JP7296954B2 - ヒトｓｔｉｎｇの小分子調節因子 - Google Patents

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Description

本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための小分子に関する。したがって、この小分子は、がん及び微生物感染症などの疾患の処置において使用するためのものであり得る。本発明は、化合物そのもの、医薬組成物、化合物を作製する方法、及びＳＴＩＮＧタンパク質を調節する方法にまで及ぶ。
ヒトの免疫系は、一般的に、「先天免疫系」及び「適応免疫系」と呼ばれる２つのアームに分けられ得る。先天性アームは主に、いくつかの因子、例えばサイトカイン、ケモカイン、及び補体因子による初期炎症応答の原因である。これらの因子は、マスト細胞、マクロファージ、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞を含め、いくつかの異なる細胞型に対して作用する。適応性アームには、免疫記憶のために重要なＣＤ８＋及びＣＤ４＋ Ｔ細胞応答と併せた抗体産生による、負荷に対する遅発性かつより長く持続する応答が関わる。
免疫系がどのように悪性腫瘍を認識し排除し得るのかに関する調査が長年にわたって行なわれてきた（Ｐａｒｉｓｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ，２００３，８１，１０６－１１３）。この分野における先駆者の１人は、あるがん患者のがんが細菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓの急性感染後に完全寛解したことを１８００年代後半に記したＷｉｌｌｉａｍ Ｃｏｌｅｙである。がん免疫療法のためのＣｏｌｅｙの毒素及びＣａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）を用いた後続研究は、いくらかの臨床的成果をもたらしたが、決して腫瘍処置の万能薬を提示したわけではなかった（Ｃｏｌｅｙ，Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．，１８９３，１０５，４８７－５１１）。１９００年代を通して、先天免疫系が免疫の重要な媒介因子として浮上すると共に（Ｌａｎｉｅｒ，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００１，７，１１７８－１１８０、及びＭａｙａｒｄｏｍｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．１９９５，１，１２９７－１３０２、及びＭｅｄｚｈｉｔｏｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０００，８，４５２－４５６、及びＡｋｉｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２，６７５－６８０）、獲得免疫寛容（Ｂｕｒｎｅｔ，，Ｌａｎｃｅｔ，１９６７，１，１１７１－１１７４、及びＭａｔｚｉｎｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１９９４，１２，９９１－１０４５、及びＳｍｙｔｈ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，２，２９３－２９９）及び腫瘍関連抗原（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９，１０，２８１－２８７）の理論が支持を得るようになり、免疫療法の利益についての意見は変動した。核酸などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の検出は、現在、先天免疫系が微生物及び腫瘍関連抗原を感知して、次いで保護的応答を開始するための中心的戦略として認識されている（Ｂａｒｂａｌａｔ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｕｎｏｌ．，２０１１，２９，１８５－２１４）。
上述のように、先天免疫は、ＰＡＭＰまたは損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）が、ＴＬＲ、ＮＯＤ様受容体、及びＲＩＧ－Ｉ様受容体を含むパターン認識受容体によって検出されると開始される。これらのパターン認識受容体は、１型インターフェロン及びサイトカインを上方制御することにより、ＤＡＭＰ及びＰＡＭＰに応答する。サイトゾルの核酸は、公知のＰＡＭＰ／ＤＡＭＰであり、ＳＴＩＮＧタンパク質を動員して先天免疫系を刺激し、抗腫瘍応答を促進する。環状ＧＭＰ－ＡＭＰ（ｃＧＡＭＰ）シンターゼ（ｃＧＡＳ）によるｄｓＤＮＡの結合は、環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）の形成を誘発する。ＣＤＮは、多様な細菌によって産生される二次メッセンジャーシグナル伝達分子であり、環状構造をなすようにホスホジエステル結合によって接続されている２つのリボヌクレオチドからなる。ＣＤＮのシクロジ（ＧＭＰ）、シクロジ（ＡＭＰ）、及びハイブリッドのシクロ（ＡＭＰ／ＧＭＰ）誘導体は全てＳＴＩＮＧに結合し、その後、インターフェロン経路が活性化される（Ｇａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，１０９４－１１０７、Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，５１，２２６－２３５）。標準的な５’－３’ホスホジエステル結合は、様々な他の結合異性体（とりわけ５’－２’結合、例えばｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ］）と併せて認識され、これらは全て、様々な親和性でＳＴＩＮＧに結合する（Ｓｈｉ ｅｔ．ａｌ．，ＰＮＡＳ，２０１５，１１２，１９４７－８９５２）。これらの観察は、ヒト及びマウスのＳＴＩＮＧタンパク質に結合したＣＤＮの様々な結合異性体の構造研究（Ｇａｏ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１３，１５４，７４８－７６２）によって実証されている。
ミョウバンなどの従来型のワクチンアジュバントが免疫応答を増強させる１つの可能性のある機構は、ＤＡＭＰの放出によるものである。ミョウバンなどのアジュバントは、宿主細胞ＤＮＡの放出を誘発し、これにより、Ｔｈ２応答が促進され、Ｔ細胞応答ならびにＩｇＧ１及びＩｇＥの産生が誘導され得る。理想的には、アジュバントは、分子的に定義され、かつ、細胞内病原体からの保護を提供する抗原に対する特異的な免疫応答の規模及び時間枠を向上させること、及び／または腫瘍量を低減させることができるべきである。
ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化は、アジュバントによってもたらされるものと同様に、免疫系の活性化または予備刺激をもたらし得る。これは、細胞内病原体または腫瘍による負荷または再負荷に際し、細胞内病原体または腫瘍の成長または増殖を阻害する保護的または予防的な状態をもたらし得る。
また、腫瘍／病原体が存在する系に、ＳＴＩＮＧ活性化因子が治療的に投与される場合、これが、異なるが関連する２つの方法において有益に作用し得ることは理解され得る。第１には、上述のように、腫瘍／病原体に対して直接的に作用するような、Ｉ型インターフェロン及びサイトカインの上方制御による直接的な腫瘍の収縮／病原体の根絶による。第２に、ＳＴＩＮＧ活性化因子はまた、病原体または腫瘍の再負荷または再接種が、免疫系の全体的活性化と、該病原体または腫瘍に対する潜在的な抗原特異的応答との両方によって抵抗されるような、持続的な免疫応答を誘導する。
腫瘍免疫監視は、例えば、免疫排除を逃れるように免疫選択された成長中の腫瘍で起こり、実際、先天免疫系が腫瘍クリアランスにおいて果たす重要な役割は、Ｃｏｌｅｙの最初の所見を新しい観点から見るものである。現在、環状ヌクレオチドの断片、オリゴヌクレオチド、及び二本鎖モチーフの全てが、ｔｏｌｌ様受容体（Ｈｏｒｓｃｒｏｆｔ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｔｈｅｒ．，２０１２，６７（４），７８９－８０１、及びＤｉｅｂｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０３，１５２９－１５３１）、ＲＩＧ－Ｉ様受容体（Ｐｉｃｈｌｍａｉｒ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，３１４，９９７－１００１）、及びＳＴＩＮＧ（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ ＩＦＮ ｇｅｎｅｓ）アダプタータンパク質（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，１４（１），１９－２６）を介して、先天免疫系を活性化させ得ることが明らかになっている。
この発展中の知識は、これらの標的クラスのうちのいくつかによる免疫調節の治療的適用の可能性に関する多くの調査を促してきた。
ＳＴＩＮＧは、より近年になって、サイトゾルの核酸分子に対する先天的応答における重要なシグナル伝達分子として浮上している（Ｂｕｒｄｅｔｔｅ ａｎｄ Ｖａｎｃｅ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１３，１４，１９－２６）。ＳＴＩＮＧは、サイトゾル内の核酸に応答したＩ型インターフェロン及び同時制御される遺伝子の転写誘導において、ある役割を果たす。ＳＴＩＮＧ欠損マウスにおける研究では、環状ジヌクレオチド構造に基づく、サイトゾルの核酸リガンド、特に二本鎖ＤＮＡ及び細菌核酸に対する先天的応答におけるＳＴＩＮＧの役割が確認されている（Ｉｓｈｉｋａｗａ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００９，４６１，７８８－７９２）。ＳＴＩＮＧは、多くの細菌性、ウイルス性、及び真核性の病原体に対する先天的応答において重要な役割を有する（Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ，２０１２，１５０，８０３－８１５、ｄｅ Ａｌｍｅｉｄａ ｅｔ．ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１１，６，ｅ２３１３５、Ｈｏｌｍ ｅｔ．ａｌ，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１２，１３，７３７－７４３、Ｓｔｅｉｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，２０１２，８６，４５２７－４５３７、Ｓｈａｒｍａ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１１，３５，１９４－２０７）。
ＳＴＩＮＧは、免疫細胞及び非免疫細胞の両方、例えば脾臓、心臓、胸腺、胎盤、肺、及び末梢白血球の細胞において全身で広く発現され、ＰＡＭＰ／ＤＡＭＰに応答して先天免疫系を誘発することにおける役割を示している（Ｓｕｎ ｅｔ．ａｌ．，ＰＮＡＳ，２００９，１０６，８６５３－８６５８）。その免疫細胞における発現は、初期免疫シグナルの急速な増幅及びＡＰＣの成熟をもたらす。ＳＴＩＮＧは、ＨＥＫ２９３ヒト胎児由来腎臓細胞，Ａ５４９腺癌性ヒト肺胞基底上皮細胞、ＴＨＰ－１単核球細胞、及びＵ９３７白血病単球性リンパ腫細胞を含む、いくつかの形質転換細胞株において発現される。
ＳＴＩＮＧはまた、自己ＤＮＡの不適切な認識によって開始される、ある特定の自己免疫障害において中心的な役割を有し（Ｇａｌｌ ｅｔ．ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１２，３６，１２０－１３１）、核酸の感知とは無関係の様式において、ウイルス侵入に関連する膜融合事象を感知することが提唱されている（Ｈｏｌｍ ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１２，１３，７３７－７４３）。
ＳＴＩＮＧは、Ｎ末端膜貫通ドメイン、中央の球状ドメイン、及びＣ末端テールから構成されている。このタンパク質は、環状ジヌクレオチドが二量体界面結合ポケットにおいて結合している、リガンド結合状態にある対称的な二量体を形成する。ＣＤＮがＳＴＩＮＧに結合すると一連の事象が活性化され、タンパク質がＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）及びＴＡＮＫ結合キナーゼ（ＴＢＫ１）を動員し活性化させ、これらは、そのリン酸化の後、それぞれ核転写因子（ＮＦκＢ）及びインターフェロン制御因子３（ＩＲＦ３）を活性化させる。これらの活性化されたタンパク質は、核に移行して、細胞間の免疫系防御を促進するためにＩ型インターフェロン及びサイトカインをコードする遺伝子の転写を誘導する。ヒトとマウスのＳＴＩＮＧタンパク質間で、またヒト集団内のＳＴＩＮＧタンパク質間で、配列多様性が知られている。いくつかの天然に存在する変異型対立遺伝子が特定されている。
ＣＤＮクラスの誘導体が、腫瘍内注射の際の抗腫瘍剤として現在開発されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．，２０１５，１９，１０１８－１０３０）。キサンテンベースの小分子である５，６－ジメチル－キサンテノン酢酸（ＤＭＸＡＡ）は、初め、マウス異種移植モデルにおいてサイトカインの誘導及び腫瘍血管新生の撹乱によって免疫調節活性を呈する小分子として特定された（Ｂａｇｕｌｅｙ ａｎｄ Ｃｈｉｎｇ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，５４，１５０３－１５１１）。この有望な有効性は、その非小細胞肺癌に対する第ＩＩ相臨床試験における精査のきっかけとなったが、その後、そのエンドポイントは満たされなかった。マウスの腫瘍に対するＤＭＸＡＡの活性の機構は、最終的には、マウスＳＴＩＮＧ活性化因子としてのその活性によるものだとされた。ヒト臨床試験における失敗は、ＤＭＸＡＡがマウスＳＴＩＮＧのみを活性化させることができ、ヒトＳＴＩＮＧは活性化させることができないという事実に起因した（Ｌａｒａ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０１１，２９，２９６５－２９７１、Ｃｏｎｌｏｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２０１３，１９０，５２１６－５２２５）。このヒト活性の欠如は、この薬剤を腫瘍療法として開発する更なる試みの全てを妨げてきた。近年、関連する小分子である１０－カルボキシメチル－９－アクリダノン（ＣＭＡ）（Ｃａｖｌａｒ ｅｔ．ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０１３，３２，１４４０－１４５０）も、マウスＳＴＩＮＧには結合するが、ヒトＳＴＩＮＧには結合しないことが見出されている。ＤＭＸＡＡ及びＣＭＡはいずれも、二量体界面に近い領域において、ＳＴＩＮＧ二量体に対する各リガンドの２つの分子に結合することが示されている。
したがって、当技術分野には、従来型の治療手法に対して不応性であり得るがんなどの疾患を処置するための改善された療法に対する必要性が残っている。免疫学的戦略は、がんの処置に関する有望性を示しており、この分野において改善された組成物及び方法を開発する必要性がある。特に、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質を調節する化合物のほか、かかる調節が有効であり得る疾患を処置するための方法も必要とされている。
本発明は、ＳＴＩＮＧタンパク質調節因子を特定しようとする試みにおける本発明者らの研究から生じた。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007296954000001
 であって、式中、Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、及び場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている環であり、該環が、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１が、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
該または各Ｒ１２基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、ＮＯ２、アジド、ＳＯ２Ｒ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１４、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
ｎが、０～６の整数である、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が、療法において、または医薬として有用であることを見出した。
したがって、第２の態様では、療法において使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物がＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに有用であることも見出した。
したがって、第３の態様では、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化またはアゴナイズするのに使用するためのものである。
好都合には、本発明の化合物は、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質の主要なヒト多形を調節する。いくつかのＳＴＩＮＧ多形が報告されているが、以下に列記する５つの多形は、全ヒト集団の約９９％を構成する主要なものである。したがって、ＳＴＩＮＧタンパク質は、野生型多形（ＷＴ／Ｒ２３２）、ＨＡＱ多形、ＲＥＦ多形（Ｈ２３２）、ＡＱ多形、またはＱ多形であり得る。図１に示すように、野生型多形は、７１位、２３２位、及び２９３位にアルギニン、そして２３０位にグリシンを有し、ＨＡＱ多形は、７１位にヒスチジン、２３０位にアラニン、２３２位にアルギニン、そして２９３位にグルタミンを有し、ＲＥＦ多形は、７１位及び２９３位にアルギニン、２３０位にグリシン、そして２３２位にヒスチジンを有し、ＡＱ多形は、７１位及び２３２位にアルギニン、２３０位にアラニン、そして２９３位にグルタミンを有し、Ｑ多形は、７１位及び２３２位にアルギニン、２３０位にグリシン、そして２９３位にグルタミンを有する。
ＳＴＩＮＧタンパク質を調節することにより、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患を処置、寛解、または防止することが可能である。
したがって、第４の態様では、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
好ましくは、疾患は、がんである。
第５の態様では、対象のＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型を投与することを含む、方法が提供される。
好ましくは、本方法は、ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化させることを含む。
ＳＴＩＮＧタンパク質は、野生型多形、ＨＡＱ多形、ＲＥＦ多形、ＡＱ多形、またはＱ多形であり得る。
第６の態様では、がん、細菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症、真菌感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型を投与することを含む、方法が提供される。
「防止すること」という用語は、「～の可能性を低減させること」を意味し得ることが理解され得る。
神経変性疾患は、アルツハイマー病または認知症であり得る。ウイルス性疾患は、肝炎であり得る。寄生虫感染症は、マラリアであり得る。気分障害は、鬱であり得る。睡眠障害は、不眠症であり得る。
好ましい一実施形態において、疾患は、がんである。がんは、結腸直腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳癌、肝癌、胃癌、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、または腎癌からなる群から選択され得る。
代替的な好ましい実施形態では、疾患は、ウイルス感染症である。ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症であり得る。
本発明者らは、式（Ｉ）の範囲内に含まれるいくつかの化合物が本質的に新規かつ発明的であると考える。
文脈に別段の記載がない限り、以下の定義が本発明の化合物に関連して使用される。
本明細書の説明及び特許請求の範囲全体にわたって、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という文言及びその文言の他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「～を含むが、これらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味し、例えば、他の付加物、構成要素、整数、またはステップを除外することを意図しない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈に明確な別段の記載がない限り、複数形の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のかかる組成物の混合物を含む。
「任意選択の」または「場合により」とは、後に記載される事象、工程、または状況が発生する場合と発生しない場合があり、その説明には当該事象、工程、または状況が発生する場合と発生しない場合が含まれることを意味する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用される場合、別段の規定がない限り、飽和の直鎖状または分枝状炭化水素を指す。ある特定の実施形態において、アルキル基は、一級、二級、または三級の炭化水素である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、すなわちＣ１～Ｃ６アルキルである。Ｃ１～Ｃ６アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ならびにイソヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。したがって、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６ハロアルキル、すなわち、少なくとも１つのハロゲンで置換され、場合により、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で更に置換された、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり得ることが理解されよう。場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルは、場合により置換されているポリフルオロアルキルであり得ることが理解されよう。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「ハロ」という用語には、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、及びヨード（－Ｉ）が含まれる。
「ポリフルオロアルキル」という用語は、２個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基を意味し得る。この用語には、ペルフルオロアルキル基、すなわち、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられているＣ１～Ｃ３アルキル基が含まれ得る。したがって、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルという用語は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル、及び２，２，２－トリフルオロ－１－（トリフルオロメチル）エチルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、Ｒ１５－Ｏ－基を指し、ここで、Ｒ１５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルである。例示的なＣ１～Ｃ６アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ（１－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシを含むが、これらに限定されない。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ２Ｒ１３、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ１３、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「チオアルキル」とは、Ｒ１５－Ｓ－基を指し、ここで、Ｒ１５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、または場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基である。チオアルキル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及び複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アリール」とは、芳香族の５～１０員炭化水素基を指す。Ｃ５～Ｃ１０アリール基の例は、フェニル、α－ナフチル、β－ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルを含むが、これらに限定されない。アリール基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、３～８員複素環、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「二環」または「二環式」という用語は、本明細書において使用される場合、２つの縮合環を特徴とし、その環がシクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである分子を指す。一実施形態において、これらの環は、２個の原子間の結合をはさんで縮合している。そこから形成された二環式部分は、環間の結合を共有する。別の実施形態では、二環式部分は、橋頭を形成するような、ひと続きになった環の原子をはさんだ２つの環の縮合によって形成される。同様に、「橋」は、多環式化合物において２つの橋頭を接続する１個以上の原子の非分枝状鎖である。別の実施形態では、二環式分子は、「スピロ」または「スピロ環式」部分である。スピロ環基は、スピロ環式部分の単一の炭素原子を介して、炭素環式または複素環式部分の単一の炭素原子に結合している、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルまたは単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり得る。一実施形態において、スピロ環基はシクロアルキルであり、別のシクロアルキルに結合している。別の実施形態では、スピロ環基はシクロアルキルであり、ヘテロシクリルに結合している。更なる実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、別のヘテロシクリルに結合している。更に別の実施形態では、スピロ環基はヘテロシクリルであり、シクロアルキルに結合している。スピロ環基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、及びＮＨＣＯＲ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アルコキシカルボニル」とは、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基を指し、ここで、アルキルは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルである。アルコキシカルボニル基は、非置換であってもよいし、または、ハロゲン、ＯＨ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ５～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルのうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アリールオキシ」とは、Ａｒ－Ｏ－基を指し、ここで、Ａｒは、上記に定義された通りの、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール基である。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の、飽和した、部分的に飽和した、単環式の、二環式の、または多環式の炭化水素３～６員環系を指す。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルの代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルのうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族５～１０員環系を指す。該または各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され得る。５～１０員ヘテロアリール基の例としては、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ－メチルピロール、ピラゾール、Ｎ－メチルピラゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－トリアゾール、１－メチル－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－テトラゾール、１－メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ－メチルベンズイミダゾール、アザベンズイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、及びイソキノリンが挙げられる。二環式５～１０員ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、またはピリダジン環が、５員または６員の単環式ヘテロアリール環に縮合しているものを含む。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、アジド、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１、及びＳＯ２Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、３～８員の単環式分子、二環式分子、または架橋された分子を指す。該または各ヘテロ原子は、独立して、酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択され得る。複素環は、飽和していても部分的に飽和していてもよい。例示的な３～８員ヘテロシクリル基は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、オキサジンを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、または、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、及びＳＯ２Ｒ１のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アルケニル」とは、非分枝状であっても分枝状であってもよいオレフィン性不飽和の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちＣ２～Ｃ６アルケニルである。Ｃ２～Ｃ６アルケニルとしては、例えば、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよいし、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アルキニル」とは、非分枝状であっても分枝状であってもよいアセチレン性不飽和の炭化水素基を指す。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素を有し、すなわちＣ２～Ｃ６アルキニルである。Ｃ２～Ｃ６アルキニルとしては、例えば、プロパルギル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよいし、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ５～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されていてもよい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。
「アルキルスルホニル」とは、アルキル－ＳＯ２－基を指し、ここで、アルキルは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり、上記に定義された通りである。
「ヘテロアリールオキシ」とは、ヘテロアリール－Ｏ－基を指し、ここで、ヘテロアリールは、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、上記に定義された通りである。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、複素環－Ｏ－基を指し、ここで、複素環は、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、上記に定義された通りである。
式（Ｉ）の化合物の複合体は、薬物及び少なくとも１種の他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分複合体であるように理解され得る。複合体は、塩または溶媒和物以外のものであり得る。この種類の複合体には、包接体（薬物－ホスト包含複合体）及び共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有相互作用によってひとつに結合している中性分子構成成分の結晶性複合体と定義されるが、中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または成分を一緒に物理的に粉砕することによって、調製され得る。参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，１７，１８８９－１８９６，ｂｙ Ｏ．Ａｌｍａｒｓｓｏｎ ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ（２００４）を参照されたい。多成分複合体の概説については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９－１２８８，ｂｙ Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ １９７５）を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において提供される化合物の任意の塩で、その生物学的特性を保持し、毒性でもなく、または薬学的使用のために別様に望ましくないこともないものを指すものと理解され得る。かかる塩は、当技術分野において周知である種々の有機対イオン及び無機対イオンに由来してよい。かかる塩は、（１）有機酸もしくは無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、アジピン酸（ａｄｅｐｉｃ）、アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸と形成される酸付加塩；あるいは、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウム、アンモニアによって置き換えられているか、または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族、脂環式、または芳香族の有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレン－ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、Ｎ－メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどと配位する場合に形成される塩基付加塩を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容される塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、また化合物が塩基性官能基を含有する場合は、無毒性の有機酸もしくは無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩、炭酸塩または炭酸水素塩、硫酸塩または硫酸水素塩、ホウ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート塩、ステアリン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、安息香酸塩、イセチオン酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、硫酸メチル、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩（２－ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタン－ジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、４－トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩（ｍｕｃｏｎａｔｅ）、キシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）などが含まれ得る。
酸及び塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩も形成され得る。
前述の塩には、対イオンが光学活性のあるもの、例えばＤ－乳酸塩、またはラセミのもの、例えばＤＬ－酒石酸塩が含まれることは、当業者には理解されよう。
好適な塩に関する総説については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、次の３つの方法のうちの１つ以上によって調製され得る：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによるもの、
（ｉｉ）所望の酸もしくは塩基を使用して、式（Ｉ）の化合物の好適な前駆体から、酸不安定もしくは塩基不安定な保護基を除去することによるもの、または
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または好適なイオン交換カラムを用いることによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を別のものに変換することによるもの。
３種の反応は全て、典型的には、溶液中で行なわれる。結果として生じる塩は、沈殿し、濾過によって収集され得るか、または溶媒の蒸発によって回収され得る。結果として生じる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されているものから、ほぼイオン化されていないものまで、様々であり得る。
「溶媒和物」という用語は、本明細書において提供される化合物またはその塩で、非共有結合分子間力によって結合した溶媒を化学量論的または非化学量論的な量で更に含むものを指すよう理解され得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物である。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体的に置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、及びｄ６－ＤＭＳＯであり得るものを含む。
現在受け入れられている有機水和物の分類システムは、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｉｔｅ）水和物、チャネル水和物、または金属イオン配位水和物を定義するものである。参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ ｂｙ Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ（Ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いに直接接触しないように隔離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにおいて他の水分子の隣に存在する。金属イオン配位水和物では、水分子が金属イオンに結合している。
溶媒または水が密に結合している場合、複合体は、湿度とは無関係に明確に定義された化学量論性を有する。しかしながら、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水が弱く結合している場合は、水／溶媒含有量は、湿度及び脱水条件に依存する。そのような場合、非化学量論性が標準となる。
本発明の化合物は、完全に無定形から完全に結晶性まで及ぶ、当該結晶性物質の多形を含む一連の固体として存在し得る。「無定形」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度によって固体または液体の物理特性を呈し得る状態を指す。典型的には、かかる物質は、特有のＸ線回折パターンをもたらさず、固体の特性を呈するものの、より公式には液体として表現される。加熱すると、状態変化、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体特性から液体特性への変化が起こる。「結晶性」という用語は、物質が分子レベルで規則的な秩序だった内部構造を有し、明らかなピークのある特有のＸ線回折パターンをもたらす固相を指す。かかる物質は、十分に加熱すると液体の特性も呈するが、固体から液体への変化は、相転移、典型的には一次の相転移（「融点」）によって特徴付けられる。
本発明の化合物はまた、好適な条件に供した場合、中間状態（中間相または液晶）において存在し得る。中間状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融解または溶解のいずれか）との中間である。温度の変化の結果として生じる液晶性は「サーモトロピック」と表現され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加に起因するものは「リオトロピック」と表現される。リオトロピックな中間相を形成する可能性を有する化合物は「両親媒性」と表現され、イオン性（例えば－ＣＯＯ－Ｎａ＋、－ＣＯＯ－Ｋ＋、または－ＳＯ３ －Ｎａ＋）または非イオン性（例えば－Ｎ－Ｎ＋（ＣＨ３）３）の極性頭部基を有する分子からなる。更なる情報については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ ｂｙ Ｎ．Ｈ．Ｈａｒｔｓｈｏｒｎｅ ａｎｄ Ａ．Ｓｔｕａｒｔ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｅｄｗａｒｄ Ａｒｎｏｌｄ，１９７０）を参照されたい。
Ｌは、ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、またはＳＯ２であり得る。したがって、本化合物は、式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＩＩＩ）のうちのいずれか１つによって表され得る。
Figure 0007296954000002
Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、またはＣ＝Ｓであり得る。したがって、（Ｉ－Ｉ）を使用すると、本化合物は、式（Ｉ－Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－Ｉ－Ｖ）のうちのいずれか１つによって表され得る。
Figure 0007296954000003
上記の構造において、Ｌは－ＣＨ２－であることが理解されよう。しかしながら、ＬがＣ＝ＯまたはＳＯ２である類似の式も本発明の範囲内にあり、また本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３である。Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びメチルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれＨである。
代替的な実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つまたは２つは、Ｎである。したがって、Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、Ｎであり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、または、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得る。
したがって、本化合物は、式（Ｉ－Ｉ－Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－Ｉ－Ｉ－ＩＩＩ）のうちのいずれか１つによって表され得る。
Figure 0007296954000004
式（Ｉ－Ｉ－Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－Ｉ－Ｉ－ＩＩＩ）において、ＱがＣ＝Ｏであることは理解され得る。しかしながら、ＱがＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＣＲ４Ｒ５、またはＣ＝Ｓである類似の式も本発明の範囲内である。
好ましくは、Ｘ２は、ＣＲ２である。したがって、Ｘ１は、ＣＲ１またはＮであり得、Ｘ３は、ＣＲ３またはＮであり得る。Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、ＣＲ３であり得るか、または、Ｘ１は、ＣＲ１であり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得るか、または、Ｘ１は、Ｎであり得、Ｘ２は、ＣＲ２であり得、Ｘ３は、Ｎであり得る。好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ２はそれぞれ、Ｈである。
好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１～Ｃ３アルキルである。より好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ１及び／またはＲ３は、それらが存在する実施形態において、Ｈである。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでよく、したがって、エナンチオマー及びジアステレオマーなどの光学異性体として存在してもよい。かかる異性体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
Ｒ９がＲ１０と異なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、第１の不斉中心を含む。第１の不斉中心、または立体中心は、Ｒ９及びＲ１０が共有結合している炭素原子であることが理解され得る。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）－ｅｎｔ １または（Ｉ）－ｅｎｔ ２によって表され得る。
Figure 0007296954000005
好ましくは、第１の不斉中心は、Ｓエナンチオマーを定義する。
好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、更により好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、Ｈ、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも１つは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０はいずれも、Ｈである。しかしながら、最も好ましい一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つは、メチルであり、他方は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の両方は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたはＨである。一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０の両方は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、更により好ましくはメチル、エチル、またはイソプロピルであり、最も好ましくは、Ｒ９及びＲ１０の両方は、メチルである。しかしながら、最も好ましい一実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のうちの１つは、メチルであり、他方は、Ｈである。
一実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）－ｅｎｔ １の化合物であり、Ｒ９は、Ｈであり、Ｒ１０は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルである。好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、より好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１０は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。最も好ましい一実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。
上述のように、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５であり得る。したがって、本化合物は、式（Ｉ）－ｅｎｔ ３または（Ｉ）－ｅｎｔ ４の化合物であり得る。
Figure 0007296954000006
代替的に、または更に、Ｌは、分枝状アルキル基である。したがって、本化合物は、式（Ｉ）－ｅｎｔ．５または（Ｉ）－ｅｎｔ．６であり得る。
Figure 0007296954000007
更に別の実施形態では、本化合物は、２つのキラル中心を有し得、式（Ｉ－Ｉ－ＩＶ）－ｅｎｔ １、式（Ｉ－Ｉ－ＩＶ）－ｅｎｔ ２、式（Ｉ－Ｉ－ＩＶ）－ｅｎｔ ３、または式（Ｉ－Ｉ－ＩＶ）－ｅｎｔ ４の化合物によって表され得る。
Figure 0007296954000008
上記の化合物がエナンチオマー及びジアステレオ異性体対として存在し得ることは理解されよう。これらの異性体も、本発明の更なる実施形態を表す。
個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用した、ラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。
代替的に、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性のある化合物、例えばアルコールと、または、式（Ｉ）の化合物が酸性部分もしくは塩基性部分を含有する場合は、１－フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。結果として生じるジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィ及び／または分別結晶化によって分離させ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換してよい。
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のイソプロパノールと、０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂上でのクロマトグラフィ、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーが濃縮された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、濃縮された混合物が得られる。
立体異性体の混合物は、当業者に公知の従来技術によって分離され得る。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。
一実施形態において、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、及び場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはＨであり、最も好ましくはメチルまたはＨである。
好ましくは、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ３ポリフルオロアルキルである。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキル、更により好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、またはＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、最も好ましくは、Ｒ１１は、メチル、エチル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
最も好ましい一実施形態において、Ｒ１１は、メチルである。
