KR20140015157A

KR20140015157A - Ａｋｔ 활성 억제제

Info

Publication number: KR20140015157A
Application number: KR1020127019033A
Authority: KR
Inventors: 리신 장; 그레이엄 피터 트레비트; 휴즈 미엘; 프랑크 버캄프; 티모시 해리슨; 앤드류 존 윌킨슨; 찰스-헨리 파브리티우스
Original assignee: 알막 디스커버리 리미티드
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2014-02-06
Also published as: RU2579513C2; RU2012131115A; DK2516435T3; JP5923043B2; EP2516435A1; AU2010334591B2; WO2011077098A1; PL2516435T3; AU2010334591C1; US9221838B2; BR112012015677A2; EP2516435B1; IL220153A; MX2012007274A; CN102791708A; CN102791708B; EP2516435B8; JP2013515710A; CA2783340A1; PT2516435E

Abstract

약학적 화합물들
본 발명은 세린-트레오닌 키나아제 AKR의 억제제로서의 특정 활성을 가지는 일련의 화합물들에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 암 치료를 위한 방법을 제공한다.

Description

ＡＫＴ 활성 억제제{INHIBITORS OF AKT ACTIVITY}

본 발명은 하나 또는 그 이상의 세린(serine)/트레오닌(threonine) 키나아제(kinase)인 AKT 아형의 활성 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 상기 화합물을 암의 치료 및 암 치료 방법에 이용하는 방법에 관한 것이다.

또한 단백질 키나아제 B (protein kinases B, PKB)라고도 알려진, AKT 계통 단백질(protein family)은 글리코겐 합성(glycogen synthesis) 및 글루코오스 흡수(glucose uptake) 뿐만 아니라, 세포 증식(cell proliferation), 분화(differentiation), 세포예정사(apoptosis), 종양형성(tumorigenesis)를 포함한 넓은 범위의 다양한 생물학적 경로에 연관된 것으로 알려져 있다. 상기 효소들은 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나아제 계통(serine/threonine-specific protein kinase family)의 구성원이다.

PKB / AKT 경로는 세포에서의 세포 생존 신호전달(signalling) 및 세포예정사(apoptosis)의 중요한 조절자(regulator)로서 밝혀졌다. 신호전달(Signalling)은 성장 인자 유래 혈소판(platelet), 인슐린 성장 인자 및 신경 성장 인자(nerve growth factor)를 포함한 성장 인자 수용체(growth factor receptor)의 범위를 통해 발생하는 것으로 여겨지며, 포스파티딜이노시톨 3-OH 키나아제(phosphatidylinositol 3-OH kinase, PI-3K)의 활성화를 야기할 것으로 여겨진다. 상기 활성화는 결국 포스파티딜이노시톨 (3,4,5) 트리포스페이트(phosphatidylinositol (3,4,5) triphosphate, PIP3)의 생성을 초래한다. 활성화된 PIP3는 결합하고 결국 플렉스트린 상동성 도메인(pleckstrin homology domain)을 통해 AKT의 주요 활성자인 PDK-1 효소를 인산화(phosphorylates)한다. 활성화된 PDK-1은 PDK-2에 의한 AKT의 Ser 473에 추가적인 인산화를 가능하게 하는, 입체적 변화(conformational change)를 유발하는 AKT의 Thr308 인산화를 담당한다.

후속 키나아제의 PDK-1 인산화는 p70 S6 키나아제 및 단백질 키나아제 C (protein kinase C)를 활성화하는 것으로 보고된 바와 같이, AKT에게만 고유한 것이 아니다.

AKT의 활성화는 세포예정사(apoptosis), 세포 주기 진행(progression of the cell cycle), 세포생존(cellular survival), 대사(metabolism), 신생혈관생성(angiogenesis) 및 호르몬 저항성(hormone resistance)을 포함한 세포 내의 다양한 사건에 영향을 미친다.

현재 AKT 1, AKT 2 및 AKT 3 (PKBα, PKBβ 및 PKBγ로도 알려진)의 AKT의 세 계통 구성원이 밝혀졌다. 상기 계통 구성원은 80% 아미노산 서열 상동성(homology)을 공유하며 모두 유사한 지역 구조(regional structure)를 유지한다. 그들은 C-말단 플렉스트린(pleckstrin) 상동성(pleckstrin homology, PH) 도메인, 촉매 도메인(catalytic domain), 짧은 α 나선 연결 지역(short α helical linker region) 및 카르복시 말단(carboxyl terminal) 도메인을 가진다. 상기 PH 도메인은 단백질의 인지질(phospholipid) 상호작용을 통한 세포막과의 결합을 허용한다. AKT 계통 구성원의 상기 촉매 도메인은 키나아제 활성에 필수적인 두 잔기, 즉 Thr308 및 Ser 473을 포함한다. 결국 AKT는 X는 임의의 아미노산을 나타내며 B는 큰 소수성 잔기(bulky hydrophobic residues)를 나타내는 RXRXXS/T-B 모티브를 포함하는 어떤 단백질도 인산화할 수 있다.

AKT의 세포 기능에 의존하여, AKT의 과활성화(hyper activation)는 FKHR, FKHRL1 및 AFX를 포함한, 사멸 과정을 일으키는 다양한 유전자를 조절하는 포크헤드(forkhead) 계통 전사인자(transcription factors)의 인산화 및 음성 조절에 기인한 세포의 세포예정사(apoptosis)의 억제에 관련되어왔다. 역으로, AKT는 IKK 및 CREB를 포함하는, 세포예정사에 반하는(anti-apoptotic) 것으로 알려진 유전자들을 상향-조절(up-regulate)하는 것으로 보고되어 왔다. 양성 및 음성 조절의 혼합이 세포예정사의 조절에 있어서 AKT의 중요성을 부각시킨다. AKT는 Bad 및 Pro-caspase 9을 포함한 여러 중요 세포사멸 단백질의 인산화를 통해 원하지 않은 세포 생존을 촉진시키므로, 그들이 비활성화되고 이 경로를 통한 신호전달을 방지하도록 만들어준다. AKT는 세포 주기의 진행에서 주요 역할을 하는 다수의 메카니즘을 활성 및 억제하여, 궁극적으로 세포 증식을 야기한다. 가장 잘 특징지어진 세포 주기 조절자 및 종양 억제자(tumour suppressor)인 단백질 p53은 AKT 인산화 및 p53의 주요 음성 억제자인 MDM2의 활성화를 통해 조절을 못하게 될 수 있다. 인산화된 MDM2는 p53 전사를 방지하는 곳인 핵으로 이동한다. p53의 억제는 세포의 비정상적인 증식 및 양성(benign) 상태로의 진행을 허용한다.

같은 방식으로, AKT는 또한 세포 주기 진행의 두 주요 억제자인 p27kip1 및 p21를 인산화하여 기능을 잃도록 야기하고, 확인안된 세포 주기 진행(unchecked cell cycle progress) 및 과도한 증식을 초래한다.

AKT 활성화는 글루코오스 대사율 증가에 의한 해당(glycolysis) 비율의 증가를 야기한다. 또한, 활성화된 AKT가 아미노산의 이동을 촉진 및 단백질 번역에서 mTOR 의존적인 증가를 보조한다는 것이 보고되어 왔다. 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)와 같은 전혈관생성(proangiogenic) 인자들은 내피 세포 산화 질소 합성 효소(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)를 활성화할 뿐만 아니라, AKT를 활성화시키고, 궁극적으로 내피 세포예정사의 억제를 초래한다고 보고되어 왔다. 상기의 결과는 빠른 신-혈관신생(neo-vascularisation) 및 세포 이동(cell migration)이다.

주로 저산소증 유발 인자(hypoxia inducible factor, HIF 1α)에 의해 매개되는, 저산소증(Hypoxia)에 의해 구동되는 신생혈관생성(angiogenesis)은 VEGF를 포함하는 다수의 단백질의 유도를 야기할 수 있다. 증가된 활성화된 AKT는 저산소 환경과는 관계없이 신생혈관형성의 증가를 야기하는 HIF-1α 발현을 증가시킨다고 보고되어 왔다. 최근의 데이터는 침습성 유방암 세포에서의 HIF-1α 활성이 증가된 활성화된 AKT-1 인산화와 연관된 것을 보여줬다.

세포 신호전달을 억제하기 위해 및 세포예정사를 유도하기 위해 디자인된 에스트로겐 수용체(Estrogen receptor, ER) 및 안드로겐 수용체(androgen receptor, AR) 억제자는 암 치료에서 생체 도구(vital tools)이다. 상기 약물들에 대한 저항성의 발생 정도(Incidence)는 전립샘(prostate), 유방(breast) 및 난소(ovarian)를 포함한 암에서 빠르게 생긴다. AKT는 안드로겐에 의해 유도되는 전립샘 암에서 안드로겐 수용체를 인산화시키고, AR 활성의 억제 및 정상적인 세포예정사 신호전달의 차단을 야기하는 것으로 보고되어 왔다.

비슷한 방법으로, AKT의 활성화는 ERα의 인산화를 야기하고 에스트로겐 의존적 신호전달 경로의 생성과 관련된, 타목시펜(tamoxifen) 매개 세포예정사 또는 종양 회귀(tumour regression)의 억제를 초래한다. 활성화된 AKT-2는 유방암 세포의 증식율을 증가시키는 에스트로겐이 있거나 없을 때 ERα 전사의 촉진자(promoter)로서 밝혀졌다.

과잉-활성화된 AKT는 정상 조직에 비해 유방(breast), 폐(lung), 전립샘(prostate), 위(gastric), 난소(ovary), 췌장(pancreas), 갑상샘(thyroid), 교아종(glioblastoma) 및 혈액 암(haemological cancers)을 포함한 넓은 범위의 암에서 보고되어 왔다. 또한, AKT의 인산화는 암의 증가된 상태 및 정도 및 증가된 안좋은 예후(prognosis)를 포함한 임상적 특징(clinical characteristics)과 연관되어 왔다. AKT의 활성화는 AKT/ PI-3K 경로에서의 다수의 다른 유전적 돌연변이(genetic mutations)로부터 유발할 수 있다.

PI-3KCA 유전자에서의 체세포 돌연변이(somatic mutations)는 유방, 전립샘 및 두경부(head and neck)를 포함한 넓은 범위의 다양한 종양에서 보고되어 왔다. 다수의 이런 돌연변이들은 PI-3K 활성의 증가를 야기하는 유전자의 복제 개수(copy number)를 증가시킬 것이다. 최근의 연구는 AKT를 대장암(colon cancer)에서 선택적으로 인산화시키는 PI-3K 돌연변이가 세포 증식 및 침습(invasion)의 증가를 초래하는 것을 밝혔다.

PI-3K 경로의 활성을 증가시키는 돌연변이는 궁극적으로 AKT의 증가된 활성을 초래할 것이다. 유전자 증폭(Gene amplifications)은 암에서 일반적으로 발생한다. AKT-2의 증폭은 난소(ovarian), 췌장(pancreatic), 유방(breast) 및 두경부(head and neck) 편평세포암종(squamous cell carcinoma)에서 보고되어 왔다. 과활성을 야기하는 결실 돌연변이 및 돌연변이 증폭이 AKT-1과 연관되어있다고 보고되어 온 것에도 불구하고 AKT-3에서의 증폭 또는 돌연변이가 없는 것이 지금까지 보고되어 왔다. 한 돌연변이; E17K는 AKT-1의 활성화를 유도하고 다운-스트림(down-stream)으로의 신호전달 및 세포 형질전환(cellular transformation)을 초래하는 AKT-1의 세포막으로의 병적인(pathological) 위치(localization)를 초래한다. 생체내에서(In vivo), 상기 돌연변이는 쥐에서 백혈병(leukaemia)을 유도하는 것으로 알려져 있다.

Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN)은 AKT 기능을 음성적으로 조절하는 것으로도 알려진 종양 억제 유전자(tumour suppressor gene)이다. 암에서, PTEN 기능의 소실은 AKT 및 PI-3K 경로의 다른 다운-스트림 반응기(effectors)의 지속적인 인산화 결과를 초래한다. 결손 돌연변이(deletion mutations) 또는 프로모터 메틸화(promoter methylation)에 기인한 PTEN의 소실은 교모세포종(glioblastoma), 자궁내막(endometrial), 폐(lung), 유방(breast), 전립샘(prostate) 및 갑상샘(thyroid)을 포함하는 다수의 암들에서 보고되어 왔다. 상기 소실은 보통 AKT 과활성화와 관련된다. 최근의 연구는 PTEN 유전자에서의 이형접합성 소실(loss of heterozygosity, LOH)이 위 암종(carcinomas)에서의 증가된 AKT 활성과 약제내성(chemoresistance) 및 유방 암종(breast carcinomas)에서의 감소된 프로게스테론 수용체(progesterone receptor) 발현과 직접적으로 연관되어 있는 것을 보여주었다.

AKT 활성화는 대개 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 계통 중에 하나인, 보통 세포 표면의 수용체에서 신호전달 사건을 통해 개시된다. 대개 암에서 증폭되거나 과-발현되는 두 티로신 키나아제 수용체는 HER2 및 EGFR 이다. HER2 과-발현(over-expressing) 종양에서 종종 과-활성화된 AKT가 있으며, 이것은 난소, 위(stomach) 및 방광(bladder) 암에서 보고되어 왔다. 특히 EGFRvIII 활성화 돌연변이가 있는, EGFR 과-발현된 종양에서와 유사하게, AKT의 선택적인 활성화가 비소세포성 폐암(non-small cell lung cancers), 유방, 난소 및 가장 일반적인 하이 그레이드(high grade) 신경교종(gliomas)을 포함한 암의 범위내에서 보고되어 왔다.

AKT 억제제의 예가 WO 2008/070134, WO 2008/070016 및 WO 2008/070041에서 제공되었다. 상기 문서들은 오원 헤테로고리(five membered heterocycle)에 융합된 특이적인 나프티리딘(naphthyridine) 화합물을 제공한다. AKT의 다른 억제제들은 예를 들어, WO 2009/148887 및 WO 2009/148916에서 알 수 있을 것이다.

발명의 개요

본 발명은 하기의 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체(stereoisomer) 및 토토머(tautomers)를 제공한다:

(I)

상기에서:

R¹ 및 R²는 수소(hydrogen), 아릴(aryl), C1-C10 알킬(alkyl), CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³, CO₂R³, NH₂, NHR³, NR^3aR^3b, NHCOR³, NHSO₂R³, NR^3aCOR^3b, NR^3aSO₂R^3b, OH, OR³, SH, SR³, SOR³, SO₂R³, SO₂NHR³, SO₂NR^3aR^3b, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 그들이 부가된 질소(nitrogen)를 포함하는 헤테로 고리(heterocycle)를 형성하기 위해 서로 결합된 R^3a 및 R^3b를 포함한, 상기 R³, R^3a 및 R^3b는 C1-C10 알킬(alkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

상기에서 독립된 R¹ 및 R²는 그들이 부가된 C 원자를 포함하는 선택적으로 치환 및 선택적으로 포화된 헤테로 고리 또는 탄소 고리(carbocycle)를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있으며; 또는 R¹ 및 R²는 함께 옥소(oxo) 또는 선택적으로 C1-C10 알킬(alkyl) O-치환된 옥심(옥심(oxime))이고;

W는 O, S, SO, SO₂, NR', 또는 CR^aR^b, 상기 R'는 수소(hydrogen) 또는 C1-C10 알킬(alkyl) 중 하나, 및 상기 R^a 및 R^b는 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

X는 없거나 또는 CR⁴R⁵ 중에 하나, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

Y 및 Z는 독립적으로 각각 치환된 또는 치환되지 않은 질소(nitrogen) 또는 탄소(carbon) 및 상기에서 탄소(carbon)는 치환기(substituents)에 의해 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환되며 또는 질소의 경우 상기 치환기는 아릴(aryl), C1-C10 알킬(alkyl), SO₂R³, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³ 및 CO₂R³로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 R³, R^3a 및 R^3b는 정의된 바와 같으며, 또는 상기에서 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 탄화수소환기(carbocyclic group)를 함께 형성, 또는 상기에서 Y는 SO₂이고;

그들이 부가된 질소를 포함하는 헤테로 고리를 형성하기 위해 서로 결합된 R^7a 및 R^7b를 포함한, R^7a 및 R^7b는 H 및 알킬(alkyl)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및

R^6a 및 R^6b는 H, (C₁-C₆)알킬(alkyl), (C₁-C₆)알케닐(alkenyl), 및 (C₁-C₆)알키닐(alkynyl)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬(alkyl)은 OH 및 할로(halo)로 이루어진 군으로부터 선택되는 세 개까지의 치환기(substituents)로 선택적으로 치환되며; 또는 R^6a및 R^6b는 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 카르보- 또는 각각 3-7원(member) 고리의 헤테로 고리를 형성하기 위해 함께 취해질 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 가지며, 상기 카르보-(carbo-) 또는 헤테로 고리는 (C₁-C₆)알킬(alkyl), (C₃-C₆)사이클로알킬(cycloalkyl), (C₁-C₆)알콕시(alkoxy), CO₂H, 할로(halo), OH, CN 및 NR^3aR^3b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 알콕시(alkoxy)는 할로(halo), CN, OH 및 NR^3aR^3b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 및

Cy 고리는 (C₃ to C₈)사이클로알킬(cycloalkyl), 알킬사이클로알킬(alkylcycloalkyl), 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아릴(aryl)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기에서 m은 , 1, 2, 3, 4 또는 5, 및 각각의 R⁸은 알킬(alkyl), CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR⁹, CONHR^9aR^9b, COR⁹, CO₂R⁹, NH₂, NHR⁹, NR^9aR^9b, NHCOR⁹, NHSO₂R⁹, NR^9aCOR^9b, NR^9aSO₂R^9b, OH, OR⁹, SH, SR⁹, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기에서 R^9a 및 R^9b는 그들이 부가되는 질소를 포함하는 헤테로 고리를 형성하는 것을 포함하는, 각각의 R⁹, R^9a 및 R^9b는 알킬(alkyl)로부터 선택되며 또는 Cy는 요오드(요오드(iodine))일 것이다.

또한, 본 발명은 하기 구조의 군으로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체(stereoisomer) 및 토토머(tautomers)를 제공한다:

.

바람직한 실시태양에서 X는 존재하지 않는다.

바람직한 실시태양에서 R^6a 및 R^6b는 함께 사이클로부탄(cyclobutane)을 형성하는

를 형성한다. 더욱 바람직한 실시태양에서 구조 I 내의 상기 페닐 고리에 결합한 기는 1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)이다.

.

바람직한 실시태양에서 R^6a 및 R^6b는 함께

또는

를 형성하고, 상기에서 R은 알킬기이며, 바람직하게는 C1 내지 C6의 알킬기(alkyl group)이다.

바람직한 실시태양에서 상기 고리 Cy는 치환되지 않은 C₆ 아릴(aryl), 즉 페닐(phenyl)이다.

본 발명의 화합물의 추가적인 실시태양에서 화학식 (I)에 나타내어진 상기 페닐 고리는 피리딘 고리(pyridine ring)로 교체된다.

Y 및 Z 사이의 결합은 선택적으로 단일 또는 이중 결합이다. 바람직한 실시태양에서 상기 Y 및 Z 사이의 결합은 단일 결합이다.

바람직한 실시태양에서 X는 없고, Y는 카보닐 및 Z는 선택적으로 치환된 아미노이며, 또는 X는 없고, Y는 선택적으로 치환된 아미노 및 Z는 카보닐(carbonyl)이다. 상기 실시태양에서 W는 바람직하게는 CH₂ 또는 O, 더욱 바람직하게는 O이다. 상기 동일한 실시태양에서 R¹ 및 R²는 바람직하게는 수소(hydrogen)이다. 상기 실시태양들에서 아미노(amino)가 치환되었고, 바람직하게는 메틸(methyl) 또는 아세트아미도(acetamido)가 치환된다.

바람직한 실시태양에서 Y 및 Y를 포함한 Z 및 Z들 자신에 결합된 상기 치환기(substituents)가 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 탄화수소환기(carbocyclic) 또는 헤테로 고리(herterocyclic ring)를 형성한다.

특정 바람직한 실시태양에서 상기 치환기는 Y 및 Y를 포함한 Z 및 Z들 자신에 결합된 상기 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티(moiety)를 형성한다:

및

상기 R은

또는

.

본 발명의 화합물의 한 특정 바람직한 실시태양에서 상기 고리 Cy는 요오드 원자(iodine atom)로 대체된다.

바람직한 실시태양에서 상기 Cy는 알킬사이클로알킬(alkylcycloalkyl)이며, Cy는 메틸사이클로프로필(methylcyclopropyl)이다.

바람직한 실시태양에서 W는 CH₂ 또는 O 중 하나이다. 한 특정 바람직한 실시태양에서 W는 CH₂이다. 또 다른 특정 바람직한 실시태양에서 W는 O이다.

본 발명의 화합물은 함께 사이클로부탄 고리가 결합하는 벤젠 고리의 원위(position distal)에 추가적으로 극성(polar) 치환기를 가지는,

기를, 즉 바람직하게는 사이클로부탄(cyclobutane)을 형성하기 위해 협력하는R^6a 및 R^6b 기를 가지며, 상기 극성 치환기는 그 것으로부터 R^7a 및 R^7b 팬던트(pendant)를 가지는 질소 원자(nitrogen atom)와 바람직하게는 트랜스(trans) 관계이다.

본 발명에 따른 화합물의 다른 바람직한 실시태양은 명세서 및 특히 실시예를 통해 나타난다. 시험된 바와 같이 보다 큰 활성을 가지는 지정된 화합물들이 특히 바람직하다. 높은 활성을 가지는 화합물들이 낮은 활성을 가지는 화합물들보다 더욱 바람직하다.

본 발명의 자세한 설명

용어 "알킬 기(alkyl group)"는 적어도 탄소(carbon) 및 수소(hydrogen)를 포함하는 및 1 내지 10개의 탄소 원자와 같은 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 방향족(aliphatic group)을 말한다. 알킬기로의 부탁은 탄소 원자를 통해 발생한다.

"C _n 알킬(C _n alkyl)"기는 n 탄소 원자를 포함하는 방향족을 말한다. 예를 들어, C₁-C₁₀ 알킬기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 탄소 원자를 포함한다.

알킬기는 직쇄(straight chained)일 수 있거나 가지 달린(branched) 것일 수 있다.

알킬기는 고리 구조를 포함하지 않을 수 있거나 하나 또는 그 이상의 고리를 포함할 수 있다.

예를 들어, "사이클로알킬(cycloalkyl)"기는 적어도 하나의 고리를 포함한다. 사이클로알킬기로의 부가가 사이클로알킬기의 고리를 통한 것임이 이해될 것이다. 각각의 고리는 4 내지 8 또는 5 내지 7개의 원자와 같이, 3 내지 10개의 원자를 포함할 수 있다. 각각의 고리는 탄소 원자를 포함하기 위해 또는 탄소 원자 및 O, N 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4개의 이원자(heteroatoms)를 포함하기 위해 독립적으로 선택될 것이다. 사이클로-헤테로알킬기(cyclo-heteroalkyl groups) (즉, 하나 또는 그 이상의 이원자를 포함한 사이클로알킬기)를 위해, 사이클로알킬기로의 부가가 각각의 탄소 원자 통해 발생할 것이며, 또는 하나 또는 그 이상의 이원자가 고리를 포함한다면, 부가 또한 고리를 포함한 이원자를 통해 발생할 것이다.

예를 들어, 사이클로알킬기는 모노-사이클릭(mono-cyclic) 또는 바이-사이클릭(bi-cyclic)일 것이다.

따라서, "C _n 사이클로알킬(C _n cycloalkyl")"기는 n 탄소 원자를 포함한다. 모든 n 탄소 원자들은 사이클로알킬기의 고리(들)에 포함될 수 있거나 하나 또는 그 이상의 탄소는 고리에 포함되지 않을 수 있으며 대신 고리에서 분지된(branching) 하나 또는 그 이상의 체인(chains)을 형성할 수 있다.

C_n 알킬기가 예를 들어, 헤테로사이클을 형성하기 위한 m 탄소 원자를 포함하는 분리된 C_m 알킬기에 결합한다면, 상기 두 알킬기는 총 m + n개의 탄소 원자를 포함한다.

알킬기는 포화 또는 불포화될 것이다. 따라서, 상기 알킬기는 알케닐기(alkenyl group) (즉, 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다) 및/또는 알키닐기(alkynyl group) (즉, 탄소-탄소 삼중 결합을 포함한다) 일 것이다. 만일 알킬기가 불포화되었다면, 최소 2개의 탄소 원자를 포함할 것이다. 알킬기의 어떤 불포화 위치가 비-방향족(non-aromatic) (방향족은 "아릴(aryl)" 정의 내에 들어간다)인 것이 이해된다. 알킬기의 어떤 일부가 불포화될 수 있다, 예를 들어 알킬기의 직쇄, 분지된 또는 고리형 부분(portion)은 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있다. 불포화된 알킬기로의 부가(Attachment)가 알킬기의 불포화된 부분을 통해 일어날 수 있고, 또는 기(group)의 불포화된 부분을 통해 일어날 수 있다.

예를 들어, 불포화된 알킬기는 1 내지 4 탄소-탄소 이중 결합 또는 1 내지 3 탄소-탄소 삼중 결합 또는 1 내지 4의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소-탄소 삼중 결합의 조합을 포함할 수 있다.

알킬기는 하나 또는 그 이상의 이원자(heteroatoms)로 치환될 수 있으며, 또는 불포화될 수 있다(즉, 이원자를 포함하지 않는다). 하나 이상의 이종-치환기가 존재하면, 상기 치환기는 그들이 특정 기능기(functional group) (즉, 아마이드(amide)기)의 부분을 서로 형성하지 않는 한 독립적으로 선택된다.

상기 이원자 치환기는 결국 추가적인 탄소-포함한(carbon-containing) 기로 치환될 것이다. 이 경우에 있어서, 치환된 알킬기를 정의하는 것으로 미리 정해진(prefix) C_n 또는 C_m는 즉, 어떤 치환된 이원자기에 포함된 탄소 원자를 포함하는, 기(group)에 포함된 총 탄소수 및 총 알킬기가 상기에서 정의된 바와 같이 1 내지 15 탄소 원자를 포함하는 것을 말한다.

따라서, 알킬기가 치환되면, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 CN, CO₂H, CONH₂, CONHR, CONR^aR^b, CO₂R, NH₂, NHR, NR^aR^b, OH, OR, SH, SR, F, Cl, Br 및 I를 포함할 것이며, 상기에서 R^a 및 R^b가 그들이 부가될 이원자(heteroatom)를 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하는 것을 포함하는, 각각의 R, R^a 및 R^b는 각각의 기의 탄소 원자를 통해 결합된 기의 원자에 부가된 기(즉, 알킬 / 아릴기)로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 그들이 부가된 이원자를 포함하는 사이클(cycle)을 형성하는 두 C _m -C _n 알킬 모이어티(moieties)를 포함하는 기는 C _2m 내지 C _2n 탄소 원자를 포함할 것이다.

치환되지 않은 포화된 고리형 구조를 포함하지 않은 알킬기의 예시는 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(propyl), sec-프로필(propyl), n-부틸(butyl), sec-부틸(butyl), tert-부틸(butyl), 펜틸(pentyl) (분지된 또는 분지되지 않은), 헥실(hexyl) (분지된 또는 분지되지 않은), 헵틸(heptyl) (분지된 또는 분지되지 않은), 옥틸(octyl) (분지된 또는 분지되지 않은), 노닐(nonyl) (분지된 또는 분지되지 않은), 및 데실(decyl) (분지된 또는 분지되지 않은)를 포함한다.

치환되지 않은 포화된 고리형 알킬기의 예시는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl) 및 사이클로헥실(cyclohexyl)을 포함한다.

불포화된 알킬기의 예시는 에테닐(ethenyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 2-메틸부테닐(methylbutenyl) 및 사이클로헥세닐(cyclohexenyl)을 포함한다.

용어 "아릴기(aryl group)"는 적어도 하나의 방향족인 고리를 포함하는 및 1 내지 10 탄소 원자와 같이, 1 내지 15개의 탄소 원자를 포함하는 기를 말한다. 아릴기가 특정 위치에 치환된 것으로서 정해진 곳, 아릴기의 상기 위치로의 부가는 아릴기가 아릴기의 어떤 비-방향족(non-aromatic) 측-쇄(side-chain)를 통해 결합되는 위치 보다 아릴기 자신의 방향족 고리 위이다. 예를 들어, CR¹ 내의 R¹이 아릴기일 때, 상기 C는 아릴기의 방향족 부위에 부가된다.

각각의 고리는 오직 탄소 원자를 포함하기 위해 또는 탄소 원자와 O, N 및 S로부터 선택되는 1 내지 4의 이원자를 포함하기 위해 독립적으로 선택될 것이다. 헤테로아릴기(heteroaryl groups) (즉, 하나 또는 그 이상의 이원자를 포함하는 아릴기)를 위해, 아릴기로의 부가가 탄소 원자를 통해 일어날 것이며, 또는 탄소 원자 또는 하나 또는 그 이상의 이원자들이 고리에 포함되었다면, 고리에 포함된 이원자를 통해 부가가 또한 일어날 것이다. 헤테로아릴기의 고리에 포함된 이원자가 예를 들어 N-옥사이드(N-oxide)를 형성하는 것과 같이, 치환될 수 있음이 잘 알려져 있다.

예를 들어, 상기 방향족은 모노-사이클릭(mono-cyclic) 또는 바이-사이클릭(bi-cyclic)일 수 있으며, 상기에서 바이-사이클릭 시스템(bi-cyclic system)의 고리 하나 도는 둘 모두는 방향족이다.

아릴기의 예시는 아크리디닐(acridinyl), 페닐(phenyl), 카르바졸릴(carbazolyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 피라졸릴(pyrrazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 푸라닐(furanyl), 나프틸(naphthyl), 티에닐(thienyl), 티아졸릴(thiazolyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 인돌릴(indolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리디닐(pyridinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피롤릴(pyrrolyl), 테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl) 및 멜라미닐(melaminyl)를 포함한다.

상기 용어 "헤테로사이클(heterocycle)"는 맥락 내의 하나 또는 그 이상의 이원자를 환 시스템(ring system) 내에 포함하는 사이클로알킬기 및 하나 또는 그 이상의 이원자를 환 시스템(ring system) 내에 포함하는 아릴기 모두를 포함하는 것으로 알려져 있다.

헤테로사이클릭기(Heterocyclic groups)는 다양한 피라졸(pyrazoles), 이미다졸(imidazoles) 및 트리아졸(triazoles) 중 어느 것일 것이며, 다양한 피라졸(pyrazoles), 이미다졸(imidazoles) 및 트리아졸(triazoles)의 유사체(analogues)를 포함하는 산소 및/또는 황을 포함하는, 즉 옥사졸(oxazoles), 이소옥사졸(isoxazoles), 티아졸(thiazoles) 및 이소티아졸(isothiazoles) 및 파생물(derivatives)일 것이다.

용어 "할로(halo)"는 염소(chlorine), 불소(fluorine), 브로민(bromine) 및 요오드(iodine)로부터 선택되는 기를 말한다.

본 발명은 이제 더욱 설명될 것이다. 본 발명의 하기의 각색의 측면은 더욱 자세히 정의된다. 그래서 정의된 각각의 측면은 다른 측면 또는 명확하게 반대로 나타나지 않은 측면과 결합될 것이다. 특히, 바람직하게 또는 유리하게 나타난 어떤 특성은 다른 어떤 특성 또는 바람직하게 또는 유리하게 나타난 특성과 결합될 것이다.

완벽함을 기하기 위해, 본 발명에 기재된 어떤 화학식(chemical formulae)이 비편재화 시스템(delocalized systems)인 것을 정의한 것 또한 알려져 있다. 상기 정의는 방향족성(aromaticity)의 정의로서 당업계에 자명하며 n이 정수(integer)인 (4n+2) 전자를 포함하는 예를 들어, 모노-(mono-), 디-(di-) 또는 트리-환 시스템(tri-cyclic system)의 존재를 나타낼 수 있다. 요컨데, 상기 시스템은 휘켈 방향족성(Huckel aromaticity)을 나타낼 수 있다.

어떤 측면에서 일지라도, 본 발명의 화합물은 입체화학(stereochemistry)의 몇몇 측면을 가질 것이다. 예를 들어, 상기 화합물은 키랄 중심(chiral centres) 및/또는 평면(planes) 및/또는 축(axes)을 가질 것이다. 따라서, 상기 화합물은 단일 입체이성질체(stereoisomers), 단일 부분입체이성질체(diastereomers), 입체이성질체 또는 라세미 혼합물(racemic mixtures)의 혼합물로서 제공될 것이다. 입체이성질체(stereoisomers)는 분자식 및 결합된 원자들의 서열이 동일한 분자이나, 그들의 원자 및/또는 기의 공간 방향성(spatial orientations)이 다른 것임이 당업자에게 자명하다.

또한, 본 발명의 화합물은 토토머리즘(tautomerism)을 가질 것이다. 각각의 토토머 형태(tautomeric form)는 본 발명의 범위내에 들어가는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명의 화합물은 프로-드러그(pro-drug)로서 제공될 것이다. 프로-드러그(pro-drug)는 일반적으로 생체내에서(in vivo), 본 발명에 기재된 드러그의 활성화 형태를 위해 한 형태로부터 변환된다. 예를 들어, 프로드러그는 생리적(physiological)으로 가수분해가능한(hydrolyzable) 아미드(amide)처럼 사이클로부탄(cyclobutane)을 첨부한 아민을 보호하여 형성될 것이다. 대체 또는 추가적으로, Y 또는 Z 또는 그것에 첨부된 어떤 모이어티는 NH, 상기의 하나 또는 그 이상은 생리적으로 가수분해가능한 아미드로 보호될 것이다.

X가 '없는' 본 발명의 상기 화합물들에서, 단일 공유 결합(single covalent bond) 그런 것 대신 W 및 Y가 R¹ 및 R²로 치환된 동일한 탄소 원자에 결합되었다.

또한, 본 발명의 화합물은 그들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 또는 공-결정(co-crystals)로 제공될 것이다. 예를 들어, 상기 화합물은 양성자화된(protonated) 아민기를 가지도록 제공될 것이다.

상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 염기(base)에 산(acid)을 첨가해 형성된 이온성의(ionic) 화합물을 말한다. 상기 용어는 당업자에게 환자와의 접촉 예를 들어, 생체내(in vivo)에 이용하기 위해 적합한 것으로 여겨지는 염(salts)과 같은 것을 말하며 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 그들의 비-독성(non-toxic), 비-자극(non-irritant) 특성에 의해 선택된다.

상기 용어 "공-결정(co-crystal)"은 비-이온성(non-ionic) 상호작용을 포함할 수 있는 다성분(multi-component) 분자 결정을 말한다.

약학적으로 허용가능한 염 및 공-결정은 이온 교환 크로마토그래피(ion exchange chromatography) 또는 화합물의 자유(free) 염기 또는 산성 형태의 화학량론적 양(stoichiometric amounts)과 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 용매(solvents) 내의 원하는 염-형성하는 무기(inorganic) 또는 유기(organic)산 또는 염기의 초과량(excess)과의 반응, 또는 화합물과 공-결정을 형성할 수 있는 또 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과의 혼합에 의해 제조될 수 있다.

환자와의 접촉에 이용하기 위해 일반적으로 적합한 당업계에 자명한 염은, 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로클로라이(hydrochloride), 설페이트(sulphate), 바이설페이트(bisulphate), 니트레이트(nitrate), 아세테이트(acetate), 옥살레이트(oxalate), 올레이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 라우레이트(laurate), 벤조에이트(benzoate), 락테이트(lactate), 포스페이트(phosphate), 토실레이트(tosylate), 시트레이트(citrate), 말리에이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate) 및 타르타르산염(tartrate)을 포함하는, 무기 및/또는 유기산으로부터 파생된 염을 포함한다. 상기의 염은 암모늄(ammonium), 테트라메틸암모늄(tetramethylammonium), 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium) 처럼 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘(calcium) 및 마그네슘(magnesium)과 같은, 알칼리(alkali) 및 알칼라인(alkaline) 토류금속(earth metals)에 기반을 둔 양이온(cations)을 포함한다. 추가 참고 문헌은 많은 적합한 약학적으로 허용 가능한 염이 조사된 문헌 자료, 예를 들어, IUPAC에 의해 발간된 약학적 염 핸드북으로 만들어졌다.

또한, 본 발명의 화합물은 때때로 쌍성이온(zwitterions)으로 존재하며, 이는 본 발명의 일부로서 여겨진다.

본 발명의 화합물은 암, 특히, AKT의 어떤 서브유닛 내의 돌연변이(mutation)에 따라 발생되는 것와 같은 키나아제 자체 내의 직접적인 변화 또는 증가된 PI3K 또는 PDK를 포함하나 이에 한정되지 않는, 상류(upstream) 활성의 증가로부터 발생되는 AKT의 과활성(overactivity)과 관련된 암을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 세포 성장 장애와 관련된 의학적 증상(medical conditions) 치료에 유용하다. 증가된 PI3K 활성은 종양 억제자(tumor suppressor) PTEN의 소실를 통해 발생될 것이다.

예를 들어, 암은 심장암(cardiac cancers), 폐암(lung cancers), 위장암(gastrointestinal cancers), 비뇨생식관암(genitourinary tract cancers), 간암(liver cancers), 골암(bone cancers), 신경계암(nervous system cancers), 부인암(gynecological cancers), 혈액암(hematologic cancers), 피부암(skin cancers) 및 부신암(adrenal gland cancers)를 포함한다.

예를 들어, 암은 부신 종양(adrenal tumors), 담도(bile duct), 방광(bladder), 혈액(blood), 뼈(bone) 및 결합 조직(connective tissue), 뇌(brain) 및 중추신경계(central nervous system), 유방(breast), 자궁(cervical), 대장(colon) 및 직장(rectal) (colorectal), 자궁내막(endometrial), 식도(esophageal), 담낭(gallbladder), 두경부(head and neck), 호지킨 림프종(Hodgkin's Lymphoma), 인후두(hypopharangeal), 신장(kidney), 후두(laryngeal), 백혈병(leukemias), 간(liver), 폐(lung), 림프종(lymphoma), 종격 종양(mediastinal tumors), 악성흑색종(melanoma) (malignant melanoma), 중피종(mesothelioma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 비강(nasal cavity), 비인두(nasopharyngeal), 신경내분비(neuroendocrine tumors), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 구강(oral), 식도(oesophagus), 구강인두(oropharyngeal), 난소(ovarian), 췌장(pancreas), 코곁굴(paranasal sinus), 부갑상샘(parathyroid), 음경(penis), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 전립샘(prostate), 침샘(salivary gland), 육종(sarcoma), 피부(skin), 척추(spine), 위(stomach), 고환(testicular), 갑상샘(thyroid), 요도(urethra), 자궁(uterine), 질(vaginal) 및 외음부(vulvar) 암을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 상기 기재된 질병, 특히 암의 치료에 유용한 약제(medicament) 제조에 유용하다.

본 발명의 화합물은 AKT 단백질 계통 이상 다른 AKT 아형(들) 하나 또는 둘을 선택적으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 하나 또는 둘의 AKT1, AKT2 또는 AKT3을 다른 AKT 아형(들) 보다 더 선택적으로 억제할 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 상기 화합물은 적어도 AKT1 및/또는 AKT2를 억제할 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 AKT1 및/또는 AKT2 이상 AKT3를 선택적으로 억제할 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 유효한 양(effective amount)을 그것이 필요한 포유류(mammal)에 투여하는 것을 포함하는 AKT 활성 억제 방법을 겨냥한다.

본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유류에 단독 또는 약학적으로 허용 가능한 담체(pharmaceutically acceptable carriers), 첨가제(excipients) 또는 희석제(diluents)와 조합하여, 표준 의약품 제조(pharmaceutical practice)에 따른 약학적 조성물로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 정맥(intravenous), 근육내(intramuscular), 복강내(intraperitoneal), 피하(subcutaneous), 직장(rectal) 및 국소 경로(topical routes) 투여를 포함하는 경구(orally) 또는 비경구(parenterally)로 투여될 수 있다.또한, 본 발명은 암 치료에서 본 발명의 화합물의 용도 범위내에 이차 약물(second drug)과의 조합을 포함한다. 상기 이차 약물은 암 치료에서 당업계에 이미 알려진 약물일 것이다. 또한, 본 발명은 방사선 치료 단계를 포함하는 요법에서의 본 발명의 화합물의 이용을 포함한다.

특히, 암은 종종 치료에 저항성(resistance)을 갖게된다. 저항성의 발달은 본 발명의 화합물을 포함하는 약물 조합 투여에 의해 지연 또는 극복될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 화합물과 조합되어 사용될 수 있는 약물은 본 발명의 화합물의 표적이 된 동일한 또는 유사한 생물학적 경로를 표적으로 할 수 있거나 다른 또는 관련되지 않은 경로에 작용할 수 있다.

치료될 질병에 따라서, 다양한 파트너(partners)의 조합이 본 발명의 화합물과 함께 병용될 것이다. 이차 유효 성분(active ingredient)은, 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파마이드(ifosfamide), 티오테파(thiotepa), 멜파란(melphalan), 클로로에틸니트로소우레아(chloroethylnitrosourea) 및 벤다무스틴(bendamustine)을 포함한 알킬화제(alkylating agents); 시스플라틴(cisplatin), 옥사리플라틴(oxaliplatin), 카르보플라틴(carboplatin) 및 사트라플라틴(satraplatin)을 포함하는 백금(platinum) 파생물(derivatives); 빈카 알칼로이드(vinca alkaloids) (빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine) 및 빈블라스틴(vinblastine)), 탁산(taxanes) (파크리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel)), 에포틸론(epothilones) 및 오로라(aurora) 및 폴로 키나아제(polo kinases)를 포함하는 유사분열 키나아제(mitotic kinases) 억제제를 포함하는 유사분열 억제제(antimitotic agents); 안트라사이클린(anthracyclines), 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxins), 캠토테신(camptothecin) 및 캠토테신(camptothecin)의 유사체를 포함한 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제; 5-플루오로우라실(fluorouracil), 카페시타빈(capecitabine), 시타라빈(cytarabine), 젬시타빈(gemcitabine), 6-머캅토퓨린(mercaptopurine), 6-티오구아닌(thioguanine), 플루다라빈(fludarabine), 메토트렉세이트(methotrexate) 및 프리메트렉스드(premetrexed)를 포함하는 항대사성물질(antimetabolites); 이마티닙(imatinib), 제피티닙(gefitinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 엘로티닙(erlotinib), 다사티닙(dasatinib), 및 라파티닙(lapatinib)을 포함하는 단백질 키나아제 억제제; 보르테조밉(bortezomib)을 포함하는 프로테오좀 억제제(proteosome inhibitors); 발프로에이트(valproate)및 SAHA를 포함하는 히스톤 탈아세틸화효소 억제제(histone deacetylase inhibitors); 베바시주맙(bevacizumab)을 포함하는 항혈관형성 약물(antiangiogenic drugs); 트라스투주맙(trastuzumab), 리툭시주맙(rituximab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 토시투모맙(tositumomab), 세툭시맙(cetuximab), 패니투무맙(panitumumab)을 포함하는 단일클론 항체(monoclonal antibodies); 젬투주맙 오조가마이신(Gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모맙 튜세탄(Ibritumomab tiuxetan)을 포함하는 단일클론 항체 접합체(conjugates); 항에스트로겐(antiestrogens) (타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifen), 아나스트라졸(anastrazole), 레트로졸(letrozole), 엑셈스탄(examestane)), 항안드로겐(antiandrogens) (플루타마이드(Flutamide), 비클루타마이드(Biclutamide)) 및 황체형성 호르몬(Luteining Hormone) 유사체(analogues)를 포함하는 호르몬 치료 또는 길항제(antagonists)를 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

치료와 조합에 관하여 본 발명의 화합물은 별도로(separately), 연속적으로(sequentially), 동시에(simultaneously), 함께(concurrently) 투여될 수 있거나 상기에 언급된 것 중 어느 것과 같은 하나 또는 그 이상의 표준 치료(standard therapeutics)와 연대순으로 시차를 두고 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 임상 이용에 적합한 약학적 조성물을 제공한다.

