JP2020514267A - Ｍａｌｔ１阻害剤としてのピラゾール誘導体 - Google Patents

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Abstract

ＭＡＬＴ１の調節によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置するための化合物、組成物、及び方法が開示される。そのような化合物は、式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ５、Ｇ１、及びＧ２は本明細書内で定義されるとおりである）により表される。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年１２月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／４３７，３８４号の優先権を主張し、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座タンパク質１）阻害剤である新規化合物に関する。これらの化合物は、癌及び免疫疾患を含むがこれらに限定されない、疾患、症候群、状態、又は障害、特に、ＭＡＬＴ１関連疾患、症候群、状態、又は障害の処置に有用であり得る。本発明はまた、そのような化合物のうちの１つ又は２つ以上を含む医薬組成物、そのような化合物及び組成物を調製するプロセス、並びに、ＭＡＬＴ１阻害剤に関連する癌及び自己免疫疾患、症候群、障害、又は状態の処置のためのそのような化合物又は医薬組成物の使用に関する。
ＭＡＬＴ１（粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座１）は、古典的なＮＦΚＢシグナル伝達経路の重要なメディエーターである。ＭＡＬＴ１は、唯一のヒトパラカスパーゼであり、Ｂ細胞受容体（B cell receptor、ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）からのシグナルを変換する。ＭＡＬＴ１は、受容体活性化の際に形成されるＣＢＭ複合体の活性サブユニットである。ＣＢＭ複合体は、３つのタンパク質の複数のサブユニット：ＣＡＲＤ１１（カスパーゼ動員ドメインファミリーメンバー１１）、ＢＣＬ１０（Ｂ細胞ＣＬＬ／リンパ腫１０）、及びＭＡＬＴ１からなる。ＭＡＬＴ１は、２つの作用機序によってＮＦΚＢシグナル伝達に影響を与える：第１に、ＭＡＬＴ１は、足場タンパク質として機能し、ＴＲＡＦ６、ＴＡＢ−ＴＡＫ１、又はＮＥＭＯ−ＩＫＫα／βなどのＮＦΚＢシグナル伝達タンパク質を動員し、第２に、ＭＡＬＴ１は、システインプロテアーゼとして、ＲｅｌＢ、Ａ２０、又はＣＹＬＤなどのＮＦΚＢシグナル伝達の負の調節因子を開裂し、それにより、それらを非活性化する。ＭＡＬＴ１活性の最終エンドポイントは、ＮＦΚＢ転写因子複合体の核転座、及びＮＦΚＢシグナル伝達の活性化である（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６．７３，４５９−４７３）。
ＮＦΚＢシグナル伝達の構成的活性化は、ＤＬＢＣＬのよりアグレッシブな形態であるＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ（活性化Ｂ細胞様サブタイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）の特徴である。ＤＬＢＣＬは、リンパ腫'症例の約２５％を占める非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin's lymphoma、ＮＨＬ）の最も一般的な形態であり、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬはＤＬＢＣＬの約４０％を構成する。ＮＦΚＢ経路の活性化は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者におけるＣＤ７９Ａ／Ｂ、ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８、又はＡ２０などのシグナル伝達成分の変異によって駆動される（Ｓｔａｕｄｔ，Ｃｏｌｄ ＳｐｒｉｎｇＨａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ ２０１０，２；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ ２０１２，２４６，３５９−３７８）。
ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブの使用は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬにおけるＮＦΚＢシグナル伝達の阻害が有効であるとの臨床的な概念実証を提供する。ＭＡＬＴ１は、ＮＦΚＢシグナル伝達経路においてＢＴＫの下流にあり、ＭＡＬＴ１阻害剤は、イブルチニブに応答しないＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ患者、主にＣＡＲＤ１１変異を有する患者を標的化し、並びにイブルチニブに対する耐性を獲得した患者を処置し得る。
ＭＡＬＴ１プロテアーゼの小分子ツール化合物阻害剤は、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬの前臨床モデルにおける有効性を実証した（Ｆｏｎｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８１２−８２４；Ｎａｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２２，８２５−８３７）。興味深いことに、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ機能の共有結合触媒部位及びアロステリック阻害剤が記載されており、このプロテアーゼの阻害剤が医薬品として有用であり得ることを示唆している（Ｄｅｍｅｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６，２２，１３５−１５０）。
ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１融合癌タンパク質を生成する染色体転座は、ＭＡＬＴ（粘膜関連リンパ組織）リンパ腫において同定される最も一般的な変異である。ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、ＮＦΚＢ経路の強力な活性化因子である（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０１６，７，１２８−１３７）。ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、リガンド結合ＴＮＦ受容体を模倣し、標準的ＮＦΚＢシグナル伝達を活性化するための足場として作用するＲＩＰ１のＴＲＡＦ２依存性ユビキチン化を促進する。更に、ＡＰＩ２−ＭＡＬＴ１は、ＮＦΚＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）の安定した構成的に活性なフラグメントを開裂し、それによりＮＦΚＢ経路を活性化することが示されている（Ｒｏｓｅｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３１，４６８−４７２）。
リンパ腫に加えて、ＭＡＬＴ１は、先天性免疫及び適応免疫において重要な役割を果たすことが示されている（Ｊａｗｏｒｓｋｉ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１６）。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤は、多発性硬化症のマウスモデルであるマウス実験用アレルギー性脳脊髄炎の疾患発症及び進行を減弱させることができる（Ｍｃ Ｇｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２０１４，１１，１２４）。触媒不活性ＭＡＬＴ１変異体を発現しているマウスは辺縁帯Ｂ細胞及びＢ１ Ｂ細胞の喪失を示し、全身免疫不全はＴ細胞及びＢ細胞の活性化及び増殖の減少を特徴とする。しかしながら、これらのマウスはまた、９〜１０週齢で自然発症の多臓器自己免疫炎症を発症した。ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッド（ｄｅａｄ）ノックインマウスは耐性の崩壊を示すが、従来のＭＡＬＴ１ ＫＯマウスはそれを示さないことの理由についてはまだ十分に理解されていない。１つの仮説は、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスにおける不均衡な免疫恒常性は、Ｔ細胞及びＢ細胞が不完全に欠損しているが、免疫調節細胞が著しく欠損していることによって引き起こされている可能性があることを示唆している（Ｊａｗｏｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１４；Ｇｅｗｉｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１４；Ｂｏｒｎａｎｃｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１５；Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１５）。同様に、ヒトにおけるＭＡＬＴ欠損は、複合免疫不全障害に関連している（ＭｃＫｉｎｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，１３３，１４５８−１４６２；Ｊａｂａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１３２，１５１−１５８；Ｐｕｎｗａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５，３５，１３５−１４６）。遺伝子変異と薬理学的阻害との間の差異を考慮すると、ＭＡＬＴ１プロテアーゼデッドノックインマウスの表現型はＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害剤で処置された患者の表現型に類似しない可能性がある。ＭＡＬＴ１プロテアーゼ阻害による免疫抑制性Ｔ細胞の減少は、抗腫瘍免疫を潜在的に増加させることによって癌患者に有益となり得る。
したがって、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、癌及び／又は免疫疾患に罹患している患者に治療上の有益性を提供し得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は、
ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
並びに
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−イル、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
Ｒ４は、
ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、
ｖｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
ｖｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
ｖｉｉｉ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
ｉｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
ｘ）４−（４−アミノブチル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、
ｘｉ）メトキシカルボニル、
ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
ｘｉｖ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
ｘｖ）２−オキソピロリジン−１−イル、
ｘｖｉ）（Ｅ）−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル−アミノカルボニル、
ｘｖｉｉ）ジフルオロメトキシ、
並びに
ｘｖｉｉｉ）モルホリン−４−イルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５は独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、エチニル、モルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、メチルチオ、及び１，１−ジフルオロエチルからなる群から選択されるか、
又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジオキソロ［４，５］ピリジン−５−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、若しくは２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イルを形成してもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
Ｒ７は、水素又はフルオロであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を対象とする。
同様に、本発明はまた、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／若しくはそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。
更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤とを混合することを含み、それらからなり、かつ／又はそれらから本質的になる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。
本発明は更に、癌及び／又は免疫疾患を含むがこれらに限定されない、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象における疾病、症候群、又は状態であって、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、又は状態を、式（Ｉ）の化合物を使用して処置又は改善するための方法を提供する。
本発明はまた、医薬の調製における本明細書に記載の化合物のうちのいずれかの使用であって、該医薬は、癌及び／又は免疫疾患などの、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を処置するために調製される、使用を対象とする。
本発明はまた、ＭＡＬＴ１の阻害剤として作用する置換ピラゾール誘導体の調製を対象とする。
本発明の例示は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle cell lymphoma、ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（chonic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（chonic myelogenous leukemia、ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌（buccal cancer）、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明に記載の化合物又は医薬組成物のうちのいずれかを投与することを含む、投与することからなる、又は投与することから本質的になる、方法である。
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置における使用のための式（Ｉ）の化合物を対象とする。
別の実施形態において、本発明は、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
本発明の一実施形態は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱障害、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease、ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、ＭＡＬＴ１の阻害によって影響される免疫疾患の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチ（rheumatoid arthritis、ＲＡ）、乾癬性関節炎（psoritic arthritis、ＰｓＡ）、乾癬（psorisis、Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus、ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物を対象とする。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象とする。
置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。
単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」という用語は、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜８）は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ−において、ジアルキルアミノのＣ１〜６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。
「アルコキシ」という用語は、「アルキル」という用語を上記で定義されるものとして−Ｏ−アルキル基を意味する。
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子数を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。
「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３〜１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む、３〜１０個の環員を有する非芳香族の単環又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１〜２員がＮである５〜７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、かつ最大で２員がＯ若しくはＳであり、かつ少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかでなければならない５〜７員の非芳香族環が含まれ、ここで、任意選択で、環は０〜１個の不飽和結合を含有し、任意選択で、環が６又は７員である場合、環は最大で２個の不飽和結合を含有する。ヘテロシクリルの環を構成する炭素原子は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。ヘテロシクリルが二環式の場合、ヘテロシクリルの両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。複素環基の例としては、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に断らない限り、ヘテロシクリルは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環式環を意味する。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子及びＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、但し、環は炭素原子からなり、少なくとも１つのヘテロ原子の環員を有する。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に最大で３個の更なる窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１〜３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣接している。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。
「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
「ホルミル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
「オキソ」又は「オキシド」という用語は、（＝Ｏ）基を指す。
「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に含むだけでなく、それらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ２〜５など）も含まれる。
一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル」置換基は下式の基：
Figure 2020514267
 を意味する。
立体中心における「Ｒ」という標識は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ配置であることを示す。同様に、「Ｓ」という標識は、立体中心が純粋にＳ配置であることを意味する。本明細書で使用する場合、立体中心における「＊Ｒ」又は「＊Ｓ」という表示は、その立体中心が純粋なものであるが、絶対配置は不明であることを示すのに使用される。本明細書で使用する場合、「ＲＳ」という標識は、Ｒ配置とＳ配置の混合物として存在する立体中心を意味する。
１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２つのエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４つのジアステレオマーの混合物である。両方とも「ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。両方とも「＊ＲＳ」で標識された２個の立体中心を有し、立体化学的結合の指定を付して図示されている化合物は、単一であるが不明な相対立体化学を有する２つのエナンチオマーの混合物である。
立体化学的結合の指定なしで図示されている標識されていない立体中心は、Ｒ配置とＳ配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている標識されていない立体中心は、その相対的及び絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。
特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。
「対象」という用語は、処置、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
「治療有効量」という用語は、酵素若しくはタンパク質の減少若しくは阻害、若しくは症状の改善、疾患の緩和、疾患進行の遅延若しくは遅れ、又は疾患の予防を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘発する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。
一実施形態において、「治療有効量」という用語は、対象に投与されたときに、（１）（ｉ）ＭＡＬＴ１によって媒介されるか、又は（ｉｉ）ＭＡＬＴ１活性に関連するか、又は（ｉｉｉ）ＭＡＬＴ１の活性（正常若しくは異常）を特徴とする、状態、障害、若しくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／若しくは改善するか、又は（２）ＭＡＬＴ１の活性を低減若しくは阻害するか、又は（３）ＭＡＬＴ１の発現を低減若しくは阻害するか、又は（４）ＭＡＬＴ１のタンパク質レベルを改変するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。
「ＭＡＬＴ１媒介性」という用語は、ＭＡＬＴ１の不存在時に発生する可能性があるが、ＭＡＬＴ１の存在時に発生し得る、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を指す。ＭＡＬＴ１によって媒介される疾患、症候群、状態、又は障害の好適な例としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ＭＡＬＴ１阻害剤」という用語は、ＭＡＬＴ１の少なくとも１つの状態、症状、障害、及び／若しくは疾患を阻害又は低減する薬剤を指す。
本明細書で使用する場合、特に注記しない限り、「影響」又は「影響を受ける」という用語は（ＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態、又は障害を指す場合）、上記疾患、症候群、状態、若しくは障害のうちの１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の頻度及び／若しくは重症度を減少させることを含み、並びに／又は上記疾患、症候群、状態、若しくは障害の１つ若しくは２つ以上の症状若しくは症状発現の発症を予防することを含む。
本明細書で使用する場合、任意の疾患、症候群、状態、又は障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」、又は「処置（treatment）」という用語は、一実施形態において、該疾患、症候群、状態、又は障害を改善すること（すなわち、該疾患又はその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅延、阻止、又は低減すること）を指す。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、患者によって認識可能でない場合がある身体的パラメータを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善することを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか若しくはその両方において、疾患、症候群、状態、又は障害を調節することを指す。更に別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」、又は「処置」とは、疾患、症候群、状態、若しくは障害の発現若しくは発症を防止又は遅延させることを指す。
本発明の化合物は、ＭＡＬＴ１の阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態、若しくは障害を処置又は改善するための方法に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。
本発明の一実施形態は、処置を必要としている動物、哺乳動物、及びヒトを含む、処置を必要としている対象におけるＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態において、ＭＡＬＴ１依存性若しくはＭＡＬＴ１媒介性の疾患又は状態は、造血器起源腫瘍、又は慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、及び他のＢ細胞リンパ腫などの固形腫瘍から選択される。
特に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫などの疾患、症候群、状態、若しくは障害の処置又は改善に有用である。
より特定的には、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、処置又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を投与することを含む、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫の処置又は改善に有用である。
更に、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態は、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される免疫疾患、症候群、状態、又は障害の処置又は改善に有効である。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
ＡＡ）Ｒ１は、
ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
又は
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、若しくはアゼチジン−２−イルから選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリールであり、
ＢＢ）Ｒ１は、
ｉ）フルオロ若しくはアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル
又は
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、若しくはアゼチジン−２−イルから選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリールであり、
ＣＣ）Ｒ１は、
ｉ）アミノ若しくはフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル
又は
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、３−ヒドロキシアゼチジニル、若しくはオキソから選択される１つ若しくは２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリールであり、
ＤＤ）Ｒ１は、
ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、若しくは５−フルオロナフタレン−１−イル、
又は
ｉｉ）イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−７−イル、シンノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、フタラジン−１−イル、ナフチリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル，キノキサリン−５−イル、１Ｈ−インダゾリルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−５−イル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル、７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル、１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル、１−フルオロイソキノリン−４−イル、１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）イソキノリン−４−イル、２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−（アミノカルボニル）キノリン−４−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−クロロイソキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、１，７−ナフチリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、（Ｎ−（メチル）ホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イルイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル、１−（１（＊Ｓ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、４−フルオロイソキノリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル、５−フルオロキノリン−８−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）イソキノリン−４−イル、１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メトキシキノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−アセチルキノリン−４−イル、１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−メトキシイソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−アセチルイソキノリン−５−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−エトキシイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２−アミノキノリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、１−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−アミノカルボニル−キノリン−５−イル、２−クロロキノリン−５−イル、２−クロロキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル、１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＥＥ）Ｒ１は、
ｉ）ナフタレン−１−イル、若しくは４−フルオロナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、若しくは５−フルオロナフタレン−１−イル、
又は
ｉｉ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾフラン−４−イル１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、
ＦＦ）Ｒ２は独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ＧＧ）Ｒ２は独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
ＨＨ）Ｒ２は、トリフルオロメチルであり、
ＩＩ）Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
ＪＪ）Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
ＫＫ）Ｇ２は、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、該Ｒ３はクロロであり、
ＬＬ）Ｇ２はＮであり、
ＭＭ）Ｒ４は、
ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
ｖ）カルボキシ、
ｖｉ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
ｖｉｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
ｖｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
ｉｘ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
ｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
ｘｉ）メトキシカルボニル、
ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
並びに
ｘｉｖ）モルホリン−４−イルカルボニルからなる群から選択され、
ＮＮ）Ｒ４は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
ｖｉ）（４−アミノ）ブトキシ、
ｖｉｉ）メトキシカルボニル、
ｖｉｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
並びに
ｉｘ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルからなる群から独立して選択され、
ＯＯ）Ｒ４は、
ｉ）メトキシ、
ｉｉ）２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリール、
並びに
ｉｉｉ）メトキシカルボニルからなる群から選択され、
ＰＰ）Ｒ４は独立して、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択され、
ＱＱ）Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、若しくはトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよく、
ＲＲ）Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、若しくはトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよく、
ＳＳ）Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり、
ＴＴ）Ｒ５は、水素、クロロ、又はシアノであり、
ＵＵ）Ｒ６は、水素又はメチルであり、
ＶＶ）Ｒ７は、水素であり、
並びに上記の実施形態ＡＡ）〜ＶＶ）の任意の組み合わせであり、但し、同じ置換基の異なる実施形態が組み合わされることになる組み合わせは除外されると理解され、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は、
ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、又は４−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、
並びに
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ２は独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
Ｒ４は独立して、
ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
ｖ）カルボキシ、
ｖｉ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
ｖｉｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
ｖｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
ｉｘ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
ｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
ｘｉ）メトキシカルボニル、
ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
並びに
ｘｉｖ）モルホリン−４−イルカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよく、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は、
ｉ）フルオロ若しくはアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル
又は
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ４は独立して、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
ｉｉｉ）シアノ、
ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
ｖｉ）（４−アミノ）ブトキシ、
ｖｉｉ）メトキシカルボニル、
ｖｉｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
並びに
ｉｘ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は、
ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
並びに
ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、上記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、オキソ、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ４は、
ｉ）メトキシ、
ｉｉ）２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル，１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
並びに
ｉｉｉ）メトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、クロロ、又はシアノであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は独立して、
ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、又は５−フルオロナフタレン−１−イル、
並びに
ｉｉ）イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−７−イル、シンノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、フタラジン−１−イル、ナフチリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、キノキサリン−５−イル、１Ｈ−インダゾリルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−５−イル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル、７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル、１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル、１−フルオロイソキノリン−４−イル、１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）イソキノリン−４−イル、２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−（アミノカルボニル）キノリン−４−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−クロロイソキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、１，７−ナフチリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、（Ｎ−（メチル）ホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イルイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル、１−（１（ｘＳ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、４−フルオロイソキノリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル、５−フルオロキノリン−８−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）イソキノリン−４−イル、１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メトキシキノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−アセチルキノリン−４−イル、１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−メトキシイソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−アセチルイソキノリン−５−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−エトキシイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２−アミノキノリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、１−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−アミノカルボニル−キノリン−５−イル、２−クロロキノリン−５−イル、２−クロロキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル、１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ４は独立して、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 式中、
Ｒ１は独立して、
ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、又は５−フルオロナフタレン−１−イル、
並びに
ｉｉ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾフラン−４−イル１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
Ｒ４は独立して、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、クロロ、又はシアノであり、
Ｒ６は、水素又はメチルであり、
Ｒ７は、水素である、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩を含む。
本発明の更なる実施形態は、下記の表１のリストに例示されるように、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、又は、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは医薬的に許容可能な塩形態を含む。
Figure 2020514267
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更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2020514267
 Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド）ピコリネート、
Ｎ−（５−クロロ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノブチル）−３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
１−（イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル６−クロロ−４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
メチル４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−エトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−アミノブトキシ）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（シンノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−アミノブチル）−３−シアノ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）安息香酸
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−エトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アセチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アセチルキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
Ｎ−（６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（５−オキソピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（Ｎ−メチルホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キナゾリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾエート、
Ｎ−（６−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（４−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
１−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シクロプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
メチル３−クロロ−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
又はその医薬的に許容可能な塩形態を対象とする。
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容可能な塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩形態の調製において有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容可能な塩としては例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び第四級アンモニウム塩などの、好適な有機リガンドと形成される塩を挙げることができる。したがって、代表的な医薬的に許容可能な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
医薬的に許容可能な塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、カンホスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンホ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸を含む酸、並びに、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び水酸化亜鉛を含む塩基が挙げられる。
本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の処置又は予防が包含される。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、ジアステレオマーとして追加的に存在してもよい。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、それ自体本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。
本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−ｌ−酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分解することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助剤を除去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分解してもよい。
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物を対象とし、当該組成物は、当該化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（−）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％、より好ましくは約５％、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2020514267
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−エナンチオマーを含む、それからなる、及びそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（＋）−異性体を実質的に含まない、組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）−異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
Figure 2020514267
本発明の範囲内で、任意の１つ又は２つ以上の元素が、特に式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合、天然に存在するか又は合成で生成されたかのいずれかでの、また天然存在度であるか又は同位体濃縮形態かのいずれかでの、その元素の全ての同位体及び同位体混合物を含むものとする。例えば、水素への言及には、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、並びに１６Ｏ及び１８Ｏがそれぞれ含まれる。かかる同位体は、放射性同位体であってもよく、又は非放射性同位体であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒからなる群から選択される１つ又は２つ以上の放射性同位体を含んでもよい。好ましくは、放射性同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆからなる群から選択される。
本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要であり、かつ／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１；ａｎｄＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に記載される保護基などの、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、その後の便利な段階において、当該技術分野で既知の方法を用いて除去することができる。
本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容可能な塩及び医薬的に許容可能な溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び／又は医薬的に許容可能な希釈剤を含む薬学的及び獣医学的組成物を対象とする。
一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。
本発明の化合物を含む固体の経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液剤、シロップ剤、及び懸濁剤が挙げられ、各々が任意選択で香味剤及び着色剤を含有する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、又は座薬若しくはペッサリーの形態で投与するができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に塗布することもできる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になるクリームに添加することができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。
非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。
口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を、従来法で製剤することができる錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な希釈剤、及び／又は医薬的に許容可能な賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、経口固体製剤を糖などの物質で任意にコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約（４回）のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量範囲又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、特に、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより特定的には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ又はその内側の任意の特定の量若しくは範囲の有効成分が挙げられるが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、病状、及び障害に応じて変化することは当業者には明らかである。
経口投与では、医薬組成物は、約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤の形態で提供されることが好ましい。
本発明の一実施形態は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物を含む、経口投与用医薬組成物を対象とする。
有利なことに、式（Ｉ）の化合物は、１日用量を単回で投与してもよく、１日の総投与量を１日に２回、３回、及び（４回）での分割用量で投与してもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与される最適投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与形態、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行状態によって変動する。加えて、処置される具体的な対象に関連する要因、例えば、対象の性別、年齢、体重、食事及び投与タイミングにより、適切な治療レベル及び所望の治療効果を得るために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例である。当然、より高いか又はより低い投与量範囲が有効である個々の例が存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。
一実施形態において、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤による処置から利益を享受し得る癌としては、リンパ腫、白血病、癌腫、及び肉腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、脳（神経膠腫）、膠芽腫、乳癌、結腸直腸癌／結腸癌、前立腺癌、非小細胞肺癌を含む肺癌、胃癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、扁平上皮癌、卵巣癌、肉腫、骨肉腫、甲状腺癌、膀胱癌、頭頸部癌、精巣癌、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、髄芽腫、神経芽腫、子宮頸癌、腎癌、尿路上皮癌、外陰癌、食道癌、唾液腺癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、並びにＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、本発明のＭＡＬＴ１阻害剤は、自己免疫疾患及び炎症性疾患、例えば、関節炎、炎症性腸疾患、胃炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、膵炎、クローン病、セリアック病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、リウマチ熱、痛風、臓器若しくは移植拒絶反応、慢性同種移植拒絶反応、急性又は慢性移植片対宿主病、アトピー性皮膚炎を含む皮膚炎、皮膚筋炎、乾癬、ベーチェット病、ブドウ膜炎、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、水疱症、抗体媒介性血管炎症候群、免疫複合体性血管炎、アレルギー障害、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺炎、肺水腫を含む肺疾患、塞栓症、線維症、サルコイドーシス、高血圧症及び気腫、珪肺症、呼吸不全、急性呼吸窮迫症候群、ＢＥＮＴＡ病、ベリリウム症、並びに多発性筋炎を含むがこれらに限定されない、免疫疾患の処置に使用することができる。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、１つ又は２つ以上の他の医薬品と組み合わせて、より特定的には、他の抗癌剤、例えば、化学療法剤、抗増殖剤若しくは免疫調節剤、又は癌治療における補助剤、例えば免疫抑制剤若しくは抗炎症剤と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の化合物の可能な組み合わせとしては、イブルチニブなどのＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、リツキシマブ、又は他のＢ細胞抗原結合抗体、並びに免疫細胞リダイレクション（redirection）剤（例えば、ブリナツモマブ又はＣＡＲ Ｔ細胞）、並びにダラツマブ、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体などの免疫調節剤が挙げられ得る。
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、下記に述べる、以下のスキーム及び実施例に例示される一般的な合成方法に基づいて合成することができる。スキームは実例であるため、本発明は、これらのスキーム及び実施例に記載される化学反応及び条件によって限定されるものとして解釈されるべきではない。これらの実施例の標的化合物に対する化合物の類似体は、類似の経路に従って製造され得る。本開示の化合物は、本明細書に記載のように、医薬品として有用である。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販されているか、又は充分に当業者の技能の範囲内である方法によって調製することができる。
本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。
Figure 2020514267
Ｒ７が水素である式（Ｉａ）の化合物は、スキーム１に概説される方法に従って調製することができる。
Figure 2020514267
式（１Ａ）のカルボン酸をカルボニルジイミダゾールで処理し、続いて式（１Ｂ）（式中、Ｒ’はＣ１〜４アルキルである）のマロン酸のモノエステル、及びイソプロピルマグネシウムクロリドなどの塩基を添加して、式（１Ｃ）のケトエステルを得ることができる。無水酢酸中のオルトギ酸トリエチル又は１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとの縮合により、式（１Ｄ）の２−エトキシメチリデン−３−オキソエステル（又は２−（（ジメチルアミノ）メチリデン−３−オキソエステル）を得ることができる。式（１Ｄ）の化合物を式（１Ｅ）のヒドラジンと反応させて、式（１Ｆ）のピラゾールを得ることができる。アルコール共溶媒の存在下で水酸化ナトリウム水溶液で処理することによってエステル基の加水分解を行って、対応するカルボン酸中間体を得ることができ、続いてこれを式（１Ｇ）の化合物とアミドカップリングすると、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。例えばピリジン中のオキシ塩化リンの存在下でアミドカップリングを行って、対応する酸塩化物を得て、続いて塩基の存在下で式（１Ｇ）の化合物で処理することができる。一実施形態において、アミドカップリング反応は、限定するものではないがジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ＨＡＴＵなどの好適なアミドカップリング試薬の存在下で行う。
あるいは、式（１Ｇ）の化合物及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基で処理することにより、式（１Ｆ）のピラゾールエステルを式（Ｉ）の化合物に直接変換することができる。
式（Ｉａ）の化合物（式中、Ｒ７は水素である）の代替経路をスキーム２に示す。
Figure 2020514267
アニリン（１Ｇ）をＢＯＰなどのカップリング試薬、ＤＩＰＥＡなどの塩基、及びＮＭＰなどの溶媒の存在下で式（２Ａ）のアセト酢酸リチウムとカップリングさせて、式（２Ｂ）の化合物を得ることができる。次いで、式（２Ｂ）の化合物をＴｓＯＨなどの酸の存在下でＤＭＦ−ＤＭＡ（２Ｃ）と反応させるか、又はＡｃＯＨ中のトリエトキシメタン（２Ｄ）と反応させて、それぞれ式（２Ｅ）又は式（２Ｆ）の化合物を得ることができる。次いで、式（２Ｅ）又は（２Ｆ）の化合物を式（１Ｅ）のヒドラジンで処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム３は、本発明の式（Ｉ）の化合物の調製に有用な特定の式（１Ｅ）のヒドラジン中間体の調製を示す。
Figure 2020514267
式（３Ｂ）のヘテロアリールアミンを酸性条件下で亜硝酸ナトリウムで処理することにより、ヘテロアリールジアゾニウム塩に変換することができる。この中間体を塩化スズ（ＩＩ）又はアスコルビン酸などの還元剤を用いて還元して、式（１Ｅ）のヒドラジンを形成することができる。市販されていない式（３Ｂ）のヘテロアリールアミンについては、水素及びＰｔ／Ｃ又は他の従来のニトロ還元条件（経路１）を用いて、ヘトロニトロアレーン（３Ａ）を還元することによってそれらを入手することができる。
Ｒ１置換塩化物、臭化物、及びヨウ化物に、キサントホスなどの配位子及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、ベンゾフェノンヒドラジンとのパラジウム触媒バックワルド・ハートウィッグ（Buchwald Hartwig）カップリングを供して、式（３Ｄ）のヒドラジンを形成することができる。酸性加水分解により、式（１Ｅ）のヒドラジンを得ることができる（経路２）。
Ｒ１置換ボロン酸はまた、経路３に示される経路によって式（１Ｅ）の化合物の前駆体として作用することができる。式（３Ｅ）のボロン酸に、Ｃｕ２＋触媒（Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＥＡなど）による、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートへの付加を供して、式（３Ｆ）の中間体を得ることができ、これを酸性条件下で脱保護して、式（１Ｅ）の化合物を得ることができる。ヒドラジン官能基に対してオルト又はパラ位に窒素原子を有する式（１Ｅ−１）のヘテロアリールヒドラジンは、ヒドラジン又はヒドラジン水和物でハロゲンを直接置換することにより調製することができる。市販されていない式（３Ｇ）の（ヘテロ）ハロアレーンは、対応する（ヘテロ）アレーン（３Ｉ）から、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤を用いてＮ−オキシド（３Ｊ）（又は（３Ｋ））を形成し、次いでこれをＰＯＣｌ３及びＤＭＦ、ＰＯＢｒ３／ＤＭＦ、ＴＦＡＡ／ＴＢＡＦ、又はＴＭＳＩで処理することにより（ヘテロ）アレーン３Ｇに変換して調製することができる（経路４）。あるいは、式（３Ｈ）のハロゲン化（ヘテロ）アレーンを、ヒドラジンとのパラジウム触媒クロスカップリングに供して、中間体（１Ｅ−２）を直接得ることができる（経路５）。
スキーム４は、中間体（１Ｇ−１）（式中、Ｇ１はＣ（Ｒ４）である）の合成に利用可能な複数の経路を示す。
Figure 2020514267
化合物（Ｂ−１）を、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＤＭＦなどの溶媒中で式Ｒ４Ｈの化合物と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（４Ｃ）の化合物を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４を含むがこれらに限定されないパラジウム触媒の存在下で、ＤＭＦ、ジオキサン／水などの好適な溶媒又は溶媒系中で式（４Ｄ）のホウ素試薬又は式Ｒ４Ｓｎ（Ｂｕ）３のスズ試薬などのクロスカップリング試薬と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を生成することができる。別の好適な経路としては、式（４Ｃ）の化合物をＣｕＩなどのカップリング試薬の存在下で、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基を用いて、ＤＭＦなどの溶媒中で式Ｒ４Ｈの化合物と反応させて、式（４Ｂ）の化合物を得ることが挙げられる。式（４Ｂ）の化合物は、Ｚｎ又はＦｅなどの還元剤を用いて、ＮＨ４Ｃｌの存在下で、ＭｅＯＨなどの溶媒中で式（１Ｇ−１）の化合物に還元することができる。
スキーム５は、特定の式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ６は水素以外である）の調製を示す。
Figure 2020514267
スキーム６は、本発明の特定の式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
Figure 2020514267
ＬがＨである場合、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のアルキル化は、青色ＬＥＤによる照射下で水とＣＨ３ＣＮ又はＤＭＳＯとＴＦＡとの混合物中での過硫酸アンモニウム及び（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６による処理によって生成されるＲ１Ａ−Ｌからのラジカルの形成を介して行うことができる。
あるいは、ＬがＨである場合、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のアルキル化は、青色ＬＥＤによる照射下でＭＥＯＨ及びＴＦＡ中でのＢＰＯ及（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６による処理によって生成されるＲ１Ａ−Ｌからのラジカルの形成を介して行うことができる。
ＬがＨである場合、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のアルキル化は、水とＣＨ３ＣＮ又はＤＭＳＯとＨ２ＳＯ４との混合物中での硫酸鉄（ＩＩ）七水和物及び過酸化水素による処理によって生成されるＲ１Ａ−Ｌからのラジカルの形成により行うことができる。
Ｌがスルホン酸亜鉛である場合、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のアルキル化は、水とＤＣＭとＴＦＡとの混合物中でのｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドによる処理によって生成されるＲ１Ａ−Ｌからのラジカルの形成を介して行うことができる。
同様に、Ｌが−ＣＯＯＨ又はＢＦ３塩である場合、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のアルキル化は、水とＤＣＭ若しくはＣＨ３ＣＮ又はＤＭＳＯ又はジオキサンとＴＦＡとの混合物中での過硫酸アンモニウム及び硝酸銀による処理によって生成されるＲ１Ａ−Ｌからのラジカルの形成を介して行うことができる。
式６Ａ、６Ｃ及び６Ｅの化合物はまた、ＤＣＭ又はＴＨＦ中のｍ−ＣＰＢＡなどの酸化剤による処理により、それらの対応するＮ−酸化物に変換することができる。上記Ｎ−酸化物は、ＴＨＦなどの溶媒中で、トリメチルシリルシアニド及びＤＢＵを用いて、それらの対応するオルト−ＣＮ誘導体に任意選択で変換することができる。上記Ｎ−オキシドはまた、トシル無水物、Ｎａ２ＣＯ３、及び適切に置換されたアルキル−ＯＨ又はシクロアルキル−ＯＨ試薬の作用によって、それらのアルコキシ又はシクロアルコキシ誘導体に変換することができる。
あるいは、式６Ａ、６Ｃ、及び６Ｅの化合物のＮ−酸化物は、任意選択でＣＨＣｌ３などの溶媒中でのＰＯＣｌ３の作用によって、それらの対応するオルト−クロロ誘導体に変換することができ、これらは本発明のＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６シクロアルキルチオ、及びイオウ結合複素環の調製のための中間体として使用することができる。同様に、オルト−クロロ誘導体を適切に置換されたアミンと反応させて、本発明のＣ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６シクロアルキルチオ、又はＮ結合複素環を得ることができる。あるいは、オルト−クロロ誘導体に、適切に置換された対応するアルキルボロン酸又はシクロアルキルボロン酸とのスズキ型反応を次の工程で供して、式（Ｉ）の化合物を形成することができる。
具体的実施例
以下の実施例では、一部の合成生成物は、残留物として単離されているものとして列挙される。「残留物」という用語は、生成物が単離された物理的状態を限定するものではなく、例えば、固体、油状物、泡状物、ガム、シロップなどを含み得ることは、当業者には理解されるであろう。
（実施例１）
１−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４
Figure 2020514267