好ましい一実施形態において、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＣＲ４Ｒ５である。より好ましくは、Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５である。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成する。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。したがって、Ｒ４及びＲ５はいずれもＨであり得る。代替的に、Ｒ４及びＲ５はいずれもＭｅであり得るか、または、Ｒ４はＭｅであり得、Ｒ５はＨであり得る。
最も好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。
Ｌは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり得る。しかしながら、好ましい一実施形態において、Ｌは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ２ＣＯＮＨ－である。好ましくは、Ｌは、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、Ｃ（Ｍｅ）Ｈ、ＣＦ２、またはＣ（Ｈ）Ｆ、最も好ましくは－ＣＨ２－である。
好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている環であり、該環は、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている環であり、該環は、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、非置換である。
代替的に、Ｒ６は、１～５つのＲ１２基で置換された環を含み得る。したがって、この環は、１、２、３、４、または５つのＲ１２基で置換されていてよい。
Ｒ１２基は、ハロゲンであり得る。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、より好ましくはフッ素、塩素、または臭素、更により好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素であり得る。
Ｒ１２基は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、アルキルは、非置換であり得る。したがって、Ｒ１２基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、またはネオヘキシルであり得る。代替的に、アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、及びＣＮから選択される１つ以上の基で置換されていてよい。好ましくは、ハロゲンは、塩素またはフッ素、最も好ましくはフッ素である。好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、場合により置換されているメチルまたはエチルである。場合により置換されているアルキルは、フッ素化メチルまたはエチルであり得る。好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、メチル、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
Ｒ１２基は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシであり得る。したがって、Ｒ１２基は、－ＯＲ１５であり得、ここで、Ｒ１５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル基、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、または場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルである。好ましくは、Ｒ１５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル基、場合により置換されているＣ２～Ｃ３アルケニル、または場合により置換されているＣ２～Ｃ３アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、非置換であり得る。したがって、Ｒ１２基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ（１－プロポキシ）、ｎ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシであり得る。好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、メトキシまたは－ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２である。代替的に、Ｃ１～Ｃ６アルコキシは、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＯＯＨ、ハロゲン、ＯＳＯ２Ｒ１３、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ１３、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～８員複素環から選択される１つ以上の基で置換されていてよい。Ｒ１３は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、Ｍｅである。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。３～８員複素環は、アジリジン、オキシラン、オキシレン、チイラン、ピロリン、ピロリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル、テトラヒドロピラン、ピラン、モルホリン、ピペラジン、チアン、チイン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、またはオキサジンであり得る。好ましくは、３～８員複素環は、モルホリンである。
一実施形態において、Ｒ１２基は、場合により置換されているアルコキシ、すなわち、－ＯＲ１５である。Ｒ１５は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。
一実施形態において、Ｒ１５は、ハロゲン、好ましくは塩素またはフッ素、最も好ましくはフッ素で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。好ましい一実施形態において、Ｒ１５基は、ハロゲン化メチル、より好ましくはフッ素化メチル、最も好ましくは－ＣＨＦ２または－ＣＦ３である。したがって、Ｒ１２基は、－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３であり得る。
代替的に、Ｒ１５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ２Ｒ１、ＮＨＳＯ２Ｒ１、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～８員複素環からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり得、より好ましくは、Ｒ１５は、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＨＳＯ２Ｒ１、ＣＯＯＨ、及び３～８員複素環からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。したがって、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000009
 であり得、ここでａは、１～６の整数であり、ｂ及びｃはいずれも、０～５の整数であり、ｂ及びｃの和は、０～５の整数である。したがって、ａは、１、２、３、４、５、または６であり得、好ましくは１、２、または３である。したがって、ｂ及びｃは、０、１、２、３、４、または５であり得る。好ましくは、ｂ及びｃはいずれも、０～２の整数であり、ｂ及びｃの和は、０～２の整数である。好ましい一実施形態において、ｂは、１であり、ｃは、１である。Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000010
 であり得る。
Ｒ１２基は、ＮＲ１３Ｒ１４であり得る。Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４はいずれも、Ｈである。したがって、Ｒ１２基は、ＮＨ２であり得る。代替的に、Ｒ１３及びＲ１４のうちの少なくとも１つは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。該または各アルキルは、非置換であり得る。したがって、該または各アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル（１－プロピル）及びイソプロピル（２－プロピル、１－メチルエチル）、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、イソヘキシル、またはネオヘキシルであり得る。したがって、Ｒ１２基は、Ｎ（Ｈ）ＭｅまたはＮ（Ｍｅ）２であり得る。代替的に、該または各アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、またはＮＨ２基で置換されていてよい。一実施形態において、Ｒ１２基は、－ＮＨ（ＣＨ２）ｍＯＨであり得、ここで、ｍは、１～６、より好ましくは１～３の整数である。好ましい一実施形態において、ｍは、２または３である。
Ｒ１２基は、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４であり得る。Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。一実施形態において、Ｒ１３及びＲ１４はいずれも、Ｈである。したがって、Ｒ１２基は、ＣＯＮＨ２であり得る。代替的に、Ｒ１３及びＲ１４のうちの少なくとも１つは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルであり得る。好ましくは、アルキルは、ＯＨ基で置換されている。したがって、一実施形態において、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000011
 であり得、ここで、ｎは、１～６の整数である。好ましくは、ｎは、１～３の整数であり、最も好ましくは、ｎは２である。
Ｒ１２基は、ＣＯＯＲ１３であり得る。Ｒ１３は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、ＨまたはＭｅである。
Ｒ１２基は、ＯＳＯ２Ｒ１３であり得る。Ｒ１３は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、Ｍｅである。
Ｒ１２基は、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり得る。Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、Ｈであり、Ｒ１４は、Ｍｅである。
Ｒ１２基は、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４であり得る。Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択され得る。好ましくは、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ及び場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。該または各アルキルは、ハロゲン、－ＯＨ、ＣＮ、またはＮＨ２基で置換されていてよい。好ましい一実施形態において、Ｒ１３は、Ｈであり、Ｒ１４は、場合により置換されているメチルである。好ましくは、Ｒ１４は、Ｍｅまたは－ＣＨ２ＮＨ２である。したがって、Ｒ１２基は、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
Ｒ１２基は、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３であり得る。Ｎは、好ましくは、１～６、より好ましくは１～３の整数である。好ましい一実施形態において、ｎは、２である。Ｒ１３は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ１３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは場合により置換されているメチルである。アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、または場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールで置換されていてよい。好ましくは、アルキルは、ＮＲ１Ｒ２で置換されている。好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨ及びＣ１～Ｃ３アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ１及びＲ２はいずれも、Ｈである。したがって、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000012
 であり得、ここで、ｍは、１～６、より好ましくは１～３の整数であり、最も好ましくは１である。より好ましくは、より好ましくは、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000013
 であり得、最も好ましくは
Figure 0007296954000014
 である。
Ｒ１２基は、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３であり得る。Ｒ１３は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ１３は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは場合により置換されているメチルである。アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１Ｒ２、または場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールで置換されていてよい。好ましくは、アルキルは、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールで置換されている。場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。したがって、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000015
 であり得、ここで、ｍは、１～６の整数であり、ｐは、０～５の整数であり、該または各Ｒ１６は、独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、３～８員複素環、ＳＯ２Ｒ１、ＮＨＣＯＲ１、及び－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－（場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル）からなる群から選択される。好ましい一実施形態において、ｍは、１である。好ましい一実施形態において、ｐは、１である。好ましい一実施形態において、Ｒ１６は、ＮＨＣＯＲ１である。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチルである。したがって、好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000016
 であり得る。
Ｒ１２基は、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１４であり得る。Ｒ１３は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチルであり得る。好ましくは、ｎは、１～６の整数である。したがって、ｎは、１、２、３、４、５、または６であり得、最も好ましくは１、２、または３である。好ましい一実施形態において、ｎは、２である。Ｒ１４は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルであり得る。一実施形態において、Ｒ１４は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは場合により置換されているメチルである。Ｃ１～Ｃ６アルキルは、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールで置換されていてよい。場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、好ましくは、場合により置換されているフェニルである。一実施形態において、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、非置換である。したがって、好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000017
 であり得、ここで、各ｎは、独立して、０～６、好ましくは１～６、より好ましくは１～３の整数である。最も好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000018
 であり得る。
Ｒ１２基は、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４であり得る。Ｒ１３は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチルであり得る。Ｒ１４は、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはＨまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、より好ましくは場合により置換されているＣ１～Ｃ２アルキルであり得る。アルキルは、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、またはＣＯＯＨのうちの１つ以上で置換されていてよい。好ましい一実施形態において、アルキルは、ＮＲ１Ｒ２で置換されている。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及び場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、よりＨまたはＣ１～Ｃ６アルキル、更により好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはＨまたはメチルからなる群から選択され得る。好ましい一実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、メチルである。したがって、好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000019
 であり得、ここで、ａは、１～６、好ましくは１～３の整数である。より好ましい一実施形態では、Ｒ１２基は、
Figure 0007296954000020
 であり得る。
Ｒ１２基は、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールであり得る。場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、場合により置換されているフェニルであり得る。単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール基は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣＮのうちの１つ以上で置換されていてよい。一実施形態において、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはメチルで置換されている。一実施形態において、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールは、ハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、最も好ましくはフッ素で置換されている。
Ｒ１２基は、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、非置換であり得る。したがって、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。好ましい一実施形態において、Ｒ１２基は、シクロプロピルである。
代替的に、または更に、Ｒ１２基は、ＣＮ、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、またはアジドであり得る。
好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールである。より好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである。好ましくは、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールは、１つ以上のＲ１２基で置換されている。１つ以上のＲ１２基は、上記に定義された通りであり得る。より好ましくは、該または各Ｒ１２基は、独立して、ハロゲン、メチル、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＯＭｅ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＰＯ（ＯＨ）２、
Figure 0007296954000021
 、ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯ（ＣＨ２）ｍＯＨ、
Figure 0007296954000022
 、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＳ（Ｏ）２Ｍｅ、及び
Figure 0007296954000023
 から選択され、ここで、ｍは、１～６の整数である。より好ましくは、ｍは、１～３の整数である。より好ましくは、１つ以上のＲ１２基は、好ましくは、１つ以上のハロゲンを含む。１つ以上のＲ１２基は、１つまたは２つのハロゲンを含み得る。好ましくは、１つ以上のハロゲンは、１つ以上の塩素及び／またはフッ素、最も好ましくは１つ以上のフッ素を含む。１つ以上のＲ１２基は、メチル、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（ＯＨ）ＨＣＨ２ＯＨ、
Figure 0007296954000024
 、ＮＨ２、及びＯＣＨ２ＣＨ２ＮＳ（Ｏ）２Ｍｅから選択される１つ以上の基を更に含み得る。
一実施形態において、Ｒ６は、
Figure 0007296954000025
 を含み得る。
Ｒ７は、好ましくは、Ｈまたは場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＨまたはＣ１～Ｃ３アルキルであり、最も好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。
好ましくは、Ｙは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、更により好ましくは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（Ｆ）－、及び－ＣＦ２－、最も好ましくは－ＣＨ２－である。
好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルであり得る。Ｒ８は、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環を含み得る。Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルまたは単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリールで置換されていてよい。好ましくは、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、フェニル、またはフェニルで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルで置換されており、より好ましくは、Ｃ６シクロアルキルまたは６員複素環は、フェニルまたは－ＣＨ２－フェニルで置換されている。
しかしながら、好ましい一実施形態において、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールである。Ｒ８は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールであり得る。単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールは、１～５つの置換基で置換されていてよい。したがって、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールは、１、２、３、４、または５つの置換基で置換されていてよい。一実施形態において、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールは、３つの置換基で置換されている。該または各置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、アジド、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなるリストから選択され得る。場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環は、好ましくは、６員複素環であり、より好ましくは、場合により置換されているピペラジニルであり、最も好ましくは、Ｎ－メチルピペラジニルである。好ましくは、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つのＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシまたはハロゲン、更により好ましくは少なくとも１つのＣ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはハロゲン、最も好ましくは少なくとも１つのメチル、ＯＭｅ及び／またはフッ素で置換されていてよい。
好ましい一実施形態において、Ｒ８は、場合により置換されているベンゾフラニルである。好ましくは、Ｒ８は、非置換のベンゾフラニルである。
代替的な好ましい実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているフラニルである。フラニルは、非置換のフラニルであり得る。代替的に、フラニルは、置換されていてもよい。好ましくは、フラニルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはハロゲンのうちの少なくとも１つ、より好ましくはメチルまたはフッ素のうちの少なくとも１つ、最も好ましくは１つのメチル基で置換されている。
代替的な好ましい実施形態では、Ｒ８は、場合により置換されているフェニルである。フェニルは、非置換であってもよい。代替的に、フェニルは、置換されていてもよい。好ましくは、フェニルは、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシまたはハロゲンのうちの少なくとも１つ、より好ましくはメチル、メトキシまたはフッ素のうちの少なくとも１つ、最も好ましくは１つ、２つ、または３つのフッ素で置換されている。
好ましい一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｑは、ＣＯであり、Ｌは、－ＣＨ２－であり、Ｙは、－ＣＨ２－であり、Ｒ７は、Ｈである。
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｑは、ＣＯであり、Ｌは、－ＣＨ２－であり、Ｙは、－ＣＨ２－であり、Ｒ７は、Ｈである。
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５であり、Ｌは、Ｃ＝Ｏであり、Ｙは、－ＣＨ２－であり、Ｒ７は、Ｈである。
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１であり、Ｘ２は、ＣＲ２であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｑは、ＣＲ４Ｒ５であり、Ｌは、ＳＯ２であり、Ｙは、－ＣＨ２－であり、Ｒ７は、Ｈである。
更に好ましい実施形態では、Ｘ１は、ＣＲ１である。好ましくは、Ｘ２は、ＣＲ２である。好ましくは、Ｘ３は、ＣＲ３である。好ましくは、Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５である。好ましくは、Ｌは、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキルである。Ｌは、最も好ましくはＣ１～Ｃ２アルキルである。好ましくは、Ｙは、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくはＣ１～Ｃ２アルキルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている環であり、該環は、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、または場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。好ましくは、第１の不斉中心は、Ｓエナンチオマーを定義する。
より好ましい一実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。好ましくは、Ｘ２は、ＣＨである。好ましくは、Ｘ３は、ＣＨである。好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。好ましくは、Ｌは、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。より好ましくは、Ｌは、－ＣＨ２－である。好ましくは、Ｙは、Ｃ１～Ｃ２アルキルである。より好ましくは、Ｙは、－ＣＨ２－である。好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されている環であり、該環は、単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で場合により置換されているフェニルまたはピリジニルである。好ましくは、Ｒ６は、ハロゲン、－ＯＨ、場合により置換されているＣ１～Ｃ４アルコキシ、アミノ、場合により置換されているＣ１～Ｃ３アルキル、またはＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される少なくとも１つのＲ１２基で置換されている。最も好ましくは、Ｒ６は、１つまたは２つのハロゲンで置換されている。該または各ハロゲンは、好ましくは、独立して、塩素またはフッ素である。場合により、Ｃ５～Ｃ１０アリールは、ヒドロキシルで置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ８は、場合により置換されているフェニル環である。好ましくは、Ｒ８は、少なくとも１つのハロゲンで置換されている。好ましくは、Ｒ８は、１つ、２つ、または３つのハロゲン、より好ましくは２つまたは３つのハロゲンで置換されている。好ましくは、該または各ハロゲンは、フッ素である。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ４アルケニル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１は、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ４アルケニル、及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。好ましくは、第１の不斉中心は、Ｓエナンチオマーを定義する。
「アゴニスト」、「エフェクター」、または活性化因子は、リガンド及びＳＴＩＮＧに関する場合、ＳＴＩＮＧを刺激する分子、分子の組み合わせ、または複合体を含むことは理解されよう。反対に、「アンタゴニスト」は、リガンド及びＳＴＩＮＧに関する場合、ＳＴＩＮＧを阻害する、反作用する、下方制御する、及び／または脱感作する、分子、分子の組み合わせ、または複合体を含む。「アンタゴニスト」は、ＳＴＩＮＧの構成的活性を阻害するあらゆる試薬を包含する。構成的活性とは、リガンド／ＳＴＩＮＧ相互作用の非存在下で明らかであるものである。「アンタゴニスト」はまた、ＳＴＩＮＧの活性の刺激（または制御）を阻害または防止するあらゆる試薬を包含する。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の活性化因子である。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するため、及び／または疾患を処置、寛解、もしくは防止するために、単独療法（すなわち、本化合物単独の使用）において使用され得る医薬中に使用され得ることは理解されよう。
代替的に、本化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型は、ＳＴＩＮＧタンパク質を調節するため、及び／または疾患を処置、寛解、もしくは防止するために、公知の療法の補助剤として、または公知の療法と組み合わせて使用されてもよい。
したがって、一態様において、第２の治療剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与され得る。式（Ｉ）の化合物は、第２の治療剤の前、後、及び／またはそれと一緒に投与されてよい。第２の治療剤は、抗ウイルス剤、抗炎症剤、従来の化学療法薬、抗がんワクチン及び／またはホルモン療法薬を含み得る。代替的に、または更に、第２の治療剤は、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－ｇ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えばイピリムマブ及びトレミリムマブ）、ＩＤＯ阻害剤もしくはＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤（例えばエパカドスタット及びＧＤＣ－０９１９）、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、及びＭＤＸ－１１０６）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばデュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブ）、ＯＸ－４０リガンド、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＤ４０リガンド、４１ＢＢ／ＣＤ１３７リガンド、ＣＤ２７リガンド、Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全もしくは不完全アジュバント、ＴＬＲアゴニスト（例えばＰｏｌｙＩ：Ｃ、ＭＰＬ、ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミキモド、レシキモド、ロキソリビン及びＣｐＧジヌクレオチド）及び／または無毒化エンドトキシンを含み得る。
更なる治療剤との共投与のための方法は、当技術分野において周知である（Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ．ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，２００１，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ、Ｐｏｏｌｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ（ｅｄｓ．），Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ、Ｃｈａｂｎｅｒ ａｎｄ Ｌｏｎｇｏ（ｅｄｓ．），Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ，２００１，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）。
一態様において、疾患は、がんであり、化学療法剤が式（Ｉ）の化合物と共に投与され得る。化学療法剤は、更に、がんワクチン、標的化薬物、標的化抗体、抗体断片、代謝拮抗薬、抗悪性腫瘍薬、葉酸代謝拮抗薬、毒素、アルキル化剤、ＤＮＡ鎖切断剤、ＤＮＡ副溝結合剤、ピリミジン類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、チューブリン相互作用剤、抗ホルモン剤、免疫調節薬、抗副腎剤、サイトカイン、放射線療法、細胞療法薬、Ｂ細胞枯渇療法などの細胞枯渇療法、及びホルモン療法薬からなる群から選択され得る。代替的に、または更に、化学療法剤は、アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ドセタキソール、ドキセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、シタラビン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドキソルビシン、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、タモキシフェン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及び／またはビンデシンを含み得る。
式（Ｉ）の化合物は、特に、組成物が使用される様式に応じて、いくつかの異なる形態を有する組成物中で組み合わされ得る。したがって、例えば、本組成物は、粉末、錠剤、カプセル、液体、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、エアロゾル、スプレー、ミセル溶液、経皮パッチ、リポソーム懸濁液の形態、または処置を必要とする個人もしくは動物に投与され得る任意の他の好適な形態であり得る。本発明に係る医薬のビヒクルが、それが与えられる対象が良好な耐容性を示すものであるべきことは理解されよう。
本明細書に記載の化合物を含む医薬は、いくつかの方法で使用され得る。好適な投与形態としては、経口、腫瘍内、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／腟内、及び眼／耳投与が挙げられる。
前述の投与形態に好適な製剤は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化され得る。改変放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出、及びプログラム放出を含む。
本発明の化合物は、経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴う場合もあれば、または、化合物が口から直接的に血流に入る頬側投与もしくは舌下投与が用いられる場合もある。経口投与に好適な製剤としては、固体製剤、例えば錠剤、微粒子、液体、もしくは粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体充填型を含む）、チュー、多成分微粒子及びナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー、液体製剤、ならびに頬側パッチ／粘膜付着性パッチが挙げられる。
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。かかる製剤は、軟カプセルまたは硬カプセル内の充填剤として用いられてよく、典型的には、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または好適な油、ならびに１種以上の乳化剤及び／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えばサシェから、固体の再構成によって調製されてもよい。
本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１－９８６，ｂｙ Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されているものなどの、高速溶解性、高速崩壊性の剤形において使用されてもよい。
錠剤剤形の場合、用量に応じて、薬物は、剤形の１重量％～８０重量％、より典型的には剤形の５重量％～６０重量％を構成し得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％～２５重量％、好ましくは５重量％～２０重量％を構成する。
結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性質を与えるために使用される。好適な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成のガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してもよい。
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素及びタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％～５重量％を構成してよく、滑剤は、錠剤の０．２重量％～１重量％を構成してよい。
錠剤はまた、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５重量％～１０重量％、好ましくは０．５重量％～３重量％を構成する。他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色料、香味剤、保存剤、及び矯味剤が挙げられる。
例示的な錠剤は、最大約８０％の薬物、約１０重量％～約９０重量％の結合剤、約０重量％～約８５重量％の希釈剤、約２重量％～約１０重量％の崩壊剤、及び約０．２５重量％～約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤ブレンドを直接、またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部は、代替的に、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは溶融造粒、溶融凝結、または押出され得る。最終的な製剤は、１つ以上の層を含んでよく、コーティングされてもコーティングされなくてもよく、更にはカプセル封入されてもよい。錠剤の製剤化については、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ”，Ｖｏｌ．１，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）において詳解されている。
本発明の目的における好適な改変放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散物ならびに浸透圧性及びコーティングされた粒子といった他の好適な放出技術の詳細は、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ”，２５（２），１－１４，ｂｙ Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ（２００１）に見出される。徐放を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器、及び注入技術が挙げられる。
非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤などの賦形剤を（好ましくは、３～９のｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、無菌の非水溶液として、または無菌のパイロジェンフリー水などの好適なビヒクルと併せて使用される乾燥形態として、より好適に製剤化され得る。
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術を使用して容易に達成され得る。
非経口溶液の調製において使用される式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性向上剤の組み込みといった適切な製剤技術の使用によって増加させることができる。非経口投与のための製剤は、即時放出及び／または改変放出のために製剤化され得る。改変放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、徐放、標的化放出、及びプログラム放出を含む。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の改変放出をもたらす植込み型デポーとして投与するための、固体、半固体、または揺変性液体として製剤化され得る。かかる製剤の例としては、薬物でコーティングされたステント、及びポリ（ｄｌ－乳酸－グリコール酸）共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）局所投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、ドレッシング材、泡状物、フィルム、皮膚パッチ、ウエハ、インプラント、スポンジ、繊維、包帯、及びマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用してもよい。典型的な担体としては、アルコール、水、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールが挙げられる。浸透向上剤を組み込んでもよい。例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５－９５８，ｂｙ Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。
他の局所投与の手段としては、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、及びマイクロニードルまたは無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）など）での注射による送達が挙げられる。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末の形態で（単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中の混合物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）、乾燥粉末吸入器から、または高圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ（好ましくは、細かい霧をもたらすために電気流体力学を使用するアトマイザ）、もしくはネブライザからのエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２－テトラフルオロエタン、または１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴霧剤の使用の有無を問わず、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。
高圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ、またはネブライザには、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは放出延長のための好適な代替的薬剤、溶媒としての噴霧剤（複数可）、及び任意選択の界面活性物質、例えばトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物（複数可）の溶液または懸濁液が含まれる。
乾燥粉末または懸濁製剤における使用の前に、薬品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって達成され得る。
カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製されたもの）、ブリスター、及び吸入器または注入器において使用するためのカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、及びＬ－ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤の粉末ミックスを含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、及びトレハロースが挙げられる。
細かい霧をもたらすために電気流体力学を使用するアトマイザにおいて使用するための好適な溶液製剤は、作動１回当たり１μｇ～２０ｍｇの本発明の化合物を含有し得、作動量は、１μｌから１００μｌまで様々であり得る。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含み得る。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
こうした吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントール及びレボメントールなどの好適な香味料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味剤が添加されてよい。
乾燥粉末吸入器及びエアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するバルブを用いることによって決定される。本発明に係る単位は、典型的には、計量された用量または１μｇ～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する「パフ」を投与するように準備される。全体的な一日用量は、典型的には、１μｇ～２００ｍｇの範囲内であり、これは、単回用量で投与されてもよいし、またはより通常には、１日を通して分割された用量で投与されてもよい。
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、消毒薬、膣リング、または浣腸の形態において、直腸性または経腟的に投与されてもよい。カカオバターは従来型の坐薬基剤であるが、適切であれば様々な代替物を使用してよい。
本発明の化合物は、典型的には、等張のｐＨ調整された無菌食塩水における微粉化された懸濁液または溶液の液滴の形態で、眼または耳に直接投与されてもよい。眼及び耳への投与に好適な他の製剤としては、軟膏、生分解性インプラント（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性インプラント（例えばシリコーン）、ウエハ、レンズ、ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖類ポリマー、例えば、ジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み込んでもよい。かかる製剤は、イオン泳動によっても送達され得る。
本発明の化合物は、活性原薬を含有する溶液または懸濁液の注射によって目的の部位に直接投与されてもよい。目的の部位は、腫瘍であり得、本化合物は、腫瘍内注射によって投与されてよい。典型的な注射液は、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムから構成されている。プロピレングリコールの代わりに使用され得る代替的な溶媒としては、グリセロール及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の化合物は、前述の投与形態のいずれかにおいて使用するための、それらの溶解性、分解速度、矯味性、生物学的利用率、及び／または安定性を改善するために、シクロデキストリン及びその好適な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物と組み合わされ得る。
例えば、薬物－シクロデキストリン複合体は、ほとんどの剤形及び投与経路で概して有用であることが見出されている。包含複合体及び非包含複合体の両方が使用され得る。薬物との直接的な複合体形成の代替として、シクロデキストリンが補助的な添加剤として、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用され得る。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、及びガンマ－シクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号、及び同第ＷＯ９８／５５１４８号に見出すことができる。
必要とされる化合物の量が、その生物学的活性及び生物学的利用率によって決定され、これが投与形態、化合物の生理化学的特性、及びそれが単独療法として使用されるかまたは併用療法において使用されるかに依存することは理解されよう。投与の頻度はまた、処置されている対象体内の化合物の半減期に影響される。投与される最適な投与量は、当業者によって決定されてよく、使用される特定の化合物、医薬組成物の強度、投与形態、及び疾患の進行によって異なる。対象の年齢、体重、性別、食事、及び投与の時間を含め、処置されている特定の対象に依存する更なる要素は、投与量を調整する必要性をもたらす。
概して、ヒトへの投与の場合、本発明の化合物の合計一日用量は、典型的には、１００μｇ～１０ｇ、例えば１ｍｇ～１ｇ、例えば１０ｍｇ～５００ｍｇの範囲内である。例えば、経口投与は、２５ｍｇ～２５０ｍｇの合計一日用量を必要とし得る。合計一日用量は、単回用量または分割用量で投与されてよく、医師の裁量にて、本明細書に示す典型的な範囲から外れてもよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づく。医師には、乳児及び高齢者など、体重がこの範囲外にある対象に対する用量を容易に決定することができよう。
