UA125730C2 - Низькомолекулярні модулятори sting людини - Google Patents

Низькомолекулярні модулятори sting людини Download PDF

Info

Publication number
UA125730C2
UA125730C2 UAA202000289A UAA202000289A UA125730C2 UA 125730 C2 UA125730 C2 UA 125730C2 UA A202000289 A UAA202000289 A UA A202000289A UA A202000289 A UAA202000289 A UA A202000289A UA 125730 C2 UA125730 C2 UA 125730C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
carboxamide
trifluorobenzyl
tetrahydroquinazoline
methyl
Prior art date
Application number
UAA202000289A
Other languages
English (en)
Inventor
Моналі Банерджі
Монали Банерджи
Сандіп Міддія
Сандип Миддия
Сурав Базу
Раджиб Ґгош
Раджиб Ггош
Давід Прід
Давид Прид
Дхармендра Ядав
Рітеш Шрівастава
Ритеш Шривастава
Арджун Сурія
Арджун Сурия
Original Assignee
Курадев Фарма Лімітед
Курадев Фарма Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB1709959.9A external-priority patent/GB2563642A/en
Application filed by Курадев Фарма Лімітед, Курадев Фарма Лимитед filed Critical Курадев Фарма Лімітед
Publication of UA125730C2 publication Critical patent/UA125730C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Цей винахід стосується сполук формули (I). Ці сполуки можуть бути застосовані для модуляції білка Стимулятора Генів Інтерферону (STING) і, таким чином, для лікування захворювання, такого як рак і мікробні інфекції.

