KR20220024467A - 인터페론 유전자 자극인자(sting)의 차세대 조절제 - Google Patents

인터페론 유전자 자극인자(sting)의 차세대 조절제 Download PDF

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KR20220024467A
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루이기 피에로 스타시
마시에즈 크리지스토프 로가키
그레골즈 워시에 시위엘트니아
루카즈 피오트르 두덱
모니카 페이트리자 돕르잔스카
그레골즈 위톨드 토폴니키
아그니에즈카 주스티나 기바스
안나 라즈다
실위아 수돌
카롤리나 마리아 글루자
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Abstract

본 발명은 STING(인터페론 유전자의 자극제)의 조절제로서 유용한 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-옥사이드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

인터페론 유전자 자극인자(STING)의 차세대 조절제
본 발명은 STING(Stimulator of Interferon Genes, 인터페론 유전자의 자극제)의 조절제(modulator)로서 유용한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 N-산화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
세포 선천 면역 체계는 병원체 감염을 인식하고 효과적인 숙주 방어를 확립하는 데 필수적이다. TMEM 173, MPYS, MITA 및 ERIS로도 알려진 어댑터 단백질(adaptor protein) STING(Stimulator of Interferon Genes, 인터페론 유전자 자극제)은 세포질 핵산에 대한 선천성 면역 반응에서 중심 신호 분자로 확인되었다[문헌 「H. Ishikawa, G. N. Barber, Nature, 2008, vol. 455, pp. 674-678」 참조]. STING은 특히 세포가 세포내 병원체, 예를 들어 바이러스, 마이코박테리아 및 세포내 기생충(intracellular parasite)에 감염될 때 유형 I 인터페론(type I interferon; IFN) 생산을 유도한다.
STING의 활성화는 IRF3 및 NFkB-의존적 신호전달을 촉진하여 암 면역요법에서 특히 중요한 유형 I 및 유형 III 인터페론과 TNFα를 비롯한 전염증성 사이토카인 및 인터페론의 생성을 유발한다. STING은 세포질 핵산 및 사이클릭 디뉴클레오티드(cyclic dinucleotide; CDN)라고 불리우는 그의 유도체, 또는 병원체 또는 숙주 기원(예를 들어 박테리아 또는 바이러스의 이중 가닥 DNA 및 세포질 자체 DNA)의 감지(sensing)를 담당한다.
내인성 STING 직접 작용제 2',3'-cGAMP(2',3'-고리형 구아노신 모노포스페이트-아데노신 모노포스페이트)는 효소 cGAS(사이클릭 GMP-AMP 합성 효소, MB21D1 또는 C6orfl50)에 의해 포유동물 세포에서 생성되며[문헌 「P. Gao et al., Cell, 2013, 153, pp. 1094-1107, Wu et al. Science, 2013, 339, pp. 786-791」 참조] 그의 유도체와 함께 STING 의존성 경로를 조절하는 활성이 입증되었다[문헌 「L. Corrales et al., J Immunother Cancer, 2013, 1(Suppl 1): O15, L. Corrales et al., Cell Rep., 2015, May 19; 11(7), pp. 1018-30, S-R. Woo et al., Trends Immunol., 2015, 36 (4), 250, J. Fu et al., Sci. Trans. Med., Vol. 7, Issue 283, pp. 283ra52」 참조].
최근의 증거는, STING이 종양 미세 환경(tumor microenvironment) 내에서, 바람직하게는 종양 상주 수지상 세포(tumor-resident dendritic cell) 내에서 CDN에 의해 활성화되는 경우, 면역-매개 항종양 반응(immunity-mediated anti-tumor response)을 생성하는 유형 I IFN 및 TNFα 방출을 촉진한다는 발견을 뒷받침한다. 항원 제시 세포(antigen-presenting cell; APC)의 STING-의존적 활성화는 신생항원에 대한 고도로 특이적인 T 세포 프라이밍을 효율적으로 유도한다[문헌 「L. Corrales and TF. Gajewski, Clin Cancer Res, 2015, 21 (21), pp. 4774-9」 참조]. STING 활성화는 종양을 직접적으로 근절하는 종양-특이적 킬러 T 세포(tumor-specific killer T cell)의 생성을 제공할 뿐만 아니라 암 재발로부터 보호하는 백신과 같은 장기간 지속되는 면역을 제공한다.
따라서 합성 STING 작용제(synthetic STING agonist)는 잠재적인 항암제로서 특별한 관심을 받고 있다. 유형 I 인터페론 생성의 활성화 또는 억제는 바이러스 감염 및 자가면역 질환을 비롯한 인간 질환의 치료 또는 예방을 위한 중요한 전략이다. 유형 I 인터페론 생성을 활성화하거나 억제하는 화합물이 감염성 질환의 선천성 면역뿐만 아니라, 암[문헌 「L. Zitvogel et al., Nature Reviews Immunology, 2015, vol. 15(7), pp. 405-414」 참조], 알레르기성 질환[문헌 「J. Moisan et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006, vol. 290, L987-995」 참조], 신경 퇴행성 질환 예를 들어 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증[문헌 「H. Lemos et al., J. Immunol, 2014, vol. 192(12), pp. 5571-8; E. Cirulli et al., Science, 2015, vol. 347(6229), pp. 1436-41; A. Freischmidt et al., Nat. Neurosci., vol. 18(5), 631-6」 참조], 기타 염증성 병태 예를 들어 과민성 대장 질환[문헌 「S. Rakoff-Nahoum, Cell, 2004, 23, 118(2), pp. 229-41」 참조]에서, 및 백신 보조제(vaccine adjuvant)[문헌 「Persing et al., Trends Microbiol. 2002, 10(10 Suppl), S32-7; Dubensky et al, Therapeutic Advances in Vaccines, published online Sept. 5, 2013」 참조]로도 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
STING은 다양한 DNA 및 RNA 바이러스 및 박테리아에 대한 보호를 포함하여 항균성 숙주 방어에 필수적이다[문헌 「Barber et al., Nat. Rev. Immunol., 2015, vol. 15(2), pp. 87-103, Ma and Damania, Cell Host & Microbe, 2016, vol. 19(2), pp. 150-158」에서 검토됨]. 헤르페스바이러스과(Herpesviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 코로나바이러스과(Coronaviridae), 유두종바이러스과(Papillomaviridae), 아데노바이러스과(Adenoviridae), 헤파드나바이러스과(Hepadnaviridae), 오로트(ortho)- 및 파라믹소바이러스과(paramyxoviridae) 및 랍도바이러스과(rhabdoviridae)는 STING 매개 유형 I 인터페론 생산을 억제하고 숙주 면역 조절을 회피하는 메커니즘을 발전시켰다[문헌 「Holm et al., Nat Comm., 2016, vol. 7, p. 10680」; 「Ma et al., PNAS2015, vol. 112(31) E4306-E4315」; 「Wu et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 18(3), pp. 333-44」; 「Liu et al., J Virol, 2016, vol. 90(20), pp. 9406-19」; 「Chen et al., Protein Cell 2014, vol. 5(5), pp. 369-81」; 「Lau et al., Science, 2013, vol. 350(6260), pp. 568-71」; 「Ding et al., J Hepatol, 2013, vol. 59(1), pp. 52-8」; 「Nitta et al., Hepatology, 2013, vol. 57(1), pp. 46-58; Sun et al., PloS One, 2012, vol. 7(2), e30802」; 「Aguirre et al., PloS Pathog, 2012, vol. 8(10), el002934」; 「Ishikawa et al., Nature, 2009, vol. 461(7265), pp. 788-92)」 참조]. 따라서 STING의 소분자 활성화는 이러한 감염성 질환의 치료에 유익한 것으로 간주된다.
대조적으로, 증가되고 연장된 유형 I IFN 생산은 마이코박테리아(Mycobacteria)[문헌 「Collins et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 820-8」; 「Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 799-810」; 「Watson et al., Cell Host Microbe, 2015, vol. 17(6), pp. 811-9」 참조], 프란체셀라(Franciscella)[문헌 「Storek et al., J Immunol., 2015, vol. 194(7), pp. 3236-45」; 「Jin et al., J Immunol., 2011, vol. 187(5), pp. 2595-601」 참조], 클라미디아(Chlamydia)[문헌 「Prantner et al., J Immunol, 2010, vol. 184(5), pp. 2551-60」 참조], 말라리아원충(Plasmodium)[문헌 「Sharma et al., Immunity, 2011, vol. 35(2), pp. 194-207」 참조], 및 HIV[문헌 「Herzner et al., Nat Immunol, 2015, vol. 16(10), pp. 1025-33」; 「Gao et al., Science, 2013, vol. 341(6148), pp. 903-6」 참조]를 포함한 다양한 만성 감염과 관련된다. 하게, 과잉 유형 I 인터페론 생산은 복잡한 형태의 자가면역 질환이 있는 환자에서 발견된다. 인간의 유전적 증거와 동물 모델 연구의 뒷받침은 STING 억제가 자가면역 질환을 유발하는 유형 I 인터페론을 감소시킨다는 가설을 뒷받침한다[문헌 「Y. J. Crow et al., Nat. Genet., 2006, vol. 38(8), pp. 38917-920」; 「D. B. Stetson et al., Cell, 2008, pp. 134587-598」참조]. 따라서, STING의 억제제는 감염 또는 복합 자가면역 질환과 관련된 만성 유형 I 인터페론 및 전염증성 사이토카인을 생성하는 환자에게 치료를 제공한다. 알레르기 질환은 알레르기 항원에 대한 Th2-기반 면역 반응과 관련이 있다. Th2 반응은 비만 세포에 대한 효과를 통해 알레르겐에 대한 과민성을 촉진하여 예를 들어 알레르기 비염 및 천식에서 나타나는 증상을 유발하는 IgE 수준의 상승과 관련된다. 건강한 개인에서 알레르겐에 대한 면역 반응은 혼합된 Th2/Th1 및 조절 T 세포 반응과 더 균형을 이룬다. 유형 1 인터페론의 유도는 국소 환경에서 Th2-유형 사이토카인의 감소를 초래하고 Th1/Treg 반응을 촉진하는 것으로 나타났다. 이러한 맥락에서, 예를 들어 STING의 활성화에 의한 유형 1 인터페론의 유도는 알레르기 질환 예를 들어 천식 및 알레르기 비염의 치료에 이점을 제공할 수 있다[문헌 「J. P. Huber et al., J Immunol, 2010, vol. 185, pp. 813-817」 참조].
상기 관점에서, STING을 조절하는 화합물은 염증성, 알레르기성 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암, 전암성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환을 치료하는데 및/또는 면역원성 조성물(immunogenic composition) 또는 백신 보조제로서 유용하다. 특히 관련되는 것은 암 및 바이러스 감염, 특히 전립선암, 신장암, 흑색종, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 결장암, 두경부암, 폐암, 섬유육종, 유방암 및 B형 간염의 면역요법이다. 더욱이, 병변에 대한 국소 면역 반응의 활성화는 바람직하게는 종양내 또는 전신적 치료 접근법인 것으로 여겨진다.
따라서, STING의 활성을 조절하고 그에 따라 STING의 조절이 유익한 질환의 치료에 치료 효과를 제공하는 화합물이 필요하다.
따라서, 본 발명의 목적은 STING을 조절하는 화합물, 특히 STING 작용제로서 작용하여 STING을 활성화하는 화합물을 제공하는 것이다. 특히, STING 작용제로서 높은 활성을 갖는 화합물을 제공하는데 관심이 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 의약으로 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 STING 조절과 관련된 하나 이상의 질환의 치료에 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이다. 염증성 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군(pre-cancerous syndrome)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료에 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이 또 다른 목적이다. 특히, 암, 특히 전립선암, 폐암, 유방암, 두경부암, 방광암 및/또는 흑색종의 치료에 적합한 화합물을 제공하는 것이 목적이다. 면역원성 조성물 및 백신 보조제로서 사용하기에 적합한 화합물을 제공하는 것이 또 다른 목적이다.
상기 목적은 본원에 정의된 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물, 및 그의 의학적 용도에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 특히 놀랍게도 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 STING을 조절하고, 특히 STING 작용제로서 작용한다는 것을 발견하였다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 특히 염증성 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료를 위한 약제로서 사용될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 암, 특히 전립선암, 폐암, 유방암, 두경부암, 방광암 및/또는 흑색종의 치료에 적합하다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 면역원성 조성물 및 백신 보조제로서 사용하기에 적합하다.
제 1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR3 또는 N이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되며;
여기서
RN은 H, C1-C4-알킬, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴이거나, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RC 및 RD는 독립적으로 H, 또는 C1-C2-알킬이거나; 또는
RC 및 RD는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RE는 H, C1-C2-알킬, 페닐, 벤질, ORG, 또는 NRHRI이거나; 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RF로 치환되며;
RF는 H, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 C(=O)NRHRI이고;
RG는 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고;
RH 및 RI는 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되거나; 또는
RH 및 RI는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RX는 할로겐, CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, C(=O)RE이거나, 또는 2개의 RX가 =O를 형성하거나, 또는 2개의 RX가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-원 내지 5-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 환을 형성하고;
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2NRCRD, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY가 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR3 또는 N이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되며;
여기서
RN은 H, CH3, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴이거나, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RC 및 RD는 독립적으로 H, 또는 C1-C2-알킬이거나; 또는
RC 및 RD는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RE는 H, C1-C2-알킬, 페닐, 벤질, ORG, 또는 NRHRI이거나; 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RF로 치환되며;
RF는 H, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 C(=O)NRHRI이고;
RG는 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고;
RH 및 RI는 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되거나; 또는
RH 및 RI는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RX는 할로겐, CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C(=O)RE이거나, 또는 2개의 RX가 =O를 형성하고;
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2NRCRD, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 및 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY가 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
하기 구현예는 상기 측면과 관련이 있다.
바람직한 구현예에서,
RA는 H이다.
하나의 바람직한 구현예에서,
RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 CH3이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
RN은 사이클로프로필이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
R1, R2 및 R3은 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
R5는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 바람직하게는 피리디닐인 RY로 치환된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 피리디닐인 RY로 치환되고, 상기 피리디닐은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되되, 상기 RX는 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 구현예에서,
R4는 피리디닐이되, 사이클릭 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX에 의해 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
X1은 CR1이고;
X2는 CR3이되;
R1 및 R3은 바람직하게는 H이다.
한 바람직한 구현예에서,
RX는 할로겐, CN, C1-C2-알킬, 또는 C1-C2-알콕시이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
RX는 NO2, C(=O)RE이거나, 또는 2개의 RX가 =O를 형성한다.
바람직한 구현예에서,
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
하나의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(3S)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산, 및 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 더욱 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(1,2-티아졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-4-온, 7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되고;
바람직하게는 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드에 관한 것이다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X1은 CR1이고;
X2는 CR3이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, 또는 5-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되며;
여기서
RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필이고;
RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴이거나, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RC 및 RD는 독립적으로 H, 또는 C1-C2-알킬이거나; 또는
RC 및 RD는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RE는 H, C1-C2-알킬, 페닐, 벤질, ORG, 또는 NRHRI이며;
RF는 H, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 C(=O)NRHRI이고;
RG는 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고;
RH 및 RI는 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되거나; 또는
RH 및 RI는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RX는 할로겐, CN, C1-C2-알킬, 또는 C1-C2-알콕시이고;
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2NRCRD, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직한 구현예에서,
RA는 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 CH3이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
R1, R2 및 R3은 H이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
R5는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 바람직하게는 피리디닐인 RY로 치환된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 피리디닐인 RY로 치환되고, 상기 피리디닐은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되되, 상기 RX는 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 구현예에서,
R4는 피리디닐이되, 사이클릭 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX에 의해 치환된다.
추가 측면에서, 본 발명은 약학적으로 유효량의 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 정의된 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 STING을 조절하는데, 특히 STING을 활성화시키는데 사용하기 위한, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 정의된 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, STING의 조절, 특히 STING의 활성화가 유익한, 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 정의된 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 암, 전암성 증후군 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에; 또는 면역원성 조성물에서 또는 백신 보조제로서 사용하기 위한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은, 인간 또는 동물 신체에 대한, 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에서 정의된 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은, 비히클과 비교하여 실시예 1에 따른 화합물의 상이한 투여량에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시함으로써 Balb/C 암컷 마우스의 CT26 뮤린 결장암 동종이식편에서 실시예 1에 따른 화합물의 생체내 항종양 효능을 나타낸다.
도 2는, 비히클과 비교하여 실시예 1에 따른 화합물의 상이한 용량에 대해 11일 동안 개별 종양 부피 및 %TGI(종양 성장 억제)를 나타내는 점 플롯을 도시함으로써 Balb/C 암컷 마우스의 CT26 뮤린 결장암 동종이식편에서 실시예 1에 따른 화합물의 생체내 항종양 효능을 나타낸다.
도 3은, 나이브 마우스(naive mice)와 비교하여 실시예 1에 따른 화합물의 상이한 용량으로 이전에 처리된 마우스에서 시간 경과에 따른 종양 부피를 도시함으로써 재-도전 연구(re-challenge study)에서 Balb/C 암컷 마우스의 CT26 뮤린 결장암 동종이식편에 대한 생체 내 항종양 면역 기억을 나타낸다.
하기에서, 상기 화학식 (I)에서 치환체의 바람직한 구현예가 보다 구체적으로 기술된다. 각각의 바람직한 구현예는 다른 바람직한 구현예와 조합할 뿐만 아니라 그 자체로도 관련이 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 각각의 경우에 선호도는 또한 본 발명의 화합물의 염, 입체이성질체, 호변이성질체 및 N-옥사이드에도 적용되는 것으로 이해되어야 한다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00004
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고,
X2는 CR3 또는 N이다.
따라서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 또는 (Id)의 화합물일 수 있다:
Figure pct00005
화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물과 관련하여, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, RA 및 RN은 상기 화학식 I에서 정의된 바와 동일한 것으로 이해되어야 한다. 이들 치환체에 관한 추가의 바람직한 구현예가 하기에서 추가로 제공된다.
바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물이다. 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이되, =O 치환체를 함유하는 6-원 환에 융합되는 6-원 환은 6-원의 방향족 카보사이클릭 환이다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 하기 화학식 (Ia)의 화합물이다:
Figure pct00006
상기 식에서, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, RA 및 RN은 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같으며, 특히 상기 치환체 R1, R2 및 R3는 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
상기 치환체 R1, R2 및 R3과 관련하여, RE, RF 및 RX는 바람직하게는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 위에서 정의된 의미를 갖는다.
상기 화학식 (I)의 화합물, 및 상기 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)의 화합물, 특히 화학식 (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물, 특히 화학식 (Ia)의 화합물과 관련하여, 잔여 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, RA 및 RN에 관한 하기 바람직한 구현예가 관련이 있다.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물과 관련하여,
RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직한 구현예에서,
RA는 H, 할로겐, CN, 또는 C1-C3-알킬이다.
또 다른 바람직한 구현예에서,
RA는 H, F, Cl, Br, 또는 C1-C3-알킬이다.
보다 바람직한 구현예에서,
RA는 H이다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은 화학식 (Ia)에 따른 화합물을 지칭하되, 여기서 X1 및 X2는 CR1 및 CR3이고, RA는 H이다. 상기 화합물은 하기 화학식 (Ia*)으로 표시될 수 있다:
Figure pct00007
상기 화학식 (Ia*)에 따른 화합물과 관련하여, R1, R2, R3, R4, R5 및 RN은 바람직하게는 위에서 정의된 바와 같은 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여,
RN은 H, C1-C4-알킬, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되는 것이 바람직하다.
특히,
RN은 H, CH3, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
RN이 HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, RN은 바람직하게는 하기 기들 중의 어느 하나이다:
Figure pct00008
바람직한 구현예에서,
RN은 H, CH3, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
RN이 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, RN은 바람직하게는 하기 기들 중의 어느 하나이다:
Figure pct00009
보다 바람직한 구현예에서,
RN이 H, CH3, 또는 3-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인 경우, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
RN은 H, CH3, 또는 3-원의 포화된 카보사이클릴, 특히 화학식 RN-2에 따른 사이클로프로필이다.
보다 바람직한 구현예에서,
RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필이다.
특히 보다 바람직한 구현예에서,
RN은 CH3이다.
또 다른 특히 보다 바람직한 구현예에서,
RN은 사이클로프로필이다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ic)에 따른 화합물과 관련하여,
R1은 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서,
R1은 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R1은 H, F, Cl, Br, 또는 C1-C2-알킬이다.
특히 바람직한 구현예에서,
R1은 H 또는 F이다.
상기 구현예와 관련하여, 나머지 치환체 RE, RF 및 RX는 바람직하게는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여,
R2는 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되는 것이 바람직하다.
바람직한 구현예에서,
R2는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R2는 H, F, Br, Cl, C1-C2-알콕시, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴옥시이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
R2가 NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴옥시인 경우, 상기 R2는 바람직하게는,
Figure pct00010
기들 중의 어느 하나; 또는
Figure pct00011
기들 중의 어느 하나이다.
화학식 (R2-1) - (R2-8)로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, 또는 C(=O)RE를 포함한다. 또한, 잔여 치환체 RE 및 RF는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다. 화학식 (R2-1) - (R2-8)와 관련하여, R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (R2-1) - (R2-12)로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, C1-C2-할로알킬, C(=O)CH3, 또는 2개의 RX가 결합되는 탄소 원자와 함께 3-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 환을 형성하는 선택 기(option)를 포함한다. 화학식 (R2-1) - (R2-12)와 관련하여, R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
보다 바람직한 구현예에서,
R2는 H, F, Br, Cl, 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
R2가 6-원의 포화된 헤테로사이클릴인 경우, R2는 바람직하게는,
Figure pct00012
기들 중의 어느 하나; 또는
Figure pct00013
Figure pct00014
기들 중의 어느 하나이다.
화학식 (R2-1) - (R2-6)으로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, 또는 C(=O)RE를 포함하되, 상기 RE는 위에서 정의된 것과 동일하다. 화학식 (R2-1) - (R2-12)로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, C1-C2-할로알킬, C(=O)CH3, 또는 2개의 RX가 결합되는 탄소 원자와 함께 3-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 환을 형성하는 선택 기를 포함한다. 화학식 (R2-1) - (R2-12) 또는 화학식 (R2-1) - (R2-6)과 관련하여, R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하나의 특히 바람직한 구현예에서,
R2는 H, F, Cl, Br, 또는 화학식
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
의 6-원의 포화된 헤테로사이클릴 기들 중의 어느 하나이다.