しかしながら、免疫系を調節する薬剤に関しては、投与の用量及び頻度の両方が、より従来型の療法のものとは異なり得ることは、当業者には理解される。特に、例えばＳＴＩＮＧの調節によって免疫系を刺激する薬剤に関しては、少ない用量において、かつかなり低頻度で、例えば週２回、週１回、または月１回投与されてよい。皮膚の小さな領域に局所投与される場合、より少ない用量も有効であり得る。
本化合物は、処置される疾患の発症の前、その間、または後に投与され得る。
製薬産業により従来用いられているもの（例えばインビボ実験、臨床試験など）といった公知の手順を使用して、本発明に係る化合物を含む特定の製剤及び正確な治療管理体制（例えば化合物の一日用量及び投与の頻度）を形成することができる。本発明者らは、本発明の化合物の使用に基づいた疾患を処置するための医薬組成物について説明するのは本発明者らが初めてであると考える。
したがって、本発明の第７の態様では、第１の態様に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物が提供される。
本発明はまた、第８の態様において、第７の態様に係る組成物を作製するためのプロセスであって、治療有効量の、第１の態様の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、及び薬学的に許容されるビヒクルを接触させることを含む、プロセスを提供する。
「対象」は、脊椎動物、哺乳動物、または飼育動物であり得る。したがって、本発明に係る化合物、組成物、及び医薬は、任意の哺乳動物、例えば家畜（例えばウマ）、ペットを処置するために使用されてもよいし、または他の獣医学的用途において使用されてもよい。しかしながら、最も好ましくは、対象はヒトである。
化合物の「治療有効量」とは、対象に投与されたとき、標的疾患を処置するため、または所望の効果をもたらす、すなわちＳＴＩＮＧタンパク質を調節するために必要とされる薬物の量である、任意の量である。
例えば、使用される化合物の治療有効量は、約０．０１ｍｇ～約８００ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇであり得る。化合物の量は、約０．１ｍｇ～約２５０ｍｇの量であることが好ましく、最も好ましくは、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇである。
本明細書でいう「薬学的に許容されるビヒクル」とは、医薬組成物を製剤化する際に有用であることが当業者に知られている、あらゆる公知の化合物または公知の化合物の組み合わせである。
一実施形態において、薬学的に許容されるビヒクルは固体であり得、組成物は粉末または錠剤の形態であり得る。固体の薬学的に許容されるビヒクルは、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、色素、充填剤、滑剤、圧縮助剤、不活性結合剤、甘味剤、保存剤、色素、コーティング、または錠剤崩壊剤としても作用し得る１種以上の物質を含んでよい。ビヒクルは、カプセル封入材料であってもよい。粉末において、ビヒクルは、本発明に係る微細化された活性剤（すなわち、第１、第２、及び第３の態様に係る化合物）と混和している微細化された固体である。錠剤では、活性化合物は、必要な圧縮特性を有するビヒクルと好適な割合で混合され、所望の形状及びサイズに固められ得る。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％の活性化合物を含有する。好適な固体ビヒクルとしては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、及びイオン交換樹脂が挙げられる。別の実施形態では、薬学的ビヒクルはゲルであり得、組成物はクリームなどの形態であり得る。
しかしながら、薬学的ビヒクルは液体であってもよく、医薬組成物は溶液の形態である。液体ビヒクルは、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、エリキシル剤、及び加圧組成物を調製する際に使用される。本発明に係る化合物は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂肪など、薬学的に許容される液体ビヒクル中に溶解または懸濁することができる。液体ビヒクルは、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性制御剤、安定化剤、または浸透圧制御剤といった他の好適な薬学的添加剤を含有し得る。経口及び非経口投与のための液体ビヒクルの好適な例としては、水（上記の添加物、例えばセルロース誘導体を部分的に含有するもの、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリコールを含む）及びそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分画ヤシ油及びラッカセイ油）が挙げられる。非経口投与の場合、ビヒクルは、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルなどの油性エステルであってもよい。無菌液体ビヒクルは、非経口投与のための無菌液体形態の組成物において有用である。加圧組成物のための液体ビヒクルは、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴霧剤であり得る。
無菌の溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、くも膜下腔内、硬膜外、腹腔内、静脈内、及び特に皮下の注射によって用いられ得る。本化合物は、無菌水、食塩水、または他の適切な無菌の注射可能媒体を使用して、投与時に溶解または懸濁することができる無菌の固体組成物として調製され得る。
本発明の化合物及び組成物は、他の溶質または懸濁化剤（例えば、溶液を等張にするのに十分な食塩水またはグルコース）、胆汁酸塩、アカシア、ゼラチン、モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０（エチレンオキシドと共重合したソルビトール及びその無水物のオレイン酸エステル）などを含有する無菌の溶液または懸濁液の形態で投与され得る。本発明によって使用される化合物は、液体または固体のいずれかの組成物形態で経口投与することもできる。経口投与に好適な組成物としては、丸剤、カプセル、顆粒、錠剤、及び粉末などの固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、及び懸濁液などの液体形態が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、無菌溶液、エマルション、及び懸濁液が挙げられる。
本発明の範囲には、インビボで不活性誘導体に変換される代謝的または加水分解的に不安定な部分を含有する式（Ｉ）の化合物であるソフトドラッグまたはアンテドラッグも含まれる。活性原薬が不活性誘導体に変換されるプロセスは、Ｐｅａｒｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，２００６，３４，１０３５－１０４０、及びＢ．Ｔｅｓｔａ，Ｐｒｏｄｒｕｇ ａｎｄ Ｓｏｆｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｉｎ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ，Ｖｏｌｕｍｅ ５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，２００７，ｐｐ．１００９－１０４１、及びＢｏｄｏｒ，Ｎ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１９８４，１４，２８－３８に記載されているように、エステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル、及び代謝的酸化を含むが、これらに限定されない。
活性薬成分は、体内で活性原薬に変換される代謝的に不安定な誘導体であるプロドラッグに変換され得ることが、当業者には分かるであろう。本発明の範囲には、インビボで式（Ｉ）の活性薬に変換される代謝的または加水分解的に不安定な部分を含有する式（Ｉ）の化合物であるプロドラッグも含まれる。プロドラッグが活性原薬に変換されるプロセスは、Ｂｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ．ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．，２００３，４，４６１－４８５、及びＨｕｔｔｅｎｅｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．，２０１１，６３，７５０－７７１に記載されているように、エステル加水分解、リン酸エステル加水分解、Ｓ－酸化、Ｎ－酸化、脱アルキル、及び代謝的酸化を含むが、これらに限定されない。したがって、前述のプロドラッグ部分は、カーボネート、カルバメート、エステル、アミド、尿素、及びラクタムを含む官能基を包含し得る。かかるプロドラッグ誘導体は、親原薬と比較して改善された溶解性、安定性、もしくは透過性をもたらし得るか、または、原薬が代替的な投与経路によって、例えば静脈内溶液としてより良好に投与されることを可能にし得る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のコンジュゲートにまで及ぶ。
したがって、本発明の更なる態様では、式（ＶＩ）のコンジュゲートが提供され、
Figure 0007296954000026
 式中、Ｃは、式（Ｉ）の化合物であり、
Ｌ１は、リンカーであり、
Ｔは、標的化部分であり、
ａは、１～１０の整数である。
かかるコンジュゲートは、標的化部分を介して、ある特定の細胞型または腫瘍型を特異的に標的とするように設計され得る。標的化部分は、式（Ｉ）の化合物を当該細胞または腫瘍だけに誘導し、ＳＴＩＮＧ活性化因子を細胞特異的な様式で送達する。この標的を定めた送達の原理は、例えばＰｏｌａｋｉｓ，Ｐ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｓ．，２０１６，６８，３－１９に記載されている、ＡＤＣ（抗体－薬物コンジュゲート）技術と密接に関係していることが、当業者には分かるであろう。リンカーは、次いで切断するように設計され、活性化合物は次いで、細胞内に拡散し、ＳＴＩＮＧタンパク質に接触することになる。
Ｔは、抗体、抗体断片、核酸ベースの分子、炭水化物、ペプチド、または改変されたペプチドを含み得る。
一実施形態において、Ｔは、抗体または抗体断片を含む。抗体または抗体断片は、ヒト上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、プラスミノーゲン活性化因子、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原（ＣＴＬＡ）、例えばＣＴＬＡ－４、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経栄養因子、例えばＢＤＮＦ、神経成長因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、ＥｐＣＡＭ、ＦＬＴ３、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、ＳＴＥＡＰ、ＣＥＡ、葉酸受容体、ＣＤ３３／ＣＤ３０／ＣＤ７９／ＣＤ２２受容体、ＳＬＣ３４Ａ２遺伝子産物、メソテリンタンパク質、ＥｐｈＡ２チロシンキナーゼ、Ｍｕｃ１／Ｍｕｃ１６細胞表面抗原、ＡＬＫ、ＡＦＰ、ｂｒｃ－ａｂｌ、カスパーゼ－８、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ１２３、ＣＤＫ４、ｃ－ｋｉｔ、ｃＭＥＴ、ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２、ＥｒｂＢ３／Ｈｅｒ３、ＥｒｂＢ４／Ｈｅｒ４、Ｈｅｒ２、ＯＸ４０、ｐ５３、ＰＡＰ、ＰＡＸ３、ＰＡＸ５、Ｒａｓ、Ｒｈｏ、または当業者に公知の任意の他の腫瘍抗原を標的とするように設計され得る。
本発明は、完全抗体のみならず、対応する全長抗体の抗原結合性断片または領域にまで及ぶ。
抗体またはその抗原結合性断片は、一価、二価、または多価であり得る。一価抗体は、軽鎖（Ｌ）とジスルフィド架橋によって結合した重鎖（Ｈ）を含む二量体（ＨＬ）である。二価抗体は、少なくとも１つのジスルフィド架橋によって結合した２つの二量体を含む四量体（Ｈ２Ｌ２）である。例えば複数の二量体を結合させることにより、多価抗体を産生してもよい。抗体分子の基本構造は、非共有結合性に結合し、ジスルフィド結合によって結合し得る、２つの同一の軽鎖と２つの同一の重鎖とからなる。各重鎖及び軽鎖は、約１１０アミノ酸のアミノ末端可変領域を含有し、鎖の残部には定常配列を含有する。可変領域は、抗体分子の抗原結合性部位を形成し、かつ抗原またはその変異体もしくは断片（例えばエピトープ）に対するその特異性を決定する、いくつかの超可変領域、または相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。重鎖及び軽鎖のＣＤＲの両側には、ＣＤＲを固定し方向付けるアミノ酸の比較的保存された配列である、フレームワーク領域がある。抗体断片は、二特異性抗体（ＢｓＡｂ）またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含み得る。
定常領域は、５つの重鎖配列（μ、γ、ζ、α、またはε）のうちの１つと、２つの軽鎖配列（κまたはλ）のうちの１つとからなる。重鎖定常領域配列は、抗体のアイソタイプ及び分子のエフェクター機能を決定する。
好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、単離または精製される。
好ましい一実施形態において、抗体またはその抗原結合性断片は、ポリクローナル抗体、またはその抗原結合性断片を含む。抗体またはその抗原結合性断片は、ウサギ、マウス、またはラットにおいて生成され得る。
別の好ましい実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片を含む。好ましくは、抗体は、ヒト抗体である。本明細書において使用される場合、「ヒト抗体」という用語は、免疫特異性を呈する特定のヒト抗体において見出されるものと実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体などの抗体を意味し得る。重鎖または軽鎖ＣＤＲと実質的に同じアミノ酸配列は、参照配列と比較すると相当量の配列同一性を呈する。かかる同一性は、明らかに公知であるか、または特定のヒト抗体のアミノ酸配列を現すものとして認識可能である。実質的に同じ重鎖及び軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列は、例えば、アミノ酸のわずかな改変または保存的置換を有し得る。
「ヒトモノクローナル抗体」という用語には、例えば、ファージライブラリ、リンパ球、もしくはハイブリドーマ細胞による産生などの組換え方法によって産生された、実質的または全体的にヒトのＣＤＲアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体が含まれ得る。
「ヒト化抗体」という用語は、タンパク質配列が、ヒトにおいて天然に産生される抗体との類似性を増加させるように改変されている、非ヒト種（例えばマウスまたはウサギ）由来の抗体を意味し得る。
抗体は、組換え型抗体であり得る。「組換え型ヒト抗体」という用語は、組換えＤＮＡ技術を使用して産生されたヒト抗体を含み得る。
「抗原結合性領域」という用語は、抗体のうち、その標的抗原またはその変異体もしくは断片に対する特異的結合親和性を有する領域を意味し得る。好ましくは、断片はエピトープである。結合性領域は、超可変ＣＤＲまたはその機能的部分であり得る。ＣＤＲの「機能的部分」という用語は、標的抗原に対する特異的親和性を示すＣＤＲ内の配列を意味し得る。ＣＤＲの機能的部分は、標的抗原またはその断片に特異的に結合するリガンドを含み得る。
「ＣＤＲ」という用語は、可変重鎖及び軽鎖中の超可変領域を意味し得る。抗体の重鎖及び軽鎖のそれぞれには、１つ、２つ、３つ以上のＣＤＲが存在し得る。通常は、少なくとも３つのＣＤＲが各鎖に存在し、これらが一緒に構成されると、抗原結合性部位、すなわち、抗原が結合するかまたは特異的に反応する三次元結合部位を形成する。しかしながら、いくつかの抗体の重鎖には４つのＣＤＲが存在し得ると推論されている。
ＣＤＲの定義には、互いに対して比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットも含まれる。特定のＣＤＲまたはその機能的部分を包含する正確な残基番号は、ＣＤＲの配列及びサイズによって異なる。当業者であれば、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、どの残基が特定のＣＤＲを含むかをルーチン的に決定することができる。
抗体の「機能的断片」という用語は、機能的活性を保持する抗体の一部分を意味し得る。機能的活性は、例えば、抗原結合活性または特異性であり得る。機能的活性はまた、例えば、抗体の定常領域によってもたらされるエフェクター機能であり得る。「機能的断片」という用語は、例えば、プロテアーゼ消化またはヒトモノクローナル抗体の還元によって、そして当業者に公知の組換えＤＮＡ法によって産生された断片を含むことも意図する。ヒトモノクローナル抗体の機能的断片としては、例えば、ＶＬ、ＶＨ、及びＦｄなどの個々の重鎖または軽鎖及びそれらの断片、Ｆｖ、Ｆａｂ、及びＦａｂ’などの一価断片、Ｆ（ａｂ’）２などの二価断片、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、ならびにＦｃ断片が挙げられる。
「ＶＬ断片」という用語は、ＣＤＲを含む軽鎖可変領域の全てまたは一部を含むヒトモノクローナル抗体の軽鎖の断片を意味し得る。ＶＬ断片は、軽鎖定常領域配列を更に含んでよい。
「ＶＨ断片」という用語は、ＣＤＲを含む重鎖可変領域の全てまたは一部を含むヒトモノクローナル抗体の重鎖の断片を意味し得る。
「Ｆｄ断片」という用語は、第１の重鎖定常領域に結合した重鎖可変領域、すなわちＶＨ及びＣＨ－１を意味し得る。「Ｆｄ断片」は、軽鎖、または重鎖の第２及び第３の定常領域を含まない。
「Ｆｖ断片」という用語は、重鎖及び軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み、重鎖及び軽鎖の定常領域が存在しない、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。重鎖及び軽鎖の可変領域は、例えば、ＣＤＲを含む。例えば、Ｆｖ断片は、重鎖及び軽鎖の両方の約１１０アミノ酸からなるアミノ末端可変領域の全てまたは一部を含む。
「Ｆａｂ断片」という用語は、Ｆｖ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ断片は、可変領域、ならびに重鎖及び軽鎖の第１の定常ドメインの全てまたは一部を含む。したがって、Ｆａｂ断片は、例えば、重鎖及び軽鎖の約１１０～約２２０のアミノ酸残基を更に含む。
「Ｆａｂ’断片」という用語は、Ｆａｂ断片よりも大きい、ヒトモノクローナル抗体の一価抗原結合性断片を意味し得る。例えば、Ｆａｂ’断片は、軽鎖の全て、重鎖の可変領域の全て、ならびに重鎖の第１及び第２の定常ドメインの全てまたは一部を含む。例えば、Ｆａｂ’断片は、重鎖のアミノ酸残基２２０～３３０の一部または全てを更に含み得る。
「Ｆ（ａｂ’）２断片」という用語は、ヒトモノクローナル抗体の二価抗原結合性断片を意味し得る。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、２つの重鎖及び２つの軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み、２つの重鎖及び２つの軽鎖の第１の定常ドメインの全てまたは一部を更に含み得る。
「単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）」という用語は、短いリンカーペプチドで接続された重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）の融合物を意味し得る。
「二特異性抗体（ＢｓＡｂ）」という用語は、より短い結合ペプチドによって互いに結合した２つのｓｃＦｖを含む二特異性抗体を意味し得る。
当業者には、抗体の断片の正確な境界は、断片が機能的活性を維持する限り重要でないことが公知である。周知の組換え方法を使用すれば、当業者は、特定の用途に所望される任意のエンドポイントを用いて、機能的断片を発現するようにポリヌクレオチド配列を工学操作することができる。抗体の機能的断片は、ヒト抗体と実質的に同じ重鎖及び軽鎖可変領域を有する断片を含むか、またはそれからなってよい。
その抗原結合性断片は、ＶＨ、ＶＬ、Ｆｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｃ断片からなる群から選択される断片のうちのいずれかを含むか、またはそれからなってよい。
その抗原結合性断片は、ヒト抗体のＶＬの抗原結合性領域配列のうちのいずれか１つ、ＶＨの抗原結合性領域配列のうちのいずれか１つ、またはＶＬ及びＶＨの抗原結合性領域の組み合わせを含むか、またはそれからなってよい。ＶＨ及びＶＬの抗原結合性領域配列の適切な数及び組み合わせは、所望の親和性及び特異性ならびに抗原結合性断片の意図される用途に応じて、当業者によって決定され得る。抗体の機能的断片または抗原結合性断片は、当業者に周知の方法を使用して容易に産生及び単離され得る。かかる方法としては、例えば、タンパク質分解方法、組換え方法、及び化学合成が挙げられる。機能的断片の単離のためのタンパク質分解方法は、出発物質としてヒト抗体を使用することを含む。ヒト免疫グロブリンのタンパク質分解に好適な酵素は、例えば、パパイン及びペプシンを含み得る。適切な酵素は、例えば、一価断片または二価断片のいずれが必要とされるかに応じて、当業者によって容易に選択され得る。例えば、パパイン切断は、抗原に結合する２つの一価Ｆａｂ’断片、及びＦｃ断片をもたらす。ペプシン切断は、例えば、二価Ｆ（ａｂ’）断片をもたらす。本発明のＦ（ａｂ’）２断片は、２つの一価Ｆａｂ’断片を産生するように、例えば、ＤＴＴまたは２－メルカプトエタノールを使用して、更に還元され得る。
タンパク質分解によって産生された抗体の機能的断片または抗原結合性断片は、親和性クロマトグラフィ及びカラムクロマトグラフィの手順によって精製され得る。例えば、未消化の抗体及びＦｃ断片は、プロテインＡへの結合によって除去され得る。更に、機能的断片は、例えば、イオン交換及びゲル濾過クロマトグラフィを使用して、それらの電荷及びサイズによって精製され得る。かかる方法は、当業者に周知である。
抗体またはその抗原結合性断片は、組換え方法論によって産生されてもよい。好ましくは、抗体の重鎖及び軽鎖のうち所望の領域をコードするポリヌクレオチドを最初に単離する。かかる領域は、例えば、重鎖及び軽鎖の可変領域の全てまたは一部を含み得る。好ましくは、かかる領域は特に、重鎖及び軽鎖の抗原結合性領域、好ましくは抗原結合性部位、最も好ましくはＣＤＲを含み得る。
本発明に係る抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドは、当業者に公知の方法を使用して産生され得る。抗体またはその抗原結合性断片をコードするポリヌクレオチドは、当技術分野で公知のオリゴヌクレオチド合成方法によって直接合成されてもよい。代替的に、より小さな断片を合成し、当技術分野で公知の組換え方法を使用して連結させて、より大きな機能的断片を形成してもよい。
本明細書において使用される場合、「免疫特異性」という用語は、結合性領域が、標的抗原またはその変異体もしくは断片と特異的に結合することにより、それと免疫反応を起こすことができることを意味し得る。抗体またはその抗原結合性断片は、およそ１０－５～１０－１３Ｍ－１、好ましくは１０－６～１０－９Ｍ－１、更により好ましくは１０－１０～１０－１２Ｍ－１の親和性定数で、抗原と選択的に相互作用することができる。
「免疫反応を起こす」という用語は、結合性領域が、配列番号３またはそのエピトープと結合すると免疫応答を誘発することができることを意味し得る。
「エピトープ」という用語は、抗原のうち、抗体またはその抗原結合性断片の結合性領域を誘発し、それと組み合わさる能力を有する、任意の領域を意味し得る。
一実施形態において、Ｔは、核酸ベースの分子を含む。核酸塩基分子は、アプタマーであり得る。核酸ベースの分子は、ＣＤ３３／ＣＤ３４もしくはＰＳＭＡ腫瘍抗原、または、例えば、Ｏｒａｖａ，Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２０１０，１７９８，２１９０－２２００に記載されているような、当業者に公知の任意の他の腫瘍抗原を標的とし得る。
アプタマーとは、特異的な配列依存性形状をとり、アプタマーとリガンドとの間の鍵と鍵穴の嵌合（ｌｏｃｋ－ａｎｄ－ｋｅｙ ｆｉｔ）に基づいて特異的な標的リガンドに結合する、核酸またはペプチド分子である。典型的には、アプタマーは、一本鎖もしくは二本鎖ＤＮＡ分子（ｓｓＤＮＡまたはｄｓＤＮＡ）、または一本鎖ＲＮＡ分子（ｓｓＲＮＡ）のいずれかを含み得る。ペプチドアプタマーは、両末端においてタンパク質の足場に結合した短い可変ペプチドドメインからなる。アプタマーは、核酸標的及び非核酸標的の両方に結合するように使用され得る。
好適なアプタマーは、ランダム配列プールから選択することができ、ここから、選択された抗原に高い親和性で結合する特異的なアプタマーが特定され得る。所望の特異性を有するアプタマーの産生及び選択のための方法は、当業者に周知であり、ＳＥＬＥＸ（試験管内進化法）プロセスを含む。簡潔に述べると、オリゴヌクレオチドの大きなライブラリを生成し、インビトロ選択と、後続のポリメラーゼ連鎖反応による増幅との反復性プロセスにより、大量の機能的核酸の単離を可能にする。アプタマーを産生するための好ましい方法論としては、ＷＯ２００４／０４２０８３に開示されているものが挙げられる。
代替的な実施形態では、Ｔは、ペプチドまたは改変されたペプチドを含む。ペプチドまたは改変されたペプチドは、Ｍｏｕｓａｖｉｚａｄｅｈ，Ａ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ．，２０１７，１５８，５０７－５１７に記載されているような、ＲＧＤ配列モチーフを含み得る。
Ｌ１は、カーボネート、カルバメート、エステル、アミド、尿素、及び／またはラクタム官能基を含み得る（Ｂｅｃｋ，Ａ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖｓ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，２０１７，１６，３１５－３３７）。当該リンカーは、細胞及び体循環における分解に対して抵抗性のある「安定な」リンカーか、あるいは、ｐＨの変化またはエステル加水分解もしくはアミド加水分解などの代謝プロセスであり得る定義された誘発事象の後に細胞及び／または体循環において分解するように設計されている、「条件的に不安定な」リンカーのいずれかとして、当業者に知られるであろう。ジペプチド、例えば、臨床的な先例のあるＡＤＣブレンツキシマブベドチンに含有されるバリン－シトルリンジペプチド部分のペプチダーゼ切断、またはゲムツズマブオゾガマイシン中の不安定なヒドラゾン部分の加水分解など、特定の加水分解プロセスが説明されている。切断不可能なリンカーとしては、臨床的な先例のあるＡＤＣトラスツズマブエムタンシンに含有されるものが挙げられる。
ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり得る。
Ｌ１は、炭素原子またはヘテロ原子の長く伸びた鎖、例えば、直鎖状もしくは分枝状のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖、場合により置換されているアミノ酸の天然もしくは非天然配列、または直鎖状もしくは分枝状の場合により置換されているアルキル鎖を含み得る。リンカーは、場合により置換されている骨格、ならびに炭素原子及び／またはヘテロ原子の骨格を含むものと見なされ得る。骨格は、２～１００個の原子、より好ましくは１０～８０個の原子、または２０～６０個の原子からなり得る。骨格原子は、骨格内の１つ以上の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び／または場合により置換されている３～８員複素環を定義し得る。骨格原子は、炭素原子、窒素原子、及び／または酸素原子からなり得る。骨格原子は、Ｈ、ＯＨ、＝Ｏ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び／または場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。Ｌ１は、ＳＴＩＮＧ調節因子が共有結合を介して標的化部分と化学的に組み合わさることを可能にする官能基ハンドルを含有してもよい。例えばチオール基、またはシステイン残基が、マレイミド基を介してリンカーまたはスペーサー基に結合してもよい。代替的なコンジュゲーション化学としては、サクシニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、β－ラクタムアミド、イソシアネート、及びイソチオシアネートなどのリジン反応基、アルキン及び歪みアルキンなどのアジド反応基、マレイミド、α－ハロアセトアミド、ピリジルジスルフィド、及びビニルスルホキシドなどのシステイン反応基、ならびにヒドロキシルアミン、ヒドラジン、及びアシルヒドラジドなどのケトン反応基が挙げられる。
リンカーは、Ｃ原子、Ｏ原子、Ｎ原子、またはＳ原子を介して式（Ｉ）の化合物に結合していてよく、以下のものを含むがこれらに限定されない基で官能化され得る。
Figure 0007296954000027
Figure 0007296954000028
リンカーは、切断可能、切断不可能、親水性、または疎水性であり得る。切断可能なリンカーは、酵素に対して感受性があってよく、プロテアーゼなどの酵素によって切断され得る。例えば、切断可能なリンカーは、バリン－シトルリンリンカーまたはバリン－アラニンリンカーであり得る。例えば、次のものである。
Figure 0007296954000029
切断不可能なリンカーは、プロテアーゼ非感受性であり得る。
Ｌ１は、アルキル鎖（例えばｎ－ヘキシル、ｎ－ペンチル、ｎ－ブチル、ｎ－プロピル）、ヘテロ原子含有鎖（例えばエチルオキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシオキシ、エチレンジオキシ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、アミノ酸（グリシニル（ｇｙｃｉｎｙｌ）、アラニル、アミノプロパン酸、アミノブタン酸、アミノペンタン酸、アミノヘキサン酸）、及びペプチド単位を含み得る。
本発明者らは、本発明の化合物が、コンジュゲート分子をもたらすように、種々のリンカー及びスペーサーによって、様々な位置で官能化され得ることを見出した。当該リンカーは、加水分解性事象の際に、例えば、アミド加水分解、ペプチド加水分解、またはカルバメート加水分解後に、親ＳＴＩＮＧ調節因子を放出するように設計されている、自己犠牲基（例えばｐ－アミノベンジルエーテルもしくはアミン及び／またはバリン－シトルリン単位）を含み得る。
本発明の範囲はまた、１個以上の原子が、同じ原子番号を有する原子によって置き換えられているが、原子質量または質量数が、自然界で優位を占める原子質量または質量数とは異なる、薬学的に許容される同位体標識された本発明の化合物の全てを含む。
本発明の化合物に包含するのに好適な同位体の例としては、水素同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃ、塩素同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏ、リン同位体、例えば３２Ｐ、ならびに硫黄同位体、例えば３５Ｓが挙げられる。
ある特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば、放射性同位体を組み込むものは、薬物及び／または基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みの容易さ及び即時検出手段を考慮して、この目的に関して特に有用である。重水素、すなわち、２Ｈなどの同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の低減をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によって、または、前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、付随する実施例及び調製物に記載されるものに類似したプロセスによって調製され得る。
本発明の更なる態様によれば、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 0007296954000030
 式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ、Ｌ、Ｙ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、第１の態様に定義された通りであり、
Ｒが、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型が提供される。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物を合成するために使用されることは理解されよう。
好ましくは、Ｘ２は、ＣＨである。
好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、またはＣＲ４Ｒ５である。より好ましくは、Ｑは、Ｃ＝Ｏである。
好ましくは、Ｌは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは－ＣＨ２－である。
好ましくは、Ｒ６は、場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリールである。より好ましくは、Ｒ６は、置換されたフェニルである。更により好ましくは、Ｒ６は、少なくとも１つのハロゲン及び／またはＯＨ基で置換されたフェニルである。最も好ましくは、Ｒ６は、１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルである。好ましくは、該または各ハロゲンは、塩素またはフッ素である。
好ましくは、Ｒは、Ｈまたはメチル、エチル、ベンジル、もしくはｔｅｒｔ－ブチルである。より好ましくは、Ｒは、Ｈまたはメチルである。
好ましくは、Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル、最も好ましくは－ＣＨ２－である。
好ましくは、Ｒ７は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ８は、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されているＣ３～Ｃ６ヘテロシクリルである。好ましくは、Ｒ８は、１～５つの置換基で置換された単環式もしくは二環式のＣ５～Ｃ１０アリールまたは単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであり、該または各置換基は、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＮ、及びアジドからなるリストから選択される。より好ましくは、Ｒ８は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールであり得る。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、及びＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１１は、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される。
式（ＩＩ）の化合物は、以下から選択され得る。
Figure 0007296954000031
Figure 0007296954000032
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下から選択され得る。
Figure 0007296954000033
本出願は、療法において使用するための、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0007296954000034
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニル、
Figure 0007296954000035
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000036
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型について記載する。
本出願は更に、式（ＩＶ）の化合物
Figure 0007296954000037
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘが、ＣＲ９Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
該または各Ｚが、独立して、ＣＲ１１Ｒ１２またはＮＲ１１であり、
ｎが、１または２であり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１及びＲ１２が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ１１及びＲ１２が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよい
（ただし、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000038
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000039
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニル、非置換のチオフェニル、非置換のピリジニル、非置換のフラニル、非置換のテトラヒドロフラニル、
Figure 0007296954000040
 ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000041
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが
Figure 0007296954000042
 であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000043
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が非置換のフェニルである場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、非置換のフェニル、
Figure 0007296954000044
 ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝ＯまたはＣＨ２であり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000045
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000046
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000047
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニル、
Figure 0007296954000048
 ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000049
 である場合、Ｒ８は、非置換のフラニルまたは
Figure 0007296954000050
 ではなく、
ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが
Figure 0007296954000051
 であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000052
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルではないことを条件とする）、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型についても記載する。
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員または６員のヘテロアリールまたはテトラヒドロフラニルではない。
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が
Figure 0007296954000053
 である場合、Ｒ８は、非置換のフェニルまたは非置換のシクロヘキサンではない。
好ましくは、ＸがＳであり、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３がＣＨであり、ｎが１であり、ＺがＣＨ２であり、ＱがＣ＝Ｏであり、Ｌが－ＣＨ２－であり、Ｙが場合により置換されているＣ１～Ｃ２アルキルであり、Ｒ７がＨであり、Ｒ６が場合により置換されているフェニルである場合、Ｒ８は、場合により置換されている５員もしくは６員のヘテロアリール、場合により置換されているフェニルまたはテトラヒドロフラニルではない。
本出願は更に、式（Ｖ）の化合物
Figure 0007296954000054
 またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｘ１が、ＣＲ１またはＮであり、
Ｘ２が、ＣＲ２またはＮであり、
Ｘ３が、ＣＲ３またはＮであり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ４Ｒ５であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ２、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ２ＣＯＮＨ－、または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｙが、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されている（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ４及びＲ５が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ６が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ７が、Ｈ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、及び場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ８が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＲ１Ｒ２、アジド、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ１１が、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、ＣＯＮＲ１Ｒ２、スルホニル、ＮＲ１Ｒ２、ＮＨＣＯＲ１、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６チオアルキル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ３～Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルケニル、場合により置換されているＣ２～Ｃ６アルキニル、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシ、場合により置換されているＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ５～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択される、
化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型についても記載する。
本明細書（あらゆる添付の特許請求の範囲、図面、及び要約を含む）に記載される全ての特徴、及び／または開示されるあらゆる方法もしくはプロセスのステップの全ては、かかる特徴及び／またはステップのうちの少なくともいくつかが相互排他的である組み合わせを除き、任意の組み合わせで、上記態様のいずれかと組み合わされてよい。
本発明の理解を助けるため、かつその実施形態が実施され得ることを示すために、例として、ここで添付の図面を参照する。
１０００ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔデータベースに由来するヒトＳＴＩＮＧの主要な多型の対立遺伝子頻度を示す図である。 本発明の化合物またはビヒクル対照（ＶＣ）と組み合わせ、リン酸化されたＳＴＩＮＧ（ｐＳＴＩＮＧ）、リン酸化されたＩＲＦ３（ｐＩＲＦ３）、アクチン、全ＳＴＩＮＧ（ＳＴＩＮＧ）、及びＩＲＦ３に対して特異的な抗体と共にインキュベートした、ヒトＳＴＩＮＧタンパク質のウェスタンブロットである。 無刺激対照（無刺激）と比較した、本発明の化合物で刺激したヒトＰＢＭＣのＥＬＩＳＡアッセイによって測定された、サイトカインの結果を示す図である。 本発明の化合物またはＶＣを腫瘍内に投薬したマウスにおける、時間（日数）に対する腫瘍成長を示す図である。
一般的スキーム
一般的スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、以下に示すように、アミド結合形成反応を使用し、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物から調製され得る。
Figure 0007296954000055
典型的な条件は、好適な有機塩基及び好適なカップリング剤を使用した、式（ＩＩ）の化合物のカルボン酸の活性化を用いる。好ましいカップリング剤は、ＥＤＣＩとＨＯＢｔ、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、またはＢＯＰのいずれかである。好ましい有機塩基は、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な有機溶媒中のＤＩＰＥＡまたはＴＥＡのいずれかを含む。反応物は、室温で振盪または撹拌され得る。
式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、または当業者によって合成されてもよい。特に、式（ＩＩ）の化合物を合成する方法は、一般的スキーム２～４（以下）に記載されている。
一般的スキーム２
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）のエステル（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである）から、加水分解反応によって合成され得る。
Figure 0007296954000056
式（ＩＶ）の化合物を好適なアルカリまたは塩基と反応させると、これに加水分解を起こさせ、式（ＩＩ）の化合物をもたらすことができる。好適なアルカリまたは塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫ２ＣＯ３であり得、この反応は、水溶液中で行なってよい。
一般的スキーム３
代替的に、式（ＩＩ）の化合物は、以下の一般的スキームに示すように、式（Ｖ）のハライドから得ることができる。
Figure 0007296954000057
まず、式（Ｖ）の化合物にシアノ化反応を起こさせて、式（ＶＩ）の化合物をもたらす。これは、好適な触媒を含む高温の極性溶媒中のＣｕＣＮまたはＺｎＣＮ２を使用して行なってよい。極性溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮであり得、触媒は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）であり得る。次いで、式（ＶＩ）の化合物に加水分解を起こさせると、式（ＩＩ）の化合物がもたらされ得る。特に、式（ＩＩ）の化合物は、高温にて、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ及びＫＯＨなどのアルカリと、ＨＣｌなどの酸との水溶液を使用することで、加水分解し得る。
一般的スキーム４
更なる代替的なプロセスでは、以下に示すように、式（Ｖ）の化合物に直接カルボニル化反応を起こさせて、式（ＩＩ）の化合物を生成してもよい。
Figure 0007296954000058
この反応は、適切な極性溶媒中の好適な触媒の存在下でＣＯガスを使用して行なってよい。触媒は、Ｐｄ、Ｒｈ、Ｉｒ、またはＦｅ触媒であり得、溶媒は、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮであり得、この反応は、水またはアルコールなどの好適な求核剤の存在下で行なわれる（対応するエステルを調製するため）。
一般的スキーム５
式（ＩＶ）、（Ｖ）、及び（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｇは、場合により置換されているアルキルアリール（ｈｅｔ）、アルキル、アリール（ｈｅｔ）、シクロアルキル、アルキルシクロアルキルハライド、トリフレート、またはトシレートなどの脱離基である）とのアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を介して、当業者によって合成され得る。
Figure 0007296954000059
一般的スキーム６
式（ＩＸ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＶＩ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである）から、７ステップのプロセスにおいて調製され得る。
Figure 0007296954000060
まず、Ｂｒ２またはＮＢＳなどの臭素源のいずれかを使用し、式（ＸＶＩ）の化合物を臭素化すると、式（ＸＶ）の化合物がもたらされ得る。次いでこの化合物を、ＮＨ２Ｒ９を使用してアミノ化すると、式（ＸＩＶ）の化合物がもたらされ得る。次いで、式（ＸＶ）の化合物のニトロ基を好適な還元剤で還元すると、式（ＸＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。次いで、式（ＸＩＩＩ）の化合物を好適なカルボニル源と反応させると、式（ＸＩＩ）の化合物をもたらすことができる。カルボニル源は、１，１－カルボニル－ジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンであってよい。
次いで、式（ＸＩＩ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＩ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（Ｘ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＩＸ）の化合物がもたらされ得る。
式（ＩＸ）の化合物は、ＱがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
一般的スキーム７
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＸＶ）の化合物（式中、Ｒは、メチル、エチル、ベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである）から、８ステップのプロセスにおいて調製され得る。
Figure 0007296954000061
まず、ＴＦＡＡ、ＢＯＣ無水物、及び無水酢酸などの試薬を使用し、式（ＸＸＶ）の化合物をアセチル化基によって保護すると、式（ＸＸＩＶ）の化合物がもたらされ得る。ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、またはｔＢｕＣＯＯＫ／Ｎａなどの好適な塩基の存在下で好適なアルキルハライド（Ｒ１１－Ｇ）を使用し、この化合物をアルキル化すると、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。その後、ニトロ化混合物を用い、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物にニトロ化反応を行なうと、式（ＸＸＩＩ）の化合物がもたらされ得る。次いで、一般的手順１１に記載するようにＰｄ触媒水素化の方法または亜ジチオン酸ナトリウム及びＴＢＡＳＨの方法を使用することのいずれかにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物のニトロ基を還元すると、対応するアミノ誘導体をもたらすことができ、これを、ピリジンまたはＫ２ＣＯ３などの好適な有機または無機塩基の存在下でクロロギ酸エチルと更に反応させると、式（ＸＸＩ）の化合物がもたらされる。この化合物に、Ｋ２ＣＯ３及びメタノールなどの好適な塩基及び溶媒の組み合わせを使用することにより、環化プロセスを起こさせると、式（ＸＸ）の化合物がもたらされ得る。
次いで、式（ＸＸ）の化合物に、一般的スキーム５に記載したアルキル化／アシル化／スルホニル化反応を起こさせると、式（ＸＩＸ）の化合物がもたらされ得る。この化合物に、一般的スキーム２に記載した加水分解反応を起こさせると、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。最後に、この化合物を、一般的スキーム１に記載したように式（ＩＩＩ）の化合物と反応させると、式（ＸＶＩＩ）の化合物がもたらされ得る。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＱがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物であることが理解されよう。
一般的スキーム８
後述するように、式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＩＸ）の化合物に変換することができ、これを更に、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、及び（ＸＸＶＩ）に誘導体化することができる。
Figure 0007296954000062