Description

Цей винахід стосується малих молекул для застосування в модуляції білка Стимулятора Генів
Інтерферону (З5ТІМО). Відповідно, ці малі молекули можуть бути призначені для застосування в лікуванні захворювань, таких як рак і бактеріальні інфекції, і так далі. Цей винахід стосується вказаних сполук рег зе, фармацевтичних композицій, способів отримання вказаних сполук і способів модуляції білка 5ТІМО.
Імунна система людини, як правило, може бути поділена на дві частини, що згадуються як "вроджена імунна система" і "адаптивна імунна система". Вроджена частина в основному відповідає за початкову запальну реакцію через ряд факторів, таких як цитокіни, хемокіни і фактори комплементу. Ці фактори впливають на цілий ряд різних типів клітин, зокрема гладкі клітини, макрофаги, дендритні клітини і природні клітини-кілери. Адаптивна частина включає відстрочену і більш тривалу відповідь на виклик за допомогою продукування антитіл разом з СОвж і СОд. Т- клітинними відповідями, які є критичними для імунологічної пам'яті.
Протягом багатьох років проводилися дослідження про те, як імунна система здатна розпізнавати і усувати злоякісні пухлини (Рагієпй та ін., Іттипої апа Сеї! Віої, 2003, 81, 106-113). Одним з основоположників в цій галузі є Вільям Колі, який в кінці 1800-х років відзначав, що у пацієнта, який потерпає від раку, спостерігалася повна ремісія його раку після гострої інфекції бактерії бігеріососсив руодепе5. Подальші дослідження з токсином Колі і з Бацилою Кальметта-Герена (БЦЖ) для імунотерапії раку привели до деякого клінічного успіху, але аж ніяк не запропонували панацею лікування пухлин (СоІеу, Ат У Мей 5Зсі., 1893, 105, 487-511). У 1900-і роки, думки про користь імунотерапії коливалися, при цьому теорії придбаної імунологічної толерантності (Вигпеї, , І апсеї, 1967, 1, 1171-1174 і Маїгіпдег, Апп. Вем. Іттипої!., 1994, 12, 991-1045 и туї и др., Маї Іттипої., 2001, 2, 293-299), і асоційовані з пухлиною антигени (Козепбрегод та ін., Іттипйу, 1999, 10, 281-287) отримали підтримку з виявленням вродженої системи імунітету як важливого медіатора імунітету (І апівсг, Маї Мед. 2001, 7, 1178-1180 і Мауагаото та ін., Маї Мей. 1995, 1, 1297-1302 і Меалніом та ін.,
Тетепаз Місгобріо!І., 2000, 8, 452-456 і АКіга та ін., Маї. Іттипої., 2001, 2, 675-680). Виявлення асоційованих з патогеном молекулярних патернів (РАМР - англ.: раїйодеп-аззосіаїей тоїесшіаг рацЧегп5), таких як нуклеїнові кислоти, в даний час визнається в якості основної стратегії, по якій вроджена імунна система виявляє мікроби і асоційовані з пухлиною антигени для подальшого ініціювання захисної реакції (Вагбаїа: та ін., Аппи. Нем. Ітипо!., 2011, 29, 185-214).
Як описано вище, вроджений імунітет ініціюється, коли РАМР або асоційовані з пошкодженням молекулярні патерни (САМР - англ.: Здатаде-аз5зосіаїей тоїІесшаг рацегп5) виявляються рецепторами розпізнавання патернів, які включають ТІК, МОЮ-подібні рецептори і КІС-І-подібні рецептори. Ці рецептори розпізнавання патернів реагують на ОАМР і РАМР позитивною регуляцією інтерферонів типу 1 і цитокінів. Цитозольні нуклеїнові кислоти є відомими РАМР/ОАМР і зв'язуються з білком 5ТІМО для стимулювання вродженої імунної системи і викликання протипухлинної відповіді. Зв'язування
ДЦДНК синтазою циклічного ГМФ-АМФ (цГАМФ) (сбАФБ) ініціює утворення циклічних динуклеотидів (СОМ - англ.: сусіїс діписіеоїіде5). СОМ є вторинними сигнальними молекулами мессенджерами, що продукуються різними бактеріями і складаються з двох рибонуклеотидів, які з'єднані за допомогою фосфодиестерного зв'язку для утворення циклічної структури. СОМ цикло-ди(ГМФ), цикло-ди(АМФ) і гібридні цикло--АМФ/ГМФ) похідні всі зв'язуються зі 5ТІМО з наступною активацією інтерферонового шляху (бао та ін., СеїЇ, 2013, 153, 1094-1107; 2Напо та ін., Мої. СеїІ, 2013, 51, 226-235). Канонічний 5-3" фосфодиестерний зв'язок визнається разом з різними іншими ізомерами зв'язку (зокрема, 5-2" зв'язок, наприклад, с(о(2",5"7рА(з3"57рі) які всі зв'язуються зі 5ТІМО з різною афінністю (Зі та ін.,
РМАБ, 2015, 112, 1947-8952). Ці спостереження були підтверджені структурними дослідженнями (5ао та ін., СеїЇ, 2013, 154, 748-762) різних ізомерів зв'язку СОМ які зв'язуються з білками 5ТІМО людини і миші.
Один з можливих механізмів, за допомогою якого традиційні вакцинні ад'юванти, такі як галун, потенціюють імунну відповідь, являє собою вивільнення САМР. Ад'юванти, такі як галун, викликають вивільнення ДНК клітини-господаря, яка може промотувати ТП2 відповідь, індукувати Т-клітинні відповіді і продукування Ідсз і ІДЕ. В ідеалі, ад'юванти повинні бути молекулярно визначені і здатні підвищити величину і часові рамки специфічної імунної відповіді на антиген, що забезпечує захист від внутрішньоклітинних патогенів і/або зменшує пухлинне навантаження.
Активація білка 5ТІМО може створити активовану або праймовану імунну систему, аналогічно тій, що генерується ад'ювантом. Це може викликати захисний або профілактичний стан при зараженні або повторному зараженні внутрішньоклітинними патогенами або пухлинами, що пригнічує ріст або поширення внутрішньоклітинних патогенів або пухлин.
Також потрібно розуміти, що при введенні активатора 5ТІМО терапевтично в систему, в якій присутні пухлини/патогени, він може діяти з користю двома різними, але пов'язаними, способами. По- перше, пряме зменшення пухлин/знищення патогена шляхом позитивної регуляції інтерферонів типу І і цитокінів для безпосереднього впливу на пухлину/патоген, як описано вище. По-друге, активатор
ЗТІМО буде також індукувати тривалу імунну відповідь, таким чином на повторне зараження або повторну інокуляцію патогеном або пухлиною буде вчинено опір як шляхом загальної активації імунної системи, так і шляхом латентної антиген-специфічної реакції на вказаний патоген або пухлину.
Імунологічний нагляд пухлини дійсно відбувається, наприклад, при тому, що прогресуючі пухлини були іммуноселектовані для уникнення елімінації імунною системою, і все-таки, вирішальна роль, яку вроджена імунна система відіграє в кліренсі пухлини, ставить початкові висновки Колі в новому світлі.
В даний час очевидно, що фрагменти циклічних нуклеотидів, олігонуклеотидів і дволанцюжкових мотивів, всі можуть активувати вроджену імунну систему через ТоїІ-подібні рецептори (Ногзсгой, 4).
Апіїітістор. ТНег., 2012, 67(4), 789-801 і Рріероїй та ін., Зсієпсе, 2004, 303, 1529-1531), ВІС-І-подібні рецептори (Ріспітаїг та ін., 5сіепсе, 2006, 314, 997-1001) і адаптерні білки стимулятори генів ІЕМ (5ТІМО) (Вигаеце та ін., Маї. Іттипої., 2013, 14(1), 19-26).
Цей розвиток знань стимулював значні дослідження можливих терапевтичних застосувань імуномодуляції за допомогою деяких з цих цільових класів.
Як ключова сигнальна молекула у вродженій відповіді на цитозольні молекули нуклеїнових кислот
ЗТІМО виник зовсім недавно (Вигаене і Мапсе, Маї. Іттипої, 2013, 14, 19-26). 5ТІМО відіграє роль в індукції транскрипції інтерферонів типу І і корегулюючих генів у відповіді на нуклеїнові кислоти в цитозолі. Дослідження, проведені серед ЗТІМО-дефіцитних мишей, підтвердили роль 5ТІМО у вроджених реакціях на цитозольні нуклеїнові кислоти-ліганди, зокрема, дволанцюжкову ДНК і бактеріальні нуклеїнові кислоти на основі циклічної динуклеотидної структури (Із5пікама та ін., Майте, 2009, 461, 788-792). 5ТІМО відіграє ключову роль у вродженій відповіді на різноманітні бактеріальні, вірусні та еукаріотичні патогени (Умаїзоп та ін., СеїІ, 2012, 150, 803-815; де АЇІтеїада та ін., Рі о5 Опе, 2011, 6, е23135; Ноїт та ін., Маї. Іттипої, 2012, 13, 737-743; 5івіп та ін., у. Міго!., 2012, 86, 4527-4537; зпапта та ін., Іттипу, 2011, 35, 194-207).
ЗТІМО широко експресується по всьому тілу в імунних клітинах і не-імунних клітинах, наприклад, в селезінці, серці, вилочковій залозі, плаценті, легенях і периферичних лейкоцитах, що вказує на роль в спрацьовуванні вродженої імунної системи у відповідь на РАМР/ОАМР (5ийп та ін., РМАБ5, 2009, 106, 8653-8658). Його експресія в імунних клітинах призводить до швидкої ампліфікації вихідного імунного сигналу і дозрівання АРС. Він експресується в декількох трансформованих клітинних лініях, що включають ембріональні клітини нирки людини НЕК293, аденокарциномні альвеолярні базальні епітеліальні клітини людини А549, моноцити ТНР-1 і лейкозні моноцити лімфоми Ш937.
ЗТІМО також відіграє центральну роль в деяких аутоїмунних розладах, ініційованих невідповідним розпізнаванням власної ДНК (заї та ін., Іттипйу, 2012, 36, 120-131) і було запропоновано, що він розпізнає події злиття мембран, пов'язані зі входом вірусу способом, не залежним від розпізнавання нуклеїнових кислот (Но!т та ін., Маї. Іттипої!., 2012, 13, 737-743).
ЗТІМО складається з М-кінцевого трансмембранного домену, центрального глобулярного домену і
С-кінцевого хвоста. Цей білок утворює симетричний димер в ліганд зв'язаному стані, зі зв'язуванням циклічних динуклеотидів в зв'язувальній кишені в зоні контакту димеру. Зв'язування СОМ зі 5ТІМО активує каскад подій, в результаті чого цей білок рекрутує і активує кіназу кВ (КК) і ТАМК- зв'язувальну кіназу (ТВКІ), які після їх фосфорилювання активують ядерні фактори транскрипції (МЕКВ) і інтерферон регуляторний фактор З (ІКЕЗ), відповідно. Ці активовані білки переміщаються в ядро для індукції транскрипції генів, які кодують інтерферон типу І і цитокіни для викликання міжклітинного захисту імунної системи. Варіації послідовності відомі між білками 5ТІМО людини і миші, а також між білками 5ТІМО всередині популяції людей. Деякі варіанти алелей, які зустрічаються в природі, були ідентифіковані.
Похідні класу СОМ в даний час розробляються в якості протипухлинних агентів при внутрішньопухлинній ін'єкції (Соігтаїез та ін., Се! Вер., 2015, 19, 1018-1030). Мала молекула на основі ксантену 5,6-диметил-ксантеноноцтова кислота (ОМХАА) була спочатку ідентифікована як мала молекула, що володіє імуномодулюючою активністю шляхом індукції цитокінів і руйнує васкуляризацію пухлини в мишачих моделях ксенотрансплантата (Вадшеу і СВпіпоу, Ійї. У. Вадіаї. Опсої. Вісі. Рнуз., 2002, 54, 1503-1511). Ця багатообіцяюча ефективність привела до її досліджень в клінічних випробуваннях Фази ЇЇ з недрібноклітинним раком легені, але згодом провалила його кінцеві критерії оцінки. Механізм активності ОМХАА проти пухлин миші, в кінці кінців, приписали його активності в якості активатора 5ТІМО миші. Її провал в клінічних випробуваннях на людях був пов'язаний з тим, що
ОМХАА був здатний активувати лише 5ТІМО миші, але не 5ТІМО людини (Гага та ін., 9. СіІіп. Опсої., 2011, 29, 2965-2971; Сопіоп та ін., У. Іттипої!., 2013, 190, 5216-5225). Ця відсутність активності у людини перешкоджала всім подальшим спробам розвивати цей агент в якості терапії пухлин.
Нещодавно, для схожої малої молекули, 10-карбоксиметил-9-акриданону (СМА) (Саміаг та ін., ЕМВО
У., 2013, 32, 1440-1450) було виявлено зв'язування зі 5ТІМО миші, але також не зі 5ТІМО людини. Як для ОМХАА, так і для СМА було показано зв'язування двох молекул кожного ліганду з димером 5ТІМО в області, близької до зони контакту димеру.
Відповідно, в цій галузі техніки існує необхідність покращених терапій для лікування захворювань, таких як рак, які можуть бути рефрактерними до традиційних терапевтичних підходів. Імунологічні стратегії перспективні для лікування раку, і існує необхідність в розробці поліпшених композицій і способів в цій галузі. Зокрема, існує необхідність в сполуках, які модулюють білок 5ТІМО людини, а також в способах лікування захворювань, які можуть мати перевагу від такої модуляції.
Цей винахід виник з роботи авторів в спробі ідентифікувати модулятори білка 5ТІМа.
У першому аспекті в цьому винаході запропонована сполука формули (1): 6 (в) - й хм з Ше | ке:
І в ие
Ге 'о (І), де Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В?5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В', Ве ї КЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНСООРВ: і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл.
С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С:і-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл і необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкокси, необов'язково заміщену С1-Свє алкоксикарбонільну групу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіо арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
ВУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами КК", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С1о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, Сз-Св циклоалкіл і моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Свє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ Її Ко? кожен незалежно вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, СОН, СОМЕА" Ва, азидо, сульфоніл, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С1-Св тіоалкіл, необов'язково заміщений С1і-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С1і-Свє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Сє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або БУ і В'Є разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця;
В' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, Н, гідроксил, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений /С1-Св алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С-і-Сє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Свє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Стіо арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; одна або кожна К'? група незалежно вибрана з групи, що включає галоген, ОН, ОР(ФОХОН)»,
МА"ЗА", СОМАЗА, СМ, СООвВЗ, МО», азидо, 502873, 0502873, МАЗ5028", МАЗС(О)Вя, о(СснгоСс(о)В,
МА"ЗСНгОС(О)8Я, "(ОК "(ОО З, "С(ОМА ЗА, "С(ОО(СНг СО, "СОМА (СН Сов! я, необов'язково заміщений С.і-Сє алкіл, необов'язково заміщений С.і-Сє алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-С1о арил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В'З ї "я кожен незалежно вибрані з групи, що включає Н, необов'язково заміщений С1-Свє алкіл, необов'язково заміщений омоно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл; і п являє собою ціле число від 0 до 6 або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Автори цього винаходу також виявили, що сполуки формули (І) є придатними в лікуванні або в якості лікарського засобу.
Таким чином, у другому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні.
Автори цього винаходу також виявили, що сполуки формули (І) є придатними для модуляції білка
Стимулятора Генів Інтерферону (ЗТІМО).
Таким чином, у третьому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в модулюванні Стимулятора Генів Інтерферону (ТІМ).
Переважно, сполука формули (І) призначена для застосування в активації або агонізмі білка
ЗТІМа.
Переважно, сполуки за цим винаходом модулюють основні поліморфи людини білка 5ТІМО людини. Є кілька описаних поліморфів 5ТІМО, але 5 поліморфів, перерахованих нижче, є основними, які містяться майже у 99 95 від загального населення людей. Відповідно, білок 5ТІМО може являти собою поліморф дикого типу (МУТ/К232), поліморф НАС, поліморф КЕР (Н232), поліморф АО або поліморф СО). Як показано на Фіг. 1, поліморф дикого типу має аргінін в положеннях 71, 232 і 293 і гліцин в положенні 230, поліморф НАС має гістидин в положенні 71, аланін в положенні 230, аргінін в положенні 232 і глутамін в положенні 293, поліморф КЕР має аргінін в положеннях 71 і 293, гліцин в положенні 230 і гістидин в положенні 232, поліморф АС має аргінін в положеннях 71 і 232, аланін в положенні 230 і глутамін в положенні 293, і поліморф 0 має аргінін в положеннях 71 і 232, гліцин в положенні 230 і глутамін в положенні 293.
Шляхом модулювання білка 5ТІМО можливо лікувати, полегшувати або попереджати рак, бактеріальну інфекцію, вірусну інфекцію, паразитарну інфекцію, грибкову інфекцію, імуно- опосередкований розлад, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративне захворювання, розлад настрою, розлад сну, цереброваскулярне захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево- судинної системи.
Відповідно, у четвертому аспекті запропонована сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні, полегшенні або попередженні захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуно-опосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи.
Переважно, вказане захворювання являє собою рак.
У п'ятому аспекті запропонований спосіб модулювання Стимулятора Генів Інтерферону (5ТІМО) у суб'єкта, що включає введення суб'єкту, потребуючому цього лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми.
Переважно, вказаний спосіб включає активацію білка 5ТІМО.
Білок 5ТІМО може являти собою поліморф дикого типу, поліморф НАС, поліморф КЕБКЕ, поліморф
АОС або поліморф 0.
У шостому аспекті запропонований спосіб лікування, полегшення або попередження захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуно-опосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи, що включає введення суб'єкту, потребуючому такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми.
Потрібно розуміти, що термін "попередження" може означати "зменшення ймовірності".
Вказане нейродегенеративне захворювання може являти собою хворобу Альцгеймера або деменцію. Вірусне захворювання може являти собою гепатит. Вказана паразитарна інфекція може являти собою малярію. Вказаний розлад настрою може являти собою депресію. Вказаний розлад сну може являти собою безсоння.
Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу вказане захворювання являє собою рак.
Вказаний рак може бути вибраний з групи, що включає колоректальний рак, плоскоклітинний рак стравоходу і дихальних шляхів, рак легенів, рак головного мозку, рак печінки, рак шлунку, саркому, лейкоз, лімфому, множинну мієлому, рак яєчника, рак матки, рак молочної залози, меланому, рак простати, рак сечового міхура, карциному підшлункової залози або карциному нирки.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу вказане захворювання являє собою вірусну інфекцію. Вказана вірусна інфекція може являти собою інфекцію вірусу гепатиту С (ВГС).
Автори цього винаходу вважають, що ряд сполук, які підпадають під обсяг формули (І), є новими та інноваційними самі по собі.
Наступні визначення використовуються в зв'язку зі сполуками за цим винаходом, якщо в контексті не вказано інше.
В описі і формулі винаходу в цьому описі слово "містити", "включати" і інші форми цього слова, такі як "що містить", "що включає", "містить" і "включає" означає включення, але не обмеження, і не призначене для виключення, наприклад, інших добавок, компонентів, цілих чисел або стадій.
Як використовується в описі і прикладеній формулі винаходу, всі форми однини включають множину, якщо в контексті чітко не вказано інше. Таким чином, наприклад, посилання на "композицію" включає суміші двох або більше таких композицій. "Необов'язковий" чи "необов'язково" означає, що після того описана подія, операція або обставини можуть або не можуть мати місце і що опис включає випадки, коли подія, операція або обставина має місце, і випадки, коли його немає.
Термін "алкіл", як використовується в цьому документі, якщо не вказано інше, стосується насиченого лінійного або розгалуженого вуглеводню. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкільна група являє собою первинний, вторинний або третинний вуглеводень. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю, тобто С1-Св алкіл. Сі-Свє алкіл включає, нариклад, метил, етил, н-пропіл (1-пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. Алкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН,
ОР(ОФОХОН)», О5028', МН5ОО»2В", С1-Св алкокси, МАВ, СОМВА "В, СМ, СООН, необов'язково заміщеного
С5-С:іо арилу, необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, Сз-Сє циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. Відповідно, потрібно розуміти, що необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл може являти собою необов'язково заміщений С1-Сє галогеналкіл, тобто Сі-Св алкіл, заміщений щонайменше одним атомом галогену і необов'язково додатково заміщений одним або більше з ОН, С:і-Св алкокси, МАВ,
СОМА'В?, СМ, СООН, необов'язково заміщеного С5-Сіо арилу, необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, Сз-Сє циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. Потрібно розуміти, що необов'язково заміщений С1-Свє алкіл може являти собою необов'язково заміщений поліфтороалкіл. К!' і К2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл.
Термін "галоген" включає фтор (-Е), хлор (-СІ), бром (-Ві) і йод (-1).
Термін "поліфтороалкіл" може означати С1-Сз алкільну групу, в якій два або більше атомів водню замінені атомами фтору. Цей термін може включати перфторалкільні групи, тобто С1-Сз алкільну групу, в якій всі атоми водню замінені атомами фтору. Відповідно, термін С1-Сз поліфтороалкіл включає, але не обмежується ними, дифторометил, трифторометил, 2,2,2-трифтороетил, пентафтороетил, 3,3,3-трифторопропіл, 2,2,3,3,3-пентафторопропіл і 2,2,2-трифторо-1- (трифторометил)етил. "Алкокси" стосується групи К"5-0О-, де К!» являє собою необов'язково заміщену С1і-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену Сз-Сє циклоалкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Сє алкініл. Типові Сі-Свє алкокси групи включають, але не обмежуючись ними, метокси, етокси, н-пропокси (1-пропокси), н-бутокси и трет-бутокси. Алкоксильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, ОР(ОХОН):2, О502В8"3,
М(Н)БО2В"З, алкокси, МАК"В2, СОМА' В, СМ, СООН, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу. В і
В2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл. "Тіоалкіл" стосується групи К'"»-5-, де КК"? являє собою необов'язково заміщену С:і-Сє алкільну групу або необов'язково заміщену Сз-Сє циклоалкільну групу. Тіоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, ОР(ОХОН)»:, алкокси, МЕ",
СОМВА"'Вг, СМ, СООН, арилу, гетероарилу, циклоалкілу і гетероциклу. ЕК" ї К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С:-Св алкіл. "Арил" стосується ароматичної 5-10 членної вуглеводневої групи. Приклади С5-Стіо арильної групи включають, але не обмежуючись ними, феніл, а-нафтил, В-нафтил, біфеніл, тетрагідронафталіл і інданіл. Арильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного С:і-Сє алкілу, галогену, ОН, ОР(ФОХОН)», необов'язково заміщеного Сі-Сє алкокси, МК'В2,
СОМ" В, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкілу, арилокси, гетероарилокси, 5-10 членного гетероарилу, 3-8 членного гетероциклу, ЗО28!, МНСОВ', "С(ФО)ОК, С(ОМА'В? і ОС. А Її г кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-
Св алкіл.
Термін "біцикло" або "біциклічний", як використовується в цьому документі, стосується молекули, яка містить два конденсованих кільця, де кільця являють собою циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил. Згідно одного варіанта реалізації винаходу вказані кільця конденсовані через зв'язок між двома атомами. Вказаний біциклічний фрагмент, утворений з них, має спільний зв'язок між кільцями.
Згідно іншого варіанта реалізації винаходу вказаний біциклічний фрагмент утворений шляхом конденсування двох кілець через послідовність атомів двох кілець, для формування голови містка.
Аналогічним чином, "місток" означає нерозгалужений ланцюг з одного або декількох атомів, що сполучає дві голови містка в поліциклічній сполуці. Згідно іншого варіанта реалізації винаходу біциклічна молекула являє собою "спіро" або "спіроциклічний" фрагмент. Спіроциклічна група може являти собою Сз-Свє циклоалкіл або моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, який зв'язаний через один атом вуглецю спіроциклічного фрагмента з одним атомом вуглецю карбоциклічного або гетероциклічного фрагмента. Згідно одного варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою циклоалкіл і зв'язана з іншим циклоалкілом. Згідно іншого варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою циклоалкіл і зв'язана з гетероциклілом. Згідно додаткового варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою гетероцикліл і зв'язана з іншим гетероциклілом.
Згідно ще одного варіанта реалізації винаходу спіроциклічна група являє собою гетероцикліл і зв'язана з циклоалкілом. Спіроциклільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Сє алкілу, галогену, ОН, необов'язково заміщеного С1-Св6 алкокси, МА"В2, СОМА'Вг, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкілу і МНСОР. В ї К2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Свє алкіл. "Алкоксикарбоніл" стосується групи алкіл-О-С(0)-, де алкіл являє собою необов'язково заміщений
С1-Св алкіл. Алкоксикарбонільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з галогену, ОН, МА"В2, СМ, С1-Сє алкокси, СООН, С5-Сто арилу, 5-10 членного гетероарилу або Сз-Св циклоалкілу. К' ії Б? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С:-Св алкіл. "Арилокси" стосується групи Аг-О- де Аг являє собою моно- або біциклічну необов'язково заміщену
С5-Ст1о арильну групу, як визначено вище. "Циклоалкіл" стосується неароматичної, насичені, частково насичені, моноциклічної, біциклічної або поліциклічної вуглеводневої 3-6 членної кільцевої системи. Репрезентативні приклади Сз-Св циклоалкілу включають, але не обмежуючись ними, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Циклоалкільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Св алкілу, галогену, СМ, гідрокси, СООН, СОМЕА'В2, МА"'В2, МНСОНВ", С-
Св алкокси, азидо, Сі-Сз поліфтороалкілу, арилокси, гетероарилокси, 5-10 членного гетероарилу,
ЗОВ, моно- або біциклічного необов'язково заміщеного С5-Сіо арилу, моно- або біциклічного необов'язково заміщеного 5-10 членного гетероарилу, необов'язково заміщеного моно- або біциклічного 3-8 членного гетероциклу, Сз-Сє циклоалкілу. Б" ї К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. "Гетероарил" стосується моноциклічної або біциклічної ароматичної 5-10 членної кільцевої системи, в якій щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом. Один або кожен гетероатом може бути незалежно вибраний з групи, що включає оксиген, сірку і нітроген. Приклади 5-10 членних гетероарильних груп включають фуран, тіофен, індол, азаіндол, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, імідазол, М-метилімідазол, піридин, піримідин, піразин, пірол, М-метилпірол, піразол, М-метилпіразол, 1,3,4-оксадіазол, 1,2,4-триазол, 1-метил-1,2,4-триазол, 1Н-тетразол, 1-метилтетразол, бензоксазол, бензотіазол, бензофуран, бензізоксазол, бензімідазол, М-метилбензімідазол, азабензімідазол, індазол, хіназолін, хінолін и ізохінолін. Біциклічні 5-10 членні гетероарильні групи включають групи, де фенільне, піридинове, піримідиновоє, піразинове або піридазинове кільце конденсоване з 5- або 6- членним моноциклічним гетероарильним кільцем. Гетероарильна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Свє алкілу, галогену, ОН, СМ, МАВ, азидо, СООН, Сі-Сє алкоксикарбонілу, С1-Сз поліфтороалкілу, СОМЕ"'В2, МО», МНСОНВ' її 5028. В! ії 2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-
Св алкіл. "Гетероцикл" або "Гетероцикліл" стосується 3-8 членних моноциклічних, біциклічних або місткових молекул, в яких щонайменше один атом кільця являє собою гетероатом. Один або кожен гетероатом може бути незалежно вибраний з групи, що включає оксиген, сульфур і нітроген. Гетероцикл може бути насиченим або частково насиченим. Типові 3-8 членні гетероциклічні групи включають, але не обмежуються ними, азиридин, оксиран, оксирен, тірран, піролін, піролідин, дигідрофуран, тетрагідрофуран, дигідротіофен, тетрагідротіофен, дитіолан, піперидин, 1,2,3,6-тетрагідропіридин- 1-іл, тетрагідропіран, піран, морфолін, піперазин, тіан, тійн, піперазин, азепан, діазепан, оксазин.
Гетероциклільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного Сі-Сє алкілу, галогену, Сі-Св алкокси, ОН, МЕ'В?, СООН, С:-Сє алкоксикарбонілу,
СОМ" В-, МО», МНСОВ', моно- або біциклічного необов'язково заміщеного С5-С:іо арилу і ЗОНА. В
В2 кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений
С.-Св алкіл. "Алкеніл" стосується олефінових ненасичених вуглеводневих груп, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкенільна група має від 2 до 6 атомів вуглецю, тобто вона являє собою С2-Св алкеніл. Со-Сє алкеніл включає, наприклад, вініл, аліл, пропеніл, бутеніл, пентеніл и гексеніл. Алкенільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з С:1-Свє алкілу, галогену, ОН, С:і-Св алкокси, С1-Сз поліфтороалкілу, МА'ВН2, СОМА'В2, 5028", МНСОВ', СМ, СООН, С5-Сіо арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-Свє циклоалкілу, арилокси, гетероарилокси і 3-8 членного гетероциклу. К' і К? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Свє алкіл. "Алкініл" стосується ацетиленових ненасичених вуглеводневих груп, які можуть бути нерозгалуженими або розгалуженими. Згідно з окремими варіантами реалізації винаходу алкінільна група має від 2 до 6 атомів вуглецю, тобто вона являє собою С2-Св алкініл. Се-Св алкініл включає, наприклад, пропаргіл, пропініл, бутініл, пентініл і гексініл. Алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або більше з С.-Сє алкілу, галогену, ОН, С:і-Свє алкокси, Сі-Сз поліфтороалкілу,
МАВ, СОМА'В?, 5028, МНСОВ', СМ, СООН, С5-С1іо арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-Св циклоалкілу, арилокси, гетероарилокси і 3-8 членного гетероциклу. В і Б? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. "Алкілсульфоніл" стосується групи алкіл-5О2-, де алкіл являє собою необов'язково заміщений С1-
Св алкіл, як визначено вище. "Гетероарилокси" стосується групи гетероарил-О- де гетероарил являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, як визначено вище. "Гетероциклілокси" стосується групи гетероцикл-О- де гетероцикл являє собою необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, як визначено вище.
Комплекс сполуки формули (І), можна розуміти, як багатокомпонентний комплекс, в якому лікарський засіб і щонайменше один інший компонент присутній в стехіометричних або нестехіометричних кількостях. Комплекс може бути іншим, ніж сіль або сольват. Комплекси цього типу включають клатрати (комплекси включення лікарського засобу) і кокристали. Останні зазвичай визначаються як кристалічні комплекси нейтральних молекулярних складових, які зв'язані один з одним за допомогою нековалентних взаємодій, але також можуть бути комплексом нейтральної молекули з сіллю. Кокристали можуть бути отримані шляхом кристалізації з розплаву, шляхом перекристалізації з розчинників, або шляхом фізичного подрібнення компонентів разом - див. Спет
Соттип, 17, 1889-1896, 0. АІтаге5оп і М. У. 7ажогоїко (2004), включені в цей документ за допомогою посилання. Для загального огляду багатокомпонентних комплексів, див. / Ріапт 5сі, 64 (8), 1269-1288,
Наеріїап (Серпень 1975), включений в цей документ за допомогою посилання.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" може розумітися, як будь-яка сіль сполуки, запропонованої в цьому документі, яка зберігає свої біологічні властивості і яка не є токсичною або іншим чином небажаною для фармацевтичного застосування. Такі солі можуть бути отримані з безлічі органічних і неорганічних протийонів, добре відомих в цій галузі техніки. Такі солі включають, але не обмежуючись ними: (1) солі приєднання кислоти, утворені з органічними або неорганічними кислотами, такими як хлоридна, бромідна, сірчана, нітратна, фосфатна, сульфамінова, оцтова, адипінова, аспарагінова, трифтороцтова, трихлороцтова, пропіонова, гексанова, циклопентилпропіонова, гліколева, глутарова, піровиноградна, молочна, малонова, янтарна, сорбінова, аскорбінова, яблучна, малеїнова, фумарова, винна, лимонна, бензойна, 3-(4- гідроксибензоїл)/бензойна, пікринова, корична, мигдальна, фталева, лауринова, метансульфонова, етансульфонова, 1,2-етандисульфонова, 2-гідроксіетансульфонова, бензенсульфонова, (4- хлоробензенсульфонова, 2-нафталінсульфонова, 4-толуенсульфонова, камфорна, камфорсульфонова, 4-метилбіцикло/|2.2.2|окт-2-ен-1-карбонова, глюкогептонова, З3-фенілпропіонова, триметилоцтова, трет-бутилоцтова, лаурилсульфонова, глюконова, бензойна, глутамінова, гідроксинафтойна, саліцилова, стеаринова, циклогексилсульфамінова, хінна, муконова кислота і подібні кислоти; або (2) солі приєднання основи, утворені, коли кислий протон, присутній у вихідній сполуці, або (а) замінений йоном металу, наприклад, йоном лужного металу, йоном лужноземельного металу або йоном алюмінію, або гідроксидами лужних металів або лужноземельних металів, такими як гідроксид натрію, калію, кальцію, магнію, алюмінію, літію, цинку і гідроксид барію, аміак або (Б) комплекси з органічною основою, такою як аліфатичні, аліциклічні, або ароматичні органічні аміни, такі як аміак, метиламін, диметиламін, диетиламін, піколін, етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, етилендіамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, М, М'-дибензилетилендіамін, хлоропрокаїн, діетаноламін, прокаїн, М-бензилфенетиламін, М-метилглюкамін, піперазин, тріс(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію і тому подібне.
Фармацевтично прийнятні солі можуть включати, натрій, калій, кальцій, магній, амоній, тетраалкіламоній і тому подібне, і коли сполука містить основну функціональну групу, солі нетоксичних органічних або неорганічних кислот, такі як гідрогалогеніди, наприклад, гідрохлорид, гідробромід і гідройодид, карбонат або гідрокарбонат, сульфат або гідросульфат, борат, фосфат, гідрофосфат, дигідрофосфат, піроглутамат, цукрат, стеарат, сульфамат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, ацетат, трифтороацетат, трихлороацетат, пропіонат, гексаноат, циклопентилпропіонат, гліколят, глутарат, піруват, лактат, малонат, сукцинат, танат, тартрат, тозилат, сорбат, аскорбат, малат, малеат, фумарат, тартрат, камфорсульфонат, цитрат, цикламат, бензоат, ізетіонат, езилат, форміат, 3-(4-гідроксибензоїл)бензоат, пікрат, циннамат, манделат, фталат, лаурат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, етансульфонат, 1,2-етандисульфонат, 2- гідроксіетансульфонат, бензенсульфонат (безилат), 4-хлоробензенсульфонат, 2-нафталінсульфонат, 4-толуенсульфонат, камфорат, камфорсульфонат, 4-метилбіцикло/|2.2.2|окт-2-ен-1-карбоксилат, глюкогептонат, З3-фенілпропіонат, триметилацетат, трет-бутилацетат, лаурилсульфат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторофосфат, гібензат, бензоат, глутамат, гідроксинафтоат, саліцилат, стеарат, циклогексилсульфамат, хінат, муконат, ксинафоат і тому подібне.
Гемісолі кислот і основ можуть бути також утворені, наприклад, гемісульфатні солі.
Фахівцю в цій галузі техніки буде зрозуміло, що вказані вище солі включають ті, в яких протийон є оптично активним, наприклад, О-лактат, або рацемічним, наприклад, і -тартрат.
Для огляду придатних солей, див "Напароок ої Ріапгтасецшісаї Зав: Ргорегієв5, ЗеїІесійоп, апа Ове" еапі ії ММегптийй (УЛіеу-УСН, Вейнгейм, Німеччина, 2002).
Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (І) можуть бути отримані одним або більше способами: () шляхом приведення в контакт сполуки формули (І) з бажаною кислотою або основою; (і) шляхом видалення лабільної захисної групи, чутливої до кислоти або основи, з придатного прекурсора сполуки формули (І) з використанням бажаної кислоти або основи; або (ії) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули (І) в іншу шляхом реакції з відповідною кислотою або основою або за допомогою придатної йонообмінної колонки.
Всі три реакції, як правило, проводять в розчині. Отриману сіль можна осадити і збирати шляхом фільтрації або можна виділити шляхом упарювання розчинника. Ступінь йонізації отриманої солі може варіювати від повністю йонізованої до майже не йонізованої.
Термін "сольват" можна розуміти, як що стосується сполуки, запропонованої в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі, яка додатково містить стехіометричну або не стехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. У випадку, коли розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. Фармацевтично прийнятні сольвати за цим винаходом включають ті, в яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщений, наприклад
Ого, дв-ацетон і аЄ-Дмсо.
В даний час прийнятою системою класифікації органічних гідратів є та, яка визначає гідрати ізольованого сайту, каналу або координовані з йоном металу - див. РоЇутогрпієт іп Рпагтасеціїсаї! зоїїд5, К. В. Моїгттіз (Ред. Н. о. Вгійаіп, Магсе! ОеккКег, 1995), включений в цей документ за допомогою посилання. Гідрати ізольованого сайту являють собою ті, в яких молекули води ізольовані від прямого контакту одна з одною за допомогою проміжних органічних молекул. У гідратах каналу молекули води лежать в каналах кристалічної решітки, де вони знаходяться поруч з іншими молекулами води. У гідратах, координованих з йоном металу, молекули води зв'язані з йоном металу.
Коли розчинник або вода сильно зв'язані, комплекс матиме добре визначену стехіометрію незалежно від вологості. Однак, коли розчинник або вода слабо зв'язані, як в сольватах каналу і гігроскопічних сполуках, вміст води/розчинника буде залежати від вологості і умов сушки. У таких випадках, нестехіометрія буде нормою.
Сполуки за цим винаходом можуть існувати в континуумі твердих станів, починаючи від повністю аморфного до повністю кристалічного, зокрема поліморфах вказаного кристалічного матеріалу. Термін "аморфний" стосується стану, в якому матеріал не має дальнього порядку на молекулярному рівні і, залежно від температури, може проявляти фізичні властивості твердого тіла або рідини. Як правило, такі матеріали не дають характерної рентгенівської дифракційної картини і хоча проявляють властивості твердої речовини, більш формально описані у вигляді рідини. При нагріванні відбувається перехід від твердих до рідких властивостей, який характеризується фазовим переходом, як правило, другого порядку ("склування"). Термін "кристалічний" стосується твердої фази, в якій матеріал має регулярну впорядковану внутрішню структуру на молекулярному рівні і дає характерну рентгенівську дифракційну картину з чіткими піками. Такі матеріали при достатньому нагріванні також проявляють властивості рідини, але перехід від твердого тіла до рідини характеризується фазовим переходом, як правило, першого роду ("точка плавлення").
Сполуки за цим винаходом можуть також існувати в мезоморфному стані (мезофазний або рідкий кристал) при приведенні до відповідних умов. Мезоморфний стан є проміжним між істинним кристалічним станом і істинним рідким станом (розплав або розчин). Мезоморфізм, що виникає в результаті зміни температури описується як "термотропний", і що виникає в результаті додавання другого компонента, такого як вода або інший розчинник, описується як "ліотропний". Сполуки, які мають потенціал для формування ліотропних мезофаз, описані як "амбіфільні" і складаються з молекул, які мають йонні (такі як -«СО0О Ма", -СОО КК: або -5Оз3"Ма") або нейоногенні (такі як -ММУ(СНз)з) полярні кінцеві групи. Для додаткової інформації, див. СтуєіаІє апа (Ше Роїагіліпд Місгозсоре, М. Н.
Нагізпогпе і А. Біцагї, 42 видання (Еджага Агпоїд, 1970), включений в цей документ за допомогою посилання.
Ї може являти собою СН», С-О або 50». Таким чином, вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І) до (І-ПІ);
Н вв г (е)
Кк (Ф) Кк хх, во о н-- о. 5 о о-5 «Її - "її т "«ї- З що а / М о що а / М о ще -- / Мо в Хо М. ри в Хо М. ри в! Хо М. дит
Ге о ро о во 'о (І-І) (1-1) (1-11)
О може являти собою С-О, 50», 5-0, СІВ"В» або С-5. Таким чином, використовуючи (І-І), вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І-І) до (І-І-М); ве во во 0 г 9 го 0. г
Ж ри пе) 2 З // З ве лави | ва веемиие Мово вес Мово
ОХ Моди в! хо М. ви в ха М. ви во в во вто ве? вто (1-1-) (1-1-1) (141-110)
Ге во м ХЛ ля м ДЛ хв вени ія вн ОЙ
ВО х али ох Ми во в'я во 'о (І-1-ІМ) (М)
Мається на увазі, що в наведених вище структурах Її являє собою -СНео-. Однак, аналогічні формули, де І являє собою С-О або 50», також знаходяться в межах обсягу цього винаходу і також включені в цей документ.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СК", Х2 являє собою СН: і Х? являє собою СКЗ. В, В? ії КЗ кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С1і-Сє алкіл. Переважно, ЕК", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген і Сі1-Сз алкіл. Більш переважно, ЕК", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген і метил. Найбільш переважно, К", В: і КЗ кожен являє собою Н.
Згідно альтернативного варіанта реалізації винаходу один або два з Х", Х? і Х? являє собою М.
Відповідно, Х' може являти собою М, Х2 може являти собою СЕЗ і ХЗ може являти собою СЕЗ, Х' може являти собою СЕ", Х?2 може являти собою М і ХЗ може являти собою СЕЗ або Х' може являти собою
СВ", Х2 може являти собою СЕ: і Х? може являти собою М.
Отже, вказана сполука може бути представлена будь-якою з формул від (І-І-І-І) до (І-І-І-П);
б 6 б век до | Ше й вм дх | Ше й век ДМ | Ше й ! ст Моди п Мах М. ди «ва М. ди
КО рт в! ВУ до В! вро (1-1-1-1) (4-4 (І-1-1-1)
Потрібно розуміти, що у формулі від (І-І-І-І) до (І-І-І-Ш) с являє собою С-О. Однак, аналогічні формули, де ОО являє собою 502, 5-0, СВ"'В? або С-5, також знаходяться в межах обсягу цього винаходу.
Переважно, Х? являє собою СЕ. Відповідно, Х' може являти собою СЕ! або М і Х" може являти собою СЕЗ або М. Х' може являти собою М, Х2 може являти собою СВ: і ХУ може являти собою СЕЗ або Х' може являти собою СЕ", Х2 може являти собою СЕ: і ХЗ може являти собою М або Х' може являти собою М, Х? може являти собою СВ: і Х" може являти собою М. Переважно, В? являє собою Н, галоген або Сі-Сз алкіл. Більш переважно, Кг являє собою Н, галоген або метил. Найбільш переважно, Кг кожен являє собою Н.
Переважно, К' і/або КЗ згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, незалежно являють собою Н, галоген або Сі-Сз алкіл. Більш переважно, К' і/або КЗ згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, незалежно являють собою Н, галоген або метил. Найбільш переважно, К"' і/або Ез згідно варіантів реалізації винаходу, в яких вони присутні, являють собою Н.
Сполуки формули (І) можуть містити один або кілька стереогенних центрів і тому можуть існувати у вигляді оптичних ізомерів, таких як енантіомери і діастереомери. Всі такі ізомери і їх суміші включені в обсяг цього винаходу.
У варіантах реалізації винаходу, де Е? відрізняється від КО, сполука формули (І), буде містити перший стереогенний центр. Потрібно розуміти, що перший стереогенний центр або стереоцентр являє собою атом вуглецю, до якого КЗ і Ко ковалентно приєднані.
Сполуки формули (І) можуть бути представлені формулою (1І)-енант 1 або (І)-енант 2: в 8 о тай о й дв Мо ан Ма хи хе "х х д'! ту ря ви во во Во "ро () енант.! (р енант.2
Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Переважно, щонайменше один з КУ і КО являє собою необов'язково заміщений Сі1-Свє алкіл, галоген, Н, Сз-Св циклоалкіл або Сі1-Сз поліфтороалкіл. Більш переважно, щонайменше один з ВУ і Ко являє собою Сі-Св алкіл, Н або Сз-Сє циклоалкіл, ще більш переважно, С1і-Сз алкіл, Н або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, щонайменше один з КЗ і К'9 являє собою Н, метил, етил, ізопропіл або циклопропіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ і К'? обидва являють собою Н. Однак, згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу один з КЕ? і К'"9 являє собою метил, а інший являє собою Н. Згідно одного варіанта реалізації винаходу БК? і Кб обидва являють собою необов'язково заміщений С.-Св алкіл або Н. Згідно одного варіанта реалізації винаходу обидва КУ і Ко являють собою С:1-Сє алкіл, більш переважно, С1і-Сз алкіл, ще більш переважно, метил, етил або ізопропіл і, найбільш переважно, обидва БУ і Б"? являють собою метил. Однак, згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу один з Е? і КЕ"? являє собою метил, а інший являє собою Н.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу ця сполука являє собою сполуку формули (1І)-енант 1,
В? являє собою Н і К'о являє собою необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, галоген, Сз-Сє циклоалкіл або С1-Сз поліфтороалкіл. Переважно, Б? являє собою С1і-Сє алкіл або Сз-Св циклоалкіл, більш переважно, Ко являє собою С1-Сз алкіл або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, Ко являє собою метил, етил, ізопропіл або циклопропіл. Згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу КО являє собою метил.
Як згадувалося вище, ОО може являти собою СЕ"А». Відповідно, ця сполука може являти собою сполуку формули (І)-енант З або (І)-енант 4:
в 9; де о ще
Її З " Ж й ХЗ . в хи М. вит КЕ хе - Мови
Во до Во до (І) енант.З (В) енант.4
В альтернативному варіанті або додатково, Ї являє собою розгалужену алкільну групу. Відповідно, ця сполука може мати формулу (І)-енант. 5 або (І)-енант. 6: 2 2
У дб У ро о вв о в'я ж Арх М х хз лм вже вер
Е! хи М. ди В хе Моди
ВО до ВЗ ві (ЇЇ) енант. 5 (І) енант.б
Згідно ще одного варіанта реалізації винаходу ця сполука може мати два хіральних центри і може бути представлена сполукою формули (І-І-ІМ)-енант 1, формули (І-І-ІМ)-енант 2, формули (І-І-ІМ)-енант
З або формули (І-І-ІМ)-енант 4: во в о з й 4 У о хз й Ге вени "же ве ув е хо ян Ох Мод воно во в'я (М) енант. ! (-1-1М) енант. 2 о ро хм ЛА ю/ Й юю й вд ре я | фев вам Мт ж М. вт ха Мк хз в" зд ди в о де в'я (--М)енант. З (41-Х) енант.4
Потрібно розуміти, що вказані вище сполуки можуть існувати у вигляді енантіомерів і у вигляді діастереоїзомерних пар. Ці ізомери також представляють додаткові варіанти реалізації цього винаходу.
Звичайні способи отримання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з відповідного оптично чистого прекурсору або розділення рацемату (або рацемату солі або похідної) з використанням, наприклад, хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
В альтернативному варіанті, рацемат (або рацемічний прекурсор) може бути приведений в контакт з відповідною оптично активною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (І) містить кислотну або основну групу, основою або кислотою, такими, як 1-фенілетиламін або винна кислота. Отримана суміш діастереомерів може бути розділена за допомогою хроматографії і/або фракційної перекристалізації, і один або обидва діастереоіїзомери перетворять у відповідний чистий енантіомер (енантіомери) за допомогою засобів, добре відомих фахівцю в цій галузі техніки.
Хіральні сполуки за цим винаходом (і їх хіральні прекурсори) можуть бути отримані в енантіомерно-збагаченій формі з використанням хроматографії, як правило, ВЕРХ, на асиметричній смолі з рухомою фазою, що складається з вуглеводню, як правило, гептану або гексану, що містить від 0 до 50 95 за об'ємом ізопропанолу, як правило, від 295 до 2095, і від 0 до 595 за об'ємом алкіламіну, як правило, 0,1 95 диетиламіну. Упарювання елюату дає збагачену суміш.
Суміші стереоізомерів можуть бути розділені звичайними способами, відомими фахівцям в цій галузі техніки; див., наприклад, "Зіегеоспетівігу ої Огдапіс Сотроипаз" Е. Г. Еїйеї! ї 5. Н. Уміє п (УМіеу,
Нью-Йорк, 1994).
Згідно одного варіанта реалізації винаходу К' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Св алкіл, Н, гідроксил, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкокси і необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл. Переважно, ЕК" вибраний з групи, що включає С1і-Св алкіл, Со-С4 алкеніл і Н. Більш переважно, Кі: являє собою С1-Сз алкіл або Н, і, найбільш переважно, являє собою метил або Н.
Переважно, К' являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, Сз-Сє циклоалкіл або С1-Сз поліфтороалкіл. Більш переважно, ВЕ" являє собою Сі1-Св алкіл,
С2-Св алкеніл або Сз-Сє циклоалкіл, ще більш переважно, С1-Сз алкіл, Со-Сз алкеніл або Сз-Св циклоалкіл і, найбільш переважно, К" являє собою метил, етил, ізопропіл або циклопропіл.
Згідно найбільш переважного варіанта реалізації винаходу КК" являє собою метил.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу ОО являє собою С-О, 502 або СВ"В». Більш переважно, О являє собою С-О або СК"ВА». Переважно, В" і Е? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Сє алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або В" і В» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце; Більш переважно, Р" і 2? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С1-Св алкіл. Відповідно, Р" ії Е? обидва можуть являти собою Н. В альтернативному варіанті, В" і Е? обидва можуть являти собою Ме або К" може являти собою Ме і КЕ? може являти собою Н.
Найбільш переважно, О являє собою С-0О.
Ї може являти собою С-О або 50». Проте, згідно переважного варіанта реалізації винаходу Г. являє собою необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл, -СН»С(0О)- або -СН2СОМН-. Переважно, |. являє собою необов'язково заміщений С1-Сз алкіл, більш переважно, -СНе-, -СНа2СНе-, -СНаСНСН»-, С(Ме)Н,
СЕ» або С(ІНОЕ і, найбільш переважно, -СНе-.
Переважно, КЕ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С:о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил і Сз-Свє циклоалкіл. Більш переважно, КУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами К"?7, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Стіо арил і моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил. Найбільш переважно, Кк? являє собою моно- або біциклічний С5-С:1о арил, необов'язково заміщений однією або декількома Кг групами.
Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу КУ не заміщений.
В альтернативному варіанті, КУ може включати кільце, заміщене від 1 до 5 КК"? групами.
Відповідно, вказане кільце може бути заміщене 1, 2, 3, 4 або 5 К"2 групами.
Група К"2 може являти собою галоген. Вказаний галоген може являти собою фтор, хлор, бром або йод, більш переважно, фтор, хлор або бром, ще більш переважно, фтор або хлор і, найбільш переважно, фтор.
Група КК?" може являти собою необов'язково заміщений С:і-Сє алкіл і, більш переважно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний алкіл може бути не заміщеним. Відповідно, група КЕ? може являти собою метил, етил, н-пропіл (1-пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. В альтернативному варіанті, вказаний алкіл може бути заміщений однією або більше групами, вибраними з галогену, ОН, МН» і СМ. Переважно, вказаний галоген являє собою хлор або фтор і, найбільш переважно, фтор. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група "2 являє собою необов'язково заміщений метил або етил. Вказаний необов'язково заміщений алкіл може являти собою фторований метил або етил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група 2 являє собою метил, -СНЕ», -СЕз, -СН2ОН, або -СН(ОН)СН».
Група К"7 може являти собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси. Відповідно, група К!? може являти собою -ОВ"», де К"» являє собою необов'язково заміщену С1-Свє алкільну групу, необов'язково заміщену Сз-Свє циклоалкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл або необов'язково заміщений С2-Свє алкініл. Переважно, КЕ? являє собою необов'язково заміщену С:і-Сз алкільну групу, необов'язково заміщений С2-Сз алкеніл або необов'язково заміщений С2-Сз алкініл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний С1-Сє алкокси може бути не заміщеним. Відповідно, група КК"? може являти собою метокси, етокси, н-пропокси (1-пропокси), н-бутокси и трет-бутокси. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К!? являє собою метокси або -ОСНа.СНСН». В альтернативному варіанті, вказаний Сі-Сє алкокси може бути заміщений однією або декількома групами, вибраними з -ОН, -МНе, СМ, ОР(ОХОН)г, СООН, галогену, О5028"З, М(Н)БО»2ВЗ, Сз-Св циклоалкілу і 3-8 членного гетероциклу. КЗ може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н і С:і-Св алкіл, більш переважно, Н і Сі-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Ме.
Вказаний Сз-Сє циклоалкіл може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. 3-8 членний гетероцикл може бути вибраний зі списку, що включає азиридин, оксиран, оксирен, тіїран, піролін, піролідин, дигідрофуран, тетрагідрофуран, дигідротіофен, тетрагідротіофен, дитіолан, піперидин, 1,2,3,б6-тетрагідропіридин-1-іл, тетрагідропіран, піран, морфолін, піперазин, тіан,
тіїн, піперазин, азепан, діазепан або оксазин. Переважно, вказаний 3-8 членний гетероцикл являє собою морфолін.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу група Б'? являє собою необов'язково заміщений алкокси, тобто -ОВ"». Д'"» може являти собою необов'язково заміщений С.1-Св алкіл.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу К'» являє собою Сі-Свє алкіл, заміщений галогеном, переважно, хлором або фтором і, найбільш переважно, фтором. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К"» являє собою галогенований метил, більш переважно, фторований метил і найбільш переважно, -СНЕ» або -СЕз. Відповідно, група К"2 може являти собою -ОСНЕ» або -ОСЕз.
В альтернативному варіанті К"» може являти собою Сі-Свє алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає ОН, ОР(ОХОН)2, 05028, МНБО»2В', С1-Св алкокси,
МАВ, СОМА' В, СМ, СООН, необов'язково заміщений С5-Сіо арил, необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, Сз-Сє циклоалкіл і 3-8 членний гетероцикл, більш переважно, К'"» являє собою
Сі-Свє алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що включає ОН,
ОР(ОФОХОН)», МН5ОО»2В", СООН ії 3-8 членний гетероцикл. Відповідно, група ЕК"? може являти собою го Н по о. парі іт» парі осо пар он 503 а , а , а , а , а, он ОРОФО(ОН)» поЦе. Це іон зе овоюни 7 РО(ОН)» а , Б іс або Ь с ; де а являє собою ціле число від
Тдоб,иб їі с обидва являють собою цілі числа 0 і 5, де сума б і с являє собою ціле число від 0 до 5.
Відповідно, а може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і переважно дорівнює 1, 2 або 3. Відповідно, Бі с можуть бути рівними 0, 1, 2, 3, 4 або 5. Переважно, Б і с обидва являють собою цілі числа 0 і 2, де сума Б ї с являє собою ціле число від 0 до 2. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу р он он ьо. он ьо. М он дорівнює 1 і с дорівнює 1. Група Б"? може являти собою 7 ; або он ьо КОН
Група "2 може являти собою МА"ЗВ. ВЩВ'з ії К"? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Сє алкіл. Переважно, КЗ ї К"" кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сз алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ і "я обидва являють собою Н. Відповідно, група Кг може являти собою МН». Згідно альтернативного варіанта щонайменше один з КЗ і "7" може являти собою необов'язково заміщений
С:і-Свє алкіл, переважно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Вказаний один або кожен алкіл може бути не заміщеним. Відповідно, один або кожен алкіл може являти собою метил, етил, н-пропіл (1- пропіл) і ізопропіл (2-пропіл, 1-метилетил), бутил, пентил, гексил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, ізопентил, неопентил і ізогексил. Відповідно, група КЕ"? може являти собою М(Н)мМе або М(Ме)». В альтернативному варіанті, вказаний один або кожен алкіл може бути заміщений галогеном, -ОН, СМ, або МНг групою. Згідно одного варіанта реалізації винаходу група К'" може являти собою -
МН(СнНег)тОн, де т являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу т дорівнює 2 або 3.
Група К"2 може являти собою СОМ ЗВ. ІЗ ї К"? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:і-Свє алкіл. Переважно, К"З ії ЕК"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сз алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу КЗ ії ВЕ" обидва являють собою Н. Відповідно, група К!? може являти собою СОМН». Згідно альтернативного варіанта щонайменше один з КЗ і "7" може являти собою необов'язково заміщений
С1-Св алкіл, переважно, необов'язково заміщений С:і-Сз алкіл. Переважно, вказаний алкіл заміщений
ОН групою. Відповідно, згідно одного варіанта реалізації винаходу група К'? може являти собою (е)
ЗМ он
НУ по, де п являє собою ціле число від 1 до 6. Переважно, п являє собою ціле число від 1 до 3, і, найбільш переважно, п дорівнює 2.
Група К"? може являти собою СООМ'З. З може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н їі Сі-Св алкіл, більш переважно, Н і Сі-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н або Ме.
Група К"? може являти собою О50218Н'!3. ВЗ може бути вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С:1-Сє алкіл. Переважно, КЗ вибраний з групи, що включає Н і С.-Св алкіл, більш переважно, Н ії С:і-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу К"З являє собою
Ме.
Група КК"? може являти собою МАК "З35028!Я. ВЗ ії Я може бути незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл. Переважно, КЗ і К"" вибрані з групи, що включає Н і
С1-Св алкіл, більш переважно, Н і С1-Сз алкіл. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н і ЕК" являє собою Ме.
Група К"? може являти собою МАЕ"ЗС(О)А. ВЗ ї "я може бути незалежно вибраний з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл. Переважно, КЗ і К"" вибрані з групи, що включає Н і необов'язково заміщений С1-Сз алкіл. Вказаний один або кожен алкіл може бути заміщений галогеном, -ОН, СМ, або МН» групою. Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою Н і
В" являє собою необов'язково заміщений метил. Переважно, Б'" являє собою Ме або -СН2МН».
Відповідно, група К"? може являти собою -МНОС(О)СНз або -МНОС(О)СН2МН».
Група К!? може являти собою О(СНг)пОС(О)В8"3. М переважно являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу п дорівнює 2. КЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С.і-Св алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу
ВЗ являє собою необов'язково заміщений С1-Св алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений Сі1-
Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний алкіл може бути заміщений галогеном, ОН, СМ, МК'В2 або необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом.
Переважно, вказаний алкіл заміщений МК'Н2. Переважно, ЕК" і Кг кожен незалежно вибрані з групи, що включає Н і С:і-Сє алкіл, більш переважно, Н і С:1-Сз алкіл. Найбільш переважно, Кі Б? обидва ав Цо. мвте п т являють собою Н. Відповідно, група К!2 може являти собою 6) ,де т являє собою ціле число від 1 до б, більш переважно, від 1 до З і, найбільш переважно, дорівнює 1. Більш
Ре тн п т переважно, група В'? може являти собою о , і, найбільш переважно, являє собою (в) ьо. чо нь
Група К"? може являти собою ОС(О)ОК"З. ДЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений
С:-Свє алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу К"З являє собою необов'язково заміщений С1-
Св алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений Сі1-Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний алкіл може бути заміщений галогеном, ОН, СМ, МА'В2 або необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-С1іо арилом. Переважно, вказаний алкіл заміщений необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом. Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-С:1о арил переважно являє собою необов'язково заміщений феніл. Відповідно, група КК": про в) 5
Ом може являти собою о ,; де т являє собою ціле число від 1 до 6, р являє собою ціле число від 0 до 5 і один або кожен К'Є незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, галоген, ОН, ОР(СОХОН):, необов'язково заміщений С1-Свє алкокси, МА"В2, СОМА' В, СМ, СООН, МО», азидо, С1-Сз поліфтороалкіл, арилокси, гетероарилокси, 5- членний гетероарил, 3-8 членний гетероцикл, ЗО28", МНСОВ! ії -0С(0)О-(необов'язково заміщений
С1і-Св алкіл). Згідно переважного варіанта реалізації винаходу т дорівнює 1. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу р дорівнює 1. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою МНСОК!'. Переважно, КЕ! являє собою С:-Сє алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації винаходу група В"? може являти й зе ДЯ о собою 9) .
Група К'"? може являти собою ОС(О)МАЗ(СНг) СО. ВЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С:1-Сє алкіл, переважно, Н або С.1-Свє алкіл, більш переважно, Н або С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. Переважно, п являє собою ціле число від 1 до 6. Відповідно, п може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і, найбільш переважно, дорівнює 1, 2 або 3. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу п дорівнює 2. К"" може являти собою Н або необов'язково заміщений С1-
Св алкіл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу ВК" являє собою необов'язково заміщений С1-Свє алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений С.1-Сз алкіл і, найбільш переважно, необов'язково заміщений метил. Вказаний Сі-Сє алкіл може бути заміщений необов'язково заміщеним моно- або біциклічним С5-Сіо арилом. Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сіюо арил переважно являє собою необов'язково заміщений феніл. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С1о арил не заміщений. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації (в) каша о п п винаходу група ВК"? може являти собою л де кожне п незалежно являє собою ціле число від 0 до б, переважно, від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно найбільш ме а ДА переважного варіанта реалізації винаходу група В"? може являти собою о о .
Група КК"? може являти собою ОС(О)МАК ЗА, ВЗ може являти собою Н або необов'язково заміщений С.1-Св алкіл, переважно, Н або С:-Свє алкіл, більш переважно, Н або С.:-Сз алкіл і, найбільш переважно, метил. К'"" може являти собою Н або необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, переважно, Н або необов'язково заміщений С:і-Сз алкіл, більш переважно, необов'язково заміщений С1-С2 алкіл.
Алкіл може бути заміщений одним або більше з галогену, ОН, ОРІОН)», Сі-Св алкокси, МЕ",
СОМ", СМ або СООН. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу вказаний алкіл заміщений
МА"'В-. В! ї КЕ? кожен незалежно може бути вибраний з групи, що включає Н, галоген, і необов'язково заміщений С.:-Свє алкіл, більш переважно, Н або С.і-Свє алкіл, ще більш переважно, Н або С.-Сз алкіл, і найбільш переважно, Н або метил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу В' являє собою Н і КЕ? являє собою метил. Відповідно, згідно переважного варіанта реалізації винаходу група В? може (6) а Х в! вки чи ри являти собою з в і і і , де а являє собою ціле число від 1 до 6, більш переважно, від 1 до 3. Згідно більш переважного варіанта реалізації винаходу група К'? може являти
ХХ д я ши - собою | .
Група КК"? може являти собою необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сто арил.
Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Сіо арил може являти собою необов'язково заміщений феніл. Моно або біциклічна С5-С1іо арильна група може бути заміщеною одним або більше з необов'язково заміщеного С:і-Свє алкілу, галогену, ОН, необов'язково заміщеного
С:і-Свє алкокси або СМ. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С:1о арил заміщений Сі-Сє алкілом, більш переважно, Сі-Сз алкілом і, найбільш переважно, метилом. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-Сіо арил заміщений галогеном, більш переважно, фтором або хлором і, найбільш переважно, фтором.
Група КК"? може являти собою необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл. Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу вказаний Сз-Сє циклоалкіл може бути не заміщеним. Відповідно, вказаний Сз-Свє циклоалкіл може являти собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Згідно переважного варіанта реалізації винаходу група К"? являє собою циклопропіл.
В альтернативному варіанті або додатково, група В"? може являти собою СМ, ОН, ОР(ІФХОН)» або азидо.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний С5-С1о арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений однією або декількома В'? групами. Більш переважно,
В являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома К'? групами.
Переважно, вказаний моно- або біциклічний С5-С1о арил або вказаний моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил заміщений однією або декількома ЕК"? групами. Вказана одна або кілька груп К'2 можуть являти собою такі, як визначено вище. Більш переважно, одна або кожна група В!? незалежно вибрана з галогену, метилу, СЕз, ОН, СНгОН, ОРО(ОН)г:, ОМе, ОСНЕ», ОСЕз, ОСН.СНнеН»,
н г ме ДА о
О(Снг)тонН, О(СНг)"ОРО(ОН)», о , ОСНС(ОН)НСнНОН, МН, МНМе, С(О)МН», о арки
СО(СНг)тОН, паби МН осньсноМе(О)Ме і Со де т являє собою ціле число від 1 до 6. Більш переважно, т являє собою ціле число від 1 до 3. Більш переважно, одна або кілька груп К"- переважно містять один або більше атомів галогену. Одна або кілька груп К"2 можуть містити один або 2 атоми галогену. Переважно, вказані один або більше атомів галогену включають один або більше атомів хлору і/або атомів фтору, найбільш переважно один або більше атомів фтору.
Одна або кілька груп К"2 можуть додатково включати одну або кілька груп, вибраних з метилу, ОН, й мете ДА о
ОМе, С(О)МНо, ОСНеСнН:ОН, ОоОСнНг:нНснгоНн, оСснНегс(Он)неснеонН, 9) ; МНе і осн НнаМ(О)2Ме.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу ВУ може включати: он он он он
Й - й - й - Й - СІ Е СІ
ЕК, Е, С, ЕК, ЕЕ, СІ або СІ.
Переважно, В" являє собою Н або необов'язково заміщений С.:-Сє алкіл, більш переважно, Н або
С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, КК" являє собою Н.
Переважно, У являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, більш переважно, Сі1-Сз алкіл, ще більш переважно, -СНе-, -«СНаСНе-, -«СНаСНСНе-, -СН(СНЗз)-, -СН(БЕ)- і -СЕ»- і, найбільш переважно, -
СнНе-.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений Сз-Свє гетероцикл.
Згідно з деякими варіантами реалізації винаходу БУ може бути необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкілом або Сз-Свє гетероциклілом. Вказаний ВЗ може містити Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл. Вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл може бути заміщений необов'язково заміщеним Сі-Св алкілом або моно- або біциклічним необов'язково заміщеним С5-Сіо арилом.
Переважно, вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл заміщений фенілом або С.1-Сз алкілом, заміщеним фенілом, більш переважно, вказаний Сє циклоалкіл або 6 членний гетероцикл заміщений фенілом або -СНг-фенілом.
Проте, згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіо арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил. КУ може являти собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол. Моно або біциклічний С5-Сто арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений 1-5 замісниками. Відповідно, моно- або біциклічний С5-С:іо арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками. Згідно одного варіанта реалізації винаходу моно- або біциклічний С5-С1о арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил заміщений З замісниками. Один або кожен замісник може бути незалежно вибраним з групи, що включає Сі-Св алкіл, галоген, ОН, Сі-Свє алкокси, СОМЕА'Н?, СМ, азидо, МОг, МН, ОСНСН2ОН,
ОСНгС(ОЮН, ОР(ОХОН)» і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл.
Вказаний необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл переважно являє собою 6 членний гетероцикл, більш переважно, являє собою необов'язково заміщений піперазиніл і, найбільш переважно, являє собою М-метилпіперазиніл. Переважно, моно- або біциклічний С5-Стіо арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил може бути заміщений щонайменше одним С1-Св алкілом, Сі-Св алкокси або атомом галогену, ще більш переважно, щонайменше одним С 1-Сз алкілом,
Сі-Сз алкокси або атомом галогену і, найбільш переважно, щонайменше одним метилом, ОМе і/або атомом фтору.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу КЗ являє собою необов'язково заміщений бензофураніл. Переважно, 28 являє собою незаміщений бензофураніл.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу РЗ являє собою необов'язково заміщений фураніл. Вказаний фураніл може являти собою незаміщений фураніл. В альтернативному варіанті, вказаний фураніл може бути заміщений. Переважно, вказаний фураніл є заміщеним щонайменше одним з С:1-Сз алкілу або галогену, більш переважно, щонайменше одним з метилу або фтору і, найбільш переважно, однією метильной групою.
Згідно альтернативного переважного варіанта реалізації винаходу КУ являє собою необов'язково заміщений феніл. Вказаний феніл може бути не заміщений. В альтернативному варіанті, вказаний феніл може бути заміщений. Переважно, вказаний феніл є заміщеним щонайменше одним з С1-Сз алкілу, Сі--Сз алкокси або галогену, більш переважно, щонайменше одним з метилу, метокси або фтору і, найбільш переважно, 1, 2 або З атомами фтору.
Згідно переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕК"; Х? являє собою СВ-2; ХЗ являє собою СЕЗ; 0) являє собою СО; І. являє собою -СН»-; ХУ являє собою -СНе-; і В" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою М; Х? являє собою
СВ; ХЗ являє собою СЕЗ; 0) являє собою СО; І являє собою -СН»е-; У являє собою -СНе-; і В" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ"; Х2 являє собою
Се; ХЗ являє собою СЕЗ; С) являє собою СЕН»; Ї являє собою С-О; У являє собою -СНе-; і КЕ" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ"; Х2 являє собою
СІнег; Х? являє собою СЕЗ: ОО являє собою СЕН»; І являє собою 505; У являє собою -СНе-; і КЕ" являє собою Н.
Згідно додаткового переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СЕ!. Переважно, Х? являє собою СЕ2. Переважно, ХУ являє собою СКЗ. Переважно, ОО являє собою С-О або СЕН».
Переважно, І являє собою необов'язково заміщений С:1-Сз алкіл. Найбільш переважно, І являє собою
С1-Сг алкіл. Переважно, ХУ являє собою необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, С1-С2 алкіл. Переважно, В", В? і ЕЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл і необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл. Переважно, К"' і Ко кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н і Сі-Сє алкіл. Переважно, КУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами Кг, де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-С:о арил, моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил і Сз-Св циклоалкіл.
Переважно, К/ являє собою Н. Переважно, КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сто арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил.
Переважно, ЕЕ? і КЕ? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, азидо, МЕН, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкокси або необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл.
Переважно, В' вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Сє алкіл, Н, гідроксил,
МАН, С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-
Св алкокси або необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл. Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Згідно більш переважного варіанта реалізації винаходу Х' являє собою СН. Переважно, Х2? являє собою СН. Переважно, Х" являє собою СН. Переважно, ОО являє собою С-О. Переважно, | являє собою Сі1-С2 алкіл. Більш переважно, Ї являє собою -СНо-. Переважно, М являє собою С1-С» алкіл.
Більш переважно, У являє собою -СНго-. Переважно, РУ являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-
Сто арил і моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил. Переважно, КУ являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома Б'? групами. Переважно, КУ заміщений щонайменше однією БК? групою, вибраною з групи, що включає галоген, -ОН, необов'язково заміщений Сі-С. алкокси, аміно, необов'язково заміщений С1-Сз алкіл або С(С)МН». Найбільш переважно, КУ заміщений одним або двома атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген незалежно являє собою хлор або фтор. Необов'язково, вказаний С5-С:іо арил може також бути заміщений гідроксилом. Переважно, К/ являє собою Н. Переважно, КЗ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил. Найбільш переважно, КЗ являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце. Переважно, ЕЗ заміщений щонайменше одним атомом галогену. Переважно, Р є заміщеним 1, 2 або З атомами галогену, більш переважно, 2 або З атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген являє собою фтор. Переважно, КУ ї К"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Са алкеніл, Н, галоген, СМ і азидо.
Більш переважно, КУ і К"9 кожен незалежно вибраний з групи, що включає С1-Сз алкіл і Н. Більш переважно, ЕКЗ і КО кожен незалежно вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, К" вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений С2-Са алкеніл і Н.
Більш переважно, К'' вибраний з групи, що включає С.-Сз алкіл і Н. Більш переважно, КЕ" вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, перший стереогенний центр визначений як 5 енантіомер.
Потрібно розуміти, що "агоніст", "ефектор"' або активатор, щодо ліганду і 5ТІМО, включає молекулу, комбінацію молекул або комплекс, який стимулює 5ТІМО. Навпаки, "антагоніст", щодо ліганду і ЗТІМО, включає молекулу, комбінацію молекул або комплекс, який інгібує, протидіє, негативно регулює і/або десенсибілізує 5ТІМО. "Антагоніст" включає будь-який реагент, який інгібує конститутивну активність ЗТІМО. Конститутивна активність являє собою таку, що проявляється при відсутності взаємодії ліганд/5ТІМО. "Антагоніст" також включає будь-який реагент, який інігбує або пригнічує стимульовану (або регульовану) активність З5ТІМО.
Переважно, сполука формули (І) являє собою активатор білка 5ТІМО.
Потрібно розуміти, що сполуки, описані в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомерні форми або поліморфні форми можуть бути застосовані в лікарському засобі, який може бути застосований в монотерапії (тобто, із застосуванням окремої сполуки) для модуляції білка 5ТІМО і/або лікування, ослаблення або попередження захворювання.
В альтернативному варіанті, вказані сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, таутомерні форми або поліморфні форми можуть бути застосовані як допоміжний засіб, або в комбінації з відомими терапіями для модуляції білка ЗТІМО і/або лікування, ослаблення або попередження захворювання.
Відповідно, в одному аспекті, другий терапевтичний агент може бути введений зі сполукою формули (І). Сполука формули (І) може бути введена до, після і/або разом з другим терапевтичним агентом. Другий терапевтичний агент може включати противірусний агент, протизапальний агент, традиційну хіміотерапію, вакцину проти раку і/або гормональну терапію. В альтернативному варіанті або додатково, другий терапевтичний агент може включати костимуляторну В7 молекулу, інтерлейкін- 2, інтерферон-д, ГМКСФ (СМ-С5БЕ), антагоніст СТІ А-4 (такий як іпілімумаб і тремілімумаб), інгібітор
ІБО або інгібітор ІБО/ТрО (такий як епакадостат і 50С-0919), інгібітор РО-1 (такий як ніволумаб, пембролізумаб, піділізумаб, АМР-224 і МОХ-1106), інгібітор РО-І 1 (такий як дурвалумаб, авелумаб і атезолізумаб), ліганд ОХ-40, інгібітор ГАСЗ, ліганд СО40, ліганд 4188/С0137, ліганд СО27, бацилу
Кальметта-Герена (БЦЖ), ліпосоми, галун, повний або неповний ад'ювант Фрейнда, агоніст ТІ (такий як Роїу І:С, МРІ,, ГРБ, бактеріальний флажелін, Іміквімод, резиквімод, локсорибін і динуклеотид
Сре) і/або детоксифіковані ендотоксини.
Способи спільного введення з додатковим терапевтичним засобом добре відомі в цій галузі техніки (Нагатап та ін. (ред.), бооатап апа Сітап'є Те Рпаптасоїодіса! Вазіз ої Тпегарешісв, 102 вид., 2001, МссСігам/-НІЇЇ Мем Хогк, Нью-Йорк; Рооїе і Реїегзоп (ред.), Рпагтасоїпегарешісв ог Аамапсей
Ргасіїсе: А Ртгасіїса! Арргоаси, 2001, Гірріпсой, УМіШатве апа УміКіп5, Філадельфія, Пенсильванія;
Спарпег ї Гопдо (ред.), Сапсег Спетоїпегару апа Віоїпегару, 2001, Пірріпсой, УМШатве апа ММіКіпв,
Філадельфія, Пенсильванія).
В одному аспекті, вказане захворювання являє собою рак, і хіміотерапевтичний агент може бути введений зі сполукою формули (І). Хіміотерапевтичний агент може бути вибраний з групи, що додатково включає вакцину проти раку, націлений лікарський засіб, націлене антитіло, фрагмент антитіла, антиметаболіт, протипухлинний агент, антифолат, токсин, алкілуючий агент, агент, який руйнує ланцюг ДНК, агент, який зв'язується з малою борозенкою ДНК, аналог піримідину, інгібітор рибонуклеотид редуктази, агент, який взаємодіє з тубуліном, протигормональний агент, імуномодулятор, протиадреналіновий агент, цитокін, променеву терапію, клітинну терапію, терапію клітинного виснаження, таку як терапії В-клітинного виснаження, і гормональну терапію. В альтернативному варіанті або додатково, вказаний хіміотерапевтичний агент може включати абіратерон, альтретамін, ангідровінбластін, аурістатін, бексаротен, бікалутамід, блеоміцин, кахектін, цемадотін, хлорамбуцил, циклофосфамід, доцетаксол, доксетаксел, карбоплатін, цисплатін, цитарабін, дактіноміцин, даунорубіцин, децитабін, доксорубіцин, етопозид, 5-фтороурацил, фінастерид, флутамід, гідроксисечовину, стрептозоцин, мітоміцин, метотрексат, таксани, тамоксифен, вінбластін, вінкрістін і/або віндезин.
Сполуку формули (І) можна об'єднувати в композиції, що мають безліч різних форм, що залежать, зокрема, від способу, за яким ця композиція повинна бути застосована. Так, наприклад, ця композиція може бути у формі порошку, таблетки, капсули, рідини, мазі, крему, гелю, гідрогелю, аерозолю, спрею, міцелярного розчину, трансдермального пластиру, ліпосоми, суспензії або будь-якою іншою придатною формою, яка може бути введена людині або тварині, яка потребує лікування. Потрібно розуміти, що носієм лікарських засобів відповідно до цього винаходу повинен бути такий, який добре переноситься суб'єктом, якому його вводять.
Лікарські засоби, що містять сполуки, описані в цьому документі, можуть бути застосовані в ряді способів. Придатні способи введення включають пероральне, внутрішньопухлинне, парентеральне, місцеве, інгаляційне/інтраназальне, ректальне/інтравагінальне і внутрішньоокове/внутрішньовухове введення.
Композиції, придатні для вищезазначених способів введення можуть бути виготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції з модифікованим вивільненням включають уповільнене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене і програмоване вивільнення.
Сполуки за цим винаходом можна вводити перорально. Пероральне введення може включати ковтання, з надходженням цієї сполуки в шлунково-кишковий тракт, або може бути застосоване трансбукальне або сублінгвальне введення за допомогою якого ця сполука надходить в кровотік безпосередньо з порожнини рота. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді композиції, такі як таблетки, капсули, що містять тверді частинки, рідини або порошки, пастилки (включаючи наповнені рідиною), жуйки, мульти- і наночастинки, гелі, твердий розчин, ліпосому, плівки, вагінальні супозиторії, спреї, рідкі композиції і букальні/мукоадгезивні пластирі.
Рідкі композиції включають суспензії, розчини, сиропи і еліксири. Такі композиції можуть бути застосовані в якості наповнювачів в м'яких або твердих капсулах і зазвичай містять носій, наприклад, воду, етанол, поліетиленгліколь, пропіленгліколь, метилцелюлозу або відповідне масло і один або більше емульгуючих агентів і/або суспендуючих агентів. Рідкі композиції також можуть бути виготовлені шляхом розчинення твердої речовини, наприклад, з саше.
Сполуки за даним винаходом також можуть бути застосовані в швидкорозчинних, швидкорозкладаних лікарських формах, таких як ті, які описані в Ехрегі Оріпіоп іп Тпегарешіс Раїепів, 11 (6), 981-986, Папод і Спеп (2001).
Для лікарських форм у вигляді таблеток, залежно від дози, лікарський засіб може становити від 195 до 80 95 за масою лікарської форми, як правило, від 5 95 до 60 9о за масою лікарської форми.
Додатково до лікарського засобу, таблетки зазвичай містять розпушувач. Приклади розпушувачів включають натрій крохмальгліколят, натрій карбоксиметилцелюлозу, кальцій карбоксиметилцелюлозу, натрій кроскармелозу, кросповідон, полівінілпіролідон, метилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілцелюлозу, заміщену нижчим алкілом, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і альгінат натрію. Як правило, розпушувач становитиме від 1 905 до 25 95 за масою, переважно, від 5 95 до 20 95 за масою лікарської форми.
Сполучні речовини, як правило, застосовують для додання когезійних властивостей складу таблетки. Придатні зв'язувальні речовини включають мікрокристалічну целюлозу, желатин, цукри, поліетиленгліколь, природні і синтетичні камеді, полівінілпіролідон, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілделюлозу і гідроксипропілметилцелюлозу. Таблетки можуть також містити розбавлювачі, такі як лактоза (моногідрат, висушений розпиленням моногідрат, безводну, тощо), маніт, ксиліт, декстрозу, сахарозу, сорбіт, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль і дигідрат двоосновного фосфату кальцію.
