UA125730C2 - Низькомолекулярні модулятори sting людини - Google Patents
Низькомолекулярні модулятори sting людини Download PDFInfo
- Publication number
- UA125730C2 UA125730C2 UAA202000289A UAA202000289A UA125730C2 UA 125730 C2 UA125730 C2 UA 125730C2 UA A202000289 A UAA202000289 A UA A202000289A UA A202000289 A UAA202000289 A UA A202000289A UA 125730 C2 UA125730 C2 UA 125730C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxo
- carboxamide
- trifluorobenzyl
- tetrahydroquinazoline
- methyl
- Prior art date
Links
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 title description 49
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 411
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 31
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 173
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 162
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 137
- -1 azido, sulfonyl Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 95
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 90
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 18
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Divinylene sulfide Natural products C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 claims description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 5
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 229940037003 alum Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 claims description 3
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 claims description 3
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims description 3
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 108010040721 Flagellin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 claims description 2
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 claims description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KZPWGJAWWRFXFA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound ClC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C(=CC=C1)Cl KZPWGJAWWRFXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJBYJGXYDDWUCW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-amino-6-fluorophenyl)methyl]-3,4-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound NC1=C(CN2C(N(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)C)=O)C(=CC=C1)F KJBYJGXYDDWUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAHIWBFAWIWVSR-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-bromo-6-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound BrC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C(=CC=C1)F CAHIWBFAWIWVSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NXYHMHPTUIHZMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3-hydroxy-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound ClC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)O)=O)C(=CC=C1)F NXYHMHPTUIHZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYRMDCOVEKUNBH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3-methoxy-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound ClC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)OC)=O)C(=CC=C1)F SYRMDCOVEKUNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BIIQDMNCHVMGKK-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-cyano-6-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C(#N)C1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C(=CC=C1)F BIIQDMNCHVMGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPLXIUZXYQOAHH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluoro-3-methylphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C1=C2C(=CC(=C1)C(=O)NCC1=C(C=C(F)C=C1F)F)N(C(=O)N(C2)C)CC1=C(F)C(C)=CC=C1 UPLXIUZXYQOAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CMOBWXYXSWASCB-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluoro-6-methylphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C1=C2C(=CC(=C1)C(=O)NCC1=C(C=C(F)C=C1F)F)N(C(=O)N(C2)C)CC1=C(F)C=CC=C1C CMOBWXYXSWASCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMVOYDNBWZQKHP-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound FC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C=CC=C1 YMVOYDNBWZQKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WZVIGTSAYQBAHS-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-ethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=C(CNC(=O)C2=CC=3N(C(=O)N(CC=3C=C2)CC)CC2=CC(F)=CC(F)=C2)C(F)=C1 WZVIGTSAYQBAHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGLJUKOHCFGJQG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-carbamoylphenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C=CC=1 AGLJUKOHCFGJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKPWFTCZRRINTN-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C1(=CC=C2C(=C1)N(C(=O)N(C2)C)CC1=CC=C(F)C=C1)C(=O)NCC1=C(C=C(F)C=C1F)F PKPWFTCZRRINTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEZRVUAZXGVSHC-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-carbamoyl-2-fluorophenyl)methyl]-3,4-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound C(N)(=O)C=1C=CC(=C(CN2C(N(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)C)=O)C=1)F GEZRVUAZXGVSHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKRIORSVSZBDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(difluoromethoxy)-6-fluorophenyl]methyl]-3,4-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound FC(OC1=C(CN2C(N(C(C3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)C)=O)C(=CC=C1)F)F DKRIORSVSZBDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQSNPRNMDBOYFY-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-fluoro-6-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3-methyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-4H-quinazoline-7-carboxamide Chemical compound FC1=C(CN2C(N(CC3=CC=C(C=C23)C(=O)NCC2=C(C=C(C=C2F)F)F)C)=O)C(=CC=C1)C(F)(F)F CQSNPRNMDBOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSAXWMSAVVOOHO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioxo-1,5-dihydroimidazo[4,5-c][1,2,6]thiadiazin-4-one Chemical compound O=C1NS(=O)(=O)NC2=C1NC=N2 BSAXWMSAVVOOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241001507534 Zora Species 0.000 claims 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(O)=O XNRHTMDHGDWBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 abstract description 3
- 102100035533 Stimulator of interferon genes protein Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 202
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 173
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 163
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 152
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 description 134
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 123
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 114
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 95
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 83
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 82
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 67
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 57
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 52
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 51
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 51
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 41
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 33
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 31
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 30
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 28
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 28
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 23
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 20
- FVDXGJKAXWMHAZ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CN=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])C#C)=O Chemical compound COC(C1=CN=C(C(=C1)[N+](=O)[O-])C#C)=O FVDXGJKAXWMHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 11
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 10
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RCHOKTKXVKKNBC-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trifluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F RCHOKTKXVKKNBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-SYJWYVCOSA-N 0.000 description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 7
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 7
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HHQVYSDADRIZPZ-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC(=C(C=C1)CNC)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)CNC)[N+](=O)[O-])=O HHQVYSDADRIZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- QVANEOGQUJRBRO-UHFFFAOYSA-N BrCC=1C(=C(C(=O)OC)C=CC=1F)F Chemical compound BrCC=1C(=C(C(=O)OC)C=CC=1F)F QVANEOGQUJRBRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229940064982 ethylnicotinate Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 4
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 4
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 125000006510 trifluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-n,n-diethyl-6,9a,11a-trimethyl-7-oxo-2,3,3a,3b,4,5,5a,8,9,9b,10,11-dodecahydro-1h-indeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound CN([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)N(CC)CC)[C@@]2(C)CC1 GNWBLLYJQXKPIP-ZOGIJGBBSA-N 0.000 description 3
- GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethoxy)oxane Chemical compound BrCCOC1CCCCO1 GCUOLJOTJRUDIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- RGWXJAMUWKVMTB-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethyl-2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-7-carboxylate Chemical compound C1=2C(N(C(=O)NC=2C=C(C=C1)C(=O)OC)C)C RGWXJAMUWKVMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWWYMVPXZOCDRU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-oxo-1,4-dihydroquinazoline-7-carboxylate Chemical compound C1(=CC=C2C(=C1)NC(=O)N(C2)C)C(=O)OC ZWWYMVPXZOCDRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SELHEPXPLSYNQC-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,4-dimethyl-2-oxo-4H-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(N(C(=O)N(C=2C=C(C=C1)C(=O)O)CC1=C(F)C=CC=C1Cl)C)C SELHEPXPLSYNQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AINKZJWIOFMJOF-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-4H-quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1(=CC=C2C(=C1)N(C(=O)N(C2)C)CC1=CC(F)=CC(F)=C1)C(=O)O AINKZJWIOFMJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGUVNNXFTDCASP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1CBr IGUVNNXFTDCASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHPBKKWJIYMJBQ-UHFFFAOYSA-N BrCC1=C(C(=NC=C1Cl)C)F Chemical compound BrCC1=C(C(=NC=C1Cl)C)F RHPBKKWJIYMJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 101000968287 Homo sapiens Denticleless protein homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000609277 Homo sapiens Inactive serine protease PAMR1 Proteins 0.000 description 2
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 2
- 101000788669 Homo sapiens Zinc finger MYM-type protein 2 Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102100039437 Inactive serine protease PAMR1 Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101001126150 Solanum lycopersicum Probable aquaporin PIP-type pTOM75 Proteins 0.000 description 2
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N deuteriomethanol Chemical compound [2H]CO OKKJLVBELUTLKV-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 230000002535 lyotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNJPJXQAPQSMHI-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(2-chloro-6-fluorophenyl)methyl]-3,4-dimethyl-2-oxo-4H-quinazoline-7-carboxylate Chemical compound C1=CC2=C(C=C1C(=O)OC)N(C(=O)N(C2C)C)CC1=C(F)C=CC=C1Cl RNJPJXQAPQSMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMINTQPSUCWCFR-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-methyl-2-oxo-4H-quinazoline-7-carboxylate Chemical compound C1=C(C(=O)OC)C=C2N(C(=O)N(CC2=C1)C)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DMINTQPSUCWCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKZJEBNUIZLSJH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(1-bromoethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)c1ccc(C(C)Br)c(c1)[N+]([O-])=O RKZJEBNUIZLSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYGYRBBZOHUETE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C([N+]([O-])=O)=C1 HYGYRBBZOHUETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZBBZKWYRCUQOU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[1-(methylamino)ethyl]-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)C(C)NC)[N+](=O)[O-])=O QZBBZKWYRCUQOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAGPCEXMZGXMLN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethyl-3-nitrobenzoate Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1[N+]([O-])=O YAGPCEXMZGXMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALINWWVXTNYKIM-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC(F)=C(CN)C(F)=C1 ALINWWVXTNYKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N (2s)-n-benzyl-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC=2C=CC=CC=2)CCC1 XSAKVDNHFRWJKS-IIZANFQQSA-N 0.000 description 1
- QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbamate Chemical class NC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QHFKWIKCUHNXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LOVPHSMOAVXQIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITVQUOQRHRGQQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-butylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 GITVQUOQRHRGQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylsulfinylethene Chemical class C=CS(=O)C=C HQSMEHLVLOGBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OGVLEPMNNPZAPS-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1F OGVLEPMNNPZAPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJDCFUHHBCTFI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC(C(O)=O)=C1F OCJDCFUHHBCTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzylphenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(CC=2C=CC=CC=2)=C1 UKHBJYFFALMACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRQCVDDBZVTMB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1,3-difluoro-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(CBr)C(F)=C1 JCRQCVDDBZVTMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXHHCSLGATAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-3-chloro-1-fluoro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C(CBr)=C1Cl BIXHHCSLGATAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 2-amino-9-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-enyl-3h-purine-6,8-dione Chemical compound O=C1N(CC=C)C=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VDCRFBBZFHHYGT-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentanoic acid Chemical compound CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 3',4'-Anhydrovinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C=C(C2)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 FFRFGVHNKJYNOV-DOVUUNBWSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGXEQFKUUFKS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-2-oxo-N-[(2,4,6-trifluorophenyl)methyl]-1,4-dihydroquinazoline-7-carboxamide Chemical compound C1=2C(N(C(=O)NC=2C=C(C=C1)C(=O)NCC1=C(F)C=C(F)C=C1F)C)C KJUGXEQFKUUFKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKSNNJTKPIZKR-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzothiazol-5-yl)-7-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)thieno[3,2-c]pyridin-4-amine Chemical compound Cc1cc(-c2cnc(N)c3c(csc23)-c2ccc3scnc3c2)n(C)n1 BPKSNNJTKPIZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- VOXFISDIRIAWCW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=NC=CC=C1F VOXFISDIRIAWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1C QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQASAFMSQKDTQY-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3-fluoro-5-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound N1=C(C(=C(C(=C1)OC)CCl)F)C KQASAFMSQKDTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUTYVLOGZGRKMA-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-nitrobenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O DUTYVLOGZGRKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- QMCMUNDFHKSQPX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC=C(Cl)C=C1F QMCMUNDFHKSQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100020724 Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100091503 Arabidopsis thaliana ROS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGQHIZQKNKKTDY-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(CCN(C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(CCN(C(=O)OC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C)=O YGQHIZQKNKKTDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCDOSOOGWZUJRS-UHFFFAOYSA-N COC(C1=C(C(=NC=C1Cl)C)F)=O Chemical compound COC(C1=C(C(=NC=C1Cl)C)F)=O RCDOSOOGWZUJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHRGXDPENKQRIN-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC(=C(C=C1)CNC)N)=O Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)CNC)N)=O SHRGXDPENKQRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100425522 Caenorhabditis elegans mys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YPHUZQCNXOOELY-UHFFFAOYSA-N ClC1=CN=C(C(=C1C(=O)O)F)C Chemical compound ClC1=CN=C(C(=C1C(=O)O)F)C YPHUZQCNXOOELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFBATAUFSCAELZ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C(=NC=1)C)F)CO Chemical compound ClC=1C(=C(C(=NC=1)C)F)CO AFBATAUFSCAELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101000616562 Danio rerio Sonic hedgehog protein A Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000785414 Homo sapiens Ankyrin repeat, SAM and basic leucine zipper domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091054729 IRF family Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016854 Interferon Regulatory Factors Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024325 Leukaemic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N'-(2-methylnaphthalen-1-yl)oxamide Chemical compound C1=CC=CC2=C1C=CC(C)=C2NC(=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QOOOSPCWFVCKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036232 PH and SEC7 domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000590428 Panacea Species 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100269144 Rattus norvegicus Adam7 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 101100235084 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) LEM3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229950001104 anhydrovinblastine Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229960000455 brentuximab vedotin Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 1
- 229950009017 cemadotin Drugs 0.000 description 1
- 108010046713 cemadotin Proteins 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 108091036078 conserved sequence Proteins 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N cridanimod Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C3=CC=CC=C3C(=O)C2=C1 UOMKBIIXHQIERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl chloromethyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(OCCl)OCC1=CC=CC=C1 FVTHQGOGQRTOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006287 difluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP([O-])OC1=CC=CC=C1 KUMNEOGIHFCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 102000050113 human UBXN11 Human genes 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical group 0.000 description 1
- 125000005597 hydrazone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012804 iterative process Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004873 levomenthol Drugs 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229950005634 loxoribine Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011656 manganese carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000006748 manganese carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000016 manganese(II) carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HOGRLWSBORVTPT-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-difluoro-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C)=C1F HOGRLWSBORVTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTNUMZWJKVHGBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-[1-(methylamino)ethyl]benzoate Chemical compound COC(C1=CC(=C(C=C1)C(C)NC)N)=O KTNUMZWJKVHGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFPBHPCMYFCRKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 YFPBHPCMYFCRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKDFPSDPZOGDB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(ethoxycarbonylamino)-6-[1-(methylamino)ethyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(C1=CN=C(C(=C1)NC(=O)OCC)C(C)NC)=O ZOKDFPSDPZOGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N methyl cyclopropanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC1 PKAHQJNJPDVTDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940028444 muse Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(4-pyrrolidin-1-ylbut-2-ynyl)acetamide Chemical compound CC(=O)N(C)CC#CCN1CCCC1 HWYHDWGGACRVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000002515 oligonucleotide synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- FYTRJEQYJWXSIF-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound [CH2]CCOP(O)(O)=O FYTRJEQYJWXSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N quinine sulfate dihydrate Chemical compound [H+].[H+].O.O.[O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21.C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 ZHNFLHYOFXQIOW-LPYZJUEESA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000004180 red 2G Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M trans-cinnamate Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
- C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Цей винахід стосується сполук формули (I). Ці сполуки можуть бути застосовані для модуляції білка Стимулятора Генів Інтерферону (STING) і, таким чином, для лікування захворювання, такого як рак і мікробні інфекції.
Description
Цей винахід стосується малих молекул для застосування в модуляції білка Стимулятора Генів
Інтерферону (З5ТІМО). Відповідно, ці малі молекули можуть бути призначені для застосування в лікуванні захворювань, таких як рак і бактеріальні інфекції, і так далі. Цей винахід стосується вказаних сполук рег зе, фармацевтичних композицій, способів отримання вказаних сполук і способів модуляції білка 5ТІМО.
Імунна система людини, як правило, може бути поділена на дві частини, що згадуються як "вроджена імунна система" і "адаптивна імунна система". Вроджена частина в основному відповідає за початкову запальну реакцію через ряд факторів, таких як цитокіни, хемокіни і фактори комплементу. Ці фактори впливають на цілий ряд різних типів клітин, зокрема гладкі клітини, макрофаги, дендритні клітини і природні клітини-кілери. Адаптивна частина включає відстрочену і більш тривалу відповідь на виклик за допомогою продукування антитіл разом з СОвж і СОд. Т- клітинними відповідями, які є критичними для імунологічної пам'яті.
Протягом багатьох років проводилися дослідження про те, як імунна система здатна розпізнавати і усувати злоякісні пухлини (Рагієпй та ін., Іттипої апа Сеї! Віої, 2003, 81, 106-113). Одним з основоположників в цій галузі є Вільям Колі, який в кінці 1800-х років відзначав, що у пацієнта, який потерпає від раку, спостерігалася повна ремісія його раку після гострої інфекції бактерії бігеріососсив руодепе5. Подальші дослідження з токсином Колі і з Бацилою Кальметта-Герена (БЦЖ) для імунотерапії раку привели до деякого клінічного успіху, але аж ніяк не запропонували панацею лікування пухлин (СоІеу, Ат У Мей 5Зсі., 1893, 105, 487-511). У 1900-і роки, думки про користь імунотерапії коливалися, при цьому теорії придбаної імунологічної толерантності (Вигпеї, , І апсеї, 1967, 1, 1171-1174 і Маїгіпдег, Апп. Вем. Іттипої!., 1994, 12, 991-1045 и туї и др., Маї Іттипої., 2001, 2, 293-299), і асоційовані з пухлиною антигени (Козепбрегод та ін., Іттипйу, 1999, 10, 281-287) отримали підтримку з виявленням вродженої системи імунітету як важливого медіатора імунітету (І апівсг, Маї Мед. 2001, 7, 1178-1180 і Мауагаото та ін., Маї Мей. 1995, 1, 1297-1302 і Меалніом та ін.,
Тетепаз Місгобріо!І., 2000, 8, 452-456 і АКіга та ін., Маї. Іттипої., 2001, 2, 675-680). Виявлення асоційованих з патогеном молекулярних патернів (РАМР - англ.: раїйодеп-аззосіаїей тоїесшіаг рацЧегп5), таких як нуклеїнові кислоти, в даний час визнається в якості основної стратегії, по якій вроджена імунна система виявляє мікроби і асоційовані з пухлиною антигени для подальшого ініціювання захисної реакції (Вагбаїа: та ін., Аппи. Нем. Ітипо!., 2011, 29, 185-214).
Як описано вище, вроджений імунітет ініціюється, коли РАМР або асоційовані з пошкодженням молекулярні патерни (САМР - англ.: Здатаде-аз5зосіаїей тоїІесшаг рацегп5) виявляються рецепторами розпізнавання патернів, які включають ТІК, МОЮ-подібні рецептори і КІС-І-подібні рецептори. Ці рецептори розпізнавання патернів реагують на ОАМР і РАМР позитивною регуляцією інтерферонів типу 1 і цитокінів. Цитозольні нуклеїнові кислоти є відомими РАМР/ОАМР і зв'язуються з білком 5ТІМО для стимулювання вродженої імунної системи і викликання протипухлинної відповіді. Зв'язування
ДЦДНК синтазою циклічного ГМФ-АМФ (цГАМФ) (сбАФБ) ініціює утворення циклічних динуклеотидів (СОМ - англ.: сусіїс діписіеоїіде5). СОМ є вторинними сигнальними молекулами мессенджерами, що продукуються різними бактеріями і складаються з двох рибонуклеотидів, які з'єднані за допомогою фосфодиестерного зв'язку для утворення циклічної структури. СОМ цикло-ди(ГМФ), цикло-ди(АМФ) і гібридні цикло--АМФ/ГМФ) похідні всі зв'язуються зі 5ТІМО з наступною активацією інтерферонового шляху (бао та ін., СеїЇ, 2013, 153, 1094-1107; 2Напо та ін., Мої. СеїІ, 2013, 51, 226-235). Канонічний 5-3" фосфодиестерний зв'язок визнається разом з різними іншими ізомерами зв'язку (зокрема, 5-2" зв'язок, наприклад, с(о(2",5"7рА(з3"57рі) які всі зв'язуються зі 5ТІМО з різною афінністю (Зі та ін.,
РМАБ, 2015, 112, 1947-8952). Ці спостереження були підтверджені структурними дослідженнями (5ао та ін., СеїЇ, 2013, 154, 748-762) різних ізомерів зв'язку СОМ які зв'язуються з білками 5ТІМО людини і миші.
Один з можливих механізмів, за допомогою якого традиційні вакцинні ад'юванти, такі як галун, потенціюють імунну відповідь, являє собою вивільнення САМР. Ад'юванти, такі як галун, викликають вивільнення ДНК клітини-господаря, яка може промотувати ТП2 відповідь, індукувати Т-клітинні відповіді і продукування Ідсз і ІДЕ. В ідеалі, ад'юванти повинні бути молекулярно визначені і здатні підвищити величину і часові рамки специфічної імунної відповіді на антиген, що забезпечує захист від внутрішньоклітинних патогенів і/або зменшує пухлинне навантаження.
Активація білка 5ТІМО може створити активовану або праймовану імунну систему, аналогічно тій, що генерується ад'ювантом. Це може викликати захисний або профілактичний стан при зараженні або повторному зараженні внутрішньоклітинними патогенами або пухлинами, що пригнічує ріст або поширення внутрішньоклітинних патогенів або пухлин.
Також потрібно розуміти, що при введенні активатора 5ТІМО терапевтично в систему, в якій присутні пухлини/патогени, він може діяти з користю двома різними, але пов'язаними, способами. По- перше, пряме зменшення пухлин/знищення патогена шляхом позитивної регуляції інтерферонів типу І і цитокінів для безпосереднього впливу на пухлину/патоген, як описано вище. По-друге, активатор
ЗТІМО буде також індукувати тривалу імунну відповідь, таким чином на повторне зараження або повторну інокуляцію патогеном або пухлиною буде вчинено опір як шляхом загальної активації імунної системи, так і шляхом латентної антиген-специфічної реакції на вказаний патоген або пухлину.
Імунологічний нагляд пухлини дійсно відбувається, наприклад, при тому, що прогресуючі пухлини були іммуноселектовані для уникнення елімінації імунною системою, і все-таки, вирішальна роль, яку вроджена імунна система відіграє в кліренсі пухлини, ставить початкові висновки Колі в новому світлі.
В даний час очевидно, що фрагменти циклічних нуклеотидів, олігонуклеотидів і дволанцюжкових мотивів, всі можуть активувати вроджену імунну систему через ТоїІ-подібні рецептори (Ногзсгой, 4).
Апіїітістор. ТНег., 2012, 67(4), 789-801 і Рріероїй та ін., Зсієпсе, 2004, 303, 1529-1531), ВІС-І-подібні рецептори (Ріспітаїг та ін., 5сіепсе, 2006, 314, 997-1001) і адаптерні білки стимулятори генів ІЕМ (5ТІМО) (Вигаеце та ін., Маї. Іттипої., 2013, 14(1), 19-26).
Цей розвиток знань стимулював значні дослідження можливих терапевтичних застосувань імуномодуляції за допомогою деяких з цих цільових класів.
Як ключова сигнальна молекула у вродженій відповіді на цитозольні молекули нуклеїнових кислот
ЗТІМО виник зовсім недавно (Вигаене і Мапсе, Маї. Іттипої, 2013, 14, 19-26). 5ТІМО відіграє роль в індукції транскрипції інтерферонів типу І і корегулюючих генів у відповіді на нуклеїнові кислоти в цитозолі. Дослідження, проведені серед ЗТІМО-дефіцитних мишей, підтвердили роль 5ТІМО у вроджених реакціях на цитозольні нуклеїнові кислоти-ліганди, зокрема, дволанцюжкову ДНК і бактеріальні нуклеїнові кислоти на основі циклічної динуклеотидної структури (Із5пікама та ін., Майте, 2009, 461, 788-792). 5ТІМО відіграє ключову роль у вродженій відповіді на різноманітні бактеріальні, вірусні та еукаріотичні патогени (Умаїзоп та ін., СеїІ, 2012, 150, 803-815; де АЇІтеїада та ін., Рі о5 Опе, 2011, 6, е23135; Ноїт та ін., Маї. Іттипої, 2012, 13, 737-743; 5івіп та ін., у. Міго!., 2012, 86, 4527-4537; зпапта та ін., Іттипу, 2011, 35, 194-207).
ЗТІМО широко експресується по всьому тілу в імунних клітинах і не-імунних клітинах, наприклад, в селезінці, серці, вилочковій залозі, плаценті, легенях і периферичних лейкоцитах, що вказує на роль в спрацьовуванні вродженої імунної системи у відповідь на РАМР/ОАМР (5ийп та ін., РМАБ5, 2009, 106, 8653-8658). Його експресія в імунних клітинах призводить до швидкої ампліфікації вихідного імунного сигналу і дозрівання АРС. Він експресується в декількох трансформованих клітинних лініях, що включають ембріональні клітини нирки людини НЕК293, аденокарциномні альвеолярні базальні епітеліальні клітини людини А549, моноцити ТНР-1 і лейкозні моноцити лімфоми Ш937.
ЗТІМО також відіграє центральну роль в деяких аутоїмунних розладах, ініційованих невідповідним розпізнаванням власної ДНК (заї та ін., Іттипйу, 2012, 36, 120-131) і було запропоновано, що він розпізнає події злиття мембран, пов'язані зі входом вірусу способом, не залежним від розпізнавання нуклеїнових кислот (Но!т та ін., Маї. Іттипої!., 2012, 13, 737-743).
ЗТІМО складається з М-кінцевого трансмембранного домену, центрального глобулярного домену і
С-кінцевого хвоста. Цей білок утворює симетричний димер в ліганд зв'язаному стані, зі зв'язуванням циклічних динуклеотидів в зв'язувальній кишені в зоні контакту димеру. Зв'язування СОМ зі 5ТІМО активує каскад подій, в результаті чого цей білок рекрутує і активує кіназу кВ (КК) і ТАМК- зв'язувальну кіназу (ТВКІ), які після їх фосфорилювання активують ядерні фактори транскрипції (МЕКВ) і інтерферон регуляторний фактор З (ІКЕЗ), відповідно. Ці активовані білки переміщаються в ядро для індукції транскрипції генів, які кодують інтерферон типу І і цитокіни для викликання міжклітинного захисту імунної системи. Варіації послідовності відомі між білками 5ТІМО людини і миші, а також між білками 5ТІМО всередині популяції людей. Деякі варіанти алелей, які зустрічаються в природі, були ідентифіковані.
Похідні класу СОМ в даний час розробляються в якості протипухлинних агентів при внутрішньопухлинній ін'єкції (Соігтаїез та ін., Се! Вер., 2015, 19, 1018-1030). Мала молекула на основі ксантену 5,6-диметил-ксантеноноцтова кислота (ОМХАА) була спочатку ідентифікована як мала молекула, що володіє імуномодулюючою активністю шляхом індукції цитокінів і руйнує васкуляризацію пухлини в мишачих моделях ксенотрансплантата (Вадшеу і СВпіпоу, Ійї. У. Вадіаї. Опсої. Вісі. Рнуз., 2002, 54, 1503-1511). Ця багатообіцяюча ефективність привела до її досліджень в клінічних випробуваннях Фази ЇЇ з недрібноклітинним раком легені, але згодом провалила його кінцеві критерії оцінки. Механізм активності ОМХАА проти пухлин миші, в кінці кінців, приписали його активності в якості активатора 5ТІМО миші. Її провал в клінічних випробуваннях на людях був пов'язаний з тим, що
ОМХАА був здатний активувати лише 5ТІМО миші, але не 5ТІМО людини (Гага та ін., 9. СіІіп. Опсої., 2011, 29, 2965-2971; Сопіоп та ін., У. Іттипої!., 2013, 190, 5216-5225). Ця відсутність активності у людини перешкоджала всім подальшим спробам розвивати цей агент в якості терапії пухлин.
Нещодавно, для схожої малої молекули, 10-карбоксиметил-9-акриданону (СМА) (Саміаг та ін., ЕМВО
У., 2013, 32, 1440-1450) було виявлено зв'язування зі 5ТІМО миші, але також не зі 5ТІМО людини. Як для ОМХАА, так і для СМА було показано зв'язування двох молекул кожного ліганду з димером 5ТІМО в області, близької до зони контакту димеру.
Відповідно, в цій галузі техніки існує необхідність покращених терапій для лікування захворювань, таких як рак, які можуть бути рефрактерними до традиційних терапевтичних підходів. Імунологічні стратегії перспективні для лікування раку, і існує необхідність в розробці поліпшених композицій і способів в цій галузі. Зокрема, існує необхідність в сполуках, які модулюють білок 5ТІМО людини, а також в способах лікування захворювань, які можуть мати перевагу від такої модуляції.
Цей винахід виник з роботи авторів в спробі ідентифікувати модулятори білка 5ТІМа.
У першому аспекті в цьому винаході запропонована сполука формули (1): 6 (в) - й хм з Ше | ке:
І в ие
Ге 'о (І), де Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В?5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В', Ве ї КЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНСООРВ: і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл.
С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С:і-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл і необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкокси, необов'язково заміщену С1-Свє алкоксикарбонільну групу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіо арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
ВУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами КК", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С1о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, Сз-Св циклоалкіл і моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Свє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ Її Ко? кожен незалежно вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, СОН, СОМЕА" Ва, азидо, сульфоніл, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С1-Св тіоалкіл, необов'язково заміщений С1і-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С1і-Свє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Сє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або БУ і В'Є разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця;
В' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, Н, гідроксил, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений /С1-Св алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С-і-Сє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Свє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Стіо арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; одна або кожна К'? група незалежно вибрана з групи, що включає галоген, ОН, ОР(ФОХОН)»,
МА"ЗА", СОМАЗА, СМ, СООвВЗ, МО», азидо, 502873, 0502873, МАЗ5028", МАЗС(О)Вя, о(СснгоСс(о)В,
МА"ЗСНгОС(О)8Я, "(ОК "(ОО З, "С(ОМА ЗА, "С(ОО(СНг СО, "СОМА (СН Сов! я, необов'язково заміщений С.і-Сє алкіл, необов'язково заміщений С.і-Сє алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-С1о арил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В'З ї "я кожен незалежно вибрані з групи, що включає Н, необов'язково заміщений С1-Свє алкіл, необов'язково заміщений омоно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл; і п являє собою ціле число від 0 до 6 або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Автори цього винаходу також виявили, що сполуки формули (І) є придатними в лікуванні або в якості лікарського засобу.
Таким чином, у другому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні.
Автори цього винаходу також виявили, що сполуки формули (І) є придатними для модуляції білка
Стимулятора Генів Інтерферону (ЗТІМО).
Таким чином, у третьому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в модулюванні Стимулятора Генів Інтерферону (ТІМ).
Переважно, сполука формули (І) призначена для застосування в активації або агонізмі білка
ЗТІМа.
Переважно, сполуки за цим винаходом модулюють основні поліморфи людини білка 5ТІМО людини. Є кілька описаних поліморфів 5ТІМО, але 5 поліморфів, перерахованих нижче, є основними, які містяться майже у 99 95 від загального населення людей. Відповідно, білок 5ТІМО може являти собою поліморф дикого типу (МУТ/К232), поліморф НАС, поліморф КЕР (Н232), поліморф АО або поліморф СО). Як показано на Фіг. 1, поліморф дикого типу має аргінін в положеннях 71, 232 і 293 і гліцин в положенні 230, поліморф НАС має гістидин в положенні 71, аланін в положенні 230, аргінін в положенні 232 і глутамін в положенні 293, поліморф КЕР має аргінін в положеннях 71 і 293, гліцин в положенні 230 і гістидин в положенні 232, поліморф АС має аргінін в положеннях 71 і 232, аланін в положенні 230 і глутамін в положенні 293, і поліморф 0 має аргінін в положеннях 71 і 232, гліцин в положенні 230 і глутамін в положенні 293.
Шляхом модулювання білка 5ТІМО можливо лікувати, полегшувати або попереджати рак, бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, паразитарну інфекцію, грибкову інфекцію, імуно- опосередкований розлад, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративне захворювання, розлад настрою, розлад сну, цереброваскулярне захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево- судинної системи.
Відповідно, у четвертому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні, полегшенні або попередженні захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуно-опосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи.
Переважно, вказане захворювання являє собою рак.
У п'ятому аспекті запропонований спосіб модулювання Стимулятора Генів Інтерферону (5ТІМО) у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, потребуючому цього лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми.
Переважно, вказаний спосіб включає активацію білка 5ТІМО.
Білок 5ТІМО може являти собою поліморф дикого типу, поліморф НАС, поліморф КЕБКЕ, поліморф
АОС або поліморф 0.
У шостому аспекті запропонований спосіб лікування, полегшення або попередження захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуно-опосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми.
Потрібно розуміти, що термін "попередження" може означати "зменшення ймовірності".
Вказане нейродегенеративне захворювання може являти собою хворобу Альцгеймера або деменцію. Вірусне захворювання може являти собою гепатит. Вказана паразитарна інфекція може являти собою малярію. Вказаний розлад настрою може являти собою депресію. Вказаний розлад сну може являти собою безсоння.
Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу вказане захворювання являє собою рак.
Вказаний рак може бути вибраний з групи, що включає колоректальний рак, плоскоклітинний рак стравоходу і дихальних шляхів, рак легенів, рак головного мозку, рак печінки, рак шлунку, саркому, лейкоз, лімфому, множинну мієлому, рак яєчника, рак матки, рак молочної залози, меланому, рак простати, рак сечового міхура, карциному підшлункової залози або карциному нирки.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу вказане захворювання являє собою вірусну інфекцію. Вказана вірусна інфекція може являти собою інфекцію вірусу гепатиту С (ВГС).
Автори цього винаходу вважають, що ряд сполук, які підпадають під обсяг формули (І), є новими та інноваційними самі по собі.
Наступні визначення використовуються в зв'язку зі сполуками за цим винаходом, якщо в контексті не вказано інше.
В описі і формулі винаходу в цьому описі слово "містити", "включати" і інші форми цього слова, такі як "що містить", "що включає", "містить" і "включає" означає включення, але не обмеження, і не призначене для виключення, наприклад, інших добавок, компонентів, цілих чисел або стадій.
Як використовується в описі і прикладеній формулі винаходу, всі форми однини включають множину, якщо в контексті чітко не вказано інше. Таким чином, наприклад, посилання на "композицію" включає суміші двох або більше таких композицій. "Необов'язковий" чи "необов'язково" означає, що після того описана подія, операція або обставини можуть або не можуть мати місце і що опис включає випадки, коли подія, операція або обставина має місце, і випадки, коли його немає.
Термін "алкіл", як використовується в цьому документі, якщо не вказано інше, стосується насиченого лінійного або розгалуженого вуглеводню. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкільна група являє собою первинний, вторинний або третинний вуглеводень. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю, тобто С1-Св алкіл. Сі-Свє алкіл включає, нариклад, метил, етил, н-пропіл (1-пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН,
ОР(ОФОХОН)», О5028', МН5ОО»2В", С1-Св алкокси, МАВ, СОМВА "В, СМ, СООН, необов'язково заміщеного
С5-С:іо арилу, необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, Сз-Сє циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. Відповідно, потрібно розуміти, що необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл може являти собою необов'язково заміщений С1-Сє галогеналкіл, тобто Сі-Св алкіл, заміщений щонайменше одним атомом галогену і необов'язково додатково заміщений одним або більше з ОН, С:і-Св алкокси, МАВ,
СОМА'В?, СМ, СООН, необов'язково заміщеного С5-Сіо арилу, необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, Сз-Сє циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. Потрібно розуміти, що необов'язково заміщений С1-Свє алкіл може являти собою необов'язково заміщений поліфтороалкіл. К!' і К2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл.
Термін "галоген" включає фтор (-Е), хлор (-СІ), бром (-Ві) і йод (-1).
Термін "поліфтороалкіл" може означати С1-Сз алкільну групу, в якій два або більше атомів водню замінені атомами фтору. Цей термін може включати перфторалкільні групи, тобто С1-Сз алкільну групу, в якій всі атоми водню замінені атомами фтору. Відповідно, термін С1-Сз поліфтороалкіл включає, але не обмежується ними, дифторометил, трифторометил, 2,2,2-трифтороетил, пентафтороетил, 3,3,3-трифторопропіл, 2,2,3,3,3-пентафторопропіл і 2,2,2-трифторо-1- (трифторометил)етил. "Алкокси" стосується групи К"5-0О-, де К!» являє собою необов'язково заміщену С1і-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену Сз-Сє циклоалкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Сє алкініл. Типові Сі-Свє алкокси групи включають, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, н-пропокси (1-пропокси), н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, ОР(ОХОН):2, О502В8"3,
М(Н)БО2В"З, алкокси, МАК"В2, СОМА' В, СМ, СООН, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу. В і
В2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл. "Тіоалкіл" стосується групи К'"»-5-, де КК"? являє собою необов'язково заміщену С:і-Сє алкільну групу або необов'язково заміщену Сз-Сє циклоалкільну групу. Тіоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, ОР(ОХОН)»:, алкокси, МЕ",
СОМВА"'Вг, СМ, СООН, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу. ЕК" ї К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С:-Св алкіл. "Арил" стосується ароматичної 5-10 членної вуглеводневої групи. Приклади С5-Стіо арильної групи включають, але не обмежуючись ними, феніл, а-нафтил, В-нафтил, біфеніл, тетрагідронафталіл і інданіл. Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного С:і-Сє алкілу, галогену, ОН, ОР(ФОХОН)», необов'язково заміщеного Сі-Сє алкокси, МК'В2,
СОМ" В, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкілу, арилокси, гетероарилокси, 5-10 членного гетероарилу, 3-8 членного гетероциклу, ЗО28!, МНСОВ', "С(ФО)ОК, С(ОМА'В? і ОС. А Її г кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-
Св алкіл.
Термін "біцикло" або "біциклічний", як використовується в цьому документі, стосується молекули, яка містить два конденсованих кільця, де кільця являють собою циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил. Згідно одного варіанта реалізації винаходу вказані кільця конденсовані через зв'язок між двома атомами. Вказаний біциклічний фрагмент, утворений з них, має спільний зв'язок між кільцями.
Згідно іншого варіанта реалізації винаходу вказаний біциклічний фрагмент утворений шляхом конденсування двох кілець через послідовність атомів двох кілець, для формування голови містка.
Аналогічним чином, "місток" означає нерозгалужений ланцюг з одного або декількох атомів, що сполучає дві голови містка в поліциклічній сполуці. Згідно іншого варіанта реалізації винаходу біциклічна молекула являє собою "спіро" або "спіроциклічний" фрагмент. Спіроциклічна група може являти собою Сз-Свє циклоалкіл або моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, який зв'язаний через один атом вуглецю спіроциклічного фрагмента з одним атомом вуглецю карбоциклічного або гетероциклічного фрагмента. Згідно одного варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою циклоалкіл і зв'язана з іншим циклоалкілом. Згідно іншого варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою циклоалкіл і зв'язана з гетероциклілом. Згідно додаткового варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою гетероцикліл і зв'язана з іншим гетероциклілом.
Згідно ще одного варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою гетероцикліл і зв'язана з циклоалкілом. Спіроциклільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Сє алкілу, галогену, ОН, необов'язково заміщеного С1-Св6 алкокси, МА"В2, СОМА'Вг, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкілу і МНСОР. В ї К2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Свє алкіл. "Алкоксикарбоніл" стосується групи алкіл-О-С(0)-, де алкіл являє собою необов'язково заміщений
С1-Св алкіл. Алкоксикарбонільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, МА"В2, СМ, С1-Сє алкокси, СООН, С5-Сто арилу, 5-10 членного гетероарилу або Сз-Св циклоалкілу. К' ії Б? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С:-Св алкіл. "Арилокси" стосується групи Аг-О- де Аг являє собою моно- або біциклічну необов'язково заміщену
С5-Ст1о арильну групу, як визначено вище. "Циклоалкіл" стосується неароматичної, насичені, частково насичені, моноциклічної, біциклічної або поліциклічної вуглеводневої 3-6 членної кільцевої системи. Репрезентативні приклади Сз-Св циклоалкілу включають, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Св алкілу, галогену, СМ, гідрокси, СООН, СОМЕА'В2, МА"'В2, МНСОНВ", С-
Св алкокси, азидо, Сі-Сз поліфтороалкілу, арилокси, гетероарилокси, 5-10 членного гетероарилу,
ЗОВ, моно- або біциклічного необов'язково заміщеного С5-Сіо арилу, моно- або біциклічного необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного моно- або біциклічного 3-8 членного гетероциклу, Сз-Сє циклоалкілу. Б" ї К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. "Гетероарил" стосується моноциклічної або біциклічної ароматичної 5-10 членної кільцевої системи, в якій щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом. Один або кожен гетероатом може бути незалежно вибраний з групи, що включає оксиген, сірку і нітроген. Приклади 5-10 членних гетероарильних груп включають фуран, тіофен, індол, азаіндол, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, М-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, М-метилпірол, піразол, М-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензізоксазол, бензімідазол, М-метилбензімідазол, азабензімідазол, індазол, хіназолін, хінолін и ізохінолін. Біциклічні 5-10 членні гетероарильні групи включають групи, де фенільне, піридинове, піримідиновоє, піразинове або піридазинове кільце конденсоване з 5- або 6- членним моноциклічним гетероарильним кільцем. Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Свє алкілу, галогену, ОН, СМ, МАВ, азидо, СООН, Сі-Сє алкоксикарбонілу, С1-Сз поліфтороалкілу, СОМЕ"'В2, МО», МНСОНВ' її 5028. В! ії 2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-
Св алкіл. "Гетероцикл" або "Гетероцикліл" стосується 3-8 членних моноциклічних, біциклічних або місткових молекул, в яких щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом. Один або кожен гетероатом може бути незалежно вибраний з групи, що включає оксиген, сульфур і нітроген. Гетероцикл може бути насиченим або частково насиченим. Типові 3-8 членні гетероциклічні групи включають, але не обмежуються ними, азиридин, оксиран, оксирен, тірран, піролін, піролідин, дигідрофуран, тетрагідрофуран, дигідротіофен, тетрагідротіофен, дитіолан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1-іл, тетрагідропіран, піран, морфолін, піперазин, тіан, тійн, піперазин, азепан, діазепан, оксазин.
Гетероциклільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Сє алкілу, галогену, Сі-Св алкокси, ОН, МЕ'В?, СООН, С:-Сє алкоксикарбонілу,
СОМ" В-, МО», МНСОВ', моно- або біциклічного необов'язково заміщеного С5-С:іо арилу і ЗОНА. В
В2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл. "Алкеніл" стосується олефінових ненасичених вуглеводневих груп, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкенільна група має від 2 до 6 атомів вуглецю, тобто вона являє собою С2-Св алкеніл. Со-Сє алкеніл включає, наприклад, вініл, аліл, пропеніл, бутеніл, пентеніл и гексеніл. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з С:1-Свє алкілу, галогену, ОН, С:і-Св алкокси, С1-Сз поліфтороалкілу, МА'ВН2, СОМА'В2, 5028", МНСОВ', СМ, СООН, С5-Сіо арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-Свє циклоалкілу, арилокси, гетероарилокси і 3-8 членного гетероциклу. К' і К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Свє алкіл. "Алкініл" стосується ацетиленових ненасичених вуглеводневих груп, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкінільна група має від 2 до 6 атомів вуглецю, тобто вона являє собою С2-Св алкініл. Се-Св алкініл включає, наприклад, пропаргіл, пропініл, бутініл, пентініл і гексініл. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з С.-Сє алкілу, галогену, ОН, С:і-Свє алкокси, Сі-Сз поліфтороалкілу,
МАВ, СОМА'В?, 5028, МНСОВ', СМ, СООН, С5-С1іо арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-Св циклоалкілу, арилокси, гетероарилокси і 3-8 членного гетероциклу. В і Б? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. "Алкілсульфоніл" стосується групи алкіл-5О2-, де алкіл являє собою необов'язково заміщений С1-
Св алкіл, як визначено вище. "Гетероарилокси" стосується групи гетероарил-О- де гетероарил являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, як визначено вище. "Гетероциклілокси" стосується групи гетероцикл-О- де гетероцикл являє собою необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, як визначено вище.
Комплекс сполуки формули (І), можна розуміти, як багатокомпонентний комплекс, в якому лікарський засіб і щонайменше один інший компонент присутній в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекс може бути іншим, ніж сіль або сольват. Комплекси цього типу включають клатрати (комплекси включення лікарського засобу) і кокристали. Останні зазвичай визначаються як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які зв'язані один з одним за допомогою нековалентних взаємодій, але також можуть бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Кокристали можуть бути отримані шляхом кристалізації з розплаву, шляхом перекристалізації з розчинників, або шляхом фізичного подрібнення компонентів разом - див. Спет
Соттип, 17, 1889-1896, 0. АІтаге5оп і М. У. 7ажогоїко (2004), включені в цей документ за допомогою посилання. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, див. / Ріапт 5сі, 64 (8), 1269-1288,
Наеріїап (Серпень 1975), включений в цей документ за допомогою посилання.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" може розумітися, як будь-яка сіль сполуки, запропонованої в цьому документі, яка зберігає свої біологічні властивості і яка не є токсичною або іншим чином небажаною для фармацевтичного застосування. Такі солі можуть бути отримані з безлічі органічних і неорганічних протийонів, добре відомих в цій галузі техніки. Такі солі включають, але не обмежуючись ними: (1) солі приєднання кислоти, утворені з органічними або неорганічними кислотами, такими як хлоридна, бромідна, сірчана, нітратна, фосфатна, сульфамінова, оцтова, адипінова, аспарагінова, трифтороцтова, трихлороцтова, пропіонова, гексанова, циклопентилпропіонова, гліколева, глутарова, піровиноградна, молочна, малонова, янтарна, сорбінова, аскорбінова, яблучна, малеїнова, фумарова, винна, лимонна, бензойна, 3-(4- гідроксибензоїл)/бензойна, пікринова, корична, мигдальна, фталева, лауринова, метансульфонова, етансульфонова, 1,2-етандисульфонова, 2-гідроксіетансульфонова, бензенсульфонова, (4- хлоробензенсульфонова, 2-нафталінсульфонова, 4-толуенсульфонова, камфорна, камфорсульфонова, 4-метилбіцикло/|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова, глюкогептонова, З3-фенілпропіонова, триметилоцтова, трет-бутилоцтова, лаурилсульфонова, глюконова, бензойна, глутамінова, гідроксинафтойна, саліцилова, стеаринова, циклогексилсульфамінова, хінна, муконова кислота і подібні кислоти; або (2) солі приєднання основи, утворені, коли кислий протон, присутній у вихідній сполуці, або (а) замінений йоном металу, наприклад, йоном лужного металу, йоном лужноземельного металу або йоном алюмінію, або гідроксидами лужних металів або лужноземельних металів, такими як гідроксид натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію, літію, цинку і гідроксид барію, аміак або (Б) комплекси з органічною основою, такою як аліфатичні, аліциклічні, або ароматичні органічні аміни, такі як аміак, метиламін, диметиламін, диетиламін, піколін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, етилендіамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, діетаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін, М-метилглюкамін, піперазин, тріс(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію і тому подібне.
Фармацевтично прийнятні солі можуть включати, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній і тому подібне, і коли сполука містить основну функціональну групу, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, такі як гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид, гідробромід і гідройодид, карбонат або гідрокарбонат, сульфат або гідросульфат, борат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, піроглутамат, цукрат, стеарат, сульфамат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, ацетат, трифтороацетат, трихлороацетат, пропіонат, гексаноат, циклопентилпропіонат, гліколят, глутарат, піруват, лактат, малонат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, сорбат, аскорбат, малат, малеат, фумарат, тартрат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, бензоат, ізетіонат, езилат, форміат, 3-(4-гідроксибензоїл)бензоат, пікрат, циннамат, манделат, фталат, лаурат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, етансульфонат, 1,2-етандисульфонат, 2- гідроксіетансульфонат, бензенсульфонат (безилат), 4-хлоробензенсульфонат, 2-нафталінсульфонат, 4-толуенсульфонат, камфорат, камфорсульфонат, 4-метилбіцикло/|2.2.2|окт-2-ен-1-карбоксилат, глюкогептонат, З3-фенілпропіонат, триметилацетат, трет-бутилацетат, лаурилсульфат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторофосфат, гібензат, бензоат, глутамат, гідроксинафтоат, саліцилат, стеарат, циклогексилсульфамат, хінат, муконат, ксинафоат і тому подібне.
Гемісолі кислот і основ можуть бути також утворені, наприклад, гемісульфатні солі.
Фахівцю в цій галузі техніки буде зрозуміло, що вказані вище солі включають ті, в яких протийон є оптично активним, наприклад, О-лактат, або рацемічним, наприклад, і -тартрат.
Для огляду придатних солей, див "Напароок ої Ріапгтасецшісаї Зав: Ргорегієв5, ЗеїІесійоп, апа Ове" еапі ії ММегптийй (УЛіеу-УСН, Вейнгейм, Німеччина, 2002).
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) можуть бути отримані одним або більше способами: () шляхом приведення в контакт сполуки формули (І) з бажаною кислотою або основою; (і) шляхом видалення лабільної захисної групи, чутливої до кислоти або основи, з придатного прекурсора сполуки формули (І) з використанням бажаної кислоти або основи; або (ії) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули (І) в іншу шляхом реакції з відповідною кислотою або основою або за допомогою придатної йонообмінної колонки.
Всі три реакції, як правило, проводять в розчині. Отриману сіль можна осадити і збирати шляхом фільтрації або можна виділити шляхом упарювання розчинника. Ступінь йонізації отриманої солі може варіювати від повністю йонізованої до майже не йонізованої.
Термін "сольват" можна розуміти, як що стосується сполуки, запропонованої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, яка додатково містить стехіометричну або не стехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. У випадку, коли розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. Фармацевтично прийнятні сольвати за цим винаходом включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад
Ого, дв-ацетон і аЄ-Дмсо.
В даний час прийнятою системою класифікації органічних гідратів є та, яка визначає гідрати ізольованого сайту, каналу або координовані з йоном металу - див. РоЇутогрпієт іп Рпагтасеціїсаї! зоїїд5, К. В. Моїгттіз (Ред. Н. о. Вгійаіп, Магсе! ОеккКег, 1995), включений в цей документ за допомогою посилання. Гідрати ізольованого сайту являють собою ті, в яких молекули води ізольовані від прямого контакту одна з одною за допомогою проміжних органічних молекул. У гідратах каналу молекули води лежать в каналах кристалічної решітки, де вони знаходяться поруч з іншими молекулами води. У гідратах, координованих з йоном металу, молекули води зв'язані з йоном металу.
Коли розчинник або вода сильно зв'язані, комплекс матиме добре визначену стехіометрію незалежно від вологості. Однак, коли розчинник або вода слабо зв'язані, як в сольватах каналу і гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежати від вологості і умов сушки. У таких випадках, нестехіометрія буде нормою.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати в континуумі твердих станів, починаючи від повністю аморфного до повністю кристалічного, зокрема поліморфах вказаного кристалічного матеріалу. Термін "аморфний" стосується стану, в якому матеріал не має дальнього порядку на молекулярному рівні і, залежно від температури, може проявляти фізичні властивості твердого тіла або рідини. Як правило, такі матеріали не дають характерної рентгенівської дифракційної картини і хоча проявляють властивості твердої речовини, більш формально описані у вигляді рідини. При нагріванні відбувається перехід від твердих до рідких властивостей, який характеризується фазовим переходом, як правило, другого порядку ("склування"). Термін "кристалічний" стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні і дає характерну рентгенівську дифракційну картину з чіткими піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також проявляють властивості рідини, але перехід від твердого тіла до рідини характеризується фазовим переходом, як правило, першого роду ("точка плавлення").
Сполуки за цим винаходом можуть також існувати в мезоморфному стані (мезофазний або рідкий кристал) при приведенні до відповідних умов. Мезоморфний стан є проміжним між істинним кристалічним станом і істинним рідким станом (розплав або розчин). Мезоморфізм, що виникає в результаті зміни температури описується як "термотропний", і що виникає в результаті додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описується як "ліотропний". Сполуки, які мають потенціал для формування ліотропних мезофаз, описані як "амбіфільні" і складаються з молекул, які мають йонні (такі як -«СО0О Ма", -СОО КК: або -5Оз3"Ма") або нейоногенні (такі як -ММУ(СНз)з) полярні кінцеві групи. Для додаткової інформації, див. СтуєіаІє апа (Ше Роїагіліпд Місгозсоре, М. Н.
Нагізпогпе і А. Біцагї, 42 видання (Еджага Агпоїд, 1970), включений в цей документ за допомогою посилання.
Ї може являти собою СН», С-О або 50». Таким чином, вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І) до (І-ПІ);
Н вв г (е)
Кк (Ф) Кк хх, во о н-- о. 5 о о-5 «Її - "її т "«ї- З що а / М о що а / М о ще -- / Мо в Хо М. ри в Хо М. ри в! Хо М. дит
Ге о ро о во 'о (І-І) (1-1) (1-11)
О може являти собою С-О, 50», 5-0, СІВ"В» або С-5. Таким чином, використовуючи (І-І), вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І-І) до (І-І-М); ве во во 0 г 9 го 0. г
Ж ри пе) 2 З // З ве лави | ва веемиие Мово вес Мово
ОХ Моди в! хо М. ви в ха М. ви во в во вто ве? вто (1-1-) (1-1-1) (141-110)
Ге во м ХЛ ля м ДЛ хв вени ія вн ОЙ
ВО х али ох Ми во в'я во 'о (І-1-ІМ) (М)
Мається на увазі, що в наведених вище структурах Її являє собою -СНео-. Однак, аналогічні формули, де І являє собою С-О або 50», також знаходяться в межах обсягу цього винаходу і також включені в цей документ.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СК", Х2 являє собою СН: і Х? являє собою СКЗ. В, В? ії КЗ кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1і-Сє алкіл. Переважно, ЕК", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген і Сі1-Сз алкіл. Більш переважно, ЕК", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген і метил. Найбільш переважно, К", В: і КЗ кожен являє собою Н.
Згідно альтернативного варіанта реалізації винаходу один або два з Х", Х? і Х? являє собою М.
Відповідно, Х' може являти собою М, Х2 може являти собою СЕЗ і ХЗ може являти собою СЕЗ, Х' може являти собою СЕ", Х?2 може являти собою М і ХЗ може являти собою СЕЗ або Х' може являти собою
СВ", Х2 може являти собою СЕ: і Х? може являти собою М.
Отже, вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І-І-І) до (І-І-І-П);
б 6 б век до | Ше й вм дх | Ше й век ДМ | Ше й ! ст Моди п Мах М. ди «ва М. ди
КО рт в! ВУ до В! вро (1-1-1-1) (4-4 (І-1-1-1)
Потрібно розуміти, що у формулі від (І-І-І-І) до (І-І-І-Ш) с являє собою С-О. Однак, аналогічні формули, де ОО являє собою 502, 5-0, СВ"'В? або С-5, також знаходяться в межах обсягу цього винаходу.
Переважно, Х? являє собою СЕ. Відповідно, Х' може являти собою СЕ! або М і Х" може являти собою СЕЗ або М. Х' може являти собою М, Х2 може являти собою СВ: і ХУ може являти собою СЕЗ або Х' може являти собою СЕ", Х2 може являти собою СЕ: і ХЗ може являти собою М або Х' може являти собою М, Х? може являти собою СВ: і Х" може являти собою М. Переважно, В? являє собою Н, галоген або Сі-Сз алкіл. Більш переважно, Кг являє собою Н, галоген або метил. Найбільш переважно, Кг кожен являє собою Н.