第１に、式（ＸＸＸ）の化合物に、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トルエン、または水などの好適な溶媒中で、ＢＢｒ３、ＢＣｌ３、ＡｌＣｌ３、またはＨＢｒなどの好適な試薬との脱メチル化反応を起こさせると、対応する式（ＸＸＩＸ）のフェノール化合物をもたらすことができる。第２に、これらの化合物を様々な条件下で使用して、様々な生成物を得ることができる。好適なハロ置換アルコール／アミンまたはエステルと（ＸＸＩＸ）の反応により、長鎖アルコールまたはアミンを形成すると、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。最後に、適切なリン酸化試薬を使用し、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、式（ＸＸＶＩＩ）及び（ＸＸＶＩ）の化合物などの対応するリン酸塩プロドラッグに変換することもできる。
一般的スキーム９
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、後述するように、その親の多くのプロドラッグ形態へと転換することができる。
Figure 0007296954000063
まず、一般的スキーム９に記載するように、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物に脱メチル化反応を起こさせると、式（ＸＸＸＶ）の化合物が形成され得る。次いで、一般的手順１５～１９に記載するように適切なリン酸化試薬を用いて、式（ＸＸＸＶ）の化合物を様々なプロドラッグ、例えばカーボネート（ＸＸＸＩ）、カルバメート（ＸＸＸＩＶ）、ならびにホスフェート（ＸＸＸＩＩＩ）及び（ＸＸＸＩＩ）へと誘導体化することができる。
一般的スキーム１０
式（ＸＸＩＸ）の化合物は、後述するように、式（ＸＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＸＸＩＸ）の化合物のジヒドロキシ誘導体へと更に変換することができる。
Figure 0007296954000064
第１に、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ｔＢｕＣＯＯＫなどの穏和な塩基、またはＴＥＡもしくはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下における臭化アリルでの処理により、式（ＸＬ）のアリル誘導体へと変換することができる。第２に、この化合物に、四酸化オスミウムまたはＫＭｎＯ４を用いたジヒドロキシル化反応を起こさせて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物をラセミ混合物としてもたらすことができる。式（ＸＬ）の化合物に、キラル補助剤ＡＤ－ｍｉｘ－α及びＡＤ－ｍｉｘ－βを用いた不斉ジヒドロキシル化反応を起こさせて、それぞれ対応するＲ－エナンチオマー（ＸＸＸＶＩＩＩ）及びＳ－エナンチオマー（ＸＸＸＶＩＩ）を得ることもできる。
一般的スキーム１１
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、以下に示すように、式（ＸＬＶＩ）の化合物及び２，４－ジフルオロ－３－メチル安息香酸から、６ステップのプロセスにおいて調製され得る。式中、Ｒは、Ｈ、メチル、エチル、エタノール、ベンジル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
Figure 0007296954000065
第１に、市販の２，４－ジフルオロ－３－メチル安息香酸を対応するメチルエステルに変換し、これを臭素化ステップにおいてＮＢＳで処理すると、メチル３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゾエートの形成がもたらされ得る。第２に、一般的スキーム７に記載した方法に従って調製され得る式（ＸＬＶＩ）の化合物に、適切なアミンを用いたアミド化反応を起こさせると、式（ＸＬＶ）の化合物を得ることができる。次いでこの化合物を、一般的スキーム７に記載したように、穏和な塩基の存在下でメチル３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゾエートを用いたアルキル化反応に供すると、式（ＸＬＩＶ）の化合物をもたらすことができ、これを塩基性加水分解すると、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物がもたらされ得る。最後に、式（ＸＬＩＩＩ）の化合物に、好適なアミドカップリング試薬（例えばＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＨＯＢＴ、ＥＤＣＩ、またはＴＰＰ）の存在下で適切なアミンを用いたアミドカップリング反応を起こさせると、式（ＸＬＩＩ）の化合物がもたらされ得る。
一般合成手順
一般的手順１
Figure 0007296954000066
 ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＭｅＣＮなどの好適な溶媒（１０ｍＬ）にカルボン酸（ＩＩ）（１．２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、アミン（ＩＩＩ）（１．２当量）と、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、またはＨＢＴＵなどのカップリング試薬（１．５当量）とを添加し、その後、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡなどの有機塩基（２．０当量）を溶液に滴加し、この混合物を室温で２～３時間撹拌させた。ＵＰＬＣまたはＴＬＣが反応の完了を示したとき、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液、続いて希ＨＣｌ水溶液、そして最後にブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗物質を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、式（Ｉ）の化合物（７０～８０％収率）を淡黄色固体として得た。式（Ｉ）のアミドは全て、同様の手順に従って合成することができる。
一般的な精製及び分析の方法
最終化合物は全て、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈまたは分取ＨＰＬＣのいずれかの精製によって精製し、以下の条件のうちの１つによるＵＰＬＣまたはＬＣＭＳによって、純度及び生成物の同一性を分析した。
分取ＨＰＬＣ
ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８カラム（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）またはフェニルヘキシルカラム（２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ）のいずれかを使用し、１６．０～５０．０ｍＬ／分の流量を用い、周囲温度から５０℃の間で操作した、Ｗａｔｅｒｓの自動精製機器において、分取ＨＰＬＣを行なった。
移動相１：Ａ＝２０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相の初期組成は８０％のＡ及び２０％のＢ、次いで３分後に６０％のＡ及び４０％のＢ、次いで２０分後に３０％のＡ及び７０％のＢ、次いで２１分後に５％のＡ及び９５％のＢにし、カラム洗浄のために１分間この組成に保ち、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
移動相２：Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：移動相の初期組成は９０％のＡ及び１０％のＢ、次いで２分後に７０％のＡ及び３０％のＢ、次いで２０分後に２０％のＡ及び８０％のＢ、次いで２１分後に５％のＡ及び９５％のＢにし、カラム洗浄のために１分間この組成に保ち、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
ＬＣＭＳ方法
一般的な５分間の方法：周囲温度及び１．２ｍＬ／分の流量で操作したＺｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。移動相：Ａ＝１０ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイル：１．５分間で９０％のＡ及び１０％のＢから７０％のＡ及び３０のＢ、次いで３．０分間で１０％のＡ及び９０％のＢにし、１．０分間この組成に保ち、最後に２．０分間にわたって初期組成に戻す。
ＵＰＬＣ方法
周囲温度及び１．５ｍｌ／分の流量で、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を使用し、Ｗａｔｅｒｓの自動精製機器においてＵＰＬＣを行なった。移動相１：Ａ＝５ｍＭの酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ＝５ｍＭの酢酸アンモニウムを含む９０：１０アセトニトリル／水；勾配プロファイルは、２分間で９５％のＡ及び５％のＢから６５％のＡ及び３５％のＢ、次いで３．０分間で１０％のＡ及び９０％のＢにし、４．０分間この組成に保ち、最後に５．０分間にわたって初期組成に戻す。
移動相２：Ａ＝０．０５％のギ酸水溶液、Ｂ＝アセトニトリル；勾配プロファイルは、１分間にわたって９８％のＡ及び２％のＢ、次いで１分間にわたって９０％のＡ及び１０％のＢ、次いで２分間にわたって２％のＡ及び９８％のＢにし、次いで３分間にわたって初期組成に戻す。
一般的手順２
Figure 0007296954000067
 ＭｅＯＨまたはＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物にエステル（ＩＶ）（１．４９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、またはＫＯＨ（２．０当量）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で２～１６時間撹拌した。ＴＬＣがエステル（ＩＶ）の完全な消費を示し次第、溶媒を減圧下で蒸発させ、結果として生じた残渣をエーテルで洗浄した。この残渣を１ＮのＨＣｌでｐＨ２～４に酸性化すると、沈殿物の形成がもたらされ、これを濾過し、水で洗浄し、次いで減圧下にて５０～６０℃で乾燥させて、所望の式（ＩＩ）のカルボン酸（７０～８５％収率）をオフホワイトの固体として得た。
一般的手順３
Figure 0007296954000068
 選択肢Ａ
ＤＭＦまたはＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＯＨ、またはＮａＨ（２．０当量）を添加した。ＮａＯＨを使用した場合は、相間移動触媒としてＴＢＡＢ（０．１当量）も添加し、続いて式（ＶＩＩ）の化合物（１．５当量）を添加し、混合物を室温で０．５～１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応を監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＩＶ）の化合物（８０～９０％収率）を無色油状物として得た。
選択肢Ｂ
代替的に、ＤＣＭまたはＭｅＣＮまたはＴＨＦ（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＶＩＩＩ）の化合物（２．７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡ（２．０当量）を添加し、続いて、式（ＶＩＩ）の化合物（１．５当量）を添加し、全体を室温で０．５～１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応の進行を監視した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、式（ＩＶ）の化合物（８０～９０％収率）を無色油状物として得た。
一般的手順４
Figure 0007296954000069
 四塩化炭素またはトリフルオロメチルベンゼン（１００ｍＬ）などの好適な溶媒に式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２当量）及びＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイル（０．１当量）を添加した。この反応混合物を７０～１００℃で１２～１６時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下での有機層の濃縮後に得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、式（ＸＬＩＩ）の化合物を３０～４０％収率で得た。
一般的手順５
Figure 0007296954000070
 ＴＨＦなどの好適な溶媒に式（ＸＬＩＩ）の化合物（９．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＭｅＮＨ２などの適切なアミン（２５ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を室温で１０～１６時間にわたって添加した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、式（ＸＬＩ）の化合物（６０～７０％収率）を赤色ガム状固体として得た。
一般的手順６
Figure 0007296954000071
 選択肢Ａ：（ジチオン酸ナトリウムによる還元）
ＭｅＣＮ：Ｈ２ＯまたはＴＨＦ：Ｈ２Ｏのいずれかの混合物（１２ｍＬ／ｍｍｏｌ、２：１）に式（ＸＩＶ）の化合物（１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（８．０当量）、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート（０．５当量）、及び炭酸カリウム（６．０当量）を室温で添加し、次いでこの混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ及びまたはＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると、油性液体がもたらされ、これを１ＮのＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機物を濾過し、減圧下で蒸発させると、式（ＸＩＩＩ）の化合物（９０～９５％収率）が黄色がかった固体としてもたらされた。
選択肢Ｂ：（Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２による還元）
ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ（９．４ｍＬ／ｍｍｏｌ、１２０ｍＬ）に式（ＸＩＶ）の化合物（１２．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（水中５０％ｗ／ｗ）（７７．８ｍｇ／ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。バルーン圧を使用して反応混合物をＨ２ガスでパージし、次いで更に３～５時間にわたり室温で撹拌させた。ＴＬＣ及び／またはＬＣＭＳによって反応の過程を監視した。反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床で注意深く濾過し、母液に化合物が残っていないことがＴＬＣによって示されるまでＥｔＯＡｃで４～５回洗浄した。次いで、収集した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、式（ＸＩＩＩ）の化合物（８０～８５％収率）が黄色半固体としてもたらされた。この生成物は、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的手順７
Figure 0007296954000072
 ＤＣＭまたはＴＨＦなどの好適な溶媒（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＬ）の化合物（３．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、１，１－カルボニル－ジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンなどの好適な脱離基を備えた好適なカルボニル源（１．１当量）、続いてＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基（３．０当量）を０～５℃で添加し、この反応混合物を室温で不活性雰囲気下にて２～４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、粗残渣がもたらされ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて溶出して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（２０～３０％収率）をオフホワイトの固体として得た。
一般的手順８
Figure 0007296954000073
 トルエン（１．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＶ）の化合物（０．２７９ｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（２．０当量）を１０～１５℃で２０～３０分間にわたって滴加し、結果として生じた反応混合物を２５～３０℃で１～５時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視した。砕いた氷に反応混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した有機物を減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＶ）の化合物（９０～９６％収率）を白色固体として得た。この生成物は、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的手順９
Figure 0007296954000074
 ＤＭＦ（１．６５ｍＬ／ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１．２当量、６０％油中懸濁液）を含む撹拌溶液に、１０～１５℃で２０～３０分間にわたり、滴下漏斗を使用して、式（ＸＸＩＶ）の化合物（０．２７２ｍｏｌ、１．０当量）及びアルキルまたはアリールハライド（Ｒ１１－Ｇ）（２．０当量）の混合物を含むＤＭＦ（１．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで、結果として生じた反応混合物を２時間にわたって２０～２５℃で撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の完了を確認した。反応混合物を氷水混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、１Ｎの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いでブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（９０～９６％収率）をオフホワイトの固体として得た。この生成物は、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的手順１０
Figure 0007296954000075
 ３０分間にわたって内部温度を０～５℃に維持しながら、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（０．２６２ｍｏｌ、１．０当量）を、予め調製した濃硫酸（２．１７ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び発煙硝酸（０．７３ｍＬ／ｍｍｏｌ）のニトロ化混合物に、少量に分けて添加した。結果として生じた混合物を２０～２５℃で１～２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の完了を確認し、出発物質が消費された後、反応混合物を氷水混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、式（ＸＸＩＩ）の化合物（収率９２～９８％）を濃い褐色油状物として得た。この生成物は、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。
一般的手順１１
Figure 0007296954000076
 選択肢Ａ：
１，４－ジオキサン（３．３４ｍＬ／ｍｍｏｌ、窒素で脱気した）に式（ＸＸＩＩ）の化合物（５９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．１６７ｇ／ｍｍｏｌ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下で添加し、結果として生じた反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下で一晩、室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、ニトロ基のその対応するアミノ基への完全な変換が示された。次いで、Ｈ２ガスバルーンを取り、固体Ｋ２ＣＯ３（１．６６当量）を反応容器に加え、その後、クロロギ酸エチル（１．３４当量）を室温で滴加した。結果として生じた反応混合物を更に一晩撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示したら、反応混合物をセライト床で濾過し、この床をＤＣＭで洗浄した。この濾液を減圧下で蒸発させると粗生成物がもたらされ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を濃い油状物として得て、これを、ｎ－ヘキサンを用いた粉砕によって精製し、乾燥させて、式（ＸＸＩ）の化合物（８０～８５％収率）を白色固体として得た。
選択肢Ｂ：
ＴＨＦ（６．６８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＩ）の化合物（２５１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０当量）の水溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で添加し、その後、亜ジチオン酸ナトリウム（８．０当量）、ＴＢＡＳＨ（０．５当量）、及び水（０．４ｍＬ／ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。結果として生じた反応混合物を室温（２０～２５℃）で更に２～３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、完了後、反応混合物を静置して沈殿させ、有機層と水層とに分離させた。次いで、水層をＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いでピリジン（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、有機混合物を減圧下にて約４０℃で蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ（６．７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、更に少量のピリジン（０．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸エチル（５．０当量）を１０～１５℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で更に２～３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。この反応混合物を水で希釈し、層の分離のために沈殿させた。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機物を、０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、そして最後にブラインで洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色がかった濃い油状物として得た。この油状物を、ヘキサンを用いた粉砕によって精製すると、式（ＸＸＩ）の化合物（９０～９４％収率）が薄黄色の粘着性固体としてもたらされた。
一般的手順１２
Figure 0007296954000077
 メタノール（３．８ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩ）の化合物（１４６．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．０当量）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を２～３時間にわたって６０～６５℃に加熱した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応塊を５～１０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで中和してｐＨ約３～４を得た。溶媒を減圧下にて４０～４５℃で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ブライン溶液、２ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３溶液、そして最後にまたブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物を褐色がかった固体として得た。これを、ヘキサンを用いた粉砕によって精製して、式（ＸＸ）の化合物（８０～８５％収率）をオフホワイトから淡黄色の固体として得た。
一般的手順１３
Figure 0007296954000078
 ＤＣＭ（２６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＸ）の化合物（０．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＢＢｒ３（５ｍＬ／ｍｍｏｌ、１．０ＭのＤＣＭ溶液）を添加し、この混合物を室温で１～２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機層を分離させ、ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製すると、式（ＸＸＩＸ）の化合物（８０～８５％収率）が白色固体としてもたらされた。
一般的手順１４
Figure 0007296954000079
 ＤＭＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＸ）の化合物（０．０９９ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．０当量）を添加し、その後、置換アルキルハライド［Ｘ－（ＣＨ２）ｍ－ＧＨ］（式中、Ｘはハロゲンであり、ＧはＯ、ＮＨ、ＣＯＯであり、ＧＨはＣＯＯＲである）（２．０当量）を添加し、反応混合物全体を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製すると、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（３０～３５％収率）が白色固体としてもたらされた。
一般的手順１５
Figure 0007296954000080
 式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ｍは＞１である）（０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）を未希釈ＰＯＣｌ３（９．０当量）に０～５℃で溶解させ、この反応混合物を１時間にわたってゆっくりと室温に戻した。出発物質が完全に変換された後、反応混合物をＭｅＣＮ（２．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に硝酸銀（０．３５当量）を含む混合物を０～５℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で更に１～２時間撹拌し、次いで１８～２０時間にわたって冷蔵庫に入れて固体を得て、これを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（４０～４５％収率）が淡黄色固体としてもたらされた。
一般的手順１６
Figure 0007296954000081
 無水ＤＭＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＸ）の化合物（０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）を添加し、１５分後、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（１．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を５５～６０℃で２～３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ベンジル保護中間体を得て、これをＴＨＦ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０％のＰｄ－Ｃ（０．００９ｇ／ｍｍｏｌ、水中５０％ｗ／ｗ）を室温にて不活性雰囲気下で添加した。結果として生じた反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下にて室温で１５～３０分間撹拌し、反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いセライト床に通した。この濾液を減圧下で蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物（５０～６０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順１７
Figure 0007296954000082
 無水アセトニトリル（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＸ）の化合物（０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、テトラゾール（１．０当量）、続いてジベンジル－ジイソプロピルホスホラミダイト（１．４当量）を不活性雰囲気下で添加し、この混合物を室温で２～３時間撹拌させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これをＤＣＭ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、ｍ－ＣＰＢＡ（１．５当量）を不活性雰囲気下にて０～５℃で添加した。次いで、この反応混合物を０～５℃で１～２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、酸化化合物（９０～９５％収率）が粗製物としてもたらされた。一般的手順１６に記載した方法によってベンジル基の脱保護を行なうと、最終的な式（ＸＸＶＩ）の化合物がもたらされた。
一般的手順１８
Figure 0007296954000083
 ＤＭＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＸＶ）の化合物（０．０９６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０３ｇ／ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５～２０分間撹拌した。次いで、別途合成されたＲ１２Ｏ－置換４－ニトロフェニル－カーボネート（例えば、ＵＳ１９９６／５５８５３９７に記載のもの）（３．０当量）をＤＭＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解させ、反応混合物に添加し、全体を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを、カラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製して、式（ＸＸＸＩ）の化合物（２０～３０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順１９
Figure 0007296954000084
 ＤＭＦ（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＸＶ）の化合物（０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．１２５ｇ／ｍｍｏｌ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、別途合成されたＲ１２Ｒ１３Ｎ－置換４－ニトロフェニルカルバメート（例えば、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２００７，３７，１９２７に記載のもの）（１．２当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、全体を７５～８０℃で２～３日間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、２～３日後に混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３及びブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物（２０～３０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順２０
Figure 0007296954000085
 ＤＭＦ（１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＸＩＸ）の化合物（０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）、次いで臭化アリル（１．２当量）を室温で添加した。この反応混合物全体を室温で更に１～２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、式（ＸＬ）の化合物（８０～９０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順２１
Figure 0007296954000086
 アセトン（９ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＬ）の化合物（０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、四酸化オスミウム（１．０当量）、ＮＭＯ（１．２当量）、及び水（０．１ｍＬ／ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で２０～３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣにより監視した）、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、カラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物（３０～３５％収率）を白色固体として得た。
一般的手順２２
Figure 0007296954000087
 ０～５℃のｔｅｒｔ－ブタノール（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＬ）の化合物（０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＡＤ－ｍｉｘ－α（１．８ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０～５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、カラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物（４４～５０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順２３
Figure 0007296954000088
 ０～５℃のｔｅｒｔ－ブタノール（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び水（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式の化合物（０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＡＤ－ｍｉｘ－β（１．８ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０～５℃で一晩撹拌した。この反応物を一般的手順２２のように処理し、粗生成物をカラムクロマトグラフィまたは分取ＨＰＬＣによって精製して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物（４０～５０％収率）を白色固体として得た。
一般的手順２４
Figure 0007296954000089
 ＴＨＦ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に式（ＸＬＩＩＩ）の化合物（０．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．２当量）、続いてＴＥＡ（２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、場合により置換されているアルキル／アリールアミン（Ｒ－ＮＨ２）（１０．０当量）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。出発物質の完全な消費には、ＨＡＴＵ、ＴＥＡ、及びアミンの更なるアリコートが必要とされる場合がある。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、式（ＸＬＩＩ）の化合物（２０～３０％収率）を黄色固体として得た。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、提唱される構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークの呼称を表す従来の略語：例えば、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広域）を使用し、テトラメチルシランから低磁場（１Ｈ－ＮＭＲの場合）及びトリクロロ－フルオロ－メタンから高磁場（１９Ｆ ＮＭＲの場合）を百万分率で示す。一般的な溶媒については、以下の略語が使用されている：ＣＤＣｌ３（ジュウテロクロロホルム）、ｄ６－ＤＭＳＯ（ジュウテロジメチルスルホキシド）、及びＣＤ３ＯＤ（ジュウテロメタノール）。
質量スペクトル、ＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を使用して記録した。関連性があり、別段の記述がなければ、提示されるｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌ、７９Ｂｒ、及び１２７Ｉについてのものである。
全ての化学物質、試薬、及び溶媒は、商業的供給源から購入し、更に精製せずに使用した。反応は全て、別段の記載がない限り、窒素雰囲気下で行なった。
フラッシュカラムクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジを使用して、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈプラットフォームにおいて行なった。分取ＨＰＬＣ精製は、上述の一般的な精製及び分析の方法に従って行なった。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０プレート（５７２９）上で行なった。最終化合物は全て、別段の記述がない限り、上記の一般的な精製及び分析の方法に記載したＬＣＭＳまたはＵＰＬＣの分析方法により判断して、純度９５％超であった。
実施例１：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000090
 一般的手順１～３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例１を調製した。
調製物１：メチル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000091
ステップ１：メチル－４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート
Figure 0007296954000092
 トリフルオロトルエン（８５ｍＬ）にメチル－４－メチル－３－ニトロベンゾエート（４．０ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮＢＳ（５．４７７ｇ、３０．７７ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．７４６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（２．５ｇ、４４％収率）を褐色ガム状固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： δ ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：メチル－４－（（メチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエート
Figure 0007296954000093
 ＭｅＮＨ２（２５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）をメチル－４－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゾエート（ステップ１）（２．５ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）に室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、標題化合物（１．４ｇ、６８％収率）を赤色ガム状固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２５ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：メチル－３－アミノ－４－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000094
 ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）にメチル－４－（（メチルアミノ）メチル）－３－ニトロベンゾエート（ステップ２）（１．４ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．５ｇ、炭素に対して１０％ｗ／ｗ）をＮ２ガス雰囲気下で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で３時間にわたってＨ２ガスバルーン圧下で撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（１．２ｇ、９９％収率）を褐色がかったガム状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１９５ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：メチル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000095
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）にメチル－３－アミノ－４－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾエート（ステップ３）（０．７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、トリホスゲン（１．０７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（１．２６ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、反応混合物を不活性雰囲気下にて室温で３時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ／ＬＣＭＳにより監視した）、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．１９ｇ、２４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２１ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２：メチル１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000096
 ＤＭＦ（５ｍＬ）に３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸メチルエステル（調製物１）（０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０３８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中懸濁液）を０～５℃で添加し、全体を１５分間撹拌し、次いで、３，５－ジフルオロベンジルブロミド（０．１３４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌させた。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、溶離液として２８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．１３ｇ、４３．５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３４７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000097
 ＴＨＦ－Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）に１－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸メチルエステル（調製物２）（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０１７４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した）、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、標題化合物（０．１ｇ、８０．１％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３３ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１）
Figure 0007296954000098
 ＤＣＭ（３ｍＬ）に１－（３，５－ジフルオロ－ベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸（調製物３）（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０６８７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、全体を１５分間撹拌した。次いで、２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びまたはＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、反応の完了後、混合物をＤＣＭで希釈し、水、１ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて粗物質を得て、これを、７０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサンを溶離液として使用した分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物（実施例１）（０．０１７８ｇ、３１．１％収率及び純度９６．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１１－７．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｓ， １Ｈ）。
適切なキナゾリンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順１～３について記載したように、実施例１に類似した様式で、実施例２～１３を作製した。
Figure 0007296954000099
Figure 0007296954000100
Figure 0007296954000101
Figure 0007296954000102
Figure 0007296954000103
Figure 0007296954000104
適切なキナゾリンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順１～３において記載したように、実施例１に類似した様式で、実施例１４～７２を作製した。
Figure 0007296954000105
Figure 0007296954000106
Figure 0007296954000107
Figure 0007296954000108
Figure 0007296954000109
Figure 0007296954000110
Figure 0007296954000111
Figure 0007296954000112
Figure 0007296954000113
Figure 0007296954000114
Figure 0007296954000115
Figure 0007296954000116
Figure 0007296954000117
Figure 0007296954000118
Figure 0007296954000119
Figure 0007296954000120
Figure 0007296954000121
Figure 0007296954000122
Figure 0007296954000123
Figure 0007296954000124
Figure 0007296954000125
Figure 0007296954000126
Figure 0007296954000127
Figure 0007296954000128
Figure 0007296954000129
Figure 0007296954000130
Figure 0007296954000131
Figure 0007296954000132
Figure 0007296954000133
Figure 0007296954000134
Figure 0007296954000135
Figure 0007296954000136
実施例７０：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキサミド２，２－ジオキシド
Figure 0007296954000137
 一般的手順１～３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例７０を調製した。
調製物５：メチル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 0007296954000138
 ピリジン（２０ｍＬ）にメチル－３－アミノ－４－（（メチルアミノ）メチル）ベンゾエート（調製物１）（０．６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、スルファミド（０．８９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。結果として生じた反応混合物を室温に温め、次いで４時間にわたって加熱還流した。反応の完了後、混合物を２ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．２２ｇ、２８％収率及び純度＞９５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５７．６ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物６：メチル－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキシレート２，２－ジオキシド
Figure 0007296954000139
 ０～５℃のＤＭＦ（５ｍＬ）にメチル－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキシレート２，２－ジオキシド（調製物５）（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０８１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、全体を同じ温度で更に１０～１５分間撹拌した。次いで、３，５－ジフルオロベンジルブロミド（０．１３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．２２ｇ、８６．７％収率及び純度＞８５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３８３ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物７：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボン酸２，２－ジオキシド
Figure 0007296954000140
 ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの混合物（４．５ｍＬ、１：１：１）にメチル－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキシレート２，２－ジオキシド（調製物６）（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１１４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を同じ温度で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ３～５に酸性化した。結果として生じた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、標題化合物（０．１８ｇ、８５％収率及び純度＞９７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物８：１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキサミド２，２－ジオキシド（実施例７０）
Figure 0007296954000141
 ＤＣＭ（２ｍＬ）に１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボン酸２，２－ジオキシド（調製物７）（０．０６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、０～５℃のＴＥＡ（０．０４５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（０．０７４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を同じ温度で５分間撹拌させた。次いで、２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．０２８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にし、３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣによって反応の完了を監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製すると、標題化合物（０．０１５ｇ、１８％収率及び純度９６．８％）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５１２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１０－７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例７１：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000142
 一般的手順１～３及び６～７に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例７１を調製した。
調製物９：メチル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000143
ステップ１：メチル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－ニトロニコチネート
Figure 0007296954000144
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）にメチル－６－ホルミル－５－ニトロニコチネート（０．９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（０．３２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を同じ温度で２分間撹拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加して、過剰量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムをクエンチした。次いで、ＢＯＣ無水物（１．４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、全体を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を確認し、その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．５２ｇ、３７％収率及び純度＞６０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３２６ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：メチル－５－アミノ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）ニコチネート
Figure 0007296954000145
 メタノール（２０ｍＬ）にメチル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－ニトロニコチネート（ステップ１）（０．５２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．１５ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）をＮ２ガス雰囲気下にて室温で添加し、全体を室温で更に２時間にわたり、Ｈ２ガスバルーン圧下で撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した）、反応混合物をセライト床で濾過し、Ｎ２ガス雰囲気下にてメタノールで注意深く洗浄した。収集した濾液を減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．６ｇ、純度＞８３％）が粗製物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２９６ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：メチル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチネート
Figure 0007296954000146
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）にメチル－５－アミノ－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）－メチル）ニコチネート（ステップ２）（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、クロロギ酸フェニル（０．４８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．９５ｇ、純度＞６７％）が粗製物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：メチル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000147
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）にメチル－６－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－５－（（フェノキシカルボニル）アミノ）ニコチネート（ステップ３）（０．９５ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．８ｍＬ）を０～５℃で添加し、次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、溶媒を減圧下で蒸発させると残渣がもたらされ、これをＤＭＦに溶解させ、ＴＥＡで中和した。結果として生じた中和した反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．１６５ｇ、３３％収率及び純度＞９９％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２２．６３ ［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000148
 調製物２、３、及び４ならびに一般的手順１～３において記載した方法に従って、メチル－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート（調製物９）から、１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（実施例７１）を調製した。純度９７．５６％； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ４９３．４１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１５－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｓ， １Ｈ）。
適切な置換ピリジンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順１～３及び６～７について記載したように、実施例７１に類似した様式で、実施例７２及び７３を作製した。
Figure 0007296954000149
実施例７４：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000150
 一般的手順１～３及び４～７に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例７４を調製した。
調製物１０：メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000151
ステップ１：メチル－４－エチル－３－ニトロベンゾエート
Figure 0007296954000152
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に市販の４－エチル－３－ニトロ－安息香酸（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、塩化チオニル（１．１２ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、反応混合物を５０℃で１６時間にわたり、Ｎ２ガス雰囲気下で撹拌した。反応混合物を濃縮させ、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、標題化合物（１．８ｇ、８４．０％収率）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＣＤＣｌ３）： δ １．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ２：メチル－４－（１－ブロモエチル）－３－ニトロベンゾエート
Figure 0007296954000153
 トリフルオロトルエン（５０ｍＬ）に４－エチル－３－ニトロ－安息香酸メチルエステル（ステップ１）（２．５ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮＢＳ（３．１９４ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．４３５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、粗物質がもたらされ、これを、５～６％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（２．０ｇ、５８．０％収率）を褐色ガム状液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ３：メチル－４－（１－（メチルアミノ）エチル）－３－ニトロベンゾエート
Figure 0007296954000154
 ＴＨＦ（１５ｍＬ）に４－（１－ブロモ－エチル）－３－ニトロ－安息香酸メチルエステル（ステップ２）（２．５ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、メチルアミン（１５ｍＬ、２ＭのＴＨＦ溶液）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、標題化合物（２．０ｇ、９６．７％収率）を褐色ガム状液体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３９．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：メチル－３－アミノ－４－（１－（メチルアミノ）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000155
 ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に４－（１－メチルアミノ－エチル）－３－ニトロ－安息香酸メチルエステル（ステップ３）（２．０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、窒素ガスを１０分間パージし、次いで１０％のＰｄ－Ｃ（１．０ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を添加した。この混合物を室温で１６時間にわたり、Ｈ２ガスバルーン圧下で水素化した。反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮させて、標題化合物（１．５ｇ、８５．７％収率）を淡黄色ガム状物として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０９．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000156
 ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）に３－アミノ－４－（１－メチルアミノ－エチル）－安息香酸メチルエステル（ステップ４）（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、トリホスゲン（１．７１２ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、全体を１０分間撹拌した。ＴＥＡ（２．６７ｍｌ、１９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１６時間撹拌させた。ＮａＨＣＯ３溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、減圧下で濃縮させた。この粗物質を、溶離液として７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．５ｇ、２２．２％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３５．３ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１１：メチル－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000157
 ＤＭＦ（５ｍＬ）に３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸メチルエステル（調製物１０）（０．３８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（７２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中分散液）を０～５℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。２－ブロモメチル－１－クロロ－３－フルオロ－ベンゼン（０．２８ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、水を添加することによって混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて粗物質を得て、これを、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出するＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．４５ｇ、７３．５％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７６．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１２：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000158
 ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１：１）に１－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸メチルエステル（調製物１１）（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４９．１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、標題化合物（０．２５ｇ、６４．８％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６２．９ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１３：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７４）
Figure 0007296954000159
 ＤＣＭ（５ｍＬ）に１－（２－クロロ－６－フルオロ－ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－カルボン酸（調製物１２）（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９２ｍｌ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３９４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、全体を１０分間撹拌した。次いで、２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．１０１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、そして最後に水で洗浄した。有機層を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、粗物質がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．１５ｇ、４２．９％収率及び純度９９．５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５０６．１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４１－４．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４－７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４－７．３２ （ｍ ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例７４のキラル分離：
ラセミ１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７４）（０．１５ｇ）をキラル分離に供して、次の２つのエナンチオマーを得た。
エナンチオマー１、実施例７５（２６．２ｍｇ、純度９９．７２％、キラル純度１００％ｅｅ）
エナンチオマー２、実施例７６（２４．７ｍｇ、純度９９．３６％、キラル純度９７．８６％ｅｅ）
キラル分離方法：
以下の条件のもと、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ（１２００シリーズ）を使用してキラル分離を行なった。
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ（２１×２５０ｍｍ）、５μｍ
移動相 ヘキサン／エタノール：７０／３０
流量 ２１．０ｍＬ／分
実行時間 ３０分
波長 ２２０ｎｍ
溶解性 メタノール
その後、後述するように、各エナンチオマーの絶対配置を確認するため、キラル出発物質から両エナンチオマーを個別に合成した。
実施例７６：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000160
 一般的手順１～３及び８～１２に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例７６を調製した。
調製物１４：（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000161
ステップ１：（Ｓ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000162
 トルエン（５００ｍＬ）に市販の（Ｓ）－メチル－４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（５０．０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（７９ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を１０～１５℃で２０～３０分間にわたって滴加し、結果として生じた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視した。砕いた氷（１０００ｇ）に反応混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）及び飽和ブライン溶液（１０００ｍＬ）で連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した有機物を減圧下で蒸発させて、標題化合物（７５．０ｇ、収率９６．５％、純度９９．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７４．０１ ［Ｍ－Ｈ］。
ステップ２：（Ｓ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000163
 ＤＭＦ（４５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１３．０ｇ、０．３２７ｍｏｌ、６０％油中懸濁液）を含む撹拌溶液に、（Ｓ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド）エチル）ベンゾエート（ステップ１）（７５．０ｇ、０．２７ｍｏｌ）及びヨウ化メチル（３４．１ｍＬ、０．５４ｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＦ（３００ｍＬ）を、滴下漏斗を使用して２０～３０分間にわたって１０～１５℃で滴加し、次いで、結果として生じた混合物を２時間にわたって２５℃で撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の完了を確認した。反応混合物を氷水混合物（３５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）、及び飽和ブライン溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、一晩凍結させた標題化合物（７６．０ｇ、収率９６．４％、純度９９．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７１－５．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９７－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３：（Ｓ）－メチル３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000164
 保護管及びサーモポケットを備えた２Ｌの丸底フラスコに濃硫酸（５７０ｍＬ）を投入し、外部氷塩浴で０～５℃に冷却した。２０分間にわたって内部温度を０～１０℃に維持するように、滴下漏斗によって発煙硝酸（１９０ｍＬ）を滴加した。次いで、３０分間にわたって内部温度を０～５℃に維持しながら、（Ｓ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート（ステップ２）（７６．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を少量に分けて添加した。結果として生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の完了を確認した。反応混合物を氷水混合物（３５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６×１５００ｍＬ）、続いて飽和ブライン溶液（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（８５．８５ｇ、収率９７．７％、純度９９．３％）を濃い褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７６－５．８０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）。
ステップ４：（Ｓ）－メチル－３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000165
 選択肢Ａ：
１，４－ジオキサン（２００ｍｌ、窒素で脱気した）に（Ｓ）－メチル－３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－エチル）ベンゾエート（ステップ３）（２０．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（４．０ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下で添加し、結果として生じた反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下で一晩、室温で撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、出発物質の不完全な変換が示された。次いで、この反応混合物を濾過し、１，４－ジオキサンで注意深く洗浄し、３部に等分し、再度、１０％のＰｄ－Ｃ（３×２．０ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を各部に添加し、室温で８時間にわたり、Ｈ２ガスバルーン下で個別に撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは、３つ全ての撹拌容器における反応の完了を示した。次いで、水素ガスバルーンを各容器から取り、固体Ｋ２ＣＯ３（３×１３．７７ｇ、９９．７８ｍｍｏｌ）を各容器に加え、その後、クロロギ酸エチル（３×７．６ｍＬ、７９．８５ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で更に一晩撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳが反応の完了を示したら、３つ全ての反応物をセライト床で濾過して１つの濾過フラスコに入れ、この床をＤＣＭで洗浄した。この濾液を減圧下で蒸発させると粗生成物がもたらされ、これをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させ、水（２×２５０ｍＬ）、続いてブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物（２５．０ｇ）を濃い油状物として得て、これを、ｎ－ヘキサン（２×７５ｍＬ）を用いた粉砕によって精製し、乾燥させて、標題化合物（１８．１１ｇ、８０％収率、純度＞９６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７５．２０ ［Ｍ－Ｈ］。
選択肢Ｂ：
ＴＨＦ（１６８０ｍＬ）に（Ｓ）－メチル－３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－エチル）ベンゾエート（ステップ３）（８４．０ｇ ２５１．４７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０８．０ｇ、１．５０８ｍｍｏｌ）の水溶液（７４０ｍＬ）を１０～１５℃で添加し、その後、亜ジチオン酸ナトリウム（３５０．０ｇ、２０１１．９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＳＨ（４２．６２ｇ、１２５．７ｍｍｏｌ）、及び水（１００ｍＬ）を少量に分けて添加した。１０分後、発熱が観察され、内部温度は約３０℃に達した。結果として生じた反応混合物を室温（２０～２５℃）で３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、完了後、反応混合物を静置して、有機層と水層とに分離させた。次いで、水層をＴＨＦ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過した有機物にピリジン（２０２ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を減圧下にて約４０℃で蒸発させて粗生成物を得て、これをＤＣＭ（１６８０ｍＬ）に溶解させ、更に少量のピリジン（２０２ｍＬ）を添加し、その後、クロロギ酸エチル（１１９．７ｍＬ、１２５７ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で更に３時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を水（１５００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（１０００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）、そして最後にブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物（１５０．０ｇ）を黄色がかった濃い油状物として得た。この油状物をヘキサン（３×２００ｍＬ）によって精製すると、標題化合物（９０．０ｇ、９４％収率、純度＞６３％）が薄黄色の粘着性固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１８ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000166
 メタノール（５５０ｍｌ）に（Ｓ）－メチル－３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート（ステップ４）（５５．０ｇ １４６．０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４０．０ｇ、２９２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を２時間にわたって６０℃に加熱した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応塊を５～１０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）で中和してｐＨ約３～４を維持した。溶媒を減圧下にて４５℃で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これをＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に溶解させ、飽和ブライン溶液（５００ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）、そして最後にまたブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗化合物（２９．１ｇ）を褐色がかった固体として得て、これを、ヘキサン（３×２００ｍＬ）を用いた粉砕によって精製して、標題化合物（２８．９ｇ、８４％収率、純度＞９７％）をオフホワイトから淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３５．０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１５：（Ｓ）－メチル－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000167
 ＤＭＦ（２００ｍｌ）に（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７カルボキシレート（調製物１４）（２８．７ｇ、１２２．６４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（５．４ｇ、１３４．９ｍｍｏｌ、６０％油中懸濁液）、続いて２－クロロ－６－フルオロベンジルブロミド（１８．５ｍＬ、１３４．９ｍｍｏｌ）を少量に分けて１５～２０℃で添加し、全体を室温で更に３０分間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳは反応の完了を示し、次いで、砕いた氷と水でこの反応混合物をクエンチし、１時間撹拌した。固体が沈殿し、これを濾過し、水（５００ｍＬ）及びヘキサン（３×４００ｍＬ）で洗浄して、湿った生成物（９０．０ｇ）を得て、これを６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させて、標題化合物（４０．０ｇ、８６．７％収率、純度＞９７．８％）をオフホワイトから淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１１ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１６：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000168
 溶媒ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水の混合物（２：１：１）（８００ｍＬ）に（Ｓ）－メチル－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１５）（４０．０ｇ、４０６．３８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３５．７ｇ、８５１ｍｍｏｌ）を添加し、温度を３～４時間にわたって室温に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを水（３５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した。水層を６ＮのＨＣｌで酸性化して、ｐＨ約２～３を維持した。結果として生じた固体沈殿物を濾過し、水（５００ｍＬ）、続いてヘキサン（１０００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を６０℃の真空オーブンで一晩乾燥させると、標題化合物（３５．２ｇ、９１％収率及び純度９９．９％）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６３．０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物１７：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７６）
Figure 0007296954000169
 ＤＣＭ（１４００ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製物１６）（３５．２ｇ、９７．２３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（４４．２ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３５ｍＬ、２４３．０ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で添加し、５～１０分程度にわたって撹拌を続けた。２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（１５．６ｍＬ、１０６．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間にわたって室温に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、２ＮのＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（４×２０００ｍＬ）、そして最後にブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、粗生成物（４８．０ｇ）をオフホワイトの固体として得て、これを、４０～４５℃のアセトン（９６０ｍＬ）に溶解させることによる結晶化によって精製して、透明な黄色がかった溶液を得て、次いで、活性炭（２．４ｇ）を添加し、全体を４５℃で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を、セライト床を備えたＧ－２焼結漏斗で濾過した。この床をアセトン（２４０ｍＬ）で洗浄すると、透明な淡黄色がかった濾液がもたらされ、これにｎ－ヘキサン（３６００ｍＬ）を添加すると、白色スラリーがもたらされ、これを室温で１．５時間撹拌した。このスラリー塊をＢｕｃｈｎｅｒ漏斗で濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄して、湿った生成物を白色固体（４１．０ｇ）として得て、これを７０℃の真空オーブンで一晩乾燥させると、標題化合物（４２．５ｇ、８８．５％収率、純度９９．９％、及びキラル純度１００％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５０６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８－４．４２ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ４．８５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６－４．５０ （ｄｄ， Ｊ１ ＝ ５．３５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝ １４．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１－４．５５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．２８－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）； 比旋光度 ［α］Ｄ： ２５℃で［－２４．２７°］。
実施例７５：（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000170
 実施例７６について記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例７５を調製した。
調製物１８：（Ｒ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000171
ステップ１：（Ｒ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000172
 ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に市販の（Ｒ）－メチル－４－（１－アミノエチル）ベンゾエート（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＦＡＡ（２．３５ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で滴加し、結果として生じた反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視した。砕いた氷と水に反応混合物を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブライン溶液で連続的に洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した有機物を減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．４ｇ、収率９１％、及び純度９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７４．０５ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：（Ｒ）－メチル３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000173
 濃硫酸（１０ｍＬ）を０～５℃に冷却し、次いで、２０分間にわたって内部温度を０～１０℃に維持するように、滴下漏斗によって発煙硝酸（５ｍＬ）を滴加した。次いで、３０分間にわたって内部温度を０～５℃に維持しながら、（Ｒ）－メチル－４－（１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート（ステップ１）（１．４ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。結果として生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を確認した。反応混合物を氷水混合物に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いて飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１．５ｇ、収率９２％及び純度＞９８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１９．０５ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ３：（Ｒ）－メチル－３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000174
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）に（Ｒ）－メチル－３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－エチル）ベンゾエート（ステップ２）（１．４ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．２１７ｇ、６０％油中懸濁液）を少量に分けて０～５℃で添加した。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の完了を確認し、完了後、混合物を氷水混合物に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎの塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．９ｇ、収率５５％及び純度＞９６％）を粗製物として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３３５．１２ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：（Ｒ）－メチル－３－アミノ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000175
 ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に（Ｒ）－メチル３－ニトロ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－エチル）ベンゾエート（ステップ３）（０．９ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．１ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物をＮ２雰囲気下にてセライト床で濾過した。この濾液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．８ｇ、９７．５％収率及び純度＞７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３０５．０９ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：（Ｒ）－メチル－３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート
Figure 0007296954000176
 ＤＣＥ（１０ｍＬ）に（Ｒ）－メチル３－アミノ－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）－エチル）ベンゾエート（ステップ４）（０．６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、無水ピリジン（０．８０７ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでクロロギ酸エチル（０．２５５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、全体を室温で更に１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、完了後、混合物を水で希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭで洗浄し、合わせた有機層を０．５ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、そして最後にブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．４ｇ、５４％収率及び純度＞９４％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．２４ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：（Ｒ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000177
 溶媒ＭｅＯＨ及び水の混合物（６ｍＬ、２：１）に（Ｒ）－メチル３－（（エトキシカルボニル）アミノ）－４－（１－（２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－メチルアセトアミド）エチル）ベンゾエート（ステップ５）（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を６０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１ＮのＨＣｌ、続いてブラインで洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．０７ｇ、６６．６％収率及び純度＞９７％）が白色固体としてもたらされた。
実施例７５：（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000178
 調製物１５～１７及び一般的手順１～３に記載した方法に従って（Ｒ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１８）から実施例７５を調製した。収率４６％； 純度９８．４％； キラル純度９９．４％； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ５０６．２２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４２－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４８， １Ｈ）， ７．１２－７．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｂｓ， １Ｈ）； 比旋光度 ［α］Ｄ： ２５℃で［＋２１．１７°］。
実施例７７：（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000179
 一般的手順１～３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例７７を調製した。
調製物１９：５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルイソニコチン酸
Figure 0007296954000180
 無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に市販の５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（１．０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ、２Ｍのヘキサン溶液）を－７８℃で滴加し、撹拌を更に２時間続けた。過剰量のドライアイスペレットの添加によって反応混合物をクエンチし、更に１時間にわたって十分に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させて半固体塊にし、これを水（１０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化して、ｐＨ約１を維持し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（１．０６ｇ、８１％収率及び純度＞９６％）が黄色がかった固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１８９．９５ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２０：メチル－５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルイソニコチネート
Figure 0007296954000181
 ＤＭＦ（１１ｍＬ）に５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルイソニコチン酸（調製物１９）（１．０５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５３１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）、続いてＭｅ２ＳＯ４（０．８３８ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、次いでこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視した。完了後、反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．９５ｇ、８４％収率及び純度＞９６％）が赤色がかった褐色液体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０３．９８ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２１：（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール
Figure 0007296954000182
 無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）にメチル－５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルイソニコチネート（調製物２０）（０．８５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１６．６７ｍＬ、１Ｍのヘキサン溶液）を０～５℃で滴加し、反応混合物全体を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、これを酒石酸カリウムナトリウムの溶液でクエンチした。クエンチした反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．２５ｇ、３４％収率及び純度＞９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１７５．９８ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２２：４－（ブロモメチル）－５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン
Figure 0007296954000183
 無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（調製物２１）（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＰＢｒ３（０．０８１ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。全体を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．０７５ｇ、８１．５％収率及び純度＞９２％）が黄色がかった液体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３７．８９ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２３：４－（クロロメチル）－３－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルピリジン
Figure 0007296954000184
