表性实施例(例如4、28和31)示出对PC3和/或LnCaP细胞系增殖的抑制，其中IC50＜10μM。
缩写
AcOH：乙酸；nBuLi：正丁基锂；BINAP：2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘；DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DCM：二氯甲烷；DIPEA：二异丙基乙胺；DMA：N，N-二甲基乙酰胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；DME：二甲氧基乙烷；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EDCI：1-乙基-3-(3’-二甲氨丙基)碳二亚胺；EtOAc：乙酸乙酯；h：小时；HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯；HCl：盐酸；HOBt：1-羟基苯并三唑；HPLC：高压液相色谱；IMS：工业甲基化酒精；M：摩尔；MeOH：甲醇；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；NMR：核磁共振；Min：分钟；RT：室温；SCX：SCX-强阳离子交换；TBAF：四正丁基氟化铵；TEA：三乙胺；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；TMSCl：三甲基氯硅烷
通用实验条件
在环境温度下使用如下设备记录1HNMR谱：具有三重共振5mm探针的VarianUnityInova(400MHz)光谱仪，具有5mm反向检测三重TXI探针的BrukerAvanceDRX(400MHz)，具有5mmQNP探针的BrukerAvance(500MHz)光谱仪或者具有标准5mm双频探针的BrukerAvanceDPX(300MHz)光谱仪。化学位移相对于四甲基硅烷用ppm表示。
为了测定保留时间(RT)和相关的离子质量，使用下列方法之一进行高压液相色谱-质谱(LCMS)实验。
方法A：系统由具有SurveyorLC系统的ThermoFinniganLCQAdvantage质谱仪和200位的自动进样器组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的电喷雾源。使用下列条件对送检的每个样品进行LC-MS实验：LC柱-Luna3微米C1850×2mm；流动相-A)水0.1％甲酸B)乙腈0.1％甲酸。
裂解(split)-对内置有SurveyorDAD检测的ESI源100μl/min裂解检测——MS、UV
MS电离方法——电喷雾(正离子和负离子)
总实验时间——11分钟(大约)
方法B：系统由用Waters996二极管阵列检测器连接至Waters1525LC系统的WatersZMD四极质谱仪组成。样品注射由Waters2700自动进样器完成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的电喷雾源。另外的检测用Sedex85蒸发光散射检测器完成。
使用下列条件对送检的每个样品进行LC-MS实验：LC柱-Luna3微米C18(2)30×4.6mm或等同物。流动相-A)水0.1％甲酸B)甲醇0.1％甲酸。
裂解-对内置有WatersDAD检测的ESI源200μl/min裂解
检测——MS、ELS、UV
MS电离方法——电喷雾(正离子和负离子)
总实验时间——6分钟(大约)
方法C：系统由用PDAUV检测器连接至WatersAcquityUPLC系统的WatersMicromassZQ2000四极质谱仪组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的电喷雾源。使用下列条件对送检的每个样品进行LC-MS实验：LC柱-AcquityBEHC181.7μm100×2.1mm，保持在40℃，或者AcquityBEHShieldRP181.7μm100×2.1mm，保持在40℃。流动相-A)水0.1％甲酸B)乙腈0.1％甲酸。
检测——MS、UVPDA
MS电离方法——电喷雾(正/负离子)
方法D：系统由用UV二极管阵列检测器连接至AgilentTechnologies1290InfinityLC系统的AgilentTechnologies6140单四极质谱仪和自动进样器组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)。使用下列条件对送检的每个样品进行LC-MS实验：LC柱-ZorbaxEclipsePlusC18RRHD1.8微米50×2.1mm，保持在40℃。流动相-A)水0.1％甲酸B)乙腈0.1％甲酸。
检测——MS、UV
MS电离方法——多模式(正和负离子)
总实验时间——2.5分钟(大约)
方法E：系统由用多波长检测器连接至AgilentTechnologies1200制备型LC系统的AgilentTechnologies6120单四极质谱仪和自动进样器组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)。级分收集是质量触发的。使用下列条件对送检的每个样品进行纯化实验：LC柱-WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM19×50mm，室温。流动相-A)水0.1％氢氧化铵B)含有0.1％氢氧化铵的95∶5的乙腈/水。
检测——MS、UV
MS电离方法——多模式(正离子和负离子)
总实验时间——10分钟(大约)
方法F：系统由用多波长检测器连接至AgilentTechnologies1200制备型LC系统的AgilentTechnologies6120单四极质谱仪和自动进样器组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的多模式电离源(电喷雾和大气压化学电离)。级分收集是质量触发的。使用下列条件对送检的每个样品进行纯化实验：LC柱-WatersXBridgeTMPrepC185μmOBDTM30×100mm，室温。流动相-A)水0.1％氢氧化铵B)含有0.1％氢氧化铵的95∶5的乙腈/水。
检测-MS、UV
MS电离方法-多模式(正离子和负离子)
总实验时间-18分钟(大约)
方法G：系统由用Agilent1200二极管阵列检测器连接至Agilent1200LC系统的Agilent6110四极LC/MS质谱仪组成。该质谱仪具有在正和负离子模式下运行的电喷雾和APCI源。使用下列条件对送检的每个样品进行纯化实验：LC柱-Sunfire5微米C18(2)15×4.6mm或等同物。流动相-A)水0.1％甲酸B)ACN0.1％甲酸。
裂解-对ESI/APCI源40/min裂解
检测-MS、UV
MS电离方法-电喷雾和APCI(正离子和负离子)
总实验时间-6分钟或20分钟(大约)
微波实验使用CEMExplorerTM或BiotageInitatorTM仪器进行。可达到60至300℃的温度，可达到多至20bar的压力。
除非另外指明，否则结构的术语命名使用来自ChemBioDraw11的“structure＝name”(CambridgeSoft)。使用上述软件命名的一些化合物具有用“S”和“R”标记的立体中心，在这里它们通常被标记为“顺式”或“反式”。对于这些化合物，呈现的结构是所制得化合物的代表性结构。
除非另外指明，否则起始材料和中间体均获自供应商，根据文献方法(例如WO2008/070016、WO2009/148887和WO2009/148916)或通过对本领域技术人员而言明显的标准转化来制备。
实施例1：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔
丁酯
将(1-(4-(2-苯乙酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g，68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(150mL)溶液在氮气氛下加热至80℃持续18小时。使所得棕色溶液冷却到室温并在减压下浓缩至干以得到作为黄/棕色固体的期望产物(30.6g，定量产量)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14-7.48(10H，m)，5.09(1H，brs)，2.74(6H，s)，2.45-2.60(4H，m)，2.04-2.16(1H，m)，1.80-1.90(1H，m)，1.10-1.52(9H，brm).
步骤2：(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基
甲酸叔丁酯
向乙酸(120mL)中加入分子筛(1.50g)、(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.00g，19.0mmol)和3-氨基-2-环己烯-1-酮(3.20g，28.8mmol)。在氮气氛下加热反应混合物到100℃持续2小时。使混合物冷却到室温并在减压下浓缩。残余物在水(160mL)和二氯甲烷(160mL)之间分配并且从分子筛中倒出。分离层并用二氯甲烷(2×160mL)萃取水相。用饱和NaHCO3溶液(2×160mL)、盐水(160mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以得到黄/棕色固体。通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从90∶10到20∶80梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的期望产物(3.30g，产率37％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(1H，s)，7.37(2H，d)，7.30(2H，d)，7.24-7.27(3H，m)，7.15-7.20(2H，m)，5.01(1H，brs)，3.26(2H，t)，2.75(2H，t)，2.42-2.55(4H，m)，2.26(2H，p)，2.00-2.10(1H，m)，1.73-1.85(1H，m)，1.12-1.44(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝7.54分钟，M+H+＝469.15。
步骤3：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮
将(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.023mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为类白色固体的期望产物(10mg，产率91％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(1H，s)，7.51(2H，d)，7.45(2H，d)，7.31(3H，t)，7.21(2H，dd)，3.26(2H，t)，2.80(2H，t)，2.72-2.81(2H，m)，2.53-2.62(2H，m)，2.30(2H，t)，2.20-2.30(1H，m)，1.92-2.01(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.09分钟，M+H+＝368.91。
实施例2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮肟
步骤1：(1-(4-(5-(羟基亚氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环
丁基)氨基甲酸叔丁酯
向叔丁基-(1-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮(80mg，0.17mmol)的无水乙醇(2.0mL)溶液加入盐酸羟胺(65mg，0.9mmol)和吡啶(75μL，0.9mmol)。在氮气氛下将所得黄色溶液加热到90℃持续2小时。使反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干。将残余物与水(2.0mL)混合并用二氯甲烷(3×2.0mL)萃取。用盐水(2×4.0mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以得到黄色油。残余物用Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从95∶5到60∶40梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的期望产物(47mg，产率56％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.30(s，1H)，7.30(d，2H)，7.26(m，5H)，7.19(d，2H)，3.19(m，2H)，2.87(m，2H)，2.45-2.50(m，4H)，2.0-2.1(m，1H)，1.90-1.99(m，2H)，1.80-1.86(m，1H)，1.2-1.4(brs，9H).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮肟
将(1-(4-(5-(羟基亚氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.017mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(3mg，产率35％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.45(s，1H)，7.46(m，5H)，7.34(d，2H)，7.21(d，2H)，3.10(t，2H)，2.90(t，2H)，2.74-2.78(m，2H)，2.56-2.6(m，2H)，2.20-2.28(m，1H)，2.02-2.10(m，2H)，1.93-1.98(m，1H).
实施例3：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮O-甲
基肟
步骤1：(1-(4-(5-(甲氧亚氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环
丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.19mmol)的无水乙醇(2.0mL)溶液加入O-甲基羟胺盐酸盐(80mg，0.96mmol)和吡啶(80μL，0.99mmol)。在氮气氛下将所得黄色溶液加热到90℃。使反应混合物冷却到室温并在减压下浓缩至干。将残余物与水(2.0mL)混合并用乙酸乙酯(3×2.0mL)萃取。用盐水(2×4.0mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以得到黄色油。残余物用Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从95∶5到60∶40梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的期望产物(44mg，产率46％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.29(1H，s)，7.35(2H，d)，7.26-7.32(5H，m)，7.16-7.21(2H，m)，4.01(3H，s)，3.02(2H，t)，2.83(2H.t)，2.36-2.52(4H，m)，2.04-2.16(1H，m)，2.01(2H，p)，1.81-1.92(1H，m)，1.15-1.50(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝8.28分钟，M+H+＝498.10。
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮O-
甲基肟
将(1-(4-(5-(甲氧亚氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.088mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(32mg，产率73％)。
1H-NMR(500MHz，CD30D)δ8.35(1H，s)，7.48(2H，d)，7.43(2H，d)，7.30(3H，t)，7.18-7.23(2H，m)，4.02(3H，s)，3.05(2H，t)，2.85(2H，t)，2.73-2.81(2H，m)，2.54-2.63(2H，m)，2.19-2.30(1H，m)，2.03(2H，p)，1.91-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.57分钟，M+H+＝398.10。
实施例4：1-(4-(8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.06mm0l)溶于5ml无水N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酸酯。在氮气氛下将所得混合物加热到100℃持续2.5小时。TLC和LC-MS分析显示起始物质完全消耗。将反应混合物在减压下浓缩至干。将粗残余物在正己烷(10ml)中浆化1小时。过滤悬液并且干燥固体直到恒重以得到作为亮黄色固体的期望产物(420mg，产率76％)。LCMS(方法A)：RT＝6.89分钟，M+H+＝524；RT＝8.37分钟，M+H+＝497。
步骤2：(1-(4-(8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁
基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mm0l)的无水乙醇(1500μL)溶液加入一水合肼(15μL，0.23mm0l)。在氮气氛下于室温搅拌反应混合物2.5小时。反应混合物在减压下浓缩至干，用Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从95∶5到60∶40梯度洗脱)纯化并且在乙醚(1mL)中浆化以得到作为白色固体的期望产物(6mg，产率16％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.15(s，1H)，7.22-7.37(m，9H)，3.22(t，2H)，3.00(t，2H)，2.45-2.51(m，4H)，2.03-2.09(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，1.3-1.5(brs，9H).
步骤3：1-(4-(8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁
胺
将(1-(4-(8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.012mmol)溶于TFA(0.8mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。使残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(3mg，产率50％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.16(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49(d，2H)，7.43(d，2H)，7.30(m，3H)，3.24(t，2H)，3.02(t，2H)，2.78(m，2H)，2.59(m，2H)，2.23(m，1H)，1.98(m，1H).
实施例5：1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)
环丁胺
实施例6：1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)
环丁胺
步骤1：(1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯和(1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)的无水乙醇(2mL)溶液加入甲基肼(30μL，0.57mmol)。在氮气氛下将反应混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，用Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从99∶1到70∶30梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的期望产物(1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，产率15％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.10(s，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，7.20-7.22(m，6H)，4.99(s，1H)，3.94(s，3H)，3.20-3.36(brs，2H)，2.86-3.01(m，4H)，2.43-2.55(m，2H)，1.99-2.10(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.49-1.68(brs，9H).
1H-1HNOESY(500MHz，CH3OD)正相关，7.22(s，1H)至3.94(s，3H)。
将来自柱的混合级分(45mg)用制备型HPLC(方法G，梯度从5％至95％，0.1％FA/ACN在0.1％FA/H2O中，运行20分钟)纯化以得到作为白色固体的期望产物(1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，产率10％)。
1HNMR(500MHz.CH3OD)7.83(s，1H)，7.37(m，3H)，7.29(m，5H)，7.22(m，2H)，5.00(s，1H)，4.16(s，3H)，3.22-3.33(brm，2H)，2.87-2.94(m，2H)，2.41-2.55(m，4H)，2.04(m，1H)，1.57(m，1H)，1.50-1.62(brs，9H).
LCMS(方法A)：RT＝7.36分钟，M+H+＝507。
步骤2A：1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁胺
将(1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.027mmol)溶于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(1mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(7mg，产率50％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.20(s，1H)，7.50(s，1H)，7.47(d，2H)，7.43(d，2H)，7.28(m，3H)，7.22(m，2H)，3.94(s，1H)，3.24(t，2H)，2.97(t，2H)，2.70-2.80(brm，2H)，2.52-2.61(brm，2H)，2.15-2.29(brm，1H)，1.88-2.00(brm，1H).
步骤2B：1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁胺
将(1-(4-(1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3mg，0.006mmol)溶于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(1mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(0.65mg，产率22％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.06(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(d，3H)，7.27-7.36(brm，5H)，4.19(s，1H)，3.22(t，2H)，2.93(t，2H)，2.73-2.83(brm，2H)，2.54-2.66(brm，2H)，2.18-2.33(brm，1H)，1.92-2.03(brm，1H).
LCMS(方法A)：RT＝4.21分钟，M+H+＝407。
实施例7：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹
啉-3-醇
步骤1：(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉
-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
经10分钟向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00mg，2.13mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液逐滴加入THF(4.69mL，4.69mmol)中的1M叔丁醇钾以得到深红色悬液。在氮气氛下将反应混合物于室温下搅拌15分钟。经5分钟向其中逐滴加入二硫化碳(142μL，2.35mmol)以得到深红色溶液。在氮气氛下将反应混合物于室温下搅拌30分钟。加入甲基碘(294μl，4.69mmol)并在室温下将混合物搅拌90分钟。用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。用50∶50的水∶盐水(40mL)洗涤组合的有机相，之后用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干以得到作为亮黄色固体的期望产物(1.21g，产率99％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.37(2H，d)，7.31(2H，d)，7.23-7.28(3H，m)，7.17-7.21(2H，m)，3.40(2H，t)，3.31(2H，brs)，2.50(3H，s)，2.46(3H，s)，2.42-257(4H，m)，2.00-2.12(1H，m)，1.75-1.87(1H，m)，1.12-1.47(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝8.64分钟，M+H+＝573.13。
步骤2：2-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基
-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯
向搅拌的(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.24mmol)的无水四氢呋喃(2.8mL)溶液加入氢氧化钠(96mg，2.4mmol)的甲醇(2.2mL)溶液。将反应混合物在氮气氛下加热到50℃持续2小时。冷却到室温后，用1MHCl溶液(3mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×6mL)萃取。用盐水(3×6mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干以得到作为棕色固体的期望产物(126mg，定量产量)。LCMS(方法A)RT＝7.56分钟，M+H+＝527.14。
步骤3：(1-(4-(3-羟基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(60mg，0.11mmol)的无水乙醇(1500μL)溶液加入一水合肼(9μL，0.19mmol)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流18小时。冷却到室温后，在减压下将反应混合物浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，二氯甲烷∶甲醇，从99∶1到90∶10梯度洗脱)纯化并在乙酸乙酯(1mL)中浆化以得到作为白色固体的期望产物(19mg，产率33％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.94(1H，s)，7.32(2H，d)，7.21-7.29(5H，m)，7.14-7.21(2H，m)，3.18(2H，t)，2.81(2H，t)，2.31-2.50(4H，m)，2.00-2.12(1，brm)，1.76-1.91(1H，brm)，1.09-1.48(brm).
LCMS(方法A)RT＝5.57分钟，M+H+＝509.17。
步骤4：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-3-醇
将(1-(4-(3-羟基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.037mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(3mg，产率17％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.05(1H，s)，7.49(2H，d)，7.44(2H，d)，7.27-7.34(3H，m)，7.20-7.27(2H，m)，3.25(2H，t)，2.87(2H，t)，2.72-2.82(2H，m)，2.54-2.65(2H，m)，2.18-2.30(1H，m)，1.90-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.40分钟，M+H+＝409.19。
实施例8：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3a-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-3-(3aH)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3a-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-3-(3aH)-酮
步骤1：2-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-6-甲基-5-氧代-3-苯
基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯
将2-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(65mg，0.12mmol)的无水THF(1.0mL)溶液在氮气氛下冷却到0℃，然后逐滴加入叔丁醇钾溶液(1M在THF中，150μL，0.15mmol)。在0℃下搅拌混合物15分钟，然后加入甲基碘(10μL，0.16mmol)。使反应混合物温热到室温并再搅拌4小时。用乙酸乙酯(2.0mL)稀释混合物，用1MHCl溶液(2.0mL)、盐水(2×2.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干以得到作为棕色固体的期望产物(54mg，产率83％)。LCMS(方法A)RT＝7.92分钟，M+H+＝541.18。
步骤2：(1-(4-(3a-甲基-3-氧代-8-苯基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向2-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-6-甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(54mg，0.10mmol)的无水乙醇(1300μL)溶液加入一水合肼(8μL，0.16mmol)。将反应混合物在氮气氛下加热至回流5小时，再另外加入一水合肼(40μL，0.82mmol)，混合物在回流下加热18小时。冷却到室温后，在减压下将反应混合物浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从88∶12到0∶100梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的期望产物(12mg，产率23％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.72(1H，s)，8.09(1H，s)，7.34(2H，d)，7.30(2H，d)，7.23-7.28(3H，m)，7.16-7.22(2H，m)，5.05(1H，brs)，3.32-3.44(1H，m)，3.19-3.32(1H，brm)，2.41-2.60(4H，brm)，2.26-2.35(1H，dd)，1.97-2.11(2H，m)，1.74-1.86(1H，m)，1.45(3H，s)，1.14-1.44(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.60分钟，M+H+＝523.17。
步骤3：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3a-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑
并[3，4-f]喹啉-3(3aH)-酮
将(1-(4-(3a-甲基-3-氧代-8-苯基-3，3a，4，5-四氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.023mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(9mg，产率60％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.15(1H，s)，7.49(2H，d)，7.44(2H，d)，7.29-7.36(3H，m)，7.20-7.26(2H，m)，3.35-3.45(1H，m)，3.16-3.26(1H，dd)，2.72-2.84(2H，m)，2.54-2.66(2H，m)，2.19-2.39(2H，m)，1.92-2.09(2H，m)，1.43(3H，s).
LCMS(方法A)RT＝3.76分钟，M+H+＝423.16。
实施例9：1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.35mmol)的无水乙醇(1.7mL)溶液加入一水合肼(25μL，0.52mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热至80℃持续2小时。冷却到室温后，在减压下将反应混合物浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从90∶10到80∶20梯度洗脱)纯化以得到作为黄色固体的期望产物(53mg，产率28％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.94(1H，s)，7.16-7.24(4H，m)，7.11-7.16(3H，m)，7.06-7.10(2H，m)，3.16(2H，t)，2.83(2H，t)，2.35(3H，s)，2.15-2.45(4H，brm)，1.88-2.01(1H，m)，1.64-1.77(1H，m)，1.00-1.35(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.94分钟，M+H+＝539.15。
步骤2：1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁胺
将(1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.098mmol)溶于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(24mg，产率37％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.14(1H，brs)，7.48(2H，d)，7.43(2H，d)，7.27-7.34(3H，m)，7.21-7.27(2H，m)，3.26(2H，t)，2.97(2H，brt)，2.72-2.82(2H，m)，2.53-2.63(2H，m)，2.49(3H，s)，2.19-2.30(1H，m)，1.91-2.02(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.06分钟，M+H+＝439.14。
实施例10：1-(4-(3-(甲磺酰基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-
基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(3-(甲磺酰基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.29mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)混合物的溶液中逐滴加入(单过硫酸盐化合物，1.08g，1.76mmol)的水溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时，之后被逐滴加入的饱和NaHCO3溶液(4mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×8mL)萃取。用饱和NaHCO3溶液(8mL)、盐水(8mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干。残余物通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从92∶12到100∶0梯度洗脱)纯化以得到作为白色固体的期望产物(44mg，产率26％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.27(2H，d)，7.17-7.25(5H，m)，7.11-7.16(2H，m)，3.24(2H，t)，3.14(2H，t)，3.15(3H，s)，2.18-2.51(4H，brm)，1.96-2.10(1H，brm)，1.68-1.80(1H，brm)，1.09-1.38(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.59分钟，M+H+＝571.11。
步骤2：1-(4-(3-(甲磺酰基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-
基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(3-(甲磺酰基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.070mmol)溶于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(18mg，产率37％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10(1H，s)，7.50(2H，d)，7.44(2H，d)，7.31-7.35(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，3.32(2H，t)，3.28(3H，s)，3.24(2H，t)，2.74-2.82(2H，m)，2.54-2.64(2H，m).2.19-2.30(1H，m)，1.92-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.81分钟，M+H+＝471.16。
实施例11：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-3-胺
步骤1：(1-(4-(3-(甲氨基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)的乙醇(873μl)溶液加入甲胺(2M在THF中，87μl，0.18mmol)并且在氮气氛下将混合物加热到80℃持续2小时。再加入甲胺(2M在THF中，873μl，1.746mmol)并在氮气氛下将混合物加热到80℃持续2小时。加入一水合肼(25.4μl，0.52mmol)并将混合物加热到80℃持续18小时。反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage色谱(氧化硅，DCM∶MeOH，从100∶0到90∶10梯度洗脱)纯化以得到无色固体(47mg，产率52％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(1H，s)，7.32(2H，d)，7.27(2H，d)，7.16-7.22(3H，m)，7.09-7.16(2H，m)，5.06(1H，brs)，3.10(2H，t)，2.68(3H，s)，2.22-2.60(6H，brm)，1.97-2.09(1H，m)，1.72-1.84(1H，m)，1.03-1.53(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝5.34分钟，M+H+＝522.19。
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-3-胺
将(1-(4-(3-(甲氨基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.090mmol)溶于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(31mg，产率53％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(1H，s)，7.50(2H，d)，7.44(2H，d)，7.30-7.50(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，3.30(2H，t)，2.98(3H，s)，2.87(2H，t)，2.73-2.81(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，2.19-2.31(1H，m)，1.92-2.04(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.28分钟，M+H+＝422.18。
实施例12：2-((7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-3-基)氨基)乙醇
步骤1：(1-(4-(3-((2-羟乙基)氨基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]
喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)的乙醇(873μl)溶液加入乙醇胺(10.6μl，0.18mmol)并且在氮气氛下将混合物加热到80℃持续2小时。再加入乙醇胺(106μl，1.75mmol)并在氮气氛下将混合物加热到80℃持续18小时。加入一水合肼(25.4μl，0.52mmol)并将混合物加热到80℃持续3小时。反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage色谱(氧化硅，DCM∶MeOH，从100∶0到90∶10梯度洗脱)纯化以得到无色固体(51mg，产率53％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.18-7.28(4H，brm)，7.10-7.16(3H，m)，7.01-7.08(2H，m)，5.11(1H，brs)，3.74(2H，t)，3.35(2H，t)，3.15(2H，t)，2.66(2H，t)，2.19-2.58(4H，brm)，1.95-2.08(1H，m)，1.69-1.81(1H，m)，1.03-1.49(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝5.20分钟，M+H+＝552.24。
步骤2：2-((7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并
[3，4-f]喹啉-3-基)氨基)乙醇
将(1-(4-(3-((2-羟乙基)氨基)-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(22mg，产率71％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(1H，s)，7.50(2H，d)，7.44(2H，d)，7.29-7.34(3H，m)，7.22-7.28(2H，m)，3.78(2H，t)，3.41(2H，t)，3.30(2H，t)，2.90(2H，t)，2.71-2.82(2H，m)，2.54-2.66(2H，m)，2.19-2.30(1H，m)，1.91-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.30分钟，M+H+＝452.17。
实施例13：1-(4-(3-吗啉代-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(3-吗啉代-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-(双(甲硫基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)的乙醇(873μl)溶液加入吗啉(76μl，0.87mmol)并且在氮气氛下将混合物加热到80℃持续2小时。加入一水合肼(12.7μl，0.26mmol)并将混合物加热到80℃持续1小时。再加入一水合肼(72μl，1.48mmol)并将混合物加热到80℃持续18小时。反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage色谱(氧化硅，环己烷∶乙酸乙酯，从92∶2到100∶0梯度洗脱)纯化以得到白色固体(30mg，产率30％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.31(2H，d)，7.23-7.28(2H，m)，7.18-724(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，4.95-5.44(1H，brm)，3.82(4H，t)，3.24(2H，t)，3.21(4H，t)，2.91(2H，t)，2.19-2.64(4H，brm)，1.97-2.09(1H，m)，1.73-1.84(1H，m)，1.10-1.46(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.18分钟，M+H+＝578.24。
步骤2：1-(4-(3-吗啉代-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁胺
将(1-(4-(3-吗啉代-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.052mmol)溶于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(23mg，产率63％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(1H，s)，7.49(2H，d)，7.44(2H，d)，7.29-7.33(3H，m)，7.22-7.27(2H，m)，3.86(4H，t)，3.26(2H，t)，3.22(4H，t)，2.98(2H，t)，2.73-2.82(2H，m)，2.54-2.64(2H，m)，2.19-2.30(1H，m)，1.92-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.74分钟，M+H+＝478.23。
实施例14：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并
[4，5-f]喹啉-3-醇
步骤1：(1-(4-(6-(羟亚氨基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
经10分钟向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.134mmol)的无水THF(30ml)溶液逐滴加入叔丁醇钾(1M在THF中，2.56ml，2.56mmol)以得到深红色溶液。在氮气氛下于室温搅拌反应混合物30分钟。经5分钟向其中逐滴加入亚硝酸异戊酯(0.286ml，2.134mmol)，以得到红色溶液。在氮气氛下使反应混合物于50℃搅拌1小时，之后冷却到室温并在减压下浓缩至干。将残余物再溶于水(5mL)，用1MHCl溶液(5mL)酸化并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干。残余物通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从88∶12到0∶100梯度洗脱)纯化以得到作为棕色固体的期望产物(436mg，产率41％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.40(1H，s)，7.40(2H，d)，7.32(2H，d)，7.25-7.29(3H，m)，7.18-7.22(2H，m)，5.04(1H，brs)，3.38(2H，t)，3.29(2H，t)，2.26-2.59(4H，brm)，2.01-2.12(1H，m)，1.76-1.86(1H，m)，1.15-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.74分钟，M+H+＝498.13。
步骤2：(1-(4-(3-羟基-2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-(羟亚氨基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.603mmol)的乙醇(3.0ml)溶液加入乙醛(68.1μl，1.206mmol)，然后加入氢氧化铵(329μl，2.53mmol)。在氮气氛下使反应混合物加热到80℃持续2小时，之后冷却到室温并在减压下浓缩至干，干燥以得到作为棕色固体的粗产物(306mg，产率97％)。
50mg的部分该产物通过Biotage色谱(氧化硅，DCM∶MeOH，从100∶0到50∶50梯度洗脱)纯化以得到作为棕色固体的期望产物(10mg)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.70(1H，s)，7.15-7.24(7H，m)，7.09-7.14(2H，brm)，3.19(2H，t)，2.91(2H，t)，2.20-2.52(4H，brm)，2.30(3H，s)，1.93-2.06(1H，m)，1.69-1.79(1H，m)，1.06-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝5.00分钟，M+H+＝523.19。
步骤3：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并
[4，5-f]喹啉-3-醇
将(1-(4-(3-羟基-2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为浅棕色固体的期望产物(10mg，产率80％)。
NMR(500MHz，CD3OD)δ7.92(1H，s)，7.48(2H，d)，7.43(2H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，3.42(2H，t)，3.18(2H，t)，2.72-2.81(2H，m)，2.63(3H，s)，2.54-2.64(2H，m)，2.18-2.29(1H，m)，1.91-2.02(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.14分钟，M+H+＝423.12。
实施例15：1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯基)
环丁胺
步骤1：(1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(3-羟基-2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(276mg，0.528mmol)的无水DMF(1.4mL)溶液加入亚磷酸三乙酯(181μl，1.056mmol)并且在氮气氛下加热到100℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用50∶50的水∶盐水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。用50∶50的水∶盐水(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物通过Biotage色谱(氧化硅，DCM∶MeOH，从100∶0到90∶10梯度洗脱)纯化以得到作为浅棕色固体的期望产物(100mg，产率37％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(1H，s)，7.28(2H，d)，7.23(2H，d)，7.13-7.17(3H，m)，7.06-7.11(2H，m)，5.09(1H，brs)，3.25(2H，t)，2.92(2H，t)，2.16-2.59(4H，brm)，2.41(3H，s)，1.95-2.08(1H，m)，1.70-1.82(1H，m)，1.05-1.47(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝4.66分钟，M+H+＝507.20。
步骤2：1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯基)
环丁胺
将(1-(4-(2-甲基-8-苯基-4，5-二氢-3H-咪唑并[4，5-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.049mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并冷冻干燥以得到作为米白色固体的期望产物(23mg，产率74％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(1H，s)，7.49(2H，d)，7.44(2H，d)，7.31-7.35(3H，m)，7.23-7.27(2H，m)，3.44(2H，t)，3.20(2H，t)，2.73-2.81(2H，m)，2.72(3H，s)，2.55-2.65(2H，m)，2.19-2.30(1H，m)，1.92-2.03(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.02分钟，M+H+＝407.14。
实施例16：1-(4-(9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)-环丁胺
步骤1：(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.09mmol)的无水乙醇(1000μL)溶液加入乙醇钠溶液(21％在乙醇中，150μL，0.38mmol)和乙酸甲脒(20mg，0.19mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热到80℃持续2小时。在减压下将其浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从95∶5到60∶40梯度洗脱)纯化并在乙醚(1mL)中浆化以得到作为米白色固体的期望产物(12mg，产率26％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)9.03(s，1H)，8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，7.31(bs，4H)，7.25(dd，3H)，7.21(m，2H)，3.23(m，2H)，3.16(m，2H)，2.31-2.45(m，4H)，1.92-1.97(m，1H)，1.72-1.74(m，1H)，1.2-1.5(brs，9H).
LCMS(方法A)：RT＝7.64分钟，M+H+＝505。
步骤2：1-(4-(9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.023mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(8mg，产率70％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)9.09(s，1H)，8.74(s，1H)，8.67(s，1H)，7.52(d，2H)，7.43(d，2H)，7.32(m，3H)，7.26(m，2H)，3.22(m，2H)，2.75(m，2H)，2.59(m，2H)，2.23(m，1H)，1.98(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝4.26分钟，M+2H+＝406。
实施例17：8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉
-2-胺
步骤1：(1-(4-(2-氨基-9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.085mmol)的无水乙醇(1500μL)溶液加入乙醇钠溶液(21％在乙醇中，130μL，0.34mmol)和硝酸胍(22mg，0.17mmol)。在氮气氛下将反应混合物加热到80℃持续1小时。在减压下将其浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，二氯甲烷∶甲醇，从99∶1到90∶10梯度洗脱)纯化并在乙醚(1mL)中浆化以得到作为米白色固体的期望产物(10mg，产率23％)。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)8.36(s，1H)，8.25(s，1H)，7.31(m，5H)，7.25(m4H)，6.56(bs，1H)，3.11(t，2H)，2.91(t，2H)，2.33(brm，4H)，1.93-2.04(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，1.1-1.41(brs，9H).