화학식 (R2-1), (R2-4), 및 (R2-9) 내지 (R2-12)로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, C1-C2-할로알킬, C(=O)CH3, 또는 2개의 RX가 결합되는 탄소 원자와 함께 3-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 환을 형성하는 선택 기를 포함한다. 상기 화학식 (R2-1), (R2-4), 및 (R2-7) 내지 (R2-12)와 관련하여, R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서,
R2는 H, F, Cl, Br, 또는
Figure pct00018
의 6-원의 포화된 헤테로사이클릴 기들 중의 하나이다.
화학식 (R2-1) 및 (R2-4)로부터 알 수 있듯이, R2와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, 또는 C(=O)CH3를 포함한다. 화학식 (R2-1) 및 (R2-4)와 관련하여, R2는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여, 특히 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물과 관련하여,
R3은 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직한 구현예에서,
R3는 H, 할로겐, C1-C4-알킬, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R3은 H, 할로겐 또는 C1-C4-알킬이다.
또 다른 보다 바람직한 구현예에서,
R3은 H, F, Cl, Br, 또는 CH3이다.
특히 바람직한 구현예에서,
R3은 H이다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여,
R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직한 구현예에서,
R4는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
보다 바람직한 구현예에서,
R4는 6-원의 방향족 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로, O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직하게는, 상기 6-원의 방향족 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서,
R4는 피리디닐이되, 상기 사이클릭 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환된다.
바람직하게는, R4는 하기 치환된 피리디닐 환 중의 어느 하나이다:
Figure pct00019
따라서, R4와 관련하여 바람직한 RX 기 들은 CH3, CH2CH3, 또는 C1-알콕시를 포함한다.
특히 바람직한 구현예에서,
R4는 메틸피리디닐이다.
특히 바람직하게는,
R4는
Figure pct00020
이다.
또한, 본 발명의 화합물과 관련하여,
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
하나의 바람직한 구현예에서,
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되,
상기 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R5는 하기 치환되지 않거나 또는 치환된 환 중의 어느 하나를 지칭한다:
Figure pct00021
상기 화학식 (R5-1) - (R5-4)와 관련하여, 컬링된 선(curled line)은 분자의 잔여부에 대한 연결을 나타내고 $는 치환체 RY에 대한 연결을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 특히 바람직하게는 R5는 R5-1이다.
또한, 상기 표시된 화학식 (R5-1) - (R5-4)에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (추가) 치환체 RY를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는,
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2RF, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY는 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 또는 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
RY가 C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릴인 경우, RY는 바람직하게는 하기 치환되지 않거나 또는 치환된 기들 중의 어느 하나이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
상기 치환된 기 (RY-1) - (RY-15)와 관련하여, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 하나 이상의 동일하거나 상이한 (추가) 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 잔여 치환체 RC, RD, RE 및 RX 는 바람직하게는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 구현예에서,
R5는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
이와 관련하여, RY는 바람직하게는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, R5는 (R5-1) - (R5-4) 중의 어느 하나이다.
상기 구현예와 관련하여, 상기 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 위에서 정의된 것과 동일한 치환체 RY로 치환된다.
또한, 바람직하게는,
RY는 OH, 할로겐, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C(=O)RE, 5-원 또는 6-원의 부분적으로 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY는 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 또는 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 상기 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함한다.
또한, 잔여 치환체 RE 및 RX는 바람직하게는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
특히 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환된다.
상기 특히 바람직한 구현예와 관련하여, 바람직하게는,
RY는 OH, 할로겐, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 부분적으로 포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY는 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 또는 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 상기 헤테로사이클릭 환은 헤테로원자로서 하나 이상의 질소 원자를 포함한다.
또한, 잔여 치환체 RE 및 RX는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
특히, 위에서 정의된 것과 동일한, 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY는,
Figure pct00024
Figure pct00025
중의 어느 하나, 또는
화학식
Figure pct00026
Figure pct00027
중의 어느 하나이다.
이와 관련하여, RY는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX를 선택적으로 보유할 수 있다는 것이 명백해 진다. 이와 관련하여 바람직한 RX 기들은 CH3, F, Cl, Br, NO2, C1-알콕시를 포함하거나, 또는 2개의 RX는 =O를 형성한다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 바람직하게는 피리디닐인 RY로 치환된다.
이와 관련하여, 상기 피페리딘 환의 각각의 치환가능한 탄소 원자 상의 하나 이상의 치환체 RY가 존재하는 경우, RY는 바람직하게는 위에서 정의된 것과 동일한 것으로 이해되어야 한다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되고; 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 바람직하게는 피리디닐인 RY로 치환되며, 상기 피리디닐은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되되, 상기 RX는 바람직하게는 메틸이다.
또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 R5 기는 하기 기들 중의 어느 하나이다:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
상기 R5 기는
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이다.
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 표에서 정리된 화학식 (Ia*)의 화합물이다.
표 1
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-1이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 2
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-1이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함
표 3
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-2이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 4
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-2이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 5
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-3이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 6
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-3이고, RN은 H이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 7
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-1이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 8
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-1이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 9
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-2이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 10
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-2이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 11
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-3이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 12
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-3이고, RN은 CH3이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 13
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-1이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 14
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-1이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 15
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-2이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 16
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-2이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 17
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 H이며, R4는 R4-3이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
표 18
화학식 (Ia*)의 화합물, 여기서 R3은 H이고, R1는 F이며, R4는 R4-3이고, RN은 사이클로프로필이며 R2 및 R5는 각 경우에 표 A의 한 행에 해당함.
[표 A]
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
상기 표에서 정의된 화합물은 STING 작용제로서 특히 유리하고, 따라서 본 발명의 약학 조성물에서 및 본원에서 정의된 의학적 용도에서 특히 유리하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 표 1 내지 18 중의 어느 하나에 따르는 화합물이고, 본 발명은 바람직하게는 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
특정의 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따른 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(3S)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산, 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(1,2-티아졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-4-온, 7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따르는 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
다른 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따르는 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
특정의 더욱 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 (I)에 따르는 화합물은, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 특정의 더욱 특히 바람직한 구현예에서, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 특정의 더욱 특히 바람직한 구현예에서, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 특정의 더욱 특히 바람직한 구현예에서, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온,1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은, 특정의 더욱 특히 바람직한 구현예에서, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물이다.
정 의
상기 용어 "본 발명의 화합물(들)"은 상기 용어 "본 발명에 따르는 화합물(들)"과 동등한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하며, 이는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드를 포괄한다.
본 발명에 따르는 화합물들은 무정형(amorphous)일 수 있거나 또는 상이한 거시적 특성들 예를 들어 안정성을 갖거나 또는 상이한 생물학적 특성들 예를 들어 활성을 나타낼 수 있는 하나 이상의 상이한 결정질 상태(다형체(polymorph))로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 무정형 및 결정질 화합물들, 상이한 결정질 상태의 화합물들의 혼합물 뿐만 아니라 그들의 무정형 또는 결정질 염들에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 화합물들의 염들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염들, 예를 들어 미국 오렌지 북 데이터베이스(US FDA Orange Book database)에 수록된 약물 제품에 존재하는 반대이온들을 함유하는 것들이다. 이들은 통상적인 방법으로, 예를 들어 본 발명에 따르는 화합물들이 염기성 작용기를 갖는 경우 화합물을 해당 음이음의 산과 반응시키는 것에 의해서 또는 본 발명에 따르는 산성 화합물들을 적당한 염기와 반응시키는 것에 의해서 형성될 수 있다.
적당한 양이온성 반대이온은 특히 알칼리 금속 이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨 및 칼륨 이온; 알칼리 토금속 이온, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및 바륨 이온, 및 전이금속 이온, 바람직하게는 망간, 구리, 은, 아연 및 철 이온, 및 또한 암모늄(NH4 +) 및, 1개 내지 4개의 수소원자가 C1-C4-알킬, C1-C4-하이드록시알킬, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 하이드록시-C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질로 치환된 암모늄이다. 치환된 암모늄 이온의 예는 메틸암모늄, 이소프로필암모늄, 디메틸암모늄, 디이소프로필암모늄, 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸-암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 벤질트리메틸암모늄 및 벤질트리에틸암모늄, 또한 1,4-피레라진, 메글루민, 벤즈아틴 및 리신을 포함한다.
적당한 음이온성 반대이온(anionic counterion)은 특히 클로라이드, 브로마이드, 하이드로겐설페이트, 설페이트, 디하이드로겐포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 비카보네이트, 카보네이트, 헥사플루오로실리케이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤조에이트, 및 C1-C4-알카노산의 음이온, 바람직하게는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트 및 부티레이트, 또한 락테이트, 글루코네이트, 및 폴리산의 음이온 예를 들어 석시네이트, 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 및 시트레이트, 또한 설포네이트 음이은 예를 들어 베실레이트(벤젠설포네이트), 토실레이트(p-톨루엔설포네이트), 납실레이트(나프탈렌-2-설포네이트), 메실레이트(메탄설포네이트), 에실레이트(에탄설포네이트), 및 에탄디설포네이트이다. 이들은 대응하는 상과 염기 작용성을 갖는 본 발명에 따르는 화합물들을 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
치환 패턴에 따라, 본 발명에 따르는 화합물들은 축방향 키랄성을 포함한 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물들의 순수한 에난티오머 또는 순수한 디아스테레오머 둘 다, 및 라세미 혼합물을 포함한 그들의 혼합물을 제공한다. 본 발명에 따르는 적당한 화합물은 또한 모든 가능한 기하 입체이성질체(시스/트랜스 이성질체 또는 E/Z 이성질체) 및 그들의 혼합물을 포함한다. E/Z- 이성질체는 예를 들어 알켄, 탄소-질소 이중결합 또는 아미노기에 대하여 존재할 수 있다.
예를 들어 케토-엔올 호변이성질체(tautomer), 이민-엔아민 호변이성질체, 아미드-이미드산 호변이성질체 등의 호변이성질체의 형성을 허용하는 화학식 (I)의 화합물에 치환체가 존재하는 경우 호변이성질체들이 형성될 수 있다. 또한, =O 치환체를 함유하는 6-원 환을 포함하는 코어 구조는 주로 케토-에놀-호변이성질체화(keto-enol-tautomerization)를 허용한다.
상기 용어 "N-옥사이드"는 N-옥사이드 모이어티로 산화되는 하나 이상의 3급 질소원자를 갖는 본 발명에 따르는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자에 결합된 수소원자가 특정 치환체로 치환되고, 이때 치환은 안정하거나 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 생성하는 것을 의미한다. 별도로 언급되지 않는한, 치환된 원자는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며 각각의 치환체는 독립적으로 선택된다.
상기 용어 "치환가능한"은 지정된 원자와 관련하여 사용될 때 그 원자에 부착된 것을 뜻하며, 상기 용어는 적당한 치환체로 대체될 수 있다.
"하나 이상"의 치환체로 치환되는 특정 원자 또는 모이어티들에 대해 언급될 때, 용어 "하나 이상"은 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 10개의 치환체, 바람직하게는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "치환되지 않거나" 또는 "치환되는"은 모이어티에 관하여 명확하게 언급되지 않는 경우 상기 모이어티는 치환되지 않는 것으로 고려되어야 한다.
상기 변수들의 정의에서 언급된 유기 모이어티들(organic moieties)은 용어 '할로겐'과 같이 개별 그룹의 구성원들의 개별 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm는 각각의 경우에 그 그룹에서의 탄소원자들의 가능한 수를 나타낸다.
상기 용어 "할로겐"은 각각의 경우 불소, 브롬, 염소 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 각각의 경우 통상적으로는 1개 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 5개 또는 1개 내지 4개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기를 나타낸다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디-메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸-부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸-부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸-프로필, 및 1-에틸-2-메틸프로필이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 각각의 경우 통상적으로는 1개 내지 6개의 탄소원자, 빈번하게는 1개 내지 5개 또는 1개 내지 4개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 3개 또는 1개 또는 2개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내되, 상기 기의 수소원자들은 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 치환된다. 바람직한 할로알킬 모이어티들은 C1-C4-할로알킬로부터, 보다 바람직하게는 C1-C3-할로알킬 또는 C1-C2-할로알킬로부터, 특히 C1-C2-플로오로알킬 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등으로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 각각의 경우 임의의 위치에서 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 2개 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 2개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 불포화된 탄화수소기, 예를 들어 비닐(에테닐), 알릴(2-프로펜-1-일), 1-프로펜-1-일, 2-프로펜-2-일, 메탈릴(2-메틸프롭-2-엔-1-일), 2-부텐-1-일, 3-부텐-1-일, 2-펜텐-1-일, 3-펜텐-1-일, 4-펜텐-1-일, 1-메틸부트-2-엔-1-일, 2-에틸프롭-2-엔-1-일 등을 나타낸다. 상기 이중결합과 관련하여 기하이성질체가 가능한 경우, 본 발명은 E-이성질체 및 Z-이성질체 둘 다에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 바람직한 알케닐기는 말단 알케닐기이다. 비닐의 결합은 하기와 같이 예시된다:
Figure pct00035
본원에서 사용되는 용어 "할로알케닐"은 위에서 정의된 알케닐기를 지칭하되, 이때 수소원자는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 각각의 경우에 임의의 위치에서 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 2개 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 2개 내지 5개 또는 2개 내지 4개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 3개의 탄소원자를 갖는 불포화된 탄화수소기, 예를 들어 에티닐, 프로파길(2-프로핀-1-일), 1-프로핀-1-일, 1-메틸프롭-2-인-1-일), 2-부틴-1-일, 3-부틴-1-일, 1-펜틴-1-일, 3-펜틴-1-일, 4-펜틴-1-일, 1-메틸부트-2-인-1-일, 1-에틸프롭-2-인-1-일 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알키닐"은 위에서 정의된 알키닐기를 나타내되, 이때 수소원자는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 각각의 경우에 산소원자를 통해서 결합되고 통상적으로는 1개 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 나타낸다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부틸록시, 2-부틸록시, 이소-부틸록시, t-부틸록시 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 각각의 경우에 1개 내지 6개의 탄소원자, 바람직하게는 1개 내지 2개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기를 나타내되, 이때 상기 기의 수소원자는 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐 원자, 특히 불소원자로 칫환된다. 바람직한 할로알콕시 모이어티들은 C1-할로알콕시, 특히 C1-플루오로알콕시, 예를 들어 트리플루오로메톡시 등이다.
본원에 사용된 용어 "HO(C=O)-C1-C4-알킬"은 카복실알킬 기, 즉 알킬 기, 바람직하게는 C1-C4-알킬기, 보다 바람직하게는 C1-C2-알킬기를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된 카복실 기 C(=O)OH를 지칭한다. 바람직한 예는 카복실메틸 및 카복실에틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 각 경우에 일반적으로 3개 내지 10개 또는 3개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 지환족 라디칼, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 및 사이클로데실 또는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭한다.
별도로 언급되지 않는한, 상기 용어 "카보사이클릭" 또는 "카보사이클릴"은, 3개 내지 9개, 바람직하게는 4개 내지 8개 또는 3개 내지 6개 또는 5개 내지 7개, 보다 바람직하게는 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는, 일반적으로 3-원 내지 9-원, 바람직하게는 4-원 내지 8-원 또는 3-원 내지 6-원 또는 5-원 내지 7-원, 보다 바람직하게는 5-원 또는 6-원 모노사이클릭 환을 포함한다. 상기 카보사이클은 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있으되, 상기 '포화'는 단일 결합만이 존재하는 것을 의미하고, 상기 '부분적으로 또는 완전히 불포화'는 하나 이상의 이중결합이 적당한 위치에 존재할 수 있음을 의미하며, 방향족성에 대한 휴켈 규칙(Huckel rule)은 충족되지 않는 반면, 방향족은 휴켈 (4n+2) 규칙이 충족되는 것을 의미한다. 따라서 상기 용어 "카보사이클" 또는 "카보사이클릴"은 달리 명시되지 않는 한 특히 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 페닐을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 용어 "카보사이클"은 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 기, 예를 들어 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산 환을 포함한다.
상기 용어 "카보사이클릭" 또는 "카보바이사이클릴"은, 6개 내지 14개의 탄소원자, 바람직하게는 7개 내지 12개 또는 8개 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 9개 또는 10개의 탄소원자를 포함하는, 일반적으로는 6-원 내지 14-원의, 바람직하게는 7-원 내지 12-원 또는 8-원 내지 10-원의, 보다 바람직하게는 9-원 또는 10-원의 바이사이클릭 환을 포함한다. 상기 카보바이사이클은 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있으되, 상기 '포화'는 단일 결합만이 존재하는 것을 의미하고, 상기 '부분적으로 또는 완전히 불포화'는 하나 이상의 이중결합이 적당한 위치에 존재할 수 있음을 의미하며, 방향족성에 대한 휴켈 규칙(Huckel rule)은 충족되지 않는 반면, 방향족은 휴켈 (4n+2) 규칙이 충족되는 것을 의미한다. 바람직하게는, 상기 카보바이사이클릭 환과 관련된 상기 용어 "방향족"은 바이사이클릭 모이어티의 두 환이 방향족이어서, 예를 들어 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 환의 경우에 8개의 π 전자가 존재함을 의미한다. 따라서, 달리 명시되지 않는한, 상기 용어 "카보바이사이클릭" 또는 "카보바이사이클릴"은 특히 바이사이클로알킬, 바이사이클로알케일, 및 바이사이클릭 방향족 기, 예를 들어 바이사이클로헥산(데칼린), 바이사이클로헵탄(예를 들어 노르보르난), 바이사이클로옥탄(예를 들어 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.1]옥탄 또는 바이사이클로[4.2.0]옥탄), 바이사이클로노난(예를 들어 바이사이클로[3.3.1]노난 또는 바이사이클로[4.3.0]노난), 바이사이클로데칸(예를 들어 바이사이클로[4.4.0]데칸), 바이사이클로운데칸(예를 들어 바이사이클로[3.3.3]운데칸), 노르보르넨, 나프탈렌 등을 포괄한다. 바람직하게는 상기 카보바이사이클은 융합된 카보바이사이클이며, 이는 바람직하게는 방향족, 예를 들어 나프탈렌이다.
상기 용어 "카보사이클릴옥시"는 산소원자를 통해 분자의 잔여부에 결합되는 카보사이클릭 환 또는 카보사이클릴을 포함한다.
상기 용어 "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클릴"은, 달리 명시되지 않는한, 일반적으로는 3-원 내지 9-원의, 바람직하게는 4-원 내지 8-원 또는 5-원 내지 7-원의, 보다 바람직하게는 5-원 또는 6-원의, 특히 6-원의 모노사이클릭 환을 포함한다. 상기 헤테로사이클은 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있으되, 상기 '포화'는 단일 결합만이 존재하는 것을 의미하고, 상기 '부분적으로 또는 완전히 불포화'는 하나 이상의 이중결합이 적당한 위치에 존재할 수 있음을 의미하며, 방향족성에 대한 휴켈 규칙(Huckel rule)은 충족되지 않는 반면, 방향족은 휴켈 (4n+2) 규칙이 충족되는 것을 의미한다. 상기 헤테로사이클은, N, O 및 S로부터 선택되는, 전형적으로 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 바람직하게는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하되, 환 구성원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2로 존재할 수 있다. 나머지 환 구성원은 탄소원자이다. 바람직한 구현예에서, 상기 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개, 바람직하게는 1개, 2개, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하되, 환 구성원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2로 존재할 수 있다. 방향족 헤테로사이클의 예는 "헤트아릴"의 정의와 관련하여 하기에서 제공된다. "헤트아릴" 또는 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로사이클"로 커버된다. 포화된 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클은 환 구성원으로서 N, O 및 S으로부터 선택된 통상적으로는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하되, 이때 환 구성원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2로 존재할 수 있다. 당업자는 S, SO 또는 SO2가 하기 구조식과 같은 것들로 이해할 것이다.
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또한, 당업자는 산화된 형태의 공명 구조가 가능할 수 있음을 알 것이다. 포화된 헤테로사이클은, 달리 명시되지 않는한, 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 일반적으로는 3원 내지 9원의, 바람직하게는 4원 내지 8월 또는 5원 내지 7원의, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원의 모노사이클릭 환, 예를 들어 피롤리딘, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 디옥산, 모르폴린 또는 피페라진을 포함한다.
상기 용어 "헤테로사이클릴옥시"는 산소원자를 통해 분자의 잔여부에 결합되는 헤테로사이클릭 환 또는 헤테로사이클릴을 포함한다.
상기 용어 "헤테로바이사이클릭" 또는 "헤테로바이사이클릴"은, 달리 명시되지 않는한, 일반적으로 6-원 내지 14-원, 바람직하게는 7-원 내지 12-원 또는 8-원 내지 10-원, 더욱 바람직하게는 9-원 또는 10-원 바이사이클릭 환을 포함한다. 상기 헤테로사이클은 포화, 부분적으로 또는 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있으되, 상기 '포화'는 단일 결합만이 존재하는 것을 의미하고, 상기 '부분적으로 또는 완전히 불포화'는 하나 이상의 이중결합이 적당한 위치에 존재할 수 있음을 의미하며, 방향족성에 대한 휴켈 규칙은 충족되지 않는 반면, 방향족은 휴켈 (4n+2) 규칙이 충족되는 것을 의미한다. 원칙적으로, "방향족"인 경우, 바이사이클릭 모이어티의 2개의 환 중 하나가 방향족이고 다른 하나는 비방향족이면 충분하다. 그러나, 상기 용어 "방향족"과 관련하여 바이사이클릭 모이어티의 2개의 환이 모두 방향족이어서, 예를 들어 9-원 또는 10-원의 방향족 헤테로바이사이클릭 환의 경우에 8개의 전자가 존재하는 것이 바람직하다. 상기 헤테로바이사이클은 환 구성원으로서 N, O 및 S으로부터 선택된 전형적으로는 1개, 2개, 3개 또는 4개의, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하되, 이때 환 구성원으로서 S-원자는 S, SO 또는 SO2로 존재할 수 있다. 나머지 환 구성원은 탄소원자이다. 헤테로바이사이클의 예는 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 인드-아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 1,8-나프티리딜, 프테리딜, 피리도[3,2-d]피리미딜, 피리도이미다졸릴, 트리에틸렌디아민 또는 퀴누클리딘 등을 포함한다. 본 발명에 따르는 바람직한 헤테로바이사이클은 방향족 헤테로바이사이클 예를 들어 벤조디아졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 및 이소-퀴놀린이다.