Ａ．１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン，１ａ
Figure 2020514267
鉱油中の水素化ナトリウム（７．６ｇ、純度６０％、０．１９ｍｏｌ）を、３−ブロモフェノール（３０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２００ｍＬ）からなる０℃の（氷／水）溶液に何回かに分けて添加し、得られた混合物を０℃で１０分間撹拌した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（３１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加し、得られた混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１ａ（５０ｇ、９９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８−７．０４（ｍ、３Ｈ）、６．８９−６．８２（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｂ．４−ブロモベンゾフラン（１ｂ）及び５−ブロモベンゾフラン（１ｃ）
Figure 2020514267
ポリリン酸（ＰＰＡ）（１７５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシエトキシ）ベンゼン，１ａ（５０．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）及びトルエン（２００ｍＬ）からなる溶液にＡｒ（ｇ）雰囲気下で室温で添加した。得られた混合物を１１０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、化合物１ｂ及び１ｃの混合物（２１ｇ、６２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．１−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン，１ｄ
Figure 2020514267
化合物１ｂ及び１ｃ（２１ｇ、５３ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（１３ｇ、６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４．３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、並びにｔ−ＡｍＯＨ（１５０ｍＬ）からなる混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１ｄ（５．８ｇ、１７％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏの質量計算値３１２．１３、ｍ／ｚ実測値３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．２９（ｍ、５Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１３．０。
Ｄ．ベンゾフラン−４−イルヒドラジン二塩酸塩、１ｅ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）を、１−（ベンゾフラン−４−イル）−２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジン，１ｄ（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これを水（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１３に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物１ｅ（１．１ｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の工程で使用した。
Ｅ．エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ
Figure 2020514267
エチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３０ｇ、１６２．９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（５０ｍＬ）中のトリエトキシメタン（７２．４ｇ、４８８．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１３５℃で１８時間撹拌した。褐色混合物を濃縮して、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（３８ｇ、９７．１％）を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３−１．３３（ｍ、３Ｈ）１．４０（ｄｔ、Ｊ＝１４．１８、７．１９Ｈｚ、３Ｈ）４．１９−４．３６（ｍ、４Ｈ）７．６６−７．８７（ｍ、１Ｈ）。
Ｆ．エチル１−（ベンゾフラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１ｇ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１．４３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−４−イルヒドラジン二塩酸塩、１ｅ（１．１０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物１ｇ（２５０ｍｇ、１５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値３２４．０７、ｍ／ｚ実測値３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄｄ、Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．３８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２４．９。
Ｇ．１−（ベンゾフラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１ｈ
Figure 2020514267
水酸化リチウム水和物（９７．１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）からなる溶液を、エチル１−（ベンゾフラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１ｇ（２５０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを水（５ｍＬ）に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物１ｈ（２００ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１３Ｈ７Ｆ３Ｎ２Ｏ３の質量計算値２９６．０４、ｍ／ｚ実測値３３７．９［Ｍ＋Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｈ．３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１ｉ
Figure 2020514267
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５０ｇ、２５９．０８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１９．６８３ｇ、２８４．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６．５４９ｇ、３３６．８１ｍｍｏｌ）、及びＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）の混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を添加した。混合物を水（５００ｍＬ×２）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、固体を回収して、化合物１ｉ（４０ｇ、６８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２２５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、２Ｈ）。
Ｉ．５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ
Figure 2020514267
３−クロロ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１ｉ（２０ｇ、８８．６５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）、及びＰｔ／Ｃ（２ｇ、５％、０．５１３ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬの水素化ボトルに添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（３０ｐｓｉ）下で２５℃で２０時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製し、続いて凍結乾燥して乾燥させて、化合物１ｊ（１０．４ｇ、６０％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋１９６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）。
Ｊ．１−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１２ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、１−（ベンゾフラン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１ｈ（１８０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１３１ｍｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、粗化合物３４（１８０ｍｇ）を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（４３％〜７３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）による更なる精製により、化合物３４を得て、次いでこれを水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物３４（１６６．１０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏ２の質量計算値４７３．０６、ｍ／ｚ実測値４７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４７−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２ａ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）をナフタレン−１−イルヒドラジン（１６２ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱還流した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗残留物を得て、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ（５０％〜８０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物２ａを得た。化合物２ａを水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２ａ（１２９．８０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値３３４．２９３、ｍ／ｚ実測値３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ、４Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３５．０。
Ｂ．１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２ｂ
Figure 2020514267
エチル１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２ａ（１．２０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４５２ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ混合物（１２ｍＬ、１：２）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌで約ｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を減圧下で濃縮乾固して、粗化合物２ｂ（１．００ｇ、７８％）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２の質量計算値３０６．２３９、ｍ／ｚ実測値３０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（９０．１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を、１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２ｂ（１５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１０５ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（４６％〜７６％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物２を得て、次いでこれを水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２（１０２．３０ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏの質量計算値４８３．８３３、ｍ／ｚ実測値４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８３．９。
（実施例３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３ａ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（９０５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、次いでＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物３ａ（５３０ｍｇ、８４％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３３５．０９、ｍ／ｚ実測値３３５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３５．８。
Ｂ．１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ
Figure 2020514267
水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（３７５ｍｇ、８．９５ｍｍｏｌ）からなる溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中のエチル１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３ａ（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）からなる溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮乾固し、得られた混合物を水（２ｍＬ）に注いだ。水性混合物を３Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化し、濾過し、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物３ｂ（９１０ｍｇ、９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３０７．０６、ｍ／ｚ実測値３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．５４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０８．０。
Ｃ．１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド，３ｃ
Figure 2020514267
二塩化オキサリル（０．０８３０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びＤＭＦ（触媒量）からなる溶液に添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固して、化合物３ｃ（２００ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド、３ｃ（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１４４ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０ｍＬ）からなる溶液を９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮乾固し、次いで、これをＫｒｏｍａｓｉｌ１５０×２５ｍｍ×１０μｍカラム（３２％〜６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物８（１４９．２０ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４８４．０８、ｍ／ｚ実測値４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０５−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８５．０。
（実施例４）
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルイソキノリン，４ａ
Figure 2020514267
０℃のＨＣｌ（５０ｍＬ、５Ｎ）中のイソキノリン−４−アミン（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、３．５９ｇ、５２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃塩酸（５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）脱水和物（dehydrate）（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１９．５６ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ１２〜１４に調整した。その時点で、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物４ａ（１．１５ｇ、２０．８％）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｂ．エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の４−ヒドラジニルイソキノリン，４ａ（１．１５ｇ、７．２２４ｍｍｏｌ）及びエチル（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２．０８ｇ、８．６６９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物４ｂ（１．７７ｇ、７２．９８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）４．４２（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）７．３１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）７．７０−７．８０（ｍ、１Ｈ）８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）９．４１（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ
Figure 2020514267
濃塩酸（５ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｂ（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、化合物４ｃ（４６５．６１ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０７．９。
Ｄ．２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，４ｄ
Figure 2020514267
無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ、６．８３６ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５６７ｇ、８．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。濾液を濃縮して、粗油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製して、化合物４ｄ（１ｇ、６５．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８−８．０２（ｍ、３Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｅ．３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン、４ｅ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，４ｄ（１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（０）（１．２４３ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．１９１ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製して、３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン、４ｅ（０．７ｇ、８０．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）６．６３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）。
Ｆ．Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン，４ｅ（４５．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（７７．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（８９．８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。黄色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、化合物３８（３５ｍｇ、３５．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｓ、２Ｈ）、７．９６−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８３．９。
（実施例５）
Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５９
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，５ａ
Figure 2020514267
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２８．６８ｍｇ、３．３１１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３２．０２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗残留物を黄色固体として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：０〜５０：５０）により精製して、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，５ａ（１４０ｍｇ、２１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，５ｂ
Figure 2020514267
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，５ａ（１４０ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、これにＦｅ（０）（３６３．３６ｍｇ、６．５０７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３４８．０４ｍｇ、６．５０７ｍｍｏｌ）、及び水（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗化合物５ｂ（１４０ｍｇ）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１８６．１。
Ｃ．Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５９
Figure 2020514267
５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，５ｂ（６７．０３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６６．９５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（７４．８４ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（４８．３６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロエタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色油状物を得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜４０／６０）により精製して、化合物５９（３８ｍｇ、３６．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．２９−８．０４（ｍ、４Ｈ）、８．０１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．０。
（実施例６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５０
Figure 2020514267
Ａ．２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール，６ａ
Figure 2020514267
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２１６ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタンニル）オキサゾール（４００．１ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１１０℃で１６時間撹拌した。合わせた反応混合物を減圧下で濃縮して、黒色の粗油状物を得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製して、２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール，６ａ（１５０ｍｇ、５９．４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４９−７．５５（ｍ、１Ｈ）７．９３−７．９９（ｍ、１Ｈ）８．６６−８．７２（ｍ、１Ｈ）９．４０−９．４７（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２２５．９。
Ｂ．５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，６ｂ
Figure 2020514267
２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキサゾール、６ａ（８８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０）（２１７．８ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２０８．６ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、黄色の粗油状物を生成物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０／５０〜０／１００）により精製して、５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，６ｂ（５０ｍｇ、６５．５％）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５０
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（７８．４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，６ｂ（５０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６２．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０１ｍｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（水（０．０５％ＨＣｌ）：ＭｅＣＮ７６％〜４６％）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５０（２８ｍｇ、２２．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８４．９。
（実施例７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４７
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ａ
Figure 2020514267
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、１，２，３−トリアゾール（２７０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．３５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。黄色固体を濾過により回収し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ａ（０．４ｇ、５６．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｓ、２Ｈ）、９．４３（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、９．５９（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ
Figure 2020514267
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４：２：１、３５ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ａ（３５３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０）（４５６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（４３７ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。水（２０ｍＬ）を黄色油状物に添加した。混合物を酢酸エチル（３０×３ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（２００ｍｇ、６５．７％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．４６（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４７
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（８２．３６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０６ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（水（０．０５％ＨＣｌ）：ＭｅＣＮ８４：１６〜６６：４４）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、混合物を凍結乾燥して乾燥させて、化合物４７（２９ｍｇ、２２．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．４７−８．５１（ｍ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７６．０。
（実施例８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５２
Figure 2020514267
Ａ．５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，８ａ
Figure 2020514267
６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミン（３８３．８７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３５０ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（３５６．５８ｍｇ、３．３６４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（９：１、６ｍＬ）に添加し、Ｎ２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２３．０９ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、黒色の粗油状物を得た。黒色油状物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、混合物を凍結乾燥して乾燥させて、５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，８ａ（１５０ｍｇ、収率４２．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２０９．１。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５２
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｂ（１０６．９５ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，８ａ（７０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３２．６９ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０２．８８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１００：０〜８０：２０）により精製して、残留物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣにより更に精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、混合物を凍結乾燥して乾燥させて、Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５２（４５ｍｇ、２６．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９７．９。
（実施例９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２
Figure 2020514267
スターラーバーを備えた２０ｍＬバイアルに、エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｂ（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（３９．９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（０．６７ｍＬ、０．３Ｍ、０．２０１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．０１Ｍ ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（０．３２ｍＬ、１．０１Ｍ、０．３２３ｍｍｏｌ）により室温で１回で（in one portion）処理し、次いで２５分間撹拌した。次いで、反応物を５Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）と酢酸エチル（２ｍＬ）とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、ベージュ色泡状物を得た（７８ｍｇ）。泡状物を、１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰカラム上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ＣＶ超のヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでイソクラティックＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３２を泡状物として得た（２７．４ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、Ｊ＝１．５２、７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７１−７．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５７
Figure 2020514267
Ａ．１−ヒドラジニルイソキノリン，１０ａ
Figure 2020514267
スターラーバーを備えた２〜５ｍＬのＢｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアルに、１−クロロイソキノリン（３４１．８ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．６６ｍＬ、１．０２１ｇ／ｍＬ、２１．０２８ｍｍｏｌ）を室温で入れ、バイアルをアルゴン（４×）で排気／流し（flushed）、反応物を１５０℃で２０分間撹拌した。得られた暗黄色の均質溶液を室温に冷却し、その時点で沈殿物が形成した。これを３：１水／ＣＨ３ＣＮ混合物（２ｍＬ）に取り込み、固体を濾過により回収した。黄色の濾過ケーキを水（２ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、化合物１０ａを黄色固体として得た（１８９ｍｇ、５７％）。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５７
Figure 2020514267
スターラーバーを備えた４ｍＬバイアルに、１−ヒドラジニルイソキノリン，１０ａ（４５．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４１ｍＬ、０．７Ｍ、０．２８７ｍｍｏｌ）、及び０．５Ｍエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ／ＴＨＦ（０．５７ｍＬ、０．５Ｍ、０．２８５ｍｍｏｌ）を入れ、反応物を室温で１０分間撹拌し、続いて７０℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物に硫酸カルシウム（１８３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で１０分間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（５６．６ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）及び１．０１ＭＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（０．４２ｍＬ、１．０１Ｍ、０．４２４ｍｍｏｌ）により１回で室温で処理し、得られた暗反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、暗反応物を５Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）と酢酸エチル（１ｍＬ）とに分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０ＣＶ超のヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて（１：１アセトン／ヘプタン、イソクラティック）により精製し、化合物５７（２１．３ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９１−８．０２（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７８、５．５６、８．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ４８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１１）
Ｎ−（３−シアノ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６２
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル，１１ａ
Figure 2020514267
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、トリアゾール（２２８．７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８３２．０ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の粗固体を得た。粗固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜５０：５０）により精製して、５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１ａ（５００ｍｇ、７７．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７４（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１ｂ
Figure 2020514267
５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１ａ（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これにＦｅ（０）（１２９７．７ｍｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１２４３．０ｍｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗５−アミノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル，１１ｂ（４６０ｍｇ、１０４．４％、粗製物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１８５．９。
Ｃ．Ｎ−（３−シアノ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６２
Figure 2020514267
１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（７５．１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１ｂ（６６．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（８３．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（５３．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ、次いでＡ：（６２％）及びＢ（３８％）、最後にＡ：（３２％）及びＢ（６８％））により精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物６２（３５ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１８５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７８
Figure 2020514267
Ａ．５−アミノ−２−クロロニコチノニトリル，１２ａ
Figure 2020514267
２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、これにＦｅ（０）（１５２１．２ｍｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１４５７．１ｍｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）、及び水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、黄色の粗固体を得た。粗固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製して、５−アミノ−２−クロロニコチノニトリル，１２ａ（２７０ｍｇ、６４．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル，１２ｂ
Figure 2020514267
５−アミノ−２−クロロニコチノニトリル，１２ａ（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３５．５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１３８．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン／水混合物（９：１、６ｍＬ）に添加し、反応物をＮ２でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４７．６、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、黒色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１００／０〜９０／１０）により精製して、５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル，１２ｂ（１００ｍｇ、５１．３％）を黒色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２００．１。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７８
Figure 2020514267
１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル，１２ｂ（９７．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（７４．５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（５０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（７５％／２５％〜４８％／５２％）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物７８（５０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３３（ｓ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１３）
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８９
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ
Figure 2020514267
０℃のＨＣｌ（３５ｍＬ、５Ｎ）中のイソキノリン−４−アミン（３．５ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中の亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２、２．５１ｇ、３６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃塩酸（６．５ｍＬ）に溶解した塩化スズ（ＩＩ）二水和物（ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１３．６９５ｇ、６０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１４に調整した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物１３ａ（１．５ｇ、３９％）を褐色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ（１．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２．７１６ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００：０〜７０：３０）により精製して、粗化合物１３ｂ（２．５６ｇ、８０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３４−１．４７（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８６（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．９６−９．０６（ｍ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８９
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１０２．２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ニコチノニトリル，１２ｂ（１５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１１８．４７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（７６．４９６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（７５％／２５％〜４５％／５５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物８９（８５ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．７４−８．６１（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．７３（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４６
Figure 2020514267
Ａ．３−クロロ−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，１４ａ
Figure 2020514267
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ピラゾール（５２９ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（５．０６ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加し、２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。黄色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物１４ａ（５１１ｍｇ、４３．９０７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２２４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．５７（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，１４ｂ
Figure 2020514267
３−クロロ−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，１４ａ（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦｅ（０）（６２１．６ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（５９５．４ｍｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、化合物１４ｂ（３００ｍｇ、６９．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．４４（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、２Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（７８．８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，１４ｂ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６３．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０１．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（５７％／４３％〜２７％／７３％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物４６（５５ｍｇ、４４％）を淡白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ６．５７（ｔ、Ｊ＝２．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．９５（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１５）
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５１
Figure 2020514267
Ａ．１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１５ａ
Figure 2020514267
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝７：３〜石油エーテル／酢酸エチル＝３：７）により精製して、化合物１５ａ（１．５ｇ、６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．３８−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．２３−８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．４３−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ．３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン，１５ｂ
Figure 2020514267
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール，１５ａ（１５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦｅ（０）（８７７ｍｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８４０ｍｇ、１５．７１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、化合物１５ｂ（１２００ｍｇ、９１．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９０（ｓ、３Ｈ）、６．５２−６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．６９−６．７７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５１
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１０．２３ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン，１５ｂ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（８８．３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１４２．２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６２％／３８％〜３２％／６８％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物５１（３１ｍｇ、１７％）を淡白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９７．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．５０（ｓ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５３−９．９１（ｍ、１Ｈ）、９．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例１６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８３
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（４９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（３０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（４９．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６３．７ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６７％／３３％〜３７％／６３％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物８３（３３ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０７−８．２１（ｍ、４Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８−８．５７（ｍ、３Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０−９．１８（ｍ、１Ｈ）、９．３５（ｄ、Ｊ＝４．０２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８６
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル，１７ａ
Figure 2020514267
Ｋ２ＣＯ３（５６４．７ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（２５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１，２，４−トリアゾール（１４１．１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物１７ａ（２００ｍｇ、６７．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル，１７ｂ
Figure 2020514267
５−ニトロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル，１７ａ（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のＦｅ（０）（２０６．７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１９８．０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、黄色の粗固体を得た。粗固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０／５０〜０／１００）により精製して、化合物１７ｂ（５５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．０８−４．１７（ｍ、２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（８２．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−アミノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチノニトリル，１７ｂ（５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（８２．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０６．２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６５％／３５％〜３５％／６５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物８６（８４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１６−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．３１−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５−９．４３（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１８）
Ｎ−（５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７９
Figure 2020514267
Ａ．３−クロロ−２−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン，１８ａ
Figure 2020514267
シクロプロパノール（４．３０４ｇ、７４．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（４．０４２ｇ、１０１．０ｍｍｏｌ）の混合物に室温でゆっくりと添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンを混合物に０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜９０／１０）により精製して、３−クロロ−２−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン，１８ａ（９ｇ、５３％）を黄色固体として得た。
Ｂ．５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−アミン，１８ｂ
Figure 2020514267
３−クロロ−２−シクロプロポキシ−５−ニトロピリジン，１８ａ（１８ｇ、７６．７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（２：４：１、１００ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｆｅ（０）（２１．４７ｇ、３８４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２０．５４ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を混合物に添加した。沈殿物を濾過により除去した。沈殿物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。１０％ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物１８ｂ（１２ｇ、７８．３％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．７８（ｄ、Ｊ＝４．５２Ｈｚ、４Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７９
Figure 2020514267
ＨＡＴＵ（１１１．６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−アミン，１８ｂ（５８．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（７５．１ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（９４．８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾液を濃縮乾固し、黄色の粗固体を得た。粗固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、化合物７９（９０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、０．７７−０．８３（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄｔ、Ｊ＝６．２１、３．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．３９、１．３８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６９
Figure 2020514267
Ａ．メチル５−アミノ−３−クロロピコリネート，１９ａ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）中の５−アミノ−２−ブロモ−３−クロロピリジン（８００ｍｇ、３．８５６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２１３．８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１４．９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を触媒として使用して、７０℃（３５ｐｓｉ）で１６時間カルボニル化した。ＣＯ（１当量）の取り込み後、触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製して、メチル５−アミノ−３−クロロピコリネート，１９ａ（４００ｍｇ、５６％）を赤色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．チル３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート，１９ｂ
Figure 2020514267
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のメチル５−アミノ−３−クロロピコリネート，１９ａ（２７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（３８７．９ｍｇ、１．２０６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３８８μＬ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２２１μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、メチル３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート，１９ｂ（１９０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．９。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１９ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、１９ｂ（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、８５％ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を室温で添加した。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、赤色固体を得た。赤色固体を石油エーテル（５ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）の混合物で洗浄して、化合物１９ｃ（１６０ｍｇ、８３％）を赤色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７６．０。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６９
Figure 2020514267
トルエン（３ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１９ｃ（１６０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（１３１．６ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（５．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した。溶媒を濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜酢酸エチル／メタノール＝５：１）により精製して、化合物６９（２６．８ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）８．６０（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、２Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５３
及び
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５４
Figure 2020514267
Ａ．３−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（２０ａ）及び３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン（２０ａ−１）
Figure 2020514267
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．７２２ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．７９８ｇ、２０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に添加し、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜５０：５０）により精製して、化合物２０ａ及び２０ａ−１の混合物（７８０ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
Ｂ．５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２０ｂ）及び５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２０ｂ−１）
Figure 2020514267