LCMS(方法A)：RT＝6.23分钟，M+H+＝520。
步骤2：8-(4-(9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-2-胺
将(1-(4-(2-氨基-9-苯基-5，6-二氢吡啶并[2，3-h]喹唑啉-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(2mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(2mg，产率20％)。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)8.04(brs，2H)，8.31(s，1H)，8.23(s，1H)，7.40(d，2H)，7.35(d，2H)，7.29(m，3H)，7.20(m，2H)，3.13(t，2H)，2.94(t，2H)，2.56(m，4H)，2.07-2.19(brm，1H)，1.74-1.85(brm，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.58分钟，M+H+＝420。
实施例18：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7，7-二甲基-3-苯基-7，8-二氢喹啉
-5(6H)-酮
步骤1：(1-(4-(7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(166mg，0.40mmol)的乙酸(1mL)溶液加入分子筛(10mg)和3-氨基-5，5-二甲基环己-2-烯酮(82mg，0.59mmol)。将所得混合物在100℃加热2小时。冷却到室温后，将混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。分离层，用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相。用饱和的NaHCO3溶液(20mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度从0到20％的己烷中的EtOAc)纯化以得到标题化合物(80mg，41％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.27(1H，s)，7.37(2H，d)，7.30(2H，d)，7.25-7.24(3H，m)，7.19-7.17(2H，m)，5.06(1H，brs)，3.13(2H，s)，2.59(2H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.09-2.01(1H，m)，1.82-1.77(1H，m)，1.44-1.15(9H，br)，1.17(6H，s).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7，7-二甲基-3-苯基-7，8-二氢喹啉
-5(6H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用的方法，反应(1-(4-(7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)以提供作为白色固体的标题化合物(27mg，87％)。LCMS(方法A)：RT＝4.48分钟，M-NH2＝380.
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.26(1H，s)，7.50(2H，d)，7.43(2H，d)，7.31-7.29(3H，m)，7.21-7.19(2H，m)，3.15(2H，s)，2.78-2.72(2H，m)，2.66(2H，s)，2.60-2.54(2H，m)，2.27-2.18(1H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.17(6H，s).
实施例19：1-(4-(4，4-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-
四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2mmol)溶于10mL无水N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酸酯。在氮气氛下将所得混合物加热到100℃持续48小时。TLC和LC-MS分析显示起始材料完全消耗。在减压下将反应混合物浓缩至干。在正己烷(10mL)中浆化粗残余物1小时。过滤悬液并干燥固体至恒重以得到作为亮黄色固体的期望产物(420mg，产率76％)。LCMS(方法A)：RT＝8.51分钟，M+H+＝552；RT＝8.81分钟，M+H+＝525(1-(4-(6-(羟亚甲基)-7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(1-(4-(4，4-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-7，7-二甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢喹啉-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.33mmol)的无水乙醇(4mL)溶液加入水合肼(48μL，1mmol)。在氮气氛下将反应混合物于室温搅拌2小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从99∶1到60∶40梯度洗脱)和PREPHPLC(方法A)纯化以得到作为白色固体的期望产物(8mg，产率5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.12(s，1H)，7.27-7.48(brm，5H)，7.25-7.18(brm，5H)，5.03(brs，1H)，3.16(s，2H)，2.23-2.68(brm，4H)，1.97-2.12(m，1H)，1.75-1.88(m，1H)，1.11-1.57(brs，9H+6H).
LCMS(方法A)：RT＝6.62分钟，M+H+＝521。
步骤3：1-(4-(4，4-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)
苯基)环丁胺
将(1-(4-(4，4-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-2H-吡唑并[3，4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.015mmol)溶于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(1mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(4mg，产率50％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.18(s，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，2H)，7.41(d，2H)，7.19-7.33(brm，5H)，3.08(s，2H)，2.68-2.79(brm，2H)，2.51-2.64(brm，2H)，2.15-2.30(brm，1H)，1.87-2.01(brm，1H)，1.35(s，6H).
LCMS(方法A)：RT＝3.03分钟，M+H+＝421。
实施例20：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶
-5-酮
步骤1：(1-(4-(5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(119mg，0.28mmol)的乙酸(1mL)溶液加入分子筛(10mg)和环庚烷-1，3-二酮(36μL，0.42mmol)。将所得混合物在100℃加热2小时。冷却到室温后，将混合物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配。分离层，水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取。用饱和的NaHCO3溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度从0到20％的己烷中的EtOAc)纯化以得到标题化合物(32mg，产率24％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.09(1H，s)，7.38(2H，d)，7.30(2H，d)，7.25-7.24(3H，m)，7.19-7.17(2H，m)，5.04(1H，brs)，3.29(2H，t)，2.87(2H，t)，2.60-2.25(4H，m)，2.07-2.01(3H，m)，1.99-1.94(2H，m)，1.84-1.75(1H，m)，1.42-1.15(9H，br).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡
啶-5-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用的方法，反应(1-(4-(5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)以提供作为白色固体的标题化合物(14mg，100％)。LCMS(方法A)：RT＝4.26分钟，M-NH2＝366。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.06(1H，s)，7.50(2H，d)，7.42(2H，d)，7.29-7.28(3H，m)，7.20-7.18(2H，m)，3.30(2H，t)，2.89(2H，t)，2.78-2.72(2H，m)，2.59-2.54(2H，m)，2.25-2.19(1H，m)，2.06-2.01(2H，m)，1.98-1.92(3H，m).
实施例21：1-(4-(9-苯基-2，4，5，6-四氢吡唑并[3’，4’：3，4]环庚[1，2-b]吡啶-8-
基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-
环庚[b]吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，0.56mmol)溶于3mL无水N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙酸酯。在氮气氛下将所得混合物加热到100℃持续18小时。TLC和LC-MS分析显示起始材料完全消耗。在减压下将反应混合物浓缩至干。在正己烷(5mL)中浆化粗产物1小时。过滤悬液并干燥固体至恒重以得到作为亮黄色固体的期望产物(190mg，产率63％)。LCMS(方法A)：RT＝6.55分钟，M+H+＝538；RT＝8.43分钟，M+H+＝511(1-(4-(6-(羟亚甲基)-5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤2：(1-(4-(9-苯基-2，4，5，6-四氢吡唑并[3’，4’：3，4]环庚[1，2-b]吡啶-8-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-((二甲氨基)亚甲基)-5-氧代-3-苯基-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.17mmol)的无水乙醇(2mL)溶液加入水合肼(25μL，0.5mmol)。在氮气氛下将反应混合物于室温搅拌18小时。在减压下将反应混合物浓缩至干，通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，从99∶1到60∶40梯度洗脱)和制备型HPLC(方法G，梯度5％至95％，0.1％FA/can在0.1％FA/H2O中，运行20分钟)纯化以得到作为白色固体的期望产物(50mg，产率58％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.49(s，1H)，7.38(d，2H)，7.29(d，2H)，7.21-7.25(brm，5H+1H)，3.25(m，2H)，2.94(t，2H)，2.53-2.61(brm，1H)，2.42-2.52(m，2H)，2.31-2.41(brm，1H)，2.14-2.21(m，2H)，1.98-2.10(m，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.30-1.43(brs，9H).
LCMS(方法A)：RT＝6.09分钟，M+H+＝507。
步骤3：1-(4-(9-苯基-2，4，5，6-四氢吡唑并[3′，4′：3，4]环庚[1，2-b]吡啶-8-
基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(9-苯基-2，4，5，6-四氢吡唑并[3’，4’：3，4]环庚[1，2-b]吡啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(1mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(2mg，产率20％)。
.1HNMR(500MHz，CH3OD)8.69(s，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，2H)，7.2(d，2H)，7.34(m，3H)，7.29(m，2H)，3.47-3.53(m，1H)，3.03(m，2H)，2.74-2.82(brm，2H)，2.56-2.67(brm，2H)，2.19-2.34(brm，3H)，1.91-2.03(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.03分钟，M+H+＝407。
实施例22：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮
步骤1：(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(952mg，2.27mmol)的乙酸(10mL)溶液加入分子筛(100mg)、乙酸铵(524mg，6.80mmol)和哌啶-2，4-二酮(385mg，3.40mmol)。将所得混合物在100℃加热2小时。冷却到室温后，将混合物在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分配。分离层，用二氯甲烷(2×50mL)萃取水相。用饱和的NaHCO3溶液(100mL)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度从0到100％的己烷中的EtOAc)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(353mg，产率33％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.28(1H，s)，7.38-7.34(4H，m)，7.32-7.29(3H，m)，7.23-7.21(2H，m)，3.69(2H，t)，3.25(2H，t)，2.51-2.40(4H，m)，2.13-2.05(1H，m)，1.91-1.84(1H，m)，1.44-1.18(9H，br).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.021mmol)以提供标题化合物(7mg，69％)。LCMS(方法A)：RT＝3.62分钟，M+H+＝370。
1HNMR(500MHz，MeOD)8.30(1H，s)，7.51(2H，d)，7.45(2H，d)，7.31(3H，m)，7.22(2H，m)，3.70(2H，t)，3.27(2H，t)，2.85-2.70(2H，m)，2.65-2.50(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.05-1.90(1H，m).
实施例23：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-甲基-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶
-5(6H)-酮
步骤1：(1-(4-(6-甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(3mg，0.07mmol)。0℃下1小时后，加入碘甲烷(17μL，0.19mmol)并将所得混合物在0℃下继续搅拌10分钟。加入NH4Cl的饱和溶液并使用相分离器(SPE)用二氯甲烷(3×)萃取。在减压下将组合的有机相浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度从0到50％的己烷中的EtOAc)纯化以得到标题化合物(22mg，产率71％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.35(1H，s)，7.34(2H，d)，7.29(2H，d)，7.24-7.22(3H，m)，7.19-7.17(2H，m)，5.06(1H，brs)，3.70(2H，t)，3.29(2H，t)，3.19(3H，s)，2.54-2.30(4H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.83-1.74(1H，m)，1.44-1.18(9H，br).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用的方法，反应(1-(4-(6-甲基-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.06mmol)以提供标题化合物(32mg，87％)。LCMS(方法A)：RT＝3.76分钟，M-NH2＝367。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.29(1H，s)，7.49(2H，d)，7.42(2H，d)，7.30-7.29(3H，m)，7.21-7.19(m，2H)，3.80(2H，t)，3.30(2H，t)，3.20(3H，s)，2.78-2.72(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，2.00-1.91(m，1H).
实施例24：2-(2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶
-6(5H)-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(6-(氰甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.07mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(3mg，0.07mmol)。0℃下1小时后，加入2-溴乙腈(14μL，0.20mmol)并将所得混合物在0℃下继续搅拌30分钟。加入NH4Cl的饱和溶液并使用相分离器(SPE)用二氯甲烷(3×)萃取。在减压下将组合的有机相浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度从0到40％的己烷中的EtOAc)纯化以得到标题化合物(10mg，29％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.36(1H，s)，7.35(2H，d)，7.30(2H，d)，7.27-7.26(3H，m)，7.20-7.18(2H，m)，5.05(1H，brs)，4.59(2H，s)，3.86(2H，t)，3.40(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.18(9H，br).
步骤2：2-(2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-7，8-二氢-1，6-萘啶
-6(5H)-基)乙腈
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(6-(氰甲基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(17mg，0.03mmol)以提供标题化合物(15mg，71％)。LCMS(方法A)：RT＝3.80分钟，M-NH2＝392。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.33(1H，s)，7.50(2H，d)，7.42(2H，d)，7.31-7.29(3H，m)，7.22-7.20(m，2H)，4.66(2H，s)，3.92(2H，t)，3.38(2H，t)，2.78-2.72(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.27-2.18(m，1H)，2.00-1.91(m，1H).
实施例25：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-(2-二甲氨基)乙基)-3-苯基-7，8-二
氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮
步骤1：(1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-
萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.05mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(5mg，0.106mmol)。0℃下1小时后，加入2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(9mg，0.064mmol)和碳酸钾(9mg，0.064)在1mLDMF中的溶液并将所得混合物在40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃并伴随搅拌加入NH4Cl的饱和溶液，保持温度低于10℃。所得溶液使用相分离器(SPE)用二氯甲烷(3×)萃取。在减压下将组合的有机相浓缩至干。所得残余物通过PREPHPLC(方法G)纯化以得到作为白色固体的期望产物(5mg，产率17％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.35(1H，s)，7.34(2H，d)，7.29(2H，d)，7.23-7.25(3H，m)，7.17-7.20(2H，m)，5.01(1H，s)，3.77(4H，m)，3.28(2H，t)，2.63(2H，t)，2.47(2H+1H，m)，2.35(6H，s)，2.24-2.32(2H，m)，1.98-2.12(1H，m)，1.67-1.89(9H，brs).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-(2-二甲氨基)乙基)-3-苯基-7，8-二
氢-1，6-萘啶-5(6H)-酮
将(1-(4-(6-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)溶于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1mL)并在减压下浓缩至干3次。之后使残余物在乙醚(1mL)中浆化，沉降后用移液器移除上清溶剂。该过程重复三次。在减压下移除剩余溶剂并干燥以得到作为米白色固体的期望产物(1.66mg，产率35％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.22(s，1H)，7.50(d，2H)，7.39(d，2H)，7.33(d，2H)，7.18-7.22(m，3H)，7.08-7.13(m，2H)，3.90(t，2H)，3.76(t，2H)，3.39(t，2H)，3.24(t，2H)，2.94(s，6H)，2.60-2.70(brm，2H)，2.43-2.52(brm，2H)，2.09-2.19(brm，1H)，1.80-1.95(brm，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.03分钟，M+H+＝441。
实施例26：8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并
[3，4-f][1，6]萘啶-3(2H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-苯基-5-硫代-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(223mg，0.47mmol)的甲苯(15mL)溶液加入劳森试剂(lawesson’sreagent)(192mg，0.47mmol)。在回流下加热所得混合物2小时。冷却到室温后，在减压下将混合物浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度0至1％的二氯甲烷中的MeOH)纯化以得到作为黄色固体的标题化合物(231mg，定量)。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.76(1H，s)，7.37-7.33(4H，m)，7.31-7.28(3H，m)，7.22-7.20(2H，m)，3.69(2H，t)，3.25(2H，t)，2.49-2.39(4H，m)，2.15-2.05(1H，m)，1.91-1.80(1H，m)，1.45-1.15(9H，br).
步骤2：(1-(4-(3-氧代-9-苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f[[1，6]萘
啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-苯基-5-硫代-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.113mmol)的THF(7mL)溶液加入肼基甲酸乙酯(23.6mg，0.226mmol)和乙酸汞(54.1mg，0.17mmol)。所得混合物室温下搅拌2小时。在减压下将混合物浓缩至干并在DCM(15ml)和水(15ml)之间分配。分离有机相并在减压下浓缩至干。将所得残余物悬浮在甲苯(7ml)中。在回流下加热所得混合物3小时。冷却至室温后，将混合物在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度0至4％的二氯甲烷中的MeOH)纯化以得到(1-(4-(3-氧代-9-苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，56％)。LCMS(方法A)：RT＝6.29分钟，M+1＝510。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.83(1H，s)，8.10(1H，s)，7.29(2H，d)，7.22(2H，d)，7.19-7.18(3H，m)，7.13-7.11(2H，m)，5.1(1H，br)，4.01(2H，t)，3.36(2H，t)，2.43-2.28(4H，m)，2.02-1.97(1H，m)，1.76-1.70(1H，m)，1.30-1.14(9H，br).
步骤3：8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并
[3，4-f][1，6]萘啶-3(2H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(3-氧代-9-苯基-2，3，5，6-四氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)以提供标题化合物(6mg，58％)。LCMS(方法A)：RT＝3.51分钟，M+2＝411.2。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.23(1H，s)，7.52(2H，d)，7.43(2H，d)，7.34-7.32(3H，m)，7.26-7.24(2H，m)，4.09(2H，t)，3.46(2H，t)，2.81-2.75(2H，m)，2.62-2.56(2H，m)，2.28-2.22(1H，m)，2.01-1.95(1H，m).
实施例27：1-(4-(6-乙基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(6-乙基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-苯基-5-硫代-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.08mmol)的干乙醇(1mL)溶液加入雷尼镍(RaneyNickel)(1mL)。在回流下加热所得混合物4小时。冷却到室温后，经硅藻土(用乙醇冲洗几次)过滤混合物并在减压下浓缩至干以得到标题化合物(28mg，74％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.29(1H，s)，7.22-7.18(4H，m)，7.15-7.14(3H，m)，7.07-7.06(2H，m)，4.98(1H，brs)，3.64(2H，s)，3.09(2H，t)，2.83(2H，t)，2.58(2H，q)，2.50-2.20(4H，m)，2.00-1.91(1H，m)，1.74-1.66(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)，1.15(3H，t).
步骤2：1-(4-(6-乙基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(6-乙基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)以提供标题化合物(18mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝0.44分钟，M-NH2＝367。
1HNMR(500MHz，MeOD)7.76(1H，s)，7.45(2H，d)，7.42(2H，d)，7.30-7.29(3H，m)，7.19-7.18(2H，m)，3.47(2H，q)，3.46(2H，t)，3.39(2H，brs)，3.32(2H，m)，2.77-2.71(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.27-2.18(1H，m)，1.99-1.90(1H，m)，1.50(3H，t).
实施例28：1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)
环丁胺
步骤1：(1-(4-(5-亚肼基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁
基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(3-苯基-5-硫代-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.26mmol)的THF(2mL)溶液加入肼.H2O(63μL，1.31mmol)和乙酸汞(125mg，0.39mmol)以得到黑色溶液。在室温下搅拌所得混合物2小时。冷却到室温后，经硅藻土(用二氯甲烷冲洗)过滤混合物并在减压下浓缩至干。在没有任何进一步纯化的情况下，所得黑黄色油直接用于之后的步骤。LCMS(方法A)：RT＝4.77分钟，M+H+＝484。
步骤2：(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下将(1-(4-(5-亚肼基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)的原甲酸三乙酯(1mL)溶液在150℃加热1.5小时。在减压下将所得反应混合物浓缩至干并用制备型HPLC(方法G，梯度5％至95％，0.1％FA/ACN在0.1％FA/H2O中)纯化以得到标题化合物(9mg，22％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.47(1H，s)，8.29(1H，s)，7.37(2H，d)，7.31(2H，d)，7.28-7.26(3H，m)，7.23-7.21(2H，m)，5.07(1H，brs)，4.42(2H，t)，3.50(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.45-1.20(9H，br).
步骤3：1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)
环丁胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.02mmol)以提供标题化合物(10mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.53分钟，M-NH2＝377。
1HNMR(500MHz，MeOD)8.70(1H，s)，8.41(1H，s)，7.52(2H，d)，7.43(2H，d)，7.33-7.31(3H，m)，7.29-7.27(2H，m)，4.57(2H，t)，3.51(2H，t)，2.79-2.73(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，1.99-1.92(1H，m).
实施例29：1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并
[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并
[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(5-亚肼基-3-苯基-5，6，7，8-四氢-1，6-萘啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.04mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入EDCl(11mg，0.06mmol)、HOBt.H2O(8mg，0.06mmol)和1-甲基-1H-咪唑-4-羧酸(8mg，0.06mmol)。将反应混合物在60℃加热过夜。冷却到室温后，将混合物在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。分离层，用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过制备型HPLC(方法G，梯度5％至95％，0.1％FA/ACN在0.1％FA/H2O中)纯化以得标题化合物(1mg，5％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.49(1H，s)，7.74(1H，s)，7.54(1H，s)，738(2H，d)，731(2H，d)，7.28-7.23(5H，m)，5.01(1H，brs)，4.94(2H，t)，3.81(3H，s)，3.49(2H，t)，2.60-2.30(4H，m)，2.10-2.01(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，145-1.20(9H，br).
步骤2：1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并
[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.02mmol)以提供标题化合物(10mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.53分钟，M-NH2＝377。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.43(1H，s)，7.99(1H，brs)，7.91(1H，brs)，7.52(2H，d)，7.44(2H，d)，7.33-7.27(5H，m)，3.89(3H，s)，3.54(2H，t)，3.32(2H，t)，2.79-2.73(2H，m)，2.61-2.55(2H，m)，2.27-2.20(1H，m)，2.00-1.92(1H，m).
实施例30：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(5-氰基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸
叔丁酯
在0℃下向氢化钠(3.58g，0.089mol)的DMF(150ml)悬液加入2-氰乙酰胺(3.48g，0.041mol)和(E)-(1-(4-(3-(二甲氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15g，0.0357mol)在甲醇(5.5ml)和DMF(150ml)中的溶液。在40℃加热所得混合物16小时。冷却到室温后，将混合物缓慢地加入乙酸(50ml)的水(300ml)溶液中。过滤所得沉淀物并将滤饼在水(250ml)和二氯甲烷(150ml)之间分配。分离层并用二氯甲烷(150ml)萃取水相。用水(200ml)和盐水(150ml)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干以得到作为黄色固体的标题化合物(14.6mg，93％)。LCMS(方法A)：RT＝6.59分钟，M+1＝442。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.89(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.22-7.16(5H，m)，7.03-6.98(2H，m)，2.50-2.37(4H，m)，2.06-1.97(1H，m)，1.82-1.77(1H，m)，1.45-1.05(9H，br).
步骤2：(1-(4-(5-氨基甲酰基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨
基甲酸叔丁酯
在室温下向(1-(4-(5-氰基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14.6g，3.58g，0.033mol)在乙醇(112ml)和水(112mL)中的悬液加入氢氧化钠溶液(6M，54.4ml)和过氧化氢(30％，21.9ml)。将所得混合物在50℃加热16小时。冷却到0℃后，向混合物中加入乙酸以调节成pH≈4。过滤所得沉淀物并将滤饼干燥以得到作为白色固体的标题化合物(10.8mg，72％)。LCMS(方法A)：RT＝5.88分钟，M+1＝460。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：965(1H，br)，8.10(1H，s)，725-705(7H，m)，698(2H，m)，2.45-2.25(4H，m)，20-1.95(1H，m)，1.79-1.75(1H，m)，1.3-1.0(9H，br).
步骤3：(1-(4-(5-氨基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸
叔丁酯
向溴(5.99g，0.037mol)的水(350ml)溶液加入氢氧化钠(15.02g，0.37mol)的水(350ml)溶液。在0℃下搅拌所得溶液10分钟。向该溶液加入(1-(4-(5-氨基甲酰基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10.8g，0.0235mol)。在65℃加热所得混合物24小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(200ml)萃取混合物。分离层并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。用水(400ml)和盐水(300ml)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度0至5％，甲醇在DCM中)纯化以得到标题化合物(1.8mg，18％)。LCMS(方法A)：RT＝6.13分钟，M+1＝432。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.45-6.9(10H，m)，7.37(2H，d)，5.0(1H，br)，2.4-21(4H，m)，2.09-1.95(1H，m)，1.85-1.7(1H，m)，1.4-1.0(9H，br).
步骤4：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(1-(4-(5-氨基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，4.17mmol)、DIPEA(3.63ml，20mmol)的DCM(100ml)溶液加入氯乙酰氯(0.465ml)的DCM(20ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下将反应混合物浓缩至干。向残余物中加入MIBK(120ml)和饱和碳酸氢钠(120ml)。所得混合物在115℃下加热16小时。冷却到室温后，在减压下移除MIBK。用乙酸乙酯(75ml)萃取残余物。分离层并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。用水(150ml)和盐水(150ml)洗涤组合的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度0至2％的DCM中的甲醇)纯化以得到标题化合物(0.82mg，42％)。LCMS(方法A)：RT＝6.55分钟，M+1＝472。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.3-7.0(10H，m)，4.96(1H，br)，4.82(2H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.1-1.9(1H，m)，1.8-1.65(1H，m)，1.35-1.1(9H，br).
步骤5：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-2(3H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.017mmol)以提供标题化合物(6mg，73％)。LCMS(方法A)：RT＝3.59分钟，M+1＝373。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.40(2H，d)，7.37(2H，d)，7.33(1H，s)，7.32-7.28(3H，m)，7.19-7.17(2H，m)，4.93(2H，s)，2.78-2.72(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.27-2.19(1H，m)，2.00-1.91(1H，m).
实施例31：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(6mg，0.14mmol)。0℃下1小时后，加入碘甲烷(9μL，0.14mmol)并将所得混合物在0℃下继续搅拌10分钟。加入NH4Cl的饱和溶液并使用相分离器(SPE)用二氯甲烷萃取(3×)混合物。在减压下将组合的有机相浓缩至干。所得残余物通过Biotage硅胶色谱(梯度0至30％，EtOAc在环己烷中)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(38mg，60％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.31-7.24(8H，m)，7.21-7.19(2H，m)，5.01(1H，brs)，4.90(2H，s)，3.39(3H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.09-2.01(1H，m)，1.84-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.08mmol)以提供标题化合物(25mg，78％)。LCMS(方法A)：RT＝3.90分钟，M+2H+＝387。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.54(1H，s)，7.40(2H，d)，7.37(2H，d)，7.29-7.27(3H，m)，7.23-7.21(m，2H)，4.95(2H，s)，3.42(3H，s)，2.77-2.71(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.99-1.90(m，1H).
实施例32：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.05mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(3mg，0.05mmol)。0℃下1小时后，加入溴丙炔(16μL，0.15mmol)并将所得混合物在0℃下继续搅拌1小时。加入NH4Cl的饱和溶液并使用相分离器(SPE)用二氯甲烷萃取(3×)混合物。在减压下将组合的有机相浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度0至30％EtOAc，在环己烷中)纯化以得到标题化合物(17mg，68％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.50(1H，s)，7.31-7.24(7H，m)，7.22-7.20(2H，m)，5.01(1H，brs)，4.92(2H，s)，4.73(2H，d)，2.55-2.25(4H，m)，2.32(1H，t)，2.09-2.01(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.01mmol)以提供标题化合物(3mg，40％)。LCMS(方法A)：RT＝4.12分钟，M+2H+＝411。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.69(1H，s)，7.41(2H，d)，7.38(2H，d)，7.30-7.29(3H，m)，7.23-7.21(m，2H)，4.98(2H，s)，4.85(2H，s)，2.80(1H，t)，2.77-2.71(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.97-1.92(m，1H).
实施例33：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.03mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(2mg，0.05mmol)。0℃下1小时后，加入2-溴乙腈(7μL，0.09mmol)并将所得混合物在室温下继续搅拌4小时。加入水并用乙酸乙酯萃取(3×)混合物。经Na2SO4干燥组合的有机相，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度0至40％，EtOAc在己烷中)纯化以得到标题化合物(6mg，40％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.36(1H，s)，7.30-7.26(7H，m)，7.22-7.20(2H，m)，5.01(1H，brs)，4.96(2H，s)，4.88(2H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.02mmol)以提供标题化合物(6mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.95分钟，M+2H+＝412。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.69(1H，s)，7.43(2H，d)，7.38(2H，d)，7.31-7.30(3H，m)，7.25-7.24(m，2H)，5.13(2H，s)，5.03(2H，s)，2.77-2.72(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.26-2.17(m，1H)，1.99-1.92(m，1H).
实施例34：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于0℃向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.04mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入氢化钠(8mg，0.18mmol)。0℃下1小时后，加入2-氯-N，N-二甲基乙胺.盐酸盐(18mg，0.12mmol)并将所得混合物在40℃下继续搅拌5小时。加入水并用乙酸乙酯萃取(3×)混合物。经Na2SO4干燥组合的有机相，过滤并在减压下浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度0至3％，二氯甲烷中的MeOH)纯化以得到标题化合物(7mg，32％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.38(1H，s)，7.31-7.24(7H，m)，7.20-7.18(2H，m)，5.01(1H，brs)，4.88(2H，s)，4.08(2H，t)，2.60(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.33(6H，s)，2.09-2.01(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.01mmol)以提供标题化合物(7mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝2.92分钟，M+H+＝443。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.63(1H，s)，7.41(2H，d)，7.38(2H，d)，7.31-7.29(3H，m)，7.25-7.23(m，2H)，5.00(2H，s)，4.45(2H，t)，3.48(2H，t)，3.02(6H，s)，2.77-2.72(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.25-2.19(m，1H)，1.99-1.92(m，1H).
实施例35：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酰胺
步骤1：(1-(4-(1-(2-氨基-2-氧乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于室温向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.04mmol)的无水DMF(1mL)溶液加入碳酸钾(12mg，0.08mmol)和2-氯乙酰氨(12mg，0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并在减压下浓缩至干。所得残余物通过硅胶色谱(梯度0至80％，己烷中的AcOEt)纯化以得到标题化合物(14mg，67％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.32(1H，s)，7.28-7.23(7H，m)，7.16-7.14(2H，m)，6.22(1H，brs)，5.65(1H，brs)，5.09(1H，brs)，4.94(2H，s)，4.52(2H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.09-2.01(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酰胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(2-氨基-2-氧乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)以提供标题化合物(10mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.43分钟，M-NH2＝412。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.39(2H，d)，7.36(2H，d)，7.34(1H，s)，7.28-7.26(3H，m)，7.18-7.17(m，2H)，5.01(2H，s)，4.72(2H，s)，2.76-2.70(m，2H)，2.57-2.51(m，2H)，2.25-2.16(m，1H)，1.98-1.89(m，1H).
实施例36：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-氧代-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.13mmol)的无水DMF(2.5mL)溶液中加入氢化钠(5mg，0.14mmol)。在0℃下1小时之后，加入氯丙酮(11□L，0.14mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在搅拌的同时加入NH4Cl的饱和溶液，将温度保持在为低于10℃。使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×)萃取所得混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage色谱(氧化硅，己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱100∶0至55∶45)来纯化所得残余物，以得到作为白色固体的期望产物(41mg，产率60％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.12-7.28(9H，m)，6.82(1H，s)，4.95(2H，s)，4.54(2H，s)，2.36-2.52(4H，m)，2.23(3H，s)，1.98-2.12(1H，m)，1.69-1.75(1H，m)，1.47(9H，brs).
LCMS(方法A)：RT＝6.87分钟，M+H+＝528。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-(2-氧代-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.009mmol)溶解于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～1mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(0.5mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，以得到作为米白色固体的期望产物(2.2mg，产率46％)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.15-7.50(m，10H)，5.01(s，2H)，4.98(s，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.53-2.63(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.27(brm，1H)，1.92-2.03(brm，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.03分钟，M+H+＝428。
实施例37：1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环
丁胺
步骤1：(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(143mg，0.42mmol)的无水THF(4mL)溶液中加入三氟化硼乙醚(91μL，0.73mmol)和硼氢化钠(27mg，0.73mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌4小时。加入AcOEt(5mL)和NaHCO3的饱和溶液(10mL)。使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×)来萃取水相。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至2％，MeOH在DCM中)来纯化所得残余物，以得到作为白色固体的标题化合物(66mg，48％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.21-7.26(7H，m)，7.14-7.12(2H，m)，6.97(1H，s)，4.48(2H，t)，3.48(2H，brs)，2.55-2.25(4H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.82-1.73(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)
环丁胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)以得到标题化合物(15mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.80分钟，M-NH2＝341。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.31(4H，s)，7.22-7.21(3H，m)，7.12-7.11(2H，m)，7.01(1H，s)，4.45(2H，t)，3.45(2H，t)，2.75-2.70(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.24-2.15(m，1H)，1.97-1.88(m，1H).
实施例38：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
步骤1：(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(211mg，0.45mmol)的甲苯(15mL)溶液中加入劳森试剂(181mg，0.45mmol)。将所得混合物在回流下加热2小时。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至5％，MeOH在二氯甲烷中)来纯化所得残余物，以得到作为黄色固体的标题化合物(124mg，57％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.47(1H，brs)，7.30-7.24(7H，m)，7.18(1H，s)，7.16-7.14(2H，m)，5.17(2H，s)，5.04(1H，brs)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.01(1H，m)，1.85-1.76(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：2-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶 并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-亚基)肼羧酸乙酯
在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入肼羧酸乙酯(21mg，0.20mmol)和乙酸汞(21mg，0.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，经硅藻土过滤并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物，其在下一个步骤中使用而不用纯化。
步骤3：(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将2-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-亚基)肼羧酸乙酯(24mg，0.04mmol)的无水DMF(1mL)溶液在200℃下加热10分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，经硅藻土过滤并在减压下浓缩至干。通过制备型HPLC(方法G，梯度5％至95％，0.1％FA/ACN在0.1％FA/H2O中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(7mg，32％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.18(1H，brs)，8.54(1H，s)，7.32(2H，d)，7.28-7.26(5H，m)，7.22-7.20(2H，m)，5.32(2H，s)，5.07(1H，brs)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤4：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.01mmol)以得到标题化合物(7mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.54分钟，M+2H+＝413。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.56(1H，s)，7.44(2H，d)，7.38(2H，d)，7.30-7.29(3H，m)，7.23-7.21(m，2H)，5.41(2H，s)，2.78-2.72(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.99-1.91(m，1H).
实施例39：1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-
基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的THF(2mL)溶液中加入肼·H2O(10μL，0.20mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将该混合物在减压下浓缩至干，以得到标题化合物，其直接在下一个步骤中使用而不用任何纯化。
步骤2：(1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪
-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的原甲酸三乙酯(1mL)溶液在150℃下加热10分钟。将反应混合物在减压下浓缩至干。通过硅胶色谱(梯度0％至2％，MeOH在二氯甲烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(3mg，15％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.68(1H，s)，7.75(1H，s)，7.34-7.26(7H，m)，7.22-7.20(2H，m)，5.70(2H，s)，5.02(1H，brs)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤3：1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪
-7-基)苯基)环丁胺
按照对2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7，8-二氢喹啉-5(6H)-酮所用方法，反应(1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2mg，0.004mmol)以得到标题化合物(2mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.60分钟，M+2H+＝397。
1HNMR(500MHz，MeOD)：9.31(1H，s)，8.30(1H，s)，7.44(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32-7.31(3H，m)，7.27-7.25(m，2H)，5.77(2H，s)，2.78-2.72(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.99-1.91(m，1H).