Переважно, К' і/або КЗ згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, незалежно являють собою Н, галоген або Сі-Сз алкіл. Більш переважно, К' і/або КЗ згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, незалежно являють собою Н, галоген або метил. Найбільш переважно, К"' і/або Ез згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, являють собою Н.
Сполуки формули (І) можуть містити один або кілька стереогенних центрів і тому можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, таких як енантіомери і діастереомери. Всі такі ізомери і їх суміші включені в обсяг цього винаходу.
У варіантах реалізації винаходу, де Е? відрізняється від КО, сполука формули (І), буде містити перший стереогенний центр. Потрібно розуміти, що перший стереогенний центр або стереоцентр являє собою атом вуглецю, до якого КЗ і Ко ковалентно приєднані.
Сполуки формули (І) можуть бути представлені формулою (1І)-енант 1 або (І)-енант 2: в 8 о тай о й дв Мо ан Ма хи хе "х х д'! ту ря ви во во Во "ро () енант.! (р енант.2
Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Переважно, щонайменше один з КУ і КО являє собою необов'язково заміщений Сі1-Свє алкіл, галоген, Н, Сз-Св циклоалкіл або Сі1-Сз поліфтороалкіл. Більш переважно, щонайменше один з ВУ і Ко являє собою Сі-Св алкіл, Н або Сз-Сє циклоалкіл, ще більш переважно, С1і-Сз алкіл, Н або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, щонайменше один з КЗ і К'9 являє собою Н, метил, етил, ізопропіл або циклопропіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ і К'? обидва являють собою Н. Однак, згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу один з КЕ? і К'"9 являє собою метил, а інший являє собою Н. Згідно одного варіанта реалізації винаходу БК? і Кб обидва являють собою необов'язково заміщений С.-Св алкіл або Н. Згідно одного варіанта реалізації винаходу обидва КУ і Ко являють собою С:1-Сє алкіл, більш переважно, С1і-Сз алкіл, ще більш переважно, метил, етил або ізопропіл і, найбільш переважно, обидва БУ і Б"? являють собою метил. Однак, згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу один з Е? і КЕ"? являє собою метил, а інший являє собою Н.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу ця сполука являє собою сполуку формули (1І)-енант 1,
В? являє собою Н і К'о являє собою необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, галоген, Сз-Сє циклоалкіл або С1-Сз поліфтороалкіл. Переважно, Б? являє собою С1і-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, більш переважно, Ко являє собою С1-Сз алкіл або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, Ко являє собою метил, етил, ізопропіл або циклопропіл. Згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу КО являє собою метил.
Як згадувалося вище, ОО може являти собою СЕ"А». Відповідно, ця сполука може являти собою сполуку формули (І)-енант З або (І)-енант 4:
в 9; де о ще
Її З " Ж й ХЗ . в хи М. вит КЕ хе - Мови
Во до Во до (І) енант.З (В) енант.4
В альтернативному варіанті або додатково, Ї являє собою розгалужену алкільну групу. Відповідно, ця сполука може мати формулу (І)-енант. 5 або (І)-енант. 6: 2 2
У дб У ро о вв о в'я ж Арх М х хз лм вже вер
Е! хи М. ди В хе Моди
ВО до ВЗ ві (ЇЇ) енант. 5 (І) енант.б
Згідно ще одного варіанта реалізації винаходу ця сполука може мати два хіральних центри і може бути представлена сполукою формули (І-І-ІМ)-енант 1, формули (І-І-ІМ)-енант 2, формули (І-І-ІМ)-енант
З або формули (І-І-ІМ)-енант 4: во в о з й 4 У о хз й Ге вени "же ве ув е хо ян Ох Мод воно во в'я (М) енант. ! (-1-1М) енант. 2 о ро хм ЛА ю/ Й юю й вд ре я | фев вам Мт ж М. вт ха Мк хз в" зд ди в о де в'я (--М)енант. З (41-Х) енант.4
Потрібно розуміти, що вказані вище сполуки можуть існувати у вигляді енантіомерів і у вигляді діастереоїзомерних пар. Ці ізомери також представляють додаткові варіанти реалізації цього винаходу.
Звичайні способи отримання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з відповідного оптично чистого прекурсору або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
В альтернативному варіанті, рацемат (або рацемічний прекурсор) може бути приведений в контакт з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (І) містить кислотну або основну групу, основою або кислотою, такими, як 1-фенілетиламін або винна кислота. Отримана суміш діастереомерів може бути розділена за допомогою хроматографії і/або фракційної перекристалізації, і один або обидва діастереоіїзомери перетворять у відповідний чистий енантіомер (енантіомери) за допомогою засобів, добре відомих фахівцю в цій галузі техніки.
Хіральні сполуки за цим винаходом (і їх хіральні прекурсори) можуть бути отримані в енантіомерно-збагаченій формі з використанням хроматографії, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 0 до 50 95 за об'ємом ізопропанолу, як правило, від 295 до 2095, і від 0 до 595 за об'ємом алкіламіну, як правило, 0,1 95 диетиламіну. Упарювання елюату дає збагачену суміш.
Суміші стереоізомерів можуть бути розділені звичайними способами, відомими фахівцям в цій галузі техніки; див., наприклад, "Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз" Е. Г. Еїйеї! ї 5. Н. Уміє п (УМіеу,
Нью-Йорк, 1994).
Згідно одного варіанта реалізації винаходу К' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Св алкіл, Н, гідроксил, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкокси і необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл. Переважно, ЕК" вибраний з групи, що включає С1і-Св алкіл, Со-С4 алкеніл і Н. Більш переважно, Кі: являє собою С1-Сз алкіл або Н, і, найбільш переважно, являє собою метил або Н.
Переважно, К' являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, Сз-Сє циклоалкіл або С1-Сз поліфтороалкіл. Більш переважно, ВЕ" являє собою Сі1-Св алкіл,
С2-Св алкеніл або Сз-Сє циклоалкіл, ще більш переважно, С1-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, К" являє собою метил, етил, ізопропіл або циклопропіл.
Згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу КК" являє собою метил.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу ОО являє собою С-О, 502 або СВ"В». Більш переважно, О являє собою С-О або СК"ВА». Переважно, В" і Е? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Сє алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або В" і В» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце; Більш переважно, Р" і 2? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. Відповідно, Р" ії Е? обидва можуть являти собою Н. В альтернативному варіанті, В" і Е? обидва можуть являти собою Ме або К" може являти собою Ме і КЕ? може являти собою Н.
Найбільш переважно, О являє собою С-0О.
Ї може являти собою С-О або 50». Проте, згідно переважного варіанта реалізації винаходу Г. являє собою необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл, -СН»С(0О)- або -СН2СОМН-. Переважно, |. являє собою необов'язково заміщений С1-Сз алкіл, більш переважно, -СНе-, -СНа2СНе-, -СНаСНСН»-, С(Ме)Н,
СЕ» або С(ІНОЕ і, найбільш переважно, -СНе-.
Переважно, КЕ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С:о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил і Сз-Свє циклоалкіл. Більш переважно, КУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами К"?7, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Стіо арил і моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил. Найбільш переважно, Кк? являє собою моно- або біциклічний С5-С:1о арил, необов'язково заміщений однією або декількома Кг групами.
Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу КУ не заміщений.
В альтернативному варіанті, КУ може включати кільце, заміщене від 1 до 5 КК"? групами.
Відповідно, вказане кільце може бути заміщене 1, 2, 3, 4 або 5 К"2 групами.
Група К"2 може являти собою галоген. Вказаний галоген може являти собою фтор, хлор, бром або йод, більш переважно, фтор, хлор або бром, ще більш переважно, фтор або хлор і, найбільш переважно, фтор.
Група КК?" може являти собою необов'язково заміщений С:і-Сє алкіл і, більш переважно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний алкіл може бути не заміщеним. Відповідно, група КЕ? може являти собою метил, етил, н-пропіл (1-пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. В альтернативному варіанті, вказаний алкіл може бути заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, ОН, МН» і СМ. Переважно, вказаний галоген являє собою хлор або фтор і, найбільш переважно, фтор. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група "2 являє собою необов'язково заміщений метил або етил. Вказаний необов'язково заміщений алкіл може являти собою фторований метил або етил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група 2 являє собою метил, -СНЕ», -СЕз, -СН2ОН, або -СН(ОН)СН».
Група К"7 може являти собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси. Відповідно, група К!? може являти собою -ОВ"», де К"» являє собою необов'язково заміщену С1-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену Сз-Свє циклоалкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Свє алкініл. Переважно, КЕ? являє собою необов'язково заміщену С:і-Сз алкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сз алкеніл або необов'язково заміщений С2-Сз алкініл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний С1-Сє алкокси може бути не заміщеним. Відповідно, група КК"? може являти собою метокси, етокси, н-пропокси (1-пропокси), н-бутокси и трет-бутокси. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К!? являє собою метокси або -ОСНа.СНСН». В альтернативному варіанті, вказаний Сі-Сє алкокси може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з -ОН, -МНе, СМ, ОР(ОХОН)г, СООН, галогену, О5028"З, М(Н)БО»2ВЗ, Сз-Св циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. КЗ може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н і С:і-Св алкіл, більш переважно, Н і Сі-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Ме.
Вказаний Сз-Сє циклоалкіл може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 3-8 членний гетероцикл може бути вибраний зі списку, що включає азиридин, оксиран, оксирен, тіїран, піролін, піролідин, дигідрофуран, тетрагідрофуран, дигідротіофен, тетрагідротіофен, дитіолан, піперидин, 1,2,3,б6-тетрагідропіридин-1-іл, тетрагідропіран, піран, морфолін, піперазин, тіан,
тіїн, піперазин, азепан, діазепан або оксазин. Переважно, вказаний 3-8 членний гетероцикл являє собою морфолін.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу група Б'? являє собою необов'язково заміщений алкокси, тобто -ОВ"». Д'"» може являти собою необов'язково заміщений С.1-Св алкіл.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу К'» являє собою Сі-Свє алкіл, заміщений галогеном, переважно, хлором або фтором і, найбільш переважно, фтором. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К"» являє собою галогенований метил, більш переважно, фторований метил і найбільш переважно, -СНЕ» або -СЕз. Відповідно, група К"2 може являти собою -ОСНЕ» або -ОСЕз.
В альтернативному варіанті К"» може являти собою Сі-Свє алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає ОН, ОР(ОХОН)2, 05028, МНБО»2В', С1-Св алкокси,
МАВ, СОМА' В, СМ, СООН, необов'язково заміщений С5-Сіо арил, необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, Сз-Сє циклоалкіл і 3-8 членний гетероцикл, більш переважно, К'"» являє собою
Сі-Свє алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає ОН,
ОР(ОФОХОН)», МН5ОО»2В", СООН ії 3-8 членний гетероцикл. Відповідно, група ЕК"? може являти собою го Н по о. парі іт» парі осо пар он 503 а , а , а , а , а, он ОРОФО(ОН)» поЦе. Це іон зе овоюни 7 РО(ОН)» а , Б іс або Ь с ; де а являє собою ціле число від
Тдоб,иб їі с обидва являють собою цілі числа 0 і 5, де сума б і с являє собою ціле число від 0 до 5.
Відповідно, а може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і переважно дорівнює 1, 2 або 3. Відповідно, Бі с можуть бути рівними 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Переважно, Б і с обидва являють собою цілі числа 0 і 2, де сума Б ї с являє собою ціле число від 0 до 2. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу р он он ьо. он ьо. М он дорівнює 1 і с дорівнює 1. Група Б"? може являти собою 7 ; або он ьо КОН
Група "2 може являти собою МА"ЗВ. ВЩВ'з ії К"? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Сє алкіл. Переважно, КЗ ї К"" кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сз алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ і "я обидва являють собою Н. Відповідно, група Кг може являти собою МН». Згідно альтернативного варіанта щонайменше один з КЗ і "7" може являти собою необов'язково заміщений
С:і-Свє алкіл, переважно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Вказаний один або кожен алкіл може бути не заміщеним. Відповідно, один або кожен алкіл може являти собою метил, етил, н-пропіл (1- пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. Відповідно, група КЕ"? може являти собою М(Н)мМе або М(Ме)». В альтернативному варіанті, вказаний один або кожен алкіл може бути заміщений галогеном, -ОН, СМ, або МНг групою. Згідно одного варіанта реалізації винаходу група К'" може являти собою -
МН(СнНег)тОн, де т являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу т дорівнює 2 або 3.
Група К"2 може являти собою СОМ ЗВ. ІЗ ї К"? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл. Переважно, К"З ії ЕК"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сз алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ ії ВЕ" обидва являють собою Н. Відповідно, група К!? може являти собою СОМН». Згідно альтернативного варіанта щонайменше один з КЗ і "7" може являти собою необов'язково заміщений
С1-Св алкіл, переважно, необов'язково заміщений С:і-Сз алкіл. Переважно, вказаний алкіл заміщений
ОН групою. Відповідно, згідно одного варіанта реалізації винаходу група К'? може являти собою (е)
ЗМ он
НУ по, де п являє собою ціле число від 1 до 6. Переважно, п являє собою ціле число від 1 до 3, і, найбільш переважно, п дорівнює 2.
Група К"? може являти собою СООМ'З. З може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н їі Сі-Св алкіл, більш переважно, Н і Сі-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н або Ме.
Група К"? може являти собою О50218Н'!3. ВЗ може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:1-Сє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н і С.-Св алкіл, більш переважно, Н ії С:і-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу К"З являє собою
Ме.
Група КК"? може являти собою МАК "З35028!Я. ВЗ ії Я може бути незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл. Переважно, КЗ і К"" вибрані з групи, що включає Н і
С1-Св алкіл, більш переважно, Н і С1-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н і ЕК" являє собою Ме.
Група К"? може являти собою МАЕ"ЗС(О)А. ВЗ ї "я може бути незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл. Переважно, КЗ і К"" вибрані з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Вказаний один або кожен алкіл може бути заміщений галогеном, -ОН, СМ, або МН» групою. Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н і
В" являє собою необов'язково заміщений метил. Переважно, Б'" являє собою Ме або -СН2МН».
Відповідно, група К"? може являти собою -МНОС(О)СНз або -МНОС(О)СН2МН».
Група К!? може являти собою О(СНг)пОС(О)В8"3. М переважно являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу п дорівнює 2. КЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С.і-Св алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу
ВЗ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений Сі1-
Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний алкіл може бути заміщений галогеном, ОН, СМ, МК'В2 або необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом.
Переважно, вказаний алкіл заміщений МК'Н2. Переважно, ЕК" і Кг кожен незалежно вибрані з групи, що включає Н і С:і-Сє алкіл, більш переважно, Н і С:1-Сз алкіл. Найбільш переважно, Кі Б? обидва ав Цо. мвте п т являють собою Н. Відповідно, група К!2 може являти собою 6) ,де т являє собою ціле число від 1 до б, більш переважно, від 1 до З і, найбільш переважно, дорівнює 1. Більш
Ре тн п т переважно, група В'? може являти собою о , і, найбільш переважно, являє собою (в) ьо. чо нь
Група К"? може являти собою ОС(О)ОК"З. ДЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений
С:-Свє алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу К"З являє собою необов'язково заміщений С1-
Св алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений Сі1-Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний алкіл може бути заміщений галогеном, ОН, СМ, МА'В2 або необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-С1іо арилом. Переважно, вказаний алкіл заміщений необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом. Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-С:1о арил переважно являє собою необов'язково заміщений феніл. Відповідно, група КК": про в) 5
Ом може являти собою о ,; де т являє собою ціле число від 1 до 6, р являє собою ціле число від 0 до 5 і один або кожен К'Є незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, галоген, ОН, ОР(СОХОН):, необов'язково заміщений С1-Свє алкокси, МА"В2, СОМА' В, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкіл, арилокси, гетероарилокси, 5- членний гетероарил, 3-8 членний гетероцикл, ЗО28", МНСОВ! ії -0С(0)О-(необов'язково заміщений
С1і-Св алкіл). Згідно переважного варіанта реалізації винаходу т дорівнює 1. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу р дорівнює 1. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою МНСОК!'. Переважно, КЕ! являє собою С:-Сє алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації винаходу група В"? може являти й зе ДЯ о собою 9) .
Група К'"? може являти собою ОС(О)МАЗ(СНг) СО. ВЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С:1-Сє алкіл, переважно, Н або С.1-Свє алкіл, більш переважно, Н або С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. Переважно, п являє собою ціле число від 1 до 6. Відповідно, п може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і, найбільш переважно, дорівнює 1, 2 або 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу п дорівнює 2. К"" може являти собою Н або необов'язково заміщений С1-
Св алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу ВК" являє собою необов'язково заміщений С1-Свє алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений С.1-Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний Сі-Сє алкіл може бути заміщений необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом. Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сіюо арил переважно являє собою необов'язково заміщений феніл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С1о арил не заміщений. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації (в) каша о п п винаходу група ВК"? може являти собою л де кожне п незалежно являє собою ціле число від 0 до б, переважно, від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно найбільш ме а ДА переважного варіанта реалізації винаходу група В"? може являти собою о о .
Група КК"? може являти собою ОС(О)МАК ЗА, ВЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С.1-Св алкіл, переважно, Н або С:-Свє алкіл, більш переважно, Н або С.:-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. К'"" може являти собою Н або необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, переважно, Н або необов'язково заміщений С:і-Сз алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений С1-С2 алкіл.
Алкіл може бути заміщений одним або більше з галогену, ОН, ОРІОН)», Сі-Св алкокси, МЕ",
СОМ", СМ або СООН. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу вказаний алкіл заміщений
МА"'В-. В! ї КЕ? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С.:-Свє алкіл, більш переважно, Н або С.і-Свє алкіл, ще більш переважно, Н або С.-Сз алкіл, і найбільш переважно, Н або метил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу В' являє собою Н і КЕ? являє собою метил. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації винаходу група В? може (6) а Х в! вки чи ри являти собою з в і і і , де а являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно більш переважного варіанта реалізації винаходу група К'? може являти
ХХ д я ши - собою | .
Група КК"? може являти собою необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сто арил.
Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сіо арил може являти собою необов'язково заміщений феніл. Моно або біциклічна С5-С1іо арильна група може бути заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного С:і-Свє алкілу, галогену, ОН, необов'язково заміщеного
С:і-Свє алкокси або СМ. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С:1о арил заміщений Сі-Сє алкілом, більш переважно, Сі-Сз алкілом і, найбільш переважно, метилом. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-Сіо арил заміщений галогеном, більш переважно, фтором або хлором і, найбільш переважно, фтором.
Група КК"? може являти собою необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний Сз-Сє циклоалкіл може бути не заміщеним. Відповідно, вказаний Сз-Свє циклоалкіл може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К"? являє собою циклопропіл.
В альтернативному варіанті або додатково, група В"? може являти собою СМ, ОН, ОР(ІФХОН)» або азидо.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний С5-С1о арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або декількома В'? групами. Більш переважно,
В являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома К'? групами.
Переважно, вказаний моно- або біциклічний С5-С1о арил або вказаний моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил заміщений однією або декількома ЕК"? групами. Вказана одна або кілька груп К'2 можуть являти собою такі, як визначено вище. Більш переважно, одна або кожна група В!? незалежно вибрана з галогену, метилу, СЕз, ОН, СНгОН, ОРО(ОН)г:, ОМе, ОСНЕ», ОСЕз, ОСН.СНнеН»,
н г ме ДА о
О(Снг)тонН, О(СНг)"ОРО(ОН)», о , ОСНС(ОН)НСнНОН, МН, МНМе, С(О)МН», о арки
СО(СНг)тОН, паби МН осньсноМе(О)Ме і Со де т являє собою ціле число від 1 до 6. Більш переважно, т являє собою ціле число від 1 до 3. Більш переважно, одна або кілька груп К"- переважно містять один або більше атомів галогену. Одна або кілька груп К"2 можуть містити один або 2 атоми галогену. Переважно, вказані один або більше атомів галогену включають один або більше атомів хлору і/або атомів фтору, найбільш переважно один або більше атомів фтору.
Одна або кілька груп К"2 можуть додатково включати одну або кілька груп, вибраних з метилу, ОН, й мете ДА о
ОМе, С(О)МНо, ОСНеСнН:ОН, ОоОСнНг:нНснгоНн, оСснНегс(Он)неснеонН, 9) ; МНе і осн НнаМ(О)2Ме.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу ВУ може включати: он он он он
Й - й - й - Й - СІ Е СІ
ЕК, Е, С, ЕК, ЕЕ, СІ або СІ.
Переважно, В" являє собою Н або необов'язково заміщений С.:-Сє алкіл, більш переважно, Н або
С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, КК" являє собою Н.
Переважно, У являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, більш переважно, Сі1-Сз алкіл, ще більш переважно, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНаСНСНе-, -СН(СНЗз)-, -СН(БЕ)- і -СЕ»- і, найбільш переважно, -
СнНе-.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений Сз-Свє гетероцикл.
Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу БУ може бути необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкілом або Сз-Свє гетероциклілом. Вказаний ВЗ може містити Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл. Вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл може бути заміщений необов'язково заміщеним Сі-Св алкілом або моно- або біциклічним необов'язково заміщеним С5-Сіо арилом.
Переважно, вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл заміщений фенілом або С.1-Сз алкілом, заміщеним фенілом, більш переважно, вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл заміщений фенілом або -СНг-фенілом.
Проте, згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіо арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил. КУ може являти собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол. Моно або біциклічний С5-Сто арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений 1-5 замісниками. Відповідно, моно- або біциклічний С5-С:іо арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С1о арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил заміщений З замісниками. Один або кожен замісник може бути незалежно вибраним з групи, що включає Сі-Св алкіл, галоген, ОН, Сі-Свє алкокси, СОМЕА'Н?, СМ, азидо, МОг, МН, ОСНСН2ОН,
ОСНгС(ОЮН, ОР(ОХОН)» і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл.
Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл переважно являє собою 6 членний гетероцикл, більш переважно, являє собою необов'язково заміщений піперазиніл і, найбільш переважно, являє собою М-метилпіперазиніл. Переважно, моно- або біциклічний С5-Стіо арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений щонайменше одним С1-Св алкілом, Сі-Св алкокси або атомом галогену, ще більш переважно, щонайменше одним С 1-Сз алкілом,
Сі-Сз алкокси або атомом галогену і, найбільш переважно, щонайменше одним метилом, ОМе і/або атомом фтору.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою необов'язково заміщений бензофураніл. Переважно, 28 являє собою незаміщений бензофураніл.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу РЗ являє собою необов'язково заміщений фураніл. Вказаний фураніл може являти собою незаміщений фураніл. В альтернативному варіанті, вказаний фураніл може бути заміщений. Переважно, вказаний фураніл є заміщеним щонайменше одним з С:1-Сз алкілу або галогену, більш переважно, щонайменше одним з метилу або фтору і, найбільш переважно, однією метильной групою.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу КУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Вказаний феніл може бути не заміщений. В альтернативному варіанті, вказаний феніл може бути заміщений. Переважно, вказаний феніл є заміщеним щонайменше одним з С1-Сз алкілу, Сі--Сз алкокси або галогену, більш переважно, щонайменше одним з метилу, метокси або фтору і, найбільш переважно, 1, 2 або З атомами фтору.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕК"; Х? являє собою СВ-2; ХЗ являє собою СЕЗ; 0) являє собою СО; І. являє собою -СН»-; ХУ являє собою -СНе-; і В" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою М; Х? являє собою
СВ; ХЗ являє собою СЕЗ; 0) являє собою СО; І являє собою -СН»е-; У являє собою -СНе-; і В" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ"; Х2 являє собою
Се; ХЗ являє собою СЕЗ; С) являє собою СЕН»; Ї являє собою С-О; У являє собою -СНе-; і КЕ" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ"; Х2 являє собою
СІнег; Х? являє собою СЕЗ: ОО являє собою СЕН»; І являє собою 505; У являє собою -СНе-; і КЕ" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ!. Переважно, Х? являє собою СЕ2. Переважно, ХУ являє собою СКЗ. Переважно, ОО являє собою С-О або СЕН».
Переважно, І являє собою необов'язково заміщений С:1-Сз алкіл. Найбільш переважно, І являє собою
С1-Сг алкіл. Переважно, ХУ являє собою необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, С1-С2 алкіл. Переважно, В", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл і необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл. Переважно, К"' і Ко кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і Сі-Сє алкіл. Переважно, КУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами Кг, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С:о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил і Сз-Св циклоалкіл.
Переважно, К/ являє собою Н. Переважно, КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сто арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил.
Переважно, ЕЕ? і КЕ? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, азидо, МЕН, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкокси або необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл.
Переважно, В' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Сє алкіл, Н, гідроксил,
МАН, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-
Св алкокси або необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл. Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Згідно більш переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СН. Переважно, Х2? являє собою СН. Переважно, Х" являє собою СН. Переважно, ОО являє собою С-О. Переважно, | являє собою Сі1-С2 алкіл. Більш переважно, Ї являє собою -СНо-. Переважно, М являє собою С1-С» алкіл.
Більш переважно, У являє собою -СНго-. Переважно, РУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-
Сто арил і моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил. Переважно, КУ являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома Б'? групами. Переважно, КУ заміщений щонайменше однією БК? групою, вибраною з групи, що включає галоген, -ОН, необов'язково заміщений Сі-С. алкокси, аміно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл або С(С)МН». Найбільш переважно, КУ заміщений одним або двома атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген незалежно являє собою хлор або фтор. Необов'язково, вказаний С5-С:іо арил може також бути заміщений гідроксилом. Переважно, К/ являє собою Н. Переважно, КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил. Найбільш переважно, КЗ являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце. Переважно, ЕЗ заміщений щонайменше одним атомом галогену. Переважно, Р є заміщеним 1, 2 або З атомами галогену, більш переважно, 2 або З атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген являє собою фтор. Переважно, КУ ї К"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Са алкеніл, Н, галоген, СМ і азидо.
Більш переважно, КУ і К"9 кожен незалежно вибраний з групи, що включає С1-Сз алкіл і Н. Більш переважно, ЕКЗ і КО кожен незалежно вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, К" вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Са алкеніл і Н.
Більш переважно, К'' вибраний з групи, що включає С.-Сз алкіл і Н. Більш переважно, КЕ" вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Потрібно розуміти, що "агоніст", "ефектор"' або активатор, щодо ліганду і 5ТІМО, включає молекулу, комбінацію молекул або комплекс, який стимулює 5ТІМО. Навпаки, "антагоніст", щодо ліганду і ЗТІМО, включає молекулу, комбінацію молекул або комплекс, який інгібує, протидіє, негативно регулює і/або десенсибілізує 5ТІМО. "Антагоніст" включає будь-який реагент, який інгібує конститутивну активність ЗТІМО. Конститутивна активність являє собою таку, що проявляється при відсутності взаємодії ліганд/5ТІМО. "Антагоніст" також включає будь-який реагент, який інігбує або пригнічує стимульовану (або регульовану) активність З5ТІМО.
Переважно, сполука формули (І) являє собою активатор білка 5ТІМО.
Потрібно розуміти, що сполуки, описані в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомерні форми або поліморфні форми можуть бути застосовані в лікарському засобі, який може бути застосований в монотерапії (тобто, із застосуванням окремої сполуки) для модуляції білка 5ТІМО і/або лікування, ослаблення або попередження захворювання.
В альтернативному варіанті, вказані сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомерні форми або поліморфні форми можуть бути застосовані як допоміжний засіб, або в комбінації з відомими терапіями для модуляції білка ЗТІМО і/або лікування, ослаблення або попередження захворювання.
Відповідно, в одному аспекті, другий терапевтичний агент може бути введений зі сполукою формули (І). Сполука формули (І) може бути введена до, після і/або разом з другим терапевтичним агентом. Другий терапевтичний агент може включати противірусний агент, протизапальний агент, традиційну хіміотерапію, вакцину проти раку і/або гормональну терапію. В альтернативному варіанті або додатково, другий терапевтичний агент може включати костимуляторну В7 молекулу, інтерлейкін- 2, інтерферон-д, ГМКСФ (СМ-С5БЕ), антагоніст СТІ А-4 (такий як іпілімумаб і тремілімумаб), інгібітор
ІБО або інгібітор ІБО/ТрО (такий як епакадостат і 50С-0919), інгібітор РО-1 (такий як ніволумаб, пембролізумаб, піділізумаб, АМР-224 і МОХ-1106), інгібітор РО-І 1 (такий як дурвалумаб, авелумаб і атезолізумаб), ліганд ОХ-40, інгібітор ГАСЗ, ліганд СО40, ліганд 4188/С0137, ліганд СО27, бацилу
Кальметта-Герена (БЦЖ), ліпосоми, галун, повний або неповний ад'ювант Фрейнда, агоніст ТІ (такий як Роїу І:С, МРІ,, ГРБ, бактеріальний флажелін, Іміквімод, резиквімод, локсорибін і динуклеотид
Сре) і/або детоксифіковані ендотоксини.
Способи спільного введення з додатковим терапевтичним засобом добре відомі в цій галузі техніки (Нагатап та ін. (ред.), бооатап апа Сітап'є Те Рпаптасоїодіса! Вазіз ої Тпегарешісв, 102 вид., 2001, МссСігам/-НІЇЇ Мем Хогк, Нью-Йорк; Рооїе і Реїегзоп (ред.), Рпагтасоїпегарешісв ог Аамапсей
Ргасіїсе: А Ртгасіїса! Арргоаси, 2001, Гірріпсой, УМіШатве апа УміКіп5, Філадельфія, Пенсильванія;
Спарпег ї Гопдо (ред.), Сапсег Спетоїпегару апа Віоїпегару, 2001, Пірріпсой, УМШатве апа ММіКіпв,
Філадельфія, Пенсильванія).
В одному аспекті, вказане захворювання являє собою рак, і хіміотерапевтичний агент може бути введений зі сполукою формули (І). Хіміотерапевтичний агент може бути вибраний з групи, що додатково включає вакцину проти раку, націлений лікарський засіб, націлене антитіло, фрагмент антитіла, антиметаболіт, протипухлинний агент, антифолат, токсин, алкілуючий агент, агент, який руйнує ланцюг ДНК, агент, який зв'язується з малою борозенкою ДНК, аналог піримідину, інгібітор рибонуклеотид редуктази, агент, який взаємодіє з тубуліном, протигормональний агент, імуномодулятор, протиадреналіновий агент, цитокін, променеву терапію, клітинну терапію, терапію клітинного виснаження, таку як терапії В-клітинного виснаження, і гормональну терапію. В альтернативному варіанті або додатково, вказаний хіміотерапевтичний агент може включати абіратерон, альтретамін, ангідровінбластін, аурістатін, бексаротен, бікалутамід, блеоміцин, кахектін, цемадотін, хлорамбуцил, циклофосфамід, доцетаксол, доксетаксел, карбоплатін, цисплатін, цитарабін, дактіноміцин, даунорубіцин, децитабін, доксорубіцин, етопозид, 5-фтороурацил, фінастерид, флутамід, гідроксисечовину, стрептозоцин, мітоміцин, метотрексат, таксани, тамоксифен, вінбластін, вінкрістін і/або віндезин.
Сполуку формули (І) можна об'єднувати в композиції, що мають безліч різних форм, що залежать, зокрема, від способу, за яким ця композиція повинна бути застосована. Так, наприклад, ця композиція може бути у формі порошку, таблетки, капсули, рідини, мазі, крему, гелю, гідрогелю, аерозолю, спрею, міцелярного розчину, трансдермального пластиру, ліпосоми, суспензії або будь-якою іншою придатною формою, яка може бути введена людині або тварині, яка потребує лікування. Потрібно розуміти, що носієм лікарських засобів відповідно до цього винаходу повинен бути такий, який добре переноситься суб'єктом, якому його вводять.
Лікарські засоби, що містять сполуки, описані в цьому документі, можуть бути застосовані в ряді способів. Придатні способи введення включають пероральне, внутрішньопухлинне, парентеральне, місцеве, інгаляційне/інтраназальне, ректальне/інтравагінальне і внутрішньоокове/внутрішньовухове введення.
Композиції, придатні для вищезазначених способів введення можуть бути виготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції з модифікованим вивільненням включають уповільнене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене і програмоване вивільнення.
Сполуки за цим винаходом можна вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, з надходженням цієї сполуки в шлунково-кишковий тракт, або може бути застосоване трансбукальне або сублінгвальне введення за допомогою якого ця сполука надходить в кровотік безпосередньо з порожнини рота. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді композиції, такі як таблетки, капсули, що містять тверді частинки, рідини або порошки, пастилки (включаючи наповнені рідиною), жуйки, мульти- і наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосому, плівки, вагінальні супозиторії, спреї, рідкі композиції і букальні/мукоадгезивні пластирі.
Рідкі композиції включають суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі композиції можуть бути застосовані в якості наповнювачів в м'яких або твердих капсулах і зазвичай містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або відповідне масло і один або більше емульгуючих агентів і/або суспендуючих агентів. Рідкі композиції також можуть бути виготовлені шляхом розчинення твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути застосовані в швидкорозчинних, швидкорозкладаних лікарських формах, таких як ті, які описані в Ехрегі Оріпіоп іп Тпегарешіс Раїепів, 11 (6), 981-986, Папод і Спеп (2001).
Для лікарських форм у вигляді таблеток, залежно від дози, лікарський засіб може становити від 195 до 80 95 за масою лікарської форми, як правило, від 5 95 до 60 9о за масою лікарської форми.
Додатково до лікарського засобу, таблетки зазвичай містять розпушувач. Приклади розпушувачів включають натрій крохмальгліколят, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, заміщену нижчим алкілом, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і альгінат натрію. Як правило, розпушувач становитиме від 1 905 до 25 95 за масою, переважно, від 5 95 до 20 95 за масою лікарської форми.
Сполучні речовини, як правило, застосовують для додання когезійних властивостей складу таблетки. Придатні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілделюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розбавлювачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводну, тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і дигідрат двоосновного фосфату кальцію.
Таблетки також можуть необов'язково містити поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80, і речовини, що сприяють ковзанню, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли вони присутні, поверхнево-активні речовини можуть становити від 0,295 до 595 за масою таблетки і речовини, що сприяють ковзанню, можуть становити від 0,2 95 до 1 95 за масою таблетки.
Таблетки також як правило містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію.
Змащувальні речовини, як правило, становлять від 0,25 95 до 10 95 за масою, переважно, від 0,5 95 до
З 96 за масою таблетки. Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, смакові добавки, консерванти і агенти, що маскують смак.
Типові таблетки містять аж до близько 80 95 лікарського засобу, від близько 10 95 до близько 90 95 за масою зв'язувальної речовини, від близько 0 95 до близько 8595 за масою розбавлювача, від близько 2 95 до близько 10 95 за масою розпушувача і від близько 0,25 95 до близько 10 95 за масою змащувальної речовини. Суміші для таблеток можуть бути спресовані безпосередньо або за допомогою валика з утворенням таблеток. В альтернативному варіанті, суміші для таблеток або порції сумішей можуть бути гранульованими мокрим, сухим способом, або з розплаву, застиглими з розплаву, або екструдованими перед таблетуванням. Кінцева композиція може містити один або більше шарів і може бути з покриттям або без; вона навіть може бути інкапсульованою. Складання таблеток обговорюється в "Рпагтасеціїса! бозаде Еоптв: Табіеїв5", Том. 1, Н. Гіерегтап і Г. Гасптап (Магсе! Оеккег, Нью-Йорк, 1980).
Придатні композиції з модифікованим вивільненням для цілей цього винаходу описані в патенті
США Мо 6106864. Деталі інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії і осмотичні і покриті частки, можна знайти в "Рпагтасеціїса! Тесппоїоду Оп-Іїпе", 25(2), 1-14,
Мепта та ін. 2001 Використання жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описане в УМО 00/35298.
Сполуки за цим винаходом також можна вводити безпосередньо в кровотік, в м'яз або у внутрішній орган. Придатні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне.
Придатні пристрої для парентерального введення включають голкові (зокрема мікроголкові) ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні методики.
Парентеральні композиції зазвичай представляють собою водні розчини, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи і буферні агенти (переважно для рнН від З до 9), але для деяких застосувань вони можуть бути більш придатним чином складені у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді сухої форми для використання в поєднанні з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода.
Приготування парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, може бути легко здійснене з використанням стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки.
Розчинність сполук формули (І), що застосовуються в приготуванні парентеральних розчинів, може бути збільшена за рахунок використання відповідних методів складання, таких як включення агентів, що підвищують розчинність. Композиції для парентерального введення можуть бути виготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції з модифікованим вивільненням включають уповільнене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене і програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки за цим винаходом можуть бути складені у вигляді твердої речовини, напівтвердої речовини або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають вкриті лікарським засобом стенти і мікросфери полі(0і -молочної та гліколевої) кислоти (РОЇ А).
Сполуки за цим винаходом також можна вводити місцево на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. Типові композиції для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, перев'язувальні матеріали, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули- імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Можуть бути також застосовані ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені підсилювачі проникності - див., наприклад, У Рпагт 5сі, 88 (10), 955-958, Ріппіп і Могдап (Октябрь 1999).
Інші способи місцевого введення включають доставку шляхом електропорації, йонофорезу, фонофорезу, сонофорезу і мікроголкові або безголкові (наприклад, Роу/дегіесі "М, Віо|десі "М ї т. д.) ін'єкції.
Сполуки за даним винаходом також можна вводити інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, у формі сухого порошку (або окремо, або у вигляді суміші, наприклад, у вигляді сухої суміші з лактозою, або у вигляді частинок суміші компонентів, наприклад, суміші з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском, насоса, спрею, атомізатору (переважно атомізатору з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману) або небулайзера, з використанням або без використання придатного пропелленту, такого як 1,1,1,2-тетрафтороетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.
Контейнер під тиском, насос, спрей, пульверизатор або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки (сполук) за цим винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний розчин етанолу або придатний альтернативний агент для диспергування, солюбілізації або продовження вивільнення активного інгредієнта, пропеллент (пропелленти) в якості розчинника і, необов'язково, поверхнево- активну речовину, таку як триолеат сорбіту, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед застосуванням у вигляді сухого порошку або суспензії лікарський засіб подрібнюють до розміру, придатного для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше 5 мікрон). Це може бути досягнуто будь-яким придатним способом подрібнення, таким як спіральний струменевий млин, струменевий млин з рідким шаром, обробка сверхкритичного флюїду для утворення наночасток, гомогенізація високого тиску або розпилювальна сушка.
Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери і картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки за цим винаходом, придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль, і модифікатора продуктивності, такого як Ї-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно останнє. Інші придатні допоміжні речовини включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Придатна композиція у вигляді розчину для застосування в атомізаторі з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за цим винаходом на одне спрацьовування, і об'єм спрацьовування може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типова композиція може містити сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.
Придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до тих композицій за цим винаходом, які призначені для інгаляційного/інтраназального введення.
У випадку сухих порошкових інгаляторів і аерозолів одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який доставляє відміряну кількість. Одиниці дозування відповідно до цього винаходу, як правило, виконані з можливістю введення відміряної дози або "пшику", що містить від 1 мкг до 100 мг сполуки формули (І). Загальна добова доза зазвичай буде перебувати в діапазоні від 1 мкг до 200 мг, які можна вводити у вигляді одноразової дози або, ще краще, у вигляді розділених доз протягом дня.
Сполуки за цим винаходом можна вводити ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, пессарію, бактерицидного, вагінального кільця або клізми. Масло какао є традиційною основою супозиторію, але різні альтернативи можуть бути використані в разі потреби.
Сполуки за даним винаходом також можна вводити безпосередньо в око або в вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, з відрегульованим рн, стерильному сольовому розчині. Інші композиції, придатні для очного і вушного введення, включають мазі, біорозкладні (наприклад, розсмоктуючі гелеві губки, колаген) і не біорозкладні (наприклад, силіконові) імплантати, капсули-імплантати, лінзи і системи частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, гелланова камедь, може бути включений разом з консервантом, таким як хлорид бензалконію. Такі композиції також можуть бути доставлені за допомогою йонофорезу.
Сполуки за цим винаходом також можуть бути введені безпосередньо в область, що представляє інтерес, шляхом ін'єкції розчину або суспензії, що містить активну лікарську речовину. Область, що представляє інтерес, може бути пухлиною, і вказана сполука може бути введена за допомогою внутрішньопухлинної ін'єкції. Типові композиції для ін'єкцій містять пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.
Сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними об'єктами, такими як циклодекстрин і його відповідні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності для застосування в будь-якому із зазначених вище способів введення.
Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, проявили себе, в цілому, корисними для більшості лікарських форм і шляхів введення. Можуть бути використані як комплекси включення, так і невключення. В якості альтернативи прямого комплексоутворення з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований в якості допоміжної добавки, тобто в якості носія, розчинника або солюбілізатора. Найбільш часто використовуваними для цих цілей є альфа-, бета- і гамма- циклодекстрини, приклади яких можна знайти в міжнародних заявках на патент Мо МО 91/11172, УМО 94/02518 і УМО 98/55148.
Потрібно розуміти, що кількість сполуки, яка потрібна, визначається її біологічною активністю і біодоступністю, що, в свою чергу, залежить від способу введення, фізико-хімічних властивостей сполуки, і чи застосовується вона в якості монотерапії, чи в комбінованій терапії. Частота введення буде також залежати від періоду напіврозпаду сполуки всередині суб'єкта, що підлягає лікуванню.
Оптимальні дози для введення можуть бути визначені фахівцями в цій галузі техніки, і будуть варіюватися залежно від конкретної сполуки в застосуванні, міцності фармацевтичної композиції, способу введення і прогресування захворювання. Додаткові фактори, залежно від конкретного суб'єкта, що підлягає лікуванню, приведуть до необхідності коригування дози, включаючи вік суб'єкта, вагу, стать, дієту і час введення.
Як правило, для введення людині, загальна добова доза сполук за цим винаходом знаходиться, як правило, в діапазоні від 100 мкг до 10 г, наприклад, від 1 мг до 1 г, наприклад, від 10 мг до 500 мг.
Наприклад, пероральне введення може потребувати сумарної добової дози від 25 мг до 250 мг.
Загальна добова доза може бути введена у вигляді разової або розділених доз, і може, на розсуд лікаря, виходити за межі типового діапазону, наведеного в цьому документі. Ці дози основані на середньому людському суб'єкті, що має масу від близько 60 кг до 70 кг. Лікар легко зможе визначити дози для суб'єктів, маса тіла яких виходить за межі даного діапазону, таких як діти і люди похилого віку.
Однак, фахівцям в цій галузі техніки зрозуміло, що для агентів, які модулюють імунну систему, як доза, так і частота введення можуть відрізнятися від більш традиційних методів лікування. Зокрема, для агентів, які стимулюють імунну систему, наприклад, за допомогою модуляції З5ТІМО, вони можуть бути введені в малих дозах, і досить рідко, наприклад, два рази на тиждень, раз на тиждень або раз на місяць. Менші дози можуть також бути ефективними при введенні місцево на невелику ділянку шкіри.
Вказана сполука може бути введена до, під час або після початку захворювання, що підлягає лікуванню.
Відомі методики, такі як ті, які, як правило, застосовують у фармацевтичній промисловості
(наприклад, експерименти іп мімо, клінічні випробування, і т. д.), можуть бути застосовані для складання конкретних композицій, що містять сполуки за цим винаходом і точних терапевтичних режимів (таких як, добові дози сполуки і частота введення). Автори цього винаходу вважають, що вони є першими, хто описав фармацевтичну композицію для лікування захворювання, основану на застосуванні сполук за цим винаходом.
Таким чином, в сьомому аспекті цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до першого аспекту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомерну форму або поліморфну форму, і фармацевтично прийнятний носій.
У восьмому аспекті в цьому винаході запропонований спосіб виготовлення вказаної композиції відповідно до сьомого аспекту, що включає приведення в контакт терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до першого аспекту або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми, і фармацевтично прийнятного носія. "Суб'єкт" може являти собою хребетну, ссавця або домашню тварину. Таким чином, сполуки, композиції і лікарські засоби відповідно до цього винаходу можуть бути застосовані для лікування будь-якого ссавця, наприклад, домашньої худоби (наприклад, коні), домашніх тварин, або можуть бути застосовані в інших ветеринарних застосуваннях. Найбільш переважно, однак, що суб'єкт є людиною.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає будь-яку кількість, яка, при введенні суб'єкту, є кількістю лікарського засобу, яка необхідна для лікування цільового захворювання або отримання бажаного ефекту, тобто, модулювання білка 5ТІМО.
Наприклад, терапевтично ефективна кількість застосовуваної сполуки може являти собою від близько 0,01 мг до близько 800 мг, і, переважно, від близько 0,01 мг до близько 500 мг. Переважно, кількість сполуки являє собою від близько 0,1 мг до близько 250 мг, і, найбільш переважно, від близько 0,1 мг до близько 20 мг.
Як використовується в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" означає будь- яку відому сполуку або комбінацію відомих сполук, які відомі фахівцям в цій галузі техніки і можуть бути застосовані при розробці фармацевтичних композицій.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу фармацевтично прийнятний носій може являти собою тверду речовину, і композиція може бути у формі порошку або таблетки. Твердий фармацевтично прийнятний носій може включати одну або більше речовин, які також можуть діяти як ароматизатори, змащувальні речовини, солюбілізатори, суспендуючі агенти, барвники, наповнювачі, речовини, що сприяють ковзанню, компресійні засоби, інертні сполучні, підсолоджувачі, консерванти, барвники, покриття або агенти, що руйнують таблетку. Носій також може являти собою інкапсулюючий матеріал.
У порошках носій являє собою тонко подрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонко подрібненими активними агентами (тобто сполука відповідно до першого, другого і третього аспектів) відповідно до цього винаходу. У таблетках активна сполука може бути змішана з носієм, що має необхідні компресійні властивості, в потрібних пропорціях і спресована в бажану форму бажаного розміру. Порошок і таблетки переважно містять до 99 95 активної сполуки. Придатні тверді носії включають, наприклад, фосфат кальцію, магнію стеарат, тальк, цукри, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпіролідон, воски з низькою температурою плавлення і йонообмінні смоли.
Згідно іншого варіанта реалізації винаходу фармацевтично прийнятний носій може являти собою гель, і композиція може бути у формі крему або тому подібного.
Однак, фармацевтично прийнятний носій може являти собою рідину, і фармацевтична композиція може бути у формі розчину. Рідкі носії застосовують в приготуванні розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і композицій під тиском. Сполука за цим винаходом може бути розчиненою або суспендованою в фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, суміш обох або фармацевтично прийнятні масла або жири. Рідкий носій може містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, смакові добавки, суспендуючі агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Придатні приклади рідких носіїв для перорального і парентерального введення включають воду (що частково містить добавки, як вказано вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин натрій карбоксиметилцелюлози), спирти (які включають одноатомні спирти і багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) і їх похідні, і масла (наприклад, фракціоноване кокосове масло і арахісове масло). Для парентерального введення, носій може також являти собою маслянистий естер, такий як етилолеат і ізопропілмірістат. Стерильні рідкі носії придатні в стерильних рідких композиціях для парентерального введення. Рідкий носій для композицій під тиском може являти собою галогенований вуглеводень або інший фармацевтично прийнятний пропеллент.
Рідкі фармацевтичні композиції, які являють собою стерильні розчини або суспензії, можуть бути застосовані, наприклад, у вигляді внутрішньом'язової, інтратекальної, епідуральної, внутрішньочеревної, внутрішньовенної та, зокрема, підшкірної ін'єкції. Вказана сполука може бути виготовлена у вигляді стерильної твердої композиції, яка може бути розчинена або суспендована в момент введення з використанням стерильної води, фізіологічного розчину, або іншого відповідного стерильного ін'єктованого середовища.
Сполуки і композиції за цим винаходом можуть бути введені в формі стерильного розчину або суспензії, що містить інші розчинені речовини або суспендуючі агенти (наприклад, достатню кількість солі або глюкози, щоб зробити розчин ізотонічним), солі жовчних кислот, аравійську камедь, желатин, сорбітан моноолеат, полісорбат 80 (олеатні естери сорбіту та його ангідридів, кополімеризовані з оксидом етилену) тощо. Сполуки, що застосовуються відповідно до цього винаходу, можна також вводити перорально або в рідкій або твердій формі композиції. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пігулки, капсули, гранули, таблетки і порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири і суспензії. Форми, придатні для парентерального введення включають стерильні розчини, емульсії і суспензії.
Також в обсяг цього винаходу включені м'які ліки або локально-стабільні ліки, які являють собою сполуки формули (І), які містять метаболічно або гідролітично лабільні фрагменти, які в природних умовах перетворюються в неактивні похідні. Способи, за якими активна лікарська речовина перетворюється в неактивну похідну, включають, але не обмежуються ними, гідроліз естеру, 5- окиснення, М-окиснення, деалкілування і метаболічне окиснення, як описано, наприклад, в Реагсе та ін., Огид Меїабр. Оізров., 2006, 34, 1035-1040 і В. Тезіа, Ргодгид апа Бої Огид Оезідп, в Сотргепепзіме
Меаісіпа! Спетівігу ІЇ, Том 5, ЕІземіег, Оксфорд, 2007, стор. 1009-1041 і Водог, М. Спет. Теси. 1984, 14, 28-38.
Фахівцям в цій галузі техніки буде відомо, що активні інгредієнти лікарського засобу можуть бути перетворені в проліки, які є метаболічно лабільною похідною, яка перетворюється в організмі в активну лікарську речовину. Також в обсяг цього винаходу включені проліки, які являють собою сполуки формули (І), які містять метаболічно або гідролітично лабільні фрагменти, які в природних умовах перетворюються в активний лікарський засіб формули (І). Способи, за якими проліки перетворюються в активну лікарську речовину, включають, але не обмежуються ними, гідроліз естеру, гідроліз фосфатного естеру, 5-окиснення, М-окиснення, деалкілування і метаболічне окиснення, як описано, наприклад, в Веаштопі та ін., Сиг. Огид Меїаб., 2003, 4, 461-485 і Нибепеп та ін., Рнаттасої.
Вем5., 2011, 63, 750-771. Вищевказані фрагменти проліків можуть, отже, охоплювати функціональні групи, які включають карбонати, карбамати, естери, аміди, сечовини і лактами. Такі похідні проліків можуть запропонувати поліпшену розчинність, стабільність або проникність в порівнянні з вихідною лікарською речовиною, або можуть краще сприяти введенню лікарської сполуки альтернативним способом введення, наприклад, у вигляді розчину для внутрішньовенного введення.
Цей винахід також поширюється на кон'югат сполуки формули (1).
Відповідно, в додатковому аспекті в цьому винаході запропонований кон'югат формули (МІ): (с- а (М) де С являє собою сполуку формули (І);
Ї являє собою лінкер;
Т являє собою таргетуючий фрагмент; і а являє собою ціле число від 1 до 10.
Такі кон'югати можуть бути розроблені, щоб спеціально таргетувати деякі типи клітин або типи пухлин за допомогою таргетуючого фрагменту, який направляє сполуку формули (І) на тільки такі клітини або пухлини і доставляє активатор ЗТІМО шляхом, специфічним до певних клітин. Принципи цієї таргетованої доставки будуть відомі фахівцям в цій галузі техніки як тісно пов'язані з АОС (кон'югат антитіло-лікарський засіб) технології, наприклад, як описано в Роїаків, Р., Рнаптасої. Вемв., 2016, 68, 3-19. Лінкер потім буде призначений для розщеплення і активна сполука потім дифундує в клітини і контактує з білком ЗТІМО.
Т може включати антитіло, фрагмент антитіла, молекулу на основі нуклеїнової кислоти, вуглевод, пептид або модифікований пептид.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Т включає антитіло або фрагмент антитіла. Це антитіло або фрагмент антитіла може бути розроблене для таргетування рецептора епідермального фактора росту людини (РЕФР), активатора плазміногену, антигену, асоційованого з цитотоксичними Т- лімфоцитами (СТІ А) такого як СТІ А-4, фактора росту ендотелію судин (ФРЕС), нейротрофічних факторів, таких як ВОМЕ, фактора росту нервів, фактора росту, отриманого з тромбоцитів (РОСБЕ), трансформуючого фактора росту (ТОБ), ЕРСАМ, ЕГТ3, РБМА, РБСА, ЗТЕАР, СЕА, фолатного рецептора, рецепторів СО33/С030/26079/С022, генного продукту 5ІС34А2, білка мезотеліну, тирозинкінази ЕрпАг, антигенів клітинної поверхні Мис1/Мис16, АК, АЕР, Бгс-арі, каспази-8, СО20, бр40, бр123, СОКУ, с-кКї, СМЕТ, ЕтТВ2г/Негт2, ЕтВЗ/Нег3, ЕТВА/Нега4, Неге, ОХ40, ро53, РАР, РАХЗ,
РАХ», Ка», Кпо або будь-якого іншого антигену пухлини, відомого фахівцям в цій галузі техніки.
Цей винахід поширюється на цілі антитіла і їх антигензв'язувальні фрагменти або області відповідного повнорозмірного антитіла.
Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути одновалентними, двовалентним або полівалентним. Одновалентні антитіла являють собою димери (НІ), що містять важкий (Н) ланцюг, зв'язаний дисульфідним містком з легким ланцюгом (І). Двовалентні антитіла являють собою тетрамер (Н2гІ2), що складається з двох димерів, зв'язаних, щонайменше, одним дисульфідним містком. Полівалентні антитіла також можуть бути отримані, наприклад, шляхом зв'язування декількох димерів. Базова структура молекули антитіла складається з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, які асоціюються нековалентно і можуть бути зв'язані дисульфідними зв'язками. Кожен важкий і легкий ланцюг містить аміно-кінцеву варіабельну область близько 110 амінокислот, і константні послідовності в решті частини ланцюга. Варіабельна область містить кілька гіперваріабельних областей або Визначаючих Комплементарність Областей (СОК), які утворюють антигензв'язувальний сайт молекули антитіла і визначають його специфічність відносно антигену або його варіанта або фрагменту (наприклад, епітопу). По обидва боки від кожної СОК важкого і легкого ланцюга розташована каркасна область, відносно консервативна послідовність амінокислот, яка закріплює і орієнтує СОК. Фрагменти антитіл можуть включати біспецифічне антитіло (БсАт) або химерний рецептор антигену (САК).
Константна область складається з однієї з п'яти послідовностей важкого ланцюга (н, у, с, а, або є) і однієї з двох послідовностей легкого ланцюга (к або Х). Послідовність константної області важкого ланцюга визначає ізотип антитіла і ефекторні функції молекули.
Переважно, це антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є виділеним або очищеним.
Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент включає поліклональне антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент. Це антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути продуковане в організмі кролика, миші або щура.