３−クロロ−２−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン，２０ａ及び３−クロロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン，２０ａ−１（７８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ（０）（１．０５８ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、化合物２０ｂ及び２０ｂ−１（４００ｍｇ、５９％）の粗混合物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝０．６６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ），７．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．８５、２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５３
及び
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５４
Figure 2020514267
化合物５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，２０ｂ及び５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，２０ｂ−１（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（２６３．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（６２．０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、ＰＯＣｌ３（９６．２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。粗油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）−ＣＡＮ、Ｂ：ＭｅＣＮ、Ａ／Ｂ：（４８％／５２％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物５３及び５４の混合物（９０ｍｇ）を得た。混合物を超臨界流体クロマトグラフィー（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ：ＭＥＯＨ、移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ：ＭＥＯＨ；Ａ／Ｂ７５／２５）によって分離した。
化合物５３：白色固体としてのＮ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，（３７．８ｍｇ、２４．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４−２．４０（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．６６−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．７４−８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．８６−８．９８（ｍ、２Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）。
化合物５４：白色固体としてのＮ−（５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８．４ｍｇ、１１．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３４−２．３７（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１２（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．５９−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．７０（ｍ、１Ｈ）、８．７５−８．８１（ｍ、１Ｈ）、８．８５−８．９０（ｍ、１Ｈ）、９．５８−９．６４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２１）
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８
Figure 2020514267
Ａ．１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール，２１ａ
Figure 2020514267
無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ、６．８３６ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５６７ｇ、８．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮して、粗生成物を油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製して、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール，２１ａ（４００ｍｇ、２６．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９２−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン，２１ｂ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（５ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール，２１ａ（４００ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（０）（４９７ｍｇ、８．９０５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（４７６ｍｇ、８．９０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、有機溶媒を濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得た。粗固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製して、３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン，２１ｂ（３００ｍｇ、８６．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１４．０９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８
Figure 2020514267
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン，２１ｂ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の粗油状物を得た。粗油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６０％／４０％〜７０％／３０％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物１８（３０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９０
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジジルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン，２２ａ
Figure 2020514267
ヒドラジン水和物（４ｍＬ）中の４−クロロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、粗生成物（１２０ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２２ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−ヒドラジニルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン，２２ａ（１２０ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２２７ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物２２ｂ（１２０ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４１．９。
Ｃ．１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２２ｃ
Figure 2020514267
濃塩酸（３ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２２ｂ（１２０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物（１１０ｍｇ、１００％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１３．８。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９０
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２２ｃ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（４５．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１１５．９μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５２．６μＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の粗油状物を得た。粗油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製して、化合物９０（７１．２ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４５（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジジニル−６−メチルキノリン，２３ａ
Figure 2020514267
濃塩酸（５ｍＬ）中の６−メチルキノリン−５−アミン（８００ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で１０分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（４１９ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液をゆっくり添加し、次いで０℃で１時間撹拌した。次いで、Ｌ−アスコルビン酸（９３５ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり反応混合物に添加した。混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、８０℃で３０分間加熱した。水（４ｍＬ）を添加した。懸濁液を０℃に冷却し、２時間撹拌した。得られた混合物を４Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜３０：７０）により精製して、化合物２３ａ（１５０ｍｇ、１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９３−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．７５−８．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５２−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．エチル１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２３ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１３０ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−６−メチルキノリン，２３ａ（１１３ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間還流した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、化合物２３ｂ（１３０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ １Ｈ）、７．４２−７．２９（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２３ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２３ｂ（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３４．４ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（３ｍＬ、１：２）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、固体化合物２３を濾過により回収し（９０ｍｇ、粗製物）、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６５分、Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２１．２５４、ｍ／ｚ実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（４５．８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を、１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２３ｃ（８０．０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（９７．４ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ（２７％〜５７％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含む水）を使用した分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、化合物２７を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２７（２３．５ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８４８、ｍ／ｚ実測値４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２４）
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７
Figure 2020514267
Ａ．１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド、２４ａ
Figure 2020514267
二塩化オキサリル（０．０８３０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（２００ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５ｍＬ）、及びＤＭＦ（触媒量）からなる溶液に添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮乾固して、化合物２４ａ（２００ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド、２４ａ（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（１１７ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０ｍＬ）からなる溶液を９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（３８％〜６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、化合物７（７４．８０ｍｇ、２７％）を褐色固体して得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２の質量計算４４７．０７、ｍ／ｚ実測値４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８−８．１０（ｍ、３Ｈ）、７．８８−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２５）
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド、２４ａ（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１１９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０ｍＬ）からなる溶液を９０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４３％〜６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、化合物６（１０７．３０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏの質量計算値４５１．０９、ｍ／ｚ実測値４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジジニル−８−メチルキノリン，２６ａ
Figure 2020514267
亜硝酸ナトリウム（６５．４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を、８−メチルキノリン−５−アミン（１００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（４ｍＬ）からなる溶液に−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加した。混合物を−１０℃〜０℃の温度で１．５時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（２８５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）からなる溶液を−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した後、濾過した。回収した固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ×２）で洗浄して、化合物２６ａ（９０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３の質量計算値１７３．２１４、ｍ／ｚ実測値１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、９．８２−９．３１（ｍ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．エチル１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２６ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（８７．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−８−メチルキノリン，２６ａ（９０．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間還流した後に、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物２６ｂ（９０ｍｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０６−８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ、３Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２６ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２６ｂ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（２４．０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（３ｍＬ，１：２）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、次いで減圧下で濃縮乾固して、粗化合物２６ｃ（１１０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２１．２５４、ｍ／ｚ実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５２．７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２６ｃ（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１１２ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４８％〜７８％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物２８を得た。化合物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２８（３９．２０ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８４８、ｍ／ｚ実測値４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．８５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６５
Figure 2020514267
Ａ．３−メチル−５−ニトロキノリン（２７ａ）及び３−メチル−８−ニトロキノリン（２７ａ−１）
Figure 2020514267
ＨＮＯ３（４．７２ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を３−メチルキノリン（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）からなる混合物に０℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、抽出物を減圧下で濃縮し、ＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製して、化合物２７ａ及び２７ａ−１（４ｇ、３０％）の混合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ２の質量計算値１８８．１８、ｍ／ｚ実測値１８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−メチルキノリン−５−アミン，２７ｂ
Figure 2020514267
３−メチル−５−ニトロキノリン（２７ａ）及び３−メチル−８−ニトロキノリン（２７ａ−１）（３．５０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、並びに乾燥Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ、５％）の混合物を５００ｍＬの水素化ボトルに添加した。混合物をＨ２（３０ｐｓｉ）雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗化合物２７ｂを得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製して、化合物２７ｂ（３００ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．５−ヒドラジジニル−３−メチルキノリン，２７ｃ
Figure 2020514267
亜硝酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、３−メチルキノリン−５−アミン，２７ｂ（２００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１ｍＬ）の溶液に−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加した。混合物を−１０℃〜０℃の温度で１．５時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（５７１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１ｍＬ）からなる溶液を−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加し、次いで混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過して、化合物２７ｃ（２００ｍｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３の質量計算値１７３．２１４、ｍ／ｚ実測値１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．エチル１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２７ｄ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１９５ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−３−メチルキノリン，２７ｃ（２００ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により精製して、化合物２７ｄ（１００ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６５，
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（４４．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）からなる溶液を、ＴＨＦ（０．６８７ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ、１Ｍ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに０℃で添加し、次いでエチル１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２７ｄ（６０．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４１％〜７１％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物６５を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物６５（４５．４０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８４８、ｍ／ｚ実測値４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．９２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．３８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例２８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０
Figure 2020514267
Ａ．８−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリン，２８ａ
Figure 2020514267
亜硝酸ナトリウム（９５．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を、８−フルオロキノリン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（４ｍＬ、３６％）からなる溶液に−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加した。混合物を−１０℃〜０℃の温度で１．５時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（４１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１ｍＬ）の溶液を−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物２８ａ（２２０ｍｇ、粗製物）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＦＮ３の質量計算値１７７．１７８、ｍ／ｚ実測値１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２８ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２０７ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリンＨＣｌ塩、２８ａ（３６０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間還流した後、室温に冷却した。反応物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製し、化合物２８ｂ（１００ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２８ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２８ｂ（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（３４．０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（３ｍＬ、１：２）の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、次いで減圧下で濃縮乾固して、化合物２８ｃ（１２０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２５．２１８、ｍ／ｚ実測値３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５６．６ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２８ｃ（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１２０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）の溶液に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（３８％〜６８％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物４０を得た。化合物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物４０（２０．１０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ８Ｏの質量計算値５０２．８１２、ｍ／ｚ実測値５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５
Figure 2020514267
Ａ３−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリン，２９ａ
Figure 2020514267
亜硝酸ナトリウム（９５．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液を、３−フルオロキノリン−５−アミン（１５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（４ｍＬ、３６％）からなる溶液に−１０℃−０℃で滴下して添加した。６混合物を−１０℃〜０℃の温度で１．５時間撹拌した。ＳｎＣｌ２（４１７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１ｍＬ）の溶液を−１０℃〜０℃の温度で滴下して添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物２９ａ（２２０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ９Ｈ８ＦＮ３の質量計算値１７７．１７８、ｍ／ｚ実測値１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．エチル１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２９ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２１１ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリン，２９ａ（２２０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間還流した後、室温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗化合物２９ｂを得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物２９ｂ（１６０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９４−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２９ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２９ｂ（１６０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（５４．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（３ｍＬ、１：２）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、得られた固体を濾過により回収して、化合物２９ｃ（１５０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ７Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２５．２１８、ｍ／ｚ実測値３２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５．７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を、１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２９ｃ（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１９２ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）の溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物２５を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４２％〜７２％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製し、純粋な化合物２５を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２５（５３．６０ｍｇ、２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ８Ｏの質量計算値５０２．８１２、ｍ／ｚ実測値５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、８．０３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例３０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６
Figure 2020514267
Ａ．４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−メチルイソキノリン，３０ａ
Figure 2020514267
４−ブロモ−６−メチルイソキノリン（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンヒドラゾン（４４２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１４０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）の混合物を１００℃に加熱し、Ｎ２雰囲気下で２０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濃縮して、黒色油状物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：７０）により精製して、化合物３０ａ（２８０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３の質量計算値３３７．４、ｍ／ｚ実測値３３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．４−ヒドラジジニル−６−メチルイソキノリン塩酸塩，３０ｂ
Figure 2020514267
４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−メチルイソキノリン，３０ａ（２６０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、濃塩酸（１０ｍＬ、水中１２Ｍ、４３ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物３０ｂ（１４５ｍｇ、７６％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３の質量計算値１７３．２、ｍ／ｚ実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．エチル１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３０ｃ
Figure 2020514267
４−ヒドラジニル−６−メチルイソキノリン塩酸塩、３０ｂ（１４５ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４６ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、２０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得て、これをＦＣＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝４０：６０）により精製して、化合物３０ｃ（９６ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３４９．３、ｍ／ｚ実測値３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６
Figure 2020514267
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３０ｃ（９０．０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（５０．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した後、減圧下で蒸発させて、黄色固体を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（塩基性水（０．０５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）中のＣＨ３ＣＮ４５％〜７５％ｖ／ｖ）により精製した。得られた残留物を水（５０ｍＬ）に再懸濁し、得られた混合物を凍結乾燥して乾燥させて、溶媒残留物を完全に除去した。化合物３６（４０．４０ｍｇ、３１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８、ｍ／ｚ実測値４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、２．５３−２．５２（ｍ、３Ｈ）。
（実施例３１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９
Figure 2020514267
Ａ．３−メチルイソキノリン２−オキシド，３１ａ
Figure 2020514267
３−クロロ過安息香酸（２．５３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を３−メチルイソキノリン（１．９１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）からなる混合物に何回かに分けて添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ×２）及び食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物３１ａ（１．４ｇ、６６％）を黄色固体として得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ９ＮＯの質量計算値１５９．２、ｍ／ｚ実測値１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．１−クロロ−３−メチルイソキノリン，３１ｂ
Figure 2020514267
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の３−メチルイソキノリン２−オキシド，３１ａ（１．４０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（０．９０２ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（０．３３８ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応混合物にゆっくりと添加して、ｐＨを７〜８に調整した。得られた混合物を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物３１ｂを得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２０：８０）により精製して、化合物３１ｂ（６７０ｍｇ、４３％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮの質量計算値１７７．６、ｍ／ｚ実測値１７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．１−ヒドラジジニル−３−メチルイソキノリン，３１ｃ
Figure 2020514267
１−クロロ−３−メチルイソキノリン，３１ｂ（６７０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（４．４４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、２０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濃縮して、黄色固体を得て、これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物３１ｃ（７１５ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３の質量計算値１７３．２、ｍ／ｚ実測値１７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．エチル１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３１ｄ
Figure 2020514267
１−ヒドラジニル−３−メチルイソキノリン，３１ｃ（７１０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１．２７ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物を９０℃に加熱し、２０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で処理し、１５分間撹拌した。固体を濾過により回収し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で室温で乾燥して、化合物３１ｄ（８２３．２ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３４９．３、ｍ／ｚ実測値３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３１ｅ
Figure 2020514267
エチル１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３１ｄ（２２０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（４５．２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて混合物のｐＨを２に調整した。有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物３１ｅ（１４０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３２１．２、ｍ／ｚ実測値３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（０．０４９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３１ｅ（１４０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（９３．８ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍカラム（５０％〜８０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物９を得た。化合物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物９（９６．１０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８、ｍ／ｚ実測値４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６６
Figure 2020514267
Ａ．４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−１−メチルイソキノリン，３２ａ
Figure 2020514267
４−ブロモ−１−メチルイソキノリン（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（７０７ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２２４ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８０．９ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１．０４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）からなる混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。懸濁液を珪藻土パッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを水（１５ｍＬ）に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗化合物３２ａを得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物３２ａ（５００ｍｇ、４１％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３の質量計算値３３７．１６、ｍ／ｚ実測値３３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．４−ヒドラジジニル−１−メチルイソキノリン，３２ｂ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−１−メチルイソキノリン，３２ａ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加し、濾過し、パッドをジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を減圧下で濃縮乾固して、化合物３２ｂ（９４０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３の質量計算値１７３．１０、ｍ／ｚ実測値１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．エチル１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３２ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（９８４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジニル−１−メチルイソキノリン，３２ｂ（８４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９５０ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを水（１０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固させ、化合物３２ｃを得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）により精製して、化合物３２ｃ（２５０ｍｇ、２１％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３４９．１０、ｍ／ｚ実測値３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６６
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１９３ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液、並びにエチル１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３２ｃ（２３０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）からなる溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＫｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０μｍカラム（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物６６を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物６６（１２６．４０ｍｇ、３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４４４．１２、ｍ／ｚ実測値４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．９４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例３３）
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３３ａ
Figure 2020514267
スターラーバーを備えた２０ｍＬバイアルに、４−クロロイソキノリン（１０３．６ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（９．１ｍｇ、０．０１７６ｍｍｏｌ）、ｎ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（２２ｍｇ、０．０４７５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．０６１４ｍＬ、１．０３２ｇ／ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６．３ｍＬ）を空気下で室温で入れた。暗黄色混合物をアルゴンガスで１分間素早くバブリングし、次いでバイアルを密封し、アルゴン雰囲気下で１００℃で一晩（１４時間）撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（０．１２３ｍＬ、１．２３５ｇ／ｍＬ、０．６３３ｍｍｏｌ）で処理し、空気（密封）下で１００℃で撹拌した。１００℃で２０分後、反応物を減圧下で４６℃で濃縮して、淡緑色残留物を得た。これをＴＨＦ（３ｍＬ）に取り込み、６０℃で５分間撹拌して、反応混合物からの化合物３３ａの溶解を最大にし、次いで反応混合物を室温に冷却した。ＴＨＦ中の琥珀色溶液（推定０．２Ｍ）を２つ（４ｍＬ）バイアルに分け、更になる精製又は特性評価をすることなく次の工程で直ちに使用した。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３
Figure 2020514267
ＴＨＦ中の粗エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３３ａ（工程Ａ、推定１０６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミン（５２．７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）で処理し、均質になるまで混合物を撹拌した。次いで、混合物をＫＯｔＢｕ（５６ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）で１回で処理し、得られた暗赤みがかった反応物を空気（密封）下で室温で４５分間撹拌した。次いで、約１００ｍｇのチオール官能化シリカゲル（１．２ｍｍｏｌ／ｇ、約３当量）を添加し、反応物を室温で更に４５分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濃縮して、暗残留物（１３６ｍｇ）を得て、これを共溶媒（０．１４ｍＬ ＤＭＳＯ／０．２ｍＬ ＤＣＭ）に溶解し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ＣＶ超のヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。ＭｅＯＨからの濃縮により、化合物２３を白色泡状物として得た（１１．６ｍｇ、３工程から全部で８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．２６（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｑｕｉｎｄ、２Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ ４４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３４）
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４
Figure 2020514267
ＴＨＦ中の粗エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３３ａ（推定１０６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を、５−アミノ−２−メトキシニコチノニトリル（４７．４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−アミンの代わりに用いて実施例３３の工程Ｂに記載されるようにして処理し、反応物をチオール官能化シリカゲルではなく固体ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続いてＭｅＯＨからの濃縮により、化合物２４（１８ｍｇ、３工程全体で１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１００
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジジニル−１，６−ナフチリジン，３５ａ
Figure 2020514267
５−クロロ−１，６−ナフチリジン（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液をヒドラジン水和物（３ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物から化合物３５ａが固体として得られ、これを濾過により回収した。（１００ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１６１．１。
Ｂ．エチル１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３５ｂ
Figure 2020514267
エタノール（５ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−１，６−ナフチリジン，３５ａ（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１１９．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）からなる溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗化合物３５ｂを得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物３５ｂを黄色固体として得た（１００ｍｇ、８５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３７．１。
Ｃ．１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３５ｃ
Figure 2020514267
水（１ｍＬ）及びエタノール（１ｍＬ）中のエチル１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３５ｂ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１２．８５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を３時間撹拌した。溶液がｐＨ２に調整されるまで、２Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を混合物に添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗化合物３５ｃを白色固体として得た（８２．５ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０８．８。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１００
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（４９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３５ｃ（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（５９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０７μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（水溶液）（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）により精製した。溶媒を減圧下で除去し、化合物１００を白色固体として得た（５６．４ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４４７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、４．１９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９９
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン，３６ａ
Figure 2020514267
７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（３４５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物３６ａを黄色固体として得た。化合物３６ａをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１００／０〜８０／２０）により精製して、化合物３６ａを黄色固体として得た（２５０ｍｇ、８３．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１５０．１。
Ｂ．エチル１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３６ｂ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニルフロ［２，３−ｃ］ピリジン，３６ａ（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（７８８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の粗油状物を得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製して、化合物３６ｂを黄色油状物として得た（３６０ｍｇ、６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２５．９。
Ｃ．１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３６ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（４．７ｍＬ）をエチル１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３６ｂ（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、化合物３６ｃを黄色固体として得て（１６０ｍｇ、９８％）、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９７．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９９
Figure 2020514267
１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３６ｃ（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（６３．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１２２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、三塩化ホスホリル（７８．８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物９９を黄色油状物として得た。油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６５％／３５％〜４０％／６０％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９９を黄色固体として得た（６５ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝０．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝０．９、２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９４
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン，３７ａ
Figure 2020514267
ヒドラジン（６．５２ｇ、１３０ｍｍｏｌ）中の４−クロロフロ［３，２−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分配し、濃縮して、化合物３７ａを黄色固体として得た（０．１５ｇ、７７％）。
Ｂ．エチル１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３７ｂ
Figure 2020514267
エタノール（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルフロ［３，２−ｃ］ピリジン，３７ａ（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（３１４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）からなる溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、粗化合物３７ｂを黄色固体として得た（１７０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２５．９。
Ｃ．１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３７ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（４．４ｍＬ）中のエチル１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３７ｂ（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、化合物３７ｃを黄色固体として得た（１５５ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９７．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９４
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（６１．６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３７ｃ（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（７５．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３５μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（水溶液）（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６５％／３５％〜３５％／６５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９４を白色固体として得た（７３．６ｍｇ、４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４４７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１３（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８）
１−（シンノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９３
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルシンノリン，３８ａ
Figure 2020514267
スターラーバーを備えたバイアルに４−クロロシンノリン（２１２ｍｇ、１．２８８ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（０．４ｍＬ、１．０２１ｇ／ｍＬ、１２．７４５ｍｍｏｌ）を入れ、混合物をアルゴン（４×）で排気し流した。室温で１〜２分以内に、反応混合物は琥珀色の均質溶液になり、自発的に温かくなり、橙色ペーストになった。次いで、反応物を１１０℃で５分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（８ｍＬ）を得られたペーストに添加し、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（４ｍＬ×２）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物３８ａを黄色粉末として得た（１４２．１ｍｇ、６９％）。
Ｂ．エチル１−（シンノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３８ｂ
Figure 2020514267
エタノール（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルシンノリン、３８ａ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（２４４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）からなる溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗化合物３８ｂを得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、粗化合物３８ｂを黄色固体として得た（９０ｍｇ、５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｔｄ、Ｊ＝７．７２、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．１−（シンノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３８ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（２．２３ｍＬ）中のエチル１−（シンノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３８ｂ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、化合物３８ｃを黄色固体として得た（８２ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０８．９。
Ｄ．１−（シンノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９３
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（１６３．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（シンノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３８ｃ（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（５９．４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１２６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６２％／３８％〜３２％／６８％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９３を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ−６）δｐｐｍ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９２
Figure 2020514267
Ａ．８−フルオロ−４−ヒドラジニルキノリン，３９ａ
Figure 2020514267
４−クロロ−８−フルオロキノリン（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（２９２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物３９ａを黄色固体として得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ１００／０〜８０／２０）により精製して、化合物３９ａを黄色固体として得た（３５０ｍｇ、８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１７８．１。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３９ｂ
Figure 2020514267
エタノール（１０ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ヒドラジニルキノリン，３９ａ（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（６４８ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製した。溶媒を減圧下で除去し、化合物３９ｂを黄色固体として得た（７８０ｍｇ、６１％）。