实施例40：1-(4-(1-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)
苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化纳(2mg，0.05mmol)和甲基碘(5μL，0.05mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。加入NH4Cl饱和溶液并用DCM(3×10ml)萃取该混合物。将组合的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(8mg，44％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39-7.19(9H，m)，6.85(1H，s)，4.51-4.50(2H，d)，3.45-3.43(2H，d)，2.80-2.70(2H，m)，2.61-2.51(4H，m)，2.01-1.88(1H，m)，2.00(3H，s)，1.40-1.10(9H，br).
步骤2：1-(4-(1-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)
苯基)环丁胺
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(21mg，0.04mmol)以得到标题化合物(3mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝4.21分钟，M+1＝355。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.36-7.32(4H，m)，7.29-7.20(3H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.00(1H，s)，4.45(2H，d)，3.45(2H，d)，2.88(3H，s)，2.75-2.70(2H，m)，2.61-2.51(2H，m)，2.28-2.17(1H，m)，2.01-1.88(1H，m).
实施例41：1-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酮
步骤1：(1-(4-(1-乙酰基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.05mmol)的无水DCM(1ml)溶液中加入三乙胺(10μl，0.07mmol)和乙酰氯(5μl，0.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至80％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(20mg，83％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.50(1H，brs)，7.25(2H，d)，7.19-7.17(5H，m)，7.11-7.10(2H，m)，4.95(1H，s)，4.43(2H，t)，3.94(2H，brs)，2.55-2.25(7H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.82-1.73(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：1-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酮
将(1-(4-(1-乙酰基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)溶解于Et2O(1ml)中的2MHCl中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在减压下蒸发。将去保护的化合物在乙醚中提取两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，以得到标题化合物(21mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.87分钟，M-16＝383。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.70(1H，brs)，7.44-7.43(4H，m)，7.30-7.28(3H，m)，7.21-7.19(2H，m)，4.63(2H，t)，4.11(2H，t)，2.75-2.70(2H，m)，2.56-2.50(2H，m)，2.42(3H，s)，2.24-2.15(1H，m)，1.97-1.88(1H，m).
实施例42：1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(5mg，0.13mmol)。在0℃下1小时之后，加入2-(氯代甲基)-1H-咪唑·HCl(10mg，0.07mmol)并将所得混合物在室温下再搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过制备型HPLC(方法G，梯度5％至95％，0.1％FA/ACN在0.1％FA/H2O中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(5mg，17％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.83(1H，s)，7.22-7.15(7H，m)，7.14-7.13(2H，m)，6.94(2H，s)，6.22(1H，brs)，5.14(2H，s)，4.98(1H，brs)，4.83(2H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.75-1.70(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.001mmol)溶解于TFA(1ml)中。将所得混合物在室温下搅拌30秒并在减压下蒸发。将去保护的化合物在乙醚中提取两次并用DCM洗涤所形成的固体两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，以得到标题化合物(5mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝2.80分钟，M-NH2＝435。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.44(1H，s)，7.41(2H，s)，7.31-7.26(4H，m)，7.18-7.16(3H，m)，7.06-7.05(2H，m)，5.44(2H，s)，4.97(2H，s)，2.66-2.60(2H，m)，2.49-2.43(2H，m)，2.14-2.10(1H，m)，1.89-1.82(1H，m).
实施例43：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
实施例44：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酰胺
步骤1：(1-(4-(1-(氰基甲基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.05mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(93mg，1.57mmol)和溴乙腈(110μl，1.57mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌4小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至60％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(5mg，19％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.22-7.11(9H，m)，6.93(1H，s)，4.92(1H，s)，4.51-4.49(2H，m)，4.15(2H，s)，3.39-3.37(2H，m)，2.55-2.25(4H，m)，1.99-1.94(1H，m)，1.75-1.63(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-1-基)乙酰胺
按照对1-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酮所用方法，反应1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮、(1-(4-(1-(氰基甲基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.01mmol)以得到两种标题化合物(1mg，25％和2mg，41％)。LCMS：RT＝3.99分钟，M-16＝380。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.20-7.13(8H，m)，7.09-7.07(2H，m)，4.46(2H，t)，3.54(2H，s)，3.22(2H，t)，2.46-2.40(2H，m)，2.17-2.11(2H，m)，1.97-1.94(1H，m)，1.66-1.62(1H，m).
LCMS(方法A)：RT＝3.99分钟，M-16＝398。
1HNMR(500MHz，D2O)：8.39(2H，s)，7.27-7.22(7H，m)，7.11-7.09(2H，m)，6.89(1H，s)，4.78(2H，s)，4.48(2H，t)，4.00(2H，s)，3.50(2H，t)，2.65-2.60(2H，m)，2.53-2.47(2H，m)，2.09-2.05(1H，m)，1.86-1.79(1H，m).
实施例45：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.07mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(7mg，0.18mmol)和4-(溴代甲基)吡啶.HBr(23mg，0.09mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至80％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(21mg，50％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.54(2H，s)，7.19-7.12(9H，m)，6.97(1H，s)，6.93-6.91(2H，m)，5.11(2H，s)，4.98(1H，brs)，4.95(2H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.75-1.70(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.04mmol)以得到标题化合物(26mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.25分钟，M+1＝464。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.57(2H，s)，7.67(2H，s)，7.28-7.24(4H，m)，7.23(1H，s)，7.14-7.10(3H，m)，6.96-6.94(2H，m)，5.37(2H，s)，5.03(2H，s)，2.66-2.60(2H，m)，2.49-2.43(2H，m)，2.14-2.10(1H，m)，1.89-1.82(1H，m).
实施例46：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.11mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(11mg，0.26mmol)和3-(溴代甲基)吡啶.HBr(33mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至80％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(23mg，38％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.60-8.50(2H，brs)，7.60(2H，d)，7.28(1H，s)，7.19-7.15(6H，m)，7.12(1H，s)，6.97(2H，d)，5.13(2H，s)，4.93(3H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.75-1.70(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.04mmol)以得到标题化合物(27mg，定量)。LCMS(方法A)：RT＝3.48分钟，M+1＝464。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.75(1H，brs)，8.60(1H，brs)，8.12(1H，d)，7.67(1H，s)，7.49(1H，s)，7.40-7.36(4H，m)，7.28-7.24(3H，m)，7.09(2H，d)，5.42(2H，s)，5.12(2H，s)，2.77-2.72(2H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，1.98-1.94(1H，m).
实施例47：1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5g，10.60mmol)的甲苯(380ml)溶液中加入劳森试剂(4.29g，10.60mmol)。将所得混合物在回流下加热5小时。在将其冷却至室温之后，将该混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物溶解于最小量的二氯甲烷(500ml)中并用二异丙醚(800ml)处理。压出黄色固体。将其过滤并干燥直至恒重(4.7g，91％)。LCMS(方法D)：RT＝1.526分钟，M+1＝488。
步骤2：(E)-(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2g，2.05mmol)的THF(350mL)溶液中加入一水合肼(645μl，20.51mmol)，以得到黄色溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物过滤以除去不溶性黑色颗粒并在减压下浓缩至干。所得黄色固体直接在之后的步骤中作为粗产物使用而没有任何进一步的纯化。LCMS(方法D)：RT＝1.04分钟，M+1＝486。
步骤3：(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)
环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(E)-(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)的原丙酸三乙酯(1ml)溶液加热至150℃，保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至100％，乙酸乙酯在正己烷中)来纯化，以得到标题化合物(30mg，55％)。LCMS(方法D)：RT＝1.43分钟，M+1＝524。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.80(1H，s)，7.27-7.26(5H，m)，7.22(2H，d)，7.15(2H，m)，5.56(2H，s)，3.22(2H，q)，2.50-2.33(4H，m)，2.07-1.94(1H，m)，1.81-1.68(1H，m)，1.52(3H，t)，1.38-1.11(9H，br).
步骤4：1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(9-苯基-5，6-二氢-[1，2，4]三唑并[3，4-f][1，6]萘啶-8-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.057mmol)溶解于TFA(2ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复3次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(15mg，产率61％)。LCMS(方法A)：RT＝3.78分钟，M+1＝425。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.10(1H，s)，7.49(2H，d)，7.35(3H，m)，7.29(4H，m)，5.66(2H，s)，3.26(2H，t)，2.84-2.71(2H，m)，2.64-2.54(2H，m)，2.31-2.14(1H，m)，2.04-1.93(1H，m)，1.51(3H，t).
实施例48：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丁基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(环丁基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.09mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(9mg，0.22mmol)和(溴代甲基)环丁烷(13μl，0.11mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至40％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(8mg，16％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.23-7.17(8H，m)，7.13-7.11(2H，m)，4.95(1H，s)，4.80(2H，s)，3.96(2H，d)，2.68-2.64(1H，m)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(3H，m)，1.86-1.50(5H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丁基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(环丁基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.02mmol)以得到标题化合物(8mg，97％)。LCMS(方法A)：RT＝4.65分钟，M-16＝423。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.56(1H，s)，7.42-7.37(4H，m)，7.32-7.30(3H，m)，7.23-7.21(2H，m)，4.97(1H，s)，4.59(2H，s)，4.14(2H，d)，2.80-2.72(3H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.24-2.20(1H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.98-1.87(5H，m).
实施例49：2-(6-(4-(1-(氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1基)乙酸乙酯
步骤1：2-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基
-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酸乙酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)加入15mL反应管中，以得到红色溶液，然后在氮气氛下冷却至0℃。加入氢化钠(60％，在油中)(6.4mg，0.159mmol)并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。加入2-溴代乙酸乙酯(0.035mL，0.318mmol)并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，允许温热至室温然后搅拌1小时。通过加入饱和氯化铵溶液(5mL)来淬灭反应混合物并萃取至乙酸乙酯(3×3mL)中。用50∶50的水∶盐水(2×5mL)来洗涤有机相，然后用盐水(5mL)来洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩至干。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱88∶12至0∶100)来纯化残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(22mg，产率39％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.13-7.28(8H，m)，7.37-7.43(2H，m)，5.24(1H，brs)，5.18(2H，s)，4.89(2H，s)，4.49(2H，q)，2.40-2.90(4H，m)，2.21-2.35(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，1.20-1.75(9H，brm)，1.53(3H，t).
LCMS(方法A)RT＝7.20分钟，M+H+＝558.13。
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酸乙酯
将2-(6-(4-(1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙酸乙酯(22mg，0.039mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(22mg，产率98％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.37-7.48(5H，m)，7.25-7.37(3H，m)，7.15-7.25(2H，m)，5.01(2H，s)，4.85(2H，s)，4.26(2H，q)，2.70-2.83(2H，m)，2.48-2.62(2H，m)，2.15-2.30(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.28(3H，t).
LCMS(方法A)RT＝4.08分钟，M+2H+＝459.20。
实施例50：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑
并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-胺
步骤1：(1-(4-(1-氨基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[3，4-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌(E)-(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)、溴化氰(33mg，0.309mmol)和碳酸钠(22mg，0.206mmol)在乙醇(1ml)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中的溶液1小时。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage硅胶色谱(梯度100％至94∶6，二氯甲烷在甲醇中)来纯化，以得到标题化合物(15mg，30％)。LCMS(方法A)：RT＝5.73分钟，M+1＝511。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.80(1H，s)，7.36-7.28(7H，m)，7.23-7.19(2H，m)，5.48(2H，s)，2.56-2.41(4H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.89-1.77(1H，m)，1.46-1.21(9H，bs).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑
并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-胺
将(1-(4-(1-氨基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[3，4-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)溶解于TFA(2ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复3次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(10mg，产率80％)。LCMS(方法A)RT＝3.40分钟，M+1＝412。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.21(1H，s)，7.41-7.36(2H，d)，7.35-7.30(2H，d)，7.27-7.19(5H，m)，5.44(2H，s)，2.72-2.62(2H，m)，2.53-2.43(2H，m)，2.20-2.09(1H，m)，1.92-1.82(1H，m).
实施例51：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.10mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(16mg，0.41mmol)和1-溴代-甲氧乙烷(28mg，0.20mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌2小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至40％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(10mg，18％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.49(1H，s)，7.23-7.17(7H，m)，7.12-7.11(2H，m)，4.95(1H，s)，4.82(2H，s)，4.05(2H，t)，3.61(2H，t)，3.29(3H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.02mmol)以得到标题化合物(7mg，68％)。LCMS(方法D)：RT＝4.11分钟，M-16＝423。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.77(1H，s)，7.43-7.38(4H，m)，7.33-7.28(3H，m)，7.23-7.21(2H，m)，4.96(2H，s)，4.24-4.22(2H，t)，3.72-3.70(2H，t)，3.36(3H，s)，2.77-2.72(2H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，1.98-1.94(1H，m).
实施例52：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)加入15mL反应管中，以得到黄色溶液，然后在氮气氛下冷却至0℃。加入氢化钠(60％，在油中)(10mg，0.254mmol)并将该混合物在0℃下搅拌15分钟。加入碘乙烷(10μl，0.127mmol)并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，允许温热至室温然后搅拌1小时。再加入氢化钠(60％，在油中)(10.18mg，0.254mmol)，并在氮气氛下将反应混合物加热至40℃，保持1小时。再加入碘乙烷(10μl，0.127mmol)并将该混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)来淬灭反应混合物并萃取至乙酸乙酯(3×5mL)中。将有机相用50∶50的水∶盐水(2×10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱88∶12至0∶100)来纯化残余物，以得到作为浅黄色固体的期望产物(7mg，产率13％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.10-7.28(10H，m)，4.93(1H，brs)，4.81(2H，s)，3.94(2H，q)，2.10-2.55(4H，m)，1.90-2.08(1H，m)，1.65-1.80(1H，m)，1.00-1.40(9H，brm)，1.14(3H，t).
LCMS(方法A)：RT＝7.29分钟，M+H+＝500.12。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.014mmol)溶解于TFA(2ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(6mg，产率83％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.57(1H，s)，7.42(2H，d)，7.38(2H，d)，7.28-7.35(3H，m)，7.20-7.28(2H，m)，4.95(2H，s)，4.10(2H，q)，2.68-2.85(2H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.15-2.30(1H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.30(3H，t).
LCMS(方法A)RT＝4.04分钟，M+2H+＝401.18。
实施例53：1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将DMF(体积：8ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.318mmol)加入圆底烧瓶中，以得到棕色溶液。加入氢化钠(30.5mg，0.763mmol)和5-(氯代甲基)-1H-咪唑盐酸盐(58.4mg，0.501mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。再加入氢化钠(15.2mg)和咪唑(29mg)并将所得混合物再搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(35ml)与水(30ml)之间分配。将有机相分离并用水(2×25mL)、盐水洗涤并浓缩。通过柱(biotage25g)来纯化残余物，以得到产物(14mg)。LCMS(方法A)：RT＝4.58分钟，M+H+＝552.1。
步骤2：1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.022mmol)溶解于TFA(1ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到期望化合物(7.5mg)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.81(1H，s)，7.62(2H，br)，7.39-7.41(m，4H)，7.28-7.30(3H，m)，7.16-7.18(2H，m)，5.39(2H，s)，5.07(2H，s)，2.7-2.8(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，1.9-2.05(1H，m)，
LCMS(方法A)RT＝2.83分钟，M+H+＝453.1。
实施例54：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈
步骤1：(1-(4-(1-(1-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将DMF(体积：4ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)加入50ml圆底烧瓶中，以得到棕色溶液。加入氢化钠(10.18mg，0.254mmol)和2-溴代丙腈(17.05mg，0.127mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时，然后在室温下过夜。将反应混合物在DCM(20ml)与水(20ml)之间分配。将有机相分离并浓缩。通过用乙酸乙酯/环己烷(0％-50％)洗脱的柱(biotage25g)来纯化残余物，以得到产物(19mg)。LCMS(方法A)：RT＝7.14分钟，M+H+＝525.0。
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(1-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.013mmol)以得到标题化合物(5.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.77(1H，s)，7.44(2H，d)，7.40(2H，d)，7.30-7.34(3H，m)，7.25-7.28(2H，m)，6.03(1H，q)，4.99(2H，s)，2.7-2.85(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.2-2.3(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，1.81(3H，d).
LCMS(方法A)：RT＝4.11分钟，M+H+＝426.1。
实施例55：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)、碳酸钾(44mg，0.318mmol)和(溴代甲基)环丙烷(0.031mL，0.318mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(40mg，产率72％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(1H，s)，7.10-7.28(9H，m)，4.98(1H，brs)，4.82(2H，s)，3.79(2H，d)，2.05-2.60(4H，m)，1.90-2.05(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.00-1.45(10H，brm)，0.45-0.57(2H，m)，0.35-0.45(2H，m).
LCMS(方法A)RT＝7.79分钟，M+H+＝526.18。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.076mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(30mg，产率73％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.67(1H，s)，7.43(2H，d)，7.40(2H，d)，7.28-7.36(3H，m)，7.20-7.25(2H，m)，4.96(2H，s)，3.98(2H，d)，2.70-2.80(2H，m)，2.52-2.63(2H，m)，2.18-2.30(1H，m)，1.90-2.03(1H，m)，1.17-1.30(1H，m)，0.55-0.65(2H，m)，0.42-0.50(2H，m).
LCMS(方法A)：RT＝4.44分钟，M+2H+＝427.20。
实施例56：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-2基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.16mmol)的无水DMF(1mL)溶液中加入氢化钠(15mg，0.38mmol)和2-(溴代甲基)吡啶·HBr(48mg，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液并使用相分离器(SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至40％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(11mg，12％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.49(1H，d)，7.63(1H，t)，7.42(1H，s)，7.27(1H，d)，7.19-7.13(8H，m)，7.01-6.98(2H，d)，5.23(2H，s)，4.92(2H，s)，4.91(1H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.75-1.70(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.03mmol)以得到标题化合物(17mg，87％)。LCMS(方法A)：RT＝4.11分钟，M-16＝446。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.54(1H，d)，7.91-7.87(1H，t)，7.53(1H，d)，7.42-7.35(6H，m)，7.26-7.21(3H，m)，7.04(2H，d)，5.39(2H，s)，5.11(2H，s)，2.77-2.72(2H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，1.98-1.94(1H，m).
实施例57：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丙基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-异丙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(500μl)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.053mmol)、碳酸钾(22mg，0.159mmol)和2-碘丙烷(16μl，0.159mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(13mg，产率48％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(1H，s)，7.10-7.28(9H，m)，4.95(1H，brs)，4.65-4.77(3H，m)，2.05-2.60(4H，m)，1.92-2.06(1H，m)，1.65-1.80(1H，m)，1.50(6H，d)，1.00-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝7.73分钟，M+H+＝514.15。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丙基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-异丙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.014mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(7mg，产率97％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.64(1H，s)，7.41(2H，d)，7.36(2H，d)，7.26-7.32(3H，m)，7.19-7.26(2H，m)，4.80(2H，s)，4.75(1H，sep)，2.68-2.80(2H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.13-2.29(1H，m)，1.89-2.00(1H，m)，1.48(6H，d).
LCMS(方法A)RT＝4.20分钟，M+2H+＝415.19。
实施例58：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环戊基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-环戊基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)、碳酸钾(44mg，0.318mmol)和溴代环戊烷(0.034mL，0.318mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(12mg，产率21％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(1H，s)，7.17-7.28(7H，m)，7.10-7.17(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.83(1H，quin)，4.72(2H，s)，2.05-2.60(6H，m)，1.83-2.03(5H，m)，1.54-1.82(3H，m)，1.00-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝8.25分钟，M+H+＝540.19。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环戊基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-环戊基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.022mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(6mg，产率49％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.60(1H，s)，7.40(2H，d)，7.36(2H，d)，7.25-7.36(3H，m)，7.18-7.25(2H，m)，4.91(1H，quin)，4.84(2H，s)，2.66-2.31(2H，m)，2.47-2.61(2H，m)，2.12-2.31(3H，m)，1.83-2.12(5H，m)，1.63-1.81(2H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.55分钟，M+2H+＝441.19。
实施例59：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)、碳酸钾(59mg，0.424mmol)和4-(氯代甲基)噻唑HCl盐(54mg，0.318mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(54mg，产率90％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.61(1H，s)，7.28(1H，s)，7.12-7.27(7H，m)，7.03-7.12(2H，m)，5.23(2H，s)，4.99(1H，brs)，4.86(2H，s)，2.10-2.60(4H，m)，2.41-2.06(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.00-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝7.11分钟，M+H+＝569.14。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.095mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(30mg，产率54％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.97(1H，s)，7.63(1H，s)，7.60(1H，s)，7.32-7.41(4H，m)，7.20-7.29(3H，m)，7.05-7.15(2H，m)，5.39(2H，s)，5.03(2H，s)，2.66-2.88(2H，m)，2.47-2.38(2H，m)，2.13-2.28(1H，m)，1.85-1.98(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.81分钟，M+2H+＝470.18。
实施例60：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)、碳酸钾(44mg，0.318mmol)和2-溴代-1，1，1-三氟乙烷(0.193mL，2.121mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(31mg，产率53％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(1H，s)，7.25-7.37(7H，m)，7.17-7.23(2H，m)，5.05(1H，brs)，4.97(2H，s)，4.63(2H，q)，2.20-2.58(4H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.10-1.50(9H，brm).
LCMS(方法A)：RT＝7.65分钟，M+H+＝554.05。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.056mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(6mg，产率19％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.74(1H，s)，7.41(2H，d)，7.37(2H，d)，7.25-7.33(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，5.01(2H，s)，4.90(2H，q)，2.65-2.82(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.13-2.30(1H，m)，1.85-2.02(1H，m).
LCMS(方法A)：RT＝4.22分钟，M+2H+＝455.19。
实施例61：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环丁基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-环丁基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.106mmol)、碳酸钾(44mg，0.318mmol)和溴代环丁烷(0.030mL，0.318mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，然后在100℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(15mg，产率27％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25-7.37(8H，m)，7.16-7.25(2H，m)，5.03(1H，brs)，4.78(2H，s)，4.53(1H，quin)，2.30-2.67(8H，m)，2.02-2.14(1H，m)，1.76-1.97(3H，m)，1.10-1.50(9H，brm).
LCMS(方法A)：RT＝7.76分钟，M+H+＝526.16。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环丁基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-环丁基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.059mmol)溶解于TFA(2mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(11mg，产率35％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.35-7.58(5H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.10-7.25(2H，m)，4.80(2H，s)，4.59(1H，quin)，2.65-2.83(2H，m)，2.40-2.65(6H，m)，2.13-2.29(1H，m)，1.79-2.02(3H，m).
LCMS(方法A)：RT＝4.58分钟，M+2H+＝427.21。
实施例62：3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈
步骤1：(1-(4-(1-(2-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)、3-溴代丙腈(85mg，0.636mmol)和碳酸钾(88mg)在DMF(4ml)中的混合物在80℃下加热16小时。
将反应混合物在二氯甲烷(20ml)与水(20ml)之间分配。使用相分离器分离有机相并浓缩。通过用乙酸乙酯/环己烷洗脱的柱(biotage25g)来纯化粗产物，以得到产物(45mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39(1H，s)，7.16-7.39(9H，m)，5.1(1H，br)，4.91(，2H，s)，4.25(2H，t)，2.83(2H，t)，2.3-2.5(4H，m)，2.04-2.09(1H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.27-1.36(9H，br).
步骤2：3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈
将(1-(4-(1-(2-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)溶解于TFA(0.5mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(1mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(0.5mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，以得到作为米白色固体的期望产物(12mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.77(1H，s)，7.43(2H，d)，7.39(2H，d)，7.3(3H，m)，7.27(2H，m)，4.99(2H，s)，4.37(2H，t)，2.94(2H，t)，2.73-2.79(2H，m)，2.55-2.61(2H，m)，2.2-2.27(1H，m)，1.93-1.99(1H，m).
LCMS(方法A)：RT＝3.73分钟，M+H+＝425。
实施例63：1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(E)-(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)的1，1，1-三甲氧乙烷(1ml)溶液加热至150℃，保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至100％，乙酸乙酯在正己烷中)来纯化，以得到标题化合物(24mg，47％)。LCMS(方法A)：RT＝6.71分钟，M+1＝510。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.84(1H，s)，7.37-7.33(5H，m)，7.30-7.27(2H，m)，7.24-7.19(2H，m)，5.59(2H，s)，2.87(3H，s)，2.54-2.40(4H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.87-1.78(1H，m)，1.45-1.27(9H，brs).
步骤2：1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(11mg，0.022mmol)溶解于TFA(1ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复3次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(5mg，产率55％)。LCMS(方法A)：RT＝3.71分钟，M+1＝411。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(1H，s)，7.49-7.44(2H，d)，7.42-7.37(2H，d)，7.35-7.30(3H，m)，7.29-7.25(2H，m)，5.63(2H，s)，2.84(3H，s)，2.80-2.70(2H，m)，2.61-2.51(2H，m)，2.28-2.17(1H，m)，2.01-1.88(1H，m).
实施例64：4-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丁腈
步骤1：(1-(4-(1-(3-氰基丙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)与4-溴代丁腈(94mg，0.636mmol)反应，以得到标题化合物(68mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.20-7.32(10H，m)，5.1(1H，br)，4.90(2H，s)，4.11(2H，m)，2.44-2.50(6H，m)，2.05-2.13(3H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.27-1.36(9H，br).
步骤2：4-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丁腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(3-氰基丙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.065mmol)以得到标题化合物(28mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.62(1H，s)，7.41(2H，d)，7.39(2H，d)，7.3(3H，m)，7.25(2H，m)，4.98(2H，s)，4.19(2H，t)，2.73-2.79(2H，m)，2.55-2.61(4H，m)，2.22-2.25(1H，m)，2.10-2.25(2H，m)，1.95-1.99(1H，m).
LCMS(方法A)：RT＝4.01分钟，M+H+＝440.2。
实施例65：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(6-羟基-3-苯基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)
苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(5-氨基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.46mmol)的干DCE(2mL)溶液中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(88mg，0.88mmol)、AcOH(0.16ml，2.78mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(275mg，1.30mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。加入NaHCO3饱和溶液并用AcOEt(3×10ml)来萃取该混合物。将组合的有机相经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。所得残余物在下一个步骤中使用而不用任何纯化。
步骤2：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(6-羟基-3-苯基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.46mmol)的无水THF(11mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.41mL，2.32mmol)。在0℃下，逐滴加入2-氯乙酰氯(0.19mL，2.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入NaHCO3饱和溶液(8mL)并将混合物在回流下搅拌2小时。在冷却至室温之后，分离有机相并用AcOEt(3×10ml)来萃取水相。将组合的有机相经将经Na2SO4干燥并在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至50％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(154mg，59％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.45(1H，s)，7.24-7.22(5H，m)，7.19-7.17(2H，m)，7.14-7.12(2H，m)，4.94(1H，s)，4.71(2H，s)，4.60-4.55(1H，m)，4.07-4.03(2H，m)，3.45(2H，t)，2.63-2.54(2H，m)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(3H，m)，1.40-1.10(9H，br).
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.10mmol)以得到标题化合物(53mg，93％)。LCMS(方法A)：RT＝4.19分钟，M+1＝457。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.76(1H，s)，7.44-7.38(4H，m)，7.33-7.31(3H，m)，7.27-7.25(2H，m)，4.90(2H，s)，4.59-4.53(1H，m)，4.09-4.06(2H，m)，3.60(2H，t)，2.80-2.72(4H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，1.98-1.94(1H，m)，1.81-1.79(2H，m).
实施例66：5-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)戊腈
步骤1：(1-(4-(1-(4-氰基丁基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)与5-溴代戊腈(103mg，0.636mmol)反应，以得到标题化合物(82mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.20-7.33(10H，m)，5.03(1H，br)，4.91(2H，s)，4.05(2H，t)，2.45-2.51(6H，m)，2.05-2.10(1H，m)，1.88-1.94(2H，m)，1.67-1.85(3H，m)，1.27-1.38(9H，br).
步骤2：5-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)戊腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)戊腈所用方法，反应(1-(4-(1-(4-氰基丁基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.045mmol)以得到标题化合物(14.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.60(1H，s)，7.42(2H，d)，7.39(2H，d)，7.31(3H，m)，7.25(2H，m)，4.97(2H，s)，4.11(2H，t)，2.73-2.79(2H，m)，2.54-2.61(4H，m)，2.22-2.25(1H，m)，1.95-1.97(1H，m)，1.84-1.89(2H，m)，1.74-1.78(2H，m).
LCMS(方法A)：RT＝4.19分钟，M+H+＝453.5。
实施例67：1-烯丙基-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-烯丙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
将DMF中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)加入密封管中，以得到棕色溶液。加入溴代环丙烷(76.9652mg，0.636mmol)和碳酸钾。将反应混合物在80℃下加热16小时。然后将反应混合物在微波100℃下加热2小时并在130℃下加热8小时。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)与水(20ml)之间分配。使用相分离器将有机相分离并浓缩。使用经乙酸乙酯/环己烷洗脱的柱(biotage25g)来纯化粗产物，以得到产物(12mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.17-7.23(m，8H)，7.07-7.10(m，2H)，5.77-5.84(m，1H)，5.18-5.24(m，2H)，4.51(d，2H)，2.2-2.5(m，4H)，1.9-2.0(m，1H)，1.69-1.79(m，1H)，1.1-1.35(br，9H).
LCMS(方法A)：RT＝7.9分钟，M+H+＝512.17。
步骤2：1-烯丙基-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向含有1-(4-(1-烯丙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(6.5mg，0.013mmol)的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(0.5ml)。将所得溶液搅拌60秒然后在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(1ml)中并浓缩至干三次，以得到产物的三氟乙酸盐(3.55mg)(3.55mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.49(s，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.29-7.30(m，3H)，7.18-7.20(m，2H)，5.9-6.0(m，1H)，5.25-5.35(m，2H)，5.01(s，2H)，4.68(d，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.21-2.27(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，
LCMS(方法A)：RT＝4.38分钟，M+H+＝413.18。
实施例68：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰基乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)与2-溴代乙醇(80mg，0.636mmol)反应，以得到标题化合物(75mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.47(s，1H)，7.23-7.29(m，7H)，7.16-7.19(m，2H)，5.04(br，1H)，4.89(s，2H)，4.12(m，2H)，3.94(m，2H)，2.37-2.48(m，4H)，2.37(t，1H)，2.05(m，1H)，1.81(m，1H)，1.2-1.43(br，9H).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向含有1-(4-(1-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.048mmol)的圆底烧瓶中加入二氯甲烷(2.5ml)继之以盐酸(2.5ml，2M在乙醚中)。将所得溶液搅拌16小时。过滤沉淀并用醚(2×10ml)洗涤并干燥，以得到产物(15.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.78(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，3H)，7.22(m，2H)，4.96(s，2H)，4.16(t，2H)，3.86(t，2H)，2.73-2.79(m，2H)，2.54-2.60(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，1.94-1.99(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝1.99分钟，M+H+＝416.2。
实施例69：1-(4-(8-苯基-1-丙基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(8-苯基-1-丙基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(E)-(1-(4-(2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.124mmol)的1，1，1-三甲氧基丁烷(1mL)溶液加热至150℃，保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并通过biotage硅胶色谱(梯度0％至100％，乙酸乙酯在正己烷中)来纯化，以得到标题化合物(30mg，45％)。LCMS(方法A)：RT＝7.34分钟，M+1＝538。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.80(1H，s)，7.36-7.32(5H，m)，7.31-7.27(2H，m)，7.23-7.19(2H，m)，5.57(2H，s)，3.08(2H，t)，2.55-2.40(4H，m)，2.15-2.03(1H，m)，2.00(2H，q)，1.89-1.77(1H，m)，1.41-1.29(9H，br)，1.12(3H，t).
步骤2：1-(4-(8-苯基-1-丙基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(8-苯基-1-丙基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.073mmol)溶解于TFA(1ml)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(10mg，产率30％)。LCMS(方法A)：RT＝3.85分钟，M+1＝439。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.09(1H，s)，7.50(2H，d)，7.43(2H，d)，7.37-7.34(3H，m)，7.31-7.27(2H，m)，5.66(2H，s)，3.2(2H，t)，2.83-2.71(2H，m)，2.64-2.54(2H，m)，2.32-2.19(1H，m)，2.02-1.90(1H，m+2H，t)，1.16-1.09(3H，t).