Таблетки також можуть необов'язково містити поверхнево-активні агенти, такі як лаурилсульфат натрію і полісорбат 80, і речовини, що сприяють ковзанню, такі як діоксид кремнію і тальк. Коли вони присутні, поверхнево-активні речовини можуть становити від 0,295 до 595 за масою таблетки і речовини, що сприяють ковзанню, можуть становити від 0,2 95 до 1 95 за масою таблетки.
Таблетки також як правило містять змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеарат цинку, стеарилфумарат натрію і суміші стеарату магнію з лаурилсульфатом натрію.
Змащувальні речовини, як правило, становлять від 0,25 95 до 10 95 за масою, переважно, від 0,5 95 до
З 96 за масою таблетки. Інші можливі інгредієнти включають антиоксиданти, барвники, смакові добавки, консерванти і агенти, що маскують смак.
Типові таблетки містять аж до близько 80 95 лікарського засобу, від близько 10 95 до близько 90 95 за масою зв'язувальної речовини, від близько 0 95 до близько 8595 за масою розбавлювача, від близько 2 95 до близько 10 95 за масою розпушувача і від близько 0,25 95 до близько 10 95 за масою змащувальної речовини. Суміші для таблеток можуть бути спресовані безпосередньо або за допомогою валика з утворенням таблеток. В альтернативному варіанті, суміші для таблеток або порції сумішей можуть бути гранульованими мокрим, сухим способом, або з розплаву, застиглими з розплаву, або екструдованими перед таблетуванням. Кінцева композиція може містити один або більше шарів і може бути з покриттям або без; вона навіть може бути інкапсульованою. Складання таблеток обговорюється в "Рпагтасеціїса! бозаде Еоптв: Табіеїв5", Том. 1, Н. Гіерегтап і Г. Гасптап (Магсе! Оеккег, Нью-Йорк, 1980).
Придатні композиції з модифікованим вивільненням для цілей цього винаходу описані в патенті
США Мо 6106864. Деталі інших придатних технологій вивільнення, таких як високоенергетичні дисперсії і осмотичні і покриті частки, можна знайти в "Рпагтасеціїса! Тесппоїоду Оп-Іїпе", 25(2), 1-14,
Мепта та ін. 2001 Використання жувальної гумки для досягнення контрольованого вивільнення описане в УМО 00/35298.
Сполуки за цим винаходом також можна вводити безпосередньо в кровотік, в м'яз або у внутрішній орган. Придатні способи парентерального введення включають внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревне, інтратекальне, внутрішньошлуночкове, внутрішньоуретральне, внутрішньогрудинне, внутрішньочерепне, внутрішньом'язове і підшкірне.
Придатні пристрої для парентерального введення включають голкові (зокрема мікроголкові) ін'єктори, безголкові ін'єктори і інфузійні методики.
Парентеральні композиції зазвичай представляють собою водні розчини, які можуть містити наповнювачі, такі як солі, вуглеводи і буферні агенти (переважно для рнН від З до 9), але для деяких застосувань вони можуть бути більш придатним чином складені у вигляді стерильного неводного розчину або у вигляді сухої форми для використання в поєднанні з придатним носієм, таким як стерильна апірогенна вода.
Приготування парентеральних композицій в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, може бути легко здійснене з використанням стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки.
Розчинність сполук формули (І), що застосовуються в приготуванні парентеральних розчинів, може бути збільшена за рахунок використання відповідних методів складання, таких як включення агентів, що підвищують розчинність. Композиції для парентерального введення можуть бути виготовлені для негайного і/або модифікованого вивільнення. Композиції з модифікованим вивільненням включають уповільнене, пролонговане, імпульсне, контрольоване, націлене і програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки за цим винаходом можуть бути складені у вигляді твердої речовини, напівтвердої речовини або тиксотропної рідини для введення у вигляді імплантованого депо, що забезпечує модифіковане вивільнення активної сполуки. Приклади таких композицій включають вкриті лікарським засобом стенти і мікросфери полі(0і -молочної та гліколевої) кислоти (РОЇ А).
Сполуки за цим винаходом також можна вводити місцево на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. Типові композиції для цієї мети включають гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, присипки, перев'язувальні матеріали, піни, плівки, шкірні пластирі, капсули- імплантати, імплантати, губки, волокна, бандажі та мікроемульсії. Можуть бути також застосовані ліпосоми. Типові носії включають спирт, воду, мінеральне масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені підсилювачі проникності - див., наприклад, У Рпагт 5сі, 88 (10), 955-958, Ріппіп і Могдап (Октябрь 1999).
Інші способи місцевого введення включають доставку шляхом електропорації, йонофорезу, фонофорезу, сонофорезу і мікроголкові або безголкові (наприклад, Роу/дегіесі "М, Віо|десі "М ї т. д.) ін'єкції.
Сполуки за даним винаходом також можна вводити інтраназально або шляхом інгаляції, як правило, у формі сухого порошку (або окремо, або у вигляді суміші, наприклад, у вигляді сухої суміші з лактозою, або у вигляді частинок суміші компонентів, наприклад, суміші з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятора сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею з контейнера під тиском, насоса, спрею, атомізатору (переважно атомізатору з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману) або небулайзера, з використанням або без використання придатного пропелленту, такого як 1,1,1,2-тетрафтороетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторопропан. Для інтраназального застосування порошок може містити біоадгезивний агент, наприклад хітозан або циклодекстрин.
Контейнер під тиском, насос, спрей, пульверизатор або небулайзер містить розчин або суспензію сполуки (сполук) за цим винаходом, що містить, наприклад, етанол, водний розчин етанолу або придатний альтернативний агент для диспергування, солюбілізації або продовження вивільнення активного інгредієнта, пропеллент (пропелленти) в якості розчинника і, необов'язково, поверхнево- активну речовину, таку як триолеат сорбіту, олеїнова кислота або олігомолочна кислота.
Перед застосуванням у вигляді сухого порошку або суспензії лікарський засіб подрібнюють до розміру, придатного для доставки шляхом інгаляції (як правило, менше 5 мікрон). Це може бути досягнуто будь-яким придатним способом подрібнення, таким як спіральний струменевий млин, струменевий млин з рідким шаром, обробка сверхкритичного флюїду для утворення наночасток, гомогенізація високого тиску або розпилювальна сушка.
Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери і картриджі для застосування в інгаляторі або інсуфляторі можуть містити порошкоподібну суміш сполуки за цим винаходом, придатної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль, і модифікатора продуктивності, такого як Ї-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно останнє. Інші придатні допоміжні речовини включають декстран, глюкозу, мальтозу, сорбіт, ксиліт, фруктозу, сахарозу та трегалозу.
Придатна композиція у вигляді розчину для застосування в атомізаторі з використанням електрогідродинаміки для отримання дрібнодисперсного туману може містити від 1 мкг до 20 мг сполуки за цим винаходом на одне спрацьовування, і об'єм спрацьовування може варіювати від 1 мкл до 100 мкл. Типова композиція може містити сполуку формули (І), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.
Придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачі, такі як сахарин або сахарин натрію, можуть бути додані до тих композицій за цим винаходом, які призначені для інгаляційного/інтраназального введення.
У випадку сухих порошкових інгаляторів і аерозолів одиниця дозування визначається за допомогою клапана, який доставляє відміряну кількість. Одиниці дозування відповідно до цього винаходу, як правило, виконані з можливістю введення відміряної дози або "пшику", що містить від 1 мкг до 100 мг сполуки формули (І). Загальна добова доза зазвичай буде перебувати в діапазоні від 1 мкг до 200 мг, які можна вводити у вигляді одноразової дози або, ще краще, у вигляді розділених доз протягом дня.
Сполуки за цим винаходом можна вводити ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, пессарію, бактерицидного, вагінального кільця або клізми. Масло какао є традиційною основою супозиторію, але різні альтернативи можуть бути використані в разі потреби.
Сполуки за даним винаходом також можна вводити безпосередньо в око або в вухо, як правило, у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, з відрегульованим рн, стерильному сольовому розчині. Інші композиції, придатні для очного і вушного введення, включають мазі, біорозкладні (наприклад, розсмоктуючі гелеві губки, колаген) і не біорозкладні (наприклад, силіконові) імплантати, капсули-імплантати, лінзи і системи частинок або везикул, такі як ніосоми або ліпосоми. Полімер, такий як зшита поліакрилова кислота, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, целюлозний полімер, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза або метилцелюлоза, або гетерополісахаридний полімер, наприклад, гелланова камедь, може бути включений разом з консервантом, таким як хлорид бензалконію. Такі композиції також можуть бути доставлені за допомогою йонофорезу.
Сполуки за цим винаходом також можуть бути введені безпосередньо в область, що представляє інтерес, шляхом ін'єкції розчину або суспензії, що містить активну лікарську речовину. Область, що представляє інтерес, може бути пухлиною, і вказана сполука може бути введена за допомогою внутрішньопухлинної ін'єкції. Типові композиції для ін'єкцій містять пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативні розчинники, які можуть бути використані замість пропіленгліколю, включають гліцерин і поліетиленгліколь.
Сполуки за цим винаходом можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними об'єктами, такими як циклодекстрин і його відповідні похідні або полімери, що містять поліетиленгліколь, для поліпшення їх розчинності, швидкості розчинення, маскування смаку, біодоступності і/або стабільності для застосування в будь-якому із зазначених вище способів введення.
Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, проявили себе, в цілому, корисними для більшості лікарських форм і шляхів введення. Можуть бути використані як комплекси включення, так і невключення. В якості альтернативи прямого комплексоутворення з лікарським засобом, циклодекстрин може бути застосований в якості допоміжної добавки, тобто в якості носія, розчинника або солюбілізатора. Найбільш часто використовуваними для цих цілей є альфа-, бета- і гамма- циклодекстрини, приклади яких можна знайти в міжнародних заявках на патент Мо МО 91/11172, УМО 94/02518 і УМО 98/55148.
Потрібно розуміти, що кількість сполуки, яка потрібна, визначається її біологічною активністю і біодоступністю, що, в свою чергу, залежить від способу введення, фізико-хімічних властивостей сполуки, і чи застосовується вона в якості монотерапії, чи в комбінованій терапії. Частота введення буде також залежати від періоду напіврозпаду сполуки всередині суб'єкта, що підлягає лікуванню.
Оптимальні дози для введення можуть бути визначені фахівцями в цій галузі техніки, і будуть варіюватися залежно від конкретної сполуки в застосуванні, міцності фармацевтичної композиції, способу введення і прогресування захворювання. Додаткові фактори, залежно від конкретного суб'єкта, що підлягає лікуванню, приведуть до необхідності коригування дози, включаючи вік суб'єкта, вагу, стать, дієту і час введення.
Як правило, для введення людині, загальна добова доза сполук за цим винаходом знаходиться, як правило, в діапазоні від 100 мкг до 10 г, наприклад, від 1 мг до 1 г, наприклад, від 10 мг до 500 мг.
Наприклад, пероральне введення може потребувати сумарної добової дози від 25 мг до 250 мг.
Загальна добова доза може бути введена у вигляді разової або розділених доз, і може, на розсуд лікаря, виходити за межі типового діапазону, наведеного в цьому документі. Ці дози основані на середньому людському суб'єкті, що має масу від близько 60 кг до 70 кг. Лікар легко зможе визначити дози для суб'єктів, маса тіла яких виходить за межі даного діапазону, таких як діти і люди похилого віку.
Однак, фахівцям в цій галузі техніки зрозуміло, що для агентів, які модулюють імунну систему, як доза, так і частота введення можуть відрізнятися від більш традиційних методів лікування. Зокрема, для агентів, які стимулюють імунну систему, наприклад, за допомогою модуляції З5ТІМО, вони можуть бути введені в малих дозах, і досить рідко, наприклад, два рази на тиждень, раз на тиждень або раз на місяць. Менші дози можуть також бути ефективними при введенні місцево на невелику ділянку шкіри.
Вказана сполука може бути введена до, під час або після початку захворювання, що підлягає лікуванню.
Відомі методики, такі як ті, які, як правило, застосовують у фармацевтичній промисловості
(наприклад, експерименти іп мімо, клінічні випробування, і т. д.), можуть бути застосовані для складання конкретних композицій, що містять сполуки за цим винаходом і точних терапевтичних режимів (таких як, добові дози сполуки і частота введення). Автори цього винаходу вважають, що вони є першими, хто описав фармацевтичну композицію для лікування захворювання, основану на застосуванні сполук за цим винаходом.
Таким чином, в сьомому аспекті цього винаходу запропонована фармацевтична композиція, яка містить сполуку відповідно до першого аспекту або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, таутомерну форму або поліморфну форму, і фармацевтично прийнятний носій.
У восьмому аспекті в цьому винаході запропонований спосіб виготовлення вказаної композиції відповідно до сьомого аспекту, що включає приведення в контакт терапевтично ефективної кількості сполуки відповідно до першого аспекту або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату, таутомерної форми або поліморфної форми, і фармацевтично прийнятного носія. "Суб'єкт" може являти собою хребетну, ссавця або домашню тварину. Таким чином, сполуки, композиції і лікарські засоби відповідно до цього винаходу можуть бути застосовані для лікування будь-якого ссавця, наприклад, домашньої худоби (наприклад, коні), домашніх тварин, або можуть бути застосовані в інших ветеринарних застосуваннях. Найбільш переважно, однак, що суб'єкт є людиною.
Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки означає будь-яку кількість, яка, при введенні суб'єкту, є кількістю лікарського засобу, яка необхідна для лікування цільового захворювання або отримання бажаного ефекту, тобто, модулювання білка 5ТІМО.
Наприклад, терапевтично ефективна кількість застосовуваної сполуки може являти собою від близько 0,01 мг до близько 800 мг, і, переважно, від близько 0,01 мг до близько 500 мг. Переважно, кількість сполуки являє собою від близько 0,1 мг до близько 250 мг, і, найбільш переважно, від близько 0,1 мг до близько 20 мг.
Як використовується в цьому документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" означає будь- яку відому сполуку або комбінацію відомих сполук, які відомі фахівцям в цій галузі техніки і можуть бути застосовані при розробці фармацевтичних композицій.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу фармацевтично прийнятний носій може являти собою тверду речовину, і композиція може бути у формі порошку або таблетки. Твердий фармацевтично прийнятний носій може включати одну або більше речовин, які також можуть діяти як ароматизатори, змащувальні речовини, солюбілізатори, суспендуючі агенти, барвники, наповнювачі, речовини, що сприяють ковзанню, компресійні засоби, інертні сполучні, підсолоджувачі, консерванти, барвники, покриття або агенти, що руйнують таблетку. Носій також може являти собою інкапсулюючий матеріал.
У порошках носій являє собою тонко подрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонко подрібненими активними агентами (тобто сполука відповідно до першого, другого і третього аспектів) відповідно до цього винаходу. У таблетках активна сполука може бути змішана з носієм, що має необхідні компресійні властивості, в потрібних пропорціях і спресована в бажану форму бажаного розміру. Порошок і таблетки переважно містять до 99 95 активної сполуки. Придатні тверді носії включають, наприклад, фосфат кальцію, магнію стеарат, тальк, цукри, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, полівінілпіролідон, воски з низькою температурою плавлення і йонообмінні смоли.
Згідно іншого варіанта реалізації винаходу фармацевтично прийнятний носій може являти собою гель, і композиція може бути у формі крему або тому подібного.
Однак, фармацевтично прийнятний носій може являти собою рідину, і фармацевтична композиція може бути у формі розчину. Рідкі носії застосовують в приготуванні розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів і композицій під тиском. Сполука за цим винаходом може бути розчиненою або суспендованою в фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, суміш обох або фармацевтично прийнятні масла або жири. Рідкий носій може містити інші придатні фармацевтичні добавки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, смакові добавки, суспендуючі агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Придатні приклади рідких носіїв для перорального і парентерального введення включають воду (що частково містить добавки, як вказано вище, наприклад, похідні целюлози, переважно розчин натрій карбоксиметилцелюлози), спирти (які включають одноатомні спирти і багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) і їх похідні, і масла (наприклад, фракціоноване кокосове масло і арахісове масло). Для парентерального введення, носій може також являти собою маслянистий естер, такий як етилолеат і ізопропілмірістат. Стерильні рідкі носії придатні в стерильних рідких композиціях для парентерального введення. Рідкий носій для композицій під тиском може являти собою галогенований вуглеводень або інший фармацевтично прийнятний пропеллент.
Рідкі фармацевтичні композиції, які являють собою стерильні розчини або суспензії, можуть бути застосовані, наприклад, у вигляді внутрішньом'язової, інтратекальної, епідуральної, внутрішньочеревної, внутрішньовенної та, зокрема, підшкірної ін'єкції. Вказана сполука може бути виготовлена у вигляді стерильної твердої композиції, яка може бути розчинена або суспендована в момент введення з використанням стерильної води, фізіологічного розчину, або іншого відповідного стерильного ін'єктованого середовища.
Сполуки і композиції за цим винаходом можуть бути введені в формі стерильного розчину або суспензії, що містить інші розчинені речовини або суспендуючі агенти (наприклад, достатню кількість солі або глюкози, щоб зробити розчин ізотонічним), солі жовчних кислот, аравійську камедь, желатин, сорбітан моноолеат, полісорбат 80 (олеатні естери сорбіту та його ангідридів, кополімеризовані з оксидом етилену) тощо. Сполуки, що застосовуються відповідно до цього винаходу, можна також вводити перорально або в рідкій або твердій формі композиції. Композиції, придатні для перорального введення, включають тверді форми, такі як пігулки, капсули, гранули, таблетки і порошки, і рідкі форми, такі як розчини, сиропи, еліксири і суспензії. Форми, придатні для парентерального введення включають стерильні розчини, емульсії і суспензії.
Також в обсяг цього винаходу включені м'які ліки або локально-стабільні ліки, які являють собою сполуки формули (І), які містять метаболічно або гідролітично лабільні фрагменти, які в природних умовах перетворюються в неактивні похідні. Способи, за якими активна лікарська речовина перетворюється в неактивну похідну, включають, але не обмежуються ними, гідроліз естеру, 5- окиснення, М-окиснення, деалкілування і метаболічне окиснення, як описано, наприклад, в Реагсе та ін., Огид Меїабр. Оізров., 2006, 34, 1035-1040 і В. Тезіа, Ргодгид апа Бої Огид Оезідп, в Сотргепепзіме
Меаісіпа! Спетівігу ІЇ, Том 5, ЕІземіег, Оксфорд, 2007, стор. 1009-1041 і Водог, М. Спет. Теси. 1984, 14, 28-38.
Фахівцям в цій галузі техніки буде відомо, що активні інгредієнти лікарського засобу можуть бути перетворені в проліки, які є метаболічно лабільною похідною, яка перетворюється в організмі в активну лікарську речовину. Також в обсяг цього винаходу включені проліки, які являють собою сполуки формули (І), які містять метаболічно або гідролітично лабільні фрагменти, які в природних умовах перетворюються в активний лікарський засіб формули (І). Способи, за якими проліки перетворюються в активну лікарську речовину, включають, але не обмежуються ними, гідроліз естеру, гідроліз фосфатного естеру, 5-окиснення, М-окиснення, деалкілування і метаболічне окиснення, як описано, наприклад, в Веаштопі та ін., Сиг. Огид Меїаб., 2003, 4, 461-485 і Нибепеп та ін., Рнаттасої.
Вем5., 2011, 63, 750-771. Вищевказані фрагменти проліків можуть, отже, охоплювати функціональні групи, які включають карбонати, карбамати, естери, аміди, сечовини і лактами. Такі похідні проліків можуть запропонувати поліпшену розчинність, стабільність або проникність в порівнянні з вихідною лікарською речовиною, або можуть краще сприяти введенню лікарської сполуки альтернативним способом введення, наприклад, у вигляді розчину для внутрішньовенного введення.
Цей винахід також поширюється на кон'югат сполуки формули (1).
Відповідно, в додатковому аспекті в цьому винаході запропонований кон'югат формули (МІ): (с- а (М) де С являє собою сполуку формули (І);
Ї являє собою лінкер;
Т являє собою таргетуючий фрагмент; і а являє собою ціле число від 1 до 10.
Такі кон'югати можуть бути розроблені, щоб спеціально таргетувати деякі типи клітин або типи пухлин за допомогою таргетуючого фрагменту, який направляє сполуку формули (І) на тільки такі клітини або пухлини і доставляє активатор ЗТІМО шляхом, специфічним до певних клітин. Принципи цієї таргетованої доставки будуть відомі фахівцям в цій галузі техніки як тісно пов'язані з АОС (кон'югат антитіло-лікарський засіб) технології, наприклад, як описано в Роїаків, Р., Рнаптасої. Вемв., 2016, 68, 3-19. Лінкер потім буде призначений для розщеплення і активна сполука потім дифундує в клітини і контактує з білком ЗТІМО.
Т може включати антитіло, фрагмент антитіла, молекулу на основі нуклеїнової кислоти, вуглевод, пептид або модифікований пептид.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Т включає антитіло або фрагмент антитіла. Це антитіло або фрагмент антитіла може бути розроблене для таргетування рецептора епідермального фактора росту людини (РЕФР), активатора плазміногену, антигену, асоційованого з цитотоксичними Т- лімфоцитами (СТІ А) такого як СТІ А-4, фактора росту ендотелію судин (ФРЕС), нейротрофічних факторів, таких як ВОМЕ, фактора росту нервів, фактора росту, отриманого з тромбоцитів (РОСБЕ), трансформуючого фактора росту (ТОБ), ЕРСАМ, ЕГТ3, РБМА, РБСА, ЗТЕАР, СЕА, фолатного рецептора, рецепторів СО33/С030/26079/С022, генного продукту 5ІС34А2, білка мезотеліну, тирозинкінази ЕрпАг, антигенів клітинної поверхні Мис1/Мис16, АК, АЕР, Бгс-арі, каспази-8, СО20, бр40, бр123, СОКУ, с-кКї, СМЕТ, ЕтТВ2г/Негт2, ЕтВЗ/Нег3, ЕТВА/Нега4, Неге, ОХ40, ро53, РАР, РАХЗ,
РАХ», Ка», Кпо або будь-якого іншого антигену пухлини, відомого фахівцям в цій галузі техніки.
Цей винахід поширюється на цілі антитіла і їх антигензв'язувальні фрагменти або області відповідного повнорозмірного антитіла.
Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути одновалентними, двовалентним або полівалентним. Одновалентні антитіла являють собою димери (НІ), що містять важкий (Н) ланцюг, зв'язаний дисульфідним містком з легким ланцюгом (І). Двовалентні антитіла являють собою тетрамер (Н2гІ2), що складається з двох димерів, зв'язаних, щонайменше, одним дисульфідним містком. Полівалентні антитіла також можуть бути отримані, наприклад, шляхом зв'язування декількох димерів. Базова структура молекули антитіла складається з двох ідентичних легких ланцюгів і двох ідентичних важких ланцюгів, які асоціюються нековалентно і можуть бути зв'язані дисульфідними зв'язками. Кожен важкий і легкий ланцюг містить аміно-кінцеву варіабельну область близько 110 амінокислот, і константні послідовності в решті частини ланцюга. Варіабельна область містить кілька гіперваріабельних областей або Визначаючих Комплементарність Областей (СОК), які утворюють антигензв'язувальний сайт молекули антитіла і визначають його специфічність відносно антигену або його варіанта або фрагменту (наприклад, епітопу). По обидва боки від кожної СОК важкого і легкого ланцюга розташована каркасна область, відносно консервативна послідовність амінокислот, яка закріплює і орієнтує СОК. Фрагменти антитіл можуть включати біспецифічне антитіло (БсАт) або химерний рецептор антигену (САК).
Константна область складається з однієї з п'яти послідовностей важкого ланцюга (н, у, с, а, або є) і однієї з двох послідовностей легкого ланцюга (к або Х). Послідовність константної області важкого ланцюга визначає ізотип антитіла і ефекторні функції молекули.
Переважно, це антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент є виділеним або очищеним.
Згідно одного переважного варіанта реалізації винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент включає поліклональне антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент. Це антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути продуковане в організмі кролика, миші або щура.
Згідно іншого переважного варіанта реалізації винаходу антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент включає моноклональне антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент. Переважно, це антитіло являє собою антитіло людини. Як використовується в цьому документі, термін "антитіло людини" може означати антитіло, таке як моноклональне антитіло, яке містить по суті таку ж амінокислотну послідовність СОК важкого і легкого ланцюга, яка міститься в конкретному антитілі людини, що володіє імуноспецифічністю. Амінокислотна послідовність, яка є по суті такою ж, як і СОК важкого або легкого ланцюга, демонструє значну ідентичність послідовності в порівнянні з егалонною послідовністю. Така ідентичність однозначно відома або пізнавана, як така, що представляє амінокислотну послідовність конкретного антитіла людини. По суті та ж амінокислотна послідовність
СОК важкого і легсого ланцюга може мати, наприклад, незначні зміни або консервативні заміни амінокислот.
Термін "моноклональне антитіло людини" може включати моноклональне антитіло з по суті або повністю амінокислотною послідовністю СОК людини, отримане, наприклад, за допомогою рекомбінантних методів, таких як виробництво за допомогою фагової бібліотеки, лімфоцитами або клітинами гібридоми.
Термін "гуманізоване антитіло" може означати антитіло з видів, які не відносяться до людини (наприклад, миші або кролика), чиї послідовності білка були змінені, щоб збільшити їх схожість з антитілами, які природним чином виробляються в організмі людини.
Це антитіло може являти собою рекомбінантне антитіло. Термін "рекомбінантне антитіло людини" може включати антитіло людини, отримане з використанням технології рекомбінантної ДНК.
Термін "антигензв'язувальна область" може означати область антитіла, що має специфічну афінність зв'язування для його антигену-мішені або його варіанта або його фрагменту. Переважно, вказаний фрагмент являє собою епітоп. Зв'язувальна область може являти собою гіперваріабельну
СОК або її функціональну частину. Термін "функціональна частина" СОК може означати послідовність в межах СОК, яка показує специфічну афінність до антигену-мішені. Функціональна частина СОК може містити ліганд, який специфічно зв'язується з антигеном-мішенню або його фрагментом.
Термін "СОК" може означати гіперваріабельну область в важких і легких варіабельних ланцюгах.
Може бути присутньою одна, дві, три або більше СОЕ. в кожному з важких і легких ланцюгів антитіла.
Як правило, присутні щонайменше три СОК на кожному ланцюзі, які, при взаєморозміщенні разом, утворюють сайт зв'язування антигену, тобто тривимірний комбінований сайт, з яким зв'язується або специфічно реагує цей антиген. Однак, було припущено, що може бути присутнім чотири СОК в важких ланцюгах деяких антитіл.
Визначення СОК також включає перекривання або підмножини амінокислотних залишків при порівнянні один з одним. Точні номери залишків, які охоплюють конкретну СОК або її функціональну частину будуть варіюватися залежно від послідовності і розміру СОК. Фахівці в цій галузі техніки можуть, як правило, визначити, які залишки містяться в конкретній СОК при розгляді амінокислотної послідовності варіабельної області антитіла.
Термін "функціональний фрагмент" антитіла може означати частину антитіла, яка зберігає функціональну активність. Функціональна активність може являти собою, наприклад, активність або специфічність зв'язування антигену. Функціональна активність також може являти собою, наприклад, ефекторну функцію, що забезпечується константною областю антитіла. Термін "функціональний фрагмент" також призначений для включення, наприклад, фрагментів, отриманих шляхом розщеплення протеазою або деградації людського моноклонального антитіла і за допомогою рекомбінантних методів ДНК, відомих фахівцям в цій галузі техніки. Функціональні фрагменти моноклонального антитіла людини включають, наприклад, індивідуальні важкі або легкі ланцюги і їх фрагменти, такі як МІ, МН і га; одновалентні фрагменти, такі як Ем, Раб і Рар'; двовалентні фрагменти, такі як К(аб)г; поодинокі ланцюги Ем (5сЕм); і Ес фрагменти.
Термін "М. фрагмент" може означати фрагмент легкого ланцюга моноклонального антитіла людини, який містить всю або частину варіабельної області легкого ланцюга, зокрема СОК. МІ. фрагмент може додатково містити послідовності константної області легкого ланцюга.
Термін "МН фрагмент" може означати фрагмент важкого ланцюга моноклонального антитіла людини, який містить всю або частину варіабельної області важкого ланцюга, зокрема СОМ.
Термін "га фрагмент" може означати варіабельну область важкого ланцюга, з'єднану з першою константною областю важкого ланцюга, тобто МН і СН-1. "га фрагмент" не містить легкий ланцюг або другу і третю константні області важкого ланцюга.
Термін "ЕРм фрагмент" може означати оодновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, що містить всі або частини варіабельних областей важкого і легкого ланцюгів, і не містить константних областей важкого і легкого ланцюгів. Варіабельні області важкого і легкого ланцюгів включають, наприклад, СОК. Наприклад, Ем фрагмент містить всю або частину амінокінцевої варіабельної області близько 110 амінокислот як у важкому, так і в легкому ланцюзі.
Термін "Бар фрагмент" може означати одновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, який є більшим, ніж Ем фрагмент. Наприклад, баб фрагмент містить варіабельні області, і весь або частину першого константного домену важкого і легкого ланцюга. Таким чином, Бар фрагмент додатково містить, наприклад, амінокислотні залишки від близько 110 до близько 220 важкого і легкого ланцюгів.
Термін "Бар' фрагмент" може означати одновалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини, який є більшим, ніж баб фрагмент. Наприклад, Бар' фрагмент містить весь легкий ланцюг, всю варіабельну область важкого ланцюга, і всі або частину першого і другого константних доменів важкого ланцюга. Наприклад, Гар' фрагмент може додатково містити деякі або всі амінокислотні залишки від 220 до 330 важкого ланцюга.
Термін "Б(абБ)»2 фрагмент" може означати двовалентний антигензв'язувальний фрагмент моноклонального антитіла людини. Е(аб')2 фрагмент містить, наприклад, всі або частину варіабельних областей двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів, і додатково може містити всі або частину перших константних доменів двох важких ланцюгів і двох легких ланцюгів.
Термін "одноланцюговий Ем (5сЕм)" може означати злиття варіабельних областей важкого (МН) і легкого ланцюга (МІ), з'єднані коротким пептидним лінкером.
Термін "біспецифічне антитіло (БсАт)» може означати біспецифічне антитіло, що містить два 5сСЕм зв'язані один з одним за допомогою коротшого пептидного лінкеру.
Фахівцю в цій галузі техніки відомо, що точні межі визначення фрагменту антитіла не важливі, поки цей фрагмент зберігає функціональну активність. Використовуючи відомі рекомбінантні методи, фахівець в цій галузі техніки може розробити полінуклеотидну послідовність, яка експресує функціональний фрагмент з будь-якими кінцевими точками, необхідний для конкретного застосування.
Функціональний фрагмент антитіла може містити або складатися з фрагмента з по суті такими ж варіабельними областями важкого і легкого ланцюга, як і у антитіла людини.
Цей антигензв'язувальний фрагмент може містити або складатися з будь-якого з фрагментів, вибраних з групи, що включає УН, М, Ей, Ем, Раб, Раб", 5сЕм, Е (аб) і Ес фрагмент.
Цей антигензв'язувальний фрагмент може містити або складатися з будь-якої послідовності антигензв'язувальної області МІ, будь-якої послідовності антигензв'язувальної області МН або комбінації антигензв'язувальних областей МІ і МН антитіла людини. Відповідне число і комбінація послідовностей антигензв'язувальних областей МН і МІ можуть бути визначені фахівцями в цій галузі техніки залежно від бажаної афінності і специфічності і передбачуваного застосування цього антигензв'язувального фрагменту. Функціональні фрагменти або антигензв'язувальні фрагменти антитіл можуть бути легко отримані і виділені з застосуванням способів, добре відомих фахівцям в цій галузі техніки. Такі способи включають, наприклад, протеолітичні методи, рекомбінантні методи і хімічний синтез. Протеолітичні методи виділення функціональних фрагментів включають використання людських антитіл в якості вихідного матеріалу. Ферменти, придатні для протеолізу людських імуноглобулінів можуть включати, наприклад, папаїн і пепсин. Придатний фермент може бути легко вибраний фахівцем в цій галузі техніки залежно від того, наприклад, чи є необхідними одновалентні або двовалентні фрагменти. Наприклад, розщеплення папаїном призводить до отримання двох одновалентних ЕРар' фрагментів, які зв'язують антиген, і Ес фрагменту. Розщеплення пепсином, наприклад, призводить до двовалентного Е (аб) фрагменту. Е (аб)2 фрагмент за цим винаходом може бути додатково деградований з використанням, наприклад, ОТТ або 2-
меркаптоетанолу для отримання двох одновалентних Рар' фрагментів.
Функціональні або антигензв'язувальні фрагменти антитіл, отриманих в результаті протеолізу, можуть бути очищені за допомогою методик афінної і колонкової хроматографії. Наприклад, недеградовані антитіла і Ес фрагменти можуть бути вилучені шляхом зв'язування з білком А. Крім того, функціональні фрагменти можуть бути очищені в силу їх заряду і розміру, з використанням, наприклад, йонообмінної і гель-фільтраційної хроматографії. Такі способи добре відомі фахівцям в даній галузі техніки.
Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може бути отримане за допомогою рекомбінантної методології. Переважно, спочатку ізолюють полінуклеотид, що кодує бажані області важких і легких ланцюгів антитіл. Такі області можуть включати, наприклад, всі або частину варіабельної області важкого і легкого ланцюгів. Переважно, зокрема, такі області можуть включати антигензв'язувальні області важких і легких ланцюгів, переважно, антигензв'язувальні сайти, найбільш переважно, СОК.
Цей полінуклеотид, що кодує антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент відповідно до цього винаходу, може бути отриманий з використанням способів, відомих фахівцям в цій галузі техніки. Цей полінуклеотид, що кодує антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент, може бути безпосередньо синтезований методами синтезу олігонуклеотидів, відомими фахівцям в цій галузі техніки. В альтернативному варіанті більш дрібні фрагменти можуть бути синтезовані і з'єднані з утворенням більшого функціонального фрагмента з використанням рекомбінантних способів, відомих в цій галузі техніки.
Як використовується в цьому документі, термін "імуноспецифічність" може означати, що зв'язувальна область здатна імунореагувати з антигеном-мішенню, або його варіантом або його фрагментом шляхом специфічного зв'язування з ним. Антитіло або його антигензв'язувальний фрагмент може селективно взаємодіяти з антигеном з константою афінності від близько 109 до близько 10-73 М", переважно від 102 до 1079 М", ще більш переважно від 1079 до 1072 М7.
Термін "імунореагувати" може означати зв'язувальну область, здатну викликати імунну відповідь при зв'язуванні з ЗЕО ІЮ Мо:3, або його епітопом.
Термін "епітоп" може означати будь-яку область антигену з можливістю викликати імунну відповідь, і поєднуватися зі зв'язувальною областю антитіла або його антигензв'язувального фрагмента.
Згідно одного варіанта реалізації винаходу Т включає молекулу на основі нуклеїнової кислоти.
Молекула на основі нуклеїнової кислоти може являти собою аптамер. Молекула на основі нуклеїнової кислоти може таргетувати пухлинні антигени СО33/СО034 або РЗМА або будь-який інший пухлинний антиген, відомий фахівцям в цій галузі техніки, наприклад, як описано в Огама, Е., Віоспет. Віорпув.
Асіа, 2010, 1798, 2190-2200.
Аптамери являють собою молекули нуклеїнової кислоти або пептидні молекули, які мають певну форму, залежну від послідовності, і зв'язуються з конкретними лигандами-мішенями за принципом "ключ до замка" між аптамером і лігандом. Як правило, аптамери можуть включати одно- або дволанцюжкові молекули ДНК (олДНК або длДНК) або одноланцюжкові молекули РНК (олРНК).
Пептидні аптамери складаються з короткого варіабельного пептидного домену, прикріпленого на обох кінцях до білкового кістяку. Аптамери можуть бути використані для зв'язування мішеней як нуклеїнових кислот, як і не нуклеїнових кислот.
Придатні аптамери можуть бути вибрані з випадкових пулів послідовностей, з яких специфічні аптамери можуть бути ідентифіковані, як зв'язувальні з вибраним антигеном з високою афінністю.
Способи отримання і відбору аптамерів, що володіють необхідною специфічністю, добре відомі фахівцям в цій галузі технікию, і включають метод 5ЕГЕХ (Систематична еволюція лігандів експоненціальним збагаченням). Якщо коротко, то виробляють великі бібліотеки олігонуклеотидів, роблячи можливим виділення великих кількостей функціональних нуклеїнових кислот шляхом ітераційного процесу відбору іп міго і подальшої ампліфікації за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. Переважні методики отримання аптамерів, включають ті, які описані в УМО 2004/042083.
Згідно альтернативного варіанта реалізації винаходу Т включає пептид або модифікований пептид. Вказаний пептид або модифікований пептид може містити мотив послідовності КОСОЮ, як описано в Моизамігадей, А., СоПоїаз Зипасез В., 2017, 158, 507-517.
Її може включати карбонатну, карбаматну, естерну, амідну, сечовинну і/або лактамну функціональну групу (Веск, А. та ін., Маї. Вемв5. ЮОгид Оівс., 2017, 16, 315-337). Вказані лінкери будуть відомі фахівцям в цій галузі техніки або як "стабільні" лінкери, які стійкі до деградації в клітинах, і в системній циркуляції або "умовно лабільні" лінкери, які призначені для розкладання в клітинах і/або в системній циркуляції, слідуючого після певної події-тригера, яка може являти собою зміну рН або метаболічний процес, такий як гідроліз естеру або аміду. Конкретні процеси гідролізу були описані, наприклад, розщеплення дипептиду пептидазою, наприклад, фрагмент дипептиду валін-цитрулін, який міститься в клінічно попередньому АВС брентуксімаб ведотині або гідроліз лабільного гідразонового фрагмента в гемтузумаб озогаміцині. Нерозщеплювані лінкери включають ті, які містяться в клінічно попередньому АОС трастузумаб емтансині. а може дорівнювати 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10.
Ї може включати розширений ланцюг атомів вуглецю або гетероатомів, наприклад, лінійний або розгалужений ланцюг поліетиленгліколю (ПЕГ), необов'язково заміщену природну або штучну послідовність амінокислот або лінійний або розгалужений необов'язково заміщений алкільний ланцюг.
Лінкер може розглядатися як такий, що містить необов'язково заміщений скелет і скелет з атомів вуглецю і/або гетероатомів. Скелет може складатися з від 2 до 100 атомів, більш переважно, від 10 до 80 атомів або від 20 до 60 атомів. Атоми скелету можуть визначати одне або більше необов'язково заміщене С5-Сто арильне, необов'язково заміщене 5-10 членне гетероарильне, необов'язково заміщене Сз-Сє циклоалкільне і/або необов'язково заміщене 3-8 членне гетероциклічне кільце у вказаному скелеті. Атоми скелету можуть включати атоми вуглецю, нітрогену і/або оксигену. Атоми скелету можуть бути заміщені Н, ОН, 50, атомом галогену, необов'язково заміщеним С1-Св алкілом, необов'язково заміщеним Сз-Сє циклоалкілом і/або необов'язково заміщеним С:і-Свє алкокси. Ї" може також містити функціональну групу, яка дозволяє модулятору 5ТІМО бути хімічно зв'язаним з таргетуючим фрагментом за допомогою ковалентного зв'язку. Наприклад, тіольні групи або залишки цистеїну можуть бути зв'язані з лінкерною або спейсерною групою за допомогою малеїмідної групи.
Альтернативні хімії кон'югації включають лізин-реакційноздатні групи, такі як сукцинільні естери, пентафторофенільні естери, р-лактамні аміди, ізоціанати та ізотіоціанати; азид-реакційноздатні групи, такі як алкіни і деформовані алкіни; цистеїн-реакційноздатні групи, такі як малеїміди, «а- галогеноацетаміди, піридил дисульфіди і вініл сульфоксиди; і кетон-реакційноздатні групи, такі як гідроксиламін, гідразини та ацил гідразиди.
Лінкери можуть бути приєднані до сполуки формули (І) через атом С, атом О, атом М або атом 5, і можуть бути функціоналізовані групами, які включають, але не обмежуються ними, наступні; в
Фі (Ф) Ге) рр о) о
М Ол Италии ва а
Н в) 6) я У
Й Фі Ї її
ХК о о)
М о щита М У
Н в) о о
Ге) ГФ) (о;
М о о М 2
Х | 9, давнини ль
А М. о о о "и ша й о вк о з
ФІ в)
ДК А м
М 2 (в) ко о
Фе о
ДК А м
М г (в)
о) ях тет т в) а Ж то Фі в) в) тет в)
Лінкери можуть бути розщеплювані, нерозщеплювані, гідрофільні або гідрофобні. Розщеплюваний лінкер може бути чутливим до дії ферментів і може бути розщеплений за допомогою ферментів, таких як протеаза. Наприклад, розщеплюваний лінкер може являти собою лінкер валін-цитрулін або лінкер валін-аланін. Нариклад; я? Н ж М о) 4 то о -- ни-зоо т М
М се) оо Е
М -ег
МН ур (в) ло 6) (в)
Н ко ! ра НМ іден я
АК уо-
Н
М
У МН у о ? лою ДГ ІФ) (в) хе) в) ра Ве о -9 д--к ТО М
МН М : щит
ОВ і ше о с)
МН хо Я, н о о-х - М й М з
М низу о оо ГГ
МН ур
М що у 9) о
Нерозщеплюваний лінкер може бути нечутливим до протеази. може включати алкільні ланцюги (наприклад, н-гексил, н-пентил, н-бутил, н-пропіл), ланцюги, які містять гетероатом (наприклад, етилокси, пропілокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, етилендиокси, поліетиленгліколь (ПЕГ)), амінокислоти (гліциніл, аланініл, амінопропанова кислота,
амінобутанова кислота, амінопентанова кислота, аміногексанова кислота) і пептидні одиниці.
Автори цього винаходу виявили, що сполуки за цим винаходом можуть бути функціоналізовані в різних місцях різними лінкерами і спейсерами, щоб забезпечити молекули кон'югати. Вказані лінкери можуть містити жертовні групи (наприклад, п-амінобензиловий естер або амін, і/або блок валін- цитрулін), які призначені для вивільнення вихідного модулятора 5ТІМО при гідролітичній події, наприклад, після гідролізу аміду, пептиду або карбамату.
Обсяг цього винаходу включає всі фармацевтично прийнятні ізотопно мічені сполуки за цим винаходом, де один або більше атомів замінені атомами, що мають той же атомний номер, але атомну масу або масове число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, яке зазвичай зустрічається в природі.
Приклади ізотопів, придатних для включення в сполуки за цим винаходом, включають ізотопи водню, такі як 2Н і УЗН, карбону, такі як "С, 196 і 19С, хлору, такі як СІ, фтору, такі як "ЗЕ, йоду, такі як 129| і 125І, нітрогену, такі як "ЗМ ї "»М, оксигену, такі як 720, 170 і 780, фосфору, такі як З2Р, і сульфуру, такі як 55.
Деякі мічені ізотопами сполуки за цим винаходом, наприклад, ті, які містять радіоактивний ізотоп, є придатними в дослідженнях розподілу лікарських засобів і/або субстратів в тканинах. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто ЗН, і вуглець-14, тобто "С, особливо придатні для цієї мети з огляду на легкості їх включення і готових засобів виявлення. Заміщення ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Н, може надати деякі терапевтичні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення часу напіврозпаду іп мімо або зменшення необхідної дози, і, отже, може бути кращим в деяких обставинах. Заміщення ізотопами, випромінюючими позитрони, такими, як "1, 19, 150 і ЗМ, може бути придатним в дослідженнях позитронної емісійної томографії (ПЕТ) для вивчення ступеня зайнятості рецептора субстратом.
Ізотопно мічені сполуки формули (І) можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцю в цій галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані в супутніх Прикладах і
Методиках, із застосуванням відповідних ізотопно мічених реагентів замість немічених реагентів, що використовувалися раніше.
Відповідно до додаткового аспекту, в цьому винаході запропонована сполука формули (ІІ) або (ПП): 8 (9, Й 8) Н
З КЗ ях / Мо дви ях / Мо
Хо М. ри В Хе ; Мови ро в ру в'я
Формула (ІІ) Формула ПІ) де Х", хг, ХЗ, 0, І, мМ, Ве, В, Не, ВУ, Во ї К" являють собою такі, як визначено в першому аспекті; і
Е являє собою Н або С.і-Св алкіл, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Потрібно розуміти, що сполуки формули (Ії) ї (І) можуть бути використані для синтезу сполук формули (І).
Переважно, Х? являє собою СН.
Переважно, О являє собою С-О, 5О» або СК"ВА». Більш переважно, О являє собою С-О.
Переважно, І. являє собою Сі1-Св алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, -СНе-.
Переважно, К9 являє собою необов'язково заміщений С5-С1іо арил. Більш переважно, КУ являє собою заміщений феніл. Ще більш переважно, КУ являє собою феніл, заміщений щонайменше одним атомом галогену і/або ОН групою. Найбьільш переважно, Ке являє собою феніл, заміщений одним або двома атомами галогену. Переважно, один або кожен галоген являє собою хлор або фтор.
Переважно, Е являє собою Н або метил, етил, бензил або трет-бутил. Більш переважно, К являє собою Н або метил.
Переважно, У являє собою С1-Св алкіл, більш переважно, С1-Сз алкіл і, найбільш переважно, -СНе-
Переважно, В" являє собою Н.
Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений Сз-Сє гетероцикл. Переважно, КУ являє собою моно- або біциклічний С5-Сто арил або моно- або біциклічний 5-10 членний гетероарил, заміщений 1-5 замісниками, і один або кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає С1-Св алкіл, галоген,
ОН, Сі-Св алкокси, Сі-Сз поліфтороалкіл, СОМЕ' В, СМ і азидо. Більш переважно, БУ може являти собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол. Переважно, К? і Б'Є кожен незалежно вибраний з групи, що включає С:-Св алкіл, Н, галоген, СМ і азидо. Більш переважно, К? і КЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Сі1-Сз алкіл і Н. Більш переважно, КЕ: і К'? кожен незалежно вибраний з групи, що включає СНз і Н. Переважно, ВЕ" вибраний з групи, що включає С.1-Св алкіл, Н, Сі-Св алкокси і С2-Св алкеніл. Більш переважно, К" вибраний з групи, що включає С:-Сз алкіл і Н. Більш переважно, К" вибраний з групи, що включає СНЗз і Н.
Сполука формули (ІЇ) може бути вибрана з:
Е о , Ф в; г 9 Е о Г
Е фе) М. М. 2»о - М (Ф) - М (в) й: ч, й: беж ох
М М М - 2-2 -
Е
Н
9) Е (в) Н |в) Н (9) - М (Ф) й - М. о Зо М. о Ех Ше о | ва (в) З:о о | - М
М М. М М. М поши авошиавошиаво
М. М. М. - М. сі о о : к М. ро м оа сі (в) в чо й о ми?
М. М М и - е е е о і 8) (о) , З (о) , З пованаоншаго:
М. - М. М. ре, е он е о. хх о ї о , Ф о) , Ф о пото т то т ду ї у
Ї фе) Е о Е -
М ов Мова
М.
М
-
СІ СІ є
Мн о ре о ре: о о й
Е Е мМ. лого
Зо и Зо пи Зо ва
М М М. с Го є) до о Холл
Е Е то ва ва
М М з (Фі ОМе СІ он ут
Е Е вва ло а
М. М
Сполука формули (Ії) може бути вибрана з:
Е о Н се) Н (в) Н
М. 20 (е) М. 20 (о) М. 20
М М М
Е Е - - -
Е о Н Е о Н й о «А
М но М. но М
Е Е ЕЕ Е З Е Е на ладен ав ававо
Е Е Мо і: М. М.
У цій заявці описана сполука формули (ІМ): ро (в)
З вени чих Мо вх С (2)
КТ (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х являє собою СЕ?В'О, 0, 5, 550 або 505;
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М; один або кожен 7 незалежно являє собою СЕ" В! або МЕ"; п дорівнює 1 або 2;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
В', Ве ї ВЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНОСОВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї Ко кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.1-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
В" ї КЕ" кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМЕА"'НВ2, азидо, сульфоніл, МАЕ"В2, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КЕ" і В"? разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; за умови, що, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХУ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою
Снег; О являє собою С-О; | являє собою -СНг-; У являє собою -СНе-; В" являє собою Н; і Б являє ? р і о сі З собою незаміщений феніл, с, Е або Сі, тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; і коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє і : собою С-0О; І. являє собою -СН»2-; ХУ являє собою -СН»е-; В" являє собою Н; і КЕ? являє собою с, тоді КУ не являє собою незаміщений феніл; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма для застосування в лікуванні.
У цій заявці додатково описана сполука формули (ІМ): в? в) І" у. ха М ж ше ся ке! в'ох МО (У ко Ас х х (ІМ)
або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х являє собою СЕ?В'О, 0, 5, 550 або 505;
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СЕЗ? або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М; один або кожен 7 незалежно являє собою СЕН"? або МА"; п дорівнює 1 або 2;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-50, 50», -СН2О(О)-, -ОНЖСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл;
А", В? ії ВЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМ" В, МАВ, МНОСОВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений сгетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В" ї Е? кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або ЕК" і Е? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї ЕЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
А" ї "2 кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С.:-Свє алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або К" ії "2 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; за умови, що, коли Х являє собою 5; Х", Х2? і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою
Снег; О являє собою С-О; | являє собою -СНг-; У являє собою -СНе-; В" являє собою Н; і Б являє і - Ге З Е собою Ек, СІ або - ; тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє
; собою С-О; Ї являє собою -СНег-; ХУ являє собою -СНе-; В" являє собою НН; і 25 являє собою С, тоді КЗ не являє собою незаміщений феніл, незаміщений тіофеніл, незаміщений піридиніл, з Е незаміщений фураніл, незаміщений тетрагідрофураніл, Р : й : гав КАТ ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНо-; М являє собою -СН2СНг-; ЩВ' являє собою НН; і К9 являє і - собою СІ , тоді ЕЗ не являє собою незаміщений феніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє о Е собою С-О; Ї являє собою -СН2г-; Х являє собою У ; В' являє собою НН; і 25 являє собою З ; тоді КУ не являє собою незаміщений феніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНе-; М являє собою -СНго-; В" являє собою Н; і Кб являє собою незаміщений феніл, тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл, незаміщений
Ї о со с феніл, СІ, О7 або : коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О або -СН»е-; Її являє собою -СНе-; МУ являє собою -СН»е-; Р" являє собою Н; і К9 являє
СІ собою 5 ; тоді ЕЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; СО являє
Е собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Х являє собою -СНег-; В" являє собою НН; і ЕЕ? являє собою їх ; тоді КЗ не являє собою незаміщений фураніл; коли Х являє собою 5; Х", Х? і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СНг; О являє
СІ собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Х являє собою -СНе-; В" являє собою НН; і КЗ являє собою - ; тоді Р8 не являє собою незаміщений фураніл, : Сіабо г : ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє
СІ собою С-О; І. являє собою -СН»е-; У являє собою -СН»е-; В" являє собою НН; і 2? являє собою їн ; тоді Б? не являє собою незаміщений фураніл або СІ; коли Х являє собою 5; Х", Х2 і Х" являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»; С являє собою С-О; | являє собою -СНо-; М являє вою, АВ" являє собою Н; і К5 являє
СІ собою 5 ; тоді КЗ не являє собою незаміщений феніл; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою СН; п дорівнює 1; 7 являє собою СН»;
О являє собою С-О; Ї являє собою -СНе-; У являє собою -СН»е-; В" являє собою Н; і НВ? являє собою необов'язково заміщений феніл, тоді БУ не являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероарил або тетрагідрофураніл;
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою Сн; п дорівнює 1; 7 являє собою СНое;
Е.
О являє собою С-О; Ї являє собою -СНе-; Н'" являє собою НН; і 29 являє собою ; тоді ЕЗ не являє собою незаміщений феніл або незаміщений циклогексан.
Переважно, коли Х являє собою 5; Х", Х2 і ХЗ являють собою Сн; п дорівнює 1; 7 являє собою СНег;
О являє собою С-О; | являє собою -СНе-; М являє собою необов'язково заміщений С1-С2 алкіл; К" являє собою НН; і К9 являє собою необов'язково заміщений феніл, тоді КЗ не являє собою необов'язково заміщений 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений феніл або тетрагідрофураніл.
У цій заявці додатково описана сполука формули (М): 6 (в) -й й хм з Ше | Ке:
І в хо де
Ге 'о (м) або її фармацевтично прийнятна сіль або проліки, де:
Х' являє собою СЕ! або М;
Х2 являє собою СІ: або М;
ХЗ являє собою СЕЗ або М;
О являє собою С-О, 5:50, 50», С-5 або СВ"В?5;
Ї являє собою необов'язково заміщений С.1-Сє алкіл, С1і-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений Сз-Свє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, С-О, 5-0, 5О», -СНаС(О0)-, -СНЄСОМН- або -СОМН-;
М являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкіл, С1-Сз поліфтороралкіл, необов'язково заміщений С2-Свє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Свє алкініл, необов'язково заміщений Сз-Св циклоалкіл;
В', Ве ї КЗ кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН,
СОМА'В-, МА'Вг, МНООВ", необов'язково заміщений С:1-Св алкіл, Сі-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений С:1-Свє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений Сі-Свє алкокси, необов'язково заміщену Сі-Сє алкоксикарбонільну группу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси;
В ї Е» кожен незалежно вибраний з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений С1-Св алкіл і необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або К- і БЕ» разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце;
Ве являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
А" являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Сє алкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений Сг2-Св алкеніл і необов'язково заміщений С2-Св алкініл;
ВУ? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний
Сз-Св циклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8 членний гетероцикл;
ВУ ї ЕЕ"? кожен незалежно вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, СО2Н, СОМВА'В-2, азидо, сульфоніл, МЕ"В?, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл,
необов'язково заміщений Сі-Сє тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-С6є алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Св алкеніл, необов'язково заміщений С2-Сє алкініл, необов'язково заміщений Сі-Св алкокси, необов'язково заміщений С1-Св алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С:о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або КУ і "9 разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; і
В" вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений С1-Св алкіл, Н, гідроксил, СОМА" В, сульфоніл, МАВ, МНСОВ', С1-Сз поліфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Св тіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сє алкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сє циклоалкіл, необов'язково заміщений С2-Сє алкеніл, необов'язково заміщений С2-Св алкініл, необов'язково заміщений С1і-Свє алкокси, необов'язково заміщений Сі-Сє алкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-С1о арил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10 членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, сольват, таутомерна форма або поліморфна форма.
Всі ознаки, описані в цьому документі (включаючи прикладену формулу винаходу, графічні матеріали та реферат), і/або всі стадії будь-якого описаного способу або процесу можуть бути об'єднані з будь-яким із зазначених вище аспектів в будь-якій комбінації, за винятком комбінацій, де, щонайменше, деякі з таких ознак і/або стадій є взаємовиключними.
Для кращого розуміння цього винаходу, і для доказу, що варіанти реалізації цього винаходу можуть надавати ефект, буде зроблене посилання, наприклад, на супроводжуючі графічні матеріали, на яких:
На Фіг. 1 показана частота алелей основних поліморфізмів 5ТІМО людини, отриманих з бази даних 1000 Сепоте Рго|есб;
Фіг. 2 являє собою Вестерн-блоти білків 5ТІМО людини в комбінації з сполуками за цим винаходом або контролем носія (МС) і інкубованих з антитілами, специфічними для фосфорильованого 5ТІМО (р5ТІМО), фосфорильованого ІКЕЗ (рІКЕЗ), Актину, загального 5ТІМО (5ТІМО) і ІКЕЗ;
На Фіг. З показані результати цитокінів, виміряних за допомогою ІФА аналізу МКПК людини, стимульованих сполуками за цим винаходом у порівнянні з нестимульованим контролем (Нестим); і
На Фіг. 4 показаний ріст пухлини залежно від часу (в днях) у мишей яким дозували внутрішньопухлинно сполуки за цим винаходом або УС.
Загальні Схеми
Загальна Схема 1
Сполуки формули (І) можуть бути отримані зі сполук формули (ІЇ) і (ІІ) шляхом реакції утворення амідного зв'язку, як показано нижче. де Амідування де в) В.М. о ЕЕ х М. М К ра хЗ М нота 066
Ху Мови () в' я ях вв ВУ до (В) ()
Типові умови включають активацію групи карбонової кислоти сполуки формули (І) з використанням придатної органічної основи і відповідного агента для сполучення. Переважні агенти для сполучення являють собою ЕОСІ з НОВІ, ТзР, НАТО, НВТИи або ВОР. Переважні органічні основи включають ДІПЕА або ТЕА в придатному органічному розчиннику, такому як ДХМ, ДМФА, ДМАА або
Месм. Реакційну суміш можна струшувати або перемішувати при кімнатній температурі.
Сполуки формули (Ії) ї (ІП) є комерційно доступними або можуть бути синтезовані фахівцем в цій галузі техніки. Зокрема, способи синтезу сполук формули (Ії) описані в Загальних Схемах 2-4 (нижче).
Загальна Схема 2
Сполуки формули (ІІ) можуть бути синтезовані з естерів формули (ІМ), де К являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил, шляхом реакції гідролізу.
во в о й о і-й
З о І з к во / Мо Гідроліз -- / Мо 2? .. Н
Хо Мови (її) и по Ко Ге; що (М) (І)
Сполуку формули (ІМ) можуть приводити в контакт з придатним лугом або основою для вступання в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ІІ). Придатні луги або основи можуть являти собою ГІОН, КОН, МасонН або КСО», і реакція може бути проведена у водному розчині.
Загальна Схема З
В альтернативному варіанті, сполуки формули (ІІ) можуть бути отримані з галогеніду формули (М), як показано в загальній схемі нижче. ко в 6 паю. 3 М зр А рв М х МО АХ М ! й щ 7 С Ціанування зе | о Гідроліз НО й | а ж . 2 с
Б в! Ха М. ди ХУ М. ди
ВЗ во ве во ро ві (М (МО КВ
Спочатку сполука формули (М) вступає в реакцію ціанування з отриманням сполуки формули (МІ).
Це може бути проведено з використанням СиСМ або 2пСМ» в полярному розчиннику при підвищених температурах з придатним каталізатором. Полярний розчинник може являти собою НМП, ДМФА,
ДМАА або Месм, і каталізатор може являти собою тетракістрифенілфосфінпаладій (0). Сполука формули (МІ) потім може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ІІ). Зокрема, сполука формули (ІЇ) може бути гідролізована з використанням водного розчину лугу, такого як Маон,
ПОН і КОН, або кислоти, такої як НСІ, при підвищеній температурі.
Загальна Схема 4
У додатковому альтернативному способі сполука формули (М) може вступати в реакцію прямого карбонілювання з отриманням сполуки формули (ІЇ), як показано нижче. е? ро й ша паю. 3 М. ХМ. - | о Карбонілування - | о 2 -В6-НШИШИНИНЦТНЮНКНК 2 щої Моди що Моди в в'я в в'є (М) (1)
Ця реакція може бути проведена з використанням газоподібного СО в присутності придатного каталізатора в придатному полярному розчиннику. Цей каталізатор може являти собою ара, Ки, Іг або
Ее каталізатор, і розчинник може являти собою НМП, ДМФА, ДМАА або Месм, їі реакцію проводять в присутності відповідного нуклеофілу, такого як вода або спирти (для отримання відповідних естерів).
Загальна Схема 5
Сполуки формул (ІМ), (М) ї (МІ) можуть бути синтезовані фахівцями в цій галузі техніки шляхом реакції алкілування/"ацилювання/сульфонілювання зі сполукою формули (МІ), де б являє собою відхідну групу, таку як необов'язково заміщений алкіларил (алкілгетероарил), алкіл, арил (гетероарил), циклоалкіл, алкілциклоалкіл, галогенід, трифлат або тозилат. в о Н Ав о) І я оби Яке му в А ре М
ХУ. | М --ЬзЗ у о 2 | ї
Б "В"! (іїї) ха М. ди
Во ве вто (М) (ІМ)
Загальна Схема 6
Сполука формули (ІХ) може бути отримана в семистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХМІ), де ЕК являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил.
се) (9) о)
В. хі Мо в. ре; З Я оте | 7 Бромування -щК т Амінування Мо рити Відновлення хе д'я і ху : чи ще ;
Зк (м) з І) Хо Моди М) 9 р во во вто му В (ХМ) (хім) о; ве в А з мн» Утворення о х М о судо о, її "о са сечовини - - ва. Ах М шо Н- я С - тори сен хи ві Хе М.рлз (їй ху М (о во во Кв з тд" хи Ек во до
СХ) (Хі) (х) 6 ре ву я
З . в ХМ. о и уяви
Хе М. ри () в Хо М.ди во вто З Ге (2; (0
Спочатку сполука формули (ХМІ) може бути бромована з використанням або Вгг, або джерела брому, такого як МВ5, з отриманням сполуки формули (ХМ). Ця сполука може бути потім амінована з використанням МН2Е? з отриманням сполуки формули (ХІМ). Нітрогрупу сполуки формули (ХМ) можуть потім відновлювати придатними відновними агентами з утворенням сполуки формули (ХІІ). Сполуку формули (ХІІІ) можуть потім приводити в контакт з придатним джерелом карбонілу з отриманням сполуки формули (ХІІ). Джерело карбонілу може являти собою 1,1-карбонілдиімідазол, фосген або трифосген.
Сполука формули (ХІЇ) потім може вступати в реакцію алкілування/ацилювання/сульфонілювання з отриманням сполуки формули (ХІ) як описано в Загальній Схемі 5. Ця сполука може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (Х) як описано в Загальній Схемі 2. В кінці цю сполуку можуть приводити в контакт зі сполукою формули (ІІ) з отриманням сполуки формули (ІХ) як описано в Загальній Схемі 1.
Потрібно розуміти, що сполука формули (ІХ) являє собою сполуку формули (І), де О являє собою
С-О.
Загальна Схема 7
Сполука формули (ХМІЇ) може бути отримана у восьмистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХХУ), де К являє собою метил, етил, бензил або трет-бутил. о о вив о в. хі З о ха , --к хх Захист во чу н Алкілування о в: в" Нітрування 2. ; - щ хе МН» ши чи хі Мороз (0 Хі мороз о хм В хм во хр во о о) шо: (о) н
З , З спіззіця В. ех я во утЬ 77 ди Відновлення та побу МН де Циклізація, як вия пи тлируардтлинй 7 хе ул ку М з утворення ху й (хі) на М. ри в карбамату в в хюд о (хі) хр о хх Кк в? еЗ ре ств о ї о (й ве М. и 2 ІЙ
З Я . З чо ; з
СІ) побу Ше Гідроліз ноу Ше ЦІ Ко ень Ше (ії) Ху М. ди (і) ху Мови (й ге ни М. риз (хю В слів в? см
Спочатку сполука формули (ХХМ) може бути захищена ацетилюванням з використанням таких реагентів, як трифтороцтовий ангідрид, ВОС ангідрид і оцтовий ангідрид, з отриманням сполуки формули (ХХІМ). Ця сполука може бути алкілована з використанням відповідного алкілгалогеніду (В11- б) в присутності придатної основи, такої як Ман, К»СОз, КНСОз, Сб52СбОз або "«ВиСООК/Ма, з отриманням сполуки формули (ХХІ). Подальша реакція нітрування може бути здійснена зі сполуками формули (ХХІЇЇ) з використанням нітруючої суміші з отриманням сполуки формули (ХХІЇ). Нітрогрупа сполук формули (ХХІЇ) може потім бути відновлена або шляхом Ра-каталізованих методів гідрування, або з використанням методу з дитіонітом натрію і ТВАЗН, як описано в Загальній Методиці 11, з отриманням відповідної амінопохідної, яку далі приводять в контакт з етилхлороформіатом в присутності відповідної органічної або неорганічної основи, такої як піридин або К2СОз, з отриманням сполуки формули (ХХІ). Ця сполука може вступати в реакцію циклізації з отриманням сполуки формули (ХХ) з використанням придатної основи і комбінації розчинників, такими як К2СОз і метанол.
Сполука формули (ХХ) потім може вступати в реакцію алкілування/ацилювання/сульфонілювання з отриманням сполуки формули (ХІХ) як описано в Загальній Схемі 5. Ця сполука може вступати в реакцію гідролізу з отриманням сполуки формули (ХМІЇЇ) як описано в Загальній Схемі 2. В кінці цю сполуку можуть потім приводити в контакт зі сполукою формули (ІІ) з отриманням сполуки формули (ХМІЇ) як описано в Загальній Схемі 1.
Потрібно розуміти, що сполука формули (ХМІЇ) являє собою сполуку формули (І), де 0 являє собою С-0.
Загальна Схема 8
Сполука формули (ХХХ) може бути перетворена в сполуку формули (ХХІХ), яка може бути додатково дериватизована в (ХХМІЇЇ), (ХХМІЇ) ї (ХХМІ), як описано нижче. учи пит ваш. о дону хь о ден чи о хе вену ни "хі ех Сїхії) е Хо Моди (хіх) -хі «Тед ох (ххію В? чо хм А ро Ко о
Е. Вон Ее є. о. но Дю он о о і весну моб ден ик, ос ши ще кож те т и зи Ше (хм) В? хм) те 1,2,3,5 о Обом
Спочатку сполука формули (ХХХ) може вступати в реакцію деметилування з придатними реагентами, такими як ВВгз, ВСіз, АІСіІз або НВг у придатних розчинниках, таких як ДХМ, ДХЕ, толуен або вода, з отриманням відповідних фенольних сполук формули (ХХІХ). Потім ці сполуки можуть бути використані в різних умовах для отримання різних продуктів. Спирт або амін з довгим ланцюгом може бути утворений шляхом реакції (ХХІХ) з придатним спиртом/аміном або естером, заміщеним атомом галогену, з отриманням сполуки формули (ХХМІІІ). Нарешті, сполуки формули (ХХІХ) можуть також бути перетворені в їх відповідні фосфатні проліки, такі як сполуки формул (ХХМІЇ) ії (ХХМІ) з використанням відповідних реагентів фосфорилювання.
Загальна Схема 9
Сполуки формули (ХХХУ) можуть бути переведені в багато форм проліків їх вихідних речовин, як описано нижче.
й (о) о ов 13 р ха ом й в ж ваша Е
ОО Ми на сон (хххім) ве о о у ж. Аз мой (хіх) ал ва в" ху Моди
Е Е 9 р ос) т р о й (в) о й он
З З вон Ми вну Ми | ; в - (хіїї) ви ху М. ди бод бом) На п ллон
Ге Ге ово" хх (ОО) (ХХХМ) (о) я (в)
З вену Ми рен В! не
Е ххх) В о ( ) т-1,2,3,4
ДІ дв о Я осо
З вну ки ху -х (ххх) в?
Спочатку сполука формули (ХХХМІ) може вступати в реакцію деметилування з отриманням сполуки формули (ХХХУ) як описано в Загальній Схемі 9. Сполука формули (ХХХУ) може потім бути дериватизована в різні проліки, наприклад карбонат (ХХХІ), карбамат (ХХХІМ) і фосфати (ХХХІЇ)) і (ХХХІЇ), з відповідними реагентами фосфорилювання, як описано в Загальних Методиках 15-19.
Загальна Схема 10
Сполука формули (ХХІХ) може бути додатково перетворена в дигідрокси похідні сполуки формул (ХХХМІЇ), (ХХХМІЇЇ) ії (ХХХІХ), як описано нижче. он
Е о. А Дон
Ї є;
З вени ки у ха
Ох) во
Е он Е о. он
Е о. ОН
А
Ї 5 Ї Н; о
З З вен в, Ше (хо) вен Ше (ххії) вх АХ ре М Фт втоха М М. віх КМ м миля х! в" "Хх! в'! в' ху Мови то хі) во (ХХІХ) (Хі) ( пове
Е о. МК оон
Ї і;
З вну мя
В ж я (хххми) ве
Спочатку сполука формули (ХХІХ) може бути перетворена в алільну похідну формули (ХІІ) шляхом обробки алілбромідом в присутності слабкої основи, такої як Ман, КгСОз, Мансоз, "ВИСООК, або органічної основи, такої як ТЕА або ДІПЕА. Потім ця сполука може вступати в реакцію дигідроксилювання з тетраоксидом осмію або КМпО4 з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) у вигляді рацемічної суміші. Сполука формули (ХІІ) може також вступати в реакцію асиметричного дигідроксилювання з хіральним допоміжним реагентом АЮО-тіх-а і АО-тіх-В з отриманням відповідного
В-енантіомеру (ХХХМІЇ) і 5-енантіомеру (ХХХМІЇ), відповідно.
Загальна Схема 11
Сполука формули (ХІІ) може бути отримана у шестистадійному процесі, як показано нижче, зі сполуки формули (ХІМІ) ії 2,4-дифторо-3З-метилбензойної кислоти, де КЕ являє собою метил, етил, етанол, бензил або трет-бутил.
Е е Е
Хе» щи Хе «Лв. і го о.
БЕ О ЕЕ о о Хо, В -жов х3 М о Н о (ау ек т
Ар Моро бум ож ха М ло Оу отви
МВ) ою у км ва ам) Ве ху М ди () ВО жуии Ми (хім) Ве ам) ве
Е Е он М о (в) о (в) й
І иа о вену ми (її) в ще (ххім) в' Я схшу Ве (хи) Во
Спочатку комерційно доступну 2,4-дифторо-3-метилбензойну кислоту перетворюють у відповідний метиловий естер, який може бути оброблений МВ5 в стадії бромування з отриманням метил 3- (бромометил)-2,4-дифторобензоату. Потім сполука формули (ХІМІ), яка може бути отримана відповідно до способів, описаних в Загальній Схемі 7, може вступити в реакцію амідування з відповідним аміном з отриманням сполуки формули (ХІМ). Ця сполука може вступати в реакцію алкілування з метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоатом в присутності слабкої основи з отриманням сполуки формули (ХІ ІМ), яка при лужному гідролізі може привести до сполуки формули (ХІІ) як описано в Загальній Схемі 7. Нарешті, сполука формули (ХІІ) може вступити в реакцію утворення аміду з відповідним аміном у присутності відповідного реагенту сполучення (такого як
НАТИ, НВТИ, СОЇ, НОВТ, ЕОСІ або ТРР) з отриманням сполук формули (ХП).
Загальні Методики Синтезу
Загальна Методика 1
Амідування во щі во о 2 Ві ,.М. 7 () їх
Ав М. тв Й м. ха М. но 4 | а (ПІВ) р М - і о
ХУ Моди () в ху М. ри во во ВЗ во (а ()
До перемішуваного розчину карбонової кислоти (ІЇ) (1,28 ммоль) у придатному розчиннику, такому як ДХМ, ДМФА, ДМАА або Месм (10 мл) додавали амін (ІІ) (1,2 екв) і реагент сполучення, такий, як
ТзР, НАТО, ЕОСІ, НОВТ, ВОР або НВТИ (1,5 екв), з подальшим додаванням до цього розчину по краплях органічної основи, такої як ДІПЕА або ТЕА (2,0 екв), і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2-3 годин. Коли УЗЖХ або ТСХ показувала завершення реакції, реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали водним розчином МаНсСоОз, потім розбавленим водним розчином НОСІ, в кінці сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5О:4. Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували за допомогою СотБрі-Чазпй з використанням сумішей
ЕЮАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (І) (вихід 70-80 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Для синтезу всіх амідів формули (І) можна слідувати аналогічній методиці.
Загальні методи очистки і аналізу
Всі кінцеві сполуки очищували за допомогою Сотрбі-йазп або препаративної ВЕРХ і аналізували на чистоту та ідентичність з продуктом за допомогою УЕРХ або РХ-МС відповідно до однієї з наведених нижче умов.
Преп-ВЕРХ
Препаративну ВЕРХ проводили на приладі автоматичного очищення Умаїег5 з використанням або колонки УМС Ттіаг С18 (250 х 20 мм, 5 мкм) або колонки Рпепуї Нехуї (250 х 21,2 мм, 5 мкм), що працюють при температурі від температури навколишнього середовища до 50 "С зі швидкістю потоку 16,0-50,0 мл/хв.
Рухома фаза 1: А-20 мМ Гідрокарбонат Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту:
Початковий склад рухомої фази 80 95 А і 20 95 В, потім до 60 95 А і 40 95 В через З хвилини, потім до
ЗО до А і 70 до В через 20 хвилин, потім до 5 95 А і 95 95 В через 21 хвилину, витримують при даному складі протягом 1 хвилини для промивання колонки і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Рухома фаза 2: А-10 мм Ацетат Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: Початковий склад рухомої фази 90 95 А і 10 95 В, потім до 70 95 А і 30 95 В через 2 хвилини, потім до 20 95 А і 80 95
В через 20 хвилин, потім до 5 95 А і 95 95 В через 21 хвилину, витримують при даному складі протягом 1 хвилини для промивання колонки і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Метод РХ-МС
Загальний метод 5 хвилин: Колонка 2ограх Ехієпа С18 (50 х 4,6 мм, 5 мкм) що працює при температурі навколишнього середовища і швидкості потоку 1,2 мл/хв. Рухома фаза: А-10 мМ Ацетат
Амонію у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: від 9095 А її 1095 В до 7095 А і 30 95 В через 1,5 хвилини, потім до 10 95 А і 90 95 В через 3,0 хвилини, витримують при даному складі протягом 1,0 хвилини і потім повертають початковий склад протягом 2,0 хвилин.
Метод УЕРХ
УЕРХ проводили на приладі автоматичного очищення УмМаїег5 з використанням колонки 2ограх
Ехіепа С18 (50 х 4,6 мм, 5 мкм) що працює при температурі навколишнього середовища і швидкості потоку 1,5 мл/хв.
Рухома фаза 1: А-5 мМ Ацетат Амонію у воді, В-5 мМ Ацетат Амонію в 90:10 ацетонітрил/вода;
Профіль Градієнту: від 9595 А її 5905 В до 6595 А і 35 95 В через 2 хвилини, потім до 10 95 А і 90 95 В через 3,0 хвилини, витримують при даному складі протягом 4,0 хвилин і потім повертають початковий склад протягом 5,0 хвилин.
Рухома фаза 2: А-0,05 95 мурашина кислота у воді, В - Ацетонітрил; Профіль Градієнту: від 98 95
А 2 95 В протягом 1 хвилини, потім 90 95 А і 10 95 В протягом 1 хвилини, потім 2 95 А і 98 95 В протягом 2 хвилин і потім повертають початковий склад протягом З хвилин.
Загальна Методика 2
Г) Гі о ай о й
З ! й я ох / М.О Гідроліз ної Мо
І пнижннаяжая та анна І их (в) ди в о во в'я (ІМ) (1)
До перемішуваного розчину естеру (ІМ) (1,49 ммоль) в суміші МеОН або ТГФ (10 мл) і води (5 мл) при кімнатній температурі додавали ГІОН, Маон або КОН (2,0 екв), і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-16 годин. ТСХ показала повне витрачення естеру (ІМ), після чого розчинник упарювали при зниженому тиску і отриманий залишок промивали ефіром.
Залишок потім підкисляли 1 Н НСЇІ до рН 2-4, що призводило до утворення осаду, який фільтрували і промивали водою і потім сушили при зниженому тиску при температурі 50-607С з отриманням бажаної карбонової кислоти формули (Ії) (вихід 70-85 95) у вигляді сіруватої твердої речовини.
Загальна Методика З 6 2 Н Ав о й я оче "а й м В. А ре М. хг | М Т-ШИВ 5 52 Ип|ШИИШИШИШИ2555х о й | ФО зу "в" (іїї) ХУ Моди
В вВ'ї Во вто (МІП) (М)
Варіант А:
До перемішуваного розчину сполуки формули (МІ!) (2,77 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА або ТГФ (4 мл/ммоль) додавали К»СбОз, С5200Оз, МажбОз, МаонН або Ман (2,0 екв), у випадку, коли використовували Маон, також додавали ТВАВ (0,1 екв) в якості міжфазного каталізатора, і потім додавали сполуку формули (МІЇ) (1,5 екв) і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 0,5-1 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували ЕОАс, органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5Ох. Органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою СотрБрі-йазпй з використанням сумішей ЕОАс/гексан як елюент з отриманням сполук формули (ІМ) (вихід 80-90 95) у вигляді безбарвного масла.
Варіант В:
В альтернативному варіанті, до перемішуваного розчину сполуки формули (МІ) (2,77 ммоль) в
ДХМ, МесмМм або ТГФ (4 мл/ммоль) додавали ТЕА або ДІПЕА (2,0 екв) і потім додавали сполуку формули (МІ) (1,5 екв) і все залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 0,5-1 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ. Після завершення реакції суміш розбавляли водою, екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг5О:. Органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-йахпй з використанням сумішей ЕАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (ІМ) (вихід 80-90 95) у вигляді безбарвного масла.
Загальна Методика 4 в Ї хі Мо
З - 2
М ж» ад Ха Вг
З ро джоо (хи) В (хі)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як тетрахлорид вуглецю або трифторометилбензен, (100 мл) додавали МВ5 (1,2 екв) і АІВМ або пероксид бензоїлу (0,1 екв). Реакційну суміш нагрівали при 70-100 "С протягом 12-16 годин. Після повного витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш гасили насиченим розчином Маг252Оз і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і потім сушили над безводним
Маг5О0». Неочищений продукт, отриманий після упарювання органічного шару при зниженому тиску, очищували хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІІІ) з виходом 30-40 95.
Загальна Методика 5 о (Ф)
З побив МО Амінування вових | "се хе св 0 хи
ВЗ во во ві (ХСт) (ХО)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІІ) (9,124 ммоль, 1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як ТГФ, додавали відповідний амін, такий як МемнНе»г (25 мл, 2 М розчин в ТГФ), при кімнатній температурі протягом 10-16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг505 і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІ |) (вихід 60-70 95) у вигляді червоної твердої смолянистої речовини.
Загальна Методика 6 о о)
З во их МО» Відновлення я очи Мне а ДН пи а | М
Ху ви (М) хи ви в в'я З во (ХМ) (ХІН)
Варіант А: (Відновлення дитіонатом натрію)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІМ) (1,0 ммоль, 1,0 екв) в суміші або Месм:него, або ТГФ:НгО (12 мл/ммоль, 2:1) при кімнатній температурі додавали гідросульфіт натрію (8,0 екв), тетрабутиламоній гідросульфат (0,5 екв) і карбонат калію (6,0 екв) і потім суміш перемішували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і/або РХ-МС. Після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням маслянистої рідини, яку розчиняли в 1 Н НСЇ ї екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином і сушили над безводним Ма»5О4. Органічні шари фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІІ) (вихід 90-95 Фо) у вигляді жовтуватої твердої речовини.
Варіант В: (Відновлення Ра/С/Нг)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІМ) (12,85 ммоль, 1,0 екв) в ЕЮАс, Меон або
ЕЮН (9,4 мл/моль, 120 мл) при кімнатній температурі додавали 1095 Ра-С (77,8 мг/моль, 50 Фо мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Реакційну суміш продували газоподібним Н» під тиском кульки і потім залишали додатково перемішуватися при кімнатній температурі протягом 3-5 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і/або РХ-МС. Після завершення реакції реакційну масу розбавляли
ЕОАс, ретельно фільтрували через шар целіту і промивали ЕІОАс 4-5 разів, поки маточний розчин не перестав показувати залишку сполук по ТШХ. Потім об'єднані органічні шари сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХІЇЇ) (вихід 80-85 95) у вигляді жовтої напівтвердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 7 о о в А ре Мне в Хо М. зо о - Утворення -д п 2 С сечовини | а
Хе Модяї и хх М. х Кк (мії) хі в" во в'є ва вію хо (ХХХІ
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІ) (3,61 ммоль, 1,0 екв) в придатному розчиннику, такому як ДХМ або ТГФ (5 мл/ммоль), при 0-5 "С додавали придатне джерело карбонілу, заміщене придатними відхідними групами, таке як 1,1-карбонілдиімідазол, фосген або трифосген (1,1 екв) і потім додавали придатну основу, таку як ТЕА або ДІПЕА (3,0 екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2-4 годин в інертній атмосфері. Реакційну суміш гасили додаванням насиченого водного розчину МансСОз і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного залишку, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1 95 Меон у
ДХМ як елюенту з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) (вихід 20-30 95) у вигляді сіруватої твердої речовини.
Загальна Методика 8 о о в х3 з обу в: Захист я Ха
Ха МН 2 н
Ух 2 (мів) юс 9 (хм) Кк (хм о
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХМУ) (0,279 ммоль, 1,0 екв) в толуені (1,8 мл/ммоль) при 10-15 "С по краплях протягом 20-30 хвилин додавали трифтороцтовий ангідрид (2,0 екв) і отриману реакційну суміш перемішували при 25-30"С протягом 1-5 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином МансоОз, сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5О4. Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІМ) (вихід 90-96 95) у вигляді білої твердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 9 о рі! -б 6) во Алкілування А. А уч м ха з СЕ і й 2 Я в зу! Ж З (їх) Ху пор хм о (хх; ко
До перемішуваного розчину Ман (1,2 екв, 60 95 суспензія в маслі) в ДМФА (1,65 мл/ммоль) при 10- 157С по краплях з використанням крапельної лійки протягом 20-30 хвилин додавали суміш сполуки формули (ХХІМ) (0,272 моль, 1,0 екв) і алкіл або арил галогеніду (К"'-(с) (2,0 екв) в ДМФА (1,1 мл/ммоль) і отриману реакційну суміш потім перемішували при 20-25"С протягом 2 годин.
Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕїЇОАс. Об'єднані органічні шари промивали 1 Н хлоридною кислотою, насиченим розчином МаНсСоОз і потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Ма»5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 90-96 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 10 о о
З я очи В" Нітрування во, МО и 2 нини | А
Хо М. СЕЗ со цк р ее
Х до "х! вій З (ху КО во (ХХ)
Сполуку формули (ХХІ!) (0,262 моль, 1,0 екв) порціями додавали в попередньо приготовану нітруючу суміш концентрованої сірчаної кислоти (2,17 мл/ммоль) і димлячої нітратної кислоти (0,73 мл/ммоль) підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 20-25 "С протягом 1-2 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою
УЕРХ-МС і після витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МаНсСоОз і потім насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням сполуки формули (ХХІЇ) (вихід 92-98 95) у вигляді густого коричневого масла. Продукт був достатньо чистим для використання на наступній стадії без будь-якого додаткового очищення.
Загальна Методика 11 о о шо и; в. А ре МО; в ха МН іо; і, 7 д" Відновлення та Ко) : в" ху кн Утворення ху Мороз є о карбамату (хх Кк (хі) (хх В о
Варіант А:
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІЇ) (59,8 ммоль, 1,0 екв) в 1,4-діоксані (3,34 мл/моль, дегазований азотом) додавали 1095 Ра-С (0,167 г, 5095 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Нео. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і УЕРХ-МС, яка показала повну конверсію нітрогрупи в її відповідну аминогруппу. Потім кульку з газоподібним Не видаляли і в реакційну посудину додавали твердий К»СОз (1,66 екв) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (1,34 екв) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом ночі. УЕРХ-МС показала завершення реакції, потім реакційну суміш фільтрували через шар целіту і цей шар промивали ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕТОАс, промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді густого масла, який очищували розтиранням в н-гексані і сушили з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 80-85 95) у вигляді білої твердої речовини.
Варіант В:
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІЇ) (251,47 ммоль, 1,0 екв) в ТГФ (6,68 мл/ммоль) при 10-15 "С додавали розчин КгСОз (6,0 екв) у воді (З мл/ммоль) і потім порціями додавали дитіоніт натрію (8,0 екв), ТВА5Н (0,5 екв) і воду (0,4 мл/ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20-25) додатково протягом 2-3 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш залишали осідати для поділу органічного і водного шарів. Водний шар потім екстрагували ТГФ. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг50 і потім додавали піридин (0,8 мл/ммоль). Органічну суміш потім упарювали при - 40"С при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (6,7 мл/ммоль) і додавали другу порцію піридину (0,8 мл/ммоль) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (5,0 екв) при 10-15 "С. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2-3 годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли водою і залишали осідати для поділу шарів. Водний шар промивали ДХМ і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НОЇ, насиченим розчином МаНсоОз і в кінці сольовим розчином.
Отриманий органічний шар сушили над безводним Маг25О:5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту у вигляді жовтуватого густого масла. Масло очищували розтиранням з гексаном з отриманням сполуки формули (ХХІ) (вихід 90-94 95) у вигляді блідо-жовтої липкої твердої речовини.
Загальна Методика 12
ОО 0.
Го) а е о з Н
З о, в ХМ о во у МН в'ї Циклізація би де ва с |. (хії) ХОМ
Хо ор хі "в" 9 ро (хх ко (ХХ)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІ) (146,0 ммоль, 1,0 екв) в метанолі (3,8 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали КеСОз (2,0 екв) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60-65 "С протягом 2-3 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну масу охолоджували до 5-10 "С і нейтралізовували 2 Н НСЇІ до досягнення рН -- 3-4.
Розчинники упарювали при зниженому тиску при 40-45 "С з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕІОАСс, послідовно промивали насиченим сольовим розчином, 2 Н НОСІ, розчином МансСоОз і в кінці знову сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки у вигляді коричневатої твердої речовини. Цю речовину очищували розтиранням з гексаном з отриманням сполуки формули (ХХ) (вихід 80-85 Фо) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини.
Загальна Методика 13 (Ф) ІФ) ж. ха но х хо во ак ЗИ ТИ Деметилування В" жи зе
В ху М. ди (хіїї) К ху М. рим (ххх) в? (ХХІХ) в?
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХ) (0,96 ммоль, 1,0 екв) в ДХМ (26 мл/ммоль) додавали ВВгз (5 мл, 1,0 М розчин в ДХМ) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1- 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар відокремлювали і промивали розчином Мансоз і потім сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг50х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-йазпй з отриманням сполуки формули (ХХІХ) (вихід 80-85 9) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 14
Е он Е о "рт он
Ге) (в)
З Ж. хз мМ б вм и, і ве а ие 17 й . В х2 ра М
Ох М. дит (хім) хі "в" 9 (ХХІХ) в? (хм) К
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,099 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (20 мл/ммоль) додавали К»СОз (3,0 екв) і потім додавали заміщений алкілгалогенід (Х-(СНг)т-ОНІ; де Х являє собою галоген, С являє собою О, МН, СОО і СН являє собою СООК (2,0 екв), і всю реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом ночі. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбі-Павнп з використанням суміші Е(ОАс/гексан як елюенту з отриманням сполуки формули (ХХМІЇЇ) (вихід 30- 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 15
(в)
Е (Ф) Е (Ф) о.
Уа У Бон он но її і; її і;
Ж Аре М Ж Аре М ва М ще ва З М ще ва
КОХ ИМ ви (хм) Ох Ми 9 9
Оосми) КЕ (охми)
Сполуку формули (ХХМІЇЇ), (де т » 1) (0,56 ммоль, 1,0 екв) розчиняли в чистому РОСІз (9,0 екв) при 0-5 С їі реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години.
Після повної конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш розчиняли в Месм (2,5 мл/ммоль) і при 0- "С по краплях додавали суміш нітрату срібла (0,35 екв) у воді (5 мл/ммоль). Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом 1-2 годин при тій самій температурі і потім витримували в холодильнику протягом 18-20 годин з отриманням твердої речовини, яку фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХМУІЇ) (вихід 40-45 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини.
Загальна Методика 16 є он (е;
Е ОВ он но в) 5 о
Х. хом ве у в Я в х мо
В хг , М -- 535 52 (1533 Кк М І 7 ва "х! х в! 1 (хмі) в! ху М. в! 4 ох) в 9
АЛ
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в сухому ДМФА (6 мл/ммоль) додавали К»СбОз (1,5 екв) і через 15 хвилин дибензил(іхлорометил) фосфат (1,1 екв) в атмосфері М2. Реакційну суміш перемішували при 55-60 "С протягом 2-3 годин. Після завершення реакції суміш розбавляли ЕОАс і промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Ма»25О4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням проміжної сполуки з бензильним захистом, яку розчиняли в ТГФ (6 мл/ммоль) і при кімнатній температурі додавали 10 95
Ра/С (0,009 г/ммоль, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15-30 хвилин під тиском кульки з газоподібним Нг»5 і після завершення реакції суміш розбавляли ЕІОАс і пропускали через тонкий шар целіту. Фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХМІЇ) (вихід 50-60 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 17 й он Е о. / - в. Ав м. о у и: вити ву мя вх КМ, чи і» х! в"! (хмії) в хуй М. ди ххх росх) (ххму
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в сухому ацетонітрилі (15 мл/ммоль) додавали тетразол (1,0 екв) і потім дибензил-диізопропілфосфорамідит (1,4 екв) в інертній атмосфері і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2-3 годин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (20 мл/ммоль) і додавали т-СРВА (1,5 екв) при 0-57С в інертній атмосфері. Потім реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом 1-2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням окисненої сполуки (вихід 90-95 95) у вигляді неочищеного продукту. Зняття захисту бензильних груп проводили способом, описаним в Загальній Методиці 16 з отриманням кінцевого продукту формули (ХХМІ).
Загальна Методика 18
Е о Е вто ї 12 й о й он а о |! Де)
З З вве, Ше МО» вм и, Ше з х2 її от х2
Кк Я (хмії) Кк Ох (хххм) (ххх) Р?
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХМУ) (0,096 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (20 мл/ммоль) при 0-5 "С додавали Ман (0,03 г/ммоль, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15-20 хвилин. Потім окремо синтезований
В"?О-заміщений 4-нітрофеніл-карбонат (наприклад, як описано в патенті США 1996/5585397) (3,0 екв) розчиняли в ДМФА (20 мл/ммоль), додавали в реакційну суміш і все перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХІ) (вихід 20-30 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 19 13 12
Е п Е оо о он Ж дв о Ф о) "Як ж хі М І в/з ве ак ий МО» вве ух ос
ВО Жи ИМ и (хіх) 72 х Кк к ху М. ди (хххм) В в (ХхХхІМ) Кк
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХХУ) (0,08 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (25 мл/ммоль) при 0-57С додавали Ман (0,125 г/ммоль, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований К/'2А'ЗМ- заміщений 4-нітрофеніл карбамат (наприклад, як описано в уп. Сотт., 2007, 37, 1927) (1,2 екв) в
ДМФА (10 мл/ммоль) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 75-80 "С протягом 2-3 днів.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і через 2-3 дні суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином МансСоОз і сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням сполуки формули (ХХХІМ) (вихід 20-30 90) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 20
Е он Е є) о) (6)
Ж. хз моб З ве а зи и вм и, и
Ох М. бл (хх) 7 2 , х Кк КОХ М. ви
Тез (ХХІХ) (ху) Ге
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХХІХ) (0,30 ммоль, 1,0 екв) в ДМФА (15 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали КгСОз (2,5 екв) і потім алілбромід (1,2 екв). Всю реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1-2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІ) (вихід 80-90 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 21
Е о он
Фі, зх Е о. А Дон (в) й й о ж хм ве а й и в х мо
В тла чу "рі! ХХІ 7 2 7 х ів Кк Ху М. ди во (ХІ-) (ХХІХ) ко
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,11 ммоль, 1,0 екв) в ацетоні (9 мл/ммоль) при кімнатній температурі додавали тетраоксид осмію (1,0 екв), М-Оксид М-метилморфоліну (1,2 екв) і воду (0,1 мл/моль) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20- 30 хвилин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ) реакційну суміш виливали в насичений розчин Ма»5Оз і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХІХ) (вихід 30-35 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 22
Е о) ен о ів)
Ж. х м і7 2, УАВ М 5 ва к ху М. ди (ххії) вх - М зх! "д'! ху 9 ( оо)
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,14 ммоль, 1,0 екв) в трет-бутанолі (7 мл/ммоль) і воді (/ мл/ммоль) при 0-57С додавали АО-тіх-й (1,8 г/ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували або колонковою хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХМІЇЇ) (вихід 44-50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 23
Е () он ду рон 6) (в)
Ж. х МО ве а ве ж х М в? х2 ; М -- 2 м ше ва хі і "в"! (ххії) в! хе М. ви
Кк
С.) (хххмі) ке
До перемішуваного розчину сполуки формули (0,14 ммоль, 1,0 екв) в трет-бутанолі (7 мл/ммоль) і воді (7 мл/ммоль) при 0-5 "С додавали АО-тіх-В (1,8 г/ммоль) і реакційну суміш перемішували при 0- "С протягом ночі. Реакцію проводили як вказано в Загальній Методиці 22 і неочищений продукт очищували або хроматографією, або препаративною ВЕРХ з отриманням сполуки формули (ХХХМІЇ) (вихід 40-50 95) у вигляді білої твердої речовини.
Загальна Методика 24
Е Е он М. її Фо Ї м ж хм х. Арх М в а ва шу ви В ще в и (ххім) вх М м 7Хх в "хі "в" (хи (хи) во
До перемішуваного розчину сполуки формули (ХІІ) (0,26 ммоль, 1,0 екв) в ТГФ (20 мл/ммоль) додавали НАТО (1,2 екв) і потім ТЕА (2,0 екв) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали необов'язково заміщений алкіл/ариламін (К-МН»г) (10,0 екв). Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додаткові аліквоти НАТИ, ТЕА ії аміну можуть знадобитися для повного витрачення вихідного матеріалу. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колоночною хроматографією з отриманням сполуки формули (ХІІІ) (вихід 20-30 95) у вигляді жовтої твердої речовини.
ПРИКЛАДИ
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в усіх випадках відповідали запропонованим формулам. Характерні хімічні зсуви (б) наведені в мільйонних частках в сторону слабкого поля від тетраметилсилану (для "Н-ЯМР) і в сторону сильного поля від трихлорофторометану (для ""Р-ЯМР) з використанням загальноприйнятих скорочень для позначення основних піків: наприклад, с, синглет; й, дублет; Її, триплет; 4, квартет; т, мультиплет; бг, уширений. В цьому документі були застосовані наступні скорочення для звичайних розчинників: СОСіз, дейтерохлороформ; ДМСО-4в, дейтеродиметилсульфоксид; і СОзО0, дейтерометанол.
Мас-спектри, МС (т/7), були записані за допомогою електроспрей йонізації (Е5І). Де доречно, і якщо не вказано інше, дані Іп/72 наведені для ізотопів "УЕ, 5501, "ВГ і 127,
Всі хімічні речовини, реагенти і розчинники були придбані з комерційних джерел і використані без додаткового очищення. Всі реакції проводили в атмосфері азоту, якщо не вказано інше.
Колонкову флеш-хроматографію проводили з використанням попередньо упакованих картриджів з силікагелем на платформі Сотрі-Ріазй. Очищення препаративною ВЕРХ проводили відповідно до загальних методів очищення і аналізу, описаних вище. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводили на пластинках силікагелю 60 (5729) МегсК. Всі кінцеві сполуки мали ступінь чистоти 295 95 за даними аналізу РХ-МС або УЕРХ, описаних в загальних методах очищення і аналізу, вказаних вище, якщо не вказано інше.
Приклад 1: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е в) д
М. о
Е Е й
Приклад 1 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 1: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат іде
М.
Стадія 1: Метил 4-(бромометил)-3-нітробензоат в) - МО»
Вг
До перемішуваного розчину метил 4-метил-З-нітробензоату (4,0 г, 20,51 ммоль) в трифторотолуені (85 мл) при кімнатній температурі додавали МВ5 (5,477 г, 30,77 ммоль) і пероксид бензоїлу (0,746 г,
3,08 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином Маг52Оз (100 мл) і екстрагували ЕІОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з використанням 2 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (2,5 г, вихід 44 95) у вигляді коричневої смолянистої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ»з): б 3,97 (5, ЗН), 4,83 (5, 2Н), 7,66 (й, 9-7,32 Гц, 1Н), 8,24 (а, 9-6,64 Гу, 1Н), 8,65 (5, 1Н).
Стадія 2: Метил 4-((метиламіно)метил)-3-нітробензоат (6) - МО» що
М.
До метил 4-(бромометил)-3-нітробензоату (Стадія 1) (2,5 г, 9,12 ммоль) при кімнатній температурі додавали МемМнНе» (25 мл, 1 М розчин в ТГФ) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою (80 мл) і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,4 г, вихід 68 95) у вигляді червоної твердої смолянистої речовини. РХ-
МС т/л: 225 МАНІ.
Стадія 3: Метил 3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоат (в) - МН» що
М.
До перемішуваного розчину метил 4-((метиламіно)метил)-3-нітробензоату (Стадія 2) (1,4 г, 6,25 ммоль) в ЕМЮОАс (25 мл) додавали 1095 Ра/С (0,5 г, 1095 мас./мас. на вугіллі) в атмосфері газоподібного М». Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин під тиском кульки з газоподібним Не». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через шар целіту і промивали ЕЮАс. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (1,2 г, вихід 99 95) у вигляді коричневатої смоли. РХ-
МС т/л: 195 МАНІ.
Стадія 4: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о й
М
До перемішуваного розчину метил З3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоату (Стадія 3) (0,7 г, 3,61 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0-5 "С додавали трифосген (1,07 г, 3,61 ммоль) з подальшим додаванням
ТЕА (1,26 мл, 9,02 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі в інертній атмосфері протягом З годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну суміш гасили насиченим розчином Мансоз (30 мл) і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням 1 96 Меон у ДХМ як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,19 г, вихід 24 9б) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/2: 221 |М'НІ.
Отримання 2: Метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбоксилат
Е
(о) д моя
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбонової кислоти (Отримання 1) (0,19 г, 0,86 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,038 г, 0,95 ммоль, 60 95 суспензія в мінеральному маслі) і все перемішували протягом 15 хвилин, потім додавали 3,5-дифторобензилбромід (0,134 мл, 1,04 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію (30 мл) і екстрагували ЕТОАс (3 х 30 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 28 Фо
ЕЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,13 г, вихід 43,5 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 347 МАНІ.
Отримання З: 1-(3,5-Дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е о) дО но Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 2) (0,13 г, 0,38 ммоль) в ТГФ-НгО (1:11, 2 мл) при 0-57С додавали ПОН.НгО (0,0174 г, 0,41 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-
МС) реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і промивали ЕАс. Водний шар підкисляли 1 Н розчином НСЇІ і екстрагували ЕОАс (3 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,1 г, вихід 80,1 9) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 333 ІМ'ННІ.
Отримання 4: 1-(3,5-Дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 1)
Е
Е в) д
М. о
Е Е то
До перемішуваного розчину 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбонової кислоти (Отримання 3) (0,04 г, 0,12 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0-5 "С додавали ТЕА (0,034 мл, 0,24 ммоль) і НАТИ (0,0687 г, 0,18 ммоль) і все перемішували протягом 15 хвилин. Потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,016 мл, 0,13 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою, 1 Н НС, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і сольовим розчином. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О.:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували препаративною ТШХ з використанням 70 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (Приклад 1) (0,0178 г, вихід 31,1 95 і ступінь чистоти 96,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/7: 476,3 МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,95 (5, ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 5,11 (5, 2Н), 6,93 (й, 9У-6,64 Гц, 2Н), 7,11-7,16 (т, 4Н), 7,23 (а, 9-7,52 Гу, 1Н), 7,42 (а, 9У7,08 Гу, 1Н), 8,81 (65, 1Н).
Приклади 2-13 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-3. 1-(3,5- (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,20
Е дифторобензил)-3- | (5, ЗН), 2,96 (з, ЗН), 4,34 (й, метил-М-((5- 3-4,96 Гц, 2Н), 4,53 (5, 2Н), 2 о ве | метилфуран-2- 5,12 (5, 2Н), 5,96 (5, 1Н), 426,1 «кЄссе іл)метил)-2-оксо- 6,05 (5, 1Н), 6,95 (а, 9-6,88
Му нн М. 1,2,3,4- Гц, 2Н), 7,09 (І, У-8,96 Гц, тетрагідрохіназолін-| 1Н), 7,16 (в, 1Н), 7,24 (а,
7-карбоксамід -7,84 Гц, 1Н), 7,47 (9, 9-8,32 Гц, 1Н), 8,84 (65, 1Н). є вв (400 Мгц, ДМСО-дв): 5 0,60 ' ре, 2Н), 0,75 (бв, 2Н), 2,66 ифторобензил)-2- (
З її д, осо ой | зн) БИ (в, б, вв щ 02,3 " й з 5, З, з з З, 5 з сСОбСесе тру фторобензил). 2Н), 711-713 (т, АН), 7,27
Е Е У тетрагідоохі - (а, 9-6,48 Гу, 1Н), 7,40-7,41 тетрагідрохіназолін- 1н), 879 (р5. 1Н 7-карбоксамід (т, ТН), 8,79 (5, 1Н).
МА. (400 МГц, ДМСО-о6): б 2,96
Е дифторобензил)-1- (5, ЗНУ), 2,41 (9, 975,6 ГЦ, (35- 2Н), 4,54 (в, 2Н), 5,12 (в, ' д |2Н), 6,94-6,96 (т, 2Н), 6,98- 4 оо д дифторобензил) 3 17,03(т,1Н),7,08-7112(т, | 458,0
СсРСССО пай 1Н), 7,16-7,22 (т, 2Н), 7,25-
Е й Ше тетрагідрохіназолін- 1,35 (т, 2Н), 7,48 (й, У-3,88 7 карбоксамід ГЦ, 1Н), 8,94 (ї, У-5,64 Гц, 1н). 1-(2-хлоро-6- сі фторобензил)-3- (400 МГц, ДМСО-ав): 6 2,91 метил-2-оксо-М- (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,42 (а,
Б Е о (2,4,6- ч-4,88 Гц, 2Н), 5,22 (5,2), | 499 3
М м.» |трифторобензил)- |/7,09-7,21 (т, 4Н), 7,26-7,31 '
Н ОО 128м- (т, 2Н), 7,36-7,40 (т, 2Н),
Е Е 7 |тетрагідрохіназолін- 8,75 (ї, 9-4,88 Гц, 1Н). 7-карбоксамід 1-(4-фторобензил)- ва оюоторовенани (400 МГц, ДМСО-с5): 5 2,95 ду (2Ав- (5, ЗН), 4,38 (й 9-3,96 Гц,
Е о щй о І2Н), 4,50 (в, 2Н), 5,07 (в, бетбсуо (руденеоення. Бон | ва
Е Е й й тетрагідрохіназолін- 1.26 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-78 7 карбоксамід Гц, 1Н), 8,80 (65, 1Н). т(з5- (400 МГц, ДМСО-о6): 6 1,14
Е дифторобензил)-3- (6 /-6,64 Гц, ЗН), 3,43 (й, у-6,68 Гц, 2Н), 4,39 (4, етил-2-оксо-М- (А6- 9у-3,52 ГЦ, 2Н), 4,54 (5, 2Н), 7 Е о є | трифторобензил)- 210 (5,2Н), 6,92(9,3-5,68 | 490,2 ав 1254. Гц, 2Н), 7,11-7,15 (т, 4Н), й Е - тетрагідрохіназолін- Т,24 (8, 957,56 Гц, 1Н), 742 7 карбоксамід (а, 9-8,36 Гц, 1Н), 8,80 (б5, 1н). дифто обензил)-3- | 400 МГц, ДМСО -ав): 6 2,94
Е Е метил ооо М (5, ЗНУ, 4,38 (4, 9-4,88 Гц, ши дХ Ав. 2Н), 4,50 (5, 2Н), 5,08 (в, йо трифторобензил)- | 21)» 6.94-7,07 (т, 2Н), 7,14.) 476,2 й т 1234. 7,17 (т, ЗН), 7,22-7,30 (т, " " 7 тетрагідрохіназолін- 2Н), 742 (0, 9-7,68 (т, 1Н), 7 карбоксамід 8,82 (ї, 5-4,94 Гц, 1Н). 1-(2-фторо-6- ; М а ща зилу-3- 400 МГц, ДМСО -05): 5 2,31 метил-2-оксо-М- |» УЗН), 2,92 (8, ЗН), 4,37 (в, (24,6- 2Н), 4,41 (а, 9-4,76 Гц, 2Н), ї Ї пою |трифторобензилу. | 9714 (5, 2Н), 6,88-6,97 (т, 472,0
СОС то Р 2Н), 7,11-7,20 (т, 4Н), 7,36
М зу
Й й 7 |тетрагідрохіназолін- Я НУ, 7,38 (в, 1Н), 8,74 (5, 7-карбоксамід Й
1-(2-фторо-6- (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,86
МмеО. метоксибензил)-3- |(в, ЗН), 3,80 (в, ЗН), 4,33 (5, метил-2-оксо-МІ- 2Н), 4,41 (5, 2Н), 5,14 (5,
Е о й - (2,4,6- 2Н), 6,65 (Її, 9У-9,38 Гц, 1Н), 4880
М м. 0 |трифторобензил)- |6,80 (й, 9-7,84 Гц, 1Н), 7,13- '
Н Жов. 719 (т, 4Н), 7,33 (а, 2-6,6
Е Е тетрагідрохіназолін- Гц, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 8,72 (5, 7-карбоксамід 1Н). фооробензилу3- (400 МГц, ДМСО-ав): 5 2,91
Ве метип-2-оксо-М- (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,41 (й, (246 94,88 Гц, 2Н), 5,17 (5, 2Н), 11 й а До 7,13-7,24 (т, 5Н), 7,34 (в, 536,44
ССС пуфртобення. ГІ) 399, У-7 76 гц, ТВ),
Е й й тетрагідрохіназолін- т.44 (0, 5-7,84 Гу, 1Н), 8,75 7-карбоксамід (6 9-5,04 Гц, 1Н). в. 1(400 МГц, ДМСО -об): 6 2,94 й з офторобенокт) (в, ЗН), 4,37 (4, 94-412 ГЦ, д (г4в- 2Н), 4,51 (5, 2Н), 5,12 (в,
Е (в; Що 12Н), 7,00 (ї, 954,64 Гц, 1Н), 12 ц що тру фторобензил) 7,07 (1, 9-6,04 ГЦ, 1Н), 7,14- 458,31
Е в М. тетрагідрохіназолін- Т16 (т, ЗН), 7,20-7,27 (т, 7-карбоксамід ЗН), 7,42 (а, 9-86 Гц, 1Н), 8,81 (р5, 1Н). 1-(2-фторо-3- (400 МГц, ДМСО-4в): 6 2,25 метилбензил)-3- (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,37 (й, й метил-2-оксо-М- 93,72 Гц, 2Н), 4,51 (5, 2Н), 13 Е о (2,4,6- 5,10 (5, гН), 6,77 (р5, 1Н), 472.43 м. ро |трифторобензил)- 6,95 (ї,9-7,56 Гц, 1Н), 7,14- ї ї
Н М. 1,2,5,4- | | 7,16 (т, 4Н), 7.23 (а, 9-78
Е Е тетрагідрохіназолін-| Гц, 1Н), 7,42 (д, 9-7,52 Гц, 7-карбоксамід 1Н), 8,82 (65, 1Н).
Приклади 14-72 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 1, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-3. (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,96 5, ЗН), 4,36 (5, 1-(З-карбамоїлбензил)-3- |2Н), 4,52 (в, 2Н), 5,13
Є Ї мн; | метил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 2Н), 7,12-7,14 (т, 14 Ї й Ж о 00йо 000 |трифторобензил)-1,2,3,4- | ЗН), 7,22 (д,94-7,64 Гц, | 483,4 й й Н т. тетрагідрохіназолін- 7- 1Н), 7,34-7,41 (т, 4Н), карбоксамід 7,70 (5, 1Н), 7,7З (в, 1Н), 7,94 (5, 1Н), 8,79 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б
Е 1,17 (а, 9-6,76 Гц, 6Н), 1-(3,5-дифторобензил)-3- 4,39 (а, 9У-5,08 Гц, 4Н), ізопропіл-2-оксо-М-(2,4,6- /|4,54-4,57 (т, 1Н), 5,10
Ії 7 Фо о |трифторобензил)-1,2,3,4- |(5,2Н), 6,91 (4,9-6,68 |) 5042
ССС тетрагідрохіназолін- 7- Гц, 2Н), 7,07-7,16 (т,
Е Е т карбоксамід тн щук ч. ства Гу 1Н), 8,79 (ре, 1Н).
(400 МГц, ДМСО-46): б
І М-(бензофуран-2-ілметил)- плац; щу зів), 8 д 1-(3,5-дифторобензил)-3- 6.65 (в в) в 96 (а ' 16 ІІ КЕ | метил-2-оксо-1,2,3,4- о , 459,9 з СССе тетрагідрохіназолін-7- 375,92 Гц, 28), 710 ( г Що оксамід 9,12 ГЦ, 1Н), 7,20-7,28 кар (т, 4Н), 7,49-7,56 (т,
ЗН), 9,05 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 2,94 (в, ЗН), 4,37 (й, 925,04 ГЦ, 2Н), 4,53 (в, 1-(2-хлоро-4- рей фторобензил)-3-метил-2- се ст в ов, 17 ро ак ооо ме. тод. 1), 709-716(т,ЗН), | 491,9 ува оф трифторобензил)-Т,2,5,4- 17 5 (4, У-7,88 ГЦ, 1Н),
Е Е М тетрагідрохіназолін-7- 743 (9, 9-7,76 ГЦ, 1Н), карбоксамід 7,51 (да, 91-2,60 Гц, 92-8,60 ГЦ, 1Н), 8,83 (ї, -4,88 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 4,39 (4, 4-4,96 Гц, ЗН), її 1-(3,5-дифторобензил)-2- |4,42 (в, 1Н), 5,08 (в, дх оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,93 (а, 9-6,76 ГЦ, 18 Бо є |трифторобензил)-1,2,3,4- |2Н), 7,07-7,16(т,4Н), 462 ссеесесе тетрагідрохіназолін-7- 7.22 (а, 2-7,84 ГЦ, 1),
Е Е Мн карбоксамід 7,35 (5, 1Н), 7,41 (й,
Че7,8 Гц, 1Н), 8,80 (, 9-5,0 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б 2,94 (в, ЗН), 4,36 (в, сі 1-(2-хлоробензил)-3-метил- вон в 8, дво 19 оо д ргоксо Мен. Гц, 1НУ, 7,01 (5, 1Н), мйосо |трифторобензил)-1,2,3,4- 7,14 (й 9816 Гц, 2Н) 4741
СОС тетрагідрохіназолін-7- 721-726 (т зн) 7 АВ
Е Е М. |карбоксамід ин ДОДАВ (4, 9-7,32 Гц, 1Н), 7,50 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,81 5, НН). (400 МГц, ДМСО-46): б мо |93-метил-1-(2-метилтіазол- 2,54 (8, ЗН), 2,92 (5,
ГУ. | Б-ілуметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 27)» 743-546 (т, 4Н),
Бо з "БО 5,19 (в, 2Н), 7,16-7,21 сОебссе трифторобензил)-1 ,2,3,4- (т, ЗН), 7АЗ (а, -788 461,2
Ж Ан М. винен 1 Гц, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 7,60 (в, 1Н), 8,88 (в, 1Н). (400 МГц, ДМСО-46): б ре 1-(2-хпоро-6- 4,37 (в, 2Н), 4,90 (в, фторобензил)-2-оксо-3- он Й во горої ; ), 5,34 (8, 2Н), 7,08 24 моло | (піримідиноасілу Мем 17 38(т,7),747(9, | 555,6
ССС трифторобензил)-1,2,3,4- | 7724 г ІН), 7,64 (5
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7- 1Н), 8 точа 2332 гц
М : 9, , , , - |карбоксамід он), 883 (5. 1Н), (400 МГц, ДМСО-46): б а 1-(2-хлоро-6- 2,92 (в, ЗН), 3,77 (в, фторобензил)-М-((6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,55 22 о Хо метоксибензофуран-2- (9, 9У-5,52 Гц, 2Н), 5,23 508.3 о шефа іл)уметил)-З-метил-2-оксо- | (в, 2Н), 6,62 (5, 1Н), ' шо м. 11,2,3,4-тетрагідрохіназолін-| 6,84 (аа, 9У1-2,08 Гц, 7-карбоксамід 929,08 Гц, 1Н), 7,08- 7,11 (т, 1Н), 7,13 (5,
1Н), 7,23-7,31 (т, ЗН), 7,43-7,49 (т, ЗН), 8,98 (б 9-5,6 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, а 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,58 (й, 9-5,48 Гц, о ді фторобензил)-М-((6- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,73 м. о | фторобензофуран-2- (5, 1Н), 7,08-7,14 (т, 23 с ССС іл)метил)-3З-метил-2-оксо- |2Н), 7,23-7,31 (т, 3Н), 763 т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| 7,44 (в, 1Н), 7,47-7,50
Е 7-карбоксамід (т, 2Н), 7,57-7,60 (т, 1Н), 9,02 (І, 9-5,24 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,59 (а, 9-5,12 Гц, 1-(2-хлоро-6- ре фторобензил)-М-((5- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,72 (5, 1Н), 7,10-7,14 (т, 24 До 00 | фторобензофуран-2- 2Н), 724-731 (т, ЗН), | 496,48 зим ва іл)уметил)-З-метил-2-оксо- ся д ' ' й «тех 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7,39 (й, 9-6,52 Гц, 1Н), 7-карбоксамід 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,55 (аа, 91-4,16 Гц, 32-8,68 Гц, 1Н), 9,05 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,51 (й, 9-5,8 Гц, ре фторобензил)-З-метил-М- |2Н), 5,24 5, 2Н), 7,11- м о (3-(оксазол-2-іл)бензил)-2- | 7,13 (т, 1Н), 7,24-7,30 75 бсутссе оксо-1,2,3,4- (т, ЗН), 7,97 (5,1), 10219 й м. тетрагідрохіназолін-7- 7,42-7,51 (т, АН), 7,86 карбоксамід (а, 9-7,56 Гц, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 8,21 (5, 1Н), 9,05 (і, 9-5,6 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,60 (ад, с М-(2-(1Н-1,2,4-триазол-1- /|9-5,78 Гц, 2Н), 4,33 (ї, іл)етил)-1-(2-хлоро-6- 95,98 Гц, 2Н), 4,37 (5, 26 /--М о до фторобензил)-З-метил-2- |2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,13- 443 А ма во оксо-1,2,3,4- 7,16 (т, 1Н), 7,21 (а, '
Н М. тетрагідрохіназолін- 7- у-8,0 Гу, 1Н), 7,28-7,35 карбоксамід (т, 4Н), 7,94 (5, 1Н), 8,44 (5, 1Н), 8,51 (ї, 9-5,4 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (5, с 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,53 (5, 2Н), 5,23 зо фторобензил)-М-((5- (5, 2Н), 6,55 (5, 1Н), о гідроксибензофуран-2- 6,67 (а, 9-8,08 Гц, 1), 21 че ССС іл)метил)-3-метил-2-оксо- 6,86 (5, 1Н), 711-713 | 7 ай йо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (т, 1Н), 7,23-7,29 (т, 7-карбоксамід АН), 7,44-7 48 (т, 2Н), 8,99 (5, 1Н), 9,10 (в, 1Н). 1-(2-хлоро-6- Со Ме ло оо): б а фторобензил)-3-метил-М- |, (5, ЗМ), 3,86 (5, до (3-(1-метил-1Н-піразол-3- | 7)» 1,39 (5, 2Н), 147 28 - і Ї оо |. р (а, 9-5,88 Гц, 2Н), 5,24 | 518,49
ЄСУЄСсу іл)бензил)-2-оксо-1,2,34- |З во а, о
М тетрапдрохназолінї Гц, 1), 7,08-7,13 (т, карооксамід 1Н), 7,19 (9, 9-7,52 Гц,
1НУ, 7,24 (а, 9-78 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (т, ЗН), 7,45 (5, 1Н), 7,48 (а,
У-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (а,
У-7,76 Гц, 1Н), 7,71- 7,73 (т, 2Н), 8,98 (Ї, 9-5,68 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (5, ЗН), 3,81 (в, 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,38 (5, 2Н), 4,50 а фторобензил)-З-метил-М- |(й,9-5,2 Гц, 2Н), 5,23 29 г о до (3-(1-метил-1Н-піразол-5- |(в, 2Н), 6,35 (5, 1Н), 518.49 ттутссу іл)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- | 7,05-7,12 (т, 1Н), 7,21- ' / й м. |тетрагідрохіназолін-7- 7,30 (т, 2Н), 7,34 (й, карбоксамід 97,48 Гу, 1Н), 7,42- 7,46 (т, 7Н), 8,99 (рв, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,93 (5, ЗН), 4,39 (в, сі 1-(2-хлоро-6- 2), С є знБеа Гц, фторобензил)-М-(2- 2Н), 5,24 (в, 2Н), 710- зо | Є о в |фторобензил)-З-метил-2- 17 20 (т, ЗН),7,24(4, | 356,39 стеСЄСе оксо-їе Ч-7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,33 тетрагідрохіназолін- 7-
М. карбоксамід (т, 4Н), 7,43 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,92 (ї, 9-5,48 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,20 (в, ЗН), 2,42 (ї, у-4,72 Гц, 4Н), 2,92 (5,
ЗН), 3,09 (ї, 9У-4,64 Гц, а 1-(2-хлоро-6- АН), 4,37 (4, 4-62 ГЦ, ха фторобензил)-3-метил-М- 4Н), 5,23 (5, 2Н), 6,68 -о о (3-(4-метилпіперазин-1- - ' що
З сус іл)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- ся в4В гц) б ве 536,56
М. тетрагідрохіназолін-7- (в, 1н), 7 10-7 16 (т. карбоксамід 2Н), 7,23 (а, 9-7,76 ГЦ, 1Н), 7,27-7,31 (т, 2Н), 7,43-7,46 (т, 2Н), 8,86 (і, 9У-5,88 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (5, ЗН), 4,38 (в, . 2Н), 4,52 (й, 9-5,8 Гц, сі нене 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,92 до фторобензил)-3-метил-2- (в, 1Н), 2О9714 (т, 32 | йо |оксо-1 2.3 4- 1Н), 7,22-7,31 (т, 4Н), | 478,41
СС тет агі і охіназолін-7- 7,44 (8, 1Н), пат (9, о а тв дій і -7,84 Гц, 1Н), 7,52- карооксамід 7,55 (т, 2Н), 7,96-7,97 (т, 1Н), 8,97 (ї, 9У-5,8
Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б
З-метил-1-((5- 2,33 (5, ЗН), 2,92 (5, 9 метилізоксазол-3- ЗН), 4,41-4 46 (т, 4Н), 33 е о пи іл)метил)-2-оксо-М-(2,4,6- | 5,05 (в, 2Н), 6,04 (в, 445.39 соте трифторобензил)-1,2,3,4- | 1Н), 7,14-7,22 (т, ЗН), '
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,34 (5, 1Н), 7,43 (й, карбоксамід У-7,0 Гу, 1Н), 8,83 (65, 1Н).
(400 МГц, ДМСО-дб): б 3,62 (в, ЗН), 4,44 (а,
СІ -(2- -6-
І (ехлоро "6 9-4,92 ГЦ, 2Н), 4,97 (5,
Е о фторобензил)-3-(1-метил- 2Н), 5,27 (в, 2Н), 7,13- 34 М мор»о |ТН-імідазол-4-іл)-2-оксо-М- 792 й АНІ 727-733 558.53
Н о 2,4,6-трифторобензил)- 22 (т, 2), пет, '
КА мом, |(бм,бтрифторобензил). | /(щ,2Н), 7,38 (4, 4-7,8 о 28 а-тетрагідрохіназолін- гц НУ, 744-7 Ав (Т, у р д 2Н), 7,50 (в, 1Н), 8,80 (Ї, 95-4,96 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б с. 2,92 (5, ЗН), 4,40 (в, м-8 11-(1,2,5-тіадіазол-3- 2н) (5, а 8 2н) б,
Е о й іл)уметил)-3-метил-2-оксо- (в он) 76 у-8'48 мово | М-(2,4,6-трифторобензил)- | Є" 2 і. 448,33
М Гц, 2Н), 7,23 (а, 9-7,68
Нн т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- Гц, 1), 7 44 (4, д-7 56
Е Е - - Н , , , , , 7-карбоксамід гц, ТН), 8,73 (в, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
Й 4 на, (400 МГц, ДМСО-дб): б о |З Мметил-ії-(а: 2,33 (в, ЗН), 2,90 (в, г метилоксазол-4-іл)метил)- ЗН), 4,43 (5, 4Н), 4,91
Е о М 2-оксо-М-(2,4,6- І ' чй 36 м М. о трифторобензил)-1 254- (5, 2Н), 7,14-7,20 (т, 445,35 й ,4 тетрагідрохіназолін-7- зн), 7а1-лаЗ (т, 2Н),
Е Е : 7,64 (в, 1Н), 8,81 (ї, карбоксамід 9-5,32 ГЦ, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б
З-метил-1-((1-метил-1 Н- 2,90 (5, ЗН), 3,53 (5,
М імідазол-4-іл)уметил)-2- ЗН), 4,42 (а, У-6,04 Гу, 37 Е о п оксо-М-(2,4,6- АН), 4,88 (5, 2Н), 6,79 444 38
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- | (5, 1Н), 7,15-7,19 (т,
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- зн), 7,37 (а, 9У-7,56 Гу, карбоксамід 1Н), 7,43 (5, 1Н), 7,53 5, 1Н), 8,77 (б5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б 2,34 (5, 6Н), 2,93 (в,
З-метил-1-(5-метил-2-(м- зн) (5, в 8 4Н) я о толіл)оксазол-4-ілуметил)- чик ,; о ге 2-5 2-оксо-М-(2,4,6- (вл 19 (в осв, 38 Ко щі Гц, 2Н), 7,19 (4,9-6,96| 534,8
М на трифторобензил)-1,2,3,4- й ї : й . Гц, 1Н), 7,19 (5, 1Н),
Е пі У тетрагідрохіназолін-7- 7,34-7,36 (т, 2Н), 7,42 карбоксамід (94, 94-72 Гц, 1Н), 7,65- 7,69 (т, ЗН). (400 МГц, ДМСО-дб): б 2,91 (в, ЗН), 4,40-4,44 (т, 4Н), 5,29 (5, 2Н),
Мо 1-(2-ціано-6-фторобензил)- | 7,17 (І, 9-8,68 Гц, 2Н),
ХО З-метил-2-оксо-М-(2,4,6- 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 39 є о об трифторобензил)-1,2,3,4- |7,27 (в, 1Н), 7,42 (а, 483,42
ССС тетрагідрохіназолін-7- У7,88 Гу, 1Н), 7,48-
Е Е М. карбоксамід 7,51 (т, 1Н), 7,56-7,58 (т, 1Н), 7,60-7,63 (т, 1Н), 8,79 (Її, 9-4,92 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дб): б
З-метил-1-((5-метил-2-(п- 2,33 (а, 5-6,56 Гц, бН),
І . 2,92 (в, ЗН), 4,44 (5, ю толіл)оксазол-4-ілуметил)- АН), 4,96 (5, 2Н), 714 ря 007 |моюотоае. (59-8,48 ГЦ, 2Н), 7,19 | 53552
ССС трифторобензил)-1,2,3,4- (9, 9-7,92 ГЦ, 1Н), 7,28
Е Е по тетрагідрохіназолін-7- (4, д-7 72 гц, 2), 742 карбоксамід (4, 9-7,56 Гц, 1Н), 7,64 5, 1Н), 7,73 (а, 9-7,8
11111111 пн), вв2(в5 НІ (400 МГц, ДМСО-4в): 5 2,91 (в, ЗН), 3,79 (в, а 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,36 (в, 2Н), 442 (5, 2Н), 5,22 (5, 2Н), фторобензил)-М-(2-фторо- 7
ОМме о б-метоксибензил)-3-метил- 6,79 ( 979,12 Гц, 1Н), 41 м.оо 2 6,86 (а, 9-8,28 Гц, 1), | 486,40
М -оксо-1,2,3,4- - н о тетрагідрохіназолін- 7- ТЛ (6 929,24 Гц, 1Н),
Е М. карбоксамід 7,18 (9, 9-7,72 Гц, 1Н), 7,28-7,31 (т, ЗН), 7,37 (в, 1Н), 7,40 (4, 4-7,68
Гц, 1), 8,36 (б5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-4в): 5 2,34 (в, ЗН), 2,92 (в, 1-(2-(4-фторофеніл)-5- | ЗН), 4,44 (в, 4Н), 4,97 г метилоксазол-4-іл)метил)- | (5, 2Н), 7,14 (ї, 9-8,44 й во 2 -е | З-метил-2-оксо-М-(2,4,6- | Гц, 2Н), 7,19 (й, 9-7,92 вва 50 се трифторобензил)-1,2,3,4- | Гц, 1Н), 7,31 (ї, 9-8,6 '
Е Е й тетрагідрохіназолін- 7- Гц, 2Н), 7,42 (а, 9-7,12 карбоксамід Гу, 1), 7,63 (5, 1Н), 7,86-7,89 (т, 2Н), 8,81 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): 5 2,92 (в, ЗН), 4,39 (й,
М-(бензо(а|(1,3Ідіоксол-4- | У-6,04 Гц, 4Н), 5,23 (5, в ілметил)-1-(2-хлоро-6- 2Н), 6,00 (з, 2Н), 6,73-
Ге) (е) фторобензил)-З-метил-2- |/|6,82 (т, ЗН), 7,10-7,15
А оо | оксо-1,2,3,4- (т, 1Н), 7,23 (а, 4-7,76 | 79236 н М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,27-7,32 (т, карбоксамід 2Н), 7,42 (5, 1Н), 7,46 (4, 9-7,84 Гц, 1Н), 8,87 (й 94-5,64 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): б 2,93 (з, ЗН), 4,25 (49, 41-46 Гц, 92-16,88 Гц, 1-(2-хлоро-6- 4Н), 4,38 (а, 9-7,56 Гц, в фторобензил)-М-((2,3- АН), 5,24 (5, 2Н), 6,58- о о дигідробензоїБ1ІП1,4|діоксин- 6,70 (т, 1Н), 6,73-6,75 м | й пи | Б-іл)метил)-3-метил-2-оксо-| (т, 2Н), 710-715 (т, 496,45
Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-| 1Н), 7,23 (й, У-7,8 Гу, 7-карбоксамід 1Н), 7,27-7,32 (т, 2Н), 7,АЗ (5, 1Н), 7,47 (4,
У-7,76 Гу, 1Н), 8,75 (Ї, 9-5,44 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-дв): 5 2,93 (з, ЗН), 4,38 (4, 1-((в-фтороімідазо|1,2- зн Гц, 2Н), 4,48 б, -- ! ! ), 5,15 (в, 2Н), 7,13 мех -к )а|Іпіридин-2-іл)уметил)-3- - ще метил-2-оксо-М-(2,4,6-.000| 5 978,72 ГЦ, 28), Та 45 І | Ще (а, 9У-7,88 Гц, 1Н), 7,25-| 498,43 сеесесе трифторобензил)-1,2,3,4-. | 5 3) (т, НУ, 7,99 (в
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 1н) 7 да (в чн) 7 во. карбоксамід 7,56 (т, 1Н), 7,64 (5, 1Н), 8,63-8,64 (т, 1Н), 8,79 (ї, 4-4,96 Гц, 1Н).
К 12 фторо-2- (400 МГц, ДМСО-дв): 6 ро) метоксибензил)-3-метил-2- | 2,93 (5, ЗН), 3,88 (5, 46 є о і оксо-М-(2,4,6- ЗНУ, 4,37 (0, 254,92 ГЦ, | 8838 м 2? 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- | 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,94
Е в М. тетрагідрохіназолін-7- (5, 2Н), 6,59-6,64 (т, карбоксамід 1Н), 6,79 (ї, 9-7,92 Гц,
1Н), 6,93-6,96 (т, 1Н), 7,06 (5, 1Н), 7,14 її, у-8,64 Гц, 2Н), 7,21 (а,
У-7,88 Гц, 1Н), 7,40 (а, у-7,68 Гц, 1Н), 8,78 (ї, у-4,8 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,90 (в, сі 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,58 о з; фторобензил)-М-((7- (а, 9-5,32 Гц, 2Н), 5,23 мо |метоксибензофуран-2- (5, 2Н), 6,69 (5, 1Н), 4 в шефи іл)метил)-3-метил-2-оксо- | 6,88 (5, 1Н), 7,11-714 | 70850 т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (т, ЗН), 7,23-7,31 (т,
ОМе 7-карбоксамід ЗН), 7,45 (5, 1Н), 7,48 (а, 9-7,44 Гц, 1Н), 9,03 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, 2Н), 4,65 (й, 9-4,76 Гц, са 1-(2-хлоро-6- 2Н), 5,23 (5, 2Н), 6,97 о хо фторобензил)-З-метил-М- |(в5, 1Н), 7,12 (І, 9-8,0 о мою | (5-нітробензофуран-2- Гу, 1Н), 7,24-7,391 (т, 48 в шефи іл)метил)-2-оксо-1,2,3,4- .|ЗН), 7,45 (5,18), 749 |. 72938 т тетрагідрохіназолін- 7- (а, 9У-7,84 Гц, 1Н), 7,79 ож карбоксамід (а, 9-8,92 Гц, 1Н), 8,16- 8,19 (т, 1Н), 8,57 (а, 9-22 Гц, 1Н), 9,10 (65, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б с 1-(2-хлоро-6- 3,67 (в, ЗН), 4,42 (й, фторобензил)-3-метокси-2-| У-4,76 Гц, 2Н), 4,56 (5, 49 Е о оксо-М-(2,4,6- 2Н), 5,25 (5, 2Н), 7,12- 5ОВ.? сОКесе трифторобензил)-1,2,3,4- |7,21 (т, ЗН), 7,27-7,35 ' н М. тетрагідрохіназолін- 7- (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), й й оме | карбоксамід 7,45 (90, 9-7,92 Гц, 1Н), 8,78 (І, 5-4,84 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б сі М-(бензофуран-4-ілметил)- | 2,92 (5, ЗН), 4,38 (5, 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,68 (й, 9-4,84 Гц,
БО спх о з, фторобензил)-З-метил-2- |2Н), 5,23 (в, 2Н), 7,05 4782 чутссе оксо-1,2,3,4- (в, 1Н), 711-716 (т, ' н М. тетрагідрохіназолін- 7- 2Н), 7,22-7,28 (т, 4Н), карбоксамід 7,43-7,50 (т, 2Н), 7,97 5, 1Н), 8,99 (рз, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,92 (в, ЗН), 3,99 (в, 1-(2-хлоро-6- ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,58 сі фторобензил)-З-метил-М- |(й,9-5,8 Гц, 2Н), 5,24
БІ А о й ((1-метил-1Н-індазол-б- (5, 2Н), 7,08-7,14 (т, 492 45
М ССС ілуметил)-2-оксо-1,2,3,4- 2Н), 7,23-7,31 (т, ЗН), " в н м. | тетрагідрохіназолін-7- 7,45 (5, 1Н), 7,48-7,50 карбоксамід (т, 2Н), 7,69 (а, 9-8,32
Гц, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 8,99 (Її, У9-5,8 Гц, 1Н).
М-(бензофуран-б-ілметил)- (400 МГц, ДМСО ав): б сі 1-(2-хлоро-6- 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, (в) хо фторобензил)-3-метил-2- 2Н), 4,54 (0, 355,36 Гц, 52 о сс оксо-1.2.3 4- 2Н), 5,24 (5, 2Н), 6,92 478,2
М м, . (5, 1Н), 7,12 (1, 5У-8,52
С М. тетрапдрохназолінї Гц, 1Н), 7,19-7,81 (т, карооксамід АН), 744-748 (т, ЗН),
7,59 (а, 9-7,96 Гц, 1Н), 7,95 (5, 1Н), 8,99 (р, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,92 (в, ЗН), 3,83 (в,
Зю-м о | З-метил-1-((1-метил-1 Н- ЗН), 4,43 (а, У-4,84 Гу,
Е о й піразол-5-іл)метил)-2-оксо- | 2Н), 4,46 (5, 2Н), 5,14 53 молю | М-(2,4,6-трифторобензил)- | (5, 2Н), 5,92 (8, 1Н), 4442 ува ССС 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- | 7,15-7,21 (т, ЗН), 7,23
Е Е М 17-карбоксамід (в, 1Н), 7,34 (в, 1Н), 7,44 (а, 9-7,84 Гц, МН), 8,83 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,15 (в, ЗН), 2,92 (в,
З-метил-1-((3- ЗН), 4,43 (а, 9-4,40 Гу, ох метилізоксазол-5- 2Н), 4,47 (5, 2Н), 5,17
БА Е о а іл)метил)-2-оксо-М-(2,4,6- | (в, 2Н), 6,09 (5, 1Н), 445 46
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- | 7,17 (ї, 9-9,04 ГЦ, 2Н), '
Е Е М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,23 (а, 9-7,76 Гу, 1Н), карбоксамід 7,34 (5, 1Н), 7,47 (й, у7,28 Гц, 1Н), 8,86 ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б
З-метил-1-((1-метил-1 Н- 2,91 (5, ЗН), 3,96 (5,
Мем 1,2,3-триазол-4-іл)метил)- |ЗН), 4,42 (й, 9У-5,56 Гц,
ББ Е о м 2-оксо-М-(2,4,6- АН), 5,06 (5, 2Н), 7,14- 4452
СсОСССе трифторобензил)-1,2,3,4- 7,20 (т, ЗН), 7,40 (й, '
Е Е Му тетрагідрохіназолін- 7- 9у-7,8 Гу, 1Н), 7,50 (5, карбоксамід 1Н), 7,79 (5, 1Н), 8,682 (ї, 9У-5,16 Гу, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,90 (в, ЗН), 4,38-4,41 вас 1-(2-фторо-6- (т, 4Н), 5,27 (5, 2Н), (трифторометил)бензил)-3-| 7,17 (ї, У-8,72 Гц, 2Н),
Бв Е о ХО метил-2-оксо-М-(2,4,6- 7,22 (а, 97,84 ГЦ, 1Н), БОв 45 сте трифторобензил)-1,2,3,4- 17,30 (5, 1Н), 7,40-7,46 ' н М тетрагідрохіназолін- 7- (т, 2Н), 7,49-7,53 (т, й й 7 |карбоксамід 1Н), 7,60 (9, 9-7,72 Гц, 1Н), 8,74 (І, 9-4,92 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 1-(011,5-диметил-1 Н- 2,13 (5, ЗН), 2,91 (5, шт піразол-З-іл)уметил)-3- ЗН), 3,61 (5, ЗН), 4,42 57 Е о зм метил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 4Н), 4,90 (5, 2Н), 458 2 сСОебссе трифторобензил)-1,2,3,4- 15,75 (5, 1Н), 7,16-7,19 "
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін- 7- (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,92 карбоксамід Гу, 1), 7,43 (5, 1Н), 8,78 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО-аб): б 2,92 (в, ЗН), 4,39 (в, 2Н), 4,50 (а, 9-5,36 Гц, сі М-(5-амінобензофуран-2- 2гН), 77 (в,2Н), 524 іл)метил)-1-(2-хлоро-6- 002» 2Н), бЯ (5, ТН), о й 6 З вул». 85,53 (09, 41-1,72 8,76 58 о. ефе фторобензил)-3-метил-2- На, 02 - Гц, 1Н), 6,65 493,4
Н М оксо-1,2,3,4- г 7 |тетрагідрохіназолін-7- (в, ТА), 7117716 (т,
Нові карбоксамід 2Н), 7,23 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,26-7,31 (т, 2Н), 7,44 (5, 1Н), 7,47 (а, у-7,68 Гц, 1Н), 8,96 (ї, 95,36 Гц, 1Н).
(400 МГц, ДМСО -46): б 2,92 (в, ЗН), 3,44 (в, а 1-(2-хлоро-6- 2Н), 4,35-4,38 (т, 4Н), фторобензил)-З-метил-2- |5,23 (в, 2Н), 6,74 (й,
БО о Хо оксо-М-((2-оксоіндолін-5- у-7,8 Гу, 1Нн), 7,08-7,15 493 З о ССС іл)уметил)-1,2,9,4- (т, ЗН), 7,22 (д, 9-76 '
М М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,28-7,91 (т, карбоксамід 2Н), 7,43-7,46 (т, 2Н), 8,88 (р5, 1Н), 10,32 (5, 1Н). (500 МГц, ДМСО -46): б 1-(2-хлоро-6- 2,92 (5, ЗН), 3,78 (5, сі фторобензил)-М-(2,6- ЗН), 4,37 (т, 4Н), 5,22
ХО дифторо-4- (5, 2Н), 6,74 (0, 9-9,7 є о об метоксибензил)-3-метил-2- | Гц, 2Н), 7,13 (Її, 9-9,2 504,23
СОС оксо-1,2,3,4- Гц, 1Н), 7,20 (а, 9-7,8
МеО Е М. тетрагідрохіназолін- 7- Гу, 1Н), 7,27-7,33 (т, карбоксамід 2Н), 7,38-7,42 (т, 2Н), 8,68 (, 9У-4,85 Гу, 1Н). (500 МГц, ДМСО-46): б 2,93 (з, ЗН), 3,82 (5,
ЗН), 4,36 (й, 9-5,7 Гу, 2Н), 4,40 (5, 2Н), 5,25 сі 1-(2-хлоро-6- (в, 2Н), 6,71-6,71 (т, фторобензил)-М-(4-фторо- 1н), 6,89-6,92 (аа ві Оме о і р етоксбензил) З-Метил" 91-24 Гц, 22-11,35 Гц,!. 486,26 м -оксо-1,2,3,4- ' ; ' ' '
Бош тетрагідрохіназолін-7- та с слвпчну. карбоксамід 7.28-7,38 (т, 2Н), 7,43 (5, 1Н), 7,48 (а, 4-7,85
Гц, 1Н), 8,77 (ї, 9-5,8 гц, тн). (500 МГц, ДМСО -46): б с 1-(2,6-дихлоробензил)-3- Б (5, ЗН), 4,35 (5, ), 4,44 (а, 9У-4,95 Гц,
ХО метил-2-оксо-М-(2,4,6- он), 5,29 (5, 2Н), 7,19- 62 є о їв трифторобензил)-1,2,3,4- 799 (т зн) 727 ( 508,21 сСОСССХ тетрагідрохіназолін-7- у-7 95 гц 1), 7 38.
ОТ "хо карбоксамід 7,46 (т, 4Н), 8,72 (Ї, 9-5 Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО -46): б 2,94 (з, ЗН), 3,85 (5,
ЗН), 4,39 (4, 9-4,95 Гц, оме | 1-(2-фторо-3- 2Н), 4,51 (рв, 2Н), 512 ре метоксибензил)-3-метил-2- | (5, 2Н), 6,52 (ї, У-6,95 оксо-М-(2,4,6- Гц, 1), 6,99 (і, 9-7,9 53 50000000 трифторобензил)-1,2,3,4- |Гц, МН), 7,04 й,9-7,9.. | 798,26
СС ССС тетрагідрохіназолін-7- Гц, 1), 7,15 (ї, 9-8,65
Е Е З карбоксамід Гц, ЗН), 7,24 (д, 9-7,8
Гц, 1Нн), 7,43 (4, 9-7,8
Гц, 1Н), АН), 8,40 (р5, 1Н). (400 МГц, ДМСО -46): б 0,67-0,68 (т, 2Н), 0,94- о-Мм 1-(З-циклопропілізоксазол-| 0,95 (т, 2Н), 1,93-1,98 й о ик в-іл)метил)-3-метил-2-оксо-| (т, 1Н), 2,91 (в, ЗН), 64 ССС М-(2,4,6-трифторобензил)- | 4,43-4,47 (т, 4Н), 5,14 471,0 со с 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-)| (5, 2Н), 6,01 (5, 1Н), й 7-карбоксамід 7,16 (ї, 9-8,6 Гц, 2Н), 7.23 (д, 9-7,96 Гц, 1Н), 7,33 (5, 1Н), 7,46 (й,
ро 2 2 2 о ооо оо ре, 1Н). (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,94 (5, ЗН), 4,38 (й, - 1-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-2- |9-4,88 Гц, 2Н), 4,48 (5, ай ілметил)-3-метил-2-оксо-М-|2Н), 5,16 (5, 2Н), 6,82 65 Й ї о (2,4,6-трифторобензил)- (і, 9У-6,8 Гц, 1Н), 7,10- | 480,43
Со шеф 1,2,3,А-тетрагідрохіназолін- | 7,22 (т, 4Н), 7,39-7,47
Е Е й. 7-карбоксамід (т, ЗН), 7,61 (5, 1Н), 8,42 (а, 9У-6,64 Гц, 1Н), 8,78 (І, У-4,84 Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б сі 1-(6-хлоро-2-фторо-3- 2,13 (9, 9-1,5 Гц, ЗН), метилбензил)-3З-метил-2- |2,92 (5, ЗН), 4,37 (5,
Е о рок оксо-М-(2,4,6- 2Н), 4,43 (й, 9-49 Гу, 5Ов.16 себе трифторобензил)-1,2,3,4- |2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,15- '
Е Е н М. тетрагідрохіназолін- 7- 7,21 (т, БН), 6,37-6,40 карбоксамід (т, 2Н), 8,78 (І, 9-5,05
Гц, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б щ 1-(4-бромо-1,3-диметил- |2,00 (в, ЗН), 2,94 (в,
Мт 1Н-піразол-5-іл)уметил)-3- |ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,44 67 Е о и метил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, 9У-5,0 Гц, 4Н), 5,16
Ве 536,14 себе трифторобензил)-1,2,3,4- | (в, 2Н), 7,19-7,24 (т,
Е Е Н М тетрагідрохіназолін- 7- ЗН), 7,32 (5, 1Н), 7,43 карбоксамід (а, 9У-8,38 Гц, 1Н), 8,78 (і, уУ-5,0 Гц, 1Н). й З-(бензилокси)-1-(2-хлоро- | (400 МГц, ДМСО-ав): б
Е о дО б-фторобензил)-2-оксо-М- |4,42 (в, 2Н), 4,51 (в,
СОебесСе (2,4,6-трифторобензил)- 2Н), 4,90 (5, 2Н), 5,28 584,3
Е Е н Мо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-) (5, 2Н), 7,19-7,52 (т, то 7-карбоксамід 1ЗН), 8,78 (р5, 1Н). з. | Кхлороє. оо мг Мор г фторобензил)-3-гідрокси-2- он де у, он а во оксо-М-(2,4,6- ), 5,25 (5,22), 713.
М. ОО 7,21 (т, ЗН), 7,29 (а, 494,0
СОСССХ трифторобензил)-1,2,3,4-. | 5 (8 гц, ЗН), 7,38- в Е М. он тетрапдрохназолінї 742 (т, он), 8.78 (в, карсоксамід 1Н), 9,63 (в, 1Н).
Приклад 70: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4,б-трифторобензил)-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбоксамід 2,2-діоксид
Е
Е в) ув адеву
Е Е М.
Приклад 70 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 5: метил З3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїЇс1/1,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-діоксид () н о то "во
М.
До перемішуваного розчину метил 3-аміно-4-((метиламіно)метил)бензоату (Отримання 1) (0,6 г, 3,09 ммоль) в піридині (20 мл) при 0-57С додавали сульфамід (0,89 г, 9,28 ммоль). Отриману реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і потім кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Після завершення реакції суміш гасили 2 Н НОСІ ії екстрагували ЕІЮАс. Зібраний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,22 г, вихід 28 95 і ступінь чистоти 295 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 257,6 МАНІ.
Отримання 6: метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|/1,2,б)гіадіазин-7- карбоксилат 2,2-діоксид
Е то "ово
М.
До перемішуваного розчину метил З3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|(1,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-діоксиду (Отримання 5) (0,17 г, 0,66 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 С додавали трет-бутоксид калію (0,081 г, 0,73 ммоль) і все перемішували при тій самій температурі протягом ще 10-15 хвилин.
Потім додавали 3,5-дифторобензилбромід (0,137 г, 0,66 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Зібраний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбрі-Пазєпй з використанням 96 Е(ОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,22 г, вихід 86,7 90 і ступінь чистоти »85 Фо) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС п/2: 383 |М'АНІ.
Отримання 7: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н-бензоїс|(/1,2,6|гіадіазин-7-карбонова кислота 2,2-діоксид
Е но "ово
М.
До перемішуваного розчину метил 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбоксилат 2,2-диоксиду (Отримання 6) (0,22 г, 0,68 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:МеОН!:НнегО (4,5 мл, 1:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН-НгО (0,114 г, 2,71 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували при тій самій температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску, залишок розчиняли у воді і підкисляли 1 Н НСІ до рН -- 3-5. Отриманий водний розчин екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 85 95 і ступінь чистоти 297 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/7: 367 (МАНІ.
Отримання 8: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4,б-трифторобензил)-3,4-дигідро-1 Н- бензої|сІП1,2,6)гіадіазин-7-карбоксамід 2,2-діоксид (Приклад 70)
Е
Е о ув
Е Е М.
До оперемішуваного розчину 2,2-діоксиду 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-3,4-дигідро-1 Н- бензо|сІ01,2,6)гіадіазин-7-карбонової кислоти (Отримання 7) (0,06 г, 0,16 ммоль) в ДХМ (2 мл) при 0- 5"С додавали ТЕА (0,045 мл, 0,33 ммоль) і потім додавали НВТИ (0,074 г, 0,20 ммоль) і суміш залишали перемішуватися при тій самій температурі протягом 5 хвилин. Потім додавали 2,4,6- трифторобензиламін (0,028 г, 0,18 ммоль), реакційну суміш доводили до кімнатної температури і перемішували протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕМОАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 Фо
ЕЮОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 18 95 і ступінь чистоти 96,8 Об) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/2: 512 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв): 5 2,75 (5,
ЗН), 4,41 (5, 2Н), 4,78 (5, 2Н), 5,12 (5, 2Н), 7,10-7,20 (т, 6Н), 7,91 (й, 9-5,52 Гц, 1Н), 7,50 (й, 9-5,84 Гу, 1Н), 8,88 (5, 1Н).
Приклад 71: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
СІ
Е (в) | 5
М
М 5
Е Е М т
Приклад 71 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 6-7 і способів, описаних нижче.
Отримання 9: Метил-3З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоЇЗ,2-4|піримідин-7-карбоксилат
МУ
Стадія 1: Метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5-нітронікотинат в)
ІміФ) о
М. ,0 рок ()
До перемішуваного розчину метил б-форміл-5-нікотинату (0,9 г, 4,28 ммоль) в МеонН (30 мл) при кімнатній температурі додавали гідрохлорид метиламіну (0,32 г, 4,71 ммоль) і потім триацетоксиборгідрид натрію (1,82 г, 8,57 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 2 хвилин. Потім в реакційну суміш додавали насичений розчин МНАСІ для гасіння надлишку триацетоксиборгідриду натрію. Потім в суміш додавали ВОС ангідрид (1,4 г, 6,42 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого суміш розбавляли водою і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,52 г, вихід 37 95 і ступінь чистоти »60 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/27: 326 (МАНІ.
Стадія 2: Метил 5-аміно-6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)нікотинат (в)
МН
М. -о
М й тк
До перемішуваного розчину метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- нітронікотинату (Стадія 1) (0,52 г, 1,60 ммоль) в метанолі (20 мл) при кімнатній температурі додавали 95 Ра/С (0,15 г, 50 95 мас./мас. у воді) в атмосфері газоподібного М» і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин під тиском кульки з газоподібним Не». Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну суміш фільтрували через шар целіту і обережно промивали метанолом в атмосфері газоподібного М». Зібраний фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,6 г, ступінь чистоти »83 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС іп/2: 296 (МАНІ.
Стадія З: Метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- ((феноксикарбоніл)аміно)нікотинат омре, т ІФ
М
М у в)
До перемішуваного розчину метил 5-аміно-6-((трет- бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)нікотинату (Стадія 2) (0,6 г, 2,03 ммоль) в ТГФ (20 мл) при кімнатній температурі додавали феніл хлороформіат (0,48 г, 3,05 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,95 г, ступінь чистоти 267 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/2: 416 (МАНІ.
Стадія 4: Метил-З-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇ3,2-4|піримідин-7-карбоксилат
МУ
До перемішуваного розчину метил 6-((трет-бутоксикарбоніл)(метил)аміно)метил)-5- ((феноксикарбоніл)аміно)нікотинату (Стадія 3) (0,95 г, 2,29 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0-5 "С додавали
ТФА (2,8 мл) і реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після повного витрачення вихідних матеріалів розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли в ДМФА і нейтралізовували ТЕА. Отриману нейтралізовану реакційну масу розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,165 г, вихід 33 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/: 222,63 |М'АНІ.
Приклад 71: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
СІ
Е в) | 5
М
М тх ланео - М
Е Е М т 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідропіридої|3,2- а|піримідин-7-карбоксамід (Приклад 71) отримували з метил /З-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридоЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксилату (Отримання 9) відповідно до способів, описаних в
Отриманнях 2, З і 4 і в Загальних Методиках 1-3. Ступінь чистоти 97,56 95; РХ-МС тп/7: 493,41 МАНІ.
ІН 'ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 5 2,95 (5, ЗН), 4,46 (5, 2Н), 4,52 (5, 2Н), 5,21 (5, 2Н), 7,15-7,22 (т, ЗН), 7,32 (т, 2Н), 7,67 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 9,00 (65, 1Н).
Приклади 72 і 73 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладі 71, виходячи з відповідного заміщеного піридину і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в
Загальних Методиках 1-3 і 6-7. 1-(8,5- (500 МГЦ, ДМСО-дв): 5
Е дифторобензил)-3- ' ; 2,99 (5, ЗН), 4,43 (5, 2Н), метил-2-оксо-М-(2,4,6- 4,65 (5, 2Н), 5,10 (5, 2Н) 72 в е Е Тр фторобензил). 6,99 (4, 94-5,6 ГЦ, 2Н), 477,39
М (Ге) зу -
СОС тетрагідропіридо/3,2- | 7127717 (т, ЗНУ, 7,37 (5, са Е : 1Н), 8,53 (5, 1Н), 9,04 (в,
Е Е М 9|Іпіримідин-7- ін) карбоксамід Й
М-(бензофуран-2- (500 МГц, ДМСО- ав): б що ілметил)-1-(2-хлоро-6-| 2,96 (5, ЗН), 4,55 (5, 2Н), о фторобензил)-3- 4,65 (5, 2Н), 5,22 (5, 2Н), 73 ра зи Мошо г |метил-2-оксо-1,2,3,4- |6,77 (5, 1Н), 7,06 (т, 1Н),) 479,44 ря І т тетрагідропіридоїЇЗ,2- | 7,15-7,31 (т, 4Н), 7,53- м т а|піримідин-7- 7,59 (т, 2Н),7.75 (5, 1Н), карбоксамід 8,62 (5, 1Н), 9,26 (5, 1Н).
Приклад 74: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (в) 5
М
Е Е В.
Приклад 74 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 ії 4-7 і способів, описаних нижче.
Отримання 10: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о
М. ро
М.
Стадія 1: Метил 4-етил-З-нітробензоат (о) оч
До перемішуваного розчину комерційно доступної 4-етил-З-нітробензойної кислоти (2,0 г, 10,25 ммоль) в МеонН (30 мл) при 0-5 "С додавали тіонілхлорид (1,12 мл, 15,37 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 50 "С в атмосфері газоподібного М2 протягом 16 годин. Реакційну суміш упарювали і додавали розчин Мансоз (50 мл), і суміш екстрагували ЕІЮАс (3 х 50 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,8 г, вихід 84,0 95) у вигляді блідо-жовтої рідини. /"Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): 6 1,29 (І, 9-7,44 Гу, ЗН), 2,95 (9, 9У-7,44 Гц, 2Н), 3,94 (5, ЗН), 7,45 (а, У-8,0 Гу, 1Н), 8,15 (а, У-7,92 Гц, 1Н), 8,50 (5, 1Н).
Стадія 2: Метил 4-(1-бромоетил)-3-нітробензоат (в) о МО»
Вг
До перемішуваного розчину метилового естеру 4-етил-З-нітробензойної кислоти (Стадія 1) (2,5 г, 11,96 ммоль) в трифторотолуені (50 мл) додавали МВ5 (3,194 г, 17,94 ммоль) і пероксид бензоїлу (0,435 г, 1,79 ммоль) і реакційну суміш нагрівали при 100 "С протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином
Маг52Оз (50 мл) і екстрагували ЕІАс (3 х 100 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О»5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували колонковою хроматографією з використанням 5- б 96 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (2,0 г, вихід 58,0 95) у вигляді коричневої смолянистої рідини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 2,05 (а, 9-6,6 Гц, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 5,82 (а, 9-6,6 Гц, 1Н), 8,12 (ад, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,26 (а, 92-7,96 Гу, 1Н), 8,37 (5, 1Н).
Стадія 3: Метил 4-(1-(метиламіно)етил)-З3-нітробензоат
- МО»
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 4-(1-бромоетил)-3-нітробензойної кислоти (Стадія 2) (2,5 г, 8,68 ммоль) в ТГФ (15 мл) додавали метиламін (15 мл, 2 М розчин в ТГФ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ і після завершення реакції суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ЕІЮАсС (3 х 20 мл).
Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (2,0 г, вихід 96,7 95) у вигляді коричневої смолянистої рідини. РХ-МС п/2: 239,3 МАНІ.
Стадія 4: Метил 3-аміно-4-(1-(метиламіно)етил)бензоат () - МН»о ої
М.
Перемішуваний розчин метилового естеру 4-(1-метиламіноетил)-З-нітробензойної кислоти (Стадія 3) (2,0 г, 8,40 ммоль) в ЕІОАс (30 мл) продували газоподібним азотом протягом 10 хвилин і потім додавали 10 95 Ра/С (1,0 г, 50 95 мас./мас. у воді). Суміш гідрували при кімнатній температурі протягом 16 годин під тиском кульки з газоподібним Н». Після завершення реакції суміш фільтрували через шар целіту і промивали 5 96 МеОНнН/ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,5 г, вихід 85,7 95) у вигляді блідо-жовтої смоли. РХ-МС п/: 209,3 ІМ'АНІ.
Стадія 5: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат о
М. ро о й
М.
До перемішуваного розчину 3-аміно-4-(1-метиламіноетил)-бензойної кислоти (Стадія 4) (2,0 г, 9,62 ммоль) в ТГФ (30,0 мл) при 0-5 "С додавали трифосген (1,712 мг, 5,77 ммоль) і все перемішували протягом 10 хвилин. Додавали ТЕА (2,67 мл, 19,23 ммоль) і реакційну суміш додатково залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш гасили додаванням розчину Мансо»з і розбавляли ЕОАс (30 мл) і водою (30 мл). Органічний шар відділяли і упарювали при зниженому тиску. Неочищений матеріал очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 7095 ЕОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,5 г, вихід 22,2 95) у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 235,3 |М--НІ.
Отримання 11: Метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилат
Е
(в) | І йо; Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- карбонової кислоти (Отримання 10) (0,38 г, 1,62 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-5 "С додавали Ман (72 мг, 1,79 ммоль, 60 95 суспензія в мінеральному маслі) і суміш перемішували протягом 15 хвилин.
Додавали 2-бромометил-1-хлоро-3-фторобензен (0,28 мл, 1,95 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ ї РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили додаванням води і екстрагували Е(Ас.
Органічний шар промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг»50О54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували за допомогою Сотбрі-Пазпй з використанням 1595 ЕІЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,45 г, вихід 73,5 Ус) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/2: 376,9 МАНІ.
Отримання 12: 1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7 - карбонова кислота
Е. в) | їе но Ше
М.
До перемішуваного розчину метилового естеру 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 11) (0,4 г, 1,06 ммоль) в ТГФ:Н2О (6 мл, 1:17) додавали ГІОН-НгО (49,15 мг, 1,17 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н розчином НСЇІ і екстрагували ЕОАс (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг250О4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, вихід 64,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 362,9 |М'НІ.
Отримання 13: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 74)
СІ
Е (е) и:
М
Е Е т
До перемішуваного розчину 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 12) (0,25 г, 0,69 ммоль) в ДХМ (5 мл) при 0-57 додавали ТЕА (0,192 мл, 1,38 ммоль) і НАТИи (0,394 г, 1,04 ммоль) і все перемішували протягом 10 хвилин. Потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,101 мл, 0,83 ммоль) і реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 16 годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТШХ ії РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (15 мл) і екстрагували ДХМ (3 х 20 мл). Об'єднані органічні шари промивали 1 Н НСІ (10 мл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (10 мл) і в кінці водою. Органічний шар відділяли, сушили над безводним Маг5О»54, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного матеріалу, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 42,9 95 і ступінь чистоти 99,57 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 506,1 (МАНІ. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб): 5 1,22 (а, У-6,08
Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41-4,53 (т, ЗН), 4,90 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9У-16,08 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (т,
АН), 7,24-7,32 (т 2Н), 7,39 (0, 9-7,64 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,75 (65, 1Н).
Хіральне розділення Прикладу 74:
Рацемічну суміш 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 74) (0,15 г) піддавали хіральному розділенню з отриманням двох енантіомерів;
Енантіомер 1, Приклад 75 (26,2 мг, ступінь чистоти 99,72 90, оптична чистота 100 Фо еє)
Енантіомер 2, Приклад 76 (24,7 мг, ступінь чистоти 99,36 90, оптична чистота 97,86 9о еє)
Методи Хірального Розділення:
Хіральне розділення проводили з використанням ВЕРХ (Адіїепі 1200 Зегіє5) за наступних умов;
Колонка СпігаІрак ІО (21 х 250 мм), 5 мкм
Рухома фаза Гексан/Етанол: 70/30
Швидкість потоку 21,0 мл/хв.
Час інжекції 30 хвилин.
Довжина хвилі 220 нм
Розчинність Метанол
Обидва енантіомери були згодом синтезовані окремо з хіральних вихідних матеріалів для підтвердження абсолютної конфігурації кожного енантіомеру, як описано нижче.
Приклад 76: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е о | їе
М
Е Е т
Приклад 76 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 8-12 і способів, описаних нижче.
Отримання 14: (5)-Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Со т
М.
Стадія 1: (5)-Метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат в) тк о Н бор (в)
До перемішуваного розчину комерційно доступного (5)-метил 4-(1-аміноетил)бензоату (50,0 г, 0,28 моль) в толуені (500 мл) при 10-157С по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (79 мл, 0,56 моль) протягом 20-30 хвилин і отриману реакційну суміш перемішували при 25 "С протягом 1 години.
Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід (1000 г) і екстрагували ЕМОАс (2 х 1000 мл). Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином Мансо»з (1000 мл), насиченим сольовим розчином (1000 мл) і потім сушили над безводним
Маг5О». Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (75,0 г, вихід 96,5 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 274,01 ІМ-НІ.
Стадія 2: (5)-Метил 4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (6)
Зо бор в)
До перемішуваного розчину гідриду натрію (13,0 г, 0,327 моль, 60 95 суспензія в маслі) в ДМФА (450 мл) при 10-15 "С по краплях з використанням крапельної лійки протягом 20-30 хвилин додавали суміш (5)-метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоату (Стадія 1) (75,00 г, 0,27 моль) і метилиодиду (34,1 мл, 0,54 моль) в ДМФА (300 мл) і отриману суміш потім перемішували при 25 С протягом 2 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МСОС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду (3500 мл) і екстрагували ЕЮАс (3 х 1000 мл). Органічний шар промивали 1 Н НСЇІ (500 мл), насиченим розчином Мансо»з (500 мл) і насиченим сольовим розчином (1000 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки при виморожуванні протягом ночі (76,0 г, вихід 96,4 95 і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,58 (а, 9-7,05 Гц, ЗН), 1,67 (а, 9-6,75 Гц, 1Н), 2,84 (5, 2Н), 3,86 (5, ЗН), 5,71-5,75 (д, 9У-6,95 Гу, 1Н), 7,45-7,49 (т, 2Н), 7,97-8,01 (т, 2Н).
Стадія 3: (5)-Метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (в)
ІФ)
Зо ї бр (6)
В круглодонну колбу на 2 л, обладнану захисною трубкою і термокишенею, додавали концентровану сірчану кислоту (570 мл) і охолоджували до 0-5 С зовнішньою крижаною банею з сіллю. По краплях з використанням крапельної лійки додавали димлячу нітратну кислоту (190 мл), підтримуючи внутрішню температуру між 0-10 "С протягом 20 хвилин. Потім порціями додавали (5)- метил 4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (Стадія 2) (76,0 г, 0,26 моль), підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 25" протягом 1 години. Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду (3500 мл) і екстрагували ЕЮАс (З х 1000 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином МанНсСоОз (6 х 1500 мл) і потім насиченим сольовим розчином (2 х 1000 мл), сушили над безводним Маг50О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (85,85 г, вихід 97,7 9о і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді густого коричневого масла. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав): 5 1,62 (а, 9У-6,95 Гу, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,91 (5, ЗН), 5,76-5,80 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 7,91 (а, 9-8,2 Гу, 1Н), 8,26 (й, 9-8,15 Гц, 1Н), 8,36 (5, 1Н).
Стадія 4: (5)-Метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоат о бу о щі бор (в)
Варіант А:
До перемішуваного розчину (5)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (20,0 г, 59,8 ммоль) в 1,4-діоксані (200 мл, дегазований азотом) додавали 10 95 Ра-С (4,0 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і УЕРХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Потім реакційну суміш фільтрували, ретельно промивали 1,4-діоксаном, розділяли на три рівні частини і знову додавали 1095 Ра-С (3 х 2,0 г, 50 95 мас./мас. у воді) кожну частину, окремо перемішували в атмосфері кульки з газоподібним Не при кімнатній температурі протягом 8 годин.
УЕРХ-МС показала завершення реакції у всіх трьох реакційних посудинах. Потім кульку з газоподібним воднем видаляли з кожної посудини і додавали твердий КгСОз (3 х 13,77 г, 99,78 ммоль) в кожну посудину з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (З х 7,6 мл, 79,85 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. УЕРХ-МС показала завершення реакції, всі три завантаження фільтрували через шар целіту в одну колбу і цей шар промивали ДХМ. Фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕОАс (500 мл), промивали водою (2 х 250 мл) і потім сольовим розчином (200 мл), сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (25,0 г) у вигляді густого масла, який очищували розтиранням в н- гексані (2 х 75 мл) і сушили з отриманням вказаної сполуки (18,11 г, вихід 80 95, ступінь чистоти 296 9бо) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/7: 375,20 |М-НІ.
Варіант В:
До перемішуваного розчину (5)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (84,0 г, 251,47 ммоль) в ТГФ (1680 мл) при 10-157С додавали розчин КгСОз (208,0 г, 1,508 ммоль) у воді (740 мл) і потім порціями додавали дитіоніт натрію (350,0 г, 2011,9 ммоль), ТВАЗН (42,62 г, 125,7 ммоль) і воду (100 мл); через 10 хвилин спостерігали екзотермічну реакцію, і внутрішня температура досягла -30 "С. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі (20-25 7С) протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш залишали осідати для поділу органічного і водного шарів. Водний шар потім екстрагували ТГФ (1000 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма5О» і потім до цих відфільтрованих органічних шарів додавали піридин (202 мл). Суміш потім упарювали при - 40 "С при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ДХМ (1680 мл) і додавали другу порцію піридину (202 мл) з подальшим додаванням по краплях етилхлороформіату (119,7 мл, 1257 ммоль) при 10-15 "С. Отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли водою (1500 мл) і шари розділяли. Водний шар промивали ДХМ (1000 мл) і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НСІ (2 х 2000 мл), насиченим розчином Мансоз (1000 мл) і в кінці сольовим розчином (1000 мл), сушили над безводним Маг250О і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (150,0 г) у вигляді жовтуватого густого масла. Масло очищували за допомогою гексану (3 х 200 мл) з отриманням вказаної сполуки (90,0 г, вихід 94 95, ступінь чистоти »63 95) у вигляді блідо-жовтої липкої твердої речовини. РХ-МС п/з: 377,18 |(М-ННІ.
Стадія 5: (5)-Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Зо й
М.
До оперемішуваного розчину (5)-метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 4) (55,0 г, 146,0 ммоль) в метанолі (550 мл) при кімнатній температурі додавали Кг2СОз (40,0 г, 292,0 ммоль) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60 С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну масу охолоджували до 5-10 "С і нейтралізовували 2 Н НСІ (300 мл) для підтримування рн -- 3-4. Розчинники упарювали при зниженому тиску при 45 "С з отриманням неочищеного продукту, який розчиняли в ЕІОАс (1000 мл), послідовно промивали насиченим сольовим розчином (500 мл), 2 Н НСІ (500 мл), розчином МанНсСОз (500 мл) і в кінці знову сольовим розчином (500 мл), сушили над безводним Ма»5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки (29,1 г) у вигляді коричневатої твердої речовини, яку очищували розтиранням в гексані (3 х 200 мл) з отриманням вказаної сполуки (28,9 г, вихід 84 95, ступінь чистоти »97 95) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС п/з: 235,07 (МАНІ.
Отримання 15: (5)-Метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
СІ її ;
Зо Ше
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (28,7 г, 122,64 ммоль) в ДМФА (200 мл) додавали Ман (5,4 г, 134,9 ммоль, 60 95 суспензія в маслі), потім порціями при 15-20 "С додавали 2-хлоро-6-фторобензилбромід (18,5 мл, 134,9 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
УЕРХ-МС показала завершення реакції, потім реакційну суміш гасили сумішшю води і колотого льоду і перемішували протягом 1 години. Осаджену тверду речовину фільтрували і промивали водою (500 мл) і гексаном (З х 400 мл) з отриманням вологого продукту (90,0 г), який сушили у вакуумній печі при 60 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (40,0 г, вихід 86,7 Фо і ступінь чистоти 297,8 95) у вигляді від сіруватої до блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС ті/2: 377,11 (МАНІ.
Отримання 16: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбонова кислота
СІ її і; но Ше
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 15) (40,0 г, 406,38 ммоль) в суміші розчинників
ТГФ:МеОнН:НгО (800 мл, 2:1:1) додавали ГІОН.НгО (35,7 г, 851 ммоль) і підтримували кімнатну температуру протягом 3-4 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розбавляли водою (3500 мл) і промивали ЕАс (2 х 500 мл). Водний шар підкисляли 6 Н НСІ для підтримування рН 2-3. Отриманий твердий осад фільтрували і промивали водою (500 мл) і потім гексаном (1000 мл). Отриману тверду речовину сушили у вакуумній печі при 60 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (35,2 г, вихід 91 95 ії ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 363,07 ІМ'НІ.
Отримання (17: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 76)
(о
Е і) 5
М
СОС
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 16) (35,2 г, 97,23 ммоль) в ДХМ (1400 мл) при 10-15 "С додавали НВТИ (44,2 г, 116,6 ммоль) і потім ТЕА (35 мл, 243,0 ммоль) і перемішування продовжували протягом близько 5-10 хвилин. Додавали 2,4,6-трифторобензиламін (15,6 мл, 106,9 ммоль) і реакцію підтримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (1000 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НОСІ (2 х 500 мл), розчином МанНсСоОз (4 х 2000 мл) і в кінці сольовим розчином (500 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту (48,0 г) у вигляді сіруватої твердої речовини, який очищували перекристалізацією шляхом розчинення в ацетоні (960 мл) при 40-45"7С для отримання прозорого жовтуватого розчину, і потім додавали активоване вугілля (2,4 г) і все перемішували при 45 "С протягом 30 хвилин. Отриману суміш фільтрували через лійку 5-2 з целітом.
Шар целіту промивали ацетоном (240 мл) з отриманням прозорого блідо-жовтого фільтрату, до якого додавали н-гексан (3600 мл) з отриманням білої суспензії, яку перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 годин. Суспензійну масу фільтрували через лійку Бюхнера і промивали гексаном (500 мл) з отриманням вологого продукту у вигляді твердої речовини (41,0 г), який сушили у вакуумній печі при 70 "С протягом ночі з одержанням вказаної сполуки (42,5 г, вихід 88,5 95, ступінь чистоти 99,9 95 і оптична чистота 100 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/72: 506,20 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,23 (а, 9-6,55 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38-4,42 (да, 91-4,85 Гц, 92-14,4 Гу, 1Н), 4,46-4,50 (ай, 91-5,35 Гц, 92-14,55 Гц, 1Н), 4,51-4,55 (д, 9-64 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,55 (0, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,13-7,19 (т, 1Н), 7,21 (І, 9У-7,9 Гц, ЗН), 7,28-7,35 (т, 2Н), 7,41 (а, У-7,85 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,78 (Її, 9У-5,0 Гц, 1Н); Питоме обертання Фо: І-24,277) при 25 76.
Приклад 75: (Н)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (е) и:
М
Е Е я
Приклад 75 отримували відповідно до способів, описаних в Прикладі 76 і способів, описаних нижче.
Отримання 18: (К)-Метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат мові - М.
Стадія 1: (В)-метил 4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат о) - о Н ор о
До перемішуваного розчину комерційно доступного (В)-метил 4-(1-аміноетил)бензоату (1,0 г, 5,58 ммоль) в СНСІіз (10 мл) при 10-157С по краплях додавали трифтороцтовий ангідрид (2,35 г, 11,17 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 40 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС. Реакційну суміш виливали на колотий лід з водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари послідовно промивали насиченим розчином Мансоз,
сольовим розчином і потім сушили над безводним Ма»5Ох. Відфільтровані органічні шари упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,4 г, вихід 91 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 274,05 (МАНІ.
Стадія 2: (В)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоат в) - МО» о Н - (6)
Концентровану сульфатну кислоту (10 мл) охолоджували до 0-57 і потім по краплях з використанням крапельної лійки додавали димлячу нітратну кислоту (5 мл), підтримуючи внутрішню температуру між 0-10"С протягом 20 хвилин. Потім порціями додавали (НК)-метил 4-(1-(2,2,2- трифтороацетамідо)етил)бензоат (Стадія 1) (1,4 г, 5,09 моль), підтримуючи внутрішню температуру між 0-57С протягом 30 хвилин. Отриману суміш перемішували при 25"С протягом 1 години.
Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ-МС. Реакційну суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином Мансоз і потім насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,5 г, вихід 92 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Іп/7: 319,05 ІМ'НІ.
Стадія 3: (8В)-Метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат о)
Зо Мо ор - в)
До перемішуваного розчину (Н)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифтороацетамідо)етил)бензоату (Стадія 2) (1,4 г, 4,38 ммоль) в ДМФА (15 мл) при 0-57С порціями додавали Ман (0,217 г, 60 Фо суспензія в маслі). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Завершення реакції підтверджували за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш виливали в суміш води і льоду і екстрагували ЕІАс. Органічний шар промивали 1 Н хлоридною кислотою, насиченим розчином Мансоз і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним
Ма5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,9 г, вихід 55 95 і ступінь чистоти »96 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 335,12 МАНІ.
Стадія 4: (В)-Метил 3-аміно-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-метилацетамідо)етил)бензоат (в) о мн, пор - (в)
До перемішуваного розчину (А)-метил З-нітро-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 3) (0,9 г, 2,70 ммоль) в ЕІЮАс (10 мл) додавали 10 95 Ра-с (0,1 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Реакційну суміш перемішували протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш фільтрували через шар целіту в атмосфері Мг2г. Фільтрат сушили над сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували за допомогою Сотрі-Пазп з використанням 30 956 Е(Ас/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,8 г, вихід 97,5 95 і ступінь чистоти »71 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 305,09 (М-ННІ.
Стадія 5: (8)-Метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоат о о аль о ші пор - (в)
До перемішуваного розчину (А)-метил З-аміно-4-(1-(2,2,2-трифторо-М-
метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 4) (0,6 г, 1,97 ммоль) в ДХЕ (10 мл) при кімнатній температурі додавали сухий піридин (0,807 г, 10,22 ммоль) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додавали етил хлороформіат (0,255 г, 2,37 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і шари розділяли. Водний шар промивали ДХМ і об'єднані органічні шари промивали 0,5 Н НС, насиченим розчином Мансоз і в кінці сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 54 95 і ступінь чистоти 294 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/2: 377,24 |М'АНІ.
Стадія 6: (8В)-Метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат оо - М.
До перемішуваного розчину (НК)-метил 3-(етоксикарбоніл)аміно)-4-(1-(2,2,2-трифторо-М- метилацетамідо)етил)бензоату (Стадія 5) (0,17 г, 0,45 ммоль) в суміші розчинників МеОнН/вода (6 мл, 2:1) при кімнатній температурі додавали К»2СОз (0,125 г, 0,90 ммоль) і отриману реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли насиченим розчином МанНсоз і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали 1 Н НСІ їі потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Маг5О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 66,6 95 і ступінь чистоти 297 905) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 75: (В)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е (6) | 5
М
Е Е и
Приклад 75 отримували з (В)-метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 18) відповідно до способів, описаних в Отриманнях 15-17 і в Загальних Методиках 1-3.
Вихід 46 95; Ступінь чистоти 98,4 95; Оптична чистота 99,4 95; РХ-МС т/: 506,22 |М'НІ. "Н ЯМР (400
МГц, ДМОСО-ав): б 1,23 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42-4,46 (т, 2Н), 4,50-4,53 (т, 1Н), 4,91 (а, 9уе15,96 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9У-15,48, 1Н), 7,12-7,20 (т, 4Н), 7,29-7,32 (т, 2Н), 7,39 (й, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,74 (65, 1Н); Питоме обертання |ФІо: (21,17) при 25 76.