상기 용어 "헤트아릴" 또는 "헤테로아릴" 또는 "방향족 헤테로사이클" 또는 "방향족 헤테로사이클릭 환"은, 환 구성원으로서, N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는, 모노사이클릭 5원 또는 6원의 방향족 헤테로사이클을 포함하되, 이때 환 구성원으로서 S 원자는 S, SO 또는 SO2로서 존재할 수 있다. 5-원 또는 6-원의 방향족 헤테로사이클의 예는 피리딜('피리디닐'이라고도 함), 즉 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 즉 2-,　4- 또는 5-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 즉 3- 또는 4-피리다지닐, 티에닐, 즉 2- 또는 3-티에닐, 푸릴, 즉 2- 또는 3-푸릴, 피롤릴, 즉 2- 또는 3-피롤릴, 옥사졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-옥사졸릴, 이속사졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 티아졸릴, 즉 2-, 3- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 즉 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 피라졸릴, 즉 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 즉 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-[1,3,4]옥사디아졸릴, 4-　또는 5-(1,2,3-옥사디아졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸)일, 2- 또는 5-(1,3,4-티아디졸)일, 티아디졸릴, 예를 들어 2- 또는 5-(1,3,4-티아디졸)일, 4- 또는 5-(1,2,3-티아디졸)일, 3- 또는 5-(1,2,4-티아디졸)일, 티아디졸릴, 예를 들어 1H-, 2H- 또는 3H-1,2,3-트리아졸-4-일, 2H-트리아졸-3-일, 1H-, 2H-, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴 및 테트라졸릴, 즉 1H- 또는 2H-테트라졸릴을 포함한다. 달리 지시되지 않는한, 상기 용어 "헤트아릴"은 위에서 정의된 "방향족 헤테로바이사이클"을 더 포괄한다.
상기 용어 "아릴" 또는 "방향족 카보사이클"은 바람직하게는 환 구성원으로서 탄소원자를 기반으로 하는 6-원의 방향족 카보사이클릭 환을 포함한다. 바람직한 예는 페닐이다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 용어 "아릴"은 상기 정의된 바와 같은 "방향족 카보바이사이클"을 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴알킬" 및 "헤테로사이클릴알킬" 및 상기 용어 "아릴알킬", "사이클로알킬알킬", "헤테로아릴알킬" 등은 알킬, 바람직하게는 C1-C2-알킬 기를 통해 분자의 잔여부에 결합되는, 상응하는 기들을 지칭한다. 바람직한 예는 벤질(즉 페닐메틸), 사이클로헥실메틸, 피리디닐메틸, 및 피페리디노메틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시" 및 "벤질옥시"는 산소원자를 통해 분자의 잔여부에 결합되는 상응하는 기들을 지칭한다. 바람직한 예는 페닐옥시 및 페닐메틸옥시(즉 벤질옥시)를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 1개 내지 4개의 탄소원자, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소원자를 갖는 연결 직쇄 또는 분지된 알킬렌 기를 지칭한다. 상기 알킬렌 기는 분자의 나머지 부분에 특정 기를 연결한다. 바람직한 알킬렌 기는 메틸렌(CH2), 에틸렌(CH2CH2), 프로필렌(CH2CH2CH2) 등을 포함한다. 당업자는, 예를 들어 4가인 탄소원자가 브릿지(-CH2-)를 형성하기 위해 남은 2개의 원자가를 갖는다는 것을 예를 들어 CH2로 지칭하는 경우를 이해한다. 유사하게, 예를 들어 CH2CH2로 언급되는 경우, 각각의 탄소원자는 브릿지 (-CH2CH2-)를 형성하기 위해 남은 1개의 원자가를 갖는다. 또한, 예를 들어 CH2CH2로 언급되는 경우, 각각의 말단 탄소원자는 브릿지 (-CH2CH2CH2-)를 형성하기 위해 남은 1개의 원자가를 갖는다.
상기 용어 "알킬렌이 예를 들어 NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE와 관련하여 사용되는 경우 상기 알킬렌은 C(=O)RE 기를 NRF 기에 연결하는 것으로 이해되며, 이는 분자의 잔여부에 결합된다.
상기 용어 "사이클릭" 모이어티는 사이클릭 기를 지칭할 수 있으며, 이는 화학식 (I)의 화합물로 존재하며, 이는 위에서 정의된 예를 들어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 카보사이클이다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수형으로 표시된 명사어구 "a" 및 "an"은 달리 명시되지 않는한 그의 대응하는 복수형을 포함한다. 본원에서 사용된 복수형 명사어구도 달리 명시되지 않는한 그의 단수형을 포함한다.
본 발명과 관련하여 용어 "약" 및 "대략"은 당업자가 당해 특징의 기술적 효과를 여전히 담보하는 것으로 이해되는 정확도의 간격을 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 표시된 수치값으로부터의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 비제한적 표현인 것으로 이해될 필요가 있다. 용어 "~로 이루어진"은 용어 "~를 포함하여 구성된"의 바람직한 구현예인 것으로 고려된다. 이하에서 '군'이 적어도 특정 수의 구현예들을 포함하는 것으로 정의되는 경우 그것은 또한 바람직하게는 이들 구현예들만으로 구성된 군을 포괄하는 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 당업자에게 알려진 약학 조성물 중에 통상적으로 포함되는 화합물을 지칭한다. 적당한 부형제의 예는 하기에서 예시된다. 전형적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제는 약학적으로 불활성인 것으로 정의될 수 있다.
용어 "치료"는 또한 "예방법(prophylaxis)"의 옵션을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 본원에서 "치료" 또는 "치료하는"으로 언급되는 것은 언제나 "치료 및/또는 예방" 또는 "치료하고/하거나 예방하는"으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르는 약학 조성물에 관한 기술
본 발명에 따른 약학 조성물은 경구, 협측(buccal), 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 적용을 위해 제형화될 수 있다. 바람직한 비경구 경로는 점막(예를 들어 구강, 질, 비강, 자궁경부 등) 경로를 포함하며, 이 중 경구 적용이 바람직할 수 있다. 바람직한 비경구 경로는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외 투여 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는 투여는 피하, 종양내 또는 종양주위 경로에 의한 것이다. 특히 바람직한 것은 종양내 투여이다. 화학식 (I)에 따른 화합물은 약학적 유효량, 예를 들어 하기 본원에 기재된 양으로 적용되어야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 제제(formulation) 또는 제형(dosage form)으로 표기될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기에서 (약학적으로) 활성제 또는 활성 화합물로서 표기될 수 있다.
약학 조성물은 고체 또는 액체 제형일 수 있거나 또는 중간체, 예를 들어 투여 경로에 특히 의존하는 겔형 캐릭터를 가질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 제형은 그 작용성이 제형용으로 달성되어야 하는 다양한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 의미에서 "약학적으로 허용가능한 부형제"는, 피복물질, 필름 형성 물질, 충전제, 붕해제, 방출-개질 물질(release-modifying material), 담체 물질, 희석제, 결합제 및 기타 보조약(adjuvant)을 포함한, 약학 제형의 제조를 위해 사용되는 임의의 물질일 수 있다. 전형적인 약학적으로 허용가능한 부형제는 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 및 전분 유도체, 락토스, 윤활제 예를 들어 망간 스테아레이트, 붕해제 및 완충제와 같은 물질들을 포함한다.
상기 용어 "담체"는 활성 성분이 그 적용을 촉진하도록 결합되는 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 담체 물질들을 나타낸다. 적당한 약학적으로 허용가능한 담체들은 예를 들어 물, 염 수용액, 알콜, 오일, 바람직하게는 야채유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 폴리에틸렌-폴리프로필렌 블록 공중합체 예를 들어 폴록사머(poloxamer) 188 또는 폴록사머 407, 폴리에틸렌 글리콜 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 200, 300, 400, 600 등, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 망간 스테아레이트, 계면활성제, 퍼펌 오일(perfume oil), 지방산 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드, 폴리옥사에틸레이트화된 매질 또는 장쇄 지방산 예를 들어 리시놀레산, 및 폴리에틸레이트화된 지방산 모노-, 디- 및 트리글리세라이드 예를 들어 카프릭산 또는 카프릴산, 페트로에트랄 지방산 에스테르(petroethral fatty acid ester), 하이드록시메틸 셀룰로스 예를 들어 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시프로필 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈(crosspovidone) 등을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 지질, 이중층간 가교된 다중층 소포, 생분해성 폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)[PLGA]계 또는 폴리 무수물계 나노입자 또는 마이크로입자, 나노다공성 입자-지지된 지질 이중층 및 항체와의 콘쥬게이트를 포함하는 약학 조성물로 투여된다.
상기 약학 조성물은 멸균될 수 있으며, 원하는 경우 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유탁제, 삼투압에 영향을 주기 위한 염들, 완충제, 칼러링제, 향미제 및/또는 방향 물질, 및 활성 물질과 유해하게 반응하지 않는 등의 물질과 같은 보조제와 혼합될 수 있다. 상기 용어 "담체"는 또한 화학식 (I)의 화합물을 전달하는 항체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
액체 제형(liquid dosage form)이 본 발명에 고려되는 경우, 이들은 물과 같은 당해 기술분야에서 통용되는 불활성 희석제를 함유하는, 약학적으로 허용가능한 유탁액, 용액, 현탁액 및 시럽제를 포함한다. 이들 제형은 예를 들어 벌커감을 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서 알긴산 또는 알긴산 나트륨, 점도 증강제 및 감미제/풍미제로서 메틸셀룰로스를 포함할 수 있다.
비경구 적용에 있어서, 특히 적합한 비히클은 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액 뿐만 아니라, 현탁액, 유탁액, 또는 임플란트로 구성된다. 비경구 적용을 위한 약학 제형이 특히 바람직하며 화학식 (I)의 화합물의 수용액을 수용성 형태로 포함한다. 추가로, 화학식 (I)의 화합물의 현탁액이 적당한 오일성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클은 지방 오일 예를 들어 참기름, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
특히 바람직한 제형은 화학식 (I)의 화합물의 주사가능한 제제이다. 따라서, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 예를 들어 적당한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 이용하는 공지기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석유(diluant) 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서 사용될 수 있는 것은 물 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 오일이 또한 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 본 발명의 화합물을 포함하는 주사 가능한 제제에 대한 바람직한 적용은 정맥내, 종양내 및 종양주위 투여이다.
화학식 (I)의 화합물의 직장 투여용 좌제는, 예를 들어 상기 화합물을 적당한 비자극성 부형제 예를 들어 실온에서는 고체이지만 직장내 온도에서는 액체이어서 직장내에서 녹아서 상기 좌제로부터 화학식 (I)에 따른 화합물을 방출하게 되는 코코아 버터, 합성 트리글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 본 발명에 따른 화합물은, 적당한 압축가스(propellant), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스를 사용하여, 가압 팩(pressurized pack) 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우 투여량 단위는 계측된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에 사용하기 위한 젤란틴으로 된 캡슐 또는 카트리지가 상기 화합물 및 적당한 분말 기재 예를 들어 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
경구 제형은 액체 또는 고체일 수 있으며 예를 들어 정제(tablet), 트로키제(troche), 알약(pill), 캡슐제, 분말제, 거품성 제형(effervescent formulation), 당제(dragee) 및 과립제를 포함한다. 경구 사용을 위한 약학 제제는 고체 부형제로서 얻어질 수 있으며, 선택적으로는 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하는 경우 적당한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당테 코어(dragee core)를 얻는다. 적당한 부형제는 특히 충전제 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 원하는 경우 붕해제 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염 예를 들어 알긴산 나트륨이 첨가될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 즉시 방출 또는 화학식 (I)의 화합물의 지연 방출을 보장하는 경구 제형이 제형화될 수 있다.
고체 제형은 필름 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 제형은 이른바 '필름 정제'의 형태일 수 있다. 본 발명의 캡슐은 투-피스 경질 젤라틴 캡슐, 투-피스 하이드록시메틸셀룰로스 캡슐, 야채 또는 식물계 셀룰로스로 제조된 투-피스 캡슐 또는 폴리사카라이드로 제조된 투-피스 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따르는 제형은 국소 적용을 위해 제형화될 수 있다. 상기 적용에 적합한 약학 적용 형태는 국소 비내 스프레이, 설하 투여 형태 및 제어 및/또는 지연된 방출 피부 패치일 수 있다. 구강내 투여를 위해서, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
상기 조성물은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있으며 약학 분야에서 익히 공지된 방법들 중의 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 상기 방법은 상기 화합물을 하나 이상의 보조 성분들을 구성하는 담체와 함께 도입시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 다와 함께 균일하게 그리고 친밀하게 도입시키고, 이어서, 필요에 따라 그 생성물을 형상화함으로써 제조된다. 액체 용량 단위는 바리알(vial) 또는 앰풀(ampoule)이다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐제 및 좌제이다.
인간 환자와 관련하여, 화학식 (I)의 화합물은 약 0.001 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 바람직하게는 0.01 mg/day 내지 약 1000 mg/day, 보다 바람직하게는 0.05 mg/day 내지 약 250 mg/day의 양으로 투여될 수 있으며, 상기 투여량은 유효량이다. 용어 "유효량"은, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때, 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
더욱이, 상기 약학 조성물은 화학식 (I)의 화합물을 그의 에스테르 또는 아미드와 같은 전구약물로서 함유할 수도 있다. 전구약물은 생리학적 상태하에서 또는 본 발명의 화합물 중의 임의의 것에 대한 가용분해에 의해서 전환되는 임의의 화합물이다. 전구약물은 투여 이전에 불활성화될 수 있지만 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 사용될 수 있는 증후들
본 발명에 따른 화합물은 의약에 사용하기에 적합하다. 특히, 본 발명에 따른 화합물은 염증성 질환, 알레르기 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 암 및 전암성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기에 적합하다. 또한, 화학식 (I)의 화합물은 면역원성 조성물 및 백신 보조제로서 사용하기에 적합하다.
한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 암, 전암성 증후군 및 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료; 또는 면역원성 조성물에서 또는 백신 보조제로서 사용하기 위한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 염증성 질환, 알레르기성 질환 및 자가면역 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
한 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 암 또는 전암성 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 감염성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 것, 또는 면역원성 조성물에서 사용하기 위한 것 또는 백신 보조제로서 사용하기 위한 것이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 염증성 질환, 알레르기성 질환, 감염성 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명과 관련하여 특히 중요한 것은 암의 치료이다. 바람직하게는, 상기 암은, 유방암, 염증성 유방암, 소엽암(lobular carcinoma), 대장암, 췌장암, 인슐린종, 선암종(adenocarcinoma), 도관 선암종(ductal adenocarcinoma), 혼합암종(adenosquamous carcinoma), 세엽세포암종(acinar cell carcinoma), 글루카곤종, 피부암, 흑색종양, 전이성 흑색종, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 뇌신경교종(brain(gliomas)), 교모세포종, 성상 세포종(astrocytomas), 교모세포 아종(glioblastoma multiforme), 바나얀-조나나 증후군(Bannayan-Zonana syndrome), 코든병(Cowden disease), 레르미트 뒤클로 질환(Lhermitte-Duclos disease), 빌름스 종양(Wilm's tumor), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종(Rhabdomyosarcoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종양, 난소암, 췌장암, 선암종, 도관 선암종, 혼합암종, 세엽세포암, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선, 육종, 골육종, 골 거대세포 종양, 갑상선, 림프구성 T 세포 백혈병(lymphoblastic T cell leukemia), 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아세포 대세포 백혈병(Immunoblastic large cell leukemia), 외투 세포성 백혈병(mantle cell leukemia), 다발성 골수종, 거대핵 세포성 백혈병(megakaryoblastic leukemia), 다발성 골수종, 급성 거대핵구성 백혈병(acute megakaryocyte leukemia), 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 홉지킨스 림프종(hodgkins lymphoma), 비홉지킨스 림프종, 림프구성 T 세포 림프종(lymphoblastic T cell lymphoma), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 소포성 림프종, 신경아세포종, 방광암, 요로 상피 세포암(urothelial cancer), 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 악성중피종, 식도암, 침샘암, 간세포암(hepatocellular cancer), 위암, 비인두암, 구내암(buccal cancer), 구강암(cancer of the mouth), GIST(위장관 기질 종양), 직장 유암종(neuroendocrine cancer) 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 상기 암은 전립선암, 신장암, 흑색종, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 결장암, 두경부암, 폐암, 섬유육종 및 유방암으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 결장암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직하게는, 상기 자가면역 질환은, 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosis), 에디슨병(Addison's disease), 자가면역 다발성 질환('자가면역 다발성 증후군'으로도 알려짐), 사구체신염, 류마티스성 관절염 피부경화증, 만성 갑상선염, 그라브스병(Graves' disease), 자가면역성 위염, 당뇨병, 자가면역성 용혈성 빈혈, 사구체신염, 류마티스성 관절염 자가면역성 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 아토피 피부염, 만성 활동 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 건선, 이식 편대 숙주병(graft vs. host disease), 천식, 기관지염, 급성 췌장염, 만성 췌장염 및 다양한 유형의 알레르기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 의학적 용도와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물은 항체, 방사선요법, 내과적 치료, 면역치료, 화학요법, 독소 요법, 유전자 치료, 또는 특정 질환의 치료를 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 알려진 임의의 다른 요법과 조합하여 투여되는 것이 바람직할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이것은 특히 암치료와 관련이 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 항체와의 조합으로 투여된다. 바람직한 항체는 항-PD-1, 항-PD-L1, 항-CTLA-4, 항-IDO, 항-KIR, 항-TIM-3, 항-Vista, 항-TIGIT, 항-BTLA 및 항-LAG3 항체이다. 비제한적 예는 BMS-936559, MPDL3280A 및 MEDI4736 또는 아벨루맙(avelumab)(항-PD-L1 항체), MK-3475, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙(pidilizumab)(항-PD-1 항체)와 이필리무맙(항-CTLA-4 항체)이다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 보조약, 비활성화되거나 또는 약화된 박테리아(예를 들어 비활성화되거나 약화된 리스테리아 모노사이토제니스), 타고난 면역 활성화의 조절제, 바람직하게는 톨 유사 수용체(Toll-like Receptors)의 작용제(TLR, 바람직하게는 TLR7 또는 TLR9 작용제, 예를 들어 SM360320, AZD8848), (NOD)-유사 수용체(NLR, 바람직하게는 NOD2 작용제), 리테노산 유발성 유전자계 (RIG)-I-유사 수용체(RLR), C-형 렉틴 수용체(CLR), 또는 병원체 관련 분자 패턴("nPAMPs"), 사이토킨(비제한적 예, 예를 들어 IL-2, IL-12, IL-6), 인터페론(IFN 알파, IFN 베타, IFN 감마, IFN 람다를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않음) 또는 화학요법제를 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 상기 약학적 사용은 추가로 하나 이상의 HBV 백신, 뉴클레오시드 HBV 억제제 또는 이들의 조합물(예를 들어 RECOMBIVAX HB, ENGERIX-B, GENEVAC-B)를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
조합 요법은 두가지 제제를 포함하는 단일 약학 조성물의 사용에 의해서, 또는 하나의 조성물은 본 발명의 화합물을 포함하고 다른 조성물은 제 2 제제를 포함하는 것인 명백히 다른 2개의 조성물을 동시에 투여함으로써 달성될 수 있다.
상기 2가지 요법은 어느 순서로도 행해질 수 있으며 수 분 내지 수 주 간격으로 다른 치료에 선행하거나 후행하여 실시할 수 있다. 다른 제제들이 별도로 적용되는 구현예들에서, 일반적으로 각 전달 시간 사이에 상당한 기간이 만료되지 않도록 하여 제제는 여전히 환자에게 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있게 된다. 이 경우에, 서로 약 12 내지 24시간 이내에, 바람직하게는 서로 약 6 내지 12시간 이내에 두 방식으로 모두 투여할 수 있는 것으로 고려된다. 그러나, 일부 상황에서는, 각 투여 사이에서 수 일(2일, 3일, 4일, 5일, 6일 또는 7일) 내지 수 주(1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주)가 경과하는 경우 그 치료기간을 상당히 연장하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물은 명확한 암치료는 본 발명의 화합물의 투여 전에 행해진다.
본 발명은 하기 실시예에 의해서 추가로 설명된다.
실시예
본원에서는 하기 약어가 사용된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
본 발명의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 반응식 및 실시예의 과정에 따라 제조되었으며 하기 특정 실시예에 의해서 추가로 예시된다. 달리 명시되지 않는한, 모든 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수되며 추가 정제 없이 사용된다. 달리 명시되지 않는한, 모든 온도는 ℃로 표현되며 모든 반응은 실온에서 수행된다.
방법 및 분석 데이터:
총 론
바이오티지 에미스 이니시에이터 마이크로웨이브(Biotage Emrys Initiator microwave)를 사용하여 마이크로파 가열을 실시하였다. 아이스코 Rf200d(Isco Rf200d) 또는 인터침 퓨리플래쉬 450(Interchim Puriflash 450)을 이용하여 칼럼 크로마토그래피를 실행하였다. 뷰히 회전증발기(Buchi rotary evaporator) 또는 제네바크 원심증발기(Genevac centrifugal evaporator)를 사용하여 용제 제거를 실시하였다. 예비 LC/MC(preparative LC/MC)는, 워터스 질량 지향 자동 정제 시스템(Waters mass directed auto-purification system) 및 워터스 19 x 100mm 엑스브릿지 5마이크론 C18 칼럼(Waters 19 x 100mm XBridge 5 micron C18 column)을 이용하여 산성 조건하에서 수행하였다. 브루커(Bruker) 300 MHz 또는 400MHz 스펙트로미터를 이용하여 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 잔여 용매 신호에 상대적인 화학 이동(chemical shift)(δ)를 ppm으로 기록하였다(계측 범위-6.4 kHz). 1H NMR 데이터를 다음과 같이 기록하였다: 화학 이동(다중도, 결합상수 및 수소의 수) 다중도는 하기와 같은 약어로 표시된다: s(singlet), d(doublet), t(triplet), q(quartet), m(multiplet), br(broad), dd(doublet of doublets), dt(doublet of triplets). ESI-MS: 탈용매화 가스 유량 993 l/h; 탈용매 온도 500 ℉ 하나의 가스: 50 l/min; 500-1000 m/z; 극성: 양성 및/또는 음성.