实施例70：1-(4-(1-(甲磺酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪
-6-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-(甲磺酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向(1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的无水DCM(1ml)溶液中加入三乙胺(46μl，0.33mmol)和甲基磺酰氯(26μl，0.33mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。加入NaHCO3饱和溶液，并使用相分离器SPE)，用二氯甲烷(3×10ml)萃取该混合物。将组合的有机相在减压下浓缩至干。通过Biotage硅胶色谱(梯度0％至50％，EtOAc在环己烷中)来纯化所得残余物，以得到标题化合物(45mg，77％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.00(1H，s)，7.25(2H，d)，7.197.17(5H，m)，7.11-7.10(2H，m)，4.95(1H，s)，4.43(2H，t)，3.90(2H，t)，2.55-2.25(7H，m)，2.06-1.98(1H，m)，1.82-1，73(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：1-(4-(1-(甲磺酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁
嗪-6-基)苯基)环丁胺
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(甲磺酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)以得到标题化合物(44mg，95％)。LCMS(方法A)：RT＝2.34分钟，M+1＝437。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.15(1H，s)，7.43-7.38(4H，m)，7.30-7.28(3H，m)，7.21-7.19(2H，m)，4.57(2H，t)，4.01(2H，t)，3.19(3H，s)，2.79-2.73(2H，m)，2.60-2.54(2H，m)，2.24-2.21(1H，m)，1.99-1.94(1H，m).
实施例71：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将THF(体积：25ml)中的1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.159mmol)加入100mL圆底烧瓶中，以得到红色悬液，继之加入DIPEA(1.0ml)。在0度下，逐滴加入THF(5ml)中的2，4-二溴丁酰氯(0.735g，2.78mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物转移到250ml圆底烧瓶中并加入碳酸氢钠饱和溶液(40ml)和碳酸氢钠(1g)。将所得混合物加热至回流，保持24小时。将反应混合物冷却至室温。分离有机相。用乙酸乙酯(45ml)来萃取水相。合并有机相并用水(30ml×2)、盐水(25ml)洗涤然后在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM(10ml)中。通过过滤收集沉淀物并用DCM(5ml)洗涤，以得到粗产物，将其通过biotage柱(25g硅)纯化以得到1-(4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(45mg)和1-(4-(7-苯基-3，3a-二氢-2H-呋喃并[2，3-e]吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.35g)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.50(s，1H)，7.31(m，2H)，7，26(m，5H)，7.16(m，2H)，5.38(dd，1H)4.72(t，1H)，4.55(m，1H)，2.92(m，1H)，2.67(m，1H)，2.43-2.47(m，4H)，2.07(m，1H)，1.85(m，1H)，1.23-1.39(br，9H).
LCMS(方法A)：RT＝6.89分钟，M+H+＝498.12。
将1-(4-(7-苯基-3，3a-二氢-2H-呋喃并[2，3-e]吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.35g，0.703mmol)在DCM(15ml)和乙酸(10ml)中的溶液在室温下搅拌48小时。将反应混合物浓缩并在乙酸乙酯(40ml)与水(30ml)之间分配。将分离的有机相用水(2×25ml)、盐水洗涤并浓缩，以得到产物0.36g(45mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.23-7.31(m，8H)，7.16(m，2H)，5.05(dd，1H)，3.91(m，1H)，3.85(m，1H)，2.45(m，4H)，2.26(m，1H)，2.15(m，1H)，2.07(m，1H)，1.86(m，1H)，1.23-1.39(br，9H).
LCMS(方法A)：RT＝5.92分钟，M+H+＝516.04。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)戊腈所用方法，反应(1-(4-(1-(4-氰基丁基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.029mmol)以得到标题化合物(8.5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.28-7.42(m，8H)，7.18(m，2H)，5.08(dd，1H)，3.84-3.93(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，2.25-2.29(m，2H)，2.15-2.24(m，1H)，1.95-1.97(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.49分钟，M+H+＝416.18。
实施例72：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-4-甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并[2，3-b]
吡嗪-2(1H)-酮
步骤1：2-((6-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基
吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸甲酯
将甲醇(2ml)中的(1-(4-(6-氯代-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.417mmol)、2-(甲基氨基)乙酸甲酯盐酸盐(58mg，0.417mmol)和三乙胺(58μl，0.417mmol)加入微波管中。将该溶液在微波照射下加热至80℃，保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱100∶0至0∶100)来纯化，以得到标题化合物(103mg，65％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.29(1H，s)，7.25-7.38(7H，m)，7.15-7.23(2H，m)，5.05(1H，brs)，4.39(2H，s)，3.83(3H，s)，3.11(3H，s)，2.25-2.65(4H，m)，2.05-2.20(1H，m)，1.80-1.95(1H，m)，1.10-1.50(9H，br).
步骤2：(1-(4-(4-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将THF(100ml)中的2-((6-(4-(1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙酸甲酯(800mg，1.46mmol)和10％钯碳(300mg，0.28mmol)加入玻璃高压釜中。将该溶液在室温下在1.5atm氢气下氢化20小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，然后在减压下浓缩至干。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱100∶0至0∶100)来纯化残余物，以得到标题化合物(270mg，38％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.35(2H，d)，7.20-7.33(5H，m)，7.15(2H，d)，6.98(1H，s)，5.05(1H，brs)，4.11(2H，s)，3.18(3H，s)，2.20-2.70(4H，brm)，2.00-2.14(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.10-1.50(9H，br).
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-4-甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并
[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应1-(4-(4-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.060mmol)以得到标题化合物(29mg，97％)。LCMS(方法A)：RT＝3.69分钟，M+2H+＝386。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.44(2H，d)，7.32(2H，d)，7.20-7.28(3H，m)，7.12(2H，d)，7.02(1H，s)，4.08(2H，s)，3.11(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.13-2.27(1H，m)，1.88-2.02(1H，m).
实施例73：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪2，2-二氧化物
步骤1：(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-
基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将无水吡啶(5mL)中的1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.159mmol)加入40mL反应管中，以得到黄色溶液。在室温下搅拌15分钟之后，加入氯甲基磺酰氯(126μl，1.390mmol)并将所得溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩至干并再溶解于无水甲醇(5mL)中，随之加入碳酸钾(641mg，4.63mmol)并加热至60℃过夜。使反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干。将残余物再溶解于乙酸乙酯(5mL)中并用50∶50水∶盐水(2×5ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到棕色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇，梯度洗脱80∶10∶10∶0至0∶90∶10∶0再至0∶90∶10)来将其纯化，以得到作为米白色固体的期望产物(330mg，产率56％)。
1H-NMR(500MHz，d6-Acetone)δ7.35(1H，s)，7.23-7.32(7H，m)，7.16-7.32(2H，m)，5.39(2H，s)，2.30-2.60(4H，m)，2.00-2.12(1H，m)，1.75-1.88(1H，m)，1.05-1.40(9H，brm).
LCMS(方法A)：RT＝6.68分钟，M+H+＝508.01。
步骤2：(1-(4-(1-甲基-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂
噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)、碳酸钾(41mg，0.296mmol)和碘甲烷(7.5μL，0.118mmol)加入15mL反应管中，以得到橙色悬液。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取入二氯甲烷(3×3mL)中。将组合的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，以得到黄色油。通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)来将其纯化，以得到作为无色油的期望产物(50mg，产率97％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24-7.47(8H，m)，7.16-7.23(2H，m)，5.23(2H，s)，5.05(1H，brs)，3.36(3H，s)，2.20-2.65(4H，m)，2.01-2.15(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.10-1.50(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝7.16分钟，M+H+＝522.01。
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪2，2-二氧化物
将(1-(4-(1-甲基-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.096mmol)溶解于TFA(3mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～3mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂以得到作为米白色固体的期望化合物(32mg，产率62％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.58(1H，s)，7.41(2H，d)，7.37(2H，d)，7.25-7.33(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，5.45(2H，s)，3.35(3H，s)，2.66-2.78(2H，m)，2.46-2.57(2H，m)，2.12-2.25(1H，m)，1.85-1.97(1H，m).
LCMS(方法A)：RT＝3.98分钟，M+2H+＝423.13。
实施例74：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪2，2-二氧化物
步骤1：(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]
氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将无水二氯甲烷(1ml)中的(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)、吡啶-3-基硼酸(24mg，0.197mmol)、乙酸铜(II)(27mg，0.148mmol)和分子筛(30mg)加入15mL反应管中。向其中加入无水吡啶(16μl，0.197mmol)并将所得黑色悬液在室温、空气下搅拌24小时。再加入吡啶(1mL)并将所得黑色溶液在室温下搅拌24小时。再加入吡啶-3-基硼酸(24mg，0.197mmol)和乙酸铜(II)(27mg，0.148mmol)并将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩至干并通过Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱88∶12至0∶100)来纯化残余物，以得到作为米白色固体的期望产物(40mg，产率70％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.67-8.76(2H，m)，7.89(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.20-7.35(7H，m)，7.06(2H，d)，7.03(1H，s)，5.38(2H，s)，5.07(1H，brs)，2.20-2.60(4H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.78-1.90(1H，m)，1.10-1.50(9H，brs).
LCMS(方法A)：RT＝6.98分钟，M+H+＝584.99。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪2，2-二氧化物
将(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.068mmol)溶解于TFA(3mL)中并搅拌30秒。立即将该溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解于乙醚(～3mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3mL)中浆化并在沉降之后用移液器移除上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜来除去剩余溶剂，以得到作为米白色固体的期望化合物(23mg，产率56％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.70(1H，d)，8.65(1H，dd)，8.00(1H，dd)，7.61(1H，dd)，7.44(2H，d)，7.38(2H，d)，7.17-7.25(3H，m)，7.09(1H，s)，7.06(2H，d)，5.67(2H，s)，2.68-2.77(2H，m)，2.50-2.59(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，1.87-2.00(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.00分钟，M+2H+＝486.07。
实施例75：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮。
步骤1：1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向15ml反应管中加入无水二氯甲烷(2ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)、吡啶-3-基硼酸(52mg，0.424mmol)、乙酸铜(II)(58mg，0.318mmol)和分子筛(60mg)。向其中加入无水吡啶(34μl，0.424mmol)，并且将所得蓝色悬液在空气下于室温搅拌24小时。再加入吡啶(1mL)并且将所得深蓝色溶液在室温搅拌24小时。再加入吡啶-3-基硼酸(52mg，0.424mmol)和乙酸铜(II)(58mg，0.318mmol)并且将混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物在减压下浓缩至干并且将残余物用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)纯化，来得到作为米白色固体的期望产物(32mg，28％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50-8.80(2H，brm)，7.71(1H，d)，7.50(1H，brs)，7.09-7.26(7H，m)，6.92-7.02(2H，d)，6.71(1H，s)，5.00(3H，s)，2.10-2.55(4H，m)，1.92-2.05(1H，m)，1.66-1.80(1H，m)，1.00-1.45(9H，brm).
LCMS(方法A)RT＝6.61分钟，M+H+＝549.09。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并 [2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.055mmol)溶解在TFA(2ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，来得到作为米白色固体的期望化合物(15mg，49％产率)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.62-8.77(2H，m)，7.98(1H，d)，7.68(1H，dd)，7.36(2H，d)，7.39(2H，d)，7.15-7.24(3H，m)，6.97-7.05(2H，m)，6.77(1H，s)，5.14(2H，s)，2.66-2.77(2H，m)，2.46-2.58(2H，m)，2.13-2.25(1H，m)，1.86-1.97(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝3.71分钟，M+2H+＝450.20。
实施例76：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-1-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(1-(氰甲基)-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]
氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向15ml反应管中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的(1-(4-(2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)、碳酸钾(41mg，0.296mmol)和2-溴乙腈(0.021mL，0.296mmol)来得到黄色悬液。将反应混合物在室温搅拌一小时。将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并且萃取至二氯甲烷中(3×3mL)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干，来得到黄色油。用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从90∶10至20∶80)将其纯化，来得到作为无色油的期望产物(32mg，59％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(1H，s)，7.25-7.38(7H，m)，7.17-7.25(2H，m)，5.32(2H，s)，5.05(1H，brs)，4.73(2H，s)，2.20-2.65(4H，m)，2.00-2.18(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.05-1.55(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.60分钟，M+H+＝547.10。
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并
[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-1-基)乙腈
将(1-(4-(1-(氰甲基)-2，2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3，2-e][1，3，4]氧杂噻嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.059mmol)溶解在TFA(3mL)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～3ml)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(3ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，来得到作为米白色固体的期望化合物(16mg，49％产率)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.83(1H，s)，7.44(2H，d)，7.39(2H，d)，7.26-7.35(3H，m)，7.20-7.26(2H，m)，5.53(2H，s)，5.01(2H，s)，2.68-2.78(2H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.14-2.27(1H，m)，1.87-1.99(1H，m).
LCMS(方法A)RT＝4.00分钟，M+2H+＝448.12。
实施例77：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基-3-(2-羟乙基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-(2-羟乙基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.078mmol)的DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(32mg)和甲基碘(13.2mg，0.093mml)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机相用相分离器分离并且浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/环己烷洗脱的柱(biotage，柱尺寸：25g)纯化来得到产物(18mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.25-7.30(m，8H)，7.19(m，2H)，5.04(dd，1H)，5.01(br，1H)，3.95(m，2H)，3.40(s，3H)，2.45(m，4H)，2.45(m，2H)，2.02(m，1H)，1.79(m，1H)，1.15-1.35(m，9H).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基-3-(2-羟乙基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(3-(2-羟乙基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12.5mg，0.024mmol)以得到标题化合物(5.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.64(s，1H)，7.41(m，4H)，7.28(m，3H)，7.18(m，2H)，5.09(dd，1H)，3.80-3.92(m，2H)，3.41(s，1H)，2.72(m，2H)，2.54(m，2H)，2.24(m，2H)，2.13(m，1H)，1.94(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.76分钟，M+H+＝413.16。
实施例78：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二
氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.099mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(41mg)和2-溴乙腈(35.5mg，0.297mmol)。将反应混合物在50度搅拌3小时。
将反应混合物在二氯甲烷(20ml)和水(20ml)之间分配。将有机相用相分离器分离并且浓缩。将粗产物通过使用乙酸乙酯/环己烷洗脱的柱(biotage，柱尺寸：25g)纯化来得到产物(18mg)。LCMS(方法A)：RT＝6.45分钟，M+H：555.0。
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-
二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.027mmol)以得到标题化合物(7.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.67(s，1H)，7.41(d，2H)，7.38(d，2H)，7.30(m，3H)，7.24(m，2H)，5.18(dd，1H)，5.11(s，2H)，3.81-3.89(m，2H)，2.71-2.77(m，2H)，2.52-2.58(m，2H)，2.27-2.30(m，1H)，2.16-2.23(m，2H)，1.93-2.10(m，1H).
LCMS(方法A)：RT＝3.78分钟，M+H+＝456.2。
实施例79：7-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二
氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
步骤1：2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-
二酮
向15ml圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(1.55ml)和水(0.5ml)中的7-溴-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮(30mg，0.087mmol)、2-((1r，3r)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(2-((1r，3r)-1-(4-(5，5-dimethyl-1，3，2-dioxaborinan-2-yl)phenyl)-3-hydroxy-3-methylcyclobutyl)isoindoline-1，3-dione)(30.4mg，0.072mmol)和碳酸铯(118mg，0.362mmol)来得到黄色溶液。将反应混合物脱气15分钟，之后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20mg)并且再次脱气15分钟。将反应混合物在氮气氛下加热至50℃过夜。
将反应混合物冷却至室温并且加入水(7ml)。将反应混合物用乙酸乙酯萃取(10ml×3)。将合并的有机层在减压下浓缩。将粗残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至100％，正己烷中的乙酸乙酯)纯化，来得到标题化合物(5mg，12％)。LCMS(方法D)：RT1.167分钟，M+1＝572。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：8.53(1H，s)，7.84-7.78(4H，m)，7.71-7.64(2H，m)，7.51-7.45(3H，m)，7.30-7.22(4H，m)，5.38(2H，s)，3.50-3.45(2H，m)，3.36(3H，s)，3.02-2.96(2H，m).
步骤2：7-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-
二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
在10ml微波管中加入1，4-二噁烷(0.3ml)和乙醇(0.1ml)中的2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(5mg，8.75μmol)和一水合肼(2.75μl，0.087mmol)以得到无色溶液。将反应混合物加热至120℃并且持续1小时。将反应混合物冷却至室温并且过滤来除去固体。将其用乙醇彻底清洗。将滤液合并并且在减压下浓缩。
将粗残余物(5mg)用制备型HPLC纯化。将合并的产物级分在减压下浓缩至干来得到作为标题化合物的米白色固体(3mg，78％)。LCMS(方法D)RT＝0.578分钟，M+1＝442。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.43(1H，s)，7.27-7.17(7H，m)，7.15-7.10(2H，m)，5.29(2H，s)，2.59-2.52(2H+3H，m)，2.32-2.24(2H，m).
实施例80：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.159mmol)的THF(体积：20ml)溶液中加入DIPEA(1.01ml)，之后在0度经1小时逐滴加入在THF(5ml)中的2-氯丙酰氯(0.235g，1.854mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)。将所得混合物加热至回流并且持续16小时。将反应混合物冷却至室温。分离有机相。用乙酸乙酯(40ml)萃取水相。合并有机相并且用水(30ml×2)和盐水(25ml)清洗，之后在减压下浓缩。将残余物悬浮在DCM(10ml)中。通过过滤收集沉淀并且用DCM(5ml)清洗来得到产物(439mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.20-7.29(m，8H)，7.13-7.15(m，2H)，4.98(q，1H)，2.41-2.47(m，4H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64(d，3H)，1.21-1.36(br，9H).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)以得到标题化合物(18.5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.37-7.42(m，4H)，7.34(s，1H)，7.28-7.30(m，3H)，7.18-7.20(m，2H)，5.03(q，1H)，2.73-2.79(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，2.20-2.26(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)，1.65(d，3H).
LCMS(方法D)：RT＝0.73分钟，M+H+＝386.2。
实施例81：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(1-(氰甲基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(42.7mg)和2-溴乙腈(22μl，0.309mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗并且用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到粗产物，将粗产物通过使用乙酸乙酯和环己烷洗脱的柱(biotage，25g)纯化来得到产物(45mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.35(s，1H)，7.20-7.32(m，9H)，4.98(q，1H)，4.87(dd，2H)，2.44-2.49(m，4H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)，1.75(d，3H)，1.24-1.36(br，9H).
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.048mmol)以得到标题化合物(20mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.71(s，1H)，7.45(d，2H)，7.39(d，2H)，7.32(m，3H)，7.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.10(q，1H)，2.74-2.80(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)，1.71(d，3H).
LCMS(方法D)：RT＝0.81分钟，M+H+＝425.2。
实施例82：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(甲磺酰基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-(甲硫基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在15ml反应管中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.318mmol)、碳酸钾(132mg，0.954mmol)和氯甲基甲硫醚(0.079mL，0.954mmol)来得到黄色悬液。将反应混合物在氮气氛下加热至80℃并且保持2小时，之后冷却至室温，用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释并且萃取至二氯甲烷中(3×5ml)中。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干，来得到黄色油。用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从90∶10至80∶20)将其纯化来得到作为白色固体的期望产物(75mg，44％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.43(1H，s)，7.23-7.35(7H，m)，7.19-7.23(2H，m)，5.09(3H，brs)，4.94(2H，s)，2.30-2.55(4H，m)，2.26(3H，s)，2.00-2.15(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.10-1.50(9H，brs).
LCMS(方法A)RT＝7.42分钟，M+H+＝532.14。
步骤2：1-(4-(1-(甲磺酰基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向15ml反应管中添加甲醇(1500μl)和四氢呋喃(1500μl)的混合物中的1-(4-(1-(甲硫基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.094mmol)来得到黄色溶液。向其中逐滴加入oxone单过硫酸盐化合物(oxonemonopersulfatecompound)(463mg，0.752mmol)的水(1500μl)溶液并且将所得悬液在室温搅拌过夜。通过小心加入饱和碳酸氢钠溶液(3ml)使反应混合物淬灭并且萃取至乙酸乙酯(3×5ml)中。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(5ml)、盐水(5ml)清洗，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干，来得到米白色固体。用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)将其纯化来得到作为白色固体的期望产物(30mg，57％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(1H，s)，7.25-7.34(7H，m)，7.17-7.23(2H，m)，5.21(2H，brs)，5.08(1H，brs)，4.99(2H，s)，3.08(3H，s)，2.20-2.60(4H，m)，2.00-2.15(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.10-1.50(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.44分钟，M+H+＝564.00。
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(甲磺酰基甲基)-7-苯基-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-(甲磺酰基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.050mmol)溶解在TFA(2ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～3mL)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(3ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且经周末冷冻干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(28mg，产率98％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.78(1H，s)，7.32(2H，d)，7.28(2H，d)，7.13-7.23(3H，m)，7.08-7.13(2H，m)，5.43(2H，s)，5.01(2H，s)，2.86(3H，s)，2.58-2.70(2H，m)，2.40-2.52(2H，m)，2.03-2.17(1H，m)，1.76-1.90(1H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.87分钟，M+H+＝464.00。
实施例83：6-(4-(1-甲基环丁基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向15ml反应管中加入二氯甲烷(2ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)-1H-吡唑(44mg，0.212mmol)、乙酸铜(II)(58mg，0.318mmol)和分子筛(60mg)。向其中加入无水吡啶(1mL，12.36mmol)并且将所得深紫色溶液在空气下于室温搅拌48小时。再加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)-1H-吡唑(44mg，0.212mmol)和乙酸铜(II)(58mg，0.318mmol)并且将反应混合物在室温搅拌72小时，之后加热至40℃过夜。向反应混合物中再加入1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)-1H-吡唑(44mg，0.212mmol)和乙酸铜(II)(58mg，0.318mmol)并且加热至40℃并且保持6天。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩至干。将残余物用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)纯化来得到作为米白色固体的期望产物(30mg，51％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.53(1H，s)，7.49(1H，s)，7.12-7.27(7H，m)，6.98-7.08(3H，m)，4.93(2H，s)，3.90(3H，s)，2.10-2.50(4H，m)，1.92-2.04(1H，m)，1.65-1.79(1H，m)，1.00-1.45(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.45分钟，M+H+＝552.20。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-苯基
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将1-(4-(1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.054mmol)溶解在TFA(2mL)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2mL)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，来得到作为米白色固体的期望化合物(29mg，产率94％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.89(1H，s)，7.62(1H，s)，7.42-7.51(4H，m)，7.40(2H，d)，7.37(2H，d)，7.18-7.27(3H，m)，7.03-7.12(3H，m)，5.06(2H，s)，3.96(3H，s)，2.66-2.78(2H，m)，2.48-2.58(2H，m)，2.13-2.26(1H，m)，1.85-1.98(1H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.86分钟，M+H+＝452.20。
实施例84：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.103mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(42.7mg)和碘甲烷(7.69μl，0.124mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗并且经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以得到43mg产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.19-7.32(m，10H)，4.96(q，1H)，3.39(s，3H)，2.43-2.48(m，4H)，2.04(m，1H)，1.79(m，1H)，1.70(d，3H)，1.24-1.36(m，9H).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-（1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol))以得到标题化合物(34.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.56(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，7.24(m，2H)，5.06(q，1H)，3.44(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，2.53-2.59(m，2H)，2.20-2.26(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，1.67(d，3H).
LCMS(方法D)：RT＝0.85分钟，M+H+＝400.2。
实施例85：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-（1-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-（1-(2-氰乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)和1，1-二氟-2-碘乙烷(122mg，0.636mmol)反应以得到标题化合物(85mg。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.42(1H，s)，7.24-7.30(7H，m)，7.17-7.19(2H，m)，6.11(1H，tt)，5.05(1H，br)4.92(s，2H)，4.28(dt，2H)，2.44-2.49(m，4H)，2.05(m，1H)，1.81(m，1H)，1.2-1.43(br，9H).brm).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2，2-二氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(2，2-二氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.037mmol)以得到标题化合物(16mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.71(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，7.22(m，2H)，6.21(tt，1H)，5.01(s，2H)，4.50(dt，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.54-259(m，2H)，2.21-2.25(m，1H)，1.93-1.99(m，1H).
LCMS(方法D)：RT＝0.84分钟，M+H+＝436。
实施例86：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)和1-氟-2-碘乙烷(111mg，0.636mmol)反应以得到标题化合物(85mg。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.45(1H，s)，7.24-7.31(7H，m)，7.17-7.20(2H，m，)，5.01(1H，s)，4.94(2H，s)，4.80(1H，t)，4.70(1H，t)，4.27(1H，t)，4.22(1H，t)，2.44-2.49(4H，m)，2.06(1H，m)，1.86(1H，m)，1.2-1.43(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.116mmol)以得到标题化合物(50.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.69(1H，s)，7.42(2H，d)，7.38(2H，d)，7.30(3H，m)，7.22(2H，m)，4.99(2H，s)，4.80(1H，t)，4.70(1H，t)，4.40(1H，t)，4.35(1H，t)，2.73-2.79(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.20-2.25(1H，m)，1.95-1.97(1H，m).
LCMS(方法D)：RT＝0.83分钟，M+H+＝418。
实施例87：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-3，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶
-2(1H)-酮
步骤1：(1-(4-(5-硝基-6-(硝基甲基)-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨
基甲酸叔丁酯
在氮气下向叔丁醇钾(468mg，4.17mmol)的无水DMSO溶液(20ml)中缓缓加入硝基甲烷(225ul，4.17mmol)。将所得混合物在室温搅拌15分钟，之后加入(1-(4-(6-氯-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1g，2.08mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入NH4Cl饱和溶液并且将混合物用AcOEt萃取(3×50ml)。将合并的有机相用水清洗(3×20ml)，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。所得残余物不经过纯化而直接使用。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.60(1H，s)，7.44-7.35(7H，m)，7.30-7.28(2H，m)，6.21(2H，s)，5.09(1H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br).
步骤2：(1-(4-(5-氨基-6-(氨甲基)-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基
甲酸叔丁酯
向(1-(4-(5-硝基-6-(硝基甲基)-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(74mg，0.15mmol)的EtOH(50ml)溶液中加入雷尼镍(17mg，0.15mmol)。将所得混合物用氮气和用H2吹扫，之后在H2下(1.5bar)于室温搅拌过夜。将黑色的混合物通过硅藻土过滤，用EtOH冲洗数遍(确保饼一直保持湿润)，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。所得残余物不经过纯化而直接使用。
步骤3：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(5-氨基-6-(氨甲基)-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(113mg，0.25mmol)的无水THF(2ml)溶液中加入CDI(41mg，0.25mmol)。将所得混合物在60℃搅拌1小时并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至5％MeOH在DCM中)纯化来得到标题化合物(71mg，59％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.91(1H，brs)，7.19-7.11(7H，m)，7.00-6.97(3H，m)，5.73(1H，s)，4.93(1H，s)，4.65(2H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)
步骤4：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-3，4-二氢吡啶并[3，2-d]嘧啶
-2(1H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.03mmol)以得到标题化合物(12mg，97％)。LCMS(方法D)：RT＝0.684分钟，M+1＝371。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.42-7.38(4H，m)，7.31-7.28(3H，m)，7.23(1H，s)，7.21-7.18(2H，m)，4.66(2H，s)，2.81-2.75(2H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.26-2.24(1H，m)，1.99-1.97(1H，m).
实施例88：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-乙基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-甲酰胺
步骤1：(1-(4-(乙基氨基甲酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将THF(1.5mL)中的1-(4-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并-[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.109mmol)和异氰基乙烷(40mgml，0.546mmol)加热至50℃并且保持24小时。将所得反应混合物在减压下浓缩至干。将得到的粗产物用Biotage硅胶色谱(梯度100％至80％的正己烷在乙酸乙酯中)纯化来得到标题化合物(40mg，70％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.83(1H，s)，7.33-7.29(2H，d)，7.7-721(4H，m)，7.18-7.13(4H，m)，4.47(2H，t)，3.93(3H，t)，3.38(2H，q)，2.53-2.38(4H，m)，2.12-1.99(1H，m)，1.96-1.86(1H，m)，1.48-1.28(9H，br)，1.29(3H，t).
LCMS(方法D)：RT＝1.508分钟，M+1＝529。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-乙基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-甲酰胺
将(1-(4-(乙基氨基甲酰基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.093mmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。该过程重复3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(13mg，53％产率)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(1H，s)，7.41(2H，d)，7.38(2H，d)，7.29-7.25(3H，m)，7.23-7.18(2H，m)，4.50(2H，t)，3.89(2H，t)，3.30(2H，q)，2.81-2.71(2H，m)，2.63-2.52(2H，m)，2.29-2.19(1H，m)，2.02-1.90(1H，m)，1.21(3H，t).
LCMS(方法D)RT＝0.779分钟，M+1＝429。
实施例89：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并
[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧
啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于-78℃向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.10mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(3.9mg，0.10mmol)和甲基碘(6.1μl，0.10mmol)。去除浴并且将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物冷却至-78℃。在氮气下加入氢化钠(3.9mg，0.10mmol)和甲基碘(6.1μl，0.10mmol)。去除浴并且将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至50％的EtOAc在环己烷中)纯化来得到标题化合物(30mg，61％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.20-7.19(7H，m)，7.13-7.11(2H，m)，7.02(1H，s)，5.00(1H，brs)，4.56(2H，s)，3.27(3H，s)，3.03(3H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并
[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)以得到标题化合物(28mg，91％)。
LCMS(方法D)：RT＝0.798分钟，M-NH2＝382.
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.45-7.39(4H，m)，7.34(1H，s)，7.32-7.30(3H，m)，7.26-7.24(2H，m)，4.67(2H，s)，3.36(3H，s)，3.11(3H，s)，2.81-2.75(2H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.26-2.24(1H，m)，1.99-1.97(1H，m).
实施例90：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮O-甲基肟
步骤1：(1-(4-(2-(甲氧亚氨基)-1-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中加入吡啶(体积：2ml)中的1-(4-(1-甲基-7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.1g，0.199mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(0.067g，0.797mmol)。将所得溶液搅拌并且加热至70℃并且保持18小时。将反应混合物浓缩至干并且在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之间分配。分离有机相并且用水(2×15ml)、盐水(15ml)清洗，浓缩以得到粗产物，粗产物通过使用乙酸乙酯/环己烷(0-50％)洗脱的柱(biotage：25g)纯化得到产物(21mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.20-7.29(m，9H)，7.10(s，1H)，5.19(s，2H)，4.95(s，1H)，3.81(s，3H)，3.31(s，3H)，2.2-2.6(m，4H)，1.95-2.15(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.2-1.4(br，9H).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮O-甲基肟
在含有(1-(4-(2-(甲氧亚氨基)-1-甲基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(28mg，0.054mmol)的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(1ml)。将所得溶液搅拌60秒，之后在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(1ml)中并且浓缩至干3次来得到产物的三氟乙酸盐(14.5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.49(s，1H)7.35-7.39(m，5H)，7.28-7.30(m，3H)，7.21-7.23(m，2H)，5.24(s，2H)，3.83(s，3H)，3.35(s，3H)，2.72-2.78(m，2H)，2.54-2.60(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，
LCMS(方法D)：RT＝0.96分钟，M+H+＝415.2。
实施例91：1-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-6-基)苯基)环丁胺
步骤1：1-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向15ml反应管中加入无水四氢呋喃(3ml)中的1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.164mmol)来得到无色溶液。将其冷却至0℃，之后加入硼氢化钠(15mg，0.394mmol)和三氟化硼乙醚(50μl，0.394mmol)。将反应混合物在氮气氛下于0℃搅拌3小时，之后加热至40℃过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(3ml)稀释并且通过用饱和氯化铵溶液清洗(2×3ml)来淬灭。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩至干，并且用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)纯化，之后用Biotage色谱(二氯甲烷∶甲醇，梯度洗脱从99∶1至90∶10)纯化，之后用Biotage色谱(二氯甲烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)纯化，来得到作为黄色油的期望产物(30mg，34％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.60(1H，brs)，8.24(1H，brs)，8.12(1H，d)，7.65(1H，brs)，7.36(1H，s)，7.13-7.28(7H，m)，7.02-7.08(2H，m)，4.94(1H，brs)，4.51(2H，t)，3.86(2H，t)，2.20-2.50(4H，m)，1.95-2.05(1H，m)，1.70-1.80(1H，m)，1.00-1.38(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.45分钟，M+H+＝535.20。
步骤2：1-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁胺
将1-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶解在TFA(2ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。通过冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，来得到作为米白色固体的期望化合物(4mg，32％产率)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.57(1H，brs)，8.28(1H，brs)，7.80(1H，d)，7.43(1H，brs)，7.26(2H，d)，7.24(2H，d)，7.04-7.16(4H，m)，6.90-7.00(2H，m)，4.51(2H，t)，3.80(2H，t)，2.56-2.70(2H，m)，2.37-2.52(2H，m)，2.02-2.16(1H，m)，1.74-1.90(1H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.77分钟，M+H+＝435.20。
实施例92：1-(4-(1-溴-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁
嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-溴-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.404mmol)和1-溴吡咯烷-2，5-二酮(114.9275mg，0.646mmol)在DCM(12ml)和CCl4(18ml)中的混合物加热至50度并且保持24小时。将混合物浓缩并且使残余物在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之间分配。分离有机相并且用乙酸乙酯(30ml)萃取水相。将合并的有机相用水(50ml)和盐水(30ml)清洗并且浓缩来得到159mg产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.55(s，1H)，7.22-7.35(m，9H)，5.58(s，2H)，5.1(br，1H)，2.4-2.5(m，4H)，2.01-2.11(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，1.24-1.43(br，9H).