 無水ＤＣＭ（１ｍＬ）に（３－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）メタノール（調製物２１）（０．０８０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１９５ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０８３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、次いでこの混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応を監視し、出発物質が消費された後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、冷水、次いでブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．０８ｇ、９０％収率、純度＞７７％）が淡黄色液体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１８９．９９ ［Ｍ＋Ｈ］。
以下の中間体は、適切な置換ピリジンから出発し、調製物１９～２３において上述したものと同様の方法に従って合成した。
Figure 0007296954000185
実施例７７：（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000186
 調製物２、３、及び４、ならびに一般的手順１～３に記載した方法に従い、（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１４、ステップ５）及び４－（ブロモメチル）－５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン（調製物２２）から、（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７７）を調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５２１．１３ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４－４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例７８：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000187
 一般的手順１～３及び１３に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例７８を調製した。
調製物２４：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７９）
Figure 0007296954000188
 ＤＣＭ（７０ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製物５２）（０．７ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．８４６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＥＡ（０．６７ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で添加し、撹拌を更に１５分間続けた。２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．２９９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、全体を室温で１時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離させ、２ＮのＨＣｌ（２×２５ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３溶液（４×５ｍＬ）、そして最後にブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物（０．０７ｇ、８２％収率及び純度９９．６％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５２０．１７ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．３９－４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－ ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｓ， １Ｈ）。
調製物２５：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）
Figure 0007296954000189
 ＤＣＭ（２５ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７９）（０．５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＢＢｒ３（５ｍＬ、１．０ＭのＤＣＭ溶液）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、反応の完了後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製すると、標題化合物（０．４ｇ、８２％収率及び純度９９．６％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５０６．１８ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．３９－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．３４ （ｓ， １Ｈ）。
一般的手順１４に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８０及び８１を調製した。
実施例８０：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000190
 調製物２６：（Ｓ）－エチル－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）アセテート
Figure 0007296954000191
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５０％油中懸濁液）を０～５℃で添加し、結果として生じた混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル（０．０１９８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、この反応混合物を更に４０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。収集した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．０５ｇ、８５％収率及び純度９８．８％）がオフホワイトの固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５９２．１７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２７：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８０）
Figure 0007296954000192
 エタノール（２ｍＬ）に（Ｓ）－エチル－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）アセテート（調製物２６）（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０３０６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。次いでこの反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、反応の完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．０２４ｇ、４３％収率及び純度９６．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５０．１６ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．６７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９－４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例８１：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000193
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０４１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、３－ブロモプロパノール（０．０１８ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、全体を６０℃で一晩加熱した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（４．０ｇカラム）によって精製すると、標題化合物（０．０１７ｇ，３０．９％収率及び純度９９．５％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５６４．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０－３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．３９－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８－４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｂｓ， １Ｈ）。
一般的手順１５に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８２を調製した。
実施例８２：（Ｓ）－３－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素
Figure 0007296954000194
 （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８１）（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃の未希釈ＰＯＣｌ３（０．４８ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）に取り、次いでこの反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温に戻した。ＴＬＣによって反応の完了を監視し、出発物質が完全に変換された後、反応混合物をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）に溶解させ、水（３ｍＬ）に硝酸銀（０．１９２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を含む混合物を０～５℃で滴加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で更に１時間撹拌し、次いで１８時間にわたって冷蔵庫に入れて固体を得て、これを濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．１５ｇ、４１％収率及び純度９９．３％）が淡黄色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６４４．１１ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０２－３．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５２－４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｓ， １Ｈ）。
一般的手順１６に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８３を調製した。
実施例８３：（Ｓ）－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素
Figure 0007296954000195
 調製物２８：（Ｓ）－ジベンジル－（（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）ホスフェート
Figure 0007296954000196
 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０６１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（０．１０６ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、続いてブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０９ｇ、３８％収率及び純度＞９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７９６．２４ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物２９：（Ｓ）－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素（実施例８３）
Figure 0007296954000197
 ＴＨＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－ジベンジル（（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）ホスフェート（調製物２８）（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．０３ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。結果として生じた混合物をＨ２ガスバルーン圧下にて室温で１５分間撹拌し、反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いセライト床に通した。この濾液を減圧下で蒸発乾固させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０２８ｇ、５１．８％収率及び純度＞９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ６１６．１４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１－４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例８４：（Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素
Figure 0007296954000198
 一般的手順１７に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８４を調製した。
調製物３０：（Ｓ）－ジベンジル（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）ホスファイト
Figure 0007296954000199
 無水アセトニトリル（５ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、テトラゾール（０．０２６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてジベンジル－ジイソプロピルホスホラミダイト（０．２０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加し、この混合物を室温で３時間撹拌させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させると、標題化合物（０．２１ｇ、９５％収率及び純度＞６６％）が粗製物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７５０．２１ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３１：（Ｓ）－ジベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）ホスフェート
Figure 0007296954000200
 ＤＣＭ（８ｍＬ）に（Ｓ）－ジベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）ホスファイト（調製物３０）（０．２１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（０．０７７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて０～５℃で添加し、次いでこの反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．１ｇ、９３％収率及び純度＞９８％）が粗製物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ： ７６６．２０ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３２：（Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素（実施例８４）
Figure 0007296954000201
 無水ＴＨＦ（４ｍＬ）に（Ｓ）－ジベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）ホスフェート（調製物３１）（０．１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．００１ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で一晩、Ｈ２ガスバルーン圧下で撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床で注意深く濾過し、不活性雰囲気下にてＥｔＯＡｃで２回洗浄した。収集した有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．０４ｇ、４０％収率及び純度９９．３６％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５８６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０－４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）。
一般的手順１８に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８５を調製した。
実施例８５：（Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）カーボネート
Figure 0007296954000202
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．０５ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００３ｇ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、別途合成された４－アセトアミドベンジル－（４－ニトロフェニル）－カーボネート（ＵＳ１９９６／５５８５３９７に記載されている調製物）（０．１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に添加し、全体を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、２１．７％収率及び純度９９．７５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６９７．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４３－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ８．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｓ， １Ｈ）。
一般的手順１９に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８６を調製した。
実施例８６：（Ｓ）－ベンジル－３－（（（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007296954000203
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．０４０ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００９５ｇ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、別途合成されたベンジル－３－（メチル（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）－プロパノエート（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００７，３７，１９２７）（０．０３４ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（０．２ｍＬ）を、反応混合物に添加し、全体を８０℃で２０時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３及びブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、３８％収率及び純度９９．７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：７２５．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）。
実施例８７：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000204
 一般的手順１～２及び１３に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例８７を調製した。
調製物３３：（Ｓ）－メチル－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000205
 ＤＭＦ（５ｍｌ）に（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１４、ステップ５）（０．２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液を、冷水浴で１５～２０℃に冷却し、次いでＮａＨ（０．０５３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を少量に分けて添加した。添加が完了した後、次いで、２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシ－ベンジルブロミド（０．３３１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を３０分間にわたって２０～２５℃に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、この混合物を砕いた氷／水の混合物（１００ｍＬ）に注ぐことによってクエンチし、全体を３０分間撹拌した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これをＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２４．０ｇカラム）によって精製し、溶離液として７４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出して、標題化合物（０．４４８ｇ、９２％収率及び純度＞９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：４０７ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３４：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000206
 ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１０ｍＬ、２：１：１）に（Ｓ）－メチル１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物３３）（０．４４８ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．３７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、全体を更に３時間にわたって同じ温度に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応を監視し、完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると粗製物がもたらされ、これを水で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を氷水中で約１０～１５℃に冷却し、６ＮのＨＣｌでｐＨ約２～３に酸性化した。結果として生じた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．４ｇ、９２．５％収率及び純度＞９５％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９３ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３５：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８８）
Figure 0007296954000207
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製物３４）（０．４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＢＴＵ（０．４６４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．３６８ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を１０～１５℃で添加し、全体を５分間撹拌した。次いで２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．１６４ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、温度を１時間にわたって室温に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を２ＮのＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液、そして最後にブライン溶液で洗浄した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．５２ｇ、９８％収率及び純度９９．８％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５３６．１３ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８－４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５－７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｂｓ， １Ｈ）。
調製物３６：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）
Figure 0007296954000208
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８８）（２．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＢＢｒ３（９．３４５ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ、１ＭのＤＣＭ溶液）を０～２５℃で添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（１．１ｇ、５６．４５％収率及び純度９９．５％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５２２．１５ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３８－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．１５ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例８９：（Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルリン酸二水素
Figure 0007296954000209
 一般的手順１７に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例８９を調製した。
調製物３７：（Ｓ）－ジベンジル－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ホスフェート
Figure 0007296954000210
 アセトニトリル（１０ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．００４ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、続いてＣＣｌ４（０．２２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下にて０～１０℃で添加した。結果として生じた反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで亜リン酸ジフェニル（０．１４４ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間にわたって０～１０℃に維持した。ＵＰＬＣ－ＭＳは反応の完了を示した。これをリン酸水素二カリウムの水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用したＣｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ（２０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＴＥＡ（５０：５０：１）で予め中和した）によって精製して、標題化合物（０．２ｇ、８９％収率及び純度＞９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：７８２ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物３８：（Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルリン酸二水素（実施例８９）
Figure 0007296954000211
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）に（Ｓ）－ジベンジル－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）ホスフェート（調製物３７）（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．０５ｇ、水中５０％ｗ／ｗ）を不活性雰囲気下にて室温で添加し、全体をＨ２ガスバルーン圧下で１時間撹拌した。反応の完了後（ＬＣＭＳまたはＴＬＣにより監視した）、混合物をセライト床で濾過し、Ｎ２ガス雰囲気下にてＴＨＦで注意深く洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを、酢酸アンモニウム緩衝液を使用した分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０５５ｇ、４０％収率及び純度９９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６０２．２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６ ＋Ｄ２Ｏ）： δ １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０－４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例９０：（Ｓ）－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素
Figure 0007296954000212
 一般的手順１６に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例９０を調製した。
調製物３９：（Ｓ）－ジベンジル（（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）メチル）ホスフェート
Figure 0007296954000213
 無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｎ２ガス雰囲気下にて、封管内で、Ｋ２ＣＯ３（０．０７９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。次いで、１５分後、ジベンジル（クロロメチル）ホスフェート（０．１１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した）、これを室温に冷まし、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させると、標題化合物（０．１６５ｇ、７０％収率及び純度９５％）が黄色がかった固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：８１２．２１ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４０：（Ｓ）－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素（実施例９０）
Figure 0007296954000214
 ＴＨＦ（３ｍＬ）に（Ｓ）－ジベンジル（（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）－メチル）ホスフェート（調製物３９）（０．１６５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、水中５０％ｗ／ｗ）をＮ２ガス雰囲気下で添加した。結果として生じた反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下にて室温で更に１５分間撹拌した。反応の完了後（ＵＰＬＣ－ＭＳにより監視した）、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床に通した。収集した濾液を減圧下で蒸発させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．０２８ｇ、２２％収率及び純度＞９８％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６３２．０４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１－４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。
調製物３７～４０に記載したものと同じ手順に従い、以下の表に示すように、リン酸を含有するいくつかの実施例を合成した。リン酸の誘導元となった実施例を表中に示す。
Figure 0007296954000215
Figure 0007296954000216
Figure 0007296954000217
Figure 0007296954000218
Figure 0007296954000219
Figure 0007296954000220
Figure 0007296954000221
Figure 0007296954000222
Figure 0007296954000223
Figure 0007296954000224
Figure 0007296954000225
Figure 0007296954000226
Figure 0007296954000227
Figure 0007296954000228
Figure 0007296954000229
Figure 0007296954000230
Figure 0007296954000231
それぞれ、一般的手順１４、１４、１８、及び１９に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例１３７、１３８、１３９、及び１４０を調製した。
実施例１３７：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000232
 調製物４１：（Ｓ）－エチル－２－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）アセテート
Figure 0007296954000233
 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、不活性雰囲気下にてＮａＨ（０．００５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％ミネラルオイル中懸濁液）を０～５℃で添加し、全体を１０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（０．０２９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を同じ温度で５分間続けた。反応混合物を室温に戻し、更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、完了後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、標題化合物（０．０８ｇ、純度＞８０％）を黄色粘性油状物として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６０８．１５ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４２：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１３７）
Figure 0007296954000234
 メタノール（３ｍＬ）に（Ｓ）－エチル－２－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）－アセテート（調製物４１）（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０７８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．０５４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後、溶媒を減圧下で蒸発させると、残渣がもたらされ、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．０２ｇ、２８．７％収率及び純度９８．４６％）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５６６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．４１－４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８－７．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４０－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例１３８：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000235
 不活性雰囲気下にて室温の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．０４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１．０ｍｇ）を室温で添加し、撹拌を１０分間続けた。３－ブロモプロパノール（０．０１５９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、全体を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．０２ｇ、４５％収率及び純度９８．９４％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５８０．１４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６－４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４－７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例１３９：（Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）カーボネート
Figure 0007296954000236
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．０５ｇ、０．０９５９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．００３ｇ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、別途合成された４－アセトアミドベンジル（４－ニトロフェニル）カーボネート（ＵＳ１９９６／５５８５３９７）（０．１ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０１５ｇ、２１．９％収率及び純度９９．３８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：７１３．１４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３－４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ ）， ８．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１４０：（Ｓ）－ベンジル３－（（（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート
Figure 0007296954000237
 ＤＭＦ（２ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例８７）（０．０４２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１ｇ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。次いで、別途合成されたベンジル３－（メチル（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）アミノ）－プロパノエート（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，２００７，３７，１９２７）（０．０３５ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を、反応混合物に添加し、全体を８０℃で３日間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、３日後に混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３及びブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗化合物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．０１２ｇ、２０％収率及び純度＞９９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：７４１．２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２１ （ｄ， Ｊ ＝５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ３．５３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ５Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１４１：（Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000238
 一般的手順１～３及び２４に記載した方法、ならびに後述する方法に従って、実施例１４１を調製した。
調製物４３：メチル－３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゾエート
Figure 0007296954000239
 ＣＣｌ４（５ｍＬ）に市販のメチル－２，４－ジフルオロ－３－メチルベンゾエート（０．１３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．１４３ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、続いてＡＩＢＮ（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた反応混合物を３時間にわたって還流した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．１８ｇ、９２％収率及び純度９９％）をオフホワイトの粘着性固体として得た。
調製物４４：（Ｓ）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000240
 溶媒ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの混合物（１２ｍＬ、２：１：１）に（Ｓ）－メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１４）（０．２５ｇ、１．０６７２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．３５８ｇ、８．５３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、反応の完了後、混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３～４に酸性化した。この溶液を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、標題化合物（０．２５ｇ、純度９２％）を黄色固体として得た。これは、更に精製せずに次のステップで使用するのに十分に純粋であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２２１ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４５：（Ｓ）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000241
 ＴＨＦ（５ｍＬ）に（Ｓ）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製物４４）（０．２５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２，４，６－トリフルオロベンジルアミン（０．２１９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、全体を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を監視した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．２８ｇ、６８％収率及び純度９９％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３６４ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４６：（Ｓ）－メチル－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロベンゾエート
Figure 0007296954000242
 ＤＭＦ（５ｍＬ）に（Ｓ）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（調製物４５）（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１ｇ、ミネラルオイル中６０％ｗ／ｗ）を０～５℃で添加し、撹拌を１５分間続けた。この混合物に、メチル－３－（ブロモメチル）－２，４－ジフルオロベンゾエート（調製物４３）（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を０～５℃で更に３０分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより監視した）、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．２ｇ、純度９１％）が白色固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５４８ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物４７：（Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロ安息香酸（実施例１４２）
Figure 0007296954000243
 溶媒ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの混合物（８ｍＬ、２：１：１）に（Ｓ）－メチル－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロベンゾエート（調製物４６）（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０３６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ約３～４に酸性化した。クエンチした溶液を更に水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．１４ｇ、７２％収率及び純度９９．９％）が黄色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５３４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５－４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １３．４６ （ｂｓ， １Ｈ）。
調製物４８：（Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４１）
Figure 0007296954000244
 ＴＨＦ（６ｍＬ）に（Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）－カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４ジフルオロ安息香酸（実施例１４２）（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０５３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ギ酸アンモニウム（０．１６５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、出発物質の不完全な変換が示された。同量のＨＡＴＵ、ＴＥＡ、及びギ酸アンモニウムを更に反応混合物に添加し、撹拌を室温で２時間続けた。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．０６ｇ、２２．９％収率及び純度９９．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５３３．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４０ ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５４－７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８５ Ｈｚ， １Ｈ）。
実施例１４３：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000245