Згідно іншого переважного варіанта реалізації винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент включає моноклональне антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент. Переважно, це антитіло являє собою антитіло людини. Як використовується в цьому документі, термін "антитіло людини" може означати антитіло, таке як моноклональне антитіло, яке містить по суті таку ж амінокислотну послідовність СОК важкого і легкого ланцюга, яка міститься в конкретному антитілі людини, що володіє імуноспецифічністю. Амінокислотна послідовність, яка є по суті такою ж, як і СОК важкого або легкого ланцюга, демонструє значну ідентичність послідовності в порівнянні з егалонною послідовністю. Така ідентичність однозначно відома або пізнавана, як така, що представляє амінокислотну послідовність конкретного антитіла людини. По суті та ж амінокислотна послідовність
СОК важкого і легсого ланцюга може мати, наприклад, незначні зміни або консервативні заміни амінокислот.
Термін "моноклональне антитіло людини" може включати моноклональне антитіло з по суті або повністю амінокислотною послідовністю СОК людини, отримане, наприклад, за допомогою рекомбінантних методів, таких як виробництво за допомогою фагової бібліотеки, лімфоцитами або клітинами гібридоми.
Термін "гуманізоване антитіло" може означати антитіло з видів, які не відносяться до людини (наприклад, миші або кролика), чиї послідовності білка були змінені, щоб збільшити їх схожість з антитілами, які природним чином виробляються в організмі людини.
Це антитіло може являти собою рекомбінантне антитіло. Термін "рекомбінантне антитіло людини" може включати антитіло людини, отримане з використанням технології рекомбінантної ДНК.
Термін "антигензв'язувальна область" може означати область антитіла, що має специфічну афінність зв'язування для його антигену-мішені або його варіанта або його фрагменту. Переважно, вказаний фрагмент являє собою епітоп. Зв'язувальна область може являти собою гіперваріабельну
СОК або її функціональну частину. Термін "функціональна частина" СОК може означати послідовність в межах СОК, яка показує специфічну афінність до антигену-мішені. Функціональна частина СОК може містити ліганд, який специфічно зв'язується з антигеном-мішенню або його фрагментом.
Термін "СОК" може означати гіперваріабельну область в важких і легких варіабельних ланцюгах.
Може бути присутньою одна, дві, три або більше СОЕ. в кожному з важких і легких ланцюгів антитіла.
Як правило, присутні щонайменше три СОК на кожному ланцюзі, які, при взаєморозміщенні разом, утворюють сайт зв'язування антигену, тобто тривимірний комбінований сайт, з яким зв'язується або специфічно реагує цей антиген. Однак, було припущено, що може бути присутнім чотири СОК в важких ланцюгах деяких антитіл.
Визначення СОК також включає перекривання або підмножини амінокислотних залишків при порівнянні один з одним. Точні номери залишків, які охоплюють конкретну СОК або її функціональну частину будуть варіюватися залежно від послідовності і розміру СОК. Фахівці в цій галузі техніки можуть, як правило, визначити, які залишки містяться в конкретній СОК при розгляді амінокислотної послідовності варіабельної області антитіла.
Термін "функціональний фрагмент" антитіла може означати частину антитіла, яка зберігає функціональну активність. Функціональна активність може являти собою, наприклад, активність або специфічність зв'язування антигену. Функціональна активність також може являти собою, наприклад, ефекторну функцію, що забезпечується константною областю антитіла. Термін "функціональний фрагмент" також призначений для включення, наприклад, фрагментів, отриманих шляхом розщеплення протеазою або деградації людського моноклонального антитіла і за допомогою рекомбінантних методів ДНК, відомих фахівцям в цій галузі техніки. Функціональні фрагменти моноклонального антитіла людини включають, наприклад, індивідуальні важкі або легкі ланцюги і їх фрагменти, такі як МІ, МН і га; одновалентні фрагменти, такі як Ем, Раб і Рар'; двовалентні фрагменти, такі як К(аб)г; поодинокі ланцюги Ем (5сЕм); і Ес фрагменти.
Термін "М. фрагмент" може означати фрагмент легкого ланцюга моноклонального антитіла людини, який містить всю або частину варіабельної області легкого ланцюга, зокрема СОК. МІ. фрагмент може додатково містити послідовності константної області легкого ланцюга.
Термін "МН фрагмент" може означати фрагмент важкого ланцюга моноклонального антитіла людини, який містить всю або частину варіабельної області важкого ланцюга, зокрема СОМ.
Термін "га фрагмент" може означати варіабельну область важкого ланцюга, з'єднану з першою константною областю важкого ланцюга, тобто МН і СН-1. "га фрагмент" не містить легкий ланцюг або другу і третю константні області важкого ланцюга.
Термін "ЕРм фрагмент" може означати оодновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, що містить всі або частини варіабельних областей важкого і легкого ланцюгів, і не містить константних областей важкого і легкого ланцюгів. Варіабельні області важкого і легкого ланцюгів включають, наприклад, СОК. Наприклад, Ем фрагмент містить всю або частину амінокінцевої варіабельної області близько 110 амінокислот як у важкому, так і в легкому ланцюзі.
Термін "Бар фрагмент" може означати одновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, який є більшим, ніж Ем фрагмент. Наприклад, баб фрагмент містить варіабельні області, і весь або частину першого константного домену важкого і легкого ланцюга. Таким чином, Бар фрагмент додатково містить, наприклад, амінокислотні залишки від близько 110 до близько 220 важкого і легкого ланцюгів.
Термін "Бар' фрагмент" може означати одновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, який є більшим, ніж баб фрагмент. Наприклад, Бар' фрагмент містить весь легкий ланцюг, всю варіабельну область важкого ланцюга, і всі або частину першого і другого константних доменів важкого ланцюга. Наприклад, Гар' фрагмент може додатково містити деякі або всі амінокислотні залишки від 220 до 330 важкого ланцюга.
Термін "Б(абБ)»2 фрагмент" може означати двовалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини. Е(аб')2 фрагмент містить, наприклад, всі або частину варіабельних областей двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів, і додатково може містити всі або частину перших константних доменів двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів.
Термін "одноланцюговий Ем (5сЕм)" може означати злиття варіабельних областей важкого (МН) і легкого ланцюга (МІ), з'єднані коротким пептидним лінкером.
Термін "біспецифічне антитіло (БсАт)» може означати біспецифічне антитіло, що містить два 5сСЕм зв'язані один з одним за допомогою коротшого пептидного лінкеру.
Фахівцю в цій галузі техніки відомо, що точні межі визначення фрагменту антитіла не важливі, поки цей фрагмент зберігає функціональну активність. Використовуючи відомі рекомбінантні методи, фахівець в цій галузі техніки може розробити полінуклеотидну послідовність, яка експресує функціональний фрагмент з будь-якими кінцевими точками, необхідний для конкретного застосування.
Функціональний фрагмент антитіла може містити або складатися з фрагмента з по суті такими ж варіабельними областями важкого і легкого ланцюга, як і у антитіла людини.
Цей антигензв'язувальний фрагмент може містити або складатися з будь-якого з фрагментів, вибраних з групи, що включає УН, М, Ей, Ем, Раб, Раб", 5сЕм, Е (аб) і Ес фрагмент.
Цей антигензв'язувальний фрагмент може містити або складатися з будь-якої послідовності антигензв'язувальної області МІ, будь-якої послідовності антигензв'язувальної області МН або комбінації антигензв'язувальних областей МІ і МН антитіла людини. Відповідне число і комбінація послідовностей антигензв'язувальних областей МН і МІ можуть бути визначені фахівцями в цій галузі техніки залежно від бажаної афінності і специфічності і передбачуваного застосування цього антигензв'язувального фрагменту. Функціональні фрагменти або антигензв'язувальні фрагменти антитіл можуть бути легко отримані і виділені з застосуванням способів, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки. Такі способи включають, наприклад, протеолітичні методи, рекомбінантні методи і хімічний синтез. Протеолітичні методи виділення функціональних фрагментів включають використання людських антитіл в якості вихідного матеріалу. Ферменти, придатні для протеолізу людських імуноглобулінів можуть включати, наприклад, папаїн і пепсин. Придатний фермент може бути легко вибраний фахівцем в цій галузі техніки залежно від того, наприклад, чи є необхідними одновалентні або двовалентні фрагменти. Наприклад, розщеплення папаїном призводить до отримання двох одновалентних ЕРар' фрагментів, які зв'язують антиген, і Ес фрагменту. Розщеплення пепсином, наприклад, призводить до двовалентного Е (аб) фрагменту. Е (аб)2 фрагмент за цим винаходом може бути додатково деградований з використанням, наприклад, ОТТ або 2-
меркаптоетанолу для отримання двох одновалентних Рар' фрагментів.
Функціональні або антигензв'язувальні фрагменти антитіл, отриманих в результаті протеолізу, можуть бути очищені за допомогою методик афінної і колонкової хроматографії. Наприклад, недеградовані антитіла і Ес фрагменти можуть бути вилучені шляхом зв'язування з білком А. Крім того, функціональні фрагменти можуть бути очищені в силу їх заряду і розміру, з використанням, наприклад, йонообмінної і гель-фільтраційної хроматографії. Такі способи добре відомі фахівцям в даній галузі техніки.
Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути отримане за допомогою рекомбінантної методології. Переважно, спочатку ізолюють полінуклеотид, що кодує бажані області важких і легких ланцюгів антитіл. Такі області можуть включати, наприклад, всі або частину варіабельної області важкого і легкого ланцюгів. Переважно, зокрема, такі області можуть включати антигензв'язувальні області важких і легких ланцюгів, переважно, антигензв'язувальні сайти, найбільш переважно, СОК.
Цей полінуклеотид, що кодує антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент відповідно до цього винаходу, може бути отриманий з використанням способів, відомих фахівцям в цій галузі техніки. Цей полінуклеотид, що кодує антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, може бути безпосередньо синтезований методами синтезу олігонуклеотидів, відомими фахівцям в цій галузі техніки. В альтернативному варіанті більш дрібні фрагменти можуть бути синтезовані і з'єднані з утворенням більшого функціонального фрагмента з використанням рекомбінантних способів, відомих в цій галузі техніки.
Як використовується в цьому документі, термін "імуноспецифічність" може означати, що зв'язувальна область здатна імунореагувати з антигеном-мішенню, або його варіантом або його фрагментом шляхом специфічного зв'язування з ним. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може селективно взаємодіяти з антигеном з константою афінності від близько 109 до близько 10-73 М", переважно від 102 до 1079 М", ще більш переважно від 1079 до 1072 М7.
Термін "імунореагувати" може означати зв'язувальну область, здатну викликати імунну відповідь при зв'язуванні з ЗЕО ІЮ Мо:3, або його епітопом.
Термін "епітоп" може означати будь-яку область антигену з можливістю викликати імунну відповідь, і поєднуватися зі зв'язувальною областю антитіла або його антигензв'язувального фрагмента.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Т включає молекулу на основі нуклеїнової кислоти.
Молекула на основі нуклеїнової кислоти може являти собою аптамер. Молекула на основі нуклеїнової кислоти може таргетувати пухлинні антигени СО33/СО034 або РЗМА або будь-який інший пухлинний антиген, відомий фахівцям в цій галузі техніки, наприклад, як описано в Огама, Е., Віоспет. Віорпув.
Асіа, 2010, 1798, 2190-2200.
Аптамери являють собою молекули нуклеїнової кислоти або пептидні молекули, які мають певну форму, залежну від послідовності, і зв'язуються з конкретними лигандами-мішенями за принципом "ключ до замка" між аптамером і лігандом. Як правило, аптамери можуть включати одно- або дволанцюжкові молекули ДНК (олДНК або длДНК) або одноланцюжкові молекули РНК (олРНК).
Пептидні аптамери складаються з короткого варіабельного пептидного домену, прикріпленого на обох кінцях до білкового кістяку. Аптамери можуть бути використані для зв'язування мішеней як нуклеїнових кислот, як і не нуклеїнових кислот.
Придатні аптамери можуть бути вибрані з випадкових пулів послідовностей, з яких специфічні аптамери можуть бути ідентифіковані, як зв'язувальні з вибраним антигеном з високою афінністю.
Способи отримання і відбору аптамерів, що володіють необхідною специфічністю, добре відомі фахівцям в цій галузі технікию, і включають метод 5ЕГЕХ (Систематична еволюція лігандів експоненціальним збагаченням). Якщо коротко, то виробляють великі бібліотеки олігонуклеотидів, роблячи можливим виділення великих кількостей функціональних нуклеїнових кислот шляхом ітераційного процесу відбору іп міго і подальшої ампліфікації за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Переважні методики отримання аптамерів, включають ті, які описані в УМО 2004/042083.
Згідно альтернативного варіанта реалізації винаходу Т включає пептид або модифікований пептид. Вказаний пептид або модифікований пептид може містити мотив послідовності КОСОЮ, як описано в Моизамігадей, А., СоПоїаз Зипасез В., 2017, 158, 507-517.
Її може включати карбонатну, карбаматну, естерну, амідну, сечовинну і/або лактамну функціональну групу (Веск, А. та ін., Маї. Вемв5. ЮОгид Оівс., 2017, 16, 315-337). Вказані лінкери будуть відомі фахівцям в цій галузі техніки або як "стабільні" лінкери, які стійкі до деградації в клітинах, і в системній циркуляції або "умовно лабільні" лінкери, які призначені для розкладання в клітинах і/або в системній циркуляції, слідуючого після певної події-тригера, яка може являти собою зміну рН або метаболічний процес, такий як гідроліз естеру або аміду. Конкретні процеси гідролізу були описані, наприклад, розщеплення дипептиду пептидазою, наприклад, фрагмент дипептиду валін-цитрулін, який міститься в клінічно попередньому АВС брентуксімаб ведотині або гідроліз лабільного гідразонового фрагмента в гемтузумаб озогаміцині. Нерозщеплювані лінкери включають ті, які містяться в клінічно попередньому АОС трастузумаб емтансині. а може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10.
Ї може включати розширений ланцюг атомів вуглецю або гетероатомів, наприклад, лінійний або розгалужений ланцюг поліетиленгліколю (ПЕГ), необов'язково заміщену природну або штучну послідовність амінокислот або лінійний або розгалужений необов'язково заміщений алкільний ланцюг.
Лінкер може розглядатися як такий, що містить необов'язково заміщений скелет і скелет з атомів вуглецю і/або гетероатомів. Скелет може складатися з від 2 до 100 атомів, більш переважно, від 10 до 80 атомів або від 20 до 60 атомів. Атоми скелету можуть визначати одне або більше необов'язково заміщене С5-Сто арильне, необов'язково заміщене 5-10 членне гетероарильне, необов'язково заміщене Сз-Сє циклоалкільне і/або необов'язково заміщене 3-8 членне гетероциклічне кільце у вказаному скелеті. Атоми скелету можуть включати атоми вуглецю, нітрогену і/або оксигену. Атоми скелету можуть бути заміщені Н, ОН, 50, атомом галогену, необов'язково заміщеним С1-Св алкілом, необов'язково заміщеним Сз-Сє циклоалкілом і/або необов'язково заміщеним С:і-Свє алкокси. Ї" може також містити функціональну групу, яка дозволяє модулятору 5ТІМО бути хімічно зв'язаним з таргетуючим фрагментом за допомогою ковалентного зв'язку. Наприклад, тіольні групи або залишки цистеїну можуть бути зв'язані з лінкерною або спейсерною групою за допомогою малеїмідної групи.
Альтернативні хімії кон'югації включають лізин-реакційноздатні групи, такі як сукцинільні естери, пентафторофенільні естери, р-лактамні аміди, ізоціанати та ізотіоціанати; азид-реакційноздатні групи, такі як алкіни і деформовані алкіни; цистеїн-реакційноздатні групи, такі як малеїміди, «а- галогеноацетаміди, піридил дисульфіди і вініл сульфоксиди; і кетон-реакційноздатні групи, такі як гідроксиламін, гідразини та ацил гідразиди.
Лінкери можуть бути приєднані до сполуки формули (І) через атом С, атом О, атом М або атом 5, і можуть бути функціоналізовані групами, які включають, але не обмежуються ними, наступні; в
Фі (Ф) Ге) рр о) о
М Ол Италии ва а
Н в) 6) я У
Й Фі Ї її
ХК о о)
М о щита М У
Н в) о о
Ге) ГФ) (о;
М о о М 2
Х | 9, давнини ль
А М. о о о "и ша й о вк о з
ФІ в)
ДК А м
М 2 (в) ко о
Фе о
ДК А м
М г (в)
о) ях тет т в) а Ж то Фі в) в) тет в)
Лінкери можуть бути розщеплювані, нерозщеплювані, гідрофільні або гідрофобні. Розщеплюваний лінкер може бути чутливим до дії ферментів і може бути розщеплений за допомогою ферментів, таких як протеаза. Наприклад, розщеплюваний лінкер може являти собою лінкер валін-цитрулін або лінкер валін-аланін. Нариклад; я? Н ж М о) 4 то о -- ни-зоо т М
М се) оо Е
М -ег
МН ур (в) ло 6) (в)
Н ко ! ра НМ іден я
АК уо-
Н
М
У МН у о ? лою ДГ ІФ) (в) хе) в) ра Ве о -9 д--к ТО М
МН М : щит
ОВ і ше о с)
МН хо Я, н о о-х - М й М з
М низу о оо ГГ
МН ур
М що у 9) о
Нерозщеплюваний лінкер може бути нечутливим до протеази. може включати алкільні ланцюги (наприклад, н-гексил, н-пентил, н-бутил, н-пропіл), ланцюги, які містять гетероатом (наприклад, етилокси, пропілокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, етилендиокси, поліетиленгліколь (ПЕГ)), амінокислоти (гліциніл, аланініл, амінопропанова кислота,
амінобутанова кислота, амінопентанова кислота, аміногексанова кислота) і пептидні одиниці.
Автори цього винаходу виявили, що сполуки за цим винаходом можуть бути функціоналізовані в різних місцях різними лінкерами і спейсерами, щоб забезпечити молекули кон'югати. Вказані лінкери можуть містити жертовні групи (наприклад, п-амінобензиловий естер або амін, і/або блок валін- цитрулін), які призначені для вивільнення вихідного модулятора 5ТІМО при гідролітичній події, наприклад, після гідролізу аміду, пептиду або карбамату.
Обсяг цього винаходу включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно мічені сполуки за цим винаходом, де один або більше атомів замінені атомами, що мають той же атомний номер, але атомну масу або масове число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, яке зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки за цим винаходом, включають ізотопи водню, такі як 2Н і УЗН, карбону, такі як "С, 196 і 19С, хлору, такі як СІ, фтору, такі як "ЗЕ, йоду, такі як 129| і 125І, нітрогену, такі як "ЗМ ї "»М, оксигену, такі як 720, 170 і 780, фосфору, такі як З2Р, і сульфуру, такі як 55.
Деякі мічені ізотопами сполуки за цим винаходом, наприклад, ті, які містять радіоактивний ізотоп, є придатними в дослідженнях розподілу лікарських засобів і/або субстратів в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, і вуглець-14, тобто "С, особливо придатні для цієї мети з огляду на легкості їх включення і готових засобів виявлення. Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може надати деякі терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення часу напіврозпаду іп мімо або зменшення необхідної дози, і, отже, може бути кращим в деяких обставинах. Заміщення ізотопами, випромінюючими позитрони, такими, як "1, 19, 150 і ЗМ, може бути придатним в дослідженнях позитронної емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептора субстратом.
Ізотопно мічені сполуки формули (І) можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцю в цій галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані в супутніх Прикладах і
Методиках, із застосуванням відповідних ізотопно мічених реагентів замість немічених реагентів, що використовувалися раніше.
Відповідно до додаткового аспекту, в цьому винаході запропонована сполука формули (ІІ) або (ПП): 8 (9, Й 8) Н
З КЗ ях / Мо дви ях / Мо
Хо М. ри В Хе ; Мови ро в ру в'я
Формула (ІІ) Формула ПІ) де Х", хг, ХЗ, 0, І, мМ, Ве, В, Не, ВУ, Во ї К" являють собою такі, як визначено в першому аспекті; і
Е являє собою Н або С.і-Св алкіл, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Потрібно розуміти, що сполуки формули (Ії) ї (І) можуть бути використані для синтезу сполук формули (І).
Переважно, Х? являє собою СН.
Переважно, О являє собою С-О, 5О» або СК"ВА». Більш переважно, О являє собою С-О.
Переважно, І. являє собою Сі1-Св алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, -СНе-.
Переважно, К9 являє собою необов'язково заміщений С5-С1іо арил. Більш переважно, КУ являє собою заміщений феніл. Ще більш переважно, КУ являє собою феніл, заміщений щонайменше одним атомом галогену і/або ОН групою. Найбьільш переважно, Ке являє собою феніл, заміщений одним або двома атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген являє собою хлор або фтор.
Переважно, Е являє собою Н або метил, етил, бензил або трет-бутил. Більш переважно, К являє собою Н або метил.
Переважно, У являє собою С1-Св алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, -СНе-
Переважно, В" являє собою Н.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений Сз-Сє гетероцикл. Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний С5-Сто арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, заміщений 1-5 замісниками, і один або кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає С1-Св алкіл, галоген,
ОН, Сі-Св алкокси, Сі-Сз поліфтороалкіл, СОМЕ' В, СМ і азидо. Більш переважно, БУ може являти собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол. Переважно, К? і Б'Є кожен незалежно вибраний з групи, що включає С:-Св алкіл, Н, галоген, СМ і азидо. Більш переважно, К? і КЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Сі1-Сз алкіл і Н. Більш переважно, КЕ: і К'? кожен незалежно вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, ВЕ" вибраний з групи, що включає С.1-Св алкіл, Н, Сі-Св алкокси і С2-Св алкеніл. Більш переважно, К" вибраний з групи, що включає С:-Сз алкіл і Н. Більш переважно, К" вибраний з групи, що включає СНЗз і Н.
Сполука формули (ІЇ) може бути вибрана з:
Е о , Ф в; г 9 Е о Г
Е фе) М. М. 2»о - М (Ф) - М (в) й: ч, й: беж ох
М М М - 2-2 -
Е
Н
9) Е (в) Н |в) Н (9) - М (Ф) й - М. о Зо М. о Ех Ше о | ва (в) З:о о | - М
М М. М М. М поши авошиавошиаво
М. М. М. - М. сі о о : к М. ро м оа сі (в) в чо й о ми?
М. М М и - е е е о і 8) (о) , З (о) , З пованаоншаго:
М. - М. М. ре, е он е о. хх о ї о , Ф о) , Ф о пото т то т ду ї у
Ї фе) Е о Е -
М ов Мова
М.
М
-
СІ СІ є
Мн о ре о ре: о о й
Е Е мМ. лого
Зо и Зо пи Зо ва
М М М. с Го є) до о Холл
Е Е то ва ва
М М з (Фі ОМе СІ он ут
Е Е вва ло а
М. М
Сполука формули (Ії) може бути вибрана з:
Е о Н се) Н (в) Н
М. 20 (е) М. 20 (о) М. 20
М М М
Е Е - - -
Е о Н Е о Н й о «А
М но М. но М
Е Е ЕЕ Е З Е Е на ладен ав ававо
Е Е Мо і: М. М.
У цій заявці описана сполука формули (ІМ): ро (в)
З вени чих Мо вх С (2)
КТ (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х являє собою СЕ?В'О, 0, 5, 550 або 505;
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М; один або кожен 7 незалежно являє собою СЕ" В! або МЕ"; п дорівнює 1 або 2;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В', Ве ї ВЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНОСОВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї Ко кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
В" ї КЕ" кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМЕА"'НВ2, азидо, сульфоніл, МАЕ"В2, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КЕ" і В"? разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; за умови, що, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХУ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою
Снег; О являє собою С-О; | являє собою -СНг-; У являє собою -СНе-; В" являє собою Н; і Б являє ? р і о сі З собою незаміщений феніл, с, Е або Сі, тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; і коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє і : собою С-0О; І. являє собою -СН»2-; ХУ являє собою -СН»е-; В" являє собою Н; і КЕ? являє собою с, тоді КУ не являє собою незаміщений феніл; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні.
У цій заявці додатково описана сполука формули (ІМ): в? в) І" у. ха М ж ше ся ке! в'ох МО (У ко Ас х х (ІМ)
або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х являє собою СЕ?В'О, 0, 5, 550 або 505;
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М; один або кожен 7 незалежно являє собою СЕН"? або МА"; п дорівнює 1 або 2;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл;
А", В? ії ВЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНОСОВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений сгетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В" ї Е? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або ЕК" і Е? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї ЕЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
А" ї "2 кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або К" ії "2 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; за умови, що, коли Х являє собою 5; Х", Х2? і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою
Снег; О являє собою С-О; | являє собою -СНг-; У являє собою -СНе-; В" являє собою Н; і Б являє і - Ге З Е собою Ек, СІ або - ; тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє
; собою С-О; Ї являє собою -СНег-; ХУ являє собою -СНе-; В" являє собою НН; і 25 являє собою С, тоді КЗ не являє собою незаміщений феніл, незаміщений тіофеніл, незаміщений піридиніл, з Е незаміщений фураніл, незаміщений тетрагідрофураніл, Р : й : гав КАТ ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНо-; М являє собою -СН2СНг-; ЩВ' являє собою НН; і К9 являє і - собою СІ , тоді ЕЗ не являє собою незаміщений феніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє о Е собою С-О; Ї являє собою -СН2г-; Х являє собою У ; В' являє собою НН; і 25 являє собою З ; тоді КУ не являє собою незаміщений феніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНе-; М являє собою -СНго-; В" являє собою Н; і Кб являє собою незаміщений феніл, тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл, незаміщений
Ї о со с феніл, СІ, О7 або : коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О або -СН»е-; Її являє собою -СНе-; МУ являє собою -СН»е-; Р" являє собою Н; і К9 являє
СІ собою 5 ; тоді ЕЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; СО являє
Е собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Х являє собою -СНег-; В" являє собою НН; і ЕЕ? являє собою їх ; тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х? і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СНг; О являє
СІ собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Х являє собою -СНе-; В" являє собою НН; і КЗ являє собою - ; тоді Р8 не являє собою незаміщений фураніл, : Сіабо г : ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє
СІ собою С-О; І. являє собою -СН»е-; У являє собою -СН»е-; В" являє собою НН; і 2? являє собою їн ; тоді Б? не являє собою незаміщений фураніл або СІ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНо-; М являє вою, АВ" являє собою Н; і К5 являє
СІ собою 5 ; тоді КЗ не являє собою незаміщений феніл; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»;
О являє собою С-О; Ї являє собою -СНе-; У являє собою -СН»е-; В" являє собою Н; і НВ? являє собою необов'язково заміщений феніл, тоді БУ не являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероарил або тетрагідрофураніл;
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою Сн; п дорівнює 1; 7 являє собою СНое;
Е.
О являє собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Н'" являє собою НН; і 29 являє собою ; тоді ЕЗ не являє собою незаміщений феніл або незаміщений циклогексан.
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою Сн; п дорівнює 1; 7 являє собою СНег;
О являє собою С-О; | являє собою -СНе-; М являє собою необов'язково заміщений С1-С2 алкіл; К" являє собою НН; і К9 являє собою необов'язково заміщений феніл, тоді КЗ не являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений феніл або тетрагідрофураніл.
У цій заявці додатково описана сполука формули (М): 6 (в) -й й хм з Ше | Ке:
І в хо де
Ге 'о (м) або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СІ: або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В?5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-0, 5О», -СНаС(О0)-, -СНЄСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл;
В', Ве ї КЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМА'В-, МА'Вг, МНООВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї ЕЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл,
необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
В" вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, гідроксил, СОМА" В, сульфоніл, МАВ, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Св тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С1і-Свє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Сє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Всі ознаки, описані в цьому документі (включаючи прикладену формулу винаходу, графічні матеріали та реферат), і/або всі стадії будь-якого описаного способу або процесу можуть бути об'єднані з будь-яким із зазначених вище аспектів в будь-якій комбінації, за винятком комбінацій, де, щонайменше, деякі з таких ознак і/або стадій є взаємовиключними.
Для кращого розуміння цього винаходу, і для доказу, що варіанти реалізації цього винаходу можуть надавати ефект, буде зроблене посилання, наприклад, на супроводжуючі графічні матеріали, на яких:
На Фіг. 1 показана частота алелей основних поліморфізмів 5ТІМО людини, отриманих з бази даних 1000 Сепоте Рго|есб;
Фіг. 2 являє собою Вестерн-блоти білків 5ТІМО людини в комбінації з сполуками за цим винаходом або контролем носія (МС) і інкубованих з антитілами, специфічними для фосфорильованого 5ТІМО (р5ТІМО), фосфорильованого ІКЕЗ (рІКЕЗ), Актину, загального 5ТІМО (5ТІМО) і ІКЕЗ;
На Фіг. З показані результати цитокінів, виміряних за допомогою ІФА аналізу МКПК людини, стимульованих сполуками за цим винаходом у порівнянні з нестимульованим контролем (Нестим); і
На Фіг. 4 показаний ріст пухлини залежно від часу (в днях) у мишей яким дозували внутрішньопухлинно сполуки за цим винаходом або УС.
Загальні Схеми
Загальна Схема 1
Сполуки формули (І) можуть бути отримані зі сполук формули (ІЇ) і (ІІ) шляхом реакції утворення амідного зв'язку, як показано нижче. де Амідування де в) В.М. о ЕЕ х М. М К ра хЗ М нота 066
Ху Мови () в' я ях вв ВУ до (В) ()
Типові умови включають активацію групи карбонової кислоти сполуки формули (І) з використанням придатної органічної основи і відповідного агента для сполучення. Переважні агенти для сполучення являють собою ЕОСІ з НОВІ, ТзР, НАТО, НВТИи або ВОР. Переважні органічні основи включають ДІПЕА або ТЕА в придатному органічному розчиннику, такому як ДХМ, ДМФА, ДМАА або
Месм. Реакційну суміш можна струшувати або перемішувати при кімнатній температурі.
Сполуки формули (Ії) ї (ІП) є комерційно доступними або можуть бути синтезовані фахівцем в цій галузі техніки. Зокрема, способи синтезу сполук формули (Ії) описані в Загальних Схемах 2-4 (нижче).
Загальна Схема 2
Сполуки формули (ІІ) можуть бути синтезовані з естерів формули (ІМ), де К являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил, шляхом реакції гідролізу.
во в о й о і-й
З о І з к во / Мо Гідроліз -- / Мо 2? .. Н
Хо Мови (її) и по Ко Ге; що (М) (І)
Сполуку формули (ІМ) можуть приводити в контакт з придатним лугом або основою для вступання в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ІІ). Придатні луги або основи можуть являти собою ГІОН, КОН, МасонН або КСО», і реакція може бути проведена у водному розчині.
Загальна Схема З
В альтернативному варіанті, сполуки формули (ІІ) можуть бути отримані з галогеніду формули (М), як показано в загальній схемі нижче. ко в 6 паю. 3 М зр А рв М х МО АХ М ! й щ 7 С Ціанування зе | о Гідроліз НО й | а ж . 2 с
Б в! Ха М. ди ХУ М. ди
ВЗ во ве во ро ві (М (МО КВ
Спочатку сполука формули (М) вступає в реакцію ціанування з отриманням сполуки формули (МІ).
Це може бути проведено з використанням СиСМ або 2пСМ» в полярному розчиннику при підвищених температурах з придатним каталізатором. Полярний розчинник може являти собою НМП, ДМФА,
ДМАА або Месм, і каталізатор може являти собою тетракістрифенілфосфінпаладій (0). Сполука формули (МІ) потім може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ІІ). Зокрема, сполука формули (ІЇ) може бути гідролізована з використанням водного розчину лугу, такого як Маон,
ПОН і КОН, або кислоти, такої як НСІ, при підвищеній температурі.
Загальна Схема 4
У додатковому альтернативному способі сполука формули (М) може вступати в реакцію прямого карбонілювання з отриманням сполуки формули (ІЇ), як показано нижче. е? ро й ша паю. 3 М. ХМ. - | о Карбонілування - | о 2 -В6-НШИШИНИНЦТНЮНКНК 2 щої Моди що Моди в в'я в в'є (М) (1)
Ця реакція може бути проведена з використанням газоподібного СО в присутності придатного каталізатора в придатному полярному розчиннику. Цей каталізатор може являти собою ара, Ки, Іг або
Ее каталізатор, і розчинник може являти собою НМП, ДМФА, ДМАА або Месм, їі реакцію проводять в присутності відповідного нуклеофілу, такого як вода або спирти (для отримання відповідних естерів).
Загальна Схема 5
Сполуки формул (ІМ), (М) ї (МІ) можуть бути синтезовані фахівцями в цій галузі техніки шляхом реакції алкілування/"ацилювання/сульфонілювання зі сполукою формули (МІ), де б являє собою відхідну групу, таку як необов'язково заміщений алкіларил (алкілгетероарил), алкіл, арил (гетероарил), циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенід, трифлат або тозилат. в о Н Ав о) І я оби Яке му в А ре М
ХУ. | М --ЬзЗ у о 2 | ї
Б "В"! (іїї) ха М. ди
Во ве вто (М) (ІМ)
Загальна Схема 6
Сполука формули (ІХ) може бути отримана в семистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХМІ), де ЕК являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил.
се) (9) о)
В. хі Мо в. ре; З Я оте | 7 Бромування -щК т Амінування Мо рити Відновлення хе д'я і ху : чи ще ;
Зк (м) з І) Хо Моди М) 9 р во во вто му В (ХМ) (хім) о; ве в А з мн» Утворення о х М о судо о, її "о са сечовини - - ва. Ах М шо Н- я С - тори сен хи ві Хе М.рлз (їй ху М (о во во Кв з тд" хи Ек во до
СХ) (Хі) (х) 6 ре ву я
З . в ХМ. о и уяви
Хе М. ри () в Хо М.ди во вто З Ге (2; (0
Спочатку сполука формули (ХМІ) може бути бромована з використанням або Вгг, або джерела брому, такого як МВ5, з отриманням сполуки формули (ХМ). Ця сполука може бути потім амінована з використанням МН2Е? з отриманням сполуки формули (ХІМ). Нітрогрупу сполуки формули (ХМ) можуть потім відновлювати придатними відновними агентами з утворенням сполуки формули (ХІІ). Сполуку формули (ХІІІ) можуть потім приводити в контакт з придатним джерелом карбонілу з отриманням сполуки формули (ХІІ). Джерело карбонілу може являти собою 1,1-карбонілдиімідазол, фосген або трифосген.
Сполука формули (ХІЇ) потім може вступати в реакцію алкілування/ацилювання/сульфонілювання з отриманням сполуки формули (ХІ) як описано в Загальній Схемі 5. Ця сполука може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (Х) як описано в Загальній Схемі 2. В кінці цю сполуку можуть приводити в контакт зі сполукою формули (ІІ) з отриманням сполуки формули (ІХ) як описано в Загальній Схемі 1.
Потрібно розуміти, що сполука формули (ІХ) являє собою сполуку формули (І), де О являє собою
С-О.
Загальна Схема 7
Сполука формули (ХМІЇ) може бути отримана у восьмистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХХУ), де К являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил. о о вив о в. хі З о ха , --к хх Захист во чу н Алкілування о в: в" Нітрування 2. ; - щ хе МН» ши чи хі Мороз (0 Хі мороз о хм В хм во хр во о о) шо: (о) н
З , З спіззіця В. ех я во утЬ 77 ди Відновлення та побу МН де Циклізація, як вия пи тлируардтлинй 7 хе ул ку М з утворення ху й (хі) на М. ри в карбамату в в хюд о (хі) хр о хх Кк в? еЗ ре ств о ї о (й ве М. и 2 ІЙ
З Я . З чо ; з
СІ) побу Ше Гідроліз ноу Ше ЦІ Ко ень Ше (ії) Ху М. ди (і) ху Мови (й ге ни М. риз (хю В слів в? см
Спочатку сполука формули (ХХМ) може бути захищена ацетилюванням з використанням таких реагентів, як трифтороцтовий ангідрид, ВОС ангідрид і оцтовий ангідрид, з отриманням сполуки формули (ХХІМ). Ця сполука може бути алкілована з використанням відповідного алкілгалогеніду (В11- б) в присутності придатної основи, такої як Ман, К»СОз, КНСОз, Сб52СбОз або "«ВиСООК/Ма, з отриманням сполуки формули (ХХІ). Подальша реакція нітрування може бути здійснена зі сполуками формули (ХХІЇЇ) з використанням нітруючої суміші з отриманням сполуки формули (ХХІЇ). Нітрогрупа сполук формули (ХХІЇ) може потім бути відновлена або шляхом Ра-каталізованих методів гідрування, або з використанням методу з дитіонітом натрію і ТВАЗН, як описано в Загальній Методиці 11, з отриманням відповідної амінопохідної, яку далі приводять в контакт з етилхлороформіатом в присутності відповідної органічної або неорганічної основи, такої як піридин або К2СОз, з отриманням сполуки формули (ХХІ). Ця сполука може вступати в реакцію циклізації з отриманням сполуки формули (ХХ) з використанням придатної основи і комбінації розчинників, такими як К2СОз і метанол.
Сполука формули (ХХ) потім може вступати в реакцію алкілування/ацилювання/сульфонілювання з отриманням сполуки формули (ХІХ) як описано в Загальній Схемі 5. Ця сполука може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ХМІЇЇ) як описано в Загальній Схемі 2. В кінці цю сполуку можуть потім приводити в контакт зі сполукою формули (ІІ) з отриманням сполуки формули (ХМІЇ) як описано в Загальній Схемі 1.
Потрібно розуміти, що сполука формули (ХМІЇ) являє собою сполуку формули (І), де 0 являє собою С-0.
Загальна Схема 8
Сполука формули (ХХХ) може бути перетворена в сполуку формули (ХХІХ), яка може бути додатково дериватизована в (ХХМІЇЇ), (ХХМІЇ) ї (ХХМІ), як описано нижче. учи пит ваш. о дону хь о ден чи о хе вену ни "хі ех Сїхії) е Хо Моди (хіх) -хі «Тед ох (ххію В? чо хм А ро Ко о
Е. Вон Ее є. о. но Дю он о о і весну моб ден ик, ос ши ще кож те т и зи Ше (хм) В? хм) те 1,2,3,5 о Обом
Спочатку сполука формули (ХХХ) може вступати в реакцію деметилування з придатними реагентами, такими як ВВгз, ВСіз, АІСіІз або НВг у придатних розчинниках, таких як ДХМ, ДХЕ, толуен або вода, з отриманням відповідних фенольних сполук формули (ХХІХ). Потім ці сполуки можуть бути використані в різних умовах для отримання різних продуктів. Спирт або амін з довгим ланцюгом може бути утворений шляхом реакції (ХХІХ) з придатним спиртом/аміном або естером, заміщеним атомом галогену, з отриманням сполуки формули (ХХМІІІ). Нарешті, сполуки формули (ХХІХ) можуть також бути перетворені в їх відповідні фосфатні проліки, такі як сполуки формул (ХХМІЇ) ії (ХХМІ) з використанням відповідних реагентів фосфорилювання.
Загальна Схема 9
Сполуки формули (ХХХУ) можуть бути переведені в багато форм проліків їх вихідних речовин, як описано нижче.
й (о) о ов 13 р ха ом й в ж ваша Е
ОО Ми на сон (хххім) ве о о у ж. Аз мой (хіх) ал ва в" ху Моди
Е Е 9 р ос) т р о й (в) о й он
З З вон Ми вну Ми | ; в - (хіїї) ви ху М. ди бод бом) На п ллон
Ге Ге ово" хх (ОО) (ХХХМ) (о) я (в)
З вену Ми рен В! не
Е ххх) В о ( ) т-1,2,3,4
ДІ дв о Я осо
З вну ки ху -х (ххх) в?
Спочатку сполука формули (ХХХМІ) може вступати в реакцію деметилування з отриманням сполуки формули (ХХХУ) як описано в Загальній Схемі 9. Сполука формули (ХХХУ) може потім бути дериватизована в різні проліки, наприклад карбонат (ХХХІ), карбамат (ХХХІМ) і фосфати (ХХХІЇ)) і (ХХХІЇ), з відповідними реагентами фосфорилювання, як описано в Загальних Методиках 15-19.
Загальна Схема 10
Сполука формули (ХХІХ) може бути додатково перетворена в дигідрокси похідні сполуки формул (ХХХМІЇ), (ХХХМІЇЇ) ії (ХХХІХ), як описано нижче. он
Е о. А Дон
Ї є;
З вени ки у ха
Ох) во
Е он Е о. он
Е о. ОН
А
Ї 5 Ї Н; о
З З вен в, Ше (хо) вен Ше (ххії) вх АХ ре М Фт втоха М М. віх КМ м миля х! в" "Хх! в'! в' ху Мови то хі) во (ХХІХ) (Хі) ( пове
Е о. МК оон
Ї і;
З вну мя
В ж я (хххми) ве
Спочатку сполука формули (ХХІХ) може бути перетворена в алільну похідну формули (ХІІ) шляхом обробки алілбромідом в присутності слабкої основи, такої як Ман, КгСОз, Мансоз, "ВИСООК, або органічної основи, такої як ТЕА або ДІПЕА. Потім ця сполука може вступати в реакцію дигідроксилювання з тетраоксидом осмію або КМпО4 з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) у вигляді рацемічної суміші. Сполука формули (ХІІ) може також вступати в реакцію асиметричного дигідроксилювання з хіральним допоміжним реагентом АЮО-тіх-а і АО-тіх-В з отриманням відповідного
В-енантіомеру (ХХХМІЇ) і 5-енантіомеру (ХХХМІЇ), відповідно.
Загальна Схема 11
Сполука формули (ХІІ) може бути отримана у шестистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХІМІ) ії 2,4-дифторо-3З-метилбензойної кислоти, де КЕ являє собою метил, етил, етанол, бензил або трет-бутил.
Е е Е
Хе» щи Хе «Лв. і го о.
БЕ О ЕЕ о о Хо, В -жов х3 М о Н о (ау ек т
Ар Моро бум ож ха М ло Оу отви
МВ) ою у км ва ам) Ве ху М ди () ВО жуии Ми (хім) Ве ам) ве
Е Е он М о (в) о (в) й
І иа о вену ми (її) в ще (ххім) в' Я схшу Ве (хи) Во
Спочатку комерційно доступну 2,4-дифторо-3-метилбензойну кислоту перетворюють у відповідний метиловий естер, який може бути оброблений МВ5 в стадії бромування з отриманням метил 3- (бромометил)-2,4-дифторобензоату. Потім сполука формули (ХІМІ), яка може бути отримана відповідно до способів, описаних в Загальній Схемі 7, може вступити в реакцію амідування з відповідним аміном з отриманням сполуки формули (ХІМ). Ця сполука може вступати в реакцію алкілування з метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоатом в присутності слабкої основи з отриманням сполуки формули (ХІ ІМ), яка при лужному гідролізі може привести до сполуки формули (ХІІ) як описано в Загальній Схемі 7. Нарешті, сполука формули (ХІІ) може вступити в реакцію утворення аміду з відповідним аміном у присутності відповідного реагенту сполучення (такого як
НАТИ, НВТИ, СОЇ, НОВТ, ЕОСІ або ТРР) з отриманням сполук формули (ХП).
Загальні Методики Синтезу
Загальна Методика 1
Амідування во щі во о 2 Ві ,.М. 7 () їх
Ав М. тв Й м. ха М. но 4 | а (ПІВ) р М - і о
ХУ Моди () в ху М. ри во во ВЗ во (а ()
До перемішуваного розчину карбонової кислоти (ІЇ) (1,28 ммоль) у придатному розчиннику, такому як ДХМ, ДМФА, ДМАА або Месм (10 мл) додавали амін (ІІ) (1,2 екв) і реагент сполучення, такий, як
ТзР, НАТО, ЕОСІ, НОВТ, ВОР або НВТИ (1,5 екв), з подальшим додаванням до цього розчину по краплях органічної основи, такої як ДІПЕА або ТЕА (2,0 екв), і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2-3 годин. Коли УЗЖХ або ТСХ показувала завершення реакції, реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водним розчином МаНсСоОз, потім розбавленим водним розчином НОСІ, в кінці сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5О:4. Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували за допомогою СотБрі-Чазпй з використанням сумішей
ЕЮАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (І) (вихід 70-80 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Для синтезу всіх амідів формули (І) можна слідувати аналогічній методиці.
Загальні методи очистки і аналізу
Всі кінцеві сполуки очищували за допомогою Сотрбі-йазп або препаративної ВЕРХ і аналізували на чистоту та ідентичність з продуктом за допомогою УЕРХ або РХ-МС відповідно до однієї з наведених нижче умов.
Преп-ВЕРХ
Препаративну ВЕРХ проводили на приладі автоматичного очищення Умаїег5 з використанням або колонки УМС Ттіаг С18 (250 х 20 мм, 5 мкм) або колонки Рпепуї Нехуї (250 х 21,2 мм, 5 мкм), що працюють при температурі від температури навколишнього середовища до 50 "С зі швидкістю потоку 16,0-50,0 мл/хв.
Рухома фаза 1: А-20 мМ Гідрокарбонат Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту:
Початковий склад рухомої фази 80 95 А і 20 95 В, потім до 60 95 А і 40 95 В через З хвилини, потім до
ЗО до А і 70 до В через 20 хвилин, потім до 5 95 А і 95 95 В через 21 хвилину, витримують при даному складі протягом 1 хвилини для промивання колонки і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Рухома фаза 2: А-10 мм Ацетат Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: Початковий склад рухомої фази 90 95 А і 10 95 В, потім до 70 95 А і 30 95 В через 2 хвилини, потім до 20 95 А і 80 95
В через 20 хвилин, потім до 5 95 А і 95 95 В через 21 хвилину, витримують при даному складі протягом 1 хвилини для промивання колонки і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Метод РХ-МС
Загальний метод 5 хвилин: Колонка 2ограх Ехієпа С18 (50 х 4,6 мм, 5 мкм) що працює при температурі навколишнього середовища і швидкості потоку 1,2 мл/хв. Рухома фаза: А-10 мМ Ацетат
Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: від 9095 А її 1095 В до 7095 А і 30 95 В через 1,5 хвилини, потім до 10 95 А і 90 95 В через 3,0 хвилини, витримують при даному складі протягом 1,0 хвилини і потім повертають початковий склад протягом 2,0 хвилин.
Метод УЕРХ
УЕРХ проводили на приладі автоматичного очищення УмМаїег5 з використанням колонки 2ограх
Ехіепа С18 (50 х 4,6 мм, 5 мкм) що працює при температурі навколишнього середовища і швидкості потоку 1,5 мл/хв.
Рухома фаза 1: А-5 мМ Ацетат Амонію у воді, В-5 мМ Ацетат Амонію в 90:10 ацетонітрил/вода;
Профіль Градієнту: від 9595 А її 5905 В до 6595 А і 35 95 В через 2 хвилини, потім до 10 95 А і 90 95 В через 3,0 хвилини, витримують при даному складі протягом 4,0 хвилин і потім повертають початковий склад протягом 5,0 хвилин.
Рухома фаза 2: А-0,05 95 мурашина кислота у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: від 98 95
А 2 95 В протягом 1 хвилини, потім 90 95 А і 10 95 В протягом 1 хвилини, потім 2 95 А і 98 95 В протягом 2 хвилин і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Загальна Методика 2
Г) Гі о ай о й
З ! й я ох / М.О Гідроліз ної Мо
І пнижннаяжая та анна І их (в) ди в о во в'я (ІМ) (1)
До перемішуваного розчину естеру (ІМ) (1,49 ммоль) в суміші МеОН або ТГФ (10 мл) і води (5 мл) при кімнатній температурі додавали ГІОН, Маон або КОН (2,0 екв), і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. ТСХ показала повне витрачення естеру (ІМ), після чого розчинник упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок промивали ефіром.
Залишок потім підкисляли 1 Н НСЇІ до рН 2-4, що призводило до утворення осаду, який фільтрували і промивали водою і потім сушили при зниженому тиску при температурі 50-607С з отриманням бажаної карбонової кислоти формули (Ії) (вихід 70-85 95) у вигляді сіруватої твердої речовини.
Загальна Методика З 6 2 Н Ав о й я оче "а й м В. А ре М. хг | М Т-ШИВ 5 52 Ип|ШИИШИШИШИ2555х о й | ФО зу "в" (іїї) ХУ Моди
В вВ'ї Во вто (МІП) (М)
Варіант А:
До перемішуваного розчину сполуки формули (МІ!) (2,77 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА або ТГФ (4 мл/ммоль) додавали К»СбОз, С5200Оз, МажбОз, МаонН або Ман (2,0 екв), у випадку, коли використовували Маон, також додавали ТВАВ (0,1 екв) в якості міжфазного каталізатора, і потім додавали сполуку формули (МІЇ) (1,5 екв) і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 0,5-1 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували ЕОАс, органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5Ох. Органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою СотрБрі-йазпй з використанням сумішей ЕОАс/гексан як елюент з отриманням сполук формули (ІМ) (вихід 80-90 95) у вигляді безбарвного масла.
Варіант В:
В альтернативному варіанті, до перемішуваного розчину сполуки формули (МІ) (2,77 ммоль) в
ДХМ, МесмМм або ТГФ (4 мл/ммоль) додавали ТЕА або ДІПЕА (2,0 екв) і потім додавали сполуку формули (МІ) (1,5 екв) і все залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 0,5-1 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції суміш розбавляли водою, екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О:. Органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-йахпй з використанням сумішей ЕАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (ІМ) (вихід 80-90 95) у вигляді безбарвного масла.
Загальна Методика 4 в Ї хі Мо
З - 2
М ж» ад Ха Вг
З ро джоо (хи) В (хі)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю або трифторометилбензен, (100 мл) додавали МВ5 (1,2 екв) і АІВМ або пероксид бензоїлу (0,1 екв). Реакційну суміш нагрівали при 70-100 "С протягом 12-16 годин. Після повного витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш гасили насиченим розчином Маг252Оз і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і потім сушили над безводним
Маг5О0». Неочищений продукт, отриманий після упарювання органічного шару при зниженому тиску, очищували хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІІІ) з виходом 30-40 95.
Загальна Методика 5 о (Ф)
З побив МО Амінування вових | "се хе св 0 хи
ВЗ во во ві (ХСт) (ХО)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІІ) (9,124 ммоль, 1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як ТГФ, додавали відповідний амін, такий як МемнНе»г (25 мл, 2 М розчин в ТГФ), при кімнатній температурі протягом 10-16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг505 і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІ |) (вихід 60-70 95) у вигляді червоної твердої смолянистої речовини.
Загальна Методика 6 о о)
З во их МО» Відновлення я очи Мне а ДН пи а | М
Ху ви (М) хи ви в в'я З во (ХМ) (ХІН)
Варіант А: (Відновлення дитіонатом натрію)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІМ) (1,0 ммоль, 1,0 екв) в суміші або Месм:него, або ТГФ:НгО (12 мл/ммоль, 2:1) при кімнатній температурі додавали гідросульфіт натрію (8,0 екв), тетрабутиламоній гідросульфат (0,5 екв) і карбонат калію (6,0 екв) і потім суміш перемішували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і/або РХ-МС. Після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням маслянистої рідини, яку розчиняли в 1 Н НСЇ ї екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5О4. Органічні шари фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІІ) (вихід 90-95 Фо) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Варіант В: (Відновлення Ра/С/Нг)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІМ) (12,85 ммоль, 1,0 екв) в ЕЮАс, Меон або
ЕЮН (9,4 мл/моль, 120 мл) при кімнатній температурі додавали 1095 Ра-С (77,8 мг/моль, 50 Фо мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Реакційну суміш продували газоподібним Н» під тиском кульки і потім залишали додатково перемішуватися при кімнатній температурі протягом 3-5 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і/або РХ-МС. Після завершення реакції реакційну масу розбавляли
ЕОАс, ретельно фільтрували через шар целіту і промивали ЕІОАс 4-5 разів, поки маточний розчин не перестав показувати залишку сполук по ТШХ. Потім об'єднані органічні шари сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІЇЇ) (вихід 80-85 95) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 7 о о в А ре Мне в Хо М. зо о - Утворення -д п 2 С сечовини | а
Хе Модяї и хх М. х Кк (мії) хі в" во в'є ва вію хо (ХХХІ
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІ) (3,61 ммоль, 1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ (5 мл/ммоль), при 0-5 "С додавали придатне джерело карбонілу, заміщене придатними відхідними групами, таке як 1,1-карбонілдиімідазол, фосген або трифосген (1,1 екв) і потім додавали придатну основу, таку як ТЕА або ДІПЕА (3,0 екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-4 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МансСОз і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного залишку, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1 95 Меон у
ДХМ як елюенту з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) (вихід 20-30 95) у вигляді сіруватої твердої речовини.
Загальна Методика 8 о о в х3 з обу в: Захист я Ха
Ха МН 2 н
Ух 2 (мів) юс 9 (хм) Кк (хм о
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХМУ) (0,279 ммоль, 1,0 екв) в толуені (1,8 мл/ммоль) при 10-15 "С по краплях протягом 20-30 хвилин додавали трифтороцтовий ангідрид (2,0 екв) і отриману реакційну суміш перемішували при 25-30"С протягом 1-5 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином МансоОз, сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5О4. Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІМ) (вихід 90-96 95) у вигляді білої твердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 9 о рі! -б 6) во Алкілування А. А уч м ха з СЕ і й 2 Я в зу! Ж З (їх) Ху пор хм о (хх; ко
До перемішуваного розчину Ман (1,2 екв, 60 95 суспензія в маслі) в ДМФА (1,65 мл/ммоль) при 10- 157С по краплях з використанням крапельної лійки протягом 20-30 хвилин додавали суміш сполуки формули (ХХІМ) (0,272 моль, 1,0 екв) і алкіл або арил галогеніду (К"'-(с) (2,0 екв) в ДМФА (1,1 мл/ммоль) і отриману реакційну суміш потім перемішували при 20-25"С протягом 2 годин.
Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕїЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали 1 Н хлоридною кислотою, насиченим розчином МаНсСоОз і потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Ма»5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 90-96 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 10 о о
З я очи В" Нітрування во, МО и 2 нини | А
Хо М. СЕЗ со цк р ее
Х до "х! вій З (ху КО во (ХХ)
Сполуку формули (ХХІ!) (0,262 моль, 1,0 екв) порціями додавали в попередньо приготовану нітруючу суміш концентрованої сірчаної кислоти (2,17 мл/ммоль) і димлячої нітратної кислоти (0,73 мл/ммоль) підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 20-25 "С протягом 1-2 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою
УЕРХ-МС і після витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МаНсСоОз і потім насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІЇ) (вихід 92-98 95) у вигляді густого коричневого масла. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 11 о о шо и; в. А ре МО; в ха МН іо; і, 7 д" Відновлення та Ко) : в" ху кн Утворення ху Мороз є о карбамату (хх Кк (хі) (хх В о
Варіант А:
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІЇ) (59,8 ммоль, 1,0 екв) в 1,4-діоксані (3,34 мл/моль, дегазований азотом) додавали 1095 Ра-С (0,167 г, 5095 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Нео. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і УЕРХ-МС, яка показала повну конверсію нітрогрупи в її відповідну аминогруппу. Потім кульку з газоподібним Не видаляли і в реакційну посудину додавали твердий К»СОз (1,66 екв) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (1,34 екв) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом ночі. УЕРХ-МС показала завершення реакції, потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту і цей шар промивали ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕТОАс, промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді густого масла, який очищували розтиранням в н-гексані і сушили з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 80-85 95) у вигляді білої твердої речовини.