Приклад 71 (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е М ко
Е 6) їе
М
Е Е т
Приклад 77 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 19: 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинова кислота
НО. 0 ще
М
До перемішуваного розчину комерційно доступного 5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридину (1,0 г, 6,87 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) по краплях при -78 "С додавали п-Виї! її (4,12 мл, 8,24 ммоль, 2 М розчин в гексані) і перемішування додатково продовжували протягом 2 годин. Реакційну суміш гасили додаванням надлишку гранул сухого льоду і додатково добре перемішували протягом 1 години.
Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску до напівтвердої маси, яку розчиняли у воді (10 мл) і промивали ЕОАс (25 мл). Водний шар підкисляли 1 Н НС для підтримування рН - 1 їі потім екстрагували ЕІЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним
Маг5О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (1,06 г, вихід 81 95 і ступінь чистоти »96 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 189,95 МАНІ.
Отримання 20: Метил 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинат о. ло ще
М
До перемішуваного розчину 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинової кислоти (Отримання 19) (1,05 г, 5,54 ммоль) в ДМФА (11 мл) при 0-5 "С додавали К»СОз (1,531 г, 11,08 ммоль) і потім Ме250» (0,838 г, 6,65 ммоль) і потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли холодною водою, екстрагували ЕОАс і промивали сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О04 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,95 г, вихід 84 95 і ступінь чистоти 296 95) у вигляді червонувато-коричневої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пп/27: 203,98 (МАНІ.
Отримання 21: (5-Хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметанол щі) ще
М
До перемішуваного розчину метил 5-хлоро-3-фторо-2-метилізонікотинату (Отримання 20) (0,85 г, 4,18 ммоль) в сухому ТГФ (12 мл) по краплях при 0-5 7С додавали ОІВАГ-Н (16,67 мл, 1 М розчин в гексані) і всю реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом б годин. Після завершення реакції її гасили розчином тартрату калію натрію. Погашену реакційну суміш екстрагували
ЕЮАСс, промивали сольовим розчином і сушили над безводним Маг25О.4. Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, вихід 34 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС Ііп/7: 175,98 ІМ'НІ.
Отримання 22: 4-(бромометил)-5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин
Вг ще
М
До перемішуваного розчину (5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметанолу (Отримання 21) (0,06 г, 0,34 ммоль) в сухому ТГФ (2 мл) при -10"С додавали РВгз (0,081 мл, 0,85 ммоль). Все перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції суміш виливали в крижану воду і екстрагували ЕЮАс. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,075 г, вихід 81,5 95 і ступінь чистоти »92 95) у вигляді жовтуваої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/2: 237,89 МАНІ.
Отримання 23: 4-(хлорометил)-3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин
СІ ще
М
До перемішуваного розчину (3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин-4-іл)уметанолу (Отримання 21) (0,080 г, 0,47 ммоль) в сухому ДХМ (1 мл) при 0-5"7С додавали ТЕА (0,195 мл, 0,14 ммоль) і потім
Мезо»сі (0,0831 г, 0,70 ммоль) і потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали холодною водою і потім сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О04 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,08 г, вихід 90 95 ії ступінь чистоти х»77 905) у вигляді світло-жовтої рідини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/7: 189,99 МАНІ.
Наступні проміжні сполуки були синтезовані відповідно до способів, аналогічних описаним вище в
Отриманнях 19-23, виходячи з відповідного заміщеного піридину.
ІОРАС Назва ІОРАС Назва
Ве. Ве.
Е 4-(бромометил)-3-фторо-2- Е Е 4-(бромометил)-3,5- а метилпіридин | й: дифторопіридин п --
М М
Вг (Фі
Е 4-(бромометил)-5-фторо-2- (е) Е | 4-(хлорометил)-3-фторо-5- й: метилпіридин т | й: метокси-2-метилпіридин - -
М М
СІ СІ
СІ Е Б-хлоро-4-(хлорометил)-3- Е 2-(хлорометил)-3-фторо-6- й: фторо-2-метоксипіридин | М метилпіридин
М о7 д
Приклад (77: (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е ра що
Е і) їе
М
Е Е В. (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 77) отримували з (5)-метил 3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 14, Стадія 5) і 4-(бромометил)-5-хлоро-3- фторо-2-метилпіридину (Отримання 22) відповідно до способів, описаних в Отриманнях 2, З і 4 і
Загальних Методиках 1-3. РХ-МС т/:: 521,13 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,24 (а, 9-6,5 Гц,
ЗН), 2,35 (й, 9-2,9 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,44-4,45 (т, 2Н), 4,56-4,57 (т, 1Н), 5,0 (й, 916,15 Гу, 1Н), 5,45 (а, 9-16,25 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,40-7,45 (т, 2Н), 8,37 (5, 1Н), 8,81 (Її, 9-48 Гц, 1Н).
Приклад 78: (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е он
Е в) 5
М
Е Е й
Приклад 78 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 13 і способів, описаних нижче.
Отримання 24: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 79)
Е од
Е о и
М
СОС
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 52) (0,7 г, 1,86 ммоль) в ДХМ (70 мл) при 10- 157С додавали НВТИи (0,846 г, 2,23 ммоль) з подальшим додаванням ТЕА (0,67 мл, 4,65 ммоль) і перемішування продовжували додатково протягом 15 хвилин. При кімнатній температурі додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,299 мл, 2,04 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою (50 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НОСІ (2 х 25 мл), потім розчином Мансоз (4 х 5 мл) і в кінці сольовим розчином (25 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над безводним Маг»50О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазпй з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 82 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 520,17 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,15 Гц, ЗН), 2,94 (65, ЗН), 3,73 (р5, ЗН), 4,39-4,43 (т, 1Н), 4,47-4,51 (т, 2Н), 4,73 (а, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,55 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,55
Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (Б5, 1Н).
Отримання 25: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 78)
Е он
Е (в) 5
М
Со" й
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 79) (0,5 г, 0,96 ммоль) в ДХМ (25 мл) додавали ВВіз (5 мл, 1,0 М розчин в ДХМ) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли ДХМ (100 мл) і водою (100 мл). Органічний шар відокремлювали і промивали розчином
Мансоз (50 мл) і потім сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою
Сотрбрі-Пахп з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 82 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/:: 506,18 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,15 (а, 9-5,9 Гц, ЗН), 2,93 (65, ЗН), 4,39-4,42 (т, 1Н), 4,48-4,51 (т, 2Н), 4,67 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,51 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 6,38 (а, 4-9,65 Гц, 2Н), 7,17-7,22 (т, ЗН), 7,39 (й, 9У-7,45 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,79 (65, 1Н), 10,34 (5, 1Н).
Приклади 80 і 81 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 14 і способів, описаних нижче.
Приклад 80: (5)-1-(2,6-дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е о) тон
Е (6) 5
М
Е Е й
Отримання 26: (5) Етил 2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)ацетат е)
Е о. Ж ди
Е о и;
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,05 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,0047 г, 0,12 ммоль, 50 95 суспензія в маслі) і отриману суміш перемішували при тій самій температурі протягом 10 хвилин, потім при 0-5"7С додавали етил бромоацетат (0,0198 г, 0,12 ммоль) і реакційну суміш додатково перемішували протягом 40 хвилин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Після завершення реакції реакційну суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, екстрагували ЕАс і промивали сольовим розчином. Зібраний органічний шар сушили над безводним Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,05 г, вихід 85 95 і ступінь чистоти 98,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/7: 592,17
ІМ--НІ.
Отримання 2: (5)-1-(-2,6-Дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 80)
Е о) тон
Е () 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-етил 2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)ацетату (Отримання 26) (0,06 г, 0,10 ммоль) в етанолі (2 мл) при 0-5 "С додавали Мавна (0,0306 г, 0,81 ммоль).
Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином МНАСІ, екстрагували ЕІОАс і промивали сольовим розчином.Органічний шар упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,024 г, вихід 43 95 і ступінь чистоти 96,8 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/л: 550,16 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9У-6,45 Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,64-3,67 (ад, У-5,05 Гц, 2Н), 3,96 (Ї, 9У-4,7 Гц, 2Н), 4,39-4,52 (т, ЗН), 4,74 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 4,88 (Її, 95,45 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,65 Гу, 1Н), 6,66 (а, 9-10,05 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (І, 9У-4,75 Гц, 1Н).
Приклад 81: (5)-1-(2,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е О. и ОН
Е 6) і
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,050 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) додавали КгСОз (0,041 г, 0,29 ммоль) і потім додавали 3З-бромопропанол (0,018 мл, 0,198 ммоль) і все нагрівали при 60 "С протягом ночі. Після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою
Сотбрі-Пахп (колонка 4,0 г) з використанням 90 95 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,017 г, вихід 30,9 95 і ступінь чистоти 99,5 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 564,19 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,15 (й, 9-4,7 Гц, ЗН), 1,80 (р5, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 3,50-3,51 (т, 2Н), 3,99 (р5, 2Н), 4,39-4,42 (т, 1Н), 4,48-4,56 (т, ЗН), 4,73 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,53 (й, 9-15,45 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-9,45 Гц, 2Н), 7,19-7,21 (т, ЗН), 7,39-7,45 (т, 2Н), 8,80 (р5, 1Н).
Приклад 82 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 15 і способів, описаних нижче.
Приклад 82: (5)-3-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)пропіл дигідрофосфат й О.О. й "он іщіФ)
Е (о) и;
М
Е Е 7 (5)-1-(2,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 81) (0,32 г, 0,56 ммоль) розчиняли при 0 "С в чистому РОСІвз (0,48 мл, 5,11 ммоль) і потім реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після повної конверсії вихідного матеріалу реакційну суміш розчиняли в МесМ (1,5 мл) і при 0-57 по краплях додавали суміш нітрату срібла (0,192 г, 1,13 ммоль) у воді (3 мл). Отриману реакційну суміш додатково перемішували протягом 1 години при тій самій температурі і потім витримували в холодильнику протягом 18 годин з отриманням твердої речовини, яку фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 41 95 і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС т/7: 644,11 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,3 Гц, ЗН), 1,97 (І, 9-5,9 Гу, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 4,02-3,92 (т, 5Н), 4,52-4,38 (т, 4Н), 4,74 (а, 9-15,7
Гу, 1Н), 5,53 (9, 9У-15,7 Гц, 1Н), 6,67 (а, У-9,9 Гц, 2Н), 7,24-7,18 (т, ЗН), 7,40 (й, 97,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
Приклад 83 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 16 і способів, описаних нижче.
Приклад 83: (5)-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси)метил дигідрофосфат (, і От он но
Е (6) 5
М
Е Е 7
Отримання 28: (5)-Дибензил-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил) фосфат
Зо о ов , -
Е (в) | 8 о (6)
СОС й
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) додавали К»СОз (0,0615 г, 0,44 ммоль) і через 15 хвилин додавали дибензил(іхлорометил) фосфат (0,106 г, 0,327 ммоль) в атмосфері М». Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом З годин. Після завершення реакції суміш розбавляли Е(ОАс і промивали водою, а потім сольовим розчином. Органічний шар потім сушили над безводним Маг5Ох4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,09 г, вихід 38 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 796,24 |М-ННІ.
Отримання 29: (5)-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил дигідрофосфат (Приклад 83) і, і ОР ОН но
Е (6) 5
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-дибензил ((4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофенокси)метил) фосфату (Отримання 28) (0,07 г, 0,14 ммоль) в ТГФ (2 мл) при кімнатній температурі додавали 10 95
Ра-сС (0,03 г, 50 9о мас./мас. у воді) в інертній атмосфері. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин під тиском кульки з газоподібним Не» і після завершення реакції суміш розбавляли ЕІЮАсС і пропускали через тонкий шар целіту. Фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,028 г, вихід 51,8 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/: 616,14 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 5 1,16 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,51-4,39 (т,
ЗН), 4,74 (0, 915,9 Гц, 1Н), 5,32 (Ї, 9-71 Гц, 2Н), 5,52 (й, 9У-15,5 Гу, 1Н), 6,80 (а, 9-10 Гц, 2Н), 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,38 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,81 (65, 1Н).
Приклад 84: (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл дигідрофосфат
Е о. в" / -
Е 6) 5
М
Е Е й
Приклад 84 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 17 і способів, описаних нижче.
Отримання 30: (5)-Дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфіт
Е 0. 0
Й і)
Е в) и;
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в сухому ацетонітрилі (5 мл) додавали тетразол (0,026 мл, 0,30 ммоль) і потім дибензил- диїзопропілфосфорамідит (0,20 мл, 0,71 ммоль) в інертній атмосфері і суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом З годин. Хід реакції контролювали за допомогою
ТСХ ї ЖХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,21 г, вихід 95 95 і ступінь чистоти »66 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 750,21
ІМ--НІ.
Отримання 31: (5)-Дибензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл) фосфат (е)
Е ов о)
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфіту (Отримання 30) (0,21 г, 0,28 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0-5 "С додавали т-СРВА (0,077 г, 0,45 ммоль) в інертній атмосфері і реакційну суміш потім перемішували при 0-57 протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50» і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,1 г, вихід 93 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС Іп/7: 766,20 |М'НІ.
Отримання 32: (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл дигідрофосфат (Приклад 84)
Е о и мод но он
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-3,5-дифторофеніл) фосфату (Отримання 31) (0,1 г, 0,13 ммоль) в сухому ТГФ (4 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,001 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі під тиском кульки з газоподібним Н». Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-
МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли ЕІОАсС, обережно фільтрували через шар целіту і промивали ЕАс двічі в інертній атмосфері. Зібрані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,04 г, вихід 40 95 і ступінь чистоти 99,36 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 586,12 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-5,2 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,50-4,40 (т, ЗН), 4,72 (а, 9У-15,6 Гу, 1Н), 5,52 (9, 9-15,4 Гц, 1Н), 6,80 (а, 9У-10,4 Гц, 2Н), 7,23-7,16 (т, ЗН), 7,38 (й, 9-7,3 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 85 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 18 і способів, описаних нижче.
Приклад 85: (5)-4-Ацетамідобензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеніл) карбонат
М
Е ве КЛ ї о)
Е в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,05 г, 0,099 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,003 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований 4- ацетамідобензил-(4-нітрофеніл)-карбонат (отримання описане в патенті США 1996/5585397) (0,1 г, 0,30 ммоль) розчиняли в ДМФА (2 мл), додавали в реакційну суміш і все перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 21,7 95 і ступінь чистоти 99,75 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/з: 697,19 (МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 1,17 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,43-4,39 (т, 1Н), 4,55-4,47 (т, 2Н), 4,66 (й, 915,8 Гц, 1Н), 5,19 (5, 2Н), 5,52 (а, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,22-7,15 (т, 5Н), 7,37-7,30 (т, 2Н), 7,42 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,60 (а, 9-7,9 Гц, 2Н), 8,82 (Б5, 1Н), 10,05 (5, 1Н).
Приклад 86 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 19 і способів, описаних нижче.
Приклад 86: (5)-Бензил-3-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-3,5-дифторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат ді
Е ОМ в)
Ту
Е () 5
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,040 г, 0,079 ммоль) в
ДМФА (0,4 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,0095 г, 60 9о мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований бензил 3-(метил((4-нітрофенокси)карбоніл)аміно)упропаноат (бЗуп. Сотт., 2007, 37, 1927) (0,034 г, 0,095 ммоль) в ДМФА (0,2 мл) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 80 "С протягом 20 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином
Мансоз і сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,022 г, вихід 38 95 і ступінь чистоти 99,78 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС ппі/л: 725,19 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,17 (а, 9-6,2 Гц, ЗН), 2,67 (І, 9-6,8 Гц, 1Н), 2,75 (, У-6,7
Гу, 1ТН), 2,88 (5, 1Н), 2,93 (5, ЗН), 2,97 (5, 2Н), 3,52 (І, 9-6,9 Гц, 1Н), 3,62 (Ї, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 4,53-4,46 (т, 2Н), 4,83 (0, 9-15,7 Гц, 1Н), 5,09 (а, 9-5,7 Гц, 2Н), 5,54 (а, 9У-15,9 Гц, 1Н), 6,93 (а, 98,6 Гу, 2Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,37-7,33 (т, 5Н), 7,42 (0, 9-76 Гц, 1Н), 7,47 (р5, 1Н), 8,82 (5, 1Н).
Приклад 87: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Е (о) : он
М
Е Е й
Приклад 87 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-2 і 13 і способів, описаних нижче.
Отримання 33: (5)-Метил /1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Е.
Я ї й (в) їе о
М
Со т
М.
Перемішуваний розчин (5)-метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 14, Стадия 5) (0,28 г, 1,19 ммоль) в ДМФА (5 мл) охолоджували до 15-20 "С на бані з холодною водою і потім порціями додавали Ман (0,053 г, 1,31 ммоль). Після того, як додавання було завершене, потім додавали 2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил бромід (0,331 г, 1,31 ммоль). Отриману суміш підтримували при 20-25 "С протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-
МС і після завершення реакції суміш гасили виливанням в суміш колотого льоду і води (100 мл) і все перемішували протягом 30 хвилин. Отриманий розчин екстрагували ЕЮАс, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрбі-Пазп (колонка 24,0 г) з використанням 74 96 ЕІОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,448 г, вихід 92 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пті/2: 407 (М'АНІ.
Отримання За: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е
Фі ра о їе о
М но ва
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 33) (0,448 г, 1,10 ммоль) в ТГФ:МеОН:вода (10 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН (0,37 г, 8,82 ммоль) і все підтримували при тій самій температурі протягом ще З годин. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який розбавляли водою і промивали діетиловим етером (2 х 20 мл). Водний шар охолоджували в крижаній воді до -«- 10-15 "С і підкисляли 6 Н НСЇІ до рН - 2-3. Отриманий розчин екстрагували Е(ОАсС, промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,4 г, вихід 92,5 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 393 |(М'НІ.
Отримання 35: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 88)
Е д ї ра
Е о їе о
СОС
Е Е М.
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 34) (0,4 г, 1,02 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 10- 157С додавали НВТИ (0,464 г, 1,22 ммоль) і потім ТЕА (0,368 мл, 2,55 ммоль) і все перемішували протягом 5 хвилин. Потім додавали 2,4 ,б-трифторобензиламін (0,164 мл, 1,12 ммоль) і підтримували кімнатну температуру протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою УЕРХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою (100 мл) і органічний шар відокремлювали, промивали 2 Н НСЇ, потім розчином МанНсоз і в кінці сольовим розчином. Об'єднані органічні шари сушили над безводним Ма»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,52 г, вихід 98 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді сіруватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/л: 536,13 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дб): б 1,22 (а, 9-6,4 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 4,38-4,49 (т, 2Н), 4,50-4,53 (т, 1Н), 4,90 (й, 9-15,75 Гу, 1Н), 5,54 (а, 9-15,7 Гу, 1Н), 7,05-7,07 (т, 1Н), 7,10-7,14 (т, 1Н), 7,19-7,22 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,77 (р5, 1Н).
Отримання 36: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 87)
Е
Е о : що
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 88) (2,0 г, 3,74 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0-25 "С додавали ВВіз (9,345 мл, 9,35 ммоль, 1 М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином Мансоз і екстрагували ЕІЮАс. Органічний шар промивали насиченим розчином МанНсо»з, сольовим розчином і потім сушили над безводним Маг5Ох.
Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (1,1 г, вихід 56,45 95 і ступінь чистоти 99,5 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 522,15 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,23 (й,
У-6,55 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38-4,41 (т, 1Н), 4,46-4,54 (т, 2Н), 4,86 (й, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,52 (й, у15,75 Гу, 1Н), 6,84-6,87 (т, 1Н), 6,95 (І, 9У-9,45 Гу, 1Н), 7,18-7,22 (т, ЗН), 7,39 (а, У9-7,75 Гу, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,77 (І, 9-48 Гц, 1Н), 10,15 (65, 1Н).
Приклад 89: (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл дигідрофосфат
Е
НО оон ох
Е (о) є (в)
М
Е Е й
Приклад 89 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 17 і способів, описаних нижче.
Отримання 37: (5)-Дибензил-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) фосфат
Е
Й ? о-Р () й и й М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,15 г, 0,28 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) при 0-10 "С додавали ОМАР (0,004 г, 0,031 ммоль), потім ССІ4 (0,22 мл, 1,43 ммоль) і ДІПЕА (0,11 мл, 0,60 ммоль) в інертній атмосфері. Отриману реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин, потім додавали дифенілфосфіт (0,144 мл, 0,414 ммоль) і суміш підтримували 0-10 "С протягом 2 годин. УЕРХ-МС показала завершення реакції, яку гасили водним розчином гідрофосфату натрію і екстрагували ЕАс, сушили і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували за допомогою Сотрі-Пазпй (колонка 20 г, попередньо нейтралізована Е(Ас:гексан:ТЕА 50:50:1) з використанням 70 95 ЕТОАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, вихід 89 95 і ступінь чистоти »94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/7: 782 МАНІ.
Отримання 38: (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл дигідрофосфат (Приклад 89)
Е а он ох
Е (о) їє (в)
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-дибензил (2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) фосфату (Отримання 37) (0,18 г, 0,23 ммоль) в ТГФ (10 мл) при кімнатній температурі додавали 10 95 Ра/С (0,05 г, 50 95 мас./мас. у воді) в інертній атмосфері і все перемішували протягом 1 години під тиском кульки з газоподібним Н»е. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ або РХ-МС) суміш фільтрували через шар целіту і обережно промивали ТГФ в атмосфері газоподібного М». Розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з використанням буферу ацетату амонію з отриманням вказаної сполуки (0,055 г, вихід 40 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 602,2 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав-020): б 1,22 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,50-4,42 (т, ЗН), 4,87 (а, 9-14,9 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,3 Гц, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 7,52-7,19 (т, 7Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 90: (5)-(2-Хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил дигідрофосфат
Е а п лон ля
М
Е о й ооо
М
Е Е 7
Приклад 90 отримували відповідно до способів, описаних в Загальній Методиці 16 і способів, описаних нижче.
Отримання 39: (5)-дибензил ((2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил) фосфат
Е ло ал
Е о й о оо
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,15 г, 0,29 ммоль) в сухому ДМФА (3 мл) при 0-5 "С додавали КгСОз (0,079 г, 0,58 ммоль) в атмосфері газоподібного М2 в запаяній ампулі. Потім через 15 хвилин додавали дибензил(хлорометил) фосфат (0,113 г, 0,35 ммоль) і отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну масу охолоджували до кімнатної температури, виливали в холодну воду і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»25О:4 і упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,165 г, вихід 70 95 і ступінь чистоти 95 95) у вигляді жовтуватої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пп/27: 812,21 МАНІ.
Отримання 40: (5)-(2-Хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил дигідрофосфат (Приклад 90)
Е а п лон ах
Е о |! о о
М
Е Е 7
До перемішуваного розчину (5)-дибензил ((2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)метил) фосфату (Отримання 39) (0,165 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (З мл) додавали 10 95 Ра/С (80 мг, 50 95 мас./мас. у воді) в атмосфері газоподібного М2. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ще 15 хвилин під тиском кульки з газоподібним Не. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою УЕРХ-МОС) суміш розбавляли ЕОАс і пропускали через тонкий шар целіту. Зібраний фільтрат упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,028 г, вихід 22 95 і ступінь чистоти »98 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/: 632,04 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 6 1,22 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,51-4,39 (т, ЗН), 4,90 (а, 9-15,3 Гц, 1Н), 5,38 (а, 9-66 Гц, 2Н), 5,51 (а, У-15,6 Гц, 1Н), 7,08 (її, 9-9,0 Гц, 2Н), 7,20 (65, ЗН), 7,38 (65, 2Н), 7,47 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Слідуючи тим самим методикам, описаним в Отриманнях 37-40, були синтезовані деякі фосфатвмісні приклади, як показано в наступних таблицях. Приклади з яких були отримані вказані фосфати, вказані в таблицях.
Пр. (отриманий Формула ІОРАС Назва рх-Ме 3) ІМ-АНІ (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, У-5,85 Гц,
ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,95 (5)-2-2-(3,А-диметил-- | ТИЙ, ув т но ло оксо-7-((2,4,6- ди я у с» но рифторобензил)карбамоїл)- (5, 2Н), 4,50 (5, 9-6,
Пр. 91 (Пр. Е о | з 4-дигі охіназолін-1(2Н)- Гц, 1Н), 4,92 (а, 628,12 242) со шо "кдипдр уУ-15,65 Гц, 1Н), 5,531 |М-НІ
М іл)метил)-3,4- в
Е Е М (а, 9У-16,2 Гу, 1Н), йо дифторофенокси)етил 6,80 (а, 2-8,55 Г 1 1 1 1 Ц, дигідрофосфат ІН), 712-715 (т, ЗН), 7,19-7,24 (т, 1Н), 7,34 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 9,13 (65,
пед Я ПО ООН Кк ННЯ НОЯ (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,25 (9, 9-6,25 Гц,
ЗН), 2,96 (в, ЗН), 4,41 (5, 2Н), 4,60 (а, 9У-6,35 (5)-4-(8,А-диметил-о-оксо-7-| Тов о вич оье ((2,4,6- 716,55 Гу, 1Ну, 5,
Пр. 92 (Пр. Е о вер; щі рифторобензил)карбамоїл)- (9, 9716,7 Гц, 1Н), 566,16 181) тоановя 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- 6,87 (а, 970,55 ГЦ, ІМ-Н)І
Н щ , . 1Н), 6,97-7,00 (т, 1Н), й Е " іл)уметил)-3-фторофеніл 7 05 1 . ,05 (а, 9-10,45 Гц, дигідрофосфат 1Н), 7,17-7,19 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,75 Гу, 1Н), 7,28 (5, 1Н), 7,43 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (р5, 1Н). (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,23 (9, 9-5,8 Гц, ЗН), сі (5)-2-Ц1-(2-хлоро-6- 2,95 (5, ЗН), 4,39 (5, но. 2 З фторобензил)-3,4-диметилч- | 2Н), 4,51 (в, 1Н), 4,97
Пр. 93 (Пр.| носо о и 2-оксо-1,2,3,4- (а, 9-16,00 Гц, 1Н), Ббв 12 293) одне тетрагідрохіназолін-7- 5,49 (й, 9-15,10 Гу, '
Е М. карбоксамідо)метил)-5- /|1Н), 6,80 (5, 1Н), 6,98- фторофеніл дигідрофосфат | 7,30 (т, 6Н), 7,59 (в, 1Н), 7,66 (5, 1Н), 10,08 5, НН). (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,22 (9, 9-6,45 Гц,
ЗН), 1,86 (ї, У-6,05 Гц, (5)-3-(2-(3,4-диметил-2- | 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,73
НО див личио Е оксо-7-((2,4,6- (а, 9-6,65 Гц, 2Н),
Пр. 94 (Пр й но ві рифторобензил)карбамоїл)-13,95-3,99 (т, 2Н), 4,44 275) І Ї оф 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | (5, 2Н), 4,56 (І, 0-6,45| 644,16 ува дов: іл)уметил)-3,5- Гу, 1ТН), 4,93 (а, й Й М дифторофенокси)пропіл | 9У-16,05 Гц, 1Н), 5,40 дигідрофосфат (а, У-16,55 Гц, 1Н), 7,12-7,25 (т, 5Н), 7,43 (ї, 9-11,7 Гц, 2Н), 9,24 5, 1Н (500 МГц, ДМСО- дв--020): 6 1,21 (5, он ЗН), 2,91 (5, ЗН), 3,95 но-рно (5)-2-(2-хлоро-3-((3,4- (а, 9-8,0 Гц, 2Н), 4,07
Ї диметил-2-оксо-7-((2,4,6- |(а, 9-48 Гу, 2Н), 4,37
Пр. 95 (Пр а о рифторобензил)карбамоїл)-і (а, 9-14,4 Гц, 1Н), 187) І о 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- І4,45-4,50 (т, 2Н), 4,87)! 646,05
Е о іл)уметил)-4- (а, 9У-15,8 Гц, 1Н), доб фторофенокси)етил 5,51 (й, 9У-15,85 Гу,
Е Е ра дигідрофосфат 1Н), 7,02-7,12 (т, 4Н), 7,18 (а, 9-7,85 Гу, 1Н), 7,34-7,36 (т, 1Н), 7,40 (5, 1Н),
Но (500 МГц, ДМСО-ав): б но о (5)-3-(2-хлоро-3-((3,4- 1,21 (а, 9-6,5 Гц, ЗН), ві диметил-2-оксо-7-(2,4,6- 11,92-1,97 (т, 2Н), 2,93
Пр. 96 (Пр с о прифторобензил)карбамоїл)-| (5, ЗН), 3,83 (ай, 9" - 138) І З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 6,2 Гц, у" - 12,95 Гц, | 660,08
Е о іл)метил)-4- 2Н), 4,04 (да, у" - 5,95 м Кеї фторофенокси)пропіл Гц, у" - 9,8 Гц, 2Н), ува го дигідрофосфат 4,38-4,41 (т, 1Н),
Й й 7 4,46-4,53 (т, 2Н), 4,91
(4, 9-15,65 Гц, 1Н), 5,51 (й, 9-15,75 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (т, 2Н), 7,17-7,20 (т, ЗН), 7,39 (3, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,72 (а, 9-4,95 Гц, 1Н). (400 МГц, ДМСО -4б): б 1,16 (9, 9-62 Гц, ЗН), (5)-2-(4-((3,4-диметил-2- 2,93 (5, ЗН), 4,09 (а, дон оксо-7-((2,4,6- У-22,8 Гц, ЗН), 4,43 зер ттеть грифторобензил)карбамоїл)-| (5, 2Н), 4,52-4,39 (т,
Пр. 80 (Пре СО 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | ЗН), 4,75 (4,4-15,7 | 630,07 ) ба дова іл)уметил)-3,5- ГЦ, 1Н), 5,51 (4, дифторофенокси)етил у-15,6 Гу, 1Н), 6,69 дигідрофосфат (а, 9-9,8 Гц, 2Н), 7,46- 7,17 (т, 5Н), 8,76 (5,
Ін (500 МГц, ДМСО-аб): 51,22 (9, 95,8 Гц,
ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41 (5)-3-хлоро-4-((3,4-диметил- (9, 3-10,25 Гц, ТН), с. ло. ВН 4,50-4,51 (т, 2Н), 4,79
Да 2-оксо-7-(ам,6- (9, 9-15,45 Гц, 1Н)
Пр. 98 (Пр. Е о рифторобензил)карбамоїл)- 5 49 а 15 5 г ' (610)0) 298) сс ки ЗА -дигідрохіназолін-1(2Н)- 0072, А дМ-Н)І ; ; ; 1Н), 6,91 (9, У-12,3
СЯ Ше ілуметил)-5-фторофеніл./ | р і Ц, 1ТН), 7,07 (5, 1Н), дигідрофосфат 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,38 (ад, 9-7,35 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 8,76 (в, 1Нн). (500 МГц, ДМСО-аб): 1,24 (9, 9-5,75 ГЦ, пе (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-| ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,35 що; ((2,4,6- (5, 2Н), 4,58 (5, 1Н),
Пр. 99 (Пр. Е о Е трифторобензил)карбамоїл)- 5,17 (а, У-17,3 Гц, 584,19 242) оаноя 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 1Н), 5,54 (9,94-17,0 ) (М-Н|І
Е Е й М. іл)уметил)-3,4-дифторофеніл) Гц, 1Н), 7,05-7,19 (т, дигідрофосфат 5Н), 7,43 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,74 (5, 1Н), 9,87 ре, 1Н). (500 МГц, ДМСО -4б): б 1,22 (9, 9-64 Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,49-4,55 в (5)-2-(1-(2-хлоро-6- (т, ЗН), 4,94 (а, но. 6 З фторобензил)-3,4-диметил-| 9У-15,5 Гц, 1Н), 5,51
Пр.700 | до (о і 2-оксо-1,2,3,4- (9, 9-15,5 ГЦ, 1Н),. | ввв16 (Пр. 251) адові тетрагідрохіназолін-7- 6,98 (4, 94-8,55 ГЦ, '
Е Му карбоксамідо)метил)-3- /1Н), 6,99-7,16 (т, ЗН), фторофеніл дигідрофосфат |7,28-7,34 (т, ЗН), 7,47 (3, 9-6,75 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 9,29 (ри, 1Нн). вуа(пелороє: (КОМІ ДИСОс сі фторобензил)-3,4-диметил- 293 (в, зн), 4 з4-А 45 п Хо 2-оксо-1,2,3,4- ' , уще ' р.то1 ї Ї б тетрагідрохіназолін-7- (т, 2Н), 4,52 (4, 58413 (Пр.252) | ов оадев рагідр -6,45 ГЦ, 1Н), 4,92 '
Ко й г карбоксамідо)метил)-3,5- - но і (8, 9-15,6 Гц, 1Н), дифторофеніл 5,54 (4, 9-15,85 ГЦ, дигідрофосфат 1), 6,87 (а, 9-9,8 ГЦ,
1Н), 7,13-7,19 (т, ЗН), 7,28-7,33 (т, 2Н), 7,42 (9, 4-7,75 ГЦ, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,63 (й, 9-4,75 Гц, 1Н (500 МГЦ, ДМСО-о6): б 1,17 (9, 9-62 Гц, ЗН), (5)-3-((3,4-диметил-2-оксо-7- 2,3А вия!
Рон, он (2.,4,6- дл, В), ТВ (о,
Пр. 102 оо ах ифторобензил)карбамоїл)- 77197 Гу, 1Н), 5,57 р в рифтор кар У (а,уеіво гц, їн), | 5863 (Пр. 255) дОобо З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | в'86 (4, 21815 ГІ ' й й ії іл)уметил)-2,4-дифторофеніл ін) 7 18-7 29 (т БН) дигідрофосфат 7.37 (а, 9-75 Гц, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 8,85 (5, 1Н). (500 МГц, ДМСО-4): 0 й 117 (в, ЗН), 2,93 (4, но-йсо | (8)-2-(3-((3,4-диметил-2- у-3,35 Гц, ЗН), 3,89 (5, г оксо-7-((2,4,6- 2Н), 4,07 (5, 2Н), 4,39-
Пр. 103 к рифторобензил)карбамоїл) 4,52 (т, ЗН), 4,89 (й, (Пр. 256) ю З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | У-14,65 Гу, 1Н), 5,52 | 630,06
І Е о іл)уметил)-2,4- (а, У-15,3 Гц, 1Н),
ОСС дифторофенокси)етил |6,90-6,94 (т, 1Н), 7,08 в в Ше дигідрофосфат (5, 1Н), 7,19 (і, 9-3,35
Гц, ЗН), 7,40-7,46 (т, 2Н), 8,81 (5,1Н (500 МГц, ДМСО-4е): 1,16 (5, ЗН), 1,91-1,94 ще (т, 2Н), 2,93 (з, ЗН), що ій ного (5)-3-(3-((3,4-диметил-2- А ная ве оксо-/-(е,Ь6 ОЇ гц,2н), 439-452 (т,
Пр. 104 в рифторобензил)карбамоїл)! 3), 4 87 (а, 2-15,9 (Пр. 25т) ре З А-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 7 ЯН) во бо іл)уметил)-2,4- ав 7 ' ї Ї Ф дифторофенокси)пропіл 215,95 Гц, 1Н), 6,90- ува ки нідрофоссфат 6,93 (т, 1Н), 7,03-7,07
Ен М. дипдр (т, 1), 7,17-7,20 (т,
ЗН), 7,18-7,45 (т, 2Н), 8,80 (й, 454,45 ГЦ, 1Н). (500 МГц, ДМСО-4): 0 1,27 (9, 9-61 Гц, ЗН), но о в (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-| 2,96 (5, ЗН), 4,41 (5, но ((2,4,6- 2Н), 4,56 (4, 4-4,65
Пр. 105 Е о зві рифторобензил)карбамоїл)-і Гц, 1Н), 4,81 (а, 586.16 (Пр. 260) ановя З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)- | 9У-16,4 Гу, 1Н), 5,31 '
Е в М. іл)метил)-3,5-дифторофеніл| (й, 9У-17,2 Гц, 1Н), дигідрофосфат 7,14-7,21 (т, 7Н), 7,36 (а, 9-61 Гц, 2Н), 9,04 5, 1Н
Е
НО он
Е (в) г ла Те 106 сс о 1 107 во; 188
Гоадьоя обох осн
СІ но
Е о Хо ь
Е
108 ссСесе 5 109 Бош! 242 о-Р-оН Е Е їх он є сі 110 о. д й 1 но, Ї ! о й 8 111 ов новя 250
Е Е М. орі 7 дон Е сі ре но ре. 112 Асі і 27 113 вто й 2Бі но о ва: те Соя но а й Е дов с са 114 Її дл 27 115 Я и. 252 й М М.
Ша ядовя пзбоановя но он . сі ре ноу ри ра; 116 Я Аля 58 117 ой в 253 сі нон оино 118 Е (о) Ге 119 Е (в) й 254 й т», м о ово»; Годо са НО он
ЧУ
Е (г) о й щу Й 120 сес 71 121 оо ї 255 ро М он ша і пл но 60 А «У 122 ув и 77 123 г 260
Е Е щові тоанові о-Р-он Е Е М. он - р о 124 і-й с 87 125 м шо 267 огігон оо (о) я он ре ро: он о Е о 126 ЩА сс 235 127 й що 269 но Со7То х Е Е Н М но М ре Зусон «ЛО.
Е о вал Е 128 Са 143 129 го 285 кох лоаловя
Е Е М. е оо жом ре А Фроон 130 о; С 150 131 Її АЙ лою Й 273 подань Годо
СІ н он сх (у сут 132 аа: 148 133 й 286 нон не ро 134 Ї ї в 171 135 Ї Ї п 298 ово Боно ко 136 Й Ї 182 оановя
Е Е -
Приклади 137, 138, 139 і 140 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 14, 14, 18 і 19, відповідно, і способів, описаних нижче.
Приклад 137: (5)-1-(-2-Хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е о7-ОН
Е в) їе
М
Е Е т
Отримання 41: (5)-Етил. 2-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-
З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)ацетат
Е в) ще го у ї й й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,06 г, 0,12 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,005 г, 0,13 ммоль, 60 до суспензія в мінеральному маслі) в інертній атмосфері і все перемішували протягом 10 хвилин. Потім до реакційної суміші додавали етил бромоацетат (0,029 г, 0,17 ммоль) і перемішування продовжували при тій самій температурі протягом 5 хвилин. Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і додатково перемішували протягом 2 годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і
РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували
ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг250х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,08 г, ступінь чистоти »80 95) у вигляді жовтого в'язкого масла, яке використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
РХ-МС тп/:: 608,15 (МАНІ.
Отримання 42: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 137)
Е о7-7ОН
Е (6) їе
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-етил 2-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)ацетату (Отримання 41) (0,075 г, 0,13 ммоль) в метанолі (3 мл) при 0-57С додавали МавВна (0,078 г, 1,27 ммоль) і ГІСІ (0,054 г, 1,27 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом хвилин. Після витрачення вихідного матеріалу розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розбавляли водою і екстрагували ЕМАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О54 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,02 г, вихід 28,7 95 і ступінь чистоти 98,46 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС т/27: 566,12 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,23 (65, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,72 (р5, 2Н), 4,02 (р5, 2Н), 4,41-4,52 (т, ЗН), 4,90 (р, 2Н), 5,54 (0, 9-14,55 Гу, 1Н), 7,08-7,20 (т, 5Н), 7,40-7,45 (т, 2Н), 8,78 (р5, 1Н).
Приклад 138: (5)-1--2-Хлоро-6-фторо-3-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
ФІ а чу
Е о и в) он
М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,04 г, 0,077 ммоль) в сухому ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі додавали К»2СОз (0,053 г, 0,23 ммоль) в інертній атмосфері і КІ (1,0 мг) і перемішування продовжували протягом 10 хвилин. До реакційної суміші додавали 3З-бромопропанол (0,0159 г, 0,12 ммоль) і все перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш гасили Н2О і екстрагували ЕІОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,02 г, вихід 45 95 і ступінь чистоти 98,94 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/;: 580,14 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,22 (а, 9-66 Гц, ЗН), 1,85 (І, 9-61 Гц, 2Н), 2,94 (5, ЗН), 3,55-3,58 (т, 2Н), 4,06 (а, У-3,1
Гу, 2Н), 4,41-4,37 (т, 1Н), 4,66-4,46 (т, ЗН), 4,91 (а, 915,7 Гц, 1Н), 5,54 (а, 9-15,7 Гц, 1Н), 7,11-7,05 (т, 2Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,44-7,39 (т, 2Н), 8,78 (р5, 1Н).
Приклад 139: (5)-4-Ацетамідобензил-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)уметил)-4-фторофеніл) карбонат
Е
Х
Е (в) | 7 щи Х
Н М й
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,05 г, 0,0959 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,003 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований 4- ацетамідобензил-(4-нітрофеніл)-карбонат (патент США 1996/5585397) (0,1 г, 0,303 ммоль) розчиняли в ДМФА (2 мл), додавали в реакційну суміш і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О: і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,015 г, вихід 21,9 95 і ступінь чистоти 99,38 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/л: 713,14 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- дв): 6 1,20 (а, У-6,3 Гц, ЗН), 2,05 (5, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,53-4,39 (т, ЗН), 4,96 (а, 9-15,6 Гц, 1Н), 5,21 (5, 2Н), 5,50 (й, 9-15,8 Гц, 1Н), 7,22-7,17 (т, ЗН), 7,27 (І, 9-9,4 Гц, 1Н), 7,37 (а, 9-81 Гц, 2Н), 746-742 (т, 2Н), 7,48 (5, 1Н), 7,61 (а, 9-81 Гц, 2Н), 8,79 (р5, 1Н), 10,06 (5, 1Н).
Приклад 140: (5)-Бензил 3-((2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)уметил)-4-фторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)упропаноат й (в) 6) ом о
Е о е;
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 87) (0,042 г, 0,08 ммоль) в
ДМФА (2 мл) при 0-5 "С додавали Ман (0,01 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. Потім окремо синтезований бензил 3- (метил((4-нітрофенокси)карбоніл)аміно)пропаноат (Зуп. Сотт., 2007, 37, 1927) (0,035 г, 0,098 ммоль) в ДМФА (1 мл) додавали в реакційну суміш і все перемішували при 80 "С протягом З днів. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і через З дні суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс.
Об'єднані органічні шари промивали розчином Мансоз і сольовим розчином, сушили над безводним
Ма?25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,012 г, вихід 20 95 і ступінь чистоти »99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/7: 741,2 МАНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб): 6 1,21 (0, 9-5,3 Гц, ЗН), 2,67 (Ї, 9-6,3 Гц, 1Н), 2,81 (Ії, У-6,9 Гц, 1Н), 2,90 (5, 2Н), 2,92 (5, ЗН), 3,04 (5, 1Н), 3,53 (5, 1Н), 3,68 (5, 1Н), 4,46-4,40 (т, 2Н), 4,52 (0, 9-61 Гц, 1Н), 4,95 (й, 915,7 Гц, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 5,48 (а, у15,3 Гу, 1Н), 7,22-7,17 (т, 5Н), 7,35 (й, 9-10,2 Гц, 5Н), 7,43 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,78 (5, 1Н).
Приклад 141: (5)-1-(3-Карбамоїл-2,6б-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
Мне
Е (6) В й ме офі
Е Е й
Приклад 141 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і 24 і способів, описаних нижче.
Отримання 43: Метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоат
Е. «Лв.
ЕЕ о
До перемішуваного розчину комерційно доступного метил 2,4-дифторо-3-метилбензоату (0,136 г, 0,73 ммоль) в Ссі» (5 мл) при кімнатній температурі додавали МВ5 (0,143 г, 0,80 ммоль) з подальшим додаванням АЇВМ (0,01 г, 0,06 ммоль). Отриману суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом З годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕМЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 9295 і ступінь чистоти 9995) у вигляді сіруватої твердої липкої речовини.
Отримання 44: (5)-3,4-Диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота но ва
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (0,25 г, 1,0672 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:НгО:Меон (12 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГІОН-НгО (0,358 г, 8,532 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н НСЇ до рН -- 3-4. Розчин додатково розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,25 г, ступінь чистоти 92 95) у вигляді жовтої твердої речовини, яка була досить чистою для використання в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/з: 221 МАНІ.
Отримання 45: (5)-3,4-Диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамід
Е Е т
До перемішуваного розчину /(5)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 44) (0,25 г, 1,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) додавали НАТИ (0,52 г, 1,36 ммоль) з подальшим додаванням ТЕА (0,17 г, 1,70 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 2,4,6-трифторобензиламін (0,219 г, 1,36 ммоль) і все додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕІЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,28 г, вихід 68 95 і ступінь чистоти 99 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пп/27: 364 (МАНІ.
Отримання 46: (5) Метил 3-((3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензоат
Е о.
Е о о й мя
ССС
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 45) (0,12 г, 0,34 ммоль) в ДМФА (5 мл) при 0-57С додавали Ман (0,01 г, 60 95 мас./мас. в мінеральному маслі) і перемішування продовжували протягом хвилин. До цієї суміші додавали метил 3-(бромометил)-2,4-дифторобензоат (Отримання 43) (0,1 г, 0,38 ммоль) і потім реакційну суміш далі перемішували при 0-57С протягом 30 хвилин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) суміш гасили насиченим розчином
МНАСІ і екстрагували ЕІАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О5х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, ступінь чистоти 9195) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС т/2: 548 МАНІ.
Отримання 47: (5)-3-((3,4-Диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойна кислота (Приклад 142)
Е. он
Е (в) о я й й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-метил 3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін-1 (2Н)-іл)метил)-2,4-дифторобензоату (Отримання 46) (0,2 г, 0,37 ммоль) в суміші розчинників ТГФ:НгО:Меон (8 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГПОН-НгО (0,036 г, 0,73 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш підкисляли 1 Н НОСІ до рН -- 3-4. Погашений розчин додатково розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,14 г, вихід 72 95 і ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС т/: 534 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,17 (а, 9-64 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,55-4,39 (т, ЗН), 4,92 (й, 915,7 Гц, 1Н), 5,51 (а, У-15,7
Гц, 1), 7,11 (її, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,22-7,08 (т, ЗН), 7,42 (й, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,76 (а, 9-6,7 Гу, 1Н), 8,82 (, 9-4,7 Гц, 1Н), 13,46 (65, 1Н).
Отримання 48: (5)-1-(3-карбамоїл-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 141)
Е
МН».
Е (о) о ї а й М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойної кислоти (Приклад 142) (0,14 г, 0,26 ммоль) в
ТГФ (6 мл) додавали НАТИ (0,119 г, 0,31 ммоль) і потім ТЕА (0,053 г, 0,52 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, потім додавали форміат амонію (0,165 г, 2,63 ммоль) і отриману реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Таку саму кількість НАТО, ТЕА і форміату амонію додатково додавали в реакційну суміш, і перемішування продовжували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,06 г, вихід 22,9 95 і ступінь чистоти 99,7 90) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 533,19 |МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,18 (а, 9-6,35 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,40 4,43 (т, 1Н), 4,46-4,50 (т, 1Н), 4,52-4,55 (т, 1Н), 4,90 (а, 9-15,75 Гц, 1Н), 5,56 (й, 9У-15,9 Гу, 1Н), 7,11 й, 90-9,05 Гц, 1Н), 7,19-7,21 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (р5, 1Н), 7,54-7,57 (т, 1Н), 7,65 (рв, 1Н), 7,69 (р5, 1Н), 8,84 (І, 92-4,85 Гц, 1Н).
Приклад 143: (5)-1-(2,6-Дифторо-3-((2-гідроксіетилукарбамоїл)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е
М
-ил
Е о її (Фін! : - й М
Е Е В:
До перемішуваного розчину (5)-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)-2,4-дифторобензойної кислоти (Приклад 142) (0,16 г, 0,30 ммоль) в
ТГФ (5 мл) додавали НАТИи (0,137 г, 0,36 ммоль) і потім ТЕА (0,046 г, 0,45 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, потім додавали 2-аміноетанол (0,022 г, 0,36 ммоль) і отриману суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали розчином Мансоз, потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,065 г, вихід 37,5 95 і ступінь чистоти 99,8 95) у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-
МС т/2: 577,17 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): 6 1,17 (а, 9-6,4 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,31-3,27 (т, 2Н), 3,49-3,45 (т, 2Н), 4,55-4,40 (т, ЗН), 4,74 (ї, 95,5 Гц, 1Н), 4,91 (а, 9-15,8 Гц, 1Н), 5,55 (а, 9У-15,9 Гу, 1Н), 7,12 (ї, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,22-7,19 (т, ЗН), 7,42 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 7,56-7,51 (т, 1Н), 8,23 (65, 1Н), 8,85 (І, У-5,0 Гу, 1Н).
Приклади 144-147 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 20-23 і способів, описаних нижче.
Приклад 144: (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е О. хх
Е (в) 5
М
Е Е й
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 78) (0,15 г, 0,30 ммоль) в ДМФА (5 мл) додавали КгСОз (0,171 г, 0,74 ммоль) і потім при кімнатній температурі додавали алілбромід (0,043 г, 0,36 ммоль). Всю реакційну суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,14 г, вихід 86,5 95 і ступінь чистоти 96,27 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пт/2: 546,24
ІМ-ААНІ; "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-61 Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,42-4,39 (т, 1Н), 4,55-4,46 (т, 4Н), 4,74 (й, 0-15,7 Гу, 1н), 5,25 (а, 9-10,4 Гу, 1н), 5,38 (а, 9У-16,9 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,4 Гц, 1Н), 6,00-5,95 (т, 1Н), 6,69 (а, 9-10,1 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (5, 1Н).
Приклад 145: (45)-1-(4-(2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід он
Е о. А Дон
Е () 5
М
Е Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,06 г, 0,11 ммоль) в ацетоні (1 мл) при кімнатній температурі додавали тетраоксид осмію (0,0028 г, 0,011 ммоль), М-Оксид
М-метилморфоліну (0,0154 г, 0,13 ммоль) і воду (0,1 мл) і отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після завершення реакції реакційну суміш виливали в насичений розчин Ма»5Оз і екстрагували ЕМЮАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О:4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,020 г, вихід 31,5 Фо і ступінь чистоти 99,3 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/з: 580,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,1 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (т, 2Н), 3,73 (й, 9-4,6 Гу, 1Н), 3,84 (65, 1Н), 3,96 (й, 99,8 Гу, 1Н), 4,52-4,39 (т, ЗН), 4,75-4,70 (т, 2Н), 4,99 (0, 9-44 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-24,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,39 (й, 927,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,80 (65, 1Н).
Приклад 146: (5)-1-(4-((8)-2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-
(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід он
Е о. ОН
Е (е) ;
М
Е Е Ве
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,075 г, 0,14 ммоль) в трет-бутанолі (1 мл) і воді (1 мл) при 0-57С додавали АЮ-тіх-а (0,258 г) і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Ма»5Ох4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,037 г, вихід 46,4 95 і ступінь чистоти 99,7 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС пі/2: 580,2 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): 6 1,16 (а, 9-6,0 Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (ї, 9-53 Гц, 2Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,85-3,82 (т, 1Н), 3,97 (й, 97,2 Гу, 1Н), 4,43-4,39 (т, 1Н), 4,52-4,47 (т, 2Н), 4,68 (Її, 95,2 Гц, 1Н), 4,74 (а, 9-15,9 Гц, 1Н), 4,98 (й, 9-4,7 Гц, 1Н), 5,52 (й, 9-15,6 Гц, 1Н), 6,65 (а, У-9,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (0, 97,7 Гу, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Приклад 147: (5)-1-(4-((5)-2,3-Дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід он от
Е () 5
М
Е Е Ве
До перемішуваного розчину (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 144) (0,075 г, 0,14 ммоль) в трет-бутанолі (1 мл) і воді (1 мл) при 0-57С додавали АЮ-тіх-В (0,258 г) і реакційну суміш перемішували при 0-5 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,033 г, вихід 41,4 95 і ступінь чистоти 99,0 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/72: 580,19 МАНІ. "Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,1 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,40-3,38 (І, 9-10,5 Гц, 2Н), 3,74-3,71 (т, 1Н), 3,85 (І, 927,7 Гц, 1Н), 3,98-3,95 (т, 1Н), 4,42-4,39 (т, 1Н), 4,52-4,47 (т, 2Н), 4,75-4,68 (т, 2Н), 4,98 (9, 9-4,7 Гу, 1Н), 5,52 (а, 9У-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (й, 9-10 Гу, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 97,7 Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,79 (5, 1Н).
Приклад 148: 1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід
Е
Е о | ;
М
М ах со я т.
Е Е М й
Приклад 148 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 49: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-4|піримідин-7-карбоксилат
Зо | Ж й
МУЗИ
Стадія 1: Метил 5-нітро-6-(триметилсиліл)етиніл)нікотинат ) - с МО» є вії їх
Перемішуваний розчин комерційно доступного метил б-хлоро-5-нітронікотинату (1,0 г, 4,62 ммоль) в ТГФ (20 мл) дегазували М» і потім послідовно додавали етінілтриметилсилан (0,544 г, 5,54 ммоль),
РЯА(РРИз)2Сі2 (0,324 г, 0,46 ммоль), Си! (0,017 г, 0,089 ммоль) і триетиламін (10 мл). Отриману реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом З годин. Завершення реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, після якого реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг50О» і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,6 г, вихід 46,6 95 і ступінь чистоти 98 95) у вигляді маслянистої рідини. РХ-МС пп/7: 279 МАНІ.
Стадія 2: Метил 6-етініл-5-нітронікотинат (о)
Зо хи МО» є
У
До перемішуваного розчину метил 5-нітро-6-(триметилсиліл)етиніл)нікотинату (Стадія 1) (0,65 г, 2,34 ммоль) в безводному ДХМ (25 мл) і МеОнН (25 мл) при 0-5 "С додавали З краплі оцтової кислоти з подальшим додаванням КЕ (0,069 г, 1,18 ммоль) і все перемішували при тій самій температурі протягом 10 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції реакційну суміш гасили розчином Мансо»з і екстрагували ЕІЮАс. Об'єднаний органічний шар сушили над Ма»5О»х і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,54 г, вихід 100 95 і ступінь чистоти »85 95) у вигляді блідо-жовтої смоли, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС пт/2: 205,78 МУ).
Стадія 3: Метил 5-аміно-б-етилнікотинат (є) ав ще
М
До перемішуваного розчину метил б-етініл-5о-нітронікотинату (Стадія 2) (0,48 г, 2,32 ммоль) в безводному ЕОАс (15 мл) додавали 10 95 Ра/С (0,0272 г, 0,26 ммоль, 10 95 мас./мас. на вугіллі) в атмосфері газоподібного Мо і отриману суміш потім продували двічі газоподібним Ме і потім газоподібним Нео. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин під тиском кульки з газоподібним Но. Після завершення реакції суміш фільтрували через тонкий шар целіту і цей шар промивали ЕЇОАсС тричі в інертній атмосфері. Об'єднаний фільтрат упарювали насухо при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,39 г, вихід 95 95 і ступінь чистоти 292 95) у вигляді коричневої смоли. РХ-МС тп/7: 181,02 МАНІ.
Стадія 4: Метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6б-етилнікотинат 0о.ї о о) аа я
М
До розчину метил 5-аміно-б-етилнікотинату (Стадія 3) (0,39 г, 2,16 ммоль) в безводному ДХЕ (15 мл) і піридині (0,37 г, 4,67 ммоль) при 0-57С по краплях додавали етилхлороформіат (0,28 г, 2,58 ммоль) в атмосфері азоту. Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин і після завершення реакції реакційну масу гасили водою і екстрагували ЕІЮАСс.
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг»5Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,34 г, вихід 63 95 і ступінь чистоти 291 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 253,01 (МАНІ.
Стадія 5: Метил 6-(1-бромоетил)-5-(етоксикарбоніл)аміно)нікотинат 0.0 "ма -е | с МН 2 Вг
М
До розчину метил 5-(етоксикарбоніл)аміно)-6-етилнікотинату (Стадія 4) (0,2 г, 0,79 ммоль) в ССІіХ (20 мл) додавали МВ5 (0,155 г, 0,87 ммоль) і АІВМ (0,013 г, 0,079 ммоль) в атмосфері азоту і реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 75-80 "С протягом ночі. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після витрачення вихідних матеріалів реакційну масу гасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували колонковою хроматографією з отриманням вказаної сполуки (0,2 г, вихід 76 95 і ступінь чистоти »88 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/7: 253,01 МАНІ.
Стадія 6: Метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6-(1-(метиламіно)етил)нікотинат 0.ї о о з - - МН й і) | Н
Ми
До перемішуваного розчину метил 6-(1-бромоетил)-5-(етоксикарбоніл)аміно)нікотинату (Стадія 5) (0,2 г, 0,60 ммоль) в ацетонітрилі (5 мл) додавали КгСОз (0,417 г, 3,01 ммоль) і МемнН»е-НСІ (0,061 г, 0,90 ммоль) в атмосфері азоту і об'єднану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 14 годин. Через вказаний час розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли у воді і екстрагували двічі ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,18 г, вихід 106 95 і ступінь чистоти »70 95) у вигляді коричневої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС тп/7: 282,2 |МАНІ.
Стадія 7: Метил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідропіридоїЇЗ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксилат (в)
М. ро
Зо | Б й
Ми
До перемішуваного розчину метил 5-((етоксикарбоніл)аміно)-6-(1-(метиламіно)етил)нікотинату (Стадія 6) (0,18 г, 0,64 ммоль) в МеонН (5 мл) додавали К»СОз (0,09 г, 1,33 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і після завершення реакції розчинник упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який розчиняли у воді і екстрагували двічі ДХМ. Органічні шари сушили над Маг25О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували колонковою хроматографією на силікагелі з використанням суміші 52 96 ЕІЮАс/гексан як елюенту з отриманням вказаної сполуки (0,07 г, вихід 46,6 95 і ступінь чистоти »87 965) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС п/7: 236,02
ІМ--НІ.
Отримання 50: 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбоксамід (Приклад 148)
Е
Е (в) | І
М
М тх ване 4 М
Е Е М т
До перемішуваного розчину 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-
тетрагідропіридоїЇ3,2-4|Іпіримідин-7-карбонової кислоти (отриманої з продукту Отримання 49 відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 2 і 3) (0,04 г, 0,11 ммоль) в безводному ДМФА (2 мл) при кімнатній температурі додавали ТЕА (0,034 г, 0,34 ммоль) і НАТИ (0,05 г, 0,13 ммоль) в атмосфері газоподібного М2. Після перемішування протягом 10-15 хвилин в реакційну суміш додавали 2,4,6- трифторобензиламін (0,018 г, 0,11 ммоль) і перемішування продовжували протягом ще 1 години. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ або РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50Ох і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною
ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,005 г, вихід 10 95 і ступінь чистоти 99,0 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС тп/2: 507,10 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 1,28 (а, 9-66 Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,42-4,52 (т, 2Н), 4,57-4,61 (д, 9У-6,6 Гу, 1Н), 4,92 (й, 9-15,75 Гу, 1Н), 5,49 (й, 9-15,7 Гу, 1Н), 7,16-7,24 (т, ЗН), 7,30-7,37 (т, 2Н), 7,76 (5, 1Н), 8,52 (5, 1Н), 9,01 (р5, 1Н).
Приклад 149: (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е ОМе
Е (в) 5
М мео Е т
Приклад 149 отримували відповідно до способів, описаних в Загальних Методиках 1-3 і способів, описаних нижче.
Отримання 51: (5)-Метил 1--2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксилат
Е б
Я Ал
Зо Ше
М.
До оперемішуваного розчину (5)- метил 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксилату (Отримання 14) (0,1 г, 0,43 ммоль) в ДМФА (3 мл) при 0-5" в інертній атмосфері додавали Ман (0,014 г, 6095 суспензія в мінеральному маслі) і все залишали перемішуватися протягом 15 хвилин. Потім додавали 2-(бромометил)-1,3-дифторо-5-метоксибензен (0,119 г, 0,47 ммоль) і реакційну суміш додатково залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш гасили насиченим розчином МНАСІ ії екстрагували Е(ОАс. Органічні шари промивали холодною водою і потім сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,166 г, вихід 100 95 і ступінь чистоти »95 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/л: 391,14 (МАНІ.
Отримання 52: (5)-1-(2,6-Дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонова кислота
Е од
Я АЛ но Ше
М.
До перемішуваного розчину (5)-метил 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксилату (Отримання 51) (0,166 г, 0,43 ммоль) в суміші розчинників
ТГФ:Н:О:Меон (4 мл, 2:1:1) при кімнатній температурі додавали ГіІОН-НгО (0,071 г, 1,70 ммоль) і все залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції (що контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС) реакційну масу промивали Е(ОАс. Водний шар підкисляли 1 Н Неї до рН 2-3 і екстрагували ЕІОАс. Органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О».4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,15 г, вихід 94 95) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС тп/2: 377,12 (МАНІ.
Отримання 53: (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 149)
Е ОМе
Е в) 5
М
Мео Е т
До перемішуваного розчину (5)-1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбонової кислоти (Отримання 52) (0,05 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (3 мл) при кімнатній температурі додавали НАТИ (0,076 г, 0,20 ммоль) і ТЕА (0,037 мл, 0,27 ммоль) і все залишали перемішуватися протягом 15-20 хвилин. Потім додавали (2,6-дифторо-4- метоксифеніл)метанамін (0,020 мл, 0,13 ммоль) і суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС і після завершення реакції суміш розбавляли водою і екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином К2гСОз, 1 Н НС і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг5О4 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеного продукту, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,04 г, вихід 57 95 і ступінь чистоти 99,9 95) у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС п/2: 532,22 М--НІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,3 Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,36-4,39 (т, 1Н), 4,42-4,46 (т, 1Н), 4,50- 4,52 (т, 1Н), 4,74 (а, 2-15,65 Гц, 1Н), 5,53 (а, 9-15,5 Гц, 1Н), 6,67 (а, У-9,95 Гц, 2Н), 6,75 (а, У-9,35 Гу, 2Н), 7,18 (а, 92-7,85 Гц, 1Н), 7,41 (а, 90-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (65, 1Н), 8,70 (65, 1Н).
Приклад 150: (5)-М, 1-біс(2,6-Дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
Е он
Е в) | ;
М но Е т
До перемішуваного розчину (5)-М, 1-біс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 149) (0,11 г, 0,21 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0-57 додавали ВВ»гз (0,41 мл, 0,41 ммоль, 1 М розчин в ДХМ) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Додавали наступну порцію ВВгз (1,2 мл, 1,22 ммоль) і після витрачення вихідного матеріалу (що контролювали за допомогою ТШХ) реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсоз і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг505 і упарювали при зниженому тиску з отриманням неочищеної сполуки, яку очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,06 г, вихід 57 95 і ступінь чистоти 99,6 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС т/2: 504,19 МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): 6 1,15 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,31-4,52 (т, ЗН), 4,68 (а, 9-15,70 Гц, 1Н), 5,50 (а, 9уе15,65 Гц, 1Нн), 6,37 (а, 9-9,85 Гц, 2Н), 6,46 (а, 9-9,25 Гц, 2Н), 7,17 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,40 (а, У-7,80
Гц, 1Н), 7,44 (65, 1Н), 8,62 (Б5, 1Н), 10,38 (65, 2Н).
Приклад 151: (5)-1-(2-Хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
(о
Е і) 5
М со т
М
Е Е 5 В. он
Отримання 54: (45)-1-(-2-Хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)етил)-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід
СІ
Е в) 5
М со а
М
Е Е 5 т йо
До перемішуваного розчину (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Приклад 76) (0,1 г, 0,20 ммоль) в ДМФА (З мл) при 0-5"С додавали Ман (5,7 г, 60 9о суспензія в мінеральному маслі) і реакційну суміш перемішували при тій самій температурі протягом 15 хвилин. До цієї реакційної суміші додавали 2-(2- бромоетокси)тетрагідро-2Н-піран (0,05 г, 0,24 ммоль) і все додатково перемішували протягом ночі. На наступний день реакційну суміш нагрівали при 60-65 "С протягом 2 годин і додавали 2У таку ж порцію ман ії 2-(2-бромоетокси)тетрагідро-2Н-пірану і продовжували перемішування при 60-65 "С протягом 2 годин. Хід реакції контролювали за допомогою ТШХ і РХ-МС, яка показала неповну конверсію вихідного матеріалу. Додавали 3» таку ж порцію Ман ії 2-(2-бромоетокси)тетрагідро-2Н-пірану і суміш нагрівали протягом 2 годин. Після повного витрачення вихідного матеріалу реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним Маг5О5 і упарювали при зниженому тиску з отриманням вказаної сполуки (0,095 г, вихід 75 905 і ступінь чистоти »65 95) у вигляді неочищеного продукту, який використовували в наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС п/з: 634 МАНІ.
Отримання 55: (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (Приклад 151) (о
Е і) 5
М со т
М
Е Е 5 В. он
До перемішуваного розчину (45)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2-(тетрагідро- 2Н-піран-2-іл)уокси)етил)-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксаміду (Отримання 54) (0,095 г, 0,19 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) при 0-57С по краплях додавали водний розчин НОСІ (0,3 мл, 35 95 у воді). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Завершення реакції підтверджували за допомогою ТШХ і РХ. Розчинники упарювали при зниженому тиску з отриманням залишку, який очищували препаративною ВЕРХ з отриманням вказаної сполуки (0,018 г, вихід 21,8 95 і ступінь чистоти »90 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС т/2: 550 (МАНІ. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-абв): 5 1,25 (ре, ЗН), 2,83 (в, 2Н), 2,97 (рз, ЗН), 3,76 (р, 2Н), 4,26 (рз, 2Н), 4,60 (р, 1Н), 4,88 (р5, 1Н), 5,72 (р5, 1Н), 7,17-7,29 (т, 6Н), 7,54 (рв, 2Н).
Приклади 152-300
Приклади 152-300 були отримані способом, аналогічним описаному в Прикладах 74-76, виходячи з відповідного хіназоліну і використовуючи відповідні бензилгалогеніди і аміни, як описано в Загальних
Методиках 1-14.
РХ-
МАН
(400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,28 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 (5, 2Н), 4,63 й (а, 9-6,50 Гу, 1-(3,5-дифторобензил)-3,4-диметил- | 1Н), 5,12 (5, 152 Е о в | 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 2Н), 6,88 (а, 490 З тадовя 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 9-6,8 Гц, 2Н), '
Н М. карбоксамід 7,08-7,15 (т, й Й АН), 7,24 (й, 7,84 Гц, 1Н), 7,44 (а, 7,76 Гц, 1Н), 8,81 (ї, 95,02 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,14 (а, 2-6,12
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,40- 4,48 (т, ЗН),
Ме. 4,74 (а, 90-15,6 до 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- Гц, 1Н), 5,58
Е (о) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, У-15,36 Гц, 153 со МУ | трифторобензил)-1,2,3,4- 1ін),ввв(, 0012018
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-9,36 Гу, 1Н), 6,80 (а, 98,32 Гц, 1Н), 7,12-7,20 (т, 4Н), 7,33 (а, 9у-7,48 Гу, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 8,70 (рв, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,14 (а, 2-6,48
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-4,56 Гц, 2Н), 4,48 (ад, 3-6,48 Гц, 1Н), 4,74 (а, мео у-15,44 ГЦ,
Е о 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,58 (а, м Ф диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,48 Гц, 154 ува ї 700 |трифторобензил)-1,2,3 д- ін),ввв( 0012023
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 99,28 Гу, : : - : 1Н), 6,80 (а, (індивідуальний енантіомер) -844 ГЦ, 1Н), 7,13 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,15-7,24 (т,
ЗН), 7,33 (а, -7,76 Гц, 1Н), 7,49 (в, 1Н), 8,70 (ї, 3-4,96 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,14 (а, 20-6,52
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,79 (5, ЗН), 4,42- 4,45 (т, 2Н), 4,48 (а, 9-6,36
Гу, 1Н), 4,74 мео (8, 9-15,44 ГЦ,
Е о 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,58 (а, м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 915,44 Гу, 155 ува у 77000 |трифторобензил)-1,2,3,4- 1ін),в,вв( 05022
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9у-9,28 Гц, : : - : 1Н), 6,80 (а, (індивідуальний енантіомер) -844 ГЦ, 1Н), 7,13 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т,
ЗН), 7,33 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,70 (, У-4,92
Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 е (5, 2Н), 4,63 о дХ 179,5 дифторобензил) З.а-диметил" уві
К 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- ще ' 156 со ей 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- р лвВ (а, 490,3
Е Е й карбоксамід 2), 7 08.7 15 (індивідуальний енантіомер) (т, 4Н), 7,24 (а, 9У-7,84 Гу, 1Н), 7,44 (а, у-7,64 Гц, 1Н), 8,80 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,36
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40
Е (5, 2Н), 4,63 о г 179,5 дифторобензил) З.а-диметил" вв
К 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- ще ' 157 со кс 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- па (а, 490,3
Е Е й карбоксамід 2н), 707-7 и Б (індивідуальний енантіомер) (т, 4Н), 7,23 (а, 9У-7,80 Гу, 1Н), 7,44 (а, -7,76 Гц, 1Н), 8,80 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,92
Вг. (5, ЗН), 4,38- 4,49 (т, 2Н),
Е о Хо пиві в НУК ЖИ м УК
М диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ц, 4, 158 ува ї у трифторобензил)-1,2,3,4- (4, уе15,76 Гц, 720
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,46 (а, (індивідуальний енантіомер) уе15,72 Гу, 1Н), 7,13-7,27 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,73 (І, У-4,96
Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-6,32
Ве Гц, ЗН), 2,92
Е о Хо 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4- вв Ти м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 453 т 5ББО 2 159 ува: т трифторобензил)-1,2,3,4- Гі Я 491 '
Е Е - тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (нт 68 гц (індивідуальний енантіомер) 1Н), 5,14-7,25 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,74 (рз, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,37- 4,45 (т, 2Н), 4,48 (а, 9-6,36
Гц, 1Н), 4,74 (а, 9-15,48 Гц, но 1Н), 5,49 (а, 4 . у-15,4 Гц,
Хо -(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4- 1н), 6,49 (ї
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- А де ' 160 со и трифторобензил)-1,2,3,4- ун) ба 488,2
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід д-8.24 Гц ' 1Н), 7,02 (аа, 31-8,24 Гц, 92-15,12 Гц, 1Н), 7,15-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-7,52 Гц, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,68 (ї, - Гц, 1Н), 10,24 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41- 4,45 (т, 2Н), 4,53 (а, 95-6,52
Гц, 1Н), 4,83
Е о 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3,4- (а, 9-15,72 Гц, м б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,44 (а, 161 ува ЛО трифторобензил)-1,2,3,4- уе15,72 гц, |7857
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,92 (ї, (індивідуальний енантіомер) 5-10,44 Гу, 1Н), 6,98 (а, у-7,48 Гц, 1Н), 7,13-7,21 (т, 4Н), 7,39 (а, 9-7,84 Гц, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 8,75 (ре, 1Н).
(400 МГЦ,
ДМСО-4в): б 1,20 (а, 90-6,52
Гц, ЗН), 2,39 (5, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,41- 4,АБ (т, 2Н), 4,53 (д, 4-8,52
Гц, 1Н), 4,83
Е о і Панов У ж ва м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- , Б, , 162 ува 700 |трифторобензил)-1,2,3,4- уні гц, 1758
Е Е й. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,92 (ї, (індивідуальний енантіомер) у-10,44 Гу, 1н), 6,98 (4, 9-7,52 ГЦ, 1Н), 7,13-7,21 (т, 4Н), 7,39 (а, 9У-7,80 Гц, 1Н), 7,42 (в, 1Н), 8,75 (бе, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-4в): б 1,22 (а, 90-6,55
Гц, ЗН), 2,13 (в, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,42-
Е 4,49 (3, 2Н), 1-(6-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)- га в ура 9 163 Е Ге! і 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а у-15 65 гц. 5204 ува ми трифторобензил)-1,2,3,4- | ІН), Бу (4, ; ; й Щ. М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15,65 ГЦ, 1Н), 7,16-7,22 (т, 5Н), 7,39 (а, 9У-7,85 Гц,
ІН), 7,46 (в, 1Н), 8,76 (ї, 9-4,85 ГЦ, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-6,5
Гу, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (Її, 3-45 Гц, 2Н), 4,61-4,65 (д, 3-6,35 Гц, 1Н), 5,03 (а, ре 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4- ун) 52 164 Е (є) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- -17 гц 1н) 486.24
М Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- 6,80 (ї 1-7 2 ' є що М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід гц 1н) в97 (9-76 Гц, 1Н), 7,14-7,18 (т, ЗН), 7,21 (5, 1Н), 7,24 (а, 9У-7,85 Гц, 1Н), 7,43-7,44 (ад, 91-11 Гу, 32-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5,1 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-6,5
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 4,38- 4,42 (т, 1Н),
Е ом 4,47-4,53 (т, вв, 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)- г ве 165 Е (в) у; 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1н) 5 БА (а 520.18 ува пе трифторобензил)-1,2,3,4- д-15 65 гц ' '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в 67 (4
У-10 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т,
ЗН), 7,40 (а, 3-8,05 Гц, 1Н), 7,45 (в, 1Н), 8,80 (ї, 3-4,95 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (д, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 4,40 (а, 5-5Н2, 2Н), 4,61-4,65 (ад, 9-6,35 Гц,
Е 1Н), 4,98 (а,
ХХ 1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4- 916,85 Гу, є о омМе | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,26 (а, 166 вадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уе1в,65 гц, РО
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,53-6,55 (т, 1Н), 6,81- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,19 (т,
ЗН), 7,24-7,25 (т, 2Н), 7,44- 7,46 (аа, д1-1,0 Гу, 92-7,8 Гц 1,0
Н), 8,85 (ї, 9-5,1 Гц, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, У-6,48
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,62 (9, 925,6 Гу,
Е 1Н), 5,06 (а,
Ж я 1-(5-карбамоїл-2-фторобензил)-3,4- |9У-17,52 Гу, є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 16,28 Гц, 167 ановя мне | трифторобензил)-1,2,3,4- зн), 710-716 12153
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, ЗН), 7,21- 7,28 (т, ЗН), 7,1 (а, 2-7,36
Гц, 1), 7,56 (а, 9-6,8 Гу,
ІН), 7,78 (5, 1Н), 7,91 (в,
ІН), 8,78 (в, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,27 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (ї, 9-4,55 Гу, 2Н), 4,61-4,65
Е (д, У-6,30 Гц, у | (5)-1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4- |1Н), 5,03 (й,
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- У-16,95 Гц, 168 со мив | трифторобензил)-1,2,3.4- ін), Б22(а, 58
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,95 Гц, 1Н), 6,80 (ї, у-7,3 Гц, 1Н), 6,97 (І, У-7,6
Гц, 1Н), 7,14- 7,25 (т, 5Н), 7,44 (а, У-7,95
Гц, ТН), 8,84 (ї, 9-6,55 Гц, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,22 (а, 2-5,05
Гц, ЗН), 2,13 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,39- 4,49 (т, 2Н), сі 4,51-4,55 (д, рок (5)-1-(6-хлоро-2-фторо-3- 9-6,55 Гц,
Е (в) метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- | 1Н), 4,88 (а, 169 оановя (2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- уеі5,б гц, СОЯ
Е Е Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,57 (а, 915,65 Гу, 1Н), 7,16-7,22 (т 5Н), 7,39 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,76 (ї, 94,95 Гу, їн).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,26 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,36- 4,44 (т, 2Н),
Е 4,59-4,63 (д, шк ХГ (5)-1-(2-фторо-4-метилбензил)-3,4- Нв 4 диметил-2-оксо-М-(2,4,6- причи ' 170 со Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- ун) 522 "86,18
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,6 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (т 2Н), 7,04 (а, 9-11,4 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (т, 4Н), 7,43 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,84 (ї, 9-4,9 Гу, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 2-5,92
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,42- 4,49 (т, ЗН), 4,74 (а, 2-15,4 но Гц, ТН), 5,49 (а, 9-15,48 Гц,
Е о З 1-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 6,49 (ї, м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9-9,22 Гу,
Тл ува ї 7700 |трифторобензил)-1,2,34- ін), 6,63(а, 7580
Е Е й. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-7,68 Гу, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,01 (9, у-7,68 Гу, 1Н), 7,13-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-7,6 Гу, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,69 (рв, 1Н), 10,25 (5, їн).
(400 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 90-5,92
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,41- 4,49 (т, ЗН), 4,74 (а, 2-15,8 но Гц, ТН), 5,49 (а, 9-15,76 Гц,
Е о ХО (8)-1-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4-| 1Н), 6,49 (ї, м. б диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-8,92 Гц, 172 ува ї 77000 |трифторобензил)-1,2,3,4- ін), в,в3(а, 17978
Е щі т тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-7,92 Гу, : : 4 : 1Н), 7,01 (ад, (індивідуальний енантіомер) -т7 т гц, 1Н), 7,13-7,20 (т, ЗН), 7,34 (а, 9-8,12 Гц, 1Н), 7,56 (в, 1Н), 8,69 (65, 1Н), 10,25 (5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,16 (а, 9-6,35
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,40- 4,52 (т, ЗН), 4,81 (а, у-15,75 Гц,
Нм 1Н), 5,36 (а,
ХО 1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4- 916,15 Гу,
Е (в) диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,42 (5, 17з со М.ИУ 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- гн),во4( 0720
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 99,3 Гу, 1Н), 6,44 (а, 2-8,05
Гц, 1Н), 6,89- 6,94 (д, 9-7,25
Гц, 1Н), 7,17- 7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7
Гц, ТН), 7,64 (5, 1Н), 8,73 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,12 (а, 90-6,45
Гу, ЗН), 2,7 (а, 3-4,7 Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,44-4,52 (т,
ЗН), 4,84 (й, ц у-15,9 Гц, ре 1-(2-фторо-6-(метиламіно)бензил)- ло
Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- , , 174 м ми трифторобензил)-1,2,3,4- лат 501,27
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н), в 28-6 за (т, 2Н), 7,04- 7,08 (д, У-7,85
Гу, 1Н), 7,16- 7,23 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7
Гу, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 8,72 Й, 3-5,05 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,18 (а, 90-6,4
Гу, ЗН), 2,69 (5, 6Н), 2,97 (5, ЗН), 4,23- й 4,35 (т, 1Н), й 1-(2-(диметиламіно)-6-фторобензил)- о) 478 (д" 175 Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 15 35 гц " БІБ 25 м ми трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) Б Б (4 ; й й Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід де15 85 Гц " 1Н), 6,72 (ї, 3-8,9 Гц, 1Н), 6,90 (а, У-8,05
Гу, 1Н), 7,08- 7,24 (т, БН), 7,39 (5, 1Н), 8,65 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (а, 90-5,75
Гц, ЗН), 2,35 (5, ЗН), 2,93
Е (5, ЗН), 4,44
Го 1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин- | (р5, 2Н), 4,56- 176 Е о ре 4-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 4,57 (т, 1Н), 52118 со ми (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 5,0 (а, 9-15,9 '
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Гц, 1Н), 5,45 (а, 9У-15,95 Гу, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,40- 7,45 (т, 2Н), 8,36 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 5-5,55
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41-
Е є 4,49 (т, 2Н), р (5)-1-(б-хлоро-2,3-дифторобензил)- |4,54-4,56 (т, 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 4,96 (а, 177 іоановя трифторобензил)-1,2,3,4- уе15,5 гц, ОРЗ
Н ко. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,48 (а,