특히, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 현탁포함하는(dispersed therein) 약학적 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 상기 약학적 담체는 이용되는 투여 유형에 기초하여 일반적으로 선택되며 약학적 담체는 예를 들어 고체 또는 액체일 수 있다. 본 발명의 화합물은 약학적 담체와 같은 상(phase) 또는 다른 상으로 만들어질 수 있다.

약학적 조성물은 그들의 특정 용도 및 목적에 따라 예를 들어, 첨가제(excipient), 결합제(binding agent), 윤활유(lubricant), 붕해제(disintegrating agent), 코팅 재료(coating material), 유화제(emulsifier), 현탁제(suspending agent), 용매(solvent), 안정화제(stabilizer), 흡수촉진제(absorption enhancer) 및/또는 연고기제(ointment base)와 혼합되어 만들어질 수 있다. 상기 조성물은 경구, 주사용, 직장 또는 국소 투여에 적합할 것이다.

예를 들어, 상기 약학적 조성물은 정제(tablets), 코팅된 정제(coated tablets), 단단한 또는 부드러운 젤라틴 캡슐(gelatine capsules), 용액(solutions), 에멀젼(emulsions), 또는 현탁제(suspensions)와 같은 형태로 경구로 투여될 수 있다. 또한, 투여는 예를 들어, 좌약(suppositories)을 이용하여 또는 예를 들어, 연고(ointments), 크림(creams), 겔(gels) 또는 용액(solution)을 이용하여 국부적(locally) 또는 경피적으로(percutaneously) 직장으로(rectally), 또는 예를 들어, 주사 가능한 용액(injectable solutions)을 이용하여 비경구적(paenterally)으로 수행될 수 있다.

코팅된 정제 또는 단단한 젤라틴 캡슐 정제의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 불활성(inert), 무기물 또는 유기물 첨가제와 혼합될 수 있다. 적합한 첨가제의 예시는 락토오스, 옥수수 전분(maize starch) 또는 그들의 파생물, 탈크(talc) 또는 스테아린산(stearic acid) 또는 그들의 염을 포함한다. 부드러운 젤라틴 캡슐과 함께 이용하기 위한 적합한 첨가제는 예를 들어, 식물성 오일(vegetable oils), 왁스(waxes), 지방(fats) 및 반-고체 또는 액체 폴리올(polyols)을 포함한다.

용액 및 시럽의 제조를 위해, 첨가물은 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로오스(saccharose), 전화당(invert sugar) 및 글루코오스(glucose)를 포함한다.

주사 가능한 용액(injectable solutions)을 위해, 첨가물은 예를 들어, 물, 알코올(alcohols), 폴리올, 글리세린(glycerine) 및 식물성 오일(vegetable oil)을 포함한다.

좌약(suppositories)을 및 국소 및 피부를 통한(percutaneous) 사용을 위해, 첨가제는 예를 들어, 자연적인 또는 경화된 오일(natural or hardened oils), 왁스, 지방 및 반-고체(semi-solid) 또는 액체 폴리올을 포함한다.

또한, 상기 약학적 조성물은 보존제(preserving agents), 가용제(solublizing agents), 안정화제(stabilizing agents), 습윤제(wetting agents), 유화제(emulsifiers), 감미료(sweeteners), 착색제(colorants), 착향제(odorants), 완충제(buffers), 코팅제(coating agents) 및/또는 항산화제(antioxidants)를 포함한다.

치료 조합을 위해, 이차 약물이 본 발명의 약학적 조성물로 제공될 수 있으며, 또는 별도로 제공될 수 있다.

따라서, 경구 투여를 위한 약학적 제형은 예를 들어, 과립(granule), 정제(tablet), 당 코팅 정제(sugar coated tablet), 캡슐(capsule), 알약(pill), 현탁(suspension) 또는 에멀젼(emulsion)일 수 있다. 예를 들어, 정맥(intravenous), 근육내(intramuscular) 또는 피하(subcutaneous) 이용을 위한 비경구 투여(parenteral injection)를 위해, 용액을 등장성(isotonic)으로 만들기 위해 예를 들어, 염 및/또는 글루코오스와 같은 다른 물질을 포함하는 살균된 수용액(sterile aqueous solution)이 제공될 수 있다. 또한, 항-암제(anti-cancer agent)는 좌약 또는 페서리(pessary)의 형태로 투여될 것이며, 또는 로션, 용액, 크림, 연고(ointment) 또는 분제(dusting powder)의 형태로 국소적으로 사용될 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물을 그것이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서 상기 방법은 방사선 치료(radiotherapy)의 단계를 포함하는 요법(regime)에서의 본 발명의 하나 또는 그 이상의 화합물의 이용을 포함한다.

실시예

본 발명은 이제 여러 실시예에 관하여 설명될 것이다.

실시예 1 내지 153은 하기에 기재된 방법에 따라 합성된다. 그들이 IC50 값은 하기에 기재된 바와 같이 측정되며 실시예 번호에 상응하는 화합물 번호로, 하기 표 1에 나타내어진다.

실시예 번호	AKT1에 대한 IMAP 분석에서의 IC50	AKT2에 대한 IMAP 분석에서의 IC50	AKT3에 대한 IMAP 분석에서의 IC50
1	++	++	+
2	+++	++	+
3	++	+	+
4	++++	+++	+
5	+++	++	+
6	+++	++	++
7	++++	++	+
8	+++	+++	+
9	+++	++	+
10	+++	++	+
11	+++	+++	+
12	++++	++	+
13	+++	+++	++
14	+++	++	++
15	+++	++	++
16	++++	+++	++
17	+++	++	++
18	++	++	+
19	+++	+++	+
20	+++	++	+
21	+++	++	+
22	++++	++	+
23	+++	++	+
24	++	+++	+
25	+++	++	+
26	++++	++	+
27	++	+	+
28	++	+++	+
29	++++	+++	+
30	++	++	++
31	++++	+++	++
32	+++	+++	+
33	++++	++++	+++
34	++	++	+
35	++	+++	+
36	+++	++	++
37	+++	++	+
38	+++	+++	++
39	+++	++	+
40	+++	++	+
41	++	+++	+
42	++	+++	++
43	+++	++++	+
44	++	++	+
45	++	+++	++
46	+++	+++	+++
47	++++	+++	++
48	+++	++++	+++
49	+++	+++	+++
50	++++	+++	++
51	+++	+++	++
52	+++	++++	++
53	++	++	++
54	+++	+++	++
55	+++	++++	+++
56	+++	+++	+++
57	++	+++	++
58	++	+++	++
59	++	+++	++
60	+++	++++	++
61	++	+++	++
62	++	+++	++
63	+++	++	+
64	+++	+++	++
65	++	++	+
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기호 설명(Key)

+IC50 > 10 μM

++1 μM < IC50 ≤ 10 μM

+++0.1 μM < IC50 ≤1 μM

++++IC50 ≤0.1 μM

또한, AKT/PI3K 경로의 다양한 멤버의 인산화 상태가 ELISA를 통해 조사되었다. 예를 들어, 실시예 4는 48시간에 측정된 IC50<0.1로 GSK3 인산화(phosphorylation)의 억제를 야기한다.

표 1을 보면 알 수 있듯이, 몇몇 실시예는 하나 또는 그 이상의 AKT 아형(isoform)에 대해 다른 아형에 대해서 보다 더 높은 선택성을 나타내는 것을 볼 수 있다. 예를 들어, AKT3에 비해 AKT1 및/또는 AKT2에 대해 더 큰 활성이 관찰된다.

또한, 생체내(in vitro) 세포 증식 분석에서의 화합물의 활성이 관찰되었다. 대표적인 실시예들(예를 들어, 4, 28 및 31)이 PC3 및/또는 LnCaP 세포주에서 IC50 < 10 μM로 증식 억제를 보여준다.

축약형들(Abbreviations)

AcOH: 아세트산(Acetic acid); nBuLi: n-부틸 리튬(butyllithium); BINAP: 2,2'-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)-1,1'-바이나프틸(binaphthyl); DBU: 1,8-디아자바이사이클로(Diazabicyclo)[5.4.0]운덱(undec)-7-엔(ene); DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane); DIPEA: 디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine); DMA: N,N-디에틸 아세트아마이드(Dimethyl acetamide); DMAP: 4-디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine); DME: 디메톡시 에탄(Dimethoxy ethane); DMF: N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide); DMSO: 디메틸설폭사이드(Dimethylsulfoxide); EDCI: 1-에틸(ethyl)-3-(3'-디메틸아미노프로필(dimethylaminopropyl))카르보디이미드(carbodiimide); EtOAc: 에틸 아세테이트(ethyl acetate); h:시간(Hour): HATU: O-(7-아자벤조트리아졸(Azabenzotriazol)-1-일(yl))-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄(tetramethyluronium) 헥사플루오로포스페이트(hexafluorophosphate); HCl: 염산(Hydrochloric acid); HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸(Hydroxybenzotriazole); HPLC: 고압액체크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography); IMS: 공업용 변성 알코올(Industrial methylated spirits): M: 몰(Molar); MeOH: 메탄올(Methanol); NMP: N-메틸(methyl)-2-피롤리돈(pyrrolidone); NMR: 핵자기공명(Nuclear Magnetic Resonance); Min: 분(Minutes); RT: 상온(Room temperature); SCX: SCX- 강이온 교환(strong cation exchange); TBAF: 테트라(Tetra)-n-부틸암모늄 플루오라이드(butylammonium fluoride); TEA: 트리에틸아민(Triethylamine); TFA: 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid); THF: 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran); TMSCl: 트리메틸실릴 클로라이드(Trimethylsilyl chloride)

일반적인 실험 조건

¹H NMR 스펙트럼(spectra)이 주위온도(ambient temperature)에서 5 mm 프로브(probe) 삼중 공명(triple resonance)의 베리안 유나이티 이노바(Varian Unity Inova) 분광기(spectrometer) (400 MHz), 5 mm QNP 프로브(probe)의 브루커 어드밴스(Bruker Avanc) 분광기 (500 MHz) 또는 5 mm 이중(dual frequency) 프로브의 브루커 어드밴스(Bruker Avanc) DPX 분광기 (300 MHz)를 이용하여 기록되었다. 화학적 이동(Chemical shifts)이 테트라메틸사일레인(Tetramethylsilane)에 상대적인 ppm으로 나타났다.

고압액체크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography) - 보존시간(retention times, R_T) 및 관련 이온 중량(associated mass ions)을 측정하기 위한 질량분석법(Mass Spectrometry) (LCMS) 실험이 하기의 방법 중에 하나를 이용하여 수행되었다.

방법 A:장치(system)는 서베이어(Surveyor) LC 시스템 및 200 포지션 오토샘플러(position autosampler)과 함께 써모피니건(ThermoFinnigan) LCQ 어드밴티지 질량 분석기(Advantage Mass Spectrometer)로 구성되어 있다. 상기 분광광도계는 양이온 및 음이온 모드(negative ion mode)의 전기분무원 오퍼레이팅(electrospray source operating)을 가진다. LC-MS 실험은 하기의 조건을 이용하여 각각의 샘플에서 수행된다: LC 컬럼(Column) - 루나(Luna) 3미크론(micron) C₁₈ 50 x 2 mm; 이동상(Mobile phase) -A) 물(Water) 0.1% 포름산(Formic Acid) B)아세트나이트릴(Acetonitrile) 0.1% 포름산(Formic Acid)

분주(Split) - ESI 원(source)으로100 μl/분으로 인라인 서베이어 DAD 검출기(inline Surveyor DAD detection)로 분주.

검출(Detection) - MS, UV

MS 이온화(ionisation) 방법 - 전기 분무(Electrospray) (양이온 및 음이온)

총 실험 시간 - 11 분(거의)

방법 B:장치(system)는 워터996 다이오드 어레이 검출기(Waters 996 diode array detector)와 함께 워터 1525 LC 시스템(Waters 1525 LC system)과 연결된 워터 ZMD 사중극자 질량 분석기(Waters ZMD quadrupole mass spectrometer)로 구성된다. 샘플 주사가 워터 2700 오토샘플러(Waters 2700 autosampler)에 의해 수행되었다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드의 전기 분무원 오퍼레이팅(electrospray source operating)을 갖는다. 추가적인 검출이 세덱스 85 증기화 광산란 검출기(Sedex 85 evaporative light scattering detector)를 이용하여 얻어졌다.

모든 LC-MS 실험이 하기의 조건으로 각각의 샘플에서 수행되었다: LC 컬럼(Column) - 루나(Luna) 3미크론(micron) C18(2) 30 x 4.6 mm 또는 등가(equivalent). 이동상(Mobile phase) -A)물 0.1% 포름산(Formic Acid) B)메탄올(Methanol) 0.1% 포름산(Formic Acid)

분주(Split) - ESI 원(source)으로200 μl/분으로 인라인 Waters 996 DAD 검출기로 분주.

검출(Detection) - MS, ELS, UV

총 실험 시간 - 6 분(거의)

방법 C:장치(system)는 워터 PDA UV 검출기와 함께 워터스 액쿼티 UPLC 시스템(Waters Acquity UPLC system)과 연결된 워터스 마이크로매스 ZQ2000 (Waters Micromass ZQ2000) 사중극자 질량 분석기(Waters Micromass ZQ2000 quadrupole mass spectrometer)로 구성된다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드의 전기 분무원 오퍼레이팅(electrospray source operating)을 갖는다. LC-MS 실험이 각각의 샘플에서 하기의 조건을 이용하여 수행되었다: LC 컬럼 - 40 ℃에서 유지된 Acquity BEH C18 1.7 um 100 x 2.1 mm, 또는 40 ℃에서 유지된 Acquity BEH Shield RP18 1.7 um 100 x 2.1 mm. 이동상(Mobile phase) -A)물 0.1 % 포름산(Formic Acid) B)아세트나이트릴(Acetonitrile) 0.1% 포름산(Formic Acid)

검출(Detection) - MS, UV PDA

MS 이온화(ionisation) 방법 - 전기 분무(양/음 이온)

방법 D: 시스템은 UV 다이오드 어레이 검출기(diode array detector) 및 오토샘플러(autosampler)와 함께 Agilent Technologies 1290 Infinity LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6140 단일 사중극자 질량 분석기(single quadrupole mass spectrometer)로 구성된다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드에서 이온화원(전기 분무 및 대기압 화학이온화(atmospheric pressure chemical ionizations)) 오퍼레이팅 멀티 모드를 가진다. LC-MS 실험이 각각의 샘플에서 하기의 조건을 이용하여 수행되었다: LC 컬럼 - 40 ℃에서 유지된 Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD 1.8 미크론 50 x 2.1 mm. 이동상(Mobile phase) - A) 물 0.1 % 포름산(Formic Acid) B) 아세트나이트릴(Acetonitrile) 0.1% 포름산(Formic Acid).

검출(Detection) - MS, UV

MS 이온화(ionisation) 방법 - 멀티모드(양이온 및 음이온)

총 실험 시간 - 2.50 분(거의)

방법 E: 시스템은 다파장 검출기(Multiple Wavelength detector) 및 오토샘플러(autosampler)와 함께 Agilent Technologies 1200 Preparative LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6120 단일 사중극자 질량 분석기(single quadrupole mass spectrometer)로 구성된다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드에서 이온화원(전기 분무 및 대기압 화학이온화(atmospheric pressure chemical ionizations)) 오퍼레이팅 멀티 모드를 가진다. 분획 수집은 질량-유발(mass-triggered)되었다. 정제 실험이 각각의 샘플에서 하기의 조건을 이용하여 수행되었다: 상온(Room temperature)에서 LC 컬럼 - Waters XBridge^TMPrep C18 5μm OBD^TM 19 x 50 mm 컬럼. 이동상(Mobile phase) - A) 0.1 % 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 물 B) 아세트나이트릴(Acetonitrile)/ 0.1% 수산화암모늄(ammonium hydroxide)이 있는 물 95: 5.

방법 F: 시스템은 다파장 검출기(Multiple Wavelength detector) 및 오토샘플러(autosampler)와 함께 Agilent Technologies 1200 Preparative LC 시스템에 연결된 Agilent Technologies 6120 단일 사중극자 질량 분석기(single quadrupole mass spectrometer)로 구성된다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드에서 이온화원(전기 분무 및 대기압 화학이온화(atmospheric pressure chemical ionizations)) 오퍼레이팅 멀티 모드를 가진다. 분획 수집은 질량-유발(mass-triggered)되었다. 정제 실험이 각각의 샘플에서 하기의 조건을 이용하여 수행되었다: 상온(Room temperature)에서 LC 컬럼 - Waters XBridge^TMPrep C18 5 μm OBD^TM 30 x 100 mm 컬럼. 이동상(Mobile phase) - A) 0.1 % 수산화암모늄(ammonium hydroxide) 물 B) 아세트나이트릴(Acetonitrile)/ 0.1% 수산화암모늄(ammonium hydroxide)이 있는 물 95: 5.

Method G: 시스템은 Agilent 1200다이오드 분석 검출기(diode array detector)와 함께 Agilent 1200 LC 시스템에 연결된 Agilent 6110사중극자 LC / MS 질량 분석기(quadrupole LC / MS mass spectrometer)로 구성된다. 샘플 주입은 Agilent 1200 오토샘플러에 의해 수행되었다. 상기 분광기는 양이온 및 음이온 모드의 전기 분무 및 APCI원 오퍼레이팅을 가진다.

정제 실험은 하기의 조건을 이용하여 각각의 샘플에서 수행된다: LC 컬럼 - Sunfire 5미크론(micron) C18(2) 15 x 4.6 mm 또는 등가. 이동 상(Mobile phase) -A)0.1 % 포름산(Formic Acid) 물 B)0.1% 포름산(Formic Acid) ACN

분주(Split) - ESI / APCI원으로 40 μL/min 분주(Split)

검출(Detection) - MS, UV

MS 이온화(ionisation) 방법 - 전기 분무 및 APCI (양이온 및 음이온)

총 실험 시간 - 6 또는 20 분(거의)

마이크로파(Microwave) 실험이 CEM Explorer^TM 또는 Biotage Initator^TM 기기를 이용하여 수행되었다. 60 내지 300 ℃의 온도가 달성될 수 있으며, 20bar 압력까지 도달할 수 있다.

별도로 나타내지 않았다면, 상기 구조의 명명법(nomenclature)은 ChemBioDraw 11 (CambridgeSoft)의 "구조=이름(structure=name)"을 이용하였다. 상기에서 언급한 소프트웨어를 이용하여 명명된 몇몇 화합물은 보통 '시스(cis)' 또는 '트랜스(tran)'로 지정되는 'S' 및 'R'의 뚜렷한 입체중심(stereocentres)을 가진다. 상기 화합물들을 위해 상기 나타낸 구조들은 만들어진 화합물들을 대표했다.

별도로 나타내지 않았다면, 출발 물질 및 중간체(intermediates)가 상업적 공급자로부터 얻어졌고, 문헌 절차(예를 들어, WO 2008/070016, WO 2009/148887 및 WO 2009/148916) 또는 당업계의 당업자에게 자명한 표준 변환(standard transformations)에 따라 제조되었다.

실시예 1: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세탈(Dimethylformamide dimethylacetal (150 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-페닐아세틸(phenylacetyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25.0 g, 68 mmol)가 녹아있는 용액은 질소 공기하에 80 ℃까지 18시간 동안 가열되었다. 그 결과 용액은 상온으로 식혀졌고 감압하에 농축되어 황/갈색(yellow/brown) 고체(30.6 g, 산출량(quantitative yield))로 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.14-7.48 (10H, m), 5.09 (1H, br s), 2.74 (6H, s), 2.45-2.60 (4H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.10-1.52 (9H, br m).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

아세트산(120 mL)이 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (8.00 g, 19.0 mmol) 및 3-아미노(amino)-2-사이클로헥센-1-온(one) (3.20 g, 28.8 mmol) 분자체(molecular sieves) (5 A, 1.50 g)에 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 대기하에 100 ℃까지 2시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 상온(Room temperature)으로 식혀졌고 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물(residue)은 물(160 mL) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (160 mL)사이에서 분획(partitioned)되었고 분자체로부터 부어졌다. 상기 층은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 x 160 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 상(organic phases)은 포화된 NaHCO₃ 용액(2 x 160 mL), 브라인(brine) (160 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황/갈색 고체(yellow/brown solid)가 되었다. 이 것은 Biotage 크로마토그래피(chromatograpy) (실리카(silica), 90:10내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 황색 고체(3.30 g, 37% 수율)가 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.30 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.24-7.27 (3H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 5.01 (1H, br s), 3.26 (2H, t), 2.75 (2H, t), 2.42-2.55 (4H, m), 2.26 (2H, p), 2.00-2.10 (1H, m), 1.73-1.85 (1H, m), 1.12-1.44 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.54 분, M+H⁺ = 469.15.

단계 3: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (11 mg, 0.023 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(10 mg, 91% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.31 (3H, t), 7.21 (2H, dd), 3.26 (2H, t), 2.80 (2H, t), 2.72-2.81 (2H, m), 2.53-2.62 (2H, m), 2.30 (2H, t), 2.20-2.30 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.09 분, M+H⁺ = 368.91.

실시예 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)옥심(oxime)

단계 1: Tert -부틸(butyl) (1-(4-(5-(하이드록시이미노(hydroxyimino))-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (2.0 mL)에 tert-부틸(butyl)-(1-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) (80 mg, 0.17 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride) (65 mg, 0.9 mmol) 및 피리딘(pyridine) (75 μL, 0.9 mmol)이 첨가되었다. 그 결과 생기는 황색 용액은 질소 공기하에 90 ℃까지 2시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온(Room temperature)으로 식혀졌고 감압하에 건조되었다. 상기 잔류물은 물 (2.0 mL)과 혼합되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 2.0 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 상(organic phases)은 브라인(brine) (2 x 4.0 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일(yellow oil)을 얻었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 95:5 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 백색 고체를 얻었다(47 mg, 56% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.30 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.0-2.1 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.2-1.4 (br s, 9H).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 옥심(oxime)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-(하이드록시이미노(hydroxyimino))-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (7 mg, 0.017 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(3 mg, 35% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.45 (s, 1H), 7.46 (m, 5H), 7.34 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 3.10 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.56-2.6 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 1H).

실시예 3: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) O-메틸(methyl)옥심(oxime)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-(methoxyimino)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (2.0 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (90 mg, 0.19 mmol)가 녹아있는 용액에 O-메틸(methyl)하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride) (80 mg, 0.96 mmol) 및 피리딘(pyridine) (80 μL, 0.99 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생기는 황색 용액은 질소 공기하에 90 ℃까지 2시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온(Room temperature)으로 식혀졌고 감압하에 건조되었다. 상기 잔류물은 물 (2.0 mL)과 혼합되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 2.0 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 상(organic phases)은 브라인(brine) (2 x 4.0 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일(yellow oil)을 얻었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 95:5 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 백색 고체를 얻었다 (44 mg, 46% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.29 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.26-7.32 (5H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 4.01 (3H, s), 3.02 (2H, t), 2.83 (2H. t), 2.36-2.52 (4H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.01 (2H, p), 1.81-1.92 (1H, m), 1.15-1.50 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 8.28 분, M+H⁺ = 498.10.

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) O-메틸(methyl) 옥심(oxime)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-(methoxyimino)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (44 mg, 0.088 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(32 mg, 73% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.35 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.30 (3H, t), 7.18-7.23 (2H, m), 4.02 (3H, s), 3.05 (2H, t), 2.85 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 2.03 (2H, p), 1.91-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.57 분, M+H⁺ = 398.10.

실시예 4: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert -부틸(butyl) 1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (500 mg, 1.06 mmol)은 5 ml의 무수(anhydrous) N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세테이트(dimethylfomamide dimethyl acetate)에 용해되었다. 상기 혼합물은 질소 공기하에 2.5시간 동안 100℃까지 가열되었다. TLC 및 LC-MS 분석은 출발 물질(starting material)의 완전한 흡수를 보여줬다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 조 잔류물(crude residue)는 n-헥세인(hexane) (10 ml)에서 1시간 동안 슬러리화되었다. 상기 상등액은 여과되었으며 상기 고체는 항량(constant weight)이 될 때까지 건조되어 밝은 황색 고체가 되었다(420 mg, 76% 수율). LCMS (방법 A): R_T = 6.89 분, M+H⁺ = 524; R_T = 8.37 분, M+H⁺ = 497

단계 2: tert -부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1500 μL)에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40 mg, 0.07 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (15 μL, 0.23 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하의 상온에서 2.5시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 95:5 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되었으며 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에서 슬러리화되어 백색 고체를 얻었다(6 mg, 16% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.15 (s, 1H), 7.22-7.37 (m, 9H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.45-2.51 (m, 4H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 1H), 1.3-1.5 (br s, 9H).

단계 3: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (6 mg, 0.012 mmol)는 TFA (0.8 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(3 mg, 50% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.16 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 3.24 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 1H).

실시예 5: 1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

실시예 6: 1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert -부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) 및 tert -부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸( methyl )-8- 페닐 ( phenyl )-4,5- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피라졸로( pyrazolo )[3,4-f]퀴놀린( quinolin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (2 mL)에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.19 mmol)가 녹아있는 용액에 메틸하이드라진(methyl hydrazine) (30 μL, 0.57 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하의 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고, 원하는 산물로 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)를 얻기 위해 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 99:1 내지 70:30의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 백색 고체로 되었다(14 mg, 15% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20-7.22 (m, 6H), 4.99 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.20-3.36 (br s, 2H), 2.86-3.01 (m, 4H), 2.43-2.55 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.49-1.68 (br s, 9H).7.22 (s, 1H)와 3.94 (s, 3H) 사이의 양적 상관 관계(positive correlation) ¹H-¹H NOESY (500 MHz, CH₃OD).

컬럼으로부터 혼합된 분획(45 mg)은 원하는 산물인 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)를 얻기 위해 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O 에서 5 내지 95% 0.1%FA/ACN 구배(Gradient), 20 분(Minutes) 수행)에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(9 mg, 10% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.83 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.22-3.33 (br m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.41-2.55 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.50-1.62 (br s, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 7.36 분, M+H⁺ = 507.

단계 2A: 1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14 mg, 0.027 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 세번 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(7 mg, 50% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.24 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 2.70-2.80 (br m, 2H), 2.52-2.61 (br m, 2H), 2.15-2.29 (br m, 1H), 1.88-2.00 (br m, 1H).

단계 2B: 1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (3 mg, 0.006 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(0.65 mg, 22% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 3H), 7.27-7.36 (br m, 5H), 4.19 (s, 1H), 3.22 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.73-2.83 (br m, 2H), 2.54-2.66 (br m, 2H), 2.18-2.33 (br m, 1H), 1.92-2.03 (br m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 4.21 분, M+H⁺ = 407

실시예 7: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (10 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1.00 g, 2.13 mmol)가 녹아있는 용액에 THF에 1M 포타슘 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide) (4.69 mL, 4.69 mmol)이 녹아있는 용액을 10분에 걸쳐 적상(dropwise)으로 첨가하여 심홍(deep red)의 상등액을 얻었다. 상기 반응 혼합물은 질소 공기하에 상온에서 15분 동안 교반되었다. 상기 혼합물에 이황화탄소(carbon disulfide) (142 μL, 2.35 mmol)가 5분에 걸쳐 적상으로 첨가되어 심홍색의 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 공기하여 30분 동안 상온(Room temperature)에서 교반되었다. 요오드화 메틸(methyl iodide)(294 μl, 4.69 mmol)이 상기 혼합물에 첨가되었고 상온(Room temperature)에서 90분 동안 교반(stirred)되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (40 mL)과 함께 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 40 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 50:50의 물:브라인(brine) (40 mL)로, 그 후에 브라인(brine) (40 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에서 여과 및 농축되어 밝은 황색 고체가 되었다(1.21 g, 99% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.23-7.28 (3H, m), 7.17-7.21 (2H, m), 3.40 (2H, t), 3.31 (2H, br s), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.42-2.57 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-1.87 (1H, m), 1.12-1.47 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 8.64 분, M+H⁺ = 573.13.

단계 2: 메틸(methyl) 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-카르복실레이트(carboxylate)

무수 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (2.8 mL)에 녹아있는 교반된 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (140 mg, 0.24 mmol) 용액에 메탄올(Methanol) (2.2 mL)에 녹아있는 수산화나트륨(sodium hydroxide) (96 mg, 2.4 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 공기하에 2시간 동안 50 ℃까지 가열되었다. 상온으로 식혀진 후, 상기 혼합물은 1M HCl 용액 (3 mL)으로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 6 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 브라인(brine) (3 x 6 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었다(126 mg, 산출량(quantitative yield)). LCMS (방법 A) RT = 7.56 분, M+H⁺ = 527.14.

단계 3: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-하이드록시(hydroxy)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1500 μL)에 메틸(methyl) 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-카르복실레이트(carboxylate) (60 mg, 0.11 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (9 μL, 0.19 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 환류(reflux)되도록 18 시간 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 후에, 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 99:1 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol))에 의해 여과되었고 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에서 슬러리화에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(19 mg, 33% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.94 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.21-7.29 (5H, m), 7.14-7.21 (2H, m), 3.18 (2H, t), 2.81 (2H, t), 2.31-2.50 (4H, m), 2.00-2.12 (1, br m), 1.76-1.91 (1H, br m), 1.09-1.48 (br m). LCMS (방법 A) RT = 5.57 분, M+H⁺ = 509.17.

단계 4: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-하이드록시(hydroxy)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (19 mg, 0.037 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(3 mg, 17% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.05 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.20-7.27 (2H, m), 3.25 (2H, t), 2.87 (2H, t), 2.72-2.82 (2H, m), 2.54-2.65 (2H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.40 분, M+H⁺ = 409.19.

실시예 8: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3a-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3(3aH)-온(one)

단계 1: 메틸(methyl) 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-6-메틸(methyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-카르복실레이트(carboxylate)

무수(anhydrous) THF (1.0 mL)에 메틸(methyl) 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-카르복실레이트(carboxylate) (65 mg, 0.12 mmol)가 녹아있는 용액은 질소 공기하에 0 ℃까지 식혀졌고, 뒤이어 포타슘 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide) 용액(THF에 1M, 150 μL, 0.15 mmol)이 적상 첨가되었다. 상기 혼합물은 0 ℃에서 15분 동안 교반되었고 뒤이어 요오드화 메틸(methyl iodide)(10 μL, 0.16 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온(Room temperature)으로 되게 되었으며 4시간 동안 추가로 교반되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2.0 mL)로 희석되었고, 1M HCl 용액 (2.0 mL) 및 브라인(brine) (2 x 2.0 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었다(54 mg, 83% 수율). LCMS (방법 A) RT = 7.92 분, M+H⁺ = 541.18.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3a-메틸(methyl)-3-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-3,3a,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1300 μL)에 메틸(methyl) 2-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-6-메틸(methyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinoline)-6-카르복실레이트(carboxylate) (54 mg, 0.10 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (8 μL, 0.16 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류를 위해 질소 공기하에 5시간 동안 가열되었으며, 추가적으로 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (40 μL, 0.82 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 환류를 위해 18시간 동안 가열되었다. 상온에서 식힌 후에, 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 황색 고체가 되었다(12 mg, 23% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.72 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.23-7.28 (3H, m), 7.16-7.22 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 3.32-3.44 (1H, m), 3.19-3.32 (1H, br m), 2.41-2.60 (4H, br m), 2.26-2.35 (1H, dd), 1.97-2.11 (2H, m), 1.74-1.86 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.14-1.44 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.60 분, M+H⁺ = 523.17.

단계 3: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3a-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3(3aH)-온(one)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3a-메틸(methyl)-3-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-3,3a,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.023 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(9 mg, 60% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.36 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.16-3.26 (1H, dd), 2.72-2.84 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.19-2.39 (2H, m), 1.92-2.09 (2H, m), 1.43 (3H, s). LCMS (방법 A) RT = 3.76 분, M+H⁺ = 423.16.

실시예 9: 1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1.7 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (200 mg, 0.35 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (25 μL, 0.52 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2시간 동안 질소 공기하에 80 ℃까지 가열되었다. 상온에서 식혀진 후에, 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 90:10 내지 80:20 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 황색 고체가 되었다(53 mg, 28% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (1H, s), 7.16-7.24 (4H, m), 7.11-7.16 (3H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 3.16 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.35 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, br m), 1.88-2.01 (1H, m), 1.64-1.77 (1H, m), 1.00-1.35 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.94 분, M+H⁺ = 539.15.

단계 2: 1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (53 mg, 0.098 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(24 mg, 37% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.14 (1H, br s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.27-7.34 (3H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 3.26 (2H, t), 2.97 (2H, br t), 2.72-2.82 (2H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.19-2.30 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.06 분, M+H⁺ = 439.14.

실시예 10: 1-(4-(3-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (2 mL) 및 메탄올(Methanol) (2 mL) 혼합물에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (158 mg, 0.29 mmol)가 녹아있는 용액에 물에 oxone? (monopersulfate compound, 1.08 g, 1.76 mmol)이 녹아있는 용액 (4 mL)이 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었고 포화된 NaHCO₃ 용액 (4 mL)의 적상 첨가에 의해 중단되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 8 mL)로 추출되었다. 상기 유기상은 포화된 NaHCO₃ 용액 (8 mL) 및 브라인(brine) (8 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 92:12 내지 100:0의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(44 mg, 26% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.17-7.25 (5H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 3.24 (2H, t), 3.14 (2H, t), 3.15 (3H, s), 2.18-2.51 (4H, br m), 1.96-2.10 (1H, br m), 1.68-1.80 (1H, br m), 1.09-1.38 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.59 분, M+H⁺ = 571.11.

단계 2: 1-(4-(3-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40 mg, 0.070 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(18 mg, 37% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.31-7.35 (3H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 3.32 (2H, t), 3.28 (3H, s), 3.24 (2H, t), 2.74-2.82 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.81 분, M+H⁺ = 471.16.

실시예 11: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-아민(amine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸아미노(methylamino))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에탄올(ethanol) (873 μl)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.18 mmol)가 녹아있는 용액에 메틸아민(methylamine)(THF에 2M, 87 μl, 0.18 mmol)이 첨가되었으며 상기 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃까지 가열되었다. 추가로 메틸아민(methylamine)(THF에 2M, 873 μl, 1.746 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃까지 가열되었다. 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (25.4 μl, 0.52 mmol)가 상기 혼합물에 첨가되었고 18시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 100:0 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 DCM:MeOH)를 통해 정제되어 무색의 고체가 되었다(47 mg, 52% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.16-7.22 (3H, m), 7.09-7.16 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.10 (2H, t), 2.68 (3H, s), 2.22-2.60 (6H, br m), 1.97-2.09 (1H, m), 1.72-1.84 (1H, m), 1.03-1.53 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 5.34 분, M+H⁺ = 522.19.

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-아민(amine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메틸아미노(methylamino))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (47 mg, 0.090 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(31 mg, 53% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.30-7.50 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 3.30 (2H, t), 2.98 (3H, s), 2.87 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.31 (1H, m), 1.92-2.04 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.28 분, M+H⁺ = 422.18.

실시예 12: 2-((7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-일(yl))아미노(amino))에탄올(ethanol)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-((2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))아미노(amino))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에탄올(ethanol) (873 μl)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.18 mmol)가 녹아있는 용액에 에탄올아민(ethanolamine) (10.6 μl, 0.18 mmol)이 첨가되었으며 상기 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 추가로 에탄올아민(ethanolamine) (106 μl, 1.75 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 질소 대기하에 18시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (25.4 μl, 0.52 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 3시간 동안 80 ℃에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카, 100:0 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 DCM:MeOH)를 통해 정제되어 무색의 고체가 되었다(51 mg, 53% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (1H, s), 7.18-7.28 (4H, br m), 7.10-7.16 (3H, m), 7.01-7.08 (2H, m), 5.11 (1H, br s), 3.74 (2H, t), 3.35 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.66 (2H, t), 2.19-2.58 (4H, br m), 1.95-2.08 (1H, m), 1.69-1.81 (1H, m), 1.03-1.49 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 5.20 분, M+H⁺ = 552.24.

단계 2: 2-((7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-일(yl))아미노(amino))에탄올(ethanol)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-((2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))아미노(amino))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.045 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 동결-건조되어(freeze-dried) 회백색(off-white) 고체가 되었다(22 mg, 71% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.34 (3H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 3.78 (2H, t), 3.41 (2H, t), 3.30 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.71-2.82 (2H, m), 2.54-2.66 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.91-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.30 분, M+H⁺ = 452.17.

실시예 13: 1-(4-(3-몰폴리노(morpholino)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-몰폴리노(morpholino)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에탄올(ethanol) (873 μl)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(비스(bis)(메틸티오(methylthio))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.18 mmol)가 녹아있는 용액에 몰폴린(morpholine) (76 μl, 0.87 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (12.7 μl, 0.26 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 1시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 추가로 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (72 μl, 1.48 mmol)가 첨가되었고 18시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 92:2 내지 100:0의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))를 통해 정제되어 백색 고체가 되었다(30 mg, 30% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.23-7.28 (2H, m), 7.18-7.24 (3H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 4.95-5.44 (1H, br m), 3.82 (4H, t), 3.24 (2H, t), 3.21 (4H, t), 2.91 (2H, t), 2.19-2.64 (4H, br m), 1.97-2.09 (1H, m), 1.73-1.84 (1H, m), 1.10-1.46 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.18 분, M+H⁺ = 578.24.

단계 2: 1-(4-(3-몰폴리노(morpholino)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-몰폴리노(morpholino)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.052 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 동결-건조(freeze-dried)되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(23 mg, 63% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.08 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.29-7.33 (3H, m), 7.22-7.27 (2H, m), 3.86 (4H, t), 3.26 (2H, t), 3.22 (4H, t), 2.98 (2H, t), 2.73-2.82 (2H, m), 2.54-2.64 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.74 분, M+H⁺ = 478.23.

실시예 14: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(하이드록시이미노(hydroxyimino))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 THF (30 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1.00 g, 2.134 mmol)가 녹아있는 용액에 포타슘 tert-부톡사이드(potassium tert-butoxide) (THF에 1M, 2.56 ml, 2.56 mmol)가 10분에 걸쳐서 적상 첨가되어 심홍색의 용액을 얻었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 질소 대기하에 30분 동안 교반되었다. 여기에 이소펜틸 나이트라이트(isopentyl nitrite) (0.286 ml, 2.134 mmol)가 5분에 걸쳐 적상 첨가되어 붉은 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 질소대기하에 1시간 동안 50 ℃에서 교반되었고 그 뒤, 상온에서 식혀졌으며 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 물 (5 mL)에 재용해(redissolved)되었고, 1M HCl 용액 (5 mL)으로 산화되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물(20 mL), 브라인(brine) (20 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))를 통해 정제되어 갈색 고체가 되었다(436 mg, 41% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.40 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 5.04 (1H, br s), 3.38 (2H, t), 3.29 (2H, t), 2.26-2.59 (4H, br m), 2.01-2.12 (1H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 1.15-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.74 분, M+H⁺ = 498.13.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-하이드록시(hydroxy)-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에탄올(ethanol) (3.0 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(하이드록시이미노(hydroxyimino))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (300 mg, 0.603 mmol)가 녹아있는 용액에 아세트알데하이드(acetaldehyde) (68.1 μl, 1.206 mmol)가 수산화암모늄(ammonium hydroxide)(329 μl, 2.53 mmol)에 뒤이어 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃에서 가열되었고, 상온에서 식혀졌으며 감압하에 농축되고 건조되어 갈색 고체의 조생성물(crude product)을 얻었다(306 mg, 97% 수율).

상기의 50 mg 부분은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 100:0 내지 50:50의 구배 용리(Gradient elution)인 DCM:MeOH)에 의해 추가로 정제되어 갈색 고체가 되었다(10 mg). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.70 (1H, s), 7.15-7.24 (7H, m), 7.09-7.14 (2H, br m), 3.19 (2H, t), 2.91 (2H, t), 2.20-2.52 (4H, br m), 2.30 (3H, s), 1.93-2.06 (1H, m), 1.69-1.79 (1H, m), 1.06-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 5.00 분, M+H⁺ = 523.19.

단계 3: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-하이드록시(hydroxy)-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.019 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 동결-건조(freeze-dried)되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(10 mg, 80% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.92 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.30-7.34 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 3.42 (2H, t), 3.18 (2H, t), 2.72-2.81 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.54-2.64 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 1.91-2.02 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.14 분, M+H⁺ = 423.12.

실시예 15: 1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1.4 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-하이드록시(hydroxy)-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (276 mg, 0.528 mmol)가 녹아있는 용액에 트리에틸포스파이트(triethyl phosphite) (181 μl, 1.056 mmol)가 첨가되었고 질소 대기하에 하룻밤 동안 100 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 50:50 물:브라인(brine) (10 mL)으로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 50:50 물:브라인(brine) (2 x 10 mL), 브라인(brine) (10 mL)으로 씻어졌고 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 100:0 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 DCM:MeOH)를 통해 정제되어 담갈색(pale brown) 고체가 되었다(100 mg, 37% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.13-7.17 (3H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 5.09 (1H, br s), 3.25 (2H, t), 2.92 (2H, t), 2.16-2.59 (4H, br m), 2.41 (3H, s), 1.95-2.08 (1H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.05-1.47 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 4.66 분, M+H⁺ = 507.20.

단계 2: 1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.049 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 동결-건조(freeze-dried)되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(23 mg, 74% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.31-7.35 (3H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 3.44 (2H, t), 3.20 (2H, t), 2.73-2.81 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.55-2.65 (2H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 1.92-2.03 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.02 분, M+H⁺ = 407.14.