Варіант В:
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІЇ) (251,47 ммоль, 1,0 екв) в ТГФ (6,68 мл/ммоль) при 10-15 "С додавали розчин КгСОз (6,0 екв) у воді (З мл/ммоль) і потім порціями додавали дитіоніт натрію (8,0 екв), ТВА5Н (0,5 екв) і воду (0,4 мл/ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20-25) додатково протягом 2-3 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш залишали осідати для поділу органічного і водного шарів. Водний шар потім екстрагували ТГФ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50 і потім додавали піридин (0,8 мл/ммоль). Органічну суміш потім упарювали при - 40"С при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (6,7 мл/ммоль) і додавали другу порцію піридину (0,8 мл/ммоль) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (5,0 екв) при 10-15 "С. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли водою і залишали осідати для поділу шарів. Водний шар промивали ДХМ і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НОЇ, насиченим розчином МаНсоОз і в кінці сольовим розчином.
Отриманий органічний шар сушили над безводним Маг25О:5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді жовтуватого густого масла. Масло очищували розтиранням з гексаном з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 90-94 95) у вигляді блідо-жовтої липкої твердої речовини.
Загальна Методика 12
ОО 0.
Го) а е о з Н
З о, в ХМ о во у МН в'ї Циклізація би де ва с |. (хії) ХОМ
Хо ор хі "в" 9 ро (хх ко (ХХ)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІ) (146,0 ммоль, 1,0 екв) в метанолі (3,8 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали КеСОз (2,0 екв) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60-65 "С протягом 2-3 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну масу охолоджували до 5-10 "С і нейтралізовували 2 Н НСЇІ до досягнення рН -- 3-4.
Розчинники упарювали при зниженому тиску при 40-45 "С з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕІОАСс, послідовно промивали насиченим сольовим розчином, 2 Н НОСІ, розчином МансСоОз і в кінці знову сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки у вигляді коричневатої твердої речовини. Цю речовину очищували розтиранням з гексаном з отриманням сполуки формули (ХХ) (вихід 80-85 Фо) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини.
Загальна Методика 13 (Ф) ІФ) ж. ха но х хо во ак ЗИ ТИ Деметилування В" жи зе
В ху М. ди (хіїї) К ху М. рим (ххх) в? (ХХІХ) в?
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХ) (0,96 ммоль, 1,0 екв) в ДХМ (26 мл/ммоль) додавали ВВгз (5 мл, 1,0 М розчин в ДХМ) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1- 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар відокремлювали і промивали розчином Мансоз і потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг50х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-йазпй з отриманням сполуки формули (ХХІХ) (вихід 80-85 9) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 14
Е он Е о "рт он
Ге) (в)
З Ж. хз мМ б вм и, і ве а ие 17 й . В х2 ра М
Ох М. дит (хім) хі "в" 9 (ХХІХ) в? (хм) К
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,099 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (20 мл/ммоль) додавали К»СОз (3,0 екв) і потім додавали заміщений алкілгалогенід (Х-(СНг)т-ОНІ; де Х являє собою галоген, С являє собою О, МН, СОО і СН являє собою СООК (2,0 екв), і всю реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбі-Павнп з використанням суміші Е(ОАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (ХХМІЇЇ) (вихід 30- 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 15
(в)
Е (Ф) Е (Ф) о.
Уа У Бон он но її і; її і;
Ж Аре М Ж Аре М ва М ще ва З М ще ва
КОХ ИМ ви (хм) Ох Ми 9 9
Оосми) КЕ (охми)
Сполуку формули (ХХМІЇЇ), (де т » 1) (0,56 ммоль, 1,0 екв) розчиняли в чистому РОСІз (9,0 екв) при 0-5 С їі реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години.
Після повної конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш розчиняли в Месм (2,5 мл/ммоль) і при 0- "С по краплях додавали суміш нітрату срібла (0,35 екв) у воді (5 мл/ммоль). Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом 1-2 годин при тій самій температурі і потім витримували в холодильнику протягом 18-20 годин з отриманням твердої речовини, яку фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХМУІЇ) (вихід 40-45 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Загальна Методика 16 є он (е;
Е ОВ он но в) 5 о
Х. хом ве у в Я в х мо
В хг , М -- 535 52 (1533 Кк М І 7 ва "х! х в! 1 (хмі) в! ху М. в! 4 ох) в 9
АЛ
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в сухому ДМФА (6 мл/ммоль) додавали К»СбОз (1,5 екв) і через 15 хвилин дибензил(іхлорометил) фосфат (1,1 екв) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 55-60 "С протягом 2-3 годин. Після завершення реакції суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Ма»25О4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням проміжної сполуки з бензильним захистом, яку розчиняли в ТГФ (6 мл/ммоль) і при кімнатній температурі додавали 10 95
Ра/С (0,009 г/ммоль, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15-30 хвилин під тиском кульки з газоподібним Нг»5 і після завершення реакції суміш розбавляли ЕІОАс і пропускали через тонкий шар целіту. Фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХМІЇ) (вихід 50-60 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 17 й он Е о. / - в. Ав м. о у и: вити ву мя вх КМ, чи і» х! в"! (хмії) в хуй М. ди ххх росх) (ххму
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в сухому ацетонітрилі (15 мл/ммоль) додавали тетразол (1,0 екв) і потім дибензил-диізопропілфосфорамідит (1,4 екв) в інертній атмосфері і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2-3 годин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (20 мл/ммоль) і додавали т-СРВА (1,5 екв) при 0-57С в інертній атмосфері. Потім реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1-2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням окисненої сполуки (вихід 90-95 95) у вигляді неочищеного продукту. Зняття захисту бензильних груп проводили способом, описаним в Загальній Методиці 16 з отриманням кінцевого продукту формули (ХХМІ).
Загальна Методика 18
Е о Е вто ї 12 й о й он а о |! Де)
З З вве, Ше МО» вм и, Ше з х2 її от х2
Кк Я (хмії) Кк Ох (хххм) (ххх) Р?
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХМУ) (0,096 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (20 мл/ммоль) при 0-5 "С додавали Ман (0,03 г/ммоль, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15-20 хвилин. Потім окремо синтезований
В"?О-заміщений 4-нітрофеніл-карбонат (наприклад, як описано в патенті США 1996/5585397) (3,0 екв) розчиняли в ДМФА (20 мл/ммоль), додавали в реакційну суміш і все перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХІ) (вихід 20-30 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 19 13 12
Е п Е оо о он Ж дв о Ф о) "Як ж хі М І в/з ве ак ий МО» вве ух ос
ВО Жи ИМ и (хіх) 72 х Кк к ху М. ди (хххм) В в (ХхХхІМ) Кк
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХУ) (0,08 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (25 мл/ммоль) при 0-57С додавали Ман (0,125 г/ммоль, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований К/'2А'ЗМ- заміщений 4-нітрофеніл карбамат (наприклад, як описано в уп. Сотт., 2007, 37, 1927) (1,2 екв) в
ДМФА (10 мл/ммоль) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 75-80 "С протягом 2-3 днів.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і через 2-3 дні суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином МансСоОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням сполуки формули (ХХХІМ) (вихід 20-30 90) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 20
Е он Е є) о) (6)
Ж. хз моб З ве а зи и вм и, и
Ох М. бл (хх) 7 2 , х Кк КОХ М. ви
Тез (ХХІХ) (ху) Ге
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (15 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали КгСОз (2,5 екв) і потім алілбромід (1,2 екв). Всю реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІ) (вихід 80-90 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 21
Е о он
Фі, зх Е о. А Дон (в) й й о ж хм ве а й и в х мо
В тла чу "рі! ХХІ 7 2 7 х ів Кк Ху М. ди во (ХІ-) (ХХІХ) ко
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,11 ммоль, 1,0 екв) в ацетоні (9 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали тетраоксид осмію (1,0 екв), М-Оксид М-метилморфоліну (1,2 екв) і воду (0,1 мл/моль) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20- 30 хвилин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ) реакційну суміш виливали в насичений розчин Ма»5Оз і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) (вихід 30-35 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 22
Е о) ен о ів)
Ж. х м і7 2, УАВ М 5 ва к ху М. ди (ххії) вх - М зх! "д'! ху 9 ( оо)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,14 ммоль, 1,0 екв) в трет-бутанолі (7 мл/ммоль) і воді (/ мл/ммоль) при 0-57С додавали АО-тіх-й (1,8 г/ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХМІЇЇ) (вихід 44-50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 23
Е () он ду рон 6) (в)
Ж. х МО ве а ве ж х М в? х2 ; М -- 2 м ше ва хі і "в"! (ххії) в! хе М. ви
Кк
С.) (хххмі) ке
До перемішуваного розчину сполуки формули (0,14 ммоль, 1,0 екв) в трет-бутанолі (7 мл/ммоль) і воді (7 мл/ммоль) при 0-5 "С додавали АО-тіх-В (1,8 г/ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0- "С протягом ночі. Реакцію проводили як вказано в Загальній Методиці 22 і неочищений продукт очищували або хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХМІЇ) (вихід 40-50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 24
Е Е он М. її Фо Ї м ж хм х. Арх М в а ва шу ви В ще в и (ххім) вх М м 7Хх в "хі "в" (хи (хи) во
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,26 ммоль, 1,0 екв) в ТГФ (20 мл/ммоль) додавали НАТО (1,2 екв) і потім ТЕА (2,0 екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали необов'язково заміщений алкіл/ариламін (К-МН»г) (10,0 екв). Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додаткові аліквоти НАТИ, ТЕА ії аміну можуть знадобитися для повного витрачення вихідного матеріалу. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колоночною хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІІІ) (вихід 20-30 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ПРИКЛАДИ
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в усіх випадках відповідали запропонованим формулам. Характерні хімічні зсуви (б) наведені в мільйонних частках в сторону слабкого поля від тетраметилсилану (для "Н-ЯМР) і в сторону сильного поля від трихлорофторометану (для ""Р-ЯМР) з використанням загальноприйнятих скорочень для позначення основних піків: наприклад, с, синглет; й, дублет; Її, триплет; 4, квартет; т, мультиплет; бг, уширений. В цьому документі були застосовані наступні скорочення для звичайних розчинників: СОСіз, дейтерохлороформ; ДМСО-4в, дейтеродиметилсульфоксид; і СОзО0, дейтерометанол.
Мас-спектри, МС (т/7), були записані за допомогою електроспрей йонізації (Е5І). Де доречно, і якщо не вказано інше, дані Іп/72 наведені для ізотопів "УЕ, 5501, "ВГ і 127,
Всі хімічні речовини, реагенти і розчинники були придбані з комерційних джерел і використані без додаткового очищення. Всі реакції проводили в атмосфері азоту, якщо не вказано інше.
Колонкову флеш-хроматографію проводили з використанням попередньо упакованих картриджів з силікагелем на платформі Сотрі-Ріазй. Очищення препаративною ВЕРХ проводили відповідно до загальних методів очищення і аналізу, описаних вище. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на пластинках силікагелю 60 (5729) МегсК. Всі кінцеві сполуки мали ступінь чистоти 295 95 за даними аналізу РХ-МС або УЕРХ, описаних в загальних методах очищення і аналізу, вказаних вище, якщо не вказано інше.
Приклад 1: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е в) д
М. о
Е Е й
Приклад 1 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 1: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат іде
М.
Стадія 1: Метил 4-(бромометил)-3-нітробензоат в) - МО»
Вг
До перемішуваного розчину метил 4-метил-З-нітробензоату (4,0 г, 20,51 ммоль) в трифторотолуені (85 мл) при кімнатній температурі додавали МВ5 (5,477 г, 30,77 ммоль) і пероксид бензоїлу (0,746 г,
3,08 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином Маг52Оз (100 мл) і екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з використанням 2 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (2,5 г, вихід 44 95) у вигляді коричневої смолянистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 3,97 (5, ЗН), 4,83 (5, 2Н), 7,66 (й, 9-7,32 Гц, 1Н), 8,24 (а, 9-6,64 Гу, 1Н), 8,65 (5, 1Н).
Стадія 2: Метил 4-((метиламіно)метил)-3-нітробензоат (6) - МО» що
М.
До метил 4-(бромометил)-3-нітробензоату (Стадія 1) (2,5 г, 9,12 ммоль) при кімнатній температурі додавали МемМнНе» (25 мл, 1 М розчин в ТГФ) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою (80 мл) і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,4 г, вихід 68 95) у вигляді червоної твердої смолянистої речовини. РХ-
МС т/л: 225 МАНІ.
Стадія 3: Метил 3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоат (в) - МН» що
М.
До перемішуваного розчину метил 4-((метиламіно)метил)-3-нітробензоату (Стадія 2) (1,4 г, 6,25 ммоль) в ЕМЮОАс (25 мл) додавали 1095 Ра/С (0,5 г, 1095 мас./мас. на вугіллі) в атмосфері газоподібного М». Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин під тиском кульки з газоподібним Не». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через шар целіту і промивали ЕЮАс. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (1,2 г, вихід 99 95) у вигляді коричневатої смоли. РХ-
МС т/л: 195 МАНІ.
Стадія 4: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о й
М
До перемішуваного розчину метил З3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоату (Стадія 3) (0,7 г, 3,61 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0-5 "С додавали трифосген (1,07 г, 3,61 ммоль) з подальшим додаванням
ТЕА (1,26 мл, 9,02 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в інертній атмосфері протягом З годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз (30 мл) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1 96 Меон у ДХМ як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,19 г, вихід 24 9б) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/2: 221 |М'НІ.
Отримання 2: Метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбоксилат
Е
(о) д моя
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбонової кислоти (Отримання 1) (0,19 г, 0,86 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,038 г, 0,95 ммоль, 60 95 суспензія в мінеральному маслі) і все перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали 3,5-дифторобензилбромід (0,134 мл, 1,04 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (30 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 28 Фо
ЕЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,13 г, вихід 43,5 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 347 МАНІ.
Отримання З: 1-(3,5-Дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е о) дО но Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 2) (0,13 г, 0,38 ммоль) в ТГФ-НгО (1:11, 2 мл) при 0-57С додавали ПОН.НгО (0,0174 г, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-
МС) реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і промивали ЕАс. Водний шар підкисляли 1 Н розчином НСЇІ і екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,1 г, вихід 80,1 9) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 333 ІМ'ННІ.
Отримання 4: 1-(3,5-Дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 1)
Е
Е в) д
М. о
Е Е то
До перемішуваного розчину 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбонової кислоти (Отримання 3) (0,04 г, 0,12 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0-5 "С додавали ТЕА (0,034 мл, 0,24 ммоль) і НАТИ (0,0687 г, 0,18 ммоль) і все перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,016 мл, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, 1 Н НС, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували препаративною ТШХ з використанням 70 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (Приклад 1) (0,0178 г, вихід 31,1 95 і ступінь чистоти 96,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/7: 476,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,95 (5, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 6,93 (й, 9У-6,64 Гц, 2Н), 7,11-7,16 (т, 4Н), 7,23 (а, 9-7,52 Гу, 1Н), 7,42 (а, 9У7,08 Гу, 1Н), 8,81 (65, 1Н).
Приклади 2-13 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-3. 1-(3,5- (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,20
Е дифторобензил)-3- | (5, ЗН), 2,96 (з, ЗН), 4,34 (й, метил-М-((5- 3-4,96 Гц, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 2 о ве | метилфуран-2- 5,12 (5, 2Н), 5,96 (5, 1Н), 426,1 «кЄссе іл)метил)-2-оксо- 6,05 (5, 1Н), 6,95 (а, 9-6,88
Му нн М. 1,2,3,4- Гц, 2Н), 7,09 (І, У-8,96 Гц, тетрагідрохіназолін-| 1Н), 7,16 (в, 1Н), 7,24 (а,
7-карбоксамід -7,84 Гц, 1Н), 7,47 (9, 9-8,32 Гц, 1Н), 8,84 (65, 1Н). є вв (400 Мгц, ДМСО-дв): 5 0,60 ' ре, 2Н), 0,75 (бв, 2Н), 2,66 ифторобензил)-2- (
З її д, осо ой | зн) БИ (в, б, вв щ 02,3 " й з 5, З, з з З, 5 з сСОбСесе тру фторобензил). 2Н), 711-713 (т, АН), 7,27
Е Е У тетрагідоохі - (а, 9-6,48 Гу, 1Н), 7,40-7,41 тетрагідрохіназолін- 1н), 879 (р5. 1Н 7-карбоксамід (т, ТН), 8,79 (5, 1Н).
МА. (400 МГц, ДМСО-о6): б 2,96
Е дифторобензил)-1- (5, ЗНУ), 2,41 (9, 975,6 ГЦ, (35- 2Н), 4,54 (в, 2Н), 5,12 (в, ' д |2Н), 6,94-6,96 (т, 2Н), 6,98- 4 оо д дифторобензил) 3 17,03(т,1Н),7,08-7112(т, | 458,0
СсРСССО пай 1Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,25-
Е й Ше тетрагідрохіназолін- 1,35 (т, 2Н), 7,48 (й, У-3,88 7 карбоксамід ГЦ, 1Н), 8,94 (ї, У-5,64 Гц, 1н). 1-(2-хлоро-6- сі фторобензил)-3- (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,91 метил-2-оксо-М- (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,42 (а,
Б Е о (2,4,6- ч-4,88 Гц, 2Н), 5,22 (5,2), | 499 3
М м.» |трифторобензил)- |/7,09-7,21 (т, 4Н), 7,26-7,31 '
Н ОО 128м- (т, 2Н), 7,36-7,40 (т, 2Н),
Е Е 7 |тетрагідрохіназолін- 8,75 (ї, 9-4,88 Гц, 1Н). 7-карбоксамід 1-(4-фторобензил)- ва оюоторовенани (400 МГц, ДМСО-с5): 5 2,95 ду (2Ав- (5, ЗН), 4,38 (й 9-3,96 Гц,
Е о щй о І2Н), 4,50 (в, 2Н), 5,07 (в, бетбсуо (руденеоення. Бон | ва
Е Е й й тетрагідрохіназолін- 1.26 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-78 7 карбоксамід Гц, 1Н), 8,80 (65, 1Н). т(з5- (400 МГц, ДМСО-о6): 6 1,14
Е дифторобензил)-3- (6 /-6,64 Гц, ЗН), 3,43 (й, у-6,68 Гц, 2Н), 4,39 (4, етил-2-оксо-М- (А6- 9у-3,52 ГЦ, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 7 Е о є | трифторобензил)- 210 (5,2Н), 6,92(9,3-5,68 | 490,2 ав 1254. Гц, 2Н), 7,11-7,15 (т, 4Н), й Е - тетрагідрохіназолін- Т,24 (8, 957,56 Гц, 1Н), 742 7 карбоксамід (а, 9-8,36 Гц, 1Н), 8,80 (б5, 1н). дифто обензил)-3- | 400 МГц, ДМСО -ав): 6 2,94
Е Е метил ооо М (5, ЗНУ, 4,38 (4, 9-4,88 Гц, ши дХ Ав. 2Н), 4,50 (5, 2Н), 5,08 (в, йо трифторобензил)- | 21)» 6.94-7,07 (т, 2Н), 7,14.) 476,2 й т 1234. 7,17 (т, ЗН), 7,22-7,30 (т, " " 7 тетрагідрохіназолін- 2Н), 742 (0, 9-7,68 (т, 1Н), 7 карбоксамід 8,82 (ї, 5-4,94 Гц, 1Н). 1-(2-фторо-6- ; М а ща зилу-3- 400 МГц, ДМСО -05): 5 2,31 метил-2-оксо-М- |» УЗН), 2,92 (8, ЗН), 4,37 (в, (24,6- 2Н), 4,41 (а, 9-4,76 Гц, 2Н), ї Ї пою |трифторобензилу. | 9714 (5, 2Н), 6,88-6,97 (т, 472,0
СОС то Р 2Н), 7,11-7,20 (т, 4Н), 7,36
М зу
Й й 7 |тетрагідрохіназолін- Я НУ, 7,38 (в, 1Н), 8,74 (5, 7-карбоксамід Й
1-(2-фторо-6- (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,86
МмеО. метоксибензил)-3- |(в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,33 (5, метил-2-оксо-МІ- 2Н), 4,41 (5, 2Н), 5,14 (5,
Е о й - (2,4,6- 2Н), 6,65 (Її, 9У-9,38 Гц, 1Н), 4880
М м. 0 |трифторобензил)- |6,80 (й, 9-7,84 Гц, 1Н), 7,13- '
Н Жов. 719 (т, 4Н), 7,33 (а, 2-6,6
Е Е тетрагідрохіназолін- Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 8,72 (5, 7-карбоксамід 1Н). фооробензилу3- (400 МГц, ДМСО-ав): 5 2,91
Ве метип-2-оксо-М- (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,41 (й, (246 94,88 Гц, 2Н), 5,17 (5, 2Н), 11 й а До 7,13-7,24 (т, 5Н), 7,34 (в, 536,44
ССС пуфртобення. ГІ) 399, У-7 76 гц, ТВ),
Е й й тетрагідрохіназолін- т.44 (0, 5-7,84 Гу, 1Н), 8,75 7-карбоксамід (6 9-5,04 Гц, 1Н). в. 1(400 МГц, ДМСО -об): 6 2,94 й з офторобенокт) (в, ЗН), 4,37 (4, 94-412 ГЦ, д (г4в- 2Н), 4,51 (5, 2Н), 5,12 (в,
Е (в; Що 12Н), 7,00 (ї, 954,64 Гц, 1Н), 12 ц що тру фторобензил) 7,07 (1, 9-6,04 ГЦ, 1Н), 7,14- 458,31
Е в М. тетрагідрохіназолін- Т16 (т, ЗН), 7,20-7,27 (т, 7-карбоксамід ЗН), 7,42 (а, 9-86 Гц, 1Н), 8,81 (р5, 1Н). 1-(2-фторо-3- (400 МГц, ДМСО-4в): 6 2,25 метилбензил)-3- (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,37 (й, й метил-2-оксо-М- 93,72 Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 13 Е о (2,4,6- 5,10 (5, гН), 6,77 (р5, 1Н), 472.43 м. ро |трифторобензил)- 6,95 (ї,9-7,56 Гц, 1Н), 7,14- ї ї
Н М. 1,2,5,4- | | 7,16 (т, 4Н), 7.23 (а, 9-78
Е Е тетрагідрохіназолін-| Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-7,52 Гц, 7-карбоксамід 1Н), 8,82 (65, 1Н).
Приклади 14-72 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-3. (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,96 5, ЗН), 4,36 (5, 1-(З-карбамоїлбензил)-3- |2Н), 4,52 (в, 2Н), 5,13
Є Ї мн; | метил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 2Н), 7,12-7,14 (т, 14 Ї й Ж о 00йо 000 |трифторобензил)-1,2,3,4- | ЗН), 7,22 (д,94-7,64 Гц, | 483,4 й й Н т. тетрагідрохіназолін- 7- 1Н), 7,34-7,41 (т, 4Н), карбоксамід 7,70 (5, 1Н), 7,7З (в, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,79 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б
Е 1,17 (а, 9-6,76 Гц, 6Н), 1-(3,5-дифторобензил)-3- 4,39 (а, 9У-5,08 Гц, 4Н), ізопропіл-2-оксо-М-(2,4,6- /|4,54-4,57 (т, 1Н), 5,10
Ії 7 Фо о |трифторобензил)-1,2,3,4- |(5,2Н), 6,91 (4,9-6,68 |) 5042
ССС тетрагідрохіназолін- 7- Гц, 2Н), 7,07-7,16 (т,
Е Е т карбоксамід тн щук ч. ства Гу 1Н), 8,79 (ре, 1Н).
(400 МГц, ДМСО-46): б
І М-(бензофуран-2-ілметил)- плац; щу зів), 8 д 1-(3,5-дифторобензил)-3- 6.65 (в в) в 96 (а ' 16 ІІ КЕ | метил-2-оксо-1,2,3,4- о , 459,9 з СССе тетрагідрохіназолін-7- 375,92 Гц, 28), 710 ( г Що оксамід 9,12 ГЦ, 1Н), 7,20-7,28 кар (т, 4Н), 7,49-7,56 (т,
ЗН), 9,05 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 2,94 (в, ЗН), 4,37 (й, 925,04 ГЦ, 2Н), 4,53 (в, 1-(2-хлоро-4- рей фторобензил)-3-метил-2- се ст в ов, 17 ро ак ооо ме. тод. 1), 709-716(т,ЗН), | 491,9 ува оф трифторобензил)-Т,2,5,4- 17 5 (4, У-7,88 ГЦ, 1Н),
Е Е М тетрагідрохіназолін-7- 743 (9, 9-7,76 ГЦ, 1Н), карбоксамід 7,51 (да, 91-2,60 Гц, 92-8,60 ГЦ, 1Н), 8,83 (ї, -4,88 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 4,39 (4, 4-4,96 Гц, ЗН), її 1-(3,5-дифторобензил)-2- |4,42 (в, 1Н), 5,08 (в, дх оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,93 (а, 9-6,76 ГЦ, 18 Бо є |трифторобензил)-1,2,3,4- |2Н), 7,07-7,16(т,4Н), 462 ссеесесе тетрагідрохіназолін-7- 7.22 (а, 2-7,84 ГЦ, 1),
Е Е Мн карбоксамід 7,35 (5, 1Н), 7,41 (й,
Че7,8 Гц, 1Н), 8,80 (, 9-5,0 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 2,94 (в, ЗН), 4,36 (в, сі 1-(2-хлоробензил)-3-метил- вон в 8, дво 19 оо д ргоксо Мен. Гц, 1НУ, 7,01 (5, 1Н), мйосо |трифторобензил)-1,2,3,4- 7,14 (й 9816 Гц, 2Н) 4741
СОС тетрагідрохіназолін-7- 721-726 (т зн) 7 АВ
Е Е М. |карбоксамід ин ДОДАВ (4, 9-7,32 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,81 5, НН). (400 МГц, ДМСО-46): б мо |93-метил-1-(2-метилтіазол- 2,54 (8, ЗН), 2,92 (5,
ГУ. | Б-ілуметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 27)» 743-546 (т, 4Н),
Бо з "БО 5,19 (в, 2Н), 7,16-7,21 сОебссе трифторобензил)-1 ,2,3,4- (т, ЗН), 7АЗ (а, -788 461,2
Ж Ан М. винен 1 Гц, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 8,88 (в, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б ре 1-(2-хпоро-6- 4,37 (в, 2Н), 4,90 (в, фторобензил)-2-оксо-3- он Й во горої ; ), 5,34 (8, 2Н), 7,08 24 моло | (піримідиноасілу Мем 17 38(т,7),747(9, | 555,6
ССС трифторобензил)-1,2,3,4- | 7724 г ІН), 7,64 (5
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7- 1Н), 8 точа 2332 гц
М : 9, , , , - |карбоксамід он), 883 (5. 1Н), (400 МГц, ДМСО-46): б а 1-(2-хлоро-6- 2,92 (в, ЗН), 3,77 (в, фторобензил)-М-((6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,55 22 о Хо метоксибензофуран-2- (9, 9У-5,52 Гц, 2Н), 5,23 508.3 о шефа іл)уметил)-З-метил-2-оксо- | (в, 2Н), 6,62 (5, 1Н), ' шо м. 11,2,3,4-тетрагідрохіназолін-| 6,84 (аа, 9У1-2,08 Гц, 7-карбоксамід 929,08 Гц, 1Н), 7,08- 7,11 (т, 1Н), 7,13 (5,
1Н), 7,23-7,31 (т, ЗН), 7,43-7,49 (т, ЗН), 8,98 (б 9-5,6 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, а 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,58 (й, 9-5,48 Гц, о ді фторобензил)-М-((6- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,73 м. о | фторобензофуран-2- (5, 1Н), 7,08-7,14 (т, 23 с ССС іл)метил)-3З-метил-2-оксо- |2Н), 7,23-7,31 (т, 3Н), 763 т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| 7,44 (в, 1Н), 7,47-7,50
Е 7-карбоксамід (т, 2Н), 7,57-7,60 (т, 1Н), 9,02 (І, 9-5,24 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,59 (а, 9-5,12 Гц, 1-(2-хлоро-6- ре фторобензил)-М-((5- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 7,10-7,14 (т, 24 До 00 | фторобензофуран-2- 2Н), 724-731 (т, ЗН), | 496,48 зим ва іл)уметил)-З-метил-2-оксо- ся д ' ' й «тех 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7,39 (й, 9-6,52 Гц, 1Н), 7-карбоксамід 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,55 (аа, 91-4,16 Гц, 32-8,68 Гц, 1Н), 9,05 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,51 (й, 9-5,8 Гц, ре фторобензил)-З-метил-М- |2Н), 5,24 5, 2Н), 7,11- м о (3-(оксазол-2-іл)бензил)-2- | 7,13 (т, 1Н), 7,24-7,30 75 бсутссе оксо-1,2,3,4- (т, ЗН), 7,97 (5,1), 10219 й м. тетрагідрохіназолін-7- 7,42-7,51 (т, АН), 7,86 карбоксамід (а, 9-7,56 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 9,05 (і, 9-5,6 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,60 (ад, с М-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1- /|9-5,78 Гц, 2Н), 4,33 (ї, іл)етил)-1-(2-хлоро-6- 95,98 Гц, 2Н), 4,37 (5, 26 /--М о до фторобензил)-З-метил-2- |2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,13- 443 А ма во оксо-1,2,3,4- 7,16 (т, 1Н), 7,21 (а, '
Н М. тетрагідрохіназолін- 7- у-8,0 Гу, 1Н), 7,28-7,35 карбоксамід (т, 4Н), 7,94 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,51 (ї, 9-5,4 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, с 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,53 (5, 2Н), 5,23 зо фторобензил)-М-((5- (5, 2Н), 6,55 (5, 1Н), о гідроксибензофуран-2- 6,67 (а, 9-8,08 Гц, 1), 21 че ССС іл)метил)-3-метил-2-оксо- 6,86 (5, 1Н), 711-713 | 7 ай йо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (т, 1Н), 7,23-7,29 (т, 7-карбоксамід АН), 7,44-7 48 (т, 2Н), 8,99 (5, 1Н), 9,10 (в, 1Н). 1-(2-хлоро-6- Со Ме ло оо): б а фторобензил)-3-метил-М- |, (5, ЗМ), 3,86 (5, до (3-(1-метил-1Н-піразол-3- | 7)» 1,39 (5, 2Н), 147 28 - і Ї оо |. р (а, 9-5,88 Гц, 2Н), 5,24 | 518,49
ЄСУЄСсу іл)бензил)-2-оксо-1,2,34- |З во а, о
М тетрапдрохназолінї Гц, 1), 7,08-7,13 (т, карооксамід 1Н), 7,19 (9, 9-7,52 Гц,
1НУ, 7,24 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (т, ЗН), 7,45 (5, 1Н), 7,48 (а,
У-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (а,
У-7,76 Гц, 1Н), 7,71- 7,73 (т, 2Н), 8,98 (Ї, 9-5,68 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (5, ЗН), 3,81 (в, 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,50 а фторобензил)-З-метил-М- |(й,9-5,2 Гц, 2Н), 5,23 29 г о до (3-(1-метил-1Н-піразол-5- |(в, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 518.49 ттутссу іл)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- | 7,05-7,12 (т, 1Н), 7,21- ' / й м. |тетрагідрохіназолін-7- 7,30 (т, 2Н), 7,34 (й, карбоксамід 97,48 Гу, 1Н), 7,42- 7,46 (т, 7Н), 8,99 (рв, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,93 (5, ЗН), 4,39 (в, сі 1-(2-хлоро-6- 2), С є знБеа Гц, фторобензил)-М-(2- 2Н), 5,24 (в, 2Н), 710- зо | Є о в |фторобензил)-З-метил-2- 17 20 (т, ЗН),7,24(4, | 356,39 стеСЄСе оксо-їе Ч-7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,33 тетрагідрохіназолін- 7-
М. карбоксамід (т, 4Н), 7,43 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,92 (ї, 9-5,48 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,20 (в, ЗН), 2,42 (ї, у-4,72 Гц, 4Н), 2,92 (5,
ЗН), 3,09 (ї, 9У-4,64 Гц, а 1-(2-хлоро-6- АН), 4,37 (4, 4-62 ГЦ, ха фторобензил)-3-метил-М- 4Н), 5,23 (5, 2Н), 6,68 -о о (3-(4-метилпіперазин-1- - ' що
З сус іл)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- ся в4В гц) б ве 536,56
М. тетрагідрохіназолін-7- (в, 1н), 7 10-7 16 (т. карбоксамід 2Н), 7,23 (а, 9-7,76 ГЦ, 1Н), 7,27-7,31 (т, 2Н), 7,43-7,46 (т, 2Н), 8,86 (і, 9У-5,88 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (5, ЗН), 4,38 (в, . 2Н), 4,52 (й, 9-5,8 Гц, сі нене 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,92 до фторобензил)-3-метил-2- (в, 1Н), 2О9714 (т, 32 | йо |оксо-1 2.3 4- 1Н), 7,22-7,31 (т, 4Н), | 478,41
СС тет агі і охіназолін-7- 7,44 (8, 1Н), пат (9, о а тв дій і -7,84 Гц, 1Н), 7,52- карооксамід 7,55 (т, 2Н), 7,96-7,97 (т, 1Н), 8,97 (ї, 9У-5,8
Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б
З-метил-1-((5- 2,33 (5, ЗН), 2,92 (5, 9 метилізоксазол-3- ЗН), 4,41-4 46 (т, 4Н), 33 е о пи іл)метил)-2-оксо-М-(2,4,6- | 5,05 (в, 2Н), 6,04 (в, 445.39 соте трифторобензил)-1,2,3,4- | 1Н), 7,14-7,22 (т, ЗН), '
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,34 (5, 1Н), 7,43 (й, карбоксамід У-7,0 Гу, 1Н), 8,83 (65, 1Н).
(400 МГц, ДМСО-дб): б 3,62 (в, ЗН), 4,44 (а,
СІ -(2- -6-
І (ехлоро "6 9-4,92 ГЦ, 2Н), 4,97 (5,
Е о фторобензил)-3-(1-метил- 2Н), 5,27 (в, 2Н), 7,13- 34 М мор»о |ТН-імідазол-4-іл)-2-оксо-М- 792 й АНІ 727-733 558.53
Н о 2,4,6-трифторобензил)- 22 (т, 2), пет, '
КА мом, |(бм,бтрифторобензил). | /(щ,2Н), 7,38 (4, 4-7,8 о 28 а-тетрагідрохіназолін- гц НУ, 744-7 Ав (Т, у р д 2Н), 7,50 (в, 1Н), 8,80 (Ї, 95-4,96 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б с. 2,92 (5, ЗН), 4,40 (в, м-8 11-(1,2,5-тіадіазол-3- 2н) (5, а 8 2н) б,
Е о й іл)уметил)-3-метил-2-оксо- (в он) 76 у-8'48 мово | М-(2,4,6-трифторобензил)- | Є" 2 і. 448,33
М Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,68
Нн т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- Гц, 1), 7 44 (4, д-7 56
Е Е - - Н , , , , , 7-карбоксамід гц, ТН), 8,73 (в, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
Й 4 на, (400 МГц, ДМСО-дб): б о |З Мметил-ії-(а: 2,33 (в, ЗН), 2,90 (в, г метилоксазол-4-іл)метил)- ЗН), 4,43 (5, 4Н), 4,91
Е о М 2-оксо-М-(2,4,6- І ' чй 36 м М. о трифторобензил)-1 254- (5, 2Н), 7,14-7,20 (т, 445,35 й ,4 тетрагідрохіназолін-7- зн), 7а1-лаЗ (т, 2Н),
Е Е : 7,64 (в, 1Н), 8,81 (ї, карбоксамід 9-5,32 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б
З-метил-1-((1-метил-1 Н- 2,90 (5, ЗН), 3,53 (5,
М імідазол-4-іл)уметил)-2- ЗН), 4,42 (а, У-6,04 Гу, 37 Е о п оксо-М-(2,4,6- АН), 4,88 (5, 2Н), 6,79 444 38
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- | (5, 1Н), 7,15-7,19 (т,
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- зн), 7,37 (а, 9У-7,56 Гу, карбоксамід 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,53 5, 1Н), 8,77 (б5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б 2,34 (5, 6Н), 2,93 (в,
З-метил-1-(5-метил-2-(м- зн) (5, в 8 4Н) я о толіл)оксазол-4-ілуметил)- чик ,; о ге 2-5 2-оксо-М-(2,4,6- (вл 19 (в осв, 38 Ко щі Гц, 2Н), 7,19 (4,9-6,96| 534,8
М на трифторобензил)-1,2,3,4- й ї : й . Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н),
Е пі У тетрагідрохіназолін-7- 7,34-7,36 (т, 2Н), 7,42 карбоксамід (94, 94-72 Гц, 1Н), 7,65- 7,69 (т, ЗН). (400 МГц, ДМСО-дб): б 2,91 (в, ЗН), 4,40-4,44 (т, 4Н), 5,29 (5, 2Н),
Мо 1-(2-ціано-6-фторобензил)- | 7,17 (І, 9-8,68 Гц, 2Н),
ХО З-метил-2-оксо-М-(2,4,6- 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 39 є о об трифторобензил)-1,2,3,4- |7,27 (в, 1Н), 7,42 (а, 483,42
ССС тетрагідрохіназолін-7- У7,88 Гу, 1Н), 7,48-
Е Е М. карбоксамід 7,51 (т, 1Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,60-7,63 (т, 1Н), 8,79 (Її, 9-4,92 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б
З-метил-1-((5-метил-2-(п- 2,33 (а, 5-6,56 Гц, бН),
І . 2,92 (в, ЗН), 4,44 (5, ю толіл)оксазол-4-ілуметил)- АН), 4,96 (5, 2Н), 714 ря 007 |моюотоае. (59-8,48 ГЦ, 2Н), 7,19 | 53552
ССС трифторобензил)-1,2,3,4- (9, 9-7,92 ГЦ, 1Н), 7,28
Е Е по тетрагідрохіназолін-7- (4, д-7 72 гц, 2), 742 карбоксамід (4, 9-7,56 Гц, 1Н), 7,64 5, 1Н), 7,73 (а, 9-7,8
11111111 пн), вв2(в5 НІ (400 МГц, ДМСО-4в): 5 2,91 (в, ЗН), 3,79 (в, а 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,36 (в, 2Н), 442 (5, 2Н), 5,22 (5, 2Н), фторобензил)-М-(2-фторо- 7
ОМме о б-метоксибензил)-3-метил- 6,79 ( 979,12 Гц, 1Н), 41 м.оо 2 6,86 (а, 9-8,28 Гц, 1), | 486,40
М -оксо-1,2,3,4- - н о тетрагідрохіназолін- 7- ТЛ (6 929,24 Гц, 1Н),
Е М. карбоксамід 7,18 (9, 9-7,72 Гц, 1Н), 7,28-7,31 (т, ЗН), 7,37 (в, 1Н), 7,40 (4, 4-7,68
Гц, 1), 8,36 (б5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-4в): 5 2,34 (в, ЗН), 2,92 (в, 1-(2-(4-фторофеніл)-5- | ЗН), 4,44 (в, 4Н), 4,97 г метилоксазол-4-іл)метил)- | (5, 2Н), 7,14 (ї, 9-8,44 й во 2 -е | З-метил-2-оксо-М-(2,4,6- | Гц, 2Н), 7,19 (й, 9-7,92 вва 50 се трифторобензил)-1,2,3,4- | Гц, 1Н), 7,31 (ї, 9-8,6 '
Е Е й тетрагідрохіназолін- 7- Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-7,12 карбоксамід Гу, 1), 7,63 (5, 1Н), 7,86-7,89 (т, 2Н), 8,81 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): 5 2,92 (в, ЗН), 4,39 (й,
М-(бензо(а|(1,3Ідіоксол-4- | У-6,04 Гц, 4Н), 5,23 (5, в ілметил)-1-(2-хлоро-6- 2Н), 6,00 (з, 2Н), 6,73-
Ге) (е) фторобензил)-З-метил-2- |/|6,82 (т, ЗН), 7,10-7,15
А оо | оксо-1,2,3,4- (т, 1Н), 7,23 (а, 4-7,76 | 79236 н М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,27-7,32 (т, карбоксамід 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,46 (4, 9-7,84 Гц, 1Н), 8,87 (й 94-5,64 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): б 2,93 (з, ЗН), 4,25 (49, 41-46 Гц, 92-16,88 Гц, 1-(2-хлоро-6- 4Н), 4,38 (а, 9-7,56 Гц, в фторобензил)-М-((2,3- АН), 5,24 (5, 2Н), 6,58- о о дигідробензоїБ1ІП1,4|діоксин- 6,70 (т, 1Н), 6,73-6,75 м | й пи | Б-іл)метил)-3-метил-2-оксо-| (т, 2Н), 710-715 (т, 496,45
Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-| 1Н), 7,23 (й, У-7,8 Гу, 7-карбоксамід 1Н), 7,27-7,32 (т, 2Н), 7,АЗ (5, 1Н), 7,47 (4,
У-7,76 Гу, 1Н), 8,75 (Ї, 9-5,44 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): 5 2,93 (з, ЗН), 4,38 (4, 1-((в-фтороімідазо|1,2- зн Гц, 2Н), 4,48 б, -- ! ! ), 5,15 (в, 2Н), 7,13 мех -к )а|Іпіридин-2-іл)уметил)-3- - ще метил-2-оксо-М-(2,4,6-.000| 5 978,72 ГЦ, 28), Та 45 І | Ще (а, 9У-7,88 Гц, 1Н), 7,25-| 498,43 сеесесе трифторобензил)-1,2,3,4-. | 5 3) (т, НУ, 7,99 (в
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 1н) 7 да (в чн) 7 во. карбоксамід 7,56 (т, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 8,63-8,64 (т, 1Н), 8,79 (ї, 4-4,96 Гц, 1Н).
К 12 фторо-2- (400 МГц, ДМСО-дв): 6 ро) метоксибензил)-3-метил-2- | 2,93 (5, ЗН), 3,88 (5, 46 є о і оксо-М-(2,4,6- ЗНУ, 4,37 (0, 254,92 ГЦ, | 8838 м 2? 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- | 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,94
Е в М. тетрагідрохіназолін-7- (5, 2Н), 6,59-6,64 (т, карбоксамід 1Н), 6,79 (ї, 9-7,92 Гц,
1Н), 6,93-6,96 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,14 її, у-8,64 Гц, 2Н), 7,21 (а,
У-7,88 Гц, 1Н), 7,40 (а, у-7,68 Гц, 1Н), 8,78 (ї, у-4,8 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,90 (в, сі 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,58 о з; фторобензил)-М-((7- (а, 9-5,32 Гц, 2Н), 5,23 мо |метоксибензофуран-2- (5, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 4 в шефи іл)метил)-3-метил-2-оксо- | 6,88 (5, 1Н), 7,11-714 | 70850 т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (т, ЗН), 7,23-7,31 (т,
ОМе 7-карбоксамід ЗН), 7,45 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-7,44 Гц, 1Н), 9,03 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, 2Н), 4,65 (й, 9-4,76 Гц, са 1-(2-хлоро-6- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,97 о хо фторобензил)-З-метил-М- |(в5, 1Н), 7,12 (І, 9-8,0 о мою | (5-нітробензофуран-2- Гу, 1Н), 7,24-7,391 (т, 48 в шефи іл)метил)-2-оксо-1,2,3,4- .|ЗН), 7,45 (5,18), 749 |. 72938 т тетрагідрохіназолін- 7- (а, 9У-7,84 Гц, 1Н), 7,79 ож карбоксамід (а, 9-8,92 Гц, 1Н), 8,16- 8,19 (т, 1Н), 8,57 (а, 9-22 Гц, 1Н), 9,10 (65, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б с 1-(2-хлоро-6- 3,67 (в, ЗН), 4,42 (й, фторобензил)-3-метокси-2-| У-4,76 Гц, 2Н), 4,56 (5, 49 Е о оксо-М-(2,4,6- 2Н), 5,25 (5, 2Н), 7,12- 5ОВ.? сОКесе трифторобензил)-1,2,3,4- |7,21 (т, ЗН), 7,27-7,35 ' н М. тетрагідрохіназолін- 7- (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), й й оме | карбоксамід 7,45 (90, 9-7,92 Гц, 1Н), 8,78 (І, 5-4,84 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б сі М-(бензофуран-4-ілметил)- | 2,92 (5, ЗН), 4,38 (5, 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,68 (й, 9-4,84 Гц,
БО спх о з, фторобензил)-З-метил-2- |2Н), 5,23 (в, 2Н), 7,05 4782 чутссе оксо-1,2,3,4- (в, 1Н), 711-716 (т, ' н М. тетрагідрохіназолін- 7- 2Н), 7,22-7,28 (т, 4Н), карбоксамід 7,43-7,50 (т, 2Н), 7,97 5, 1Н), 8,99 (рз, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,99 (в, 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,58 сі фторобензил)-З-метил-М- |(й,9-5,8 Гц, 2Н), 5,24
БІ А о й ((1-метил-1Н-індазол-б- (5, 2Н), 7,08-7,14 (т, 492 45
М ССС ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- 2Н), 7,23-7,31 (т, ЗН), " в н м. | тетрагідрохіназолін-7- 7,45 (5, 1Н), 7,48-7,50 карбоксамід (т, 2Н), 7,69 (а, 9-8,32
Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 8,99 (Її, У9-5,8 Гц, 1Н).
М-(бензофуран-б-ілметил)- (400 МГц, ДМСО ав): б сі 1-(2-хлоро-6- 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, (в) хо фторобензил)-3-метил-2- 2Н), 4,54 (0, 355,36 Гц, 52 о сс оксо-1.2.3 4- 2Н), 5,24 (5, 2Н), 6,92 478,2
М м, . (5, 1Н), 7,12 (1, 5У-8,52
С М. тетрапдрохназолінї Гц, 1Н), 7,19-7,81 (т, карооксамід АН), 744-748 (т, ЗН),
7,59 (а, 9-7,96 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,99 (р, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,92 (в, ЗН), 3,83 (в,
Зю-м о | З-метил-1-((1-метил-1 Н- ЗН), 4,43 (а, У-4,84 Гу,
Е о й піразол-5-іл)метил)-2-оксо- | 2Н), 4,46 (5, 2Н), 5,14 53 молю | М-(2,4,6-трифторобензил)- | (5, 2Н), 5,92 (8, 1Н), 4442 ува ССС 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- | 7,15-7,21 (т, ЗН), 7,23
Е Е М 17-карбоксамід (в, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 7,44 (а, 9-7,84 Гц, МН), 8,83 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,15 (в, ЗН), 2,92 (в,
З-метил-1-((3- ЗН), 4,43 (а, 9-4,40 Гу, ох метилізоксазол-5- 2Н), 4,47 (5, 2Н), 5,17
БА Е о а іл)метил)-2-оксо-М-(2,4,6- | (в, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 445 46
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- | 7,17 (ї, 9-9,04 ГЦ, 2Н), '
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,23 (а, 9-7,76 Гу, 1Н), карбоксамід 7,34 (5, 1Н), 7,47 (й, у7,28 Гц, 1Н), 8,86 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б
З-метил-1-((1-метил-1 Н- 2,91 (5, ЗН), 3,96 (5,
Мем 1,2,3-триазол-4-іл)метил)- |ЗН), 4,42 (й, 9У-5,56 Гц,
ББ Е о м 2-оксо-М-(2,4,6- АН), 5,06 (5, 2Н), 7,14- 4452
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- 7,20 (т, ЗН), 7,40 (й, '
Е Е Му тетрагідрохіназолін- 7- 9у-7,8 Гу, 1Н), 7,50 (5, карбоксамід 1Н), 7,79 (5, 1Н), 8,682 (ї, 9У-5,16 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,90 (в, ЗН), 4,38-4,41 вас 1-(2-фторо-6- (т, 4Н), 5,27 (5, 2Н), (трифторометил)бензил)-3-| 7,17 (ї, У-8,72 Гц, 2Н),
Бв Е о ХО метил-2-оксо-М-(2,4,6- 7,22 (а, 97,84 ГЦ, 1Н), БОв 45 сте трифторобензил)-1,2,3,4- 17,30 (5, 1Н), 7,40-7,46 ' н М тетрагідрохіназолін- 7- (т, 2Н), 7,49-7,53 (т, й й 7 |карбоксамід 1Н), 7,60 (9, 9-7,72 Гц, 1Н), 8,74 (І, 9-4,92 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 1-(011,5-диметил-1 Н- 2,13 (5, ЗН), 2,91 (5, шт піразол-З-іл)уметил)-3- ЗН), 3,61 (5, ЗН), 4,42 57 Е о зм метил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 4Н), 4,90 (5, 2Н), 458 2 сСОебссе трифторобензил)-1,2,3,4- 15,75 (5, 1Н), 7,16-7,19 "
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін- 7- (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,92 карбоксамід Гу, 1), 7,43 (5, 1Н), 8,78 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, 2Н), 4,50 (а, 9-5,36 Гц, сі М-(5-амінобензофуран-2- 2гН), 77 (в,2Н), 524 іл)метил)-1-(2-хлоро-6- 002» 2Н), бЯ (5, ТН), о й 6 З вул». 85,53 (09, 41-1,72 8,76 58 о. ефе фторобензил)-3-метил-2- На, 02 - Гц, 1Н), 6,65 493,4
Н М оксо-1,2,3,4- г 7 |тетрагідрохіназолін-7- (в, ТА), 7117716 (т,
Нові карбоксамід 2Н), 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (т, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,47 (а, у-7,68 Гц, 1Н), 8,96 (ї, 95,36 Гц, 1Н).
(400 МГц, ДМСО -46): б 2,92 (в, ЗН), 3,44 (в, а 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,35-4,38 (т, 4Н), фторобензил)-З-метил-2- |5,23 (в, 2Н), 6,74 (й,
БО о Хо оксо-М-((2-оксоіндолін-5- у-7,8 Гу, 1Нн), 7,08-7,15 493 З о ССС іл)уметил)-1,2,9,4- (т, ЗН), 7,22 (д, 9-76 '
М М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,28-7,91 (т, карбоксамід 2Н), 7,43-7,46 (т, 2Н), 8,88 (р5, 1Н), 10,32 (5, 1Н). (500 МГц, ДМСО -46): б 1-(2-хлоро-6- 2,92 (5, ЗН), 3,78 (5, сі фторобензил)-М-(2,6- ЗН), 4,37 (т, 4Н), 5,22
ХО дифторо-4- (5, 2Н), 6,74 (0, 9-9,7 є о об метоксибензил)-3-метил-2- | Гц, 2Н), 7,13 (Її, 9-9,2 504,23
СОС оксо-1,2,3,4- Гц, 1Н), 7,20 (а, 9-7,8
МеО Е М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,27-7,33 (т, карбоксамід 2Н), 7,38-7,42 (т, 2Н), 8,68 (, 9У-4,85 Гу, 1Н). (500 МГц, ДМСО-46): б 2,93 (з, ЗН), 3,82 (5,
ЗН), 4,36 (й, 9-5,7 Гу, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 5,25 сі 1-(2-хлоро-6- (в, 2Н), 6,71-6,71 (т, фторобензил)-М-(4-фторо- 1н), 6,89-6,92 (аа ві Оме о і р етоксбензил) З-Метил" 91-24 Гц, 22-11,35 Гц,!. 486,26 м -оксо-1,2,3,4- ' ; ' ' '
Бош тетрагідрохіназолін-7- та с слвпчну. карбоксамід 7.28-7,38 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,48 (а, 4-7,85
Гц, 1Н), 8,77 (ї, 9-5,8 гц, тн). (500 МГц, ДМСО -46): б с 1-(2,6-дихлоробензил)-3- Б (5, ЗН), 4,35 (5, ), 4,44 (а, 9У-4,95 Гц,
ХО метил-2-оксо-М-(2,4,6- он), 5,29 (5, 2Н), 7,19- 62 є о їв трифторобензил)-1,2,3,4- 799 (т зн) 727 ( 508,21 сСОСССХ тетрагідрохіназолін-7- у-7 95 гц 1), 7 38.
ОТ "хо карбоксамід 7,46 (т, 4Н), 8,72 (Ї, 9-5 Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО -46): б 2,94 (з, ЗН), 3,85 (5,
ЗН), 4,39 (4, 9-4,95 Гц, оме | 1-(2-фторо-3- 2Н), 4,51 (рв, 2Н), 512 ре метоксибензил)-3-метил-2- | (5, 2Н), 6,52 (ї, У-6,95 оксо-М-(2,4,6- Гц, 1), 6,99 (і, 9-7,9 53 50000000 трифторобензил)-1,2,3,4- |Гц, МН), 7,04 й,9-7,9.. | 798,26
СС ССС тетрагідрохіназолін-7- Гц, 1), 7,15 (ї, 9-8,65
Е Е З карбоксамід Гц, ЗН), 7,24 (д, 9-7,8
Гц, 1Нн), 7,43 (4, 9-7,8
Гц, 1Н), АН), 8,40 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО -46): б 0,67-0,68 (т, 2Н), 0,94- о-Мм 1-(З-циклопропілізоксазол-| 0,95 (т, 2Н), 1,93-1,98 й о ик в-іл)метил)-3-метил-2-оксо-| (т, 1Н), 2,91 (в, ЗН), 64 ССС М-(2,4,6-трифторобензил)- | 4,43-4,47 (т, 4Н), 5,14 471,0 со с 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (5, 2Н), 6,01 (5, 1Н), й 7-карбоксамід 7,16 (ї, 9-8,6 Гц, 2Н), 7.23 (д, 9-7,96 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,46 (й,
ро 2 2 2 о ооо оо ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,94 (5, ЗН), 4,38 (й, - 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2- |9-4,88 Гц, 2Н), 4,48 (5, ай ілметил)-3-метил-2-оксо-М-|2Н), 5,16 (5, 2Н), 6,82 65 Й ї о (2,4,6-трифторобензил)- (і, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,10- | 480,43
Со шеф 1,2,3,А-тетрагідрохіназолін- | 7,22 (т, 4Н), 7,39-7,47
Е Е й. 7-карбоксамід (т, ЗН), 7,61 (5, 1Н), 8,42 (а, 9У-6,64 Гц, 1Н), 8,78 (І, У-4,84 Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б сі 1-(6-хлоро-2-фторо-3- 2,13 (9, 9-1,5 Гц, ЗН), метилбензил)-3З-метил-2- |2,92 (5, ЗН), 4,37 (5,
Е о рок оксо-М-(2,4,6- 2Н), 4,43 (й, 9-49 Гу, 5Ов.16 себе трифторобензил)-1,2,3,4- |2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,15- '
Е Е н М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,21 (т, БН), 6,37-6,40 карбоксамід (т, 2Н), 8,78 (І, 9-5,05
Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б щ 1-(4-бромо-1,3-диметил- |2,00 (в, ЗН), 2,94 (в,
Мт 1Н-піразол-5-іл)уметил)-3- |ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,44 67 Е о и метил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, 9У-5,0 Гц, 4Н), 5,16
Ве 536,14 себе трифторобензил)-1,2,3,4- | (в, 2Н), 7,19-7,24 (т,
Е Е Н М тетрагідрохіназолін- 7- ЗН), 7,32 (5, 1Н), 7,43 карбоксамід (а, 9У-8,38 Гц, 1Н), 8,78 (і, уУ-5,0 Гц, 1Н). й З-(бензилокси)-1-(2-хлоро- | (400 МГц, ДМСО-ав): б
Е о дО б-фторобензил)-2-оксо-М- |4,42 (в, 2Н), 4,51 (в,
СОебесСе (2,4,6-трифторобензил)- 2Н), 4,90 (5, 2Н), 5,28 584,3
Е Е н Мо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-) (5, 2Н), 7,19-7,52 (т, то 7-карбоксамід 1ЗН), 8,78 (р5, 1Н). з. | Кхлороє. оо мг Мор г фторобензил)-3-гідрокси-2- он де у, он а во оксо-М-(2,4,6- ), 5,25 (5,22), 713.