Й й 4-15,65 Гц, 1Н), 7,18-7,24 (т, ЗН), 7,35 (р5, 1Н), 7,40- 7,45 (т, ЗН), 8,81 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,40- 4,44 (т, 2Н), 4,49-4,53 (д, меО У-6,45 Гу, ла, 1-(2,3-дифторо-6-метоксибензил)- 1Н), 4,80 (а,
Е о 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,65 Гц, 178 оаловя трифторобензил)-1,2,3,4- ін), ББв(а, РОЙ
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у15,7 Гу, 1Н), 6,69-6,81 (т, 1Н), 7,16- 7,21 (т ЗН), 7,24-7,30 (т, 1Н), 7,37 (й, 97,75 Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,22 (а, 5-6,6
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,39-
Е 4,50 (т, 2Н), й (5)-1-(2-хлоро-3,6-дифторобензил)- ув (в 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- -6,4 Гц, 1Н), 179 є о 4,96 (а 524,13 ува; и трифторобензил)-1,2,3,4- 01575 гц ' й щ Мо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 5,53 (4, 915,8 Гу, 1Н), 7,19-7,26 (т, 4Н), 7,38- 7,45 (т, ЗН), 8,79 (ї, У-4,9
Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,46 (а, 9-2,85 Гц,
ЗН), 2,97 (в,
ЗН), 4,39 (а, 925,05 Гц, 2Н), 4,63-4,67 й (а, 2-6,4 Гу, р. 1-(3-фторо-2-метилпіридин-4- 1Н), 5,13 (а, 180 Е (в хе іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- у-17,7 Гц, 48719 со Шк (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,20 (а, "
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 917,65 Гу, 1Н), 6,80 (ї, 95,1 Гц, 1), 7,14-7,18 (т,
ЗН), 7,28 (а,
У-7,9 Гц, 1), 7,46-7,48 (т, 1Н), 8,16 (а, у-4,9 Гц, 1), 8,86 (Її, У-5,1
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-63
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,45- 4,40 (т, 2Н), 4,61-4,57 (т, 1Н), 4,88 (а, ду 1-(2-фторо-4-гідроксибензил)-3,4- ув вив 4 181 С АХ лом ло диметил-г-оксо-М-(г, в, уе16,5 гц, 883 адео: трифторобензил)-1,2,3,4- | Ін) Б 56-6 48 '
Е Е і: тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 6,87 (ї, уУ-8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (т, ЗН), 7,26 (5, 1Н), 7,42 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,83 (ї, у-4,8 Гц, 1), 9,81 (5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (р5, ЗН), 2,95 (р, ЗН), 4,44-4,50 (т,
Нм ЗН), 4,82 (а,
ХО (5)-1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4- |9-15,4 Гц,
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,35-5,42 182 со Ми |трифторобензил)-1,2,3,4- (т, ЗН), 6,24. 9723
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (65, 1Н), 6,44 (р5, 1Н), 6,92 (р5, 1Н), 7,17- 7,21(т, ЗН), 7,41 (ре, 1Н), 7,65 (ре, 1Н), 8,73 (рз, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62 (5, ЗН), 4,40 (д, 9-4,85 Гц, 2Н), 4,61-4,65 й (а, у-6,3 Гу,
ХХ (5)-1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-| 1Н), 4,98 (а,
Е о оме | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- У-16,8 Гц, 183 со мо трифторобензил)-1,2,3,4- ін), Б 2а(а, РОЙ
Е Е й тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,65 Гц, 1Н), 6,53-6,54 (т, 1Н), 6,81- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,25 (т,
БН), 7,45 (а, 97,85 Гу, 1Н), 8,85 (ї, 94,85 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,90 (5, ЗН), 4,48- оме 4,39 (т, 2Н), ро, (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-2- 4,59-4,55 (т, цу метоксипіридин-4-іл)метил)-3,4- 1Н), 5,00 (а, 184 е о Фр диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-16,2 Гц, 537,13 ад: трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,39 (а,
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,1 Гу, 1Н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,38 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,83 (ї, 94,8 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,22 (а, 2-5,9
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 3,84 (5, ЗН), 4,54- 4,41 (т, ЗН), й (5)-метил 2-хлоро-3-((3,4-диметил-2- | 4,99 (й, 9-15,5 в о Хе. оксо-7-((2,4,6- Гц, 1Н), 5,47 185 м мо о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- (а, 9-15,6 Гц, (564,14 ува дове дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-4- | 1Н), 7,23-7,18 й й фторобензоат (т, ЗН), 7,29 (І, 9-9,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, 97,4 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,73 (, 5-6,5
Гц, 1Н), 8,81 5, НН).
(500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-6.
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,42- 4,39 (т, 1Н), 454-447 (Т, й 2Н), 4,94 (4,
Хе (5)-1-(3-карбамоїл-2-хлоро-6- у-15,9 ГЦ,
Е о фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-|1Н), 5,51 (й, т га дові 70 (2,Ав-трифторобензил)-1,2,3,4- уні, гц, 006
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,22-7,19 (т, 4Н), 7,36 (ї, 4-66 ГЦ, 1Н), 7,41 (9, 9-77 Гц, 1Н), 7,А7 (в, 1Н), 7,60 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 8,81 (5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,13 (а, 9-23,8
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,70 (9, 94-21,8 Гу, 1Н), 3,86 (в, вич чо. | (8)-2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7- он 453 Зо
Хе, ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- БН 475 ів7 | З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- | 7 2) 475 60716 оадев З,5-дифторофенокси)етил 2- (9, 5-15,6 Гу,
ЖК, к. З 1Н), 5,54 (а, аміноацетат -154 Гц, 1н), 6,72 (а,
У-0 Гц, 2Н), 7,24-719 (т,
ЗН), 7,40 (4,
У-7,6 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,82 (р5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 4,41- 4,37 (т, 1Н), 4,53-4,А6 (т, чн 2Н), 4,82 (4, а (8)-1-(3-аміно-2-хлоро-6- 3-15, Гц, фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), гг (5, 188 Бо і о , І і 2н), 5,52(а, 21,17 ува: чи (2,4,6 трифторобензил) 1,2,3,4 | д-15,7 Гц
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Ін) б 70-6 68 (т, 1Н), 6,85 (1, 4-9,5 ГЦ, 1Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,38 (9, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,43 (в, 1Н), 8,75 (5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,29 (0, 5-62 сі Гц, ЗН), 4,43 да 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-4-метил- | (5, ЗН), 5,02 є о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (а, 9-15,88 Гц, 189 тане 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- 1н),Бд2(а, 017922
Е Е МН карбоксамід У16,00 Гц, 1Н), 7,14-7,21 (т, 4Н), 7,29- 7,43 (т, 5Н), 8,72 (рв, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,38 (д, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,61 (ад, 9-6,4 Гц, 1Н),
Е о 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- 5,04 (а, 190 вадовя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- У-16,48 Гц, 14542 н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,16 (а, й Й 9-16,48 ГЦ, 1Н), 7,14-7,23 (т, 7Н), 7,28- 7,31 (т, 2Н), 7,40 (а, 9-7,72
Гц, 1Н), 8,79 (Б ю9-4,72 Гц, 1Нн). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (9, 9-5,92
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (д, 9-5,92 Гц, г 2Н), 481 (а,
Й 7 (Щфоо 00) 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- у-6,4 Гц, 1Н), 191 адоо: (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 5,04 (4, 454,3
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,96 Гц, . . . . 1Н), 5,18 (й, (індивідуальний енантіомер) -16,44 Гу, 1Н), 7,14-7,29 (т, 8Н), 7,40 (д, 9-7,52 Гц, 2Н), 8,79 (рв, 1Нн).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-5,8
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,38 (а, 9-5,92 Гц, г 2Н), 4,62 (ад, й о Її о 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М- Б 19), 192 со ва (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Гея г 4541
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 5 18 (й (індивідуальний енантіомер) у-16,24 Гу, 1Н), 7,14-7,22 (т, 7Н), 7,28 (а, 9-6,84 Гц, 2Н), 7,39 (й,
У-7,0 Гц, 1), 8,79 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 5-6,12
Гц, ЗН), 2,92 й (5, ЗН), 4,39- до 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4- ува (т, 2Н),
Е о 53 (а, 9-6,32 193 Що ве диметил-2-оксо-М-(2,4,6- гц, 1Н),4,91 550,2 ува ва трифторобензил)-1,2,3,4- (а у-15 56 '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 5 47 (а що у-15,84 Гц, 1Н), 7,16-7,25 (т, 5Н), 7,39- 7,46 (т, ЗН), 8,75 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 9-5,36
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39
Е (5, 2Н), 4,62 й о х 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- (а, уУ-4,48 Гц, оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,05 (а, 194 оановя 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- уе16,72 гц, 17723
Е Е М. карбоксамід 1Н), 5,25 (а, у-17,12 Гц, 1Н), 7,02-7,27 (т, 8Н), 7,42 (а, 9-6,44 Гц, 1Н), 8,81 (Б5, 1Н).
(400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 90-6,44
Гц, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,37- 4,54 (т, ЗН), 4,85 (4,
Е у-15,88 Гу, з; 1-(2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- | 1Н), 5,57 (й, 195 Й о Щоожо | 2токсо-М(2,4,6-трифторобензил)- 9-15,92 ГЦ, | 5901 оадео: 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 1Н), 7,09 (ї, '
Е Е М. карбоксамід 98,16 Гу, 2Нн), 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,31 (4, 9-7,92 Гц, 1н), 7,37 (й, 4-9,32 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,77 (ї, 4-5,0 Гц, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,26 (а, 92-6,52
Гц, ЗН), 2,91 (в, ЗН), 4,40 (4, 9-4,56 Гу, 2Н), 4,58 (д,
Ч-6,56 Гу, 1Н), 5,15 (а, й (Десфторо 67 ін ваг
Е о (трифторометил)бензил)-3,4- е16 72 г ' 196 м Моро |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- пе А БОМ
М ва й б 4254. 1Н), 7,16 (ї,
М. рифторобензил)-1,2,3, -864 г й Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 2Н), 7 224
Ч-7,84 Гу, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,39-7,44 (т, 2Н), 7,49- 7,54 (т, 1Н), 7,63 (а, 9-7,76
Гц, 1), 8,74 (4, 9-5,24 ГЦ, 1Н). (400 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 4-5,88
Гц, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,40 й (4, 4-4,04 Гу, й в; М-(2,4-дифторобензил)-1-(2- ГА у пу фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- ; ' , 197 ув; Ше 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Р (4, у-17е 4542 ї ! ц, 1Н), 5,25
Е Е х карбоксамід (94, 921716 Гц 1н), 7,02-7,09 (т, ЗН), 7,21- 7,31 (т, 6Н), 7,49 (а, У-7,04
Гц, 1Н), 8,95 ре, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,31 (а, 9-6,16
Гу, ЗН), 2,46 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (а, 9У-3,64 Гу, 2Н), 4,66 (а,
ХХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- Ну 53 198 Е й (е) Со ілуметил)-2-оксо-М-(2,4,6- Н), 7710 (5, 469,41 со трифторобензил)-1,2,3,4- он), 7151
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід д-852 гц й 2Н), 7,21 (в, 1Н), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (а, 9-7,72
Гу, 1Н), 8,41 (а, 9У-5,12 Гу, 1Н), 8,82 (65, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 90-6,48
Гц, ЗН), 2,15 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-5,04 Гу, 2Н), 4,59 (а, ра; З3,4-диметил-1-((З-метилізоксазол-б- |9У-6,6 Гц, 1Н), 199 Е о о іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 5,18-5,24 (т, 459 4 со Моро 00 |трифторобензил)-1,2,3,4- 2Н), 6,07 (в, ;
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,17 (ї, у-8,72 Гц, 2Н), 7,24 (а, у-7,84 Гц, 1Н), 7,37 (в, 1Н), 7,47 (а,
У-7,72 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,23-1,26 (т,
ЗН), 2,33 (5,
ЗН), 2,95 (в,
ЗН), 4,42 (а, у-3,25 Гц, ре: 3,4-диметил-1-((5-метилізоксазол-3- вв
Е о іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- ' , щ ува н Мр? 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- | он ро їм 459,4
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1), 7716 (5 3-8,36 Гц, 2Н), 7,22 (а, 3-6,6 Гц, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,44 (а, 2-6,6
Гу, 1Н), 8,82 ре, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (а, 95-6,532
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 (5, 2Н), 4,62 є (а, 4 -6,44 Гц,
Е о да 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- педча ш ; Ц, 204 М море оксо-М-(2,4,6-трифторобензил).- 1Н), 5,24 (й 4722
Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- -16 96 гц ' '
Е Е карбоксамід Ін) 7 00-7 02 (індивідуальний енантіомер) (т, 1Н), 7,08 (ї, 9-64 Гц, 1Н), 7,13-7,27 (т, 6Н), 7,42 (а, 9-6,88 Гц, 1Н), 8,81 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (ад, 95-6,16
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,39 й (в, 2Н), 4,62
Е о д 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2- (а, У-6,48 Гц,
М. р»о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,04 (а, 202 СС ї 7001123 А-тетрагідрохіназолін-7- уе17,6 гц, 0017772
Е Е т карбоксамід 1Н), 5,24 (а, : Я я : у-16,48 Гц, (індивідуальний енантіомер) ІН), 701-727 (т, 8Н), 7,42 (а, 9-7,76 Гц, 1Н), 8,81 (в, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,24
Гц, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,38- 4,54 (т, ЗН), й 4,83 (й 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3,4- ї у 203 е о Ї - диметил-2-оксо-М-(2,4,6- тн вв 486 З со Ше й трифторобензил)-1,2,3,4- М 4 пу ' "
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,90 (Ї, 9-9,56 Гц, 1Н), 6,98 (а, 9-7,24 Гц, 1Н), 7,12-7,19 (т, 4Н), 7,38- 7,42 (т, 2Н), 8,74 (р5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,08 (а, 9-6,44
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,53 "во (5, ЗН), 4,44 а 2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- (65, 2Н), 4,52 204 Е о осв трифторобензил)карбамоїл)-3,4- (а, 5-6,76 Гц, 51 со ва дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-3- /1), 4,84 (й, '
Е Е Му фторофеніл метансульфонат у-16,36 Гу, 1Н), 5,65 (а, у-17,0 Гц, 1Н), 7,12-7,28 (т, 5Н), 7,37- 7,42 (т, ЗН), 8,72 (рз, АН). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,48
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,40- 4,46 (т, 2Н), 4,50 (д, 95-6,52 е Гц, 1Н), 4,86
Е о до 1--2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- с. рол
КО Т2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ш ), 557 (й, 205 м Ше й гр : У-15,92 Гц, |490,2 й Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н) 7 02 (ї '
Е І | карбоксамід 9-82 ГЦ, 2Н), (індивідуальний енантіомер) 7,16-7,21 (т,
ЗН), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95,04 Гц, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,52
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,37- 4,49 (т, 2Н), 4,52 (а, 95-6,40 й Гц, 1Н), 4,85
Е о до 1-(2,6-дифторобензил)-3,4-диметил- | (й, У-15,84 Гц, мор 0 |2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н), 5,57 (а, 206 СС ї 70123 А-тетрагідрохіназолін-7- уе15,92 гц, 702
Е Е т карбоксамід 1Н), 7,02 (ї (індивідуальний енантіомер) 9-8,2 Гц, 2Н), 7,16-7,21 (т,
ЗН), 7,29-7,35 (т, 1Н), 7,39 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,76 (ї, 95,0 Гу, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 5-6,44
Гу, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (5, 2Н), 4,65 а; (ад, 9-5,4 Гу,
Е о АХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- |1Н), 5,08 (5,
М. шо іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,95 (а, 207 оадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уеБИ2 гц, 0017590
Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,05 (в, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,11-7,17 (т, ЗН), 7,24 (а, 9У-7,56 Гц, 1Н), 7,43 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,34 (й, 9-4,52
Гу, 1Н), 8,80 ре, 1Н). (400 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,40
Гу, ЗН), 2,40 (5, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,37 (а, 9У-4,24 Гу, 2Н), 4,65 (9,
М У-6,08 Гц,
Е о АХ 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4- |1Н), 5,08 (5, зе) іл)уметил)-2-оксо-М-(2,4,6- 2Н), 6,95 (а, 208 оадовя трифторобензил)-1,2,3,4- уеБИО гц, 0017590
Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,05 (в, (індивідуальний енантіомер) 1Н), 7,11-7,17 (т, ЗН), 7,24 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,43 (а, у-7,64 Гц, 1Н), 8,34 (а, 3-4,68 Гц, 1Н), 8,80 (Б5, 1Н).
(400 МГц,
ДМСО-дв): б 1,26 (а, 5-6,72
Гц, ЗН), 2,91 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-4,36 Гц, 2Н), 4,57 (а, 9-6,52 Гц, що 1Н), 5,15 (а,
З - до 1-(2-фторо-6- ІН Гц,
Е о бензил)-3,4- ), 5, (9,
Пк: (трифторометил) ; 9-16,68 ГЦ 209 со ЗИ |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- нути 1500
Е Е Му трифторобензил)-1,2,3,4- -8 64 гц '
І тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ' , (індивідуальний енантіомер) гН), 7.22 (й, у-7,84 Гц, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,48- 7,54 (т, 1Н), 7,63 (й, 9У-7,84
Гц, 1Н), 8,74 (ї, 9У-5,0 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,29 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-5,0 Гц, о в 2Н), 4,62-4,66 взС7 1-(2,4-дифторо-6- (д, 5-6,3 Гц,
Е о ХУ (трифторометокси)бензил)-3,4- 1Н), 5,06 (а, 210 м диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-17,05 Гц, 556,23 ува у т трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 518 (4,
Е Е їм тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-17,2 Гу, 1Н), 7,08-7,10 (т, 2Н), 7,15- 7,26 (т, 4Н), 7,43 (І, У-8,95
Гц, 2Н), 8,80 (ї, 9У-4,9 Гу, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,31 (ад, 9-6,55
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (а, 9-5,0 Гц, 2Н), 4,66 (а, уУ-6,5 Гц, 1Н), 5,15 (а, ко 917,55 Гц, ді 1-(3-фторопіридин-4-ілуметил)-3,4- |1Н), 5,24 (й, ій о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-17,55 Гц, 211 со Мие 0 |трифторобензил)-1,2,3,4- ін), ло Я
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 925,65 Гц, ів 1Н), 7,18-7, (т, ЗН), 7,28 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,47 (а,
У-7,7 Гц, 1Н), 8,31 (й, 9-4,75
Гц, 1Н), 8,58 (5, 1Н), 8,85 (ї, у-4,95 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,24 (а, 9-6,55
Гц, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,33- 4,43 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д, уУ-6,5 Гц, 1Н), 4,95 (й, сі у-15,75 Гц,
Хо 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4- 1Н), 5,54 (а, (в) диметил-М-(5-метилфуран-2- 915,75 Гу, 212 ут мб 0 Пілуметил)-2-оксо-1,2,3.А- 1ін),Б9а(а, 2
Мн М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід |9-2,2 Гц, 1Н), 6,12 (а, 9-2,9
Гц, 1Н), 7,13- 7,17 (т, тн), 7,22 (а, 9У-7,8
Гц, 1Н), 7,29- 7,33 (т, 2Н), 7,46 (а, У-7,9
Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,84 (ї, 95,65 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,25 (а, 2-6,3
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,55- сі 4,65 (т, ЗН),
М-(бензофуран-2-ілметил)-1-(2- 4,95 (а, 9-15,6 213 (в) и: хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил- | Гц, 1Н), 5,55 492 56 о го 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- | (й, У-16,05 Гу, " га М. карбоксамід 1Н), 6,73(5, 1Н), 7,14 1, - 8,25 Гц, 1Н), 7,20-7,32 (т,
БН), 7,49-7,60 (т, 4Н), 9,05 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,30(а, 9-6,45
Гц, ЗН), 3,00 (5, ЗН), 4,42
Ге) М, 1-дибензил-3,4-диметил-2-оксо- |(йа,9-5,7 Гц, 214 М и? 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 2Н), 4,63-4,67 400,25
А: М. карбоксамід (д, 9-6,3 Гу, 1Н), 5,07-5,21 (т, 2Н), 7,23- 7,49 (т, 1ЗН), 8,98 (1, У-6,05
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-йв): 1,26 (а, 2-6,55
Гц, ЗН), 2,32 (5, 6Н), 2,92 (5, ЗН), 4,39- 4,49 (т, 2Н), 1-(2,6-диметилбензил)-3,4-диметил- 4,55-4,59 (а, 215 є о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- В во ов ува а 1,2,3м тетрагідрохіназолін-7- гц, І 532 ;
Е Е х карбоксамід (9, 9-16,8 Гц, 1Н), 6.94.7.02 (т, ЗН), 7,19- 7,22 (т, ЗН), 7,40-7,43 (т, 2Н), 8,77 (ї, 95,05 Гу, їн).
(500 МГц,
ДМСО-дв): 1,19 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,39- вуз 4,54 (т, ЗН),
Е Г ) 1-(2-(дифторометокси)-6- 4,82 (а, 216 Е (в) и: фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- | У-15,75 Гц, 53818 со мя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,56 (4, '
Е Е й М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,75 Гц, 1Н), 7,00-7,08 (т, 2Н), 7,17- 7,27 (т, ЗН), 7,33-7,53 (т,
АН), 8,76 (ї, 9-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 4,40- 4,42 (т, 2Н), 4,60-4,61 (т, 1Н), 4,93 (а, у-16,45 Гц, і пе 1-(2-фторо-4-метоксибензил)-3,4- 1Н), 5,21 (9, 217 ПОВ диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ІН) 6-6 во БО дос трифторобензил)-1,2,3,4- (й 7. 28 Гц ;
Е Е х тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 92-86 ГЦ, 1Н), 6,82-6,85 (аа, 91-2,3 Гц, 92-12,35 Гц, 1Н), 6,97 (ї, у-8,7 Гц, 1), 7,17-7,26 (т,
АН), 7,42 (й,
У -1Н2, 1Н), 8,84 (Її, У-5,1
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,98 й (5, ЗН), 4,40
ХУ 1-(4-фторобензил)-3,4-диметил-2- Се 74,8 Гу,
Е о ), 4,61-4,64 218 йо оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (4, 4-6,35 Гц, 472,18 ува: т 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Ін) Е 05-5 15 '
Е Е ж карбоксамід (т, 2Н), 7,12- 7,27 (т, 8Н), 7,42 (0, 9-77
Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9У-5,0 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, 2-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (в, ЗН), 4,40 (а, 4-4,85 ГЦ, 2Н), 4,61-4,65 є. СІ (а, у-7,56 Гц, ду 1-(4-хлоро-2-фторобензил)-3,4- 1Н), 5,05 (а, є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 17 Гу, 1Н), 219 вано трифторобензил)-1,2,3,4- 519 (9, 4-17,2106,17
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Гц, 1Н), 7,02 (й, 94-82 ГЦ, 1Н), 7,16-7,21 (т, 4Н), 7,25 (а, 9-7,8 ГЦ, 1Н), 744-749 (т, 2Н), 8,85 (ї, 4-49 ГЦ, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,32 (в, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 4,38- 4,49 (т, 2Н), 4,52-4,56 (д, в -6,2 ГЦ, 1Н), рок 1-(2-бромо-б-фторо-3-метилбензил)- | 4,97 (4,
Е о й 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- у-15,55 Гц, 220 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- 1н),547(4, РО
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,8 Гц, 1Н), 7,08 (ї, 9-10,25 ГЦ, 1Н), 7,19-7,22 (т, ЗН), 7,30- 7,32 (т, 1Н), 7,39-7,41 (т, 2Н), 8,76 (ї, 9-5,05 ГЦ, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,32 (9, У-5,05
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,39 (а, 9-5,05 Гц, 2Н), 4,64-4,68 (а, 5-6,35 Гу, 1Н), 5,08 (5, а Е 2Н), 6,93-6,95
ХХ 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3,4- (т, 1Н), 7,06 є о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 1Н), 7,12- 221 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- 74в(т,Зн), Об
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 7,27 (а, 9-7,9
Гц, 1Н), 7,45- 7,А7 (да, 91-1,05 Гц, 92-7,85 Гц, 1Н), 7,51-7,54 (аа, 91-2,6 Гц, 92-8,5 ГЦ, 1Н), 8,84 (ї, 9-5,10 Гу, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,18 (9, 4-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 4,39- й а 4,50 (т, 2Н),
ХУ 1-(4-хлоро-2,6-дифторобензил)-3,4- тя з я 222 Її 7 фо |диметил-гоксо- М, 6. 4,86 (а, 9-15,9524,17 ува ие трифторобензил)-1,2,3,4- Гц ін) 550 '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а -16 Гц, 1), 7,17-7,23 (т, ЗН), 7,33 (а, 9-7,8 Гц, 2Н), 7,42-7 43 (т, 2Н), 8,82
І, У-5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,26 (а, 9-5,45
Гц, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,77 (5, ЗН), 4,63 чі (рз, ЗН), 4,98 о Х- 1-(1,3-диметил-1 Н-піразол-5- АР 223 о м м. ілуметил)-М-(5-фторобензофуран-2- е16 65 гц ' 476 25 га М. іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 1н) 567 (5 ' тетрагі -17- ре І ; рагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,72 (в, 1Н), 7,11 її 99,4 ГЦ, 1Н), 7,29 (а, У-7,45
Гу, 1ТН), 7,39- 7,42 (т, 2Н), 7,54-7,57 (т, 2Н), 9,13 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,23 (й, 9-4,25
Гц, ЗН), 1,99 (5, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,73 (5, ЗН), 4,60- ц 4,66 (т, ЗН),
КУ. 1-(4-фторо-1,3-диметил-1Н-піразол- | М9О; о и 5-іл)уметил)-М-((5-фторобензофуран- Ін) 5 44 (й 224 (в) М Шк 2-іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо- -16 85 г "9425 га М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Ін) 574 (є є карбоксамід 1н), 7 й, 99,05 Гц, 1Н), 7,27 (а, 96,7 ГЦ, 1Н), 7,40 (а, 9-8,7
Гу, 1), 7,47 (5, 1Н), 7,53- 7,57 (т, 2Н), 9,10 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,15 (ад, У-5,05
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,08 (5, ЗН), 4,46-
Н 4,54 (т, ЗН), о 1-(2-фторо-6- 5,07 (д, 9-17,1 8 (метилсульфонамідо)бензил)-3,4- Гц, 1Н), 5,33 225 її Ії (о одфо00/ |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (4,9-16 Гц, 565,22 адоо: трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 7,01 (брв,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,20-7,23 (т, 4Н), 7,3 (р5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,2 Гц, 1Н), 7,54 (р, 1Н), 8,82 (65, 1Н), 9,47 (р, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,11 (а, 9-5,45
Гц, ЗН), 2,06 (5, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,46-
Ч 4,53 (т, ЗН), ра 1-(2-ацетамідо-6-фторобензил)-3,4- улБо гц
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- ; і 226 со и трифторобензил)-1,2,3,4- | ма 529,21 й й Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,91 (5 у-8,9 Гц, 1), 7,19-7,25 (т,
АН), 7,41-7,47 (т, 2Н), 7,56 (5, 1Н), 8,73 (р5, 1Н), 9,59 5, НН).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,45
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,38 (а, 9-48 Гц, 2Н), 4,57-4,61 (а, 9-61 Гу, 1Н), 5,22 (й, кож у-17,15 Гц, дО (5)-1-(3-фторопіридин-2-іл)метил)- |1Н), 5,32 (й, є о М 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9-17,05 ГЦ, 227 ваневя трифторобензил)-1,2,3,4- ін), 75-78 1
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 7,21- 7,24 (т, 2Н), 7,33-7,37 (т, 1Н), 7,41 (а, у-7,65 Гц, 1Н), 7,71 (5 99,3 Гц, 1), 8,23 (й, 9У-4,45
Гц, 1Н), 8,80 (ї, 9У-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,96 (5,, ЗН), 4,37- 4,45 (т, 2Н), 4,59-4,63 (д, 9-6,35 Гц, о 1Н), 4,67 (5, реши 2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- ват
Е о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- й у 228 со Шк дигідрохіназолін-1 (2Н)-ілуметил)-3- печА 546,13
Е в М. фторофенокси)оцтова кислота Ін) в 6-6 '6в (т, 1Н), 6,82- 6,84 (т, 1Н), 6,93-6,97 (т, 1Н), 7,18-7,26 (т, 4Н), 7,43 (а, 9-7,35 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н), 13,06 (65, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 9-6,35
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,40 (д, 9-4,45 Гц, 2Н), 4,53 (в, 2Н), 4,63-4,64 ре он 2-48-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- сн п ве 229 Й | (о ме трифторобензил)карбамоїл)-3,4- ІН) Бі (а и Бав16 со т дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)-4- 1-17 Й гц , ,
Й Й й фторофенокси)оцтова кислота Ін) б БО (65 1Н), 6,77-6,79 (т, 1Н), 7,13- 7,18 (т, ЗН), 7,22-1,26 (т, 2Н), 7,45 (й,
У-7,5 Гц, 1Н), 8,85 (05, 1Н), 13,01 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-4,9
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,68 (5, 2Н), 3,95 (5, 2Н), 4,41 (5, 2Н), 4,61 к. жило. лчон | 1-(2-фторо-4-(2- т 5 Гу,
Е о ХУ гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- (т 2н) 519 230 со ми 2г-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил).- (а "-в 4 гц 532,17
Е Е дові 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ІН), 6.68 (а, ' карбоксамід -69 ГЦ, 1), 6,83 (а, у-11,85 Гц, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 7182-7,25 (т, 4Н), 7,42 (а, 9У-6,9 Гц, 1Н), 8,84 (Б, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,30 (а, 92-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-4,7 Гц, 2Н), 4,63-4,66 (а, У-6,15 Гу, 1Н), 5,0 (а, в 917,15 Гц,
ХХ 1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 5,10 (а, є о он о |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 9у-17,45 Гу, 231 адовя трифторобензил)-1,2,3,4- 1н), ва (т, 85
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,59-6,60 (т, 1Н), 7,01 (ї, 959,2 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (т, ЗН), 7,25 (а, 9уУ-7,8 Гц, 1Н), 7,45 (а,
УЕ7,7 ГЦ, 1Н), 8,85 (І, У-4,95
ГЦ, 1Н), 9,29 5, НН). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,27 (а, 2-54
Гц, ЗН), 2,92 (5, ЗН), 4,42
БоьК (рз, 2Н), 5,58 ла (5)-1-(3-бромо-5-фторопіридин-4- (а, 9-5,7 Гу,
Е о іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,02 (а, 232 ува: Ми | (2,4,в-трифторобензил)-1,2,3 д- ув, гц, 02106
Е Е н М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,35 (а,
У16,1 Гц, 1Н), 7,18-7,47 (т, 5Н), 8,49 (5, 1Н), 8,62 (5, 1Н), 8,83 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,45
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,59 - 3,62 (д У-5,15
Гц, 2Н), 3,82 (ї, У-4,75 Гц, 2Н), 4,40 (а, 3-4,85 Гц,
Кк 1-(2-фторо-5-(2- 0-62 п
ХА улолн гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- 1н) А 82 (а ' 233 ї ві о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- | вве ри0Р3218 оадегі 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н), 5 оз (а карбоксамід де-17,05 ГЦ, 1Н), 5,16 (а, 9-17,2 Гц, 1Н), 6,48 (рз, 1Н), 6,82-6,84 (т, 1Н), 7,13- 7,26 (т, 5Н), 7,45 (а, 9-7,6
Гу, 1Н), 8,85 (, У-4,85 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 2-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,39- он 3,51 (т, ЗН), 0759 2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- З) 5б (д" 294 Е о трифторобензил)карбамоїл)-3,4- д-15 65 гц ' БАв17 м Ми дигідрохіназолін-1 (2Н)-ілуметил)-3- 1н) 670-674 '
Е і Е дові фторофенокси)оцтова кислота (т, 2Н), 7,13- 7,22 (т, АН), 7,35 (а, У-7,8
Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,70 Й, 3-46 Гу, 1Н), 13,09 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,24 (а, У-6,45
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,29- 4,38 (т, 2Н), 4,54-4,55 (Т, 1Н), 4,94 (4, у-2,3 Гц, 1Н), 5,55 (й, ре 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- ун) в о гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-| " 235 од: Моро 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- 099,83 468,15 но М. карбоксамід гц 2н) 744. 7,17 (т, 1Н), 7,22а,9-7,75
Гц, 1Н), 7,30- 7,33 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,8
ГЦ, 1Н), 7,51 (р5, 1Н), 8,84 (Ї, У-5,75 Гц, 1Н), 9,29 (рв, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,14 (а, У-6,1
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,70- 3,75 (т, 2Н), 3,91 (р5, 1Н), 4,03-4,04 (т, 1Н), 444-445 (т, 2Н), 4,50- но? 1-(2-фторо-6-(2- я (ть 1Н),
Е о гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- во гц 236 м б 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 2н) 5 во (а 532,20 сої до 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ні
Е Е її карбоксамід Ін) то 9-9,05 ГЦ, 1Н), 6,79 (4,
У-8,1 Гц, 1Н), 7,15 (9, 9-7,65
Гц, 1Н), 7,19- 7,20 (т, ЗН), 7,36 (9, 9-7,15
Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 8,74 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,33 (р, ЗН), 2,97 (р, ЗН), 4,40 (а, 9-49 Гц, 2Н), 4,63-4,67 (а, 9-63 Гц,
Е 1Н), 5,10 (а,
АЖ 1-((Б-фторо-2-метилпіридин-4- 9у-17,5 Гц,
Е о іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,19 (а, 237 оановя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- уе176 гц, 00878
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,85 (а, 95,75 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (т, ЗН), 7,27 (а, 9У-7,85 Гу, 1Н), 7,47 (а, 7,95 Гц, 1Н), 8,41 (5, 1Н), 8,86 (ї, у-4,85 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,32 (а, 2-63
Гц, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,41 (а, 9У-4,45 Гу,
Е 2Н), 4,56-4,57
Ж 1-(3-фторо-6-метилпіридин-2- (т, 1Н), 5,05
Е о М іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (а, 9-16,85 Гц, 238 оановя (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ін), Бав(а, 719
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід У-16,95 Гц, 1Н), 7,15-7,21 (т, 4Н), 7,35 (5, 1Н), 7,40 (а, 9у-7,7 Гц, 1Н), 7,55 (ї, 98,95 Гц, 1Н), 8,80 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДдМСО-ав): б 1,27 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,39 (а, 9У-4,85 Гу, ди (5)-1-(4-азидобензил)-3,4-диметил-2- сіб гц, 239 й о бо оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ти; 5 045 й 49516 со ва 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- (т 2Н) 707 '
Е Е М. карбоксамід (а ев гц 2Н), 7,17 - 7,26 (т, 6Н), 7,А1 (а, 9-78
Гу, ТН), 8,84 (І, 9-49 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-6,4
Гу, ЗН), 2,94 (б5, ЗН), 4,36- 4,39 (т, 2Н), 4,54-4,55 (т, 1Н), 4,65 (5, о 2-(4-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-| 2Н), 4,94 (й, о Хо диметил-2-оксо-1,2,3,4- у-15,75 Гц, 240 но. о ж тетрагідрохіназолін- 7- 1Н),5,55(а9, 526,19 водневі карбоксамідо)метил)фенокси)оцтова | 9У-15,75 Гц, кислота 1Н), 6,67 (а, 3-8,45 Гц, 2Н), 7,14-7,33 (т, 6Н), 7,46 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,90 (65, 1Н), 15,02 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 90-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,78 (5, ЗН), 4,43- 4,45 (т, 2Н), 4,49-4,53 (д,
Е 3-61 Гу, 1Н), о (5) дифторо б ; тво 8, го метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- : ! 21 Куй Кий | М.А б-трифторобензил)-1.2,3,4- речи 52017
Е Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в 80 (4 3-9,0 Гц, 1Н), 6,16-7,21 (т,
ЗН), 7,24-7,30 (а, уУ-9,70 Гу, 1Н), 7,37 (а, 9-7,70 Гц, 1Н), 7,47 (в, 1Н), 8,76 (ї, 3-46 Гу, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,20 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,39- 4,48 (т, 2Н), 4,50-4,54 (д,
Е 5-6,05 Гц, о (5)-1 ркдирторо в й лот гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- : ! 22 ; ОХ киян |МЧ2 А б-трифторобензил)-1.2,3,4- ен 506,16 в Е Н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н), 6.59-6,60 (т, 1Н), 7,05- 7,11 (т, тн), 7,17-7,20 (т,
ЗН), 7,38 (й,
У-7,8 Гц, 2Н), 7,53 (рз, 1Н), 8,76 (Ї, 9У-4,75
Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (й, 95-6,45
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 4,41- 4,42 (т, 2Н), 4,56-4,60 (т,
МН 1Н), 4,81-4,84
АХ (5)-1-(4-амінобензил)-3,4-диметил-2- | (т, 1Н), 4,96 є о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- (65, 2Н), 5,01- 243 вановя 1,23 А-тетрагідрохіназолін-7- Б.Об(т, 1), 921
Е Е М. карбоксамід 6,46 (й, У-8,15
Гц, 2Н), 6,91 (а, 9-81 Гц, 2Н),7,17-7,21 (т, ЗН), 7,32 (5, 1Н), 7,39 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,22 (9, 9-63
Гц, ЗН), 1,24 (т, 1Н), 2,94 (в, ЗН), 4,37- 4,42 (т, 4Н), о 454-455 (Т, ної? (8)-2-(2-((3,4-диметил-2-оксо-7- 19), 5,од (а, 24А Е о в) ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- тн о вача 56415 со щи 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-ілуметил)- ява " ' й й Н г 3,4-дифторофенокси)оцтова кислота 1н), 6,73 (а,
У-7 ГЦ, 1Н), 7,10 (ї, 9-8,3
Гц, 2Н), 7,16- 7,23 (т, 2Н), 7,39 (а, 9-7,8
Гц, 1Н), 7,68 (бв, 1Н), 9,72 ре, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,23 (9, 9-6,45
Гц, ЗН), 2943 (5, ЗН), 3,81 (в, ЗН), 4,40- 4,49 (т, 2Н), сі 4,51-4,55 (т, (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | 17), 492 (9,
ОМме о фторо-6-метоксибензил)-3,4- у-15,7 Гу, 245 м. б ' 1Н), 5,54 (а, 500,20 со а диметил-2-оксо-1 2.34. | уе-15,7 Гц,
Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,81, у-8,8 Гц, 1), 6,88 (а, 9-8,3
Гц, 1Н), 7,13- 7,19 (т, 2Н), 7,28-7,35 (т,
ЗН), 7,41-7,46 (т, 2Н), 8390 ре, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (в, ЗН), 3,78 (в, ЗН), 4,35- 4,38 (т, 1Н), 4,42-4,46 (т, с 1Н), 4,50-4,52
З. (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М- пра й
Е (в) (2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4- | 2 ' 246 со и диметил-2-оксо-1,2,3,4- ун) ва 518,18
МмеО Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15 в Гц І 1Н), 6,75 (4, 9-9,5 Гц, 2Н), 7,13-7,20 (т, 2Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,41 (а, У-8,15 Гц, 1Н), 7,47 (бв, 1Н), 8,68 (ї, 9-48 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,83 (в, ЗН), 4,32- 4,1 (т, 2Н), 4,54-4,57 (д, 9-6,25 Гц, 1Н), 4,95 (4, сі у-15,8 Гц, (8)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- | 17)» 5556 (й, оме о фторо-2-метоксибензил)-3,4- 215,85 Гу, 247 м б ' 1Н), 6,72-6,75 500,18 су ки диметил-2-оксо-1,2,3,4- | (т, Н), 6,90-
Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 6,93 (т, 1Н), 7,13-7,18 (ад, 929,25 Гц, 2Н), 7,24 (й, у-7,75 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (т, 2Н), 7,49 (а, 9У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,77 (ї, 925,65 ГЦ, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,75 (5, ЗН), 4,37- 4,47 (т, 2Н), 4,54-4,58 (д, 95,95 Гц, с 1Н), 4,94 (а,
ХО (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- ун) 558 о фторо-5-метоксибензил)-3,4- св ' 248 мео м що диметил-2-оксо-1,2,3 4- Нове то 500,15
Год М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т зн) 715
Й (, 2-93 ГЦ, 1Н), 7,25 (а,
У-7,7 Гц, 2Н), 7,29-7,34 (т, 2Н), 7,47 (й,
У-7,75 Гц, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,98 (ї, 95,45 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,7
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 4,45- 4,52 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д,
У-6,6 Гц, 1), сі 4,94 (а, 9-15,8
З. (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | Гц, 1Н), 5,56
Е (в) фторо-3-метоксибензил)-3,4- (а, 9-15,7 Гц, 243 Шодлоя диметил-2-оксо-1,2,3,А- 1н), 6,85-6,88 РОТУ
Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 1Н), 7,05- 7,11 (т, 2Н), 7,16 (її, У-9,35
Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-7,85 Гц, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 8,93 (ї, 95,5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 95-6,45
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,32- 4,42 (т, 2Н), 4,54-4,57 (т, 1Н), 4,94 (а,
У-15,75 Гц, сі 1Н), 5,57 (а,
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- ун) Ба о фторо-5-гідроксибензил)-3,4- Ше " 250 но М чи диметил-2-оксо-1,2,3,4- нив ББ 486,15
Іо М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (тн) 716
Й (ї, 9-88 ГЦ, 1Н), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (т, 2Н), 7,48 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 8,96 (1, У-6,2
Гу, 1Н), 9,89 5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,38- 4,46 (т, 2Н), 4,51-4,55 (д, 3-6,2 Гц, 1Н), щ 4,94 (а, 4-15,7
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- | Гц, 1Н), 5,53
Е о фторо-6-гідроксибензил)-3,4- (а, 9-15,6 Гц, 251 м МИ | диметил-о-оксо-1,2,3.4- 1н), 6,63-6,70 15712 он. М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, 2Н), 7,13- 7,16 (т, 2Н), 7,20 (а, 5-78
Гу, 1Н), 7,28- 7,34 (т, 2Н), 7,46 (а, У-7,8
Гу, 1Н), 7,52 (5, 1Н), 8,71 (р5, 1Н), 10,18 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,23 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,31- 4,35 (т, 1Н), 4,38-4,42 (т, 1Н), 4,51-4,55 с (т, 1Н), 4,92 (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М- с. вв Гц,
Е (с) (2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4- Н), 5,оа (й, 252 мб у-15,7 Гц, 504,14 ува й диметил-2-оксо-1 2.34. | 1н), 6,46 (4, но Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-925 ГЦ, 2Н), 7,13-7,20 (т, 2Н), 7,28- 7,35 (т, 2Н), 7,А1 (а, 9-78
Гц, 1Н), 7,47 (5, 1Н), 8,62 (ї, у-4,65 Гц, 1Н), 10,34 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,30- 4,39 (т, 2Н), 4,53-4,57 (д, 9-6,25 Гц, 1Н), 4,95 (а, у-15,75 Гц, сі 1Н), 5,56 (а,
З (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- |9У-15,8 Гц, (в) фторо-2-гідроксибензил)-3,4- 1Н), 6,57-6,62 253 м МИ |диметил-д-оксо-1,2,3 А- (т,2н), 7,10. 9615 вва; М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,16 (ї, у-8,9 Гц, 1), 7,24 (а, 9-78
Гц, 1Н), 7,30- 7,35 (т, 2Н), 7,49 (а, У-7,8
Гц, 1Н), 7,53 (5, 1Н), 8,84 (ї, 95,55 Гц, 1Н), 10,13 (5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,15 (ад, 9-6,45
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62- 3,74 (т, 2Н), 3,88-3,92 (т, 1Н), 4,01-4,05 (т, 1Н), 4,40- 4,47 (т, 2Н), но (8)-1-(2,3-дифторо-6-(2- тя з (9,
Е о ра гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- Ін), А та 254 мМ. 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- д-6 05 г "550,16 ув о 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ' Ц,
Й Й й карбоксамід 1Н), 4,88 (4, у-15,65 Гц, 1Н), 5,60 (а, 915,65 Гц, 1Н), 6,78-6,79 (т, 1Н), 7,17- 7,28 (т, 4Н), 7,38 (0, 9-7,7
Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,77 Й, 3-6,45 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,38- 4,55 (т, ЗН), пе 4,84 (4, (5)-1-(2,6-дифторо-3- 915,95 Гц, 255 Е о ю гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- | 1Н), 5,54 (й, 506.20
ОО б М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- . |9-15,9 Гц, ' н ре тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,80-6,82
Й Й 7 (т, 2Н), 7,18- 7,21 (т, ЗН), 7,А1 (а, 9-77
Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,80 (ї, у-4,9 Гц, 1), 9,80 (65, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 2-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,66- 3,68 (т, 2Н), т 3,97-3,99 (т, 9 |(85)-1-(2,6-дифторо-3-(2- (таня бв- й гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- А 9 (т. 2н) 256 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Б Б3 (а -16 550,18
Й о ІК 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- ГИ ЯН в 95 адоо: карбоксамід ц, ), 6,
Н М. (ї, 9У-9,35 Гц,
Й Й 1Н), 7,05-7,08 (т, 1Н), 7,18- 7,22 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,75
Гц, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 8,82 (ї, 9-4,5 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 1,79- 1,84 (т, 2Н), 2,94 (в, ЗН), 3,49-3,53 (т, он 2Н), 4,03 (ре, ві 2Н), 4,38-4,57 о (5)-1-(2,6-дифторо-3-(3- (т, 4Н), 4,87 е гідроксипропокси)бензил)-3,4- (а, 9У-15,8 Гц, 257 диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н), 5,54 (0, 564,19
Е о трифторобензил)-1,2,3,4- у-15,85 Гц, се чи тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 6,95 (ї,
Е в М. у-9,5 Гц, 1Н), 7,04-7,08 (т, 1Н), 7,18-7,21 (т, ЗН), 7,41 (а, 9-7,95 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (ї, у-4,75 Гц, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,17 (а, 2-6,25
Гц, ЗН), 2,94 щі (5, ЗН), 3,77
Е о (5, ЗН), 4,38- ю (5)-1-(2,6-дифторо-3- 4,53 (т, ЗН), метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- | 4,85 (й, 9-16,3 258 О0офд0|М-(24,в-трифторобензил)-1,2,3,4- Гц. 1Н), 5,57. 2702! со о тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а, 9У-15,9 Гц,
Е Е т 1Н), 6,95-7,21 (т, 5Н), 7,41 (а, 9-7,75 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,81 (рв, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-йв): 1,15 (а, 90-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,81 (5, ЗН), 4,44- 4,50 (т, ЗН), 4,70 (а, меО. Е 915,55 Гц, р. (5)-1-(2,4-дифторо-6- 1Н), 5,53 (4,
Е (в) метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- |9-15,6 Гц, 253 оановя М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 6б,72(5... ОВ
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-9,2 Гц, 1Н), 6,79 (а, 910,45 Гу, 1Н), 7,15 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 7,19-7,22 (т, 2Н), 7,36 (а, у-7,8 Гц, 1Н), 7,48 (5, 1Н), 8,75 (рв, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,18 (а, 90-6,35
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,40- 4,50 (т, ЗН), 4,69 (а, цо й 915,55 Гц, в, (5) (о 4 дифторо є, , ! ні рвав (в,
Е (в) гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- , у 260 ва: шо М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Мовне 506,17
Е Е Му тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) в Бо с 99,35 Гу, 1Н), 7,15-7,22 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,65 Гц, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 8,76 (р5, 1Н), 10,85 (5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,30 (а, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,47 (65, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4390-
Е 4398 (т, 2Н), ре, (5)-1-((3-фторо-2-метилпіридин-4- 4,66-4,66 (т, 281 Е о й: іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- 1Н), 5,11-5,22 487 20 со Ше й (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- (т, 2Н), 6,79 "
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (65, 1Н), 7,14- 7,21 (т, ЗН), 7,21-7,32 (т, 1Н), 7,47 (а, у7,75 Гу, 1Н), 8,15 (а, 9-4,8 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,30 (а, 9-6,4
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,4 (й, 3-4,75 Гц, 2Н), 4,63-4,66 (а, 5-62 Гц,
Е 1Н), 4,98-5,12
ХХ (5)-1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-| (т, 2Н), 6,33- є о оно |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 6,34 (т, 1Н), 262 тановя трифторобензил)-1,2,3,4- в,59-6,60 (т, 919
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,01 (її, 3-9,7 Гц, 1Н), 7,15-7,18 (т,
ЗН), 7,25 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,45 (0, 9-7,65
Гу, 1Н), 8,85 (, У-4,8 Гц, 1Н), 9,29 (в, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 2-6,4
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,59- 3,62 (т, 2Н), 3,82 (Її, 9-44
Гц, 2Н), 4,40 си вм еторовно, віти,
Е о Холл гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- (т З н) А 81- 263 со ми? 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 4 83 (т, Ін) 532,19
Е Е Н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 5 02-5 17 (т. карбоксамід М), 648-657 (т, 1Н), 6,82- 6,84 (т, 1Н), 7,13-7,26 (т,
БН), 7,45 (й, у-7,45 Гц, 1Н), 8,86 (ї, 3-4,75 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,11 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,09- 3,13 (т, 2Н), 3,55-3,60 (т, 2Н), 4,40-4 44 (т, 1Н), 4,47- 4,51 (т, 2Н), ню ло 8) рефторо-вч(о. ов во гу неї ле гідроксіетил)аміно)бензил)-3,4- 1н) 5.39 (а
Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- пр ' 264 ува: щи трифторобензил)-1,2,3,4- тн. з 531,23
Е Е н М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9 35 гц ' гідрохлорид 1н), 6,39 (4, 93-8,2 Гц, 1Н), 7,02-7,06 (т, 1Н), 7,16 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,20-7,23 (т, 2Н), 7,40 (а, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,65 (5, 1Н), 8,75 (І, У-4,65
Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,22 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,58 (5, ЗН), 3,72 (5, ЗН), 4,43 (а, 9У-4,25 Гц, 2Н), 4,56-4,59
Р яяечниоМе | (5)-1-(2-фторо-4,5- т. дя й
Е о ре диметоксибензил)-3,4-диметил-2- М 05 К ' 265 ува мор оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- Ін) 5 41 (й 532,20 й й Н м. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- -15 9 Гц ' карбоксамід 1Н), 6,79 (а, 9У-7,15 Гц, 1Н), 6,86 (а, 9У-11,75 Гц, 1Н), 7,18-7,21 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,43 (а, 9У-7,85 Гц, 1Н), 8,84 (ї, 9-5 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-): б 1,25 (4, 2-63
Гц, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 3,70 (а, 9-42 ГЦ, 2Н), 3,97 (рв, 2Н), 4,38-4,45 сі (т, 2Н), 4,55-
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3- Тео ов (т 266 є о |фоофо00|фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)- 2Н),558(4, 5309
М ва 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- у-15,75 ГЦ
М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1н) 566-671 бхитон (т, ЗН), 7,17- 7,18(т, 1), 7,25 (0, 9-7,5 гц, 1Н), 7,31- 7,40 (т, 2Н), 7,48 (4, 4-7,8 гц, Ну, 7,53 (в, 1Н), 8,99 ре, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-): б 1,25 (4, 2-6,5
Гц, ЗН), 2,95 (в, ЗН), 441- 4,51 (т, 2Н), 453-457 (4, 95,8 Гц, 1), 4,94 (а, у-15,75 Гц, сі 1Н), 5,55 (а,
Хо (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- ун Бо 267 о є фторо-3-гідроксибензил)-3,4- 65 Гц 1н) 486 16
М Ше диметил-2-оксо-1,2,3,4- | й ( З-7.75 ; ва М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід гц, 1), 692 он (9-79 ГЦ, 1Н), 7,16 (ї 9-89 ГЦ, 1Н), 7,24 (а, 9-78 гц, 1), 7,30- 7,35 (т, 2Н), 7,48 (а, 9-7,75 гц, 1Н), 7,52 (в, 1Н), 8,89 (Ї, де5,6 ГЦ, 1), 9,80 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,29 (а, 2-6,3
Гц, ЗН), 2,98 (5, ЗН), 4,34 (а, 9-5 Гц, 2Н), 4,40-4409 (т, 2Н), 4,63-
Е 1-(2-фторо-5- 4,64 (т, 1Н),
Хан (гідроксиметил)бензил)-3,4-диметил- 5,04 (0, У-16,9 є о Гу, 1Н), 5,17 268 М М. ро 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- . 502,17 ува її 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- (9, 9-5,45 Гу,
М зе-5ю, й й т карбоксамід 1Н), 526 (0,
У-16,75 Гц, 1Н), 7,02 (а, 3-6,9 Гц, 1Н), 7,15-7,19 (т,
АН), 7,23-7,25 (т, 2Н), 7,44 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,85 (р5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,17 (а, 2-6,4
Гу, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 4,44- 4,39 (т, ЗН), он 4,54 - 4,49 (т, є (8)-1-(2,6-дифторо-3- вв, (гідроксиметил)бензил)-3,4-диметил- 1н) 5 26 269 Е о 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- -56 Г 1н) 520,18 ува шо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 5 57 (а Я в В
Е Е М. карбоксамід Гц, 1н), 702 (, У-9,0 Гц, 1Н), 7,20 (ї, 3-9,2 Гц, ЗН), 7,40-7,33 (т, 2Н), 7,45 (в, 1Н), 8,79 (ї, 3-4,9 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,27 (а, 2-6,5
Гу, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,64 (5, ЗН), 4,41 й (а, 9-46 Гц, і 4 (5)-1 ек й А ту
Е о ОМе метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- й ! , 279 Соя щи М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- г 6; в 520,16
Е Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (94, 9-16,9 ГЦ, 1Н), 6,36 (р, 1Н), 6,99 (рз, 1Н), 7,26-7,15 (т, 4Н), 7,46 (а, 9У-7,7 Гц, 1Н), 8,86 (р, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 5-6,3
Гц, ЗН), 1,78- 1,73 (т, 2Н), 2,97 (5, ЗН), 3,46 (а, 5-45
Гц, 2Н), 3,88 (ї, 9-6,2 Гц, й 9 | (8)-1-(2-фторо-5-(3- г / о (а . тт, Ц, 2Н), рої г гідроксипропокси)бензил)-3,4- 4,51 (в, 1Н) 271 овОошеч диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 4 б5-4 бо(т. 2619 ува; ва трифторобензил)-1,2,3,4- ,65-4,62 (т,
Е в М. : й . . 1Н), 5,01 (а, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід уе-16,8 Гц, 1Н), 5,20 (а, 9-17 Гу, 1Н), 6,50 (р5, 1Н), 6,82 (ї, 5-45
Гц, 1Н), 7,26- 7,14 (т, 5Н), 7,45 (9, 9-7,7
Гц, 1Н), 8,86 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,14 (а, 9-5,7
Гц, ЗН), 1,75 (5, 1Н), 2,94 (5, ЗН), 3,50- 3,46 (т, 1Н), 3,72-3,66 (т, й 1Н), 3,94-3,89 нау (5)-1-(2-(2-аміноацетамідо)-6- чну ле гне 9 фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (4, д-ви г 272 Й Ії в (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 2н) 4 96 (й 544,19 со ва тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 9-15,9 Гц І
Е Е М. дигідрохлорид ІН), 5.39 (а,
У-16 Гу, 1), 6,98 (ї, У-8,5
Гц, 1Н), 7,37- 7,15 (т, 7Н), 7,43 (а, 9-72
Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 8,28 (5, 2Н), 8,94 ре, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,30 (а, 9-6,3
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 (а, 9-44 Гц, 2Н), 4,63 (а,
Е У-6,3 Гц, 1), ду (8)-1-(5-аміно-2-фторобензил)-3,4- | 4,96 (й, У-15,9 й о мн. | диметил-2-оксо-М-(2,4,6- Гц, 1Н), 5,06- 213 со мо трифторобензил)-1,2,3,4- 490(т,4н), 9717
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 6,14 (а, 9-41
Гц, 1Н), 6,39- 6,38 (т, 1Н), 6,86 (Її, У-9,3
Гц, 1Н), 7,24- 7,15 (т, 4Н), 7,43 (0, 9-7,7
Гц, 1Н), 8,84 ре, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,41 (а, 9-46 Гц, 2Н), 4,63-4,59 воячрюн | (8)-1-(2-фторо-4,5- в гу
Е о ре дигідроксибензил)-3,4-диметил-2- 1н) 5.05 (а ' 274 со м. ио оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- д-6 в Гц "504,17
Е Е н М. 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7- 1н) в з8 (а карбоксамід І-75 Гц, 1н), 6,55 (а, 9-11,2
Гц, 1Н), 7,25- 7,15 (т, 4Н), 7,42 (а, 9-78
Гц, 1Н), 8,83 (5, 2Н), 9,25 5, НН). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,13 (9, 5-51
Гц, ЗН), 1,78 (р, 2Н), 2,93 (5, ЗН), 5,52 (5, 2Н), 4,04- но ил. ик (8)-1-(2,4-дифторо-6-(3- 48.4 (
Е о ДУ гідроксипропокси)бензил)-3,4- АН) 474 (4 ' 275 со ше диметил-2-оксо-М-(2,4,6- де15 1 гц з ІБ64,19 й й Н М. трифторобензил)-1,2,3,4- 1н) 5.49 (а тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,2 Гц, 1Н), 6,77-6,68 (т, 2Н), 7,21- 7,14 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-71
Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 8,79 5, НН).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 2-6,6
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,75- 3,72 (т, 2Н), 4,04 (І, 9-4,65
Гц, 2Н), 4,43- 4,39 (т, 2Н), сі 4,58-4,54 (т, о до (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2- тон) Би 276 м оси фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)- (9, 2-15,6 ГЦ, 530,18
Н 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 1Н), 6,72 (ї
Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -75 Г й
Ге) т, Ц, 1Нн), тон 6,91 (а, 92-9,5
Гц, 1Н), 7,18- 7,13 (т, 2Н), 7,23 (а, 95-78
Гц 1Н), 7,36- 7,30 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-76
Гц, 1), 7,51 (5, 1Н), 8,73 (ї, 95,7 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,16 (а, 9-6,3
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42- 4,38 (т, 1Н), 4,53-4,47 (т, о 2Н), 4,65 (5, к о. он (5)-2-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7- 2Н), 4,74 (а, 277 Е о ДУ ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- |9У-15,7 Гц, 56416 адову 3,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- | 1Н), 5,51 (9, '
Е в М. З,5-дифторофенокси)оцтова кислота | У-15,7 Гц, 1Н), 6,65 (а, у-19,9 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т, ЗН), 7,40 (а, 9-7,7 Гц 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,80 (Б5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,11 (65, ЗН), 1,72 (65, 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,06 (р5, 2Н), 3,53 (рв5, 2Н), 4,54-4,43 (т,
АН), 4,89 (а, н - но. ли (8)-1-(2-фторо-6-((3- он) 57 4
Е о дО гідроксипропіл)аміно)бензил)-3,4- -15 в Гц " 278 мо ов |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1н) 572 й 545,23 ува: ре трифторобензил)-1,2,3,4- 75 гц)
Е Е і. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід в 91 (а т 9 5
Гц, 1Н), 7,18- 7,13 (т, 2Н), 7,23 (а, 9-7,8
Гц 1Н), 7,36- 7,30 (т, 2Н), 7,47 (а, 9-76
Гц, 1), 7,51 (5, 1Н), 8,73 (ї, 95,7 Гу, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,27 (а, 2-6,4
Гц, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 3,83 (5, ЗН), 4,44-
ОМе 4,35 (т, 2Н), і (5)-1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4- 1 5 як (д" 279 Е о диметил-2-оксо-М-(2,4,6- е16 7 гц " 502.18 ув м. трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 5,25 (9 ;
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 0-16,9 ГЦ), 6,54 (ї, У-6,2
Гц, 1Н), 7,06- 6,99 (т, 2Н), 7,25-7,15 (т,
АН), 7,43 (а,
У-7,7 Гц, 1Н), 8,86 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,16 (а, 9-6,5
Гц, ЗН), 2,09- 1,94 (т, 2Н), 2,94-2,89 (т,
АН), 4,02 (ї, 9-5,7 Гц, 2Н), кв ж 4,54-4,38 (т,
ХУ ит (8)-1-(4-(З-амінопропокси)-2,6- ЗН), 4,74 (4,
Е о дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-|0)-15,6 Гц, 280 ув й М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- ІН), 5,554, 9920
Е Е й тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,6 Гу, 1Н), 6,69 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,2А-7,18 (т,
ЗН), 7,4 (й, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,А5 (5, 1Н), 7,71 (р5, 2Н), 8,83 (Її, 9-4,9
Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,29 (а, 9-6,0
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 4,40 й (а, 9-3,8 Гу, і (5)-1-(2,3-дифторо-5- 2) те Тв 284 Е о он | гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 5 16-5 ОЗ (т ' 5О617 ув М. и М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 2н) в17 (5 ' '
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 6,63 (65, 2Н), 727-714 (т, ЗН), 7,46 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 8,87 (5,
ІН), 9,76 (в, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-дав): б 1,28 (а, 5-6,4
Гц, ЗН), 2,97 (5, ЗН), 3,62- 3,59 (т, 2Н), 3,85 (5, 2Н), 4,40 (9, 90-4,7 к (5)-1-(2,3-дифторо-5-(2- Гц, 2Н), 4,66- ро он | гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил- /|4,62 (т, 1Н), 282 І | йо 97 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 4,85 (І, 9-5,4 550,17 ува дов 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- Гу, 1Н), 5,20-
Е Е т карбоксамід 5,08 (т, 2Н), 6,17 (5, 1Н), 6,29 (5, 1Н), 7,01-6,99 (т, 1Н), 7,27-7,14 (т, 4Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 8,87 (ї, у-4,9 Гц, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,28 (а, 5-6,6
Гц, ЗН), 1,77- 1,72 (т, 2Н), 2,97 (в, ЗН), 3,46-3,43 (т, 2Н), 3,90 (ї,
У-6,2 Гц, 2Н), 4,41 (а, У-3,9
А / "| (8)-1-(2,3-дифторо-5-(3- совет) ро гідроксипропокси)бензил)-3,4- 4 65-4 во (т ' 283 ї Ї Фо |диметил-2-оксо-М-(2,4,6- інеБО(а Ре 2З адев трифторобензил)-1,2,3,4- М Я гу ;
Е Е тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід ІН), 5,23 (4,
У-16,8 Гу, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 7,0-6,99 (т, 1Н), 7,16 (Її, 5-85 Гц, 2Н), 727-723 (т, 2Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 8,87 (65, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-3,6
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,74 (5, 2Н), 4,03 но с (5, 2Н), 441 ї З (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4- | (ре, 2Н), 4,56 о о фторо-2-(2-гідроксіетокси)бензил)- |(р5,1Н), 4,97- 28 С 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- 4,92 (т,2Н), РЗО18
Е М тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 5,57 (9, У-15,5
Гц, 1Н), 6,72 (р5, 1Н), 6,91 (а, 9У-10,5 Гц, 1Н), 7,31-7,15 (т, 5Н), 7,51- 7,47 (т, 2Н), 8,75 (65, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,17 (д, 9-6,4
Гц, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 4,55-
А.А (т, ЗН),
Е 4,85 (а, 9-16 й (5)-1-(6-аміно-2,З-дифторобензил)- |ТА), 5,28 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (5, 2Н), 5,34 285 Е о Н , щі (а, 9-16,1 Гц, 505,22 со моде |трифторобензил) 1,2,8,4- Дн), 642-вА й що М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (т, Н), 7,01- 6,99 (т, 1Н), 7,20-7,17 (т,
ЗН), 7,42 (9,
У-7,7 Гц, 1Н), 7,58 (5, 1Н), 8,77 (Ї, 4-48 гу, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,15 (9, У-6,3
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,57- кт 4,38 (т, 4Н),
ХУ (8)-1-(4-аміно-2,6-дифторобензил)- | 5,48 (й, 5-15,4
Е (г) 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- Гц, 1Н), 5,68 286 оановя трифторобензил)-1,2,3,4- (в,2н),6,09. 0220
Е Е йо тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (а, У-10,3 Гц, 2Н), 7,22-7,16 (т, ЗН), 7,38 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,43 (5, 1Н), 8,76 (ї, 9-4,5 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-с6): б 1,25 (д, 5-64
Гц, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 4,48- 4,АО (т, 2Н), о 4,59-4,55 (Т, ро; (5)-1-((5-хлоро-З-фторо-2-оксо-1,2- | Н), 4,89 (а,
І дигідропіридин-4-іл)метил)-3,4- у-16,4 Гу, 287 Е о Ф диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 1Н),5,25(а9, 523,16 тане: трифторобензил)-1,2,3,4- у-16,3 Гц,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 7,25-7,17 (т, ЗН), 7,35 (в, 1Н), 7,46 (а, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 8,85 (ї, 9-4,8 Гц, 1Н), 12,47 (5, 1Н).
(500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,25 (а, 9-5,7
Гу, ЗН), 2,93 (з, ЗН), 3,44 (з, ЗН), 4,48- о А.А (т, 2Н),
Ху (5)-1-((5-хлоро-3-фторо-1-метил-2- 14,57 (й, 9-6
І оксо-1,2-дигідропіридин-4-іл)метил)- | Гц, 1Н), 4,87 288 є о в 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, У-16,3 Гц, 537,16 адові трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,27 (4,
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,4 Гу, 1н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,36 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,91 (з, 1Н), 8,84 (5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,28-1,15 (т,
ЄН), 2,95 (5,
ЗН), 4,52-4,39 он (т, ЗН), 4,86-
Е (45)-1-(2,6-дифторо-3-(1- 4,77 (т, 2Н), гідроксіетил)бензил)-3,4-диметил-2- |5,33-5,30 (т, 289 Е о оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1Н),5,63(, 534,18 ува: шо 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- уе16,2 ГЦ,
Е в М. карбоксамід 1Н), 7,08-7,01 (т, 1н), 7,19 (9, 3-6,6 Гу,
ЗН), 7,51-7,39 (т, ЗН), 8,80 (а, 9-5,2 Гц, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-ав): б 1,16 (а, 9-5,9
Гу, ЗН), 2,93 (а, 9-4,9 ГЦ, 6Н), 3,30-3,27 (т, 2Н), 4,03- 3,99 (т, 2Н),
Кв |(85)-1-(2,6-дифторо-4-(2- 4,А2-4,38 (т,
А ТЕХ ОО) (метилсульфонамідо)етокси)бензил)- 1Н), 4,52-4,47 290 ї 2 І 3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (т, 2Н), 4,74 62710 й у дов трифторобензил)-1,2,3,4- (а, 9-15,7 Гу, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,53 (а, у-15,7 Гц, 1н), 6,69 (а, 9у-9,8 Гц, 2Н), 7,28-7,18 (т,
АН), 7,40 (4, 97,6 Гц, 1Н), 7,46 (5, 1Н), 8,81 (р5, 1).
(500 МГЦ,
ДМСО-св): б 1,16 (а, 9-61
Гц, ЗН), 2,42 (5, АН), 2,62 (Її, 925,0 Гц, 2Н), 2,93 (з, ЗН), 3,54 (бв, 4Н), 4,05 (ї, 9-5,5 кочення (8)-1-(2,6-дифторо-4-(2- Гу, 2Н), 4,42-
Хо Се | морфоліноетокси)бензил)-3,4- 4,38 (т, 1Н), 291 М А люки диметил-2-оксо-М-(2,4,6- 4,52-4,46 (т, 619,16 ва дові трифторобензил)-1,2,3,4- он), 4,73 (4, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-15,6 Гу, 1Н), 5,53 (а, у-15,8 Гц, 1н), 6,68 (а, 9-9,9 Гц, 2Н), 7,24А-7,18 (т,
ЗН), 7,40 (4, -7,6 Гц, 1Н), 7,44 (в, 1Н), 8,81 (р5, 1Н). (500 МГЦ,
ДМСО-св): б 1,16 (а, 9-5,7
Гу, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 3,15 (5, 2Н), 3,56 (5, 1Н), 4,16
Е о. июня | (5)-1-(4-(2-аміноетокси)-2,6- вт зн) й о ХУ на дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо- 475 (а 15 в 292 й я М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- р рук РІЗ й й до тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід (94, У-15,7 ГЦ, пдрохлорид 1Н), 6,71 (а, 9-95 Гц, 2Н), 7,23-7,18 (т,
ЗН), 7,40 (4, -7,3 Гц, 1), 7,45 (5, 1Н), 8,12 (в, 2Н), 8,81 (р5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,22 (9, 92-6,0
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,74 (5, ЗН), 4,52- 4,39 (т, ЗН), сі о. ш- в. (6) 2 хлоро-в-фторо я. ; тв 9, х ! Би
Е (в) метоксибензил)-3,4-диметил-2-окКсо- вд 293 оадові М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- НВО зби
Е Е м тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Че-12,3 Гц, 1Н), 6,89 (в, 1Н), 7,23-7,19 (т, ЗН), 7,39 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,46 (в, 1Н), 8,77 (в, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,16 (5, ЗН), 1,88 (5, 2Н), 2,33 (5, 2Н), 2,94 (в, ЗН), в о. Ж (5)-4-(4-(3,4-диметил-2-оксо-7- 3,95 (5, 2Н), зі он | ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- |4,75-4,42 (т, 294 Її Її йде З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- 14Н), 4,53 (а, 592,21
Гоадовя 3,5-дифторофенокси)бутанова 9-12,3 Гц, кислота 1Н), 6,66 (5, 2Н), 7,20 (в,
ЗН), 7,43 (й, у-23,8 Гу, 2Н), 8,80 (5, 1Н), 12,23 (б5, їн). (500 МГц,
ДМСО-4в): б 1,21 (9, 2-93
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,48- 4,39 (т, 2Н), чн 4,57 (а, 9-61
Хо (5)-1-(3,5-дифторопіридин-4- Гц, 1Н), 5,05
Е (в іл)уметил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (а, 9У-16,5 Гц, 235 ува; щи (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 5,49 (а, 491,19
Е Е й М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-16,3 Гу, 1Н), 7,22-7,19 (т, ЗН), 7,40 (5, 1Н), 7,45 (а, 9-7,7 Гу, 1Н), 8,47 (в, 2Н), 8,75 (5, їн).
(500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,18 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,26 (5, ЗН), 2,95 (5, ЗН), 3,89 (5, ЗН), 4,48- й См (5)-1-((З-фторо-5-метокси-2- дБ (т - метилпіридин-4-іл)метил)-3,4- 1н) 4 82 (а ' 296 й о Фрме диметил-2-оксо-М-(2,4,6- вів 517,21 со ее трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) 5 во
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід -15 9 гц ' 1Н), 7,21-7,17 (т, ЗН), 7,37 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,40 (в, 1Н), 8,08 (5, 1Н), 8,77 (в, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-дв): б 1,25 (а, 9-62
Гц, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 3,61 (а, 9-3,7 Гц, 2Н), 3,99-3,93 (т, 2Н), 4,48- о рай (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-1-(2- 4,41 (т, 2Н), ро, гідроксіетил)-2-оксо-1,2- 4,57 (98, 5-6,5 2 дигідропіридин-4-іл)метил)-3,4- Гц, 1Н), 4,89 297 її 8 в диметил-2-оксо-М-(2,4,6- (а, у-164 гц, РУТ , ува дов трифторобензил)-1,2,3,4- 1Н), 4,96 (в, тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід 1Н), 5,25 (а, у-16,3 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (т, ЗН), 7,37 (5, 1Н), 7,46 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,77 (5, 1Н), 8,85 (5, 1Н).
(500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,21 (а, 2-61
Гц, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 4,42- 4,38 (т, 1Н), 4,51-4,47 (т, сі он 2Н), 4,73 (а, р. (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4- ун) 5 БО а 298 Е о у; гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- де15 5 Гц й 522 15 со А М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- Ін) 5 БО ( а ;
Е Е М. тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід у-12,2 Гц, 1Н), 6,65 (5, 1Н), 7,22-7,18 (т, ЗН), 7,38 (а, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 8,75 (в, 1Н), 10,34 (5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,24 (5, ЗН), 2,94 (в, ЗН), 3,22 (5, 2Н), й о. итюрв | (5)-1-(4-(2-аміноетокси)-2-хлоро-6- БОБ (Я в о ХУ на | фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- ЗН) 4 95 (а ' 299 м щі (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- д-15 8 Гц "з Бб5,22
Гоадовя тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід Ін) 5 5З (а гідрохлорид -15,6 Гц, 1Н), 7,16-7,19 (т, 5Н), 7,44 (5, 2Н), 8,22 (рв, ЗН), 8,79 5, 1Н). (500 МГц,
ДМСО-ав): б 1,22 (а, 2-61
Гу, ЗН), 2,61 (5, ЗН), 2,94 (5, ЗН), 2,96 (5, 1Н), 3,10 (5, ЗН), 3,20 ї (5)-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7- (5, ІН. 372
Е о ((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)- (5, и. 300 й й Хо ил З,4-дигідрохіназолін-1(2Н)-іл)метил)- (5 о у, он 2 у она |4-фторофеніл метил-(2- 49(т,2Н), |Б96,25 ми 4,54 (й, 9-65 що (метиламіно)етил)карбамат гц, 1Н), 4,99
Ії Пдрохлорид (а уе15 45 ГЦ, 1Н), 5,50 (а, у-15,75 Гц, 1Н), 7,16-7,23 (т, 4Н), 7,39- 7,44 (т, 1Н), 7,48 (5, 2Н), 8,76 (5, 1Н), 8,81 (р, 2Н).
Біологічні Аналізи
Генерація стабільної клітинної лінії а) Стабільні клітини, які експресують 5ТІМО - Стабільні клітинні лінії, які експресують ЗТІМО,
НЕК293Т були отримані з використанням плазмід, придбаних у Іпмімодеп, Каліфорнія, США, які містять
КДНК 5ТІМО, клоновану у векторі РОМО-1 під контролем промотора пЕЕ1-НТІМ ії містять селекційну касету до бластицидину. Плазміди Н5ТІМО(К232), П5ТІМО(Н2г32), НЗТІМС(НАО) були безпосередньо закуплені у Іплімодеп, в той час як АЗТІМО (АО) і по5ТІМО (ОО) були безпосередньо отримані з плазмід поТІМО (НАС) і п5ТІМО (К232) відповідно з використанням методу сайт-специфічного мутагенезу на основі ПЛР. Ці вектори були індивідуально трансфіковані в клітини НЕК293Т з використанням
Ліпофектаміну (Іпмігодеп), і трансфіковані клітини відбирали селекцією до бластицидину. Ці трансфіковані клітини були додатково піддані клональній селекції з використанням методу граничного розведення для отримання чистих клональних популяцій клітин НЕК, трансфікованих кожним із згаданих вище варіантів 5ТІМО людини. Тільки ті клони були вибрані, в яких ліганднезалежна активація 5ТІМО була мінімальною.
Б) Стабільні клітини, які експресують репортерний ген люциферази - стабільні лінії клітин
НЕК29З3Т, які експресують репортерний ген люциферази, отримували з використанням плазмід рСОМАЯ4 під контролем ІКеЕ-індукованого промотора. Цей промотор складається з п'яти тандемних інтерферон-стимульованих елементів відгуку (ІЗКЕ), злитих з мінімальним промотором І5О54. Цей вектор був трансфікований в клітини НЕК293Т з використанням Ліпофектаміну (Іпмігодеп), і трансфіковані клітини відбирали селекцією до зеоцину. Ці трансфіковані клітини були додатково піддані клональній селекції з використанням методу граничного розведення для отримання чистих клональних популяцій клітин НЕК, трансфікованих конструктом репортера Люциферази. Тільки ті клони були вибрані, в яких ліганднезалежна індукція люциферази була мінімальною.
Аналіз Люциферази 5х105 клонально відібраних клітин НЕК293Т-Н5ТІМО-Люцифераза висівали в 384-ямкових планшетах в культуральному середовищі і стимулювали новими сполуками. Після 20 годин стимулювання надосадову рідину видаляли, і активність допоміжного гена-репортера вимірювали, з використанням системи виявлення Опцапії-І ис (Іпмімодеп) на фотометрі 5ресігатах іЗхХ.
У наведених нижче таблицях, наведено діапазони значень ЕСзхо для сполук прикладів. Діапазони
ЕСво позначені як "А" для значень менше або рівних 1 мкМ, "В" для значень більше 1 мкМ і менше або рівних 10 мкМ, і "С" для значень більше 10 мкМ.
Всі сполуки були спочатку випробувані в первинному скринінгу, щоб отримати "кратність індукції" в порівнянні з вихідними рівнями активності білка. Тільки ті сполуки, які мали кратність індукції »1, були включені в таблицю, і всі вони вважаються "активними".
Активність К232 людини 71 ГА | 68 | щ С | 7168 | А | 234 | с / 72 | юс | 691 2 ющ щс | 7169, | А | 235 | 8 / 73 с | 701 южщ в | 7170 | А | 236 | А 4 ГА | 7 | в ' | 7171 | А | 237 | А 75 | А | 72 1 ю в | 7172 | В | 238 | А |'- 76 | А | 73 | С | 7173 | А | 2939 | А |' 77 Її в' | 741 А | 7174 | А | 20 | с 78 ГА | 75 | Щ в | 7175 | В | 21 | А 79 ЇЇ А | 76 | А | 176 | А | 22 | А
ГАЇ 777 177777 А | 7177 | А | 23 | в / 12 | А | 79 |1юЮЖжщ ЗА | 179. | А | 2455 | в / 13 | А | 80 | щЩ А | 7180 | А | 246 | А І' 14 Її в ' | 8 1 ЩА | 81 | А | 27 | 8 / | в ' | 82 | щ А | 182 | А | 248 | В / 16 ЇЇ в | 83 | щ А | 7183 | А | 249 | 8 / 17. | в' | 84 | щ А | 7184 | А | 250 | А / 18 Її в ' | 85 | щЩ А | 7185 | А | 21 | 8 / 19 | в | 86 в | 7186 | А | 252 | А | в | 87 | А | 187 | А | 253 | 8 / 22 | (С | 89 | юЮющА | 7189 | В | 255 | А 23 | в ' | 90 | А | 7190 | А | 256 | А
24 | в'| 9 ЇЇ А | 19 | А | 257 | А 27 | в' | 94 | А | 194 | А | 260 А 29 | юс | 96 | 2 щЩ А | 196 | А | 262 Щ А І'- 30 | в ' | 97 | А | 197 | А | 263 А І'І'- 31 | с 199 | в | 198 | А | 264 А І 32 | в ' | 701 |! в | 199 | с | 265 | Щ А 33 | в ' | 7102 | А | 200 | с | 266 |Й.:--: С ( 39 | в ' | 7139, | А | 206 | А | 272 |ЙЩ В ( 40 | с | 740 | с | 207 | в | 2733 | А (|'Ч- 41 | 77с11117 ря | А | 208 | А | 274 в ( 42 | в' | 7142 | с | 209 | А | 2755 | А 46 | в' | 7146 | А | 213 | А | 279 | Щ АХ ХА 47 | с | 7147 | А | 214 | в | 280 Й ЙЩД.-РА / 49 | в | 7149. | А | 216 | А | 282 Щ А А І 52 | В (| 7152 | А | 219 | А | 2855 | Ж А 54 | в ' ю | 71554 | А | 221 | А | 287 | с 55 | С | 7155 | в | 222 | А | 288. |Й.:/Г/"В 56 | В | 156 | А | 223 | в | 2899 |(Й.ЙЬ: (ФБК А 58 | щсС | 7158 | 2 ЩА | 225 | в ' | 291 А | щДс | 159 | А | 226 | в ' | 292 | Ж ЮА 60 | в ' | 7160 | А | 227 | А | 293 А А И'- 61 | с | 7161 | в | 228 | с | 294 | ЙЩД- .А 62 | в ' | 7162 | А | 229 | С | 2955 |(Й.ЙШ ЧА 63 | в ' | 7163 | А | 230 | А | 296 | Щ А 66 | А | 7166 | А | 233 | А | 299. (Й: : (фУч; / 67 | в' | 7167 | А | | | 301 А /
Вибрані сполуки були додатково протестовані проти білка 5ТІМО яванських макак, надекспресованого в клітинах НЕК293Т.
Активність 5ТІМО яванських макак 76 | А | 41 | А | 254 | в' /| 2 | А / 78 | А | 145 | А | 256 | в | 202 | А 79 1 А | 7146 | А | 257 | В | 206 | А (|ЧІ« 80 | А | 147 | А | 258 | А | 137 | А
85 | А | 165 | А | 263 | В | 294 | А |'і 86 | в | 166 | в | 265 | А | 187 | А |'- 89 | А | | А | 271 | В | 286 | А / 90 | А | 176 | А | 273 | В | 289.Й.Д/Г-ЬВ 94 | С | 177 | А | 275 | С | ли в Ф 96 | 5 щЩщсС | 179 | А | 282 | В | 29515 Ж А 797 | А | 180 | А | 283 | В | 296 | Щ А Іі 138 | А | 242 | А | 2831 | А 139 | А | 299 | С | 2998. | А | її
Поліморфізми ЗТІМО
Були описані однонуклеотидні поліморфізми ЗТІМО людини, які можуть впливати на функціональну активність сполук, які модулюють активність білка ЗТІМО (див їі та ін., РГо5 Опе,
Жовтень 2013, 8(10), е77846). 5 основних поліморфізмів 5ТІМО людини показані на Фіг 1 з їх вказаною поширеністю в популяціях людини.
У наведених нижче таблицях вказана активність окремих сполук за цим винаходом щодо найбільш поширених поліморфізмів.
Н2гЗ2/ВЕБГ 2801 Г17111111в'171711717171717171881111в г пи т: ви о Я ПО «я КО ЗО пи т: ви о Я ПО т Я ПОН ЗО 22 |Ї77771111111в'171111111116я |111111с1 2131 17111111111в'11171Ї11111717111169 | АС т ГАЇ 111 в' 227 | 1177711117в'1111117111117171232 | 7777717 АССС 27148 Ї7771111171А111111111Ї111111235 | в'бщ 02758 | 7777777171717А 11111171 239 11111111 в'/б/ г нших: ви п: Я ПО 1: У Я ПО ЧО 23 Ї77777111117в'17Ї1111717171180111111111АСС 7771264 | 777717177А 77777117 Ї77171717171717171268 | в'б
НАО
2201 Г1771111111в'17Ї71171717171171196 | АС 7276 | 7777177А117 11111715 111 в б 7071548 Ї177111171А1111111171Ї711171717171204 |в 288 Ї711111111в'1111171Ї11111111ва |. АС 22 |Ї77771111111в'171111111116я |111111с1 213 Ї711111111в'11117Ї11111717111169 | АСС 27755 ЇВ. 111111 1111111 АСС 27178 Ї77111111А111111111Ї11111а2 |в ние: ПИ: ЗО ПОТ: я ПО ЗО 72238. Ї777777171117в'1117Ї11171717171717881 11111111 АСС 72288 ЇЇ 777711117в'117Ї11111717171780111111111171АСС них: шин пиши: ул ил тп 7771264 | 777777в'77Ї771717171717171785. | Ю.А
Аналіз експресії репортерного гена для ІКЕ 8. МЕКВ осей в клітинах ТНР-1
ТНРІ1-Юпаї м (Іпмімодеп) були отримані з лінії клітин моноцитів людини ТНР-1 шляхом стабільної інтеграції двох індукованих конструктів репортера. В результаті, клітини ТНР1-ЮцаІ!"М дозволяють одночасне вивчення шляху МЕ-кВ шляхом моніторингу активності секретованого ЗЕАР, і ІКЕ шляху шляхом оцінки активності секретованої люциферази (І исіа). 5 х 105 клітин ТНР1-Юца! "М висівали в
З384-ямкових планшетах в культуральному середовищі і стимулювали новими сполуками. Через 20 годин стимуляції супернатанти видаляли і репортерні білки були легко виміряні в супернатанті клітинної культури з використанням ОШАМТІ-Віце "М (Іпмімодеп), реагенту виявлення 5ЕАР, і ОШШАМТІ-
Гис тм (Іпмімодеп), реагенту виявлення люциферази на люмінометрі Зресігатах іЗхХ.
Наведено діапазони значень ЕСзхо для сполук прикладів, випробуваних в описаному вище аналізі.
Діапазони ЕСзхо позначені як "А" для значень менше або рівних 1 мкМ, "В" для значень більше 1 мкМ і менше або рівних 10 мкМ, і "С" для значень більше 10 мкМ.
ІВР/МЕКВ
ІВЕ Мк ІВЕ Мк 720 | в'ї В г ю | 3 | с | в ( 1 | А 17777171 А11171 1154 | в | в гФ ( 174 | в' ї в 'ю | 2033 | А | А -'- 7177. | А 177 А 71 208 | в ' ЇЇ в гФ ( 180 | А Її А ЇЇ 213 | в' ЇЇ в (
227 | В | в' | 7 | А | А-А - 148 | в'б ї| в г ю | 237 | в' | в ( 7235 | б | с | 238 | в ' !Ї в ( 252 | В | в | 239 | в ' ЇЇ в гФ ( 80 ЇЇ в'ї| В | 2 | А | А -'- 2б1 | А 77717777 А111111 11264 |. в ' | в гФ ( 268 | в | В | 2838 | А | А '- 347 | А 71777777 А 771171 11855 | в ' | в (
Вестерн-блот аналіз 5х105 клонально відібраних клітин НЕК293Т-П5ТІМО-Люцифераза висівали в 24-ямкових планшетах в 500 мкл культурального середовища і стимулювали новими сполуками або контролем носія (МС), тобто розчинника без сполук. Через 2 години стимуляції клітини збирали центрифугуванням і клітинні маси лізували в буфері ВІРА (20 мМ тріс-СІ, 150 мМ Масі, 0,5 мМ ЕДТА, 1 95 МРАО, 0,05 95 ЛОСН) що містить 1 х коктейль інгібітор фосфатази З (5ідпа) і 1 х інгібітор протеази (Коспе) для екстракції розчинної Фракції білка. 10 мкг екстрагованого білка піддавали електрофорезу в 10 95 ПААГ з ЛЕН і переносили на мембрани Іттобіїоп-Р (Мійроге). Блоти інкубували з антитілами, специфічними для фосфорильованого 5ТІМО (Зег36бб), фосфорильованого ІКЕЗ (Зег396), загального
ЗТІМО, Актину (Сеї! Зідпаїїпо) і ІКЕЗ (Абсат). Мічене ПХ антикроляче вторинне антитіло (Арсат) і субстрат для ЕХЛ СіІагпйу Мах"М (Віогаї) були використані для візуалізації смуг за допомогою візуалізатора ВіоКкай хе рів. Ці аналізи показані на Фіг. 2.
Аналіз Цитокінів за допомогою ІФА
Свіжовиділені за допомогою Нізхіорадце (Зідта) 2х105 МКПК людини від різних здорових донорів стимулювали новими сполуками (10 мкМ) в 200 мкл середовища для росту протягом 6 годин. Після обробки супернатант середовища збирали і зберігали при -80 "С в різних аліквотах для аналізу секретованих Цитокінів. Цитокіни ІЕМВ, ІЄМа, 6, СХСІ10 ії ТМЕРсй були виміряні за допомогою відповідних рекомендацій виробників. ІЕМВ, ІЕМе були придбані у РВІ. Авзау 5сіепсе, І.6, СХСІ110 були закуплені у Абсат і ТМЕРа був придбаний у КУО 5узіетв. Ці результати показані на фіг. 3.
Експерименти на Пухлинах Іп Мімо 1х106 пухлинних клітин СТ26, стабільно експресуючих К232.п5ТІМО, в 100 мкл КРМІ вводили підшкірно в праву сторону боку мишей ВаЇБ/С. Після імплантації пухлини, коли середній розмір пухлини склав близько від 50 мм" до 70 мм3, миші були розділені на різні групи. Загальна кількість тварин в кожній групі була близько 5-8. Нові хімічні об'єкти, які були випробувані в цій моделі пухлини, були складені в 100 95 ПЕГ400. Для груп обробки сполуки вводили внутрішньопухлинно тричі на тиждень. Контрольним тваринам вводили носій тим же способом і тим же графіком дозування, і їх ідентифікували як контроль носія (МС). Ріст пухлин регулярно вимірювали в ході дослідження, і результати показані на Фіг. 4.
Висновок
Автори цього винаходу синтезували велику кількість сполук, які перебувають в межах загальної формули (І). Вони показали, що ці сполуки активують білок 5ТІМО і тому можуть бути застосовані для лікування ряду захворювань, зокрема раку.
Ма ЩО СКЗ, гі а ВЕ СНй : жо х фр сксккфюкекехеюрсюсоержсскск ин В ки фссюєккюку
З Бі ж вужа чик ка і-ї ач
МН ОМ Ме мя НЕ ЕН ' 1 Е Я ен ни нн и и в а
Зам ее па опр
Вага З'ЇШО Частота зледех г у тех - теми я Ж ОК М БРУК я і А г зе АВ
НАО в АВ м КУ я и 5 ос
ЕЕ В кН В чать щі» х зе їх кс
Б Кк АК М во їх г їзга г з дк
ЕЙУ КЕ їде. З ТЕ уефлик КК ках
КАЗЕНЕК ЖК чер ху и чжк дк дк чи зах хе
НИ осо ке ем ся ВИ ВИ КОС НИЙ
Не Коя ПТТКОПЬКИ КИДОК ИН ТИИтИ
Кік МОН НН НН ВИН Но
В о КОХ Во КК В ви о о В ОВ ван І а о и ОО ОХ ни КОВКА ООН М око ВИС ОМВНВН
ДК. до ОВ АК ХОКОКНи нки
ІНК 3 ще З КУ ВЗ З "Ов
У І ях МИ КО По «КВВКВНВОко
Ох КОКО й ще Ое СКМ фа : ПИТИ НК а М
ОМ МО
ОО М М МО
В В КК М зв НН.
ХІМ МВ ОВО ХО ООСКА
З ПЕТ ОМ ЗМУ ОХ
Рене Ак ОН НН Й НЯ
З ОКО оре ХУ КО ОК
КО а ОМ
ВЕ ї ; ЖК х Її 7
ТИ У СИХ о Ще нн оон нання кача і кг
КЕНЕ КИ
РерУСУ КЛ дикі й ж ух ї в зЕа з
ЗК й ЗЕ ї В т їх 1 1 БІ ї ЩО що
К ооосоюо ооо оо ворон ооо ооо во дово во ооо ооо о ооо коре кодовою
ОАНТООЮ З хо дк то
ВЕК; БЕХ ГЯх г х ТК з ЗуНННну 7 І МІВ В СВ хе Х Мити. ї
ОПИМИМИММНМИИК Ох ОО ОВ ша
ОВ в в в
КОХАВ КК о ПИШИИКион й - ОО М М В
МІ суч НН ов АК ОУН х ПООКОХ КВ ОВ Е МОЯ щи Кн Ка
ВОК КАААХААА ХК А ААЛАКАААХАХААКАА АЛЛА ААЛААХАХНКНКАКААНАЙ
В
«Актив ВО НН ОК їі Сх і Я
ШІПЕМЦДИНИН ВАМ У» 5 ХО
Я ї
ЕК Кук пи М М В МК ІА
УОЗ С М КВ ОО ОН В птн М КИМ НС КК КК шт о ХО хх МО МО ЖЕ ХХ
ВУ мае ОО о З З М МО Із з о У
Я. З КО НО ПК
УК ИН ви Он ни
ОМ М М
ОМ М Я
ОО В МОМ МОХ пла КК ше що що о я М У ЩКМИМ
ТК ю КУДИ Б БИ сени Ж, Кк
ЕОМ М С ЗО УНН Не
ОО ММ МО о
ІА аю ТТ М КТ М М М М мАагьвиВ аа
НАСНЕК ЖК
Кот ЩЕ те хх ТЕ ях 35 ЕР дух.
Ск її й ї! М ОО МК
БИ М КИ в КН ЕТ
УТ о и
ШУІТЕчЬ» ПІН МНН УНй С. ВО МН х Во ще дх В ОК ОХ щ Мет
АК ОК Ви тт МЖК КК В КК АК КК,
НК КУ М КЕ я ХХ ОК а ОМ МКК кова оно он о пк в в С ОК ОО:
ЕРА А А А АТАК А А ЛАТ АКА АЛЛА Я
ОО СОНЯ НЯ ПШ КОХ МОУ М
Акти | ох а Я їх о Вк В ВО нн кн и КК р кю с
ОСОК МКС
Ко хх СК що ОККО ЗО ЗКУ ше ХОМ ОКО В В КК и
ПВС МО о В У
З т ВІ ОХ СУ іі КОТИ НУ
СУЯ ОО НН М
УМХ. ооо ооо опо лододовооводоворсювросвововововох
ВЕЖА КК ОК спшнки: КА дО в о І ще
ІК В й т Я по ДИМ -й Я - хо К Я нс З
ВК КК КК ок ХУ ОН іс. ех
Фіг. 2е шо рон НЕмню Бе фу пе УМ сх аа
ВІКО Б НАТОНАЮ пра оенею БУ нНАЮ
ЖЕ КН шМЗ деки сина МТВ МУ НО
КИМ. си.
СМ З КК
З ; я нок кі Н
ЗК - Я про!
ЖКХ ї ЗИ З БЕХК в і . є ЗІ КУЯ Г; ї хх хх тк ж З КВ З Х - Х з Н т ги кї
ВК НЕ ШЕ: нн В Б
КИ 1 Б ще 5 ЗО З З В й
Кк я 5 с що Б С і о БО Го
КОМУ З у о ох ! хн ШЕ НИ СВ Ше
Е их ВЕ. КЗ МХИ КК ЖЕ жил и ОК. КАК І
ГК ніде ІХ ЗЗКНАЕК ЕН скік З Ж ЕВ Ко дк З
В . Ко її За г в о г шо ов АН В
З ОК КБ ВЖЕ КАИКИ Н ЗЕ КІМ КБ
- ОК КК КН ВА КК ЕК щі З 5. Ж Бе
Дн ОВЕН ВАК КВ пише в ЕС - пеюо слжию ся вих в; Й що о ве о ач Яд
Нестиж ОО ВІОБМОТВВООМУ пл п З В
Ех СНІ шо фтиІя КА Ениди, ву сус ВИЗ кумі
НІНУ РОВІ НЕНАКА КО ВЕК КЗ ВЕЖА
В у му рих жуть о ху би ВО ТЯЯЖНЯОЮ о Ка МеНОМО
КОТ Н ЖК і Я тая Н я з г гля гЗ
З Я Гея ще її Ко х
А кла І ЕК НА Ух І Ко в З --
ТЕ ЗЯ х. КА вх во ОО З
ОМ ЗШЕсЯ ЕК ЕЗ3 й : ПЕ З ПИШЕ ЗчННЕ С ШИУ
ЕЕ: В ГЗа КЗ ! 3 Б Б Б В
ЩІ ЩЕ кн ШЕ ши ше
ШЕ: ЗШ, Ще ж ЖЕ ж на ВО ші В що ЩЕ Че в КН и.
Уа ККЗ ах З МН. і ЗШ БЕ У КВК ше 5 Ве ве я ЕЕ.
З У ши и В М А ' КЕ й Зх УК ККУ ож ОХ Ки З Дон КА КК В КН КВК . Мт ж мі да зак сук їй І лш о щР ДЯ ЯщИи т
Нвевиж ОО1 МІ ЗИ ОА Оу; Нести 20 ВЕНИ ОТ
ТУ:
ТВА зх ЗІ БУ ВВ
ВЕ Бевиа БІ НЕННАХ
УМ рені К сини ВА БЕЗУНАЮ шк
З СЕ Кк їх дл в - М
ЕЕ В ЩО в га Е НН В В
Е З Ме В ка ЖК Бех ЕВ
МОХ Я КО ЕЕ МЕ В
1 ВЕК Ве ЗБЕ
З КЗЗ КА КО БЕЗ не
З ПУ КК Кв КК А КК реа ХОМ СКК х ЕОМ ВО ЛЯ ОО ТУ
Фіг. З
ЖК удо
Е я -
Я У ОО ме
У раму ї АХ улях . бах ее ТВ собів 2 ї Й й
Б КУ пк . ре ПЧ Вежа М ГО М ж МАК Й й У «Ш той
Е КУ : Й
Б т х
Я Е І
БУ т ї ої у 2 І - си мок х Ж Ж чо : дет ж ра і Ж ї ї - дик Лорен 4 ЗК дяк веде . с Шина ї зов У як а ин ни ще о пн ви ви СОННА НИ х 7 хе та БУ лк й 1 ЕЕ КЗ ха ХХ
ІЗ х гу те : ї Я Яні
Фіг. 4