실시예 16: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))-사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert -부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1000 μL)에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.09 mmol)가 녹아있는 용액에 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide) 용액 (에탄올에 21%, 150 μL, 0.38 mmol) 및 포르아미딘 아세테이트(formamidine acetate) (20 mg, 0.19 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에서 2시간 동안 80℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 감압하에 농축되었으며, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 95:5 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되었고 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에서 슬러리화되어 회-백색 고체가 되었다(12 mg, 26% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 9.03 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.31 (bs, 4H), 7.25 (dd, 3H), 7.21 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 4H), 1.92-1.97 (m, 1H), 1.72- 1.74 (m, 1H), 1.2-1.5 (br s, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 7.64 분, M+H⁺ = 505.

단계 2: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.023 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다 (8 mg, 70% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 9.09 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.98 (m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 4.26 분, M+2H⁺ = 406.

실시예 17: 8-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-2-아민(amine)

단계 1: tert -부틸(butyl) (1-(4-(2-아미노(amino)-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (1500 μL)에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌(tetrahydronaphthalen)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.085 mmol)가 녹아있는 용액에 소듐 에톡사이드(sodium ethoxide) 용액 (에탄올에 21%, 130 μL, 0.34 mmol) 및 구아니딘 나이트레이트(guanidine nitrate) (22 mg, 0.17 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한 시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 혼합물은 감압하에 농축되었으며, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 99:1 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol))에 의해 정제되었고 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에서 슬러리화되어 회-백색의 고체가 되었다(10 mg, 23% 수율). ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) 8.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.31 (m, 5H), 7.25 (m 4H), 6.56 (bs, 1H), 3.11 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.33 (br m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.70- 1.82 (m, 1H), 1.1-1.41 (br s, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 6.23 분, M+H⁺ = 520.

단계 2: 8-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-2-아민(amine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-아미노(amino)-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.019 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(2 mg, 20% 수율). ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO) 8.04 (br s, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.20 (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.07-2.19 (br m, 1H), 1.74-1.85 (br m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.58 분, M+H⁺ = 420.

실시예 18: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7,7-디메틸(dimethyl)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

아세트산(acetic acid) (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (166 mg, 0.40 mmol)가 녹아있는 용액에 분자체(molecular sieves) (10 mg) 및 3-아미노(amino)-5,5-디메틸사이클로헥(dimethylcyclohex)-2-세논(enone) (82 mg, 0.59 mmol)이 질소(nitrogen)하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 2 h 동안 100 ℃에서 가열되었다. 상온에서 식혀진 후, 상기 혼합물은 물 (10 mL) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (10 mL) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 상기 층은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 x 10 mL)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 포화된 NaHCO₃ 용액 (20 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 0 내지 20%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(80 mg, 41%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.27 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.25 -7.24 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.13 (2H, s), 2.59 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.09 -2.01 (1H, m), 1.82 -1.77 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br), 1.17 (6H, s).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7,7-디메틸(dimethyl)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.06 mmol)이 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되어 백색 고체가 되었다(27 mg, 87%). LCMS (방법 A): R_T = 4.48 분, M-NH₂ = 380. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.26 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.31-7.29 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 3.15 (2H, s), 2.78-2.72 (2H, m), 2.66 (2H, s), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 2.00 -1.91 (1H, m), 1.17 (6H, s).

실시예 19: 1-(4-(4,4-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1g, 2 mmol)는 무수 N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세테이트(dimethylfomamide dimethyl acetate) 10 ml에 용해되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 질소 대기하에 48시간 동안 100 ℃로 가열되었다. TLC 및 LC-MS 분석은 출발 물질(starting material)의 완전한 흡수를 보여줬다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)는 n-헥세인(hexane) (10 ml)에서 1시간 동안 슬러리화 되었다. 상기 상등액은 여과되었으며, 고체는 항량(constant weight)이 될 때까지 건조되어 밝은 황색 고체가 되었다(420 mg, 76% 수율). LCMS (방법 A): R_T = 8.51 분, M+H⁺ = 552; R_T = 8.81 분, M+H⁺ = 525 (tert-부틸(butyl)(1-(4-(6-(하이드록시메틸렌(hydroxymethylene))-7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(4,4-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (4 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-7,7-디메틸(dimethyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린(tetrahydroquinolin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)가 녹아있는 용액에 하이드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate) (48 μL, 1 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 99:1 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate)) 및 PREP HPLC (방법 A)에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(8 mg, 5% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 8.12 (s, 1H), 7.27-7.48 (br m, 5H), 7.25-7.18 (br m, 5H), 5.03 (br s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.23-2.68 (br m, 4H), 1.97-2.12 (m, 1H), 1.75-1.88 (m, 1H), 1.11-1.57 (br s, 9H + 6H). LCMS (방법 A): R_T = 6.62 분, M+H⁺ = 521.

단계 3: 1-(4-(4,4-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(4,4-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (8 mg, 0.015 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(4 mg, 50% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.19-7.33 (br m, 5H), 3.08 (s, 2H), 2.68-2.79 (br m, 2H), 2.51-2.64 (br m, 2H), 2.15-2.30 (br m, 1H), 1.87-2.01 (br m, 1H), 1.35 (s, 6H). LCMS (방법 A): R_T = 3.03 분, M+H⁺ = 421.

실시예 20: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-5-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

아세트산(acetic acid) (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (119 mg, 0.28 mmol)가 녹아있는 용액에 분자체(molecular sieves) (10 mg) 및 사이클로헵타(cycloheptane)-1,3-디온(dione) (36 μL, 0.42 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 2 h 동안 100 ℃에서 가열되었다. 상온으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 물 (10 mL) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (10 mL) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 상기 층은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 x 10 mL)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 포화된 NaHCO₃ 용액 (20 mL), 브라인(brine) (20 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 0 내지 20%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(32 mg, 24%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.09 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.25 -7.24 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 5.04 (1H, br s), 3.29 (2H,t), 2.87 (2H, t), 2.60 -2.25 (4H, m), 2.07 -2.01 (3H, m), 1.99-1.94 (2H, m), 1.84 -1.75 (1H, m), 1.42-1.15 (9H, br).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-5-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되어 백색 고체가 되었다(14 mg, 100%). LCMS (방법 A): R_T = 4.26 분, M-NH₂ = 366. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.06 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.29-7.28 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 3.30 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.78-2.72 (2H, m), 2.59 -2.54 (2H, m), 2.25-2.19 (1H, m), 2.06-2.01 (2H, m), 1.98 -1.92 (3H, m).

실시예 21: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-2,4,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)피라졸로(pyrazolo)[3',4':3,4]사이클로헵타(cyclohepta)[1,2-b]피리딘(pyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridine)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (270 mg, 0.56 mmol)은 3 ml의 무수(anhydrous) N,N-디메틸포름아마이드 디메틸아세테이트(dimethylfomamide dimethyl acetate)에 용해되었다. 상기 혼합물은 질소 공기하에 18시간 동안 100℃까지 가열되었다. TLC 및 LC-MS 분석은 출발 물질(starting material)의 완전한 흡수를 보여줬다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 조 잔류물(crude residue)는 n-헥세인(hexane) (5 ml)에서 1시간 동안 슬러리화되었다. 상기 상등액은 여과되었으며 상기 고체는 항량(constant weight)이 될 때까지 건조되어 밝은 황색 고체가 되었다(190 mg, 63% 수율). LCMS (방법 A): R_T = 6.55 분, M+H⁺ = 538; R_T = 8.43 분, M+H⁺ = 511 (tert-부틸(butyl)(1-(4-(6-(하이드록시메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-2,4,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)피라졸로(pyrazolo)[3',4':3,4]사이클로헵타(cyclohepta)[1,2-b]피리딘(pyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(anhydrous ethanol) (2 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-((디메틸아미노(dimethylamino))메틸렌(hydroxymethylene))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)(90 mg, 0.17 mmol)가 녹아있는 용액에 하이드라진 하이드레이트(hydrazine hydrate) (25 μL, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소대기하에 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며, Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 99:1 내지 60:40의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate)) 및 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O 에 녹아있는 5 내지 95% 0.1%FA/ACN의 구배(Gradient), 20 분(Minutes) 작동)에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(50 mg, 58% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.21-7.25 (br m, 5H + 1H), 3.25 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.53-2.61 (br m, 1H), 2.42-2.52 (m, 2H), 2.31-2.41 (br m, 1H), 2.14-2.21 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 1H), 1.30-1.43 (br s, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 6.09 분, M+H⁺ = 507.

단계 3: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-2,4,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)피라졸로(pyrazolo)[3',4':3,4]사이클로헵타(cyclohepta)[1,2-b]피리딘(pyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-2,4,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)피라졸로(pyrazolo)[3',4':3,4]사이클로헵타(cyclohepta)[1,2-b]피리딘(pyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.019 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(2 mg, 20% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.74-2.82 (br m, 2H), 2.56-2.67 (br m, 2H), 2.19-2.34 (br m, 3H), 1.91- 2.03 (m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.03 분, M+H⁺ = 407.

실시예 22: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

아세트산(acetic acid) (10 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (952 mg, 2.27 mmol)가 녹아있는 용액에 분자체(molecular sieves) (100 mg), 암모늄 아세테이트(ammonium acetate) (524 mg, 6.80 mmol) 및 피페라딘(piperidine)-2,4-디온(dione) (385 mg, 3.40 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 2 h 동안 100 ℃에서 가열되었다. 상온에서 식혀진 후, 상기 혼합물은 물 (100 mL) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (100 mL) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 상기 층은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 포화된 NaHCO₃ 용액 (100 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 0 내지 100%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 황색 고체의 표제 화합물이 되었다(353 mg, 33%). ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.28 (1H, s), 7.38-7.34 (4H, m), 7.32-7.29 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.51-2.40 (4H, m), 2.13-2.05 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.021 mmol)가 표제 화합물 (7 mg, 69%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.62 분, M+H⁺ = 370. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) 8.30 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.31 (3H, m), 7.22 (2H, m), 3.70 (2H, t), 3.27(2H, t), 2.85-2.70 (2H, m), 2.65-2.50 (2H, m), 2.30-2.20 (1H, m), 2.05-1.90 (1H,m).

실시예 23: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-6-메틸(methyl)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-메틸(methyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF(dry DMF) (1 mL) 에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.06 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (3 mg, 0.07 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1시간 후에, 요오드화메탄(iodomethane) (17 μL, 0.19 mmol)이 첨가되었으며, 그 결과 생기는 혼합물은 0 ℃에서 추가적으로 10분 동안 교반되었다. 포화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었으며, 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 0 내지 50%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(22 mg, 71%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.29 (2H,d), 7.24-7.22 (3H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 5.06 (1H, br s), 3.70 (2H, t), 3.29 (2H, t), 3.19 (3H, s), 2.54-2.30 (4H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.83-1.74 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br).

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-메틸(methyl)-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (29 mg, 0.06 mmol)가 표제 화합물 (32 mg, 87%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.76 분, M-NH₂ = 367. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.29 (1H,s), 7.49 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.21 -7.19 (m, 2H), 3.80 (2H, t), 3.30 (2H, t), 3.20 (3H, s), 2.78 -2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H).

실시예 24: 2-(2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-6(5H)-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(시아노메틸(cyanomethyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

무수 DMF (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (31 mg, 0.07 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (3 mg, 0.07 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (14 μL, 0.20 mmol)이 첨가되었고 그 결과 생기는 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 추가적으로 교반되었다. 표화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography)(헥세인(hexane)에 녹아있는 0 내지 40%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(10 mg, 29%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.36 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.30 (2H,d), 7.27-7.26 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.59 (2H, s), 3.86 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.18 (9H, br).

단계 2: 2-(2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-6(5H)-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(시아노메틸(cyanomethyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (17 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물 (15 mg, 71%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.80 분, M-NH₂ = 392. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.33 (1H,s), 7.50 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.31 -7.29 (3H, m), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.66 (2H, s), 3.92 (2H, t), 3.38 (2H, t), 2.78 -2.72 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H).

실시예 25: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-6-(2-디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘( naphthyridin )-2-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

무수 DMF (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.05 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (5 mg, 0.106 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, DMF 1 mL에 2-클로로(chloro)-N,N-디메틸에탄아민 하이드로클로라이드(dimethylethanamine hydrochloride) (9 mg, 0.064 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (9 mg, 0.064)가 녹아있는 용액이 첨가되었고 그 결과 생기는 혼합물은 40 ℃에서 한 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃로 식혀졌으며 포화된 NH₄Cl 용액이 교반되는 동안 첨가되었고, 10 ℃ 이하의 온도가 유지되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 PREP HPLC (방법 G)에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(5 mg, 17% 수율). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.35 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.29 (2H,d), 7.23-7.25 (3H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 5.01 (1H, s), 3.77 (4H, m), 3.28 (2H, t), 2.63 (2H, t), 2.47 (2H + 1H, m), 2.35 (6H, s), 2.24-2.32 (2H, m), 1.98-2.12 (1H, m), 1.67-1.89 (9H, br s).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-6-(2-디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 mg, 0.01 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(1.66 mg, 35% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.22 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 2.94 (s, 6H), 2.60-2.70 (br m, 2H), 2.43-2.52 (br m, 2H), 2.09-2.19 (br m, 1H), 1.80-1.95 (br m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.03 분, M+H⁺ = 441.

실시예 26: 8-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-3(2H)-온(one)

단계1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-페닐(phenyl)-5-티옥소(thioxo)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

톨루엔(toluene) (15 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (223 mg, 0.47 mmol)용액에 로에손 시약(lawesson's reagent) (192 mg, 0.47 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 환류하에 2 h 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 뒤에, 상기 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물(residue)은 Biotage 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 녹아있는 0 내지 1%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 황색 고체인 표제 화합물이 되었다(231 mg, 정량적). ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.76 (1H, s), 7.37 -7.33 (4H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 7.22-7.20 (2H, m), 3.69 (2H, t), 3.25 (2H, t), 2.49 -2.39 (4H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.45-1.15 (9H, br).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-옥소(oxo)-9-페닐(phenyl)-2,3,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (7 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-페닐(phenyl)-5-티옥소(thioxo)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (55 mg, 0.113 mmol) 용액에 에틸 카보네이트(ethyl carbonate) (23.6 mg, 0.226 mmol) 및 머큐리 아세테이트(mercury acetate) (54.1 mg, 0.17 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 r.t.에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 감압하에 농축되었고 DCM (15 ml) 및 물 (15 ml) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 유기 상은 분리되었고 감압하에 농축되었다. 잔류물은 톨루엔(toluene) (7 ml)에 헌탁되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 환류하에 3 h 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 뒤, 상기 혼합물은 감압하에 농축되었다. 잔류물은 Biotage 실리카겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 녹아있는 0 내지 4%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-옥소(oxo)-9-페닐(phenyl)-2,3,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (32 mg, 56%)가 되었다. LCMS (방법 A): R_T = 6.29 분, M+1 = 510. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 9.83 (1H,s), 8.10 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.19-7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.1 (1H, br), 4.01 (2H, t), 3.36 (2H, t), 2.43-2.28 (4H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.76-1.70 (1H, m), 1.30-1.14 (9H, br).

단계 3: 8-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-3(2H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-옥소(oxo)-9-페닐(phenyl)-2,3,5,6-테트라하이드로(tetrahydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.019 mmol)는 표제 화합물 (6 mg, 58%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.51 분, M+2 = 411.2. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.23 (1H,s), 7.52 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.34-7.32 (3H, m), 7.26 -7.24 (2H, m), 4.09 ( 2H, t), 3.46 (2H, t), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.28-2.22 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m).

실시예 27: 1-(4-(6-에틸(ethyl)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-에틸(ethyl)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 에탄올(dry ethanol) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-페닐(phenyl)-5-티옥소(thioxo)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (41 mg, 0.08 mmol) 용액에 레이니 니켈(Raney Nickel) (1 mL)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 환류하에 4 h 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 세라이트(celite) (에탄올로 여러 번 헹굼)로 여과되었으며 감압하에 농축되어 표제 화합물이 되었다(28 mg, 74%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.29 (1H, s), 7.22 -7.18 (4H, m), 7.15-7.14 (3H, m), 7.07 -7.06 (2H, m), 4.98 (1H, br s), 3.64 (2H,s), 3.09 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.58 (2H, q), 2.50-2.20 (4H, m), 2.00 -1.91 (1H, m), 1.74 -1.66 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br), 1.15 (3H, t).

단계 2: 1-(4-(6-에틸(ethyl)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-에틸(ethyl)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다 (18 mg, 정량적으로). LCMS (방법 A): R_T = 0.44 분, M-NH₂ = 367. ¹H NMR (500 MHz,MeOD) 7.76 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.19-7.18 (2H, m), 3.47 (2H, q), 3.46 (2H, t), 3.39 (2H, br s), 3.32 (2H, m), 2.77 -2.71 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.18 (1H, m), 1.99-1.90 (1H, m), 1.50 (3H, t).

실시예 28: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-하이드라조노(hydrazono)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (2 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-페닐(phenyl)-5-티옥소(thioxo)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (127 mg, 0.26 mmol) 용액에 하이드라진(hydrazine).H₂O (63 μL, 1.31 mmol) 및 머큐리 아세테이트(mercuric acetate) (125 mg, 0.39 mmol)가 질소하에 첨가되어 검은색 용액이 되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 상온에서 2 h 동안 교반되었다. 상온으로 식혀진 뒤에, 상기 혼합물은 세라이트에서 여과되었고(디클로로메탄(Dichloromethane)으로 헹굼) 감압하에 농축되었다. 그 결과 생기는 검은 황색(black yellow) 오일은 더 정제되지 않고 바로 하기 단계에 이용되었다. LCMS (방법 A): R_T = 4.77 분, M+H⁺ = 484.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

오르쏘 포름산 트리에틸(triethyl orthoformate) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-하이드라조노(hydrazono)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40 mg, 0.08 mmol) 용액은 150 ℃에서 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 1.5h 동안 가열되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 감압하에 농축되었고 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O에 녹아있는 5 내지 95% 0.1%FA/ACN 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(9 mg, 22%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.47 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.28-7.26 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 5.07 (1H, br s), 4.42 (2H, t), 3.50 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.45-1.20 (9H, br).

단계 3: 1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (9 mg, 0.02 mmol)이 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(10 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.53 분, M-NH₂ = 377. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) 8.70 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.52 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 4.57 (2H, t), 3.51 (2H, t), 2.79-2.73 (2H, m), 2.60 -2.54 (2H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m).

실시예 29: 1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로( triazolo )[3,4-f][1,6] 나프티리딘 (naphthyridin)-8-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-하이드라조노(hydrazono)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (22 mg, 0.04 mmol) 용액에 EDCI (11 mg, 0.06 mmol), HOBt.H₂O(8 mg, 0.06 mmol) 및 1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazole)-4-카르복시산(carboxylic acid) (8 mg, 0.06 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 60 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 후, 상기 혼합물은 포화된 NaHCO₃ 용액 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 상기 층(layers)은 분리되었으며 유기상은 물 및 브라인으로 씻어지고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O에 녹아있는 5 내지 95%의 0.1%FA/ACN 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물(title compound)이 되었다(1 mg, 5%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.49 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.28-7.23 (5H, m), 5.01 (1H, br s), 4.94 (2H, t), 3.81 (3H, s), 3.49 (2H, t), 2.60-2.30 (4H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.45-1.20 (9H, br).

단계 2: 1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (9 mg, 0.02 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(10 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.53 분, M-NH₂ = 377. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43 (1H, s), 7.99 (1H, br s), 7.91 (1H, br s), 7.52 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.33-7.27 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.54 (2H, t), 3.32 (2H, t), 2.79-2.73 (2H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.27-2.20 (1H, m), 2.00-1.92 (1H, m).

실시예 30: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-cyano-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

0 ℃에서 DMF (150 ml)에 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (3.58g, 0.089 mol) 현탁액에 메탄올(Methanol) (5.5 ml)에 녹아있는 2-시아노아세트아마이드(cyanoacetamide) (3.48 g, 0.041 mol) 및 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 g, 0.0357 mol) 용액 및 DMF (150 ml)가 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 16 h 동안 40 ℃에서 가열되었다. 상온으로 식혀진 후에, 상기 혼합물에 물 (300 ml)에 녹아있는 초산 수용액(acetic solution) (50 ml)이 천천히 첨가되었다. 그 결과 생기는 침전(precipitate)은 여과되었으며 상기 필터 케이크(filter cake)는 물 (250 ml) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (150 ml) 사이에서 분획되었다. 상기 층은 분리되었고 수상은 디클로로메탄(Dichloromethane) (150 ml)으로 추출되었다. 결합성은 물 (200 ml) 및 브라인(brine) (150 ml)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 고체의 표제 화합물이 되었다(14.6 g, 93%). LCMS (방법 A): R_T = 6.59 분, M+1 = 442. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.89 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.22-7.16 (5H, m), 7.03-6.98 (2H, m), 2.50-2.37 (4H, m), 2.06-1.97 (1H, m), 1.82-1.77 (1H, m), 1.45-1.05 (9H, br).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-카바모일(carbamoyl)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

상온에서 에탄올 (112 ml) 및 물 (112 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-cyano-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14.6g, 3.58g, 0.033 mol) 현탁액에 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액 (6M, 54.4 ml) 및 hydrogenperoxide (30%, 21.9 ml)가 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 50 ℃에서 16 h 동안 가열되었다. 0 ℃로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 pH 4로 조정되기 위해 아세트산이 첨가되었다. 그 결과 생기는 침전물은 여과되었으며 상기 필터 케이크는 건조되어 백색 고체의 표제 화합물이 되었다(10.8g, 72%). LCMS (방법 A): R_T = 5.88 분, M+1 = 460. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 9.65 (1H, br), 8.10 (1H, s), 7.25-7.05 (7H, m), 6.98 (2H, m), 2.45-2.25 (4H, m), 2.0-1.95 (1H, m), 1.79-1.75 (1H, m), 1.3-1.0 (9H, br).

단계 3: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

물 (350 ml)에 녹아있는 브로민(bromine) (5.99g, 0.037 mol) 용액에 물 (350 ml)에 녹아있는 수산화나트륨(sodium hydroxide) 용액 (15.02g, 0.37 mol)이 첨가되었다. 그 결과 생기는 용액은 0 ℃에서 10분 동안 교반되었다. 상기 용액에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-카바모일(carbamoyl)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10.8g, 0.0235 mol)가 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 65 ℃에서 24 h 동안 가열되었다. 상온에서 식혀진 후에, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (200 ml)로 추출되었다. 상기 층은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2 x 200 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (400 ml) 및 브라인(brine) (300ml)로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 농축되었다. 그 결과 생기는 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (DCM에 녹아있는 0 내지 5%의 메탄올(Methanol) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(1.8 g, 18%). LCMS (방법 A): R_T = 6.13 분, M+1 = 432. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.45-6.9 (10H, m), 7.37 (2H, d), 5.0 (1H, br), 2.4-2.1 (4H, m), 2.09 -1.95 (1H, m), 1.85 -1.7 (1H, m), 1.4-1.0 (9H, br).

단계 4: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

0 ℃에서 DCM (100 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1.8g, 4.17 mmol), DIPEA (3.63 ml, 20 mmol) 용액에 DCM (20 ml)에 녹아있는 클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride) (0.465 ml) 용액이 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 상온에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물에 MIBK (120 ml) 및 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) (120 ml)가 첨가되었다. 그 결과 생기는 혼합물은 115 ℃에서 16 h 동안 가열되었다. 상온으로 식혀진 후에, MIBK는 감압하에 제거되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (75 ml)로 추출되었다. 상기 층(layers)은 분리되었으며 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2 x 50 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (150 ml) 및 브라인(brine) (150ml)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 그 결과 생기는 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (DCM에 녹아있는 0 내지 2%의 메탄올(Methanol) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(0.82 g, 42%). LCMS (방법 A): R_T = 6.55 분, M+1 = 472. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.3-7.0 (10H, m), 4.96 (1H, br ), 4.82 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.1 -1.9 (1H, m), 1.8 -1.65 (1H, m), 1.35-1.1 (9H, br).

단계 5: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (8 mg, 0.017 mmol)가 표제 화합물 (6 mg, 73%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.59 분, M+1 = 373. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.32-7.28 (3H, m), 7.19 -7.17 (2H, m), 4.93 (2H, s), 2.78 -2.72 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m).

실시예 31: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60 mg, 0.13 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (6 mg, 0.14 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 요오드화메탄(iodomethane) (9 μL, 0.14 mmol)이 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 0 ℃에서 10분 동안 추가적으로 교반되었다. 포화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었으며 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 30%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 백색 고체의 표제 화합물로 되었다(38 mg, 60%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.31-7.24 (8H, m), 7.21-7.19 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 3.39 (3H, s),2.55-2.25 (4H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.84-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (37 mg, 0.08 mmol)표제 화합물 (25 mg, 78%)을 생산하기 위해 반응되었다(25 mg, 78%). LCMS (방법 A): R_T = 3.90 분, M+2H⁺ = 387. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.54 (1H,s), 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.29-7.27 (3H, m), 7.23 -7.21 (m, 2H), 4.95 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.77 -2.71 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H).

실시예 32: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(프로(prop)-2-핀(yn)-1-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(프로(prop)-2-핀(yn)-1-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (23 mg, 0.05 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (3 mg, 0.05 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 프로파르길 브로마이드(propargyl bromide) (16 μL, 0.15 mmol)가 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 0 ℃에서 1h 동안 추가적으로 교반되었다. 포화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었으며 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 30%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(17 mg, 68%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.50 (1H, s), 7.31-7.24 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.92 (2H, s), 4.73 (2H, d), 2.55-2.25 (4H, m), 2.32 (1H, t), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(프로(prop)-2-핀(yn)-1-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(프로(prop)-2-핀(yn)-1-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (6 mg, 0.01 mmol)가 표제 화합물 (3 mg, 40%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 4.12 분, M+2H⁺ =411. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.69 (1H,s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.23 -7.21 (m, 2H), 4.98 (2H, s), 4.85 (2H, s), 2.80 (1H, t), 2.77 -2.71 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H).

실시예 33: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14 mg, 0.03 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (2 mg, 0.05 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (7 μL, 0.09 mmol)이 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 4h 동안 추가적으로 교반되었다. 물이 첨가되었으며 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조외었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 녹아있는 0 내지 40%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(6 mg, 40%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.36 (1H, s), 7.30-7.26 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.96 (2H, s), 4.88 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.02 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (6 mg, 0.02 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(6 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.95 분, M+2H⁺ =412. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.69 (1H,s), 7.43 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.31-7.30 (3H, m), 7.25-7.24 (m, 2H), 5.13 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H).

실시예 34: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (19 mg, 0.04 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (8 mg, 0.18 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 2-클로로(chloro)-N,N-디메틸에탄아민.하이클로라이드(dimethylthanamine.hydrochloride) (18 mg, 0.12 mmol)가 첨가되었고 혼합물은 40 ℃에서 5h 동안 추가적으로 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3x)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 녹아있는 0 내지 3%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(7 mg, 32%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.38 (1H, s), 7.31-7.24 (7H,m), 7.20-7.18 (2H,m), 5.01 (1H, br s), 4.88 (2H, s), 4.08 (2H,t), 2.60 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.33 (6H, s), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (7 mg, 0.01 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(7 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 2.92 분, M+H⁺ =443. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.63 (1H,s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.31-7.29 (3H, m), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.00 (2H, s), 4.45 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.02 (6H, s), 2.77 -2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H).

실시예 35: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-아미노(amino)-2-옥소에틸(oxoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (19 mg, 0.04 mmol)에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (12 mg, 0.08 mmol) 및 2-클로로아세트아마이드(chloroacetamide) (12 mg, 0.12 mmol)가 상온(Room temperature)에서 질소하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었고 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (헥세인(hexane)에 녹아있는 0 내지 80%의 AcOEt 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(14 mg, 67%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.32 (1H, s), 7.28-7.23 (7H,m), 7.16-7.14 (2H,m), 6.22 (1H, br s), 5.65 (1H, br s), 5.09 (1H, br s), 4.94 (2H, s), 4.52 (2H,s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-아미노(amino)-2-옥소에틸(oxoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.02 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(10 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.43 분, M-NH₂ =412. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.39 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.34 (1H,s), 7.28-7.26 (3H, m), 7.18-7.17 (m, 2H), 5.01 (2H, s), 4.72 (2H, s), 2.76 -2.70 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H).

실시예 36: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-옥소프로필(oxopropyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-옥소(oxo)-1-(2-옥소프로필(oxopropyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (2.5 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-1-(2-옥소프로필(oxopropyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60 mg, 0.13 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (5 mg, 0.14 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1h 후에, 클로로아세톤 (chloroacetone) (11 μl, 0.14 mmol)이 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 0 ℃에서 두 시간 동안 교반되었다. 표화된 NH₄Cl 용액은 교반되는 동안 첨가되었고, 온도는 10 ℃ 이하로 유지되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카(silica), 100:0 내지 55:45의 구배 용리(Gradient elution)인 헥세인(hexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(41 mg, 60% 수율). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.12-7.28 (9H, m), 6.82 (1H,s), 4.95 (2H, s), 4.54 (2H, s), 2.36-2.52 (4H, m), 2.23 (3H, s), 1.98-2.12 (1H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 1.47 (9H, br s). LCMS (방법 A): R_T = 6.87 분, M+H⁺ = 528.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-옥소프로필(oxopropyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-옥소(oxo)-1-(2-옥소프로필(oxopropyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 mg, 0.009 mmol)는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(0.5 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(2.2 mg, 46% 수율). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.15-7.50 (m, 10H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18-2.27 (br m, 1H), 1.92- 2.03 (br m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.03 분, M+H⁺ = 428.

실시예 37: 1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 THF (4 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (143 mg, 0.42 mmol) 용액에 보론 트리플로라이드 디에틸 에터레이트(boron trifluoride diethyl etherate) (91 μL, 0.73 mmol) 및 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride) (27 mg, 0.73 mmol)가 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 0 ℃에서 4 h 동안 교반되었다. AcOEt (5 mL) 및 포화된 NaHCO₃ 용액 (10 mL)가 첨가되었다. 상기 수상(aqueous phase)은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3x)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (DCM에 녹아있는 0 내지 2%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 백색 고체가 되었다(66 mg, 48%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.21-7.26 (7H, m), 7.14-7.12 (2H,m), 6.97 (1H, s), 4.48 (2H, t), 3.48 (2H, br s),2.55-2.25 (4H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(15 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.80 분, M-NH₂=341. ¹H NMR (500 MHz, MeOD):7.31 (4H, s), 7.22-7.21 (3H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 7.01 (1H, s), 4.45 (2H, t), 3.45 (2H, t), 2.75 -2.70 (m, 2H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H).

실시예 38: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

톨루엔(toluene) (15 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (211 mg, 0.45 mmol) 용액에 로에손 시약(lawesson's reagent) (181 mg, 0.45 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 환류하에 2 h 동안 가열되었다. 상온(Room temperature)으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 녹아있는 0 내지 5%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 황색 고체의 표제 화합물이 되었다(124 mg, 57%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 9.47 (1H, br s), 7.30-7.24 (7H, m), 7.18 (1H, s), 7.16-7.14 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.04 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10-2.01 (1H, m), 1.85-1.76 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl)아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-일리덴(ylidene))하이드라진카르복실레이트(hydrazinecarboxylate)

무수 THF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20 mg, 0.04 mmol) 용액에 에틸 하이드라진카르복실레이트(ethyl hydrazinecarboxylate) (21 mg, 0.20 mmol) 및 머큐리 아세테이트(mercuric acetate) (21 mg, 0.06 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2h 동안 교반되었고, 세라이트로 여과되었으며 감압하에 농축되어 다음 단계에서 정제없이 사용되는 표제 화합물이 되었다.

단계 3: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl)아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-일리덴(ylidene))하이드라진카르복실레이트(hydrazinecarboxylate) (24 mg, 0.04 mmol) 용액은 200 ℃에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane)로 희석되었고, 세라이트(celite)로 여과되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O에 녹아있는 5 내지 95%의 0.1%FA/ACN 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(7 mg, 32%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 9.18 (1H, br s), 8.54 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.28-7.26 (5H,m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.32 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 4: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (7 mg, 0.01 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다 (7 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.54 분, M+2H⁺ =413. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.56 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30-7.29 (3H, m), 7.23-7.21 (m, 2H), 5.41 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H).

실시예 39: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (2mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20 mg, 0.04 mmol) 용액에 하이드라진(hydrazine).H₂O (10 μL, 0.20 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 1.5 h 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 상온(Room temperature)으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 감압하에 농축되어 다음 단계에 정제없이 바로 사용될 수 있는 표제 화합물이 되었다.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

오르쏘 포름산 트리에틸(triethyl orthoformate)(1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20 mg, 0.04 mmol) 용액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 150 ℃ 에서 10분 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 녹아있는 0 내지 2%의 MeOH 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(3 mg, 15%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.68 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.34-7.26 (7H, m), 7.22-7.20 (2H,m), 5.70 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 3: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 과정 다음에,tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (2 mg, 0.004 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(2 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.60 분, M+2H⁺ =397. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 9.31 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.32-7.31 (3H, m), 7.27-7.25 (m, 2H), 5.77 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H).

실시예 40: 1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl ))사 이클로 부틸( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

0 ℃에서 무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20 mg, 0.04 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (2 mg, 0.05 mmol) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(5 μl, 0.05 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 상기 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 교반되었다. 포화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 DCM (3 x 10ml)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 20%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(8 mg, 44%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.39 -7.19 (9H, m), 6.85 (1H, s), 4.51-4.50 (2H, d), 3.45-3.43 (2H, d), 2.80-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (4H, m), 2.01-1.88 (1H, m), 2.00 (3H, s), 1.40-1.10 (9H, br).

단계 2: 1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (21 mg, 0.04 mmol)이 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(3 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 4.21 분, M+1 = 355. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.36- 7.32 (4H, m), 7.29-7.20 (3H, m), 7.19 -7.15 (2H, m), 7.00 (1H, s), 4.45 (2H, d), 3.45 (2H, d), 2.88 (3H, s), 2.75-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 2.28-2.17 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m).

실시예 41: 1-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))에탄온(ethanone)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-아세틸(acetyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DCM (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (22 mg, 0.05 mmol) 용액에 트리에틸 아민(triethyl amine) (10 μl, 0.07 mmol) 및 아세틸 클로라이드(acetyl chloride) (5 μl, 0.07 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 1h 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 80%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(20 mg, 83%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.50 (1H, br s), 7.25 (2H, d), 7.19-7.17 (5H, m), 7.11-7.10 (2H,m), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, t), 3.94 (2H, br s), 2.55-2.25 (7H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 1-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))에탄온(ethanone)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-아세틸(acetyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20 mg, 0.04 mmol)는 Et₂O (1ml)에 녹아있는 2M HCl에 용해되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었고 감압하에 증발되었다. 탈보호된(deprotected) 화합물은 디에틸 에테르(diethyl ether)로 두번 회수되었다. 남은 용매는 감압하에 제거되었고 표제 화합물을 생산하기 위해 건조되었다(21 mg, 정량(quantitative)). LCMS (방법 A): R_T = 3.87 분, M-16 =383. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.70 (1H, br s), 7.44-7.43 (4H,m), 7.30-7.28 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 4.63 (2H, t), 4.11 (2H, t), 2.75 -2.70 (2H, m), 2.56-2.50 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m).

실시예 42: 1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (26 mg, 0.05 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (5 mg, 0.13 mmol)이 0 ℃에서 질소하에 첨가되었다. 0 ℃에서 1 시간 후에, 2-(클로로메틸(chloromethyl))-1H-이미다졸(imidazole).HCl (10 mg, 0.07 mmol)가 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1h 동안 추가적으로 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었으며 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 G, 0.1%FA/H₂O에 녹아있는 5 내지 95%의 0.1%FA/ACN 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(5 mg, 17%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.83 (1H, s), 7.22-7.15 (7H,m), 7.14-7.13 (2H,m), 6.94 (2H,s), 6.22 (1H, br s), 5.14 (2H, s), 4.98 (1H, br s), 4.83 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 mg, 0.001 mmol)는 TFA (1ml)에 용해되었다. 상기 혼합물은 상온에서 30초 동안 교반되었으며 감압하에 증발되었다. 상기 탈보호된(deprotected) 화합물은 디에틸에테르(diethyl ether)로 두번 회수되었고 형성된 고체는 DCM 로 두번 씻어졌다. 남은 용매는 감압하에 제거되었고 표제 화합물을 생산하기 위해 건조되었다(5 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 2.80 분, M-NH₂ =435. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.44 (1H, s), 7.41 (2H, s), 7.31-7.26 (4H,m), 7.18-7.16 (3H,m), 7.06 -7.05 (2H, m), 5.44 (2H, s), 4.97 (2H, s), 2.66 -2.60 (2H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m).

실시예 43: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

실시예 44: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (24 mg, 0.05 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (93 mg, 1.57 mmol) 및 브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (110 μl, 1.57 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 상기 혼합물은 80 ℃에서 4시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 60%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(5 mg, 19%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.22-7.11 (9H, m), 6.93 (1H, s), 4.92 (1H, s), 4.51-4.49 (2H, m), 4.15 (2H, s), 3.39-3.37 (2H, m), 2.55-2.25 (4H, m), 1.99 -1.94 (1H, m), 1.75 -1.63 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide)

1-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))에탄온(ethanone)에 대한 과정 다음에, 1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one), tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 mg, 0.01 mmol)가 두 표제 화합물 (1 mg, 25% 및 2 mg, 41%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS: R_T = 3.99 분, M-16 =380. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.20-7.13 (8H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 4.46 (2H, t), 3.54 (2H, s), 3.22 (2H, t), 2.46-2.40 (2H, m), 2.17-2.11 (2H, m), 1.97-1.94 (1H, m), 1.66-1.62 (1H, m). LCMS (방법 A): R_T = 3.99 분, M-16 =398. ¹H NMR (500 MHz, D₂O): 8.39 (2H, s), 7.27-7.22 (7H, m), 7.11 -7.09 (2H, m), 6.89 (1H, s), 4.78 (2H, s), 4.48 (2H, t), 4.00 (2H, s), 3.50 (2H, t), 2.65 -2.60 (2H, m), 2.53 -2.47 (2H, m), 2.09-2.05 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m).

실시예 45: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (35 mg, 0.07 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (7 mg, 0.18 mmol) 및 4-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine).HBr (23 mg, 0.09 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 상기 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 그 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 80%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(21 mg, 50%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.54 (2H,s), 7.19 -7.12 (9H,m), 6.97 (1H,s), 6.93-6.91 (2H,m), 5.11 (2H, s), 4.98 (1H, br s), 4.95 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (21 mg, 0.04 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(26 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.25 분, M+1 = 464. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.57 (2H, s), 7.67 (2H, s), 7.28-7.24 (4H, m), 7.23 (1H, s), 7.14-7.10 (3H, m), 6.96 -6.94 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66 -2.60 (2H, m), 2.49-2.43 (2H, m), 2.14-2.10 (1H, m), 1.89-1.82 (1H, m).

실시예 46: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (51 mg, 0.11 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (11 mg, 0.26 mmol) 및 3-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine).HBr (33 mg, 0.13 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 그 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 80%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정저되어 표제 화합물이 되었다(23 mg, 38%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.60-8.50 (2H, br s), 7.60 (2H, d), 7.28 (1H, s), 7.19 -7.15 (6H, m), 7.12 (1H, s), 6.97 (2H, d), 5.13 (2H, s), 4.93 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (23 mg, 0.04 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(27 mg, 정량). LCMS (방법 A): R_T = 3.48 분, M+1 = 464. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.75 (1H, br s), 8.60 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.40 -7.36 (4H, m), 7.28-7.24 (3H, m), 7.09 (2H, d), 5.42 (2H, s), 5.12 (2H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m).

실시예 47: 1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

톨루엔(toluene) (380 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6yl)페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 g, 10.60 mmol) 용액에 로에손 시약(lawesson's reagent) (4.29 g, 10.60 mmol)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 환류하에 5시간 동안 가열되었다. 혼합물이 상온으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 최소한의 디클로로메탄(Dichloromethane) (500 ml)에 용해되었으며 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether) (800ml)가 처리되었다. 황색 고체가 분쇄되었다(crushed out). 상기 고체는 항량(constant weight)이 될 때까지 여과 및 건조되었다(4.7g, 91%). LCMS (방법 D): R_T = 1.526 분, M+1 = 488.

단계 2: (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (350 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)(2 g, 2.05 mmol) 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (645 μl, 20.51 mmol)가 황색 고체를 생산하기 위해 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 검은 불용성 입자(insoluble articles)를 제거하기 위해 여과되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 황색 고체는 그 다음 단계에서 추가로 정제되지 않고 조(crude)로서 바로 사용되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.04 분, M+1= 486.

단계 3: tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

오르쏘프로피오네이트 트리에틸(triethyl orthopropionate) (1 ml)에 녹아있는 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.103 mmol) 용액은 150 ℃로 15 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 녹아있는 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(30 mg, 55%). LCMS (방법 D): R_T = 1.43 분, M+1= 524. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, s), 7.27-7.26 (5H, m), 7.22 (2H, d), 7.15 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.22 (2H, q), 2.50-2.33 (4H, m), 2.07-1.94 (1H, m), 1.81-1.68 (1H, m), 1.52 (3H, t), 1.38-1.11 (9H, br).

단계 4: 1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.057 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 농축은 삼회 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(15 mg, 61% 수율). LCMS (방법 A) RT = 3.78 분, M+1 =425. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.10 (1H, s), 7.49 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.29 (4H, m), 5.66 (2H, s), 3.26 (2H, t), 2.84-2.71 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.31-2.14 (1H, m), 2.04-1.93 (1H, m), 1.51 (3H, t).

실시예 48: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로부틸메틸(cyclobutylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(사이클로부틸메틸(cyclobutylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (44 mg, 0.09 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (9 mg, 0.22 mmol) 및 (브로모메틸(bromomethyl))사이클로부탄(cyclobutane) (13 μl, 0.11 mmol)이 질소 하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 80 ℃에서 1h 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 40%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(8 mg, 16%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.23 -7.17 (8H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 4.95 (1H, s), 4.80 (2H, s), 3.96 (2H, d), 2.68-2.64 (1H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (3H, m), 1.86 -1.50 (5H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로부틸메틸(cyclobutylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(사이클로부틸메틸(cyclobutylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (8 mg, 0.02 mmol)가 표제 화합물 (8 mg, 97%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 4.65 분, M-16 = 423. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.56 (1H,s), 7.42-7.37 (4H,m), 7.32 -7.30 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 4.97 (1H, s), 4.59 (2H, s), 4.14 (2H, d), 2.80 -2.72 (3H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.24-2.20 (1H, m), 2.10-2.06 (2H, m), 1.98-1.87 (5H, m).