М. ОО 7,21 (т, ЗН), 7,29 (а, 494,0
СОСССХ трифторобензил)-1,2,3,4-. | 5 (8 гц, ЗН), 7,38- в Е М. он тетрапдрохназолінї 742 (т, он), 8.78 (в, карсоксамід 1Н), 9,63 (в, 1Н).
Приклад 70: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4,б-трифторобензил)-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбоксамід 2,2-діоксид
Е
Е в) ув адеву
Е Е М.
Приклад 70 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 5: метил З3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїЇс1/1,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-діоксид () н о то "во
М.
До перемішуваного розчину метил 3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоату (Отримання 1) (0,6 г, 3,09 ммоль) в піридині (20 мл) при 0-57С додавали сульфамід (0,89 г, 9,28 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після завершення реакції суміш гасили 2 Н НОСІ ії екстрагували ЕІЮАс. Зібраний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,22 г, вихід 28 95 і ступінь чистоти 295 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 257,6 МАНІ.
Отримання 6: метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|/1,2,б)гіадіазин-7- карбоксилат 2,2-діоксид
Е то "ово
М.
До перемішуваного розчину метил З3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|(1,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-діоксиду (Отримання 5) (0,17 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 С додавали трет-бутоксид калію (0,081 г, 0,73 ммоль) і все перемішували при тій самій температурі протягом ще 10-15 хвилин.
Потім додавали 3,5-дифторобензилбромід (0,137 г, 0,66 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Зібраний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбрі-Пазєпй з використанням 96 Е(ОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,22 г, вихід 86,7 90 і ступінь чистоти »85 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС п/2: 383 |М'АНІ.
Отримання 7: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|(/1,2,6|гіадіазин-7-карбонова кислота 2,2-діоксид
Е но "ово
М.
До перемішуваного розчину метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-диоксиду (Отримання 6) (0,22 г, 0,68 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:МеОН!:НнегО (4,5 мл, 1:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН-НгО (0,114 г, 2,71 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували при тій самій температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли у воді і підкисляли 1 Н НСІ до рН -- 3-5. Отриманий водний розчин екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 85 95 і ступінь чистоти 297 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/7: 367 (МАНІ.
Отримання 8: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4,б-трифторобензил)-3,4-дигідро-1 Н- бензої|сІП1,2,6)гіадіазин-7-карбоксамід 2,2-діоксид (Приклад 70)
Е
Е о ув
Е Е М.
До оперемішуваного розчину 2,2-діоксиду 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбонової кислоти (Отримання 7) (0,06 г, 0,16 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0- 5"С додавали ТЕА (0,045 мл, 0,33 ммоль) і потім додавали НВТИ (0,074 г, 0,20 ммоль) і суміш залишали перемішуватися при тій самій температурі протягом 5 хвилин. Потім додавали 2,4,6- трифторобензиламін (0,028 г, 0,18 ммоль), реакційну суміш доводили до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕМОАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 Фо
ЕЮОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 18 95 і ступінь чистоти 96,8 Об) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/2: 512 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 5 2,75 (5,
ЗН), 4,41 (5, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 7,10-7,20 (т, 6Н), 7,91 (й, 9-5,52 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-5,84 Гу, 1Н), 8,88 (5, 1Н).
Приклад 71: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
СІ
Е (в) | 5
М
М 5
Е Е М т
Приклад 71 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 6-7 і способів, описаних нижче.
Отримання 9: Метил-3З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоЇЗ,2-4|піримідин-7-карбоксилат
МУ
Стадія 1: Метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5-нітронікотинат в)
ІміФ) о
М. ,0 рок ()
До перемішуваного розчину метил б-форміл-5-нікотинату (0,9 г, 4,28 ммоль) в МеонН (30 мл) при кімнатній температурі додавали гідрохлорид метиламіну (0,32 г, 4,71 ммоль) і потім триацетоксиборгідрид натрію (1,82 г, 8,57 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 хвилин. Потім в реакційну суміш додавали насичений розчин МНАСІ для гасіння надлишку триацетоксиборгідриду натрію. Потім в суміш додавали ВОС ангідрид (1,4 г, 6,42 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,52 г, вихід 37 95 і ступінь чистоти »60 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/27: 326 (МАНІ.
Стадія 2: Метил 5-аміно-6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)нікотинат (в)
МН
М. -о
М й тк
До перемішуваного розчину метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- нітронікотинату (Стадія 1) (0,52 г, 1,60 ммоль) в метанолі (20 мл) при кімнатній температурі додавали 95 Ра/С (0,15 г, 50 95 мас./мас. у воді) в атмосфері газоподібного М» і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під тиском кульки з газоподібним Не». Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну суміш фільтрували через шар целіту і обережно промивали метанолом в атмосфері газоподібного М». Зібраний фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,6 г, ступінь чистоти »83 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС іп/2: 296 (МАНІ.
Стадія З: Метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- ((феноксикарбоніл)аміно)нікотинат омре, т ІФ
М
М у в)
До перемішуваного розчину метил 5-аміно-6-((трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)нікотинату (Стадія 2) (0,6 г, 2,03 ммоль) в ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі додавали феніл хлороформіат (0,48 г, 3,05 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,95 г, ступінь чистоти 267 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/2: 416 (МАНІ.
Стадія 4: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇ3,2-4|піримідин-7-карбоксилат
МУ
До перемішуваного розчину метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- ((феноксикарбоніл)аміно)нікотинату (Стадія 3) (0,95 г, 2,29 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0-5 "С додавали
ТФА (2,8 мл) і реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після повного витрачення вихідних матеріалів розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли в ДМФА і нейтралізовували ТЕА. Отриману нейтралізовану реакційну масу розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,165 г, вихід 33 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/: 222,63 |М'АНІ.
Приклад 71: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
СІ
Е в) | 5
М
М тх ланео - М
Е Е М т 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|3,2- а|піримідин-7-карбоксамід (Приклад 71) отримували з метил /З-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксилату (Отримання 9) відповідно до способів, описаних в
Отриманнях 2, З і 4 і в Загальних Методиках 1-3. Ступінь чистоти 97,56 95; РХ-МС тп/7: 493,41 МАНІ.
ІН 'ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 5 2,95 (5, ЗН), 4,46 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,15-7,22 (т, ЗН), 7,32 (т, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 9,00 (65, 1Н).
Приклади 72 і 73 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 71, виходячи з відповідного заміщеного піридину і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в
Загальних Методиках 1-3 і 6-7. 1-(8,5- (500 МГЦ, ДМСО-дв): 5
Е дифторобензил)-3- ' ; 2,99 (5, ЗН), 4,43 (5, 2Н), метил-2-оксо-М-(2,4,6- 4,65 (5, 2Н), 5,10 (5, 2Н) 72 в е Е Тр фторобензил). 6,99 (4, 94-5,6 ГЦ, 2Н), 477,39
М (Ге) зу -
СОС тетрагідропіридо/3,2- | 7127717 (т, ЗНУ, 7,37 (5, са Е : 1Н), 8,53 (5, 1Н), 9,04 (в,
Е Е М 9|Іпіримідин-7- ін) карбоксамід Й
М-(бензофуран-2- (500 МГц, ДМСО- ав): б що ілметил)-1-(2-хлоро-6-| 2,96 (5, ЗН), 4,55 (5, 2Н), о фторобензил)-3- 4,65 (5, 2Н), 5,22 (5, 2Н), 73 ра зи Мошо г |метил-2-оксо-1,2,3,4- |6,77 (5, 1Н), 7,06 (т, 1Н),) 479,44 ря І т тетрагідропіридоїЇЗ,2- | 7,15-7,31 (т, 4Н), 7,53- м т а|піримідин-7- 7,59 (т, 2Н),7.75 (5, 1Н), карбоксамід 8,62 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н).
Приклад 74: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (в) 5
М
Е Е В.
Приклад 74 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 ії 4-7 і способів, описаних нижче.
Отримання 10: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о
М. ро
М.
Стадія 1: Метил 4-етил-З-нітробензоат (о) оч
До перемішуваного розчину комерційно доступної 4-етил-З-нітробензойної кислоти (2,0 г, 10,25 ммоль) в МеонН (30 мл) при 0-5 "С додавали тіонілхлорид (1,12 мл, 15,37 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері газоподібного М2 протягом 16 годин. Реакційну суміш упарювали і додавали розчин Мансоз (50 мл), і суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,8 г, вихід 84,0 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. /"Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,29 (І, 9-7,44 Гу, ЗН), 2,95 (9, 9У-7,44 Гц, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 7,45 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 8,15 (а, У-7,92 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н).
Стадія 2: Метил 4-(1-бромоетил)-3-нітробензоат (в) о МО»
Вг
До перемішуваного розчину метилового естеру 4-етил-З-нітробензойної кислоти (Стадія 1) (2,5 г, 11,96 ммоль) в трифторотолуені (50 мл) додавали МВ5 (3,194 г, 17,94 ммоль) і пероксид бензоїлу (0,435 г, 1,79 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином
Маг52Оз (50 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували колонковою хроматографією з використанням 5- б 96 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (2,0 г, вихід 58,0 95) у вигляді коричневої смолянистої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,05 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 5,82 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 8,12 (ад, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,26 (а, 92-7,96 Гу, 1Н), 8,37 (5, 1Н).
Стадія 3: Метил 4-(1-(метиламіно)етил)-З3-нітробензоат
- МО»
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 4-(1-бромоетил)-3-нітробензойної кислоти (Стадія 2) (2,5 г, 8,68 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали метиламін (15 мл, 2 М розчин в ТГФ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і після завершення реакції суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (2,0 г, вихід 96,7 95) у вигляді коричневої смолянистої рідини. РХ-МС п/2: 239,3 МАНІ.
Стадія 4: Метил 3-аміно-4-(1-(метиламіно)етил)бензоат () - МН»о ої
М.
Перемішуваний розчин метилового естеру 4-(1-метиламіноетил)-З-нітробензойної кислоти (Стадія 3) (2,0 г, 8,40 ммоль) в ЕІОАс (30 мл) продували газоподібним азотом протягом 10 хвилин і потім додавали 10 95 Ра/С (1,0 г, 50 95 мас./мас. у воді). Суміш гідрували при кімнатній температурі протягом 16 годин під тиском кульки з газоподібним Н». Після завершення реакції суміш фільтрували через шар целіту і промивали 5 96 МеОНнН/ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,5 г, вихід 85,7 95) у вигляді блідо-жовтої смоли. РХ-МС п/: 209,3 ІМ'АНІ.
Стадія 5: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о
М. ро о й
М.
До перемішуваного розчину 3-аміно-4-(1-метиламіноетил)-бензойної кислоти (Стадія 4) (2,0 г, 9,62 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) при 0-5 "С додавали трифосген (1,712 мг, 5,77 ммоль) і все перемішували протягом 10 хвилин. Додавали ТЕА (2,67 мл, 19,23 ммоль) і реакційну суміш додатково залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили додаванням розчину Мансо»з і розбавляли ЕОАс (30 мл) і водою (30 мл). Органічний шар відділяли і упарювали при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 7095 ЕОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,5 г, вихід 22,2 95) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 235,3 |М--НІ.
Отримання 11: Метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилат
Е
(в) | І йо; Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбонової кислоти (Отримання 10) (0,38 г, 1,62 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 "С додавали Ман (72 мг, 1,79 ммоль, 60 95 суспензія в мінеральному маслі) і суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Додавали 2-бромометил-1-хлоро-3-фторобензен (0,28 мл, 1,95 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили додаванням води і екстрагували Е(Ас.
Органічний шар промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг»50О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували за допомогою Сотбрі-Пазпй з використанням 1595 ЕІЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,45 г, вихід 73,5 Ус) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/2: 376,9 МАНІ.
Отримання 12: 1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7 - карбонова кислота
Е. в) | їе но Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 11) (0,4 г, 1,06 ммоль) в ТГФ:Н2О (6 мл, 1:17) додавали ГІОН-НгО (49,15 мг, 1,17 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н розчином НСЇІ і екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, вихід 64,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 362,9 |М'НІ.
Отримання 13: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 74)
СІ
Е (е) и:
М
Е Е т
До перемішуваного розчину 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 12) (0,25 г, 0,69 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0-57 додавали ТЕА (0,192 мл, 1,38 ммоль) і НАТИи (0,394 г, 1,04 ммоль) і все перемішували протягом 10 хвилин. Потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,101 мл, 0,83 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ ії РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 Н НСІ (10 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (10 мл) і в кінці водою. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О»54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 42,9 95 і ступінь чистоти 99,57 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 506,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 1,22 (а, У-6,08
Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41-4,53 (т, ЗН), 4,90 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9У-16,08 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (т,
АН), 7,24-7,32 (т 2Н), 7,39 (0, 9-7,64 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,75 (65, 1Н).
Хіральне розділення Прикладу 74:
Рацемічну суміш 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 74) (0,15 г) піддавали хіральному розділенню з отриманням двох енантіомерів;
Енантіомер 1, Приклад 75 (26,2 мг, ступінь чистоти 99,72 90, оптична чистота 100 Фо еє)
Енантіомер 2, Приклад 76 (24,7 мг, ступінь чистоти 99,36 90, оптична чистота 97,86 9о еє)
Методи Хірального Розділення:
Хіральне розділення проводили з використанням ВЕРХ (Адіїепі 1200 Зегіє5) за наступних умов;
Колонка СпігаІрак ІО (21 х 250 мм), 5 мкм
Рухома фаза Гексан/Етанол: 70/30
Швидкість потоку 21,0 мл/хв.
Час інжекції 30 хвилин.
Довжина хвилі 220 нм
Розчинність Метанол
Обидва енантіомери були згодом синтезовані окремо з хіральних вихідних матеріалів для підтвердження абсолютної конфігурації кожного енантіомеру, як описано нижче.
Приклад 76: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е о | їе
М
Е Е т
Приклад 76 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 8-12 і способів, описаних нижче.
Отримання 14: (5)-Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Со т
М.
Стадія 1: (5)-Метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат в) тк о Н бор (в)
До перемішуваного розчину комерційно доступного (5)-метил 4-(1-аміноетил)бензоату (50,0 г, 0,28 моль) в толуені (500 мл) при 10-157С по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (79 мл, 0,56 моль) протягом 20-30 хвилин і отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід (1000 г) і екстрагували ЕМОАс (2 х 1000 мл). Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином Мансо»з (1000 мл), насиченим сольовим розчином (1000 мл) і потім сушили над безводним
Маг5О». Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (75,0 г, вихід 96,5 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 274,01 ІМ-НІ.
Стадія 2: (5)-Метил 4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (6)
Зо бор в)
До перемішуваного розчину гідриду натрію (13,0 г, 0,327 моль, 60 95 суспензія в маслі) в ДМФА (450 мл) при 10-15 "С по краплях з використанням крапельної лійки протягом 20-30 хвилин додавали суміш (5)-метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоату (Стадія 1) (75,00 г, 0,27 моль) і метилиодиду (34,1 мл, 0,54 моль) в ДМФА (300 мл) і отриману суміш потім перемішували при 25 С протягом 2 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МСОС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду (3500 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 1000 мл). Органічний шар промивали 1 Н НСЇІ (500 мл), насиченим розчином Мансо»з (500 мл) і насиченим сольовим розчином (1000 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки при виморожуванні протягом ночі (76,0 г, вихід 96,4 95 і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,58 (а, 9-7,05 Гц, ЗН), 1,67 (а, 9-6,75 Гц, 1Н), 2,84 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 5,71-5,75 (д, 9У-6,95 Гу, 1Н), 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,97-8,01 (т, 2Н).
Стадія 3: (5)-Метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (в)
ІФ)
Зо ї бр (6)
В круглодонну колбу на 2 л, обладнану захисною трубкою і термокишенею, додавали концентровану сірчану кислоту (570 мл) і охолоджували до 0-5 С зовнішньою крижаною банею з сіллю. По краплях з використанням крапельної лійки додавали димлячу нітратну кислоту (190 мл), підтримуючи внутрішню температуру між 0-10 "С протягом 20 хвилин. Потім порціями додавали (5)- метил 4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (Стадія 2) (76,0 г, 0,26 моль), підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 25" протягом 1 години. Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду (3500 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 1000 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоОз (6 х 1500 мл) і потім насиченим сольовим розчином (2 х 1000 мл), сушили над безводним Маг50О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (85,85 г, вихід 97,7 9о і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді густого коричневого масла. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): 5 1,62 (а, 9У-6,95 Гу, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 5,76-5,80 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 8,26 (й, 9-8,15 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н).
Стадія 4: (5)-Метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоат о бу о щі бор (в)
Варіант А:
До перемішуваного розчину (5)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (20,0 г, 59,8 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мл, дегазований азотом) додавали 10 95 Ра-С (4,0 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і УЕРХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш фільтрували, ретельно промивали 1,4-діоксаном, розділяли на три рівні частини і знову додавали 1095 Ра-С (3 х 2,0 г, 50 95 мас./мас. у воді) кожну частину, окремо перемішували в атмосфері кульки з газоподібним Не при кімнатній температурі протягом 8 годин.
УЕРХ-МС показала завершення реакції у всіх трьох реакційних посудинах. Потім кульку з газоподібним воднем видаляли з кожної посудини і додавали твердий КгСОз (3 х 13,77 г, 99,78 ммоль) в кожну посудину з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (З х 7,6 мл, 79,85 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. УЕРХ-МС показала завершення реакції, всі три завантаження фільтрували через шар целіту в одну колбу і цей шар промивали ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕОАс (500 мл), промивали водою (2 х 250 мл) і потім сольовим розчином (200 мл), сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (25,0 г) у вигляді густого масла, який очищували розтиранням в н- гексані (2 х 75 мл) і сушили з отриманням вказаної сполуки (18,11 г, вихід 80 95, ступінь чистоти 296 9бо) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/7: 375,20 |М-НІ.
Варіант В:
До перемішуваного розчину (5)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (84,0 г, 251,47 ммоль) в ТГФ (1680 мл) при 10-157С додавали розчин КгСОз (208,0 г, 1,508 ммоль) у воді (740 мл) і потім порціями додавали дитіоніт натрію (350,0 г, 2011,9 ммоль), ТВАЗН (42,62 г, 125,7 ммоль) і воду (100 мл); через 10 хвилин спостерігали екзотермічну реакцію, і внутрішня температура досягла -30 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20-25 7С) протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш залишали осідати для поділу органічного і водного шарів. Водний шар потім екстрагували ТГФ (1000 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5О» і потім до цих відфільтрованих органічних шарів додавали піридин (202 мл). Суміш потім упарювали при - 40 "С при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (1680 мл) і додавали другу порцію піридину (202 мл) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (119,7 мл, 1257 ммоль) при 10-15 "С. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли водою (1500 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали ДХМ (1000 мл) і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НСІ (2 х 2000 мл), насиченим розчином Мансоз (1000 мл) і в кінці сольовим розчином (1000 мл), сушили над безводним Маг250О і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (150,0 г) у вигляді жовтуватого густого масла. Масло очищували за допомогою гексану (3 х 200 мл) з отриманням вказаної сполуки (90,0 г, вихід 94 95, ступінь чистоти »63 95) у вигляді блідо-жовтої липкої твердої речовини. РХ-МС п/з: 377,18 |(М-ННІ.
Стадія 5: (5)-Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Зо й
М.
До оперемішуваного розчину (5)-метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 4) (55,0 г, 146,0 ммоль) в метанолі (550 мл) при кімнатній температурі додавали Кг2СОз (40,0 г, 292,0 ммоль) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну масу охолоджували до 5-10 "С і нейтралізовували 2 Н НСІ (300 мл) для підтримування рн -- 3-4. Розчинники упарювали при зниженому тиску при 45 "С з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕІОАс (1000 мл), послідовно промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), 2 Н НСІ (500 мл), розчином МанНсСОз (500 мл) і в кінці знову сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Ма»5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки (29,1 г) у вигляді коричневатої твердої речовини, яку очищували розтиранням в гексані (3 х 200 мл) з отриманням вказаної сполуки (28,9 г, вихід 84 95, ступінь чистоти »97 95) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/з: 235,07 (МАНІ.
Отримання 15: (5)-Метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
СІ її ;
Зо Ше
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (28,7 г, 122,64 ммоль) в ДМФА (200 мл) додавали Ман (5,4 г, 134,9 ммоль, 60 95 суспензія в маслі), потім порціями при 15-20 "С додавали 2-хлоро-6-фторобензилбромід (18,5 мл, 134,9 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
УЕРХ-МС показала завершення реакції, потім реакційну суміш гасили сумішшю води і колотого льоду і перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину фільтрували і промивали водою (500 мл) і гексаном (З х 400 мл) з отриманням вологого продукту (90,0 г), який сушили у вакуумній печі при 60 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (40,0 г, вихід 86,7 Фо і ступінь чистоти 297,8 95) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС ті/2: 377,11 (МАНІ.
Отримання 16: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбонова кислота
СІ її і; но Ше
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 15) (40,0 г, 406,38 ммоль) в суміші розчинників
ТГФ:МеОнН:НгО (800 мл, 2:1:1) додавали ГІОН.НгО (35,7 г, 851 ммоль) і підтримували кімнатну температуру протягом 3-4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розбавляли водою (3500 мл) і промивали ЕАс (2 х 500 мл). Водний шар підкисляли 6 Н НСІ для підтримування рН 2-3. Отриманий твердий осад фільтрували і промивали водою (500 мл) і потім гексаном (1000 мл). Отриману тверду речовину сушили у вакуумній печі при 60 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (35,2 г, вихід 91 95 ії ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 363,07 ІМ'НІ.
Отримання (17: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 76)
(о
Е і) 5
М
СОС
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 16) (35,2 г, 97,23 ммоль) в ДХМ (1400 мл) при 10-15 "С додавали НВТИ (44,2 г, 116,6 ммоль) і потім ТЕА (35 мл, 243,0 ммоль) і перемішування продовжували протягом близько 5-10 хвилин. Додавали 2,4,6-трифторобензиламін (15,6 мл, 106,9 ммоль) і реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (1000 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НОСІ (2 х 500 мл), розчином МанНсСоОз (4 х 2000 мл) і в кінці сольовим розчином (500 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (48,0 г) у вигляді сіруватої твердої речовини, який очищували перекристалізацією шляхом розчинення в ацетоні (960 мл) при 40-45"7С для отримання прозорого жовтуватого розчину, і потім додавали активоване вугілля (2,4 г) і все перемішували при 45 "С протягом 30 хвилин. Отриману суміш фільтрували через лійку 5-2 з целітом.
Шар целіту промивали ацетоном (240 мл) з отриманням прозорого блідо-жовтого фільтрату, до якого додавали н-гексан (3600 мл) з отриманням білої суспензії, яку перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суспензійну масу фільтрували через лійку Бюхнера і промивали гексаном (500 мл) з отриманням вологого продукту у вигляді твердої речовини (41,0 г), який сушили у вакуумній печі при 70 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (42,5 г, вихід 88,5 95, ступінь чистоти 99,9 95 і оптична чистота 100 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/72: 506,20 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,23 (а, 9-6,55 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38-4,42 (да, 91-4,85 Гц, 92-14,4 Гу, 1Н), 4,46-4,50 (ай, 91-5,35 Гц, 92-14,55 Гц, 1Н), 4,51-4,55 (д, 9-64 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,55 (0, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,21 (І, 9У-7,9 Гц, ЗН), 7,28-7,35 (т, 2Н), 7,41 (а, У-7,85 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,78 (Її, 9У-5,0 Гц, 1Н); Питоме обертання Фо: І-24,277) при 25 76.
Приклад 75: (Н)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (е) и:
М
Е Е я
Приклад 75 отримували відповідно до способів, описаних в Прикладі 76 і способів, описаних нижче.
Отримання 18: (К)-Метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат мові - М.
Стадія 1: (В)-метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат о) - о Н ор о
До перемішуваного розчину комерційно доступного (В)-метил 4-(1-аміноетил)бензоату (1,0 г, 5,58 ммоль) в СНСІіз (10 мл) при 10-157С по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (2,35 г, 11,17 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 40 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід з водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином Мансоз,
сольовим розчином і потім сушили над безводним Ма»5Ох. Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,4 г, вихід 91 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 274,05 (МАНІ.
Стадія 2: (В)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат в) - МО» о Н - (6)
Концентровану сульфатну кислоту (10 мл) охолоджували до 0-57 і потім по краплях з використанням крапельної лійки додавали димлячу нітратну кислоту (5 мл), підтримуючи внутрішню температуру між 0-10"С протягом 20 хвилин. Потім порціями додавали (НК)-метил 4-(1-(2,2,2- трифтороацетамідо)етил)бензоат (Стадія 1) (1,4 г, 5,09 моль), підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 25"С протягом 1 години.
Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Мансоз і потім насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,5 г, вихід 92 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 319,05 ІМ'НІ.
Стадія 3: (8В)-Метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат о)
Зо Мо ор - в)
До перемішуваного розчину (Н)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоату (Стадія 2) (1,4 г, 4,38 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0-57С порціями додавали Ман (0,217 г, 60 Фо суспензія в маслі). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕІАс. Органічний шар промивали 1 Н хлоридною кислотою, насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Ма5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,9 г, вихід 55 95 і ступінь чистоти »96 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 335,12 МАНІ.
Стадія 4: (В)-Метил 3-аміно-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (в) о мн, пор - (в)
До перемішуваного розчину (А)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (0,9 г, 2,70 ммоль) в ЕІЮАс (10 мл) додавали 10 95 Ра-с (0,1 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через шар целіту в атмосфері Мг2г. Фільтрат сушили над сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 956 Е(Ас/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,8 г, вихід 97,5 95 і ступінь чистоти »71 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 305,09 (М-ННІ.
Стадія 5: (8)-Метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоат о о аль о ші пор - (в)
До перемішуваного розчину (А)-метил З-аміно-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-
метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 4) (0,6 г, 1,97 ммоль) в ДХЕ (10 мл) при кімнатній температурі додавали сухий піридин (0,807 г, 10,22 ммоль) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додавали етил хлороформіат (0,255 г, 2,37 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і шари розділяли. Водний шар промивали ДХМ і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НС, насиченим розчином Мансоз і в кінці сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 54 95 і ступінь чистоти 294 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/2: 377,24 |М'АНІ.
Стадія 6: (8В)-Метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат оо - М.
До перемішуваного розчину (НК)-метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 5) (0,17 г, 0,45 ммоль) в суміші розчинників МеОнН/вода (6 мл, 2:1) при кімнатній температурі додавали К»2СОз (0,125 г, 0,90 ммоль) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли насиченим розчином МанНсоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали 1 Н НСІ їі потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Маг5О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 66,6 95 і ступінь чистоти 297 905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 75: (В)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (6) | 5
М
Е Е и
Приклад 75 отримували з (В)-метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 18) відповідно до способів, описаних в Отриманнях 15-17 і в Загальних Методиках 1-3.
Вихід 46 95; Ступінь чистоти 98,4 95; Оптична чистота 99,4 95; РХ-МС т/: 506,22 |М'НІ. "Н ЯМР (400
МГц, ДМОСО-ав): б 1,23 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42-4,46 (т, 2Н), 4,50-4,53 (т, 1Н), 4,91 (а, 9уе15,96 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9У-15,48, 1Н), 7,12-7,20 (т, 4Н), 7,29-7,32 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,74 (65, 1Н); Питоме обертання |ФІо: (21,17) при 25 76.
Приклад 71 (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е М ко
Е 6) їе
М
Е Е т
Приклад 77 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 19: 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинова кислота
НО. 0 ще
М
До перемішуваного розчину комерційно доступного 5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридину (1,0 г, 6,87 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) по краплях при -78 "С додавали п-Виї! її (4,12 мл, 8,24 ммоль, 2 М розчин в гексані) і перемішування додатково продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили додаванням надлишку гранул сухого льоду і додатково добре перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску до напівтвердої маси, яку розчиняли у воді (10 мл) і промивали ЕОАс (25 мл). Водний шар підкисляли 1 Н НС для підтримування рН - 1 їі потім екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,06 г, вихід 81 95 і ступінь чистоти »96 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 189,95 МАНІ.
Отримання 20: Метил 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинат о. ло ще
М
До перемішуваного розчину 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинової кислоти (Отримання 19) (1,05 г, 5,54 ммоль) в ДМФА (11 мл) при 0-5 "С додавали К»СОз (1,531 г, 11,08 ммоль) і потім Ме250» (0,838 г, 6,65 ммоль) і потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли холодною водою, екстрагували ЕОАс і промивали сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О04 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,95 г, вихід 84 95 і ступінь чистоти 296 95) у вигляді червонувато-коричневої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пп/27: 203,98 (МАНІ.
Отримання 21: (5-Хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметанол щі) ще
М
До перемішуваного розчину метил 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинату (Отримання 20) (0,85 г, 4,18 ммоль) в сухому ТГФ (12 мл) по краплях при 0-5 7С додавали ОІВАГ-Н (16,67 мл, 1 М розчин в гексані) і всю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Після завершення реакції її гасили розчином тартрату калію натрію. Погашену реакційну суміш екстрагували
ЕЮАСс, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг25О.4. Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, вихід 34 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Ііп/7: 175,98 ІМ'НІ.
Отримання 22: 4-(бромометил)-5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин
Вг ще
М
До перемішуваного розчину (5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметанолу (Отримання 21) (0,06 г, 0,34 ммоль) в сухому ТГФ (2 мл) при -10"С додавали РВгз (0,081 мл, 0,85 ммоль). Все перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш виливали в крижану воду і екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,075 г, вихід 81,5 95 і ступінь чистоти »92 95) у вигляді жовтуваої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/2: 237,89 МАНІ.
Отримання 23: 4-(хлорометил)-3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин
СІ ще
М
До перемішуваного розчину (3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин-4-іл)уметанолу (Отримання 21) (0,080 г, 0,47 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл) при 0-5"7С додавали ТЕА (0,195 мл, 0,14 ммоль) і потім
Мезо»сі (0,0831 г, 0,70 ммоль) і потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали холодною водою і потім сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О04 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,08 г, вихід 90 95 ії ступінь чистоти х»77 905) у вигляді світло-жовтої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/7: 189,99 МАНІ.
Наступні проміжні сполуки були синтезовані відповідно до способів, аналогічних описаним вище в
Отриманнях 19-23, виходячи з відповідного заміщеного піридину.
ІОРАС Назва ІОРАС Назва
Ве. Ве.
Е 4-(бромометил)-3-фторо-2- Е Е 4-(бромометил)-3,5- а метилпіридин | й: дифторопіридин п --
М М
Вг (Фі
Е 4-(бромометил)-5-фторо-2- (е) Е | 4-(хлорометил)-3-фторо-5- й: метилпіридин т | й: метокси-2-метилпіридин - -
М М
СІ СІ
СІ Е Б-хлоро-4-(хлорометил)-3- Е 2-(хлорометил)-3-фторо-6- й: фторо-2-метоксипіридин | М метилпіридин
М о7 д
Приклад (77: (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е ра що
Е і) їе
М
Е Е В. (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 77) отримували з (5)-метил 3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 14, Стадія 5) і 4-(бромометил)-5-хлоро-3- фторо-2-метилпіридину (Отримання 22) відповідно до способів, описаних в Отриманнях 2, З і 4 і
Загальних Методиках 1-3. РХ-МС т/:: 521,13 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,24 (а, 9-6,5 Гц,
ЗН), 2,35 (й, 9-2,9 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,44-4,45 (т, 2Н), 4,56-4,57 (т, 1Н), 5,0 (й, 916,15 Гу, 1Н), 5,45 (а, 9-16,25 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,40-7,45 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 8,81 (Її, 9-48 Гц, 1Н).
Приклад 78: (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е он
Е в) 5
М
Е Е й
Приклад 78 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 13 і способів, описаних нижче.
Отримання 24: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 79)
Е од
Е о и
М
СОС
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 52) (0,7 г, 1,86 ммоль) в ДХМ (70 мл) при 10- 157С додавали НВТИи (0,846 г, 2,23 ммоль) з подальшим додаванням ТЕА (0,67 мл, 4,65 ммоль) і перемішування продовжували додатково протягом 15 хвилин. При кімнатній температурі додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,299 мл, 2,04 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (50 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НОСІ (2 х 25 мл), потім розчином Мансоз (4 х 5 мл) і в кінці сольовим розчином (25 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг»50О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазпй з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 82 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 520,17 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,15 Гц, ЗН), 2,94 (65, ЗН), 3,73 (р5, ЗН), 4,39-4,43 (т, 1Н), 4,47-4,51 (т, 2Н), 4,73 (а, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,55 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,55
Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (Б5, 1Н).
Отримання 25: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 78)
Е он
Е (в) 5
М
Со" й
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 79) (0,5 г, 0,96 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали ВВіз (5 мл, 1,0 М розчин в ДХМ) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли ДХМ (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали розчином
Мансоз (50 мл) і потім сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою
Сотрбрі-Пахп з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 82 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/:: 506,18 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,15 (а, 9-5,9 Гц, ЗН), 2,93 (65, ЗН), 4,39-4,42 (т, 1Н), 4,48-4,51 (т, 2Н), 4,67 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,51 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 6,38 (а, 4-9,65 Гц, 2Н), 7,17-7,22 (т, ЗН), 7,39 (й, 9У-7,45 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,79 (65, 1Н), 10,34 (5, 1Н).
Приклади 80 і 81 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 14 і способів, описаних нижче.
Приклад 80: (5)-1-(2,6-дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е о) тон
Е (6) 5
М
Е Е й
Отримання 26: (5) Етил 2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)ацетат е)
Е о. Ж ди
Е о и;
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,05 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,0047 г, 0,12 ммоль, 50 95 суспензія в маслі) і отриману суміш перемішували при тій самій температурі протягом 10 хвилин, потім при 0-5"7С додавали етил бромоацетат (0,0198 г, 0,12 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували протягом 40 хвилин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, екстрагували ЕАс і промивали сольовим розчином. Зібраний органічний шар сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,05 г, вихід 85 95 і ступінь чистоти 98,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/7: 592,17
ІМ--НІ.
Отримання 2: (5)-1-(-2,6-Дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 80)
Е о) тон
Е () 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-етил 2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)ацетату (Отримання 26) (0,06 г, 0,10 ммоль) в етанолі (2 мл) при 0-5 "С додавали Мавна (0,0306 г, 0,81 ммоль).
Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, екстрагували ЕІОАс і промивали сольовим розчином.Органічний шар упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,024 г, вихід 43 95 і ступінь чистоти 96,8 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/л: 550,16 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9У-6,45 Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,64-3,67 (ад, У-5,05 Гц, 2Н), 3,96 (Ї, 9У-4,7 Гц, 2Н), 4,39-4,52 (т, ЗН), 4,74 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,88 (Її, 95,45 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,65 Гу, 1Н), 6,66 (а, 9-10,05 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (І, 9У-4,75 Гц, 1Н).
Приклад 81: (5)-1-(2,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е О. и ОН
Е 6) і
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,050 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) додавали КгСОз (0,041 г, 0,29 ммоль) і потім додавали 3З-бромопропанол (0,018 мл, 0,198 ммоль) і все нагрівали при 60 "С протягом ночі. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою
Сотбрі-Пахп (колонка 4,0 г) з використанням 90 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,017 г, вихід 30,9 95 і ступінь чистоти 99,5 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 564,19 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,15 (й, 9-4,7 Гц, ЗН), 1,80 (р5, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 3,50-3,51 (т, 2Н), 3,99 (р5, 2Н), 4,39-4,42 (т, 1Н), 4,48-4,56 (т, ЗН), 4,73 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,53 (й, 9-15,45 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-9,45 Гц, 2Н), 7,19-7,21 (т, ЗН), 7,39-7,45 (т, 2Н), 8,80 (р5, 1Н).
Приклад 82 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 15 і способів, описаних нижче.
Приклад 82: (5)-3-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)пропіл дигідрофосфат й О.О. й "он іщіФ)
Е (о) и;
М
Е Е 7 (5)-1-(2,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 81) (0,32 г, 0,56 ммоль) розчиняли при 0 "С в чистому РОСІвз (0,48 мл, 5,11 ммоль) і потім реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після повної конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш розчиняли в МесМ (1,5 мл) і при 0-57 по краплях додавали суміш нітрату срібла (0,192 г, 1,13 ммоль) у воді (3 мл). Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом 1 години при тій самій температурі і потім витримували в холодильнику протягом 18 годин з отриманням твердої речовини, яку фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 41 95 і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС т/7: 644,11 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 1,97 (І, 9-5,9 Гу, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 4,02-3,92 (т, 5Н), 4,52-4,38 (т, 4Н), 4,74 (а, 9-15,7
Гу, 1Н), 5,53 (9, 9У-15,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, У-9,9 Гц, 2Н), 7,24-7,18 (т, ЗН), 7,40 (й, 97,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
Приклад 83 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 16 і способів, описаних нижче.
Приклад 83: (5)-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси)метил дигідрофосфат (, і От он но
Е (6) 5
М
Е Е 7
Отримання 28: (5)-Дибензил-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил) фосфат
Зо о ов , -
Е (в) | 8 о (6)
СОС й
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) додавали К»СОз (0,0615 г, 0,44 ммоль) і через 15 хвилин додавали дибензил(іхлорометил) фосфат (0,106 г, 0,327 ммоль) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після завершення реакції суміш розбавляли Е(ОАс і промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Маг5Ох4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,09 г, вихід 38 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 796,24 |М-ННІ.
Отримання 29: (5)-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил дигідрофосфат (Приклад 83) і, і ОР ОН но
Е (6) 5
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-дибензил ((4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил) фосфату (Отримання 28) (0,07 г, 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл) при кімнатній температурі додавали 10 95
Ра-сС (0,03 г, 50 9о мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин під тиском кульки з газоподібним Не» і після завершення реакції суміш розбавляли ЕІЮАсС і пропускали через тонкий шар целіту. Фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,028 г, вихід 51,8 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/: 616,14 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 5 1,16 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,51-4,39 (т,
ЗН), 4,74 (0, 915,9 Гц, 1Н), 5,32 (Ї, 9-71 Гц, 2Н), 5,52 (й, 9У-15,5 Гу, 1Н), 6,80 (а, 9-10 Гц, 2Н), 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,38 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,81 (65, 1Н).
Приклад 84: (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл дигідрофосфат
Е о. в" / -
Е 6) 5
М
Е Е й
Приклад 84 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 17 і способів, описаних нижче.
Отримання 30: (5)-Дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфіт
Е 0. 0
Й і)
Е в) и;
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в сухому ацетонітрилі (5 мл) додавали тетразол (0,026 мл, 0,30 ммоль) і потім дибензил- диїзопропілфосфорамідит (0,20 мл, 0,71 ммоль) в інертній атмосфері і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТСХ ї ЖХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,21 г, вихід 95 95 і ступінь чистоти »66 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 750,21
ІМ--НІ.
Отримання 31: (5)-Дибензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл) фосфат (е)
Е ов о)
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфіту (Отримання 30) (0,21 г, 0,28 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0-5 "С додавали т-СРВА (0,077 г, 0,45 ммоль) в інертній атмосфері і реакційну суміш потім перемішували при 0-57 протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,1 г, вихід 93 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 766,20 |М'НІ.
Отримання 32: (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл дигідрофосфат (Приклад 84)
Е о и мод но он
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфату (Отримання 31) (0,1 г, 0,13 ммоль) в сухому ТГФ (4 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,001 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-
МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС, обережно фільтрували через шар целіту і промивали ЕАс двічі в інертній атмосфері. Зібрані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,04 г, вихід 40 95 і ступінь чистоти 99,36 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 586,12 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-5,2 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,50-4,40 (т, ЗН), 4,72 (а, 9У-15,6 Гу, 1Н), 5,52 (9, 9-15,4 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 7,23-7,16 (т, ЗН), 7,38 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 85 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 18 і способів, описаних нижче.
Приклад 85: (5)-4-Ацетамідобензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл) карбонат
М
Е ве КЛ ї о)
Е в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,05 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,003 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований 4- ацетамідобензил-(4-нітрофеніл)-карбонат (отримання описане в патенті США 1996/5585397) (0,1 г, 0,30 ммоль) розчиняли в ДМФА (2 мл), додавали в реакційну суміш і все перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 21,7 95 і ступінь чистоти 99,75 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/з: 697,19 (МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 1,17 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,43-4,39 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 2Н), 4,66 (й, 915,8 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 5,52 (а, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,22-7,15 (т, 5Н), 7,37-7,30 (т, 2Н), 7,42 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 8,82 (Б5, 1Н), 10,05 (5, 1Н).
Приклад 86 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 19 і способів, описаних нижче.
Приклад 86: (5)-Бензил-3-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-3,5-дифторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат ді
Е ОМ в)
Ту
Е () 5
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,040 г, 0,079 ммоль) в
ДМФА (0,4 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,0095 г, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований бензил 3-(метил((4-нітрофенокси)карбоніл)аміно)упропаноат (бЗуп. Сотт., 2007, 37, 1927) (0,034 г, 0,095 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 80 "С протягом 20 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином
Мансоз і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,022 г, вихід 38 95 і ступінь чистоти 99,78 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС ппі/л: 725,19 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,17 (а, 9-6,2 Гц, ЗН), 2,67 (І, 9-6,8 Гц, 1Н), 2,75 (, У-6,7
Гу, 1ТН), 2,88 (5, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,97 (5, 2Н), 3,52 (І, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,62 (Ї, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 4,53-4,46 (т, 2Н), 4,83 (0, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,09 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 5,54 (а, 9У-15,9 Гц, 1Н), 6,93 (а, 98,6 Гу, 2Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,37-7,33 (т, 5Н), 7,42 (0, 9-76 Гц, 1Н), 7,47 (р5, 1Н), 8,82 (5, 1Н).
Приклад 87: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е (о) : он
М
Е Е й
Приклад 87 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-2 і 13 і способів, описаних нижче.
Отримання 33: (5)-Метил /1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Е.
Я ї й (в) їе о
М
Со т
М.
Перемішуваний розчин (5)-метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 14, Стадия 5) (0,28 г, 1,19 ммоль) в ДМФА (5 мл) охолоджували до 15-20 "С на бані з холодною водою і потім порціями додавали Ман (0,053 г, 1,31 ммоль). Після того, як додавання було завершене, потім додавали 2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил бромід (0,331 г, 1,31 ммоль). Отриману суміш підтримували при 20-25 "С протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-
МС і після завершення реакції суміш гасили виливанням в суміш колотого льоду і води (100 мл) і все перемішували протягом 30 хвилин. Отриманий розчин екстрагували ЕЮАс, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбі-Пазп (колонка 24,0 г) з використанням 74 96 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,448 г, вихід 92 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пті/2: 407 (М'АНІ.
Отримання За: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е
Фі ра о їе о
М но ва
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 33) (0,448 г, 1,10 ммоль) в ТГФ:МеОН:вода (10 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН (0,37 г, 8,82 ммоль) і все підтримували при тій самій температурі протягом ще З годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розбавляли водою і промивали діетиловим етером (2 х 20 мл). Водний шар охолоджували в крижаній воді до -«- 10-15 "С і підкисляли 6 Н НСЇІ до рН - 2-3. Отриманий розчин екстрагували Е(ОАсС, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 92,5 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 393 |(М'НІ.
Отримання 35: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 88)
Е д ї ра
Е о їе о
СОС
Е Е М.
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 34) (0,4 г, 1,02 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 10- 157С додавали НВТИ (0,464 г, 1,22 ммоль) і потім ТЕА (0,368 мл, 2,55 ммоль) і все перемішували протягом 5 хвилин. Потім додавали 2,4 ,б-трифторобензиламін (0,164 мл, 1,12 ммоль) і підтримували кімнатну температуру протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НСЇ, потім розчином МанНсоз і в кінці сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,52 г, вихід 98 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/л: 536,13 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб): б 1,22 (а, 9-6,4 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 4,38-4,49 (т, 2Н), 4,50-4,53 (т, 1Н), 4,90 (й, 9-15,75 Гу, 1Н), 5,54 (а, 9-15,7 Гу, 1Н), 7,05-7,07 (т, 1Н), 7,10-7,14 (т, 1Н), 7,19-7,22 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,77 (р5, 1Н).
Отримання 36: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 87)
Е
Е о : що
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 88) (2,0 г, 3,74 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0-25 "С додавали ВВіз (9,345 мл, 9,35 ммоль, 1 М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсо»з, сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5Ох.
Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (1,1 г, вихід 56,45 95 і ступінь чистоти 99,5 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 522,15 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,23 (й,
У-6,55 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38-4,41 (т, 1Н), 4,46-4,54 (т, 2Н), 4,86 (й, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,52 (й, у15,75 Гу, 1Н), 6,84-6,87 (т, 1Н), 6,95 (І, 9У-9,45 Гу, 1Н), 7,18-7,22 (т, ЗН), 7,39 (а, У9-7,75 Гу, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,77 (І, 9-48 Гц, 1Н), 10,15 (65, 1Н).
Приклад 89: (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл дигідрофосфат
Е
НО оон ох
Е (о) є (в)
М
Е Е й
Приклад 89 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 17 і способів, описаних нижче.
Отримання 37: (5)-Дибензил-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) фосфат
Е
Й ? о-Р () й и й М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,15 г, 0,28 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при 0-10 "С додавали ОМАР (0,004 г, 0,031 ммоль), потім ССІ4 (0,22 мл, 1,43 ммоль) і ДІПЕА (0,11 мл, 0,60 ммоль) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин, потім додавали дифенілфосфіт (0,144 мл, 0,414 ммоль) і суміш підтримували 0-10 "С протягом 2 годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції, яку гасили водним розчином гідрофосфату натрію і екстрагували ЕАс, сушили і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазпй (колонка 20 г, попередньо нейтралізована Е(Ас:гексан:ТЕА 50:50:1) з використанням 70 95 ЕТОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, вихід 89 95 і ступінь чистоти »94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/7: 782 МАНІ.
Отримання 38: (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл дигідрофосфат (Приклад 89)
Е а он ох
Е (о) їє (в)
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) фосфату (Отримання 37) (0,18 г, 0,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 10 95 Ра/С (0,05 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і все перемішували протягом 1 години під тиском кульки з газоподібним Н»е. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ або РХ-МС) суміш фільтрували через шар целіту і обережно промивали ТГФ в атмосфері газоподібного М». Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з використанням буферу ацетату амонію з отриманням вказаної сполуки (0,055 г, вихід 40 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 602,2 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав-020): б 1,22 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,50-4,42 (т, ЗН), 4,87 (а, 9-14,9 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,3 Гц, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 7,52-7,19 (т, 7Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 90: (5)-(2-Хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил дигідрофосфат
Е а п лон ля
М
Е о й ооо
М
Е Е 7
Приклад 90 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 16 і способів, описаних нижче.
Отримання 39: (5)-дибензил ((2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил) фосфат
Е ло ал
Е о й о оо
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,15 г, 0,29 ммоль) в сухому ДМФА (3 мл) при 0-5 "С додавали КгСОз (0,079 г, 0,58 ммоль) в атмосфері газоподібного М2 в запаяній ампулі. Потім через 15 хвилин додавали дибензил(хлорометил) фосфат (0,113 г, 0,35 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну масу охолоджували до кімнатної температури, виливали в холодну воду і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О:4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,165 г, вихід 70 95 і ступінь чистоти 95 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пп/27: 812,21 МАНІ.
Отримання 40: (5)-(2-Хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил дигідрофосфат (Приклад 90)
Е а п лон ах
Е о |! о о
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-дибензил ((2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил) фосфату (Отримання 39) (0,165 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали 10 95 Ра/С (80 мг, 50 95 мас./мас. у воді) в атмосфері газоподібного М2. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 15 хвилин під тиском кульки з газоподібним Не. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою УЕРХ-МОС) суміш розбавляли ЕОАс і пропускали через тонкий шар целіту. Зібраний фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,028 г, вихід 22 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/: 632,04 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 6 1,22 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,51-4,39 (т, ЗН), 4,90 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 5,38 (а, 9-66 Гц, 2Н), 5,51 (а, У-15,6 Гц, 1Н), 7,08 (її, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,20 (65, ЗН), 7,38 (65, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Слідуючи тим самим методикам, описаним в Отриманнях 37-40, були синтезовані деякі фосфатвмісні приклади, як показано в наступних таблицях. Приклади з яких були отримані вказані фосфати, вказані в таблицях.
Пр. (отриманий Формула ІОРАС Назва рх-Ме 3) ІМ-АНІ (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, У-5,85 Гц,
ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,95 (5)-2-2-(3,А-диметил-- | ТИЙ, ув т но ло оксо-7-((2,4,6- ди я у с» но рифторобензил)карбамоїл)- (5, 2Н), 4,50 (5, 9-6,
Пр. 91 (Пр. Е о | з 4-дигі охіназолін-1(2Н)- Гц, 1Н), 4,92 (а, 628,12 242) со шо "кдипдр уУ-15,65 Гц, 1Н), 5,531 |М-НІ
М іл)метил)-3,4- в
Е Е М (а, 9У-16,2 Гу, 1Н), йо дифторофенокси)етил 6,80 (а, 2-8,55 Г 1 1 1 1 Ц, дигідрофосфат ІН), 712-715 (т, ЗН), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,34 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 9,13 (65,
пед Я ПО ООН Кк ННЯ НОЯ (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,25 (9, 9-6,25 Гц,
ЗН), 2,96 (в, ЗН), 4,41 (5, 2Н), 4,60 (а, 9У-6,35 (5)-4-(8,А-диметил-о-оксо-7-| Тов о вич оье ((2,4,6- 716,55 Гу, 1Ну, 5,
Пр. 92 (Пр. Е о вер; щі рифторобензил)карбамоїл)- (9, 9716,7 Гц, 1Н), 566,16 181) тоановя 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- 6,87 (а, 970,55 ГЦ, ІМ-Н)І
Н щ , . 1Н), 6,97-7,00 (т, 1Н), й Е " іл)уметил)-3-фторофеніл 7 05 1 . ,05 (а, 9-10,45 Гц, дигідрофосфат 1Н), 7,17-7,19 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,75 Гу, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,43 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (р5, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,23 (9, 9-5,8 Гц, ЗН), сі (5)-2-Ц1-(2-хлоро-6- 2,95 (5, ЗН), 4,39 (5, но. 2 З фторобензил)-3,4-диметилч- | 2Н), 4,51 (в, 1Н), 4,97
Пр. 93 (Пр.| носо о и 2-оксо-1,2,3,4- (а, 9-16,00 Гц, 1Н), Ббв 12 293) одне тетрагідрохіназолін-7- 5,49 (й, 9-15,10 Гу, '
Е М. карбоксамідо)метил)-5- /|1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,98- фторофеніл дигідрофосфат | 7,30 (т, 6Н), 7,59 (в, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 10,08 5, НН). (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,22 (9, 9-6,45 Гц,
ЗН), 1,86 (ї, У-6,05 Гц, (5)-3-(2-(3,4-диметил-2- | 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,73
НО див личио Е оксо-7-((2,4,6- (а, 9-6,65 Гц, 2Н),
Пр. 94 (Пр й но ві рифторобензил)карбамоїл)-13,95-3,99 (т, 2Н), 4,44 275) І Ї оф 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | (5, 2Н), 4,56 (І, 0-6,45| 644,16 ува дов: іл)уметил)-3,5- Гу, 1ТН), 4,93 (а, й Й М дифторофенокси)пропіл | 9У-16,05 Гц, 1Н), 5,40 дигідрофосфат (а, У-16,55 Гц, 1Н), 7,12-7,25 (т, 5Н), 7,43 (ї, 9-11,7 Гц, 2Н), 9,24 5, 1Н (500 МГц, ДМСО- дв--020): 6 1,21 (5, он ЗН), 2,91 (5, ЗН), 3,95 но-рно (5)-2-(2-хлоро-3-((3,4- (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,07
Ї диметил-2-оксо-7-((2,4,6- |(а, 9-48 Гу, 2Н), 4,37
Пр. 95 (Пр а о рифторобензил)карбамоїл)-і (а, 9-14,4 Гц, 1Н), 187) І о 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- І4,45-4,50 (т, 2Н), 4,87)! 646,05
Е о іл)уметил)-4- (а, 9У-15,8 Гц, 1Н), доб фторофенокси)етил 5,51 (й, 9У-15,85 Гу,
Е Е ра дигідрофосфат 1Н), 7,02-7,12 (т, 4Н), 7,18 (а, 9-7,85 Гу, 1Н), 7,34-7,36 (т, 1Н), 7,40 (5, 1Н),
Но (500 МГц, ДМСО-ав): б но о (5)-3-(2-хлоро-3-((3,4- 1,21 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), ві диметил-2-оксо-7-(2,4,6- 11,92-1,97 (т, 2Н), 2,93
Пр. 96 (Пр с о прифторобензил)карбамоїл)-| (5, ЗН), 3,83 (ай, 9" - 138) І З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 6,2 Гц, у" - 12,95 Гц, | 660,08
Е о іл)метил)-4- 2Н), 4,04 (да, у" - 5,95 м Кеї фторофенокси)пропіл Гц, у" - 9,8 Гц, 2Н), ува го дигідрофосфат 4,38-4,41 (т, 1Н),
Й й 7 4,46-4,53 (т, 2Н), 4,91
(4, 9-15,65 Гц, 1Н), 5,51 (й, 9-15,75 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (т, 2Н), 7,17-7,20 (т, ЗН), 7,39 (3, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,72 (а, 9-4,95 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО -4б): б 1,16 (9, 9-62 Гц, ЗН), (5)-2-(4-((3,4-диметил-2- 2,93 (5, ЗН), 4,09 (а, дон оксо-7-((2,4,6- У-22,8 Гц, ЗН), 4,43 зер ттеть грифторобензил)карбамоїл)-| (5, 2Н), 4,52-4,39 (т,
Пр. 80 (Пре СО 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | ЗН), 4,75 (4,4-15,7 | 630,07 ) ба дова іл)уметил)-3,5- ГЦ, 1Н), 5,51 (4, дифторофенокси)етил у-15,6 Гу, 1Н), 6,69 дигідрофосфат (а, 9-9,8 Гц, 2Н), 7,46- 7,17 (т, 5Н), 8,76 (5,
Ін (500 МГц, ДМСО-аб): 51,22 (9, 95,8 Гц,
ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41 (5)-3-хлоро-4-((3,4-диметил- (9, 3-10,25 Гц, ТН), с. ло. ВН 4,50-4,51 (т, 2Н), 4,79
Да 2-оксо-7-(ам,6- (9, 9-15,45 Гц, 1Н)
Пр. 98 (Пр. Е о рифторобензил)карбамоїл)- 5 49 а 15 5 г ' (610)0) 298) сс ки ЗА -дигідрохіназолін-1(2Н)- 0072, А дМ-Н)І ; ; ; 1Н), 6,91 (9, У-12,3
СЯ Ше ілуметил)-5-фторофеніл./ | р і Ц, 1ТН), 7,07 (5, 1Н), дигідрофосфат 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,38 (ад, 9-7,35 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 8,76 (в, 1Нн). (500 МГц, ДМСО-аб): 1,24 (9, 9-5,75 ГЦ, пе (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-| ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,35 що; ((2,4,6- (5, 2Н), 4,58 (5, 1Н),
Пр. 99 (Пр. Е о Е трифторобензил)карбамоїл)- 5,17 (а, У-17,3 Гц, 584,19 242) оаноя 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 1Н), 5,54 (9,94-17,0 ) (М-Н|І
Е Е й М. іл)уметил)-3,4-дифторофеніл) Гц, 1Н), 7,05-7,19 (т, дигідрофосфат 5Н), 7,43 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 9,87 ре, 1Н). (500 МГц, ДМСО -4б): б 1,22 (9, 9-64 Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,49-4,55 в (5)-2-(1-(2-хлоро-6- (т, ЗН), 4,94 (а, но. 6 З фторобензил)-3,4-диметил-| 9У-15,5 Гц, 1Н), 5,51
Пр.700 | до (о і 2-оксо-1,2,3,4- (9, 9-15,5 ГЦ, 1Н),. | ввв16 (Пр. 251) адові тетрагідрохіназолін-7- 6,98 (4, 94-8,55 ГЦ, '
Е Му карбоксамідо)метил)-3- /1Н), 6,99-7,16 (т, ЗН), фторофеніл дигідрофосфат |7,28-7,34 (т, ЗН), 7,47 (3, 9-6,75 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 9,29 (ри, 1Нн). вуа(пелороє: (КОМІ ДИСОс сі фторобензил)-3,4-диметил- 293 (в, зн), 4 з4-А 45 п Хо 2-оксо-1,2,3,4- ' , уще ' р.то1 ї Ї б тетрагідрохіназолін-7- (т, 2Н), 4,52 (4, 58413 (Пр.252) | ов оадев рагідр -6,45 ГЦ, 1Н), 4,92 '
Ко й г карбоксамідо)метил)-3,5- - но і (8, 9-15,6 Гц, 1Н), дифторофеніл 5,54 (4, 9-15,85 ГЦ, дигідрофосфат 1), 6,87 (а, 9-9,8 ГЦ,
1Н), 7,13-7,19 (т, ЗН), 7,28-7,33 (т, 2Н), 7,42 (9, 4-7,75 ГЦ, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,63 (й, 9-4,75 Гц, 1Н (500 МГЦ, ДМСО-о6): б 1,17 (9, 9-62 Гц, ЗН), (5)-3-((3,4-диметил-2-оксо-7- 2,3А вия!