Claims (41)

1. Сполука формули (І) до о ТЯ «обра В Хо ди Ге 'ї , () де Х! являє собою СВ або М; Х" являє собою СЕ? або М; Х являє собою СЕЗ або М; О являє собою С-О, 5-0, 50», С-5 або СВ"В?;
І. являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений /Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, С-О, 5-0, 50», -СН»С(О)-, -СНОСОМН- або -СОМН-; ВЕ ії В, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, СМ, гідроксил, СООН, СОМЕ/В2. МЕ/В. МНСОВ/ їі необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі- Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл і необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщену Сі-Свалкоксикарбонільну групу, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіюарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10О-членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси і необов'язково заміщений гетероциклілокси; ВЛ В, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл і необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл; або КК" і ЕК? разом з атомом, до якого вони приєднані, утворюють спіроциклічне кільце; ЕВ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В". де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сіозарил, моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил, Сз-Сециклоалкіл 1 моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ВЕ являє собою Н, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений сульфоніл, необов'язково заміщений Сі1-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз- Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Со-Свалкеніл або необов'язково заміщений Со- Свалкініл; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл або необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ВЕ ії КО, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, Н, галоген, СМ, СОН, СОМЕ'В", азидо, сульфоніл, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сеєтіоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений /Со-Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений Сі-Свалкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5- Стісарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-1О-членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси і необов'язково заміщений гетероарилокси; або В" і ВО разом з атомом С, до якого вони приєднані, можуть об'єднуватися з утворенням необов'язково заміщеного спіроциклічного кільця; В! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сі-Сетіоалкіл, необов'язково заміщений Сі- Свалкілсульфоніл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений С2- Свалкеніл, необов'язково заміщений Со-Свалкініл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений Сі-Свалкоксикарбоніл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С»5-Стзарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикл, необов'язково заміщений арилокси 1 необов'язково заміщений гетероарилокси; одна або кожна К'"-група незалежно вибрана з групи, що включає галоген, ОН, ОРОХОН)», МЕ", СОМ", СМ, СООК", МО», азидо, 5028", О50К", МЕ РО", МЕС В", (СНО С(ОВ г, МВ УСНУ СО В", ОСОВ", ОС(ООВ", ОС(О)Ме В", ОС(ОЮ(СНІСООК", ОС(О)МЕ (СНІ СООВ", о необов'язково заміщений Сі1-Свалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С5-Суіоарил, необов'язково заміщений моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл 1 необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл; ЕН ВМ. «кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений моно- або біциклічний С3-Сециклоалкіл, моно- або біциклічний необов'язково заміщений С»5-Стіозарил, моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8- членний гетероцикл; 1 п являє собою ціле число від 0 до 6, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерна форма або поліморфна форма.
2. Сполука за п. 1, де Х! являє собою СЕ, Х" являє собою СВ і Х" являє собою СЕУ.
3. Сполука за п. 1, де один або два з Х", Х" і Х? являють собою М.
4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В 87 ВУ, кожен, являють собою Н.
5. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В" відрізняється від ЕК) таким чином, що в сполуці формули (І) атом карбону, до якого КЕ" ії К/9 ковалентно приєднані, є першим стереогенним центром 1 визначений як 5-енантіомер.
б. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку формули (1)- енант 1: ІФ) й не весни Мо В я риб КК (д-енанті Е" являє собою Н, і В. являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, галоген, Сз- Сециклоалкіл або Сі-Сзполіфтороалкіл.
7. Сполука за п. 6, де В.О являє собою метил.
8. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КИ вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси 1 необов'язково заміщений Со-Свалкеніл.
9. Сполука за п. 8, де В! являє собою метил.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де О являє собою С-О, 50» або СЕ/В7.
11. Сполука за п. 10, де О являє собою С-О.
12. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де І, являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, -СНС(О)- або -СНСОМН-.
13. Сполука за п. 12, де І, являє собою -СНо-, -СНСНо-, -СНСНоСН»о-, С(Ме)Н, СЕ» або
СЕ.
14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де КЕ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Стідарил і моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил.
15. Сполука за п. 14, де В? містить кільце, заміщене від 1 до 5 груп К". і одна або кожна група В!" незалежно вибрана з групи, що включає галоген, Сі-Свалкіл, СМ, Сі-Свалкокси, Сі- Сзполіфтороалкіл, азидо, МЕ/В7, СОМЕ/В?, ОК", ОН і ОР(ОХОН)».
16. Сполука за будь-яким з пп. 14 або 15, де КЕ" являє собою феніл або нафтил, необов'язково заміщений однією або більше групами В",
17. Сполука за п. 16, де ВО являє собою феніл або нафтил, заміщений 1 або 2 атомами галогену.
18. Сполука за п. 16, де вказаний феніл або нафтил також заміщений гідроксилом.
19. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де В являє собою Н або необов'язково заміщений Сі-Свалкіл.
20. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл.
21. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де ВУ являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сіоарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5- 10-членний гетероарил.
22. Сполука за п. 21, де КУ являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридин, необов'язково заміщений нафтил, необов'язково заміщений фураніл, необов'язково заміщений бензофураніл, необов'язково заміщений тіофен, необов'язково заміщений піридофуран, необов'язково заміщений бензоксазол або необов'язково заміщений бензотіазол.
23. Сполука за будь-яким з пп. 21 або 22, де ВУ містить від 1 до 5 замісників, і один або кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає Сі-Свалкіл, галоген, ОН, Сі- Свалкокси, СОМЕ'В7, СМ, азидо, МО», МН», ОСНОСНООН, ОСТЖ(ООН, ОР(ОХОН); і необов'язково заміщений моно- або біциклічний 3-8-членний гетероцикл.
2А. Сполука за п. 1, де: Х' являє собою СВ; Х" являє собою СЕ; Х являє собою СЕ; О являє собою С-О або СВ/В?; І, являє собою необов'язково заміщений Сі-Сзалкіл; У являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкіл; В, В? ої В. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н, галоген, СМ, необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Сі-Сзполіфтороалкіл 1 необов'язково заміщений моно- або біциклічний Сз-Сециклоалкіл; В ї ВУ, кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Н і Сі-Свалкіл; ВО являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами В", причому кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сідзарил, моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил 1 Сз-Сециклоалкіл; Е" являє собою Н; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил; Ві КО кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, Н, галоген, СМ, гідроксил, азидо, МВВ", Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз3з-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Со-Свалкеніл; 1 В! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, Н, гідроксил, МК", Сі-Сзполіфтороалкіл, необов'язково заміщений Сз-Сециклоалкіл, необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Со-Свалкеніл.
25. Сполука за п. 24, де: Х! являє собою СН; Х" являє собою СН; Х являє собою СН; О являє собою С-О; І, являє собою Сі-Сгоалкіл; У являє собою Сі-Сгалкіл; ЕВ? являє собою кільце, необов'язково заміщене однією або декількома групами К". де кільце вибране з групи, що включає моно- або біциклічний С5-Сізарил і моно- або біциклічний 5-10-членний гетероарил; Е? являє собою моно- або біциклічний необов'язково заміщений С5-Сідарил або моно- або біциклічний необов'язково заміщений 5-10-членний гетероарил; ВЕ і ВО. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає необов'язково заміщений Сі- Свалкіл, необов'язково заміщений С2-Слалкеніл, Н, галоген, СМ і азидо; 1 ВЕ! вибраний з групи, що включає необов'язково заміщений Сі-Свалкіл, необов'язково заміщений Со-Слалкеніл і Н.
26. Сполука за п. 24, де: І, являє собою -СНО-; У являє собою -СНОо-; В? являє собою феніл або піридиніл, необов'язково заміщений однією або декількома групами В"; Е? являє собою необов'язково заміщене фенільне кільце; Ві ВО. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає Сі-Сзалкіл і Н; і ВЕ! вибраний з групи, що включає Сі1-Сзалкілі Н.
27. Сполука за будь-яким з пп. 25 або 26, де: ВЕ являє собою кільце, необов'язково заміщене щонайменше однією групою ВК". де одна або кожна група В!" незалежно являє собою замісник, вибраний з групи, що включає галоген, -ОН, необов'язково заміщений Сі-Слалкокси, аміно, необов'язково заміщений Сі- Сзалкілі С(О)МН»; ВЕ заміщений щонайменше одним атомом галогену; Ві В. кожен незалежно, вибрані з групи, що включає СНзі Н; і ВЕ! вибраний з групи, що включає СНз і Н.
28. Сполука за п. 27, де: ВЕ? заміщений одним або двома атомами галогену, і один або кожен галоген незалежно являє собою хлор або фтор; 1 Е? заміщений 2 або 3 атомами галогену, і один або кожен галоген являє собою фтор.
29. Сполука за п. 28, де В" додатково заміщений гідроксилом.
30. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполука являє собою: 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-((5-метилфуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3З-циклопропіл- 1-(3,5-дифторобензил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(02,4-дифторобензил)-1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-етил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2.4-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(З-карбамоїлбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3-ізопропіл-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(бензофуран-2-ілметил)-1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-2-оксо-М-(2,4,б6-трифторобензил)-1,2,3.4-тетрагідрохіназолін- 7- карбоксамід; 1-(2-хлоробензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3-метил-1-((2-метилтіазол-5-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-2-оксо-3-(піримідин-2-1л)-М-(2,4,б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(б-метоксибензофуран-2-іл)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(6-фторобензофуран-2-і1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(5-фторобензофуран-2-і1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(оксазол-2-1л)бензил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-02-(1Н-1,2,4-триазол- 1-1л)етил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(5-гідроксибензофуран-2-1л)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(1-метил- 1 Н-піразол-3-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(1-метил- 1Н-піразол-5-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(3-(4-метилпіперазин- 1-1л)бензил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-5-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метилізоксазол-3-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-(1-метил-1Н-імідазол-4-1л)-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
1-«01,2,5-тіадіазол-3-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((2-метилоксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил- ІН-імідазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метил-2-(м-толіл)оксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-ціано-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((5-метил-2-(п-толіл)оксазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-6-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-42-(4-фторофеніл)-5-метилоксазол-4-іл)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
М-(бензо| 411,3 |діоксол-4-ілметил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-((2,3-дигідробензоїб|1,4 |діоксин-5-1л)метил)-3-метил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(6-фтороімідазо| 1,2-а|придин-2-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
1-(4-фторо-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-((7-метоксибензофуран-2-іл)метил)-3-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-(5-нітробензофуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метоксі-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-4-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-М-((1-метил- 1Н-індазол-6-іл)метил)-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(бензофуран-б-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил- ІН-піразол-5-іл)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-((3-метилізоксазол-5-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
3-метил-1-(1-метил-ІН-1,2,3-триазол-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-6-(трифторометил)бензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(01,5-диметил- ІН-піразол-3-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(5-амінобензофуран-2-іл)метил)- 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-((2-оксоі ндолін-5-1л)метил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2,6-дихлоробензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-((З-циклопропілізоксазол-5-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-ймідазо|1,2-а|піридин-2-ілметил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(б-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(4-бромо-1,3-диметил- 1Н-піразол-5-1л)метил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
3-(бензилокси)- 1-(2-хлоро-б6-фторобензил )-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-гідроксі-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-М-(2,4 б-трифторобензил)-3.4-дигідро- ІН- бензо| с|1,2,6|гпадіазин-7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
1-(3,5-дифторобензил)-3-метил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
М-(бензофуран-2-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3-метил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід;
1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(К)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
(5)-1--2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1--2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2,6-дифторо-4-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-02,6-дифторо-4-(3-гідроксипропокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-3-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат; (5)-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )метилдигідрофосфат; (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-4-ацетамідобензил-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4 б-трифторобензил)карбамоїл)- 3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-1іл)метил)-3,5-дифторофеніл)карбонат; (5)-бензил-3-((4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси)карбоніл)(метил)аміно)пропаноат; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенілдигідрофосфат; (5)-(2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофенокси )метилдигідрофосфат; (5)-2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,4-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3-фторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-5-фторофенілдигідрофосфат; (5)-3-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат; (5)-2-(2-хлоро-3-(3.4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл )-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-(2-хлоро-3-(3.4-диметил-2-оксо-7-(2,4,6-трифторобензил)карбамоїл )-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенокси)пропілдигідрофосфат; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-3,5-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-хлоро-4-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-5-фторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3,4-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-3-фторофенілдигідрофосфат; (5)-4-4(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-2,4-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-2-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-2,4-дифторофеноксі )етилдигідрофосфат; (5)-3-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-2,4-дифторофенокси )пропілдигідрофосфат;
(5)-2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1ОН)-іл)метил)-3,5-дифторофенілдигідрофосфат; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-3-(3-гідроксипропокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-4-ацетамідобензил-(2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6- трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофеніл)карбонат; (5)-бензил-3-((2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл )- 3,4-дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторофенокси)карбоніл (метил)аміно)пропаноат; (5)-1-(3-карбамоїл-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-2,4-дифторобензойну кислоту; (5)-1--2,6-дифторо-3-(2-гідроксіетил)карбамоїл)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-(алілокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (45)-1-(4-(2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-4«К)-2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-4(5)-2,3-дигідроксипропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідропіридо|3,2-4|примідин- 7-карбоксамід; (5)-М,1-б1іс(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-М,1-біс(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-гідроксіетил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(3,5-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6б-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-метилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(6-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-3-метилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(5-карбамоїл-2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(б-хлоро-2-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-4-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-аміно-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(метиламіно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2-(диметиламіно)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(5-хлоро-3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(б-хлоро-2,3-дифторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,3-дифторо-б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-3,6-дифторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(«3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-фторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-аміно-6-фторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-метоксипіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-ІМ-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-метил-2-хлоро-3-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4 б-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-іл)метил)-4-фторобензоат; (5)-1-(3-карбамоїл-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофеноксі )етил-2-аміноацетат; (5)-1-(3-аміно-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-4-метил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-бензил-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамід; 1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(трифторометил)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
М-(02.4-дифторобензил)-1-(2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-(2-метилпіридин-4-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-((3-метилізоксазол-2-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 3,4-диметил-1-((5-метилізоксазол-3-1л)метил)-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4 6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофенілметансульфонат; 1--2.4-дифторо-6-(трифторометокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(З-фторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-М-((5-метилфуран-2-1л)метил)-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М-(бензофуран-2-ілметил)- 1-(2-хлоро-б-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; М,1-дибензил-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1--2,6-диметилбензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-(дифторометокси)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-хлоро-2-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-бромо-6-фторо-3-метилбензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-хлоро-4-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-хлоро-2,б6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-«01,3-диметил- ІН-піразол-5-1л)метил)-М-(5-фторобензофуран-2-1л)метил)-3,4- диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(4-фторо-1,3-диметил- 1Н-піразол-5-1л)метил)-М-(5-фторобензофуран-2-іл)метил)- 3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(метилсульфонамідо)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-ацетамідо-б6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(З-фторопіридин-2-і1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(4-((3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофеноксі )оцтову кислоту; 2-(3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 12Н)-іл)метил)-4-фторофеноксі )оцтову кислоту; 1-(2-фторо-4-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-бромо-5-фторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(2-фторо-5-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4-дигідрохіназолін- 102Н)-іл)метил)-3-фторофеноксі )оцтову кислоту; 1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(2-фторо-6-(2-гідроксіетокси )бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 1-(5-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; 1-(«3-фторо-б6-метилпіридин-2-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4-азидобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2.3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; 2-(4-4(1-(2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7- карбоксамідо)метил)феноксі )оцтову кислоту; (5)-1--2,3-дифторо-6б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,3-дифторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-амінобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-2-(2-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,4-дифторофеноксі )оцтову кислоту; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2,6-дифторо-4-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,3-дифторо-6-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід;
(5)-1-(2,6-дифторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,4-дифторо-6б-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,4-дифторо-6-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-фторо-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-6-((2-гідроксіетил)аміно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид; (5)-1-(2-фторо-4,5-диметоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(3-фторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (2-фторо-5-(тідроксиметил)бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-3-(тідроксиметил)бензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,3-дифторо-5-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-5-(3-гідроксипропокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2-(2-аміноацетамідо)-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксаміддигідрохлорид; (5)-1-(5-аміно-2-фторобензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2,4,б-трифторобензил)-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-4,5-дигідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,4-дифторо-6-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(2-фторо-3-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-2-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофеноксі )оцтову кислоту; (5)-1-(2-фторо-6-((3-гідроксипропіл)аміно)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-фторо-3-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-(3-амінопропокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід;
(5)-1--2,3-дифторо-5-гідроксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2,3-дифторо-5-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(-2,3-дифторо-5-(3-гідроксипропокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторобензил)-М-(4-фторо-2-(2-гідроксіетокси)бензил)-3,4-диметил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(б6-аміно-2,3-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(4-аміно-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо- 1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил- 2-оксо-М-(2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (45)-1-0,6-дифторо-3-(1-гідроксіетил)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-22,6-дифторо-4-(2-(метилсульфонамідо )етокси )бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М- (2,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1--2,6-дифторо-4-(2-морфоліноетокси)бензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4--2-аміноетокси)-2,6-дифторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4-метоксибензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-4-(4-4(3,4-диметил-2-оксо-7-((2,4,6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-3,5-дифторофенокси )бутанову кислоту; (5)-1-((3,5-дифторопіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4 б-трифторобензил)- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(3-фторо-5-метокси-2-метилпіридин-4-1л)метил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(5-хлоро-3-фторо- 1-(2-гідроксіетил)-2-оксо-1,2-дигідропіридин-4-1л )метил)-3,4- диметил-2-оксо-М-(2.,4,6-трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-карбоксамід; (5)-1-(2-хлоро-6-фторо-4-гідроксибензил)-3.4-диметил-2-оксо-М-(2.4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамід; (5)-1-(4--2-аміноетокси)-2-хлоро-6-фторобензил)-3,4-диметил-2-оксо-М-(2,4,6- трифторобензил)-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін- 7-карбоксамідгідрохлорид або (5)-2-хлоро-3-(3,4-диметил-2-оксо-7-((2.4,б6-трифторобензил)карбамоїл)-3,4- дигідрохіназолін- 1(2Н)-1л)метил)-4-фторофенілметил-(2- (метиламіно)етил)карбаматгідрохлорид.
31. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерну форму або поліморфну форму і фармацевтично прийнятний носій.
32. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 в терапії.
33. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 для модулювання білка Стимулятора Генів Інтерферону (5ТІМО).
34. Сполука за п. 33, де вказану сполуку застосовують в активації білка 5ТІМО.
35. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-30 або її фармацевтично прийнятного комплексу, солі, таутомерної форми або поліморфної форми або композиції за п. 29 для лікування, полегшення або попередження захворювання, вибраного з раку, бактеріальної інфекції, вірусної інфекції, паразитарної інфекції, грибкової інфекції, імуноопосередкованого розладу, захворювання центральної нервової системи, захворювання периферичної нервової системи, нейродегенеративного захворювання, розладу настрою, розладу сну, цереброваскулярного захворювання, захворювання периферичних артерій або захворювання серцево-судинної системи.
36. Застосування за п. 35, де вказане захворювання являє собою рак.
37. Застосування за п. 36, де вказаний рак вибраний з групи, що включає колоректальний рак, плоскоклітинний рак стравоходу і дихальних шляхів, рак легенів, рак головного мозку, рак печінки, рак шлунка, саркому, лейкоз, лімфому, множинну мієлому, рак яєчника, рак матки, рак молочної залози, меланому, рак простати, рак сечового міхура, карциному підшлункової залози або карциному нирки.
38. Застосування за будь-яким з пп. 33-37, де сполука або композиція призначена для застосування спільно з другим терапевтичним агентом, причому, необов'язково, другий терапевтичний агент включає противірусний агент, протизапальний агент, традиційну хіміотерапію, вакцину проти раку 1/або гормональну терапію.
39. Застосування за п. 38, де другий терапевтичний агент включає костимуляторну В7- молекулу, інтерлейкін-2, інтерферон-ї, ГМКСФ (СМ-С5Е), антагоніст СТІ.А-4 (такий як іпілімумаб 1 тремілімумаб), інгібітор ШО або інгібітор ІБО/ТРО (такий як епакадостат 1 ОСОС-0919), інгібітор РО-1І (такий як ніволумаб, пембролізумаб, підилізумаб, АМР-224 1 МОХ-1106), інгібітор РО-І1 (такий як дурвалумаб, авелумаб 1 атезолізумаб), ліганд ОХ-40, інгібітор ГАО3, ліганд СО40, ліганд 41В8В/СО137, ліганд СО27, бацилу Кальметта-Герена (БЦЖ), ліпосоми, галуни, повний або неповний адювант Фрейнда, агоніст ТІК (такий як Роїу ГІС, МРІ, ІР5, бактеріальний флажелін, іміквімод, резиквімод, локсорибін і динуклеотид Сро) 1/або детоксифіковані ендотоксини.
40. Сполука формули (П) або (ПО):
7 М. Ї хз М во М. о ве но. | ке: У ОЇ и Ху М. ря х Кк х Кк во во Ге во , Формула (1) ! Формула (Ш) де ХХ? ХО, У, 9 В В в, ВК" є такими, як визначено в будь-якому з пп. 1-29;:1 К являє собою Н або Сі-Свалкіл, або її фармацевтично прийнятний комплекс, сіль, таутомерна форма або поліморфна форма.
41. Сполука за п. 40, де сполука вибрана з: Е сі ак є як СІ ра С г я о я о А, о г а ї ка корч яв ооо ол клени че а ви че?
Кк р Й В Її о - ее 0 4 СІК і : н о З : Е В Н ЕВ ї Н я и ве М. Ки ї з и А Ко; - А А М. о зн ас
Б М. я КК х чи ее Шо З З Ми 1 К за ва Же мя В; з що х Ї І й в І ї Уа | А м І . ге о щУ се ку уд ти М -- в вия Щи , , , й , С о о о ї М. я ї ! А Мк ї М. о
! . с : Щ З Що і х не я І І ха 7 о З Щ ваз я ж в Ше миши зи - в ат а г се КІ - нт і | й Ії , ї вес М зе ЯК мк М - ве - - щщ -о ! , , 7 , щі , Бо : и ту Е тк м, Е п А : : питне, Я ІЙ щу -. : о бо о т о ей ї М СІ х Н чуть |: Н - САЖА я М.О : ; с ї ! ; еру ї ее Г в че вая Ще з ні шо ро ря ре че? СЕ ди о а и М бю ой вка М бкд : ! , , 7 , Й т чи Е вести КЕ вежа Її шк! пд м І : ї : г од я й й Ї ще 9 ще 9 ще п ки ЖД -- М. що5 р ще що ї Ї Ко сен в: Не й НО сю и ет че М і Ї і ї Ї - и я си - я зи - , т , 7 , Ки Е - 0 СОН Б. ех М чо ЕІ Бк сни Тк тк я ще й с її іш б. а т І Н о Ох о я те ме
Й м. шо с | а ї шк. сш Шк Я сш Я З її м є От М йо пед ди и зо ни с чо тю ння я Ї М я на з жк 5 5 КЕ Ко їх ра Н зд и ДІ о ен т мити г ї і іо) га б с ву ї і ще о гою За и К -М в В М З Е (В її І ї а шк ная Г я Мо, її ї тр я 5 | 5 е С ен ше ж г І ій Ї Кия Н Н Н і ї У я ин же М . ке їй ї сі: о полон о ре най а я Тв, В я х З ср у : во - уро ко як ій - І ре ЕК КЕ Е й і з Е НУ Ган г 7 за т я но я зо ра а Я ча и о ! і Що ан Я. ме ки т І ве й я шк во Її я їЯ щі « Т ся 5 5 5 ща С мс аа Є ве - Кк С о ча ів) М о "пк Су Тон її : Е і се в З то я С М че ш- зе ц я В! я З й М ку вс в ч-к 5 Ше Ме С дет ин о а Бей З а 8 ше г? на ее Е ! - і Ї зх Ї Я ей т М з я Й ва -о 5 5 Ї ї « ІЙ В Ї Чо ех дить, М - ас, - Ав к т т - Ка з М бот -ох з В тест її НЯ І Е ген, ШК 3 : Н Ї Ї Н Е. М: г кн КЕ М СД: Н ! 5 М К ше Її одн дк жк м ой и тю х м в лес ДЕ 5 5 5 і й і М ( м і й З г році ь и щЕ г г та М" й се - п» т Ж и сей - ї хх Ж т й Я нії й нм ше ши р ннн ши н щА Е ш- ся 2 Е оди н й - Е и ся -2 Ко я у - Е ва ЗЕ сон що , ше , Е 19) о ії А АЙ о їн. | ле До г Хр ча у тк Е на р -к реа о мае ве - ЕК -й о ; М Кш а ра Ге ж те КЕ - од КЕ ше я М я и Ь о Я «М - я що й о що о Ї Ї й і, . з о .
UAA202000289A 2017-06-22 2018-06-21 Низькомолекулярні модулятори sting людини UA125730C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201711021858 2017-06-22
GB1709959.9A GB2563642A (en) 2017-06-22 2017-06-22 Small molecule modulators of human STING
IN201811014462 2018-04-16
PCT/GB2018/051730 WO2018234808A1 (en) 2017-06-22 2018-06-21 MODULATORS WITH SMALL MOLECULES OF STING HUMAIN