步骤2：1-(4-(1-溴-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.031mmol)以得到标题化合物(4.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.71(s，1H)，7.50(d，2H)，7.43(d，2H)，7.34-7.36(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，5.70(s，2H)，2.76-2.80(m，2H)，2.57-2.61(m，2H)2.2-2.27(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，
LCMS(方法D)：RT＝0.774分钟，M+＝474.2，M+2＝476.2。
实施例93：(R)-2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二
氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：(R)(1-(4-(1-(氰甲基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.206mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(85mg)和2-溴乙腈(44μl，0.618mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩来得到粗产物，将粗产物通过使用乙酸乙酯和环丁烷洗脱的柱(biotage，25g)纯化来得到产物(55mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.35(s，1H)，7.20-7.32(m，9H)，4.98(q，1H)，4.87(dd，2H)，2.44-2.49(m，4H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)，1.75(d，3H)，1.24-1.36(br，9H).
步骤2：(R)-2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-
二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(R)-(1-(4-(1-(氰甲基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.078mmol)来得到标题化合物(22mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.71(s，1H)，7.45(d，2H)，7.39(d，2H)，7.32(m，3H)，7.26(m，2H)，5.14(s，2H)，5.10(q，1H)，2.74-2.80(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，2.22-2.26(m，1H)，1.96-1.99(m，1H)，1.71(d，3H).
LCMS(方法D)：RT＝0.81分钟，M+H+＝425.2。
实施例94：(R)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(R)-(1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将圆底烧瓶中的(S)-2-氯丙酸(0.20g，1.854mmol)与亚硫酰氯(0.149ml，2.039mmol)混合。加入一滴DMF并且将混合物在室温搅拌0.5小时，之后在80度搅拌2小时。将所得淡黄色液体用THF(5ml)稀释。
在0度，在100ml圆底烧瓶中加入THF(25ml)中的1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.159mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.015ml，5.79mmol)以得到黄色悬液。将以上在THF溶液中的酸性氯化物在30分钟中逐滴加入悬液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物转移至250ml圆底烧瓶中。加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和碳酸氢钠(1g)。将所得混合物加热至回流并且保持24小时。将反应混合物冷却至室温。分离有机相。用乙酸乙酯(40ml)萃取水相。将合并的有机相并且用水(30m1×2)、盐水(25ml)清洗，之后在减压下浓缩。将残余物悬浮在DCM(10ml)中。通过过滤收集沉淀并且用DCM(5ml)清洗，来得到0.23g产物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.20-7.32(m，8H)，7.13-7.15(m，2H)，4.98(q，1H)，2.41-2.47(m，4H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.64(d，3H)，1.21-1.36(br，9H).
步骤2：(R)-(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(R)-(1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.206mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(85mg)和碘甲烷(15μl，0.247mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩来得到粗产物，之后将粗产物通过使用乙酸乙酯/环己烷(0-50％)洗脱的柱(Biotage，尺寸：25g)纯化来得到产物(33mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.19-7.32(m，10H)，4.96(q，1H)，3.39(s，3H)，2.43-2.48(m，4H)，2.04(m，1H)，1.80(m，1H)，1.70(d，3H)，1.24-1.36(m，9H).
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(R)-(1-(4-(1，3-二甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.032mmol)以得到标题化合物(6.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.56(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，7.24(m，2H)，5.06(q，1H)，3.44(s，3H)，2.73-2.77(m，2H)，2.53-2.59(m，2H)，2.20-2.26(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，1.67(d，3H)
LCMS(方法D)：RT＝0.85分钟，M+H+＝400.2。
实施例95：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基
-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.116mmol)的DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(48mg)和2-溴乙腈(41.9mg，0.349mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩来得到粗产物，之后将粗产物通过使用乙酸乙酯和环己烷洗脱的柱(Biotage，25g)纯化来得到产物(35mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.20-7.33(m，10H)，5.10(t，1H)，4.97(s，1H)，4.82(dd，2H)，4.03(dd，2H)，3.36(s，3H)，2.44-2.50(m，4H)，2.06(m，1H)，1.80(m，1H)，1.24-1.36(br，9H).
步骤2：2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基
-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.063mmol)以得到标题化合物(18.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.63(s，1H)，7.45(d，2H)，7.39(d，2H)，7.32(m，3H)，7.26(m，2H)，5.28(t，1H)，5.16(dd，2H)，4.01(dd，2H)，2.74-2.79(m，2H)，2.55-2.61(m，2H)，2.22-226(m，1H)，1.96-1.99(m，1H).
LCMS(方法D)：RT＝0.78分钟，M+H+＝456.2。
实施例96：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将圆底烧瓶中的2-氯-3-甲氧基丙酸(0.257g，1.854mmol)与亚硫酰氯(0.149ml，2.039mmol)混合。加入一滴DMF并且将混合物在室温搅拌0.5小时，之后在80度搅拌2小时。将所得淡黄色液体用THF(5ml)稀释。
在0度，在100ml圆底烧瓶中加入THF(25ml)中的1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.159mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(1.015ml，5.79mmol)得到黄色悬液。将以上在THF溶液中的酸性氯化物在30分钟中逐滴加入悬液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物转移至250ml圆底烧瓶中。加入碳酸氢钠饱和溶液(30ml)和碳酸氢钠(1g)。将所得混合物加热至回流并且保持24小时。将反应混合物冷却至室温。分离有机相。用乙酸乙酯(40ml)萃取水相。将合并的有机相用水(30m1×2)、盐水(25ml)清洗，之后在减压下浓缩。将残余物悬浮在DCM(10ml)中。通过过滤收集沉淀并且用DCM(5ml)清洗，来得到0.26g产物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.11(s，1H)，7.23-7.31(m，6H)，7.15(m，2H)，7.07(s，1H)，5.06(t，1H)，5.01(br，1H)，4.08(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.39(s，3H)，，2.41-2.47(m，4H)，2.05(m，1H)，1.80(m，1H)，1.21-1.36(br，9H).
步骤2：(1-(4-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-(4-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.116mmol)的DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(48mg)和碘甲烷(8.7μl，0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，之后用乙酸乙酯(20ml)稀释。用水、盐水清洗，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩来得到粗产物，之后将粗产物通过使用乙酸乙酯/环己烷洗脱(0-50％)的柱(Biotage，尺寸：25g)纯化来得到产物(27mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.19-7.32(m，10H)，5.05(t，1H)，4.97(br，1H)，4.06(dd，1H)，3.94(dd，1H).3.40(s，3H)，3.37(s，3H)，2.43-2.48(m，4H)，2.04(m，1H)，1.79(m，1H)，1.24-1.36(m，9H).
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.066mmol)以得到标题化合物(28mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.49(s，1H)，7.42(d，2H)，7.38(d，2H)，7.31(m，3H)，7.25(m，2H)，5.19(t，1H)，4.02(dd，1H)，3.92(dd，1H)，3.44(s，3H)，2.74-2.79(m，2H)，2.56-2.60(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，1.94-1.99(m，1H).
LCMS(方法D)：RT＝0.79分钟，M+H+＝430.2
实施例97：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)
苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
向40ml的反应管中加入无水四氢呋喃(14ml)中的(1s，3s)-1-(4-溴苯基)-3-羟基环丁基氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.731mmol)。将所得液体通过通入氮气来脱气20分钟，之后加入[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(60mg，0.073mmol)。再次通入氮气15分钟后，加入乙酸钾(143mg，1.461mmol)和双(戊酰)二硼(223mg，0.877mmol)。将反应混合物加热至回流过夜，之后在减压下浓缩至干并且用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从88∶12至0∶100)纯化来得到作为无色油(其在静置时凝固)的期望产物(240mg，84％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ771(2H，d)，7.44(2H，d)，4.15(1H，brs)，2.87-2.98(2H，m)，2.27-2.44(2H，m)，1.22-1.49(21H，brm).
步骤2：(1s，3s)-3-羟基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在10ml微波管中加入1，4-二噁烷(3.6mL)和水(1.2mL)的混合物中的6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.157mmol)、(1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.188mmol)和(1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)苯基)环丁烷氨基甲酸叔丁酯(73mg，0.188mmol)来得到黄色溶液。将其通过通入氮气脱气15分钟，之后在微波照射下加热至100℃并且保持15分钟。将反应混合物用水(10ml)稀释并且萃取至乙酸乙酯(3×5ml)中，将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干，来得到黄色油。将其用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从100∶0至0∶100)纯化，之后用Biotage色谱(二氯甲烷∶甲醇，梯度洗脱从100∶0至90∶10)纯化，来得到作为白色固体的期望产物(8mg，10％产率)
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.18-7.36(10H，m)，4.91(3H，s)，4.06(1H，brs)，3.40(3H，s)，3.00(2H，brs)，2.77(2H，brs)，1.12-1.52(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.19分钟，M+H+＝502.20。
步骤3：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在10ml圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(1ml)中的(1s，3s)-3-羟基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(5mg，9.97μmol)来得到无色溶液。向其中逐滴加入在1，4-二噁烷(1mL，4.00mmol)中的4MHCl并且将所得溶液在室温搅拌6小时。将反应混合物通过逐滴加入乙醚(2ml)稀释，并且搅拌10分钟来得到白色沉淀。使层沉降并且除去上清溶液。将固体用乙醚(2ml)再清洗两次，每次使其沉降并且除去上清溶剂。通过在减压下浓缩至干除去剩余溶剂，之后经周末冷冻干燥来得到作为白色固体的期望产物(4mg，92％产率)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.53(1H，s)，7.38-7.45(4H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.18-7.24(2H，m)，4.93(2H，s)，4.05(1H，quin)，3.42(3H，s)，3.00-3.12(2H，m)，2.37-2.48(2H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.71分钟，M+H+＝402.20。
实施例98：1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(E)-(1-(4-(2-(2-(2，2-二氟乙酰基)亚肼基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的2，2-二氟乙酸乙酯(0.43ml，4.10mmol)和一水合肼加热至60℃并且保持30分钟，来得到无色溶液。在室温向前述溶液中加入(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)。将所得溶液加热至70℃并且保持20小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，并且将粗物质(100mg，定量产量)不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。LCMS(方法D)：RT＝1.37分钟，M+1＝564。
步骤2：(1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将在对二甲苯(1ml)中的(E)-(1-(4-(2-(2-(2，2-二氟乙酰基)亚肼基)-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.142mmol)加热至150℃并且保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至2％的甲醇在二氯甲烷中)纯化，来得到标题化合物(15mg，20％)。LCMS(方法D)：RT＝1.529分钟，M+1＝546。
步骤3：1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.073mmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。该过程重复三遍。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三遍。在减压下除去剩余溶剂并且使残余物干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(8mg，65％产率)。LCMS(方法D)：RT＝0.803分钟，M+1＝446.
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(1H，s)，7.53-7.47(3H，m)，7.46-7.41(2H，m)，7.39-7.33(3H，m)，7.30-7.23(2H，m)，5.77(2Hs)，2.83-2.70(2H，m)，2.63-2.53(2H，m)，2.30-2.19(1H，m)，2.06-1.90(1H，m).
实施例99：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
步骤1：(1-(4-(2-甲基-1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]
三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)和甲基碘(10μl，0.15mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。之后加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×5ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至40％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(22mg，82％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.50(1H，s)，7.25(2H，d)，7.20-7.19(5H，m)，7.15-7.12(2H，m)，5.21(2H，s)，5.00(1H，brs)，3.46(3H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-甲基-1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol)以得到标题化合物(18mg，56％)。LCMS(方法D)：RT＝0.764分钟，M-NH2＝409.
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.56(1H，s)，7.45(2H，d)，7.41(2H，d)，7.33-7.31(3H，m)，7.24-7.23(2H，m)，5.43(2H，s)，3.53(3H，s)，2.78-2.72(2H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.99-1.91(1H，m).
实施例100：1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.144mmol)和2，2，2-三氟乙酰肼(7.3mg，0.057mmol)的对二甲苯(1ml)溶液加热至150℃并且保持30分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(7mg，20％)。LCMS(方法D)：RT＝1.633分钟，M+1＝564.
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.96(1H，s)，7.36-7.27(7H，m)，7.21-7.17(2H，m)，5.63(2H，s)，2.55-2.40(4H，m)，2.14-1.98(1H，m)，1.88-1.78(1H，m)，1.37-1.20(9H，bs).
步骤2：1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.012mmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。该过程重复三遍。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三遍。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三遍。在减压下除去剩余溶剂并且使残余物干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(1.5mg，26％产率)。LCMS(方法D)：RT＝0.877分钟，M+1＝465.
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.02(1H，s)，7.50(2H，d)，7.43(2H，d)，7.38-7.36(3H，m)，7.25(2H，m)，5.77(2H，s)，2.75-2.69(2H，m)，2.55-2.42(2H，m)，2.29-2.17(1H，m)，2.05-1.90(1H，m).
实施例101：2-(7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-氧代-8-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-2(4H)-基)乙腈
步骤1：(1-(4-(2-(氰甲基)-1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(57mg，0.41mmol)和溴乙腈(29μl，0.41mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至35％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(45mg，60％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.43(1H，s)，7.26-7.19(7H，m)，7.14-7.12(2H，m)，5.25(2H，s)，4.96(1H，brs)，4.72(2H，s)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：2-(7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-氧代-8-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-2(4H)-基)乙腈
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-(氰甲基)-1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)以得到标题化合物(34mg，61％)。LCMS(方法D)：RT＝0.777分钟，M-NH2＝434.
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.54(1H，s)，7.45(2H，d)，7.41(2H，d)，7.33-7.31(3H，m)，7.24-7.23(m，2H)，5.47(2H，s)，5.01(2H，s)，2.78-2.72(m，2H)，2.59-2.53(m，2H)，2.25-2.18(m，1H)，1.99-1.91(m，1H).
实施例102：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丁基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-异丁基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.212mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(87mg，0.636mmol)反应得到标题化合物(78mg)。LCMS(方法D)RT＝1.73分钟，M+H＝528.2。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丁基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.078mmol)以得到标题化合物(34.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.57(1H，s)，7.38-7.42(4H，m)，7.30-32(3H，m)，7.21-7.2(2H，m)，4.97(2H，s)，3.92(2H，d)，2.73-2.79(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.22-2.25(1H，m)，2.13-2.16(1H，m)，1.95-1.99(1H，m)，1.0(6H，d).
LCMS(方法D)RT：0.93，M+H+＝428.2。
实施例103：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
步骤1：(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(98mg，0.19mmol)的无水DMF(2ml)溶液中加入碳酸钾(79mg，0.57mmol)和2-溴-1，1，1-三氟乙烷(94mg，0.57mmol)。将所得混合物在80℃搅拌1小时。之后加入水并且将所得混合物用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至27％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(45mg，40％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.47(1H，s)，7.26-7.20(7H，m)，7.14-7.12(2H，m)，5.25(2H，s)，4.96(1H，brs)，4.38(2H，q)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-氧代-8-苯基-2-(2，2，2-三氟乙基)-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.08mmol)以得到标题化合物(34mg，61％)。LCMS(方法D)：RT＝0.923分钟，M-NH2＝477.
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.43(1H，s)，7.34-7.28(4H，m)，7.21-7.20(3H，m)，7.13-7.12(2H，m)，5.34(2H，s)，4.49(2H，q)，2.70-2.62(2H，m)，2.49-2.43(2H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.91-1.77(1H，m).
实施例104：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮
步骤1：3-((6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基吡
啶-2-基)氨基)丙酸乙酯
在氮气下向(1-(4-(6-氯-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，2.14mmol)的EtOH(8ml)溶液中加入三乙胺(1.49ml，10.72mmol)和3-氨基丙酸乙酯.HCl(1.65g，10.72mmol)。将所得混合物在微波辐射下于80℃搅拌1.5小时。加入水并且将所得混合物用AcOEt萃取(3×15ml)。将组合的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至30％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(1.2g，定量)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.50(1H，s)，8.38(1H，s)，7.32(2H，d)，7.23-7.18(5H，m)，7.09-7.07(2H，m)，5.00(1H，brs)，4.12(2H，q)，3.98(2H，q)，2.71-2.68(2H，t)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)，1.20(3H，t).
步骤2：3-((6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基吡
啶-2-基)氨基)丙酸
向3-((6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基吡啶-2-基)氨基)丙酸乙酯(558mg，0.99mmol)的THF(4ml)溶液中加入1MNaOH(4ml，4mmol)。将所得混合物在50℃搅拌过夜。分离有机相并且在减压下浓缩至干。将所得残余物不经过纯化而直接使用。
步骤3：3-((3-氨基-6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-5-苯基吡
啶-2-基)氨基)丙酸
向3-((6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-3-硝基-5-苯基吡啶-2-基)氨基)丙酸(200mg，0.38mmol)的THF(100ml)溶液中加入Pd/C(4mg，0.04mmol)。将所得混合物用氮气和用H2吹扫，之后在H2(2bars)下于室温搅拌过夜。将黑色混合物用硅藻土过滤，用THF冲洗数次(确保饼一直保持湿润)，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物不经过纯化而直接使用。
步骤4：(1-(4-(2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮
杂
-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向3-((3-氨基-6-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-5-苯基吡啶-2-基)氨基)丙酸(100mg，0.20mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入EDC(153mg，0.80mmol)和HOBT(122mg，0.796mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至55％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(68mg，71％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.38(1H，brs)，7.94(1H，brs)，7.72-7.12(8H，m)，7.01-6.99(2H，m)，5.00(1H，s)，3.68-3.66(2H，m)，2.82-2.80(2H，m)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)
步骤5：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.06mmol)以得到标题化合物(25mg，73％)。LCMS(方法D)：RT＝0.644分钟，M+1＝385。
1HNMR(500MHz，MeOD)；7.47-7.43(5H，m)，7.27-7.25(3H，m)，7.16-7.14(2H，m)，3.78-3.76(2H，m)，2.90-2.88(2H，m)，2.79-2.73(2H，m)，2.62-2.56(2H，m)，2.26-2.22(1H，m)，1.99-1.95(1H，m).
实施例105：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-丙基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
按照对(1-(4-(1-(2-氰乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯所用方法，使1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.127mmol)和1-碘丙烷(32.4mg，0.191mmol)反应以得到标题化合物(43mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.53(1H，s)，7.21-7.32(9H，m)，4.94(2H，s)，4.02(2H，t)，2.44-2.47(4H，m)，2.05-2.10(1H，m)，1.85-1.87(1H，m)，1.73-1.77(2H，m)，1.02-1.48(9H，br)，1.01(3H，t).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-丙基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-2(3H)-酮
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-丙基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.078mmol)以得到标题化合物(16.5mg)。
1HNMR(500MHz，CH3OD)7.55(1H，s)，7.41(2H，d)，7.38(2H，d)，7.32(3H，m)，7.24(2H，m)，4.96(2H，s)4.02(2H，t)，2.73-2.78(2H，m)，2.54-2.60(2H，m)，2.20-2.28(1H，m)，1.91-1.99(1H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.01(3H，t).
LCMS(方法D)：RT＝0.79分钟，M+H+＝414.2。
实施例106：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.11mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(44mg，0.32mmol)和3-(氯甲基)-3-甲基氧杂环丁烷(38mg，0.32mmol)。将所得混合物在80℃搅拌2.5小时。之后加入NaHCO3饱和溶液并且将所得混合物用AcOEt萃取(3×)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至40％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(21mg，36％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.23-7.17(8H，m)，7.09-7.07(2H，m)，4.94(2H，s)，4.83(2H，s)，4.64(2H，d)，4.23(2H，d)，4.05(2H，s)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.36(3H，s)，1.40-1.10(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.03mmol)以得到标题化合物(16mg，79％)。LCMS(方法D)：RT＝0.721分钟，M+1＝474。
1HNMR(500MHz，MeOD)：8.03(1H，s)，7.44-7.38(4H，m)，7.30-7.24(5H，m)，4.96(2H，s)，4.11(2H，s)，3.47-3.41(4H，m)，2.77-2.72(2H，m)，2.59-2.53(2H，m)，2.25-2.21(1H，m)，1.98-1.94(1H，m)，0.92(3H，s).
实施例107：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-基)苯基)甲醇
步骤1：2-羟基乙酰肼
将乙醇酸乙酯(5g，0.047mol)和一水合肼(3.6g，0.071mol)加热至回流并且保持15小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用甲苯(3×50ml)处理成过量的共沸物肼。
该过程重复3次。将粗残余物不经过纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：(1-(4-(1-(羟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.513mmol)和2-羟基乙酰肼(230mg，2.56mmol)的对二甲苯(1.5ml)悬液加热至150℃并且保持30分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(40mg，15％)。LCMS(方法D)：RT＝1.297分钟，M+1＝526.
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(1H，s)，7.37-7.32(2H，m)，7.31-7.27(5H，m)，7.25-7.20(2H，m)，5.59(2H，s)，5.06(2H，bs)，5.02(1H，bs)，2.53-2.43(4H，m)，2.14-2.02(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.45-1.27(9H，bs).
步骤3：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-基)苯基)甲醇
将(1-(4-(1-(羟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5mg，9.51μmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。该过程重复3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(2.5mg，60％产率)。
LCMS(方法D)RT＝0.747分钟，M+1＝436.
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.49(1H，s)，7.42-7.36(2H，d)，7.34-729(2H，d)，7.26-7.20(3H，m)，7.19-7.14(2H，m)，5.60(2H，s)，4.90(2H，s)，2.72-2.61(2H，m)，2.53-2.43(2H，m)，2.20-2.08(1H，m)，1.93-1.82(1H，m)，2.01-1.92(1H，m).
实施例108：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并
[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(4-(3-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-6-
基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(2-氧代-7-苯基l-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.15mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(21mg，0.15mmol)和甲基碘(9.4μl，0.15mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。在氮气下加入碳酸钾(42mg，0.30mmol)和甲基碘(18.8μl，0.30mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。在氮气下加入碳酸钾(146mg，1.05mmol)和甲基碘(66μl，1.05mmol)。将所得混合物在60℃搅拌4小时。加入碳酸氢钠饱和溶液并且将混合物用乙酸乙酯萃取(3×10ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至100％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(31mg，42％)。
LCMS(方法D)：RT＝1.437分钟，M+H+＝485。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.25-7.38(7H，m)，7.20-7.25(2H，m)，7.16(1H，s)，5.47(1H，brs)，5.10(1H，brs)，4.73(2H，s)，3.35(3H，s)，2.25-2.70(4H，brm)，2.00-2.13(1H，m)，1.75-1.85(1H，m)，1.10-1.40(9H，br).
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-3，4-二氢吡啶并
[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(31mg，0.064mmol)以得到标题化合物(5mg，20％)。
LCMS(方法D)：RT＝0.763分钟，M-NH2＝368。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.20-7.40(10H，m)，4.62(2H，s)，3.30(3H，s)，2.48-2.13(2H，m)，2.20-2.35(2H，m)，2.00-2.13(1H，m)，1.70-1.80(1H，m).
实施例109：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二(2-氟乙基)-7-苯基-3，4-二氢
吡啶并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
步骤1：(1-(4-(1，3-二(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并
[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下于室温向(1-(4-(2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.09mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(3.5mg，0.09mmol)和1-氟-2-碘乙烷(7.6μl，0.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。在氮气下加入氢化钠(3.5mg，0.09mmol)和1-氟-2-碘乙烷(7.6μl，0.09mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×5ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至35％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(30mg，61％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.24(1H，s)，7.20-7.17(7H，m)，7.12-7.10(2H，m)，4.96(1H，brs)，4.74(2H，s)，4.72(2H，dt)，4.62(2H，dt)，4.12(2H，dt)，3.71(2H，dt)，2.52-2.20(4H，m)，2.00-1.95(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.40-1.10(9H，br)
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，3-二(2-氟乙基)-7-苯基-3，4-二氢吡
啶并[3，2-d]嘧啶-2(1H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1，3-二(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-1，2，3，4-四氢吡啶并[3，2-d]嘧啶-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)以得到标题化合物(5mg，27％)。
LCMS(方法D)：RT＝0.872分钟，M-NH2＝446。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.52(1H，s)，7.45-7.39(4H，m)，7.32-7.30(3H，m)，7.24-7.22(2H，m)，4.81-4.77(4H，m)，4.68(2H，dt)，4.28(2H，dt)，3.83(2H，dt)，2.81-2.75(2H，m)，2.63-2.57(2H，m)，2.26-2.24(1H，m)，1.99-1.97(1H，m).
实施例110：1-(4-(1-环丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-环丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.308mmol)和环丙烷碳酰肼(41mg，0.410mmol)的对二甲苯(1.5ml)悬液加热至150℃并且保持20分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(36mg，32％)。LCMS(方法D)：RT＝1.457分钟，M+1＝536。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.24(1H，s)，7.37-7.27(7H，m)，7.24-7.19(2H，m)，5.57(2H，s)，2.55-2.40(4H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.87-1.78(1H，m)，1.43-1.31(9H，bs)，1.34-1.29(3H，m)，1.23-1.17(2H，m).
步骤2：1-(4-(1-环丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-环丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.012mmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且将残余物干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(24mg，82％产率)。LCMS(方法D)RT＝0.747分钟，M+1＝436。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.48(1H，s)，7.53-7.47(2H，m)，7.45-7.41(2H，d)，7.38-7.33(3H，m)，7.32-7.26(2H，m)，5.66(2H，s)，2.82-2.72(2H，m)，2.63-2.55(2H，m)，2.44-2.36(1H，m)，2.30-2.19(1H，m)，2.01-1.92(1H，m)，1.28-1.17(4H，overlappedddd).
实施例111：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，5-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡
啶并12，3-b][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1，5-二甲基-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氮杂
-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.09mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入碳酸钾(117mg，0.85mmol)和甲基碘(53μl，0.85mmol)。将所得混合物在80℃搅拌1小时。加入水并且将所得混合物用EtOAc萃取(3×15ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至60％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(15mg，35％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)；7.32-7.28(3H，m)，7.21-7.18(5H，m)，7.12-7.10(2H，m)，4.94(1H，brs)，3.65(2H，t)，3.28(3H，s)，2.96(3H，s)，2.61-2.59(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1，5-二甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]二氮杂
-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1，5-二甲基-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)以得到标题化合物(12mg，64％)。LCMS(方法D)：RT＝0.880分钟，M+1＝413.
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.65(1H，s)，7.53(2H，d)，7.39(2H，d)，7.31-7.28(3H，m)，7.24-7.22(2H，m)，3.73(2H，t)，3.37(3H，s)，3.02(3H，s)，2.81-2.75(2H，m)，2.68(2H，t)，2.61-2.55(2H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.99-1.91(1H，m).
实施例112：1-(4-(1-异丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：异丁酰肼
将异丁酸乙酯(5g，0.043mol)和一水合肼(3.2g，0.065mol)加热至回流并且保持15小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用甲苯处理(3×100ml)成过量的共沸物肼。粗残余物不经过纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：(1-(4-(1-异丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.308mmol)和异丁酰肼(28mg，0.308mmol)的对二甲苯(1.5ml)悬液加热至150℃并且保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(28mg，17％)。LCMS(方法D)：RT＝1.497分钟，M+1＝538。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.85(1H，s)，7.36-7.31(5H，m)，7.28(2H，m)，7.24-7.19(2H，m)，5.56(2H，s)，3.46-3.36(1H，m)，2.57-2.39(4H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.57-1.53(6H，d)，1.44-1.29(9H，bs).
步骤3：1-(4-(1-异丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-异丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，0.045mmol)溶解在TFA(1ml)中并且搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。这过程重复三遍。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(18mg，92％产率)。LCMS(方法D)RT＝0.815分钟，M+1＝438。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.18(1H，s)，7.52-7.47(2H，m)，7.45-7.41(2H，d)，7.38-7.34(3H，m)，7.31-7.26(2H，m)，5.64(2H，s)，2.82-2.72(2H，m)，2.63-2.54(2H，m)，2.30-2.19(1H，m)，2.02-1.92(1H，m)，1.51(6H，d).
实施例113：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
确保温度保持在低于30℃，经30分钟向氢化钠(5.31g，133mmol)的1，4-二噁烷(250ml)悬液中逐滴加入乙醇酸乙酯(12.56ml，133mmol)。将所得浓悬液在室温搅拌15分钟。在另外的1L圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(150ml)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(21g，88mmol)来得到棕色溶液。在0℃经30分钟逐滴加入氢化钠和乙醇酸乙酯的悬液。将所得到的反应混合物加热至80℃过夜。
将反应混合物在减压下浓缩并且将粗残余物用Biotage硅胶色谱(正梯度0％至10％的乙酸乙酯在己烷中)纯化，来得到标题化合物(11.8g，44％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.48(1H，s)，8.42(1H，s)，5.07(2H，s)，4.28-4.24(2H，q)，1.31-1.28(3H，t).
步骤2：2-((3-硝基-5-苯基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
向1L圆底烧瓶中加入1，2-二甲氧基乙烷(300ml)中的2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基氧基)乙酸乙酯(18.33g，60.1mmol)、苯基硼酸(10.99g，90mmol)、三苯基膦(4.73g，18.02mmol)和氟化铯(45.6g，300mmol)，得到黄色溶液。将反应混合物通过通入氮气脱气30分钟。加入乙酸钯(II)(2.023g，9.01mmol)并且在氮气氛下将混合物加热至75℃过夜。使得反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩至干，来得到棕色固体。将其再次溶解在二氯甲烷中，过滤并且在减压下浓缩至干来得到棕色固体。将粗残余物通过Biotage色谱(梯度5％至60％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(6.9g，38％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)，8.56(1H，s)，7.59-7.52(2H，m)，7.48-7.46(2H，m)，7.45-7.43(1H，m)，5.13(2H，s)，4.30-426(2H，q)，1.33-1.30(3H，t).
步骤3：7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向500ml的圆底烧瓶中添加盐酸(37％，40ml)中的2-(3-硝基-5-苯基吡啶-2-基氧基)乙酸乙酯(4.6g，15.22mmol)来得到黄色悬液。将混合物冷却至0-5℃，之后分次加入锡粉(9.94g，84mmol)。已经证实加入过程放热。在加入时要非常小心。之后再将混合物在室温搅拌30分钟，直到所有的冒泡停止。在氮气下将反应混合物加热至80℃并且保持3小时。
将反应混合物冷却至室温并且用水(800ml)稀释。通过过滤分离白色沉淀，用水(100ml)清洗并且吸干，来得到白色固体。将固体与甲苯共沸(3×30ml)来得到作为标题中化合物的白色固体(2.6g，77％)。
1HNMR(500MHz，(CD3)2SO)δ10.41(1H，s)，8.10(1H，s)，7.59(2H，d)，7.49-7.42(2H，t)，7.39-7-38(1H，d)，4.83(2H，s).
步骤4：6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在10ml微波管中加入二甲基甲酰胺(1ml)中的7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.221mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(78.6mg，0.441mmol)。将反应混合物在微波辐射下加热至80℃并且保持30分钟。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯(10ml)稀释。将该有机溶液用水(2×10ml)和盐水(2×10ml)清洗。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗残余物通过Biotage色谱(梯度0％至5％的甲醇在二氯甲烷中)纯化，来得到作为黄色固体的标题化合物(61mg，90％)
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.48-7.32(5H，m)，7.12(1H，s)，4.82(2H，s).
步骤5：2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在10ml微波管中加入在1，4-二噁烷(3.50mL)和水(1.20mL)的混合物中的6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(32mg，0.100mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)苯基)环丁基)异吲哚林-1，3-二酮(46mg，0.105mmol)和碳酸钠(21mg，0.201mmol)，来得到无色溶液。将其通过通入氮气脱气10分钟，之后加入四(三苯基膦)钯(0)(12mg，10.03μmol)。将反应混合物在微波辐射下加热至100℃并且保持15分钟。再加入2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环己硼-2-基)苯基)环丁基)异吲哚林-1，3-二酮(24mg，0.055mmol)，并且再将混合物在微波辐射下加热至100℃并且保持15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(12ml)稀释，用水(10ml)和盐水(10ml)清洗，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至干，来得到黄色油。将其用Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱从90∶10至0∶100)纯化，来得到作为米白色固体的期望产物(18mg，33％产率)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.74(2H，dd)，7.66(2H，dd)，7.51(2H，d)，7.31(2H，d)，7.22-7.29(4H，m)，7.15-720(2H，m)，4.87(2H，s)，3.37(3H，s)，3.32(2H，d)，3.09(2H，d)，1.40(3H，s).
LCMS(方法D)RT＝1.30分钟，M+H+＝546.00。
步骤6：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向15ml反应管中加入乙醇(1650μl)中的2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(18mg，0.033mmol)和一水合肼(8μl，0.165mmol)，来得到黄色溶液。将其在氮气氛下加热至90℃并且保持5小时，之后冷却至室温。再加入一水合肼(16μl，0.330mmol)并且将反应混合物在微波辐射下加热至100℃并且保持10分钟，之后在微波辐射下加热至120℃并且保持20分钟。再加入一水合肼(16μl，0.330mmol)并且将反应混合物在微波辐射下加热至120℃并且保持60分钟。通过过滤去除所得的沉淀，并且用乙醇充分清洗。将合并的滤液在减压下浓缩至干来得到白色固体。将其用SCX捕获-释放柱纯化并且冻干，来得到作为白色固体的期望产物(10mg，73％产率)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.52(1H，s)，7.20-7.35(9H，m)，4.94(2H，s)，3.42(3H，s)，2.66(2H，d)，2.39(2H，d)，1.55(3H，s).