Рон, он (2.,4,6- дл, В), ТВ (о,
Пр. 102 оо ах ифторобензил)карбамоїл)- 77197 Гу, 1Н), 5,57 р в рифтор кар У (а,уеіво гц, їн), | 5863 (Пр. 255) дОобо З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | в'86 (4, 21815 ГІ ' й й ії іл)уметил)-2,4-дифторофеніл ін) 7 18-7 29 (т БН) дигідрофосфат 7.37 (а, 9-75 Гц, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 8,85 (5, 1Н). (500 МГц, ДМСО-4): 0 й 117 (в, ЗН), 2,93 (4, но-йсо | (8)-2-(3-((3,4-диметил-2- у-3,35 Гц, ЗН), 3,89 (5, г оксо-7-((2,4,6- 2Н), 4,07 (5, 2Н), 4,39-
Пр. 103 к рифторобензил)карбамоїл) 4,52 (т, ЗН), 4,89 (й, (Пр. 256) ю З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | У-14,65 Гу, 1Н), 5,52 | 630,06
І Е о іл)уметил)-2,4- (а, У-15,3 Гц, 1Н),
ОСС дифторофенокси)етил |6,90-6,94 (т, 1Н), 7,08 в в Ше дигідрофосфат (5, 1Н), 7,19 (і, 9-3,35
Гц, ЗН), 7,40-7,46 (т, 2Н), 8,81 (5,1Н (500 МГц, ДМСО-4е): 1,16 (5, ЗН), 1,91-1,94 ще (т, 2Н), 2,93 (з, ЗН), що ій ного (5)-3-(3-((3,4-диметил-2- А ная ве оксо-/-(е,Ь6 ОЇ гц,2н), 439-452 (т,
Пр. 104 в рифторобензил)карбамоїл)! 3), 4 87 (а, 2-15,9 (Пр. 25т) ре З А-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 7 ЯН) во бо іл)уметил)-2,4- ав 7 ' ї Ї Ф дифторофенокси)пропіл 215,95 Гц, 1Н), 6,90- ува ки нідрофоссфат 6,93 (т, 1Н), 7,03-7,07
Ен М. дипдр (т, 1), 7,17-7,20 (т,
ЗН), 7,18-7,45 (т, 2Н), 8,80 (й, 454,45 ГЦ, 1Н). (500 МГц, ДМСО-4): 0 1,27 (9, 9-61 Гц, ЗН), но о в (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-| 2,96 (5, ЗН), 4,41 (5, но ((2,4,6- 2Н), 4,56 (4, 4-4,65
Пр. 105 Е о зві рифторобензил)карбамоїл)-і Гц, 1Н), 4,81 (а, 586.16 (Пр. 260) ановя З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 9У-16,4 Гу, 1Н), 5,31 '
Е в М. іл)метил)-3,5-дифторофеніл| (й, 9У-17,2 Гц, 1Н), дигідрофосфат 7,14-7,21 (т, 7Н), 7,36 (а, 9-61 Гц, 2Н), 9,04 5, 1Н
Е
НО он
Е (в) г ла Те 106 сс о 1 107 во; 188
Гоадьоя обох осн
СІ но
Е о Хо ь
Е
108 ссСесе 5 109 Бош! 242 о-Р-оН Е Е їх он є сі 110 о. д й 1 но, Ї ! о й 8 111 ов новя 250
Е Е М. орі 7 дон Е сі ре но ре. 112 Асі і 27 113 вто й 2Бі но о ва: те Соя но а й Е дов с са 114 Її дл 27 115 Я и. 252 й М М.
Ша ядовя пзбоановя но он . сі ре ноу ри ра; 116 Я Аля 58 117 ой в 253 сі нон оино 118 Е (о) Ге 119 Е (в) й 254 й т», м о ово»; Годо са НО он
ЧУ
Е (г) о й щу Й 120 сес 71 121 оо ї 255 ро М он ша і пл но 60 А «У 122 ув и 77 123 г 260
Е Е щові тоанові о-Р-он Е Е М. он - р о 124 і-й с 87 125 м шо 267 огігон оо (о) я он ре ро: он о Е о 126 ЩА сс 235 127 й що 269 но Со7То х Е Е Н М но М ре Зусон «ЛО.
Е о вал Е 128 Са 143 129 го 285 кох лоаловя
Е Е М. е оо жом ре А Фроон 130 о; С 150 131 Її АЙ лою Й 273 подань Годо
СІ н он сх (у сут 132 аа: 148 133 й 286 нон не ро 134 Ї ї в 171 135 Ї Ї п 298 ово Боно ко 136 Й Ї 182 оановя
Е Е -
Приклади 137, 138, 139 і 140 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 14, 14, 18 і 19, відповідно, і способів, описаних нижче.
Приклад 137: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е о7-ОН
Е в) їе
М
Е Е т
Отримання 41: (5)-Етил. 2-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-
З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)ацетат
Е в) ще го у ї й й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,06 г, 0,12 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,005 г, 0,13 ммоль, 60 до суспензія в мінеральному маслі) в інертній атмосфері і все перемішували протягом 10 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали етил бромоацетат (0,029 г, 0,17 ммоль) і перемішування продовжували при тій самій температурі протягом 5 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і додатково перемішували протягом 2 годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,08 г, ступінь чистоти »80 95) у вигляді жовтого в'язкого масла, яке використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
РХ-МС тп/:: 608,15 (МАНІ.
Отримання 42: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 137)
Е о7-7ОН
Е (6) їе
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-етил 2-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)ацетату (Отримання 41) (0,075 г, 0,13 ммоль) в метанолі (3 мл) при 0-57С додавали МавВна (0,078 г, 1,27 ммоль) і ГІСІ (0,054 г, 1,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин. Після витрачення вихідного матеріалу розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розбавляли водою і екстрагували ЕМАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,02 г, вихід 28,7 95 і ступінь чистоти 98,46 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/27: 566,12 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,23 (65, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,72 (р5, 2Н), 4,02 (р5, 2Н), 4,41-4,52 (т, ЗН), 4,90 (р, 2Н), 5,54 (0, 9-14,55 Гу, 1Н), 7,08-7,20 (т, 5Н), 7,40-7,45 (т, 2Н), 8,78 (р5, 1Н).
Приклад 138: (5)-1--2-Хлоро-6-фторо-3-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
ФІ а чу
Е о и в) он
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,04 г, 0,077 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі додавали К»2СОз (0,053 г, 0,23 ммоль) в інертній атмосфері і КІ (1,0 мг) і перемішування продовжували протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали 3З-бромопропанол (0,0159 г, 0,12 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш гасили Н2О і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,02 г, вихід 45 95 і ступінь чистоти 98,94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/;: 580,14 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,22 (а, 9-66 Гц, ЗН), 1,85 (І, 9-61 Гц, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 3,55-3,58 (т, 2Н), 4,06 (а, У-3,1
Гу, 2Н), 4,41-4,37 (т, 1Н), 4,66-4,46 (т, ЗН), 4,91 (а, 915,7 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9-15,7 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (т, 2Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,44-7,39 (т, 2Н), 8,78 (р5, 1Н).
Приклад 139: (5)-4-Ацетамідобензил-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) карбонат
Е
Х
Е (в) | 7 щи Х
Н М й
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,05 г, 0,0959 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,003 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований 4- ацетамідобензил-(4-нітрофеніл)-карбонат (патент США 1996/5585397) (0,1 г, 0,303 ммоль) розчиняли в ДМФА (2 мл), додавали в реакційну суміш і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 21,9 95 і ступінь чистоти 99,38 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/л: 713,14 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв): 6 1,20 (а, У-6,3 Гц, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,53-4,39 (т, ЗН), 4,96 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,21 (5, 2Н), 5,50 (й, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,22-7,17 (т, ЗН), 7,27 (І, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-81 Гц, 2Н), 746-742 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-81 Гц, 2Н), 8,79 (р5, 1Н), 10,06 (5, 1Н).
Приклад 140: (5)-Бензил 3-((2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)упропаноат й (в) 6) ом о
Е о е;
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,042 г, 0,08 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,01 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований бензил 3- (метил((4-нітрофенокси)карбоніл)аміно)пропаноат (Зуп. Сотт., 2007, 37, 1927) (0,035 г, 0,098 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 80 "С протягом З днів. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і через З дні суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс.
Об'єднані органічні шари промивали розчином Мансоз і сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,012 г, вихід 20 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 741,2 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 6 1,21 (0, 9-5,3 Гц, ЗН), 2,67 (Ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 2,81 (Ії, У-6,9 Гц, 1Н), 2,90 (5, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 3,04 (5, 1Н), 3,53 (5, 1Н), 3,68 (5, 1Н), 4,46-4,40 (т, 2Н), 4,52 (0, 9-61 Гц, 1Н), 4,95 (й, 915,7 Гц, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 5,48 (а, у15,3 Гу, 1Н), 7,22-7,17 (т, 5Н), 7,35 (й, 9-10,2 Гц, 5Н), 7,43 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 141: (5)-1-(3-Карбамоїл-2,6б-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Мне
Е (6) В й ме офі
Е Е й
Приклад 141 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 24 і способів, описаних нижче.
Отримання 43: Метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоат
Е. «Лв.
ЕЕ о
До перемішуваного розчину комерційно доступного метил 2,4-дифторо-3-метилбензоату (0,136 г, 0,73 ммоль) в Ссі» (5 мл) при кімнатній температурі додавали МВ5 (0,143 г, 0,80 ммоль) з подальшим додаванням АЇВМ (0,01 г, 0,06 ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕМЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 9295 і ступінь чистоти 9995) у вигляді сіруватої твердої липкої речовини.
Отримання 44: (5)-3,4-Диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота но ва
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (0,25 г, 1,0672 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:НгО:Меон (12 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН-НгО (0,358 г, 8,532 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н НСЇ до рН -- 3-4. Розчин додатково розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, ступінь чистоти 92 95) у вигляді жовтої твердої речовини, яка була досить чистою для використання в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/з: 221 МАНІ.
Отримання 45: (5)-3,4-Диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамід
Е Е т
До перемішуваного розчину /(5)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 44) (0,25 г, 1,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали НАТИ (0,52 г, 1,36 ммоль) з подальшим додаванням ТЕА (0,17 г, 1,70 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,219 г, 1,36 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,28 г, вихід 68 95 і ступінь чистоти 99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пп/27: 364 (МАНІ.
Отримання 46: (5) Метил 3-((3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензоат
Е о.
Е о о й мя
ССС
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 45) (0,12 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-57С додавали Ман (0,01 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і перемішування продовжували протягом хвилин. До цієї суміші додавали метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоат (Отримання 43) (0,1 г, 0,38 ммоль) і потім реакційну суміш далі перемішували при 0-57С протягом 30 хвилин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) суміш гасили насиченим розчином
МНАСІ і екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, ступінь чистоти 9195) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/2: 548 МАНІ.
Отримання 47: (5)-3-((3,4-Диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойна кислота (Приклад 142)
Е. он
Е (в) о я й й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-метил 3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)метил)-2,4-дифторобензоату (Отримання 46) (0,2 г, 0,37 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:НгО:Меон (8 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГПОН-НгО (0,036 г, 0,73 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н НОСІ до рН -- 3-4. Погашений розчин додатково розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,14 г, вихід 72 95 і ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС т/: 534 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,17 (а, 9-64 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,55-4,39 (т, ЗН), 4,92 (й, 915,7 Гц, 1Н), 5,51 (а, У-15,7
Гц, 1), 7,11 (її, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,22-7,08 (т, ЗН), 7,42 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-6,7 Гу, 1Н), 8,82 (, 9-4,7 Гц, 1Н), 13,46 (65, 1Н).
Отримання 48: (5)-1-(3-карбамоїл-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 141)
Е
МН».
Е (о) о ї а й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойної кислоти (Приклад 142) (0,14 г, 0,26 ммоль) в
ТГФ (6 мл) додавали НАТИ (0,119 г, 0,31 ммоль) і потім ТЕА (0,053 г, 0,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали форміат амонію (0,165 г, 2,63 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Таку саму кількість НАТО, ТЕА і форміату амонію додатково додавали в реакційну суміш, і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,06 г, вихід 22,9 95 і ступінь чистоти 99,7 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 533,19 |МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,18 (а, 9-6,35 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,40 4,43 (т, 1Н), 4,46-4,50 (т, 1Н), 4,52-4,55 (т, 1Н), 4,90 (а, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,56 (й, 9У-15,9 Гу, 1Н), 7,11 й, 90-9,05 Гц, 1Н), 7,19-7,21 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (р5, 1Н), 7,54-7,57 (т, 1Н), 7,65 (рв, 1Н), 7,69 (р5, 1Н), 8,84 (І, 92-4,85 Гц, 1Н).
Приклад 143: (5)-1-(2,6-Дифторо-3-((2-гідроксіетилукарбамоїл)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
М
-ил
Е о її (Фін! : - й М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойної кислоти (Приклад 142) (0,16 г, 0,30 ммоль) в
ТГФ (5 мл) додавали НАТИи (0,137 г, 0,36 ммоль) і потім ТЕА (0,046 г, 0,45 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 2-аміноетанол (0,022 г, 0,36 ммоль) і отриману суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином Мансоз, потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,065 г, вихід 37,5 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС т/2: 577,17 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 1,17 (а, 9-6,4 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,31-3,27 (т, 2Н), 3,49-3,45 (т, 2Н), 4,55-4,40 (т, ЗН), 4,74 (ї, 95,5 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9-15,8 Гц, 1Н), 5,55 (а, 9У-15,9 Гу, 1Н), 7,12 (ї, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (т, ЗН), 7,42 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 8,23 (65, 1Н), 8,85 (І, У-5,0 Гу, 1Н).
Приклади 144-147 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 20-23 і способів, описаних нижче.
Приклад 144: (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е О. хх
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали КгСОз (0,171 г, 0,74 ммоль) і потім при кімнатній температурі додавали алілбромід (0,043 г, 0,36 ммоль). Всю реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,14 г, вихід 86,5 95 і ступінь чистоти 96,27 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 546,24
ІМ-ААНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-61 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,42-4,39 (т, 1Н), 4,55-4,46 (т, 4Н), 4,74 (й, 0-15,7 Гу, 1н), 5,25 (а, 9-10,4 Гу, 1н), 5,38 (а, 9У-16,9 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,4 Гц, 1Н), 6,00-5,95 (т, 1Н), 6,69 (а, 9-10,1 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н).
Приклад 145: (45)-1-(4-(2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід он
Е о. А Дон
Е () 5
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,06 г, 0,11 ммоль) в ацетоні (1 мл) при кімнатній температурі додавали тетраоксид осмію (0,0028 г, 0,011 ммоль), М-Оксид
М-метилморфоліну (0,0154 г, 0,13 ммоль) і воду (0,1 мл) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після завершення реакції реакційну суміш виливали в насичений розчин Ма»5Оз і екстрагували ЕМЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,020 г, вихід 31,5 Фо і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/з: 580,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,1 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (т, 2Н), 3,73 (й, 9-4,6 Гу, 1Н), 3,84 (65, 1Н), 3,96 (й, 99,8 Гу, 1Н), 4,52-4,39 (т, ЗН), 4,75-4,70 (т, 2Н), 4,99 (0, 9-44 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-24,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,39 (й, 927,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (65, 1Н).
Приклад 146: (5)-1-(4-((8)-2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-
(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід он
Е о. ОН
Е (е) ;
М
Е Е Ве
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,075 г, 0,14 ммоль) в трет-бутанолі (1 мл) і воді (1 мл) при 0-57С додавали АЮ-тіх-а (0,258 г) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,037 г, вихід 46,4 95 і ступінь чистоти 99,7 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 580,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (ї, 9-53 Гц, 2Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,85-3,82 (т, 1Н), 3,97 (й, 97,2 Гу, 1Н), 4,43-4,39 (т, 1Н), 4,52-4,47 (т, 2Н), 4,68 (Її, 95,2 Гц, 1Н), 4,74 (а, 9-15,9 Гц, 1Н), 4,98 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 6,65 (а, У-9,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (0, 97,7 Гу, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Приклад 147: (5)-1-(4-((5)-2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід он от
Е () 5
М
Е Е Ве
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,075 г, 0,14 ммоль) в трет-бутанолі (1 мл) і воді (1 мл) при 0-57С додавали АЮ-тіх-В (0,258 г) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,033 г, вихід 41,4 95 і ступінь чистоти 99,0 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/72: 580,19 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,1 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (І, 9-10,5 Гц, 2Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,85 (І, 927,7 Гц, 1Н), 3,98-3,95 (т, 1Н), 4,42-4,39 (т, 1Н), 4,52-4,47 (т, 2Н), 4,75-4,68 (т, 2Н), 4,98 (9, 9-4,7 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-10 Гу, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 97,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Приклад 148: 1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
Е
Е о | ;
М
М ах со я т.
Е Е М й
Приклад 148 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 49: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-7-карбоксилат
Зо | Ж й
МУЗИ
Стадія 1: Метил 5-нітро-6-(триметилсиліл)етиніл)нікотинат ) - с МО» є вії їх
Перемішуваний розчин комерційно доступного метил б-хлоро-5-нітронікотинату (1,0 г, 4,62 ммоль) в ТГФ (20 мл) дегазували М» і потім послідовно додавали етінілтриметилсилан (0,544 г, 5,54 ммоль),
РЯА(РРИз)2Сі2 (0,324 г, 0,46 ммоль), Си! (0,017 г, 0,089 ммоль) і триетиламін (10 мл). Отриману реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,6 г, вихід 46,6 95 і ступінь чистоти 98 95) у вигляді маслянистої рідини. РХ-МС пп/7: 279 МАНІ.
Стадія 2: Метил 6-етініл-5-нітронікотинат (о)
Зо хи МО» є
У
До перемішуваного розчину метил 5-нітро-6-(триметилсиліл)етиніл)нікотинату (Стадія 1) (0,65 г, 2,34 ммоль) в безводному ДХМ (25 мл) і МеОнН (25 мл) при 0-5 "С додавали З краплі оцтової кислоти з подальшим додаванням КЕ (0,069 г, 1,18 ммоль) і все перемішували при тій самій температурі протягом 10 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш гасили розчином Мансо»з і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,54 г, вихід 100 95 і ступінь чистоти »85 95) у вигляді блідо-жовтої смоли, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 205,78 МУ).
Стадія 3: Метил 5-аміно-б-етилнікотинат (є) ав ще
М
До перемішуваного розчину метил б-етініл-5о-нітронікотинату (Стадія 2) (0,48 г, 2,32 ммоль) в безводному ЕОАс (15 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,0272 г, 0,26 ммоль, 10 95 мас./мас. на вугіллі) в атмосфері газоподібного Мо і отриману суміш потім продували двічі газоподібним Ме і потім газоподібним Нео. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин під тиском кульки з газоподібним Но. Після завершення реакції суміш фільтрували через тонкий шар целіту і цей шар промивали ЕЇОАсС тричі в інертній атмосфері. Об'єднаний фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,39 г, вихід 95 95 і ступінь чистоти 292 95) у вигляді коричневої смоли. РХ-МС тп/7: 181,02 МАНІ.
Стадія 4: Метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6б-етилнікотинат 0о.ї о о) аа я
М
До розчину метил 5-аміно-б-етилнікотинату (Стадія 3) (0,39 г, 2,16 ммоль) в безводному ДХЕ (15 мл) і піридині (0,37 г, 4,67 ммоль) при 0-57С по краплях додавали етилхлороформіат (0,28 г, 2,58 ммоль) в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і після завершення реакції реакційну масу гасили водою і екстрагували ЕІЮАСс.
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,34 г, вихід 63 95 і ступінь чистоти 291 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 253,01 (МАНІ.
Стадія 5: Метил 6-(1-бромоетил)-5-(етоксикарбоніл)аміно)нікотинат 0.0 "ма -е | с МН 2 Вг
М
До розчину метил 5-(етоксикарбоніл)аміно)-6-етилнікотинату (Стадія 4) (0,2 г, 0,79 ммоль) в ССІіХ (20 мл) додавали МВ5 (0,155 г, 0,87 ммоль) і АІВМ (0,013 г, 0,079 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 75-80 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після витрачення вихідних матеріалів реакційну масу гасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, вихід 76 95 і ступінь чистоти »88 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 253,01 МАНІ.
Стадія 6: Метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6-(1-(метиламіно)етил)нікотинат 0.ї о о з - - МН й і) | Н
Ми
До перемішуваного розчину метил 6-(1-бромоетил)-5-(етоксикарбоніл)аміно)нікотинату (Стадія 5) (0,2 г, 0,60 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали КгСОз (0,417 г, 3,01 ммоль) і МемнН»е-НСІ (0,061 г, 0,90 ммоль) в атмосфері азоту і об'єднану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Через вказаний час розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли у воді і екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 106 95 і ступінь чистоти »70 95) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС тп/7: 282,2 |МАНІ.
Стадія 7: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (в)
М. ро
Зо | Б й
Ми
До перемішуваного розчину метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6-(1-(метиламіно)етил)нікотинату (Стадія 6) (0,18 г, 0,64 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали К»СОз (0,09 г, 1,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли у воді і екстрагували двічі ДХМ. Органічні шари сушили над Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням суміші 52 96 ЕІЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 46,6 95 і ступінь чистоти »87 965) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/7: 236,02
ІМ--НІ.
Отримання 50: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід (Приклад 148)
Е
Е (в) | І
М
М тх ване 4 М
Е Е М т
До перемішуваного розчину 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-
тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (отриманої з продукту Отримання 49 відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 2 і 3) (0,04 г, 0,11 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,034 г, 0,34 ммоль) і НАТИ (0,05 г, 0,13 ммоль) в атмосфері газоподібного М2. Після перемішування протягом 10-15 хвилин в реакційну суміш додавали 2,4,6- трифторобензиламін (0,018 г, 0,11 ммоль) і перемішування продовжували протягом ще 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ або РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною
ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,005 г, вихід 10 95 і ступінь чистоти 99,0 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/2: 507,10 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 1,28 (а, 9-66 Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,42-4,52 (т, 2Н), 4,57-4,61 (д, 9У-6,6 Гу, 1Н), 4,92 (й, 9-15,75 Гу, 1Н), 5,49 (й, 9-15,7 Гу, 1Н), 7,16-7,24 (т, ЗН), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 9,01 (р5, 1Н).
Приклад 149: (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е ОМе
Е (в) 5
М мео Е т
Приклад 149 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 51: (5)-Метил 1--2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Е б
Я Ал
Зо Ше
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (0,1 г, 0,43 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5" в інертній атмосфері додавали Ман (0,014 г, 6095 суспензія в мінеральному маслі) і все залишали перемішуватися протягом 15 хвилин. Потім додавали 2-(бромометил)-1,3-дифторо-5-метоксибензен (0,119 г, 0,47 ммоль) і реакційну суміш додатково залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином МНАСІ ії екстрагували Е(ОАс. Органічні шари промивали холодною водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,166 г, вихід 100 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/л: 391,14 (МАНІ.
Отримання 52: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е од
Я АЛ но Ше
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 51) (0,166 г, 0,43 ммоль) в суміші розчинників
ТГФ:Н:О:Меон (4 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГіІОН-НгО (0,071 г, 1,70 ммоль) і все залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну масу промивали Е(ОАс. Водний шар підкисляли 1 Н Неї до рН 2-3 і екстрагували ЕІОАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О».4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС тп/2: 377,12 (МАНІ.
Отримання 53: (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 149)
Е ОМе
Е в) 5
М
Мео Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 52) (0,05 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (3 мл) при кімнатній температурі додавали НАТИ (0,076 г, 0,20 ммоль) і ТЕА (0,037 мл, 0,27 ммоль) і все залишали перемішуватися протягом 15-20 хвилин. Потім додавали (2,6-дифторо-4- метоксифеніл)метанамін (0,020 мл, 0,13 ммоль) і суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином К2гСОз, 1 Н НС і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг5О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,04 г, вихід 57 95 і ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/2: 532,22 М--НІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,3 Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,36-4,39 (т, 1Н), 4,42-4,46 (т, 1Н), 4,50- 4,52 (т, 1Н), 4,74 (а, 2-15,65 Гц, 1Н), 5,53 (а, 9-15,5 Гц, 1Н), 6,67 (а, У-9,95 Гц, 2Н), 6,75 (а, У-9,35 Гу, 2Н), 7,18 (а, 92-7,85 Гц, 1Н), 7,41 (а, 90-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (65, 1Н), 8,70 (65, 1Н).
Приклад 150: (5)-М, 1-біс(2,6-Дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е он
Е в) | ;
М но Е т
До перемішуваного розчину (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 149) (0,11 г, 0,21 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0-57 додавали ВВ»гз (0,41 мл, 0,41 ммоль, 1 М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Додавали наступну порцію ВВгз (1,2 мл, 1,22 ммоль) і після витрачення вихідного матеріалу (що контролювали за допомогою ТШХ) реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсоз і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг505 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,06 г, вихід 57 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 504,19 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,15 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,31-4,52 (т, ЗН), 4,68 (а, 9-15,70 Гц, 1Н), 5,50 (а, 9уе15,65 Гц, 1Нн), 6,37 (а, 9-9,85 Гц, 2Н), 6,46 (а, 9-9,25 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,40 (а, У-7,80
Гц, 1Н), 7,44 (65, 1Н), 8,62 (Б5, 1Н), 10,38 (65, 2Н).
Приклад 151: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
(о
Е і) 5
М со т
М
Е Е 5 В. он
Отримання 54: (45)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)етил)-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е в) 5
М со а
М
Е Е 5 т йо
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 76) (0,1 г, 0,20 ммоль) в ДМФА (З мл) при 0-5"С додавали Ман (5,7 г, 60 9о суспензія в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. До цієї реакційної суміші додавали 2-(2- бромоетокси)тетрагідро-2Н-піран (0,05 г, 0,24 ммоль) і все додатково перемішували протягом ночі. На наступний день реакційну суміш нагрівали при 60-65 "С протягом 2 годин і додавали 2У таку ж порцію ман ії 2-(2-бромоетокси)тетрагідро-2Н-пірану і продовжували перемішування при 60-65 "С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Додавали 3» таку ж порцію Ман ії 2-(2-бромоетокси)тетрагідро-2Н-пірану і суміш нагрівали протягом 2 годин. Після повного витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,095 г, вихід 75 905 і ступінь чистоти »65 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/з: 634 МАНІ.
Отримання 55: (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 151) (о
Е і) 5
М со т
М
Е Е 5 В. он
До перемішуваного розчину (45)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)уокси)етил)-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Отримання 54) (0,095 г, 0,19 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) при 0-57С по краплях додавали водний розчин НОСІ (0,3 мл, 35 95 у воді). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ. Розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,018 г, вихід 21,8 95 і ступінь чистоти »90 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/2: 550 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-абв): 5 1,25 (ре, ЗН), 2,83 (в, 2Н), 2,97 (рз, ЗН), 3,76 (р, 2Н), 4,26 (рз, 2Н), 4,60 (р, 1Н), 4,88 (р5, 1Н), 5,72 (р5, 1Н), 7,17-7,29 (т, 6Н), 7,54 (рв, 2Н).
Приклади 152-300
Приклади 152-300 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладах 74-76, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-14.
РХ-
МАН
(400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,28 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 (5, 2Н), 4,63 й (а, 9-6,50 Гу, 1-(3,5-дифторобензил)-3,4-диметил- | 1Н), 5,12 (5, 152 Е о в | 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 2Н), 6,88 (а, 490 З тадовя 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 9-6,8 Гц, 2Н), '
Н М. карбоксамід 7,08-7,15 (т, й Й АН), 7,24 (й, 7,84 Гц, 1Н), 7,44 (а, 7,76 Гц, 1Н), 8,81 (ї, 95,02 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,14 (а, 2-6,12
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,40- 4,48 (т, ЗН),
Ме. 4,74 (а, 90-15,6 до 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- Гц, 1Н), 5,58
Е (о) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, У-15,36 Гц, 153 со МУ | трифторобензил)-1,2,3,4- 1ін),ввв(, 0012018
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-9,36 Гу, 1Н), 6,80 (а, 98,32 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (т, 4Н), 7,33 (а, 9у-7,48 Гу, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 8,70 (рв, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,14 (а, 2-6,48
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-4,56 Гц, 2Н), 4,48 (ад, 3-6,48 Гц, 1Н), 4,74 (а, мео у-15,44 ГЦ,
Е о 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,58 (а, м Ф диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,48 Гц, 154 ува ї 700 |трифторобензил)-1,2,3 д- ін),ввв( 0012023
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 99,28 Гу, : : - : 1Н), 6,80 (а, (індивідуальний енантіомер) -844 ГЦ, 1Н), 7,13 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (т,
ЗН), 7,33 (а, -7,76 Гц, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 8,70 (ї, 3-4,96 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,14 (а, 20-6,52
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,42- 4,45 (т, 2Н), 4,48 (а, 9-6,36
Гу, 1Н), 4,74 мео (8, 9-15,44 ГЦ,
Е о 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,58 (а, м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 915,44 Гу, 155 ува у 77000 |трифторобензил)-1,2,3,4- 1ін),в,вв( 05022
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9у-9,28 Гц, : : - : 1Н), 6,80 (а, (індивідуальний енантіомер) -844 ГЦ, 1Н), 7,13 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т,
ЗН), 7,33 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,70 (, У-4,92
Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 е (5, 2Н), 4,63 о дХ 179,5 дифторобензил) З.а-диметил" уві
К 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- ще ' 156 со ей 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- р лвВ (а, 490,3
Е Е й карбоксамід 2), 7 08.7 15 (індивідуальний енантіомер) (т, 4Н), 7,24 (а, 9У-7,84 Гу, 1Н), 7,44 (а, у-7,64 Гц, 1Н), 8,80 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,36
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40
Е (5, 2Н), 4,63 о г 179,5 дифторобензил) З.а-диметил" вв
К 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- ще ' 157 со кс 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- па (а, 490,3
Е Е й карбоксамід 2н), 707-7 и Б (індивідуальний енантіомер) (т, 4Н), 7,23 (а, 9У-7,80 Гу, 1Н), 7,44 (а, -7,76 Гц, 1Н), 8,80 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,92
Вг. (5, ЗН), 4,38- 4,49 (т, 2Н),
Е о Хо пиві в НУК ЖИ м УК
М диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ц, 4, 158 ува ї у трифторобензил)-1,2,3,4- (4, уе15,76 Гц, 720
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,46 (а, (індивідуальний енантіомер) уе15,72 Гу, 1Н), 7,13-7,27 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,73 (І, У-4,96
Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-6,32
Ве Гц, ЗН), 2,92
Е о Хо 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4- вв Ти м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 453 т 5ББО 2 159 ува: т трифторобензил)-1,2,3,4- Гі Я 491 '
Е Е - тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (нт 68 гц (індивідуальний енантіомер) 1Н), 5,14-7,25 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,74 (рз, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,37- 4,45 (т, 2Н), 4,48 (а, 9-6,36
Гц, 1Н), 4,74 (а, 9-15,48 Гц, но 1Н), 5,49 (а, 4 . у-15,4 Гц,
Хо -(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4- 1н), 6,49 (ї
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- А де ' 160 со и трифторобензил)-1,2,3,4- ун) ба 488,2
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід д-8.24 Гц ' 1Н), 7,02 (аа, 31-8,24 Гц, 92-15,12 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-7,52 Гц, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,68 (ї, - Гц, 1Н), 10,24 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41- 4,45 (т, 2Н), 4,53 (а, 95-6,52
Гц, 1Н), 4,83
Е о 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3,4- (а, 9-15,72 Гц, м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,44 (а, 161 ува ЛО трифторобензил)-1,2,3,4- уе15,72 гц, |7857
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,92 (ї, (індивідуальний енантіомер) 5-10,44 Гу, 1Н), 6,98 (а, у-7,48 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (т, 4Н), 7,39 (а, 9-7,84 Гц, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 8,75 (ре, 1Н).
(400 МГЦ,
ДМСО-4в): б 1,20 (а, 90-6,52
Гц, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,41- 4,АБ (т, 2Н), 4,53 (д, 4-8,52
Гц, 1Н), 4,83
Е о і Панов У ж ва м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- , Б, , 162 ува 700 |трифторобензил)-1,2,3,4- уні гц, 1758
Е Е й. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,92 (ї, (індивідуальний енантіомер) у-10,44 Гу, 1н), 6,98 (4, 9-7,52 ГЦ, 1Н), 7,13-7,21 (т, 4Н), 7,39 (а, 9У-7,80 Гц, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 8,75 (бе, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-4в): б 1,22 (а, 90-6,55
Гц, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,42-
Е 4,49 (3, 2Н), 1-(6-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)- га в ура 9 163 Е Ге! і 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а у-15 65 гц. 5204 ува ми трифторобензил)-1,2,3,4- | ІН), Бу (4, ; ; й Щ. М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15,65 ГЦ, 1Н), 7,16-7,22 (т, 5Н), 7,39 (а, 9У-7,85 Гц,
ІН), 7,46 (в, 1Н), 8,76 (ї, 9-4,85 ГЦ, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-6,5
Гу, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (Її, 3-45 Гц, 2Н), 4,61-4,65 (д, 3-6,35 Гц, 1Н), 5,03 (а, ре 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4- ун) 52 164 Е (є) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- -17 гц 1н) 486.24
М Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- 6,80 (ї 1-7 2 ' є що М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід гц 1н) в97 (9-76 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (т, ЗН), 7,21 (5, 1Н), 7,24 (а, 9У-7,85 Гц, 1Н), 7,43-7,44 (ад, 91-11 Гу, 32-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5,1 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,5
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 4,38- 4,42 (т, 1Н),
Е ом 4,47-4,53 (т, вв, 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)- г ве 165 Е (в) у; 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1н) 5 БА (а 520.18 ува пе трифторобензил)-1,2,3,4- д-15 65 гц ' '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в 67 (4
У-10 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т,
ЗН), 7,40 (а, 3-8,05 Гц, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 8,80 (ї, 3-4,95 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (д, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 4,40 (а, 5-5Н2, 2Н), 4,61-4,65 (ад, 9-6,35 Гц,
Е 1Н), 4,98 (а,
ХХ 1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4- 916,85 Гу, є о омМе | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,26 (а, 166 вадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уе1в,65 гц, РО
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,53-6,55 (т, 1Н), 6,81- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,19 (т,
ЗН), 7,24-7,25 (т, 2Н), 7,44- 7,46 (аа, д1-1,0 Гу, 92-7,8 Гц 1,0
Н), 8,85 (ї, 9-5,1 Гц, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, У-6,48
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,62 (9, 925,6 Гу,
Е 1Н), 5,06 (а,
Ж я 1-(5-карбамоїл-2-фторобензил)-3,4- |9У-17,52 Гу, є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 16,28 Гц, 167 ановя мне | трифторобензил)-1,2,3,4- зн), 710-716 12153
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, ЗН), 7,21- 7,28 (т, ЗН), 7,1 (а, 2-7,36
Гц, 1), 7,56 (а, 9-6,8 Гу,
ІН), 7,78 (5, 1Н), 7,91 (в,
ІН), 8,78 (в, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,27 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (ї, 9-4,55 Гу, 2Н), 4,61-4,65
Е (д, У-6,30 Гц, у | (5)-1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4- |1Н), 5,03 (й,
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- У-16,95 Гц, 168 со мив | трифторобензил)-1,2,3.4- ін), Б22(а, 58
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,95 Гц, 1Н), 6,80 (ї, у-7,3 Гц, 1Н), 6,97 (І, У-7,6
Гц, 1Н), 7,14- 7,25 (т, 5Н), 7,44 (а, У-7,95
Гц, ТН), 8,84 (ї, 9-6,55 Гц, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,22 (а, 2-5,05
Гц, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,39- 4,49 (т, 2Н), сі 4,51-4,55 (д, рок (5)-1-(6-хлоро-2-фторо-3- 9-6,55 Гц,
Е (в) метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- | 1Н), 4,88 (а, 169 оановя (2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- уеі5,б гц, СОЯ
Е Е Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,57 (а, 915,65 Гу, 1Н), 7,16-7,22 (т 5Н), 7,39 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,76 (ї, 94,95 Гу, їн).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,26 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,36- 4,44 (т, 2Н),
Е 4,59-4,63 (д, шк ХГ (5)-1-(2-фторо-4-метилбензил)-3,4- Нв 4 диметил-2-оксо-М-(2,4,6- причи ' 170 со Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- ун) 522 "86,18
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,6 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (т 2Н), 7,04 (а, 9-11,4 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т, 4Н), 7,43 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,84 (ї, 9-4,9 Гу, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 2-5,92
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,42- 4,49 (т, ЗН), 4,74 (а, 2-15,4 но Гц, ТН), 5,49 (а, 9-15,48 Гц,
Е о З 1-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 6,49 (ї, м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9-9,22 Гу,
Тл ува ї 7700 |трифторобензил)-1,2,34- ін), 6,63(а, 7580
Е Е й. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-7,68 Гу, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,01 (9, у-7,68 Гу, 1Н), 7,13-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,69 (рв, 1Н), 10,25 (5, їн).
(400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 90-5,92
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,41- 4,49 (т, ЗН), 4,74 (а, 2-15,8 но Гц, ТН), 5,49 (а, 9-15,76 Гц,
Е о ХО (8)-1-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4-| 1Н), 6,49 (ї, м. б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-8,92 Гц, 172 ува ї 77000 |трифторобензил)-1,2,3,4- ін), в,в3(а, 17978
Е щі т тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-7,92 Гу, : : 4 : 1Н), 7,01 (ад, (індивідуальний енантіомер) -т7 т гц, 1Н), 7,13-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-8,12 Гц, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,69 (65, 1Н), 10,25 (5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,16 (а, 9-6,35
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,40- 4,52 (т, ЗН), 4,81 (а, у-15,75 Гц,
Нм 1Н), 5,36 (а,
ХО 1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4- 916,15 Гу,
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,42 (5, 17з со М.ИУ 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- гн),во4( 0720
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 99,3 Гу, 1Н), 6,44 (а, 2-8,05
Гц, 1Н), 6,89- 6,94 (д, 9-7,25
Гц, 1Н), 7,17- 7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7
Гц, ТН), 7,64 (5, 1Н), 8,73 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,12 (а, 90-6,45
Гу, ЗН), 2,7 (а, 3-4,7 Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,44-4,52 (т,
ЗН), 4,84 (й, ц у-15,9 Гц, ре 1-(2-фторо-6-(метиламіно)бензил)- ло
Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- , , 174 м ми трифторобензил)-1,2,3,4- лат 501,27
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н), в 28-6 за (т, 2Н), 7,04- 7,08 (д, У-7,85
Гу, 1Н), 7,16- 7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7
Гу, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 8,72 Й, 3-5,05 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,18 (а, 90-6,4
Гу, ЗН), 2,69 (5, 6Н), 2,97 (5, ЗН), 4,23- й 4,35 (т, 1Н), й 1-(2-(диметиламіно)-6-фторобензил)- о) 478 (д" 175 Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 15 35 гц " БІБ 25 м ми трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) Б Б (4 ; й й Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід де15 85 Гц " 1Н), 6,72 (ї, 3-8,9 Гц, 1Н), 6,90 (а, У-8,05
Гу, 1Н), 7,08- 7,24 (т, БН), 7,39 (5, 1Н), 8,65 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (а, 90-5,75
Гц, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,93
Е (5, ЗН), 4,44
Го 1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин- | (р5, 2Н), 4,56- 176 Е о ре 4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 4,57 (т, 1Н), 52118 со ми (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 5,0 (а, 9-15,9 '
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Гц, 1Н), 5,45 (а, 9У-15,95 Гу, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,40- 7,45 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 5-5,55
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41-
Е є 4,49 (т, 2Н), р (5)-1-(б-хлоро-2,3-дифторобензил)- |4,54-4,56 (т, 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 4,96 (а, 177 іоановя трифторобензил)-1,2,3,4- уе15,5 гц, ОРЗ
Н ко. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,48 (а,
Й й 4-15,65 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,35 (р5, 1Н), 7,40- 7,45 (т, ЗН), 8,81 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,40- 4,44 (т, 2Н), 4,49-4,53 (д, меО У-6,45 Гу, ла, 1-(2,3-дифторо-6-метоксибензил)- 1Н), 4,80 (а,
Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,65 Гц, 178 оаловя трифторобензил)-1,2,3,4- ін), ББв(а, РОЙ
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у15,7 Гу, 1Н), 6,69-6,81 (т, 1Н), 7,16- 7,21 (т ЗН), 7,24-7,30 (т, 1Н), 7,37 (й, 97,75 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,22 (а, 5-6,6
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,39-
Е 4,50 (т, 2Н), й (5)-1-(2-хлоро-3,6-дифторобензил)- ув (в 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- -6,4 Гц, 1Н), 179 є о 4,96 (а 524,13 ува; и трифторобензил)-1,2,3,4- 01575 гц ' й щ Мо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 5,53 (4, 915,8 Гу, 1Н), 7,19-7,26 (т, 4Н), 7,38- 7,45 (т, ЗН), 8,79 (ї, У-4,9
Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,46 (а, 9-2,85 Гц,
ЗН), 2,97 (в,
ЗН), 4,39 (а, 925,05 Гц, 2Н), 4,63-4,67 й (а, 2-6,4 Гу, р. 1-(3-фторо-2-метилпіридин-4- 1Н), 5,13 (а, 180 Е (в хе іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- у-17,7 Гц, 48719 со Шк (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,20 (а, "
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 917,65 Гу, 1Н), 6,80 (ї, 95,1 Гц, 1), 7,14-7,18 (т,
ЗН), 7,28 (а,
У-7,9 Гц, 1), 7,46-7,48 (т, 1Н), 8,16 (а, у-4,9 Гц, 1), 8,86 (Її, У-5,1
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-63
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,45- 4,40 (т, 2Н), 4,61-4,57 (т, 1Н), 4,88 (а, ду 1-(2-фторо-4-гідроксибензил)-3,4- ув вив 4 181 С АХ лом ло диметил-г-оксо-М-(г, в, уе16,5 гц, 883 адео: трифторобензил)-1,2,3,4- | Ін) Б 56-6 48 '
Е Е і: тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 6,87 (ї, уУ-8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (т, ЗН), 7,26 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83 (ї, у-4,8 Гц, 1), 9,81 (5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (р5, ЗН), 2,95 (р, ЗН), 4,44-4,50 (т,
Нм ЗН), 4,82 (а,
ХО (5)-1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4- |9-15,4 Гц,
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,35-5,42 182 со Ми |трифторобензил)-1,2,3,4- (т, ЗН), 6,24. 9723
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (65, 1Н), 6,44 (р5, 1Н), 6,92 (р5, 1Н), 7,17- 7,21(т, ЗН), 7,41 (ре, 1Н), 7,65 (ре, 1Н), 8,73 (рз, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 4,40 (д, 9-4,85 Гц, 2Н), 4,61-4,65 й (а, у-6,3 Гу,
ХХ (5)-1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-| 1Н), 4,98 (а,
Е о оме | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- У-16,8 Гц, 183 со мо трифторобензил)-1,2,3,4- ін), Б 2а(а, РОЙ
Е Е й тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,65 Гц, 1Н), 6,53-6,54 (т, 1Н), 6,81- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,25 (т,
БН), 7,45 (а, 97,85 Гу, 1Н), 8,85 (ї, 94,85 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,90 (5, ЗН), 4,48- оме 4,39 (т, 2Н), ро, (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2- 4,59-4,55 (т, цу метоксипіридин-4-іл)метил)-3,4- 1Н), 5,00 (а, 184 е о Фр диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-16,2 Гц, 537,13 ад: трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,39 (а,
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,1 Гу, 1Н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,38 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,83 (ї, 94,8 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,22 (а, 2-5,9
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 4,54- 4,41 (т, ЗН), й (5)-метил 2-хлоро-3-((3,4-диметил-2- | 4,99 (й, 9-15,5 в о Хе. оксо-7-((2,4,6- Гц, 1Н), 5,47 185 м мо о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- (а, 9-15,6 Гц, (564,14 ува дове дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-4- | 1Н), 7,23-7,18 й й фторобензоат (т, ЗН), 7,29 (І, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, 97,4 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,73 (, 5-6,5
Гц, 1Н), 8,81 5, НН).
(500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-6.
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,42- 4,39 (т, 1Н), 454-447 (Т, й 2Н), 4,94 (4,
Хе (5)-1-(3-карбамоїл-2-хлоро-6- у-15,9 ГЦ,
Е о фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-|1Н), 5,51 (й, т га дові 70 (2,Ав-трифторобензил)-1,2,3,4- уні, гц, 006
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,22-7,19 (т, 4Н), 7,36 (ї, 4-66 ГЦ, 1Н), 7,41 (9, 9-77 Гц, 1Н), 7,А7 (в, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,13 (а, 9-23,8
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,70 (9, 94-21,8 Гу, 1Н), 3,86 (в, вич чо. | (8)-2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7- он 453 Зо
Хе, ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- БН 475 ів7 | З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- | 7 2) 475 60716 оадев З,5-дифторофенокси)етил 2- (9, 5-15,6 Гу,
ЖК, к. З 1Н), 5,54 (а, аміноацетат -154 Гц, 1н), 6,72 (а,
У-0 Гц, 2Н), 7,24-719 (т,
ЗН), 7,40 (4,
У-7,6 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,82 (р5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,41- 4,37 (т, 1Н), 4,53-4,А6 (т, чн 2Н), 4,82 (4, а (8)-1-(3-аміно-2-хлоро-6- 3-15, Гц, фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), гг (5, 188 Бо і о , І і 2н), 5,52(а, 21,17 ува: чи (2,4,6 трифторобензил) 1,2,3,4 | д-15,7 Гц
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Ін) б 70-6 68 (т, 1Н), 6,85 (1, 4-9,5 ГЦ, 1Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,38 (9, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 8,75 (5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,29 (0, 5-62 сі Гц, ЗН), 4,43 да 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-4-метил- | (5, ЗН), 5,02 є о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (а, 9-15,88 Гц, 189 тане 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- 1н),Бд2(а, 017922
Е Е МН карбоксамід У16,00 Гц, 1Н), 7,14-7,21 (т, 4Н), 7,29- 7,43 (т, 5Н), 8,72 (рв, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,38 (д, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,61 (ад, 9-6,4 Гц, 1Н),
Е о 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- 5,04 (а, 190 вадовя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- У-16,48 Гц, 14542 н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,16 (а, й Й 9-16,48 ГЦ, 1Н), 7,14-7,23 (т, 7Н), 7,28- 7,31 (т, 2Н), 7,40 (а, 9-7,72
Гц, 1Н), 8,79 (Б ю9-4,72 Гц, 1Нн). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-5,92
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (д, 9-5,92 Гц, г 2Н), 481 (а,
Й 7 (Щфоо 00) 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- у-6,4 Гц, 1Н), 191 адоо: (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 5,04 (4, 454,3
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,96 Гц, . . . . 1Н), 5,18 (й, (індивідуальний енантіомер) -16,44 Гу, 1Н), 7,14-7,29 (т, 8Н), 7,40 (д, 9-7,52 Гц, 2Н), 8,79 (рв, 1Нн).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-5,8
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,38 (а, 9-5,92 Гц, г 2Н), 4,62 (ад, й о Її о 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- Б 19), 192 со ва (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Гея г 4541
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 5 18 (й (індивідуальний енантіомер) у-16,24 Гу, 1Н), 7,14-7,22 (т, 7Н), 7,28 (а, 9-6,84 Гц, 2Н), 7,39 (й,
У-7,0 Гц, 1), 8,79 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 5-6,12
Гц, ЗН), 2,92 й (5, ЗН), 4,39- до 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4- ува (т, 2Н),
Е о 53 (а, 9-6,32 193 Що ве диметил-2-оксо-М-(2,4,6- гц, 1Н),4,91 550,2 ува ва трифторобензил)-1,2,3,4- (а у-15 56 '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 5 47 (а що у-15,84 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,75 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 9-5,36
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39
Е (5, 2Н), 4,62 й о х 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- (а, уУ-4,48 Гц, оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,05 (а, 194 оановя 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- уе16,72 гц, 17723
Е Е М. карбоксамід 1Н), 5,25 (а, у-17,12 Гц, 1Н), 7,02-7,27 (т, 8Н), 7,42 (а, 9-6,44 Гц, 1Н), 8,81 (Б5, 1Н).