광화학 반응은 Penn PhDM2 광반응기(100% LED)를 사용하여 수행되었다. 통합 광반응기 - Royal Blue(450nm) LED 조명, 팬 속도: 5200rpm, 교반 속도: 600rpm, LED 조명 강도: 100%.
표적 화합물의 정제를 위한 예비 HPLC 조건:
크로마토그래피 조건 1:
Prep HPLC 기기: Shimadzu
칼럼: Gemini-NX 5 ㎛ C18 110Å, 21.2*250 mm
검출기: SPD -20A/20AV UV-VIS
유속: 20 mL/min
대표 이동상:
(1)
이동상: A: 물 또는 TFA 중의 0.01% 포름산
이동상: B: ACN 또는 TFA 중의 0.01% 포름산
(2)
이동상: A: 물 중의 0.01% NH4OH
이동상: B: ACN 중의 0.01% NH4OH
크로마토그래피 조건 2:
Prep HPLC 기기: Shimadzu
칼럼: Chiralpak AD-H, 5 ㎛, 20*250 mm
검출기: SPD -20A/20AV UV-VIS
유속: 20 mL/min
대표 이동상:
이동상: A: EtOH
이동상: B: 헥산
하기 실시예에 제공된 UPLC, HPLC 및 MS 데이터가 하기와 같이 등록되었다:
Shimadzu에서의 LC-MS 분석:
방법명: lc-ms1-2-ba
장비:
- Shimadzu LC-MS 2020
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 구비한 HPLC
- 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS C18, 50 mm×2.1 mm×1.8 ㎛
용리액:
(A) ACN 중의 0.1% 포름산
(B) 물 중의 0.1% 포름산
분석법:
- 오토샘플러(autosampler): 주입 부피: 1 μL
- 펌프:
시간[min] 유속 [ml/min] % B
Figure pct00042
- 칼럼 구획(column compartment): 칼럼 온도: 25℃; 분석 시간: 6 min
- 검출기: 파장: 254, 230, 270, 280 nm
Bruker Amazon SL에 대한 LC-MS 분석
방법명: lc-ms1-2-ba
장비:
- MS Bruker Amazon SL
- LC Dionex Ultimate 3000
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 구비한 HPLC
- 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS C18, 50 mm×2.1 mm×1.8 ㎛
용리액:
(A) ACN 중의 0.1% 포름산
(B) 물 중의 0.1% 포름산
분석법:
- 오토샘플러(autosampler): 주입 부피: 1 μL
- 펌프:
Figure pct00043
- 칼럼 구획: 칼럼 온도: 25℃; 분석 시간: 6 min
- 검출기: 파장: 254, 230, 270, 280 nm
Bruker Amazon SL에 대한 LC-MS 분석
방법명: BCM-30
장비:
- MS Bruker Amazon SL
- LC Dionex Ultimate 3000
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 구비한 HPLC
- 칼럼: 워터스 시메트리(Waters Symmetry) C18 3.9×150mm×5㎛
용리액:
(A) 0.1% 포름산-수용액
(B) 0.1% 포름산-ACN 용액
분석법:
- 오토샘플러: 주입 부피: 3 μL
- 펌프:
유속: 1.2 ml/min
시간[min] [%] B
Figure pct00044
- 칼럼 구획: 칼럼 온도: 25℃; 분석 시간: 30 min
- 검출기: 파장: 254 nm
코로나 울트라(Corona ultra)에 관한 LC-MS 분석
방법명: BCM-30
장비:
- Corona ultra
- LC Dionex Ultimate 3000
- UV-Vis 또는 DAD 검출기를 구비한 HPLC
- 칼럼: 워터스 시메트리 C18 3.9×150mm×5㎛
용리액:
(A) 0.1% 포름산-수용액
(B) 0.1% 포름산-ACN 용액
분석법:
- 오토샘플러: 주입 부피: 3 μL
- 펌프:
유속: 1.2 ml/min
시간[min] [%] B
Figure pct00045
합성 과정:
하기 화합물들은 상업적으로 구입할 수 있고/있거나 유기합성 분야의 숙련가들에게 익히 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 보다 특히, 개시된 화합물들은 본원에서 기술한 반응 및 기법을 이용하여 제조될 수 있다. 하기 합성방법의 기재에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응온도, 실험기간 및 워크업 과정을 비롯한 제안된 모든 반응조건들은 별도의 언급이 없는한 그 반응에 대한 반응 표준으로 되도록 선택될 수 있다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용성은 제안된 시료 및 반응과 양립되어야 한다는 것이 유기합성 분야의 숙련가들에게 이해될 것이다. 반응조건과 양립하지 않는 치환체들은 당업자에게 명백하며, 따라서 대안의 방법이 제시된다. 실시예들의 출발물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 공지 물질로부터 표준방법에 의해서 용이하게 제조된다.
과정 1. (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
Figure pct00046
a. t-부틸 N-[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00047
무수 디옥산(80 mL) 중의 3-브로모피리딘(3.00 g, 18.99 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, t-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카바메이트(4.94 g, 24.68 mmol, 1.3 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 869 mg, 0.949 mmol, 0.05 eq.), Cs2CO3(8.35 g, 25.63 mmol, 1.35 eq.), 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos, 659 mg, 1.14 mmol, 0.06 eq.)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 100℃에서 4일 동안 가열하면서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; AcOEt 100%)로 정제하여 생성물(3.2g, 11.54mmol, 수율 61%)을 옅은 노란색 오일로 수득하였다. ESI-MS: 278.4 [M+H]+
b. (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민
Figure pct00048
디옥산(20 mL) 중의 t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트(3.2 g, 11.54 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액을 디옥산(20 mL, 80.80 mmol, 7 eq.) 중의 4M HCl로 처리하였다. 반응을 55℃에서 1시간동안 수행하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시킨 다음, 5M NaOH와 DCM 사이에서 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 생성물(2.00g, 11.28mmol, 수율 98%)을 제공하였다. ESI-MS: 178.1 [M+H]+
과정 2. 1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
Figure pct00049
a. t-부틸 N-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트
Figure pct00050
무수 톨루엔(15 mL) 중의 3-브로모피리딘(394 mg, 2.497 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, t-부틸 N-(피페리딘-3-일)카바메이트(500 mg, 2.497 mmol, 1 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 114 mg, 0.125 mmol, 0.05 eq.), 나트륨 t-부톡사이드(288 mg, 2.966 mmol, 1.2 eq.), 및 (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(rac-BINAP, 155 mg, 0.250 mmol, 0.1 eq.)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 물과 AcOEt 사이에 분배하였다. 합해진 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 생성물(359 mg, 1.2 mmol, 수율 47%)을 황색 오일로서 수득하였다. ESI-MS: 278.5 [M+H]+
b. 1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민
Figure pct00051
MeOH(5 mL) 중의 t-부틸 N-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트 (315 mg. 1.136 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액을 MeOH(1.5 mL, 4.543 mmol, 4 eq.) 중의 3M HCl로 처리하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨 다음, 물에 용해시키고 동결 건조하여 생성물을 황색 분말로서 염산염(111 mg, 0.500 mmol, 수율 43%)을 제공하였다. ESI-MS: 178.15 [M+H]+
과정 3. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00052
무수 디옥산(5 mL) 중의 3-브로모피리딘(190 mg, 1.206 mmol, 1.2 eq.)의 교반된 용액에, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 (378 mg, 1.005 mmol, 1 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 46 mg, 0.050 mmol, 0.05 eq.), 세슘 카보네이트(442 mg, 1.356 mmol, 1.35 eq.), 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos, 35 mg, 0.060 mmol, 0.06 eq.)을 부가하였다. 반응은 불활성 분위기 하에 95℃에서 24시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-FCC(SiCl8; H2O: MeCN 100%)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(48 mg, 0.106 mmol, 수율 10%)을 수득하였다. 생성물을 염산 염으로 전환시켰다. ESI-MS: 454.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 1H).
과정 4. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00053
a. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00054
MeOH(100 mL) 중의 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(2.90 g, 15.50 mmol, 1 eq.), (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민(3.02 g, 17.00 mmol, 1.1 eq.), 나트륨 아세테이트(1.27 g, 15.55 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 활성화된 4Å 분자체 상에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 보로하이드라이드(0.64 g, 17.00 mmol, 1.1 eq.)를 30분에 걸쳐 나누어 부가(portionwise)하였다. 반응이 1시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 반응이 완료되면 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 MeOH로 세척하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM과 NaOH 수용액(10%, 2N 또는 5N) 사이에 분배하였다. 층이 분리되었다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 황색 오일인 생성물. ESI-MS: 349 [M+H]+
b. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00055
DCE(20 mL) 중의 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.95 g, 2.70 mmol, 1 eq.) 및 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(0.33 g, 2.70 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 활성화된 4Å 분자체 상에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(0.87g, 4.1mmol, 1.5 eq.)를 나누어 부가하였다. 반응이 16시간에 걸쳐 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 물로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물(500 mg, 1.1 mmol, 수율 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.27 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.56 (m, 5H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.79 - 2.60 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
과정 5. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00056
무수 디옥산(2 mL) 중의 3-브로모피리다진(29 mg, 0.18 mmol, 0.9 eq.)의 탈기 용액(degassed solution)에, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(80 mg, 0.20 mmol, 1 eq.), 나트륨 t-부톡사이드(39 mg, 0.41 mmol, 2 eq.) 및 (2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(RuPhos Pd 3G, 18 mg, 0.020 mmol, 0.1 eq.)을 부가하였다. 반응은 1일 동안 불활성 분위기 하에 100℃에서 수행하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 생성물(31 mg, 0.06 mmol, 수율 30%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
과정 6. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00057
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(80 mg, 0.20 mmol, 1 eq.), 3-클로로피라진(20 μL, 0.22 mmol, 1.10 eq.) 및 칼륨 카보네이트(56 mg, 0.41 mmol, 2 eq.)을 DMF(2 mL) 중에 용해시켰다. 반응은 100℃에서 24시간 동안 수행하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 NaHCO3와 AcOEt 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수(30mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(28 mg, 0.059 mmol 수율 29%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
생성물을 염산 염으로 전환시켰다. 황색 고체인 생성물. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
과정 7. 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00058
a. 에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00059
22℃에서 에탄올(16.5 mL)의 교반된 용액에 티오닐 클로라이드(2.47 mL, 33.93 mmol, 30 eq.)을 적가하였다. 30분 후, 혼합물이 황색 용액으로 변한 다음, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(0.30 g, 1.13 mmol, 1 eq.)을 부가하였고 이를 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM으로 추출을 수행하였다. 유기 층을 연결하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 생성물을 FCC(SiHP; Hex:AcOEt 4:1)에 의해 정제하여 생성물(0.33 g, 0.88 mmol, 수율 78%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 294 [M+H]+
b. 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00060
MeCN(5 mL) 중의 에틸 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(0.26 g, 0.88 mmol, 1 eq.), 1-메틸피페라진(0.293 mL, 2.64 mmol, 3 eq.) 및 트리에틸아민(0.368 mL, 2.64 mmol, 3 eq.)의 용액을 불활성 분위기하에 16시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 생성물(0.14 g, 0.27 mmol, 수율 48%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 374 [M+H]+
c. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00061
농축 HCl(1 mL), H2O(3 mL), 및 디옥산(9 mL) 중의 에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (0.14 g, 0.39 mmol, 1 eq.)의 용액을 5시간 동안 환류에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음, 조 물질을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 백색 고체의 생성물(0.12g, 0.34mmol, 수율 89%). ESI-MS: 346 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.91 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 4H). 일부 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
d. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00062
무수 MeOH(5 mL) 중의 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(0.19 g, 0.34 mmol, 1 eq.)의 냉각된 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(0.059 g, 1.55 mmol, 4.5 eq.)을 30분에 걸쳐서 서서히 부가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, p-톨루엔설폰산(0.007g, 0.034mmol, 0.10 eq.)을 부가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물은 클로로포름과 물 사이에 분배되었다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. FCC(SiHP; Hex: AcOEt 4:1)는 생성물(0.081 g, 0.27 mmol, 수율 77%)을 황색 고체로 제공하였다. ESI-MS: 304 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 7.29 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 7.5, 6.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 4H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 0.91 - 0.86 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
e. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00063
무수 DCM(5 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(0.056 g, 1.04 mmol, 3.9 eq.) 및 에틸 포르메이트(0.085 mL, 1.05 mmol, 3.94 eq.)의 혼합물에, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온(0.081 g, 0.27 mmol, 1 eq.)의 용액을 부가하였고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙냉수(ice-cold water)에 부었다. 상이 분리되었다. 유기 층을 3M 수산화나트륨으로 세척하였다. 합해진 수성 상을 pH 6으로 산성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 MeOH(5 mL)에 재용해시키고 이산화망간(0.088g, 1.01mmol, 5당량)을 부가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고 MeOH 및 DCM으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, 헥산: AcOEt 1:1)로 정제하여 생성물(0.048 g, 0.15 mmol, 수율 72%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 330 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.11 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H). 일부 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
과정 8. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00064
무수 MeCN(2 mL) 중의 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(116 mg, 0.31 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 2-플루오로피리딘(22 μL, 0.26 mmol, 1 eq.) 및 Na2CO3(55 mg, 0.51 mmol, 2 eq.)을 부가하였다. 반응은 마이크로파 방사선 하에서 150℃에서 90분 동안 수행하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 0.02 mmol 수율 9%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 454 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 1H).
과정 9. 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
Figure pct00065
a. 7-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00066
7-브로모퀴놀린-4-ol (3.00 g, 13.39 mmol, 1 eq.)을 무수 THF(10 mL) 중에 현탁시켰다. 이어서, 1,8-디아자바이사이클로(5.4.0)운데크-7-엔(DBU)(0.99 mL, 7.00 mmol, 1.5 eq.)를 적가한 다음, 메틸 요오다이드(0.55 mL, 8.00 mmol, 2 eq.)를 부가하였고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭(quenching)하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 95:5)로 정제하여 생성물(0.72g, 4.40mmol, 수율 67%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 239 [M+H]+
b. 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00067
무수 디옥산(15 mL) 중의 7-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(700 mg, 2.94 mmol, 1 eq.)의 용액에, 1-메틸피페라진(330 μL, 2.94 mmol, 1 eq.), 나트륨 t-부톡사이드(339 mg, 3.53 mmol, 1.2 eq.), 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(Sphos Pd 3G, (229 mg, 0.29 mmol, 0.1 eq.)를 부가하였다. 반응은 불활성 분위기 하에 100℃에서 24시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 8:2)로 정제하여 생성물(722 mg, 2.81 mmol, 수율 93%)을 황색 고체로 수득하였다. ESI-MS: 258 [M+H]+
c. 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00068
1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(300 mg, 1.17 mmol, 1 eq.), 1,3,5,7-테트라아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(HMT)(327 mg, 2.33 mmol, 2 eq.) 및 TFA(2 mL)를 120℃에서 15분 동안 마이크로파를 조사하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 이어서, 포화 Na2CO3 용액을 사용하여 혼합물을 중화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄(triturate)하여 생성물(270 mg, 0.95 mmol, 수율 65%)을 황색 고체로서 수득하였다.
과정 10. (2-에틸피리딘-4-일)메탄아민의 제조
Figure pct00069
2-에틸이소니코티니트릴(400 mg, 3.03 mmol, 1 eq.)을 THF 중에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, LiAlH4(THF 중 1M, 3.63 mL, 3.63 mmol, 1.2 eq.)의 용액을 적가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 수행하고, 포화 Na2SO4 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. 황색 오일로서의 생성물(360 mg, 2.64 mmol, 수율 87%). ESI-MS: 137 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 3H).
과정 11. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00070
3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 디옥산 및 2N NaOH(v/v 1:10)의 혼합물에 용해시키고 100℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 15% 수성 NaOH로 희석하고 CHCl3: iPrOH(v/v 3:1)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 0.006 mmol, 수율 6%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H).
과정 12. 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
Figure pct00071
a. 1,3-디에틸 2-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트
Figure pct00072
3-클로로-4-플루오로아닐린(2.5 g, 17.17 mmol, 1 eq.) 및 디에틸 에톡시메틸렌말로네이트(3.47 mL, 17.17 mmol, 1 eq.)을 115-120℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 70% 수성 메탄올로 희석하였다. 석출된 결정을 수거하고, 70% 수성 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 백색 고체로서의 생성물(5.10 g, 16.17 mmol, 수율 94%). ESI-MS: 316 [M+H]+
b. 에틸 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00073
Dowtherm A(100mL)를 250℃에서 예열하고 1,3-디에틸 2-{[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]메틸리덴}프로판디오에이트(5.10 g, 16.17 mmol, 1 eq.)를 부가하였다. 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 250℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 결정을 수거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 EtOH 중에 현탁시켰다. 혼합물을 환류 조건 하에 30분 동안 교반하고, 결정을 수거하고 건조시키면서 실온으로 냉각시켰다. 생성물(3.50 g, 13.13 mmol, 수율 81%)을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS: 268 [M+H]+
c. 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00074
에틸 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(1.00 g, 3.71 mmol, 1 eq.)에 트리메틸 포스페이트(1.736 mL, 14.83 mmol, 4 eq.) 및 무수 칼륨 카보네이트(0.54 g, 3.89 mmol, 1.05 eq.)를 부가하였다. 혼합물을 190℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 100℃로 냉각시키고 빙냉수에 부었다. 석출된 결정을 수거하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 FCC(Si-디올; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하였다. 백색 고체로서의 생성물(0.70 g, 2.48 mmol, 수율 67%). ESI-MS: 284 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
과정 13. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
Figure pct00075
a. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00076
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산으로 대체하여 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. p-톨루엔설폰산을 부가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하였다. 생성물(6.82 g, 30.55 mmol, 수율 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 224 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.69 (dd, J = 10.6, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.75 - 0.70 (m, 2H).
b. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00077
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온을 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 7e에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. FCC 후 생성물을 Et2O 및 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물(1.17 g, 4.69 mmol, 수율 15%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 250 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 10.5, 8.8 Hz, 1H), 3.69 (tt, J = 7.3, 4.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
과정 14. 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
Figure pct00078
a. 4-클로로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00079
무수 DMF(20 mL)에 0℃에서 POCl3(8.27 mL, 88.8 mmol, 6 eq.)을 적가하였다. 이어서, 무수 DMF(5 mL) 중의 1-(2-아미노페닐)에탄-1-온(2.00 g, 14.8 mmol, 1 eq.)을 적가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 그 다음, 용액을 포화 NaHCO3 수용액으로 중화하고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 층이 분리되었다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(1.43 g, 7.49 mmol, 수율 51%)을 주황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS: 192 [M+H]+
b. 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00080
4-클로로퀴놀린-3-카브알데하이드(1.10 g, 5.74 mmol, 1eq.)를 54% 수용액 HCOOH(13.41 mL) 중에 현탁시켰다. 반응은 50℃에서 2시간 동안 수행하였다. 생성된 혼합물을 냉장고에서 16시간 동안 동결시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 생성물(0.75 g, 4.33 mmol, 수율 75%)을 주황색 고체로 수득하였다. ESI-MS: 174 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H).
c. 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00081
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.50 g, 2.89 mmol, 1eq.)를 THF(13 mL) 중에 현탁시켰다. DBU(1.01 g, 7.22, 2.5 eq.)를 부가한 다음, 메틸 요오다이드(4.10 g, 28.8 mmol, 10 eq.)를 부가하였다. 반응은 40℃에서 2시간 동안 수행하였다. 그 후, 반응물을 물로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 층이 분리되었다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 EtOH로부터 결정화에 의해 정제하여 표제 화합물(0.36 g, 1.94 mmol, 수율 67%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 188 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 3.98 (s, 3H).
과정 15. 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00082
DCE(10 mL) 중의 (3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민(0.12 g, 0.425 mmol, 1 eq.)에 아르곤 분위기하에 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.124 g, 0.467 mmol, 1.1 eq.)를 부가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(0.126 g, 0.595 mmol, 1.4 eq.)을 나누어 부가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, Celite®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하여 생성물(0.080 g, 0.043 mmol, 수율 35%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 533.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 1.03 - 0.77 (m, 2H).
과정 16. 3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00083
3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.130 g, 0.338 mmol, 1 eq.), 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(0.053 g, 0.440 mmol, 1.3 eq.), Na2SO4(0.2 g) 및 DCE(5 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3 (0.108 g, 0.508 mmol, 1.5 eq.)을 5분에 걸쳐서 나누어 부가하였다. 이어서, 45℃에서 3시간 동안 반응을 수행하였다. 후속적으로, 조 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하고, 여액을 DCM과 NaOH 수용액(10%) 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 생성물(0.050 g, 0.102 mmol, 수율 30%)을 황색 고체로 수득하였다. ESI-MS: 490.4 [M+H]+
과정 17. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00084
1,4-디옥산(1.5 mL) 중의 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.080 g, 0.212 mmol, 1 eq.)의 용액에 3-플루오로-2-니트로피리딘(0.030 g, 0.212 mmol, 1 eq.) 및 트리에틸아민(0.022 g, 0.212 mmol, 1 eq.)을 부가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 유사 반응으로부터의 잔여물(출발 물질의 0.133 mmol)과 합하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 오렌지색 고체로서 생성물(0.117 g, 0.345 mmol, 수율 68%)을 수득하였다. ESI-MS: 499.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H).
과정 18. 3-({[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00085
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.05 g, 0.143 mmol, 1 eq.), 2,6-디메틸피리딘-4-카브알데하이드(0.024 g, 0.179 mmol, 1.3 eq.) 및 DCM(3 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3(0.076 g, 0.359 mmol, 2.5 eq.)를 나누어 부가하였다. 그 후, 실온에서 반응을 밤새 수행하였다. 후속적으로, 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 실리카 패드에 통과시키고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(0.031 g, 0.065 mmol, 수율 45%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 468.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 2H).
과정 19. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00086
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.100 g, 0.266 mmol, 1 eq.), 4-브로모-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온(0.060 g, 0.319 mmol, 1.2 eq.), Cs2CO3(0.173 g, 0.531 mmol, 2 eq.) 및 1,4-디옥산(3 mL)의 탈기 혼합물에, Pd2(dba)3(0.012 g, 0.013 mmol, 0.1 eq.) 및 Xantphos(0.014 g, 0.024 mmol, 0.1 eq.)을 부가하였다. 반응을 100℃에서 밤새 수행하였다. 이어서, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, MPA 스캐빈저와 함께 30분 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 수층을 추가로 NaOH 용액(15%)으로 염기성화하고 CHCl3/iPrOH(3:1)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH)로 정제하고 FCC(SiHP; DCM: MeOH)로 재정제하여 생성물(0.077 g, 0.159 mmol, 수율 60%)을 황색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 484.7 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.46 (m, 5H), 3.23 (s, 4H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H).