Ｃ．１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３９ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３９ｂ（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、化合物３９ｃを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２５．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９２
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（８１．２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３９ｃ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（６５．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１２６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（５ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（５７％／４３％〜２７％／７３％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９２を黄色固体として得た（５４ｍｇ、３１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９１
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（３８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（５１．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，６ｂ（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６４％／３６％〜３４％／６６％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９１を黄色固体として得た（４０ｍｇ、４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８４．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０５−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１）
Ｎ−（５−シアノ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８８
Figure 2020514267
Ａ．２−シクロプロポキシ−５−ニトロニコチノニトリル，４１ａ
Figure 2020514267
２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパノール（３８０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（３３９ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗化合物４１ａを得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜６０／４０）により精製して、化合物４１ａを黄色固体として得た（３１０ｍｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８５−０．９０（ｍ、４Ｈ）、４．５２−４．５８（ｍ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ），９．３５（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−シクロプロポキシニコチノニトリル，４１ｂ
Figure 2020514267
Ｆｅ（０）（４２２ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４０４ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の２−シクロプロポキシ−５−ニトロニコチノニトリル，４１ａ（３１０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、粗化合物４１ｂを黄色固体として得た（２８０ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１７５．８。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８８
Figure 2020514267
２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−ｙｌ）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−シクロプロポキシニコチノニトリル，４１ｂ（９７．１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１４２μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。水性部分をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（７４％／２６％〜４４％／５６％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物８８を白色固体として得た（９０ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７５−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．８１−０．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｔｔ、Ｊ＝６．１２、３．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２−８．５８（ｍ、２Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０２
Figure 2020514267
Ａ．１−ヒドラジニルフタラジン，４２ａ
Figure 2020514267
ヒドラジン（５．３２ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）中の１−クロロフタラジン（３５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、粗化合物４２ａを黄色固体として得た（０．２５ｇ、７３．３％）。
Ｂ．エチル１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４２ｂ
Figure 2020514267
エタノール（５ｍＬ）中の１−ヒドラジニルフタラジン、４２ａ（２５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（７５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）からなる溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、粗化合物４２ｂを黄色固体として得た（１６０ｍｇ、２７．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．９。
Ｃ．１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４２ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（３．５ｍＬ）中のエチル１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４２ｂ（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、化合物４２ｃを黄色固体として得た（１４０ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０８．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０２
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（２１８．２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４２ｃ（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（７９．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機部分を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６５％／３５％〜３５％／６５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物１０２を白色固体として得た（１５ｍｇ、９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３）
メチル３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド）ピコリネート，化合物４４
Figure 2020514267
Ａ．メチル５−アミノ−３−クロロピコリネート，４３ａ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７３２ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）［フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（触媒、１９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とともにＣＯ（３５ｐｓｉ）雰囲気下で７０℃で加熱し、混合物を一晩撹拌した。ＣＯ（１当量）の取り込み後、触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製して、化合物４３ａを赤色固体として得た（３００ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１４−４．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．メチル３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド）ピコリネート，化合物４４
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（２９．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、メチル５−アミノ−３−クロロピコリネート、４３ａ（３８．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。水性部分をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（５５％／４５％〜２５％／７５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物４４を白色固体として得た（２２ｍｇ、２１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：６２９．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−８．００（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝１０．６９、１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝１０．０３、１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．３６（ｄ、Ｊ＝１９．４０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例４４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７
Figure 2020514267
Ａ．３−（エトキシメチレン）−１−メトキシヘキサン−２，４−ジオン，４４ａ
Figure 2020514267
エチル３−オキソペンタノエート（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（３．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（２０ｍＬ）からなる溶液を１３５℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗化合物４４ａ（１．８ｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９−７．５４（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．１５（ｍ、４Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．６，１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．１３−１．０５（ｍ、３Ｈ）。
Ｂ．５−ヒドラジニルキノリン，４４ｂ
Figure 2020514267
５−アミノキノリン（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５ｍＬ）からなる溶液を０℃（氷／水）で１０分間撹拌した。亜硝酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び水（０．５ｍＬ）からなる溶液を１０分間にわたり冷反応混合物に添加し、０℃（氷／水）で１時間撹拌した。Ｌ−アスコルビン酸（１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間にわたり添加した。得られた混合物を室温に温め、５０分間撹拌した。次いで、反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、水（４ｍＬ）を添加した。懸濁液を再び０℃（氷／水）に冷却し、２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄して、化合物４４ｂ（８７０ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、９．２８−９．１３（ｍ、２Ｈ）、８．０６−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．２０（ｍ、１Ｈ）。
Ｃ．エチル５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４４ｃ
Figure 2020514267
３−（エトキシメチレン）−１−メトキシヘキサン−２，４−ジオン，４４ａ（７５５ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン，４４ｂ（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物４４ｃ（７００ｍｇ、７５％）を褐色固体として得た。固体を逆相ＨＰＬＣ（０．０３８％ＴＦＡを含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．０２％ＴＦＡを含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）、続いて５％以下の溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂの勾配）により精製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１７−９．１１（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４４ｄ
Figure 2020514267
水酸化リチウム水和物（２９８ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）からなる溶液を、エチル５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４４ｃ（７００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びエタノール（１０ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを水（３ｍＬ）に注ぎ、３Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。沈殿物を濾過により除去し、濾過ケーキを水（３ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物４４ｄ（４００ｍｇ、６３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．５４分、Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６７．１０、ｍ／ｚ実測値２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。逆相ＨＰＬＣ（０．０３８％ＴＦＡを含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．０２％ＴＦＡを含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）、続いて５％以下の溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂ）により精製して、化合物４４ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１７２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４４ｄ（２５０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（２０１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下して添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（４０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、化合物１７（１００ｍｇ）を得た。化合物１７を逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水）によって更に精製して、純粋な化合物１７を得て、これを水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物１７（５６．５０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．５１分、Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４４４．１２、ｍ／ｚ実測値４４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
（実施例４５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６８
Figure 2020514267
Ａ．４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−インダゾール，４５ａ
Figure 2020514267
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１．５０ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（１．４９ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（２．１９ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９７ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、キサントホス（４４０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）からなる混合物を、Ｎ２雰囲気下で１１０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して、化合物４５ａ（１ｇ、４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．４−ヒドラジニル−１Ｈ−インダゾール，４５ｂ
Figure 2020514267
４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−１Ｈ−インダゾール、４５ａ（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノールを減圧下で除去し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。抽出物を減圧下で濃縮乾固し、化合物４５ｂ（４５０ｍｇ、９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．エチル１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４５ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，化合物１ｆ（３９．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジニル−１Ｈ−インダゾール，４５ｂ（３０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３ｍＬ）からなる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固し、残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、純粋な化合物４５ｃ（５５０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィー後生成物（５５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（３２％〜６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）によって更に精製して、化合物４５ｃを得て、これを水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物４５ｃ（２６０ｍｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６８
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（７９．６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、ｔ−ＢｕＯＫ（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、エチル１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４５ｃ（２０．０ｍｇ、０．０６００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（２６％〜５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物６８を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物６８（７０ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４６）
１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（９０．１ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を、１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２ｂ（１５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（８７．３ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＫｒｏｍａｓｉｌ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ（５５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物３を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して、化合物３（７６．９０ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４７）
１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１２０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を、１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２ｂ（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１１６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（５４％〜８４％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物４を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物４（８１．７０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．３２分、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ６Ｎ４Ｏの質量計算値４５０．３３７、ｍ／ｚ実測値４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４８）
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（２２．９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を、１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４８ｂ（２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、５−アミノニコチノニトリル（８５．６ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（４６％〜７６％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物５（７４．９０ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝５．１２分、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値４０７．３４８、ｍ／ｚ実測値４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．６１（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５６
Figure 2020514267
スターラーバーを備えた４ｍＬバイアルに、１−ヒドラジニルイソキノリン，１０ａ（４４．９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．５６ｍＬ、０．５Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート／ＴＨＦ（０．５６ｍＬ、０．５Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）を入れ、得られた琥珀色の均質溶液を室温で（蓋をして）１０分間撹拌し、続いて７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、硫酸カルシウム（１８４ｍｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間（蓋をして）撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（５５．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び１．０１Ｍ ＫＯｔＢｕ／ＴＨＦ（０．４２ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた暗反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を５Ｍ ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）及び酢酸エチル（１ｍＬ）で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、透明な赤色／琥珀色の油状物（１１９ｍｇ）を得た。この油状物を、１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰカラム（１０ＣＶ超のヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでイソクラティック）により精製して、不純化合物５６（４３ｍｇ）をベージュ色固体として得た。これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）から結晶化し、ＭｅＯＨ（２×０．５ｍＬ）で結晶を洗浄した後、化合物（３１．３ｍｇ、２４％）をオフホワイト色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９−８．４４（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝５３．１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｅ４６７．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例５０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６
Figure 2020514267
Ａ．エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート，５０ａ
Figure 2020514267
エチル４−メチル−３−オキソペンタノエート（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（１．４１ｍｇ、９．４８ｍｍｏｌ）、及びＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）からなる溶液を１３０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、化合物５０ａ（５５０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｂ．エチル５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５０ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４−メチル−３−オキソペンタノエート，５０ａ（５５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ（４０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９０：１０）により精製して、化合物５０ｂ（４５０ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５分、Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の質量計算値３０９．３６２、ｍ／ｚ実測値３１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物を、逆相ＨＰＬＣ（０．０３８％ＴＦＡを含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．０２％ＴＦＡを含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）、続いて５％以下の溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂ）によって更に精製した。
Ｃ．５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５０ｃ
Figure 2020514267
エチル５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５０ｂ（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８３ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（６ｍＬ、１：２）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。溶液を４Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、固体を濾過により回収して、化合物５０ｃ（２８０ｍｇ、粗製物）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６２分、Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２の質量計算値２８１．３０９、ｍ／ｚ実測値２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１８３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５０ｃ（２８０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（３８９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）精製して、純粋な化合物２６を得た。化合物２６を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物２６（４８．６０ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．７９分、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４５８．９０３、ｍ／ｚ実測値４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、７．９９−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１３（ｍ、６Ｈ）。
（実施例５１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６
Figure 2020514267
Ａ．エチル２−（エトキシメチレン）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート，５１ａ
Figure 2020514267
エチル５−メチル−３−オキソヘキサノエート（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（１．２９ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、及びＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）からなる溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗化合物５１ａ（５８０ｍｇ、８８％）を得て、これを精製することなく後続の工程で使用した。
Ｂ．エチル５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５１ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−５−メチル−３−オキソヘキサノエート，５１ａ（４３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）かなる溶液を８０℃で１６時間還流した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固し、粗化合物５１ｂを得て、これをＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製して、化合物５１ｂ（３３０ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．２２−９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．４９−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０−０．５０（ｍ、６Ｈ）。
Ｃ．５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５１ｃ
Figure 2020514267
エチル５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５１ｂ（２００ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７７．９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及び水：ＥｔＯＨ（６ｍＬ、１：２）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗化合物５１ｃ（１６０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく後続の工程で使用した。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（７４．８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５１ｃ（１４０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（８７．４ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物１６を得た。化合物１６を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物１６（２４．３０ｍｇ、１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．６６分、Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４７２．９３、ｍ／ｚ実測値４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０５−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．９１−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．７２−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９９−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
（実施例５２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９
Figure 2020514267
Ａ．エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート，５２ａ
Figure 2020514267
エチル３−オキソブタノエート（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３８．３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（１００ｍＬ）からなる溶液を１３５℃で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、化合物５２ａ（２１ｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６４、７．６１（ｓ、１Ｈ）、４．３０−４．１８（ｍ、４Ｈ）、２．３２、３．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．２７（ｍ、６Ｈ）。
Ｂ．エチル５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５２ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート，５２ａ（１．５０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ（１．２８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．８９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１５ｍＬ）からなる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮乾固して、粗残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製して、化合物５２ｂ（５２０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２−８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．４０−４．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ、３Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）リメチ−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１９４ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）からなる溶液をｔ−ＢｕＯＫ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に０℃で滴下して添加した。エチル５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５２ｂ（１８６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）からなる溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗化合物３９を得て、これを逆相クロマトグラフィー（３３％〜４３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）により精製して、純粋な化合物３９を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物３９（６１．３ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．１６分、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４３０．８５０、ｍ／ｚ実測値４３１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、７．８９−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５
Figure 2020514267
Ａ．エチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート，５３ａ
Figure 2020514267
ビス（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（８．５７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシプロパン酸（５．００ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）からなる溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。別のフラスコ中で、イソプロピルマグネシウムクロリド（１１０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．３Ｍ）を３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（９．５２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９０ｍＬ）からなる溶液に０℃で滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。この溶液をアシルイミダゾール溶液に０℃で滴下して添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をクエン酸水溶液（２５ｍＬ、１０重量％）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物５３ａ（３．６ｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２１−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、２Ｈ）、１．２９−１．２６（ｍ、６Ｈ）。
Ｂ．エチル２−（エトキシメチレン）−４−メトキシ−３−オキソペンタノエート，５３ｂ
Figure 2020514267
エチル４−メトキシ−３−オキソペンタノエート，５３ａ（３．６０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（９．１９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（３０ｍＬ）からなる溶液を１３５℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、化合物５３ｂ（５．４ｇ）を得て、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｓ、０．５Ｈ）、７．５８（ｓ、０．５Ｈ）、４．３０−４．２１（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ、９Ｈ）。
Ｃ．エチル５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５３ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４−メトキシ−３−オキソペンタノエート，５３ｂ（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニルキノリン，１３ａ（４１４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１２ｍＬ）からなる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して残留物を得て、これをＦＣＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、化合物５３ｃ（３００ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９−５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３３−２．９１（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６−１．２７（ｍ、３Ｈ）。
Ｄ．５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５３ｄ
Figure 2020514267
エチル５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５３ｃ（２６５ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２．４４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ、１Ｍ）、及びエタノール（３ｍＬ）からなる混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌで中和し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、化合物５３ｄ（１２０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．９７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６−５．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、３Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．１ｍＬ）を、５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，５３ｄ（１２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（７８．９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３ｍＬ）からなる混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（１６％〜４６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水）により精製して、純粋な化合物３５を得た。化合物３５を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物３５（２９．１ｍｇ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．６１分、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ８Ｏ２の質量計算値４７４．９０２、ｍ／ｚ実測値４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．７２（ｓ、０．５Ｈ）、１０．６８（ｓ、０．５Ｈ）、９．０８−９．０１（ｍ、１Ｈ）、８．７９−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、０．５Ｈ）、８．３７（ｓ、０．５Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、７．９２−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．５４（ｓ、１．４Ｈ）、３．２５（ｓ、１．７Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．６Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１．４Ｈ）。
（実施例５４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３
Figure 2020514267
Ａ．８−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−４−メチルイソキノリン，５４ａ
Figure 2020514267
二酢酸パラジウム（３０．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及びＢｉｎａｐ（８４．１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、８−ブロモ−４−メチルイソキノリン（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（２６５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３８９ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した後、室温に冷却した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物５４ａを得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物５４ａ（２５０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．９９（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ、４Ｈ）、７．５９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．８−ヒドラジニル−４−メチルイソキノリン，５４ｂ
Figure 2020514267
８−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−４−メチルイソキノリン，５４ａ（２５０ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）からなる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物５４ｂ（１８０ｍｇ、粗製物）を得て、これを更に精製することなく後続の工程で使用した。
Ｃ．エチル１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５４ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１５０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、８−ヒドラジニル−４−メチルイソキノリン，５４ｂ（１６０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗化合物５４ｃを得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物５４ｃ（１１０ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（５６．０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）に０℃で添加し、次いで、エチル１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５４ｃ（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０×２５ｍｍ×５μｍ（４５％〜７５％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含む水）を使用した分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物３３を得た。生成物を水（１０ｍＬ）に懸濁し、ドライアイス／アセトンを用いて混合物を凍結し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、化合物３３（３１．５０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．４６分、Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．８４８、ｍ／ｚ実測値４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．０６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
（実施例５５）
Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９５
Figure 2020514267
Ａ．２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アセトアミド，５５ａ
Figure 2020514267
クロロアセチルクロリド（１．９８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−アミノ−６−クロロ−４−ニトロフェノール（３．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分配し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５５ａを黄色油状物として得て（４．０ｇ、９４．９％）、これを更に精製することなく後続の反応で使用した。
Ｂ．８−クロロ−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｂ
Figure 2020514267
ナトリウムメトキシド（８９６．８ｍｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アセトアミド、５５ａ（４．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を分配し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５５ｂを黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物５５ｂを黄色固体として得た（２．５ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ４．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．８−クロロ−４−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｃ
Figure 2020514267
ヨードメタン（９３１ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の８−クロロ−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｂ（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物５５ｃを白色固体として得た（０．３ｇ、５６．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｄ．６−アミノ−８−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｄ
Figure 2020514267
亜鉛（８０４ｍｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の８−クロロ−４−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｃ（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、珪藻土パッドを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５５ｄを褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、化合物５５ｄを黄色固体として得た（２００ｍｇ、７６．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３１（ｓ、３Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９５
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６−アミノ−８−クロロ−４−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｄ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２２３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（２５３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物９５を褐色の粗油状物として得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（７０％／３０％〜４０％／６０％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物９５を淡白色固体として得た（１３９ｍｇ、７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２７（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５６）
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５８
Figure 2020514267
Ａ．４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン，５６ａ
Figure 2020514267
ジオキサン／水（４：１）中の２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２５０ｍｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−クロロピリミジン（１２６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８６２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２をＮ２下で室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製して、化合物５６ａを黄色固体として得た（１５５ｍｇ、７０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ５．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．４９、２．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン，５６ｂ
Figure 2020514267
４−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン，５６ａ（１３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０）（２９４ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（２８２、５．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗化合物５６ｂを黄色固体として得た。粗化合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０／５０〜０／１００）により精製して、化合物５６ｂを黄色固体として得た（８５ｍｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．７６−３．８８（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、２．３２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５８
Figure 2020514267
４−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピリミジン−２−アミン，５６ｂ（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（１１１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物５８を黄色油状物として得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（８２％／１８％〜５２％／４８％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物５８を淡白色固体として得た（２０．１ｍｇ、１１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．４６（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５７）
Ｎ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８７
Figure 2020514267
Ａ．６−アミノ−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５７ａ
Figure 2020514267
亜鉛（０）（４２６．５ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の８−クロロ−６−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５５ｂ（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを９〜１０に調整し、珪藻土パッドを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物５７ａを褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製し、化合物５７ａを黄色固体として得た（９０ｍｇ、６９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−８．０５（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８７
Figure 2020514267
１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、６−アミノ−８−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン，５７ａ（５７．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６４．１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１８５．９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物８７を黄色油状物として得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水（０．０５％ＨＣｌ）、Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（９５％／５％〜６５％／３５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物８７を淡白色固体として得た（５４ｍｇ、３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ４．６８（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２
Figure 2020514267
Ａ．２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）イソチアゾリン１，１−ジオキシド，５８ａ
Figure 2020514267
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４６．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（５６．３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（６ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５７１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、イソチアゾリジン１，１−ジオキシド（４３０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８１７．５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０）により精製して、化合物５８ａを白色固体として得た（６００ｍｇ、７３％）。
Ｂ．２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）イソチアゾリン１，１−ジオキシド，５８ｂ
Figure 2020514267
２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド，５８ａ（６００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（０）（９６７ｍｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（９２５ｍｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドを酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、粗化合物５８ｂを黄色油状物として得た（５３０ｍｇ、９９％）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（０．０５２ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，４ｃ（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）イソチアゾリジン１，１−ジオキシド，５８ｂ（６０．６ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．０９１ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）；Ｂ：ＭｅＣＮ；次いでＡ／Ｂ（６５％／３５％〜３５％／６５％））により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物４２を白色固体として得た（３５．６ｍｇ、３５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｂｒｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒｔ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝１３．４０、６．６４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例５９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７６
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５９ａ
Figure 2020514267
エチル２−ｆｏｒｍｙｌ−３−オキソプロパノエート（９０．５ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジニルイソキノリン，４ａ（１００ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノール（２ｍＬ）からなる溶液を８０℃で一晩撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、化合物５９ａ（１４０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７０分、Ｃ１５Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の質量計算値２６７．２８３、ｍ／ｚ実測値２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７６
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（８７．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに０℃で添加し、次いでエチル１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５９ａ（１２０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物７６（６９．３ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．３６分、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４１６．８２３、ｍ／ｚ実測値４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）。
（実施例６０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６４
Figure 2020514267
Ａ．７−クロロ−４−メトキシキノリン，６０ａ
Figure 2020514267
４，７−ジクロロキノリン（６．００ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（１．８０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及びメタノール（６０ｍＬ）からなる溶液に室温で何回かに分けて添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２）により精製して、化合物６０ａ（４．１ｇ、７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．４−メトキシキノリン，６０ｂ