실시예 49: 에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))acetate

단계 1: 에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-( tert- 부톡시카보닐(butoxycarbonyl)아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세테이트(acetate)

붉은 용액을 만들기 위해 15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert -부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol)가 첨가되었고, 그 후에 질소 대기하에 0 ℃로 식혀졌다. 오일에 60%로 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (6.4 mg, 0.159 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 0 ℃에서 15분 동안 교반되었다. 에틸(ethyl) 2-브로모아세테이트(bromoacetate) (0.035 mL, 0.318 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 교반되었으며, 상온으로 데워진 뒤에 한 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 암모늄 클로라이드(ammonium chloride) 용액 (5 mL) 첨가에 의해 중단되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 3 mL)로 추출되었다. 유기상은 50:50의 물:브라인(brine) (2 x 5 mL) 그 뒤에 브라인(brine) (5 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(22 mg, 39% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.13-7.28 (8H, m), 7.37-7.43 (2H, m), 5.24 (1H, br s), 5.18 (2H, s), 4.89 (2H, s), 4.49 (2H, q), 2.40-2.90 (4H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 1.90-2.10 (1H, m), 1.20-1.75 (9H, br m), 1.53 (3H, t). LCMS (방법 A) RT = 7.20 분, M+H⁺ = 558.13.

단계 2: 에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세테이트(acetate)

에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-(tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl)아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세테이트(acetate) (22 mg, 0.039 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결 건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(22 mg, 98% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.37-7.48 (5H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.85 (2H, s), 4.26 (2H, q), 2.70-2.83 (2H, m), 2.48-2.62 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.28 (3H, t). LCMS (방법 A) RT = 4.08 분, M+2H⁺ = 459.20.

실시예 50: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-아미노(amino)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에탄올 (1 ml) 및 1,4-다이옥산(dioxane) (1 ml) 혼합물에 녹아있는 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.103 mmol), 브롬화시안(cyanogen bromide) (33 mg, 0.309 mmol) 및 탄산나트륨(sodium carbonate) (22 mg, 0.206 mmol) 용액은 상온에서 한시간 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (메탄올(Methanol)에 녹아있는 100%에서 94:6의 디클로로메탄(Dichloromethane) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(15 mg, 30%). LCMS (방법 A): R_T = 5.73 분, M+1= 511. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, s), 7.36-7.28 (7H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.48 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.46-1.21 (9H, bs).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-아미노(amino)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.029 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 농축은 삼회 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(10 mg, 80% 수율). LCMS (방법 A) RT = 3.40 분, M+1 = 412. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.21 (1H, s), 7.41- 7.36 (2H, d), 7.35- 7.30 (2H, d), 7.27-7.19 (5H, m), 5.44 (2H, s), 2.72-2.62 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m).

실시예 51: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (48 mg, 0.10 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (16 mg, 0.41 mmol) 및 1-브로모(bromo)-2-메톡시에탄(methoxyethane) (28 mg, 0.20 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 80 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 40%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(10 mg, 18%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.49 (1H, s), 7.23 -7.17 (7H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 4.95 (1H, s), 4.82 (2H, s), 4.05 (2H, t), 3.61 (2H, t), 3.29 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.02 mmol)가 표제 화합물 (7 mg, 68%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 4.11 분, M-16 = 423. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.77 (1H,s), 7.43-7.38 (4H,m), 7.33-7.28 (3H, m), 7.23-7.21 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.24-4.22 (2H, t), 3.72-3.70 (2H, t), 3.36 (3H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m).

실시예 52: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

황색 용액을 만들기 위해 15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol)가 첨가되었고, 그 후에 질소 대기하에 0 ℃로 식혀졌다. 오일에 60%로 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (10 mg, 0.25 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 0 ℃에서 15분 동안 교반되었다. 요오드화에탄(Iodoethane) (10 μl, 0.127 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 0 ℃에서 30분 동안 교반되었으며, 상온으로 데워진 뒤에 한 시간 동안 교반되었다. 추가로 오일에 60%로 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (10.18 mg, 0.254 mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한 시간 동안 40 ℃로 가열되었다. 추가로 요오드화에탄(Iodoethane) (10 μl, 0.127 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL) 첨가에 의해 중단되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 유기상은 50:50의 물:브라인(brine) (2 x 10 mL) 그 뒤에 브라인(brine) (10 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 엷은 황색(pale yellow) 고체가 되었다(7 mg, 13% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.10-7.28 (10H, m), 4.93 (1H, br s), 4.81 (2H, s), 3.94 (2H, q), 2.10-2.55 (4H, m), 1.90-2.08 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.00-1.40 (9H, br m), 1.14 (3H, t). LCMS (방법 A) RT = 7.29 분, M+H⁺ = 500.12.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (7 mg, 0.014 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether) (~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether) (2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(6 mg, 83% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.28-7.35 (3H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.10 (2H, q), 2.68-2.85 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.15-2.30 (1H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.30 (3H, t). LCMS (방법 A) RT = 4.04 분, M+2H⁺ = 401.18.

실시예 53: 1-((1H-이미다졸(imidazol)-5-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((1H-이미다졸(imidazol)-5-일(yl))메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

갈색 용액을 얻기 위해 둥근 바닥 플라스크(round bottom flask)에 DMF (Volume: 8 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (150 mg, 0.318 mmol)가 첨가되었다. 수소화 소듐(sodium hydride) (30.5 mg, 0.763 mmol) 및 5-(클로로메틸(chloromethyl))-1H-이미다졸(imidazole) 하이드로클로라이드 염(hydrochloride salt) (58.4 mg, 0.501 mmol) 이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 2 h 동안 교반되었다. 추가로 수소화 소듐(sodium hydride) (15.2 mg) 및 이미다졸(imidazole) (29 mg)이 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 또 다른 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었다. 상기 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (35ml) 및 물 (30ml) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 유기상은 분리되었고 물 (2X25ml), 브라인(brine)으로 씻어졌으며 농축되었다. 잔류물은 컬럼(biotage 25g)에 의해 정제되어 산물이 되었다 (14 mg). LCMS (방법 A) RT = 4.58 분, M+H⁺ = 552.1.

단계 2: 1-((1H-이미다졸(imidazol)-5-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((1H-이미다졸(imidazol)-5-일(yl))메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.022 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 원하는 화합물이 되었다(7.5 mg). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.81 (1H, s), 7.62 (2H, br), 7.39-7.41 (m, 4H), 7.28-7.30 (3H, m), 7.16-7.18 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.07 (2H, s), 2.7-2.8 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 1.9-2.05 (1H, m), LCMS (방법 A) RT = 2.83 분, M+H⁺ = 453.1.

실시예 54: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(1-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

갈색 용액을 얻기 위해 50 ml 둥근 바닥 플라스크(round bottom flask)에 DMF (Volume: 4 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol)가 첨가되었다. 수소화 소듐(sodium hydride) (10.18 mg, 0.254 mmol) 및 2-브로모프로판나이트릴(bromopropanenitrile) (17.05 mg, 0.127 mmol)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 50 도에서 1h 동안 교반되었고 그 후에 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 DCM (20ml) 및 물 (20ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 분리되었고 농축되었다. 상기 잔류물은 컬럼(biotage, 25g)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-50%)로 용리되어 산물이 되었다(19 mg). LCMS (방법 A): R_T = 7.14 분, M+H⁺ = 525.0.

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(1-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (7 mg, 0.013 mmol)가 표제 화합물 (5.5 mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.77 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.30-7.34 (3H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 6.03 (1H, q), 4.99 (2H, s), 2.7-2.85 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 1.9- 2.1 (1H, m), 1.81 (3H, d). LCMS (방법 A): R_T = 4.11 분, M+H⁺ = 426.1.

실시예 55: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (44 mg, 0.318 mmol) 및 (브로모메틸(bromomethyl))사이클로프로판(cyclopropane) (0.031 mL, 0.318 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(40 mg, 72% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m), 4.98 (1H, br s), 4.82 (2H, s), 3.79 (2H, d), 2.05-2.60 (4H, m), 1.90-2.05 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (10H, br m), 0.45-0.57 (2H, m), 0.35-0.45 (2H, m). LCMS (방법 A) RT = 7.79 분, M+H⁺ = 526.18.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (40 mg, 0.076 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white)의 화합물이 되었다(30 mg, 73% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.67 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.28-7.36 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.96 (2H, s), 3.98 (2H, d), 2.70-2.80 (2H, m), 2.52-2.63 (2H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 1.17-1.30 (1H, m), 0.55-0.65 (2H, m), 0.42-0.50 (2H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.44 분, M+2H⁺ = 427.20.

실시예 56: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (75 mg, 0.16 mmol) 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (15 mg, 0.38 mmol) 및 2-(브로모메틸(bromomethyl))피리딘(pyridine).HBr (48 mg, 0.19 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 40%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(11 mg, 12%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.49 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.42 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.19 -7.13 (8H, m), 7.01-6.98 (2H, d), 5.23 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.91 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.75 -1.70 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (16 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물 (17 mg, 87%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 4.11 분, M-16 = 446. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.54 (1H, d), 7.91-7.87 (1H, t), 7.53 (1H, d), 7.42-7.35 (6H, m), 7.26-7.21 (3H, m), 7.04 (2H, d), 5.39 (2H, s), 5.11 (2H, s), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m).

실시예 57: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-이소프로필(isopropyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (500 μl)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (25 mg, 0.053 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (22 mg, 0.159 mmol) 및 2-아이오도프로판(iodopropane) (16 μl, 0.159 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(13 mg, 48% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.37 (1H, s), 7.10-7.28 (9H, m), 4.95 (1H, br s), 4.65-4.77 (3H, m), 2.05-2.60 (4H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 1.65-1.80 (1H, m), 1.50 (6H, d), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.73 분, M+H⁺ = 514.15.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-이소프로필(isopropyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (7 mg, 0.014 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체 화합물이 되었다(7 mg, 97% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.26-7.32 (3H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.75 (1H, sep), 2.68-2.80 (2H, m), 2.50-2.62 (2H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 1.48 (6H, d). LCMS (방법 A) RT = 4.20 분, M+2H⁺ = 415.19.

실시예 58: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-사이클로펜틸(cyclopentyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-사이클로펜틸(cyclopentyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (44 mg, 0.318 mmol) 및 브로모사이클로펜탄(bromocyclopentane) (0.034 mL, 0.318 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(12 mg, 21% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32 (1H, s), 7.17-7.28 (7H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 4.94 (1H, br s), 4.83 (1H, quin), 4.72 (2H, s), 2.05-2.60 (6H, m), 1.83-2.03 (5H, m), 1.54-1.82 (3H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 8.25 분, M+H⁺ = 540.19.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-사이클로펜틸(cyclopentyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-사이클로펜틸(cyclopentyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (12 mg, 0.022 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조하에 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체의 화합물이 되었다(6 mg, 49% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.25-7.36 (3H, m), 7.18-7.25 (2H, m), 4.91 (1H, quin), 4.84 (2H, s), 2.66-2.31 (2H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.12-2.31 (3H, m), 1.83-2.12 (5H, m), 1.63-1.81 (2H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.55 분, M+2H⁺ = 441.19.

실시예 59: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(티아졸(thiazol)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(티아졸(thiazol)-4-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert -부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (59 mg, 0.424 mmol) 및 4-(클로로메틸(chloromethyl))티아졸(thiazole) HCl 염 (54 mg, 0.318 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(54 mg, 90% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.70 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.99 (1H, br s), 4.86 (2H, s), 2.10-2.60 (4H, m), 2.41-2.06 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.11 분, M+H⁺ = 569.14.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(티아졸(thiazol)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(티아졸(thiazol)-4-일메틸(ylmethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (54 mg, 0.095 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조하에 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체의 화합물이 되었다(30 mg, 54% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.97 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.32-7.41 (4H, m), 7.20-7.29 (3H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 5.39 (2H, s), 5.03 (2H, s), 2.66-2.88 (2H, m), 2.47-2.38 (2H, m), 2.13-2.28 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.81 분, M+2H⁺ = 470.18.

실시예 60: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진( oxazin )-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸카바메이트 ( cyclobutylcarbamate )

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (44 mg, 0.318 mmol) 및 2-브로모(bromo)-1,1,1-트리플루오로에탄(trifluoroethane) (0.193 mL, 2.121 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(31 mg, 53% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38 (1H, s), 7.25-7.37 (7H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.97 (2H, s), 4.63 (2H, q), 2.20-2.58 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.65 분, M+H⁺ = 554.05.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (31 mg, 0.056 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조하에 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체의 화합물이 되었다(6 mg, 19% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.74 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.25-7.33 (3H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.90 (2H, q), 2.65-2.82 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.13-2.30 (1H, m), 1.85-2.02 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.22 분, M+2H⁺ = 455.19.

실시예 61: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-사이클로부틸(cyclobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-사이클로부틸(cyclobutyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.106 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (44 mg, 0.318 mmol) 및 브로모사이클로부탄(bromocyclobutane) (0.030 mL, 0.318 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃에서 한시간 동안 교반된 뒤에 100 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색 산물이 되었다(15 mg, 27% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.25-7.37 (8H, m), 7.16-7.25 (2H, m), 5.03 (1H, br s), 4.78 (2H, s), 4.53 (1H, quin), 2.30-2.67 (8H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 1.76-1.97 (3H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.76 분, M+H⁺ = 526.16.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-사이클로부틸(cyclobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-사이클로부틸(cyclobutyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (31 mg, 0.059 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조하에 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체의 화합물이 되었다(11 mg, 35% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.35-7.58 (5H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 4.80 (2H, s), 4.59 (1H, quin), 2.65-2.83 (2H, m), 2.40-2.65 (6H, m), 2.13-2.29 (1H, m), 1.79-2.02 (3H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.58 분, M+2H⁺ = 427.21.

실시예 62: 3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (4ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol), 3-브로모프로판나이트릴(bromopropanenitrile) (85 mg, 0.636 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (88 mg) 혼합물이 80 도에서 16 h 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (20ml) 및 물 (20ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 상 분리기(phase separator)를 이용해 분리되었고 농축되었다. 상기 조생성물은 산물(45 mg)을 생산하기 위해 컬럼(biotage, 25g)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 추출되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.39 (1H, s), 7.16-7.39 (9H, m), 5.1 (1H, br), 4.91 (,2H, s), 4.25 (2H, t), 2.83 (2H, t), 2.3-2.5 (4H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.27-1.36 (9H, br).

단계 2: 3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.029 mmol) 는 TFA (0.5 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(0.5 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(12 mg). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.77 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.39 ( 2H, d), 7.3 (3H, m), 7.27 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.37 (2H, t), 2.94 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 2.2-2.27 (1H, m), 1.93- 1.99 (1H, m). LCMS (방법 A): R_T = 3.73 분, M+H⁺ = 425.

실시예 63: 1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

1,1,1-트리메톡시에탄(trimethoxyethane) (1 ml)에 녹아있는 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.103 mmol) 용액이 150 ℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 녹아있는 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(24 mg, 47%). LCMS (방법 A): R_T = 6.71 분, M+1= 510. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.84 (1H, s), 7.37-7.33 (5H, m), 7.30-7.27 (2H, m), 7.24- 7.19 (2H, m), 5.59 (2H, s), 2.87 (3H, s), 2.54-2.40 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.45-1.27 (9H, br s).

단계 2: 1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (11 mg, 0.022 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(5 mg, 55% 수율). LCMS (방법 A): RT = 3.71 분, M+1 =411. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.11 (1H, s), 7.49- 7.44 (2H, d), 7.42- 7.37 (2H, d), 7.35- 7.30 (3H, m), 7.29-7.25 (2H, m), 5.63 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.80-2.70 (2H, m), 2.61-2.51 (2H, m), 2.28-2.17 (1H, m), 2.01-1.88 (1H, m).

실시예 64: 4-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))부탄나이트릴(butanenitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(3-cyano프로필(propyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol)가 4-브로모부탄나이트릴(bromobutanenitrile) (94 mg, 0.636 mmol)과 함께 반응되어 표제 화합물을 생산하였다(68 mg). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.20-7.32 (10H, m), 5.1 (1H, br), 4.90 (2H, s), 4.11 (2H, m), 2.44-2.50 (6H, m), 2.05-2.13 (3H, m), 1.79-1.84 (1H, m), 1.27-1.36 (9H, br).

단계 2: 4-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))부탄나이트릴(butanenitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(3-cyano프로필(propyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (35 mg, 0.065 mmol)가 표제 화합물 (28 mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.62 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.3 (3H, m), 7.25 (2H, m), 4.98 (2H, s), 4.19 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.55-2.61 (4H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 1.95- 1.99 (1H, m). LCMS (방법 A): R_T = 4.01 분, M+H⁺ = 440.2.

실시예 65: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐(phenyl)-5-((테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))아미노(amino))피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DCE (2ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (200 mg, 0.46 mmol) 용액에 디하이드로(dihydro)-2H-피란(pyran)-4(3H)-온(one) (88 mg, 0.88 mmol), AcOH (0.16 ml, 2.78 mmol), 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드(sodium triacetoxyborohydride) (275 mg, 1.30 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 3h 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 AcOEt (3 x 10 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 정제없이 그 다음 단계로 사용되었다.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 THF (11 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐(phenyl)-5-((테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))아미노(amino))피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (240 mg, 0.46 mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(Diisopropylethylamine) (0.41 mL, 2.32 mmol)가 첨가되었다. 2-클로로아세틸 클로라이드(chloroacetyl chloride) (0.19 mL, 2.32 mmol)는 0 ℃에서 적상으로 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ (8 mL) 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 환류하에 2시간 동안 교반되었다. 상온으로 식혀진 후에, 유기상은 분리되었고 수상(aqueous phase)은AcOEt (3 x 10ml)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 50%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(154 mg, 59%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.45 (1H, s), 7.24 -7.22 (5H, m), 7.19-7.17 (2H, m), 7.14-7.12 (2H, m), 4.94 (1H, s), 4.71 (2H, s), 4.60-4.55 (1H, m), 4.07-4.03 (2H, m), 3.45 (2H, t), 2.63-2.54 (2H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (3H, m), 1.40-1.10 (9H, br).

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (55 mg, 0.10 mmol)가 표제 화합물 (53 mg, 93%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 4.19 분, M+1 =457. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.76 (1H,s), 7.44-7.38 (4H,m), 7.33-7.31 (3H, m), 7.27-7.25 (2H, m), 4.90 (2H, s), 4.59-4.53 (1H, m), 4.09-4.06 (2H, m), 3.60 (2H, t), 2.80-2.72 (4H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m), 1.81-1.79 (2H,m).

실시예 66: 5-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))펜탄나이트릴(pentanenitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(4-시아노부틸(cyanobutyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol)가 5-브로모펜탄나이트릴(bromopentanenitrile) (103 mg, 0.636 mmol)과 반응되어 표제 화합물을 생산하였다(82 mg). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.20-7.33 (10H, m), 5.03 (1H, br), 4.91 (2H, s), 4.05 (2H, t), 2.45-2.51 (6H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 1.67-1.85 (3H, m), 1.27-1.38 (9H, br).

단계 2: 5-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))펜탄나이트릴(pentanenitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(4-시아노부틸(cyanobutyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.045 mmol)가 표제 화합물 (14.5 mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.60 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.39 ( 2H, d), 7.31 (3H, m), 7.25 (2H, m), 4.97 (2H, s), 4.11 (2H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 1.95-1.97 (1H, m), 1.84-1.89 (2H, m), 1.74-1.78 ( 2H, m). LCMS (방법 A): R_T = 4.19 분, M+H⁺ = 453.5.

실시예 67: 1-알릴(allyl)-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-알릴(allyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸카바메이트 ( cyclobutylcarbamate )

밀봉된 튜브에 DMF에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol)가 첨가되어 갈색 용액이 되었다. 브로모사이클로프로판(bromocyclopropane) (76.9652 mg, 0.636 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80도에서 16 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 그 뒤에 마이크로웨이브(microwave) 하에서 100도에서 2h 동안 또는 130도에서 8h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (20ml) 및 물 (20ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 상 분리기(phase separator)를 이용하여 분리되었고 농축되었다. 상기 조생성물(crude product)은 컬럼(biotage, 25g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되어 산물이 생산된다(12 mg). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.17-7.23 (m, 8H), 7.07-7.10 (m, 2H), 5.77-5.84 (m, 1H), 5.18-5.24 (m, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.2-2.5 (m, 4H), 1.9-2.0 (m, 1H), 1.69-1.79 (m, 1H), 1.1-1.35 (br, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 7.9 분, M+H⁺ = 512.17.

단계 2: 1-알릴(allyl)-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-알릴(allyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (6.5 mg, 0.013 mmol)을 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) (0.5ml)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 60초 동안 교반되었고 그 후에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에 용해되었고 세번 농축되어 산물인 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염이 되었다(3.55 mg). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.49 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 5.9-6.0 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.68 (d, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.21-2.27 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), LCMS (방법 A): R_T = 4.38 분, M+H⁺ = 413.18.

실시예 68: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol)가 2-브로모에탄올(bromoethanol) (80 mg, 0.636 mmol)과 반응하여 표제 화합물을 생산한다(75 mg). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.47 (s, 1H), 7.23-7.29 (m, 7H), 7.16-7.19 (m, 2H), 5.04 (br, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.37-2.48 (m, 4H), 2.37 (t, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.2-1.43 (br, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (25 mg, 0.048 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크(round bottomed flask)에 디클로로메탄(Dichloromethane) (2.5ml)이 첨가되었고 그 뒤에 염산(Hydrochloric acid) (2.5ml, 디에틸 에테르(diethyl ether)에 2M)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 16 h 동안 교반되었다. 상기 침전물은 산물(15.5 mg)을 생산하기 위해 여과되었으며 에테르(ether) (2X10ml)로 씻어졌고 건조되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H). LCMS (방법 D): R_T = 1.99 분, M+H⁺ = 416.2.

실시예 69: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

1,1,1-트리메톡시부탄(trimethoxybutane) (1 ml)에 녹아있는 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60 mg, 0.124 mmol) 용액은 150 ℃에서 15 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 녹아있는 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(30 mg, 45%). LCMS (방법 A): R_T = 7.34 분, M+1= 538. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, s), 7.36-7.32 (5H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 3.08 (2H, t), 2.55-2.40 (4H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 2.00 (2H, q), 1.89-1.77 (1H, m), 1.41-1.29 (9H, br), 1.12 (3H, t).

단계 2: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (39 mg, 0.073 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(10 mg, 30% 수율). LCMS (방법 A): RT = 3.85 분, M+1 =439. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.09 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.37- 7.34 (3H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 5.66 (2H, s), 3.2 (2H, t), 2.83-2.71 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.32-2.19 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m + 2H, t), 1.16-1.09 (3H, t).

실시예 70: 1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DCM (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 트리에틸 아민(triethyl amine) (46 μl, 0.33 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride) (26 μl, 0.33 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 상 분리기(phase separator) (Isolute^? SPE)를 이용하여 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 감압하에서 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 녹아있는 0 내지 50%의 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(45 mg, 77%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.00 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.19-7.17 (5H, m), 7.11-7.10 (2H,m), 4.95 (1H, s), 4.43 (2H, t), 3.90 (2H,t), 2.55-2.25 (7H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.82-1.73 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.08 mmol)가 표제 화합물 (44 mg, 95%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 2.34 분, M+1 = 437. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.15 (1H, s), 7.43-7.38 (4H,m), 7.30-7.28 (3H, m), 7.21-7.19 (2H, m), 4.57 (2H, t), 4.01 (2H, t), 3.19 (3H, s), 2.79 -2.73 (2H, m), 2.60 -2.54 (2H, m), 2.24-2.21 (1H, m), 1.99-1.94 (1H, m).

실시예 71: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

100mL 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1, THF (Volume: 25ml)에 녹아있는 6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.5 g, 1.159mmol)가 붉은 현탁액을 만들기 위해 첨가되었고 그 뒤에 DIPEA (1.0ml)가 첨가되었다. THF (5ml)에 녹아있는 2, 4-디브로모부타노일 클로라이드(디브로모(dibromo)butanoyl chloride) (0.735g, 2.78mmol)가 적상으로 0 도에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 20시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 250 ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겨졌고 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 포화 용액 (40 ml) 및 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) (1g)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 환류하에 24h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌다. 유기상은 분리되었다. 상기 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (45ml)로 추출되었다. 유기상은 결합되었고 물 (30 mlX2), 브라인(brine) (25 ml)으로 씻어졌으며 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (10ml)에 현탁되었다. 침전물은 여과에 의해 모아졌고 biotage 컬럼 (25g 실리콘)에 의해 정제된 조생성물을 생산하기 위해 DCM (5 ml)로 씻어져서 tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)(45 mg) 및 tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-페닐(phenyl)-3,3a-디하이드로(dihydro)-2H-퓨로(furo)[2,3-e]피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.35g)를 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.50 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.16 (m, 2H), 5.38 (dd, 1H), 4.72 (t, 1H), 4.55 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.23-1.39 (br, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 6.89 분, M+H⁺ = 498.12.

DCM (15ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-페닐(phenyl)-3,3a-디하이드로(dihydro)-2H-퓨로(furo)[2,3-e]피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.35g, 0.703 mmol) 용액 및 아세트산(acetic acid) (10ml)은 상온에서 48h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (40ml) 및 물 (30ml) 사이에서 분획되었다. 분리된 유기상은 물 (2X25 ml), 브라인(brine)로 씻어졌으며 농축되어 산물 0.36g이 되었다(45 mg). ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.23-7.31 (m, 8H), 7.16 (m, 2H), 5.05 (dd, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.45 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.23-1.39 (br, 9H). LCMS (방법 A): R_T = 5.92 분, M+H⁺ = 516.04.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(4-시아노부틸(cyanobutyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.029 mmol)가 표제 화합물 (8.5 mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.28-7.42 (m, 8H), 7.18 (m, 2H), 5.08 (dd, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.49 분, M+H⁺ = 416.18.

실시예 72: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-4-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-2(1H)-온(one)

단계 1: 메틸(methyl) 2-((6-(4-(1-(( tert -부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))(메틸(methyl))아미노(amino))아세테이트(acetate)

마이크로웨이브 바이알(microwave vial)에 메탄올(Methanol) (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (200 mg, 0.417 mmol), 메틸(methyl) 2-(메틸아미노(methylamino))아세테이트 하이드로클로라이드(acetate hydrochloride) (58 mg, 0.417 mmol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (58 μl, 0.417 mmol)이 첨가되었다. 상기 용액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 80 ℃로 1시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (100:0 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 표제 화합물을 생산하였다(103 mg, 65%). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.29 (1H, s), 7.25-7.38 (7H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 5.05 (1H, br s), 4.39 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.25-2.65 (4H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 1.80-1.95 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br).

단계 2: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(4-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

고압장비 글라스(glass autoclave)에 THF (100 ml)에 녹아있는 메틸(methyl) 2-((6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))(메틸(methyl))아미노(amino))아세테이트(acetate) (800 mg, 1.46 mmol) 및 탄소에 담지된 10% 팔라듐(palladium) (300 mg, 0.28 mmol)이 첨가되었다. 상기 용액은 상온에서 1.5 atm 수소하에 20시간 동안 수소처리되었다(hydrogenated). 상기 반응 혼합물은 세라이트를 통해 여과되었으며, 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (100:0 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 표제 화합물 (270 mg, 38%)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.35 (2H, d), 7.20-7.33 (5H, m), 7.15 (2H, d), 6.98 (1H, s), 5.05 (1H, br s), 4.11 (2H, s), 3.18 (3H, s), 2.20-2.70 (4H, br m), 2.00-2.14 (1H, m), 1.77-1.87 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br).

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-4-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-2(1H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(4-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (29 mg, 0.060 mmol)가 표제 화합물 (29 mg, 97%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 A): R_T = 3.69 분, M+2H⁺ = 386. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.44 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.20-7.28 (3H, m), 7.12 (2H, d), 7.02 (1H, s), 4.08 (2H, s), 3.11 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 2.50-2.63 (2H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 1.88-2.02 (1H, m).

실시예 73: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazine) 2,2-디옥사이드(dioxide)

단계 1: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도( pyrido )[3,2-e][1,3,4] 옥사티아진 (oxathiazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl ))사이클로부틸( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

40 mL 반응 튜브에 무수 피리딘(pyridine) (5 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (500 mg, 1.159 mmol)가 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상온에서 15분 동안 교반한 후에, 클로로메탄설포닐 클로라이드(chloromethanesulfonyl chloride) (126 μl, 1.390 mmol)가 첨가되었으며 그 결과 생긴 용액은 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 무수 메탄올(Methanol) (5 mL)에 재용해되었으며, 뒤이어 탄산 칼륨(potassium carbonate) (641 mg, 4.63 mmol)이 첨가되었고 하룻밤 동안 60 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 감압하에 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (5 mL)에 재용해되었고 50:50의 물:브라인(brine) (2 x 5 mL)로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 오일이 되었다. 상기 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (80:10:10:0 내지 0:90:10:0 그리고 내지 0:90:10의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate):디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol))에 의해 정제되어 회백색 고체인 산물이 되었다(330 mg, 56% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, d₆-Acetone) δ 7.35 (1H, s), 7.23-7.32 (7H, m), 7.16-7.32 (2H, m), 5.39 (2H, s), 2.30-2.60 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.05-1.40 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.68 분, M+H⁺ = 508.01.

단계 2: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.099 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (41 mg, 0.296 mmol) 및 요오드화메탄(iodomethane) (7.5 μL, 0.118 mmol)이 첨가되어 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었고, 그 후에 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었으며 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 상기 황색 오일(oil)은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 무색의 오일인 산물이 되었다(50 mg, 97% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.24-7.47 (8H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 3.36 (3H, s), 2.20-2.65 (4H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 7.16 분, M+H⁺ = 522.01.

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazine) 2,2-디옥사이드(dioxide)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.096 mmol)는 TFA (3 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(32 mg, 62% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.58 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.25-7.33 (3H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.45 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.46-2.57 (2H, m), 2.12-2.25 (1H, m), 1.85-1.97 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.98 분, M+2H⁺ = 423.13.

실시예 74: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazine) 2,2-디옥사이드(dioxide)

단계 1: tert - 부틸( butyl ) (1-(4-(2,2- 디옥시도 ( dioxido )-7- 페닐 ( phenyl )-1-(피리딘( pyridin )-3-일( yl ))-1H-피리도( pyrido )[3,2-e][1,3,4] 옥사티아진 (oxathiazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

15 mL 반응 튜브에 무수 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.099 mmol), 피리딘(pyridin)-3-일보론산(ylboronic acid) (24 mg, 0.197 mmol), 구리(II) 아세테이트(copper(II) acetate) (27 mg, 0.148 mmol) 및 5A 분자체(molecular sieves) (30 mg)가 첨가되었다. 상기 혼합물에 무수 피리딘(pyridine) (16 μl, 0.197 mmol)이 첨가되었고 그 결과 생긴 검은 현탁액은 상온에서 대기하에 24시간 동안 교반되었다. 추가로 피리딘(pyridine) (1 mL)이 첨가되었으며 그 결과 생긴 검은 용액은 상온에서 24시간 동안 교반되었다. 추가로 피리딘(pyridin)-3-일보론산(ylboronic acid) (24 mg, 0.197 mmol) 및 구리 (II) 아세테이트(copper (II) acetate) (27 mg, 0.148 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 72 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색의 산물이 되었다(40 mg 70% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.67-8.76 (2H, m), 7.89 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.20-7.35 (7H, m), 7.06 (2H, d), 7.03 (1H, s), 5.38 (2H, s), 5.07 (1H, br s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.78-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br s). LCMS (방법 A) RT = 6.98 분, M+H⁺ = 584.99.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazine) 2,2-디옥사이드(dioxide)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40 mg, 0.068 mmol)는 TFA (3 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(23 mg, 56% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.70 (1H, d), 8.65 (1H, dd), 8.00 (1H, dd), 7.61 (1H, dd), 7.44 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.17-7.25 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.06 (2H, d), 5.67 (2H, s), 2.68-2.77 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 1.87-2.00 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.00 분, M+2H⁺ = 486.07.

실시예 75: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진( oxazin )-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸카바메이트 ( cyclobutylcarbamate )

15 mL 반응 튜브에 무수 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol), 피리딘(pyridin)-3-일보론산(ylboronic acid) (52 mg, 0.424 mmol), 구리(II) 아세테이트(copper(II) acetate) (58 mg, 0.318 mmol) 및 5A 분자체(molecular sieves) (60 mg)가 첨가되었다. 상기 혼합물에 무수 피리딘(pyridine) (34 μl, 0.424 mmol)이 첨가되었고 그 결과 생긴 파란 현탁액은 상온에서 대기하에 24시간 동안 교반되었다. 추가로 피리딘(pyridine) (1 mL)이 첨가되었으며 그 결과 생긴 짙은 파란 용액은 상온에서 24시간 동안 교반되었다. 추가로 피리딘(pyridin)-3-일보론산(ylboronic acid) (52 mg, 0.424 mmol) 및 구리 (II) 아세테이트(copper (II) acetate) (58 mg, 0.318 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 72 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색의 산물이 되었다(32 mg 28% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.50-8.80 (2H, br m), 7.71 (1H, d), 7.50 (1H, br s), 7.09-7.26 (7H, m), 6.92-7.02 (2H, d), 6.71 (1H, s), 5.00 (3H, s), 2.10-2.55 (4H, m), 1.92-2.05 (1H, m), 1.66-1.80 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 A) RT = 6.61 분, M+H⁺ = 549.09.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (30 mg, 0.055 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(15 mg, 49% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.62-8.77 (2H, m), 7.98 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 7.36 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.15-7.24 (3H, m), 6.97-7.05 (2H, m), 6.77 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.66-2.77 (2H, m), 2.46-2.58 (2H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 3.71 분, M+2H⁺ = 450.20.

실시예 76: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 녹아있는 tert -부틸(butyl) (1-(4-(2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.099 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (41 mg, 0.296 mmol) 및 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (0.021 mL, 0.296 mmol)이 첨가되어 황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 한시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 3 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 이 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 무색 오일이 되었다(32 mg, 59% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.04 (1H, s), 7.25-7.38 (7H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 5.32 (2H, s), 5.05 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 2.20-2.65 (4H, m), 2.00-2.18 (1H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 1.05-1.55 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.60 분, M+H⁺ = 547.10.

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (32 mg, 0.059 mmol)는 TFA (3 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(16 mg, 49% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.26-7.35 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 5.53 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.68-2.78 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.14-2.27 (1H, m), 1.87-1.99 (1H, m). LCMS (방법 A) RT = 4.00 분, M+2H⁺ = 448.12.

실시예 77: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF(1ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (40 mg, 0.078 mmol)용액은 탄산 칼륨(potassium carbonate) (32 mg) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(13.2 mg, 0.093 mml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 4 h 동안 교반되었다.

상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (20 ml) 및 물 (20 ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 상 분리기(phase separator)를 이용하여 분리되었고 농축되었다. 상기 조생성물(crude product)은 컬럼(biotage, column size: 25g)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되어 산물 (18mg)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.25-7.30 (m, 8H), 7.19 (m, 2H), 5.04 (dd, 1H), 5.01 (br, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.15-1.35 (m, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12.5mg, 0.024 mmol)가 표제 화합물 (5.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.64 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.09 (dd, 1H), 3.80-3.92 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.76 분, M+H⁺ = 413.16.

실시예 78: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF(2ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (51mg, 0.099 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (41mg) 및 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (35.5mg, 0.297mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 50도에서 3 h 동안 교반되었다.

상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (20ml) 및 물 (20ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 상 분리기(phase separator)를 이용하여 분리되었고 농축되었다. 상기 조생성물(crude product)은 컬럼(biotage, column size: 25g)에 의해 정제되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되어 산물 (18mg)을 생산하였다. LCMS (방법 A): R_T = 6.45 분, M+H: 555.0

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15mg, 0.027 mmol)가 표제 화합물 (7.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.67 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.18 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.27-2.30 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.93-2.10 (m, 1H). LCMS (방법 A): R_T = 3.78 분, M+H⁺ = 456.2.

실시예 79: 7-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

단계 1: 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

15 mL 둥근-바닥 플라스크(round-bottomed flask)에 1,4-다이옥산(dioxane) (1.55 ml) 및 물 (0.5ml)에 녹아있는 7-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one) (30mg, 0.087 mmol), 2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-디메틸(dimethyl)-1,3,2-디옥사보리난(dioxaborinan)-2-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (30.4 mg, 0.072 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (118 mg, 0.362 mmol)가 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 15분 동안 탈가스되었고, 그 뒤에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(adduct) (20mg)이 첨가되었으며 추가로 15분 동안 탈가스되었다. 상기 반응 혼합물은 하룻밤 동안 질소 대기하에 50 ℃에서 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물(7ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)를 이용하여 추출되었다. 결합된 유기상은 감압하에 농축되었다.

조 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 100%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(5mg, 12%). LCMS (방법 D): RT 1.167 분, M+1= 572. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 8.53 (1H, s), 7.84- 7.78 (4H, m), 7.71-7.64 (2H, m), 7.51- 7.45 (3H, m), 7.30- 7.22 (4H, m), 5.38 (2H, s), 3.50-3.45 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.02-2.96 (2H, m).

단계 2: 7-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

10 ml 마이크로웨이브 바이알(microwave vial)에 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (5mg, 8.75 μmol), 1,4-다이옥산(dioxane) (0.3 ml)에 녹아있는 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (2.75 μl, 0.087 mmol) 및 에탄올 (0.1ml)가 첨가되어 무색의 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 한 시간 동안 120 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌고 고체를 제거하기 위해 여과되었다. 상기 물질은 에탄올로 완전히 씻어졌다. 상기 여과물은 결합되었고 감압하에 농축되었다.

상기 조 잔류물(crude residue) (5mg)은 분취 HPLC(preparatory HPLC)로 정제되었다. 상기 결합된 분획 산물은 감압하에 농축되어 회백색 고체인 표제 화합물 (3mg, 78%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT = 0.578 분, M+1= 442.

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.43 (1H, s), 7.27-7.17 (7H, m), 7.15- 7.10 (2H, m), 5.29 (2H, s), 2.59-2.52 (2H + 3H, m), 2.32-2.24 (2H, m).

실시예 80: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (Volume: 20ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.5g, 1.159 mmol) 용액에 DIPEA (1.01ml)가 첨가되었고 그 뒤에 THF (5ml)에 녹아있는 2-클로로프로파노일 클로라이드(chloropropanoyl chloride) (0.235 g, 1.854 mmol)가 적상(dropwise)으로 0 도에서 1시간에 걸쳐 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 r.t.에서 하룻밤 동안 교반되었다. 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (30 ml)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 환류하에 16 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌다. 유기상은 분리되었다. 상기 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (40ml)로 추출되었다. 유기상은 결합되었고 물 (30mlX2), 브라인(brine) (25ml)으로 씻어졌고 감압하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (10ml)에 현탁되었다. 상기 침전물은 여과에 의해 모아졌고 DCM (5 ml)으로 씻어져 산물 (439mg)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.20-7.29 (m, 8H), 7.13-7.15 (m, 2H),4.98 (q, 1H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.36 (br, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 후에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25mg, 0.051 mmol)가 표제 화합물 (18.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.37-7.42 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.18-7.20 (m, 2H), 5.03 (q, 1H), 2.73-2.79 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.65 (d, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.73 분, M+H⁺ = 386.2

실시예 81: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50mg, 0.103 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (42.7 mg) 및 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (22 μl, 0.309 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 48 h 동안 교반되었고 그 후에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어졌으며, Na2SO4로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되어 컬럼(biotage, 25g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되어 산물 (45mg)을 생성했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.35 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.98 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.24-1.36 (br, 9H).

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25mg, 0.048 mmol)가 표제 화합물 (20mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (q, 1H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.71 (d, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.81 분, M+H⁺ = 425.2.

실시예 82: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(메틸설포닐(methylsulfonyl)메틸(methyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-(메틸티오(methylthio)메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (2 mL)에 녹아있는 tert -부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (150 mg, 0.318 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (132 mg, 0.954 mmol) 및 클로로메틸 메틸 설파이드(chloromethyl methyl sulfide) (0.079 mL, 0.954 mmol)가 첨가되어 황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 2시간 동안 80 ℃에서 가열되었고, 그 뒤에 상온으로 식혀졌으며, 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (10 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 5 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 상기 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 80:20의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체 산물이 되었다(75 mg, 44% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.43 (1H, s), 7.23-7.35 (7H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 5.09 (3H, br s), 4.94 (2H, s), 2.30-2.55 (4H, m), 2.26 (3H, s), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br s). LCMS (방법 A) RT = 7.42 분, M+H⁺ = 532.14.

단계 2: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl)메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 메탄올(Methanol) (1500 μl)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-(메틸티오(methylthio)메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50 mg, 0.094 mmol) 혼합물 및 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (1500 μl)이 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상기 용액에 옥손 모노퍼설페이트(oxone monopersulfate) 화합물 (463 mg, 0.752 mmol)이 물 (1500 μl)에 녹아있는 용액이 적상으로 첨가되었으며 그 결과 생생성된 현탁액은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (3 mL)의 첨가에 의해 조심스럽게 중단되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL), 브라인(brine) (5 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 회백색 고체가 되었다. 상기 고체는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체 산물 (30 mg, 57%)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (1H, s), 7.25-7.34 (7H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.21 (2H, br s), 5.08 (1H, br s), 4.99 (2H, s), 3.08 (3H, s), 2.20-2.60 (4H, m), 2.00-2.15 (1H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.44 분, M+H⁺ = 564.00.

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(메틸설포닐(methylsulfonyl)메틸(methyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl)메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (28 mg, 0.050 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 한 주에 걸쳐 동결-건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(28 mg, 98% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.13-7.23 (3H, m), 7.08-7.13 (2H, m), 5.43 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.86 (3H, s), 2.58-2.70 (2H, m), 2.40-2.52 (2H, m), 2.03-2.17 (1H, m), 1.76-1.90 (1H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.87 분, M+H⁺ = 464.00.

실시예 83: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(1-메틸(methyl)-1H-피라졸(pyrazol)-4-일(yl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert - 부틸( butyl ) 1-(4-(1-(1- 메틸 ( methyl )-1H- 피라졸 ( pyrazol )-4-일( yl ))-2-옥소( oxo )-7- 페닐 ( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸카바메이트 ( cyclob utylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.212 mmol), 1-메틸(methyl)-4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))-1H-피라졸(pyrazole) (44 mg, 0.212 mmol), 구리(II) 아세테이트(copper(II) acetate) (58 mg, 0.318 mmol) 및 5A 분자체(molecular sieves) (60 mg)가 첨가되었다. 상기 용액에 무수 피리딘(pyridine) (1 mL, 12.36 mmol)가 첨가되었고 그 결과 생긴 짙은 보라색 용액은 상온에서 공기하에 48시간 동안 교반되었다. 추가로 1-메틸(methyl)-4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))-1H-피라졸(pyrazole) (44 mg, 0.212 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(copper(II) acetate) (58 mg, 0.318 mmol)가 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 상온(Room temperature)에서 72 시간 동안 교반되었고, 그 후에 40 ℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물에 추가로 1-메틸(methyl)-4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))-1H-피라졸(pyrazole) (44 mg, 0.212 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(copper(II) acetate) (58 mg, 0.318 mmol)가 첨가되었으며 40 ℃에서 6일 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌고 감압하에 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution)인 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate))에 의해 정제되어 회백색의 산물이 되었다(30 mg, 51% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.53 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.12-7.27 (7H, m), 6.98-7.08 (3H, m), 4.93 (2H, s), 3.90 (3H, s), 2.10-2.50 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 1.65-1.79 (1H, m), 1.00-1.45 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.45 분, M+H⁺ = 552.20.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(1-메틸(methyl)-1H-피라졸(pyrazol)-4-일(yl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-(1-메틸(methyl)-1H-피라졸(pyrazol)-4-일(yl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (30 mg, 0.054 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체인 화합물이 되었다(29 mg, 94% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.42-7.51 (4H, m), 7.40 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.18-7.27 (3H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 5.06 (2H, s), 3.96 (3H, s), 2.66-2.78 (2H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 2.13-2.26 (1H, m), 1.85-1.98 (1H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.86 분, M+H⁺ = 452.20.