과정 20. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00087
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.061 g, 0.112 mmol, 1 eq.) 및 2N NaOH(4 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고 빙산으로 pH 5로 산성화시켰다. 그 다음, 중탄산나트륨을 첨가하고 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고 Celite®를 통해 여과하고 RP-FCC(SiCl8; H2O: MeCN)로 정제하여 생성물(0.026 g, 0.049 mmol, 수율 44%)을 백색 분말로서 수득하였다. ESI-MS: 529.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
과정 21. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
Figure pct00088
MeOH(4 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.061 g, 0.112 mmol, 1 eq.)의 용액에 MeONa(0.03 g, 0.558 mmol, 5 eq.)를 부가하였다. 현탁액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 냉각시키고 빙산(glacial acid)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 그 다음, 중탄산나트륨을 첨가하고 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고 Celite®를 통해 여과하고 RP-FCC(SiCl8; H2O: MeCN)로 정제하여 생성물(0.037 g, 0.066 mmol, 수율 60%)을 백색 분말로서 수득하였다. ESI-MS: 543.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H).
과정 22. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00089
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.1 g, 0.183 mmol, 1 eq.), MeOH(0.074 mL, 1.831 mmol, 10 eq.) 및 tBuONa(0.025 g, 0.256 mmol, 1.4 eq.)의 용액에, tBuBrettPhos(0.007 g, 0.015 mmol, 0.08 eq.) 및 Pd2(dba)3(0.003 g, 0.004 mmol, 0.02 eq.)의 혼합물을 불활성 분위기 하에 부가하였다. 반응은 70℃에서 16시간 동안 수행하였다. 이어서, 혼합물을 AcOEt로 희석하고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)에 의해 정제하고, RP-FCC(SiC18, H2O: CH3CN) 및 prep-HPLC로 재정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기(0.036 g, 0.066 mmol, 수율 36%)로서 단리하였다. 백색 분말로서의 생성물. ESI-MS: 542.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
과정 23. t-부틸 (2R)-4-[1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조
Figure pct00090
1,4-디옥산(2.6 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.1 g, 0.183 mmol, 1 eq.), t-부틸 (2R)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(0.055 g, 0.275 mmol, 1.5 eq.), Cs2CO3(0.119 g, 0.366 mmol, 2 eq.)의 탈기 용액에, Pd2(dba)3(0.034 g, 0.037 mmol, 0.2 eq.) 및 Xantphos(0.032 g, 0.055 mmol, 0.3 eq.)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고 반응물을 불활성 분위기 하에 115℃에서 밤새 가열하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, FCC(NH3:DCM, DCM: MeOH 9:1로 불활성화된 SiHP)로 정제하여 생성물(0.055 g, 0.077 mmol, 수율 42%)을 황색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: 710.9 [M+H]+
과정 24. 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00091
DMF (3 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.100 g, 0.183 mmol, 1 eq.), 피페라진(0.032 g, 0.366 mmol, 2 eq.), Cs2CO3 (0.125 g, 0.385 mmol, 2.1 eq.)의 탈기 용액에, BINAP(0.034 g, 0.055 mmol, 0.3 eq.) 및 Pd2(dba)3 *CHCl3(0.038 g, 0.037 mmol, 0.2 eq.)을 부가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, Celite® 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 세척하였다. 여액을 MPA 스캐빈저와 함께 15분 동안 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하였다. DCM/aq NaHCO3를 사용하여 추출한 후 생성물을 유리 염기로 수득하고, 무수 Na2SO4 상에서 유기 층을 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물(0.019g, 0.032mmol, 수율 17%)을 밝은 노란색 고체로서 분리하였다. ESI-MS: 596.8 [M+H]+
과정 25. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00092
a. t-부틸 4-[1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
Figure pct00093
반응 용기에 위치된 1,4-디옥산(3 mL) 중의 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.050 g, 0.091 mmol, 1 eq.), t-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(0.018 g, 0.091 mmol, 1 eq.)의 탈기 및 건조된 혼합물에, Xantphos(0.003 g, 0.005 mmol, 0.06 eq.), Cs2CO3(0.045 g, 0.137 mmol, 1.5 eq.), Pd(OAc)2(0.001 g, 0.005 mmol, 0.05 eq.)를 부가하고 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하의 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 유사한 반응의 다른 것과 합하고(동일한 양, 2시간 가열), AcOEt로 희석하고 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 합해진 유기 분획을 무수 Na2SO4 상에서 1시간 동안 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 수득된 샘플을 DCM에 용해시키고 MPA 스캐빈저와 함께 10분 동안 교반하였다. 스캐빈저를 여과하고 여액을 감압하에 증발시켜서 생성물(0.047 g, 0.068 mmol, 수율 37%)을 베이지색 분말로서 수득하였다. ESI-MS: 666.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
b. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00094
1,4-디옥산(3 mL) 중의 t-부틸 4-[1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(0.045 g, 0.068 mmol, 1 eq.)의 교반된 용액에, 디옥산(0.169 mL, 0.676 mmol, 10 eq.) 중의 4M HCl을 부가하고 생성된 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 잔여물은 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 생성물(0.023 g, 0.038 mmol, 수율 56%) 황백색(off-white) 분말로서 제공하였다. ESI-MS: 566.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H).
과정 26. 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00095
f. 1-(옥세탄-3-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00096
DMF(13.3 mL) 중의 3-요오도옥세탄(0.728 g, 3.955 mmol, 1.37 eq.)의 용액에, 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.500 g, 2.887 mmol, 1 eq.) 및 K2CO3(1.596 g, 11.549 mmol, 4 eq.)을 부가하고 생성된 혼합물을 120℃에서 1일 동안 교반하였다. 이어서, 3-요오도옥세탄(0.500 g, 2.717 mmol, 0.94 eq.)을 부가하고 반응 혼합물을 120℃에서 추가로 27시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고, RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 생성물(0.037 g, 0.139 mmol, 수율 21%)을 베이지색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: 230.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 2H).
g. 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00097
(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.060 g, 0.202 mmol, 1 eq.), 1-(옥세탄-3-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.051 g, 0.223 mmol, 1.1 eq.) 및 DCE(3 mL)의 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(0.107 g, 0.506 mmol, 2.5 eq.)을 부가하고 반응 혼합물을 60℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 DCM과 NaOH 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 생성물(0.037 g, 0.073 mmol, 수율 36%)을 백색 고체로서 제공하였다. ESI-MS: 510.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.20 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
과정 27. 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산의 제조
Figure pct00098
a. 메틸 2-(3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일)아세테이트
Figure pct00099
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.200 g, 1.155 mmol, 1.0 eq.) 및 메탄올(10 mL)의 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. PTSA 모노하이레이트(0.044 g, 0.231 mmol, 0.2 eq.)를 부가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질(0.100 g,)의 일부를 DMF(1 mL) 중에 용해시키고 칼륨 카보네이트(0.113 g, 0.821 mmol)를 부가하였다. 생성된 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반한 다음, 메틸 브로모아세테이트(0.075 mL, 0.794 mmol)를 부가하고 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물과 DCM 사이에 분배하고 수성 층을 DCM으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; 헥산:DCM:EtOAc)로 정제하여 생성물(0.073 g, 0.294 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 246.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
b. 메틸 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세테이트
Figure pct00100
메틸 2-(3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일)아세테이트(0.073 g, 73 mg, 0.298 mmol, 1.0 eq.), (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.106 g, 0.357 mmol, 1.2 eq.) 및 무수 DCE (5 mL)의 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH(OAc)3(0.076 g, 0.357 mmol, 1.2 eq.)를 부가하고 혼합물을 RT에서 100분 동안 교반하였다. 이어서, NaBH(OAc)3(0.076 g, 0.357 mmol, 1.2 eq.)을 부가하고 반응 혼합물을 40-50℃에서 대략 220분 동안 가열하였으되, 그 시간동안 NaBH(OAc)3 (0.038 g, 0.179 mmol, 0.6 eq.)의 또 다른 분획을 부가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT에서 주말 동안 교반하였다. DCE를 감압하에 제거하고 잔여물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM:MeOH)에 의해 정제하여 생성물(0.043 g, 43 mg, 0.076 mmol, 수율 26%)을 밝은 황색 유리로서 수득하였다. ESI-MS: 526.7 [M+H]+.
c. 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산
Figure pct00101
메틸 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세테이트(0.043 g, 0.082 mmol, 1.0 eq.), 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.020 g, 0.466 mmol, 5.7 eq.), 메탄올(5 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 45-50℃에서 3시간 동안 가열한 다음 RT에서 밤새 교반하였다. HCl의 2M 수용액(0.147 mL, 3.6 eq.)을 부가하고 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔여물을 FCC(C18HP; H2O:MeCN)로 정제하여 생성물(0.030 g, 0.058 mmol, 수율 71%)을 황백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 512.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H).
과정 28. 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00102
1,4-디옥산(5 mL) 중의 t-부틸 7-[1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(0.087 g, 0.121 mmol, 1 eq.)의 용액에, 디옥산(0.9 mL, 3.615 mmol, 30 eq.) 중의 4M HCl을 부가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 물에 붓고, NaOH 수용액(2M)으로 염기성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 생성물(0.034 g, 0.055 mmol, 수율 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. ESI-MS: 622.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 4H).
과정 29. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00103
a) t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00104
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트(1.5 eq.)로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. NaBH4의 부가 후, 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 FCC(Al2O3; DCM:MeOH = 9:1)로 정제하여 생성물(5.6 g, 15.1 mmol, 수율 94%)을 황색 고체로서 수득하였다.
AP-MS: 372.4 [M+H]+
b) 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00105
4Å MS, t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트(3.0 g, 8.1 mmol, 1 eq.), 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드(0.9 g, 8.1 mmol, 1 eq.) 및 DCE(30 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3(2.6 g, 12.1 mmol, 1.5 eq.)를 부가하였다. 그 후 반응을 45℃에서 3시간 동안 수행하였다. 후속적으로 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 10% NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM으로 추가로 세척하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM/MeOH)로 정제하여 생성물(2.4 g, 5.0 mmol, 수율 62%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: 477.6 [M+H]+
c) 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00106
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트(2.4 g, 5.0 mmol, 1 eq.)의 혼합물을 디옥산(6.5 mL, 25.2 mmol, 5 eq.) 중의 4 M HCl로 처리하였다. 생성된 슬러리를 주말 동안 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물의 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 DCM과 15% NaOH 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물(1.6g, 4.2mmol, 수율 83%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: 377.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H).
과정 30. 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00107
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.12 g, 0.3 mmol, 1 eq.), 2,4-디클로로피리미딘(0.052 g, 0.4 mmol, 1.1 eq.), K2CO3(0.066 g, 0.5 mmol, 1.5 eq.) 및 아세토니트릴(2.5 mL)의 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 2M NaOH 수용액을 부가하고 반응 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP: DCM/MeOH)로 정제하여 생성물(0.076 g, 0.2 mmol, 수율 49%)을 황색 고체로서 수득하였다. 샘플 0.026g을 prep-HPLC에 의해 재정제하여 화합물의 포름산 염(0.013 g, 0.03 mmol, 수율 8%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 489.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
과정 31. 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
Figure pct00108
a) 4,6-디클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드
Figure pct00109
4,6-디클로로피리딘-3-카복실산(1.0 g, 5.2 mmol, 1 eq.) 및 SOCl2(4.0 mL, 54.7 mmol, 10.5 eq.)을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각하고 DCM과 공-증발시켜서 생성물(1.1 g, 5.2 mmol, 수율 99%)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실레이트
Figure pct00110
TEA(2.9 mL, 20.8 mmol, 4 eq.)를 아세토니트릴(5 mL)에 부가하고 이어서 에틸 3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트(1.1 g, 7.8 mmol, 1.5 eq.) 및 4,6-디클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(1.1 g, 5.2 mmol, 1 eq.)를 부가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 사이클로프로판아민(0.4 g, 7.9 mmol, 1 eq.)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 환류에서 가열하고 밤새 가열을 계속하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, NaHCO3 수용액, 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; Hex/AcOEt 0-100%)로 정제하여 생성물(0.4g, 1.3mmol, 수율 25%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 293.8 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 1.08 (m, 2H).
c) 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00111
에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실레이트(0.15 g, 0.5 mmol, 1 eq.)를 물(2 mL) 및 농축 HCl(2 mL) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간동안 교반한 다음 농축시켜서 생성물(0.14 g, 0.5 mmol, 수율 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 265.8 [M+H]+
d) 7-클로로-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-온
Figure pct00112
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실산으로 대체하여 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응의 제 1 단계는 NaBH4로 밤새 교반하는 것으로 연장된 반면, PTSA를 사용한 제 2 단계는 3시간으로 단축되었다. 또한 DCM 및 NaHCO3 수용액을 워크업 동안 세척에 사용하였다. 휘발성 물질의 증발 후 잔류물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 4:1)에 의해 정제하여 생성물(0.05 g, 0.2 mmol, 수율 42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 223.0 [M+H]+
e) 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00113
MeONa(0.05 g, 0.8 mmol, 3.9 eq.) 및 에틸 포르메이트(0.07 mL 0.9 mmol, 3.9 eq.)의 혼합물을 불활성 분위기 하에서 실온에서 무수 DCM(5 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-온(0.05 g, 0.2 mmol, 1 eq.)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 빙수를 부가하였다. 유기 층을 2M NaOH 수용액으로 세척하고, 수성 상을 진한 용액으로 pH 6으로 산성화하였다. HCl로 세척한 다음 DCM으로 세척하였다. 합해진 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 조 생성물(0.053 g, 0.2 mmol, 수율 94%)을 황색 고체로서 수득하고 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
ESI-MS: 250.9 [M+H]+
f) 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00114
7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드(0.053 g, 0.2 mmol, 1 eq.)를 무수 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고 MnO2(0.09 g, 1.1 mmol, 5 eq.)를 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음 혼합물의 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 DCM으로 희석하고 Celite 패드를 통과시켰다. 여액을 농축하고 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)에 의해 정제하여 생성물(0.036g, 0.1mmol, 수율 68%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
AP-MS: 249.0 [M+H]+
과정 32. 7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00115
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.06 g, 0.1 mmol, 1 eq.), 2-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.046 g, 0.2 mmol, 2 eq.), Na2CO3(0.072 g, 0.2 mmol, 2 eq.), 디옥산(3 mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물에 10분 동안 아르곤을 퍼지하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(0.006 g, 0.005 mmol, 0.05 eq.)을 부가하고 혼합물에 140℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고 FCC(NH3:DCM; DCM: MeOH 8:2로 불활성화시킴)에 의해 정재하고 prep-HPLC로 재-정제하여 생성물(0.031 g, 0.05 mmol, 수율 47%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 592.7 [M+H]+
과정 33. 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00116
건조 반응기 용기에 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.342 g, 1.2 mmol, 1 eq.), 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.2 g, 1.2 mmol, 1 eq.) 및 무수 DCE(10 mL)를 채웠다. 반응을 60℃에서 2시간 동안 수행한 다음, 0℃로 냉각시켰다. NaBH(OAc)3(0.34 g, 1.6 mmol, 1.4 eq.)를 부가하고 반응 혼합물 교반을 실온에서 밤새 지속하였다. 이어서 추가 NaBH(OAc)3(0.122 g, 0.6 mmol, 0.5 eq.)를 부가하고 50℃에서 또 다른 12시간 동안 교반하면서 반응물을 가열하였다. 후속적으로, H2O를 부가한 다음 NaHCO3를 부가하고 반응 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 그리고 추가로 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 생성물(0.29 g, 0.6 mmol, 수율 51%) 누르스름한 분말(yellowish powder)로서 제공하였다. 0.12 g의 샘플을 prep-HPLC로 재정제하였다. 수집된 분획을 1N NaOH 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁하고 동결건조하여 생성물(0.08 g, 0.2 mmol, 수율 14%)을 베이지색 분말로 얻었다.
ESI-MS: 454.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
과정 34. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00117
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.1 g, 0.2 mmol, 1 eq.), 1,4-디옥산(1 mL) 및 H2O(1 mL)의 혼합물을 아르곤으로 퍼지하고, 후속적으로 KOH(0.013 g, 0.2 mmol, 1.3 eq.), tBuXPhos(0.006 g, 0.015 mmol, 0.08 eq.) 및 Pd2(dba)3(0.003 g, 0.004 mmol, 0.02 eq.)을 부가하였다. 반응 바이알(reaction vial)을 캡핑하고 반응 혼합물을 100℃에서 75분 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 아르곤으로 재차 퍼지하고 추가의 KOH(0.006 g, 0.1 mmol, 0.6 eq.), tBuXPhos(0.006 g, 0.015 mmol, 0.08 eq.) 및 Pd2(dba)3(0.003 g, 0.004 mmol, 0.02 eq.)을 부가하고 반응을 100℃에서 2시간 동안 계속하고, 이어서 H2O ㄹ를 부가하고 반응 혼합물을 DCM과 NH4Cl 수용액 사이에서 분배하였다. 수성 층을 추가로 DCM(3회)로 세척하였다. 합해진 유기 층을 진공 증발시키고 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.055 g, 0.1 mmol, 수율 57%)을 베이지색 고체로서 제공하였다.
ESI-MS: 528.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.50 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H).
과정 35. 8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00118
a) 3-[(2-브로모페닐)아미노]프로판산
Figure pct00119
2-브로모아닐린(2 g, 11.6 mmol, 1 eq.) 및 프롭-2-에노익 산(1.5 mL, 37.2 mmol, 3.2 eq.)을 H2O(40 mL)에 부가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고 냉수로 세척하였다. 고체를 20mL의 톨루엔과 혼합하고 용매를 증발시켜서 조 생성물(2.7 g, 11.1 mmol, 수율 95%)을 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
b) 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00120
3-[(2-브로모페닐)아미노]프로판산(2.7 g, 12.0 mmol, 1 eq.)을 60℃에서 폴리포스포릭 산(14.46 mL, 78.4 mmol, 7.1 eq.)에 한 번에 부가하였다. 생성된 홉합물을 12시간 동안 교반하면서 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 천천히 부었다. 용액을 EtOAc(4×100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 8:2)에 의해 정제하여 생성물(0.518 g, 2.3 mmol, 수율 21%)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 225.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.66 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H).
c) 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00121
K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol, 3 eq.)를 DMF(10 mL) 중의 8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온(0.46 g, 1.7 mmol, 1 eq.)의 용액에 부가하고 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 요오도메탄(0.22 mL, 3.5 mmol, 2 eq.)을 부가하고 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 추가의 K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol, 3 eq.) 및 요오도메탄(0.22 mL, 3.5 mmol, 2 eq.)을 부가하였다. 혼합물을 120℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 재차 냉각시키고 추가 량의 K2CO3(0.7 g, 5.2 mmol, 3 eq.) 및 요오도메탄(0.215 mL, 3.5 mmol, 2 eq.)을 부가하였다. 혼합물을 120℃에서 주말에 걸쳐서 가열하였다. 이어서 DMF를 감압 하에 증발시키고 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 50-80 %)로 정제하여 생성물(0.105 g, 0.4 mmol, 수율 25%)을 황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: 239.9 [M+H]+
d) 8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00122
건조 환저 플라스크에서 8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온(0.105 g, 0.4 mmol, 1 eq.) 및 에틸 포르메이트(0.106 mL, 1.3 mmol, 3 eq.)를 무수 THF (4 mL) 중에 불활성 분위기 하에서 혼합하였다. 이어서 THF(1.2 mL, 0.7 mmol, 1.7 eq.) 중의 1 M NaHMDS를 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기물을 건조 농축시키고 잔여물을 무수 MeOH(1 mL) 중에 용해시켰다. MnO2(0.013 g, 0.2 mmol, 0.5 eq.)를 상기 메탄올성 용액에 부가하고 실온에서 3시간 동안 및 이어서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 생성물(0.03 g, 0.1 mmol, 수율 23%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 265.9 [M+H]+
e) 브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00123
8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.063 g, 0.2 mmol, 1 eq.)을 무수 DCE(1.5 mL) 중에 용해시키고 무수 DCE(1.5 mL) 중에 용해된 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.084 g, 0.3 mmol, 1.2 eq.)을 각각 반응 바이알에 적가하였다. 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. AcOH의 방울을 시린지 니들(syringe needle)을 통해서 적가한 다음 건조된 MgSO4 의 핀치(pinch)를 넣고 생성된 혼합물을 아르곤으로 재차 퍼지하였다. 반응 바이알을 캡핑하고 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙-NaCl 욕에서 냉각시키고 NaBH(OAc)3(0.09 g, 0.4 mmol, 1.8 eq.)을 나누어 부가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서 무수 DCE(1 mL)를 부가하고 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 DCM:MeOH(9:1, 100 mL)의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 진공에서 농축하고 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 93:7)로 이어서 RP-FCC(Si-C18; H2O/ACN)로 정제하여 생성물(0.012 g, 0.02 mmol, 수율 9%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS: 546.3 [M+H]+
과정 36. 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
Figure pct00124
a) 에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트
Figure pct00125
2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(5.4 g, 25.8 mmol, 1 eq.)을 SOCl2(9.4 mL, 129.2 mmol, 5.0 eq.) 중에 현탁시키고 반응 혼합물을 80℃에서 혼합물이 투명한 용액이 되는 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCL과 공-농축하였다.
에틸 3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트(3.7 mL, 25.8 mmol, 1 eq.), DIPEA(9.5 mL, 54.3 mmol, 2.1 eq.) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합물에 실온에서 5분에 걸쳐서 잔여물을 부가하였다. 생성된 혼합물에 실온에서 15분 동안 교반하고 그 후 90℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 DCM과 H2O 사이에 분배하였다. 세척된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex/AcOEt)로 정제하여 오렌지색 생성물(2.8 g, 8.4 mmol, 수율 32%)을 수득하였다.