Figure 2020514267
７−クロロ−４−メトキシキノリン，６０ａ（４．１０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、乾燥Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０重量％、０．３７７ｍｍｏｌ）、及びメタノール（１００ｍＬ）からなる混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で室温で１６時間撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これをＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）により精製し、逆相ＨＰＬＣ（１０％〜４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により更に精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物６０ｂ（１．１ｇ、３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．４−ヒドラジニルキノリン，６０ｃ
Figure 2020514267
４−メトキシキノリン，６０ｂ（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１０ｍＬ、８５重量％）、及びエタノール（５ｍＬ）からなる混合物を１６時間還流した。次いでエタノールを減圧下で除去し、得られた水性混合物を濾過して、化合物６０ｃ（７１３ｍｇ、７１％）を得て、これを減圧下で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｄ．エチル５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６０ｄ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−３−オキソブタノエート，５２ａ（４１８ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジニルキノリン，６０ｃ（２２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（８ｍＬ）からなる混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、化合物６０ｄ（３２０ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６４
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（２２９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液をｔ−ＢｕＯＫ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、エチル５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６０ｄ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物６４（１５３ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．５２分、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４３０．８５０、ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６０
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６１ａ
Figure 2020514267
酢酸銅（ＩＩ）（１．４３ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３６８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、キノリン−５−イルボロン酸（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４Ａ、３０ｍｇ）、ピリジン（６２４ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、ピリジン１−オキシド（７５０ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１０ｍＬ）からなる混合物に添加した。反応混合物をＯ２（１気圧、バルーン）下で室温で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物６１ａ（１６０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．２２（ｍ、４Ｈ）、７．８２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、化合物６０
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１０２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、ＴＨＦ（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに０℃で添加し、次いでエチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６１ａ（１４０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物６０（１０４．５０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．０１分、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４１６．８２３、ｍ／ｚ実測値４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６１ａ
Figure 2020514267
５−クロロ−２−メチルキノリン（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（０．１１１ｍＬ、９８％、２．２５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（４２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１１ｍＬ、０．１Ｍ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１分間バブリングし、密閉し、１００℃で２．５時間撹拌した後、室温に冷却し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で空気下で１回で処理した。次いで、反応物を空気下で密閉し、１００℃で４０分間撹拌し、次いで９０℃で更に２０時間撹拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：６０）により精製し、化合物６１ａ（２１０ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７５分、Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ３Ｏ２の質量計算値３４９．３、ｍ／ｚ実測値３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７
Figure 2020514267
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６１ａ（２１０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１１７ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、黄色固体を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（４２％〜７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）４２％〜７２％（ｖ／ｖ）により精製し、凍結乾燥して、化合物３７（１２．０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．３４分、Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４９８．０９３、ｍ／ｚ実測値４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６７
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−６−フルオロキノリン，６２ａ及び７−ブロモ−６−フルオロキノリン，６２ａ−１
Figure 2020514267
水（１１．３８ｍＬ）を、３−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２１ｇ、９５ｍｍｏｌ）、及びプロパン−１，２，３トリオール（１４ｇ、０．１５ｍｏｌ）からなる溶液に添加した。得られた混合物を濃Ｈ２ＳＯ４（２１．１ｍＬ）で慎重に処理し、次いで２時間撹拌しながら１５０℃に加熱した後、室温に冷却した。得られた混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムで慎重に中和し、珪藻土パッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物６２ａ及び６２ａ−１（９．５ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６４、０．６８分、Ｃ９Ｈ５ＢｒＦＮの質量計算値２２４．９６、ｍ／ｚ実測値２２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．９６−８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４２（ｍ、４Ｈ）。
Ｂ．５−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−フルオロキノリン，６２ｂ及び７−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−フルオロキノリン，６２ｂ−１
Figure 2020514267
５−ブロモ−６−フルオロキノリン，６２ａ及び７−ブロモ−６−フルオロキノリンの混合物、６２ａ−１（１０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（４．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（６．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）を１００℃で１６時間撹拌した。懸濁液を珪藻土パッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを水（３０ｍＬ）に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、混合物６２ｂ及び６２ｂ−１（５ｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６８分、Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ３の質量計算値３４１．１３、ｍ／ｚ実測値３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．６−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリン，６２ｃ及び６−フルオロ−７−ヒドラジニルキノリン，６２ｃ−１
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、５−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−フルオロキノリン，６２ｂ及び７−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−６−フルオロキノリン，６２ｂ−１（５．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）からなる溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。水相を５Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。懸濁液を濾過し、回収した固体を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物６２ｃ及び６２ｃ−１（１．２ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４分、Ｃ９Ｈ８ＦＮ３の質量計算値１７７．０７、ｍ／ｚ実測値１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．エチル１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６２ｄ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１．７９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−５−ヒドラジニルキノリン及び６−フルオロ−７−ヒドラジニルキノリン，６２ｃ及び６２ｃ−１（１．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）、並びにエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、表題化合物（１．３ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝３．９０分、Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ３Ｏ２の質量計算値３５３．０８、ｍ／ｚ実測値３５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．１８（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６７
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（２４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液、並びに１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６２ｄ（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）からなる溶液に０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、化合物６７（７０．７ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝５．０５分、Ｃ２１Ｈ１１ＣｌＦ４Ｎ８Ｏの質量計算値５０２．０７、ｍ／ｚ実測値５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１
Figure 2020514267
Ａ．８−ヒドラジニルイソキノリン，６３ａ
Figure 2020514267
０℃の濃ＨＣｌ（４３ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）中のイソキノリン−８−アミン（４．３ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３．１ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃ＨＣｌ（８ｍＬ）中の塩化スズ（１６．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜酢酸エチル／メタノール＝９０：１０）により精製して、化合物６３ａ（２．８３ｇ、６０％）を褐色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６３ｂ
Figure 2020514267
エタノール（４２ｍＬ）中の８−ヒドラジニルイソキノリン，６３ａ（２．８３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（５．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）からなる溶液を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、次いでこれをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、化合物６３ｂを黄色固体として得た（３．１４ｇ、５３％）。ＭＳ ｍ／ｅ３３５．９（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ．１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６３ｃ
Figure 2020514267
ＮａＯＨ（３７５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６３ｂ（３．１４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、化合物６３ｃを黄色固体として得た（３．０９３ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．３７（ｍ、３Ｈ）、８．２３−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６３ｃ（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，８ａ（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３２．７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０２．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物２１を白色固体として得た（５５ｍｇ、３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｅ４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６４）
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ）を、１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸２ｂ（１５０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、４−アミノピコリノニトリル（６４．２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５ｍＬ）からなる溶液に滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物１を得た。化合物１を減圧下で濃縮乾固した（１０１．３０ｍｇ、５１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝５．４５分、Ｃ２１Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏの質量計算値４０７．３４８、ｍ／ｚ実測値４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例６５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０３
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレート，６５ａ
Figure 2020514267
８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（５１６．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３１２．５ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜３０／７０）により精製した。溶媒を減圧下で濃縮し、化合物６５ａを黄色固体として得た（２２０ｍｇ、２８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．８−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン，６５ｂ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ヒドラジン−１−カルボキシレート，６５ａ（２２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に懸濁し、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、化合物６５ｂを黄色固体として得た。固体を更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｃ．エチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６５ｃ
Figure 2020514267
８−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン，６５ｂ（１６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３２５．６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（５１５．３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の粗固体を得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製した。溶媒を減圧下で濃縮し、化合物６５ｃを黄色固体として得た（１６０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６５ｄ
Figure 2020514267
水酸化リチウム一水和物（１８３．４ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をエチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６５ｃ（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の粗固体を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（１６０ｍｇ）。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０３
Figure 2020514267
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６５ｄ（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（４７．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（９１．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（５９．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１０３を白色固体として得た（５ｍｇ、４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０５
Figure 2020514267
Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（キノキサリン−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート，６６ａ
Figure 2020514267
５−ブロモキノキサリン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。ＣｕＩ（２７．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６０９．３ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２でパージし、シクロヘキサン−１，３−ジアミン（３２．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０）により精製し、溶媒を減圧下で除去して、化合物６６ａを褐色の油状物として得た（０．３ｇ、５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．５−ヒドラジニルキノキサリン，６６ｂ
Figure 2020514267
ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（キノキサリン−５−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート，６６ａ（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を２８℃で２時間混合した。溶媒を減圧下で濃縮して、化合物６６ｂを得た。
Ｃ．エチル１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６６ｃ
Figure 2020514267
５−ヒドラジニルキノキサリン，６６ｂ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（３３６．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製し、溶媒を減圧下で濃縮して、化合物６６ｃを黄色油状物として得た（１５５ｍｇ、２６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６６ｄ
Figure 2020514267
水酸化リチウム一水和物（９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエチル１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６６ｃ（１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に添加し、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した（９５ｍｇ）。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０５
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，６６ｄ（５６．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１１９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（９２．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１０５を白色固体として得た（２１ｍｇ、１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．０４−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．１９−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５−９．１２（ｍ、２Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７６
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（８７．８ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、ＴＨＦ（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに０℃で添加し、次いでエチル１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，５９ａ（１２０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、化合物７６（６９．３ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．３６分、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４１６．８２３、ｍ／ｚ実測値４１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８９−７．８４（ｍ、１Ｈ）
（実施例６８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６４
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（２２９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液をｔ−ＢｕＯＫ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次いで、エチル５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６０ｄ（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を滴下して添加した。得られた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した後、水でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、残留物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ、及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して、化合物６４（１５３ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．５２分、Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４３０．８５０、ｍ／ｚ実測値４３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
（実施例６９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６０
Figure 2020514267
５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（１０２ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を、ＴＨＦ（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドに０℃で添加し、次いでエチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，６１ａ（１４０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）からなる溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取逆相ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＡＣＮ及び０．０５％ＮＨ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、化合物６０（１０４．５０ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＲＴ＝４．０１分、Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＮ８Ｏの質量計算値４１６．８２３、ｍ／ｚ実測値４１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、７．９８−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．０、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例７０）
メチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、化合物１０８
Figure 2020514267
Ａ．メチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート化合物及びメチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの混合物，７０ａ
Figure 2020514267
炭酸カリウム（７２４９．１４ｍｇ、５２．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（７２４９．１４ｍｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びメチル１ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２０００ｍｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１２時間反応させた。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これをＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝４０：６０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。
Ｂ．メチル２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１０８ｂ
Figure 2020514267
メチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート及びメチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２５００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中のＦｅ（１２３０ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１１７８ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を珪藻土パッドにより濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、粗製物を黄色固体として得て、これをＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．メチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、化合物１０８
Figure 2020514267
１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４０．８７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、メチル２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１４２．２４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１８３．４４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得て、これをＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９０（ｓ、３Ｈ）、７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５４３．２。
（実施例１０９）
２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，化合物１０９
Figure 2020514267
ＮａＯＨ（６３．５２８ｍｇ、１．５８８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１（５ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、化合物１０８（４４５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）に添加し、１８℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加してｐＨを約５に調整し、固体を形成した。固体を回収して、生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５８−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５４２．９。
（実施例１１０）
１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１０
Figure 2020514267
Ａ．８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン，１１０ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（２０ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）（ｐｉ−シンナミル）（１０３．１４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）クロリド二量体及びＮ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（１８４．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＯＮａ（７６５．２７ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴン（４×）でパージした。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン（３９８．６３ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン（４×）でパージした。次いで、混合物をアルゴン下で５５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１０ｂ
Figure 2020514267
８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン（７００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のエチルエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１４２３．３４ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃で１時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝８０：２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５３．９。
Ｃ．４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−フルオロイソキノリン２−オキシド，１１０ｃ
Figure 2020514267
ｍ−ＣＰＢＡ（７００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、３０℃で２時間反応させた。混合物を４０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に添加し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、ＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３７０．０。
Ｄ．エチル１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１０ｄ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−フルオロイソキノリン２−オキシド（７２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、７０℃で２時間反応させた。混合物を３０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液に添加し、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、次いでＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝８５：１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３８８．０。
Ｅ．１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１０ｅ
Figure 2020514267
ＬｉＯＨ（７０．４１５ｍｇ、２．９４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２３℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加してｐＨを約５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）を混合物に添加した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５９．９。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１１０ｆ
Figure 2020514267
１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１０７．９３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（９６．６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１２４．７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５３６．９。
Ｇ．１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１０
Figure 2020514267
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、８０℃で１６時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（７７％〜５７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２９ｍｇ、３１．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１８．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７７（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９２、７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１１１）
１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１１
Figure 2020514267
Ａ．１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１１１ａ
Figure 2020514267
１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，化合物１１０ｅ（２３０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１０９．４７４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０８．１９５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１３９．５３７ｍｇ、１．７６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を褐色油状物として得て、これをＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５２８．１。
Ｂ．１−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１１
Figure 2020514267
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（８３％〜５３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（５０．０ｍｇ、３７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．９２、７．９１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｔｄ、Ｊ＝８．１６、５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０８．９。１１．５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１１２）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１２
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジニルイソキノリン，１１２ａ
Figure 2020514267
０℃の濃ＨＣｌ（３００ｍＬ）中のイソキノリン−５−アミン（３０ｇ、２０８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１．５ｇ、３１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃未満で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、濃ＨＣｌ（５５ｍＬ）中に溶解した塩化スズ（ＩＩ）脱水和物（１１７．４ｇ、５２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１４に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２７ｇ、収率８１．５％）。
Ｂ．エチル１−（イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１２ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の５−ヒドラジニルイソキノリン（２７ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４０．７ｇ、１６９．６ｍｍｏｌ）からなる溶液を６０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製した。溶媒を濃縮し、表題生成物を黄色固体として得た（２２ｇ、収率３８．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．０。
Ｃ．５−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド，１１２ｃ
Figure 2020514267
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．６３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり添加した。混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶液を亜硫酸水素ナトリウムの半飽和水溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、過剰な酸化剤を破壊した。次いで、混合物を半飽和炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、表題生成物を黄色固体として得た（２ｇ、収率６３．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５１．９。
Ｄ．エチル１−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１２ｄ
Figure 2020514267
ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（１６．６ｇ、１０８．２ｍｍｏｌ）及び５−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド（１９ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）からなる溶液を６０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製した。固体を濾過し、表題化合物を黄色固体として得た（１２ｇ、収率６０．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３６９．９。
Ｅ．１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１２ｅ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中のエチル１−（１−クロロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２ｇ、３２．５４６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１１ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：３２４．１。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１２
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５．２６ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３．９６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を混合物に添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（５％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、濃縮乾固して、表題化合物（５．７ｇ、収率６４．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４（ｓ、３Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．１７、５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．６１、０．９９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｔ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１１３）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１３
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−１−メトキシイソキノリン，１１３ａ
Figure 2020514267
ヨードメタン（９．５０ｇ、６６．９５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の５−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）、Ａｇ２ＣＯ３（１８．４６ｇ、６６．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：１〜１０：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１１３ａ（２ｇ、収率３７．６％）を白色油状物として得た。
Ｂ．５−ヒドラジニル−１−メトキシイソキノリン，１１３ｂ
Figure 2020514267
ジオキサン（６０ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（２１７．６０７ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（３８９．４７６ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）でパージした。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。化合物１１３ａ（２ｇ、８．４０１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１６１２．８９６ｍｇ、１６．８０１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）でパージした。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（８５８．２３０ｍｇ、１６．８０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン（４×）でパージした。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗化合物１１３ｂ（１．６ｇ）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｃ．エチル１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１３ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−１−メトキシイソキノリン，化合物１１３ｂ（１．６ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３．０５ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５６２ｇ、２５．３６８ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（１００：０〜１０：１））により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、化合物１１３ｃ（２．２ｇ、収率７１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３６５．９。
Ｄ．１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１３ｄ
Figure 2020514267
エチル１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，化合物１１３ｃ（１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍＬ）に添加した。混合物を１３０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、化合物１１３ｄ（５３０ｍｇ、収率５５．５％）を褐色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：３２３．９。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１３
Figure 2020514267
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，化合物１１３ｄ（１７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（６９．１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１５ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．１４ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物を得た（４６ｍｇ、２４．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、１１．３０（１Ｈ、ｓ）、９．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、８．２９（２Ｈ、ｓ）、７．８９−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２８、６．１７Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ）。
（実施例１１４）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１４
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］チアゾール，１１４ａ
Figure 2020514267
７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ｉｉ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（３６．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（６４．９７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６９．３５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１４０．３０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間撹拌した。合わせた混合物を濾過し、固体を１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ、８６．４％）を褐色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１４ｂ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］チアゾール（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４３６．１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製し、表題化合物（１９５ｍｇ、４３．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４２．０。
Ｃ．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１４ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３１．６４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ＝５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１４０ｍｇ、８１．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１３．９。
Ｄ．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１４
Figure 2020514267
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（８１．７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７３．５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（２２４．３３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４９．０ｍｇ、２７．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１１５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１５
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジニル−１−メトキシイソキノリン，１１５ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（５０ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（４５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（８１８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。５−ブロモ−１−メトキシイソキノリン（４．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン（１．７７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物（３．４ｇ）を得た。
Ｂ．エチル１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１５ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（８．８９ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、５−ヒドラジニル−１−メトキシイソキノリン（３．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２００ｍＬ）からなる溶液を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、生成物を白色固体として得た（５．４ｇ、８０％）。
Ｃ．１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１５ｃ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（１．１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）中のエチル１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２３℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮して、１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加してｐＨを約５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２．５ｇ、収率９０．３％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３３８．０。
Ｄ．メチル２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１１５ｄ
Figure 2020514267
１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１０００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、メチル２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（８２７．３０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（５４５．５８ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、ピリジン（７０３．６３ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これをＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝５０：５０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５７３．１。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１１５ｅ
Figure 2020514267
メチル２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（４９．８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（８０μＬ）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＮａＯＨ（８０μＬ、水中１５％）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。水（２４０μＬ）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を混合物に添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た（２００ｍｇ、８６．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５４５．０。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１５
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）をｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）に添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（７５％〜４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１０８ｍｇ、６２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５３０．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．６３（ｓ、２Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．３９、５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１１６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１６
Figure 2020514267
Ａ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１１６ａ
Figure 2020514267
１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１１７．１６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０８．０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１３９．３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（５０％〜２０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１４２ｍｇ、４６．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１６
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）び濃ＨＣｌ（４ｍＬ）をｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）に添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（８４％〜５４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４７ｍｇ、６９．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５００．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．１７、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１１７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１７
Figure 2020514267
Ａ．４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン，１１７ａ
Figure 2020514267
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の８−フルオロイソキノリン（０．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（６０４．７８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）−３，３’−（ジアゼン−１，２−ジイル）ビス（２−メチルプロパンニトリル）（５５．８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、表題化合物（０．２１ｇ、２７．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２２５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．４４（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ＝７．９４、５．５１Ｈｚ）、７．２７−７．３６（１Ｈ、ｍ）。
Ｂ．８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン，１１７ｂ
Figure 2020514267
パラジウム（ｌｌ）（ｐｉ−シンノニル）クロリド二量体（２３．８１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び４−（２−（ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）ホスフィノ）フェニル）モルホリン（４２．６２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に添加し、Ｎ２で直ちに排気した。得られた溶液をＮ２下で室温で１０分間撹拌した。次いで、２−メチルプロパン−２−オレート（１７６．６９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を入れ、密封し、Ｎ２で排気した。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（９２．０４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２下で５０℃で１．５時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（２６０ｍｇ）。混合物を次の工程に直接使用した。
Ｃ．エチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１７ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．７６２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン（２６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）により精製して、表題化合物（０．２２ｇ、４２．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５４．０。
Ｄ．１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１７ｄ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（３７．３６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝３：１（１２ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。混合物を１Ｍの塩酸を用いてｐＨ＝５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、７９．０％）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１７
Figure 2020514267