실시예 84: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

DMF (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (50mg, 0.103 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (42.7 mg) 및 요오드화메탄(iodomethane) (7.69 μl, 0.124 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 48 h 동안 교반되었고 그 후에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어졌으며, Na2SO4로 건조되었고 여과 및 농축되어 산물 43 mg이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.19-7.32 (m, 10H), 4.96 (q, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.24-1.36 (m, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40mg, 0.08 mmol)가 표제 화합물 (34.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.06 (q, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.85 분, M+H⁺ = 400.2.

실시예 85: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2,2-디플루오로에틸(difluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸(difluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl)) 사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100mg, 0.212 mmol)가 1,1-디플루오로(difluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (122mg, 0.636 mmol)과 반응되어 표제 화합물 (85mg)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.42 (1H, s), 7.24-7.30 (7H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 6.11 (1H, tt), 5.05 (1H, br), 4.92 (s, 2H), 4.28 (dt, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.2-1.43 (br, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2,2-디플루오로에틸(difluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2,2-디플루오로에틸(difluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (20mg, 0.037 mmol)가 표제 화합물 (16mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.21 (tt, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.50 (dt, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H). LCMS (방법 D): R_T = 0.84 분, M+H⁺ = 436.

실시예 86: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소( oxo )-7- 페닐 ( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100mg, 0.212 mmol)는 1-플루오로(fluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (111mg, 0.636 mmol)과 반응되어 표제 화합물 (85mg)을 생성했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.45 (1H, s), 7.24-7.31 (7H, m), 7.17-7.20 (2H, m,), 5.01 (1H, s), 4.94 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t), 4.27 (1H, t), 4.22 (1H, t), 2.44-2.49 (4H, m), 2.06 (1H, m), 1.86 (1H, m), 1.2-1.43 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60mg, 0.116 mmol)가 표제 화합물 (50.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.22 (2H, m), 4.99 (2H, s), 4.80 (1H, t), 4.70 (1H, t), 4.40 (1H, t), 4.35 (1H, t), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 1.95-1.97 (1H, m). LCMS (방법 D): R_T = 0.83 분, M+H⁺ = 418.

실시예 87: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-니트로(nitro)-6-(니트로메틸(nitromethyl))-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수DMSO (20 ml)에 녹아있는 tert-부톡사이드 포타슘 (potassium tert-butoxide) (468 mg, 4.17 mmol) 용액에 니트로메탄(nitromethane) (225 ul, 4.17 mmol)이 질소하에 천천히 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1 g, 2.08 mmol)이 첨가되기 전에 상온에서 15분 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 포화된 NH₄Cl 용액이 첨가되었으며 상기 혼합물은 AcOEt (3 x 50ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (3 x 20ml)로 씻어졌으며, Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 정제 없이 바로 사용되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.60 (1H, s), 7.44 -7.35 (7H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 6.21 (2H, s), 5.09 (1H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-(아미노메틸(aminomethyl))-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

EtOH (50 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-니트로(nitro)-6-(니트로메틸(nitromethyl))-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (74 mg, 0.15 mmol) 용액에 레이니 니켈(Raney Nickel) (17 mg, 0.15 mmol)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 질소 및 H₂로 퍼징(purged)되었고 그 뒤에 H₂ (1.5 bars) 하에 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 검은 혼합물은 세라이트를 통해 여과되었고, EtOH (모든 시간에 상기 케이크(cake)가 젖어있는(wet) 것을 확실히 하는)로 몇번 헹구어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 정제 없이 바로 사용되었다.

단계 3: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 THF (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-(아미노메틸(aminomethyl))-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (113 mg, 0.25 mmol) 용액에 CDI (41 mg, 0.25 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 60 ℃에서1h 동안 교반되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (DCM에 0 내지 5%로 녹아있는 MeOH의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (71 mg, 59%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.91 (1H, br s), 7.19-7.11 (7H, m), 7.00-6.97 (3H, m), 5.73 (1H, s), 4.93 (1H, s), 4.65 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)

단계 4: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물 (12 mg, 97%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.684 분, M+1 =371. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.42-7.38 (4H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.21-7.18 (2H, m), 4.66 (2H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m).

실시예 88: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복스아미드(carboxamide)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(에틸(ethyl)카바모일(carbamoyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

THF (1.5 mL)에 녹아있는 Tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)-[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50mg, 0.109 mmol) 및 이소시아노에탄(isocyanoethane) (40mg ml, 0.546 mmol)은 50 ℃로 24 hrs 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기에서 얻은 조(crude)는 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 100% 내지 80% 구배(Gradient)로 녹아있는 n-헥세인(hexane))에 의해 정제되어 표제 화합물 (40 mg, 70%)가 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.83 (1H, s), 7.33-7.29 (2H, d), 7.7-7.21 (4H, m), 7.18- 7.13 (4H, m), 4.47 (2H, t), 3.93 (3H, t), 3.38 (2H, q), 2.53-2.38 (4H, m), 2.12-1.99 (1H, m), 1.96- 1.86 (1H, m), 1.48-1.28 (9H, br), 1.29 (3H, t). LCMS (방법 D): R_T = 1.508 분, M+1= 529.

단계 2: 6 -(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복스아미드(carboxamide)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(에틸(ethyl)카바모일(carbamoyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.093 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(13 mg, 53% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.24 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.29- 7.25 (3H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 4.50 (2H, t), 3.89 (2H, t), 3.30 (2H, q), 2.81-2.71 (2H, m), 2.63-2.52 (2H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.02-1.90 (1H, m), 1.21 (3H, t). LCMS (방법 D) RT = 0.779 분, M+1 =429.

실시예 89: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (46 mg, 0.10 mmol) 용액에 -78 ℃에서 수소화 소듐(sodium hydride) (3.9 mg, 0.10 mmol) 및 메틸아이오다이드(methyliodide) (6.1 μl, 0.10 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 상기 침액(bath)은 제거되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1h 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 -78 ℃로 식혀졌다. 수소화 소듐(sodium hydride) (3.9 mg, 0.10 mmol) 및 메틸아이오다이드(methyliodide) (6.1 μl, 0.10 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 상기 침액(bath)은 제거되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1h 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄에서 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 50%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (30 mg, 61%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.20-7.19 (7H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 7.02 (1H, s), 5.00 (1H, br s), 4.56 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.03 (3H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.06 mmol)가 표제 화합물 (28 mg, 91%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.798 분, M-NH₂ = 382. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.45-7.39 (4H, m), 7.34 (1H, s), 7.32-7.30 (3H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 4.67 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.11 (3H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m).

실시예 90: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) O-메틸(methyl)옥심(oxime)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-(methoxyimino)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

둥근-바닥 플라스크에 피리딘(pyridine) (Volume: 2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.1 g, 0.199 mmol) 및 o-메틸(methyl)하이드록실아민 하이드로클로라이드(hydroxylamine hydrochloride) (0.067 g, 0.797 mmol) 이 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 70도에서 18h 동안 교반 및 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20ml) 및 물 (20ml) 사이에서 분획(partitioned)되었다. 유기상은 분리되었으며 물 (2X15ml), 브라인(brine) (15ml)로 씻어져서 농축되어 컬럼(biotage, 25g)에 의해 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-50%)로 용리된 조생성물(crude product) (21mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.20-7.29 (m, 9H), 7.10 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.2-2.6 (m, 4H), 1.95-2.15 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.2-1.4 (br, 9H).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) O-메틸(methyl) 옥심(oxime)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-(methoxyimino)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (28mg, 0.054 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) (1ml)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액이 60초 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에 용해되었고 세번 농축되어 산물인 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염 (14.5mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.49 (s, 1H), 7.35-7.39 (m, 5H), 7.28-7.30 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), LCMS (방법 D): R_T = 0.96 분, M+H⁺ = 415.2.

실시예 91: 1-(4-(7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 1-(4-(7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 무수 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (3 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (90 mg, 0.164 mmol) 이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 0 ℃로 식혀졌고 뒤이어서 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride) (15 mg, 0.394 mmol) 및 보론 트리플로라이드 디에틸 에터레이트(boron trifluoride diethyl etherate) (50 μl, 0.394 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 질소 대기하에 3시간 동안 교반되었으며 그 뒤에 하룻밤동안 40 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 mL)로 희석되었고 포화된 암모늄 클로라이드(ammonium chloride) solution (2 x 3 mL)에 의해 중단되었다. 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에 농축되었고 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해, 그 뒤에 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol), 99:1 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution)) 그 뒤에 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 88:12 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))로 정제되어 황색 오일인 산물이 되었다(30 mg, 34% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (1H, br s), 8.24 (1H, br s), 8.12 (1H, d), 7.65 (1H, br s), 7.36 (1H, s), 7.13-7.28 (7H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 4.94 (1H, br s), 4.51 (2H, t), 3.86 (2H, t), 2.20-2.50 (4H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.00-1.38 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.45 분, M+H⁺ = 535.20.

단계 2: 1-(4-(7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (10 mg, 0.019 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 하룻밤 동안 동결 건조에 의해 제거되어 회백색(off-white) 고체 화합물이 되었다(4 mg, 32% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.57 (1H, br s), 8.28 (1H, br s), 7.80 (1H, d), 7.43 (1H, br s), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.04-7.16 (4H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 4.51 (2H, t), 3.80 (2H, t), 2.56-2.70 (2H, m), 2.37-2.52 (2H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 1.74-1.90 (1H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.77 분, M+H⁺ = 435.20.

실시예 92: 1-(4-(1-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DCM (12 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (200mg, 0.404 mmol) 및 1-브로모피롤리딘(bromopyrrolidine)-2,5-디온(dione) (114.9275 mg, 0.646 mmol) 및 CCl₄ (18 ml) 혼합물은 50 에서 24h 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었고 그 잔류물은 틸 아세테이트(ethyl acetate) (40 ml) 및 물 (40 ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 분리되었으며 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (50ml) 브라인(brine) (30 ml)로 씻어졌으며 농축되어 산물 159 mg이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.55 (s, 1H), 7.22-7.35 (m, 9H), 5.58 (s, 2H), 5.1 (br, 1H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.24-1.43 (br, 9H).

단계 2: 1-(4-(1-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (18 mg, 0.031 mmol)가 표제 화합물 (4.5 mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.71 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.34-7.36 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.57-2.61 (m, 2H), 2.2-2.27 (m, 1H), 1.9- 2.0 (m, 1H), LCMS (방법 D): R_T = 0.774 분, M+ =474.2, M+2 = 476.2

실시예 93: (R)-2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: (R) tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (2 ml)에 녹아있는 (R)-tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100 mg, 0.206 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (85 mg) 및 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (44 μl, 0.618 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 48 h 동안 교반되었고 그 뒤에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어지고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었고 이것은 컬럼(biotage, 25g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되어 산물 (55 mg)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.35 (s, 1H), 7.20-7.32 (m, 9H), 4.98 (q, 1H), 4.87 (dd, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (d, 3H), 1.24-1.36 (br, 9H).

단계 2: (R)-2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, (R)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (41mg, 0.078 mmol)가 표제 화합물 (22mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.71 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.10 (q, 1H), 2.74-2.80 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H), 1.71 (d, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.81 분, M+H⁺ = 425.2.

실시예 94: (R)-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: (R)- tert -부틸( butyl ) (1-(4-(3- 메틸 ( methyl )-2-옥소( oxo )-7-페닐( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

둥근-바닥 플라스크에서 (S)-2-클로로프로판산(Chloropropanoic acid) (0.20 g, 1.854 mmol)는 티오닐 클로라이드(thionyl chloride) (0.149 ml, 2.039 mmol)와 혼합되었다. DMF 한 방울이 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 0.5h 동안 교반되었고 그 뒤에 80 도에서 2h 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 밝은 황색 액체는 THF (5ml)로 희석되었다.

0 도에서, 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 THF (25ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.5g, 1.159 mmol) 및 N-에틸(ethyl)-N-이소프로필프로판(isopropylpropan)-2-아민(amine) (1.015 ml, 5.79 mmol)이 첨가되어 황색 현탁액이 되었다. THF 용액에 녹아있는 산염화물(acid chloride)은 상기 현탁액에 30분에 적상으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 250ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겨졌다. 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (30 ml) 및 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) (1g)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 환류하에 24 h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌다. 유기상은 분리되었다. 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (40ml)로 추출되었다. 유기상은 결합되었고 물 (30mlX2), 브라인(brine) (25ml)으로 씻어졌으며 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (10ml)에 현탁되었다. 상기 침전물은 여과에 의해 수득되었고 DCM (5 ml)로 씻어져 산물 0.23g이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.20-7.32 (m, 8H), 7.13-7.15 (m, 2H), 4.98 (q, 1H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (d, 3H), 1.21-1.36 (br, 9H).

단계 2: (R)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (2 ml)에 녹아있는 (R)-tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100mg, 0.206 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (85 mg) 및 요오드화메탄(iodomethane) (15μl, 0.247 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16 h 동안 교반되었고 그 뒤에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 조생성물은 컬럼(Biotage, size: 25g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-50%)로 용리되어 산물 (33mg)이 생성되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.19-7.32 (m, 10H), 4.96 (q, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (d, 3H), 1.24-1.36 (m, 9H).

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, (R)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (16mg, 0.032 mmol)가 표제 화합물 (6.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 5.06 (q, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 1H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.67 (d, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.85 분, M+H⁺ = 400.2.

실시예 95: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60mg, 0.116 mmol) 용액이 탄산 칼륨(potassium carbonate) (48 mg) 및 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (41.9mg, 0.349 mmol)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16 h 동안 교반되었고 그 뒤에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 조생성물은 컬럼(Biotage, 25g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되어 산물 (35 mg)이 생성되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.20-7.33 (m, 10H), 5.10 (t, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.82 (dd, 2H), 4.03 (dd, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.44-2.50 (m, 4H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.24-1.36 (br, 9H).

단계 2: 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (35mg, 0.063 mmol)가 표제 화합물 (18.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.39 (d,2H), 7.32 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.28 (t, 1H), 5.16 (dd, 2H), 4.01 (dd, 2H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 1H), 1.96-1.99 (m, 1H). LCMS (방법 D): R_T = 0.78 분, M+H⁺ = 456.2.

실시예 96: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

둥근-바닥 플라스크에서 2-클로로(chloro)-3-메톡시프로판산(methoxypropanoic acid) (0.257 g, 1.854 mmol)는 티오닐 클로라이드(thionyl chloride) (0.149 ml, 2.039 mmol)와 혼합되었다. DMF 한 방울이 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 0.5h 동안 교반되었으며 그 뒤에 80 도에서 2h 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 밝은 황색 용액은 THF (5ml)로 희석되었다.

0 도에서, 100 mL 둥근-바닥 플라스크에서 THF (25ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.5g, 1.159 mmol) 및 N-에틸(ethyl)-N-이소프로필프로판(isopropylpropan)-2-아민(amine) (1.015 ml, 5.79 mmol)이 황색 현탁액이 되었다. THF에 녹아있는 상기의 산염화물(acid chloride)가 상기 현탁액에 적상(dropwise)으로 30분에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 250ml 둥근 바닥 플라스크로 옮겨졌다. 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (30 ml) 및 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) (1g)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 환류하에 24시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌다. 유기상은 분리되었다. 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (40ml)로 추출되었다. 유기상은 결합되었고 물 (30mlX2), 브라인(brine) (25ml)으로 씻어졌고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 DCM (10ml)에 현탁되었다. 침전물은 여과에 의해 수득되었고 DCM (5 ml)로 씻어져 산물 0.26 g이 생성되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.11 (s, 1H), 7.23-7.31 (m, 6H), 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.06 (t, 1H), 5.01 (br, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.95 (dd, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.21-1.36 (br, 9H).

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (60mg, 0.116 mmol) 용액이 탄산 칼륨(potassium carbonate) (48 mg) 및 요오드화메탄(iodomethane) (8.7μl, 0.14 mmol)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16 h 동안 교반되었고 그 뒤에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20 ml)로 희석되었다. 물, 브라인으로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 조생성물은 컬럼(Biotage, size: 25 g)으로 정제되고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0%-50%)으로 용리되어 산물 (27 mg)이 생성되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.19-7.32 (m, 10H), 5.05(t, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.43-2.48 (m, 4H), 2.04 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.24-1.36 (m, 9H).

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (35mg, 0.066 mmol)가 표제 화합물 (28mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.49 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (d,2H), 7.31 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 5.19 (t, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.74-2.79 (m, 2H), 2.56-2.60 (m, 2H), 2.21-2.26 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H). LCMS (방법 D): R_T = 0.79 분, M+H⁺ = 430.2.

실시예 97: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) (1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

40 mL 반응 튜브에 무수 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (14 ml)에 녹아있는tert-부틸(butyl) (1s,3s)-1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-하이드록시(hydroxy)사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (0.25 g, 0.731 mmol)가 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소(bubbling nitrogen)에 의해 20분 동안 탈가스(degas)되었고, 뒤이어 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (60 mg, 0.073 mmol)이 첨가되었다. 추가 15분 동안 기포상 질소 후에, 아세트산 포타슘(potassium acetate) (143 mg, 1.461 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(bis(pinacolato)diboron) (223 mg, 0.877 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 환류하에 하룻밤 동안 가열되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었으며 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 구배 용리(Gradient elution) from 88:12 to 0:100)에 의해 정제되어 무색 오일이 산물이 되어 입상에서 고형화되었다(solidified upon standing) (240 mg, 84% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71 (2H, d), 7.44 (2H, d), 4.15 (1H, br s), 2.87-2.98 (2H, m), 2.27-2.44 (2H, m), 1.22-1.49 (21H, br m).

단계 2: tert- 부틸(butyl) (1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

10 mL 마이크로웨이브 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (3.6 mL) 및 물 (1.2 mL)에 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.157 mmol), tert-부틸(butyl) (1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (73 mg, 0.188 mmol) 및 tert-부틸(butyl) (1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (73 mg, 0.188 mmol)가 혼합물로 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스되었고, 그 뒤에 마이크로웨이브 조사하에 100 ℃에서 15분 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (10 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 상기 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 100:0 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해, 그 뒤에 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol), 100:0 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체 산물이 되었다(8 mg, 10% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.18-7.36 (10H, m), 4.91 (3H, s), 4.06 (1H, br s), 3.40 (3H, s), 3.00 (2H, br s), 2.77 (2H, br s), 1.12-1.52 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.19 분, M+H⁺ = 502.20.

단계 3: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

10 mL 둥근-바닥 플라스크에 1,4-다이옥산(dioxane) (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (5 mg, 9.97 μmol)가 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액에 1,4-다이옥산(dioxane)에 녹아있는 4M HCl (1 mL, 4.00 mmol)가 적상(dropwise)으로 첨가되었고 그 결과 생긴 용액은 상온에서 6시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)의 적상 첨가에 의해 희석되었고 10분 동안 교반되어 백색 침전물이 되었다. 상기 층은 침강되었고 상등액 용액은 제거되었다. 상기 고체는 침강 및 매번 상등액은 제거를 위해서 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)로 두번 이상 씻어졌다. 남은 용매는 감압하에 농축에 의해 제거되었으며, 그 뒤에 한주에 걸쳐 동결-건조되어 백색 고체 산물이 되었다(4 mg, 92% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (1H, s), 7.38-7.45 (4H, m), 7.24-7.32 (3H, m), 7.18-7.24 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.05 (1H, quin), 3.42 (3H, s), 3.00-3.12 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.71 분, M+H⁺ = 402.20.

실시예 98: 1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cylobutanamine)

단계 1: (E)-Tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-(2-(2,2-디플루오로아세틸(difluoroacetyl))하이드라조노(hydrazono))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

에틸(ethyl) 2,2-디플루오로아세테이트(difluoroacetate) (0.43ml, 4.10 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate)는 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 ml)에서 30분 동안 60 ℃로 가열되어 무색 용액이 되었다. Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100mg, 0.205mmol)가 상기 용액에 상온에서 참가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 70 ℃에서 20시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 조재료(원료(crude material)) (100mg, 산출량(quantitative yield))가 다음 단계에 추가 정제없이 이용되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.37 분, M+1= 564.

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (1 ml)에 녹아있는 (E)-tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-(2-(2,2-디플루오로아세틸(difluoroacetyl))하이드라조노(hydrazono))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (80 mg, 0.142 mmol) 용액은 150 ℃로 15 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 2%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(15 mg, 20%). LCMS (방법 D): R_T = 1.529 분, M+1= 546.

단계 3: 1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cylobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.073 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 이 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 상기 잔류물은 그 뒤에 n-헥세인(hexane) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(8 mg, 65% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.803 분, M+1 =446. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.20 (1H, s), 7.53-7.47 (3H, m), 7.46-7.41 (2H, m), 7.39- 7.33 (3H, m), 7.30-7.23 (2H, m), 5.77 (2H, s), 2.83-2.70 (2H, m), 2.63-2.53 (2H, m), 2.30-2.19 (1H, m), 2.06-1.90 (1H, m).

실시예 99: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진( oxazin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl ))카 바메 이트( carbamate )

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (26 mg, 0.05 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (21 mg, 0.15 mmol) 및 메틸아이오다이드(methyliodide) (10 μl, 0.15 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 5ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 40%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(22 mg, 82%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.50 (1H, s), 7.25 (2H, d), 7.20-7.19 (5H,m), 7.15-7.12 (2H,m), 5.21 (2H, s), 5.00 (1H, br s), 3.46 (3H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-메틸(methyl)-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (26 mg, 0.05 mmol)가 표제 화합물 (18 mg, 56%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.764 분, M-NH₂ = 409. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.56 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.24-7.23 (2H, m), 5.43 (2H, s), 3.53 (3H, s), 2.78-2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

실시예 100: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (70 mg, 0.144 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세토하이드라자이드(trifluoroacetohydrazide) (7.3mg, 0.057 mmol) 용액은 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(7 mg, 20%). LCMS (방법 D): R_T = 1.633 분, M+1= 564. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.96 (1H, s), 7.36-7.27 (7H, m), 7.21- 7.17 (2H, m), 5.63 (2H, s), 2.55-2.40 (4H, m), 2.14-1.98 (1H, m), 1.88-1.78 (1H, m), 1.37-1.20 (9H, bs).

단계 2: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(트리플루오로메틸(trifluoromethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (7 mg, 0.012 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 이 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 상기 잔류물은 그 뒤에 n-헥세인(hexane) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(1.5 mg, 26% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.877 분, M+1 =465. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.02 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.38-7.36 (3H, m), 7.25 (2H, m), 5.77 (2H, s), 2.75-2.69 (2H, m), 2.55-2.42 (2H, m), 2.29-2.17 (1H, m), 2.05-1.90 (1H, m).

실시예 101: 2-(7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-2(4H)-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert -부틸( butyl ) (1-(4-(2-( 시아노메틸 ( cyanomethyl ))-1-옥소( oxo )-8- 페닐 ( phenyl )-2,4- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진( oxazin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl ))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (70 mg, 0.14 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (57 mg, 0.41 mmol) 및 브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (29 μl, 0.41 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1 시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 35%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(45 mg, 60%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.43 (1H, s), 7.26-7.19 (7H,m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s), 4.72 (2H, s), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 2-(7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-2(4H)-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-(시아노메틸(cyanomethyl))-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.08 mmol)가 표제 화합물 (34 mg, 61%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.777 분, M-NH₂ =434. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.54 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33-7.31 (3H, m), 7.24-7.23 (m, 2H), 5.47 (2H, s), 5.01 (2H, s), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 1H).

실시예 102: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-이소부틸(isobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (100mg, 0.212 mmol)가1-브로모(bromo)-2-메틸프로판(methylpropane) (87mg, 0.636 mmol)와 반응되어 표제 화합물 (78mg)을 생산했다. LCMS (방법 D) RT= 1.73 분, M+H= 528.2

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-이소부틸(isobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50mg, 0.078 mmol)가 표제 화합물 (34.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.57 (1H, s), 7.38-7.42 (4H, m), 7.30-32 (3H, m), 7.21-7.2 (2H, m), 4.97 (2H, s), 3.92 (2H, d), 2.73-2.79 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.22-2.25 (1H, m), 2.13-2.16 (1H, m), 1.95-1.99 (1H, m), 1.0 (6H, d). LCMS (방법 D) RT: 0.93, M+H⁺ = 428.2.

실시예 103: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

단계 1: tert -부틸( butyl ) (1-(4-(1-옥소( oxo )-8- 페닐 ( phenyl )-2-(2,2,2-트리플루오로에틸( trifluoroethyl ))-2,4- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진( oxazin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl ))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (2 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (98 mg, 0.19 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (79 mg, 0.57 mmol) 및 2-브로모(bromo)-1,1,1-트리플루오로에탄(trifluoroethane) (94 mg, 0.57 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 80 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (3x)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 27%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(45 mg, 40%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.47 (1H, s), 7.26-7.20 (7H,m), 7.14-7.12 (2H, m), 5.25 (2H, s), 4.96 (1H, br s), 4.38 (2H, q), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.08 mmol)가 표제 화합물 (34 mg, 61%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.923 분, M-NH₂ = 477. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.43 (1H, s), 7.34-7.28 (4H, m), 7.21-7.20 (3H, m), 7.13 -7.12 (2H, m), 5.34 (2H, s), 4.49 (2H, q), 2.70 -2.62 (2H, m), 2.4 9-2.43 (2H, m), 2.1 5-2.08 (1H, m), 1.91-1.77 (1H, m).

실시예 104: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 에틸( ethyl ) 3-((6-(4-(1-(( tert - 부톡시카보닐 ( butoxycarbonyl ))아미노( amino )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 페닐 ( phenyl ))-3-니트로( nitro )-5-페닐피리딘( phenylpyridin )-2-일( yl ))아미노( amino )) 프로파노에이트 ( propanoate )

EtOH (8 ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (1.03 g, 2.14 mmol) 용액이 트리에틸아민(Triethylamine) (1.49 ml, 10.72 mmol) 및 에틸(ethyl) 3-아미노프로파노에이트(amino프로파노에이트(propanoate)).HCl (1.65 g, 10.72 mmol)에 질소하에 첨가되었다. 결과 생긴 혼합물은 80 ℃에서 1.5 시간 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 AcOEt (3 x 15ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 30%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다(1.2 g, quantitative). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.23 -7.18 (5H, m), 7.09 -7.07 (2H, m), 5.00 (1H, br s), 4.12 (2H, q), 3.98 (2H, q), 2.71-2.68 (2H, t), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br), 1.20 (3H, t).

단계 2: 3-((6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))아미노(amino))프로판산(propanoic acid)

THF (4 ml)에 녹아있는 에틸(ethyl) 3-((6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))아미노(amino))프로파노에이트(propanoate) (558 mg, 0.99 mmol) 용액에 1M NaOH (4 ml, 4 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 상기 유기상은 분리되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 정제없이 바로 사용되었다.

단계 3: 3-((3-아미노(amino)-6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))아미노(amino))프로판산(propanoic acid)

THF (100 mL)에 녹아있는 3-((6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))아미노(amino))프로판산(propanoic acid) (200 mg, 0.38 mmol) 용액에 Pd/C (4 mg, 0.04 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 질소 및 H₂로 퍼징되었으며 그 뒤에 H₂ (2 bars) 하에 하룻밤 동안 상온에서 교반되었다. 상기 검은 혼합물은 세라이트로 여과되었으며, THF (매 번 케이크(cake)가 젖어있는 것을 확실히 하는)로 몇번 헹구어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 정제없이 바로 사용되었다.

단계 4: tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 녹아있는 3-((3-아미노(amino)-6-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))아미노(amino))프로판산(propanoic acid) (100 mg, 0.20 mmol) 용액에 EDC (153 mg, 0.80 mmol) 및 HOBT (122 mg, 0.796 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 55%로 녹아있는 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (68 mg, 71%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 8.38 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 7.72-7.12 (8H, m), 7.01-6.99 (2H, m), 5.00 (1H, s), 3.68-3.66 (2H, m), 2.82-2.80 (2H, m), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)

단계 5: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (27 mg, 0.06 mmol)가 표제 화합물 (25 mg, 73%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.644 분, M+1 = 385. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.47-7.43 (5H, m), 7.27-7.25 (3H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 3.78-3.76 (2H, m), 2.90-2.88 (2H, m), 2.79-2.73 (2H, m), 2.62-2.56 (2H, m), 2.26 -2.22 (1H, m), 1.99-1.95 (1H, m).

실시예 105 : 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-시아노에틸(cyanoethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (60mg, 0.127 mmol)가 1-아이오도프로판(iodopropane) (32.4mg, 0.191 mmol)와 함께 반응되어 표제 화합물 (43 mg)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.53 (1H, s), 7.21-7.32 (9H, m), 4.94 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.44-2.47 (4H, m), 2.05-2.10 (1H, m), 1.85-1.87 (1H, m), 1.73-1.77 (2H, m), 1.02-1.48 (9H, br), 1.01 (3H, t).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40mg, 0.078 mmol)가 표제 화합물 (16.5mg)을 생산하기 위해 반응되었다. ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 7.55 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.38 ( 2H, d), 7.32 (3H, m), 7.24 (2H, m), 4.96 (2H, s), 4.02 (2H, t), 2.73-2.78 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 1.91-1.99 (1H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.01 (3H, t). LCMS (방법 D): R_T = 0.79 분, M+H⁺ = 414.2.

실시예 106 : 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(3-하이드록시(hydroxy)-2-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-2-메틸프로필(methylpropyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((3-메틸옥세탄(methyloxetan)-3-일( yl )) 메틸 ( methyl ))-2-옥소( oxo )-7- 페닐 ( phenyl )-2,3- 디하이드로 ( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl ))카바메이트( carbamate )

무수 DMF (1 mL)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (44 mg, 0.32 mmol) 및 3-(클로로메틸(chloromethyl))-3-메틸옥세탄(methyloxetane) (38 mg, 0.32 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 화합물은 80 ℃에서 2.5시간 동안 교반되었다. 포화된 NaHCO₃ 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 AcOEt (3x)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 40%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다 (21 mg, 36%). ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.23 -7.17 (8H, m), 7.09-7.07 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.83 (2H, s), 4.64 (2H, d), 4.23 (2H, d), 4.05 (2H, s), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.40-1.10 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(3-하이드록시(hydroxy)-2-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-2-메틸프로필(methylpropyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-((3-메틸옥세탄(methyloxetan)-3-일(yl))메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (16 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물 (16 mg, 79%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.721 분, M+1 =474. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 8.03 (1H,s), 7.44-7.38 (4H,m), 7.30-7.24 (5H, m), 4.96 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.47-3.41 (4H, m), 2.77 -2.72 (2H, m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.25 -2.21 (1H, m), 1.98-1.94 (1H, m), 0.92 (3H, s).

실시예 107: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))페닐(phenyl))메탄올(Methanol)

단계 1: 2-하이드록시아세토하이드라자이드( hydroxyacetohydrazide )

에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate) (5g, 0.047 mol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (3.6g, 0.071 mol)는 15시간 동안 환류하에 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 잔류물은 톨루엔 (3 x 50ml)과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)에 처리되었다.

상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 추가적인 정제 없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (1.5 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (250 mg, 0.513 mmol) 및 2-하이드록시아세토하이드라자이드(hydroxyacetohydrazide) (230mg, 2.56 mmol)가 녹아있는 현탁액은 150 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (40 mg, 15%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.297 분, M+1= 526. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.33 (1H, s), 7.37-7.32 (2H, m), 7.31-7.27 (5H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 5.59 (2H, s), 5.06 (2H, bs), 5.02 (1H, bs), 2.53-2.43 (4H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.45-1.27 (9H, bs).

단계 3: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))페닐(phenyl))메탄올(Methanol)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5 mg, 9.51 μmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(2.5 mg, 60% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.747 분, M+1 =436. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.49 (1H, s), 7.42-7.36 (2H, d), 7.34-7.29 (2H, d), 7.26-7.20 (3H, m), 7.19-7.14 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.90 (2H, s), 2.72-2.61 (2H, m), 2.53-2.43 (2H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.93- 1.82 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m).

실시예 108: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

단계 1: tert -부틸(butyl) 1-(4-(3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

무수DMF (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (71 mg, 0.15 mmol)가 녹아있는 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (21 mg, 0.15 mmol) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(9.4 μl, 0.15 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 탄산 칼륨(potassium carbonate) (42 mg, 0.30 mmol) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(18.8 μl, 0.30 mmol)은 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1 hr 동안 교반되었다. 탄산 칼륨(potassium carbonate) (146 mg, 1.05 mmol) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(66 μl, 1.05 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 60 ℃에서 4 hr 동안 교반되었다. 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액이 첨가되었으며 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 100%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient)))에 의해 정제되어 표제 화합물 (31 mg, 42%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.437 분, M+H⁺ = 485. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.25-7.38 (7H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.16 (1H, s), 5.47 (1H, br s), 5.10 (1H, br s), 4.73 (2H, s), 3.35 (3H, s), 2.25-2.70 (4H, br m), 2.00-2.13 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.10-1.40 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (31 mg, 0.064 mmol)가 표제 화합물 (5 mg, 20%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.763 분, M-NH₂ = 368. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.20-7.40 (10H, m), 4.62 (2H, s), 3.30 (3H, s), 2.48-2.13 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.00-2.13 (1H, m), 1.70-1.80 (1H, m).

실시예 109: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-비스(bis)(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-비스(bis)(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (41 mg, 0.09 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (3.5 mg, 0.09 mmol) 및 1-플루오로(fluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (7.6 μl, 0.09 mmol)가 상온에서 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1h 동안 교반되었다. 수소화 소듐(sodium hydride) (3.5 mg, 0.09 mmol) 및 1-플루오로(fluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (7.6 μl, 0.09 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1h 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 5ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 35%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (30 mg, 61%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.24 (1H, s), 7.20-7.17 (7H, m), 7.12-7.10 (2H, m), 4.96 (1H, br s), 4.74 (2H, s), 4.72 (2H, dt), 4.62 (2H, dt), 4.12 (2H, dt), 3.71 (2H, dt), 2.52-2.20 (4H, m), 2.00-1.95 (1H, m), 1.79 -1.65 (1H, m), 1.40-1.10 (9H, br)

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,3-비스(bis)(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,3-비스(bis)(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도(tetrahydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(5 mg, 27%). LCMS (방법 D): R_T = 0.872 분, M-NH₂ = 446. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.52 (1H, s), 7.45-7.39 (4H, m), 7.32-7.30 (3H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 4.81-4.77 (4H, m), 4.68 (2H, dt), 4.28 (2H, dt), 3.83 (2H, dt), 2.81-2.75 (2H, m), 2.63-2.57 (2H, m), 2.26 -2.24 (1H, m), 1.99-1.97 (1H, m).

실시예 110: 1-(4-(1-사이클로프로필(cyclopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-사이클로프로필(cyclopropyl)-8-페닐( phenyl )-4H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진( oxazin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

p-자일렌(xylene) (1.5 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (150 mg, 0.308 mmol) 및 사이클로프로판(cyclopropane)carbohydrazide (41mg, 0.410 mmol)이 녹아있는 현탁액은 150 ℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다(Minutes). 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (36 mg, 32%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.457 분, M+1= 536. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.24 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m), 7.24-7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.55-2.40 (4H, m), 2.12-2.05 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.43-1.31 (9H, bs), 1.34-1.29 (3H, m), 1.23-1.17 (2H, m).

단계 2: 1-(4-(1-사이클로프로필(cyclopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-사이클로프로필(cyclopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (36 mg, 0.012 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 세번 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(24 mg, 82% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.747 분, M+1 =436. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.48 (1H, s), 7.53-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, d), 7.38-7.33 (3H, m), 7.32-7.26 (2H, m), 5.66 (2H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.63-2.55 (2H, m), 2.44-2.36 (1H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.01-1.92 (1H, m), 1.28-1.17 (4H, overlapped ddd).

실시예 111: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,5-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,5-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀( diazepin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

무수 DMF (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (41 mg, 0.09 mmol)가 녹아있는 용액에 탄산 칼륨(potassium carbonate) (117 mg, 0.85 mmol) 및 메틸아이오다이드(methyliodide) (53 μl, 0.85 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 1 시간(Hour) 동안 80 ℃에서 교반되었다. 물이 첨가되었고 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 15ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 60%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (15 mg, 35%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.32-7.28 (3H, m), 7.21-7.18 (5H,m), 7.12-7.10 (2H,m), 4.94 (1H, br s), 3.65 (2H, t), 3.28 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.61-2.59 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1,5-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,5-디메틸(dimethyl)-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물 (12 mg, 64%)을 생산하기 위해 반응되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.880 분, M+1 = 413. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.65 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.31-7.28 (3H, m), 7.24-7.22 (2H, m), 3.73 (2H, t), 3.37 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.81 -2.75 (2H, m), 2.68 (2H, t), 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

실시예 112: 1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: 이소부티로하이드라자이드(Isobutyrohydrazide)

에틸이소부티레이트(ethylisobutyrate) (5g, 0.043 mol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (3.2g, 0.065 mol)은 환류하에 15시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 잔류물은 톨루엔(toluene) (3 x 100ml)과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)에 처리되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (1.5 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (150 mg, 0.308 mmol) 및 이소부티로하이드라자이드(Isobutyrohydrazide) (28mg, 0.308 mmol)가 녹아있는 현탁액은 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 150 ℃로 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (구배(Gradient) 0% to 20% 에틸 아세테이트(ethyl acetate) in n-헥세인(hexanes))에 정제되어 표제 화합물 (28 mg, 17%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.497 분, M+1= 538. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m), 7.28 (2H, m), 7.24- 7.19 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.46- 3.36 (1H, m), 2.57-2.39 (4H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.57- 1.53 (6H, d), 1.44-1.29 (9H, bs).

단계 3: 1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (24 mg, 0.045 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(18 mg, 92% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.815 분, M+1 =438. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.18 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, m), 7.45-7.41 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 5.64 (2H, s), 2.82-2.72 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.51 (6H, d).

실시예 113: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 에틸(ethyl) 2-((5-브로모(bromo)-3-나이트로피리딘(nitropyridin)-2-일(yl))옥시(oxy))아세테이트(acetate)

1,4-다이옥산(dioxane) (250 ml)에 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (5.31 g, 133 mmol) 현탁액에, 에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate) (12.56 ml, 133 mmol)가 30분에 걸쳐 온도가 30 ℃ 이하로 유지되게 하면서, 적상으로 첨가되었다. 그 결과 생긴 걸쭉한 현탁액은 상온에서 15분 동안 교반되었다. 1l 둥근-바닥 플라스크에 분리되어서 1,4-다이옥산(dioxane) (150 ml)에 녹아있는 5-브로모(bromo)-2-클로로(chloro)-3-나이트로피리딘(nitropyridine) (21 g, 88 mmol)이 첨가되어 갈색 용액이 되었다. 수소화 소듐(sodium hydride) 현탁액 및 에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate)가 적상으로 30분에 걸쳐 0 ℃에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 하룻밤 동안 80 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며, 상기 조 잔류물(crude residue)은 Biotage 실리카 크로마토그래피(silica chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 10%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (11.8g, 44%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.48 (1H, s), 8.42 (1H, s), 5.07 (2H, s), 4.28-4.24 (2H, q), 1.31-1.28 (3H, t).

단계 2: 에틸(ethyl) 2-((3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))옥시(oxy))아세테이트(acetate)

1l 둥근-바닥 플라스크에서 1,2-디메톡시에탄(dimethoxyethane) (300 ml)에 녹아있는 에틸(ethyl) 2-(5-브로모(bromo)-3-나이트로피리딘(nitropyridin)-2-일(yl)옥시(oxy))아세테이트(acetate) (18.33 g, 60.1 mmol), 페닐보론산(phenylboronic acid) (10.99 g, 90 mmol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (4.73 g, 18.02 mmol) 및 세슘 플루오라이드(cesium fluoride) (45.6 g, 300 mmol)가 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소(bubbling nitrogen)에 의해 30분 동안 탈가스되었다. 팔라듐(II) 아세테이트(Palladium(II) acetate) (2.023 g, 9.01 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 질소 대기하에 75 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 감압하에 농축되어 갈색 고체가 되었다. 상기 고체는 디클로로메탄(Dichloromethane) 재-용해되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었고 상기 조 잔류물(crude residue)는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 5% 내지 60%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))를 통해 정제되어 표제 화합물 (6.9g, 38%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.59-7.52 (2H, m), 7.48-7.46 (2H, m), 7.45-7.43 (1H, m), 5.13 (2H, s), 4.30-4.26 (2H, q), 1.33-1.30 (3H, t).

단계 3: 7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

500 ml 둥근-바닥 플라스크(round-bottomed flask)에 염산(Hydrochloric acid) 37% (40 ml)에 녹아있는 에틸(ethyl) 2-(3-니트로(nitro)-5-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl)옥시(oxy))아세테이트(acetate) (4.6 g, 15.22 mmol)가 첨가되어 황색 현탁액이 되었다. 상기 혼합물은 0-5 ℃로 식혀졌으며 뒤이어서 주석 분말(tin powder) (9.94 g, 84 mmol)이 일부씩(portion wise) 첨가되었다. 상기 첨가는 발열성(exothermic)임이증명되었다. 첨가하는 동안 주의가 필요하다. 상기 혼합물은 그 뒤, 모든 거품이 더 생기지 않을 때까지, 상온에서 30분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에서 3시간 동안 80 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 사온으로 식혀졌으며 물 (800ml)로 희석되었다. 상기 백색 침전물은 여과에 의해 분리되었고, 물 (100 ml)로 씻어졌으며 물은 제거되어 백색 고체가 되었다. 상기 고체는 톨루엔 (3 x 30 ml)과 공비혼합되어 백색 고체의 표제 화합물 (2.6g, 77%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, (CD₃)₂SO) δ 10.41 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.49-7.42 (2H, t), 7.39-7-38 (1H, d), 4.83 (2H, s).

단계 4: 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

10ml 마이크로웨이브 바이알에 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 ml)에 녹아있는 7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.221 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(bromosuccinimide) (78.6 mg, 0.441 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 80 ℃로 30분 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml)로 희석되었다. 상기 유기 용액은 물 (2x10ml) 및 브라인(brine) (2x10ml)로 씻어졌다. 유기상은 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 5%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))을 통해 정제되어 황색 고체의 표제 화합물 (61mg, 90%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.48-7.32 (5H, m), 7.12 (1H, s), 4.82 (2H, s).