ESI-MS: 335.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
b) 에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-[(프로판-2-일)아미노]프롭-2-에노에이트
Figure pct00126
EtOH(16 mL) 및 Et2O(6 mL)의 혼합물 중의 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트(1.05 g, 3.1 mmol, 1 eq.)의 용액을 프로판-2-아민(0.3 mL, 3.4 mmol, 1.1 eq.)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 용매를 증발시켜서 오렌지색 조 생성물(1.2 g, 3.4 mmol, 수율 99%)을 수득하고 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
ESI-MS: 349.0 [M+H]+
c) 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트
Figure pct00127
ACN(8 mL) 중의 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-[(프로판-2-일)아미노]프롭-2-에노에이트(0.85 g, 2.6 mmol, 1 eq.)의 용액을 K2CO3(0.5 g, 3.8 mmol, 1.6 eq.)로 처리하고 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 그 후 H2O를 부가하여 반응을 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을, 동일한 조건을 사용하되 보다 적은 양의 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-[(프로판-2-일)아미노]프롭-2-에노에이트(0.1 g, 0.3 mmol)로부터 출발하여 설정된 상이한 용매(ACN, NMP 및 DMAc)를 사용하는 시험 반응의 3가지 다른 조 혼합물과 혼합하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 합해진 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 5 mL의 DCM 중에 용해시키고 헵탄을 부가하였다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜서 황백색 고체로서 에틸 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트(0.81 g, 2.6 mmol, 수율 85%)를 제공하였다.
ESI-MS: 313.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
d) 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산
Figure pct00128
에틸 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트(0.81 g, 2.6 mmol, 1 eq.), 농축 HCl 수용액(2 mL), H2O(6 mL) 및 1,4-디옥산(12 mL)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 침전물을 여과하거 건조시켜서 황백색 고체로서 생성물(0.67 g, 0.2 mmol, 수율 90%)을 제공하고 이를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
e) 7-클로로-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온 및 6-플루오로-7-메톡시-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00129
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 대체하고 제 2 단계를 환류에서 가열을 1.5시간으로 단축하는 과정 7d에 제시된 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 혼합물의 농축 후 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 2종의 화합물, 즉 황색 고체인 7-클로로-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.46 g, 0.1 mmol, 수율 81%)
ESI-MS: 243.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
및 황색 고체인 6-플루오로-7-메톡시-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.074 g, 0.02 mmol, 수율 13%)을 제공하였다.
ESI-MS: 239.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.93 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
f) 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드
Figure pct00130
무수 THF (2 mL) 중에 용해된 7-클로로-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.46 g, 1.9 mmol, 1 eq.)을 0℃에서 무수 THF(2 mL) 중의 NaHMDS(2 M in THF, 1.1 mL, 2.3 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 30분 동안 교반하고 THF(2 mL) 중의 에틸 포르메이트(0.2 mL, 2.5 mmol, 1.3 eq.)의 용액에 부가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl 수용액을 부가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 세척하였다. 수성 층을 AcOEt(×3)로 추가 세척하였다. 합해진 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 감압하에 건조시켰다. 잔여물을 무수 1,4-디옥산(10 mL) 중에 용해시키고 MnO2(0.82 g, 9.5 mmol, 4.2 eq.)을 부가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드를 DCM:MeOH(7:3)의 혼합물로 세척하였다. 여액을 농축시키고 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: AcOEt 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드(0.29 g, 1.1 mmol, 수율 57%)를 제공하였다.
AP-MS: 269.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
g) 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00131
건조 반응기 용기에 DCE(10 mL) 중에서 취한 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.31 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.) 및 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드(0.29 g, 1.0 mmol, 1.0 eq.)를 채웠다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 0℃로 냉각시켰다. NaBH(OAc)3(0.43 g, 2.0 mmol, 2.0 eq.)를 부가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 H2O 및 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 DCM로 세척하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 농축하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 생성물을 FCC(SiHP; DCM/MeOH/NH3) 및 RP-FCC(Si-C18; H2O/ACN)로 재정제하여 백색 고체로서 생성물(0.40 g, 0.7 mmol, 수율 70%)을 수득하였다.
ESI-MS: 549.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).
과정 37. 3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00132
DCE(5.0 mL) 중의 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카브알데하이드(0.076 g, 0.6 mmol, 1.1 eq.) 및 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 NaBH(OAc)3(0.3 g, 1.4 mmol, 2.5 eq.)을 부가하고 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 1M NaOH(50 mL)을 부가하여 반응을 켄칭시켰다. 이어서 생성된 반응 혼합물을 DCM(3×50 mL)으로 세척하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 최종 화합물을 물 속에 현탁시키고 동결-건조시켜서 담황색 분말로서 생성물(0.14 g, 0.3 mmol, 수율 53%)을 수득하였다.
ESI-MS: 457.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.49 (m, 12H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.35 (m, 2H).
과정 38. 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
Figure pct00133
a) 에틸 2-[4-브로모-2-플루오로벤조일]-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트
Figure pct00134
에틸 3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트(0.6 mL, 4.2 mmol, 1 eq.) 및 DIPEA(1.5 mL, 8.8 mmol, 2.1 eq.)의 혼합물을 실온에서 교반하고 톨루엔(5 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조일 클로라이드(0.57 mL, 4.2 mmol, 1 eq.)의 용액을 5분에 걸쳐서 부가하였다. 황색 용액을 85-90℃에서 오일 욕(oil bath) 중에 위치시켰다. 3시간 가열 후, 혼합물을 DCM 및 H2O로 희석하였다. 분리된 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 2:3)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(1.24 g, 3.6 mmol, 수율 81%)을 제공하였다.
ESI-MS: 344.0 [M+H]+
b) 에틸 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트
Figure pct00135
에틸 2-[4-브로모-2-플루오로벤조일]-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트(1.24 g, 3.6 mmol, 1 eq.) 및 사이클로프로판아민(0.4 mL, 4.7 mmol, 1.3 eq.)을 110℃에서 2시간 동안 톨루엔(10 mL) 중에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 DMF (8 mL) 중에 희석하였다. 이어서, K2CO3(1.2 g, 9.0 mmol, 2.5 eq.)를 부가하고 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 DCM로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:4)로 정제하여 황색 고체로서 표제 생성물(0.97 g, 3.3 mmol, 수율 88%)을 제공하였다.
AP-MS: 336.0 [M+H]+
c) 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산
Figure pct00136
1 M HCl aq.(8 mL) 중의 에틸 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(0.95 g, 3.7 mmol, 1 eq.)의 현탁액을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔여물을 톨루엔으로 공-농축시켜서 황색 고체로서 표제 생성물(0.8 g, 3.5 mmol, 수율 92%)을 제공하였다.
ESI-MS: 308.0 [M+H]+
d) 7-브로모-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00137
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산으로 대체하여 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응의 제 1 단계는 NaBH4 를 사용한 밤새 교반으로 연장하였고 PTSA를 사용한 제 2 단계는 3기간 실온 교반으로 단축시켰다. 추가로, 세척을 위해 DCM을 사용하였다. 조 생성물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 생성물(0.52 g, 2.0 mmol, 수율 92%)을 제공하였다.
ESI-MS: 266.0 [M+H]+
e) 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00138
7-클로로-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-온을 7-브로모-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 4.0 eq.의 MeONa 및 에틸 포르메이트를 사용하여 과정 31e에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 시간은 3시간으로 단축되었고 건조제로서 MgSO4를 사용하였다. 표제 화합물(0.44 g, 1.4 mmol, 수율 91%)이 오렌지색 고체로서 수득되었다.
AP-MS: 294.0 [M+H]+
f) 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드
Figure pct00139
7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드를 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 31f에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응 시간은 주말 교반으로 연장되었다. 반응 혼합물을 Celite 패드에 직접 통과시키고 패드를 DCM/MeOH 혼합물로 완전히 세척하였다. FCC 정제(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 표제 화합물(0.17 g, 0.6 mmol, 수율 98%)을 황색 고체로서 수득하였다.
AP-MS: 292.0 [M+H]+
g) t-부틸 3-(1-사이클로프로필-3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일)모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00140
7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드(0.03 g, 0.1 mmol, 1 eq.), 4-[(t-부톡시)카보닐]모르폴린-3-카복실산(0.07 g, 0.3 mmol, 3.0 eq.), [4,4'-비피리딘-N1,N1']비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C] 이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트(0.001 g, 0.001 mmol, 0.01 eq.), 4,4'-디-t-부틸-2,-2'비피리딘(0.004 g, 0.015 mmol, 0.148 eq.) 및 니켈(II) 클로라이드, 디메톡시에탄 부가물(0.002 g, 0.009 mmol, 0.09 eq.)의 혼합물을 Penn PhDM2 광반응기(photoreactor)(100% LED)에서 실온에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔여물을 DCM 중에 현탁시키고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 진공 중에서 증발시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.024 g, 0.06 mmol, 수율 56%)을 제공하였다.
ESI-MS: 399.6 [M+H]+
h) t-부틸 3-[1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]모르폴린-4-카복실레이트
Figure pct00141
t-부틸 3-(1-사이클로프로필-3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일)모르폴린-4-카복실레이트(0.024 g, 0.06 mmol, 1 eq.) 및 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(0.027 g, 0.08 mmol, 1.5 eq.)을 DCE(5 mL) 중에 현탁시켰다. 30분 후, NaBH(OAc)3(0.034 g, 0.2 mmol, 2.8 eq.)를 부가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔여물을 FCC(RF-C18 column, ACN/H2O)로 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.017 g, 0.02 mmol, 수율 42%)을 제공하였다.
ESI-MS: 679.6 [M+H]+
i) 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00142
t-부틸 3-[1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]모르폴린-4-카복실레이트(0.017 g, 0.02 mmol, 1 eq.)를 무수 1,4-디옥산(2 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고 디옥산(1 mL) 중의 4 M HCl를 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 잔여물을 DCM으로 희석하고, 0NaHCO3로 세척하고 유기 층을 증발시켰다. 잔여물을 동결-건조시켜서 백색 고체인 표제 생성물 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(0.009 g, 0.02 mmol, 수율 62%)을 제공하였다.
ESI-MS: 579.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
제조 실시예:
실시예 1. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00143
t-부틸 N-[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
과정 1a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, AcOEt 100%)로 정제하여 담황색 오일로서 생성물(3.2 g, 11.54 mmol, 수율 61%)을 제공하였다. ESI-MS: 278.4 [M+H]+
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
과정 1b에 따라 표제 화합물을 합성하여 황색 오일로서 생성물(2.00 g, 11.28 mmol, 수율 98%)을 제공하였다. ESI-MS: 178.1 [M+H]+
(3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드을 2-메톡시피리딘-4-카복스알데하이드로 대체하여 과정 4a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 94:6)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(942 mg, 3.2 mmol, 수율 62%)을 제공하였다. ESI-MS: 299.3 [M+H]+
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고 3-메틸피리딘-4-카복스알데하이드를 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 황색 분물라소 생성물(1.15 g, 2.0 mmol, 수율 65%)을 제공하였다. ESI-MS: 470.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.68 (m, 1H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.36 (m, 2H).
실시예 2. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00144
t-부틸 N-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
t-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-(피페리딘-3-일)카바메이트로 대체하여 과정 1a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(359 mg, 1.2 mmol, 수율 47%)을 제공하였다. ESI-MS: 278.5 [M+H]+
1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-[1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 1b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 하이드로클로라이드(111 mg, 0.500 mmol, 수율 43%)로서 생성물을 수득하였다. ESI-MS: 178.15 [M+H]+
N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드로 대체하고 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민로 대체하여 과정 4a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(50 mg, 0.17 mmol, 수율 41%)을 제공하였다. ESI-MS: 283 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.32 - 1.16 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 DCM을 사용하는 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(28 mg, 0.06 mmol, 수율 33%)을 제공하였다. ESI-MS: 454 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.28 (m, 2H), 8.22 - 8.18 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 2H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 3. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00145
t-부틸 3-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 2-메톡시피리딘-4-카브알데하이드로 대체하고, (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 t-부틸 3-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(3795 g, 7.556 mmol, 수율 26%)을 수득하였다. ESI-MS: 322.3[M+H]+
t-부틸 3-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 3-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 RP-FCC(SiC18, H2O: MeCN)로 정제하여 황색 분말로서 생성물(363 mg, 0.722 mmol, 수율 25%)을 수득하였다. ESI-MS: 493.80 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.20 (m, 12H).
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 3-{[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3yl)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 2b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 유리 염기인 생성물. 황색 오일인 생성물(650 mg, 1.656 mmol, 수율 22%). ESI-MS: 393.3 [M+H]+
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 5에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(30 mg, 0.06 mmol, 수율 31%)을 수득하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H). 일부 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
생성물을 염산염(hydrochloric acid salt)으로 전환시켰다. 황색인 생성물. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 4.51 - 4.25 (m, 6H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 4. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00146
과정 6에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg, 0.059 mmol, 수율 29%)을 제공하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.52 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.58 (m, 2H), 1.45 - 1.30 (m, 1H). 일부 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
생성물을 염산염으로 전환시켰다. 황색 고체인 생성물. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 4H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 5. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00147
t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 t-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(중성 Al2O3, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(5.600 g, 15.07 mmol, 수율 94%)을 제공하였다. ESI-MS: 372.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.71 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.05 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 환원제를 부가한 후, 반응을 45℃에서 3시간 동안 계속하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(610 mg, 1.280 mmol, 수율 86%)을 제공하였다. ESI-MS: 477.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.59 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.53 (br s, 1H), 1.33 ( brs, 11H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 유리 염기로서 표제 화합물이 수득되었다. 백색 분말인 생성물(375 mg, 1.000 mmol, 수율 79%). ESI-MS: 377.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.8, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 - 1.18 (m, 2H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 3에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물(48 mg, 0.106 mmol, 수율 10%)을 염산염으로 전환시켰다. ESI-MS: 454.3 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.11 (m, 3H), 8.06 - 7.93 (m, 2H), 7.89 - 7.73 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.37 - 3.25 (m, 1H), 3.23 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.85 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.43 (m, 1H).
실시예 6. 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00148
t-부틸 N-[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
t-부틸 N-(피페리딘-3-일)카바메이트를 t-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 2a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, Hex: AcOEt 1:9)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(575 mg, 1.90 mmol, 수율 7%)을 제공하였다. ESI-MS: 278 [M+H]+
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드의 제조
과정 1b에 기술된 프로토콜에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 하이드로클로라이드서 얻어진 생성물(490 mg, 2.20 mmol, 수율 99%). ESI-MS: 178 [M+H]+
(3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 2-메톡시피리딘-4-카브알데하이드로 대체하고, (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 하이드로클로라이드로 대체하고 염기로서 TEA를 사용하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 94:6)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(0.94 g, 3.20 mmol, 수율 62%)을 수득하였다. ESI-MS: 299 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.30 - 1.16 (m, 1H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하고 용매로서 DCE:DMF(v/v 5:7)의 혼합물을 사용하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(85 mg, 0.20 mmol, 수율 48%)을 수득하였다. ESI-MS: 456 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.77 - 11.65 (m, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 5H), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.63 - 1.38 (m, 2H).
실시예 7. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00149
7-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 5-브로모-2-메틸피리딘로 대체하고, 1-메틸피페라진을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온로 대체하며, 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2′'-아미노-1,1′'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(Sphos Pd 3G)을 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(Sphos) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2dba3)으로 대체하여 과정 9b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다.
잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(24 mg, 0.05 mmol, 수율 48%)을 제공하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 3H), 2.83 - 2.66 (m, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 8. 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00150
3-브로모피리다진을 5-브로모-2-메톡시피리미딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(31 mg, 0.06 mmol, 수율 30%)을 제공하였다. ESI-MS: 485 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 (s, 2H), 8.30 - 8.28 (m, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 2.79 - 2.74 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 2H). 용매 피크와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 9. 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00151
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 오일은 생성물(55 mg, 0.11 mmol, 수율 77%). ESI-MS: 491 [M+H]+
1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 2-메톡시피리딘-4-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(17 mg, 0.03 mmol, 수율 39%)을 제공하였다. ESI-MS: 612 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 4H), 2.84 - 2.58 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.26 - 1.18 (m, 2H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 10. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00152
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(13 mg, 0.02 mmol, 수율 31%)을 제공하였다. ESI-MS: 596 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 4H), 2.86 - 2.60 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.74 (m, 1H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H), 0.94 - 0.83 (m, 2H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 11. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00153
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.60 g, 1.14 mmol, 수율 58%)을 제공하였다. 생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 532 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 5H), 7.89 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 6H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.35 - 1.29 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H).
실시예 12. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00154
(3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 부가 전에 분자체의 사용 없이 밤새 반응을 수행하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM:MeOH 0-25%)로 정제하여 황색 오일로서 조 생성물(1.7 g, 6.02 mmol, 수율 66%, 순도 84%)을 수득하였다. ESI-MS: 283 [M+H]+
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고, 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드을 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.34 g, 0.65 mmol, 수율 28%)을 제공하였다. ESI-MS: 516 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.07 (dd, J = 10.8, 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.64 (ddd, J = 8.7, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 13. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00155
과정 8에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체(10 mg, 0.02 mmol, 수율 9%)로서 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS: 454 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.25 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 - 6.50 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 - 3.73 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.42 - 1.21 (m, 1H).
실시예 14. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00156
3-브로모피리다진을 5-브로모-2-니트로피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiC18, H2O: MeCN)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.08 g, 0.27 mmol, 수율 60%)을 제공하였다. ESI-MS: 499 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (dd, J = 4.9, 0.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 3.97 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.55 (m, 4H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.34 (m, 1H).
실시예 15. 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00157
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 3-클로로피라진을 3-브로모-4-플루오로피리딘으로 대체하고, 염기로서 나트륨 t-부톡사이드 및 용매로서 디옥산으로 사용하여 과정 6에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiC18, H2O: MeCN)로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(21 mg, 0.03 mmol, 수율 16%)을 제공하였다. 생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 532 및 534 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.08 - 7.91 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.32 (m, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 16. 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00158
3-브로모피리다진을 5-브로모-2-플루오로피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiC18, H2O: MeCN)으로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(6 mg, 0.013 mmol, 수율 55%)을 제공하였다. ESI-MS: 472 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 - 7.81 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 3H), 2.86 - 2.55 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.43 (m, 2H).
실시예 17. 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00159
3-클로로피라진을 4,6-디클로로피리미딘으로 대체하고 용매로서 MeCN을 사용하여 과정 6에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg, 0.25 mmol, 수율 62%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 - 8.26 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 490 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.14 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.09 - 3.89 (m, 5H), 3.81 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 2H).
실시예 18. 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00160
1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조물질을 추가 정제업시 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS: 428 [M+H]+
1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 고체로서 생성물(35 mg, 0.06 mmol, 수율 22%)을 제공하였다. ESI-MS: 552 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.64 - 3.49 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 4H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 2H).
실시예 19. 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00161
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 3-클로로피라진을 2,4-디클로로피리미딘으로 대체하여 과정 6에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, AcOEt 100%)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(89 mg, 0.17 mmol, 수율 52%)을 제공하였다. ESI-MS: 489 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
실시예 20. 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00162
3-브로모피리다진을 4-브로모-2-메톡시피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 황색 오일로서 생성물(40 mg, 0.08 mmol, 수율 62%)을 수득하였다. ESI-MS: 484 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 4.50 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.54 - 1.35 (m, 1H).
실시예 21. 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00163
t-부틸 3-{[(2-에틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (2-에틸피리딘-4-일)메탄아민으로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드을 t-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 용매로서 DCM을 사용하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 금색 오일로서 생성물(723 mg, 2.26 mmol, 수율 98%). ESI-MS: 320 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.25 - 1.18 (m, 3H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
t-부틸 3-{[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 3-{[(2-에틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하고 용매로서 DCM을 사용하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 금색 오일로서 생성물(50 mg, 0.10 mmol, 수율 39%)을 제공하였다. ESI-MS: 491 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.42 - 8.32 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 33.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.97 - 2.68 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 용매 신호와 오버랩된 지방족 H.
3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 3-{[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고 디옥산 중의 4M HCl을 Et2O 중의 2N HCl로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다. 황색 오일로서 생성물(40 mg, 0.10 mmol, 수율 42%). ESI-MS: 391 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온로 대체하여 과정 3에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 95:5)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(20 mg, 0.042 mmol, 수율 42%)을 제공하였다. ESI-MS: 468 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.40 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 22. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00164
과정 11에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하여 베이지색 고체로서 생성물(3 mg, 0.006 mmol, 수율 6%)을 제공하였다. ESI-MS: 471 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.51 (s, 1H), 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H).
실시예 23. 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00165
7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 7-브로모-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 9c에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여(triturated) 황색 분말로서 생성물(2.02 g, 7.59 mmol, 71%)을 제공하였다. ESI-MS: 267 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 3.96 (s, 3H).
7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 4:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(474 mg, 1.11 mmol, 수율 98%)을 제공하였다. ESI-MS: 428 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.26 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 3H), 1.90 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.35 - 1.20 (m, 1H).
7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(380 mg, 0.71 mmol, 수율 62%)을 제공하였다. 생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 534 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.33 - 7.21 (m, 3H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 - 3.53 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.74 (m, 1H), 1.64 - 1.40 (m, 2H).
1H NMR (300 MHz, 중수소 산화물) δ 8.35 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.23 - 1.98 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H).
실시예 24. 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00166
t-부틸 (3R,4R)-4-하이드록시-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 t-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(170 mg, 0.05 mmol, 수율 93%)을 제공하였다. ESI-MS: 389 [M+H]+
t-부틸 (3R,4R)-4-하이드록시-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 (3R,4R)-4-하이드록시-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(200 mg, 0.41 mmol, 수율 93%)을 제공하였다. ESI-MS: 493 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.82 (m, 5H), 3.79 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.81 - 2.64 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.34 (s, 9H), 1.24 - 1.09 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 지방족 H.
3-({[(3R,4R)-4-하이드록시피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트 t-부틸 (3R,4R)-4-하이드록시-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 황색 고체로서 생성물(157 mg, 0.39 mmol, 수율 98%). ESI-MS: 393 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H).
3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
3-브로모피리다진을 3-브로모피리딘으로 대체하고, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(82 mg, 0.17 mmol, 수율 53%)을 제공하였다. ESI-MS: 470 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.5, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 5.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
실시예 25. 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00167
7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 제조
에틸 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트를 에틸 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트로 대체하여 과정 7c에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 용매를 진공 중에서 제거하였다. 혼합물을 침전물로 산성화시키고 이를 수집하여 건조시켰다(0.60 g, 2.34 mmol, 수율 95%). ESI-MS: 256 [M+H]+
7-클로로-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산으로 대체하여 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 고체인 생성물(0.23 g, 1.08 mmol, 수율 46%). ESI-MS: 214 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 7.7, 6.4 Hz, 2H).