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA125730C2 true UA125730C2 (uk) 2022-05-25

Family

ID=62816874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202000289A UA125730C2 (uk) 2017-06-22 2018-06-21 Низькомолекулярні модулятори sting людини

Country Status (20)

Country Link
US (1) US11571423B2 (uk)
EP (1) EP3642198B1 (uk)
JP (1) JP7296954B2 (uk)
KR (1) KR102628892B1 (uk)
AR (1) AR114975A1 (uk)
AU (1) AU2018288018C1 (uk)
BR (1) BR112019027127A2 (uk)
CA (1) CA3067257A1 (uk)
CL (1) CL2019003793A1 (uk)
CO (1) CO2020000562A2 (uk)
EC (1) ECSP20004580A (uk)
IL (1) IL271522B2 (uk)
MX (1) MX2019015468A (uk)
PE (1) PE20200696A1 (uk)
PH (1) PH12019502870A1 (uk)
SG (1) SG11201912397RA (uk)
TW (1) TWI799426B (uk)
UA (1) UA125730C2 (uk)
WO (1) WO2018234808A1 (uk)
ZA (1) ZA201908496B (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL264049B2 (en) 2016-07-06 2023-11-01 Sperovie Biosciences Inc Compounds, preparations and methods for treating the disease
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
GB2574913A (en) * 2017-06-22 2019-12-25 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING, conjugates and therapeutic applications
WO2019046511A1 (en) 2017-08-31 2019-03-07 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASE
US11707531B2 (en) 2017-09-11 2023-07-25 F-star Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
WO2019051488A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
KR20200143376A (ko) 2018-03-13 2020-12-23 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 혈장 칼리크레인 억제제로서의 치환된 이미다조피리딘 및 이의 용도
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
JP2021525706A (ja) 2018-05-25 2021-09-27 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028565A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Incyte Corporation Tricyclic heteraryl compounds as sting activators
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
EP3946610A1 (en) 2019-03-28 2022-02-09 Lupin Limited Macrocyclic compounds as sting agonists
CN118108716A (zh) 2019-04-30 2024-05-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
AU2020291796B2 (en) * 2019-06-12 2024-01-18 Ryvu Therapeutics S.A. Next-generation modulators of stimulator of interferon genes (STING)
JP2022536755A (ja) * 2019-06-14 2022-08-18 アイエフエム デュー インコーポレイテッド Ｓｔｉｎｇ活性に関連する状態を治療するための化合物および組成物
US20220259254A1 (en) 2019-07-05 2022-08-18 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
BR112022001125A2 (pt) 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos
US11370803B2 (en) 2019-09-18 2022-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors
JP2022548696A (ja) 2019-09-18 2022-11-21 武田薬品工業株式会社 血漿カリクレインインヒビター及びその使用
GEP20237572B (en) * 2019-09-25 2023-11-27 Pfizer Polyheterocyclic modulators of sting (stimulator of interferon genes)
JP2023513241A (ja) * 2020-02-12 2023-03-30 キュラデブ ファーマ ピーブイティー． リミテッド 小分子ｓｔｉｎｇアンタゴニスト
EP4134098A4 (en) 2020-04-10 2024-05-15 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. CANCER THERAPY METHODS
CN115835856A (zh) 2020-05-13 2023-03-21 麻省理工学院 聚合物微装置的组合物以及其在癌症免疫疗法中的用途
EP4192506A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
WO2022169921A1 (en) * 2021-02-04 2022-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Benzofuran compounds as sting agonists
US11964978B2 (en) * 2021-03-18 2024-04-23 Pfizer Inc. Modulators of STING (stimulator of interferon genes)
WO2023017452A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Small molecule urea derivatives as sting antagonists
IL310705A (en) 2021-08-11 2024-04-01 Curadev Pharma Pvt Ltd Small molecule STING antagonists
WO2023210623A1 (ja) * 2022-04-28 2023-11-02 株式会社エス・ディー・エス バイオテック ハロアルキルスルホンアニリド化合物及びそれらを含有する除草剤

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5783577A (en) 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6855726B1 (en) 1998-03-31 2005-02-15 Warner-Lambert Company Llc Quinolones as serine protease inhibitors
GB0225833D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Univ Leeds Nucleic acid ligands and uses therefor
US7417052B2 (en) 2004-09-29 2008-08-26 Sankyo Company, Limited Phenylene derivative having tetrazole ring or thiazolidinedione ring
US7601716B2 (en) * 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
US7935709B2 (en) * 2006-07-17 2011-05-03 Amgen Inc. 2-quinazolinone compounds and methods of use
TW200831498A (en) 2006-10-13 2008-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
NZ582124A (en) 2007-05-21 2012-07-27 Reviva Pharmaceuticals Inc Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
TW201030007A (en) 2009-02-06 2010-08-16 Gruenenthal Gmbh Substituted spiro-amides as b1r modulators
GB0922589D0 (en) * 2009-12-23 2010-02-10 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
JP2014527511A (ja) 2011-06-24 2014-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｔｒｐｍ８拮抗剤及び治療におけるそれらの使用
JP6236068B2 (ja) 2012-05-08 2017-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγ活性を阻害し疾患を治療するためのテトラヒドロナフチリジンおよび関連二環式化合物
JP2016147807A (ja) 2013-06-04 2016-08-18 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
MX2017002985A (es) 2014-09-10 2017-11-17 Epizyme Inc Inhibidores de smyd.
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
US20170146519A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-25 Oregon Health & Science University Sting agonists and methods of selecting sting agonists
JP2020524717A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの小分子調節因子
JP2020524718A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
GB2563642A (en) 2017-06-22 2018-12-26 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human STING
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
BR112019027127A2 (pt) 2017-06-22 2020-07-07 Curadev Pharma Limited moduladores de sting humano de molécula pequena
TW202016081A (zh) 2018-06-21 2020-05-01 英商克拉德夫製藥有限公司 人類ｓｔｉｎｇ之小分子調節劑、結合物及治療應用

Also Published As

Publication number Publication date
KR102628892B1 (ko) 2024-01-24
EP3642198A1 (en) 2020-04-29
PE20200696A1 (es) 2020-06-16
AU2018288018C1 (en) 2022-10-20
EP3642198B1 (en) 2022-03-16
IL271522A (en) 2020-02-27
TWI799426B (zh) 2023-04-21
IL271522B2 (en) 2023-07-01
KR20200031616A (ko) 2020-03-24
ECSP20004580A (es) 2020-05-29
TW201920120A (zh) 2019-06-01
MX2019015468A (es) 2020-08-03
ZA201908496B (en) 2021-04-28
CA3067257A1 (en) 2018-12-27
CO2020000562A2 (es) 2020-01-31
US20200147083A1 (en) 2020-05-14
US11571423B2 (en) 2023-02-07
AU2018288018B2 (en) 2022-04-14
SG11201912397RA (en) 2020-01-30
AR114975A1 (es) 2020-11-11
CL2019003793A1 (es) 2020-08-07
IL271522B1 (en) 2023-03-01
CN111132972A (zh) 2020-05-08
JP7296954B2 (ja) 2023-06-23
AU2018288018A1 (en) 2020-01-16
WO2018234808A1 (en) 2018-12-27
BR112019027127A2 (pt) 2020-07-07
JP2020524719A (ja) 2020-08-20
PH12019502870A1 (en) 2020-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA125730C2 (uk) Низькомолекулярні модулятори sting людини
AU2020200979B2 (en) New substituted indazoles, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations that contain said new substituted indazoles, and use of said new substituted indazoles to produce drugs
TWI789393B (zh) 用於治療癌症相關疾病之喹唑啉-吡啶衍生物
US10744150B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
UA124198C2 (uk) Кон'югат антитіла до в7-н3 та лікарського засобу
EP2188280B1 (en) Imidazopyridinones
KR20220103923A (ko) 치료제의 세포내 전달을 위한 신규한 헤드기 지질 화합물 및 조성물
TW200938191A (en) Hepatitis C virus inhibitors
CN114760994A (zh) HIF-2α的抑制剂
CA3137610A1 (en) 4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one compounds
US20210253624A1 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019243823A1 (en) Azaheterocyclic small molecule modulators of human sting
JP2021515773A (ja) ＰＩ３Ｋ−γ阻害剤としてのアミノピラジンジオール化合物
JP2018500351A (ja) 医薬的活性化合物
US9884874B2 (en) Bromodomain-inhibiting compounds and pharmaceutical composition comprising same for preventing or treating a cancer
CA3216163A1 (en) Carboxy-benzimidazole glp-1r modulating compounds
CA3177214A1 (en) 3-(anilino)-2-[3-(3-alkoxy-pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
TW202227451A (zh) 用於靶向ｐｄ－ｌ１之方法及組成物
CA3201333A1 (en) N-[2-({4-[3-(anilino)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl]pyridin-3-yl)oxy)ethyl]prop-2-enamide derivatives and similar compounds as egfr inhibitors for the treatment of cancer
CN111132972B (zh) 人sting的小分子调节剂
EA041968B1 (ru) Низкомолекулярные модуляторы sting человека
WO2024028316A1 (en) 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine derivatives as irreversible inhibitors of mutant egfr for the treatment of cancer