단계 5: 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

10 mL 마이크로웨이브 튜브에 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (32 mg, 0.100 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (46 mg, 0.105 mmol) 및 탄산나트륨(sodium carbonate) (21 mg, 0.201 mmol)이 1,4-다이옥산(dioxane) (3.50 mL) 및 물 (1.20 mL)에 혼합물로 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소(bubbling nitrogen)에 10분 동안 의해 탈가스화되었고 뒤이어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(0) (12 mg, 10.03 μmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 15분 동안 100 ℃로 가열되었다. 추가적인 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (24 mg, 0.055 mmol)이 첨가되었으며 상기 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 15분 동안 추가로 100 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (12 mL)로 희석되었으며, 물 (10 mL), 브라인(brine) (10 mL)로 씻어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황색 오일이 되었다. 상기 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (90:10 내지 0:100의 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate) 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물이 되었다(18 mg, 33% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (2H, dd), 7.66 (2H, dd), 7.51 (2H,d), 7.31 (2H, d), 7.22-7.29 (4H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 4.87 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.32 (2H, d), 3.09 (2H, d), 1.40 (3H, s). LCMS (방법 D) RT = 1.30 분, M+H⁺ = 546.00.

단계 6: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

15 mL 반응 튜브에 에탄올 (1650 μl)에 녹아있는 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (18 mg, 0.033 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (8 μl, 0.165 mmol)가 첨가되어 황색 용액이 되었다. 상기 용액은 질소 대기하에 5시간 동안 90 ℃로 가열되었으며 그 뒤에 상온(Room temperature)으로 식혀졌다. 추가로 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (16 μl, 0.330 mmol)가 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 10분 동안 100 ℃로 가열되었고, 그 뒤에 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 120 ℃로 20 분 동안 가열되었다. 추가로 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (16 μl, 0.330 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 60분 동안 120 ℃로 가열되었다. 그 결과 생긴 침전물은 여과에 의해 제거되었고 에탄올로 잘 씻어졌다. 결합된 여과물은 감압하에 농축되어 백색 고체가 되었다. 상기 고체는 SCX catch-and-release 컬럼에서 정제되었고 동결건조되어 백색 고체의 산물이 되었다 (10 mg, 73% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.52 (1H, s), 7.20-7.35 (9H, m), 4.94 (2H, s), 3.42 (3H, s), 2.66 (2H, d), 2.39 (2H, d), 1.55 (3H, s). LCMS (방법 D) RT = 0.67 분, M+H⁺ = 416.20.

실시예 114: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

무수 DMF (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (53 mg, 0.11 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (4.4 mg, 0.11 mmol) 및 메틸아이오다이드(methyliodide) (6.9 μl, 0.11 mmol)가 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 1시간 동안 상온에서 교반되었다. 물이 첨가되었으며 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 15ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 57%로 녹아있는 EtOAc의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (21 mg, 38%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.39 (1H, s), 7.27-7.23 (7H, m), 7.16-7.14 (2H,m), 5.04 (1H, s), 4.91 (1H, br s), 3.88 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 2.74 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (21 mg, 0.04 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(19 mg, 72%). LCMS (방법 D): R_T = 0.806 분, M+1 = 399. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.65 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.29-7.25 (3H, m), 7.20-7.19 (2H, m), 3.86-3.84 (4H, m), 3.41 (3H, s), 2.79 -2.73 (4H, m), 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

실시예 115:1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: 3-메틸부탄하이드라자이드(methylbutanehydrazide)

에틸발러레이트(ethylvalerate) (5g, 0.038 mol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (2.8g, 0.057 mol)가 환류되도록 15시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 잔류물은 톨루엔 (100ml x 3)과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)에 처리되었다.

상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진( oxazin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl )) 카바메이트 ( carbamate )

p-자일렌(xylene) (1.5 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (200 mg, 0.410 mmol) 및 3-메틸부탄하이드라자이드(methylbutanehydrazide) (47mg, 0.410 mmol)가 녹아있는 현탁액이 150 ℃로 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (15 mg, 5%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.5687 분, M+1= 552. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.80 (1H, s), 7.36-7.31 (5H, m), 7.30- 7.27 (2H, m), 7.23- 7.19 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.98 (2H, d), 2.54-2.41 (4H, m), 2.33- 2.24 (1H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.44-1.26 (9H, bs), 1.11 (6H, d).

단계 3: 1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)(7 mg, 0.013 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (1 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 세번 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다 (4 mg, 68% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.844 분, M+1= 452. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.07 (1H, s), 7.52-7.45 (2H, d), 7.44-7.40 (2H, d), 7.38-7.33 (3H, m), 7.31-7.26 (2H, m), 5.66 (2H, s), 3.11 (2H, d), 2.81-2.68 (2H, m), 2.61-2.45 (2H, m), 2.32- 2.17 (1H+ 1H, 2 m), 2.02-1.87 (1H, m), 1.10 (6H, d).

실시예 116: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N,N-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(디메틸아미노(dimethylamino))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

NMP (1ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) 1-(4-(1-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (41 mg, 0.071 mmol), 디메틸(dimethyl)amine hydrochloride (58.2 mg, 0.714 mmol), 및 트리에틸아민(Triethylamine) (0.099 ml, 0.714 mmol) 혼합물은 마이크로웨이브 조건에서 50분 동안 130 도로 가열되었다. 상기 혼합물은 DCM (8ml) 및 물 (8ml)로 희석되었다. 유기상은 물 (8 mlX3) 및 브라인(brine) (5 ml)으로 씻어졌다. MeOH/DCM (0-4%)로 용리되는 컬럼에 의해 농축되고 정제되어 산물 (8mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 8.15 (s, 1H), 7.15-7.34 (m, 9H), 5.51 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.95 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.0-2.15 (m, 1H), 1.75- 1.85 (m, 1H), 1.2-1.35 (m, 9H).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-N,N-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine)

3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile)에 대한 단계 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-3-(메톡시메틸(methoxymethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (8mg, 0.015 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(5.5mg). ¹H NMR (500 MHz, CH₃OD) 8.26 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.7-2.8 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 1.9- 2.0 (m, 1H), LCMS (방법 D): R_T = 0.77 분, M+H⁺ = 439.2

실시예 117: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀( diazepin )-7-일( yl )) 페닐 ( phenyl )) 사이클로부틸 ( cyclobutyl ))카바메이트( carbamate )

무수 DMF (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (101 mg, 0.21 mmol)가 녹아있는 용액에 수소화 소듐(sodium hydride) (12 mg, 0.32 mmol) 및 1-플루오로(fluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (27 μl, 0.32 mmol)이 질소하에 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 물이 첨가되었으며 상기 혼합물은 EtOAc (3 x 10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0 내지 100%로 녹아있는 EtOAc 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (52 mg, 47%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.62 (1H, s), 7.31-7.22 (7H, m), 7.16-7.14 (2H,m), 5.01 (1H, s), 4.75 (1H, br s), 4.74 (2H, dt), 4.07 (2H, dt), 3.92-3.88 (2H, m), 2.73 (2H, t), 2.55-2.25 (4H, m), 2.10 -2.03 (1H, m), 1.86-1.78 (1H, m), 1.44-1.15 (9H, br).

단계 2: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,3,4,5-테트라하이드로(tetrahydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.03 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(12 mg, 64%). LCMS (방법 D): R_T = 0.808 분, M+1 = 431. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.76 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.29-7.25 (3H, m), 7.20-7.18 (2H, m), 4.67 (2H, dt), 4.16 (2H, dt), 3.88-3.86 (2H, m), 2.79 -2.73 (4H, m , 2.61-2.55 (2H, m), 2.25-2.18 (1H, m), 1.99-1.91 (1H, m).

실시예 118: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: 3,3,3-트리플루오로프로판하이드라자이드(Trifluoropropanehydrazide)

에틸(ethyl)-3,3,3-트리플루오로프로파노에이트(trifluoropropanoate) (2.5g, 0.016 mol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (1.2g, 0.024 mol)는 환류하에 1시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 상기 잔류물은 톨루엔 (100ml x 3)과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)에 처리되었다.

상기 조 잔류물(crude residue)은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 2:Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (250 mg, 0.513 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판하이드라자이드(Trifluoropropanehydrazide) (145mg, 1.205 mmol)가 녹아있는 현탁액은 150 ℃로 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (38 mg, 13%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.499 분, M+1= 578. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.84 (1H, s), 7.36-7.32 (5H, m), 7.31- 7.28 (2H, m), 7.23- 7.18 (2H, m), 5.60 (2H, s), 4.12 (2H, q), 2.52-2.42 (4H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.44-1.26 (9H, bs).

단계 3: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.043 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (1 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체의 산물이 되었다(16 mg, 77% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.791 분, M+1= 478. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.19 (1H, s), 7.52-7.48 (2H, d), 7.45-7.42 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 5.69 (2H, s), 4.47 (2H, q), 2.82-2.73 (2H, m), 2.64-2.54 (2H, m), 2.31- 2.19 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m).

실시예 119: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복스아미드(carboxamide)

단계 1: 에틸하이드라진 카르복실레이트(ethylhydrazine carboxylate)

에탄올 (3 ml)에 녹아있는 디에틸 옥살레이트(Diethyl oxalate) (5 g, 0.042 mol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (2.8 g, 0.057 mol)는 환류하에 15시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며 상기 잔류물은 톨루엔 (100 ml x 3)과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)에 처리되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 2: 에틸(ethyl) 7-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복실레이트(carboxylate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (250 mg, 0.513 mmol) 및 에틸하이드라진 카르복실레이트(ethylhydrazine carboxylate) (271 mg, 2.05 mmol)가 녹아있는 현탁액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 150 ℃에서 15분 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 30%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (38 mg, 13%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.531 분, M+1= 568.

단계 3: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-카바모일(carbamoyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

수산화암모늄(ammonium hydroxide)(1 ml)에 에틸(ethyl) 7-(4-(1-((tert-부톡시카보닐(butoxycarbonyl))아미노(amino))사이클로부틸(cyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복실레이트(carboxylate) (70 mg, 0.123 mmol) 및 암모늄 클로라이드(ammonium chloride) (10mg, 0.19 mmol)가 녹아있는 현탁액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 100 ℃로10 분 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 10%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (38 mg, 13%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.347 분, M+1= 539. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 9.10 (1H, s), 7.47-7.40 (1H, bs), 7.40-7.37 (2H, d), 7.32-7.27 (6H, m), 5.59 (2H, s), 2.59-2.39 (4H, m), 2.14- 2.01 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.44-1.33 (9H, bs).

단계 4: 7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)-1-카르복스아미드(carboxamide)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-카바모일(carbamoyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10 mg, 0.019 mmol)이 디클로로메탄(Dichloromethane) (0.5 ml)에 용해되었다; 상기 용액은 scx-2 catch and release 카트리지(cartridge) (1g)에 첨가되었고, 메탄올(Methanol) (15ml) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (15ml)를 이용하여 전보정(precalibrated)되었다. 15시간 동안 결합된 후에, 상기 컬럼은 메탄올(Methanol) (6ml)로 씻어졌고 그 뒤에 메탄올(Methanol) (4ml x 2)에 7M로 녹아있는 암모니아(ammonia)로 산물이 용리되었다. 결합된 분획 산물은 감압하에 농축되어 백색 고체의 산물이 되었다 (5 mg, 61% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.695 분, M+1= 440. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.80 (1H, s), 7.27-7.24 (4H, bs), 7.22-7.17 (3H, m), 7.16-7.13 (2H, m), 5.57 (2H, s), 2.49-2.38 (2H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 2.03- 1.92 (1H, m), 1.71-1.60 (1H, m).

실시예 120: 1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

디클로로메탄(Dichloromethane) (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40 mg, 0.019 mmol), 트리에틸아민(Triethylamine) (2.65ml, 0.019 mmol) 및 DeoxoFluor^? (50% in THF, 21.05mg, 0.048 mmol)가 녹아있는 용액이 30 ℃로 15시간 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate)으로 중단되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (10ml x 3)로 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물이 되었다 (38 mg, 13%). LCMS (방법 D): R_T = 1.439 분, M+1= 528. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.01 (1H, s), 7.37-7.27 (7H, m), 7.24- 7.20 (2H, dd), 5.83 (2H, s), 5.73 (1H, s), 5.64 (1H, s), 2.54-2.41 (4H, m), 2.12-2.02 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m), 1.43-1.30 (9H, bs).

단계 2: 1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (3 mg, 5.69 μmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (1.5 mg, 61% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.774 분, M+1= 428. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (1H, s), 7.41-7.35 (2H, d), 7.34-7.29 (2H, d), 7.27-7.23 (3H, m), 7.21-7.15 (2H, m), 5.86 (1H, s), 5.75 (1H, s), 5.64 (2H, s), 2.71-2.58 (2H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 2.18- 2.07 (1H, m), 1.91-1.79 (1H, m).

실시예 121:1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.205 mmol) 및 메톡시프로판하이드라진(methoxypropanehydrazide) (48mg, 0.410 mmol)이 녹아있는 현탁액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 150 ℃에서 15분 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (33 mg, 30%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.414 분, M+1= 554. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (1H, s), 7.27-7.36 (7H, m), 7.23- 7.18 (2H, m), 5.60 (2H, s), 3.99 (2H, t), 3.43 (3H, s), 3.38 (2H, t), 2.57-2.40 (4H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.87-1.77 (1H, m), 1.49-1.27 (9H, bs).

단계 2: 1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.022 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (0.5 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (5 mg, 50% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.741 분, M+1= 454. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.40 (1H, s), 7.52-7.47 (2H, d), 7.46-7.41 (2H, d), 7.38-7.34 (3H, m), 7.32-7.26 (2H, dd), 5.65 (2H, s), 3.94 (2H, t), 3.49 (2H, t), 3.35 (3H, s), 2.82-2.74 (2H, m), 2.63-2.54 (2H, m), 2.30- 2.19 (1H, m), 2.04-1.93 (1H, m).

실시예 122: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.205 mmol) 및 니코틴산 하이드라자이드(nicotinic acid hydrazide) (84mg, 0.308 mmol)이 녹아있는 현탁액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 150 ℃에서 15분 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (33 mg, 25%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.364 분, M+1= 573. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 9.00 (1H, d), 8.87 (1H, dd), 8.10 (1H, dt), 7.56 (1H, dd), 7.36-7.27 (5H, m), 7.24- 7.17 (3H, m), 6.99- 6.93 (2H, m), 5.67 (2H, s), 2.56-2.39 (4H, m), 2.13-2.01 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.49-1.26 (9H, bs).

단계 2: -(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.026 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (8 mg, 56% 수율). LCMS (방법 A) RT = 3.73 분, M+1= 474. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.99 (1H, d), 8.86 (1H, dd), 8.30 (1H, dt), 7.75 (1H, dd), 7.48 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.37 (1H, s), 7.31-7.20 (3H, m), 7.01 (2H, d), 5.78 (2H, s), 2.83-2.72 (2H, m), 2.63- 2.54 (2H, m), 2.30-2.17 (1H, m), 2.05-1.90 (1H, m).

실시예 123: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.205 mmol) 및 이소니코틴산 하이드라자이드(isonicotinic acid hydrazide) (127mg, 0.923 mmol)가 녹아있는 현탁액은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation) 하에 150 ℃에서 15분 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (14 mg, 12%)이 되었다. LCMS (방법 A): R_T = 6.28 분, M+1= 573. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.90 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.38 (1H, s), 7.36-7.32 (2H, d), 7.31- 7.27 (2H, d), 7.25- 7.18 (3H, m), 6.98- 6.93 (2H, dd), 5.66 (2H, s), 2.55-2.41 (4H, m), 2.14-2.01 (1H, m), 1.88-1.78 (1H, m), 1.46-1.24 (9H, bs).

단계 2: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (14 mg, 0.024 mmol) 는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (10 mg, 87% 수율). LCMS (방법 A) RT = 3.66 분, M+H⁺= 474. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.77 (2H, d), 8.79 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.18-7.13 (3H, m), 6.96 (2H, dd), 5.66 (2H, s), 2.70-2.61 (2H, m), 2.52- 2.43 (2H, m), 2.19-2.08 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m).

실시예 124: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 6,7-디브로모(dibromo)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

7-브로모(bromo)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (1.5g, 6.55mmol) 및 NBS (5.83, 32.7mmol)는 DMF (30ml) 안에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (30ml) 및 물 (30ml)로 희석되었다. 수상(aqueous phase)은 새 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (50ml x 3)로 추출되었고 결합된 유기상은 브라인(brine) (50ml)으로 씻어졌으며, 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 표제 화합물 (1.6g, 79%)이 되었다. 상기 화합물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.91 분, M+1= 309.

단계 2: 6,7-디브로모(dibromo)-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

6,7-디브로모(dibromo)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (1.5g mg, 4.88mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (2.02g, 14.61mmol) 및 요오드화 메틸(methyl iodide)(2.07, 14.61mmol)은 DMF (35 ml) 안에서 상온에서 한 시간 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 물 (100ml)로 반응이 중단되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (100ml x 3)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물 (100ml), 브라인(brine) (100ml)으로 씻어졌으며 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 표제 화합물이 되었다 (1.3g, 83%). 상기 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LCMS (방법 D) RT 1.053 분, M+1 =322. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.41 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.35 (3H, s).

단계 3: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(트리메틸스탄닐(trimethylstannyl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-브로모페닐(bromophenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (5.45g mg, 13.36mmol)이 무수 톨루엔 (250ml)에 용해되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium) (0) (3.09g, 2.67mmol)이 첨가되었고 그 결과 생긴 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었다. 무수 톨루엔 (30 ml)에 먼저 용해된 헥사메틸디틴(Hexamethylditin) (6.57g, 4.19ml, 20.05 mmol)이 상기 혼합물에 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화 되었고 환류하에 2시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 식혀졌으며 케이크를 씻기 위해새 에틸 아세테이트(ethyl acetate)를 이용하여 세라이트를 통해 여과되었다. 상기 여과물은 감압하에 농축되었다. 얻어진 조(crude)는 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 90%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient); KMnO₄로 TLC 염색)에 의해 정제되어 표제 화합물 (1.2g, 22%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.53-7.36 (4H, m), 2.60-2.47 (4H, m), 2.13-2.03 (1H, m), 1.90- 1.78 (1H, m), 1.47-1.27 (9H, br).

단계 4: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

6,7-디브로모(dibromo)-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.628 g, 1.951 mmol) 및 tert-부틸(butyl) 1-(4-(트리메틸스탄닐(trimethylstannyl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (1.2 g, 2.93 mmol)는 DMF (10ml)에 용해되어 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 30분 동안 탈가스화되었다.

비스(Bis)(디메틸포스피노(dimethylphosphino))팔라듐(palladium)(IV) 클로라이드(chloride) (0.137g, 0.195 mmol)이 상온에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응물은 탈가스화되고 80 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 물 (80 ml)로 반응이 중단되었고; 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (80 ml x 3)로 추출되었으며; 결합된 유기층은 물 (80 ml x 2) 및 브라인(brine) (80 ml x 2)으로 씻어졌다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 조생성물(crude)은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 70%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (400mg, 42%)이 되었다.¹ ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.73-7.56 (2H, m), 7.56-7.46 (3H, m), 4.88 (2H, s), 3.33 (3H, s), 2.68-2.49 (4H, m), 2.20-2.04 (1H, m), 1.94- 1.80 (1H, m), 1.47-1.27 (9H, br s).

¹은 입체이성질체(regioisomers)의 혼합물이었다(7:3의 비율).

단계 5: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (57mg, 0.117mmol), 피리딘(pyridin)-3-일(yl) 보론산(boronic acid) (21.52mg, 0.175 momol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (9.18mg, 0.035mmol), 세슘 플루오라이드(cesium fluoride) (89mg, 0.584mmol)은 1,2-디메톡시에탄(dimethoxyethane) (2ml)에 용해되어 주황색(orange) 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화되었다.

팔라듐(II) 아세테이트(Palladium(II) acetate) (3.93 mg, 0.018 mmol)이 상온에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응물은 탈가스화되었고 80 ℃에서 18 시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 조생성물은 분취 HPLC(preparatory HPLC)에 의해 정제되어 표제 화합물 (12mg, 21%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.158 분, M+1= 487. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.64-7.52 (1H, m), 7.37-7.21 (8H, m), 4.94 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.59-2.36 (4H, m), 2.15-2.01 (1H, m), 1.91- 1.77 (1H, m), 1.47-1.20 (9H, br s).

단계 6: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.025 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (14 mg, 78% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.546 분, M+1 =387. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.57-8.49 (1H, br s), 8.45-8.36 (1H, br s), 7.90 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.61-7.48 (2H, d), 7.48-7.36 (4H, m), 5.00 (2H, s), 3.45 (3H, s), 2.84-2.72 (2H, m), 2.65-2.54 (2H, m), 2.32-2.16 (1H, m), 2.06-1.90 (1H, m).

실시예 125: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(티오펜(thiophen)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (70mg, 0.143mmol), 티오펜(thiophen)-3-일(yl) 보론산(boronic acid) (30mg, 0.215 momol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (11mg, 0.043 mmol), 세슘 플루오라이드(cesium fluoride) (109mg, 0.717mmol)는 1,2-디메톡시에탄(dimethoxyethane) (3ml)에 용해되어 주황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 10 분 동안 탈가스화되었다.

팔라듐(II) 아세테이트(Palladium(II) acetate) (5 mg, 0.021 mmol)가 상온에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응물은 탈가스화되었고 80 ℃로 18 시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 상기 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (구배(Gradient) 0% to 70% 에틸 아세테이트(ethyl acetate) in n-헥세인(hexanes))에 의해 정제되어 두 입체이성질체의 혼합물로서의 표제 화합물이 되었다(37mg, 52%, 7:3).³ ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.39-7.30 (5H, m), 7.24-7.20 (1H, dd), 7.15-7.12 (1H, dd), 6.82-6.78 (1H, dd), 4.81(2H, s), 3.39 (3H, s), 2.68-2.33 (4H, m), 2.15-2.05 (1H, m), 1.90- 1.78 (1H, m), 1.47-1.20 (9H, br s). LCMS (방법 D): RT 1.514 분, M+1= 492.

³ 은 두 입체이성질체(regioisomers)의 혼합물이다(7:3의 비율).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(티오펜(thiophen)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.051 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (0.5 ml)에 용해되었으며; 상기 용액은, 메탄올(Methanol) (15ml) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (15ml)를 이용하여 전보정된, scx-2 catch and release 카트리지(cartridge) (5g)에 첨가되었다. 12시간 동안 결합된 후에, 상기 컬럼은 메탄올(Methanol) (6ml)로 씻어졌고, 그 뒤에 산물은 메탄올(Methanol) (4 x 2ml)에 녹아있는 7M 암모니아(ammonia)로 용리되었다. 결합된 상기 분획 생성물은 감압하에 농축되어 백색 고체 산물이 되었다 (5.8 mg, 30% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.777 분, M+1 =393. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.35-7.29 (3H, m), 7.28-7.25 (1H, dd), 7.21-7.18 (1H, s), 7.17-7.14 (1H, dd), 7.07-7.03 (1H, dd), 6.71-6.67 (1H, dd), 4.80 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.51-2.37 (4H, m), 2.25-2.13 (1H, m).

실시예 126:6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-2-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(티오펜(thiophen)-2-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (70mg, 0.143mmol), 티오펜(thiophen)-2-일(yl) 보론산(boronic acid) (30mg, 0.215 momol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (11mg, 0.043 mmol), 세슘 플루오라이드(cesium fluoride) (109mg, 0.717mmol)는 1,2-디메톡시에탄(dimethoxyethane) (3ml)에 용해되어 주황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화되었다.

팔라듐(II) 아세테이트(Palladium(II) acetate) (4 mg, 0.018 mmol)가 RT에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응물은 탈가스화, 기포화 N₂ 및 18시간 동안 80 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었다. 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 70%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 두 입체이성질체 혼합물로서의 표제 화합물이 되었다 (15mg, 22%, 7:3).² LCMS (방법 D): RT 1.524 분, M+1= 492. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.69-7.32 (7H, m), 6.81-6.76 (1H, m), 4.93 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.58-2.48 (4H, m), 2.20-2.07 (1H, m), 1.96- 1.81 (1H, m), 1.46-1.20 (9H, br s).

² 는 두 입체이성질체의 혼합물이다(7:3의 비율).

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-2-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-(티오펜(thiophen)-2-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.024 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1.5 mL)에 용해되었다. TFA (1 mL)가 상온에서 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (14 mg, 78% 수율). LCMS (방법 D): RT = 0.781 분, M+1 =393. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66 (1H, s), 7.53-7.49 (2H, dd), 7.48-7.44 (2H, dd), 7.42-7.39 (1H, dd), 7.01-7.97 (1H, dd), 6.97-6.95 (1H, dd), 4.97 (2H, s), 3.44 (3H, s), 2.84-2.74 (2H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.07-1.93 (1H, m).

실시예 127: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,8-디하이드로(dihydro)-5H-피라노(pyrano)[3,4-b]피리딘(pyridin)-5-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,8-디하이드로(dihydro)-5H-피라노(pyrano)[3,4-b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

5 mL 반응 튜브에 아세트산(acetic acid) (5 ml)이 첨가되었고 뒤이어 (E)-tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (750 mg, 1.783 mmol), 2H-피란(pyran)-3,5(4H,6H)-디온(dione) (305 mg, 2.68 mmol), 암모늄 아세테이트(ammonium acetate) (412 mg, 5.35 mmol) 및 분자체(molecular sieves) (100 mg)가 첨가되어 갈색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 100 ℃에서 질소대기하에 2시간 동안 교반되었으며, 그 뒤에 상온으로 식혀졌고 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 물 (10 mL) 및 디클로로메탄(Dichloromethane) (10 mL) 사이에서 분획되었고 분자체로부터 배출되었다(molecular sieves). 상기 층은 분리되었고 수상은 수상은 디클로로메탄(Dichloromethane) (2 x 10 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (2 x 10 mL), 브라인(brine) (10 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 황/갈색(yellow/brown) 고체가 되었다. 상기 고체는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 구배 용리(Gradient elution) from 93:7 to 60:40) 및 그 뒤에 분취용 HPLC(preparative HPLC) (방법 F)에 의해 두번 정제되어 백색 고체 산물이 되었다(12 mg, 1.4% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (1H, s), 7.16-7.41 (9H, m), 5.05 (2H, s), 5.02 (1H, br s), 4.44 (2H, s), 2.21-2.66 (4H, br m), 2.01-2.16 (1H, m), 1.74-1.88 (1H, m), 1.10-1.50 (9H, br m).

단계 2: 2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,8-디하이드로(dihydro)-5H-피라노(pyrano)[3,4-b]피리딘(pyridin)-5-온(one)

tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-6,8-디하이드로(dihydro)-5H-피라노(pyrano)[3,4-b]피리딘(pyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (12 mg, 0.026 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결 건조에 의해 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다 (10 mg, 77% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.19 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.20-7.24 (3H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.37 (2H, s), 2.59-2.68 (2H, m), 2.39-2.49 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 1.79-1.95 (1H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.86 분, M+H⁺ = 371.00.

실시예 128: (1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol)

단계 1: 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-2(3H)-티온(thione)

톨루엔 (10 ml)에 녹아있는 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.26 g, 0.852 mmol) 및 로에손 시약(Lawesson's reagent) (0.34 g, 0.852 mmol) 혼합물은 120도에서 16h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고 DCM (5ml) 및 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether) (20ml)가 첨가되었다. 상기 침전물은 여과되어 산물 (0.18g)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12.9 (br, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 5.16 (s, 2H).

단계 2: 7-브로모(bromo)-1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)

자일렌(xylene) (6 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-2(3H)-티온(thione) (0.21 g, 0.654 mmol) 및 2,2-디플루오로아세토하이드라자이드(difluoroacetohydrazide) (0.14 g, 1.3 mmol)가 녹아있는 혼합물은 마이크로웨이브 하에서 150도로 60분 동안 가열되었다. 상기 반응 용액은 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml) 및 물 (10ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 분리되었고 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 농축되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-60%)으로 용리되는 컬럼 (biotage 25g)에 의해 정제되어 산물 (55 mg)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 8.09 (s, 1H), 7.4-7.55 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 5.66 (s, 2H).

단계 3: 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

다이옥산(dioxane) (Ratio: 4.00, Volume: 4 ml) 및 물 (Ratio: 1.000, Volume: 1 ml)에 7-브로모(bromo)-1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine) (30 mg, 0.079 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (46mg, 0.106 mmol), 및 탄산나트륨(sodium carbonate) (16.7721 mg, 0.158 mmol)이 녹아있는 혼합물이 황색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 5분 동안 탈가스화 되었다. Pd(PPh₃)₄ (6.4614 mg, 7.91 μmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 마이크로웨이브 조건에서 100도로 20분 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (15ml) 및 물 (15ml) 사이에서 분획되었다. 유기상은 분리되었다. 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2X15 ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물 (2X30 ml), 브라인(brine) (25 ml)으로 씻어졌고 그 뒤에 농축되었다. 조생성물(crude product)은 농축되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-50%)으로 용리되는 컬럼 (biotage 25g)에 의해 정제되어 산물을 (10mg)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.14 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.27-7.31 (m, 3H), 7.05-7.19 (m, 3H), 5.61 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.09 (d, 2H), 1.4 (s, 3H).

단계 4: (1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol)

에탄올 (3ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (10mg, 0.017 mmol) 및 하이드라진(HYDRAZINE) (0.1ml, 3.19 mmol) 하이드레이트(hydrate)가 녹아있는 혼합물은 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 120 ℃에서 30분 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 농축되었다. 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml) 및 물 (10ml) 사이에서 분획되었다. 상기 유기상은 분리되었다. 수상(aqueous phase)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2X10ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물 (2X15ml), 브라인(brine) (15ml)로 씻어졌으며 농축되었다. 상기 조생성물(crude product)은 메탄올(Methanol) (2M)에 녹아있는 암모니아로 용리된 SCX-2 컬럼 (2g)에 의해 정제되어 산물 (3 mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 8.05 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2-7.3 (m, 7H), 7.11-7.15 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 2.59 (d, 3H), 2.34 (d, 2H). 1.43 (s, 3H). LCMS (방법 D): R_T = 0.78 분, M+H⁺ = 476.0

실시예 129:1-(4-(1,8-디페닐(diphenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,8-디페닐(diphenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (2 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.205 mmol) 및 벤조산 하이드라자이드(benzoic acid hydrazide) (84 mg, 0.615 mmol)가 녹아있는 용액이 150 ℃로 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결고 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexane)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (46 mg, 40%)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.546 분, M+1= 572. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.77- 7.69 (2H, m), 7.64-7.57 (2H, m), 7.56-7.50 (1H, t), 7.49- 7.41 (2H, t), 7.34 -7.30 (2H, m), 7.28 (1H, s), 7.22- 7.14 (3H, m), 6.95- 6.90 (2H, dd), 5.65 (2H, s), 2.55-2.40 (3H, m), 2.15-2.01 (2H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.46-1.24 (9H, bs).

단계 2: 1-(4-(1,8-디페닐(diphenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1,8-디페닐(diphenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)(15 mg, 0.026 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (5 mg, 40% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.846 분, M+1= 472. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.91- 7.86 (2H, dd), 7.83- 7.76 (3H, m), 7.59- 7.54 (2H, d), 7.53- 7.48 (2H, d), 7.42 (1H, s), 7.37-7.28 (3H, m), 7.09- 7.03 (2H, dd), 5.86 (2H, s), 2.91-2.81 (2H, m), 2.74- 2.63 (2H, m), 2.40-2.29 (1H, m), 2.13- 2.02 (1H, m).

실시예 130: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

단계 1: 2-피콜리닐 하이드라자이드(Picolynil hydrazide)

에탄올 (70 ml)에 녹아있는 에틸(ethyl) 2-피콜리네이트(picolinate) (5g, 33.1 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (5.3g, 165 mmol)는 환류하에 15시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 잔류물은 톨루엔과 함께 초과 공비혼합물(azeotrope) 하이드라진(hydrazine)로 처리되었다.

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

p-자일렌(xylene) (1 ml)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100 mg, 0.205 mmol) 및 2-피콜리닐하이드라자이드(picolinylhydrazide) (56.2mg, 0.410 mmol)가 녹아있는 현탁액은 150 ℃로 15분 동안 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 가열되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 4%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (15 mg, 13%)이 되었다. LCMS (방법 A): R_T = 6.95 분, M+1= 573. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.78- 8.74 (1H, dd), 8.45 (1H, s), 8.27- 8.23 (1H, dd), 7.96-7.91(1H, dt), 7.53-7.48 (1H, dd), 7.38-7.33 (2H, dd), 7.31- 7.27 (3H, m), 7.25- 7.23 (2H, m), 7.19- 7.13 (2H,dd), 5.63 (2H, s), 2.56-2.41 (4H, m), 2.14-2.01 (1H, m), 1.88-1.75 (1H, m), 1.46-1.21 (9H, bs).

단계 3: 1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15 mg, 0.026 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었고; TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (2 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 세번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 분취용 HPLC(preparative HPLC)를 통해 정제되어 백색 고체 산물이 되었다 (8 mg, 64% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.825분, M+H⁺= 474. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 8.79 (1H, d), 8.44 (1H, bs), 8.13 (1H, s), 8.11-8.05 (1H, m), 7.62- 7.59 (1H, m), 7.41 (2H, s), 7.42-7.38 (2H, d), 7.25- 7.27 (3H, m), 7.10 (2H, m), 5.71 (2H, s), 2.60-2.51 (4H, m), 2.27-2.19 (1H, m), 1.88-1.76 (1H, m).

실시예 131: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) 4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (2 ml)에 녹아있는 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (40 mg, 0.125 mmol) 및 tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (50 mg, 0.150 mmol)가, 뒤이어 물 (0.5 ml)에 녹아있는 탄산나트륨(sodium carbonate) (40 mg, 0.3 mmol) 용액이 첨가되어 백색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화되었으며, 뒤이어 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (9 mg, 0.013 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 브라인(brine) (4 ml)으로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 4 ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체 산물 (40 mg, 72% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.27-7.32 (5H, m), 7.25 (1H, s), 7.16-7.20 (2H, m), 7.10 (2H, d), 4.89 (2H, s), 4.81 (1H, br s), 4.26 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 1.23 (9H, br s). LCMS (방법 D): RT = 1.40 분, M+H⁺ = 446.20.

단계 2: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (40 mg, 0.090 mmol)는 TFA (2 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~2 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(2 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 하룻밤 동안 제거되어 백색 고체인 화합물이 되었다 (35 mg, 85% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.54 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 4.95 (2H, s), 4.07 (2H, s), 3.41 (3H, s). LCMS (방법 D): RT = 0.69 분, M+H⁺ = 346.20.

실시예 132: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

밀폐된 튜브에 1,2-디메톡시에탄(dimethoxyethane) (2ml)으로 tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (82mg, 0.168mmol), 4-플루오로페닐보론산(fluorophenylboronic acid) (35.2mg, 0.252mmol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (13.21mg, 0.05mmol) 및 세슘 플루오라이드(cesium fluoride) (128mg, 0.84mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화되었고 팔라듐 아세테이트(palladium acetate) (5.65mg, 0.025mmol)가 첨가되었으며 상기 혼합물은 80 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)로 희석되었으며 상기 현탁액은 실리카(sillica)를 통과하여 지나갔다. 상기 여과물은 농축되었고 잔류물에 메탄올(Methanol) (2.5ml)가 첨가되어 현탁액을 형성하였다. 고체는 여과 및 건조되어 tert-부틸(butyl) 1-(4-(7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (19mg)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.54 분, M+H⁺ = 504.

단계 2: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

트리플루오로아세트산(TRIFLUOROACETIC ACID) (0.5 ml, 6.49 mmol)이 RBF (5 ml)에녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (16mg, 0.032 mmol)에 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 60초 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에서 현탁되었고 세번 농축되어 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염 산물 (7 mg)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 0.78 분, M+H⁺ = 404. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.44 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 7.12-7.15 (m, 2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H).

실시예 133: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-알릴(allyl)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (100mg, 0.205mmol) 및 알릴(allyl)-트리부틸(tributyl) 스탄난(stannane)이 무수 디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1ml)에 용해되어 백색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 30분 동안 탈가스화되었다.

비스(Bis)(트리페닐포스핀(triphenylphosphine))팔라듐(palladium)(II) 디클로라이드(dichloride) (15mg, 0.020 mmol)가 상온에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응물은 탈가스화되었고 80 ℃에서 2 시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3ml)로 희석되었으며, 물 (5ml) 및 브라인(brine) (5ml)로 씻어졌고; 상기 유기층은 감압하에 농축되었다. 상기 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 20%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (52 mg, 56%)이 되었다. LCMS (방법 A) RT 6.83 분, M+1= 450. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.57-7.40 (4H, m), 7.15 (1H, s), 6.04-5.88 (1H, m), 5.20-5.13 (1H, m), 5.11-4.99 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.52- 3.41(1H, dd), 3.37 (3H, s), 2.67-2.41 (4H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.90- 1.80 (1H, m), 1.47-1.31 (9H, br s).

단계 2: Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

50 ml 3 목 둥근-바닥 플라스크(3 necks round-bottomed flask)에서 디에틸에테르(diethyl ether)(5ml)에 녹아있는 tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-알릴(allyl)-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (52mg, 0.116 mmol), 팔라듐 아세테이트(palladium acetate) (32mg, 0.180 mmol)가 상온에서 질소 대기하에 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃로 식혀졌고 트리메틸실릴디아조메탄(trimethylsilyldiazomethane) (2ml)이 플라스틱 바늘(plastic syringe)를 통해 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0 ℃에서 10분 동안 교반되도록 두어졌고 하룻밤 동안 상온으로 데워졌다.

상기 반응은 수용성 아세트산(acetic acid) (3ml)으로 중단되었다.

상기 반응물은 그 뒤에 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (5 ml)로 희석되었고 감압하에 농축되었다.

상기 조 잔류물(crude residue)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10 ml)에 용해되었으며 세라이트를 통해 여과되었다. 상기 여과물은 감압하에 농축되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 분취 HPLC (방법 E)에 의해 정제되었다.

산물을 포함하는 분획이 결합되었고 감압하에 농축되어 표제 화합물 (3 mg, 5%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.561 분, M+1= 464.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.58-7.39 (4H, m), 7.36 (1H, s), 4.85 (2H, s), 3.41(3H, s), 2.64-2.60 (2H, m), 2.59-2.52 (4H, m), 2.15-2.04 (1H, m), 1.91- 1.84 (2H, m), 1.46-1.35 (9H, br s), 1.33-1.27 (1H, m), 0.95-0.84 (2H, m), 0.17-0.10 (1H, m).

단계 3: 6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(7-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)(0.5 mg, 1.79 μmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었다. TFA (0.5 mL)가 상온에서 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (1 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (0.3 mg, 77% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.77 분, M+1= 364. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.66- 7.50 (4H, m), 7.47 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.15-4.09 (2H,m), 3.06 (3H, s), 2.75-2.65 (2H, m), 2.51-2.42 (2H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 1.97-1.90 (1H, m), 1.76-1.71 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m), 1.38-1.31 (2H, m).

실시예 134:6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 2-((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

15 ml 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (2 ml) 및 물 (667 μl)에 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.157 mmol), 2-((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (56.6 mg, 0.131 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (213 mg, 0.652 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 뒤이어 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(adduct)이 첨가되었으며 추가로 15분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 1.5시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (7 ml)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 무수 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 상기 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 30%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (35mg, 50%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.75-7.70 (2H, m), 7.66-.7.63 (2H, m), 7.58-7.54 (2H, m), 7.32-7.29 (2H + 1H, m), 7.25-7.21 (2H + 1H, m), 7.18-7.14 (2H, m), 4.90 (2H, s), 3.37 (3H, s), 3.34-3.25 (2H, m), 3.10-3.01 (2H, m), 1.09 (3H, s). LCMS (방법 D) RT 1.252 분, M+1= 546.

단계 2: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 에탄올 (1.5ml) 및 1,4-다이옥산(dioxane) (0.5ml)에 2-((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (35mg, 0.064 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.040 ml, 1.2 mmol)가 녹아서 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 120 ℃로 1 hr 동안 마이크로웨이브 조건하에서 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 고체를 제거하기 위해 여과되었다. 상기고체는 에탄올로 완전히 씻어졌다. 상기 여과물은 결합되었고 감압하에 농축되었다.

상기 조 잔류물(crude residue) (20 mg)은 메탄올(Methanol): 디클로로메탄(Dichloromethane) (1:1) 용액 1 ml에 용해되었고 scx-2 catch-and-release 카트리지(cartridge) (5g)에 첨가되었다. 결합 15분 후에, 상기 컬럼은 메탄올(Methanol) (4 x 2ml)로 씻어졌고 그 뒤에 상기 산물은 메탄올(Methanol) (4x 2ml)에 녹아있는 2 M 암모니아로 용리되었다. 상기 결합된 분획 산물은 감압하에 농축되어 회-백색 고체 (15 mg)가 되었다. 상기 고체는 메탄올(Methanol)/물 (2 ml, 1:3)에 재-용해되었으며 하룻밤 동안 동결 건조되어 표제 화합물 (13 mg, 50%)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.54(1H, s), 7.39-7.18 (4H, m), 4.95 (2H, s), 3.43 (3H, s), 2.76-2.68 (2H, m), 2.46-2.33 (2H, m), 1.14 (3H, s). LCMS (방법 D) RT = 0.747 분, M+1= 416.

실시예 135: 2-(6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert-부틸(butyl) 4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate)

반응 튜브(reaction tube)에 1,4-다이옥산(dioxane) (10 ml)에 녹아있는 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.19g, 0.623 mmol) 및 tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (0.25 g, 0.750 mmol)가, 뒤이어 물 (2.5ml)에 녹아있는 탄산나트륨(sodium carbonate) (0.198 g, 1.868 mmol) 용액이 첨가되어 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 탈가스화되었고 뒤이어 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물(adduct) (0.051 g, 0.062 mmol)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 80 ℃에서 20h 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌고 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) solution (30ml)으로 희석되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (20mlX3)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물, 브라인(brine)으로 씻어졌고 농축되어 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용된 산물 (0.21g)이 되었다. LCMS (방법 D): R_T = 1.25 분, M+H⁺ = 433.2.

단계 2: tert-부틸(butyl) 4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate)

DMF (2ml)에 tert-부틸(butyl) 4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (70mg, 0.162 mmol), 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (58.4 mg, 0.487 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (67.3 mg, 0.487 mmol)가 녹아있는 혼합물이 40 ℃에서 16h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 식혀졌고 물 (10 ml)로 희석되었으며 DCM (8 mlX3)로 추출되었다. 결합된 유기상은 농축되었고 잔류물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) 0-30%로 용리된 컬럼(biotage, 10 g)에 의해 정제되어 산물 12 mg이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.29 (s, 1H), 7.19-7.26 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.73 (br, 1H), 4.21 (d, 2H), 1.38 (br, 9H). LCMS (방법 D): R_T = 1.35 분, M+H⁺ = 472.2.