１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（４８．１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．０９０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４３％〜７３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物を得た（３５ｍｇ、２８．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０２．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３３（１Ｈ、ｓ）、９．７３（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、８．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．１７（２Ｈ、ｓ）、７．９０−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、８．３８Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ）。
（実施例１１８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１８
Figure 2020514267
１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（４５．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１０ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．０９０ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４３％〜６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物を得た（３６ｍｇ、２９．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（１Ｈ、ｓ）、９．７３（１Ｈ、ｓ）、９．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）８．２９（２Ｈ、ｓ）、７．８９−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）。
（実施例１１９）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１９
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール，１１９ａ
Figure 2020514267
−１０℃のＨＣｌ（６Ｎ、５０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−アミン（２ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．３７ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃未満で添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、−２０℃に冷却し、塩化スズ（ｉｉ）二水和物（５．９７ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）を混合物に何回かに分けて添加し、１時間撹拌した。反応混合物を３Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物（２．５ｇ）を褐色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１６７．１。
Ｂ．エチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１１９ｂ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール（２．５ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３．２８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。合わせた混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８５／１５）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、６１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４２．９。
Ｃ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１１９ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（２５１．８７ｍｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ＝５に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、６０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濾過して、粗表題化合物（９００ｍｇ、８１．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１５．１。
Ｄ．１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１９
Figure 2020514267
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２２９．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（４４９．０５ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（４３５．２３、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４５％〜７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、４３．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８３．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１２０）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２０
Figure 2020514267
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（５３．９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３０．９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１２６．８７、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４５％〜７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１８ｍｇ、１３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９２．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．１５−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１２１）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２１
Figure 2020514267
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４９．９３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１０９．０９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２２４．５２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（２１７．６２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４５％〜７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１０２ｍｇ、４２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．７３（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２２
Figure 2020514267
Ａ．（５−フルオロナフタレン−１−イル）ヒドラジン，１２２ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（２ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（１１．５１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（２０．６０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。１−ブロモ−５−フルオロナフタレン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（８５．３１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色混合物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（４５．４０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン（４×）で排気した。混合物をアルゴン下で５０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ、＞１００％収率）を褐色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２２ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（５−フルオロナフタレン−１−イル）ヒドラジン、１２２ａ（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２０４．４８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７１．９７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１２２ｂ（１００ｍｇ、収率４６．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５２．９。
Ｃ．１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２２ｃ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中のエチル１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２２ｂ（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２２．２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物に５％ＫＨＳＯ４を添加してｐＨを３〜４に調整した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００）ｍＬを混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１２２ｃ（９０ｍｇ、収率９４．１％）を黄色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：３２４．８。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２２
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（７６．４６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２２ｃ（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（４６．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４９．３０ｍｇ ０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４７％〜７７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（３３．５ｍｇ、収率２６．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９２．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｔｄ、Ｊ＝８．１０、５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１０．４７、７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２３）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２３
Figure 2020514267
Ａ．８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン，１２３ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（６８．７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（１２３．０６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（６００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（５０９．６３ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（２７１．１８ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を回収し、濃縮して、粗１２３ａ（５１０ｍｇ、＞１００％収率）を褐色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２３ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン，１２３ａ（５１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１０３７．０ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７２．１７ｍｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜５：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１２３ｂ（５１０ｍｇ、収率４０．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５３．９。
Ｃ．１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２３ｃ
Figure 2020514267
ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２３ｂ（５１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（９８．２１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物に５％ＫＨＳＯ４を添加してｐＨ３〜４に調整した。水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００）ｍＬを混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１２３ｃ（４２０ｍｇ）を黄色固体として得て、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：３２５．９。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２３
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１９８．０２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２３ｃ（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１６２．４４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２７．６９ｍｇ１．６１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３７％〜６７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（８６．０ｍｇ、収率２５．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１６．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６６（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．１０、５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２４）
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２４
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（９４．２７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（７３．８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０．８１ｍｇ０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（３７．６ｍｇ、収率２４．１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１５．８８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１２５
Figure 2020514267
Ａ．３−クロロ−２−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン及び３−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジンの混合物，１２５ａ
Figure 2020514267
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１２７７．４２ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４９１．２２ｍｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１２５ａ（１．１ｇ、７６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２３９．７。
Ｂ．５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン及び５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミンの混合物，１２５ｂ
Figure 2020514267
Ｚｎ（１４９１．９６ｍｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−ニトロピリジン及び３−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−ニトロピリジン，１２５ａ（１．１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液にＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨ９〜１０に調整し、珪藻土パッドを通して混合物を濾過した。濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン及び５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，１２５ｂ（１ｇ）の混合物を褐色固体として得て、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：２０９．７。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１８２．８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１２５ｂ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８３．１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１７．９１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２０８ｍｇ、収率６９．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９９．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｔ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１２６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２６
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン，１２６ａ
Figure 2020514267
ヒドラジン（５ｍＬ、９８％）中の４−クロロチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（６００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、２ｍＬの水で洗浄した。固体を回収し、乾燥して、１２６ａ（５５０ｍｇ、収率８８．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１６５．９。
Ｂ．エチル１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２６ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（６１３．２３ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１２６ｂ（５００ｍｇ、収率８６．１％）を黄色固体として得た。
Ｃ．１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２６ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１，２ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２６ｂ（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８．４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応溶液を中和した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、１２６ｃ（１３７ｍｇ、粗生成物）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１３．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２６
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（４１．６６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２６ｃ（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（６２．４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１８０．７３μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に溶液に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４２％〜７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（５０ｍｇ、４６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１７（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１２７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２７
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−３−クロロピコリノイルクロリド，１２７ａ
Figure 2020514267
５−ブロモ−３−クロロピコリン酸（１５ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に懸濁し、０℃で撹拌した。塩化オキサリル（１５ｍＬ、１７６．０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、次いでＤＭＦ（滴）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、２０℃で１時間撹拌した。黄色溶液を減圧下で濃縮して、化合物（１７ｇ）を黄色固体として得た。
Ｂ．５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ｄｉメトキシエチル）ピコリンアミド，１２７ｂ
Figure 2020514267
５−ブロモ−３−クロロピコリノイルクロリド（１７ｇ、６６．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に溶解し、２，２−ジメトキシエタンアミン（１４．０２ｇ、１３３．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３．５０ｇ、１３３．３９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を褐色油状物として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（１６ｇ、７４．１％）を黄色固体として得た。
Ｃ．５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）ピコリンアミド，１２７ｃ
Figure 2020514267
ＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリンアミド（１６ｇ、４９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ ＨＣｌ（１６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ７．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（１２ｇ、８７．５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２７８．８。
Ｄ．２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキサゾール，１２７ｄ
Figure 2020514267
５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（２−オキソエチル）ピコリンアミド（１２ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１９．８９ｇ、１２９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、室温で０．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色油状物を得た。黒色油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製して、表題化合物（１．５ｇ、１３．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２５８．９。
Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート，１２７ｅ
Figure 2020514267
２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）オキサゾール（１．５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．３５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６４．６７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３３．４８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．７７ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で１分間パージした。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。珪藻土パッドを通して合わせた混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（９７０ｍｇ、６１．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９６．１。
Ｆ．５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１２７ｆ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（９７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ／ジオキサン（５．４ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色油状物として得て、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物（６５０ｍｇ、９５．４％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１９６．１。
Ｇ．Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２７
Figure 2020514267
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８７６．６６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（９７０．５２ｍｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（９４０．６６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（３４％〜５４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２４０ｍｇ、２３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５００．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１２８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２８
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン，１２８ａ
Figure 2020514267
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中の７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２６℃で１６時間反応させた。混合物を２０×３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。
Ｂ．エチル１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１２８ｂ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１９６．２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃で３時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝６０：４０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４２．２。
Ｃ．１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１２８ｃ
Figure 2020514267
ＮａＯＨ（２５．２３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２０＝１：１（３ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２８℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１４．２。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２８
Figure 2020514267
１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（４２．７６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（（３５．２１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（４５．４１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（７３％〜４３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４６ｍｇ、４９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２３−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７−８．９６（ｍ、２Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１２９）
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２９
Figure 2020514267
Ａ．２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，１２９ａ
Figure 2020514267
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．３０ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（３．５４ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に添加し、５５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色固体として得た。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜６０／４０）により精製して、表題化合物（１．９ｇ、４９．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．４９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−７．９１（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ．３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン，１２９ｂ
Figure 2020514267
２−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（２．８３ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．７２ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、粗製物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色固体として得た（１．５ｇ、８９．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１９４．８。
Ｃ．Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１２９
Figure 2020514267
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（１８２．９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６０８．８９ｍｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（３５４．０９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４０％〜４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１３５ｍｇ、３４．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３０
Figure 2020514267
Ａ．２−Ｄ−キノリン，１３０ａ
Figure 2020514267
ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中のキノリン−２−カルボン酸（１．５ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、炭酸銀（Ｉ）（２３８．８５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及び重水素（９ｍＬ）の溶液を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を無色油状物として得て、これをＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１００）により精製して、表題化合物（０．８８ｇ、７８．０４９％）を無色油状物として得た。
Ｂ．５−ブロモ−２Ｄ−キノリン，１３０ｂ
Figure 2020514267
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１．２０３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を、濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の２−Ｄ−キノリン（０．８８ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７５ｍＬの砕氷に注ぎ、濃ＮＨ３水溶液を用いてｐＨを９．０に調整し、次いでアルカリ性スラリーを酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を１．０Ｍ ＮａＯＨ、次いで水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製して、比較的高純度の生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（１０％〜４０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（３９０ｍｇ、２７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）、７．７７−７．８７（２Ｈ、ｍ）。
Ｃ．２−Ｄ−５−ヒドラジニルキノリン，１３０ｃ
Figure 2020514267
パラジウム（ｌｌ）（ｐｉ−シンノニル）クロリド二量体（２４．７８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び４−（２−（ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）ホスフィノ）フェニル）モルホリン（４４．３５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に添加し、直ちにＮ２でパージした。得られた溶液をＮ２下で室温で１０分間撹拌し、次いで２−メチルプロパン−２−オレート（１８３．８８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−Ｄ−キノリン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応容器を密封し、Ｎ２でパージした。得られた反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（９５．７８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＮ２下で５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て（１４０ｍｇ、９１．４％）、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
Ｄ．エチル１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３０ｄ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．０５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２−Ｄ−５−ヒドラジニルキノリン（１４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜５０／５０）により精製し、表題化合物（０．２６ｇ、８７．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．９。
Ｅ．１−（２−Ｄキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１３０ｅ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（４５．９６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ３：１（１２ｍＬ）中のエチル１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間反応させ、溶媒を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。混合物を１Ｍ塩酸によりｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ｍｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（２００ｍｇ、８４．６９５％）。
Ｆ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３０
Figure 2020514267
１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（６０．４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し，、オキシ塩化リン（０．１２ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２１％〜５１％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、２８．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１２．２０（１Ｈ，ｓ）、９．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、９．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、９．４３（１Ｈ、ｓ）、９．１２−９．１８（３Ｈ、ｍ）、８．７３−８．８４（２Ｈ、ｍ）、８．４２−８．５３（２Ｈ、ｍ）。
（実施例１３１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３１
Figure 2020514267
１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４０．００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１５２．３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．３１ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．２８５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１８３ｍｇ、４８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（１Ｈ、ｓ）、８．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、８．２１（２Ｈ、ｓ）、７．９３−８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７４（２Ｈ、ｍ）。
（実施例１３２）
１−（４−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３２
Figure 2020514267
Ａ．（４−ニトロナフタレン−１−イル）ヒドラジン，１３２ａ
Figure 2020514267
ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（６７０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２Ｈ４・Ｈ２Ｏ（４６０ｍｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、固体を回収し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、生成物を黄色がかった固体として得た（５００ｍｇ、７０．２％）。
Ｂ．エチル１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３２ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（８２７．３９ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ）、（４−ニトロナフタレン−１−イル）ヒドラジン（５００ｍｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（３０ｍＬ）からなる溶液を２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）により精製して、表題化合物（０．８ｇ、８５．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３８０．０。
Ｃ．１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１３２ｃ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（１２６．５４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ１：１（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（６３０ｍｇ、８５．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５２．０。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３２ｄ
Figure 2020514267
１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２１２．０２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４６ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．４２ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜０／１００）により精製して、表題化合物（０．４１ｇ、６１．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５２０．１。
Ｅ．１−（４−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３２
Figure 2020514267
Ｆｅ（１９６．２７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１８８．０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−ニトロナフタレン−１−イル）−５（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を７０℃で２時間撹拌し、珪藻土パッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固して、褐色の粗固体を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２２０ｍｇ、６３．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３９（１Ｈ、ｓ）、９．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）８．３０（２Ｈ、ｓ）、８．１５−８．２４（１Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５３（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、６．８６−６．９３（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）。
（実施例１３３）
Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３３
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，１３３ａ
Figure 2020514267
２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２２８．６８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（８３２．０２ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の粗固体を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、９２．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．７２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、２Ｈ）。
Ｂ．５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル，１３３ｂ
Figure 2020514267
５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（１．２５ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．１９ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌し、珪藻土パッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、８２．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３３
Figure 2020514267
５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（１１０．９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４５．７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（８８．５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（８７ｍｇ、４７．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｄｄ、Ｊ＝１．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．２６−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０５−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ、２Ｈ）。
（実施例１３４）
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３４
Figure 2020514267
Ａ．２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，１３４ａ
Figure 2020514267
ＮａＯＨ（７２．６２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ１：１（１０ｍＬ）中のメチル２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、２３℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加して、ｐＨ５に調整し、固体を形成した。固体を回収して、生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５３０．９。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバメート，１３４ｂ
Figure 2020514267
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（２７１．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（２４９．４μｌ、２．４７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：２）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：６３０．０。
Ｃ．Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３４
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）にｉ−ＰｒＯＨ（４ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（７２％〜４２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（６４ｍｇ、４４．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．４７（ｓ、２Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１３５）
Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３５
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３５ａ
Figure 2020514267
２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４３５．７ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル１００：０〜７０：３０）により精製して、表題化合物（６５０ｍｇ、８４．６％）を黄色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３５ｂ
Figure 2020514267
エチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｅ（８５６．５ｍｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８２０．４ｍｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、粗製物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題化合物（４４０ｍｇ、６４．５％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２６７．１。
Ｃ．エチル１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３５ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２９３．９３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びピリジン（８３．７７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１６２．３９、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色固体として得た（１２０ｍｇ、２２．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５５６．２。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１３５
Figure 2020514267
エチル１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌し、水素化リチウムアルミニウム（ＩＩＩ）（６８．２４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２２％〜５２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（３５ｍｇ、３３．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．９、１８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１−７．６２（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
（実施例１３６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３６
Figure 2020514267
メチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。反応混合物を４０℃で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（７６％〜４６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１７．３ｍｇ、５．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．６３（ｓ、２Ｈ）、７．６９−７．８３（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．０９（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１３７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３７
Figure 2020514267
Ａ．（２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート，１３７ａ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。トリエチルアミン（２３９．８４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３５．７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥し、次の工程に直接使用した。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３７
Figure 2020514267
（２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（２５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｍ）（２０ｍＬ）中のＭｅ２ＮＨに添加した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（８４％〜５４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２０１ｍｇ、９２．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．９９（ｓ、６Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、８．１７−８．２６（ｍ、３Ｈ）、８．３３−８．４１（ｍ、１Ｈ）、８．４８−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．６２−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２９−９．４８（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１３８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３８
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３８ａ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルキノリン，６０ｃ（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５４３．１５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率２０．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３５．９。
Ｂ．１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１３８ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１、２ｍＬ）中のエチル１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３８ａ（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１６．２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応溶液を中和した。混合物を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１３８ｂ（１１９ｍｇ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０８．０。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３８
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（３９．４４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１３８ｂ（６７．３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５９．０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７１．１２μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（５７ｍｇ、５６．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１３９）
Ｎ−（５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３９
Figure 2020514267
Ａ．３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１３９ａ
Figure 2020514267
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５８２ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１３９ａ（５２０ｍｇ、４５．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２７２．１。
Ｂ．５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１３９ｂ
Figure 2020514267
Ｆｅ（３２３．５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１３９ａ（５２０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（５１５．１０ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を懸濁液に添加して、混合物をｐＨ９〜１０に調整した。珪藻土パッドを通して得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１ｂ（３１０ｍｇ、６７．１％）を褐色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｈ：２４２．１。
Ｃ．Ｎ−（５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３９
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（２３２．２６３ｍｇ、１．５１５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン、５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１３９ｂ（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２３２．６９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４９．７７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。所望の画分を凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（８６．８ｍｇ、収率２０．８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５２８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、９．０１−９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．８９−８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．７８−８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．６４−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．９０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１４０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４０
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン，１４０ａ
Figure 2020514267
４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、生成物（２００ｍｇ、１００％）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４０ｂ
Figure 2020514267
４−ヒドラジニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４８３．０８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜６０／４０）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４３．４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２６．０。
Ｃ．１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４０ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（４６．５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（１３０ｍｇ、７３．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９８．０。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４０
Figure 2020514267
１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（９５．５７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０３．０４ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（２６２．３８、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（８７．１ｍｇ、４３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１４１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４１
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン，１４１ａ
Figure 2020514267
４−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（１０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、生成物を白色固体として得て（３００ｍｇ、１００％）、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４１ｂ
Figure 2020514267
４−ヒドラジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（９６６．１６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜６０／４０）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、６１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２６．０。
Ｃ．１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４１ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（９８．４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ５に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、８９．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９８．２。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４１
Figure 2020514267
１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１６１．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３２５．５２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（４２０．６７、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４５％〜７５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２２．４ｍｇ、６．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．３２、０．７７Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１４２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４２