 ＴＨＦ（５ｍＬ）に（Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）－カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４ジフルオロ安息香酸（実施例１４２）（０．１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．０４６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２－アミノエタノール（０．０２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ３溶液、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．０６５ｇ、３７．５％収率及び純度９９．８％）が黄色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５７７．１７ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３１－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５－４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６－７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）。
一般的手順２０～２３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例１４４～１４７を調製した。
実施例１４４：（Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000246
 ＤＭＦ（５ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７８）（０．１５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１７１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、次いで臭化アリル（０．０４３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物全体を室温で更に１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．１４ｇ、８６．５％収率及び純度９６．２７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５４６．２４ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５－４．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００－５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１４５：（４Ｓ）－１－（４－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000247
 アセトン（１ｍＬ）に（Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４４）（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、四酸化オスミウム（０．００２８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０．０１５４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び水（０．１ｍＬ）を室温で添加し、結果として生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０２０ｇ、３１．５％収率及び純度９９．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２－４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７５－４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例１４６：（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000248
 ０～５℃のｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に（Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４４）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＡＤ－ｍｉｘ－α（０．２５８ｇ）を添加し、反応混合物を０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０３７ｇ、４６．４％収率及び純度９９．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１４７：（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000249
 ０～５℃のｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に（Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４４）（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＡＤ－ｍｉｘ－β（０．２５８ｇ）を添加し、反応混合物を０～５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳを用いて反応の過程を監視し、完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０３３ｇ、４１．４％収率及び純度９９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５８０．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４－３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８－３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ －４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７５－４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）。
実施例１４８：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000250
 一般的手順１～３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例１４８を調製した。
調製物４９：メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000251
ステップ１：メチル－５－ニトロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチネート
Figure 0007296954000252
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）に市販のメチル６－クロロ－５－ニトロニコチネート（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液をＮ２で脱気し、次いでエチニルトリメチルシラン（０．５４４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１０ｍＬ）を連続的に添加した。結果として生じた反応混合物を８０℃で３時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の完了を監視し、その後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、粗生成物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．６ｇ、４６．６％収率及び純度９８％）が油性液体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２７９ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ２：メチル－６－エチニル－５－ニトロニコチネート
Figure 0007296954000253
 無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２５ｍＬ）にメチル５－ニトロ－６－（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチネート（ステップ１）（０．６５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、３滴の酢酸、続いてＫＦ（０．０６９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加し、全体を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、完了後、反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．５４ｇ、１００％収率及び純度＞８５％）が淡黄色ガム状物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２０５．７８ ［Ｍ＋］。
ステップ３：メチル－５－アミノ－６－エチルニコチネート
Figure 0007296954000254
 無水ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）にメチル－６－エチニル－５－ニトロニコチネート（ステップ２）（０．４８ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．０２７２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、炭素に対して１０％ｗ／ｗ）をＮ２ガス雰囲気下で添加し、次いで、結果として生じた混合物を、Ｎ２ガス、続いてＨ２ガスで２回パージした。反応混合物をＨ２ガスバルーン圧下にて３時間にわたり室温で撹拌した。反応の完了後、混合物を短いセライト床で濾過し、この床を不活性雰囲気下にてＥｔＯＡｃ×３で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発乾固させると、標題化合物（０．３９ｇ、９５％収率及び純度＞９２％）が褐色ガム状物としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：１８１．０２ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：メチル－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－６－エチルニコチネート
Figure 0007296954000255
 無水ＤＣＥ（１５ｍＬ）及びピリジン（０．３７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）にメチル－５－アミノ－６－エチルニコチネート（ステップ３）（０．３９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含む溶液に、窒素雰囲気下にて０～５℃でクロロギ酸エチル（０．２８ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として生じた反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応の完了後、反応塊を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（０．３４ｇ、６３％収率及び純度＞９１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５３．０１ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ５：メチル－６－（１－ブロモエチル）－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）ニコチネート
Figure 0007296954000256
 ＣＣｌ４（２０ｍＬ）にメチル－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－６－エチルニコチネート（ステップ４）（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、ＮＢＳ（０．１５５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．０１３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、この反応物を７５～８０℃で一晩還流した。ＴＬＣ及びまたはＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、出発物質が消費された後、反応塊をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物がもたらされ、これをカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．２ｇ、７６％収率及び純度＞８８％）がオフホワイトの固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２５３．０１ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ６：メチル－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－（メチルアミノ）エチル）ニコチネート
Figure 0007296954000257
 アセトニトリル（５ｍＬ）にメチル－６－（１－ブロモエチル）－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）ニコチネート（ステップ５）（０．２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．４１７ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びＭｅＮＨ２．ＨＣｌ（０．０６１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、合わせた反応混合物を室温で１４時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で蒸発させると残渣がもたらされ、これを水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．１８ｇ、１０６％収率及び純度＞７０％）が褐色固体としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ７：メチル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000258
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）にメチル－５－（（エトキシカルボニル）アミノ）－６－（１－（メチルアミノ）エチル）－ニコチネート（ステップ６）（０．１８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０９ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応を監視し、完了後、溶媒を減圧下で蒸発させると残渣がもたらされ、これを水に溶解させ、ＤＣＭで２回抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、５２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物を溶離液として使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製すると、標題化合物（０．０７ｇ、収率４６．６％収率及び純度＞８７％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：２３６．０２ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物５０：１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド（実施例１４８）
Figure 0007296954000259
 無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボン酸（一般的手順２及び３に記載の方法に従って、調製物４９の生成物から調製した）（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０３４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２ガス雰囲気下にて室温で添加した。１０～１５分間撹拌した後、２，４．６－トリフルオロベンジルアミン（０．０１８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を更に１時間続けた。ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、粗化合物がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．００５ｇ、１０％収率及び純度９９．０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５０７．１０ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４２－４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７－４．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例１４９：（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000260
 一般的手順１～３に記載した方法、及び後述する方法に従って、実施例１４９を調製した。
調製物５１：（Ｓ）－メチル１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート
Figure 0007296954000261
 ＤＭＦ（３ｍＬ）に（Ｓ）－メチル３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物１４）（０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１４ｇ、６０％ミネラルオイル中懸濁液）を不活性雰囲気下にて０～５℃で添加し、全体を１５分間撹拌させた。次いで、２－（ブロモメチル）－１，３－ジフルオロ－５－メトキシベンゼン（０．１１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを室温で更に２時間撹拌させた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、完了後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を冷水、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させると、標題化合物（０．１６６ｇ、１００％収率及び純度＞９５％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１４ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物５２：（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸
Figure 0007296954000262
 溶媒ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨの混合物（４ｍＬ、２：１：１）に（Ｓ）－メチル１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキシレート（調製物５１）（０．１６６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０７１ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、全体を室温で２時間撹拌させた。反応の完了後（ＬＣＭＳ及びＴＬＣにより監視した）、反応塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２～３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．１５ｇ、９４％収率）を白色固体として得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３７７．１２ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物５３：（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４９）
Figure 0007296954000263
 ＤＭＦ（３ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボン酸（調製物５２）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、全体を１５～２０分間撹拌させた。次いで、（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）メタンアミン（０．０２０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で更に２時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、完了後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を飽和Ｋ２ＣＯ３溶液、１ＮのＨＣｌ、及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０４ｇ、５７％収率及び純度９９．９％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５３２．２２ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３６－４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２－４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０－４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｂｓ， １Ｈ）。
実施例１５０：（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000264
 ＤＣＭ（４ｍＬ）に（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１４９）（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＢＢｒ３（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ、１ＭのＤＣＭ溶液）を０～５℃で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の過程を監視し、出発物質の不完全な変換が示された。更に少量のＢＢｒ３（１．２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質の消費がＴＬＣによって確認された後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させて粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、標題化合物（０．０６ｇ、５７％収率及び純度９９．６％）が白色固体としてもたらされた。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５０４．１９ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．３１ － ４．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｂｓ， ２Ｈ）。
実施例１５１：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000265
 調製物５４：（４Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
Figure 0007296954000266
 ＤＭＦ（３ｍＬ）に（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例７６）（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＮａＨ（５．７ｇ、６０％ミネラルオイル中懸濁液）を０～５℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。この反応混合物に、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、全体を更に一晩撹拌した。翌日、反応混合物を６０～６５℃で２時間加熱し、第２の同一分量のＮａＨ及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランの両方を添加し、撹拌を６０～６５℃で２時間続けた。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって反応の進行を監視し、出発物質の不完全な変換が示された。第３の同一分量のＮａＨ及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランの両方を添加し、この混合物を２時間加熱した。出発物質が消費された後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、標題化合物（０．０９５ｇ、７５％収率及び純度＞６５％）が粗製物としてもたらされ、これを更に精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６３４ ［Ｍ＋Ｈ］。
調製物５５：（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（実施例１５１）
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 １，４－ジオキサン（３ｍＬ）に（４Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド（調製物５４）（０．０９５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含む撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（０．３ｍＬ、水中３５％）を０～５℃で滴加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣによって反応の完了を確認した。溶媒を減圧下で蒸発させると、残渣がもたらされ、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（０．０１８ｇ、２１．８％収率及び純度＞９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：５５０ ［Ｍ＋Ｈ］； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ； ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．２５ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．７６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．８８ （ｂｓ， １Ｈ）， ５．７２ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１７－７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．５４ （ｂｓ， ２Ｈ）。
実施例１５２～３００
適切なキナゾリンから出発し、適切なベンジルハライド及びアミンを使用して、一般的手順１～１４について記載したように、実施例７４～７６に類似した様式で、実施例１５２～３００を作製した。
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生物学的アッセイ
安定な細胞株の生成
ａ）安定なＳＴＩＮＧ発現細胞。ｈＥＦ１－ＨＴＬＶプロモーター下にありブラストサイジン選択カセットを含有するｐＵＮＯ－１ベクターにクローニングされたＳＴＩＮＧ ｃＤＮＡを含有する、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡから購入したプラスミドを使用して、安定なＨＥＫ２９３Ｔ ＳＴＩＮＧ発現細胞株を生成した。プラスミドｈＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２）、ｈＳＴＩＮＧ（Ｈ２３２）、ｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）はＩｎｖｉｖｏｇｅｎから直接入手し、一方でｈＳＴＩＮＧ（ＡＱ）及びｈＳＴＩＮＧ（Ｑ）は、ＰＣＲに基づく部位特異的突然変異誘発法を使用することにより、それぞれｈＳＴＩＮＧ（ＨＡＱ）及びｈＳＴＩＮＧ（Ｒ２３２）プラスミドから誘導した。リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、これらのベクターを個々にＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、ブラストサイジン選択下でトランスフェクト細胞を選択した。上述のヒトＳＴＩＮＧ変異体のそれぞれがトランスフェクトされたＨＥＫ細胞のクローン的に純粋な集団を得るために、限界希釈法を使用して、これらのトランスフェクト細胞を更にクローン選択に供した。ＳＴＩＮＧのリガンド非依存性活性化が最小限であったクローンのみを選択した。
ｂ）安定なルシフェラーゼレポーター遺伝子発現細胞。ＩＲＦ誘導性プロモーター下のｐＣＤＮＡ４プラスミドを使用して、安定なＨＥＫ２９３Ｔルシフェラーゼレポーター遺伝子発現細胞株を生成した。このプロモーターは、ＩＳＧ５４最小プロモーターに融合した５つのタンデムのインターフェロン刺激応答エレメント（ＩＳＲＥ）から構成されている。リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用し、このベクターをＨＥＫ２９３Ｔ細胞にトランスフェクトし、ゼオシン選択下でトランスフェクト細胞を選択した。ルシフェラーゼレポーター構築物がトランスフェクトされたＨＥＫ細胞のクローン的に純粋な集団を得るために、限界希釈法を使用して、これらのトランスフェクト細胞を更にクローン選択に供した。ルシフェラーゼのリガンド非依存性誘導が最小限であったクローンのみを選択した。
ルシフェラーゼアッセイ
５×１０５個のクローン選択されたＨＥＫ２９３Ｔ－ｈＳＴＩＮＧ－ルシフェラーゼ細胞を、３８４ウェルプレート内の成長培地中に播種し、新規の化合物で刺激した。２０時間の刺激後、上清を取り出し、Ｑｕａｎｔｉ－Ｌｕｃ検出システム（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を使用し、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３Ｘルミノメーターで分泌型レポーター遺伝子活性を測定した。
以下の表では、例示的な化合物に関するＥＣ５０値の範囲が提示される。ＥＣ５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超かつ１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」として示される。
全化合物をまず、一次スクリーンにおいて試験して、タンパク質活性のベースラインレベルに対する「誘導倍率」を得た。誘導倍率が１超であった化合物のみが表に含まれており、これらは全て「活性」とみなされる。
Ｒ２３２のヒト活性
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選択された化合物を、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞において過剰発現したカニクイザルＳＴＩＮＧタンパク質に対して更に試験した。
カニクイザルＳＴＩＮＧの活性
Figure 0007296954000414
ＳＴＩＮＧ多型
ＳＴＩＮＧタンパク質の活性を調節する化合物の機能的効力に影響を及ぼし得る、ヒトＳＴＩＮＧの一塩基多型については説明されている（Ｙｉ ｅｔ．ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１３，８（１０），ｅ７７８４６を参照されたい）。ヒトＳＴＩＮＧの５つの主要な多型が図１に示され、それらのヒト集団における保有率が示されている。
以下の表は、最も一般的な多型に対する、選択された本発明の化合物の効力を示す。
Ｈ２３２／ＲＥＦ
Figure 0007296954000415
 ＨＡＱ
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ＴＨＰ－１細胞におけるＩＲＦ＆ＮＦｋＢ軸に関するレポーター遺伝子発現アッセイ
ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）は、２つの誘導性レポーター構築物の安定な組込みにより、ヒトＴＨＰ－１単球細胞株から誘導された。結果として、ＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞は、分泌型ＳＥＡＰの活性を監視することによるＮＦ－κＢ経路の研究と、分泌型ルシフェラーゼ（Ｌｕｃｉａ）の活性を評価することによるＩＲＦ経路の研究とを、同時に行なうことを可能にする。５×１０５個のＴＨＰ１－Ｄｕａｌ（商標）細胞を、３８４ウェルプレート内の成長培地中に播種し、新規の化合物で刺激した。２０時間の刺激後、上清を取り出した。レポータータンパク質は、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ｉ３Ｘルミノメーターで、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）、ＳＥＡＰ検出試薬、及びルシフェラーゼ検出試薬であるＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を使用することで、細胞培養上清中で容易に測定された。
上記のアッセイにおいて試験した例示的な化合物に関するＥＣ５０値の範囲を提示する。ＥＣ５０範囲は、１μＭ以下の値については「Ａ」、１μＭ超かつ１０μＭ以下の値については「Ｂ」、１０μＭ超の値については「Ｃ」として示される。
ＩＲＦ／ＮＦκＢ
Figure 0007296954000417
ウェスタンブロットアッセイ
５×１０５個のクローン選択されたＨＥＫ２９３Ｔ－ｈＳＴＩＮＧ－ルシフェラーゼ細胞を、２４ウェルプレート内の５００μｌの成長培地中に播種し、新規の化合物、またはビヒクル対照（ＶＣ）、すなわち化合物を含まない溶媒で刺激した。２時間の刺激後、細胞を遠心分離によって採取し、１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル３（Ｓｉｇｍａ）及び１倍プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有するＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭのトリス－Ｃｌ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１％のＮＰ４０、０．０５％のＳＤＳ）中に細胞ペレットを溶解させて、タンパク質の可溶性画分を抽出した。抽出された１０μｇのタンパク質を１０％のＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル中で電気泳動させ、Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ－Ｐ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。リン酸化されたＳＴＩＮＧ（Ｓｅｒ３６６）、リン酸化されたＩＲＦ３（Ｓｅｒ３９６）、全ＳＴＩＮＧ、アクチン（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、及びＩＲＦ３（Ａｂｃａｍ）に対して特異的な抗体と共に、ブロットをインキュベートした。ＢｉｏＲａｄ ＸＲＳ ｐｌｕｓイメージャを用いたバンドの可視化のために、抗ウサギＨＲＰ標識二次抗体（Ａｂｃａｍ）及びＣｌａｒｉｔｙ Ｍａｘ（商標）ウェスタンＥＣＬ基質（Ｂｉｏｒａｄ）を使用した。アッセイは、図２に示される。
ＥＬＩＳＡによるサイトカインの分析
Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を使用して様々な健康なドナーから新鮮に単離した２×１０５個のヒトＰＢＭＣを、２００μｌの成長培地中で６時間にわたり、新規の化合物（１０μＭ）で刺激した。処理後の上清培地を採取し、分泌型サイトカイン分析のために、様々なアリコートにおいて、－８０℃で保管した。それぞれの製造元の推奨を使用して、サイトカインＩＦＮβ、ＩＦＮα、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１０、及びＴＮＦαを測定した。ＩＦＮβ、ＩＦＮαは、ＰＢＬ Ａｓｓａｙ ｓｃｉｅｎｃｅから購入し、ＩＬ６、ＣＸＣＬ１０は、Ａｂｃａｍから入手し、ＴＮＦαは、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。結果を図３に示す。
インビボ腫瘍実験
Ｒ２３２．ｈＳＴＩＮＧを安定して発現する１×１０６個のＣＴ２６腫瘍細胞を、１００μｌのＲＰＭＩにおいて、Ｂａｌｂ／Ｃマウスの側腹部の右側に皮下注射した。腫瘍移植後、平均腫瘍サイズが約５０ｍｍ３～７０ｍｍ３のとき、マウスを異なる群にランダム化した。１群当たりの動物の総数は、約５～８であった。この腫瘍モデルにおいて試験された新しい化学物質は、１００％ ＰＥＧ４００において製剤化された。処置群に対しては、化合物を週に３回、腫瘍内に投薬した。対照動物には、化合物投薬の同じ経路及び同じスケジュールによってビヒクルを注射した。これらは、ビヒクル対照（ＶＣ）として識別される。研究過程中、腫瘍の成長を定期的に測定した。その結果を図４に示す。
結論
本発明者らは、一般式（Ｉ）に含まれる多数の化合物を合成した。本発明者らは、これらの化合物がＳＴＩＮＧタンパク質を活性化し、したがって、がんを含むいくつかの疾患を処置するために使用され得ることを示した。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式（Ｉ）の化合物
Figure 0007296954000418
 であって、式中、Ｘ １ が、ＣＲ １ またはＮであり、
Ｘ ２ が、ＣＲ ２ またはＮであり、
Ｘ ３ が、ＣＲ ３ またはＮであり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、Ｃ＝Ｓ、またはＣＲ ４ Ｒ ５ であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、－ＣＨ ２ ＣＯＮＨ－、または－ＣＯＮＨ－であり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、ＮＲ １ Ｒ ２ 、ＮＨＣＯＲ １ 、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルスルホニル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシカルボニル基、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロシクリルオキシからなる群から選択され、
Ｒ ４ 及びＲ ５ が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、及び場合により置換されている（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキルからなる群から選択されるか、または、Ｒ ４ 及びＲ ５ が、それらが結合している原子と一緒にスピロ環式環を形成し、
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されている環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、及び単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
Ｙが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ ７ が、Ｈ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、場合により置換されているスルホニル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、または場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニルであり、
Ｒ ８ が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、または場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、アジド、スルホニル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択されるか、または、Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それらが結合しているＣ原子と一緒に組み合わさって、場合により置換されているスピロ環式環を形成してもよく、
Ｒ １１ が、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ チオアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルスルホニル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルキニル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシカルボニル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアリールオキシ、及び場合により置換されているヘテロアリールオキシからなる群から選択され、
前記または各Ｒ １２ 基が、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＣＯＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＣＮ、ＣＯＯＲ １３ 、ＮＯ ２ 、アジド、ＳＯ ２ Ｒ １３ 、ＯＳＯ ２ Ｒ １３ 、ＮＲ １３ ＳＯ ２ Ｒ １４ 、ＮＲ １３ Ｃ（Ｏ）Ｒ １４ 、Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、ＮＲ １３ （ＣＨ ２ ） ｎ ＯＣ（Ｏ）Ｒ １４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｒ １３ 、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ １３ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ Ｒ １４ 、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ １４ 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ １３ （ＣＨ ２ ） ｎ ＣＯＯＲ １４ 、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、場合により置換されているアリールオキシ、場合により置換されているヘテロアリールオキシ、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、場合により置換されている単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
Ｒ １３ 及びＲ １４ が、それぞれ独立して、Ｈ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリール、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
ｎが、０～６の整数である、
前記化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型。
［態様２］
Ｘ １ が、ＣＲ １ であり、Ｘ ２ が、ＣＲ ２ であり、Ｘ ３ が、ＣＲ ３ である、態様１に記載の化合物。
［態様３］
Ｘ １ 、Ｘ ２ 、及びＸ ３ のうちの１つまたは２つが、Ｎである、態様１に記載の化合物。
［態様４］
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ が、それぞれＨである、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様５］
式（Ｉ）の前記化合物が、Ｒ ９ 及びＲ １０ が共有結合している炭素原子が第１の不斉中心であることを定義し、かつＳエナンチオマーを定義するように、Ｒ ９ が、Ｒ １０ と異なる、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様６］
前記化合物が、式（Ｉ）－ｅｎｔ １の化合物であり、
Figure 0007296954000419
 Ｒ ９ が、Ｈであり、Ｒ １０ が、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、Ｃ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、またはＣ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキルである、態様５に記載の化合物。
［態様７］
Ｒ １０ が、メチルである、態様６に記載の化合物。
［態様８］
Ｒ １１ が、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、及び場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様９］
Ｒ １１ が、メチルである、態様８に記載の化合物。
［態様１０］
Ｑが、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ ２ 、またはＣＲ ４ Ｒ ５ である、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１１］
Ｑが、Ｃ＝Ｏである、態様１０に記載の化合物。
［態様１２］
Ｌが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、－ＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）－、または－ＣＨ ２ ＣＯＮＨ－である、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１３］
Ｌが、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、Ｃ（Ｍｅ）Ｈ、ＣＦ ２ 、またはＣ（Ｈ）Ｆである、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されている環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様１５］
Ｒ ６ が、１～５つのＲ １２ 基で置換された環を含み、前記または各Ｒ １２ 基が、独立して、ハロゲン、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ＣＮ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、アジド、ＮＲ １ Ｒ ２ 、ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、ＯＲ １ 、ＯＨ、及びＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ からなるリストから選択される、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されているフェニルまたはナフチルである、態様１４または態様１５のいずれかに記載の化合物。
［態様１７］
Ｒ ６ が、１つまたは２つのハロゲンで置換されたフェニルまたはナフチルである、態様１６に記載の化合物。
［態様１８］
前記フェニルまたは前記ナフチルが、ヒドロキシルでも置換されている、態様１６に記載の化合物。
［態様１９］
Ｒ ７ が、Ｈまたは場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２０］
Ｙが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２１］
Ｒ ８ が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールである、先行態様のいずれかに記載の化合物。
［態様２２］
Ｒ ８ が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジン、場合により置換されているナフチル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているチオフェン、場合により置換されているピリドフラン、場合により置換されているベンゾキサゾール、または場合により置換されているベンゾチアゾールである、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］
Ｒ ８ が、１～５つの置換基を含み、前記または各置換基が、独立して、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、ＣＯＮＲ １ Ｒ ２ 、ＣＮ、アジド、ＮＯ ２ 、ＮＨ ２ 、ＯＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、ＯＣＨ ２ Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ） ２ 、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなるリストから選択される、態様２１または態様２２のいずれかに記載の化合物。
［態様２４］
態様１に記載の化合物であって、
Ｘ １ が、ＣＲ １ であり、
Ｘ ２ が、ＣＲ ２ であり、
Ｘ ３ が、ＣＲ ３ であり、
Ｑが、Ｃ＝ＯまたはＣＲ ４ Ｒ ５ であり、
Ｌが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ３ アルキルであり、
Ｙが、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキルであり、
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、及び場合により置換されている単環式もしくは二環式のＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ ４ 及びＲ ５ が、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ １ ～Ｃ ６ アルキルからなる群から選択され、
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されている環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、及びＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ ７ が、Ｈであり、
Ｒ ８ が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、アジド、ＮＲ １ Ｒ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、または場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択され、
Ｒ １１ が、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、Ｈ、ヒドロキシル、ＮＲ １ Ｒ ２ 、Ｃ １ ～Ｃ ３ ポリフルオロアルキル、場合により置換されているＣ ３ ～Ｃ ６ シクロアルキル、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルコキシ、または場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ６ アルケニルからなる群から選択される、
前記化合物。
［態様２５］
態様２４に記載の化合物であって、
Ｘ １ が、ＣＨであり、
Ｘ ２ が、ＣＨであり、
Ｘ ３ が、ＣＨであり、
Ｑが、Ｃ＝Ｏであり、
Ｌが、Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルであり、
Ｙが、Ｃ １ ～Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されている環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ ８ が、単環式もしくは二環式の場合により置換されているＣ ５ ～Ｃ １０ アリール、または単環式もしくは二環式の場合により置換されている５～１０員ヘテロアリールであり、
Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それぞれ独立して、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ４ アルケニル、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、及びアジドからなる群から選択され、