단계 3: 2-(6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

tert-부틸(butyl) 4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (12mg, 0.026 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 TFA (0.5ml, 6.49 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생성된 용액은 60초 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에 용해되었고 세번 농축되어 산물인 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염 (9.5 mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.58 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 5H), 7.13 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.98 (s, 2H). LCMS (방법 D): R_T = 0.65 분, M+H⁺ = 372.2.

실시예 136: (1s,3s)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄올(cyclobutanol)

500 ml 둥근-바닥 플라스크에서 톨루엔 (150 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (2 g, 6.55 mmol) 및 로에손 시약(lawesson's reagent) (2.65 g, 6.55 mmol)이 주황색 현탁액이 되었다.

상기 반응 혼합물은 환류하에 2시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 톨루엔은 감압하에 제거되었다.

상기 조 잔류물(crude residue)은 그 뒤에 디클로로메탄(Dichloromethane) 최소량(minimum amount)에 용해되었다. 디(Di)-이소프로필(isopropyl) 에테르(ether)가 첨가되었고 침전물이 발생하였다. 침전물은 항량까지 여과 및 건조되어 표제 화합물 (1.5g, 71%)이 되었다. 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계로 사용되었다.

LCMS (방법 D): RT 1.274 분, M+1= 323.

단계 2: (E)-6-브로모(bromo)-2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)

15 ml 바이알에서 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (5ml)에 녹아있는 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-2(3H)-티온(thione) (100mg, 0.311 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.049 ml, 1.557 mmol)가 갈색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 상기 조 잔류물(crude residue)은 디에틸 에테르(diethyl ether)에 슬러리화되었다. 상기 상등액은 제거되었고 갈색 고체는 항량이 될때까지 건조되어 표제 화합물 (90 mg, 90%)이 되었다. 표제 화합물은 추가 정제없이 다음 단계로 사용되었다. LCMS (방법 D): RT 0.770 분, M+1= 321.

단계 3: 7-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine)

10 ml 마이크로웨이브 바이알에서 1,1,1-트리에톡시프로판(triethoxypropane)에 녹아있는 (E)-6-브로모(bromo)-2-하이드라조노(hydrazono)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine) (90 mg, 0.282 mmol)이 황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 120 ℃로 20분 동안 가열되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 감압하에 농축되었고 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (에틸 아세테이트(ethyl acetate)에 100% 내지 100%으로 녹아있는 n-헥세인(hexane)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (41 mg, 40%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.73 (1H, s), 7.54-7.48 (3H, m), 7.45- 7.41 (2H, m), 5.56 (2H, s), 3.10-3.00 (2H, q), 1.53-1.48 (3H, t). LCMS (방법 D) RT 1.117 분, M+1= 358.

단계 4: Tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 ml 반응 튜브에서 1,4-다이옥산(dioxane) (1.8ml) 및 물 (0.6ml)에 녹아있는 7-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine) (40mg, 0.112 mmol), tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (36.3 mg, 0.093 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (152 mg, 0.467 mmol)가 주황색 현탁액이 되었다. 상기 반응물은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂부가물(adduct) (15.24 mg, 0.019 mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 기포상 질소에 의해 추가로 15분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 50 ℃로 1 hr 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 RT로 식혀졌으며 물 (7ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)를 이용하여 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되었다.

상기 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 5%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (27 mg, 53%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.091 분, M+1= 530. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.82 (1H, s), 7.39-.7.32 (5H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 5.57 (2H, s), 3.53-3.46 (2H, d), 3.18-3.09 (2H, q), 3.08-2.96 (2H, bs), 2.19 (1H, s), 1.82-1.75 (3H, t), 1.59-1.53 (9H, bs

단계 5: (1s,3s)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄올(cyclobutanol)

Tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate) (34mg, 0.063 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었다. TFA (1 mL)가 상온에서 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (1 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 항량까지 건조되었다. 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (7 mg, 25% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.658 분, M+1= 440. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95 (1H, s), 7.31-7.13 (8H, m), 5.52 (2H, s), 3.84-3.76 (1H, m), 3.17-3.10 (2H, q), 2.75-2.65 (2H, m), 2.86-2.77 (2H, m), 2.13-2.02 (1H, m), 1.43-1.38 (3H, t).

실시예 137: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄카르보나이트릴(dimethoxycyclobutanecarbonitrile)

DMF (20 ml)에 수소화 소듐(sodium hydride) (2 g, 50.0 mmol)가 녹아있는 현탁액이 2-(4-브로모페닐(bromophenyl))아세트나이트릴(Acetonitrile) (4 g, 20.40 mmol)가 천천히 첨가되기 전에 0도로 식혀졌다. 상기 현탁액은 1,3-디브로모(dibromo)-2,2-디메톡시프로판(dimethoxypropane) (2.62 g, 10.00 mmol)이 첨가되기 전에 0도에서 또 다른 10분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀지기 전에 60 ℃에서 20h 동안 교반되었고, 물 (75 ml)로 부어졌으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (2X50 ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물 (75 ml), 브라인(brine) (50 ml)으로 씻어졌고 농축되었다. 상기 조생성물(crude product)은 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane) (0-10%)로 용리되는 컬럼(100g, biotage)에 의해 정제되어 산물 1.7 g (59% 수율)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.03 (d, 2H), 2.62 (d, 2H).

단계 2: 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄카르복스아미드(dimethoxycyclobutanecarboxamide)

과산화수소(Hydrogen peroxide) (2.05 ml, 20.07 mmol)가 질소대기하에서 교반된 DMSO (11 ml)에 녹아있는 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄카르보나이트릴(dimethoxycyclobutanecarbonitrile) (3.18g, 10.74 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (0.297 g, 2.15 mmol) 혼합물에 2h에 걸쳐 40도에서 첨가되었다. 첨가 후에, 상기 반응 혼합물은 80도에서 3h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (30ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 X 20ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (2 x 30ml), 브라인(brine) (30ml)으로 씻어졌고, 농축되어 밝은 황색 오일 (3.3g)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.40 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.89 (br, 1H), 5.58 (br, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.97 (d, 2H), 2,52 (d, 2H).

단계 3 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄아민(dimethoxycyclobutanamine)

아세트나이트릴(Acetonitrile) (9 ml) 및 물 (9.00 ml)에 녹아있는 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄카르복스아미드(dimethoxycyclobutanecarboxamide) (2.3 g, 7.32 mmol) 용액에 페닐아이오다인(phenyliodine) 비스(Bis)(트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)) (4.73 g, 11.00 mmol)가 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 18h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 천천히 탄산수소나트륨 포화 용액(sodium bicarbonate sat. solution) (~45ml)에 부어졌고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X30ml)로 추출되었다. 상기 결합된 유기상은 물, 브라인(brine)로 씻어졌으며 농축되어 조생성물(crude product) (3.4g)이 되었다. 상기 조생성물(crude product)은 0-5% DCM/메탄올(Methanol) (500 ml 메탄올(Methanol) 및 메탄올(Methanol)에 녹아있는 60ml 2M NH4OH의 혼합물)로 용리되는 컬럼(biotage, 50 g)에 의해 정제되어 산물 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄아민(dimethoxycyclobutanamine) (1.06 g)이 되었다, ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.27 (d, 3H), 3.17 (d, 3H), 2.66 (d, 2H), 2.44 (d, 2H).

단계 4: 2-(1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부틸(dimethoxycyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

CHCl3 (15 ml)에 1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부탄아민(dimethoxycyclobutanamine) (0.66g, 2.306 mmol), 에틸(ethyl) 1,3-dioxo이소인돌린(isoindoline)-2-카르복실레이트(carboxylate) (0.56 g, 2.55 mmol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (1.3 ml, 9.33 mmol)가 녹아있는 혼합물은 70 ℃에서 16h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 가능한한 농축되어 건조되었다. 메탄올(Methanol) (~5 ml)가 첨가되었다. 상기 용액은 농축되었다. 메탄올(Methanol) (~5ml)가 다시 첨가되었고 그 결과 생긴 고체는 여과에 의해 모아져 백색 고체 산물 (0.39 g)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.70 (dd, 2H), 7.60 (dd, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.37 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).

단계 5: 2-(1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-옥소사이클로부틸(oxocyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

아세톤(Acetone) (30 ml)에 녹아있는 2-(1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3,3-디메톡시사이클로부틸(dimethoxycyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (0.3 g, 0.72 mmol) 용액에 6M HCl (3 ml)가 첨가되었고 그 결과 생긴 용액이 50 ℃에서 2h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되어 산물 0.26 g이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.76 (dd, 2H), 7.67 (dd, 2H), 7.41 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 3.87 (m, 2H).

단계 6: 2-((1r,3r)-1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

THF (5 ml)에 녹아있는 2-(1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-옥소사이클로부틸(oxocyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (194mg, 0.524 mmol) 용액이 L-셀렉트라이드(Selectride) (0.524 ml, 0.524 mmol)(1M THF 용액)에 -78 ℃에서 첨가되어 황색 용액이 되었고 -78 ℃에서 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 -78 ℃에서 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액으로 반응이 중단되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X10 ml)로 추출되었다. 상기 겨합된 유기상은 농축되었고 컬럼(biotage 25g)에 의해 정제되어 산물 (99 mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.76-7.79 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 4.5-4.6 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H).

단계 7: 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

다이옥산(dioxane) (10 ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (99mg, 0.266 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸(octamethyl)-2,2'-바이(bi)(1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)e) (67.5 mg, 0.266 mmol) 및 아세트산 포타슘(potassium acetate) (131 mg, 1.330 mmol)가 녹아있는 용액은 진공시켜졌고 질소로 세번 플러쉬(flushed)되었다. Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (21.72 mg, 0.027 mmol)가 첨가되었고 그 결과 생긴 혼합물은 진공시켜졌고 질소로 3시간 동안 플러쉬(flushed)되었다. 상기 혼합물은 그 뒤에 90 ℃로 22h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고 잔류물은 0-70%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되는 크로마토그래피(biotage 25g)에 의해 정제되어 산물 (45mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.73-7.78 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 2.79-2.82(m, 2H), 1.30 (s, 12H).

단계 8: 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

다이옥산(dioxane) (3 ml) 및 물 (1 ml)에 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (45mg, 0.141 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (49.3 mg, 0.117 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (191 mg, 0.587 mmol)가 녹아있는 혼합물은 탈가스화되었다. 그 뒤에 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (19.19 mg, 0.023 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 다시 탈가스화되었고 교반하에 50 ℃로 16h 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (15 ml)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X15 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물로 씻어졌으며, 황산나트륨(sodium sulfate) 위에서 건조되었고 농축되어 조생성물(crude product)이 되었고, 0-80%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리된 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) (biotage 10g)에 의해 정제되어 산물 (26mg)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.74-7.76 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 6H), 7.17-7.19 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), LCMS (방법 D): R_T = 1.22 분, M+H⁺ = 533.0.

단계 9: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

다이옥산(dioxane) (1 ml) 및 MeOH (1.0 ml)에 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (26mg, 0.049 mmol)가 녹아있는 혼합물은 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.25ml, 7.97 mmol)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 120 ℃로 30분 동안 마이크로웨이브 조건하에서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 바이카보네이트 용액 (10ml)으로 희석되었으며 DCM (3X10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물, 브라인(brine)으로 씻어졌으며 황산나트륨(sodium sulfate) 위에서 건조되었고, 여과 및 농축되어 prepHPLC (방법 F)에 의해 정제된 조생성물(crude product)이 되어 산물 (5 mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD): 7.44 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 5H), 7.11-7.13 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.52-4.54 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 32.83-2.87 (m, 2H), 2.46-2.51 (m, 2H), LCMS (방법 D): R_T = 0.67 분, M+H⁺ = 403.2.

실시예 138: (1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol)

단계 1: 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

15 ml 반응 튜브에서 1,4-다이옥산(dioxane) (2.5 ml)에 녹아있는 7-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine) (62mg, 0.174 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (62.7 mg, 0.145 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (236 mg, 0.723 mmol)가 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(adduct) 첨가에 뒤이어 기포상 질소에 의해 15 분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 50 ℃에서 1 hr 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 RT로 식혀졌으며 물 (7ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)를 이용하여 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되었다.

조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexanes)에 0% 내지 100%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 그 뒤에 디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 3%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (65 mg, 77%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.212 분, M+1= 584. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.79 (1H, s), 7.77- 7.72 (2H, m), 7.71-7.64 (2H, m), 7.58- 7.51 (2H, m), 7.38- 7.28 (5H, m), 7.22 7.16 (1H, m), 5.54 (2H, s), 3.39-3.29 (2H, m), 3.16-3.06 (2H + 2H, m), 1.52-1.50 (3H, t), 1.42 (3H, s).

단계 2: (1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol)

10 ml 마이크로웨이브 바이알(microwave vial)에서 1,4-다이옥산(dioxane) (1.5 ml) 및 에탄올(ethanol) (0.5ml)에 녹아있는 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (30mg, 0.051 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.016 ml, 0.514 mmol)가 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 140 ℃로 3 시간 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 반응 동안에 형성된 고체를 제거하기 위해 여과되었다. 상기 고체는 에탄올로 완전히 씻어졌다. 여과물은 결합되었고 감압하에 농축되었다.

상기 조 잔류물(crude residue) (20mg)은 메탄올(Methanol): 디클로로메탄(Dichloromethane) (1:1) 용액 1ml에 용해되었고 scx-2 catch-and-release 카트리지(cartridge) (5g)에 첨가되었다. 결합 15분 후에, 상기 컬럼은 메탄올(Methanol) (4 x 2ml)로 씻어졌고 그 뒤에 상기 산물은 메탄올(Methanol) (4x 2ml)에 녹아있는 2M 암모니아(ammonia)로 용리되었다. 결합된 분획 산물은 감압하에 농축되어 회-백색 고체 (15 mg)가 되었다. 상기 고체는 메탄올(Methanol)/물에 재-용해되었으며 하룻밤 동안 동결건조되어 표제 화합물 (15mg, 64%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT = 0.630 분, M+1= 454.

¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 7.95(1H, s), 7.26-7.23 (3H, m), 7.22- 7.20 (3H, m), 7.18- 7.13 (3H, m), 5.52 (2H, s), 3.15-3.09 (2H, q), 2.59-2.52 (2H, m), 2.33-2.24 (2H, m), 1.43 (3H, s), 1.41-1.36 (3H, t).

실시예 139: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (2.3 ml) 및 물 (0.8 ml)에 6-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.150 mmol), tert -부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (49 mg, 0.125 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (204 mg, 0.625 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화 되었으며, 뒤이어 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (20 mg, 0.025 mmol)이 첨가되었고 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 50 ℃로 한시간 동안 가열되었고 그 뒤에 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 ml)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물 (45 mg, 70% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.29-7.35 (5H, m), 7.28 (1H, s), 7.18-7.24 (4H, m), 4.96 (1H, br s), 4.88 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 4.01 (2H, q), 2.98 (2H, br s), 2.75 (2H, br s), 1.20-1.51 (9H, br m), 1.32 (3H, t). LCMS (방법 D) RT = 1.25 분, M+H⁺ = 516.20.

단계 2: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.087 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다(33 mg, 71% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.55 (1H, s), 7.39-7.42 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.01-4.11 (3H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 1.28 (3H, t). LCMS (방법 D) RT = 0.74 분, M+H⁺ = 416.20.

실시예 140: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (2.2 ml) 및 물 (0.7 ml)에 6-브로모(bromo)-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.139 mmol), tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (45 mg, 0.116 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (189 mg, 0.580 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (19 mg, 0.023 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었고 그 뒤에 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물 (43 mg, 68% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.40 (1H, s), 7.28-7.34 (5H, m), 7.18-7.24 (4H, m), 4.96 (1H, br s), 4.90 (2H, s), 4.05 (1H, br s), 3.87 (2H, d), 2.99 (2H, br s), 2.75 (2H, br s), 1.14-1.54 (9H, br m), 1.11-1.22 (1H, m), 0.54-0.62 (2H, m), 0.43-0.50 (2H, m). LCMS (방법 D) RT = 1.36 분, M+H⁺ = 542.20.

단계 2: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate) (43 mg, 0.079 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 하룻밤 동안 제거되어 회백색(off-white) 고체가 되었다 (31 mg, 70% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (1H, s), 3.60 (4H, s), 7.28-7.31 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 4.94 (2H, s), 4.06 (1H, quin), 3.96 (2H, d), 3.02-3.12 (2H, m), 2.40-2.51 (2H, m), 1.14-1.25 (1H, m), 0.53-0.60 (2H, m), 0.40-0.47 (2H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.83 분, M+H⁺ = 442.20.

실시예 141: 7-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

단계 1: 7-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

10 ml 마이크로 바이알(microwave vial)에서 p-자일렌(xylene) (10 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazine)-2(3H)-티온(thione) (1g, 3.11 mmol) 및 에틸하이드라진 카르복실레이트(ethylhydrazine carboxylate) (1.2g, 12.44 mmol)가 녹아 황색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 180 ℃로 45 분 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열되었다. 상기 조 잔류물(crude residue)은 감압하에 농축되었으며 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (n-헥세인(hexane)에 0% 내지 100%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (293mg, 27%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.069 분, M+1= 346.

단계 2: tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 ml 반응 튜브에서 1,4-다이옥산(dioxane) (3ml) 및 물 (0.733ml)에 녹아있는 7-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one) (70mg, 0.203 mmol), tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (65.8 mg, 0.169 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (275 mg, 0.845 mmol)가 황색 용액이 되었다.

상기 반응 혼합물은 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(adduct) (20mg)의 첨가에 뒤이어 기포상 질소에 의해 15 분 동안 탈가스화되었고 추가 15분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 70 ℃로 96 시간 동안 질소 대기하에 가열되었다.

반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (7ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)를 이용하여 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되었다.

상기 조 생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (구배(Gradient) 0% to 100% 에틸 아세테이트(ethyl acetate) in n-헥세인(hexanes))에 의해 정제되어 표제 화합물 (15 mg, 16%)이 되었다. LCMS (방법 D) RT 1.034 분, M+1= 528. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.57 (1H, s), 7.48-.7.27 (5H, m), 7.25-7.19 (4H, m), 5.30 (2H, s), 3.09-2.94 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.04 (1H, s), 1.47-1.32 (9H, bs).

단계 3: 7 -(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one)

Tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (15mg, 0.028 mmol)는 디클로로메탄(Dichloromethane) (1 mL)에 용해되었다. TFA (1 mL)가 상온에서 첨가되었으며 상기 반응 혼합물은 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~1 mL)에 용해되었고 감압하에 농축되었다. 상기 과정은 세번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(1 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 상기 잔류물은 그 후 n-헥세인(hexanes) (1 ml)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 두 번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 잔류물은 항량까지 건조되었다. 추가로 분취용 HPLC에 의해 정제되어 회백색(off-white) 고체 산물이 되었다 (4 mg, 33% 수율). LCMS (방법 D) RT = 0.613 분, M-NH₂= 410. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.56 (1H, s), 7.42-7.37 (2H, m), 7.36- 7.28 (5H, m), 7.25- 7.20 (2H, m), 5.41 (2H, s), 3.96- 3.87 (1H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.28-2.13 (2H, m).

실시예 142: (4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))메탄아민(methanamine)

15 ml 반응 튜브에서 1,4-다이옥산(dioxane) (3ml) 및 물 (1ml)에 7-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazine) (75mg, 0.210 mmol), tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (84 mg, 0.252 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (342 mg, 1.050 mmol)가 녹아서 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물(adduct) (34mg) 첨가에 뒤이어 기포상 질소에 의해 15 분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 50 ℃에서 1시간 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 RT로 식혀졌으며 물 (7ml)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은에틸 아세테이트(ethyl acetate) (10ml x 3)을 이용하여 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되었다.

상기 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 100%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (51mg, 50%)이 되었다. LCMS (방법 B) RT 1.292 분, M+1= 484. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.81 (1H, s), 7.38- 7.30 (5H, m), 7.23-7.18 (2H, m), 7.16- 7.12 (2H, m), 5.57 (2H, s), 4.29 (2H, bs), 3.19-3.09 (2H, q), 1.58-1.50 (3H, t), 1.48-1.39 (9H, bs).

단계 2: (4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))메탄아민(methanamine)

1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)에 대한 과정 다음에, 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (21 mg, 0.04 mmol)가 표제 화합물을 생산하기 위해 반응되었다(26 mg, quantitative). LCMS: R_T = 0.669 분, M+1 = 384. ¹H NMR (500 MHz, MeOD): 7.99 (1H, s), 7.36- 7.32 (2H, m), 7.29-7.20 (5H, m), 7.19 -7.15 (2H, m), 5.55 (2H, s), 4.00 (2H, s), 3.25-3.16 (2H, q), 1.69-1.43 (3H, q).

실시예 143: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1.9 ml) 및 물 (0.6 ml)에 6-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (40 mg, 0.120 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (43 mg, 0.100 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (163 mg, 0.500 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (16 mg, 0.020 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물 (40 mg, 71% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71-7.77 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.50 (2H,d), 7.23-7.33 (6H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 4.84 (2H, s), 3.99 (2H, q), 3.32 (2H, d), 3.08 (2H, d), 1.40 (3H, s), 1.30 (3H, q). LCMS (방법 D) RT = 1.36 분, M+H⁺ = 560.20.

단계 2: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

메탄올(Methanol) (1 mL) 및 1,4-다이옥산(dioxane) (1 ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (40 mg, 0.071 mmol)가 혼합된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.25 ml, 5.15 mmol)가 첨가되었으며 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 120 ℃로 30분 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (8 ml)으로 희석되었고 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (8 ml), 브라인(brine) (8 ml) 및 물 (8 mL)로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 1,4-다이옥산(dioxane) (1 mL)에 재-용해되었고 뒤이어 적상(dropwise)으로 1,4-다이옥산(dioxane) (0.054 mL, 0.214 mmol)에 녹아있는 4M HCl가 첨가되었다. 그 결과 생긴 현탁액은 상온에서 15분 동안 교반되었고, 그 뒤에 디에틸에테르(diethyl ether)(6 mL)로 희석되었으며 10분 동안 슬러리화되었다. 침강(settling) 후에, 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 고체는 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었고 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 과정은 두번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 농축되어 제거되었고 하룻밤 동안 동결 건조되어 백색 고체인 화합물 (27 mg, 81% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.56 (1H, s), 7.37-7.44 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.93 (2H, s), 4.07 (2H, q), 2.85 (2H, d), 2.67 (2H, d), 1.49 (3H, s), 1.28 (3H, q). LCMS (방법 D) RT = 0.72 분, M+H⁺ = 430.20.

실시예 144: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1.7 ml) 및 물 (0.6 ml)에 6-브로모(bromo)-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (40 mg, 0.111 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (40 mg, 0.093 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (151 mg, 0.464 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (16 mg, 0.020 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해, 그 뒤에 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane):메탄올(Methanol), 100:0 내지 90:10의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물 (20 mg, 37% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.71-7.76 (2H, m), 7.63-7.69 (2H, m), 7.50 (2H,d), 7.36 (1H, s), 7.24-7.33 (5H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 4.85 (2H, s), 3.84 (2H, d), 3.32 (2H, d), 3.08 (2H, d), 1.40 (3H, s), 1.09-1.19 (1H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 0.42-0.48 (2H, m). LCMS (방법 D) RT = 1.45 분, M+H⁺ = 586.20.

단계 2: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

메탄올(Methanol) (1 ml) 및 1,4-다이옥산(dioxane) (1 ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (20 mg, 0.034 mmol)가 혼합된 용액에 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.25 ml, 5.15 mmol)가 첨가되었으며 마이크로웨이브 조사(microwave irradiation)하에 120 ℃로 30분 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (8 ml)으로 희석되었고 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (8 ml), 브라인(brine) (8 ml) 및 물 (8 mL)로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 1,4-다이옥산(dioxane) (1 mL)에 재-용해되었고 뒤이어 적상(dropwise)으로 1,4-다이옥산(dioxane) (0.026 mL, 0.102 mmol)에 녹아있는 4M HCl가 첨가되었다. 그 결과 생긴 현탁액은 상온에서 15분 동안 교반되었고, 그 뒤에 디에틸에테르(diethyl ether)(6 mL)로 희석되었으며 10분 동안 슬러리화되었다. 침강(settling) 후에, 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 고체는 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었고 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기 과정은 두번 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 농축되어 제거되었고 하룻밤 동안 동결 건조되어 백색 고체인 화합물이 되었다 (18 mg, 산출량(quantitative yield)). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.65 (1H, s), 7.39-7.45 (4H, m), 7.27-7.31 (3H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 4.94 (2H, s), 3.96 (2H, d), 2.85 (2H, d), 2.68 (2H, d), 1.49 (3H, s), 1.14-1.26 (1H, m), 0.54-0.61 (2H, m), 0.40-0.46 (2H, m). LCMS (방법 D) RT = 0.81 분, M+H⁺ = 456.20.

실시예 145: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 6-브로모(bromo)-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

DMF (4ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (400mg, 1.311 mmol), 1-플루오로(fluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (684 mg, 3.93 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (544 mg, 3.93 mmol)가 녹아있는 혼합물은 교반하에 3h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 식혀졌고 물 (20ml)로 희석되었으며, 그 결과 생긴 혼합물은 DCM (3X20ml)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 물, 브라인으로 씻어졌고, 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조되었으며, 농축되어 원료(crude material)가 되었고 상기 원료는 0-40%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)에 의해 정제되어 산물 0.21g이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.39-7.48 (m, 5H), 4.89 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.16 (t, 1H), LCMS (방법 D): R_T = 1.24 분, M+H⁺ = 353.0.

단계 2: 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione)

다이옥산(dioxane) (3 ml) 및 물 (1 ml)에 6-브로모(bromo)-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (38.9 mg, 0.111 mmol), 2-((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (40mg, 0.092 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (150 mg, 0.462 mmol)가 녹아있는 혼합물이 탈가스화되었다. 탈가스화 후에, Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (15.08 mg, 0.018 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 교반하에 50 ℃로 2h 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (20ml)로 희석되었고 그 결과 생긴 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X20 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (30 ml)로 씻어졌고 황산나트륨(sodium sulfate)으로 건조되었으며, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었고 상기 조생성물은 0-60% 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되는 크로마토그래피(chromatography) (biotage 10g)에 의해 정제되어 산물 (31 mg)을 생성했다. LCMS (방법 D): R_T = 1.31 분, M+H⁺ = 578.2.

단계 3: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

다이옥산(dioxane) (1 ml) 및 메탄올(Methanol) (1.000 ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-(1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (31mg, 0.054 mmol)가 녹아있는 혼합물은 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.25ml, 7.97 mmol)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 120 ℃로 30분 동안 마이크로웨이브 조건하에 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 중탄산염(bicarbonate) 용액 (10ml)으로 희석되었고 DCM (3X10ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물, 브라인(brine)으로 씻어졌고 황산나트륨(sodium sulfate) 위에서 건조되었으며, 여과 및 농축되어 산물 (13 mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.54 (s, 1H), 7.20-7.22 (m, 2H), 7.15-7.17 (m, 5H), 7.07-7.09 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 4.57 (t, 1H), 4.27 (t, 1H), 4.22 (t, 1H), 2.53 (d, 2H), 2.56 (d, 2H). LCMS (방법 D): R_T = 0.63 분, M+H⁺ = 448.2.

실시예 146: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) 4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1937 μl) 및 물 (646 μl)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (40mg, 0.103 mmol), tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (41.3 mg, 0.124 mmol), 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (168 mg, 0.517 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(adduct) (16.87 mg, 0.021 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. LC-MS 분석이 반응의 완료를 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage(0 - 45 % 사이클로헥세인(cyclohexane):EtOAc; 10g 컬럼)를 통해 정제되어 회-백색 고체인 표제 화합물 (45 mg, 85%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.36 (1H, s), 7.32-7.26 (5H, m), 7.17-7.13 (4H,m), 4.96 (2H, s), 4.77 (1H, br), 4.63-4.58 (2H, q), 4.28 (2H, s), 1.48 -1.45 (9H, br).

단계 2: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (45 mg, 0.088 mmol)가 TFA (1 mL)에 용해되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 30초 동안 상온에서 교반되었고 감압하에 증발되었다. 탈보호된(deprotected) 화합물은 디에틸에테르(diethyl ether)로 두번 회수되었고 상기 형성된 고체는 디에틸에테르(diethylether)로 두번 씻어졌다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 회-백색 고체인 표제 화합물 (34 mg, 94%)이 생산되었. LCMS (방법 D): R_T = 0.82 분, M+H⁺ =414. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.25 (2H, br), 7.47 (1H, s), 7.28-7.26 (4H, m), 7.20-7.18 (3H,m), 7.10-7.08 (2H, m), 4.88 (2H, s), 4.64-4.59 (2H, q), 3.92 (2H, s).

실시예 147: 2-(6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: 2-(6-브로모(bromo)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

DMF (4 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.4 g, 1.311 mmol), 2-브로모아세트나이트릴(bromoAcetonitrile) (0.472 g, 3.93 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (0.544 g, 3.93 mmol)이 녹아있는 혼합물은 50 ℃에서 2h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (20ml)로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3X20 ml)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 물, 브라인으로 씻어졌으며, 황산나트륨(sodium sulfate) 위에서 건조되었고 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 상기 조생성물은 0-50% 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(biotage 25g)에 의해 정제되어 산물 (0.19g)을 생성했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.45-7.50 (m, 3H), 7.4-7.43 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.83 (s, 2H).

단계 2: tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate)

다이옥산(dioxane) (3 ml) 및 물 (1 ml) 에 2-(6-브로모(bromo)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile) (42.4 mg, 0.123 mmol), tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40mg, 0.103 mmol) 및 세슘 카보네이트(CESIUM CARBONATE) (167 mg, 0.514 mmol)가 녹아있는 혼합물은 탈가스화되었다. 탈가스화 후에, Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (16.78 mg, 0.021 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 교반하에 1h 동안 50 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (20ml)로 희석되었고 그 결과 생긴 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X20 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (30ml)로 씻어졌으며 황산나트륨(sodium sulfate)로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 상기 조생성물은 0-70%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되는 크로마토그래피 (biotage 10g)에 의해 정제되어 산물 (21mg)을 생성하였다. LCMS (방법 D): R_T = 1.15 분, M+H⁺ = 527.2.

tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))카바메이트(carbamate) (18mg, 0.034 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크에 트리플루오로아세트산(TRIFLUOROACETIC ACID) (0.5ml, 6.49 mmol)이 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 60초 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에 현탁되었고 세번 농축되어(concentrated to dryness) 산물인 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염 (8.5mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.58 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.19-7.22 (m, 3H), 7.13-7.15 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 2H). LCMS (방법 A): R_T = 3.53 분, M+H⁺ = 428.11.

실시예 148: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

DMF (2ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.4g, 1.311 mmol), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (0.544 g, 3.93 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로(trifluoro)-2-요오드화에탄(Iodoethane) (0.826 g, 3.93 mmol)가 녹아있는 혼합물이 교반하에 70 ℃로 18h 동안 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 식혀졌으며 물 (15ml)로 희석되었고 DCM (15mlX3)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (25ml)로 씻어졌으며 Na₂SO₄로 건조되었고 농축되었다. 잔류물은 0-60%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)으로 용리되는 컬럼 크로마토그래피(column chromatography) (biotage 25g)에 의해 정제되어 산물인 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (0.17g)을 생산하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.45-7.50 (m, 3H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.55 (q, 2H).

단계 2: tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

다이옥산(dioxane) (3ml) 및 물 (1 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (47.7 mg, 0.123 mmol), tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (40mg, 0.103 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (167 mg, 0.514 mmol)가 녹아있는 혼합물이 탈가스화되었다. Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (16.78 mg, 0.021 mmol)가 탈가스화 후에, 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 교반하에 1h 동안 50 ℃로 가열되었다.

상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며 물 (20ml)로 희석되었고 그 결과 생긴 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3X20 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 물 (30ml)로 씻어졌으며 황산나트륨(sodium sulfate)로 건조되었고, 여과 및 농축되어 조생성물(crude product)이 되었으며 상기 조생성물은 0-70%의 에틸 아세테이트(ethyl acetate)/사이클로헥세인(cyclohexane)로 용리되는 크로마토그래피 (biotage 10g)에 의해 정제되어 산물 (32 mg)을 생성하였다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) 7.31-7.37 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 5H), 4.96 (s, 2H), 4.95 (br, 1H), 4.61 (q, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.7-2.8 (m, 2H), 1.40 (br, 9H). LCMS (방법 D): R_T = 1.31 분, M+H⁺ = 571.0

단계 3: 6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) ((1s,3s)-3-하이드록시(hydroxy)-1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30mg, 0.053 mmol)를 포함하는 둥근 바닥 플라스크(round bottomed flask)에 트리플루오로아세트산(TRIFLUOROACETIC ACID) (0.5ml, 6.49 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 용액은 60초 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(1 ml)에 용해되었으며 세번 농축되어 산물인 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid) 염 (21mg)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.31-7.32 (m, 3H), 7.21-7.23 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.92 (q, 2H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H). LCMS (방법 A): R_T = 3.94 분, M+H⁺ = 471.04.

실시예 149: 6-(4-(1-아미노사이클로프로필(aminocyclopropyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로판아민(cyclopropanamine)

40 mL 반응 튜브에서 무수 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) (11 ml)에 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤조나이트릴(benzonitrile) (500 mg, 2.18 mmol) 및 티타늄(titanium)(IV) 이소프로폭사이드(isopropoxide) (710 μl, 2.40 mmol)가 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 -70 ℃로 식혀졌고, 뒤이어 적상(dropwise)으로 에틸마그네슘 브로마이드(ethylmagnesium bromide) (THF에 1M, 4.80 ml, 4.80 mmol)가 30분에 걸쳐 첨가되었다. 그 결과 생긴 주황색 용액은 -78 ℃에서 10 분 동안 교반되었고, 뒤이어 상온으로 데워졌으며 60분 동안 교반되었다. 상기 시간 후에, 보론 트리플로라이드 디에틸 에터레이트(boron trifluoride diethyl etherate) (540 μl, 4.37 mmol)가 첨가되었고 상기 혼합물은 상온에서 60분 동안 교반되었다. 상기 반응액에 그 뒤에 1M HCl 용액 (6 ml)이 첨가되었으며 2M NaOH 용액으로 염기화(basification)되기 전에 15분 동안 교반되었다. 유기상은 분리되었고 수상은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 4 mL)로 씻어졌다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체인 산물이 되었다 (70 mg, 12% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (2H, d), 7.29 (2H, d), 2.32 (2H, br s), 1.34 (12H, s), 1.12 (2H, dd), 1.01 (2H, dd). LCMS RT = 0.68 분, M+H⁺ = 260.20.

단계 2: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로필(cyclopropyl))카바메이트(carbamate)

무수 THF (1.35 ml)에 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로판아민(cyclopropanamine) (70 mg, 0.270 mmol)가 녹아있는 용액에 트리에틸아민(Triethylamine) (83 μl, 0.594 mmol) 및 디(di)-tert-부틸(butyl) 디카르보네이트(dicarbonate) (69 μl, 0.297 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 상온(Room temperature)에서 3시간 동안 교반되었고 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 40:60의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체인 산물이 되었다 (54 mg, 56% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (2H, d), 7.19 (2H, d), 1.39-1.59 (9H, br m), 1.33 (12H, s), 1.30 (2H, br s), 1.25 (2H, br s).

단계 3: tert- 부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로필(cyclopropyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1 ml)에 녹아있는 6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (40 mg, 0.125 mmol) 및 tert-부틸(butyl) (1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로필(cyclopropyl))카바메이트(carbamate) (54 mg, 0.150 mmol)가, 뒤이어 물 (0.25 ml)에 녹아있는 탄산나트륨(sodium carbonate) (40 mg, 0.3 mmol) 용액이 첨가되어 백색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 기포상 질소에 의해 10분 동안 탈가스화되었고, 뒤이어 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (9 mg, 0.013 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 브라인(brine) (4 ml)으로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 4 ml)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 백색 고체인 산물이 되었다 (60 mg, 산출량(quantitative yield)). ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.14-7.26 (6H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 6.93 (2H, d), 4.99-5.27 (1H, br m), 4.80 (2H, s), 3.31 (3H, s), 1.35 (9H, br s), 1.25 (2H, br s), 1.03 (2H, br s). LCMS (방법 D): RT = 1.44 분, M+H⁺ = 472.20.

단계 4: 6-(4-(1-아미노사이클로프로필(aminocyclopropyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

1,4-다이옥산(dioxane) (1 mL)에 tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로프로필(cyclopropyl))카바메이트(carbamate) (60 mg, 0.127 mmol)가 녹아있는 용액에 1,4-다이옥산(dioxane) (0.5 mL, 2.00 mmol)에 녹아있는 4M HCl 가 적상(dropwise)으로 첨가되었고 그 결과 생긴 용액은 상온에서 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 디에틸에테르(diethyl ether)(6 mL)의 적상 첨가에 의해 희석되었으며 15분 동안 교반되어 백색 침전물이 되었다. 상기 층은 침강(settling)되었고 상등액 용액은 제거되었다. 상기 고체는 디에틸에테르(diethyl ether)(6 mL)로 두번 이상 씻어졌으며, 침강되었고 상등액은 매번 제거되었다. 남은 용액은 감압하에 농축되어 제거되었고, 그 뒤에 한 주에 걸쳐 동결-건조되어 회-백색 고체 산물 (27 mg, 52% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.25-7.29 (3H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 4.94 (2H, s), 3.41 (3H, s), 1.29-1.35 (2H, m), 1.24-1.29 (2H, m). LCMS (방법 D): RT = 0.75 분, M+H⁺ = 372.10.

실시예 150: 2-(6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

단계 1: tert- 부틸(butyl) ((1r,3r)-1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1.8 ml) 및 물 (0.6 ml)에 녹아있는 2-(6-브로모(bromo)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile) (40 mg, 0.116 mmol), tert-부틸(butyl) ((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (39 mg, 0.097 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (158 mg, 0.484 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (16 mg, 0.019 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 두번 정제되어 회-백색 고체 산물 (30 mg, 57% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, d₆-Acetone) δ 7.67 (1H, s), 7.23-7.35 (9H, m), 6.55 (1H, br s), 5.21 (2H, s), 5.04 (2H, s), 2.70-2.78 (2H, m), 2.45-2.60 (2H, m), 1.49 (3, s), 1.15-1.40 (br m, 9H). LCMS (방법 D) RT = 1.22 분, M+H⁺ = 541.15.

단계 2: 2-(6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(Acetonitrile)

tert-부틸(butyl) ((1r,3r)-1-(4-(1-(시아노메틸(cyanomethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))카바메이트(carbamate) (30 mg, 0.055 mmol)는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 백색 고체가 되었다 (18 mg, 59% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (1H, s), 7.40-7.45 (4H, m), 7.28-7.31 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 5.12 (2H, s), 5.00 (2H, s), 2.85 (2H, d), 2.68 (2H, d), 1.48 (3H, s). LCMS (방법 D) RT = 0.64 분, M+H⁺ = 441.10.

실시예 151: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert-부틸(butyl) 4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디 하이 드로( dihydro )-1H-피리도( pyrido )[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일( yl ))벤질카바메이트( benzylcarbamate )

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (2814 μl) 및 물 (938 μl)에 6-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (50 mg, 0.150 mmol), tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (60.0 mg, 0.180 mmol), 및 세슘 카보네이트(CESIUM CARBONATE) (244 mg, 0.750 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(adduct) (24.51 mg, 0.030 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. LC-MS 분석이 반응 종료를 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 회-백색 고체가 되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage(15 - 85 % 사이클로헥세인(cyclohexane):EtOAc; 10g 컬럼)를 통해 회-백색 고체인 표제 화합물 (45 mg, 65.3%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.31-7.27 (6H, m), 7.19-7.18 (2H,d), 7.11-7.10 (2H, d), 4.87 (2H, s), 4.84 (1H, br), 4.27 (2H, s), 4.03-3.98 (2H, q), 1.45 (9H, br), 1.32-1.30 (3H, t).

단계 2: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 4-(1-에틸(ethyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (45 mg, 0.098 mmol)는 TFA (1mL)에 용해되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 30초 동안 교반되었으며 감압하에 증발되었다. 탈보호된(deprotected) 화합물은 디에틸에테르(diethyl ether)로 두번 회수되었고 형성된 고체는 디에틸에테르(diethylether)로 두번 씻어졌다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 백색 고체 표제 화합물 (35 mg, 99%)이 되었다. LCMS: R_T = 0.75 분, M+H⁺ =360. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.34 (2H, br), 7.30-7.27 (5H, m), 7.18 (3H, m), 7.13-7.11 (2H,m), 4.80 (2H, s), 4.03-3.99 (2H, q), 3.96 (2H, s), 1.32-1.30 93H, t).

실시예 152: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계 1: tert- 부틸(butyl) ((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (1.8 ml) 및 물 (0.6 ml)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (45 mg, 0.116 mmol), tert -부틸(butyl) ((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (39 mg, 0.097 mmol) 및 세슘 카보네이트(cesium carbonate) (158 mg, 0.484 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 [1,1′-비스디페닐포스피노(bisdiphenylphosphino)페로센(ferrocene)]디클로로팔라듐(dichloropalladium)(II) 디클로로메탄(Dichloromethane) 부가물(adduct) (16 mg, 0.019 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체 산물 (25 mg, 44% 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.35 (1H, s), 7.26-7.32 (5H, m), 7.21-7.25 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 4.94 (2H, s), 2.93 (1H, br s), 4.60 (2H, q), 2.40-2.68 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.20-1.40 (9H, br m). LCMS (방법 D) RT = 1.38 분, M+H⁺ = 584.10.

단계 2: 6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) ((1r,3r)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸(methyl)-1-(4-(2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(trifluoroethyl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (25 mg, 0.043 mmol는 TFA (1 mL)에 용해되었고 30초 동안 교반되었다. 상기 용액은 즉시 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸에테르(diethyl ether)(~3 mL)에 용해되었고 감압하에 삼 회 농축되었다. 상기 잔류물은 그 후 디에틸에테르(diethyl ether)(3 mL)에 슬러리화(slurried) 되었으며 침강(settling) 후에 상등액 용액(supernatant solvent)은 파이펫(pipette)에 의해 제거되었다. 상기의 과정은 삼 회 반복되었다. 남은 용액은 동결건조에 의해 하룻밤 동안 제거되어 백색 고체가 되었다 (8 mg, 31% 수율). ¹H-NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.73 (1H, s), 7.39-7.44 (4H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.17-7.23 (2H, m), 5.01 (2H, s), 4.89 (2H, q), 2.85 (2H, d), 2.66 (2H, d), 1.49 (3H, s). LCMS (방법 D) RT = 0.80 분, M+H⁺ = 484.05.