(400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 90-6,44
Гц, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,37- 4,54 (т, ЗН), 4,85 (4,
Е у-15,88 Гу, з; 1-(2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- | 1Н), 5,57 (й, 195 Й о Щоожо | 2токсо-М(2,4,6-трифторобензил)- 9-15,92 ГЦ, | 5901 оадео: 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 1Н), 7,09 (ї, '
Е Е М. карбоксамід 98,16 Гу, 2Нн), 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,31 (4, 9-7,92 Гц, 1н), 7,37 (й, 4-9,32 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,77 (ї, 4-5,0 Гц, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,26 (а, 92-6,52
Гц, ЗН), 2,91 (в, ЗН), 4,40 (4, 9-4,56 Гу, 2Н), 4,58 (д,
Ч-6,56 Гу, 1Н), 5,15 (а, й (Десфторо 67 ін ваг
Е о (трифторометил)бензил)-3,4- е16 72 г ' 196 м Моро |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- пе А БОМ
М ва й б 4254. 1Н), 7,16 (ї,
М. рифторобензил)-1,2,3, -864 г й Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 2Н), 7 224
Ч-7,84 Гу, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,49- 7,54 (т, 1Н), 7,63 (а, 9-7,76
Гц, 1), 8,74 (4, 9-5,24 ГЦ, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 4-5,88
Гц, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,40 й (4, 4-4,04 Гу, й в; М-(2,4-дифторобензил)-1-(2- ГА у пу фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- ; ' , 197 ув; Ше 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Р (4, у-17е 4542 ї ! ц, 1Н), 5,25
Е Е х карбоксамід (94, 921716 Гц 1н), 7,02-7,09 (т, ЗН), 7,21- 7,31 (т, 6Н), 7,49 (а, У-7,04
Гц, 1Н), 8,95 ре, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,31 (а, 9-6,16
Гу, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (а, 9У-3,64 Гу, 2Н), 4,66 (а,
ХХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- Ну 53 198 Е й (е) Со ілуметил)-2-оксо-М-(2,4,6- Н), 7710 (5, 469,41 со трифторобензил)-1,2,3,4- он), 7151
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід д-852 гц й 2Н), 7,21 (в, 1Н), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-7,72
Гу, 1Н), 8,41 (а, 9У-5,12 Гу, 1Н), 8,82 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 90-6,48
Гц, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-5,04 Гу, 2Н), 4,59 (а, ра; З3,4-диметил-1-((З-метилізоксазол-б- |9У-6,6 Гц, 1Н), 199 Е о о іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 5,18-5,24 (т, 459 4 со Моро 00 |трифторобензил)-1,2,3,4- 2Н), 6,07 (в, ;
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,17 (ї, у-8,72 Гц, 2Н), 7,24 (а, у-7,84 Гц, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,47 (а,
У-7,72 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,23-1,26 (т,
ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 2,95 (в,
ЗН), 4,42 (а, у-3,25 Гц, ре: 3,4-диметил-1-((5-метилізоксазол-3- вв
Е о іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- ' , щ ува н Мр? 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- | он ро їм 459,4
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1), 7716 (5 3-8,36 Гц, 2Н), 7,22 (а, 3-6,6 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,44 (а, 2-6,6
Гу, 1Н), 8,82 ре, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (а, 95-6,532
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,62 є (а, 4 -6,44 Гц,
Е о да 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- педча ш ; Ц, 204 М море оксо-М-(2,4,6-трифторобензил).- 1Н), 5,24 (й 4722
Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- -16 96 гц ' '
Е Е карбоксамід Ін) 7 00-7 02 (індивідуальний енантіомер) (т, 1Н), 7,08 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (т, 6Н), 7,42 (а, 9-6,88 Гц, 1Н), 8,81 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (ад, 95-6,16
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 й (в, 2Н), 4,62
Е о д 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- (а, У-6,48 Гц,
М. р»о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,04 (а, 202 СС ї 7001123 А-тетрагідрохіназолін-7- уе17,6 гц, 0017772
Е Е т карбоксамід 1Н), 5,24 (а, : Я я : у-16,48 Гц, (індивідуальний енантіомер) ІН), 701-727 (т, 8Н), 7,42 (а, 9-7,76 Гц, 1Н), 8,81 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,24
Гц, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,38- 4,54 (т, ЗН), й 4,83 (й 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3,4- ї у 203 е о Ї - диметил-2-оксо-М-(2,4,6- тн вв 486 З со Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- М 4 пу ' "
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,90 (Ї, 9-9,56 Гц, 1Н), 6,98 (а, 9-7,24 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (т, 4Н), 7,38- 7,42 (т, 2Н), 8,74 (р5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,08 (а, 9-6,44
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,53 "во (5, ЗН), 4,44 а 2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- (65, 2Н), 4,52 204 Е о осв трифторобензил)карбамоїл)-3,4- (а, 5-6,76 Гц, 51 со ва дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-3- /1), 4,84 (й, '
Е Е Му фторофеніл метансульфонат у-16,36 Гу, 1Н), 5,65 (а, у-17,0 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (т, 5Н), 7,37- 7,42 (т, ЗН), 8,72 (рз, АН). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,40- 4,46 (т, 2Н), 4,50 (д, 95-6,52 е Гц, 1Н), 4,86
Е о до 1--2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- с. рол
КО Т2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ш ), 557 (й, 205 м Ше й гр : У-15,92 Гц, |490,2 й Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н) 7 02 (ї '
Е І | карбоксамід 9-82 ГЦ, 2Н), (індивідуальний енантіомер) 7,16-7,21 (т,
ЗН), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95,04 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,52
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,37- 4,49 (т, 2Н), 4,52 (а, 95-6,40 й Гц, 1Н), 4,85
Е о до 1-(2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- | (й, У-15,84 Гц, мор 0 |2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,57 (а, 206 СС ї 70123 А-тетрагідрохіназолін-7- уе15,92 гц, 702
Е Е т карбоксамід 1Н), 7,02 (ї (індивідуальний енантіомер) 9-8,2 Гц, 2Н), 7,16-7,21 (т,
ЗН), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95,0 Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 5-6,44
Гу, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,65 а; (ад, 9-5,4 Гу,
Е о АХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- |1Н), 5,08 (5,
М. шо іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,95 (а, 207 оадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уеБИ2 гц, 0017590
Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,05 (в, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,11-7,17 (т, ЗН), 7,24 (а, 9У-7,56 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-4,52
Гу, 1Н), 8,80 ре, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,40
Гу, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (а, 9У-4,24 Гу, 2Н), 4,65 (9,
М У-6,08 Гц,
Е о АХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- |1Н), 5,08 (5, зе) іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,95 (а, 208 оадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уеБИО гц, 0017590
Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,05 (в, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,11-7,17 (т, ЗН), 7,24 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, у-7,64 Гц, 1Н), 8,34 (а, 3-4,68 Гц, 1Н), 8,80 (Б5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (а, 5-6,72
Гц, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-4,36 Гц, 2Н), 4,57 (а, 9-6,52 Гц, що 1Н), 5,15 (а,
З - до 1-(2-фторо-6- ІН Гц,
Е о бензил)-3,4- ), 5, (9,
Пк: (трифторометил) ; 9-16,68 ГЦ 209 со ЗИ |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- нути 1500
Е Е Му трифторобензил)-1,2,3,4- -8 64 гц '
І тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ' , (індивідуальний енантіомер) гН), 7.22 (й, у-7,84 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,48- 7,54 (т, 1Н), 7,63 (й, 9У-7,84
Гц, 1Н), 8,74 (ї, 9У-5,0 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,29 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-5,0 Гц, о в 2Н), 4,62-4,66 взС7 1-(2,4-дифторо-6- (д, 5-6,3 Гц,
Е о ХУ (трифторометокси)бензил)-3,4- 1Н), 5,06 (а, 210 м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-17,05 Гц, 556,23 ува у т трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 518 (4,
Е Е їм тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-17,2 Гу, 1Н), 7,08-7,10 (т, 2Н), 7,15- 7,26 (т, 4Н), 7,43 (І, У-8,95
Гц, 2Н), 8,80 (ї, 9У-4,9 Гу, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,31 (ад, 9-6,55
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (а, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,66 (а, уУ-6,5 Гц, 1Н), 5,15 (а, ко 917,55 Гц, ді 1-(3-фторопіридин-4-ілуметил)-3,4- |1Н), 5,24 (й, ій о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-17,55 Гц, 211 со Мие 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- ін), ло Я
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 925,65 Гц, ів 1Н), 7,18-7, (т, ЗН), 7,28 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,47 (а,
У-7,7 Гц, 1Н), 8,31 (й, 9-4,75
Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,85 (ї, у-4,95 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 9-6,55
Гц, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,33- 4,43 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д, уУ-6,5 Гц, 1Н), 4,95 (й, сі у-15,75 Гц,
Хо 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4- 1Н), 5,54 (а, (в) диметил-М-(5-метилфуран-2- 915,75 Гу, 212 ут мб 0 Пілуметил)-2-оксо-1,2,3.А- 1ін),Б9а(а, 2
Мн М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід |9-2,2 Гц, 1Н), 6,12 (а, 9-2,9
Гц, 1Н), 7,13- 7,17 (т, тн), 7,22 (а, 9У-7,8
Гц, 1Н), 7,29- 7,33 (т, 2Н), 7,46 (а, У-7,9
Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,84 (ї, 95,65 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,25 (а, 2-6,3
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,55- сі 4,65 (т, ЗН),
М-(бензофуран-2-ілметил)-1-(2- 4,95 (а, 9-15,6 213 (в) и: хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил- | Гц, 1Н), 5,55 492 56 о го 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- | (й, У-16,05 Гу, " га М. карбоксамід 1Н), 6,73(5, 1Н), 7,14 1, - 8,25 Гц, 1Н), 7,20-7,32 (т,
БН), 7,49-7,60 (т, 4Н), 9,05 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,30(а, 9-6,45
Гц, ЗН), 3,00 (5, ЗН), 4,42
Ге) М, 1-дибензил-3,4-диметил-2-оксо- |(йа,9-5,7 Гц, 214 М и? 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 2Н), 4,63-4,67 400,25
А: М. карбоксамід (д, 9-6,3 Гу, 1Н), 5,07-5,21 (т, 2Н), 7,23- 7,49 (т, 1ЗН), 8,98 (1, У-6,05
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-йв): 1,26 (а, 2-6,55
Гц, ЗН), 2,32 (5, 6Н), 2,92 (5, ЗН), 4,39- 4,49 (т, 2Н), 1-(2,6-диметилбензил)-3,4-диметил- 4,55-4,59 (а, 215 є о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- В во ов ува а 1,2,3м тетрагідрохіназолін-7- гц, І 532 ;
Е Е х карбоксамід (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 6.94.7.02 (т, ЗН), 7,19- 7,22 (т, ЗН), 7,40-7,43 (т, 2Н), 8,77 (ї, 95,05 Гу, їн).
(500 МГц,
ДМСО-дв): 1,19 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,39- вуз 4,54 (т, ЗН),
Е Г ) 1-(2-(дифторометокси)-6- 4,82 (а, 216 Е (в) и: фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- | У-15,75 Гц, 53818 со мя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,56 (4, '
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,75 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (т, 2Н), 7,17- 7,27 (т, ЗН), 7,33-7,53 (т,
АН), 8,76 (ї, 9-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 4,40- 4,42 (т, 2Н), 4,60-4,61 (т, 1Н), 4,93 (а, у-16,45 Гц, і пе 1-(2-фторо-4-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,21 (9, 217 ПОВ диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ІН) 6-6 во БО дос трифторобензил)-1,2,3,4- (й 7. 28 Гц ;
Е Е х тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 92-86 ГЦ, 1Н), 6,82-6,85 (аа, 91-2,3 Гц, 92-12,35 Гц, 1Н), 6,97 (ї, у-8,7 Гц, 1), 7,17-7,26 (т,
АН), 7,42 (й,
У -1Н2, 1Н), 8,84 (Її, У-5,1
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,98 й (5, ЗН), 4,40
ХУ 1-(4-фторобензил)-3,4-диметил-2- Се 74,8 Гу,
Е о ), 4,61-4,64 218 йо оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (4, 4-6,35 Гц, 472,18 ува: т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Ін) Е 05-5 15 '
Е Е ж карбоксамід (т, 2Н), 7,12- 7,27 (т, 8Н), 7,42 (0, 9-77
Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9У-5,0 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, 2-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,40 (а, 4-4,85 ГЦ, 2Н), 4,61-4,65 є. СІ (а, у-7,56 Гц, ду 1-(4-хлоро-2-фторобензил)-3,4- 1Н), 5,05 (а, є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 17 Гу, 1Н), 219 вано трифторобензил)-1,2,3,4- 519 (9, 4-17,2106,17
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Гц, 1Н), 7,02 (й, 94-82 ГЦ, 1Н), 7,16-7,21 (т, 4Н), 7,25 (а, 9-7,8 ГЦ, 1Н), 744-749 (т, 2Н), 8,85 (ї, 4-49 ГЦ, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,38- 4,49 (т, 2Н), 4,52-4,56 (д, в -6,2 ГЦ, 1Н), рок 1-(2-бромо-б-фторо-3-метилбензил)- | 4,97 (4,
Е о й 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,55 Гц, 220 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- 1н),547(4, РО
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,8 Гц, 1Н), 7,08 (ї, 9-10,25 ГЦ, 1Н), 7,19-7,22 (т, ЗН), 7,30- 7,32 (т, 1Н), 7,39-7,41 (т, 2Н), 8,76 (ї, 9-5,05 ГЦ, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,32 (9, У-5,05
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (а, 9-5,05 Гц, 2Н), 4,64-4,68 (а, 5-6,35 Гу, 1Н), 5,08 (5, а Е 2Н), 6,93-6,95
ХХ 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3,4- (т, 1Н), 7,06 є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 1Н), 7,12- 221 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- 74в(т,Зн), Об
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 7,27 (а, 9-7,9
Гц, 1Н), 7,45- 7,А7 (да, 91-1,05 Гц, 92-7,85 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (аа, 91-2,6 Гц, 92-8,5 ГЦ, 1Н), 8,84 (ї, 9-5,10 Гу, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,18 (9, 4-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 4,39- й а 4,50 (т, 2Н),
ХУ 1-(4-хлоро-2,6-дифторобензил)-3,4- тя з я 222 Її 7 фо |диметил-гоксо- М, 6. 4,86 (а, 9-15,9524,17 ува ие трифторобензил)-1,2,3,4- Гц ін) 550 '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а -16 Гц, 1), 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,33 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,42-7 43 (т, 2Н), 8,82
І, У-5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,26 (а, 9-5,45
Гц, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 4,63 чі (рз, ЗН), 4,98 о Х- 1-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5- АР 223 о м м. ілуметил)-М-(5-фторобензофуран-2- е16 65 гц ' 476 25 га М. іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 1н) 567 (5 ' тетрагі -17- ре І ; рагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,72 (в, 1Н), 7,11 її 99,4 ГЦ, 1Н), 7,29 (а, У-7,45
Гу, 1ТН), 7,39- 7,42 (т, 2Н), 7,54-7,57 (т, 2Н), 9,13 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,23 (й, 9-4,25
Гц, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 4,60- ц 4,66 (т, ЗН),
КУ. 1-(4-фторо-1,3-диметил-1Н-піразол- | М9О; о и 5-іл)уметил)-М-((5-фторобензофуран- Ін) 5 44 (й 224 (в) М Шк 2-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо- -16 85 г "9425 га М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Ін) 574 (є є карбоксамід 1н), 7 й, 99,05 Гц, 1Н), 7,27 (а, 96,7 ГЦ, 1Н), 7,40 (а, 9-8,7
Гу, 1), 7,47 (5, 1Н), 7,53- 7,57 (т, 2Н), 9,10 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,15 (ад, У-5,05
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 4,46-
Н 4,54 (т, ЗН), о 1-(2-фторо-6- 5,07 (д, 9-17,1 8 (метилсульфонамідо)бензил)-3,4- Гц, 1Н), 5,33 225 її Ії (о одфо00/ |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (4,9-16 Гц, 565,22 адоо: трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 7,01 (брв,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,20-7,23 (т, 4Н), 7,3 (р5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,54 (р, 1Н), 8,82 (65, 1Н), 9,47 (р, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,11 (а, 9-5,45
Гц, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,46-
Ч 4,53 (т, ЗН), ра 1-(2-ацетамідо-6-фторобензил)-3,4- улБо гц
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ; і 226 со и трифторобензил)-1,2,3,4- | ма 529,21 й й Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,91 (5 у-8,9 Гц, 1), 7,19-7,25 (т,
АН), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 8,73 (р5, 1Н), 9,59 5, НН).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,45
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,38 (а, 9-48 Гц, 2Н), 4,57-4,61 (а, 9-61 Гу, 1Н), 5,22 (й, кож у-17,15 Гц, дО (5)-1-(3-фторопіридин-2-іл)метил)- |1Н), 5,32 (й, є о М 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9-17,05 ГЦ, 227 ваневя трифторобензил)-1,2,3,4- ін), 75-78 1
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 7,21- 7,24 (т, 2Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,41 (а, у-7,65 Гц, 1Н), 7,71 (5 99,3 Гц, 1), 8,23 (й, 9У-4,45
Гц, 1Н), 8,80 (ї, 9У-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,96 (5,, ЗН), 4,37- 4,45 (т, 2Н), 4,59-4,63 (д, 9-6,35 Гц, о 1Н), 4,67 (5, реши 2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- ват
Е о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- й у 228 со Шк дигідрохіназолін-1 (2Н)-ілуметил)-3- печА 546,13
Е в М. фторофенокси)оцтова кислота Ін) в 6-6 '6в (т, 1Н), 6,82- 6,84 (т, 1Н), 6,93-6,97 (т, 1Н), 7,18-7,26 (т, 4Н), 7,43 (а, 9-7,35 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н), 13,06 (65, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 9-6,35
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 (д, 9-4,45 Гц, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 4,63-4,64 ре он 2-48-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- сн п ве 229 Й | (о ме трифторобензил)карбамоїл)-3,4- ІН) Бі (а и Бав16 со т дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-4- 1-17 Й гц , ,
Й Й й фторофенокси)оцтова кислота Ін) б БО (65 1Н), 6,77-6,79 (т, 1Н), 7,13- 7,18 (т, ЗН), 7,22-1,26 (т, 2Н), 7,45 (й,
У-7,5 Гц, 1Н), 8,85 (05, 1Н), 13,01 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-4,9
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,68 (5, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,61 к. жило. лчон | 1-(2-фторо-4-(2- т 5 Гу,
Е о ХУ гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- (т 2н) 519 230 со ми 2г-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил).- (а "-в 4 гц 532,17
Е Е дові 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ІН), 6.68 (а, ' карбоксамід -69 ГЦ, 1), 6,83 (а, у-11,85 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7182-7,25 (т, 4Н), 7,42 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 8,84 (Б, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,30 (а, 92-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-4,7 Гц, 2Н), 4,63-4,66 (а, У-6,15 Гу, 1Н), 5,0 (а, в 917,15 Гц,
ХХ 1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 5,10 (а, є о он о |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9у-17,45 Гу, 231 адовя трифторобензил)-1,2,3,4- 1н), ва (т, 85
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,59-6,60 (т, 1Н), 7,01 (ї, 959,2 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (т, ЗН), 7,25 (а, 9уУ-7,8 Гц, 1Н), 7,45 (а,
УЕ7,7 ГЦ, 1Н), 8,85 (І, У-4,95
ГЦ, 1Н), 9,29 5, НН). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,27 (а, 2-54
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,42
БоьК (рз, 2Н), 5,58 ла (5)-1-(3-бромо-5-фторопіридин-4- (а, 9-5,7 Гу,
Е о іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,02 (а, 232 ува: Ми | (2,4,в-трифторобензил)-1,2,3 д- ув, гц, 02106
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,35 (а,
У16,1 Гц, 1Н), 7,18-7,47 (т, 5Н), 8,49 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,83 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,45
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,59 - 3,62 (д У-5,15
Гц, 2Н), 3,82 (ї, У-4,75 Гц, 2Н), 4,40 (а, 3-4,85 Гц,
Кк 1-(2-фторо-5-(2- 0-62 п
ХА улолн гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- 1н) А 82 (а ' 233 ї ві о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- | вве ри0Р3218 оадегі 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н), 5 оз (а карбоксамід де-17,05 ГЦ, 1Н), 5,16 (а, 9-17,2 Гц, 1Н), 6,48 (рз, 1Н), 6,82-6,84 (т, 1Н), 7,13- 7,26 (т, 5Н), 7,45 (а, 9-7,6
Гу, 1Н), 8,85 (, У-4,85 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 2-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,39- он 3,51 (т, ЗН), 0759 2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- З) 5б (д" 294 Е о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- д-15 65 гц ' БАв17 м Ми дигідрохіназолін-1 (2Н)-ілуметил)-3- 1н) 670-674 '
Е і Е дові фторофенокси)оцтова кислота (т, 2Н), 7,13- 7,22 (т, АН), 7,35 (а, У-7,8
Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,70 Й, 3-46 Гу, 1Н), 13,09 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,24 (а, У-6,45
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,29- 4,38 (т, 2Н), 4,54-4,55 (Т, 1Н), 4,94 (4, у-2,3 Гц, 1Н), 5,55 (й, ре 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- ун) в о гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-| " 235 од: Моро 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 099,83 468,15 но М. карбоксамід гц 2н) 744. 7,17 (т, 1Н), 7,22а,9-7,75
Гц, 1Н), 7,30- 7,33 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,8
ГЦ, 1Н), 7,51 (р5, 1Н), 8,84 (Ї, У-5,75 Гц, 1Н), 9,29 (рв, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,14 (а, У-6,1
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,70- 3,75 (т, 2Н), 3,91 (р5, 1Н), 4,03-4,04 (т, 1Н), 444-445 (т, 2Н), 4,50- но? 1-(2-фторо-6-(2- я (ть 1Н),
Е о гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- во гц 236 м б 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 2н) 5 во (а 532,20 сої до 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ні
Е Е її карбоксамід Ін) то 9-9,05 ГЦ, 1Н), 6,79 (4,
У-8,1 Гц, 1Н), 7,15 (9, 9-7,65
Гц, 1Н), 7,19- 7,20 (т, ЗН), 7,36 (9, 9-7,15
Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 8,74 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,33 (р, ЗН), 2,97 (р, ЗН), 4,40 (а, 9-49 Гц, 2Н), 4,63-4,67 (а, 9-63 Гц,
Е 1Н), 5,10 (а,
АЖ 1-((Б-фторо-2-метилпіридин-4- 9у-17,5 Гц,
Е о іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,19 (а, 237 оановя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- уе176 гц, 00878
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,85 (а, 95,75 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (т, ЗН), 7,27 (а, 9У-7,85 Гу, 1Н), 7,47 (а, 7,95 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,86 (ї, у-4,85 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,32 (а, 2-63
Гц, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41 (а, 9У-4,45 Гу,
Е 2Н), 4,56-4,57
Ж 1-(3-фторо-6-метилпіридин-2- (т, 1Н), 5,05
Е о М іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (а, 9-16,85 Гц, 238 оановя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ін), Бав(а, 719
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,95 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (т, 4Н), 7,35 (5, 1Н), 7,40 (а, 9у-7,7 Гц, 1Н), 7,55 (ї, 98,95 Гц, 1Н), 8,80 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,27 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,39 (а, 9У-4,85 Гу, ди (5)-1-(4-азидобензил)-3,4-диметил-2- сіб гц, 239 й о бо оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ти; 5 045 й 49516 со ва 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- (т 2Н) 707 '
Е Е М. карбоксамід (а ев гц 2Н), 7,17 - 7,26 (т, 6Н), 7,А1 (а, 9-78
Гу, ТН), 8,84 (І, 9-49 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-6,4
Гу, ЗН), 2,94 (б5, ЗН), 4,36- 4,39 (т, 2Н), 4,54-4,55 (т, 1Н), 4,65 (5, о 2-(4-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-| 2Н), 4,94 (й, о Хо диметил-2-оксо-1,2,3,4- у-15,75 Гц, 240 но. о ж тетрагідрохіназолін- 7- 1Н),5,55(а9, 526,19 водневі карбоксамідо)метил)фенокси)оцтова | 9У-15,75 Гц, кислота 1Н), 6,67 (а, 3-8,45 Гц, 2Н), 7,14-7,33 (т, 6Н), 7,46 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,90 (65, 1Н), 15,02 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 90-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,43- 4,45 (т, 2Н), 4,49-4,53 (д,
Е 3-61 Гу, 1Н), о (5) дифторо б ; тво 8, го метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- : ! 21 Куй Кий | М.А б-трифторобензил)-1.2,3,4- речи 52017
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в 80 (4 3-9,0 Гц, 1Н), 6,16-7,21 (т,
ЗН), 7,24-7,30 (а, уУ-9,70 Гу, 1Н), 7,37 (а, 9-7,70 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 8,76 (ї, 3-46 Гу, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,39- 4,48 (т, 2Н), 4,50-4,54 (д,
Е 5-6,05 Гц, о (5)-1 ркдирторо в й лот гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- : ! 22 ; ОХ киян |МЧ2 А б-трифторобензил)-1.2,3,4- ен 506,16 в Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н), 6.59-6,60 (т, 1Н), 7,05- 7,11 (т, тн), 7,17-7,20 (т,
ЗН), 7,38 (й,
У-7,8 Гц, 2Н), 7,53 (рз, 1Н), 8,76 (Ї, 9У-4,75
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (й, 95-6,45
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,41- 4,42 (т, 2Н), 4,56-4,60 (т,
МН 1Н), 4,81-4,84
АХ (5)-1-(4-амінобензил)-3,4-диметил-2- | (т, 1Н), 4,96 є о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (65, 2Н), 5,01- 243 вановя 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- Б.Об(т, 1), 921
Е Е М. карбоксамід 6,46 (й, У-8,15
Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-81 Гц, 2Н),7,17-7,21 (т, ЗН), 7,32 (5, 1Н), 7,39 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,22 (9, 9-63
Гц, ЗН), 1,24 (т, 1Н), 2,94 (в, ЗН), 4,37- 4,42 (т, 4Н), о 454-455 (Т, ної? (8)-2-(2-((3,4-диметил-2-оксо-7- 19), 5,од (а, 24А Е о в) ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- тн о вача 56415 со щи 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)- ява " ' й й Н г 3,4-дифторофенокси)оцтова кислота 1н), 6,73 (а,
У-7 ГЦ, 1Н), 7,10 (ї, 9-8,3
Гц, 2Н), 7,16- 7,23 (т, 2Н), 7,39 (а, 9-7,8
Гц, 1Н), 7,68 (бв, 1Н), 9,72 ре, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,23 (9, 9-6,45
Гц, ЗН), 2943 (5, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 4,40- 4,49 (т, 2Н), сі 4,51-4,55 (т, (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | 17), 492 (9,
ОМме о фторо-6-метоксибензил)-3,4- у-15,7 Гу, 245 м. б ' 1Н), 5,54 (а, 500,20 со а диметил-2-оксо-1 2.34. | уе-15,7 Гц,
Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,81, у-8,8 Гц, 1), 6,88 (а, 9-8,3
Гц, 1Н), 7,13- 7,19 (т, 2Н), 7,28-7,35 (т,
ЗН), 7,41-7,46 (т, 2Н), 8390 ре, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 4,35- 4,38 (т, 1Н), 4,42-4,46 (т, с 1Н), 4,50-4,52
З. (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М- пра й
Е (в) (2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4- | 2 ' 246 со и диметил-2-оксо-1,2,3,4- ун) ва 518,18
МмеО Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15 в Гц І 1Н), 6,75 (4, 9-9,5 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,41 (а, У-8,15 Гц, 1Н), 7,47 (бв, 1Н), 8,68 (ї, 9-48 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,83 (в, ЗН), 4,32- 4,1 (т, 2Н), 4,54-4,57 (д, 9-6,25 Гц, 1Н), 4,95 (4, сі у-15,8 Гц, (8)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- | 17)» 5556 (й, оме о фторо-2-метоксибензил)-3,4- 215,85 Гу, 247 м б ' 1Н), 6,72-6,75 500,18 су ки диметил-2-оксо-1,2,3,4- | (т, Н), 6,90-
Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 6,93 (т, 1Н), 7,13-7,18 (ад, 929,25 Гц, 2Н), 7,24 (й, у-7,75 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (т, 2Н), 7,49 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,77 (ї, 925,65 ГЦ, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 4,37- 4,47 (т, 2Н), 4,54-4,58 (д, 95,95 Гц, с 1Н), 4,94 (а,
ХО (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- ун) 558 о фторо-5-метоксибензил)-3,4- св ' 248 мео м що диметил-2-оксо-1,2,3 4- Нове то 500,15
Год М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т зн) 715
Й (, 2-93 ГЦ, 1Н), 7,25 (а,
У-7,7 Гц, 2Н), 7,29-7,34 (т, 2Н), 7,47 (й,
У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,98 (ї, 95,45 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,7
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 4,45- 4,52 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д,
У-6,6 Гц, 1), сі 4,94 (а, 9-15,8
З. (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | Гц, 1Н), 5,56
Е (в) фторо-3-метоксибензил)-3,4- (а, 9-15,7 Гц, 243 Шодлоя диметил-2-оксо-1,2,3,А- 1н), 6,85-6,88 РОТУ
Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 1Н), 7,05- 7,11 (т, 2Н), 7,16 (її, У-9,35
Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-7,85 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 8,93 (ї, 95,5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 95-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,32- 4,42 (т, 2Н), 4,54-4,57 (т, 1Н), 4,94 (а,
У-15,75 Гц, сі 1Н), 5,57 (а,
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- ун) Ба о фторо-5-гідроксибензил)-3,4- Ше " 250 но М чи диметил-2-оксо-1,2,3,4- нив ББ 486,15
Іо М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (тн) 716
Й (ї, 9-88 ГЦ, 1Н), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,48 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 8,96 (1, У-6,2
Гу, 1Н), 9,89 5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,38- 4,46 (т, 2Н), 4,51-4,55 (д, 3-6,2 Гц, 1Н), щ 4,94 (а, 4-15,7
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | Гц, 1Н), 5,53
Е о фторо-6-гідроксибензил)-3,4- (а, 9-15,6 Гц, 251 м МИ | диметил-о-оксо-1,2,3.4- 1н), 6,63-6,70 15712 он. М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 7,13- 7,16 (т, 2Н), 7,20 (а, 5-78
Гу, 1Н), 7,28- 7,34 (т, 2Н), 7,46 (а, У-7,8
Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,71 (р5, 1Н), 10,18 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,31- 4,35 (т, 1Н), 4,38-4,42 (т, 1Н), 4,51-4,55 с (т, 1Н), 4,92 (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М- с. вв Гц,
Е (с) (2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4- Н), 5,оа (й, 252 мб у-15,7 Гц, 504,14 ува й диметил-2-оксо-1 2.34. | 1н), 6,46 (4, но Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-925 ГЦ, 2Н), 7,13-7,20 (т, 2Н), 7,28- 7,35 (т, 2Н), 7,А1 (а, 9-78
Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,62 (ї, у-4,65 Гц, 1Н), 10,34 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,30- 4,39 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д, 9-6,25 Гц, 1Н), 4,95 (а, у-15,75 Гц, сі 1Н), 5,56 (а,
З (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- |9У-15,8 Гц, (в) фторо-2-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 6,57-6,62 253 м МИ |диметил-д-оксо-1,2,3 А- (т,2н), 7,10. 9615 вва; М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,16 (ї, у-8,9 Гц, 1), 7,24 (а, 9-78
Гц, 1Н), 7,30- 7,35 (т, 2Н), 7,49 (а, У-7,8
Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 8,84 (ї, 95,55 Гц, 1Н), 10,13 (5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,15 (ад, 9-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62- 3,74 (т, 2Н), 3,88-3,92 (т, 1Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 4,40- 4,47 (т, 2Н), но (8)-1-(2,3-дифторо-6-(2- тя з (9,
Е о ра гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- Ін), А та 254 мМ. 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- д-6 05 г "550,16 ув о 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ' Ц,
Й Й й карбоксамід 1Н), 4,88 (4, у-15,65 Гц, 1Н), 5,60 (а, 915,65 Гц, 1Н), 6,78-6,79 (т, 1Н), 7,17- 7,28 (т, 4Н), 7,38 (0, 9-7,7
Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,77 Й, 3-6,45 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38- 4,55 (т, ЗН), пе 4,84 (4, (5)-1-(2,6-дифторо-3- 915,95 Гц, 255 Е о ю гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- | 1Н), 5,54 (й, 506.20
ОО б М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- . |9-15,9 Гц, ' н ре тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,80-6,82
Й Й 7 (т, 2Н), 7,18- 7,21 (т, ЗН), 7,А1 (а, 9-77
Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,80 (ї, у-4,9 Гц, 1), 9,80 (65, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,66- 3,68 (т, 2Н), т 3,97-3,99 (т, 9 |(85)-1-(2,6-дифторо-3-(2- (таня бв- й гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- А 9 (т. 2н) 256 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Б Б3 (а -16 550,18
Й о ІК 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ГИ ЯН в 95 адоо: карбоксамід ц, ), 6,
Н М. (ї, 9У-9,35 Гц,
Й Й 1Н), 7,05-7,08 (т, 1Н), 7,18- 7,22 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,75
Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,82 (ї, 9-4,5 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 1,79- 1,84 (т, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 3,49-3,53 (т, он 2Н), 4,03 (ре, ві 2Н), 4,38-4,57 о (5)-1-(2,6-дифторо-3-(3- (т, 4Н), 4,87 е гідроксипропокси)бензил)-3,4- (а, 9У-15,8 Гц, 257 диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,54 (0, 564,19
Е о трифторобензил)-1,2,3,4- у-15,85 Гц, се чи тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,95 (ї,
Е в М. у-9,5 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (т, 1Н), 7,18-7,21 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,95 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (ї, у-4,75 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,25
Гц, ЗН), 2,94 щі (5, ЗН), 3,77
Е о (5, ЗН), 4,38- ю (5)-1-(2,6-дифторо-3- 4,53 (т, ЗН), метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- | 4,85 (й, 9-16,3 258 О0офд0|М-(24,в-трифторобензил)-1,2,3,4- Гц. 1Н), 5,57. 2702! со о тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а, 9У-15,9 Гц,
Е Е т 1Н), 6,95-7,21 (т, 5Н), 7,41 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (рв, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-йв): 1,15 (а, 90-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 4,44- 4,50 (т, ЗН), 4,70 (а, меО. Е 915,55 Гц, р. (5)-1-(2,4-дифторо-6- 1Н), 5,53 (4,
Е (в) метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- |9-15,6 Гц, 253 оановя М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 6б,72(5... ОВ
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-9,2 Гц, 1Н), 6,79 (а, 910,45 Гу, 1Н), 7,15 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (т, 2Н), 7,36 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 8,75 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 90-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,40- 4,50 (т, ЗН), 4,69 (а, цо й 915,55 Гц, в, (5) (о 4 дифторо є, , ! ні рвав (в,
Е (в) гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- , у 260 ва: шо М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Мовне 506,17
Е Е Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в Бо с 99,35 Гу, 1Н), 7,15-7,22 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,65 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 8,76 (р5, 1Н), 10,85 (5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,30 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,47 (65, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4390-
Е 4398 (т, 2Н), ре, (5)-1-((3-фторо-2-метилпіридин-4- 4,66-4,66 (т, 281 Е о й: іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,11-5,22 487 20 со Ше й (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- (т, 2Н), 6,79 "
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (65, 1Н), 7,14- 7,21 (т, ЗН), 7,21-7,32 (т, 1Н), 7,47 (а, у7,75 Гу, 1Н), 8,15 (а, 9-4,8 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,4
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,4 (й, 3-4,75 Гц, 2Н), 4,63-4,66 (а, 5-62 Гц,
Е 1Н), 4,98-5,12
ХХ (5)-1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-| (т, 2Н), 6,33- є о оно |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 6,34 (т, 1Н), 262 тановя трифторобензил)-1,2,3,4- в,59-6,60 (т, 919
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,01 (її, 3-9,7 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (т,
ЗН), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,45 (0, 9-7,65
Гу, 1Н), 8,85 (, У-4,8 Гц, 1Н), 9,29 (в, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,4
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,59- 3,62 (т, 2Н), 3,82 (Її, 9-44
Гц, 2Н), 4,40 си вм еторовно, віти,
Е о Холл гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- (т З н) А 81- 263 со ми? 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 4 83 (т, Ін) 532,19
Е Е Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 5 02-5 17 (т. карбоксамід М), 648-657 (т, 1Н), 6,82- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,26 (т,
БН), 7,45 (й, у-7,45 Гц, 1Н), 8,86 (ї, 3-4,75 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,11 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,09- 3,13 (т, 2Н), 3,55-3,60 (т, 2Н), 4,40-4 44 (т, 1Н), 4,47- 4,51 (т, 2Н), ню ло 8) рефторо-вч(о. ов во гу неї ле гідроксіетил)аміно)бензил)-3,4- 1н) 5.39 (а
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- пр ' 264 ува: щи трифторобензил)-1,2,3,4- тн. з 531,23
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9 35 гц ' гідрохлорид 1н), 6,39 (4, 93-8,2 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (т, 1Н), 7,16 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,20-7,23 (т, 2Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 8,75 (І, У-4,65
Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,22 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-4,25 Гц, 2Н), 4,56-4,59
Р яяечниоМе | (5)-1-(2-фторо-4,5- т. дя й
Е о ре диметоксибензил)-3,4-диметил-2- М 05 К ' 265 ува мор оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ін) 5 41 (й 532,20 й й Н м. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- -15 9 Гц ' карбоксамід 1Н), 6,79 (а, 9У-7,15 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-11,75 Гц, 1Н), 7,18-7,21 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,43 (а, 9У-7,85 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-): б 1,25 (4, 2-63
Гц, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 3,70 (а, 9-42 ГЦ, 2Н), 3,97 (рв, 2Н), 4,38-4,45 сі (т, 2Н), 4,55-
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- Тео ов (т 266 є о |фоофо00|фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)- 2Н),558(4, 5309
М ва 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- у-15,75 ГЦ
М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 566-671 бхитон (т, ЗН), 7,17- 7,18(т, 1), 7,25 (0, 9-7,5 гц, 1Н), 7,31- 7,40 (т, 2Н), 7,48 (4, 4-7,8 гц, Ну, 7,53 (в, 1Н), 8,99 ре, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-): б 1,25 (4, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 441- 4,51 (т, 2Н), 453-457 (4, 95,8 Гц, 1), 4,94 (а, у-15,75 Гц, сі 1Н), 5,55 (а,
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- ун Бо 267 о є фторо-3-гідроксибензил)-3,4- 65 Гц 1н) 486 16
М Ше диметил-2-оксо-1,2,3,4- | й ( З-7.75 ; ва М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід гц, 1), 692 он (9-79 ГЦ, 1Н), 7,16 (ї 9-89 ГЦ, 1Н), 7,24 (а, 9-78 гц, 1), 7,30- 7,35 (т, 2Н), 7,48 (а, 9-7,75 гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,89 (Ї, де5,6 ГЦ, 1), 9,80 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,29 (а, 2-6,3
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,34 (а, 9-5 Гц, 2Н), 4,40-4409 (т, 2Н), 4,63-
Е 1-(2-фторо-5- 4,64 (т, 1Н),
Хан (гідроксиметил)бензил)-3,4-диметил- 5,04 (0, У-16,9 є о Гу, 1Н), 5,17 268 М М. ро 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- . 502,17 ува її 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- (9, 9-5,45 Гу,
М зе-5ю, й й т карбоксамід 1Н), 526 (0,
У-16,75 Гц, 1Н), 7,02 (а, 3-6,9 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (т,
АН), 7,23-7,25 (т, 2Н), 7,44 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 2-6,4
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,44- 4,39 (т, ЗН), он 4,54 - 4,49 (т, є (8)-1-(2,6-дифторо-3- вв, (гідроксиметил)бензил)-3,4-диметил- 1н) 5 26 269 Е о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- -56 Г 1н) 520,18 ува шо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 5 57 (а Я в В
Е Е М. карбоксамід Гц, 1н), 702 (, У-9,0 Гц, 1Н), 7,20 (ї, 3-9,2 Гц, ЗН), 7,40-7,33 (т, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 8,79 (ї, 3-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 4,41 й (а, 9-46 Гц, і 4 (5)-1 ек й А ту
Е о ОМе метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- й ! , 279 Соя щи М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- г 6; в 520,16
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (94, 9-16,9 ГЦ, 1Н), 6,36 (р, 1Н), 6,99 (рз, 1Н), 7,26-7,15 (т, 4Н), 7,46 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,86 (р, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 5-6,3
Гц, ЗН), 1,78- 1,73 (т, 2Н), 2,97 (5, ЗН), 3,46 (а, 5-45
Гц, 2Н), 3,88 (ї, 9-6,2 Гц, й 9 | (8)-1-(2-фторо-5-(3- г / о (а . тт, Ц, 2Н), рої г гідроксипропокси)бензил)-3,4- 4,51 (в, 1Н) 271 овОошеч диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 4 б5-4 бо(т. 2619 ува; ва трифторобензил)-1,2,3,4- ,65-4,62 (т,
Е в М. : й . . 1Н), 5,01 (а, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід уе-16,8 Гц, 1Н), 5,20 (а, 9-17 Гу, 1Н), 6,50 (р5, 1Н), 6,82 (ї, 5-45
Гц, 1Н), 7,26- 7,14 (т, 5Н), 7,45 (9, 9-7,7
Гц, 1Н), 8,86 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,14 (а, 9-5,7
Гц, ЗН), 1,75 (5, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 3,50- 3,46 (т, 1Н), 3,72-3,66 (т, й 1Н), 3,94-3,89 нау (5)-1-(2-(2-аміноацетамідо)-6- чну ле гне 9 фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (4, д-ви г 272 Й Ії в (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 2н) 4 96 (й 544,19 со ва тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-15,9 Гц І
Е Е М. дигідрохлорид ІН), 5.39 (а,
У-16 Гу, 1), 6,98 (ї, У-8,5
Гц, 1Н), 7,37- 7,15 (т, 7Н), 7,43 (а, 9-72
Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 8,28 (5, 2Н), 8,94 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,3
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-44 Гц, 2Н), 4,63 (а,
Е У-6,3 Гц, 1), ду (8)-1-(5-аміно-2-фторобензил)-3,4- | 4,96 (й, У-15,9 й о мн. | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- Гц, 1Н), 5,06- 213 со мо трифторобензил)-1,2,3,4- 490(т,4н), 9717
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 6,14 (а, 9-41
Гц, 1Н), 6,39- 6,38 (т, 1Н), 6,86 (Її, У-9,3
Гц, 1Н), 7,24- 7,15 (т, 4Н), 7,43 (0, 9-7,7
Гц, 1Н), 8,84 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,41 (а, 9-46 Гц, 2Н), 4,63-4,59 воячрюн | (8)-1-(2-фторо-4,5- в гу
Е о ре дигідроксибензил)-3,4-диметил-2- 1н) 5.05 (а ' 274 со м. ио оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- д-6 в Гц "504,17
Е Е н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н) в з8 (а карбоксамід І-75 Гц, 1н), 6,55 (а, 9-11,2
Гц, 1Н), 7,25- 7,15 (т, 4Н), 7,42 (а, 9-78
Гц, 1Н), 8,83 (5, 2Н), 9,25 5, НН). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,13 (9, 5-51
Гц, ЗН), 1,78 (р, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 5,52 (5, 2Н), 4,04- но ил. ик (8)-1-(2,4-дифторо-6-(3- 48.4 (
Е о ДУ гідроксипропокси)бензил)-3,4- АН) 474 (4 ' 275 со ше диметил-2-оксо-М-(2,4,6- де15 1 гц з ІБ64,19 й й Н М. трифторобензил)-1,2,3,4- 1н) 5.49 (а тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,2 Гц, 1Н), 6,77-6,68 (т, 2Н), 7,21- 7,14 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-71
Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,79 5, НН).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,75- 3,72 (т, 2Н), 4,04 (І, 9-4,65
Гц, 2Н), 4,43- 4,39 (т, 2Н), сі 4,58-4,54 (т, о до (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- тон) Би 276 м оси фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)- (9, 2-15,6 ГЦ, 530,18
Н 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 1Н), 6,72 (ї
Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -75 Г й
Ге) т, Ц, 1Нн), тон 6,91 (а, 92-9,5
Гц, 1Н), 7,18- 7,13 (т, 2Н), 7,23 (а, 95-78
Гц 1Н), 7,36- 7,30 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-76
Гц, 1), 7,51 (5, 1Н), 8,73 (ї, 95,7 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (а, 9-6,3
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42- 4,38 (т, 1Н), 4,53-4,47 (т, о 2Н), 4,65 (5, к о. он (5)-2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7- 2Н), 4,74 (а, 277 Е о ДУ ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- |9У-15,7 Гц, 56416 адову 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- | 1Н), 5,51 (9, '
Е в М. З,5-дифторофенокси)оцтова кислота | У-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (а, у-19,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7 Гц 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,80 (Б5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,11 (65, ЗН), 1,72 (65, 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,06 (р5, 2Н), 3,53 (рв5, 2Н), 4,54-4,43 (т,
АН), 4,89 (а, н - но. ли (8)-1-(2-фторо-6-((3- он) 57 4
Е о дО гідроксипропіл)аміно)бензил)-3,4- -15 в Гц " 278 мо ов |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1н) 572 й 545,23 ува: ре трифторобензил)-1,2,3,4- 75 гц)
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід в 91 (а т 9 5
Гц, 1Н), 7,18- 7,13 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,8
Гц 1Н), 7,36- 7,30 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-76
Гц, 1), 7,51 (5, 1Н), 8,73 (ї, 95,7 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 4,44-
ОМе 4,35 (т, 2Н), і (5)-1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4- 1 5 як (д" 279 Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- е16 7 гц " 502.18 ув м. трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 5,25 (9 ;
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 0-16,9 ГЦ), 6,54 (ї, У-6,2
Гц, 1Н), 7,06- 6,99 (т, 2Н), 7,25-7,15 (т,
АН), 7,43 (а,
У-7,7 Гц, 1Н), 8,86 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,16 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,09- 1,94 (т, 2Н), 2,94-2,89 (т,
АН), 4,02 (ї, 9-5,7 Гц, 2Н), кв ж 4,54-4,38 (т,
ХУ ит (8)-1-(4-(З-амінопропокси)-2,6- ЗН), 4,74 (4,
Е о дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-|0)-15,6 Гц, 280 ув й М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 5,554, 9920
Е Е й тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,6 Гу, 1Н), 6,69 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,2А-7,18 (т,
ЗН), 7,4 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,А5 (5, 1Н), 7,71 (р5, 2Н), 8,83 (Її, 9-4,9
Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,29 (а, 9-6,0
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 й (а, 9-3,8 Гу, і (5)-1-(2,3-дифторо-5- 2) те Тв 284 Е о он | гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 5 16-5 ОЗ (т ' 5О617 ув М. и М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 2н) в17 (5 ' '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 6,63 (65, 2Н), 727-714 (т, ЗН), 7,46 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,87 (5,
ІН), 9,76 (в, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,28 (а, 5-6,4
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62- 3,59 (т, 2Н), 3,85 (5, 2Н), 4,40 (9, 90-4,7 к (5)-1-(2,3-дифторо-5-(2- Гц, 2Н), 4,66- ро он | гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- /|4,62 (т, 1Н), 282 І | йо 97 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 4,85 (І, 9-5,4 550,17 ува дов 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Гу, 1Н), 5,20-
Е Е т карбоксамід 5,08 (т, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 7,01-6,99 (т, 1Н), 7,27-7,14 (т, 4Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,87 (ї, у-4,9 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 5-6,6
Гц, ЗН), 1,77- 1,72 (т, 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,46-3,43 (т, 2Н), 3,90 (ї,
У-6,2 Гц, 2Н), 4,41 (а, У-3,9
А / "| (8)-1-(2,3-дифторо-5-(3- совет) ро гідроксипропокси)бензил)-3,4- 4 65-4 во (т ' 283 ї Ї Фо |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- інеБО(а Ре 2З адев трифторобензил)-1,2,3,4- М Я гу ;
Е Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 5,23 (4,
У-16,8 Гу, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 7,0-6,99 (т, 1Н), 7,16 (Її, 5-85 Гц, 2Н), 727-723 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,87 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-3,6
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,74 (5, 2Н), 4,03 но с (5, 2Н), 441 ї З (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- | (ре, 2Н), 4,56 о о фторо-2-(2-гідроксіетокси)бензил)- |(р5,1Н), 4,97- 28 С 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 4,92 (т,2Н), РЗО18
Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 5,57 (9, У-15,5
Гц, 1Н), 6,72 (р5, 1Н), 6,91 (а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 7,31-7,15 (т, 5Н), 7,51- 7,47 (т, 2Н), 8,75 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,17 (д, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,55-
А.А (т, ЗН),
Е 4,85 (а, 9-16 й (5)-1-(6-аміно-2,З-дифторобензил)- |ТА), 5,28 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 2Н), 5,34 285 Е о Н , щі (а, 9-16,1 Гц, 505,22 со моде |трифторобензил) 1,2,8,4- Дн), 642-вА й що М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, Н), 7,01- 6,99 (т, 1Н), 7,20-7,17 (т,
ЗН), 7,42 (9,
У-7,7 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 8,77 (Ї, 4-48 гу, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,15 (9, У-6,3
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,57- кт 4,38 (т, 4Н),
ХУ (8)-1-(4-аміно-2,6-дифторобензил)- | 5,48 (й, 5-15,4
Е (г) 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- Гц, 1Н), 5,68 286 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- (в,2н),6,09. 0220
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а, У-10,3 Гц, 2Н), 7,22-7,16 (т, ЗН), 7,38 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,76 (ї, 9-4,5 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,25 (д, 5-64
Гц, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 4,48- 4,АО (т, 2Н), о 4,59-4,55 (Т, ро; (5)-1-((5-хлоро-З-фторо-2-оксо-1,2- | Н), 4,89 (а,
І дигідропіридин-4-іл)метил)-3,4- у-16,4 Гу, 287 Е о Ф диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н),5,25(а9, 523,16 тане: трифторобензил)-1,2,3,4- у-16,3 Гц,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,35 (в, 1Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 8,85 (ї, 9-4,8 Гц, 1Н), 12,47 (5, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-5,7
Гу, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 3,44 (з, ЗН), 4,48- о А.А (т, 2Н),
Ху (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-1-метил-2- 14,57 (й, 9-6
І оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)метил)- | Гц, 1Н), 4,87 288 є о в 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, У-16,3 Гц, 537,16 адові трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,27 (4,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,4 Гу, 1н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,36 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,84 (5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,28-1,15 (т,
ЄН), 2,95 (5,
ЗН), 4,52-4,39 он (т, ЗН), 4,86-
Е (45)-1-(2,6-дифторо-3-(1- 4,77 (т, 2Н), гідроксіетил)бензил)-3,4-диметил-2- |5,33-5,30 (т, 289 Е о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н),5,63(, 534,18 ува: шо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- уе16,2 ГЦ,
Е в М. карбоксамід 1Н), 7,08-7,01 (т, 1н), 7,19 (9, 3-6,6 Гу,
ЗН), 7,51-7,39 (т, ЗН), 8,80 (а, 9-5,2 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-5,9
Гу, ЗН), 2,93 (а, 9-4,9 ГЦ, 6Н), 3,30-3,27 (т, 2Н), 4,03- 3,99 (т, 2Н),
Кв |(85)-1-(2,6-дифторо-4-(2- 4,А2-4,38 (т,
А ТЕХ ОО) (метилсульфонамідо)етокси)бензил)- 1Н), 4,52-4,47 290 ї 2 І 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (т, 2Н), 4,74 62710 й у дов трифторобензил)-1,2,3,4- (а, 9-15,7 Гу, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,53 (а, у-15,7 Гц, 1н), 6,69 (а, 9у-9,8 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (т,
АН), 7,40 (4, 97,6 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1).
(500 МГЦ,
ДМСО-св): б 1,16 (а, 9-61
Гц, ЗН), 2,42 (5, АН), 2,62 (Її, 925,0 Гц, 2Н), 2,93 (з, ЗН), 3,54 (бв, 4Н), 4,05 (ї, 9-5,5 кочення (8)-1-(2,6-дифторо-4-(2- Гу, 2Н), 4,42-
Хо Се | морфоліноетокси)бензил)-3,4- 4,38 (т, 1Н), 291 М А люки диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 4,52-4,46 (т, 619,16 ва дові трифторобензил)-1,2,3,4- он), 4,73 (4, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,6 Гу, 1Н), 5,53 (а, у-15,8 Гц, 1н), 6,68 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,24А-7,18 (т,
ЗН), 7,40 (4, -7,6 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,81 (р5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-св): б 1,16 (а, 9-5,7
Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,15 (5, 2Н), 3,56 (5, 1Н), 4,16
Е о. июня | (5)-1-(4-(2-аміноетокси)-2,6- вт зн) й о ХУ на дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- 475 (а 15 в 292 й я М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- р рук РІЗ й й до тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (94, У-15,7 ГЦ, пдрохлорид 1Н), 6,71 (а, 9-95 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т,
ЗН), 7,40 (4, -7,3 Гц, 1), 7,45 (5, 1Н), 8,12 (в, 2Н), 8,81 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,22 (9, 92-6,0
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 4,52- 4,39 (т, ЗН), сі о. ш- в. (6) 2 хлоро-в-фторо я. ; тв 9, х ! Би
Е (в) метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- вд 293 оадові М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- НВО зби
Е Е м тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Че-12,3 Гц, 1Н), 6,89 (в, 1Н), 7,23-7,19 (т, ЗН), 7,39 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,77 (в, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,16 (5, ЗН), 1,88 (5, 2Н), 2,33 (5, 2Н), 2,94 (в, ЗН), в о. Ж (5)-4-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7- 3,95 (5, 2Н), зі он | ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- |4,75-4,42 (т, 294 Її Її йде З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- 14Н), 4,53 (а, 592,21
Гоадовя 3,5-дифторофенокси)бутанова 9-12,3 Гц, кислота 1Н), 6,66 (5, 2Н), 7,20 (в,
ЗН), 7,43 (й, у-23,8 Гу, 2Н), 8,80 (5, 1Н), 12,23 (б5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,21 (9, 2-93
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,48- 4,39 (т, 2Н), чн 4,57 (а, 9-61
Хо (5)-1-(3,5-дифторопіридин-4- Гц, 1Н), 5,05
Е (в іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (а, 9У-16,5 Гц, 235 ува; щи (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,49 (а, 491,19
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,3 Гу, 1Н), 7,22-7,19 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 8,47 (в, 2Н), 8,75 (5, їн).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 4,48- й См (5)-1-((З-фторо-5-метокси-2- дБ (т - метилпіридин-4-іл)метил)-3,4- 1н) 4 82 (а ' 296 й о Фрме диметил-2-оксо-М-(2,4,6- вів 517,21 со ее трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) 5 во
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15 9 гц ' 1Н), 7,21-7,17 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,77 (в, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,61 (а, 9-3,7 Гц, 2Н), 3,99-3,93 (т, 2Н), 4,48- о рай (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-1-(2- 4,41 (т, 2Н), ро, гідроксіетил)-2-оксо-1,2- 4,57 (98, 5-6,5 2 дигідропіридин-4-іл)метил)-3,4- Гц, 1Н), 4,89 297 її 8 в диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, у-164 гц, РУТ , ува дов трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 4,96 (в, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,25 (а, у-16,3 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,37 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,21 (а, 2-61
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42- 4,38 (т, 1Н), 4,51-4,47 (т, сі он 2Н), 4,73 (а, р. (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4- ун) 5 БО а 298 Е о у; гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- де15 5 Гц й 522 15 со А М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) 5 БО ( а ;
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-12,2 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,38 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,75 (в, 1Н), 10,34 (5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (5, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,22 (5, 2Н), й о. итюрв | (5)-1-(4-(2-аміноетокси)-2-хлоро-6- БОБ (Я в о ХУ на | фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- ЗН) 4 95 (а ' 299 м щі (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- д-15 8 Гц "з Бб5,22
Гоадовя тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Ін) 5 5З (а гідрохлорид -15,6 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (т, 5Н), 7,44 (5, 2Н), 8,22 (рв, ЗН), 8,79 5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,22 (а, 2-61
Гу, ЗН), 2,61 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 2,96 (5, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 3,20 ї (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7- (5, ІН. 372
Е о ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- (5, и. 300 й й Хо ил З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- (5 о у, он 2 у она |4-фторофеніл метил-(2- 49(т,2Н), |Б96,25 ми 4,54 (й, 9-65 що (метиламіно)етил)карбамат гц, 1Н), 4,99
Ії Пдрохлорид (а уе15 45 ГЦ, 1Н), 5,50 (а, у-15,75 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (т, 4Н), 7,39- 7,44 (т, 1Н), 7,48 (5, 2Н), 8,76 (5, 1Н), 8,81 (р, 2Н).