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン，１４２ａ
Figure 2020514267
ヒドラジン（５ｍＬ、９８％）中の４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（４５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。固体を濾過し、２ｍＬの水で洗浄した。固体を回収し、乾燥して、４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン，１４２ａ（４００ｍｇ、収率９１．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１６６．９。
Ｂ．エチル１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４２ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン，１４２ａ（４００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１０４０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４２ｂ（７００ｍｇ、収率８５．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４３．１。
Ｃ．１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４２ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１、３ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４２ｂ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２．０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応溶液を中和した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、１４２ｃ（９０ｍｇ、収率８１．７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１４．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４２
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（５３．３９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４２ｃ（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５８．６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（２３１．６４μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３６％〜６６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ、２７．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８２．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１４３）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４３
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン，１４３ａ
Figure 2020514267
ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を２６℃で１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０×３ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮し、所望の化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４３ｂ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４３６．１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、８０℃で３時間反応させた。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＦＦＳ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル６０：４０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４１．９。
Ｃ．１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４３ｃ
Figure 2020514267
ＮａＯＨ（２０．５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ＝１：１（５ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、２８℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１３．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４３
Figure 2020514267
１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（４１．１８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン（５３．１１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（５４％〜２７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４６ｍｇ、４９．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８２．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７３（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５−８．３５（ｍ、３Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１４４）
２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，化合物１４４
Figure 2020514267
２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２３．２３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２．５６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ（９３．５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（６６％〜３６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４４ｍｇ、４７．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５２９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．８１（ｍ、２Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．２７、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６４（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１４５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４５
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−８−ヒドラジニル−１，７−ナフチリジン，１４５ａ
Figure 2020514267
５−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（８００ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の生成物を黄色油状物として得て（７８５ｍｇ、１００％）、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．５−ブロモ−１，７−ナフチリジン，１４５ｂ
Figure 2020514267
５−ブロモ−８−ヒドラジニル−１，７−ナフチリジン（７８５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）及び酢酸（３０ｍＬ）に溶解した。硫酸銅（ＩＩ）（５２４．４８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、３０％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８５／１５）により精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、５９．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２０８．８。
Ｃ．５−ヒドラジニル−１，７−ナフチリジン，１４５ｃ
Figure 2020514267
５−ブロモ−１，７−ナフチリジン（３４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、パラジウム（ｉｉ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（４２．１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（７５．４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６２４．５６ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（１６２．８４ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５０×２ｍＬ）とに分配した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２６０ｍｇ、９９．８％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：１６１．１。
Ｄ．エチル１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４５ｄ
Figure 2020514267
５−ヒドラジジニル−１，７−ナフチリジン（２６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４６７．８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１７．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３７．０。
Ｅ．１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４５ｅ
Figure 2020514267
エチル１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（６４．１ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ）を用いてｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗表題化合物（７５ｍｇ、９０．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０９．０。
Ｆ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４５
Figure 2020514267
１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５４．３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１５．４９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１４９．２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２２％〜５２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（３５ｍｇ、３０．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、９．２２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．８２（ｍ、１Ｈ）。
（実施例１４６）
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４６
Figure 2020514267
Ａ．５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン，１４６ａ
Figure 2020514267
無水ＤＭＡ（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５６７ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．８９ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で洗浄した。反応物を濃縮乾固して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン，１４６ａ（６００ｍｇ、収率６５．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３７（ｓ、２Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン，１４６ｂ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１０ｍＬ／５ｍＬ）中の５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（５９３ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５６８ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に添加して、ｐＨを７〜９に調整した。反応物を濾過し、有機溶媒を濃縮した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、粗生成物を固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン，１４６ｂ（４００ｍｇ、収率８２．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２３０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４６
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（７５．８５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（８９．５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２６３．２６μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４２％〜７２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１２０ｍｇ、７０．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６２−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１４７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４７
Figure 2020514267
Ａ．Ｎ’−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピバロヒドラジド，１４７ａ
Figure 2020514267
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の１−クロロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びピバロヒドラジド（３４６．４７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去して粗生成物を得て、粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製した。溶媒を濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ、６１．５％）を得た。
Ｂ．１−ヒドラジニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン，１４７ｂ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ’−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）ピバロヒドラジド（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、生成物を白色固体として得た（１３３．８５ｍｇ、１００％）。
Ｃ．エチル１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１４７ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３４８．２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドラジニルピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１３３．８５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４６８ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）により精製し、表題化合物（０．１５ｇ、５８．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２５．０。
Ｄ．１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１４７ｄ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（３４．０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（１０ｍＬ）中のエチル１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間反応させ、溶媒を減圧下で濃縮し、２０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。混合物を１Ｍ塩酸を用いてｐＨ５に酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、７９．３％）。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４７
Figure 2020514267
１−（ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（６６．０４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（０．１２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３８％〜６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物を得た（６６ｍｇ、４０．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ、ｓ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ）、６．９９−７．０７（１Ｈ、ｍ）、６．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１９Ｈｚ）。
（実施例１４８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４８
Figure 2020514267
１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、純度３０％）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（３３．９４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（４３．２６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（４１．９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（４３％〜６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ、１２．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５４．９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．１９、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１４９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４９
Figure 2020514267
Ａ．１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１４９ａ
Figure 2020514267
ＨＡＴＵ（２．７９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中の１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１．５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３／ジオキサン（１９．５３ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏ及び５０ｍＬの酢酸エチルを混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：５〜１００：５０）により精製して、表題化合物（１ｇ、６３．８％）を黄色固体として得た。
Ｂ．５−ブロモ−３−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン，１４９ｂ
Figure 2020514267
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（３．４３ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化亜鉛（ＩＩ）（２．３７ｇ、１７．３９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．４７ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で１６時間撹拌した。溶液を次の工程に直接使用した。
Ｃ．５−ブロモ−３−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン，１４９ｃ
Figure 2020514267
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．７６ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５．２０ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜６０：４０）により精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、２３．１％）を白色固体として得た。
Ｄ．５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン，１４９ｄ
Figure 2020514267
安息香酸ペルオキシ無水物（benzoic peroxyanhydride）（２８．６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８５．６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃でＮ２下で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸塩（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、表題化合物（３２６ｍｇ、２４．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３３．８。
Ｅ．５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチノニトリル，１４９ｅ
Figure 2020514267
ニヨウ素（３３３．８４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、アンモニア水和物（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（ブロモメチル）−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン（２９６．００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸塩（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）により精製して、表題化合物（１６０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２６７．０。
Ｆ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１４９
Figure 2020514267
５−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ニコチノニトリル（１６０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８８．７６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１１８．４７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアクトン）ジパラジウム（０）（５６．４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（３５．６７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２６％〜４６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（２８ｍｇ、１７．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９０．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、９．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．９３−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９３（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．５８−７．６３（１Ｈ、ｍ）、４．５０（３Ｈ、ｓ）。
（実施例１５０及び実施例１５１：）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５０
Figure 2020514267
 Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５１
Figure 2020514267
Ａ．７−クロロ−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジンと７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンとの混合物，１５０ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の７−クロロ−２−ヨードフロ［３，２−ｂ］ピリジン（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（６２８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下でジアセトキシパラジウム（７．２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）に添加し、１００℃に１０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０）により更に精製した。所望の画分を回収し、溶媒を除去して、所望の生成物を褐色油状物として得た（８０ｍｇ、収率３５％）。
Ｂ．７−ヒドラジニル−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン及び７−ヒドラジニルフロ［３，２−ｂ］ピリジンの混合物，化合物１５０ｂ
Figure 2020514267
７−クロロ−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン及び７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジンの混合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）並びにヒドラジン水和物（９５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を５０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次の工程に直接使用した。
Ｃ．エチル１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの混合物，１５０ｃ
Figure 2020514267
７−ヒドラジニル−２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン及び７−ヒドラジニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１１１．９６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これをＦＣＣ（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率３５％）を褐色油状物として得た。
Ｄ．１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物，１５０ｄ
Figure 2020514267
エチル１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（６２．９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦを除去し、得られた残留物をエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。水層に３Ｍ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ１に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（５０ｍｇ）。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５０
Figure 2020514267
 Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１５１
Figure 2020514267
１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（１８．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２２％〜５２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題のＮ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５０（５ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．７９（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．１４（ｓ、２Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）；かつ
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５１（４ｍｇ、１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０６（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．０。
（実施例１５２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５２
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（４８．５４μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾニトリル（５３．０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１０．６１μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、３６．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１５３）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５３
Figure 2020514267
Ａ．７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］チアゾール，１５３ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（２．５ｍＬ）中のパラジウム（ＩＩ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（２４．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＮ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（４３．３１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）でパージした。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１７９．５６ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、アルゴン（４×）でパージした。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン（９３．５３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン（４×）でパージした。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］チアゾール（１５０ｍｇ、粗生成物）を黒色固体として得た。
Ｂ．エチル１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５３ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の７−ヒドラジニルベンゾ［ｄ］チアゾール、１５３ａ（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３２７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題生成物（１３０ｍｇ、収率４２．０％）を黄色固体として得た。
Ｃ．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１５３ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／１、２ｍＬ）中のエチル１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５３ｂ（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、ＬｉＯ・Ｈ２Ｏ（２３．９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応溶液を中和した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物（１００ｍｇ、収率８３．８％）を白色固体として得た。
Ｄ．１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５３
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（３９．７１μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１５３ｃ（６６．７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１７２．２８μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１８０ｍｇ、６０．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９０．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６９（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１５４）
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５４
Figure 2020514267
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，化合物１０９（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（９５．９２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１１８．８３μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、３０．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５１（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．９１−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例１５５）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５５
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５５ａ
Figure 2020514267
トルエン（５０ｍＬ）中の４−ブロモイソキノリン−１−アミン（５．５ｇ、２４．６５６ｍｍｏｌ）、ヘキサン−２，５−ジオン（３．３７７ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）、及びｐ−ＴＳＡ（９３．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題生成物（３．３ｇ、収率４２．７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０２．９。
Ｂ．１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−４−ヒドラジニルイソキノリン，１５５ｂ
Figure 2020514267
Ｎ２雰囲気でのジオキサン（５０ｍＬ）中のエチル１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５５ａ（２．６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（８６４．３０ｍｇ、１７．２７ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）（ｐｉ−シンナミル）クロリド二量体（１３４．１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＮ−［２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）フェニル］モルホリン（２４０．１４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、並びにｔ−ＢｕＯＮａ（２４８６．２１ｍｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）を６０℃で１０時間撹拌した。珪藻土を通して濾過した後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００×３ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２５３。
Ｃ．エチル１−（１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５５ｃ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−ヒドラジニルイソキノリン，１５５ｂ（３．３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（２．９０ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物（３．５ｇ、収率９４．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４２９。
Ｄ．エチル１−（１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５５ｄ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中のエチル１−（１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｃ（３．４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１３．２４ｇ、１９０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を２日間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）の添加により塩基性にした。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を回収し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題生成物（１．６ｇ、収率５７．６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５０．９。
Ｅ．エチル１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−（１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの混合物，１５５ｅ
Figure 2020514267
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル１−（１−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５５ｄ（６００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１１２１．４７ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０．４６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、並びにＴＥＡ（７１５．２２μＬ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、表題生成物（６５０ｍｇ、収率６８．９％）を黄色固体として得た。
Ｆ．１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸；１−（１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の混合物，１５５ｆ
Figure 2020514267
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１、０．７５ｍＬ）中のエチル１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びエチル１−（１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，４ｅ（４２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３５．２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を室温で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加して反応溶液を中和した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物（４００ｍｇ、粗生成物）を白色固体として得た。
Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメートの混合物，１５５ｇ
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（６３．１８μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、１−（１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１５５ｆ（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（８６．１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２７４．０９μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。５ｍＬの水を混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５４４．２。
Ｈ．１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５５
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート，１５５ｇ（１８０ｍｇ、０１２ｍｍｏｌ）、並びにジオキサン（４Ｎ、１．３ｍＬ）中ＨＣｌの混合物の溶液を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（１４％〜４４％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、７０．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．７５（ｍ、３Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１１．４８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１５６）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５６
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメートの混合物，１５６ａ
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（９７．１０４μＬ、１．０４２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸及び１−（１−（（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１５５ｆ（２２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１４５．４６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ピリジン（４２１．２９μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５３５．１。
Ｂ．１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５６
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）カルバメート，１５６ａの混合物（３００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）並びにジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、１．３ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１１５ｍｇ、４９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ９．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９８−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１５７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５７
Figure 2020514267
Ａ．５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，１５７ａ
Figure 2020514267
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７６．５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＸｐｈｏｓ（１８３．８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（６／１，２０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロピリジン−３−アミン（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２０３．５２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２．４５６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１５７ａ（５３０ｍｇ、収率５９．０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２０９．１。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５７
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（１１５．３５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン（３４４．２８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０００．９μＬ、１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して、反応混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２９％〜５９％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１９０ｍｇ、２９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１５８）
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５８
Figure 2020514267
オキシ塩化リン（６．６４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（３．５１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（５％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）でｐＨ７〜８に調整した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、白色固体を形成した。固体を回収し、水（３×３００ｍＬ）で洗浄して、乾燥して、表題化合物（５．９０ｇ、５８．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６７．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．６２、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３５（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１５９）
１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５９
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，１５９ａ
Figure 2020514267
ヘキサン−２，５−ジオン（４２８．６ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び酢酸（２１５μＬ）の溶液に添加した。混合物を１５５℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜４０／６０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを黄色固体として得た（５００ｍｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２９２．９。
Ｂ．２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−５−ヒドラジニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン，１５９ｂ
Figure 2020514267
ヒドラジン一水和物（１ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾過し、水（２ｍＬ×３）で洗浄した。固体を回収し、乾燥して、２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−５−ヒドラジニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを白色固体として得た（４１６ｍｇ、粗生成物）。
Ｃ．エチル１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１５９ｃ
Figure 2020514267
エチル（Ｚ）−２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（８２４．８ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）中の２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−５−ヒドラジニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４１６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た（６５０ｍｇ、９０％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４１９．１。
Ｄ．１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１５９ｄ
Figure 2020514267
水酸化リチウム一水和物（４９．７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（２：１、３ｍＬ）中のエチル１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を２ｍＬの水に溶解し、１Ｍ ＨＣｌを添加シしてｐＨを６〜７に調整した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（３０７ｍｇ、粗生成物）。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１５９ｅ
Figure 2020514267
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，７ｂ（１７２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（６２２μＬ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４３．３μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）に混合物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨを７〜８に調整した。混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル（１００／０〜０／１００））により精製して、Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２６０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．１６（ｓ、６Ｈ）、５．８６（ｓ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５５８．９。
Ｆ．１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５９
Figure 2020514267
ＴＦＡ（２ｍＬ）及びジオキサン／水（４：１，４ｍＬ）中のＮ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロロ−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を混合物に添加してｐＨを７〜８に調整した。水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（２５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を含むＨ２Ｏ）により精製して、１−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１２ｍｇ、収率７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５５８．９。
（実施例１６０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６０
Figure 2020514267
Ａ．エチル３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１６０ａ
Figure 2020514267
エチル１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１３ｂ（１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、フッ化銀（ＩＩ）（２．１８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃で１６時間撹拌しながら暗所に保持した。反応物を珪藻土を通して濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色固体として得た（３０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５４．０。
Ｂ．３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１６０ｂ
Figure 2020514267
エチル３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（８．４１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色固体として得た（３０ｍｇ、７３．５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２５．９。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６０
Figure 2020514267
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、ＨＰＬＣにより純度３０％、０．０２６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（７．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１３３．８ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（８６．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３７％〜５７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．５ｍｇ、１８．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトニトリル−ｄ３）δｐｐｍ９．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．９６−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．９。
（実施例１６１）
Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６１
Figure 2020514267
Ａ．３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１６１ａ
Figure 2020514267
３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．４３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．３０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を紫色油状物として得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を紫色固体として得た（２．５ｇ、収率５５．３％，）。
Ｂ．２，５−ジメチル−３−ニトロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１６１ｂ
Figure 2020514267
３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（３１６．１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、二酢酸パラジウム（７９．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、キサントホス（４０７．４ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（９７３ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２で１分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、次いで濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（７００ｍｇ、９０．７％）。
Ｃ．２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１６１ｃ
Figure 2020514267
２，５−ジメチル−３−ニトロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、鉄（１．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、表題化合物を黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（３６０ｍｇ、５９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．８２（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６１
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２１３．２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（５２２．５ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（３０４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、４０℃で３時間撹拌した。３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３３％〜６３％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、生成物（１９０ｍｇ、５７．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９５．０。
（実施例１６２及び実施例１６３）
Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６２
Figure 2020514267
 かつ
Ｎ−（６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６３
Figure 2020514267
Ａ．２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン及び１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジンの混合物，１６２ａ
Figure 2020514267
３Ｈ−［１，２，３］ピリジン［４，５−ｃ］ピリジン（０．６２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．５８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５８０ｍｇ、４０％）。
Ｂ．６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン及び６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−アミンの混合物，１６２ｂ
Figure 2020514267
鉄（０．５３５ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．５１２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、及びメタノール（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン及び１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（５３０ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（３３０ｍｇ、６９．８％）。
Ｃ．Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６２
Figure 2020514267
 及びＮ−（６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６３
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．４９ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン及び６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン（３３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（４９３．９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（０．５４ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（２７％〜５７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６２（３４０ｍｇ、４７．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７３（１Ｈ、ｓ）、９．８７（１Ｈ、ｓ）、９．０６−９．１２（２Ｈ、ｍ）、８．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ）、８．７５（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、７．９８−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．９４−７．９８（１Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７６（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３５．９；及び
Ｎ−（６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６３（７０ｍｇ、９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．７７（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ）、９．０８−９．１８（２Ｈ、ｍ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ）、８．３７−８．４４（２Ｈ、ｍ）、７．９８−８．０９（２Ｈ、ｍ）、７．８３−７．８９（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．８２（１Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３５．９。
（実施例１６４及び実施例１６５）
Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６４
Figure 2020514267
 及びＮ−（６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６５
Figure 2020514267
Ａ．２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及び３−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの混合物，１６４ａ
Figure 2020514267
１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン（３．５ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（２．１８ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．５ｇ、５４．４１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝７０：３０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（４．２ｇ、８３．７％）。
Ｂ．６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン及び６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−アミンの混合物，１６４ｂ
Figure 2020514267