실시예 153: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

단계1: tert-부틸(butyl) 4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate)

15 mL 반응 튜브에 1,4-다이옥산(dioxane) (3341 μl) 및 물 (1114 μl)에 6-브로모(bromo)-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (80mg, 0.223 mmol), tert-부틸(butyl) 4-(4,4,5,5-테트라메틸(tetramethyl)-1,3,2-디옥사보로란(dioxaborolan)-2-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (89 mg, 0.267 mmol) 및 세슘 카보네이트(CESIUM CARBONATE) (363 mg, 1.114 mmol)가 녹아있는 혼합물이 첨가되어 무색 용액이 되었다. 상기 용액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었고, 그 뒤에 PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물(adduct) (36.4 mg, 0.045 mmol)이 첨가되었으며 추가로 5분 동안 탈가스화되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 한시간 동안 50 ℃로 가열되었다. LC-MS 분석은 반응 종료를 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 물 (5 mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 Na₂SO₄ 위에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 회-백색 고체가 되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 Biotage (15 - 85 % 사이클로헥세인(cyclohexane):EtOAc; 10g column)를 통해 정제되어 표제 화합물 (80 mg, 74%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz,CDCl₃): 7.39 (1H, s), 7.32-7.26 (5H, m), 7.20-7.18 (2H, dd), 7.12-7.10 (2H, d), 4.89 (2H, s), 4.80 (1H, br), 4.27 (2H, s), 3.87-3.86 (2H, d), 1.48 -1.45 (9H, br), 1.18-1.15 (1H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.48-0.45 (2H, m).

단계 2: 6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

tert-부틸(butyl) 4-(1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))벤질카바메이트(benzylcarbamate) (80 mg, 0.165 mmol) 는 TFA (1mL)에 용해되었다. 그 결과 생긴 혼합물은 상온에서 30초 동안 교반되었으며 감압하에 증발되었다. 탈보호된(deprotected) 화합물은 디에틸에테르(diethyl ether)로 두번 회수되었고 형성된 고체는 디에틸에테르(diethylether)로 두번 씻어졌다. 남은 용액은 감압하에 제거되었고 건조되어 백색 고체 표제 화합물 (45 mg, 70.9%)이 되었다. LCMS: R_T = 0.84 분, M+H⁺ =386. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.33 (2H, br), 7.41 (1H, s), 7.27-7.26 (4H, m), 7.18 (3H, m), 7.13-7.12 (2H, m), 4.82 (2H, s), 3.94 (2H, s), 3.87-3.85 (2H, d), 1.16-1.14 (1H, m), 0.60-0.57 (2H, m), 0.48-0.45 (2H, m).

tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

단계 1: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-니트로(nitro)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

아세트산(acetic acid) (600 mL)에 (E)-tert-부틸(butyl) 1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))-2-페닐아크릴로일(phenylacryloyl)페닐(phenyl)) 사이클로부틸(cyclobutyl) 카바메이트(carbamate) (95 g, 214 mmol) 및 2-나이트로아세트아마이드(nitroacetamide) (20 g, 192 mmol)가 녹아있는 용액은 45 ℃에서 3시간 동안, 그 뒤에 상온에서 18시간 동안 교반되었다. 그 결과 생긴 침전물은 여과되었으며, 아세트산(acetic acid) (150 mL), 디에틸에테르(diethyl ether)(400 mL)로 씻어졌고 주위온도(ambient temperature)에서 건조되어 황색 고체인 표제 화합물 (41 g)이 생산되었다. 상기 여과물은 감압하에 농축되었다. 상기 잔류물은 디에틸 에테르(diethyl ether)로 취해졌다(taken up). 그 결과 생긴 침전물은 여과되었고 주위온도(ambient temperature)에서 건조되어 두번째 수확된 산물 (9 g)이 되었다. 표제 화합물의 종합 수율(overall yield)은 48%이다. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 13.02 (1H, brs), 8.42 (1H, s), 7.6-7.1 (9H, m), 2.35 (4H, m), 1.98 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.3-1.1 (9H, m).

단계 2: tert-부틸(butyl) 1-(4-(5-아미노(amino)-6-하이드록시(hydroxy)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl) 카바메이트(carbamate)

THF (2 L)에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-하이드록시(hydroxy)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl) 카바메이트(carbamate) (50 g, 2.16 mmol) 및 10% Pd/C (0.2 g)가 녹아있는 용액은 오토클레이브(autoclave) (2 bar)에서 15시간 동안 상온에서 수소화되었다. 상기 용액은 그 뒤에 세라이트를 통해 여과돠었고 세라이트는 THF (0.5 L)로 씻어졌다. 상기 결합된 여과물은 감압하에 농축되었다. 잔류물은 디에틸 에테르(diethyl ether)에 연마되었다(triturated). 그 결과 생긴 백색 침전물은 여과되었으며 주위(ambient)에서 건조되어 표제 화합물 (50 g, 91%)이 되었다. 상기 표제 화합물은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다.

단계 3: tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate)

Schlenck 튜브에 tert-부틸(butyl) 1-(4-(6-클로로(chloro)-5-니트로(nitro)-3-페닐피리딘(phenylpyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (10g, 21.67 mmol), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine) (17.05 g, 65 mmol), DCE (200 mL) 및 카본 테트라클로라이드(carbon tetrachloride) (2.19 mL, 22.75 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 불균일 용액(heterogeneous solution)이 100 ℃로 35 분 동안 가열되었다. 상기 용액은 그 뒤에 감압하에 농축되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (구배(Gradient) 0% to 3% 메탄올(Methanol) in 디클로로메탄(Dichloromethane))에 의해 정제되어 백색 고체인 표제 화합물 (6 g, 57%)을 생산했다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.30 (1H, s), 7.4-7.2 (9H, m), 2.51 (4H, m), 2.10 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.3-1.1 (9H, m).

tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

(E)-tert-부틸(butyl)-1-(4-(3-(디메틸아미노(dimethylamino))페닐(phenyl))사이클로부틸카바메이트(cyclobutylcarbamate) (10g, 23.78mmol) 및 2-나이트로아세트아마이드(nitroacetamide) (2.45g, 23.78mmol)는 아세트산(acetic acid) (125mL)에 용해되어 황색 용액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 50 ℃로 2시간 동안 가열되었고 그 뒤에 사온에서 16시간 동안 교반되었다. 얻어진 침전물은 여과되었고, 디에틸에테르(diethyl ether)로 씻어졌고 항량(constant weight)이 될 때까지 건조되어 황색 고체인 표제 화합물 (4.1g, 37.4%)이 되었다.

단계 2: tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-아미노(amino)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(5-니트로(nitro)-6-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-1,6-디하이드로피리딘(dihydropyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (10.95g, 23.77mmol)는 상온에서 아세트산(acetic acid) (250 mL)에 용해되었다. 아연 가루(Zinc powder) (10g, 153mmol)가 30 ℃에서 첨가되었고 그 결과 생긴 현탁액은 상온에서 18시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고 상기 얻어진 잔류물은 물 (250mL) 및 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (250mL) 사이에서 분획되었다. 수상(aqueous phase)은 새 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 200mL)로 추출되었으며 결합된 유기층은 물 (200mL), 브라인(brine) (200mL)로 씻어졌고, 무수 Na₂SO₄위에서 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되었다. 얻어진 조생성물은 Biotage 실리카 겔 크로마토그래피(silica gel chromatography) (디클로로메탄(Dichloromethane)에 0% 내지 3%로 녹아있는 메탄올(Methanol)의 구배(Gradient))에 의해 정제되어 표제 화합물 (4.3g, 43%)이 되었다. 상기 표제 화합물은 추가적인 정제없이 다음 단계로 사용되었다. LCMS (방법 A) RT 5.96 분, M+1 =432.

tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate)

Tert-부틸(butyl) (1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2-티옥소(thioxo)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부틸(cyclobutyl))카바메이트(carbamate) (200mg, 0.412mmol)가 톨루엔 (5ml)에 현탁되었다. 로에손 시약(lawesson's reagent) (125mg, 0.309mmol)이 상온에서 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 환류하에 5시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물이 상온으로 식혀진 후에, 상기 혼합물은 감압하에 농축되었다. 그 결과 생긴 잔류물은 디클로로메탄(Dichloromethane) (1mL) 최소량에 용해되었고 디이소프로필 에테르(diisopropyl ether) (7mL)이 처리되었다. 황색 고체가 분쇄되었다(crushed out). 상기 고체는 여과되었고 항량 (200mg, 96%)이 될때까지 건조되었다. LCMS (방법 A): R_T = 7.08 분, M+1 = 502.

6-브로모(bromo)-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

15 mL 반응 튜브에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (1.00 g, 3.28 mmol) in anhydrous N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (5 mL), 탄산 칼륨(potassium carbonate) (1.359 g, 9.83 mmol) 및 요오드화메탄(iodomethane) (0.246 mL, 3.93 mmol)가 첨가되어 갈색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 질소 대기하에 1시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (30 mL)으로 희석되었고 디클로로메탄(Dichloromethane) (3 x 15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기상은 무수 Na₂SO₄에서 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 오일이 되었다. 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (silica 50 g column, 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 구배 용리(Gradient elution) from 88:12 to 0:100)를 통해 정제되어 엷은 황색(pale yellow) 고체 (780 mg, 74.6 % 수율)가 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.51-7.44 (5H, m), 7.20 (1H, s), 4.91 (2H, s), 3.36 (3H, s).

7-브로모(bromo)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

500 mL 둥근-바닥 플라스크(round-bottomed flask)에 염산(Hydrochloric acid), 37% (50 mL)에 녹아있는 에틸(ethyl) 2-(5-브로모(bromo)-3-나이트로피리딘(nitropyridin)-2-일(yl)옥시(oxy))아세테이트(acetate) (5.2 g, 17.04 mmol)가 첨가되어 황색 현탁액이 되었다. 상기 혼합물은 0-5 ℃로 식혀졌으며 뒤이어 주석 분말(tin powder) (10.1168 g, 85 mmol)가 일부씩 첨가되었다. 매우 발열성(exothermic)이기 때문에 첨가하는 동안에 주의가 필요하다. 상기 혼합물은 첨가후에 상온에서 추가 30분 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 질소 대기하에 3시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (250 mL)로 희석되었다. 상기 침전물은 여과되었고, 물 (200mL) 및 디에틸에테르(diethyl ether) (200mL)로 씻어졌으며 항량(constant weight)이 될 때까지 건조되어 표제 화합물 (3.2g, 82%)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, d₆-DMSO): 10.41 (2H, s), 7.88 (2H, s), 7.34 (2H, s), 4.85 (2H, s).

에틸(ethyl) 2-((5-브로모(bromo)-3-나이트로피리딘(nitropyridin)-2-일(yl))옥시(oxy))아세테이트(acetate)

1,4-다이옥산(dioxane) (250 mL)에 녹아있는 수소화 소듐(sodium hydride) (5.31 g, 133 mmol) 현탁액에 에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate) (12.56 ml, 133 mmol)가 온도가 30 ℃이하로 유지되게 하면서 30분에 걸쳐 적상으로 첨가되었다. 그 결과 생긴 걸쭉한 현탁액은 상온에서 15분 동안 교반되었다. 1L 둥근-바닥 플라스크에 분리되어서 1,4-다이옥산(dioxane) (150 ml)에 녹아있는 5-브로모(bromo)-2-클로로(chloro)-3-나이트로피리딘(nitropyridine) (21 g, 88 mmol)이 첨가되어 갈색 용액이 되었다. 수소화 소듐(sodium hydride)/에틸 글리콜레이트(ethyl glycolate) 슬러리(slurry)가 적상으로 30분에 걸쳐 첨가되었다. 그 결과 생긴 반응 혼합물은 하룻밤 동안 80 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었으며, 상기 잔류물은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카 340 g 컬럼, 사이클로헥세인(cyclohexane)에 0% 내지 10%로 녹아있는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 엷은 황색 고체 (11.8g, 43 % 수율)가 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 8.48 (1H, d), 8.42 (1H, d), 5.07 (2H, s), 4.25 (2H, q), 1.30 (3H, s).

6-브로모(bromo)-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

15 mL 반응 튜브에 있는 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (300 mg, 0.983 mmol), 요오드화에탄(Iodoethane) (0.095 mL, 1.180 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (408 mg, 2.95 mmol)가 첨가되어 갈색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 질소 대기하에 60분 동안 50 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 50:50의 물:브라인(brine) (3 x 5 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었다. 상기 고체는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (25g 실리카 카트리지(silica cartridge), 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 베이지색의 고체 표제 화합물 (160 mg, 48.8 % 수율)이 되었다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.58-7.37 (5H, m), 7.21 (1H, s), 4.86 (2H, s), 3.96 (2H, q), 1.27 (3H, t). LCMS (방법 D) RT 1.293 분, M+1= 334.

6-브로모(bromo)-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one)

15 mL 반응 튜브에 있는 무수 N,N-디메틸포름아마이드(Dimethylformamide) (1 mL)에 6-브로모(bromo)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) (300 mg, 0.983 mmol), (브로모메틸(bromomethyl))사이클로프로판(cyclopropane) (0.114 mL, 1.180 mmol) 및 탄산 칼륨(potassium carbonate) (408 mg, 2.95 mmol)가 첨가되어 갈색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 질소 대기하에 60분 동안 50 ℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 포화된 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate) 용액 (5 mL)으로 희석되었으며 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (3 x 5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기상은 50:50의 물:브라인(brine) (3 x 5 mL)으로 씻어졌으며, Na₂SO₄로 건조되었고, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 고체가 되었다. 상기 고체는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (25g 실리카 카트리지(silica cartridge), 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 20:80의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 베이지색의 고체 표제 화합물 (160 mg, 0.445 mmol, 45.3 % 수율)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.58-7.37 (5H, m), 7.32 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.81 (2H, d), 1.14-1.01 (1H, m), 0.60-0.53 (2H, m), 0.47-0.40 (2H, m).

tert-부틸(butyl) ((1r,3r)-1-(4-(5,5-디메틸(dimethyl)-1,3,2-디옥사보리난(dioxaborinan)-2-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))카바메이트(carbamate)

단계 1: 2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-디메틸(dimethyl)-1,3,2-디옥사보리난( dioxaborinan )-2-일( yl )) 페닐 ( phenyl ))-3- 하이드록시 ( hydroxy )-3-메틸사이클로부틸( methylcyclobutyl )) 이소인돌린 ( isoindoline )-1,3-디온( dione )

100 mL 둥근-바닥 플라스크(round-bottomed flask)에서 무수 DMSO (35.4 ml)에 2-((1r,3r)-1-(4-브로모페닐(bromophenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (0.710 g, 1.838 mmol), 5,5,5',5'-테트라메틸(tetramethyl)-2,2'-바이(bi)(1,3,2-디옥사보리난(dioxaborinan)e) (0.700 g, 3.10 mmol) 및 아세트산 포타슘(potassium acetate) (0.361 g, 3.68 mmol)이 첨가되어 무색 현탁액이 되었다. 상기 현탁액은 기포상 질소에 의해 15분 동안 탈가스화되었으며, 뒤이어 PdCl2(dppf)-CH₂Cl₂부가물(adduct) (0.150 g, 0.184 mmol)가 첨가되었다. 그 결과 생긴 현탁액은 질소 대기하에 80 ℃로 하룻밤 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 식혀졌으며, 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (180 mL)로 희석되었고, 세라이트(celite)를 통해 여과되었으며, 물 (2 x 180 mL) 그 뒤에 브라인(brine) (180 mL)으로 씻어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 갈색 오일이 되었다. 상기 오일은 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (실리카 50g 카트리지, 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 90:10 내지 0:100의 구배 용리(Gradient elution))에 의해 정제되어 회-백색 고체인 표제 화합물 (263 mg, 0.627 mmol, 34.1 % 수율)이 되었다. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): 7.82-7.72 (5H, m), 7.70-7.63 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.36 (2H, d), 3.19 (2H, d). LCMS (방법 D) RT 0.890 분, M+1= 420.

단계 2: tert-부틸(butyl) ((1r,3r)-1-(4-(5,5-디메틸(dimethyl)-1,3,2-디옥사보리난(dioxaborinan)-2-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))카바메이트(carbamate)

15 mL 반응 튜브에서 에탄올(ethanol) (4 mL)에 2-((1r,3r)-1-(4-(5,5-디메틸(dimethyl)-1,3,2-디옥사보리난(dioxaborinan)-2-일(yl))페닐(phenyl))-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))이소인돌린(isoindoline)-1,3-디온(dione) (220 mg, 0.525 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(hydrazine monohydrate) (0.2 mL, 4.12 mmol)가 첨가되어 엷은 황색 용액이 되었다. 상기 용액은 하룻밤 동안 80 ℃로 가열되어 백색 현탁액이 되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고 상기 여과물은 감압하에 농축되었다. 잔류물은 메탄올(Methanol) (4 mL)에 재용해되었고 뒤이어 디(di)-tert-부틸(butyl) 디카르보네이트(dicarbonate) (0.244 mL, 1.049 mmol) 및 트리에틸아민(Triethylamine) (0.183 mL, 1.312 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 하룻밤 동안 50 ℃로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(ethyl acetate) (16 mL)로 희석되었으며 물 (8 mL)로 씻어졌고, Na₂SO₄로 건조되었으며, 감압하에 여과 및 농축되어 엷은 황색 고체가 되었다. 상기 고체는 Biotage 크로마토그래피(chromatography) (25g silica cartridge, 사이클로헥세인(cyclohexane):에틸 아세테이트(ethyl acetate), 구배 용리(Gradient elution) from 90:10 to 20:80)에 의해 정제되어 회-백색 고체인 표제 화합물 (88 mg, 0.226 mmol, 43.1 % 수율)이 되었다. ¹H-NMR (500 MHz, CD₃Cl₃) δ 7.75 (2H, m), 7.38 (2H, s), 3.76 (3H, s), 2.80-2.63 (4H, m), 2.60-2.45 (2H, m), 2.16-2.03 (2H, m), 1.49-1.29 (9H, m), 1.01 (6H, s). LCMS (방법 D) RT = 0.814 분, M+1= 390.

AKT 키나아제 분석 시험(Kinase Assay testing)

상기 화합물의 시험이 AKT 키나아제 분석(AKT Kinase Assay)을 이용하여 수행되었다:

활성화된 AKT 아형(isoforms) 1, 2 및 3은 5' FAM 크로스타이드(Crosstide) (서열(Seq). GRPRTSSFAEG-OH)을 사용하여 분석되었다. 키나아제 인산화(kinase phosphorylation)의 범위가 결합 비드를 삽입하여 상기 시약이 특이적으로 포스페이트(phosphate) 잔기(residues)에 공유 공-협조 복합 결합(covalent co-ordination complex bonds)을 통해 결합하도록 하는, IMAP 진행형 결합 시약(IMAP progressive binding reagent)을 이용하여 형광 분극(fluorescent polarisation)에 의해 측정되었다.

imap 결합 용액은 크로스타이드(Crosstide) / 키나아제 상호작용(Crosstide / kinase interaction)을 중단시키고 인산화된 기질(phosphorylated substrates)에 특이적으로 결합한다. 인산화(phosphorylation) 정도는 형광 분극(fluorescent polarisation) (들뜸(excitation) 485nm; 배출(emission) 528nm) 또는 들뜬 기질(excited substrate)의 순환(rotation) 속도의 감소로 측정된다.

하기의 재료들이 분석에 사용되었다:

활성화된 AKT 아형(isoforms) (SignalChem.)이 선택된 미리-결정된 농도(pre-determined concentration)로 완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer)에 용해되어 상기 분석이 선형 범위(linear range)로 수행되었다.

AKT 기질 펩타이드(substrate peptide): 완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer)로 희석된 FAM 크로스타이드(Crosstide) (R7110) 몰큘라 디바이시스(Molecular Devices).

iMAP 프로그레시브 스캐닝 익스프레스 키트(Progressive Screening Express Kit) (R8127) 몰큘라 디바이시스(Molecular Devices)

0.1% BSA를 포함하는 완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer), 10 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl₂, 0.05% NaN₃ 및 0.01% 포스페이트 없는 BSA, 1mM DTT

버퍼(Buffer) A를 75%, 버퍼(Buffer) B를 25% 포함하는 프로그레시브 바인딩 솔루션(Progressive Binding Solution) 및 분석을 위한 결합 독립체(binding entity)포함하는 바인딩 리에이젼트(Binding Reagent) 낮은 부피

완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer)에 희석된 ATP

검은 폴리스티렌(polystyrene) 384 웰 분석 플레이트 (Nunc).

바이오테크 시너지 4 하이브리드 플레이트 리더(Biotek Synergy 4 Hybrid Plate reader).

시험 화합물 5 μl가 DMSO (Sigma Aldrich)에 용해되었고 완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer)에 순차적으로 희석되어 14.5(fourteen point half) 지수(log) 용량 반응(dose response)이 되었고 384 검은 플레이트에 플레이팅되었다(plated). 상기 화합물은 상온에서 미리-결정된 농도의 활성화된 AKT 아형(isoform) (5 μl)과 함께 45분 동안 배양되었다

AKT 기질 펩타이드(FAM Crosstide (R7110) Molecular Devices)와 혼합된 ATP 용액 2.5 μl는 각각의 웰에 나누어졌고 상기 플레이트는 1000 rpm으로 20초 동안 원심분리되어 시약의 균일한 혼합을 확실히 하였다. 상기 반응 혼합물은 어두운 곳에서 한시간 동안 상온에서 인큐베이션되었다.

상기 키나아제 반응은 Progressive Binding Solution의 첨가로 중단되었고 상기 혼합물은 한시간 동안 상온의 어두운 곳에서 평형화시켜졌다(equilibrate).

각각의 웰에서 발생된 형광 분극(fluorescent polarisation)이 Biomek Synergy 4 Hybrid plate reader 를 이용하여 측정되었다. 간단히 말해서, 각각의 반응 용액은 모두 평행(parallel) 및 수직적인(perpendicular) 경로로 528nm에서 측정된 배출(emission)과 함께 485nm에서 들떴다(excited).

각각의 웰에서 발생된 상기 분극 값은 Gen5 소프트웨어 (Biotek)에 의해 계산되었고 비지클 대조군(vehicle control)에 대한 키나아제 활성 억제 %는 GraphPad Prism 를 통해 계산되었다. 각각의 화합물에 대한 IC₅₀ 값은 Prism 소프트웨어를 이용하여 비-선형 회기 분석(non-linear regression analysis)에 의해 계산되었다.

모든 플레이트는 내부적으로(internally) 두 방법에 의해 조절되었다. 첫번째로, 신호계산에 의해: 억제제 없이 키나아제 분극 및 활성화된 키나아제가 없는 완전 반응 버퍼(Complete Reaction buffer)에 의해 생성되는 분극에 기초한; 노이즈 비율(noise ratio). 두번째로 알려진 AKT 아형 억제제에 의해 생성된 IC50 값 측정에 의해.

또한, 화합물의 시험이 실험실내(in vitro) 세포 증식 분석(proliferation assays)을 이용하여 수행되었다:

Cell Titre Glo (Promega)는 세포의 생존능력(viability) 측정을 위해 사용되는 매우 민감한 균질 시약이다. 상기 시약은 생존 산물로서 ATP 측정을 위해 루시퍼레이즈(luciferase)의 안정한 형태를 이용한다. 분석에서 발생한 발광 값(luminescent values)은 분석에서 생존한 세포 수에 비례한다.

하기의 재료가 사용되었다: 흰색, 투명한 바닥의 96 웰 분석 플레이트(96 well assay plates) (Costar); 세포 역가 Glo 시약(Cell titre Glo reagents); 10mM HEPES (Invitrogen), 1mM 피루브산 나트륨(Sodium pyruvate) (Invitrogen), 2mM L-글루타민(Glutamine) (Invitrogen) 및 10% 우태아혈청(Fetal calf serum) (Invitrogen)을 첨가한 RPMI 배지 (Invitrogen)에서 생장하는 LnCaP (ECACC) 세포; 10% 우태아혈청(Fetal calf serum) (Invitrogen)을 첨가한 RPMI 배지(medium)에서 생장하는 PC3 (ECACC) 세포; 트립신(Trypsin) (Invitrogen); PBS (Invitrogen); Biotek Synergy 4 Hybrid Plate reader; 96 웰 플레이트 쉐이커(well plate shaker) (Stuart SSL5); Eppendorf 5414 데스크-탑(desk-top) 원심분리기(centrifuge); Beckman Coulter 세포 계수기(cell counter) Z1 단일 임계 시스템(single threshold system).

전립선(Prostate) 세포주(cell lines), PC3 및 LnCaP, 가 씻어졌고, 떼어내졌으며각각의 새 배지에 재-부유되었다. 세포는 원심분리(Eppendorf 5414)에 의해 펠릿화되었으며 이미 쓴 상등액은 버려졌다. 상기 세포는 와류 혼합(vortex mixing)에 의해 재-부유되었고, 계수되었으며 투명한 흰색 96 웰 플레이트 바닥에 웰당 5000개의 세포 밀도로 분주되었다. 세포들은 37 ℃ (95% O₂ / 5% CO₂)에서 하룻밤 동안 배양되었고(Sanyo), 다음날 새 배지에 만들어진 증가하는 농도의 시험 화합물이 처리되었다. 상기 플레이트는 인큐베이터(incubator)에서 다시 72 시간 동안 배양되었다.

Cell Titre Glo (Promega)가 설명서에 따른 제공된 시약을 혼합하여 준비되었으며 상온에 남겨졌다. 세포 플레이트가 인큐베이터로부터 이동되었고 Cell Titre Glo 용액 80 μl이 각각의 웰에 첨가되었다. 상기 플레이트는 시약과 세포가 균일하게 혼합되게 하기 위해 오분 동안 흔들어졌고, 그 뒤에 상온에 십분 동안 남겨졌다.

화합물 처리후 세포 생존능력이 약물이 처리된 플레이트 웰에서 들뜬 발광 정도(luminescent intensity)에 의해 측정되었다. 간단히 말해서, 상기 분석 플레이트는 Biotex Synergy 4 Hybrid 플레이트 리더기(plate reader)에 놓여졌고 각각의 웰에서 발광(luminescence) 정도가 읽혀졌다. 웰에 처리된 상기 화합물은 비지클이 처리된 웰에 비교되었으며 세포 생존 억제 %가 계산되었다.

상기 데이터는 데이터 세트의 비-선형 회기분석을 이용하여 발생된 IC₅₀ 값과 함께, GraphPad Prism를 이용하여 분석되었다.

AKT 신호전달(signalling) 경로에 대한 화합물의효과 분석

AKT/PI3K 경로의 다양한 멤버의 인산화 상태가 웨스턴 블롯팅을 통해 조사되었다.

상기 분석을 위해 요구되는 재료들: 20x 러닝 버퍼(Running buffer) (Invitrogen); Rainbow 레더 마커(marker ladder) (GE Healthcare); 리듀싱 버퍼(Reducing buffer) (Invitrogen); 20x 트랜스퍼 버퍼(Transfer buffer) (Invitrogen); 4-12% Bis-Tris 젤(Gels) (Invitrogen); 필터 페이퍼(Filter paper) (Whatman); 니트로셀룰로오스(Nitrocellulose) (Amersham); ECL plus 검출 시약 (GE Healthcare); 방사선 필름(Radiographic film) (Kodak); Biorad 단백질 측정 시약(Protein determination reagent) (Biorad); AKT 경로 신호전달(signalling) 항체 (Cell signalling)

LnCaP 및 PC3 세포주들이 씻어졌고, 떼어져서 새 배지에 재-부유되었다(re-suspended). 세포들은 90 mm² 디쉬(dishes)에 접종(seeding)되었고 부착되도록 하룻밤 동안 배양되었다 (95% O₂ / 5% CO₂). 상기 세포들이 60%의 가득찬 정도(confluence)가 되었을 때, 배지가 제거되었고 화합물 또는 비지클(vehicle)이 첨가된 배지로 바꿔주었다. 상기 플레이트는 시점(vehicle) 범위 동안 배양(incubated)되었다.

배지가 제거되었고 상기 세포들은 얼음 위에 올려졌으며 PBS로 씻어졌다(wash). 파쇄 버퍼(lysis buffer) 300 μl가 디쉬에 첨가되었으며 세포들을 긁어서(scraped) 원심분리 튜브(centrifuge tube)에 파이펫으로 옮겨지기 전에, 몇 분 동안 남겨졌다. 상기 튜브는 얼음 위에 10분 동안 놓여졌고 그 뒤에 세포 파쇄(cellular lysis)에 도움을 주기 위해 와류되었다. 상기 샘플은 4 ℃ 13.2k rpm에서 10분 동안 원심분리(Eppendorf bench-top ultra-fuge)되었다. 그에 따른 상등액이 단백질 함량(protein content)에 대해 Bradford 방법 (Biorad)을 이용하여 분석되었고 같은 양의 단백질이 계산되었으며 sample reducing buffer에서 95 ℃로 십분 동안 가열되었다.

상기 샘플은 4-12% Bis-Tris 겔 (Invitrogen)에서 전기영동되었으며, 니트로셀룰로오스 막(nitrocellulose membrane) (Amersham)으로 트랜스퍼되었고 5% 탈지 분유 용액(non-fat milk solution)으로 차단되었다.

상기 막들(membranes)은 총 AKT, pSer473 AKT, pGSK3 및 총 GSK3β (모두 Cell signalling에서 구매)에서 차이를 측정하기 위해 이용되었다. 각각의 일차 항체(primary antibodies)가 1% 탈지분유(non-fat milk) 차단 용액(blocking solution)에 희석되었고 막에서 하룻밤 동안 4 ℃에서 인큐베이션되었다. 상기 막은 PBS에서 세번 씻어졌고 각각 이차 항체 (Sigma Aldrich)와 함께 두시간 동안 인큐베이션되었으며 단백질은 ECL 플러스 검출 시약 (GE Healthcare)을 이용하여 검출되었다.

Claims

화학식 (I)의 화합물:

(I)
상기에서:
R¹ 및 R²는 수소(hydrogen), 아릴(aryl), C1-C10 알킬(alkyl), CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³, CO₂R³, NH₂, NHR³, NR^3aR^3b, NHCOR³, NHSO₂R³, NR^3aCOR^3b, NR^3aSO₂R^3b, OH, OR³, SH, SR³, SOR³, SO₂R³, SO₂NHR³, SO₂NR^3aR^3b, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, 그들이 부착된 질소(nitrogen)를 포함하는 헤테로 고리(heterocycle)를 형성하기 위해 서로 결합된 R^3a 및 R^3b를 포함한, 상기 R³, R^3a 및 R^3b는 C1-C10 알킬(alkyl)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.

상기에서 독립된 R¹ 및 R²는 그들이 부착된 C 원자를 포함하는 선택적으로 치환 및 선택적으로 포화된 헤테로 고리 또는 탄소 고리(carbocycle)를 형성하기 위해 서로 결합될 수 있으며; 또는 R¹ 및 R²는 함께 옥소(oxo) 또는 선택적으로 C1-C10 알킬(alkyl) O-치환된 옥심(oxime)이고;

W는 O, S, SO, SO₂, NR', 또는 CR^aR^b, 상기 R'는 수소(hydrogen) 또는 C1-C10 알킬(alkyl) 중 하나, 및 상기 R^a 및 R^b는 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;

X는 존재하지 않거나 또는 CR⁴R⁵ 중에 하나, 상기 R⁴ 및 R⁵는 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

Y 및 Z는 독립적으로 각각 치환된 또는 치환되지 않은 질소(nitrogen) 또는 탄소(carbon) 및 상기에서 탄소(carbon)는 치환기(substituents)에 의해 상기에서 선택된 R¹ 및 R²로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환되며 또는 질소의 경우 상기 치환기는 아릴(aryl), C1-C10 알킬(alkyl), SO₂R³, CONHR³, CONR^3aR^3b, COR³ 및 CO₂R³로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기에서 R³, R^3a 및 R^3b는 정의된 바와 같으며, 또는 상기에서 Y 및 Z는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl) 또는 탄화수소환기(carbocyclic group)를 함께 형성, 또는 상기에서 Y는 SO₂이고;

그들이 부착된 질소를 포함하는 헤테로 고리를 형성하기 위해 서로 결합된 R^7a 및 R^7b를 포함한, R^7a 및 R^7b는 H 및 알킬(alkyl)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며; 및

R^6a 및 R^6b는 H, (C₁-C₆)알킬(alkyl), (C₁-C₆)알케닐(alkenyl), 및 (C₁-C₆)알키닐(alkynyl)로부터 독립적으로 선택되고, 상기 알킬(alkyl)은 OH 및 할로(halo)로 이루어진 군으로부터 선택되는 세 개까지의 치환기(substituents)로 선택적으로 치환되며; 또는 R^6a및 R^6b는 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 카르보- 또는 각각 3-7원(member) 고리의 헤테로 고리를 형성하기 위해 함께 취해질 수 있고, 상기 헤테로 고리는 N, O 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 가지며, 상기 카르보-(carbo-) 또는 헤테로 고리는 (C₁-C₆)알킬(alkyl), (C₃-C₆)사이클로알킬(cycloalkyl), (C₁-C₆)알콕시(alkoxy), CO₂H, 할로(halo), OH, CN 및 NR^3aR^3b로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 상기 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl) 및 알콕시(alkoxy)는 할로(halo), CN, OH 및 NR^3aR^3b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 및

Cy 고리는 (C₃ to C₈)사이클로알킬(cycloalkyl), 알킬사이클로알킬(alkylcycloalkyl), 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 헤테로아릴(heteroaryl) 및 아릴(aryl)로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 상기에서 m은 , 1, 2, 3, 4 또는 5, 및 각각의 R⁸은 알킬(alkyl), CN, CHO, CO₂H, CONH₂, CONHR⁹, CONHR^9aR^9b, COR⁹, CO₂R⁹, NH₂, NHR⁹, NR^9aR^9b, NHCOR⁹, NHSO₂R⁹, NR^9aCOR^9b, NR^9aSO₂R^9b, OH, OR⁹, SH, SR⁹, F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 상기에서 R^9a 및 R^9b는 그들이 부착되는 질소를 포함하는 헤테로 고리를 형성하는 것을 포함하는, 각각의 R⁹, R^9a 및 R^9b는 알킬(alkyl)로부터 선택되며 또는 Cy는 요오드(iodine)일 것이고;

또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체(stereoisomer) 및 토토머(tautomers)이다:

.
제 1항에 있어서, 상기X는 없고 W는 CH₂ 또는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 R^6a 및 R^6b는 함께 바람직하게 사이클로부탄(cyclobutane)을 형성하는 를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3항에 있어서, 구조 I 내의 상기 페닐 고리에 결합한 기는 1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)인 것을 특징으로 하는 화합물.
상기의 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y 및 Z 사이의 결합은 단일 결합(single bond)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 2항에 있어서, 상기 Y는 카보닐(carbonyl) 및 Z는 선택적으로 치환된 아미노(amino), 또는 Z는 카보닐 및 Y는 선택적으로 치환된 아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6항에 있어서, 상기 W는 O 및 R¹이고 R²은 수소(hydrogen)인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 6항 또는 제 7항에 있어서, 아미노가 치환되었을 때, 그 것은 바람직하게는 메틸(methyl) 또는 아세트아미도(acetamido)가 치환된 것인 것을 특징으로 하는 화합물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y를 포함한 Z 및 Z들 자신에 결합된 상기 치환기가 선택적으로 치환된 5 또는 6원의 탄화수소환기(carbocyclic) 또는 헤테로 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, Y 및 Y를 포함한 Z 및 Z들 자신에 결합된 상기 치환기가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 모이어티(moiety)를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물:

및
상기에서 R은
또는
.
상기 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Cy는 페닐(phenyl)이고 m은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
상기 제 1항에 있어서, 하기의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체(stereoisomers) 및 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물:
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) 옥심(oxime),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one) O-메틸(methyl) 옥심(oxime),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3a-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3(3aH)-온(one),
1-(4-(3-(메틸티오(methylthio))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(3-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-N-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-아민(amine),
2-((7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-일(yl))아미노(amino))에탄올(ethanol),
1-(4-(3-morpholino-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol),
1-(4-(2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-3H-이미다조(imidazo)[4,5-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))-사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
8-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-2-아민(amine),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7,7-디메틸(dimethyl)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로퀴놀린(dihydroquinolin)-5(6H)-온(one),
1-(4-(4,4-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,7,8,9-테트라하이드로(tetrahydro)-5H-사이클로헵타(cyclohepta)[b]피리딘(pyridin)-5-온(one),
1-(4-(9-페닐(phenyl)-2,4,5,6-테트라하이드로피라졸로(tetrahydropyrazolo)[3',4':3,4]사이클로헵타(cyclohepta)[1,2-b]피리딘(pyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-6-메틸(methyl)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one),
2-(2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-5-옥소(oxo)-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-6(5H)-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-6-(2-디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one),
8-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-3(2H)-온(one),
1-(4-(6-에틸(ethyl)-3-페닐(phenyl)-5,6,7,8-테트라하이드로(tetrahydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-2-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(프롭(prop)-2-인(yn)-1-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-(디메틸아미노(dimethylamino))에틸(ethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-옥소(oxo)propyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))에탄온(ethanone),
1-((1H-이미다졸(imidazol)-2-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트아마이드(acetamide),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(사이클로부틸메틸(사이클로부틸(cyclobutyl)methyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
에틸(ethyl) 2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세테이트(acetate),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-((1H-이미다졸(imidazol)-5-일(yl))메틸(methyl))-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-isopropyl-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-cyclopentyl-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(티아졸(thiazol)-4-일메틸(ylmethyl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-사이클로부틸(cyclobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
3-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))프로판나이트릴(propanenitrile),
1-(4-(1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
4-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))부탄나이트릴(butanenitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(테트라하이드로(tetrahydro)-2H-피란(pyran)-4-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
5-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))펜탄나이트릴(pentanenitrile),
1-알릴(allyl)-6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(1-(메틸설포닐(methylsulfonyl))-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-4-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-b]피라진(pyrazin)-2(1H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(옥사티아진(oxathiazin)e) 2,2-디옥사이드(dioxide),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(옥사티아진(oxathiazin)e) 2,2-디옥사이드(dioxide),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2,2-디옥시도(dioxido)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[3,2-e][1,3,4]옥사티아진(oxathiazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(메틸설포닐(methylsulfonyl)메틸(methyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(1-메틸(methyl)-1H-pyrazol-4-일(yl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2,2-디플루오로에틸(di플루오로에틸(fluoroethyl)))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-N-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)e-1-카르복사미드(carboxamide),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1,3-디메틸(dimethyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one) O-메틸(methyl) 옥심(oxime),
1-(4-(7-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-6-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(1-브로모(bromo)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
(R)-2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-메틸(methyl)-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-(methoxy메틸(methyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-(methoxy메틸(methyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cylobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(tri플루오로메틸(fluoromethyl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
2-(7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-옥소(oxo)-8-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-2(4H)-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-이소부틸(isobutyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-프로필(propyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(3-하이드록시(hydroxy)-2-(하이드록시메틸(hydroxymethyl))-2-메틸프로필(methylpropyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))페닐(phenyl))메탄올(methanol),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1,3-비스(bis)(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-3,4-디하이드로피리도(dihydropyrido)[3,2-d]피리미딘(pyrimidin)-2(1H)-온(one),
1-(4-(1-사이클로프로필(cyclopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1,5-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-이소프로필(isopropyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-이소부틸(isobutyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-N,N-디메틸(dimethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-아민(amine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]디아제핀(diazepin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)e-1-카르복사미드(carboxamide),
1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(1-(2-메톡시에틸(methoxyethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-4-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(피리딘(pyridin)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-3-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-(티오펜(thiophen)-2-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-6,8-디하이드로(dihydro)-5H-피라노(pyrano)[3,4-b]피리딘(pyridin)-5-온(one),
(1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol),
1-(4-(1,8-di페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
1-(4-(8-페닐(phenyl)-1-(피리딘(pyridin)-2-일(yl))-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-(4-플루오로페닐(fluorophenyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-1-메틸(methyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
(1s,3s)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄올(cyclobutanol),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
(1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol),
6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
7-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one),
(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))메탄아민(methanamine),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-((1s,3s)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로프로필(aminocyclopropyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile),
6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(아미노메틸(aminomethyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one), 및
7-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-2,4-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-1-온(one).
상기 제 1항에 있어서, 하기의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체(stereoisomers) 및 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물:
1-(4-(8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-올(ol),
2-((7-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-8-페닐(phenyl)-4,5-디하이드로(dihydro)-2H-피라졸로(pyrazolo)[3,4-f]퀴놀린(quinolin)-3-일(yl))아미노(amino))에탄올(ethanol),
1-(4-(9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로피리도(dihydropyrido)[2,3-h]퀴나졸린(quinazolin)-8-일(yl))페닐(phenyl))-사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
2-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-3-페닐(phenyl)-7,8-디하이드로(dihydro)-1,6-나프티리딘(naphthyridin)-5(6H)-온(one),
8-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-3(2H)-온(one),
1-(4-(3-(1-메틸(methyl)-1H-이미다졸(imidazol)-4-일(yl))-9-페닐(phenyl)-5,6-디하이드로(dihydro)-[1,2,4]티아졸로(triazolo)[3,4-f][1,6]나프티리딘(naphthyridin)-8-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one), 및
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile).
상기 제 1항에 있어서, 하기의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체(stereoisomers) 및 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물:
2-(6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile).
상기 제 1항에 있어서, 하기의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체(stereoisomers) 및 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물:
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(프롭(prop)-2-인(yn)-1-일(yl))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-(1-아미노사이클로부틸(aminocyclobutyl)))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
1-(4-(1-(디플루오로메틸(difluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cylobutanamine),
1-(4-(1-(플루오로메틸(fluoromethyl))-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))사이클로부탄아민(cyclobutanamine),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시사이클로부틸(hydroxycyclobutyl))페닐(phenyl))-1-메틸(methyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
(1r,3r)-3-아미노(amino)-3-(4-(1-에틸(ethyl)-8-페닐(phenyl)-4H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,2,4]티아졸로(triazolo)[4,3-d][1,4]옥사진(oxazin)-7-일(yl))페닐(phenyl))-1-메틸사이클로부탄올(methylcyclobutanol),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-에틸(ethyl)-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(사이클로프로필메틸(cyclopropylmethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-1-(2-플루오로에틸(fluoroethyl))-7-페닐(phenyl)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one),
2-(6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-2-옥소(oxo)-7-페닐(phenyl)-2,3-디하이드로(dihydro)-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-1-일(yl))아세트나이트릴(acetonitrile), 및
6-(4-((1r,3r)-1-아미노(amino)-3-하이드록시(hydroxy)-3-메틸사이클로부틸(methylcyclobutyl))페닐(phenyl))-7-페닐(phenyl)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸(트리플루오로에틸(trfluoroethyl)))-1H-피리도(pyrido)[2,3-b][1,4]옥사진(oxazin)-2(3H)-온(one).
약학적 담체 및, 그 안에 분산된 상기 청구항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
제 1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법(therapy)에 이용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료(treatment) 또는 예방(prevention)에 이용하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
상기 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물을 그것이 필요한 개체에 투여하고, 선택적으로 방사선요법(radiotherapy)을 함께하는 것을 포함하는 암의 치료 또는 예방 방법.