7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온을 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 7e에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조물질을 FCC(SiHP, Hex: AcOEt, 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 원하는 생성물(0.07 g, 0.29 mmol, 수율 34%)을 제공하였다. ESI-MS: 240 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.15 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조물질은 다음 단계에서 직접 사용되었다. ESI-MS: 401 [M+H]+
7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 결정으로서 원하는 생성물(40 mg, 0.08 mmol, 수율 63%)을 제공하였다. ESI-MS: 506 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 - 8.25 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.64 - 1.39 (m, 2H).
실시예 26. 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00168
t-부틸 N-[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
The title compound was synthesized following the approach outlined in Procedure 5 substituting 3-브로모피리다진을 3-브로모피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 N-[(3S,5S)-5-플루오로피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(97 mg, 0.33 mmol, 수율 72%)을 제공하였다. ESI-MS: 296 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 1H), 1.42 (s, 9H).
(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물은 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 황색 오일인 생성물(64 mg, 0.33 mmol, 수율 99%). ESI-MS: 195 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 5.08 - 4.86 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.21 - 3.15 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 2H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H).
3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(68 mg, 0.185 mmol, 수율 54%)을 제공하였다. ESI-MS: 485 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.10 - 4.88 (m, 1H), 3.85 (s, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.18 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 지방족 H.
3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 용매로서 DCM을 사용하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(50 mg, 0.11 mmol, 수율 57%)을 제공하였다. ESI-MS: 472 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 - 8.29 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.03 - 1.82 (m, 1H). 용매 신호와 오버랩된 지방족 H.
실시예 27. 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00169
t-부틸 N-[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
3-브로모피리다진을 3-브로모피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 t-부틸 N-[(3S,5R)-5-메틸피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, 헥산 100% 내지 AcOEt 100%)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(142 mg, 0.49 mmol, 수율 70%)을 제공하였다. ESI-MS: 292 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.38 (dt, J = 12.4, 10.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 오일인 생성물(83 mg, 0.47 mmol, 수율 92%). ESI-MS: 192 [M+H]+
1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 백색 고체인 생성물(120 mg, 0.33 mmol, 수율 76%). ESI-MS: 363 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.5, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.37 - 2.10 (m, 3H), 1.95 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 용매 신호와 오버랩된 일부 지방족 H.
1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(55 mg, 0.12 mmol, 수율 63%)을 제공하였다. ESI-MS: 468 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.34 - 8.27 (m, 2H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.83 - 3.53 (m, 5H), 2.88 - 2.68 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
실시예 28. 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00170
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산으로 대체하여 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, Hex: AcOEt 2:1)로 정제하였다. 황색 고체인 생성물(6.98 g, 29.14 mmol, 수율 82%). ESI-MS: 240 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 0.96 - 0.86 (m, 2H), 0.76 - 0.66 (m, 2H).
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 7e에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조물질은 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다. 황색 고체로서 수득된 생성물(3.86 g, 14.53 mmol, 수율 60%). ESI-MS: 266 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.22 - 1.12 (m, 2H).
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 (3S)-N-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(105 mg, 0.19 mmol, 수율 57%)을 제공하였다. ESI-MS: 549 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 4H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.75 (s, 5H), 3.64 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.86 - 2.59 (m, 3H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 2H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).
실시예 29. 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트
Figure pct00171
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 메틸 피페리딘-4-카복실레이트로 대체하고 3-브로모피리딘을 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 3에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 분말로서 생성물(26 mg, 0.04 mmol, 수율 23 %)을 제공하였다. ESI-MS: 595 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.28 (m, 2H), 7.98 - 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.79 - 3.66 (m, 6H), 3.62 (s, 3H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 3H), 1.78 - 1.37 (m, 5H).
실시예 30. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00172
3-브로모피리다진을 4-브로모-2-메틸리덴-1,2-디하이드로피리딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 DCM 중에 재용해(redisolve)시키고 15% NaOH로 세척하였다. 생성물을 FCC(SiHP; DCM/MeOH)로 정제하고 RP-FCC(SiC18, H2O: CH3CN)로 재정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(75 mg, 0.16 mmol, 수율 60%)을 제공하였다. 생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 468 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.39 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.15 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 13.3 Hz, 1H).
실시예 31. 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00173
t-부틸 N-[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
과정 1a에 제시된 접근법에 따라 표제 생성물을 제조하였다. 추가로 생성물을 DCM에 용해시키고 MPA 스캐빈저(MPA scavenger)를 부가하면서 실온에서 밤새 교반하였다. 후속적으로 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고 증발시켜서 황색 고체로서 생성물(1.85 g, 6.35 mmol, 수율 64%)을 제공하였다. ESI-MS: 292.3 [M+H]+
(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 1b와 유사한 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응을 45℃에서 밤새 수행하였다. 후속적으로, 반응 혼합물을 15% NaOH로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜서 오렌지색 오일로서 생성물(1 g, 5.23 mmol, 수율 82%)을 제공하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. ESI-MS: 192.2 [M+H]+
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하고 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 및 MeOH로부터 MeOH:DCM(5:1)로의 용매 시스템으로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 FCC(SiHP; DCM-DCM:MeOH 9:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물(0.95 g, 2.24 mmol, 수율 80%)을 제공하였다. ESI-MS: 425 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 8.12 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 2H).
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드를 2-메톡시피리딘-4-카브알데하이드로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 혼합물을 주말에 걸쳐서 실온에서 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 부가 후, 반응을 1시간 동안 45℃로, 2시간 동안 55℃로, 최종적으로 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 95:5)로 정제하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 황색 분말로서 표제 화합물(0.635 g, 1.16 mmol, 수율 52%)을 수득하였다. 생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 546 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 3H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 3H), 3.85 - 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.03 (s, 2H).
실시예 32. 3-({[(3S)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00174
3-브로모피리다진을 5-브로모-2-플루오로피리미딘으로 대체하고 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응을 밤새 수행하였다. Celite® 패드를 AcOEt로 세척하였다. 여액을 15분 동안 MPA 스캐빈저를 사용하여 교반하고, 여과하고, 증발시키고 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.076 g, 0.142 mmol, 수율 67%)을 제공하였다. ESI-MS: 533.4 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (s, 2H), 8.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.00 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.62 (m, 2H), 1.36 - 1.26 (m, 1H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 533.3 [M+H]+. 황색 분말인 생성물.
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.39 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.51 (m, 4H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.22 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H).
실시예 33. 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00175
과정 15에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 9:1)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.080 g, 0.043 mmol, 수율 35%)을 제공하였다. ESI-MS: 533.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 - 8.22 (m, 2H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 3.90 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.61 (m, 5H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06 - 1.89 (m, 1H), 1.86 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.39 (m, 2H), 1.36 - 1.09 (m, 2H), 1.03 - 0.77 (m, 2H).
실시예 34. 3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00176
t-부틸 N-[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트의 제조
t-부틸 N-[(3S)-피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-(5,5-디플루오로피페리딘-3-일)카바메이트(1.1 eq.)로 대체하여 과정 1a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응을 115℃에서 1일 동안 수행하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt)로 정제하여 담황색 오일로서 생성물(0.150 g, 0.479 mmol, 수율 84%)을 수득하였다. ESI-MS: 314.3 [M+H]+
5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트를 t-부틸 N-[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 반응을 24시간 동안 수행하였다. 생성물(0.078 g, 0.366 mmol, 수율 76%)을 황색 오일로서 단리하였다. ESI-MS: 241.1 [M+H]+
3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민으로 대체하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 분자체 없이 반응을 수행하였다. 생성물(0.130 g, 0.338 mmol, 수율 97%)을 황색 오일로서 단리하였다. ESI-MS: 385.2 [M+H]+
3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 16에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.050 g, 0.102 mmol, 수율 30%)을 제공하였다. ESI-MS: 490.4 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. 담황색 고체인 생성물. ESI-MS: 490.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 3H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 33.0, 13.9 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H).
실시예 35. 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00177
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드로 대체하고 반응의 제 1 단계를 밤새 교반으로 연장하여 과정 15에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 15%)로 정제하고 FCC(SiC18, H2O: MeCN)로 2회 재정제하여 베이지색 고체로서 표제 화합물(0.022 g, 0.050 mmol, 수율 18%)을 제공하였다. ESI-MS: 440.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.69 (s, 1H), 8.36 - 8.23 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.4, 6.8, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.76 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.38 (m, 2H).
실시예 36. 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00178
과정 17에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 유사 반응물로부터의 잔여물(출발 물질의 0.133 mmol)과 혼합하고 이를 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 오렌지색 고체로서 생성물(0.117 g, 0.345 mmol, 수율 68%)을 수득하였다. ESI-MS: 499.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 4.4, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.95 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.61 - 1.38 (m, 2H).
실시예 37. 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00179
7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드 및 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 7-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드 및 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 및 MeOH로부터 MeOH:DCM (1:1)의 혼합물로의 용매 시스템으로 대체하여 과정 4b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. DCM은 Celite® 패드 세척용으로도 사용되었다. 황색 고체로서 생성물(0.900 g, 2.039 mmol, 수율 97%)을 단리하였다. ESI-MS: 443.1 [M+H]+
7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고 반응의 제 2 단계의 온도를 50℃로 증가시켜서 과정 16에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 수득된 여액을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 이어서, 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 2개의 FCC(NH3:DCM; DCM:MeOH 9:1로 불활성화된 SiHP)로 정제하고 2개의 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.450 g, 0.825 mmol, 수율 40%)을 제공하였다. ESI-MS: 546.3 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. 오렌지색 분말인 생성물. ESI-MS: 546.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21 - 3.53 (m, 9H), 3.03 - 2.81 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.12 - 1.91 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.67 - 1.33 (m, 2H).
실시예 38. 3-({[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00180
과정 18에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.031 g, 0.065 mmol, 수율 45%)을 제공하였다. ESI-MS: 468.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.56 (m, 2H).
실시예 39. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00181
2,6-디메틸피리딘-4-카브알데하이드를 피리딘-4-카브알데하이드로 대체하여 과정 proC에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.031 g, 0.071 mmol, 수율 49%)을 제공하였다. ESI-MS: 440.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 - 8.37 (m, 2H), 8.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 - 3.52 (m, 5H), 2.85 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.36 (m, 2H).
실시예 40. 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00182
(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민의 제조
1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드 및 (3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 2-메틸피리딘-4-카브알데하이드 및 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-아민(1 eq.)로 대체하고, 2 eq.의 NaBH4 및 NaOAc를 사용하여 과정 4a에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 사용된 용매는 DCE이었다. 제 2 단계는 3시간까지 연장되었다. 잔여물을 FCC(NH3:DCM; DCM:MeOH 9:1로 불활성화된 SiHP)로 정제하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 황색 오일로서 생성물(3.05 g, 9.863 mmol, 수율 69%)을 제공하였다. ESI-MS: 297.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.36 - 2.32 (m, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 1H).
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
(3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민(1 eq.)으로 대체하고 반응의 제 2 단계를 12시간까지 연장하여 과정 15에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 반응 혼합물을 물과 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5) 및 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 황색 분말로서 생성물(3.205 g, 5.677 mmol, 76%)을 제공하였다. ESI-MS:546.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.25 (m, 1H), 8.16 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.50 (m, 4H), 2.83 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.08 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.62 - 1.41 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 2H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. 생성물. ESI-MS: 546.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 - 8.13 (m, 2H), 8.05 - 7.65 (m, 3H), 7.50 - 7.33 (m, 3H), 4.15 - 3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 2.94 (br, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 6H), 2.00 (br, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.63 (br, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 2H).
실시예 41. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00183
과정 19에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH)로 정제하고 FCC(SiHP; DCM: MeOH)로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.077 g, 0.159 mmol, 수율 60%)을 제공하였다. ESI-MS: 484.7 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 - 7.57 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 6.06 (dd, J = 7.6, 2.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 - 3.46 (m, 5H), 3.23 (s, 4H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.51 (m, 3H), 1.43 - 1.25 (m, 2H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. 담황색인 생성물. ESI-MS: 484.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 - 8.28 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 1H).
실시예 42. 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00184
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산으로 대체하고 NaBH4의 부가 시간을 1시간까지 연장하고, PTSA의 부가 전에 16시간까지 연장하고, 환류 시간을 4시간으로 단축시켜서 과정 7d에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 2:1)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(5.974 g, 24.823 mmol, 수율 70%)을 제공하였다. ESI-MS: 241.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 2.68 - 2.61 (m, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.67 (m, 2H).
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 대체하여 과정 7e에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.381 g, 1.429 mmol, 수율 31%)을 제공하였다. ESI-MS: 267.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 3.75 - 3.68 (m, 1H), 1.21 - 1.15 (m, 2H), 1.15 - 1.09 (m, 2H).
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
(3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민 및 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민 및 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드(1 eq.)로 대체하여 과정 15에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. Na2SO4의 존재하에 반응을 수행하고 반응의 개시시에 NaBH(OAc)3를 도입하였다. 잔여물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH, 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.077 g, 0.141 mmol, 수율 46%)을 제공하였다. ESI-MS: 547.8 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 547.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.78 - 1.61 (m, 2H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 0.95 - 0.89 (m, 2H).
실시예 43. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00185
과정 20에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, Celite®를 통해 여과하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 백색 분말로서 생성물(0.026 g, 0.049 mmol, 수율 44%)을 수득하였다. ESI-MS: 529.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 0.81 - 0.75 (m, 2H).
실시예 44. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00186
과정 21에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, Celite®를 통해 여과하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하여 백색 분말로서 생성물(0.037 g, 0.066 mmol, 수율 60%)을 수득하였다. ESI-MS: 543.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.60 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H).
실시예 45. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00187
과정 22에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 정제하고, RP-FCC(SiC18, H2O: CH3CN) 및 prep-HPLC로 재정제하였다. 표제 화합물을 유리 염기(0.036 g, 0.066 mmol, 수율 36%)로서 단리하였다. 백색 분말인 생성물. ESI-MS: 542.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92 - 3.83 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.29 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. 황색 고체인 생성물. ESI-MS: 542.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.24 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 4.12 - 3.89 (m, 7H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 2H).
실시예 46. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00188
t-부틸 (2R)-4-[1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트의 제조
과정 23에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(NH3:DCM, DCM: MeOH 9:1로 불활성화된 SiHP)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.055 g, 0.077 mmol, 수율 42%)을 제공하였다. ESI-MS: 710.9 [M+H]+
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
t-부틸 N-[(3S)1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]카바메이트을 t-부틸 (2R)-4-[1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-2-메틸피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 과정 1b에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 증발 후 잔류물을 MeOH 중의 NH3 용액으로 염기성화시키고 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.026 g, 0.043 mmol, 수율 55%)을 수득하였다. ESI-MS: 610.8 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. 담황색 고체인 생성물. ESI-MS: 610.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.50 (m, 2H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 4H), 3.41 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H).
실시예 47. 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00189
과정 24에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하였다. DCM/ aq. NaHCO3를 사용하고, 무수 Na2SO4로 유기 층을 사용한 추출 및 증발 후 염기로서 생성물을 수득하였다. 담황색 고체(0.019 g, 0.032 mmol, 수율 17%)로서 표제 화합물을 단리하였다. ESI-MS: 596.8 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 596.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 중수소 산화물) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.75 - 3.47 (m, 5H), 3.44 - 3.17 (m, 10H), 2.94 - 2.77 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.36 - 2.20 (m, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 4H), 1.65 - 1.38 (m, 2H), 1.24 - 1.06 (m, 2H), 0.75 - 0.56 (m, 2H).
실시예 48. 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00190
피페라진을 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진으로 대체하여 과정 24에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH)로 정제한 후 DCM과 사용하여 MPA 스캐빈저의 교반을 사용하였다. 샘플을 prep-HPLC로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.053 g, 0.08 mmol, 수율 44%)을 수득하였다. ESI-MS: 660.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 (tt, J = 55.6, 4.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.58 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 4H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 6H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 660.3 [M+H]+. 황색 고체인 생성물.
1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5 ) δ 8.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.22 (tt, J = 55.9, 4.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 3.25 - 3.16 (m, 4H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.90 - 2.76 (m, 3H), 2.76 - 2.70 (m, 4H), 2.56 - 2.50 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.18 - 1.03 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 2H).
실시예 49. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00191
t-부틸 4-[1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-3-옥소피페라진-1-카복실레이트의 제조
과정 25a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 수득된 샘플을 DCM 중에 용해시키고 MPA 스캐빈저와 10분 동안 교반하였다. 스캐빈저를 여과하고 여액을 감압 하에 증발시켜서 베이지색 고체로서 생성물(0.047 g, 0.068 mmol, 수율 37%)을 제공하였다. ESI-MS: 666.8 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.10 (m, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 6H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.25 (m, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 25b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 황백색 분말로서 생성물(0.023 g, 0.038 mmol, 수율 56%)을 제공하였다. ESI-MS: 566.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.54 (m, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 2H), 2.85 - 2.69 (m, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H).
실시예 50. 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00192
1-(옥세탄-3-일)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
과정 26a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 RP-FCC(SiC18; H2O: MeCN)로 재정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.037 g, 0.139 mmol, 수율 21%)을 수득하였다. ESI-MS: 230.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.94 (m, 2H).
3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 26b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.037 g, 0.073 mmol, 수율 36%)을 정제하였다. ESI-MS: 510.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.38 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 8.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.20 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 2H), 4.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 5H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.89 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 2H).
실시예 51. 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산
Figure pct00193
메틸 2-(3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일)아세테이트의 제조
과정 27a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; hexane:DCM:EtOAc)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.073 g, 0.294 mmol)을 수득하였다. ESI-MS: 246.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.21 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.0, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
메틸 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세테이트의 제조
과정 27b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM:MeOH 9:1)로 정제하여 명황색 유리(light yellow glass)로서 생성물(0.043 g, 0.076 mmol, 수율 26%)을 수득하였다. ESI-MS: 526.7 [M+H]+
2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산의 제조
과정 27c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(C18HP; H2O:MeCN)로 정제하여 황백색 고체로서 생성물(0.030 g, 0.058 mmol, 수율 71%)을 제공하였다. ESI-MS: 512.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.33 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.94 - 3.76 (m, 5H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.99 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.55 (m, 2H).
실시예 52. 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00194
t-부틸 7-[1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트의 제조
피페라진을 t-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트(2.09 eq.)로 대체하고 2.2 eq.의 Cs2CO3를 사용하여 과정 24에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH)로 정제한 후 MPA 스캐빈저를 사용한 DCM 중의 교반을 사용하였다. 생성물(0.087 g, 0.120 mmol, 수율 57%)을 황색 오일로서 단리하였다. AP-MS: 722.9 [M+H]+
1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 28에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.034 g, 0.055 mmol, 수율 45%)을 제공하였다. ESI-MS: 622.7 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 3.83 - 3.56 (m, 6H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (d, J = 24.0 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.27 - 1.16 (m, 3H), 0.94 - 0.82 (m, 2H), 0.54 - 0.50 (m, 4H).
생성물은 염산염으로 전환되었다. ESI-MS: 622.4 [M+H]+. 백색 고체인 생성물.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 3H), 3.62 - 3.56 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 4H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 2H), 0.93 - 0.83 (m, 2H), 0.71 - 0.59 (m, 4H).
실시예 53. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00195
t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
과정 29a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(Al2O3; DCM:MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(5.6 g, 15.1 mmol, 수율 94%)을 제공하였다.
AP-MS: 372.4 [M+H]+
t-부틸 (3S)-3-{[(1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-일)메틸][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}피페리딘-1-카복실레이트의 제조
과정 29b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔류물을 FCC(SiHP, DCM/MeOH)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(2.4 g, 5.0 mmol, 수율 62%)을 제공하였다.
ESI-MS: 477.6 [M+H]+
1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 29c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 오일인 생성물(1.6 g, 4.2 mmol, 수율 83%).
ESI-MS: 377.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.24 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.63 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.18 (m, 1H).
1-메틸-3-({[(3S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸](피페리딘-3-일)아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온을 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온으로 대체하고, 3-브로모피리다진을 2-브로모-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1 eq.)으로 대체하며 반응 시간을 밤새 가열로 단축하여 과정 5에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, MPA 스캐빈저를 첨가하고 생성된 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 백색 분말로서 생성물(0.025g, 0.06mmol, 수율 41%)을 수득하였다. ESI-MS: 459.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 - 3.56 (m, 5H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 1H).
실시예 54. 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00196
3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 30에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP: DCM/MeOH)로 정제하여 누르스름한 고체로서 생성물(0.076 g, 0.1 mmol, 수율 48%)을 수득하였다. 0.026 g의 샘플을 prep-HPLC로 재정제하여 누르스름한 고체로서 상기 화합물의 포름산 염(0.013 g, 0.03 mmol, 수율 8%)을 수득하였다.
ESI-MS: 489.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 2H), 7.71 (ddd, J = 8.6, 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 6.89 - 6.83 (m, 1H), 4.63 - 4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 1H).
실시예 55. 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(1,2-티아졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00197
1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(1,2-티아졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
2,6-디메틸피리딘-4-카브알데하이드를 1,2-티아졸-5-카브알데하이드(1.2 eq.)로 대체하여 과정 18에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 prep-HPLC로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.032 g, 0.07 mmol, 수율 50%)을 제공하였다.
ESI-MS: 446.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 4.6, 1.3 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.1, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.6, 3.0, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 4.02 - 3.81 (m, 6H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H).
실시예 56. 7-클로로-1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-4-온
Figure pct00198
4,6-디클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드의 제조
과정 31a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 오일로서 생성물(1.1 g, 5.2 mmol, 수율 99%)을 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실레이트의 제조
과정 31b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 0-100%)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.38 g, 1.3 mmol, 수율 25%)을 제공하였다.
ESI-MS: 293.8 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.62 (tt, J = 7.2, 3.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 5H), 1.15 - 1.08 (m, 2H).
7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카복실산의 제조
과정 31c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 백색 고체로서 생성물(0.14 g, 0.5 mmol, 수율 99%)을 수득하였다.
ESI-MS: 265.8 [M+H]+
7-클로로-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-4-온의 제조
과정 31d에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 4:1)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.05 g, 0.2 mmol, 수율 42%)을 제공하였다.