Біологічні Аналізи
Генерація стабільної клітинної лінії а) Стабільні клітини, які експресують 5ТІМО - Стабільні клітинні лінії, які експресують ЗТІМО,
НЕК293Т були отримані з використанням плазмід, придбаних у Іпмімодеп, Каліфорнія, США, які містять
КДНК 5ТІМО, клоновану у векторі РОМО-1 під контролем промотора пЕЕ1-НТІМ ії містять селекційну касету до бластицидину. Плазміди Н5ТІМО(К232), П5ТІМО(Н2г32), НЗТІМС(НАО) були безпосередньо закуплені у Іплімодеп, в той час як АЗТІМО (АО) і по5ТІМО (ОО) були безпосередньо отримані з плазмід поТІМО (НАС) і п5ТІМО (К232) відповідно з використанням методу сайт-специфічного мутагенезу на основі ПЛР. Ці вектори були індивідуально трансфіковані в клітини НЕК293Т з використанням
Ліпофектаміну (Іпмігодеп), і трансфіковані клітини відбирали селекцією до бластицидину. Ці трансфіковані клітини були додатково піддані клональній селекції з використанням методу граничного розведення для отримання чистих клональних популяцій клітин НЕК, трансфікованих кожним із згаданих вище варіантів 5ТІМО людини. Тільки ті клони були вибрані, в яких ліганднезалежна активація 5ТІМО була мінімальною.
Б) Стабільні клітини, які експресують репортерний ген люциферази - стабільні лінії клітин
НЕК29З3Т, які експресують репортерний ген люциферази, отримували з використанням плазмід рСОМАЯ4 під контролем ІКеЕ-індукованого промотора. Цей промотор складається з п'яти тандемних інтерферон-стимульованих елементів відгуку (ІЗКЕ), злитих з мінімальним промотором І5О54. Цей вектор був трансфікований в клітини НЕК293Т з використанням Ліпофектаміну (Іпмігодеп), і трансфіковані клітини відбирали селекцією до зеоцину. Ці трансфіковані клітини були додатково піддані клональній селекції з використанням методу граничного розведення для отримання чистих клональних популяцій клітин НЕК, трансфікованих конструктом репортера Люциферази. Тільки ті клони були вибрані, в яких ліганднезалежна індукція люциферази була мінімальною.
Аналіз Люциферази 5х105 клонально відібраних клітин НЕК293Т-Н5ТІМО-Люцифераза висівали в 384-ямкових планшетах в культуральному середовищі і стимулювали новими сполуками. Після 20 годин стимулювання надосадову рідину видаляли, і активність допоміжного гена-репортера вимірювали, з використанням системи виявлення Опцапії-І ис (Іпмімодеп) на фотометрі 5ресігатах іЗхХ.
У наведених нижче таблицях, наведено діапазони значень ЕСзхо для сполук прикладів. Діапазони
ЕСво позначені як "А" для значень менше або рівних 1 мкМ, "В" для значень більше 1 мкМ і менше або рівних 10 мкМ, і "С" для значень більше 10 мкМ.
Всі сполуки були спочатку випробувані в первинному скринінгу, щоб отримати "кратність індукції" в порівнянні з вихідними рівнями активності білка. Тільки ті сполуки, які мали кратність індукції »1, були включені в таблицю, і всі вони вважаються "активними".
Активність К232 людини 71 ГА | 68 | щ С | 7168 | А | 234 | с / 72 | юс | 691 2 ющ щс | 7169, | А | 235 | 8 / 73 с | 701 южщ в | 7170 | А | 236 | А 4 ГА | 7 | в ' | 7171 | А | 237 | А 75 | А | 72 1 ю в | 7172 | В | 238 | А |'- 76 | А | 73 | С | 7173 | А | 2939 | А |' 77 Її в' | 741 А | 7174 | А | 20 | с 78 ГА | 75 | Щ в | 7175 | В | 21 | А 79 ЇЇ А | 76 | А | 176 | А | 22 | А
ГАЇ 777 177777 А | 7177 | А | 23 | в / 12 | А | 79 |1юЮЖжщ ЗА | 179. | А | 2455 | в / 13 | А | 80 | щЩ А | 7180 | А | 246 | А І' 14 Її в ' | 8 1 ЩА | 81 | А | 27 | 8 / | в ' | 82 | щ А | 182 | А | 248 | В / 16 ЇЇ в | 83 | щ А | 7183 | А | 249 | 8 / 17. | в' | 84 | щ А | 7184 | А | 250 | А / 18 Її в ' | 85 | щЩ А | 7185 | А | 21 | 8 / 19 | в | 86 в | 7186 | А | 252 | А | в | 87 | А | 187 | А | 253 | 8 / 22 | (С | 89 | юЮющА | 7189 | В | 255 | А 23 | в ' | 90 | А | 7190 | А | 256 | А
24 | в'| 9 ЇЇ А | 19 | А | 257 | А 27 | в' | 94 | А | 194 | А | 260 А 29 | юс | 96 | 2 щЩ А | 196 | А | 262 Щ А І'- 30 | в ' | 97 | А | 197 | А | 263 А І'І'- 31 | с 199 | в | 198 | А | 264 А І 32 | в ' | 701 |! в | 199 | с | 265 | Щ А 33 | в ' | 7102 | А | 200 | с | 266 |Й.:--: С ( 39 | в ' | 7139, | А | 206 | А | 272 |ЙЩ В ( 40 | с | 740 | с | 207 | в | 2733 | А (|'Ч- 41 | 77с11117 ря | А | 208 | А | 274 в ( 42 | в' | 7142 | с | 209 | А | 2755 | А 46 | в' | 7146 | А | 213 | А | 279 | Щ АХ ХА 47 | с | 7147 | А | 214 | в | 280 Й ЙЩД.-РА / 49 | в | 7149. | А | 216 | А | 282 Щ А А І 52 | В (| 7152 | А | 219 | А | 2855 | Ж А 54 | в ' ю | 71554 | А | 221 | А | 287 | с 55 | С | 7155 | в | 222 | А | 288. |Й.:/Г/"В 56 | В | 156 | А | 223 | в | 2899 |(Й.ЙЬ: (ФБК А 58 | щсС | 7158 | 2 ЩА | 225 | в ' | 291 А | щДс | 159 | А | 226 | в ' | 292 | Ж ЮА 60 | в ' | 7160 | А | 227 | А | 293 А А И'- 61 | с | 7161 | в | 228 | с | 294 | ЙЩД- .А 62 | в ' | 7162 | А | 229 | С | 2955 |(Й.ЙШ ЧА 63 | в ' | 7163 | А | 230 | А | 296 | Щ А 66 | А | 7166 | А | 233 | А | 299. (Й: : (фУч; / 67 | в' | 7167 | А | | | 301 А /
Вибрані сполуки були додатково протестовані проти білка 5ТІМО яванських макак, надекспресованого в клітинах НЕК293Т.
Активність 5ТІМО яванських макак 76 | А | 41 | А | 254 | в' /| 2 | А / 78 | А | 145 | А | 256 | в | 202 | А 79 1 А | 7146 | А | 257 | В | 206 | А (|ЧІ« 80 | А | 147 | А | 258 | А | 137 | А
85 | А | 165 | А | 263 | В | 294 | А |'і 86 | в | 166 | в | 265 | А | 187 | А |'- 89 | А | | А | 271 | В | 286 | А / 90 | А | 176 | А | 273 | В | 289.Й.Д/Г-ЬВ 94 | С | 177 | А | 275 | С | ли в Ф 96 | 5 щЩщсС | 179 | А | 282 | В | 29515 Ж А 797 | А | 180 | А | 283 | В | 296 | Щ А Іі 138 | А | 242 | А | 2831 | А 139 | А | 299 | С | 2998. | А | її
Поліморфізми ЗТІМО
Були описані однонуклеотидні поліморфізми ЗТІМО людини, які можуть впливати на функціональну активність сполук, які модулюють активність білка ЗТІМО (див їі та ін., РГо5 Опе,
Жовтень 2013, 8(10), е77846). 5 основних поліморфізмів 5ТІМО людини показані на Фіг 1 з їх вказаною поширеністю в популяціях людини.
У наведених нижче таблицях вказана активність окремих сполук за цим винаходом щодо найбільш поширених поліморфізмів.
Н2гЗ2/ВЕБГ 2801 Г17111111в'171711717171717171881111в г пи т: ви о Я ПО «я КО ЗО пи т: ви о Я ПО т Я ПОН ЗО 22 |Ї77771111111в'171111111116я |111111с1 2131 17111111111в'11171Ї11111717111169 | АС т ГАЇ 111 в' 227 | 1177711117в'1111117111117171232 | 7777717 АССС 27148 Ї7771111171А111111111Ї111111235 | в'бщ 02758 | 7777777171717А 11111171 239 11111111 в'/б/ г нших: ви п: Я ПО 1: У Я ПО ЧО 23 Ї77777111117в'17Ї1111717171180111111111АСС 7771264 | 777717177А 77777117 Ї77171717171717171268 | в'б
НАО
2201 Г1771111111в'17Ї71171717171171196 | АС 7276 | 7777177А117 11111715 111 в б 7071548 Ї177111171А1111111171Ї711171717171204 |в 288 Ї711111111в'1111171Ї11111111ва |. АС 22 |Ї77771111111в'171111111116я |111111с1 213 Ї711111111в'11117Ї11111717111169 | АСС 27755 ЇВ. 111111 1111111 АСС 27178 Ї77111111А111111111Ї11111а2 |в ние: ПИ: ЗО ПОТ: я ПО ЗО 72238. Ї777777171117в'1117Ї11171717171717881 11111111 АСС 72288 ЇЇ 777711117в'117Ї11111717171780111111111171АСС них: шин пиши: ул ил тп 7771264 | 777777в'77Ї771717171717171785. | Ю.А
Аналіз експресії репортерного гена для ІКЕ 8. МЕКВ осей в клітинах ТНР-1
ТНРІ1-Юпаї м (Іпмімодеп) були отримані з лінії клітин моноцитів людини ТНР-1 шляхом стабільної інтеграції двох індукованих конструктів репортера. В результаті, клітини ТНР1-ЮцаІ!"М дозволяють одночасне вивчення шляху МЕ-кВ шляхом моніторингу активності секретованого ЗЕАР, і ІКЕ шляху шляхом оцінки активності секретованої люциферази (І исіа). 5 х 105 клітин ТНР1-Юца! "М висівали в
З384-ямкових планшетах в культуральному середовищі і стимулювали новими сполуками. Через 20 годин стимуляції супернатанти видаляли і репортерні білки були легко виміряні в супернатанті клітинної культури з використанням ОШАМТІ-Віце "М (Іпмімодеп), реагенту виявлення 5ЕАР, і ОШШАМТІ-
Гис тм (Іпмімодеп), реагенту виявлення люциферази на люмінометрі Зресігатах іЗхХ.
Наведено діапазони значень ЕСзхо для сполук прикладів, випробуваних в описаному вище аналізі.
Діапазони ЕСзхо позначені як "А" для значень менше або рівних 1 мкМ, "В" для значень більше 1 мкМ і менше або рівних 10 мкМ, і "С" для значень більше 10 мкМ.
ІВР/МЕКВ
ІВЕ Мк ІВЕ Мк 720 | в'ї В г ю | 3 | с | в ( 1 | А 17777171 А11171 1154 | в | в гФ ( 174 | в' ї в 'ю | 2033 | А | А -'- 7177. | А 177 А 71 208 | в ' ЇЇ в гФ ( 180 | А Її А ЇЇ 213 | в' ЇЇ в (
227 | В | в' | 7 | А | А-А - 148 | в'б ї| в г ю | 237 | в' | в ( 7235 | б | с | 238 | в ' !Ї в ( 252 | В | в | 239 | в ' ЇЇ в гФ ( 80 ЇЇ в'ї| В | 2 | А | А -'- 2б1 | А 77717777 А111111 11264 |. в ' | в гФ ( 268 | в | В | 2838 | А | А '- 347 | А 71777777 А 771171 11855 | в ' | в (
Вестерн-блот аналіз 5х105 клонально відібраних клітин НЕК293Т-П5ТІМО-Люцифераза висівали в 24-ямкових планшетах в 500 мкл культурального середовища і стимулювали новими сполуками або контролем носія (МС), тобто розчинника без сполук. Через 2 години стимуляції клітини збирали центрифугуванням і клітинні маси лізували в буфері ВІРА (20 мМ тріс-СІ, 150 мМ Масі, 0,5 мМ ЕДТА, 1 95 МРАО, 0,05 95 ЛОСН) що містить 1 х коктейль інгібітор фосфатази З (5ідпа) і 1 х інгібітор протеази (Коспе) для екстракції розчинної Фракції білка. 10 мкг екстрагованого білка піддавали електрофорезу в 10 95 ПААГ з ЛЕН і переносили на мембрани Іттобіїоп-Р (Мійроге). Блоти інкубували з антитілами, специфічними для фосфорильованого 5ТІМО (Зег36бб), фосфорильованого ІКЕЗ (Зег396), загального
ЗТІМО, Актину (Сеї! Зідпаїїпо) і ІКЕЗ (Абсат). Мічене ПХ антикроляче вторинне антитіло (Арсат) і субстрат для ЕХЛ СіІагпйу Мах"М (Віогаї) були використані для візуалізації смуг за допомогою візуалізатора ВіоКкай хе рів. Ці аналізи показані на Фіг. 2.
Аналіз Цитокінів за допомогою ІФА
Свіжовиділені за допомогою Нізхіорадце (Зідта) 2х105 МКПК людини від різних здорових донорів стимулювали новими сполуками (10 мкМ) в 200 мкл середовища для росту протягом 6 годин. Після обробки супернатант середовища збирали і зберігали при -80 "С в різних аліквотах для аналізу секретованих Цитокінів. Цитокіни ІЕМВ, ІЄМа, 6, СХСІ10 ії ТМЕРсй були виміряні за допомогою відповідних рекомендацій виробників. ІЕМВ, ІЕМе були придбані у РВІ. Авзау 5сіепсе, І.6, СХСІ110 були закуплені у Абсат і ТМЕРа був придбаний у КУО 5узіетв. Ці результати показані на фіг. 3.
Експерименти на Пухлинах Іп Мімо 1х106 пухлинних клітин СТ26, стабільно експресуючих К232.п5ТІМО, в 100 мкл КРМІ вводили підшкірно в праву сторону боку мишей ВаЇБ/С. Після імплантації пухлини, коли середній розмір пухлини склав близько від 50 мм" до 70 мм3, миші були розділені на різні групи. Загальна кількість тварин в кожній групі була близько 5-8. Нові хімічні об'єкти, які були випробувані в цій моделі пухлини, були складені в 100 95 ПЕГ400. Для груп обробки сполуки вводили внутрішньопухлинно тричі на тиждень. Контрольним тваринам вводили носій тим же способом і тим же графіком дозування, і їх ідентифікували як контроль носія (МС). Ріст пухлин регулярно вимірювали в ході дослідження, і результати показані на Фіг. 4.
Висновок
Автори цього винаходу синтезували велику кількість сполук, які перебувають в межах загальної формули (І). Вони показали, що ці сполуки активують білок 5ТІМО і тому можуть бути застосовані для лікування ряду захворювань, зокрема раку.
Ма ЩО СКЗ, гі а ВЕ СНй : жо х фр сксккфюкекехеюрсюсоержсскск ин В ки фссюєккюку
З Бі ж вужа чик ка і-ї ач
МН ОМ Ме мя НЕ ЕН ' 1 Е Я ен ни нн и и в а
Зам ее па опр
Вага З'ЇШО Частота зледех г у тех - теми я Ж ОК М БРУК я і А г зе АВ
НАО в АВ м КУ я и 5 ос
ЕЕ В кН В чать щі» х зе їх кс
Б Кк АК М во їх г їзга г з дк
ЕЙУ КЕ їде. З ТЕ уефлик КК ках
КАЗЕНЕК ЖК чер ху и чжк дк дк чи зах хе
НИ осо ке ем ся ВИ ВИ КОС НИЙ
Не Коя ПТТКОПЬКИ КИДОК ИН ТИИтИ
Кік МОН НН НН ВИН Но
В о КОХ Во КК В ви о о В ОВ ван І а о и ОО ОХ ни КОВКА ООН М око ВИС ОМВНВН
ДК. до ОВ АК ХОКОКНи нки
ІНК 3 ще З КУ ВЗ З "Ов
У І ях МИ КО По «КВВКВНВОко
Ох КОКО й ще Ое СКМ фа : ПИТИ НК а М
ОМ МО
ОО М М МО
В В КК М зв НН.
ХІМ МВ ОВО ХО ООСКА
З ПЕТ ОМ ЗМУ ОХ
Рене Ак ОН НН Й НЯ
З ОКО оре ХУ КО ОК
КО а ОМ
ВЕ ї ; ЖК х Її 7
ТИ У СИХ о Ще нн оон нання кача і кг
КЕНЕ КИ
РерУСУ КЛ дикі й ж ух ї в зЕа з
ЗК й ЗЕ ї В т їх 1 1 БІ ї ЩО що
К ооосоюо ооо оо ворон ооо ооо во дово во ооо ооо о ооо коре кодовою
ОАНТООЮ З хо дк то
ВЕК; БЕХ ГЯх г х ТК з ЗуНННну 7 І МІВ В СВ хе Х Мити. ї
ОПИМИМИММНМИИК Ох ОО ОВ ша
ОВ в в в
КОХАВ КК о ПИШИИКион й - ОО М М В
МІ суч НН ов АК ОУН х ПООКОХ КВ ОВ Е МОЯ щи Кн Ка
ВОК КАААХААА ХК А ААЛАКАААХАХААКАА АЛЛА ААЛААХАХНКНКАКААНАЙ
В
«Актив ВО НН ОК їі Сх і Я
ШІПЕМЦДИНИН ВАМ У» 5 ХО
Я ї
ЕК Кук пи М М В МК ІА
УОЗ С М КВ ОО ОН В птн М КИМ НС КК КК шт о ХО хх МО МО ЖЕ ХХ
ВУ мае ОО о З З М МО Із з о У
Я. З КО НО ПК
УК ИН ви Он ни
ОМ М М
ОМ М Я
ОО В МОМ МОХ пла КК ше що що о я М У ЩКМИМ
ТК ю КУДИ Б БИ сени Ж, Кк
ЕОМ М С ЗО УНН Не
ОО ММ МО о
ІА аю ТТ М КТ М М М М мАагьвиВ аа
НАСНЕК ЖК
Кот ЩЕ те хх ТЕ ях 35 ЕР дух.
Ск її й ї! М ОО МК
БИ М КИ в КН ЕТ
УТ о и
ШУІТЕчЬ» ПІН МНН УНй С. ВО МН х Во ще дх В ОК ОХ щ Мет
АК ОК Ви тт МЖК КК В КК АК КК,
НК КУ М КЕ я ХХ ОК а ОМ МКК кова оно он о пк в в С ОК ОО:
ЕРА А А А АТАК А А ЛАТ АКА АЛЛА Я
ОО СОНЯ НЯ ПШ КОХ МОУ М
Акти | ох а Я їх о Вк В ВО нн кн и КК р кю с
ОСОК МКС
Ко хх СК що ОККО ЗО ЗКУ ше ХОМ ОКО В В КК и
ПВС МО о В У
З т ВІ ОХ СУ іі КОТИ НУ
СУЯ ОО НН М
УМХ. ооо ооо опо лододовооводоворсювросвововововох
ВЕЖА КК ОК спшнки: КА дО в о І ще
ІК В й т Я по ДИМ -й Я - хо К Я нс З
ВК КК КК ок ХУ ОН іс. ех
Фіг. 2е шо рон НЕмню Бе фу пе УМ сх аа
ВІКО Б НАТОНАЮ пра оенею БУ нНАЮ
ЖЕ КН шМЗ деки сина МТВ МУ НО
КИМ. си.
СМ З КК
З ; я нок кі Н
ЗК - Я про!
ЖКХ ї ЗИ З БЕХК в і . є ЗІ КУЯ Г; ї хх хх тк ж З КВ З Х - Х з Н т ги кї
ВК НЕ ШЕ: нн В Б
КИ 1 Б ще 5 ЗО З З В й
Кк я 5 с що Б С і о БО Го
КОМУ З у о ох ! хн ШЕ НИ СВ Ше
Е их ВЕ. КЗ МХИ КК ЖЕ жил и ОК. КАК І
ГК ніде ІХ ЗЗКНАЕК ЕН скік З Ж ЕВ Ко дк З
В . Ко її За г в о г шо ов АН В
З ОК КБ ВЖЕ КАИКИ Н ЗЕ КІМ КБ
- ОК КК КН ВА КК ЕК щі З 5. Ж Бе
Дн ОВЕН ВАК КВ пише в ЕС - пеюо слжию ся вих в; Й що о ве о ач Яд
Нестиж ОО ВІОБМОТВВООМУ пл п З В
Ех СНІ шо фтиІя КА Ениди, ву сус ВИЗ кумі
НІНУ РОВІ НЕНАКА КО ВЕК КЗ ВЕЖА
В у му рих жуть о ху би ВО ТЯЯЖНЯОЮ о Ка МеНОМО
КОТ Н ЖК і Я тая Н я з г гля гЗ
З Я Гея ще її Ко х
А кла І ЕК НА Ух І Ко в З --
ТЕ ЗЯ х. КА вх во ОО З
ОМ ЗШЕсЯ ЕК ЕЗ3 й : ПЕ З ПИШЕ ЗчННЕ С ШИУ
ЕЕ: В ГЗа КЗ ! 3 Б Б Б В
ЩІ ЩЕ кн ШЕ ши ше
ШЕ: ЗШ, Ще ж ЖЕ ж на ВО ші В що ЩЕ Че в КН и.
Уа ККЗ ах З МН. і ЗШ БЕ У КВК ше 5 Ве ве я ЕЕ.
З У ши и В М А ' КЕ й Зх УК ККУ ож ОХ Ки З Дон КА КК В КН КВК . Мт ж мі да зак сук їй І лш о щР ДЯ ЯщИи т
Нвевиж ОО1 МІ ЗИ ОА Оу; Нести 20 ВЕНИ ОТ
ТУ:
ТВА зх ЗІ БУ ВВ
ВЕ Бевиа БІ НЕННАХ
УМ рені К сини ВА БЕЗУНАЮ шк
З СЕ Кк їх дл в - М
ЕЕ В ЩО в га Е НН В В
Е З Ме В ка ЖК Бех ЕВ
МОХ Я КО ЕЕ МЕ В
1 ВЕК Ве ЗБЕ
З КЗЗ КА КО БЕЗ не
З ПУ КК Кв КК А КК реа ХОМ СКК х ЕОМ ВО ЛЯ ОО ТУ
Фіг. З
ЖК удо
Е я -
Я У ОО ме
У раму ї АХ улях . бах ее ТВ собів 2 ї Й й
Б КУ пк . ре ПЧ Вежа М ГО М ж МАК Й й У «Ш той
Е КУ : Й
Б т х
Я Е І
БУ т ї ої у 2 І - си мок х Ж Ж чо : дет ж ра і Ж ї ї - дик Лорен 4 ЗК дяк веде . с Шина ї зов У як а ин ни ще о пн ви ви СОННА НИ х 7 хе та БУ лк й 1 ЕЕ КЗ ха ХХ
ІЗ х гу те : ї Я Яні
Фіг. 4
Claims (41)
1. Сполука формули (І) до о ТЯ «обра В Хо ди Ге 'ї , () де Х! являє собою СВ або М; Х" являє собою СЕ? або М; Х являє собою СЕЗ або М; О являє собою С-О, 5-0, 50», С-5 або СВ"В?;
І. являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений /Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, С-О, 5-0, 50», -СН»С(О)-, -СНОСОМН- або -СОМН-; ВЕ ії В, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН, СОМЕ/В2. МЕ/В. МНСОВ/ їі необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі- Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл і необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщену Сі-Свалкоксикарбонільну групу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіюарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10О-членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси; ВЛ В, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл і необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл; або КК" і ЕК? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце; ЕВ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В". де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сіозарил, моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил, Сз-Сециклоалкіл 1 моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ВЕ являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі1-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз- Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл або необов'язково заміщений Со- Свалкініл; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ВЕ ії КО, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, Н, галоген, СМ, СОН, СОМЕ'В", азидо, сульфоніл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сеєтіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений /Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений Сі-Свалкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5- Стісарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-1О-членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або В" і ВО разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; В! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сетіоалкіл, необов'язково заміщений Сі- Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений С2- Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений Сі-Свалкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С»5-Стзарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси 1 необов'язково заміщений гетероарилокси; одна або кожна К'"-група незалежно вибрана з групи, що включає галоген, ОН, ОРОХОН)», МЕ", СОМ", СМ, СООК", МО», азидо, 5028", О50К", МЕ РО", МЕС В", (СНО С(ОВ г, МВ УСНУ СО В", ОСОВ", ОС(ООВ", ОС(О)Ме В", ОС(ОЮ(СНІСООК", ОС(О)МЕ (СНІ СООВ", о необов'язково заміщений Сі1-Свалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Суіоарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл 1 необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ЕН ВМ. «кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С3-Сециклоалкіл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С»5-Стіозарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8- членний гетероцикл; 1 п являє собою ціле число від 0 до 6, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерна форма або поліморфна форма.
2. Сполука за п. 1, де Х! являє собою СЕ, Х" являє собою СВ і Х" являє собою СЕУ.
3. Сполука за п. 1, де один або два з Х", Х" і Х? являють собою М.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В 87 ВУ, кожен, являють собою Н.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В" відрізняється від ЕК) таким чином, що в сполуці формули (І) атом карбону, до якого КЕ" ії К/9 ковалентно приєднані, є першим стереогенним центром 1 визначений як 5-енантіомер.
б. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку формули (1)- енант 1: ІФ) й не весни Мо В я риб КК (д-енанті Е" являє собою Н, і В. являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, галоген, Сз- Сециклоалкіл або Сі-Сзполіфтороалкіл.
7. Сполука за п. 6, де В.О являє собою метил.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КИ вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси 1 необов'язково заміщений Со-Свалкеніл.
9. Сполука за п. 8, де В! являє собою метил.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де О являє собою С-О, 50» або СЕ/В7.
11. Сполука за п. 10, де О являє собою С-О.
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де І, являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, -СНС(О)- або -СНСОМН-.
13. Сполука за п. 12, де І, являє собою -СНо-, -СНСНо-, -СНСНоСН»о-, С(Ме)Н, СЕ» або
СЕ.
14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КЕ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Стідарил і моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил.
15. Сполука за п. 14, де В? містить кільце, заміщене від 1 до 5 груп К". і одна або кожна група В!" незалежно вибрана з групи, що включає галоген, Сі-Свалкіл, СМ, Сі-Свалкокси, Сі- Сзполіфтороалкіл, азидо, МЕ/В7, СОМЕ/В?, ОК", ОН і ОР(ОХОН)».
16. Сполука за будь-яким з пп. 14 або 15, де КЕ" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або більше групами В",
17. Сполука за п. 16, де ВО являє собою феніл або нафтил, заміщений 1 або 2 атомами галогену.
18. Сполука за п. 16, де вказаний феніл або нафтил також заміщений гідроксилом.
19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою Н або необов'язково заміщений Сі-Свалкіл.
20. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл.
21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ВУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіоарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- 10-членний гетероарил.
22. Сполука за п. 21, де КУ являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол.
23. Сполука за будь-яким з пп. 21 або 22, де ВУ містить від 1 до 5 замісників, і один або кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає Сі-Свалкіл, галоген, ОН, Сі- Свалкокси, СОМЕ'В7, СМ, азидо, МО», МН», ОСНОСНООН, ОСТЖ(ООН, ОР(ОХОН); і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл.
2А. Сполука за п. 1, де: Х' являє собою СВ; Х" являє собою СЕ; Х являє собою СЕ; О являє собою С-О або СВ/В?; І, являє собою необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл; У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл; В, В? ої В. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, СМ, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл 1 необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл; В ї ВУ, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н і Сі-Свалкіл; ВО являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", причому кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сідзарил, моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил 1 Сз-Сециклоалкіл; Е" являє собою Н; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил; Ві КО кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, азидо, МВВ", Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Со-Свалкеніл; 1 В! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, МК", Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Со-Свалкеніл.
25. Сполука за п. 24, де: Х! являє собою СН; Х" являє собою СН; Х являє собою СН; О являє собою С-О; І, являє собою Сі-Сгоалкіл; У являє собою Сі-Сгалкіл; ЕВ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами К". де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сізарил і моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил; ВЕ і ВО. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, необов'язково заміщений С2-Слалкеніл, Н, галоген, СМ і азидо; 1 ВЕ! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Слалкеніл і Н.
26. Сполука за п. 24, де: І, являє собою -СНО-; У являє собою -СНОо-; В? являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома групами В"; Е? являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце; Ві ВО. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Сі-Сзалкіл і Н; і ВЕ! вибраний з групи, що включає Сі1-Сзалкілі Н.
27. Сполука за будь-яким з пп. 25 або 26, де: ВЕ являє собою кільце, необов'язково заміщене щонайменше однією групою ВК". де одна або кожна група В!" незалежно являє собою замісник, вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, необов'язково заміщений Сі-Слалкокси, аміно, необов'язково заміщений Сі- Сзалкілі С(О)МН»; ВЕ заміщений щонайменше одним атомом галогену; Ві В. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає СНзі Н; і ВЕ! вибраний з групи, що включає СНз і Н.
28. Сполука за п. 27, де: ВЕ? заміщений одним або двома атомами галогену, і один або кожен галоген незалежно являє собою хлор або фтор; 1 Е? заміщений 2 або 3 атомами галогену, і один або кожен галоген являє собою фтор.
29. Сполука за п. 28, де В" додатково заміщений гідроксилом.
30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-((5-метилфуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3З-циклопропіл- 1-(3,5-дифторобензил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(02,4-дифторобензил)-1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-етил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2.4-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(З-карбамоїлбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-ізопропіл-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(бензофуран-2-ілметил)-1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-2-оксо-М-(2,4,б6-трифторобензил)-1,2,3.4-тетрагідрохіназолін- 7- карбоксамід; 1-(2-хлоробензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3-метил-1-((2-метилтіазол-5-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-2-оксо-3-(піримідин-2-1л)-М-(2,4,б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(б-метоксибензофуран-2-іл)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(6-фторобензофуран-2-і1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(5-фторобензофуран-2-і1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(оксазол-2-1л)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-02-(1Н-1,2,4-триазол- 1-1л)етил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(5-гідроксибензофуран-2-1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(1-метил- 1 Н-піразол-3-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(1-метил- 1Н-піразол-5-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(4-метилпіперазин- 1-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-5-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метилізоксазол-3-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-(1-метил-1Н-імідазол-4-1л)-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
1-«01,2,5-тіадіазол-3-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((2-метилоксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил- ІН-імідазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-ціано-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-6-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-42-(4-фторофеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
М-(бензо| 411,3 |діоксол-4-ілметил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-((2,3-дигідробензоїб|1,4 |діоксин-5-1л)метил)-3-метил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(6-фтороімідазо| 1,2-а|придин-2-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
1-(4-фторо-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-((7-метоксибензофуран-2-іл)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(5-нітробензофуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метоксі-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-4-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-((1-метил- 1Н-індазол-6-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-б-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил- ІН-піразол-5-іл)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((3-метилізоксазол-5-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил-ІН-1,2,3-триазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-6-(трифторометил)бензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(01,5-диметил- ІН-піразол-3-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(5-амінобензофуран-2-іл)метил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-((2-оксоі ндолін-5-1л)метил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2,6-дихлоробензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-((З-циклопропілізоксазол-5-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-ймідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(б-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(4-бромо-1,3-диметил- 1Н-піразол-5-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
3-(бензилокси)- 1-(2-хлоро-б6-фторобензил )-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-гідроксі-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4 б-трифторобензил)-3.4-дигідро- ІН- бензо| с|1,2,6|гпадіазин-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
М-(бензофуран-2-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(К)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
(5)-1--2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1--2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2,6-дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-02,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-3-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат; (5)-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )метилдигідрофосфат; (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-4-ацетамідобензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4 б-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-1іл)метил)-3,5-дифторофеніл)карбонат; (5)-бензил-3-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенілдигідрофосфат; (5)-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофенокси )метилдигідрофосфат; (5)-2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,4-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3-фторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-5-фторофенілдигідрофосфат; (5)-3-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат; (5)-2-(2-хлоро-3-(3.4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл )-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-(2-хлоро-3-(3.4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл )-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенокси)пропілдигідрофосфат; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-хлоро-4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-5-фторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3,4-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-3-фторофенілдигідрофосфат; (5)-4-4(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-2,4-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-2,4-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-2,4-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат;
(5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-(3-гідроксипропокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-4-ацетамідобензил-(2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофеніл)карбонат; (5)-бензил-3-((2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл )- 3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенокси)карбоніл (метил)аміно)пропаноат; (5)-1-(3-карбамоїл-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-2,4-дифторобензойну кислоту; (5)-1--2,6-дифторо-3-(2-гідроксіетил)карбамоїл)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (45)-1-(4-(2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-4«К)-2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-4(5)-2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід; (5)-М,1-б1іс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-М,1-біс(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6б-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(6-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(5-карбамоїл-2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(б-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-4-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(метиламіно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2-(диметиламіно)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(б-хлоро-2,3-дифторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,3-дифторо-б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-3,6-дифторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(«3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-фторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-аміно-6-фторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метоксипіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-ІМ-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-метил-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4 б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторобензоат; (5)-1-(3-карбамоїл-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофеноксі )етил-2-аміноацетат; (5)-1-(3-аміно-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-4-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамід; 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(трифторометил)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(02.4-дифторобензил)-1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-((3-метилізоксазол-2-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-((5-метилізоксазол-3-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4 6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофенілметансульфонат; 1--2.4-дифторо-6-(трифторометокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(З-фторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-М-((5-метилфуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(бензофуран-2-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М,1-дибензил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,6-диметилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-(дифторометокси)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-хлоро-2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-хлоро-2,б6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-«01,3-диметил- ІН-піразол-5-1л)метил)-М-(5-фторобензофуран-2-1л)метил)-3,4- диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторо-1,3-диметил- 1Н-піразол-5-1л)метил)-М-(5-фторобензофуран-2-іл)метил)- 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(метилсульфонамідо)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-ацетамідо-б6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(З-фторопіридин-2-і1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофеноксі )оцтову кислоту; 2-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 12Н)-іл)метил)-4-фторофеноксі )оцтову кислоту; 1-(2-фторо-4-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-бромо-5-фторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-фторо-5-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофеноксі )оцтову кислоту; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(5-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(«3-фторо-б6-метилпіридин-2-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-азидобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(4-4(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)феноксі )оцтову кислоту; (5)-1--2,3-дифторо-6б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,3-дифторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-амінобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,4-дифторофеноксі )оцтову кислоту; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,3-дифторо-6-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2,6-дифторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,4-дифторо-6б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,4-дифторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-6-((2-гідроксіетил)аміно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид; (5)-1-(2-фторо-4,5-диметоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (2-фторо-5-(тідроксиметил)бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-(тідроксиметил)бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,3-дифторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-(3-гідроксипропокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2-(2-аміноацетамідо)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксаміддигідрохлорид; (5)-1-(5-аміно-2-фторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-4,5-дигідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,4-дифторо-6-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофеноксі )оцтову кислоту; (5)-1-(2-фторо-6-((3-гідроксипропіл)аміно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-(3-амінопропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
(5)-1--2,3-дифторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,3-дифторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(-2,3-дифторо-5-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(б6-аміно-2,3-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-аміно-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо- 1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил- 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (45)-1-0,6-дифторо-3-(1-гідроксіетил)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-22,6-дифторо-4-(2-(метилсульфонамідо )етокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-4-(2-морфоліноетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4--2-аміноетокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-4-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофенокси )бутанову кислоту; (5)-1-((3,5-дифторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо- 1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л )метил)-3,4- диметил-2-оксо-М-(2.,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4-гідроксибензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4--2-аміноетокси)-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид або (5)-2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофенілметил-(2- (метиламіно)етил)карбаматгідрохлорид.
31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерну форму або поліморфну форму і фармацевтично прийнятний носій.
32. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 в терапії.
33. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 для модулювання білка Стимулятора Генів Інтерферону (5ТІМО).
34. Сполука за п. 33, де вказану сполуку застосовують в активації білка 5ТІМО.
35. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 для лікування, полегшення або попередження захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуноопосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи.
36. Застосування за п. 35, де вказане захворювання являє собою рак.
37. Застосування за п. 36, де вказаний рак вибраний з групи, що включає колоректальний рак, плоскоклітинний рак стравоходу і дихальних шляхів, рак легенів, рак головного мозку, рак печінки, рак шлунка, саркому, лейкоз, лімфому, множинну мієлому, рак яєчника, рак матки, рак молочної залози, меланому, рак простати, рак сечового міхура, карциному підшлункової залози або карциному нирки.
38. Застосування за будь-яким з пп. 33-37, де сполука або композиція призначена для застосування спільно з другим терапевтичним агентом, причому, необов'язково, другий терапевтичний агент включає противірусний агент, протизапальний агент, традиційну хіміотерапію, вакцину проти раку 1/або гормональну терапію.
39. Застосування за п. 38, де другий терапевтичний агент включає костимуляторну В7- молекулу, інтерлейкін-2, інтерферон-ї, ГМКСФ (СМ-С5Е), антагоніст СТІ.А-4 (такий як іпілімумаб 1 тремілімумаб), інгібітор ШО або інгібітор ІБО/ТРО (такий як епакадостат 1 ОСОС-0919), інгібітор РО-1І (такий як ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, АМР-224 1 МОХ-1106), інгібітор РО-І1 (такий як дурвалумаб, авелумаб 1 атезолізумаб), ліганд ОХ-40, інгібітор ГАО3, ліганд СО40, ліганд 41В8В/СО137, ліганд СО27, бацилу Кальметта-Герена (БЦЖ), ліпосоми, галуни, повний або неповний адювант Фрейнда, агоніст ТІК (такий як Роїу ГІС, МРІ, ІР5, бактеріальний флажелін, іміквімод, резиквімод, локсорибін і динуклеотид Сро) 1/або детоксифіковані ендотоксини.
40. Сполука формули (П) або (ПО):
7 М. Ї хз М во М. о ве но. | ке: У ОЇ и Ху М. ря х Кк х Кк во во Ге во , Формула (1) ! Формула (Ш) де ХХ? ХО, У, 9 В В в, ВК" є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-29;:1 К являє собою Н або Сі-Свалкіл, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерна форма або поліморфна форма.
41. Сполука за п. 40, де сполука вибрана з: Е сі ак є як СІ ра С г я о я о А, о г а ї ка корч яв ооо ол клени че а ви че?
Кк р Й В Її о - ее 0 4 СІК і : н о З : Е В Н ЕВ ї Н я и ве М. Ки ї з и А Ко; - А А М. о зн ас
Б М. я КК х чи ее Шо З З Ми 1 К за ва Же мя В; з що х Ї І й в І ї Уа | А м І . ге о щУ се ку уд ти М -- в вия Щи , , , й , С о о о ї М. я ї ! А Мк ї М. о
! . с : Щ З Що і х не я І І ха 7 о З Щ ваз я ж в Ше миши зи - в ат а г се КІ - нт і | й Ії , ї вес М зе ЯК мк М - ве - - щщ -о ! , , 7 , щі , Бо : и ту Е тк м, Е п А : : питне, Я ІЙ щу -. : о бо о т о ей ї М СІ х Н чуть |: Н - САЖА я М.О : ; с ї ! ; еру ї ее Г в че вая Ще з ні шо ро ря ре че? СЕ ди о а и М бю ой вка М бкд : ! , , 7 , Й т чи Е вести КЕ вежа Її шк! пд м І : ї : г од я й й Ї ще 9 ще 9 ще п ки ЖД -- М. що5 р ще що ї Ї Ко сен в: Не й НО сю и ет че М і Ї і ї Ї - и я си - я зи - , т , 7 , Ки Е - 0 СОН Б. ех М чо ЕІ Бк сни Тк тк я ще й с її іш б. а т І Н о Ох о я те ме
Й м. шо с | а ї шк. сш Шк Я сш Я З її м є От М йо пед ди и зо ни с чо тю ння я Ї М я на з жк 5 5 КЕ Ко їх ра Н зд и ДІ о ен т мити г ї і іо) га б с ву ї і ще о гою За и К -М в В М З Е (В її І ї а шк ная Г я Мо, її ї тр я 5 | 5 е С ен ше ж г І ій Ї Кия Н Н Н і ї У я ин же М . ке їй ї сі: о полон о ре най а я Тв, В я х З ср у : во - уро ко як ій - І ре ЕК КЕ Е й і з Е НУ Ган г 7 за т я но я зо ра а Я ча и о ! і Що ан Я. ме ки т І ве й я шк во Її я їЯ щі « Т ся 5 5 5 ща С мс аа Є ве - Кк С о ча ів) М о "пк Су Тон її : Е і се в З то я С М че ш- зе ц я В! я З й М ку вс в ч-к 5 Ше Ме С дет ин о а Бей З а 8 ше г? на ее Е ! - і Ї зх Ї Я ей т М з я Й ва -о 5 5 Ї ї « ІЙ В Ї Чо ех дить, М - ас, - Ав к т т - Ка з М бот -ох з В тест її НЯ І Е ген, ШК 3 : Н Ї Ї Н Е. М: г кн КЕ М СД: Н ! 5 М К ше Її одн дк жк м ой и тю х м в лес ДЕ 5 5 5 і й і М ( м і й З г році ь и щЕ г г та М" й се - п» т Ж и сей - ї хх Ж т й Я нії й нм ше ши р ннн ши н щА Е ш- ся 2 Е оди н й - Е и ся -2 Ко я у - Е ва ЗЕ сон що , ше , Е 19) о ії А АЙ о їн. | ле До г Хр ча у тк Е на р -к реа о мае ве - ЕК -й о ; М Кш а ра Ге ж те КЕ - од КЕ ше я М я и Ь о Я «М - я що й о що о Ї Ї й і, . з о .
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN201711021858 | 2017-06-22 | ||
GB1709959.9A GB2563642A (en) | 2017-06-22 | 2017-06-22 | Small molecule modulators of human STING |
IN201811014462 | 2018-04-16 | ||
PCT/GB2018/051730 WO2018234808A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF STING HUMAIN |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA125730C2 true UA125730C2 (uk) | 2022-05-25 |
Family
ID=62816874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA202000289A UA125730C2 (uk) | 2017-06-22 | 2018-06-21 | Низькомолекулярні модулятори sting людини |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11571423B2 (uk) |
EP (1) | EP3642198B1 (uk) |
JP (1) | JP7296954B2 (uk) |
KR (1) | KR102628892B1 (uk) |
CN (1) | CN111132972B (uk) |
AR (1) | AR114975A1 (uk) |
AU (1) | AU2018288018C1 (uk) |
BR (1) | BR112019027127A2 (uk) |
CA (1) | CA3067257A1 (uk) |
CL (1) | CL2019003793A1 (uk) |
CO (1) | CO2020000562A2 (uk) |
EC (1) | ECSP20004580A (uk) |
IL (1) | IL271522B2 (uk) |
MX (1) | MX2019015468A (uk) |
PE (1) | PE20200696A1 (uk) |
PH (1) | PH12019502870A1 (uk) |
SG (1) | SG11201912397RA (uk) |
TW (1) | TWI799426B (uk) |
UA (1) | UA125730C2 (uk) |
WO (1) | WO2018234808A1 (uk) |
ZA (1) | ZA201908496B (uk) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG11201811709WA (en) | 2016-07-06 | 2019-01-30 | Sperovie Biosciences Inc | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
GB2574913A (en) * | 2017-06-22 | 2019-12-25 | Curadev Pharma Ltd | Small molecule modulators of human STING, conjugates and therapeutic applications |
EP3642198B1 (en) | 2017-06-22 | 2022-03-16 | Curadev Pharma Limited | Small molecule modulators of human sting |
CA3074232A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Sperovie Biosciences, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
WO2019051488A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE |
WO2019051489A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Sperovie Biosciences, Inc. | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE |
EP3765459A1 (en) | 2018-03-13 | 2021-01-20 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Substituted imidazopyridines as inhibitors of plasma kallikrein and uses thereof |
GB201807924D0 (en) | 2018-05-16 | 2018-06-27 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
MA52754A (fr) | 2018-05-25 | 2021-04-14 | Incyte Corp | Composés hétérocycliques tricycliques en tant qu'activateurs de sting |
WO2020028565A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Incyte Corporation | Tricyclic heteraryl compounds as sting activators |
US10875872B2 (en) | 2018-07-31 | 2020-12-29 | Incyte Corporation | Heteroaryl amide compounds as sting activators |
US11596692B1 (en) | 2018-11-21 | 2023-03-07 | Incyte Corporation | PD-L1/STING conjugates and methods of use |
MX2021011686A (es) | 2019-03-28 | 2021-10-22 | Lupin Ltd | Compuestos macrociclicos como agonistas de sting. |
JP7531508B2 (ja) | 2019-04-30 | 2024-08-09 | シチュアン ケルン-バイオテック バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ベンゾチオフェン化合物、その調製方法およびその使用 |
MA55805A (fr) | 2019-05-03 | 2022-03-09 | Flagship Pioneering Innovations V Inc | Métodes de modulation de l'activité immunitaire |
ES2972507T3 (es) * | 2019-06-12 | 2024-06-13 | Ryvu Therapeutics S A | Moduladores de nueva generación del estimulador de genes de interferón (STING) |
US20230092163A1 (en) * | 2019-06-14 | 2023-03-23 | Ifm Due, Inc. | Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity |
CN114340680A (zh) | 2019-07-05 | 2022-04-12 | 坦博公司 | 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途 |
GB201910305D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201910304D0 (en) | 2019-07-18 | 2019-09-04 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GEP20247627B (en) | 2019-07-22 | 2024-05-27 | Lupin Ltd | Macrocyclic compounds as sting agonists and methods and uses thereof |
JP2022548696A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-21 | 武田薬品工業株式会社 | 血漿カリクレインインヒビター及びその使用 |
JP2022549601A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-28 | 武田薬品工業株式会社 | ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター |
CN114728946A (zh) * | 2019-09-25 | 2022-07-08 | 辉瑞公司 | Sting (干扰素基因刺激剂)的多杂环调节剂 |
CN115151304A (zh) * | 2020-02-12 | 2022-10-04 | 库拉德夫制药私人有限公司 | 小分子干扰素基因刺激因子(sting)拮抗剂 |
TW202200136A (zh) | 2020-04-10 | 2022-01-01 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | 癌治療方法 |
WO2021209473A1 (en) * | 2020-04-16 | 2021-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Biphenyl derivatives |
AU2021270750B2 (en) | 2020-05-13 | 2024-06-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy |
CN116056765A (zh) | 2020-08-07 | 2023-05-02 | 坦伯公司 | 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途 |
US20240109899A1 (en) * | 2021-02-04 | 2024-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
US11964978B2 (en) | 2021-03-18 | 2024-04-23 | Pfizer Inc. | Modulators of STING (stimulator of interferon genes) |
CA3228653A1 (en) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Monali BANERJEE | Small molecule urea derivatives as sting antagonists |
IL310705A (en) | 2021-08-11 | 2024-04-01 | Curadev Pharma Pvt Ltd | Small molecule STING antagonists |
WO2023210623A1 (ja) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | 株式会社エス・ディー・エス バイオテック | ハロアルキルスルホンアニリド化合物及びそれらを含有する除草剤 |
CN114805309A (zh) * | 2022-06-07 | 2022-07-29 | 中国药科大学 | 苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5783577A (en) | 1995-09-15 | 1998-07-21 | Trega Biosciences, Inc. | Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
WO1999050263A1 (en) | 1998-03-31 | 1999-10-07 | Warner-Lambert Company | Quinolones as serine protease inhibitors |
GB0225833D0 (en) | 2002-11-06 | 2002-12-11 | Univ Leeds | Nucleic acid ligands and uses therefor |
US7417052B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-08-26 | Sankyo Company, Limited | Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring |
US7601716B2 (en) * | 2006-05-01 | 2009-10-13 | Cephalon, Inc. | Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors |
AU2007275696B2 (en) * | 2006-07-17 | 2011-11-10 | Amgen Inc. | Quinazoline and pyridopyrimidine derivatives as p38 kinase inhibitors |
TW200831498A (en) | 2006-10-13 | 2008-08-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
RU2497819C2 (ru) | 2007-05-21 | 2013-11-10 | Ривайва Фармасьютикалс, Инк. | Композиции, синтез и способы применения атипичных нейролептиков на основе хинолина |
US9315449B2 (en) | 2008-05-15 | 2016-04-19 | Duke University | Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators |
TW201030007A (en) | 2009-02-06 | 2010-08-16 | Gruenenthal Gmbh | Substituted spiro-amides as b1r modulators |
GB0922589D0 (en) * | 2009-12-23 | 2010-02-10 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP2723717A2 (en) | 2011-06-24 | 2014-04-30 | Amgen Inc. | Trpm8 antagonists and their use in treatments |
AU2013259737A1 (en) | 2012-05-08 | 2014-10-02 | Lycera Corporation | Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease |
JP2016147807A (ja) | 2013-06-04 | 2016-08-18 | 日本理化学工業株式会社 | ヒドロキサム酸誘導体またはその塩 |
KR102496364B1 (ko) | 2014-09-10 | 2023-02-06 | 에피자임, 인코포레이티드 | Smyd 억제제 |
WO2017040963A1 (en) | 2015-09-03 | 2017-03-09 | Forma Therapeutics, Inc. | [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors |
US20170146519A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-25 | Oregon Health & Science University | Sting agonists and methods of selecting sting agonists |
EP3642197A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Curadev Pharma Limited | Heterocyclic small molecule modulators of human sting |
EP3642198B1 (en) | 2017-06-22 | 2022-03-16 | Curadev Pharma Limited | Small molecule modulators of human sting |
GB2563642A (en) | 2017-06-22 | 2018-12-26 | Curadev Pharma Ltd | Small molecule modulators of human STING |
US20200138827A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-05-07 | Curadev Pharma Limited | Small molecule modulators of human sting |
GB2572526A (en) * | 2017-06-22 | 2019-10-09 | Curadev Pharma Ltd | Heterocyclic small molecule modulators of human STING |
WO2019243825A1 (en) | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Curadev Pharma Limited | Small molecule modulators of human sting, conjugates and therapeutic applications |
-
2018
- 2018-06-21 EP EP18737372.5A patent/EP3642198B1/en active Active
- 2018-06-21 CA CA3067257A patent/CA3067257A1/en active Pending
- 2018-06-21 PE PE2019002587A patent/PE20200696A1/es unknown
- 2018-06-21 TW TW107121352A patent/TWI799426B/zh active
- 2018-06-21 AU AU2018288018A patent/AU2018288018C1/en active Active
- 2018-06-21 KR KR1020207001712A patent/KR102628892B1/ko active IP Right Grant
- 2018-06-21 BR BR112019027127-9A patent/BR112019027127A2/pt unknown
- 2018-06-21 CN CN201880054141.8A patent/CN111132972B/zh active Active
- 2018-06-21 WO PCT/GB2018/051730 patent/WO2018234808A1/en unknown
- 2018-06-21 JP JP2020520840A patent/JP7296954B2/ja active Active
- 2018-06-21 US US16/625,047 patent/US11571423B2/en active Active
- 2018-06-21 MX MX2019015468A patent/MX2019015468A/es unknown
- 2018-06-21 UA UAA202000289A patent/UA125730C2/uk unknown
- 2018-06-21 SG SG11201912397RA patent/SG11201912397RA/en unknown
-
2019
- 2019-06-21 AR ARP190101730A patent/AR114975A1/es unknown
- 2019-12-18 IL IL271522A patent/IL271522B2/en unknown
- 2019-12-18 PH PH12019502870A patent/PH12019502870A1/en unknown
- 2019-12-19 ZA ZA2019/08496A patent/ZA201908496B/en unknown
- 2019-12-20 CL CL2019003793A patent/CL2019003793A1/es unknown
-
2020
- 2020-01-20 CO CONC2020/0000562A patent/CO2020000562A2/es unknown
- 2020-01-21 EC ECSENADI20204580A patent/ECSP20004580A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ECSP20004580A (es) | 2020-05-29 |
JP2020524719A (ja) | 2020-08-20 |
IL271522B1 (en) | 2023-03-01 |
BR112019027127A2 (pt) | 2020-07-07 |
CA3067257A1 (en) | 2018-12-27 |
EP3642198A1 (en) | 2020-04-29 |
AU2018288018C1 (en) | 2022-10-20 |
KR20200031616A (ko) | 2020-03-24 |
CO2020000562A2 (es) | 2020-01-31 |
MX2019015468A (es) | 2020-08-03 |
ZA201908496B (en) | 2021-04-28 |
AR114975A1 (es) | 2020-11-11 |
US11571423B2 (en) | 2023-02-07 |
WO2018234808A1 (en) | 2018-12-27 |
CN111132972B (zh) | 2024-07-12 |
PH12019502870A1 (en) | 2020-09-28 |
EP3642198B1 (en) | 2022-03-16 |
JP7296954B2 (ja) | 2023-06-23 |
TWI799426B (zh) | 2023-04-21 |
IL271522A (en) | 2020-02-27 |
SG11201912397RA (en) | 2020-01-30 |
AU2018288018A1 (en) | 2020-01-16 |
PE20200696A1 (es) | 2020-06-16 |
CL2019003793A1 (es) | 2020-08-07 |
US20200147083A1 (en) | 2020-05-14 |
KR102628892B1 (ko) | 2024-01-24 |
IL271522B2 (en) | 2023-07-01 |
AU2018288018B2 (en) | 2022-04-14 |
CN111132972A (zh) | 2020-05-08 |
TW201920120A (zh) | 2019-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA125730C2 (uk) | Низькомолекулярні модулятори sting людини | |
AU2020200979B2 (en) | New substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said new substituted indazoles, and use of said new substituted indazoles to produce drugs | |
TWI789393B (zh) | 用於治療癌症相關疾病之喹唑啉-吡啶衍生物 | |
US10744150B2 (en) | Cyclic dinucleotides as anticancer agents | |
CN114746398A (zh) | 用于细胞内递送治疗剂的头基脂质化合物和组合物 | |
UA124198C2 (uk) | Кон'югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу | |
EP2188280B1 (en) | Imidazopyridinones | |
ES2663609T3 (es) | Imidazopiridazinas amino-sustituidas | |
TW200938191A (en) | Hepatitis C virus inhibitors | |
CN106715415A (zh) | 3‑氨基‑1,5,6,7‑四氢‑4h‑吲哚‑4‑酮 | |
CN114760994A (zh) | HIF-2α的抑制剂 | |
CA3137610A1 (en) | 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds | |
WO2019243823A1 (en) | Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting | |
CA3216163A1 (en) | Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds | |
CN106132968B (zh) | 一种用于防止或治疗癌症的抑制溴结构域的化合物及含有该化合物的药物组合物 | |
TW202227451A (zh) | 用於靶向pd-l1之方法及組成物 | |
JP2018500351A (ja) | 医薬的活性化合物 | |
CA3177214A1 (en) | 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer | |
CA3201333A1 (en) | N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer | |
EA041968B1 (ru) | Низкомолекулярные модуляторы sting человека | |
WO2024028316A1 (en) | 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as irreversible inhibitors of mutant egfr for the treatment of cancer |