Ｒ １１ が、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ６ アルキル、場合により置換されているＣ ２ ～Ｃ ４ アルケニル、及びＨからなる群から選択される、
前記化合物。
［態様２６］
態様２４に記載の化合物であって、
Ｌが、－ＣＨ ２ －であり、
Ｙが、－ＣＨ ２ －であり、
Ｒ ６ が、１つ以上のＲ １２ 基で場合により置換されているフェニルまたはピリジニルであり、
Ｒ ８ が、場合により置換されているフェニル環であり、
Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それぞれ独立して、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル及びＨからなる群から選択され、
Ｒ １１ が、Ｃ １ ～Ｃ ３ アルキル及びＨからなる群から選択される、
前記化合物。
［態様２７］
態様２５または態様２６のいずれかに記載の化合物であって、
Ｒ ６ が、少なくとも１つのＲ １２ 基で場合により置換されている環であり、前記または各Ｒ １２ 基が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ４ アルコキシ、アミノ、場合により置換されているＣ １ ～Ｃ ３ アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ ２ からなる群から選択される置換基であり、
Ｒ ８ が、少なくとも１つのハロゲンで置換されており、
Ｒ ９ 及びＲ １０ が、それぞれ独立して、ＣＨ ３ 及びＨからなる群から選択され、
Ｒ １１ が、ＣＨ ３ 及びＨからなる群から選択される、
前記化合物。
［態様２８］
態様２７に記載の化合物であって、
Ｒ ６ が、１つまたは２つのハロゲンで置換されており、前記または各ハロゲンが、独立して、塩素またはフッ素であり、
Ｒ ８ が、置換された２つまたは３つのハロゲンであり、前記または各ハロゲンが、フッ素である、
前記化合物。
［態様２９］
Ｒ ６ が、ヒドロキシルで更に置換されている、態様２８に記載の化合物。
［態様３０］
前記化合物が、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－エチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３－カルバモイルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２－オキソ－３－（ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（６－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（５－ヒドロキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－５－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（１，２，５－チアジアゾール－３－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（２－メチルオキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（５－メチル－２－（ｍ－トリル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－シアノ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（５－メチル－２－（ｐ－トリル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルオキサゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（７－メトキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（５－ニトロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メトキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－４－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－６－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（３－メチルイソキサゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（（５－アミノベンゾフラン－２－イル）メチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，６－ジクロロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３－（ベンジルオキシ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキサミド２，２－ジオキシド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｒ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
（Ｓ）－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素、
（Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）カーボネート、
（Ｓ）－ベンジル－３－（（（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
（Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－３－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
（Ｓ）－３－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
（Ｓ）－３－クロロ－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－５－フルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－４－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
（Ｓ）－３－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
（Ｓ）－２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）カーボネート、
（Ｓ）－ベンジル３－（（（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
（Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロ安息香酸、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（４Ｓ）－１－（４－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（５－カルバモイル－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－アミノ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－３，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－アミノ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－メチル２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロベンゾエート、
（Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル２－アミノアセテート、
（Ｓ）－１－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３，４－ジメチル－１－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３，４－ジメチル－１－（（３－メチルイソキサゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
３，４－ジメチル－１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェニルメタンスルホネート、
１－（２，４－ジフルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
Ｎ，１－ジベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２，６－ジメチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（４－クロロ－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（４－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－（メチルスルホンアミド）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
１－（２－アセトアミド－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）酢酸、
２－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）酢酸、
１－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）酢酸、
１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（２－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
１－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－アジドベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
２－（４－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－アミノベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）酢酸、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４，５－ジメトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
－（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－（２－アミノアセトアミド）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド二塩酸塩、
（Ｓ）－１－（５－アミノ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－４，５－ジヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
（Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）酢酸、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（３－アミノプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（６－アミノ－２，３－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（４Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（メチルスルホンアミド）エトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（２－アミノエトキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－４－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）ブタン酸、
（Ｓ）－１－（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
（Ｓ）－１－（４－（２－アミノエトキシ）－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、または
（Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート塩酸塩である、
態様１に記載の化合物。
［態様３１］
態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
［態様３２］
療法において使用するための、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、あるいは態様２９に記載の組成物。
［態様３３］
ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ）タンパク質を調節するのに使用するための、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、あるいは態様２９に記載の組成物。
［態様３４］
前記化合物が、前記ＳＴＩＮＧタンパク質を活性化させるのに使用するためのものである、態様３３に記載の使用のための化合物または組成物。
［態様３５］
がん、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止するのに使用するための、態様１～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型、あるいは態様２９に記載の組成物。
［態様３６］
前記疾患が、がんである、態様３５に記載の使用のための化合物または組成物。
［態様３７］
前記がんが、結腸直腸癌、気道消化管扁平上皮癌、肺癌、脳癌、肝癌、胃癌、肉腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、膀胱癌、膵癌、または腎癌からなる群から選択される、態様３６に記載の使用のための化合物または組成物。
［態様３８］
前記化合物または組成物が、第２の治療剤と共に使用するためのものであり、場合により、前記第２の治療剤が、抗ウイルス剤、抗炎症剤、従来の化学療法薬、抗がんワクチン及び／またはホルモン療法薬を含む、態様３３～３７のいずれか１つに記載の使用のための化合物または組成物。
［態様３９］
前記第２の治療剤が、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－ｇ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト（例えばイピリムマブ及びトレミリムマブ）、ＩＤＯ阻害剤もしくはＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤（例えばエパカドスタット及びＧＤＣ－０９１９）、ＰＤ－１阻害剤（例えばニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、及びＭＤＸ－１１０６）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えばデュルバルマブ、アベルマブ及びアテゾリズマブ）、ＯＸ－４０リガンド、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＤ４０リガンド、４１ＢＢ／ＣＤ１３７リガンド、ＣＤ２７リガンド、Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ桿菌（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイントの完全もしくは不完全アジュバント、ＴＬＲアゴニスト（例えばＰｏｌｙＩ：Ｃ、ＭＰＬ、ＬＰＳ、細菌フラジェリン、イミキモド、レシキモド、ロキソリビン及びＣｐＧジヌクレオチド）及び／または無毒化エンドトキシンを含む、態様３８に記載の使用のための化合物または組成物。
［態様４０］
式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 0007296954000420
 式中、Ｘ １ 、Ｘ ２ 、Ｘ ３ 、Ｑ、Ｌ、Ｙ、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、及びＲ １１ が、態様１～２９のいずれか１つに定義された通りであり、
Ｒが、ＨまたはＣ １ ～Ｃ ６ アルキルである、
前記化合物、
またはその薬学的に許容される複合体、塩、溶媒和物、互変異性型、もしくは多形型。
［態様４１］
以下から選択される、態様４０に記載の化合物。
Figure 0007296954000421
Figure 0007296954000422
Figure 0007296954000423
 ［態様４２］
式（ＶＩ）のコンジュゲートであって、
Figure 0007296954000424
 式中、Ｃが、態様１～２９のいずれか１つに定義される式（Ｉ）の化合物であり、
Ｌ １ が、リンカーであり、
Ｔが、標的化部分であり、
ａが、１～１０の整数である、
前記コンジュゲート。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007296954000425
     ［式中、
    Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ２は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｘ３は、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり、
    Ｌは、メチレンであり、
    Ｒ６は、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよい環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
    Ｙは、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ７は、Ｈ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ８は、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の３～８員複素環であり、
    Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＨからなる群から選択され、
    Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、及び置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    各Ｒ１２基は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＮＲ１３Ｒ１４、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＣＮ、ＣＯＯＲ１３、アジド、ＳＯ２Ｒ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ１４、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよい単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ３～Ｃ６シクロアルキル、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、及び置換されていてもよい単環式もしくは二環式の３～８員複素環からなる群から選択され、
    ｎは、０～６の整数であり、
    置換されていてもよいアリールオキシとは、Ａｒが置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール基である、Ａｒ－Ｏ－基を指し、
    置換されていてもよいヘテロアリールオキシとは、ヘテロアリールが置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールである、ヘテロアリール－Ｏ－基を指し、
    置換されていてもよいアルコキシとは、Ｒ１５が置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル、または置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルキニルである、Ｒ１５－Ｏ－基を指し、
    置換されていてもよいアルキル基とは、非置換であるか、または、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、ＯＳＯ２Ｒ１ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ１ａ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、置換されていてもよいＣ６～Ｃ１０アリール、置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されている、アルキル基を指し、
    置換されていてもよいシクロアルキル基とは、非置換であるか、または、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＮＨＣＯＲ１ａ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、ＳＯ２Ｒ１ａ、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、置換されていてもよい単環式もしくは二環式の３～８員複素環、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルのうちの１つ以上で置換されている、シクロアルキル基を指し、
    置換されていてもよいアルケニル基とは、非置換であるか、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＳＯ２Ｒ１ａ、ＮＨＣＯＲ１ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されている、アルケニル基を指し、
    置換されていてもよいアルキニル基とは、非置換であるか、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＳＯ２Ｒ１ａ、ＮＨＣＯＲ１ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、及び３～８員複素環のうちの１つ以上で置換されている、アルキニル基を指し、
    置換されていてもよいアリール基とは、非置換であるか、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アジド、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、５～１０員ヘテロアリール、３～８員複素環、ＳＯ２Ｒ１ａ、ＮＨＣＯＲ１ａ、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ２ａ、及びＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａのうちの１つ以上で置換されている、アリール基を指し、
    置換されていてもよいヘテロアリール基とは、非置換であるか、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１ａＲ２ａ、アジド、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ３ポリフルオロアルキル、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１ａ、及びＳＯ２Ｒ１ａのうちの１つ以上で置換されている、ヘテロアリール基を指し、ここで、ヘテロアリール基とは、少なくとも１個の環原子が酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子である、単環式または二環式の芳香族環系を指し、
    置換されていてもよいヘテロシクリル基とは、非置換であるか、または、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１ａＲ２ａ、ＣＯＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ１ａＲ２ａ、ＮＯ２、ＮＨＣＯＲ１ａ、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、及びＳＯ２Ｒ１ａのうちの１つ以上で置換されている、ヘテロシクリル基を指し、ここで、ヘテロシクリル基とは、少なくとも１個の環原子が酸素、硫黄、及び窒素からなる群から選択されるヘテロ原子である、単環式分子、二環式分子、または架橋された分子を指し、
    前記アルコキシカルボニルとは、アルキルがＣ１～Ｃ６アルキルである、アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－基を指し、
    Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルキルからなる群から選択される］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  2. Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２が、ＣＨであり、Ｘ３が、ＣＨであるか；または、
    Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの１つまたは２つが、Ｎである、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  3. 式（Ｉ）で示される化合物が、Ｒ９及びＲ１０が共有結合している炭素原子が第１の不斉中心であることを定義するように、かつＳエナンチオマーを定義するように、Ｒ９が、Ｒ１０と異なる、
    請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ）－ｅｎｔ １：
    Figure 0007296954000426
     で示される化合物であり、
    Ｒ９が、Ｈであり、Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、
    請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  5. Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択され；
    Ｑが、Ｃ＝Ｏであり；
    Ｌが、メチレンであり；
    Ｒ７が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり；および／または
    Ｙが、Ｃ１～Ｃ６アルキレンである、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  6. Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよい環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  7. Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  8. Ｒ６が、１つまたは２つのハロゲンで置換されていて、ヒドロキシルで更に置換されていてもよいフェニルまたはナフチルである、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  9. Ｒ８が、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  10. Ｘ１が、ＣＨであり、
    Ｘ２が、ＣＨであり、
    Ｘ３が、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｃ＝Ｏであり、
    Ｌが、メチレンであり、
    Ｙが、Ｃ１～Ｃ６アルキレンであり、
    Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよい環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリール、及びＣ３～Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ７が、Ｈであり、
    Ｒ８が、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＨからなる群から選択され、
    Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｈ、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、及び置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  11. Ｘ１が、ＣＨであり、
    Ｘ２が、ＣＨであり、
    Ｘ３が、ＣＨであり、
    Ｑが、Ｃ＝Ｏであり、
    Ｌが、メチレンであり、
    Ｙが、Ｃ１～Ｃ２アルキレンであり、
    Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよい環であり、前記環が、単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、及び単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ８が、置換されていてもよい単環式もしくは二環式のＣ６～Ｃ１０アリール、または置換されていてもよい単環式もしくは二環式の５～１０員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びＨからなる群から選択されるか；
    および／または
    Ｌが、－ＣＨ２－であり、
    Ｙが、－ＣＨ２－であり、
    Ｒ６が、１つ以上のＲ１２基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニルであり、
    Ｒ８が、置換されていてもよいフェニル環であり、
    Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択され、
    Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ３アルキル及びＨからなる群から選択される、
    請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  12. Ｒ６が、少なくとも１つのＲ１２基で置換されていてもよい環であり、各Ｒ１２基が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシ、アミノ、置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキル、及びＣ（Ｏ）ＮＨ２からなる群から選択される置換基であり；
    Ｒ８が、少なくとも１つのハロゲンで置換されており；
    Ｒ９及びＲ１０が、それぞれ独立して、ＣＨ３及びＨからなる群から選択され；
    Ｒ１１が、ＣＨ３及びＨからなる群から選択される、
    請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  13. 前記化合物が、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－シクロプロピル－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（４－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－エチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，４－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３－カルバモイルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－イソプロピル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２－オキソ－３－（ピリミジン－２－イル）－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（６－メトキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（６－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（オキサゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（５－ヒドロキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンジル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－５－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（１，２，５－チアジアゾール－３－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（２－メチルオキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（５－メチル－２－（ｍ－トリル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－シアノ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（５－メチル－２－（ｐ－トリル）オキサゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（２－（４－フルオロフェニル）－５－メチルオキサゾール－４－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（６－フルオロイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（（７－メトキシベンゾフラン－２－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（５－ニトロベンゾフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メトキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－４－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－６－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（３－メチルイソキサゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－メチル－１－（（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（（５－アミノベンゾフラン－２－イル）メチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（（２－オキソインドリン－５－イル）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，６－ジクロロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（３－シクロプロピルイソキサゾール－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イルメチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（４－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３－（ベンジルオキシ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－ヒドロキシ－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン－７－カルボキサミド２，２－ジオキシド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｒ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
    （Ｓ）－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニル）カーボネート、
    （Ｓ）－ベンジル－３－（（（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）メチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－５－フルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－３－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－３－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－３－クロロ－４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－５－フルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－３－フルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－４－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェノキシ）エチルリン酸二水素、
    （Ｓ）－３－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロフェノキシ）プロピルリン酸二水素、
    （Ｓ）－２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェニルリン酸二水素、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－４－アセトアミドベンジル－（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニル）カーボネート、
    （Ｓ）－ベンジル３－（（（２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロパノエート、
    （Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－２，４－ジフルオロ安息香酸、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（（２－ヒドロキシエチル）カルバモイル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（アリルオキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－１－（４－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－Ｎ，１－ビス（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（３，５－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－ブロモ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（５－カルバモイル－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（６－クロロ－２－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－アミノ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－（メチルアミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－（ジメチルアミノ）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（６－クロロ－２，３－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－３，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－アミノ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－メトキシピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－メチル２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロベンゾエート、
    （Ｓ）－１－（３－カルバモイル－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル２－アミノアセテート、
    （Ｓ）－１－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－４－メチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－ベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（２，４－ジフルオロベンジル）－１－（２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３，４－ジメチル－１－（（２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３，４－ジメチル－１－（（３－メチルイソキサゾール－５－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ３，４－ジメチル－１－（（５－メチルイソキサゾール－３－イル）メチル）－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェニルメタンスルホネート、
    １－（２，４－ジフルオロ－６－（トリフルオロメトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－Ｎ－（（５－メチルフラン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ－（ベンゾフラン－２－イルメチル）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    Ｎ，１－ジベンジル－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２，６－ジメチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（４－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（４－クロロ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－ブロモ－６－フルオロ－３－メチルベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－クロロ－４－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（４－クロロ－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（４－フルオロ－１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）－Ｎ－（（５－フルオロベンゾフラン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－（メチルスルホンアミド）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－アセトアミド－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（３－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）酢酸、
    ２－（３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェノキシ）酢酸、
    １－（２－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（３－ブロモ－５－フルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３－フルオロフェノキシ）酢酸、
    １－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（２－フルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（５－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    １－（（３－フルオロ－６－メチルピリジン－２－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－アジドベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    ２－（４－（（１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド）メチル）フェノキシ）酢酸、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－アミノベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－２－（２－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，４－ジフルオロフェノキシ）酢酸、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－６－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（３－フルオロ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－４，５－ジメトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    －（２－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－（２－アミノアセトアミド）－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド二塩酸塩、
    （Ｓ）－１－（５－アミノ－２－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－４，５－ジヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，４－ジフルオロ－６－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（２－フルオロ－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド
    （Ｓ）－２－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）酢酸、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－６－（（３－ヒドロキシプロピル）アミノ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－フルオロ－３－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（３－アミノプロポキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，３－ジフルオロ－５－（３－ヒドロキシプロポキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（６－アミノ－２，３－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－アミノ－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （４Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－３－（１－ヒドロキシエチル）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－（メチルスルホンアミド）エトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（２－モルホリノエトキシ）ベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（２－アミノエトキシ）－２，６－ジフルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－４－メトキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－４－（４－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－３，５－ジフルオロフェノキシ）ブタン酸、
    （Ｓ）－１－（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（３－フルオロ－５－メトキシ－２－メチルピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（（５－クロロ－３－フルオロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）メチル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（２－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド、
    （Ｓ）－１－（４－（２－アミノエトキシ）－２－クロロ－６－フルオロベンジル）－３，４－ジメチル－２－オキソ－Ｎ－（２，４，６－トリフルオロベンジル）－１，２，３，４－テトラヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド塩酸塩、または
    （Ｓ）－２－クロロ－３－（（３，４－ジメチル－２－オキソ－７－（（２，４，６－トリフルオロベンジル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－１（２Ｈ）－イル）メチル）－４－フルオロフェニルメチル（２－（メチルアミノ）エチル）カルバメート塩酸塩である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  14. 請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体と、薬学的に許容されるビヒクルとを含む、医薬組成物。
  15. 療法において使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. がん、細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、寄生虫感染症、免疫媒介性疾患、中枢神経系疾患、末梢神経系疾患、神経変性疾患、気分障害、睡眠障害、脳血管疾患、末梢動脈疾患、または循環器疾患から選択される疾患を処置、寛解、または防止するのに使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. 前記疾患が、がんであり、および／または
    前記組成物が、第２の治療剤と共に使用するためのものである、
    請求項１６に記載の医薬組成物。
  18. 式（ＩＩ）：
    Figure 0007296954000427
     ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｑ、Ｌ、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、請求項１～１２のいずれか１項に定義された通りであり、
    Ｒは、ＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  19. 化合物が、
    Figure 0007296954000428
    Figure 0007296954000429
    Figure 0007296954000430
     から選択される、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体。
  20. 式（ＶＩ）：
    Figure 0007296954000431
     ［式中、
    Ｃは、請求項１～１３のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは互変異性体であり、
    Ｌ１は、リンカーであり、
    Ｔは、抗体または抗体断片を含む標的化部分であり、
    ａは、１～１０の整数である］
    で示されるコンジュゲート。
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