LCMS(方法D)RT＝0.67分钟，M+H+＝416.20。
实施例114：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氧杂
-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
二氧杂
-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.11mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(4.4mg，0.11mmol)和甲基碘(6.9μl，0.11mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×15ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至57％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(21mg，38％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39(1H，s)，7.27-7.23(7H，m)，7.16-7.14(2H，m)，5.04(1H，s)，4.91(1H，brs)，3.88(2H，brs)，3.39(3H，s)，2.74(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-8-苯基-4，5-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氧杂
-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-甲基-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.04mmol)以得到标题化合物(19mg，72％)。LCMS(方法D)：RT＝0.806分钟，M+1＝399.
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.65(1H，s)，7.47(2H，d)，7.41(2H，d)，7.29-7.25(3H，m)，7.20-719(2H，m)，3.86-384(4H，m)，3.41(3H，s)，2.79-2.73(4H，m)，2.61-2.55(2H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.99-1.91(1H，m).
实施例115：1-(4-(1-异丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：3-甲基丁烷酰肼
将戊酸乙酯(5g，0.038mol)和一水合肼(2.8g，0.057mol)加热至回流并且保持15小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用甲苯处理(100ml×3)以使过量的肼共沸。该过程重复3次。将粗残余物不经过纯化而直接用于下一步骤
步骤2：(1-(4-(1-异丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.410mmol)和3-甲基丁烷酰肼(47mg，0.410mmol)的对二甲苯(1.5ml)悬液加热至150℃并且保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(15mg，5％)。LCMS(方法D)：RT＝1.5687分钟，M+1＝552.
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.80(1H，s)，7.36-7.31(5H，m)，7.30-7.27(2H，m)，7.23-7.19(2H，m)，5.57(2H，s)，2.98(2H，d)，2.54-2.41(4H，m)，2.33-2.24(1H，m)，2.13-2.01(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.44-1.26(9H，bs)，1.11(6H，d).
步骤3：1-(4-(1-异丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-异丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(7mg，0.013mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，在室温加入TFA(1ml)并且将所得混合物搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(4mg，68％产率)。LCMS(方法D)：RT＝0.844分钟，M+1＝452。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.07(1H，s)，7.52-7.45(2H，d)，7.44-7.40(2H，d)，7.38-7.33(3H，m)，7.31-7.26(2H，m)，5.66(2H，s)，3.11(2H，d)，2.81-2.68(2H，m)，2.61-2.45(2H，m)，2.32-2.17(1H+1H，2m)，2.02-1.87(1H，m)，1.10(6H，d).
实施例116：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N，N-二甲基-8-苯基-4H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-胺
步骤1：(1-(4-(1-(二甲氨基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波条件下，将NMP(1ml)中的1-(4-(1-溴-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.071mmol)、二甲胺盐酸盐(58.2mg，0.714mmol)和三乙胺(0.099ml，0.714mmol)的混合物加热至130℃并且保持50分钟。将混合物用DCM(8ml)和水(8ml)稀释。将有机相用水(8ml×3)和盐水(5ml)清洗。浓缩并且通过使用MeOH/DCM(0-4％)洗脱的柱纯化，来得到产物(8mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.15(s，1H)，7.15-7.34(m，9H)，5.51(s，2H)，501(s，1H)，2.95(s，6H)，2.4-2.5(m，4H)，2.0-2.15(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.2-1.35(m，9H).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N，N-二甲基-8-苯基-4H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-胺
按照对3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)丙腈所用方法，反应(1-(4-(1-(氰甲基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(8mg，0.015mmol)，以得到标题化合物(5.5mg)。LCMS(方法D)：RT＝0.77分钟，M+H+＝439.2。
1HNMR(500MHz，CH3OD)8.26(s，1H)，7.48(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(m，3H)，7.26(m，2H)，5.6(s，2H)，2.96(s，6H)，2.7-2.8(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.2-2.3(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，
实施例117：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-8-苯基-4，5-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂
-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]二氧杂
-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下向(1-(4-(2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.21mmol)的无水DMF(1ml)溶液中加入氢化钠(12mg，0.32mmol)和1-氟-2-碘乙烷(27μl，0.32mmol)。将所得混合物在室温搅拌1小时。加入水并且将混合物用EtOAc萃取(3×10ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩至干。将所得残余物用Biotage硅胶色谱(梯度0％至100％的EtOAc在环己烷中)纯化，来得到标题化合物(52mg，47％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.62(1H，s)，7.31-7.22(7H，m)，7.16-7.14(2H，m)，5.01(1H，s)，4.75(1H，brs)，4.74(2H，dt)，4.07(2H，dt)，3.92-3.88(2H，m)，2.73(2H，t)，2.55-2.25(4H，m)，2.10-2.03(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.44-1.15(9H，br).
步骤2：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-8-苯基-4，5-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂
-2(3H)-酮
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应(1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-8-苯基-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氧杂-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.03mmol)以得到标题化合物(12mg，64％)。LCMS(方法D)：RT＝0.808分钟，M+1＝431。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.76(1H，s)，7.48(2H，d)，7.41(2H，d)，7.29-7.25(3H，m)，7.20-7.18(2H，m)，4.67(2H，dt)，4.16(2H，dt)，3.88-3.86(2H，m)，2.79-2.73(4H，m，2.61-2.55(2H，m)，2.25-2.18(1H，m)，1.99-1.91(1H，m).
实施例118：1-(4-(8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑
并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：3，3，3-三氟丙烷酰肼
将乙基-3，3，3-三氟丙酸酯(2.5g，0.016mol)和一水合肼(1.2g，0.024mol)加热至回流并且保持1小时。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用甲苯处理(100ml×3)以使过量的肼共沸。
将粗残余物不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤2：(1-(4-(8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.513mmol)和3，3，3-三氟丙烷酰肼(145mg，1.205mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃并且保持15分钟。将所得反应混合物在减压下浓缩至干并且用Biotage硅胶色谱(梯度0％至20％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，来得到标题化合物(38mg，13％)。LCMS(方法D)：RT＝1.499分钟，M+1＝578。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.84(1H，s)，7.36-7.32(5H，m)，7.31-7.28(2H，m)，7.23-7.18(2H，m)，5.60(2H，s)，4.12(2H，q)，2.52-2.42(4H，m)，2.12-2.01(1H，m)，1.87-1.78(1H，m)，1.44-1.26(9H，bs).
步骤3：1-(4-(8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑
并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.043mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中，在室温加入TFA(1ml)并且将所得混合物搅拌30秒。立即将溶液在减压下浓缩至干。将残余物溶解在乙醚(～2ml)中并且在减压下浓缩至干。该过程重复3次。之后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。之后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复3次。在减压下除去剩余溶剂并且干燥，来得到作为米白色固体的期望产物(16mg，77％产率)。LCMS(方法D)：RT＝0.791分钟，M+1＝478.。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19(1H，s)，7.52-7.48(2H，d)，7.45-7.42(2H，d)，7.38-7.34(3H，m)，7.31-7.27(2H，m)，5.69(2H，s)，4.47(2H，q)，2.82-2.73(2H，m)，2.64-2.54(2H，m)，2.31-2.19(1H，m)，2.02-1.92(1H，m)
实施例119：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑
并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-甲酰胺
步骤1：肼羧酸乙酯
将乙醇(3ml)中的草酸二乙酯(5g，0.042mol)和一水合肼(2.8g，0.057mol)加热至回流保持15小时。反应混合物在减压下浓缩并用甲苯(100ml×3)处理残余物以使过量的肼共沸。粗残余物不需进一步纯化用于下一步。
步骤2：7-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-羧酸乙酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.513mmol)和肼羧酸乙酯(271mg，2.05mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至30％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(38mg，13％)。LCMS(方法D)：RT＝1.531分钟，M+1＝568。
步骤3：(1-(4-(1-氨基甲酰基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将7-(4-(1-((叔丁氧羰基)氨基)环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-羧酸乙酯(70mg，0.123mmol)和氯化铵(10mg，0.19mmol)的氢氧化铵(1ml)悬液加热至100℃保持10分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度0％至10％乙酸乙酯在环己烷中)纯化，得到标题化合物(38mg，13％)。LCMS(方法D)：RT＝1.347分钟，M+1＝539。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ9.10(1H，s)，7.47-7.40(1H，bs)，7.40-7.37(2H，d)，7.32-7.27(6H，m)，5.59(2H，s)，2.59-2.39(4H，m)，2.14-2.01(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.44-1.33(9H，bs).
步骤4：7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-甲酰胺
将(1-(4-(1-氨基甲酰基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.019mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中；将该溶液加入到用甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)预校准的scx-2捕获释放柱(scx-2catchandreleasecartridge)(1g)中。使其结合15小时后，该柱用甲醇(6ml)洗涤然后用甲醇中的7M氨(4ml×2)洗脱。合并的产物级分在减压下浓缩至干，得到作为白色固体的期望产物(5mg，产率61％)。LCMS(方法D)：RT＝0.695分钟，M+1＝440。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.80(1H，s)，7.27-7.24(4H，bs).7.22-7.17(3H，m)，7.16-7.13(2H，m)，5.57(2H，s)，2.49-2.38(2H，m)，2.19-2.10(2H，m)，2.03-1.92(1H，m)，1.71-1.60(1H，m).
实施例120：1-(4-(1-氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(1-(羟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.019mmol)、三乙胺(2.65ml，0.019mmol)和(50％在THF中，21.05mg，0.048mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液加热至30℃保持15小时。所得反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液淬灭并用二氯甲烷(10ml×3)萃取。合并的有机层在减压下浓缩至干。粗残余物经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至20％乙酸乙酯在环己烷中)纯化，得到标题化合物(38mg，13％)。LCMS(方法D)：RT＝1.439分钟，M+1＝528。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.01(1H，s)，7.37-7.27(7H，m)，7.24-7.20(2H，dd)，5.83(2H，s)，5.73(1H，s)，5.64(1H，s)，2.54-2.41(4H，m)，2.12-2.02(1H，m)，1.88-1.76(1H，m)，1.43-1.30(9H，bs).
步骤2：1-(4-(1-氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(3mg，5.69μmol)溶于二氯甲烷(1ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(1.5mg，产率61％)。LCMS(方法D)：RT＝0.774分钟，M+1＝428。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(1H，s)，7.41-7.35(2H，d)，7.34-7.29(2H，d)，7.27-7.23(3H，m)，7.21-7.15(2H，m)，5.86(1H，s)，5.75(1H，s)，5.64(2H，s)，2.71-2.58(2H，m)，2.49-2.37(2H，m)，2.18-2.07(1H，m)，1.91-1.79(1H，m).
实施例121：1-(4-(1-(2-甲氧乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1-(2-甲氧乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和3-甲氧基丙烷肼(48mg，0.410mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至20％乙酸乙酯在环己烷中)纯化，得到标题化合物(33mg，30％)。LCMS(方法D)：RT＝1.414分钟，M+1＝554。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(1H，s)，7.27-7.36(7H，m)，7.23-7.18(2H，m)，5.60(2H，s)，3.99(2H，t)，3.43(3H，s)，3.38(2H，t)，2.57-2.40(4H，m)，2.12-2.01(1H，m)，1.87-1.77(1H，m)，1.49-1.27(9H，bs).
步骤2：1-(4-(1-(2-甲氧乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1-(2-甲氧乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(5mg，产率50％)。LCMS(方法D)：RT＝0.741分钟，M+1＝454。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.40(1H，s)，7.52-7.47(2H，d)，7.46-7.41(2H，d)，7.38-7.34(3H，m)，7.32-7.26(2H，dd)，5.65(2H，s)，3.94(2H，t)，3.49(2H，t)，3.35(3H，s)，2.82-2.74(2H，m)，2.63-2.54(2H，m)，2.30-2.19(1H，m)，2.04-1.93(1H，m).
实施例122：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和烟酸肼(84mg，0.308mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至20％乙酸乙酯在环己烷中)纯化，得到标题化合物(33mg，25％)。LCMS(方法D)：RT＝1.364分钟，M+1＝573。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：9.00(1H，d)，8.87(1H，dd)，8.10(1H，dt)，7.56(1H，dd)，7.36-7.27(5H，m)，7.24-7.17(3H，m)，6.99-6.93(2H，m)，5.67(2H，s)，2.56-2.39(4H，m)，2.13-2.01(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.49-1.26(9H，bs).
步骤2：-(4-(8-苯基-1-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.026mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(8mg，产率56％)。LCMS(方法A)：RT＝3.73分钟，M+1＝474。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.99(1H，d)，8.86(1H，dd)，8.30(1H，dt)，7.75(1H，dd)，7.48(2H，d)，7.42(2H，d)，7.37(1H，s)，7.31-7.20(3H，m)，7.01(2H，d)，5.78(2H，s)，2.83-2.72(2H，m)，2.63-2.54(2H，m)，2.30-2.17(1H，m)，2.05-1.90(1H，m).
实施例123：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和异烟酸肼(127mg，0.923mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至20％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(14mg，12％)。LCMS(方法A)：RT＝6.28分钟，M+1＝573。1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.90(2H，d)，
(2H，d)，7.70(2H，d)，7.38(1H，s)，7.36-7.32(2H，d)，7.31-7.27(2H，d)，7.25-7.18(3H，m)，6.98-6.93(2H，dd)，5.66(2H，s)，2.55-2.41(4H，m)，2.14-2.01(1H，m)，1.88-1.78(1H，m)，1.46-1.24(9H，bs).
步骤2：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(14mg，0.024mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥得到作为米白色固体的期望产物(10mg，产率87％)。LCMS(方法A)RT＝3.66分钟，M+H+＝474。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.77(2H，d)，8.79(2H，d)，7.41(2H，d)，7.33(1H，s)，7.32(2H，d)，7.18-7.13(3H，m)，6.96(2H，dd)，5.66(2H，s)，2.70-2.61(2H，m)，2.52-2.43(2H，m)，2.19-2.08(1H，m)，1.92-1.82(1H，m).
实施例124：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：6，7-二溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将DMF(30ml)中的7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(1.5g，6.55mmol)和NBS(5.83，32.7mmol)加热至80℃保持2小时。所得反应混合物用乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)稀释。水相用新鲜的乙酸乙酯(50ml×3)萃取，并且合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到标题化合物(1.6g，79％)。不需进一步纯化用于下一步。LCMS(方法D)：RT＝0.91分钟，M+1＝309。
步骤2：6，7-二溴-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将DMF(35ml)中的6，7-二溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(1.5gmg，4.88mmol)、碳酸钾(2.02g，14，61mmol)和甲基碘(2.07，14.61mmol)在室温下搅拌1小时。所得反应混合物用水(100ml)淬灭并用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并的有机层用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤并经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到标题化合物(1.3g，83％)。不需进一步纯化用于下一步。LCMS(方法D)：RT1.053分钟，M+1＝322。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.41(1H，s)，4.85(2H，s)，3.35(3H，s).
步骤3：(1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-溴苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.45gmg，13.36mmol)溶于无水甲苯(250ml)中。对溶液通氮气脱气15分钟。加入四三苯基膦合钯(0)(3.09g，2.67mmol)并对所得反应混合物通氮气脱气15分钟。将预先溶解在无水甲苯(30ml)中的六甲基二锡(6.57g，4.19ml，20.05mmol)加入到先前的混合物中。对所得反应混合物通氮气脱气10分钟后加热至回流保持2小时。反应混合物冷却后经硅藻土过滤，使用新鲜的乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液在减压下浓缩至干。获得的粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至90％乙酸乙酯在正己烷中；TLC用KMnO4染色)纯化，得到标题化合物(1.2g，22％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.53-736(4H，m)，2.60-247(4H，m)，2.13-203(1H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.47-1.27(9H，br).
步骤4：(1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将6，7-二溴-1-甲基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.628g，1.951mmol)和(1-(4-(三甲基甲锡烷基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(1.2g，2.93mmol)溶于DMF(10ml)中得到黄色溶液。对反应混合物通氮气脱气30分钟。
在室温下加入双(二甲基膦基)氯化钯(IV)(0.137g，0.195mmol)。对所得反应脱气并加热至80℃。反应混合物用水(80ml)淬灭；水相用乙酸乙酯(80ml×3)萃取；合并的有机层用水(80ml×2)和盐水(80ml×2)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至70％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(400mg，42％)1。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.73-7.56(2H，m)，7.56-7.46(3H，m)，4.88(2H，s)，3.33(3H，s)，2.68-2.49(4H，m)，2.20-2.04(1H，m)，1.94-1.80(1H，m)，1.47-1.27(9H，brs).
1是两种区域异构体的混合物(吡例为7∶3)。
步骤5：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(57mg，0.117mmol)、吡啶-3-基硼酸(21.52mg，0.175momol)、三苯基膦(9.18mg，0.035mmol)、氟化铯(89mg，0.584mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中得到橙色溶液。对反应混合物通氮气脱气10分钟。在室温下加入乙酸钯(II)(3.93mg，0.018mmol)。对所得反应脱气并加热至80℃保持18小时。反应混合物在减压下浓缩至干。粗品经制备型HPLC纯化得到标题化合物(12mg，21％)。LCMS(方法D)：RT1.158分钟，M+1＝487。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.64-7.52(1H，m)，7.37-7.21(8H，m)，4.94(2H，s)，3.43(3H，s)，2.59-2.36(4H，m)，2.15-2.01(1H，m)，1.91-1.77(1H，m)，1.47-1.20(9H，brs).
步骤6：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(吡啶-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.025mmol)溶于TFA(1ml)中并搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(14mg，产率78％)。LCMS(方法D)RT＝0.546分钟，M+1＝387。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.57-849(1H，brs)，8.45-836(1H，brs)，7.90(1H，d)，7.67(1H，s)，7.61-7.48(2H，d)，7.48-736(4H，m)，5.00(2H，s)，3.45(3H，s)，2.84-272(2H，m)，2.65-254(2H，m)，2.32-216(1H，m)，2.06-1.90(1H，m).
实施例125：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-3-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(噻吩-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.143mmol)、噻吩-3-基硼酸(30mg，0.215momol)、三苯基膦(11mg，0.043mmol)、氟化铯(109mg，0.717mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中得到橙色溶液。对反应混合物通氮气脱气10分钟。在室温下加入乙酸钯(II)(5mg，0.021mmol)。对所得反应脱气并加热至80℃保持18小时。反应混合物在减压下浓缩至干。粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至70％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到作为两种区域异构体混合物的标题化合物(37mg，52％，7∶3)3。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39-730(5H，m)，7.24-720(1H，dd)，7.15-712(1H，dd)，6.82-678(1H，dd)，4.81(2H，s)，3.39(3H，s)，2.68-233(4H，m)，2.15-205(1H，m)，1.90-1.78(1H，m)，1.47-1.20(9H，brs).
LCMS(方法D)：RT1.514分钟，M+1＝492。
3是两种区域异构体的混合物(比例为7∶3)。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-3-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(噻吩-3-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)中；将该溶液加入到用甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)预校准的scx-2捕获释放柱(5g)。使其结合12小时后，该柱用甲醇(6ml)洗涤然后用甲醇中的7M氨(4×2ml)洗脱。合并的产物级分在减压下浓缩至干，得到作为白色固体的期望产物(5.8mg，产率30％)。LCMS(方法D)：RT＝0.777分钟，M+1＝393。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.35-7.29(3H，m)，7.28-7.25(1H，dd)，7.21-7.18(1H，s)，7.17-714(1H，dd)，7.07-703(1H，dd)，6.71-6.67(1H，dd)，4.80(2H，s)，3.32(3H，s)，2.51-2.37(4H，m)，2.25-2.13(1H，m).
实施例126：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-2-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.143mmol)、噻吩-2-基硼酸(30mg，0.215mmol)、三苯基膦(11mg，0.043mmol)、氟化铯(109mg，0.717mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中得到橙色溶液。对反应混合物通氮气脱气10分钟。在室温下加入乙酸钯(II)(4mg，0.018mmol)。对所得反应物脱气，通入N2，并加热至80℃保持18小时。在减压下浓缩反应混合物至干。粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至70％的乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到作为两种区域异构体混合物的标题化合物(15mg，22％，7∶3)2。LCMS(方法D)：RT1.524分钟，M+1＝492。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.69-7.32(7H，m)，6.81-6.76(1H，m)，4.93(2H，s)，3.43(3H，s)，2.58-2.48(4H，m)，2.20-2.07(1H，m)，1.96-1.81(1H，m)，1.46-1.20(9H，brs).
2是两种区域异构体的混合物(比例为7∶3)。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-2-基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-(噻吩-2-基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.024mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)中；在室温下加入TFA(1ml)并将反应混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(14mg，产率78％)。LCMS(方法D)：RT＝0.781分钟，M+1＝393。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66(1H，s)，7.53-7.49(2H，dd)，7.48-7.44(2H，dd)，7.42-7.39(1H，dd)，7.01-7.97(1H，dd)，6.97-6.95(1H，dd)，4.97(2H，s)，3.44(3H，s)，2.84-2.74(2H，m)，2.64-2.55(2H，m)，2.31-2.21(1H，m)，2.07-1.93(1H，m).
实施例127：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6，8-二氢-5H-吡喃并[3，4-b]
吡啶-5-酮
步骤1：(1-(4-(5-氧代-3-苯基-6，8-二氢-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-2-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在5mL反应管中加入乙酸(5ml)，随后加入(E)-1-(4-(3-(二甲基氨基)-2-苯基丙烯酰基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(750mg，1.783mmol)、2H-吡喃-3，5-(4H，6H)-二酮(305mg，2.68mmol)、乙酸铵(412mg，5.35mmol)和分子筛(100mg)，得到棕色悬液。在氮气氛下在100℃下搅拌反应混合物2小时，然后使其冷却至室温并在减压下浓缩。残余物在水(10mL)和二氯甲烷(10mL)之间分配后从分子筛中倒出。分离层后将水相萃取到二氯甲烷(2×10mL)中。合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到黄色/棕色固体。其经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱93∶7至60∶40)然后经制备型HPLC(方法F)纯化两次，得到作为白色固体的期望产物(12mg，产率1.4％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(1H，s)，7.16-7.41(9H，m)，5.05(2H，s)，5.02(1H，brs)，4.44(2H，s)，2.21-2.66(4H，brm)，2.01-2.16(1H，m)，1.74-1.88(1H，m)，1.10-1.50(9H，brm).
步骤2：2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6，8-二氢-5H-吡喃并[3，4-b]
吡啶-5-酮
将(1-(4-(5-氧代-3-苯基-6，8-二氢-5H-吡喃并[3，4-b]吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.026mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～3ml)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为米白色固体的期望化合物(10mg，产率77％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ8.19(1H，s)，7.41(2H，d)，7.32(2H，d)，7.20-7.24(3H，m)，7.11-7.15(2H，m)，4.94(2H，s)，4.37(2H，s)，2.59-2.68(2H，m)，2.39-2.49(2H，m)，2.06-2.16(1H，m)，1.79-1.95(1H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.86分钟，M+H+＝371.00。
实施例128：(1r，3r)-3-氨基-3-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
步骤1：6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-硫酮
将6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.26g，0.852mmol)和劳森试剂(0.34g，0.852mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在120度下加热16小时。反应混合物浓缩至干后加入DCM(5ml)和异丙醚(20ml)。过滤沉淀得到产物(0.18g)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：12.9(br，1H)，7.35-755(m，5H)，7.32(s，1H)，5.16(s，2H).
步骤2：7-溴-1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪
微波下，将二甲苯(6ml)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-硫酮(0.21g，0.654mmol)和2，2-二氟乙酰肼(0.14g，1.3mmol)的混合物在150度下加热60分钟。浓缩反应溶液并将残余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相并用乙酸乙酯(10ml)萃取水相。浓缩合并的有机层并经用乙酸乙酯/环己烷(0-60％)洗脱的柱(biotage25g)纯化，得到产物(55mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)8.09(s，1H)，7.4-755(m，5H)，7.06(t，1H)，5.66(s，2H).
步骤3：2-((1r，3r)-1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]
三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二
酮
7-溴-1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪(30mg，0.079mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(46mg，0.106mmol)和碳酸钠(16.7721mg，0.158mmol)在二噁烷(比例：4.00，体积：4ml)和水(比例：1.000，体积：1ml)中的混合物得到黄色悬液。对悬液脱气5分钟。加入Pd(PPh3)4(6.4614mg，7.91μmol)并在微波条件下将混合物在100度下加热20分钟。反应混合物浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(15ml)和水(15ml)之间分配。分离有机相。用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水相。合并的有机相用水(2×30ml)、盐水(25ml)洗涤后浓缩。粗产物经用乙酸乙酯/环己烷(0-50％)洗脱的柱(biotage10g)纯化得到产物(10mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.14(s，1H)，7.74(m，2H)，7.69(m，2H)，7.54(d，2H)，7.33(d，2H)，7.27-7.31(m，3H)，7.05-7.19(m，3H)，5.61(s，2H)，3.35(d，2H)，3.09(d，2H)，1.4(s，3H).
步骤4：(1r，3r)-3-氨基-3-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
微波辐射下，将2-((1r，3r)-1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(10mg，0.017mmol)和水合肼(0.1ml，3.19mmol)在乙醇(3ml)中的混合物在120℃下加热30分钟。混合物浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)之间分配。分离有机相。用乙酸乙酯(2×10ml)萃取水相。合并的有机相用水(2×15ml)、盐水(15ml)洗涤后浓缩。粗产物经用甲醇中的氨(2M)洗脱的SCX-2柱(2g)纯化得到产物(3mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：8.05(s，1H)，7.4(t，1H)，7.2-7.3(m，7H)，7.11-7.15(m，2H)，5.63(s，2H)，2.59(d，3H)，2.34(d，2H).1.43(s，3H).
LCMS(方法D)：RT＝0.78分钟，M+H+＝476.0。
实施例129：1-(4-(1，8-二苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁
嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：(1-(4-(1，8-二苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和苯甲酸肼(84mg，0.615mmol)的对二甲苯(2ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至20％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(46mg，40％)。LCMS(方法D)：RT＝1.546分钟，M+1＝572。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.77-7.69(2H，m)，7.64-7.57(2H，m)，7.56-7.50(1H，t)，7.49-7.41(2H，t)，7.34-7.30(2H，m)，7.28(1H，s)，7.22-7.14(3H，m)，6.95-6.90(2H，dd)，5.65(2H，s)，2.55-2.40(3H，m)，2.15-2.01(2H，m)，1.89-1.77(1H，m)，1.46-1.24(9H，bs).
步骤2：1-(4-(1，8-二苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁
嗪-7-基)苯基)环丁胺
将(1-(4-(1，8-二苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.026mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的期望产物(5mg，产率40％)。LCMS(方法D)RT＝0.846分钟，M+1＝472。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.91-7.86(2H，dd)，7.83-7.76(3H，m)，7.59-7.54(2H，d)，7.53-7.48(2H，d)，7.42(1H，s)，7.37-7.28(3H，m)，7.09-7.03(2H，dd)，5.86(2H，s)，2.91-2.81(2H，m)，2.74-2.63(2H，m)，2.40-2.29(1H，m)，2.13-2.02(1H，m).
实施例130：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
步骤1：2-皮考啉肼
将乙醇(70ml)中的2-皮考啉酸乙酯(5g，33.1mmol)和一水合肼(5.3g，165mmol)加热至回流15小时。在减压下浓缩反应混合物并用甲苯处理残余物以使过量的肼共沸。
该过程重复三次。粗残余物不需进一步纯化用于下一步。
步骤2：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
微波辐射下，将(1-(4-(7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和2-皮考啉肼(56.2mg，0.410mmol)的对二甲苯(1ml)悬液加热至150℃保持15分钟。所得反应混合物在减压下浓缩至干并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至4％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(15mg，13％)。LCMS(方法A)：RT＝6.95分钟，M+1＝573。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.78-8.74(1H，dd)，8.45(1H，s)，8.27-8.23(1H，dd)，7.96-7.91(1H，dt)，7.53-7.48(1H，dd)，7.38-7.33(2H，dd)，7.31-7.27(3H，m)，7.25-7.23(2H，m)，7.19-7.13(2H，dd)，5.63(2H，s)，2.56-2.41(4H，m)，2.14-2.01(1H，m)，1.88-1.75(1H，m)，1.46-1.21(9H，bs).
步骤3：1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
将1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.026mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中；在室温下加入TFA(0.5ml)并将所得混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。然后将残余物在正己烷(2ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。在减压下除去剩余溶剂。所得残余物经制备型HPLC纯化得到作为白色固体的期望产物(8mg，产率64％)。LCMS(方法D)：RT＝0.825分钟，M+H+＝474。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：8.79(1H，d)，8.44(1H，bs)，8.13(1H，s)，8.11-8.05(1H，m)，7.62-7.59(1H，m)，7.41(2H，s)，7.42-7.38(2H，d)，7.25-7.27(3H，m)，7.10(2H，m)，5.71(2H，s)，2.60-2.51(4H，m)，2.27-2.19(1H，m)，1.88-1.76(1H，m).
实施例131：6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-2(3H)-酮
步骤1：4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3
-
b][1，4]噁嗪
-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(2ml)中的6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(40mg，0.125mmol)和4-(4，4，5，5四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.150mmol)，随后加入碳酸钠(40mg，0.3mmol)的水(0.5ml)溶液，得到白色悬液。将其通氮气脱气10分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(9mg，0.013mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用盐水(4ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×4ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱为90∶10至20∶80)纯化，得到作为白色固体的期望产物(40mg，产率72％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.27-7.32(5H，m)，7.25(1H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.10(2H，d)，4.89(2H，s)，4.81(1H，brs)，4.26(2H，brs)，3.39(3H，s)，1.23(9H，brs).
LCMS(方法D)：RT＝1.40分钟，M+H+＝446.20。
步骤2：6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-2(3H)-酮
将4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.090mmol)溶于TFA(2mL)中并搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～2ml)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(2ml)中浆化并且在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为白色固体的期望化合物(35mg，产率85％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.54(1H，s)，7.36(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25-7.29(3H，m)，7.18-7.23(2H，m)，4.95(2H，s)，4.07(2H，s)，3.41(3H，s).
LCMS(方法D)：RT＝0.69分钟，M+H+＝346.20。
实施例132：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(7-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在密封管中加入1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中的1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.168mmol)、4-氟苯硼酸(35.2mg，0.252mmol)、三苯基膦(13.21mg，0.05mmol)和氟化铯(128mg，0.84mmol)。对反应混合物通氮气脱气10分钟后加入乙酸钯(5.65mg，0.025mmol)并将混合物在80℃下加热过夜。浓缩反应混合物并用乙酸乙酯稀释残余物，悬液穿过硅胶。浓缩滤液并向残余物中加入甲醇(2.5ml)以形成悬液。过滤固体并干燥，得到1-(4-(7-(4-氟苯基)-1-甲基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(19mg)。LCMS(方法D)：RT＝1.54分钟，M+H+＝504。
步骤2：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将三氟乙酸(0.5ml，6.49mmol)加入到RBF(5ml)中的1-(4-(7-(4-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.032mmol)中。所得溶液搅拌60秒后在减压下浓缩至干。将残余物悬浮在乙醚(1ml)中并浓缩至干三次，得到产物的三氟乙酸盐(7mg)。LCMS(方法D)：RT＝0.78分钟，M+H+＝404。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.44(s，1H)，7.29(m，4H)，7.12-7.15(m，2H)，6.91-6.95(m，2H)，4.85(s，2H)，3.31(s，3H)，2.62-2.69(m，2H)，2.43-2.49(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，1.80-1.86(m，1H).
实施例133：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：(1-(4-(7-烯丙基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(7-溴-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.205mmol)和烯丙基-三丁基锡烷溶于无水二甲基甲酰胺(1ml)中得到白色溶液。对该反应混合物通氮气脱气30分钟。
在室温下加入双(三苯基膦基)二氯化钯(II)(15mg，0.020mmol)。对所得反应脱气并加热至80℃保持2小时。反应混合物用乙酸乙酯(3ml)稀释，用水(5ml)和盐水(5ml)洗涤；有机相在减压下浓缩至干。粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％到20％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(52mg，56％)。LCMS(方法A)RT6.83分钟，M+1＝450。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.57-7.40(4H，m)，7.15(1H，s)，6.04-5.88(1H，m)，5.20-5.13(1H，m)，5.11-4.99(2H，m)，4.85(2H，s)，3.52-3.41(1H，dd)，3.37(3H，s)，2.67-2.41(4H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.90-1.80(1H，m)，1.47-1.31(9H，brs).