ESI-MS: 223.0 [M+H]+
7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
과정 31e에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 황색 고체로서 조 생성물(0.053 g, 0.2 mmol, 수율 94%)을 수득하고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
ESI-MS: 250.9 [M+H]+
7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
과정 31f에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 명황색 고체로서 생성물(0.036 g, 0.2 mmol, 수율 68%)을 제공하였다.
ESI-MS: 249.9 [M+H]+
7-클로로-1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-4-온의 제조
(3S)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-아민을 (3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)-N-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]피페리딘-3-아민으로 대체하고 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드를 7-클로로-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 15에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 상기 과정의 제 1 및 제 2 단계의 시간을 각각 주말 및 24시간 교반으로 연장하였다. DCM으로 희석한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 FCC(SiHP; AcOEt: MeOH 9:1)로 재정제하여 황색 고체로서 생성물(0.04 g, 0.08 mmol, 수율 34%)을 제공하였다.
AP-MS: 529.7 [M+H]+
생성물은 황색 고체로서 염산염으로 전환되었다. 황색 고체인 생성물.
ESI-MS: 529.2 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 9.14 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.67 (m, 3H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 3.07 - 2.76 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H), 1.02 - 0.90 (m, 2H).
실시예 57. 7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00199
과정 32에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 여액을 실리카로 증발시키고 FCC(NH3:DCM; DCM: MeOH 8:2로 불활성화시킨 SiHP)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하여 백색 고체로서 생성물(0.031 g, 0.05 mmol, 수율 47%)을 제공하였다.
ESI-MS: 592.7 [M+H]+
생성물은 황색 고체로서 염산염으로 전환되었다. 담황색 고체인 생성물.
ESI-MS: 592.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.15 - 6.10 (m, 1H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.68 - 3.58 (m, 3H), 3.57 - 3.51 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.07 - 1.88 (m, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.39 (m, 2H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).
실시예 58. 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00200
3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 33에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 물 속에 현탁시키고 동결-건조시켜서 베이지색 분말로서 생성물(0.08 g, 0.2 mmol, 수율 14%)을 제공하였다.
ESI-MS: 454.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.17 (m, 4H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.54 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H).
실시예 59. 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00201
1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 34에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 베이지색 고체로서 생성물(0.06 g, 0.1 mmol, 수율 57%)을 제공하였다.
ESI-MS: 528.3 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.50 (m, 6H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.95 - 0.81 (m, 2H).
실시예 60. 8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00202
3-[(2-브로모페닐)아미노]프로판산의 제조
과정 35a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물(2.7 g, 11.1 mmol, 수율 95%)을 황색 고체로서 수득하였고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 35b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 8:2)로 정제하여 황색의 점착성 액체로서 생성물(0.52 g, 2.3 mmol, 수율 21%)을 제공하였다.
ESI-MS: 225.9 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 7.82 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.66 (td, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 2H).
8-브로모-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 35c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 50-80 %)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(0.1 g, 0.4 mmol, 수율 25%)을 제공하였다.
ESI-MS: 239.9 [M+H]+
8-브로모-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
과정 35d에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 95:5)로 정제하여 갈색 고체로서 생성물(0.03 g, 0.1 mmol, 수율 23%)을 제공하였다.
ESI-MS: 265.9 [M+H]+
8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 35e에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 93:7)로, 이어서 RP-FCC(Si-C18; H2O/ACN)로 정제하여 무색 오일로서 생성물(0.012 g, 0.02 mmol, 수율 9%)을 제공하였다.
ESI-MS: 546.3 [M+H]+
생성물은 염산염으로 전환되었다. 황색 고체인 생성물.
ESI-MS: 547.6 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.65 - 8.57 (m, 1H), 8.41 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.31 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 8.15 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.29 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.89 - 1.69 (m, 1H).
실시예 61. 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00203
에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트의 제조
과정 36a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex/AcOEt)로 정제하여 오렌지색 오일로서 생성물(2.8 g, 8.4 mmol, 수율 32%)을 제공하였다.
ESI-MS: 335.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 3.91 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-(2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카보닐)-3-[(프로판-2-일)아미노]프롭-2-에노에이트의 제조
과정 36b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물(1.2 g, 3.4 mmol, 수율 99%)을 오렌지색 오일로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
에틸 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실레이트의 제조
과정 36c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물(0.8 g, 2.6 mmol)을 황백색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 313.9 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산의 제조
과정 36d에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물(0.67 g, 0.2 mmol, 수율 90%)을 황백색 고체로서 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.61 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
7-클로로-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온 및 6-플루오로-7-메톡시-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
과정 36e에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.46 g, 0.1 mmol, 수율 81%)을 제공하였다.
ESI-MS: 243.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.88 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 7H).
및 황색 고체로서 6-플루오로-7-메톡시-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온(0.074 g, 0.02 mmol, 수율 13%).
ESI-MS: 239.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드 및 7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
과정 36f에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: AcOEt 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.29 g, 1.0 mmol, 수율 57%)을 제공하였다.
AP-MS: 269.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.51 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
과정 36g에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 생성물을 FCC(SiHP; DCM/MeOH/NH3) 및 RP-FCC(Si-C18; H2O/ACN)로 재정제하여 백색 고체로서 생성물(0.40 g, 0.7 mmol, 수율 70%)을 제공하였다.
ESI-MS: 549.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.24 - 8.15 (m, 2H), 8.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 3.96 - 3.76 (m, 5H), 3.64 - 3.53 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 6H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 2H), 1.53 - 1.36 (m, 6H).
실시예 62. 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온
Figure pct00204
6-플루오로-7-메톡시-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드의 제조
7-클로로-6-플루오로-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온을 6-플루오로-7-메톡시-1-(프로판-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,8-나프티리딘-4-온으로 대체하고 6.1 eq.의 MnO2를 사용하여 과정 36f에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하여 황색 고체로서 생성물(0.09 g, 0.3 mmol)을 제공하였다.
ESI-MS: 265.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.59 - 5.48 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온의 제조
7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드을 6-플루오로-7-메톡시-4-옥소-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카브알데하이드로 대체하여 과정 36g에 제시된 접근법에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하고 prep-HPLC로 재정제하여 백색 고체로서 생성물(0.022 g, 0.04 mmol, 수율 12%)을 제공하였다.
ESI-MS: 545.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.68 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 5H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 6H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 63. 3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00205
3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 37에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; DCM: MeOH 9:1)로 정제하였다. 최종 화합물을 물 속에 현탁시키고 동결-건조시켜서 명황색 분말로서 생성물(0.14 g, 0.3 mmol, 수율 53%)을 제공하였다.
ESI-MS: 457.5 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 4.5, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.8, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.6, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.03 - 3.49 (m, 12H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 4H), 1.83 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.35 (m, 2H).
실시예 64. 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
Figure pct00206
에틸 2-[4-브로모-2-플루오로벤조일]-3-(디메틸아미노)프롭-2-에노에이트의 제조
과정 38a에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 2:3)로 정제하여 황색 오일로서 생성물(1.24 g, 3.6 mmol, 수율 81%)을 제공하였다.
ESI-MS: 344.0 [M+H]+
에틸 7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
과정 38b에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:4)로 정제하여 황색 고체로서 표제 생성물(0.97 g, 3.3 mmol, 수율 88%)을 제공하였다.
AP-MS: 336.0 [M+H]+
7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산의 제조
과정 38c에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물(0.8 g, 3.5 mmol, 수율 92%)을 황색 고체로서 수득하였다.
ESI-MS: 308.0 [M+H]+
7-브로모-1-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 38d에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 조 생성물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 황색 고체로서 표제 생성물(0.52 g, 2.0 mmol, 수율 65%)을 제공하였다.
ESI-MS: 266.0 [M+H]+
7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
과정 38e에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 표제 화합물(0.44 g, 1.4 mmol, 수율 91%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
AP-MS: 294.0 [M+H]+
7-브로모-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카브알데하이드의 제조
과정 38f에 따라 표제 화합물을 합성하였다. FCC 정제(SiHP; DCM: MeOH 95:5)는 황색 고체로서 생성물(0.17 g, 0.6 mmol, 수율 98%)을 제공하였다.
AP-MS: 292.0 [M+H]+
t-부틸 3-(1-사이클로프로필-3-포르밀-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일)모르폴린-4-카복실레이트의 제조
과정 38g에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(SiHP; Hex: AcOEt 1:1)로 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.024 g, 0.06 mmol, 수율 56%)을 제공하였다.
ESI-MS: 399.6 [M+H]+
t-부틸 3-[1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]모르폴린-4-카복실레이트의 제조
과정 38h에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 잔여물을 FCC(RF-C18 column, ACN/H2O)로 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(0.017 g, 0.02 mmol, 수율 42%)을 제공하였다.
1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온의 제조
과정 38i에 따라 표제 화합물을 합성하였다. 생성물(0.009 g, 0.02 mmol, 수율 62%)은 백색 고체로서 수득되었다.
ESI-MS: 579.5 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 5H), 3.83 (s, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 2.92 (m, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 0.97 - 0.89 (m, 2H).
생물학적 분석 및 데이터:
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 STING 조절제이고 STING 활성 조절에 의해 질병을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 STING 조절제로서의 화합물의 활성 뿐만 아니라 세포주 및 생체내 모델을 결정하기 위한 임의의 적절한 시험에 의해 결정될 수 있다.
형광 열 이동 분석
본 발명의 화합물을 형광 열 이동 분석에서 인간 STING에 대한 결합에 대해 시험하였다. STING을 16㎕ 부피의 50mM Hepes, 150mM NaCl, pH 7.5에서 화합물과 함께 20분 동안 사전 인큐베이션한 후 SyproOrange 염료 희석액(ThermoFisher, 카탈로그 번호 S-6651) 4㎕를 첨가하였다. 최종 STING 농도는 0.1 mg/ml였다. 열 전개(thermal unfolding)는 연속 램프 모드 및 램프 속도 0.033℃/s로 25~99℃에서 실시간 PCR 퀀트스튜디오 6 플렉스 시스템(Real-Time PCR QuantStudio 6 Flex System; Applied Biosystems)에서 수행되었다. 데이터는 단백질 열 이동 소프트웨어(Protein Thermal Shift Software; ThermoFisher)를 사용하여 분석되었다.
실시예 1 내지 64는, 위에서 설명된 형광 열 이동 분석을 사용하여 하기 범위에서의 ΔTm[℃] 값을 나타냈다: + = ΔTm < 10℃; ++ = ΔTm > 10℃. 예를 들어, 하기 실시예들에 대한 FTS 분석의 ΔTm[℃]은 다음과 같다:
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
NA - 이용 불가(not available)
THP-1 이중 리포터 분석
본 발명의 화합물은 NF-κB 경로 및 인터페론 조절 인자(IRF) 경로의 동시 연구를 가능하게 하는 THP-1 이중 세포(Invivogen, cat no. thpd-nfis)를 사용하여 이들의 활성에 대해 시험하였다. THP-1 이중 세포는 ISG54(인터페론 자극 유전자) 최소 프로모터의 제어하의 루시퍼라제 리포터 유전자(luciferase reporter gene)를, 5개의 인터페론-자극된 반응 요소(interferon-stimulated response element), 및 c-Rel 결합 부위(c-Rel binding site)의 3개 카피와 NF-κB 공통 전사 반응 요소(consensus transcriptional response element)의 5개의 카피에 융합된 IFN(인터페론)-β 최소 프로모터의 제어하에 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 리포터 유전자(secreted embryonic alkaline phosphatase reporter gene)와 함께 함유한다. STING 효능제로 18시간 동안 자극한 후, 배지를 수집하고 새로운 세포 배양 플레이트로 옮겼다. IRF 경로의 활성을 확인하기 위해 발광 시약(Invivogen, cat. No. rep-qlc2) 50 ㎕(또는 40 ㎕)에 배지 10 ㎕를 부가한 직후 표준 실험실 플레이트 판독기로 발광 활성을 측정하였다. NF-κB 경로의 활성을 확인하기 위해, 20 ㎕(또는 10 ㎕)의 배지를 80 ㎕의 검출 배지(Invivogen, cat. No. rep-qb2)와 혼합하고 5% CO2를 함유하는 습한 대기에서 37℃에서 2시간(또는 1시간) 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 표준 실험실 플레이트 판독기를 사용하여 630 nm(또는 655 nm)에서의 흡광도를 기록하였다.
실시예 1 내지 64에 예시된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 하기 범위에서 EC50 값을 나타내었다: + = EC50 ≥ 10 μM; ++ = 1 μM < EC50 < 10 μM; +++ = EC50 ≤ 1 μM.
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
생체 내 항종양 효능
암컷 Balb/C 마우스에서 확립된 CT26 뮤린 결장암 동종이식편에서 실시예 1의 효능을 평가하였다. 실시예 1을 PBS 중의 10% 캡티솔(Captisol)로 제형화하고 3회에 걸쳐 5일마다 1회 정맥내 투여하였다. 용액은 각 투여 전에 신선하게 준비되었습니다. CT26 종양은 2 mg/kg의 중간 유효 용량 및 3 mg/kg의 전체 유효 용량으로 실시예 1의 처리에 현저하게 반응하였다(도 1 참조). 두 처리군 모두 대조군과 비교할 때 종양 성장 지연이 관찰되었다. 연구가 끝날 무렵, 42일째에 각각 2 및 3 mg/kg E5Dx3으로 처리된 마우스에 대해 3개 및 6개의 완전 반응이 기록되었다. 이들 그룹의 11일째 TGI(각 그룹의 동물이 90% 이상 연구에 참여한 마지막 날)는 각각 52% 및 80%에 도달했하였다(도 2 참조).
완전 반응(complete response)을 보인 마우스는 재도전 연구를 받았다. CT26 세포는 원래 접종 부위의 반대쪽 옆구리에 주입되었다.
나이브 마우스(naive mice)는 종양 성장 역학의 대조군으로서 재시험 연구에 포함되었다. 이전에 2 mg/kg을 투여한 완전 반응을 보인 3마리의 마우스 중 어느 것도 종양이 발병하지 않았다. 이전에 3 mg/kg을 투여한 완전 반응을 보이는 6마리의 마우스의 경우, 그 중 2마리에서 종양이 발생되었지만 종양 성장의 상당한 지연이 관찰되었다(도 3 참조).
특히, 본 발명은 하기 항목들에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드:
Figure pct00221
상기 식에서,
X1은 CR1 또는 N이고;
X2는 CR3 또는 N이며;
R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되며;
여기서
RN은 H, CH3, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴이거나, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RC 및 RD는 독립적으로 H, 또는 C1-C2-알킬이거나; 또는
RC 및 RD는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
RE는 H, C1-C2-알킬, 페닐, 벤질, ORG, 또는 NRHRI이거나; 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RF로 치환되며;
RF는 H, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 C(=O)NRHRI이고;
RG는 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고;
RH 및 RI는 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되거나; 또는
RH 및 RI는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
RX는 할로겐, CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-알콕시, C(=O)RE이거나, 또는 2개의 RX가 =O를 형성하고;
RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2NRCRD, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 및 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY가 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
2. 항목 1에 있어서,
RA는 H인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
3. 항목 1 또는 2에 있어서,
RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 CH3인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
4. 항목 1 내지 3 중의 어느 하나에 있어서,
R1, R2 및 R3은 H인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
5. 항목 1 내지 4 중의 어느 하나에 있어서,
R5는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
6. 항목 1 내지 5 중의 어느 하나에 있어서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
7. 항목 1 내지 6 중의 어느 하나에 있어서,
R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고, 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 바람직하게는 피리디닐인 RY로 치환되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
8. 항목 1 내지 7 중의 어느 하나에 있어서,
R4는 피리디닐이되, 상기 사이클릭 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX에 의해 치환되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
9. 항목 1 내지 8 중의 어느 하나에 있어서,
X1은 CR1이고;
X2는 CR3이되;
상기 R1 및 R3은 바람직하게는 H인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
10. 항목 1 내지 9 중의 어느 하나에 있어서,
화학식 (I)에 따른 화합물은,
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
11. 항목 1 내지 10 중의 어느 하나에 있어서,
화학식 (I)에 따른 화합물은 바람직하게는,
3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 및 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
12. 약학 조성물로서,
약학적 유효량의 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따르는 화합물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
13. 의학(medicine)에서 사용하기 위한 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따르는 화합물 또는 항목 12에 따르는 약학 조성물.
14. 암, 전암성 증후군(pre-cancerous syndrome), 및 감염성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한; 또는 면역원성 조성물(immunogenic composition) 또는 백신 보조제(vaccine adjuvant)로 사용하기 위한, 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따르는 화합물 또는 항목 12에 따르는 약학 조성물.
15. 염증성 질환(inflammatory disease), 알레르기 질환 및 자가면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 항목 1 내지 11 중의 어느 하나에 따르는 화합물 또는 항목 12에 따르는 약학 조성물.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드:
    Figure pct00222

    상기 식에서,
    X1은 CR1 또는 N이고;
    X2는 CR3 또는 N이며;
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 H, OH, CN, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, C(=O)RE, NRFC(=O)RE, NRF-(C1-C4-알킬렌)-C(=O)RE, 또는 4-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴옥시, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환(ring)은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
    R4는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이거나, 또는 9-원 또는 10-원의 방향족 카보바이사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 또는 헤테로바이사이클릭 환은 하나 이상의 질소 원자 및 선택적으로 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 추가 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
    R5는 5-원 또는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되며;
    여기서
    RN은 H, C1-C4-알킬, HO(C=O)-C1-C4-알킬, 또는 3- 또는 4-원의 포화된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
    RA는 H, 할로겐, CN, OH, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 또는 3-원 내지 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴이거나, 또는 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
    RC 및 RD는 독립적으로 H, 또는 C1-C2-알킬이거나; 또는
    RC 및 RD는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되고;
    RE는 H, C1-C2-알킬, 페닐, 벤질, ORG, 또는 NRHRI이거나; 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되며, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RF로 치환되며;
    RF는 H, C1-C2-알킬, C3-C6-사이클로알킬, 페닐, 벤질, 또는 C(=O)NRHRI이고;
    RG는 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고;
    RH 및 RI는 독립적으로 H, C1-C2-알킬, 또는 5-원 또는 6-원의 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되거나; 또는
    RH 및 RI는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 헤테로사이클릭 환들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되며;
    RX는 할로겐, CN, NO2, C1-C2-알킬, C1-C2-할로알킬, C1-C2-알콕시, C(=O)RE이거나, 또는 2개의 RX가 =O를 형성하거나, 또는 2개의 RX가 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-원 내지 5-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릭 환을 형성하고;
    RY는 할로겐, CN, OH, C1-C2-알킬, C1-C2-알킬-OH, C3-C6-사이클로알킬, C1-C2-알콕시, NRCRD, S(=O)2NRCRD, C(=O)RE, 또는 5-원 또는 6-원의 포화된, 부분적으로 또는 완전히 불포화된, 또는 방향족 카보사이클릴, 카보사이클릴-C1-C2-알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로사이클릴-C1-C2-알킬이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 상기 전술된 기들에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되거나; 또는 2개의 RY가 =O를 형성하거나; 또는 동일하거나 이웃하는 탄소 원자에 부착된 2개의 RY는 3-원의 카보사이클릭 환을 형성할 수 있음.
  2. 제 1 항에 있어서,
    RA는 H인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    RN은 H, CH3 또는 사이클로프로필, 바람직하게는 CH3인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2 및 R3은 H인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 6-원의 포화된 헤테로사이클릭 환이되, 상기 헤테로사이클릭 환은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하고, 상기 N- 및/또는 S-원자는 독립적으로 산화되거나 또는 비-산화되고, 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY로 치환되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 또는 헤테로원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 피페리딘이되, 상기 피페리딘 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RY에 의해 치환되고, 상기 피페리딘 환에서 질소 원자는 피리디닐인 RY로 치환되고, 상기 피리디닐은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX로 치환되되, 상기 RX는 바람직하게는 메틸인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R4는 피리디닐이되, 상기 사이클릭 환에서 각각의 치환가능한 탄소 원자는 독립적으로, 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체 RX에 의해 치환되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X1은 CR1이고;
    X2는 CR3이되;
    상기 R1 및 R3은 바람직하게는 H인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)에 따르는 화합물은,
    3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피리다진-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][1-(피라진-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리미딘-5-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-2-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(3-브로모피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-에틸피리딘-4-일)메틸][1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-옥소-1,6-디하이드로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3R,4R)-4-하이드록시-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S,5R)-5-메틸-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 메틸 1-[1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-7-일]피페리딘-4-카복실레이트, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(3S)-1-(5-브로모피리미딘-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[5,5-디플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(2-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-7-[4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일]-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(2-옥소피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 2-[3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-1-일]아세트산, 및 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)에 따르는 화합물은,
    3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-7-(4-메틸피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-7-(4-메틸피페라진-1-일)-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-1-메틸-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S,5S)-5-플루오로-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(2-메틸피리딘-4-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-7-{4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일}-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중의 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)에 따르는 화합물은,
    1-메틸-3-({[(3S)-1-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(2-클로로피리미딘-4-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-메틸-3-({[(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(1,2-티아졸-5-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로-1,6-나프티리딘-4-온, 7-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 8-브로모-1-메틸-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 7-클로로-6-플루오로-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 3-({[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸][(3S)-1-(피리딘-3-일)피페리딘-3-일]아미노}메틸)-1-메틸-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택되고;
    바람직하게는
    3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 1-사이클로프로필-6-플루오로-7-하이드록시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온, 6-플루오로-7-메톡시-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-1-(프로판-2-일)-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-4-온, 및 1-사이클로프로필-3-({[(3S)-1-(6-메틸피리딘-3-일)피페리딘-3-일][(2-메틸피리딘-4-일)메틸]아미노}메틸)-7-(모르폴린-3-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물인,
    화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 입체이성질체, 호변이성질체, 또는 N-옥사이드.
  13. 약학 조성물로서,
    약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  14. 의약(medicine)으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 13 항에 따르는 약학 조성물.
  15. 암, 전암성 증후군(pre-cancerous syndrome), 및 감염성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한; 또는 면역원성 조성물(immunogenic composition) 또는 백신 보조제(vaccine adjuvant)로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 13 항에 따르는 약학 조성물.
  16. 염증성 질환(inflammatory disease), 알레르기 질환 및 자가면역 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 12 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 제 13 항에 따르는 약학 조성물.
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