步骤2：(1-(4-(7-(环丙基甲基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温和氮气氛下，50ml三颈圆底烧瓶中为乙醚(5ml)中的(1-(4-(7-烯丙基-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.116mmol)、乙酸钯(32mg，0.180mmol)，得到黄色溶液。反应混合物冷却至0℃并通过塑料注射器加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2ml)。在0℃下搅拌反应混合物10分钟后温热至室温过夜。
反应用含水乙酸(3ml)淬灭。
然后用乙酸乙酯(5ml)稀释反应物并在减压下浓缩。
将粗残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中并通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。粗残余物经制备型HPLC(方法E)纯化。
合并包含产物的级分并在减压下浓缩，得到标题化合物(3mg，5％)。LCMS(方法D)RT1.561分钟，M+1＝464。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.58-7.39(4H，m)，7.36(1H，s)，4.85(2H，s)，3.41(3H，s)，2.64-2.60(2H，m)，2.59-2.52(4H，m)，2.15-2.04(1H，m)，1.91-1.84(2H，m)，1.46-1.35(9H，brs)，1.33-1.27(1H，m)，0.95-0.84(2H，m)，0.17-0.10(1H，m).
步骤3：6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将(1-(4-(7-(环丙基甲基)-1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.5mg，1.79μmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。在室温下加入TFA(0.5ml)并将反应混合物搅拌30秒。溶液立即在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(～1ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。然后将残余物在正己烷(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。干燥残余物的剩余溶剂，得到作为米白色固体的标题化合物的期望产物(0.3mg，产率77％)。LCMS(方法D)：RT＝0.77分钟，M+1＝364。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.66-7.50(4H，m)，7.47(1H，s)，4.48(2H，s)，4.15-4.09(2H，m)，3.06(3H，s)，2.75-2.65(2H，m)，2.51-2.42(2H，m)，2.28-2.20(1H，m)，1.97-1.90(1H，m)，1.76-1.71(1H，m)，1.66-1.55(2H，m)，1.38-1.31(2H，m).
实施例134：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：2-((1s，3s)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢
-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚-1，3-二酮
在15ml反应管中加入1，4-二噁烷(2ml)和水(667μl)的混合物中的6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.157mmol)、2-((1s，3s)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(56.6mg，0.131mmol)和碳酸铯(213mg，0.652mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物并再脱气15分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1.5小时。反应混合物冷却至室温并加入水(7ml)。用乙酸乙酯(10ml×3)萃取反应混合物。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至30％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(35mg，50％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.75-7.70(2H，m)，7.66-.7.63(2H，m)，7.58-7.54(2H，m)，7.32-7.29(2H+1H，m)，7.25-7.21(2H+1H，m)，7.18-7.14(2H，m)，4.90(2H，s)，3.37(3H，s)，3.34-3.25(2H，m)，3.10-3.01(2H，m)，1.09(3H，s).
LCMS(方法D)RT1.252分钟，M+1＝546。
步骤2：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在10ml微波管中是乙醇(1.5ml)和1，4-二噁烷(0.5ml)中的2-((1s，3s)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(35mg，0.064mmol)和一水合肼(0.040ml，1.2mmol)，得到黄色溶液。微波条件下将反应混合物加热至120℃保持1小时。
反应混合物冷却至室温并过滤除去固体。将其用乙醇彻底洗涤。将滤液合并后在减压下浓缩。
将粗残余物(20mg)溶于1ml的甲醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液中并加入到scx-2捕获释放柱(5g)。使其结合15分钟后，用甲醇(4×2ml)洗涤该柱然后用甲醇中的2M氨(4×2ml)洗脱产物。合并的产物级分在减压下浓缩至干，得到米白色固体(15mg)。将其再溶于甲醇/水(2ml，1∶3)中并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(13mg，50％)。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.54(1H，s)，7.39-7.18(4H，m)，4.95(2H，s)，3.43(3H，s)，2.76-2.68(2H，m)，2.46-2.33(2H，m)，1.14(3H，s).
LCMS(方法D)RT＝0.747分钟，M+1＝416。
实施例135：2-(6-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄
基氨基甲酸叔丁酯
在反应管中加入1，4-二噁烷(10ml)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.19g，0.623mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.750mmol)，随后加入碳酸钠(0.198g，1.868mmol)的水(2.5ml)溶液，得到悬液。对其脱气后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.051g，0.062mmol)。所得混合物在80℃下加热20小时。
反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)稀释后用乙酸乙酯(20ml×3)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤后浓缩得到产物(0.21g)，该产物不需进一步纯化用于下一步。LCMS(方法D)：RT＝1.25分钟，M+H+＝433.2。
步骤2：4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]
噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.162mmol)、2-溴乙腈(58.4mg，0.487mmol)和碳酸钾(67.3mg，0.487mmol)在DMF(2ml)中的混合物在40℃下搅拌16小时。反应混合物冷却后用水(10ml)稀释并用DCM(8ml×3)萃取。浓缩合并的有机相并将残余物经用乙酸乙酯/环己烷0-30％洗脱的柱(biotage，10g)纯化得到产物12mg。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.29(s，1H)，7.19-7.26(m，5H)，7.13(m，2H)，7.05(d，2H)，4.88(s，2H)，4.81(s，2H)，4.73(br，1H)，4.21(d，2H)，1.38(br，9H).
LCMS(方法D)：RT＝1.35分钟，M+H+＝472.2。
步骤3：2-(6-(4-(氨基甲基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
向包含4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(12mg，0.026mmol)的圆底烧瓶中加入TFA(0.5ml，6.49mmol)。所得溶液搅拌60秒后在减压下浓缩至干。将残余物溶于乙醚(1ml)中并浓缩至干三次，得到产物的三氟乙酸盐(9.5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.58(s，1H)，7.29(m，2H)，7.19723(m，5H)，7.13(m，2H)，5.03(s，2H)，4.93(s，2H)，3.98(s，2H).
LCMS(方法D)：RT＝0.65分钟，M+H+＝372.2。
实施例136：(1s，3s)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁醇
步骤1：6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-硫酮
在500ml圆底烧瓶中是甲苯(150ml)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(2g，6.55mmol)和劳森试剂(2.65g，6.55mmol)，得到橙色悬液。
将反应混合物加热至回流保持2小时。
反应混合物冷却至室温并在减压下除去甲苯。
然后将粗残余物溶于最小量的二氯甲烷中。加入二异丙醚后产生沉淀。将其过滤并干燥直至恒重，得到标题化合物(1.5g，71％)。该化合物不需进一步纯化用于下一步。
LCMS(方法D)：RT1.274分钟，M+1＝323。
步骤2：(E)-6-溴-2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪
在15ml瓶中是四氢呋喃(5ml)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-硫酮(100mg，0.311mmol)和一水合肼(0.049ml，1.557mmol)，得到棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩后粗残余物在乙醚中浆化。除去上清溶剂并将棕色固体干燥直至恒重，得到标题化合物(90mg，90％)。该化合物不需进一步纯化用于下一步。LCMS(方法D)：RT0.770分钟，M+1＝321。
步骤3：7-溴-1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪
在10ml微波管中是1，1，1-三乙氧基丙烷中的(E)-6-溴-2-亚肼基-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪(90mg，0.282mmol)，得到黄色悬液。将反应混合物加热至120℃保持20分钟。粗残余物在减压下浓缩并经Biotage硅胶色谱(梯度为100％至100％正己烷在乙酸乙酯中)纯化，得到标题化合物(41mg，40％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.73(1H，s)，7.54-7.48(3H，m)，7.45-7.41(2H，m)，5.56(2H，s)，3.10-3.00(2H，q)，1.53-1.48(3H，t).
LCMS(方法D)RT1.117分钟，M+1＝358。
步骤4：((1s，3s)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15ml反应管中是1，4-二噁烷(1.8ml)和水(0.6ml)中的7-溴-1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪(40mg，0.112mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(36.3mg，0.093mmol)和碳酸铯(152mg，0.467mmol)，得到橙色悬液。对反应通氮气脱气15分钟。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(15.24mg，0.019mmol)并再对反应混合物通氮气脱气15分钟。将反应混合物加热至50℃保持1小时。
使反应混合物冷却至室温并加入水(7ml)。反应混合物用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并的有机层在减压下浓缩。
粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至5％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(27mg，53％)。LCMS(方法D)RT1.091分钟，M+1＝530。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.82(1H，s)，7.39-.7.32(5H，m)，7.25-7.19(4H，m)，5.57(2H，s)，3.53-3.46(2H，d)，3.18-3.09(2H，q)，3.08-2.96(2H，bs)，2.19(1H，s)，1.82-1.75(3H，t)，1.59-1.53(9H，bs
步骤5：(1s，3s)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁醇
将((1s，3s)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.063mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。在室温下加入TFA(1ml)并将反应混合物搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～1ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。然后将残余物在正己烷(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物直至恒重，将其通过制备型HPLC进一步纯化得到作为米白色固体的期望产物(7mg，产率25％)。LCMS(方法D)RT＝0.658分钟，M+1＝440。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(1H，s)，7.31-7.13(8H，m)，5.52(2H，s)，3.84-3.76(1H，m)，3.17-3.10(2H，q)，2.75-2.65(2H，m)，2.86-2.77(2H，m)，2.13-2.02(1H，m)，1.43-1.38(3H，t).
实施例137：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-
吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁腈
将氢化钠(2g，50.0mmol)的DMF(20ml)悬液冷却至0℃后缓慢加入2-(4-溴苯基)乙腈(4g，20.40mmol)。在0℃下再将悬液搅拌10分钟后加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(2.62g，10.00mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌20小时后冷却至室温，倒入水(75ml)中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机相用水(75ml)、盐水(50ml)洗涤并浓缩。粗产物经用乙酸乙酯/环己烷(0-10％)洗脱的柱(100g，biotage)纯化得到产物(1.7g，产率59％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：7.46(d，2H)，7.29(d，2H)，3.21(s，3H)，3.11(s，3H)，3.03(d，2H)，2.62(d，2H).
步骤2：1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酰胺
在氮气氛和40度下经2小时将过氧化氢(2.05ml，20.07mmol)加入到搅拌的1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁腈(3.18g，10.74mmol)和碳酸钾(0.297g，2.15mmol)在DMSO(11ml)中的混合物中。加入后，将反应混合物加热至80度保持3小时。使反应混合物冷却至室温并加入水(30ml)。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取反应混合物。合并的有机相用水(2×30ml)、盐水(30ml)洗涤，浓缩得到淡黄色的油(3.3g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.40(d，2H)，7.11(d，2H)，5.89(br，1H)，5.58(br，1H)，3.12(s，3H)，3.02(s，3H)，2.97(d，2H)，2，52(d，2H).
步骤3：1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁胺
向1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁烷甲酰胺(2.3g，7.32mmol)在乙腈(9ml)和水(9.00ml)中的溶液中加入双(三氟乙酸)碘苯(4.73g，11.00mmol)并在室温下搅拌所得混合物18小时。将反应混合物缓慢倒入碳酸氢钠饱和溶液(～45ml)中并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并浓缩得到粗产物(3.4g)。粗产物经用0-5％DCM/甲醇(500ml甲醇和60ml2M甲醇中的NH4OH的混合物)洗脱的柱(biotage，50g)纯化，得到产物1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁胺(1.06g)，
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.48(d，2H)，7.32(d，2H)，3.27(d，3H)，3.17(d，3H)，2.66(d，2H)，2.44(d，2H).
步骤4：2-(1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
将1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁胺(0.66g，2.306mmol)、1，3-二氧代异吲哚啉-2-羧酸乙酯(0.56g，2.55mmol)和三乙胺(1.3ml，9.33mmol)的CHCl3(15ml)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物浓缩至尽可能干。加入甲醇(～5ml)。浓缩溶液至干。再加入甲醇(～5ml)并过滤收集所得固体，得到作为白色固体的产物(0.39g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.70(dd，2H)，7.60(dd，2H)，7.44(dd，2H)，7.37(dd，2H)，3.18(m，4H)，3.10(s，3H)，3.02(s，3H).
步骤5：2-(1-(4-溴苯基)-3-氧代环丁基)异吲哚-1，3-二酮
向2-(1-(4-溴苯基)-3，3-二甲氧基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.3g，0.72mmol)的丙酮(30ml)溶液中加入6MHCl(3ml)并将所得溶液在50℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物得到产物(0.26g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.76(dd，2H)，7.67(dd，2H)，7.41(m，4H)，4.21(m，2H)，3.87(m，2H).
步骤6：2-((1r，3r)-1-(4-溴苯基)-3-羟基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在-78℃下向2-(1-(4-溴苯基)-3-氧代环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(194mg，0.524mmol)的THF(5ml)溶液中加入L-Selectride(0.524ml，0.524mmol)(1M的THF溶液)得到黄色溶液，在-78℃下搅拌1小时。反应混合物在-78℃下用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。浓缩合并的有机相并经柱(biotage25g)纯化得到产物(99mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.76-7.79(m，2H)，7.67-7.71(m，2H)，7.42-7.50(m，4H)，4.5-4.6(m，1H)，3.73-3.84(m，2H)，2.76-2.83(m，2H).
步骤7：2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-
基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
对2-((1r，3r)-1-(4-溴苯基)-3-羟基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(99mg，0.266mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(67.5mg，0.266mmol)和乙酸钾(131mg，1.330mmol)在二噁烷(10ml)中的混合物排出和通入氮气三次。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(21.72mg，0.027mmol)并对所得混合物排出和通入氮气三次。然后将混合物在90℃下加热22小时。浓缩反应混合物并经用乙酸乙酯/环己烷0-70％洗脱的色谱(biotage25g)纯化，得到产物(45mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.73-7.78(m，4H)，7.65(m，2H)，7.57-7.59(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，3.81-3.85(m，2H)，2.79-2.82(m，2H)，1.30(s，12H).
步骤8：2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
对6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(45mg，0.141mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(49.3mg，0.117mmol)和碳酸铯(191mg，0.587mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气。然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(19.19mg，0.023mmol)。再对反应混合物进行脱气并在50℃加热搅拌16小时。
反应混合物冷却至室温并用水(15ml)稀释后用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并的有机相用水洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩得到粗产物，将其经用乙酸乙酯/环己烷0-80％洗脱的柱色谱(biotage10g)纯化得到产物(26mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.74-7.76(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.40-7.42(m，2H)，7.23-7.30(m，6H)，7.17-7.19(m，2H)，4.87(s，2H)，4.45-4.55(m，1H)，3.79-3.82(m，2H)，3.38(s，3H)，2.74-2.78(m，2H)，
LCMS(方法D)：RT＝1.22分钟，M+H+＝533.0。
步骤9：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向2-((1r，3r)-3-羟基-1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(26mg，0.049mmol)在二噁烷(1ml)和甲醇(1.0ml)中的混合物中加入一水合肼(0.25ml，7.97mmol)。在微波条件下将反应混合物在120℃加热30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)稀释反应混合物并用DCM(3×10ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，该粗产物经制备型HPLC(方法F)纯化得到产物(5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)：7.44(s，1H)，7.28-7.29(m，2H)，7.18-7.20(m，5H)，7.11-7.13(m，2H)，4.85(s，2H)，4.52-4.54(m，1H)，3.32(s，3H)，32.83-2.87(m，2H)，2.46-2.51(m，2H)，
LCMS(方法D)：RT＝0.67分钟，M+H+＝403.2。
实施例138：(1r，3r)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
步骤1：2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在15ml反应管中是1，4-二噁烷(2.5ml)中的7-溴-1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪(62mg，0.174mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(62.7mg，0.145mmol)和碳酸铯(236mg，0.723mmol)，得到黄色溶液。对反应混合物通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物。将反应混合物加热至50℃保持1小时。
使反应混合物冷却至室温并加入水(7ml)。用乙酸乙酯(10ml×3)萃取反应混合物。合并的有机层在减压下浓缩。
粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至100％乙酸乙酯在正己烷中，然后是0％至3％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(65mg，77％)。LCMS(方法D)RT1.212分钟，M+1＝584。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.79(1H，s)，7.77-7.72(2H，m)，7.71-7.64(2H，m)，7.58-7.51(2H，m)，7.38-7.28(5H，m)，7.227.16(1H，m)，5.54(2H，s)，3.39-3.29(2H，m)，3.16-3.06(2H+2H，m)，1.52-1.50(3H，t)，1.42(3H，s).
步骤2：(1r，3r)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三
唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
在10ml微波管中是1，4-二噁烷(1.5ml)和乙醇(0.5ml)中的2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(30mg，0.051mmol)和一水合肼(0.016ml，0.514mmol)，得到黄色溶液。微波条件下将反应混合物加热至140℃保持3小时。
反应混合物冷却至室温并过滤除去反应期间形成的固体。将其用乙醇彻底洗涤。合并滤液并在减压下浓缩。
将粗残余物(20mg)溶于1ml甲醇∶二氯甲烷(1∶1)的溶液中并加入到scx2捕获释放柱(5g)中。使其结合15分钟后，用甲醇(4×2ml)洗涤柱并用甲醇中的2M氨(4×2ml)洗脱产物。合并的产物级分在减压下浓缩至干，得到米白色固体(15mg)。将该固体再溶于甲醇/水中并冷冻干燥过夜，得到标题化合物(15mg，64％)。LCMS(方法D)RT＝0.630分钟，M+1＝454。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(1H，s)，7.26-7.23(3H，m)，7.22-7.20(3H，m)，7.18-7.13(3H，m)，5.52(2H，s)，3.15-3.09(2H，q)，2.59-2.52(2H，m)，2.33-2.24(2H，m)，1.43(3H，s)，1.41-1.36(3H，t).
实施例139：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：((1s，3s)-1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入在1，4-二噁烷(2.3ml)和水(0.8ml)的混合物中的6-溴-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.150mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.125mmol)和碳酸铯(204mg，0.625mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(20mg，0.025mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时，然后使其冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，得到作为米白色固体的期望产物(45mg，产率70％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.29-7.35(5H，m)，7.28(1H，s)，7.18-7.24(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.88(2H，s)，4.05(1H，brs)，4.01(2H，q)，2.98(2H，brs)，2.75(2H，brs)，1.20-1.51(9H，brm)，1.32(3H，t).
LCMS(方法D)RT＝1.25分钟，M+H+＝516.20。
步骤2：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将((1s，3s)-1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.087mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～3ml)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为米白色固体的期望化合物(33mg，产率71％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.55(1H，s)，7.39-7.42(4H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.20-7.24(2H，m)，4.93(2H，s)，4.01-4.11(3H，m)，3.03-3.11(2H，m)，2.42-2.50(2H，m)，1.28(3H，t).
LCMS(方法D)RT＝0.74分钟，M+H+＝416.20。
实施例140：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：((1s，3s)-1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入在1，4-二噁烷(2.2ml)和水(0.7ml)的混合物中的6-溴-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.139mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.116mmol)和碳酸铯(189mg，0.580mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(19mg，0.023mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时，然后使其冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，得到作为米白色固体的期望产物(43mg，产率68％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(1H，s)，7.28-7.34(5H，m)，7.18-7.24(4H，m)，4.96(1H，brs)，4.90(2H，s)，4.05(1H，brs)，3.87(2H，d)，2.99(2H，brs)，2.75(2H，brs)，1.14-1.54(9H，brm)，1.11-1.22(1H，m)，0.54-0.62(2H，m)，0.43-0.50(2H，m).
LCMS(方法D)RT＝1.36分钟，M+H+＝542.20。
步骤2：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将((1s，3s)-1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.079mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～3ml)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为黄色固体的期望化合物(31mg，产率70％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.65(1H，s)，3.60(4H，s)，7.28-7.31(3H，m)，7.20-7.24(2H，m)，4.94(2H，s)，4.06(1H，quin)，3.96(2H，d)，3.02-3.12(2H，m)，2.40-2.51(2H，m)，1.14-1.25(1H，m)，0.53-0.60(2H，m)，0.40-0.47(2H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.83分钟，M+H+＝442.20。
实施例141：7-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
步骤1：7-溴-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
在10ml微波管中是对二甲苯(10ml)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-硫酮(1g，3.11mmol)和羧酸乙肼(1.2g，12.44mmol)，得到黄色悬液。微波条件下，将反应混合物加热至180℃保持45分钟。在减压下浓缩粗残余物并经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至100％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(293mg，27％)。LCMS(方法D)RT1.069分钟，M+1＝346。
步骤2：((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15ml反应管中是1，4-二噁烷(3ml)和水(0.733ml)中的7-溴-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮(70mg，0.203mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(65.8mg，0.169mmol)和碳酸铯(275mg，0.845mmol)，得到黄色溶液。
对反应混合物通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(20mg)并再脱气15分钟。
在氮气氛下将反应混合物加热至70℃保持96小时。使反应混合物冷却至室温并加入水(7ml)。反应混合物用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并的有机层在减压下浓缩。
粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至100％乙酸乙酯在正己烷中)纯化，得到标题化合物(15mg，16％)。LCMS(方法D)RT1.034分钟，M+1＝528。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.57(1H，s)，7.48-.7.27(5H，m)，7.25-7.19(4H，m)，5.30(2H，s)，3.09-2.94(2H，m)，2.84-2.70(2H，m)，2.04(1H，s)，1.47-1.32(9H，bs).
步骤3：7-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-8-苯基-2，4-二氢-1H-
吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-1-酮
将((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(1-氧代-8-苯基-2，4-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中。在室温下加入TFA(1ml)并将反应混合物搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～1ml)中并在减压下浓缩至干。该过程重复三次。然后将残余物在乙醚(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。然后将残余物在正己烷(1ml)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥残余物至恒重。将其经制备型HPLC进一步纯化，得到作为米白色固体的期望产物(4mg，产率33％)。LCMS(方法D)RT＝0.613分钟，M-NH2＝410。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ8.56(1H，s)，7.42-7.37(2H，m)，7.36-7.28(5H，m)，7.25-7.20(2H，m)，5.41(2H，s)，3.96-3.87(1H，m)，3.00-2.88(2H，m)，2.28-2.13(2H，m).
实施例142：(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)甲胺
步骤1：2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并
[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在15ml反应管中是1，4-二噁烷(3ml)和水(1ml)中的7-溴-1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪(75mg，0.210mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.252mmol)和碳酸铯(342mg，1.050mmol)，得到黄色溶液。对反应混合物通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(34mg)。将反应混合物加热至50℃保持1小时。
使反应混合物冷却至室温并加入水(7ml)。反应混合物用乙酸乙酯(10ml×3)萃取。合并的有机层在减压下浓缩。
粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至100％乙酸乙酯环己烷)纯化，得到标题化合物(51mg，50％)。LCMS(方法B)RT1.292分钟，M+1＝484。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.81(1H，s)，7.38-7.30(5H，m)，7.23-7.18(2H，m)，7.16-7.12(2H，m)，5.57(2H，s)，4.29(2H，bs)，3.19-3.09(2H，q)，1.58-1.50(3H，t)，1.48-1.39(9H，bs).
步骤2：(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]
噁嗪-7-基)苯基)甲胺
按照对1-((1H-咪唑-2-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮所用方法，反应2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2，3-b][1，2，4]三唑并[4，3-d][1，4]噁嗪-7-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(21mg，0.04mmol)得到标题化合物(26mg，定量)。LCMS：RT＝0.669分钟，M+1＝384。
1HNMR(500MHz，MeOD)：7.99(1H，s)，7.36-7.32(2H，m)，7.29-7.20(5H，m)，7.19-7.15(2H，m)，5.55(2H，s)，4.00(2H，s)，3.25-3.16(2H，q)，1.69-1.43(3H，q).
实施例143：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚-1，3-二酮
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(1.9ml)和水(0.6ml)的混合物中的6-溴-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(40mg，0.120mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(43mg，0.100mmol)和碳酸铯(163mg，0.500mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.020mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，得到作为米白色固体的期望产物(40mg，产率71％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71-7.77(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.50(2H，d)，7.23-7.33(6H，m)，7.15-7.20(2H，m)，4.84(2H，s)，3.99(2H，q)，3.32(2H，d)，3.08(2H，d)，1.40(3H，s)，1.30(3H，q).
LCMS(方法D)RT＝1.36分钟，M+H+＝560.20。
步骤2：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯
基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向2-((1r，3r)-1-(4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(40mg，0.071mmol)在甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中的溶液加入一水合肼(0.25ml，5.15mmol)并在微波辐射下加热至120℃保持30分钟。反应混合物用二氯甲烷(8ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(8ml)、盐水(8ml)和水(8ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将残余物再溶于1，4-二噁烷(1mL)中，随后滴加1，4-二噁烷(0.054mL，0.214mmol)中的4MHCl。所得悬液在室温下搅拌15分钟，然后用乙醚(6mL)稀释并浆化10分钟。沉降后用移液器除去上清溶剂。将固体在乙醚(3mL)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。在减压下浓除去剩余溶剂缩并冷冻干燥过夜，得到作为白色固体的期望化合物(27mg，产率81％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.56(1H，s)，7.37-7.44(4H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.20-7.25(2H，m)，4.93(2H，s)，4.07(2H，q)，2.85(2H，d)，2.67(2H，d)，1.49(3H，s)，1.28(3H，q).
LCMS(方法D)RT＝0.72分钟，M+H+＝430.20
实施例144：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：2-((1r，3r)-1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡
啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(1.7ml)和水(0.6ml)的混合物中的6-溴-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(40mg，0.111mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(40mg，0.093mmol)和碳酸铯(151mg，0.464mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(15mg，0.019mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，然后经Biotage色谱(二氯甲烷∶甲醇，梯度洗脱100∶0至90∶10)纯化，得到作为米白色固体的期望产物(20mg，产率37％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71-7.76(2H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.50(2H，d)，7.36(1H，s)，7.24-7.33(5H，m)，7.15-7.19(2H，m)，4.85(2H，s)，3.84(2H，d)，3.32(2H，d)，3.08(2H，d)，1.40(3H，s)，1.09-1.19(1H，m)，0.52-0.59(2H，m)，0.42-0.48(2H，m).
LCMS(方法D)RT＝1.45分钟，M+H+＝586.20。
步骤2：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向2-((1r，3r)-1-(4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(20mg，0.034mmol)在甲醇(1mL)和1，4-二噁烷(1ml)的混合物中的溶液中加入一水合肼(0.25ml，5.15mmol)并在微波辐射下加热至120℃保持30分钟。反应混合物用二氯甲烷(8ml)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液(8ml)、盐水(8ml)和水(8ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。将残余物再溶于1，4-二噁烷(1mL)中，随后滴加1，4-二噁烷(0.026mL，0.102mmol)中的4MHCl。所得悬液在室温下搅拌15分钟，然后用乙醚(6mL)稀释并浆化10分钟。沉降后用移液器除去上清溶剂。将固体在乙醚(3mL)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复两次。在减压下浓缩除去剩余溶剂并冷冻干燥过夜，得到作为白色固体的期望化合物(18mg，定量产量)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.65(1H，s)，7.39-7.45(4H，m)，7.27-7.31(3H，m)，7.20-7.25(2H，m)，4.94(2H，s)，3.96(2H，d)，2.85(2H，d)，2.68(2H，d)，1.49(3H，s)，1.14-1.26(1H，m)，0.54-0.61(2H，m)，0.40-0.46(2H，m).
LCMS(方法D)RT＝0.81分钟，M+H+＝456.20。
实施例145：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：6-溴-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-
酮
将6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(400mg，1.311mmol)、1-氟-2-碘乙烷(684mg，3.93mmol)和碳酸钾(544mg，3.93mmol)在DMF(4ml)中的混合物加热搅拌3小时。反应混合物冷却后用水(20ml)稀释，所得混合物用DCM(3×20ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗物质，将其经用乙酸乙酯/环己烷0-40％洗脱的柱色谱纯化得到产物0.21g。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39-7.48(m，5H)，4.89(s，2H)，4.77(t，1H)，4.67(t，1H)，4.21(t，1H)，4.16(t，1H)，
LCMS(方法D)：RT＝1.24分钟，M+H+＝353.0。
步骤2：2-((1r，3r)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶
并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚-1，3-二酮
对6-溴-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(38.9mg，0.111mmol)、2-((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(40mg，0.092mmol)和碳酸铯(150mg，0.462mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(15.08mg，0.018mmol)，脱气后，将反应混合物在50℃下加热搅拌2小时。反应混合物冷却至室温后用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取所得混合物。合并的有机相用水(30ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，该粗产物经用乙酸乙酯/环己烷0-60％洗脱的色谱(biotage10g)纯化得到产物(31mg)。LCMS(方法D)：RT＝1.31分钟，M+H+＝578.2。
步骤3：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙
基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向2-((1r，3r)-1-(4-(1-(2-氟乙基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(31mg，0.054mmol)在二噁烷(1ml)和甲醇(1.000ml)中混合物中加入一水合肼(0.25ml，7.97mmol)。在微波条件下将反应混合物在120℃下加热30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢盐溶液（10ml)稀释并用DCM(3×10ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到产物(13mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.54(s，1H)，7.20-7.22(m，2H)，7.15-7.17(m，5H)，7.07-7.09(m，2H)，4.86(s，2H)，4.66(t，1H)，4.57(t，1H)，4.27(t，1H)，4.22(t，1H)，2.53(d，2H)，2.56(d，2H).
LCMS(方法D)：RT＝0.63分钟，M+H+＝448.2。
实施例146：6-(4-(氨甲基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(1937μl)和水(646μl)的混合物中的6-溴-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(40mg，0.103mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(41.3mg，0.124mmol)和碳酸铯(168mg，0.517mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.87mg，0.021mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。LC-MS分析表明反应结束。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到棕色固体。所得残余物经Biotage色谱(0-45％环己烷：EtOAc；10g柱)纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(45mg，产率85％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.36(1H，s)，7.32-7.26(5H，m)，7.17-7.13(4H，m)，4.96(2H，s)，4.77(1H，br)，4.63-4.58(2H，q)，4.28(2H，s)，1.48-1.45(9H，br).
步骤2：6-(4-(氨甲基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.088mmol)溶于TFA(1mL)中。将所得混合物在室温下搅拌30秒并在减压下蒸发。将去保护的化合物提取到乙醚中两次，并用乙醚洗涤形成的固体两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为米白色固体的标题化合物(34mg，94％)。LCMS(方法D)：RT＝0.82分钟，M+H+＝414。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.25(2H，br)，7.47(1H，s)，7.28-7.26(4H，m)，7.20-7.18(3H，m)，7.10-7.08(2H，m)，4.88(2H，s)，4.64-4.59(2H，q)，3.92(2H，s).
实施例147：2-(6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-
二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：2-(6-溴-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-
基)乙腈
将6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.4g，1.311mmol)、2-溴乙腈(0.472g，3.93mmol)和碳酸钾(0.544g，3.93mmol)在DMF(4ml)中的混合物在50℃下搅拌2小时。反应混合物用水(20ml)稀释并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的有机相用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，该粗产物经用0-50％乙酸乙酯/环己烷洗脱的柱色谱(biotage25g)纯化得到产物(0.19g)。
1HNMR(500MHz.CDCl3)7.45-7.50(m，3H)，7.4-7.43(m，2H)，7.31(s，1H)，4.93(s，2H)，4.83(s，2H).
步骤2：((1s，3s)-1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
对2-(6-溴-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈(42.4mg，0.123mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.103mmol)和碳酸铯(167mg，0.514mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.78mg，0.021mmol)，脱气后，将反应混合物在50℃下加热搅拌1小时。
反应混合物冷却至室温并用水(20ml)稀释后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取所得混合物。合并的有机相用水(30ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，将其经用乙酸乙酯/环己烷0-70％洗脱的色谱(biotage10g)纯化得到产物(21mg)。LCMS(方法D)：RT＝1.15分钟，M+H+＝527.2。
步骤3：2-(6-(4-(氨甲基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
在包含((1s，3s)-1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(18mg，0.034mmol)的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(0.5ml，6.49mmol)。将所得溶液搅拌60秒后在减压下浓缩至干。残余物在乙醚(1ml)中悬浮并浓缩至干三次，得到产物的三氟乙酸盐(8.5mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.58(s，1H)，7.31-7.35(m，4H)，7.19-7.22(m，3H)，7.13-7.15(m，2H)，5.02(s，2H)，4.92(s，2H)，3.92-3.96(m，1H)，2.95-2.99(m，2H)，2.35-2.39(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝3.53分钟，M+H+＝428.11。
实施例148：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：6-溴-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-2(3H)-酮
将6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.4g，1.311mmol)、碳酸钾(0.544g，3.93mmol)和1，1，1-三氟-2-碘乙烷(0.826g，3.93mmol)在DMF(2ml)中的混合物在70℃下加热搅拌18小时。反应混合物冷却后用水(15ml)稀释并用DCM(15ml×3)萃取。合并的有机相用水(25ml)洗涤后经Na2SO4干燥并浓缩。残余物经用乙酸乙酯/环己烷0-60％洗脱的柱色谱(biotage25g)纯化得到产物6-溴-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(0.17g)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.45-750(m，3H)，7.38-740(m，2H)，728(s，1H)，4.94(s，2H)，4.55(q，2H).
步骤2：((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二
氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
对6-溴-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(47.7mg，0.123mmol)、((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.103mmol)和碳酸铯(167mg，0.514mmol)在二噁烷(3ml)和水(1ml)中的混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(16.78mg，0.021mmol)，脱气后，将反应混合物在50℃下加热搅拌1小时。
反应混合物冷却至室温后用水(20ml)稀释并用乙酸乙酯(3×20ml)萃取所得混合物。合并的有机相用水(30ml)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物，该粗产物经用乙酸乙酯/环己烷0-70％洗脱的色谱(biotage10g)纯化得到产物(32mg)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)7.31-7.37(m，5H)，7.16-7.22(m，5H)，4.96(s，2H)，4.95(br，1H)，4.61(q，2H)，4.09(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，1.40(br，9H).
LCMS(方法D)：RT＝1.31分钟，M+H+＝571.0。
步骤3：6-(4-((1s，3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2，2，2-三氟
乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向包含((1s，3s)-3-羟基-1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.053mmol)的圆底烧瓶中加入三氟乙酸(0.5ml，6.49mmol)。将所得溶液搅拌60秒后在减压下浓缩至干。残余物溶解在乙醚(1ml)中并浓缩至干三次，得到产物的三氟乙酸盐(21mg)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)7.76(s，1H)，7.45(m，4H)，7.31-7.32(m，3H)，7.21-7.23(m，2H)，5.03(s，2H)，4.92(q，2H)，4.06-4.09(m，1H)，3.08-3.11(m，2H)，2.46-2.50(m，2H).
LCMS(方法A)：RT＝3.94分钟，M+H+＝471.04
实施例149：6-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)苯基)氨基环丙烷
在40mL反应管中加入无水四氢呋喃(11ml)中的4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄腈(500mg，2.18mmol)和异丙醇钛(IV)(710μl，2.40mmol)，得到无色溶液。在氮气氛下将反应混合物冷却至-70℃，随后经30分钟滴加乙基溴化镁(1M在THF中，4.80ml，4.80mmol)。所得橙色溶液在-78℃下搅拌10分钟，随后升温至室温并搅拌60分钟。此后，加入三氟化硼乙醚(540μl，4.37mmol)并在室温下将混合物搅拌60分钟。然后向反应中加入1MHCl溶液(6ml)并搅拌15分钟，之后用2MNaOH溶液碱化。分离有机相并用乙酸乙酯(3×4mL)洗涤水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，得到作为米白色固体的期望产物(70mg，产率12％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(2H，d)，7.29(2H，d)，2.32(2H，brs)，1.34(12H，s)，1.12(2H，dd)，1.01(2H，dd).
LCMSRT＝0.68分钟，M+H+＝260.20
步骤2：(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丙基)氨
基甲酸叔丁酯
向1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丙胺(70mg，0.270mmol)的无水THF(1.35ml)溶液中加入三乙胺(83μl，0.594mmol)和二碳酸二叔丁酯(69μl，0.297mmol)。在氮气氛下将反应混合物在室温下搅拌3小时后在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至40∶60)纯化，得到作为白色固体的期望产物(54mg，产率56％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(2H，d)，7.19(2H，d)，1.39-1.59(9H，brm)，1.33(12H，s)，1.30(2H，brs)，1.25(2H，brs).
步骤3：(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁
嗪-6-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(1ml)中的6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(40mg，0.125mmol)和(1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.150mmol)，随后加入碳酸钠(40mg，0.3mmol)的水(0.25ml)溶液，得到白色悬液。对其通氮气脱气10分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(9mg，0.013mmol)。将反应混合物加热至80℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用盐水(4ml)稀释后萃取到乙酸乙酯(3×4ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)纯化，得到作为白色固体的期望产物(60mg，定量产量)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14-7.26(6H，m)，7.08-7.14(2H，m)，6.93(2H，d)，4.99-5.27(1H，brm)，4.80(2H，s)，3.31(3H，s)，1.35(9H，brs)，1.25(2H，brs)，1.03(2H，brs).
(MethodD)：RT＝1.44min，M+H+＝472.20.
LCMS(方法D)：RT＝1.44分钟，M+H+＝472.20。
步骤4：6-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
向(1-(4-(1-甲基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.127mmol)的1，4-二噁烷(1mL)溶液中滴加1，4-二噁烷(0.5mL，2.00mmol)中的4MHCl，并将所得溶液在室温下搅拌1小时。滴加乙醚(6mL)稀释反应混合物并搅拌15分钟得到白色沉淀。使层沉降并除去上清溶液。固体再用乙醚(6mL)洗涤两次，每次使之沉降后除去上清溶剂。在减压下浓缩至干除去剩余溶剂，然后经周末冷冻干燥，得到作为米白色固体的期望产物(27mg，产率52％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.53(1H，s)，7.34(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25-7.29(3H，m)，7.18-7.23(2H，m)，4.94(2H，s)，3.41(3H，s)，1.29-1.35(2H，m)，1.24-1.29(2H，m).
LCMS(方法D)：RT＝0.75分钟，M+H+＝372.10
实施例150：2-(6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-2-氧代-7-
苯基-23-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
步骤1：((1r，3r)-1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入在1，4-二噁烷(1.8ml)和水(0.6ml)的混合物中的2-(6-溴-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈(40mg，0.116mmol)、((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.097mmol)和碳酸铯(158mg，0.484mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.019mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时，然后使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱纯化两次(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)，得到作为米白色固体的期望产物(30mg，产率57％)。1H-NMR(500MHz，d6-丙酮)δ7.67(1H，s)，7.23-7.35(9H，m)，6.55(1H，brs)，5.21(2H，s)，5.04(2H，s)，2.70-2.78(2H，m)，2.45-2.60(2H，m)，1.49(3，s)，1.15-1.40(brm，9H).LCMS(方法D)RT＝1.22分钟，M+H+＝541.15。
步骤2：2-(6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-2-氧代-7-
苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-1-基)乙腈
将((1r，3r)-1-(4-(1-(氰甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.055mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～3mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3mL)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为白色固体的期望化合物(18mg，产率59％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.68(1H，s)，7.40-7.45(4H，m)，7.28-7.31(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，5.12(2H，s)，5.00(2H，s)，2.85(2H，d)，2.68(2H，d)，1.48(3H，s).
LCMS(方法D)RT＝0.64分钟，M+H+＝441.10。
实施例151：6-(4-(氨甲基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-2(3H)-酮
步骤1：4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(2814μl)和水(938μl)的混合物中的6-溴-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(50mg，0.150mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(60.0mg，0.180mmol)和碳酸铯(244mg，0.750mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.51mg，0.030mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。LC-MS分析表明反应结束。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干得到米白色固体。所得残余物经Biotage(15-85％环己烷∶EtOAc；10g柱)纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(45mg，产率65.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.31-7.27(6H，m)，7.19-7.18(2H，d)，7.11-7.10(2H，d)，4.87(2H，s)，4.84(1H，br)，4.27(2H，s)，4.03-3.98(2H，q)，1.45(9H，br)，1.32-1.30(3H，t).
步骤2：6-(4-(氨甲基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪
-2(3H)-酮
将4-(1-乙基-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.098mmol)溶于TFA(1mL)中。在室温下搅拌所得混合物30秒并在减压下蒸发。将去保护的化合物提取到乙醚中两次，并用乙醚洗涤形成的固体两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(35mg，99％)。LCMS：RT＝0.75分钟，M+H+＝360。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.34(2H，br)，7.30-7.27(5H，m)，7.18(3H，m)，7.13-7.11(2H，m)，4.80(2H，s)，4.03-3.99(2H，q)，3.96(2H，s)，1.32-1.3093H，t).
实施例152：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-7-苯基
-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙
基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁
酯
在15mL反应管中加入在1，4-二噁烷(1.8ml)和水(0.6ml)的混合物中的6-溴-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(45mg，0.116mmol)、((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.097mmol)和碳酸铯(158mg，0.484mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(16mg，0.019mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。残余物经Biotage色谱纯化两次(环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)，得到作为米白色固体的期望产物(25mg，产率44％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ7.35(1H，s)，7.26-7.32(5H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.14-7.18(2H，m)，4.94(2H，s)，2.93(1H，brs)，4.60(2H，q)，2.40-2.68(4H，m)，1.55(3H，s)，1.20-1.40(9H，brm).
LCMS(方法D)RT＝1.38分钟，M+H+＝584.10。
步骤2：6-(4-((1r，3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-7-苯基
-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将((1r，3r)-3-羟基-3-甲基-1-(4-(2-氧代-7-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.043mmol)溶于TFA(1mL)中并搅拌30秒。立即在减压下浓缩溶液至干。将残余物溶于乙醚(～3mL)中并在减压下浓缩至干三次。然后将残余物在乙醚(3mL)中浆化并在沉降后用移液器除去上清溶剂。该过程重复三次。冷冻干燥过夜除去剩余溶剂，得到作为白色固体的期望化合物(8mg，产率31％)。
1H-NMR(500MHz，MeOD)δ7.73(1H，s)，7.39-7.44(4H，m)，7.26-7.32(3H，m)，7.17-7.23(2H，m)，5.01(2H，s)，4.89(2H，q)，2.85(2H，d)，2.66(2H，d)，1.49(3H，s).
LCMS(方法D)RT＝0.80分钟，M+H+＝484.05。
实施例153：6-(4-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
步骤1：4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入1，4-二噁烷(3341μl)和水(1114μl)的混合物中的6-溴-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(80mg，0.223mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(89mg，0.267mmol)和碳酸铯(363mg，1.114mmol)，得到无色溶液。对其通氮气脱气15分钟，随后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36.4mg，0.045mmol)并再脱气5分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至50℃保持1小时。LC-MS分析表明反应结束。使反应混合物冷却至室温，用水(5ml)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5ml)中。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干得到米白色固体。所得残余物经Biotage色谱(15-85％环己烷∶EtOAc；10g柱)纯化，得到标题化合物(80mg，产率74％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.39(1H，s)，7.32-7.26(5H，m)，7.20-7.18(2H，dd)，7.12-7.10(2H，d)，4.89(2H，s)，4.80(1H，br)，4.27(2H，s)，3.87-3.86(2H，d)，1.48-1.45(9H，br)，1.18-1.15(1H，m)，0.60-0.56(2H，m)，0.48-0.45(2H，m).
步骤2：6-(4-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并
[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
将4-(1-(环丙基甲基)-2-氧代-7-苯基-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.165mmol)溶于TFA(1mL)中。所得混合物在室温下搅拌30秒并在减压下蒸发。将去保护的化合物提取到乙醚中两次，并用乙醚洗涤形成的固体两次。在减压下除去剩余溶剂并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(45mg，70.9％)。LCMS：RT＝0.84分钟，M+H+＝386。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.33(2H，br)，7.41(1H，s)，7.27-7.26(4H，m)，7.18(3H，m)，7.13-7.12(2H，m)，4.82(2H，s)，3.94(2H，s)，3.87-3.85(2H，d)，1.16-1.14(1H，m)，0.60-0.57(2H，m)，0.48-0.45(2H，m).
1-(4-(6-氯-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(1-(4-(5-硝基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
将(E)-1-(4-(3-(二甲基氨基)-2-苯基丙烯酰基苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(95g，214mmol)和2-硝基乙酰胺(20g，192mmol)的乙酸(600mL)溶液在45℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌18小时。过滤所得沉淀，用乙酸(150mL)、乙醚(400mL)洗涤并在环境温度下干燥，得到作为黄色固体的标题化合物(41g)。在减压下浓缩滤液。将残余物提取在乙醚中。过滤所得沉淀并在环境温度下干燥得到第二批产物(9g)。标题化合物的总产率为48％。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：13.02(1H，brs)，8.42(1H，s)，7.6-7.1(9H，m)，2.35(4H，m)，1.98(1H，m)，1.76(1H，m)，1.3-1.1(9H，m).
步骤2：1-(4-(5-氨基-6-羟基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯
在室温下将THF(2L)中的1-(4-(6-羟基-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(50g，2.16mmol)和10％Pd/C(0.2g)在高压釜(2bar)中氢化15小时。然后通过硅藻土过滤溶液并用THF(0.5L)洗涤硅藻土。合并的滤液在减压下浓缩。将残余物在乙醚中研磨。过滤所得白色沉淀并在环境中干燥得到标题化合物(50g，91％)。其不需进一步纯化用于下一步。
步骤3：1-(4-(6-氯-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁
酯
在Schlenck管中加入1-(4-(6-氯-5-硝基-3-苯基吡啶-2-基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(10g，21.67mmol)、三苯基膦(17.05g，65mmol)、DCE(200mL)和四氯化碳(2.19mL，22.75mmol)。所得非均匀溶液在100℃下加热35分钟。然后在减压下浓缩。残余物经Biotage色谱(梯度为0％至3％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(6g，57％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.30(1H，s)，7.4-7.2(9H，m)，2.51(4H，m)，2.10(1H，m)，1.88(1H，m)，1.3-1.1(9H，m).
(1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔
丁酯
步骤1：(1-(4-(5-硝基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
将(E)-1-(4-(3-(二甲基氨基)苯基)环丁基氨基甲酸叔丁酯(10g，23.78mmol)和2-硝基乙酰胺(2.45g，23.78mmol)溶于乙酸(125mL)中，得到黄色溶液。将反应混合物加热至50℃保持2小时后在室温下搅拌16小时。过滤得到的沉淀，用乙醚洗涤并干燥至恒重，得到作为黄色固体的标题化合物(4.1g，37.4％)。
步骤2：(1-(4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基)
氨基甲酸叔丁酯
在室温下将(1-(4-(5-硝基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢吡啶-2-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(10.95g，23.77mmol)溶于乙酸(250mL)中。在30℃下加入锌粉(10g，153mmol)并在室温下搅拌所得悬液18小时。反应混合物在减压下浓缩并将得到的残余物在水(250mL)和乙酸乙酯(250mL)之间分配。水相用新鲜的乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干。得到的粗品经Biotage硅胶色谱(梯度为0％至3％甲醇在二氯甲烷中)纯化，得到标题化合物(4.3g，43％)。该化合物不需进一步纯化用于下一步。LCMS(方法A)RT5.96分钟，M+1＝432。
(1-(4-(1-甲基-7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯
基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(4-(1-甲基-7-苯基-2-硫代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.412mmol)悬浮于甲苯(5ml)中。在室温下加入劳森试剂(125mg，0.309mmol)。所得混合物加热至回流保持5小时。将其冷却至室温后，在减压下浓缩混合物至干。将所得残余物溶于最小量的二氯甲烷(1mL)中并用异丙醚(7mL)处理。析出黄色固体。过滤并干燥直至恒重(200mg，96％)。LCMS(方法A)：RT＝7.08分钟，M+1＝502。
6-溴-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在15mL反应管中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(1.00g，3.28mmol)、碳酸钾(1.359g，9.83mmol)和碘甲烷(0.246mL，3.93mmol)，得到棕色悬液。反应混合物在氮气氛和室温下搅拌1小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)稀释并萃取到二氯甲烷(3×15mL)中。合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到棕色的油。残余物经Biotage色谱纯化(50g硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱88∶12至0∶100)，得到浅黄色固体(780mg，产率74.6％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.51-7.44(5H，m)，7.20(1H，s)，4.91(2H，s)，3.36(3H，s).
7-溴-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在500mL圆底烧瓶中加入盐酸(37％，50mL)中的2-(5-溴-3-硝基吡啶-2-基氧基)乙酸乙酯(5.2g，17.04mmol)，得到黄色悬液。混合物冷却至0-5℃后分批加入锡粉(10.1168g，85mmol)。因为放热剧烈，加入过程中必须小心。加入后在室温下再搅拌混合物30分钟。在氮气氛下将反应混合物加热至80℃保持3小时。反应混合物用水(250mL)稀释。过滤沉淀物，用水(200mL)和乙醚(200mL)洗涤并干燥直至恒重，得到标题化合物(3.2g，82％)。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：10.41(2H，s)，7.88(2H，s)，7.34(2H，s)，4.85(2H，s).
2-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)乙酸乙酯
经30分钟的时间将乙醇酸乙酯(12.56ml，133mmol)滴加到氢化钠(5.31g，133mmol)的1，4-二噁烷(250mL)悬液中，确保温度维持在低于30℃。所得的稠悬液在室温下搅拌15分钟。在另外的1L圆底烧瓶中加入1，4-二噁烷(150mL)中的5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(21g，88mmol)，得到棕色溶液。经30分钟的时间滴加氢化钠/乙醇酸乙酯浆料。将所得反应混合物加热至80℃过夜。反应混合物在减压下浓缩，残余物经Biotage色谱纯化(340g硅胶柱，梯度洗脱0％至10％乙酸乙酯在环己烷中)，得到浅黄色固体(11.8g，产率43％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：8.48(1H，d)，8.42(1H，d)，5.07(2H，s)，4.25(2H，q)，1.30(3H，s).
6-溴-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在15mL反应管中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(300mg，0.983mmol)、碘乙烷(0.095mL，1.180mmol)和碳酸钾(408mg，2.95mmol)，得到棕色悬液。在氮气氛和50℃下将其搅拌60分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中。合并的有机相用50∶50水∶盐水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到棕色固体。将其经Biotage色谱(25g硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)纯化，得到作为米色固体的标题化合物(160mg，产率48.8％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.58-7.37(5H，m)，7.21(1H，s)，4.86(2H，s)，3.96(2H，q)，1.27(3H.t).
LCMS(方法D)RT1.293分钟，M+1＝334。
6-溴-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮
在15mL反应管中加入无水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的6-溴-7-苯基-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-2(3H)-酮(300mg，0.983mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.114mL，1.180mmol)和碳酸钾(408mg，2.95mmol)，得到棕色悬液。在氮气氛和50℃下搅拌60分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×5mL)中。合并的有机相用50∶50水∶盐水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到棕色固体。该固体经Biotage色谱纯化(25g硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)，得到作为米色固体的标题化合物(160mg，0.445mmol，产率45.3％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.58-7.37(5H，m)，7.32(1H，s)，4.88(2H，s)，3.81(2H，d)，1.14-1.01(1H，m)，0.60-0.53(2H，m)，0.47-0.40(2H，m).
((1r，3r)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环
丁基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-((1r，3r)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-3-
羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮
在100mL圆底烧瓶中加入无水DMSO(35.4ml)中的2-((1r，3r)-1-(4-溴苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(0.710g，1.838mmol)、5，5，5′，5′-四甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼戊烷)(0.700g，3.10mmol)和乙酸钾(0.361g，3.68mmol)，得到无色悬液。对其通氮气脱气15分钟后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.150g，0.184mmol)。在氮气氛下将所得悬液加热至80℃过夜。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(180mL)稀释，通过硅藻土过滤，用水(2×180mL)、然后用盐水(180mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到棕色的油。该油经Biotage色谱(50g硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至0∶100)纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(263mg，0.627mmol，产率34.1％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)：7.82-7.72(5H，m)，7.70-7.63(4H，m)，3.73(3H，s)，3.36(2H，d)，3.19(2H，d).
LCMS(方法D)RT0.890分钟，M+1＝420。
步骤2：((1r，3r)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-3-羟
基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯
在15mL反应管中加入乙醇(4mL)中的2-((1r，3r)-1-(4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼戊烷-2-基)苯基)-3-羟基-3-甲基环丁基)异吲哚啉-1，3-二酮(220mg，0.525mmol)和一水合肼(0.2mL，4.12mmol)，得到淡黄色溶液。将该溶液加热至80℃过夜得到白色悬液。过滤反应混合物并在减压下将滤液浓缩至干。将残余物再溶于甲醇(4mL)中，随后加入二碳酸二叔丁酯(0.244mL，1.049mmol)和三乙胺(0.183mL，1.312mmol)。将反应混合物加热至50℃过夜。反应混合物用乙酸乙酯(16mL)稀释并用水(8mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到黄色固体。该固体经Biotage色谱(25g硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱90∶10至20∶80)纯化，得到作为米白色固体的标题化合物(88mg，0.226mmol，产率43.1％)。
1H-NMR(500MHz，CD3Cl3)δ7.75(2H，m)，7.38(2H，s)，3.76(3H，s)，2.80-2.63(4H，m)，2.60-2.45(2H，m)，2.16-2.03(2H，m)，1.49-1.29(9H，m)，1.01(6H，s).
LCMS(方法D)RT＝0.814分钟，M+1＝390。
AKT激酶测定测试
用AKT激酶测定进行化合物测试：
利用5’FAMCrosstide(序列为GRPRTSSFAEG-OH)测定活化的AKT同工型1、2和3。激酶磷酸化程度用IMAP累进结合试剂(IMAPprogressivebindingreagent)经荧光偏振确定，该IMAP累进结合试剂引入结合珠，使得试剂通过共价配位复合键(covalentco-ordinationcomplexbonds)特异性地结合到磷酸残基上。
iMAP结合溶液终止Crosstide/激酶相互作用并特异性地结合磷酸化底物。磷酸化程度通过荧光偏振(485nm激发；528nm发射)或激发态底物旋转速率的减少来确定。
测定中使用以下材料：
a)活化的AKT同工型(SigalChem.)，以预先确定的浓度溶于完全反应缓冲液(CompleteReactionbuffer)中，选择所述浓度使得测定在线性范围内进行。
b)AKT底物肽：FAMCrosstide(R7110)(MolecularDevices公司)，用完全反应缓冲液稀释。
c)iMAP累进筛选表达试剂盒(iMAPProgressiveScreeningExpressKit)(R8127)MolecularDevices
d)完全反应缓冲液，包含0.1％BSA、10mMTris-HCl、10mMMgCl2、0.05％NaN3和0.01％不含磷酸盐的BSA、1mMDTT
e)先进结合溶液(ProgressiveBindingSolution)，包含75％缓冲液A、25％缓冲液B和包含用于测定的结合实体的低体积结合试剂
f)在完全反应缓冲液中稀释的ATP
g)黑色聚苯乙烯384孔测定板(Nunc)
h)BiotekSynergy4Hybrid读板器。
将5μl测试化合物溶于DMSO(SigamaAldrich)中并用完全反应缓冲液系列稀释，得到十四个点的半对数剂量应答(halflogdoseresponse)并加入384孔黑色板中。在室温下将化合物与预先确定浓度的活化AKT同工型(5μl)一起孵育45分钟。
将2.5μlATP溶液与2.5μlAKT底物肽(FAMCrosstide(R7110)(MolecularDevices))混合，分配到每个孔中，板以1000rpm离心20秒以确保试剂的均匀混合。室温下在暗处孵育反应混合物1小时。
加入累进结合溶液终止激酶反应，在室温下使混合物在暗处平衡1小时。
每个孔中产生的荧光偏振用BiotekSynergy4Hybrid读板器测定。简言之，以平行和垂直两种路径，每一反应溶液在485nm处被激发并在528nm处测量发射。
通过Gen5软件(Biotek)计算每个孔中产生的偏振值并且通过GraphPadPrism计算相较于载剂对照的激酶活性的抑制百分数。利用Prism软件通过非线性回归分析计算每个化合物的IC50值。
通过两种方法对所有的板设定内对照。第一，通过计算信噪比；基于没有抑制剂的激酶偏振以及由缺少活化激酶的完全反应缓冲液产生的偏振。第二通过测定由AKT亚型的已知抑制剂产生的IC50值。
还利用体外细胞增殖测定进行化合物测试：
CellTitreGlo(Promega)是用于测定细胞活力的的高度敏感均质试剂。该试剂使用萤光素酶的稳定形式来测量ATP以作为活力输出。测定中产生的发光值与测定中的存活细胞数成正比。
使用以下材料：白色透明底96孔测定板(Costar)；CellTitreGlo试剂；LnCaP(ECACC)细胞，生长于补加10mMHEPES(Invitrogen)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)、2mML-谷氨酸(Invitrogen)和10％胎牛血清(Invitrogen)的RPMI培养基(Invitrogen)中；PC3(ECACC)细胞，生长于补加10％胎牛血清(Invitrogen)的RPMI培养基中；胰蛋白酶(Invitrogen)；PBS(Invitrogen)；BiotekSynergy4Hybrid读板器；96孔板摇床(StuartSSL5)；Eppendorf5414台式离心机；BeckmanCoulter细胞计数器Z1单阀值系统。
洗涤前列腺细胞系PC3和LnCaP，使其脱壁并再悬浮于它们各自的新鲜培养基中。通过离心分离(Eppendorf5414)沉淀细胞并弃掉洗脱上清液。通过蜗旋混合将细胞再悬浮，计数并以每孔5000个细胞的密度接种到透明底白色96孔板中。在37℃下孵育(Sanyo)细胞过夜(95％O2/5％CO2)，并在第二天用在新鲜培养基中配制的浓度逐渐提高的测试化合物处理。将板放回温箱中孵育72小时。
根据制造商说明书通过将提供的试剂混合制备CellTitreGlo(Promega)并放置在室温下。从温箱中移出细胞板并将80□l的CellTitreGlo溶液加入到每个孔中。将板震荡5分钟以确保试剂和细胞的均匀混合，然后在室温下放置10分钟。
化合物处理后的细胞活力由板中药物处理孔中发射的发光强度测定。简言之，将测定板置于BiotekSynergy4Hybrid读板器中并读取每个孔的发光。比较化合物处理孔与载剂处理孔并计算细胞活力的抑制百分数。
用GraphPadPrism分析数据，用数据组的非线性回归得到IC50值。
化合物对AKT信号转导通路的影响分析
通过western印迹研究AKT/P13K通路的多个成员的磷酸化状态。
该测定需要的材料：20×运行缓冲液(Invitrogen)；Rainbow分子量标准(Rainbowmarkerladder)(GEHealthcare)；还原缓冲液(Invitrogen)；20×转移缓冲液(Invitrogen)；4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen)；滤纸(Whatman)；硝酸纤维素(Amersham)；ECLplus检测试剂(GEHealthcare)；放射线胶片(Kodak)；Biorad蛋白测定试剂(Biorad)；AKT通路信号转导抗体(CellSignalling)。洗涤LnCaP和PC3细胞系，使其脱壁并且在新鲜培养基中再悬浮。将它们接种在90mm2板中并孵育过夜(95％O2/5％CO2)使其贴附。当细胞达到60％汇合度时，移除培养基并替换为补加了化合物或载剂的培养基。以一系列的时间点孵育板。
移除培养基后将细胞置于冰上并在PBS中洗涤。将300μl的裂解缓冲液加入到板中并停留几分钟，然后将细胞刮到溶液中并吸取到离心管中。将管置于冰上10分钟，然后涡旋以助于细胞裂解。在4℃下以13.2krpm离心样品10分钟(Eppendorfbench-topultra-fuge)。所得上清液用Bradford法(Biorad)测定蛋白质含量并计算等量蛋白质后，在样品还原缓冲液中加热至95℃保持10分钟。
样品在4-12％Bis-Tris凝胶(Invitrogen)上跑胶，转移到硝化纤维素膜(Amersham)上并用5％脱脂奶溶液封闭。
该膜用于测定总AKT、pSer473AKT、pGSK3β和总GSK3β(都来自于CellSignalling)的差异。用1％脱脂奶封闭溶液稀释各自的第一抗体并在膜上4℃下孵育过夜。该膜用PBS洗涤三次并用各自的第二抗体(SigmaAldrich)孵育2小时，用ECLplus检测试剂(GEHealthcare)检测蛋白质。
Claims (15)
1.根据式(I)的化合物：
其中：
R1和R2各自独立地选自氢和C1-C10烃基
W是O、NR'或CRaRb，其中R'是氢或C1-C10烃基，并且其中Ra和Rb各自独立地选自以上的R1和R2；
X不存在或为CR4R5，其中R4和R5各自独立地选自以上的R1和R2；
Y选自SO2和取代或未取代的氮或碳，并且其中在碳被取代基取代的情况下，所述取代基是氧代，或者在氮的情况下，则取代基选自C1-C10烃基、SO2R3和CONHR3，其中R3是C1-C10烃基；
Z为取代或未取代的氮或碳，并且其中在碳被取代基取代的情况下，所述取代基是氧代，或者在氮的情况下，则取代基选自C1-C10烃基、SO2R3和CONHR3，其中R3是C1-C10烃基；或者连接至Y和Z的取代基与Y和Z本身一起形成选自以下的部分：
其中R是
R7a和R7b是H；以及
R6a和R6b独立地选自：H和(C1-C6)烃基；或者R6a和R6b可以一起形成3-7元的单环碳环；并且所述碳环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：(C1-C6)烃基和OH；以及
环Cy是苯基且m是0；
其中所述烃基是饱和的、非环的、支链或非支链的；
或者选自以下的化合物：
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
2.权利要求1的化合物，其中X不存在并且W是CH2或O。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R6a和R6b一起形成
4.权利要求3的化合物，其中结构(I)中连接到苯环的基团是1-氨基环丁基。
5.权利要求1或2的化合物，其中Y和Z之间的键是单键。
6.权利要求2的化合物，其中Y是羰基而且Z是任选取代的氨基，或Z是羰基而且Y是任选地取代的氨基，其中所述任选的取代基选自C1-C10烃基、SO2R3和CONHR3，其中R3是C1-C10烃基。
7.权利要求6的化合物，其中W是O而且R1和R2是氢。
8.权利要求6或权利要求7的化合物，其中当氨基被取代时，被甲基取代。
9.化合物，其为：
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
1-(4-(8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(2-甲基-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(1-甲基-8-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-醇
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3a-甲基-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-(3aH)-酮
1-(4-(3-(甲硫基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(3-(甲磺酰基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-甲基-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-胺
2-((7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-基)-氨基)乙醇
1-(4-(3-吗啉代-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-醇
1-(4-(2-甲基-8-苯基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(9-苯基-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]喹唑啉-8-基)苯基)-环丁胺
8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]喹唑啉-2-胺
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7,7-二甲基-3-苯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮
1-(4-(4,4-二甲基-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-5-酮
1-(4-(9-苯基-2,4,5,6-四氢吡唑并[3’,4’:3,4]环庚[1,2-b]吡啶-8-基)苯基)环丁胺
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-甲基-3-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮
1-(4-(6-乙基-3-苯基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-基)苯基)环丁胺
1-(4-(9-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)环丁胺
1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-酮
1-(4-(8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(1-甲基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)环丁胺
1-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙酮
1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丁基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环戊基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-环丁基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(1-甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(8-苯基-1-丙基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(1-(甲磺酰基)-7-苯基--2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-4-甲基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[3,2-e][1,3,4]氧杂噻嗪2,2-二氧化物
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1,3-二甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N-乙基-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-甲酰胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1,3-二甲基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
1-(4-(1-溴-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-甲基-8-苯基-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-酮
1-(4-(8-苯基-1-(三氟甲基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
2-(7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-氧代-8-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-2(4H)-基)乙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-异丁基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-丙基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-基)苯基)甲醇
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1,3-二(2-氟乙基)-7-苯基-3,4-二氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-2(1H)-酮
1-(4-(1-环丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1,5-二甲基-8-苯基-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
1-(4-(1-异丙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-8-苯基-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
1-(4-(1-异丁基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-N,N-二甲基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-胺
1-(4-(8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-甲酰胺
1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(1-(2-甲氧基乙基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-4-基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-3-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-(噻吩-2-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-6,8-二氢-5H-吡喃并[3,4-b]吡啶-5-酮
(1r,3r)-3-氨基-3-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
1-(4-(1,8-二苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(8-苯基-1-(吡啶-2-基)-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-(氨甲基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-(环丙基甲基)-1-甲基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
(1s,3s)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁醇
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
(1r,3r)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
6-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-8-苯基-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-酮
(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)甲胺
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丙基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(氨甲基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(氨甲基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-8-苯基-2,4-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-1-酮
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
10.化合物，其为：
1-(4-(8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-7-基)苯基)环丁胺
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-醇
2-((7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-8-苯基-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-f]喹啉-3-基)氨基)乙醇
1-(4-(9-苯基-5,6-二氢吡啶并[2,3-h]喹唑啉-8-基)苯基)-环丁胺
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
8-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-9-苯基-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-3(2H)-酮
1-(4-(3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-9-苯-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-f][1,6]萘啶-8-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
11.化合物，其为：
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
12.化合物，其为：
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(1-(二氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
1-(4-(1-(氟甲基)-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)环丁胺
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
(1r,3r)-3-氨基-3-(4-(1-乙基-8-苯基-4H-吡啶并[2,3-b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]噁嗪-7-基)苯基)-1-甲基环丁醇
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-乙基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(环丙基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
13.化合物，其为：
2-(2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-5-氧代-3-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)乙腈
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-6-(2-二甲氨基)乙基)-3-苯基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氧代丙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙酸乙酯
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-((1H-咪唑-5-基)甲基)-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)丙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
3-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)丙腈
4-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)丁腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
5-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)戊腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并[3,2-e][1,3,4]氧杂噻嗪2,2-二氧化物
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(吡啶-3-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2,2-二氧代-7-苯基-1H-吡啶并[3,2-e][1,3,4]氧杂噻嗪-1-基)乙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(2-羟乙基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(甲磺酰基甲基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2,2-二氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-(4-(7-苯基-1-(吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-6-基)苯基)环丁胺
(R)-2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-甲基-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-(甲氧基甲基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
7-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-8-苯基-4,5-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂-2(3H)-酮
2-(6-(4-(氨甲基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-1-(2-氟乙基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(氨甲基)苯基)-7-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-((1s,3s)-1-氨基-3-羟基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-((1r,3r)-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮肟
2-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-3-苯基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮O-甲基肟
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(丙-2-炔-1-基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
2-(6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-2-氧代-7-苯基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-1-基)乙腈
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1-(噻唑-4-基甲基)-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
1-烯丙基-6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
6-(4-(1-氨基环丁基)苯基)-1-甲基-7-苯基-1H-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮O-甲基肟
及其可药用盐、立体异构体和互变异构体。
14.药物组合物，其包含药物载体和分散于其中的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.权利要求1至13中任一项的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
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