鉄（２．０２ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１．９３ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及び３−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（３．２ｇ、８６．１％）。
Ｃ．Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６４
Figure 2020514267
 及びＮ−（６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（２３９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン及び６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１４３．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１８５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６４（３５．７，１６．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．２、１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．５９（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３５．９；及び
Ｎ−（６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６５（２１ｍｇ、９．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄｄ、Ｊ＝２．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４−８．７５（ｍ、３Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３５．９。
（実施例１６６）
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６６
Figure 2020514267
Ａ．２−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキサミド，１６６ａ
Figure 2020514267
メタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３．７４ｇ、４５．５７ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボキサミド（１．７１ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で５時間撹拌した。混合物を温度に冷却し、濾過した。固体を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。固体を乾燥して、生成物を白色固体として得た（３ｇ、４７．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．６３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１９（ｍ、２Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２７７．９。
Ｂ．５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン，１６６ｂ
Figure 2020514267
臭素（９３１．５μＬ、１８．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ）中の２−（４−ブロモ−２−クロロベンジリデン）ヒドラジン−１−カルボキサミド（２．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＴＭＥＢ（６０ｍＬ）を混合物に添加し、１０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を乾燥して、生成物を白色固体として得た（１ｇ、５０％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２７５．９。
Ｃ．５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン，１６６ｃ
Figure 2020514267
水素化ナトリウム（４３７．１ｍｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１回で添加した。０℃で１時間撹拌した後、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．５７９ｍＬ、１４．５７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。反応物を、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応物及び水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ−０．０５−−０．０２（ｍ、９Ｈ）、−０．０１−０．０１（ｍ、９Ｈ）、０．８０−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．９４−１．００（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３６．２。
Ｄ．１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１６６ｄ
Figure 2020514267
ＨＢＴＵ（１．６５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（０．８９ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７７５ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２．４６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を反応溶液に添加した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率６５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３０７．０。
Ｅ．Ｎ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−１，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１６６ｅ
Figure 2020514267
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．９５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４１．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（３８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８１０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率７６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋７６０．１。
Ｆ．Ｎ−（３−クロロ−４−（１−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１６６ｆ
Figure 2020514267
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１．５ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−１，４−ビス（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、次の工程に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３１．０。
Ｇ．Ｎ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６６
Figure 2020514267
メタノール（５ｍＬ）中のＮ−（３−クロロ−４−（１−（ヒドロキシメチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３８６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０６１ｍｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（２０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１２０ｍｇ、収率４５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５８−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８９．９。
（実施例１６７）
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６７
Figure 2020514267
ピリジン（３ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３４５．９ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及び５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２２７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌し、４０℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを７〜８に調整し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３７％〜５７％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．１８（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６７．９。
（実施例１６８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６８
Figure 2020514267
Ａ．メチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート及びメチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレートの混合物，１６８ａ
Figure 2020514267
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０．０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（７．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）及びメチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４．６１ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で１６時間反応させた。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝４０：６０）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（８．８ｇ、収率４２．８）。
Ｂ．メチル２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１６８ｂ
Figure 2020514267
 かつ
メチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート，１６８ｃ
Figure 2020514267
メチル２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート及びメチル１−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（８．８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の鉄（８．６６ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（８．３０ｇ、１５５．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、メチル２−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１６８ｃ（１．８０ｇ、４５．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２５４．０；及び
黄色固体としてのメチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート，１６８ｄ（１．１０ｇ、２８．０％）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．５３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２５４．０。
Ｄ．メチル１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート，１６８ｅ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１．１０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、メチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（９１０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（７７４ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（６００ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製して、生成物（１．１０ｇ、５２．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５７３．１。
Ｅ．Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１６８ｆ
Figure 2020514267
ＬｉＡｌＨ４（６１．６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水（６１μＬ）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＮａＯＨ（６１μＬ、水中１５％）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。追加の水（１８３μＬ）を０℃で混合物に添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＭｇＳＯ４を混合物に添加し、混合物を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た（１８０ｍｇ、収率６１．２％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４５．１。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６８
Figure 2020514267
イソプロパノール（４ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（２ｍＬ）に添加し、反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（１２％〜４２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（３６ｍｇ、収率２３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．６５（ｓ，２Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２−８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．５４−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２７−１１．４７（ｍ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３０．９。
（実施例１６９）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６９
Figure 2020514267
Ａ．５，６−ジクロロ−２−メチルピリジン−３−アミン，１６９ａ
Figure 2020514267
鉄（０．８１１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（０．６０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を混合物に添加した。固体を濾過により回収した。残留物を酢酸エチル（１００×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。１０％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を除去して、生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、収率８８％）。
Ｂ．５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン，１６９ｂ
Figure 2020514267
ジクロロメタン（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と錯体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を、ジオキサン／水（３：１，１０ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−２−メチルピリジン−３−アミン（３５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５３５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（５８２ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で１００℃で一晩添加した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（３１５ｍｇ、収率７２％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２２２．９。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１６９
Figure 2020514267
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−アミン（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（３６３μＬ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（６８．９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを７〜８に調整し、反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１０５ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２７．９。
（実施例１７０）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７０
Figure 2020514267
Ａ．３−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン，１７０ａ
Figure 2020514267
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（１．２ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（９８７ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、４０℃で更に８時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（６５０ｍｇ、収率４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７７（ｓ、３Ｈ）、６．６４（ｔ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ．５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン，１７０ｂ
Figure 2020514267
鉄（０．７６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７１８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の３−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン（０．６５０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加し、混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、８８％）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７０
Figure 2020514267
ピリジン（５ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１４６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを７〜８に調整し、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３２％〜６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、生成物を白色固体として得た（１６０ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．２。
（実施例１７１）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７１
Figure 2020514267
Ａ．２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，１７１ａ
Figure 2020514267
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の１，２−ジクロロ−４−メチル−５−ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．３２ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０１ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）、及びフッ化カリウム（２２６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾過により回収し、次いで５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０）により精製した。溶媒を濃縮して、生成物を白色固体として得た（１８０ｍｇ、収率１５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝１．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ．５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン，１７１ｂ
Figure 2020514267
鉄（０．７７２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．７４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）中の２−（２−クロロ−５−メチル−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加した。沈殿物を濾過により回収し、残留物を酢酸エチル（５０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（０．５０ｇ、収率９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７１
Figure 2020514267
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（９６．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（２２０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２８５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを９〜１０に調整し、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、生成物を白色固体として得た（１３１ｍｇ、５４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、７．８１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．１７、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．２。
（実施例１７２）
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７２
Figure 2020514267
Ａ．２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール，１７２ａ
Figure 2020514267
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６１ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（６．４２ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で２時間撹拌した。固体を濾過により回収し、１００ｍＬの酢酸エチル及び１００ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。溶媒を濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：２）により精製した。溶媒を濾過し、生成物を黄色固体として得た（０．６ｇ、１６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン，１７２ｂ
Figure 2020514267
鉄（０．６９２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（０．６６１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、及び水（１０ｍＬ）中２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ニトロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を混合物に添加した。固体を濾過により回収した。残留物を酢酸エチル（５０×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝０：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（０．５０ｇ、８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．９３（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２１２．９。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７２
Figure 2020514267
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１４９ｍｇ、１．８８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを９〜１０に調整し、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３２％〜６２％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製して、生成物を黄色固体として得た（１３５ｍｇ、５５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１０．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、１０．８１（ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１８．０。
（実施例１７３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７３
Figure 2020514267
Ａ．（２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート，１７３ａ
Figure 2020514267
ＤＣＭ（８ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３６（４２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメタンスルホニルクロリド（１３６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、乾燥し、次の工程に直接使用した。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７３
Figure 2020514267
メタノール（２０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルメタンスルホネート（１５０ｍｇ、９５％純粋，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィー（３１％〜６１％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率１９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．４４（ｄ、Ｊ＝０．６６Ｈｚ、３Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．２１、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．９。
（実施例１７４）
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７４
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート，１７４ａ
Figure 2020514267
炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（２４５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（４４０ｍｇ、収率９８．４％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５３．０。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート，１７４ｂ
Figure 2020514267
鉄（３４８．３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（３３３．６ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固して、粗生成物を褐色固体として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色固体として得た（３８８ｍｇ、９６．４％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２３．０。
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート，１７４ｃ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１３３．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２８０．３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２４７．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、生成物を褐色固体として得た（２００ｍｇ、収率３６．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋６１２．２。
Ｄ．Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７４
Figure 2020514267
ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル（（１−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（１５％〜４５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡白色固体として得た（５５ｍｇ、収率７３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７６Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．１８−８．２０（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．１１−８．１６（１Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、７．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７８、２．２６Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１３．０。
（実施例１７５）
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７５
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１７５ａ
Figure 2020514267
２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（３３４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、エチル１−ピラゾール−４−カルボキシレート（２２２．２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（４００ｍｇ、収率８５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．５、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．エチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１７５ｂ
Figure 2020514267
エチル１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、鉄（４５３ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（４３４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２８０ｍｇ、収率７４．２％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２６６．１。
Ｃ．エチル１−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１７５ｃ
Figure 2020514267
エチル１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３８．６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、ＰＯＣｌ３（７４．９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減ｈｈ圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜４０／６０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１７０ｍｇ、収率８４．４％）。
Ｄ．Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７５
Figure 2020514267
エチル１−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、９０％純粋、０．２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌し、ＬｉＡｌＨ４（８３．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を４０℃で４０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィー（２５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（３４ｍｇ、収率２４．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１１−７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１２．９。
（実施例１７６）
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７６
Figure 2020514267
Ａ．５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル，１７６ａ
Figure 2020514267
１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（２６．５４ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（１０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た（１４ｇ、収率７９％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２１２．８。
Ｂ．５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル，１７６ｂ
Figure 2020514267
三塩化ホスホリル（１０１．４ｇ、６６１．２ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルニコチノニトリル（１４ｇ、５８．６５ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。三塩化ホスホリルを濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０００ｍＬ）を残留物に滴下して添加して、ｐＨを７〜８に調整した。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、生成物を黒色固体として得た（９ｇ、収率６６％）。
Ｃ．５−ブロモ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，１７６ｃ
Figure 2020514267
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−６−メチルニコチノニトリル（８．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５．０７ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜３０／７０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（７ｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７１（ｓ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２６４．０。
Ｄ．５−アミノ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル，１７６ｄ
Figure 2020514267
ニ酢酸パラジウム（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（４３８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の５−ブロモ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（２．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１３３１ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７．４０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２バブリング下で添加した。反応物を１２０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、黄色固体としての５−アミノ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（３００ｍｇ、１８％）、ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２００．８及び黄色固体としてのｔｅｒｔ−ブチル（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバメート（６００ｍｇ、２６％）を得た。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７６
Figure 2020514267
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び５−アミノ−６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１２９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２８％〜５８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、生成物を黄色固体として得た（６５ｍｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６４（ｓ、３Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．９。
（実施例１７７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７７
Figure 2020514267
Ａ．メチル２−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１７７ａ
Figure 2020514267
炭酸カリウム（３７６．５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロニコチノニトリル（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びメチル１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４１５．５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間反応させ、濾過し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌し、濾過し、得られた固体を回収し、減圧下で乾燥して、生成物を黄色固体として得た（５５０ｍｇ、収率７３．６％）。
Ｂ．メチル２−（５−アミノ−３−シアノピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１７７ｂ
Figure 2020514267
メチル２−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（５５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、鉄（１．１２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１．０７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１０：１〜１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率３１．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７０−８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２４５．１。
Ｃ．メチル２−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，１７７ｃ
Figure 2020514267
メチル２−（３−シアノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１５５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３ｂ（２３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に添加し、ＰＯＣｌ３（３８４ｍｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを９〜１０に調整し、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（４５０ｍｇ、収率９８．７％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３３．９。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７７
Figure 2020514267
メチル２−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、純度７３０％、０．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を０℃で撹拌し、次いでＬｉＡｌＨ４（１６７ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を４０℃で１０時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、収率６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．２７（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０６．１。
（実施例１７８）
Ｎ−（６−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７８
Figure 2020514267
Ａ．１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸，１７８ａ
Figure 2020514267
水酸化リチウム（１３９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１，６ｍＬ）中のメチル１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加してｐＨを〜５に調整し、固体を形成した。固体を濾過により回収し、乾燥して、生成物（６００ｍｇ、収率８８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５５９．０。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルバメート，１７８ｂ
Figure 2020514267
Ｎ２下でのｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（５５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（３１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２８６ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１〜酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１８０ｍｇ、収率２７．９％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋６３０．２。
Ｃ．Ｎ−（６−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７８
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）カルバメート（１８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を、イソプロパノール（４ｍＬ）に添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（３１．２ｍｇ、収率２２．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１５．９。
（実施例１７９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１７９
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（３４８．６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３Ｃｌ（８ｍＬ）中の２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１時間反応させ、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（８２ｍｇ、収率６９．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９３−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３−９．０４（ｍ、２Ｈ）、９．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１５．９。
（実施例１８０）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８０
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルイソキノリン，１８０ａ
Figure 2020514267
０℃のＨＣｌ（１５０ｍＬ、５ｍｏｌ／Ｌ）中のイソキノリン−４−アミン（１５ｇ、１０４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１０．７７ｇ、１５６．０６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃未満で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＨＣｌ（２７ｍＬ、１２ｍｏｌ／Ｌ）に溶解したＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５８．６９ｇ、２６０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２〜１４に調整した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗１８０ａ（１５．８ｇ、収率９５．４％）を褐色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。
Ｂ．エチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８０ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の４−ヒドラジニルイソキノリン，１８０ａ（１５．８ｇ、９９．２５ｍｍｏｌ）、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（３５．７５８ｇ、１４８．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０．０７４ｇ、２９７．７６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００：１〜２０：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１８０ｂ（１６ｇ、収率４１．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３６．０。
Ｃ．４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド，１８０ｃ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８０ｂ（１６ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）、３−クロロ過安息香酸（２６．８１７ｇ、１２４．３２ｍｍｏｌの溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１８０ｃ（１１ｇ、収率７４．４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３５２．０。
Ｄ．エチル１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８０ｄ
Figure 2020514267
４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド，１８０ｃ（１１ｇ、３０．８１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２０ｍＬ、２１４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜５：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１８０ｄ（１０ｇ、収率７０．６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３７０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．４４−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、３Ｈ）
Ｅ．１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８０ｅ
Figure 2020514267
ＬｉＯＨ（１．８２５ｇ、４３．４９ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中のエチル１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８０ｄ（１０ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を５％ＫＨＳＯ４を添加して、ｐＨを３〜４に調整した。水（１０００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００）を混合物に添加した。有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、１８０ｅ（９．７ｇ、＞１００％収率）を白色固体として得て、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４１．９。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１８０ｆ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（３０２．０８２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８０ｅ（３５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（２０６．５０４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１９４．７９５ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を混合物に添加した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜０：１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、１８０ｆ（３１０ｍｇ、収率５８．２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５３２．９。
Ｇ．１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８０
Figure 2020514267
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１８０ｆ（２９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液を１２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（２０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（１００．５ｍｇ、収率３４．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５１３．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．０１−９．４５（ｍ、２Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
（実施例１８１）
Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８１
Figure 2020514267
Ｎ２下でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（９２．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９２．５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を黄色固体として得た（３５ｍｇ、収率２２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１４（１Ｈ、ｓ）、９．００−９．０７（２Ｈ、ｍ）、８．５４−８．６１（２Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、７．８７−７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６３（１Ｈ、ｍ）、５．９３（１Ｈ、ｓ）、３．６２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０４．０。
（実施例１８２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８２
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（３−クロロ−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８２ａ
Figure 2020514267
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５５６ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及びエチル１−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５５９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（８１６ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（７９１ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物を黄色固体として得た（４７０ｍｇ、４７．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５７２．０。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８２
Figure 2020514267
エチル１−（３−クロロ−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ４（１５６ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、０．１５ｍＬのＨ２Ｏ、続いて０．１５ｍＬの１５％水性ＮａＯＨ及び０．４５ｍＬのＨ２Ｏの添加によりクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ）及びＮａ２ＳＯ４を添加し、室温で０．５時間撹拌し、混合物を珪藻土を通して濾過した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１、１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物（１５０ｍｇ、収率３４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、５．９５−５．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２９．９。
（実施例１８３）
Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８３
Figure 2020514267
Ａ．メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，１８３ａ
Figure 2020514267
ＴＥＡ（４４．２ｍＬ、３１６．７ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のメチルヒドラジン硫酸塩（２０．３ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。ジメチルブタ−２−インジオエート（２０ｇ、１４０．７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を７０℃で１８時間撹拌し、続いて室温で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（３．６５ｇ、収率１６．６％）。
Ｂ．メチル１−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，１８３ｂ
Figure 2020514267
メチル３−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３．６５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）に溶解し、反応物を−５℃に冷却した。ＴＥＡ（６．５２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（７．８７ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を６０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、有機層を分離し、水層をＣＨ２ＣＩ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、褐色油状物を得た。褐色油状物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（６ｇ、収率８６．１％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２８８．９。
Ｃ．メチル１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，１８３ｃ
Figure 2020514267
メチル１−メチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３．０ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロ（２．８１ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２．９７ｇ、３０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に添加し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（４１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２７９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＮ２下で混合物に添加し、反応混合物をＮ２下で１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色油状物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜６０／４０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（２．５ｇ、収率９３．３％）。
Ｄ．メチル３−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，１８３ｄ
Figure 2020514267
メチル１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、５，６−ジクロロピリジン−３−アミン（０．６１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．５６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（９：１，２０ｍＬ）に添加し、反応物をＮ２でパージした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（０．３１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黒色油状物を得て、これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黒色固体として得た（５６０ｍｇ、収率４６．５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２６７．０。
Ｅ．メチル３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，１８３ｅ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３１５．４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、メチル３−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、及びピリジン（０．３８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３４ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油として得た。次いで、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜酢酸エチル）により精製して、生成物を褐色油状物として得た（３４０ｍｇ、４８．１％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５８６．１。
Ｆ．３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，１８３ｆ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（２７．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１，８ｍＬ）中のメチル３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（２５０ｍｇ、収率７８．４％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５７２．０。
Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート，１８３ｇ
Figure 2020514267
Ｎ２下でのｔｅｒｔ−ブタノノール（８ｍＬ）中の３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（８５．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８５．６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜酢酸エチル）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率７８．２％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋６４３．１。
Ｈ．Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８３
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）をイソプロパノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−クロロ−５−（１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、固体を凍結乾燥して、生成物を淡黄色固体として得た（７２ｍｇ、収率７３．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ）、１１．１６（１Ｈ、ｓ）、８．８６−８．９２（１Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．２３−７．２９（１Ｈ、ｍ）、６．１８（１Ｈ、ｓ）、５．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．９。
（実施例１８４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８４
Figure 2020514267
Ａ．８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン，１８４ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（５ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（３４．４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（６１．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温で１０分間撹拌し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で５分間撹拌しながら室温で混合物に添加し、混合物をヒドラジン一水和物（１３３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）でＮ２下で５０℃で２時間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色固体として得て（２４０ｍｇ）、これを次の工程で直接使用した。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８４ｂ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（１．６３ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、８−フルオロ−４−ヒドラジニルイソキノリン（８００ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、次いでシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製して、生成物を褐色油状物として得た（８２０ｍｇ、４７．６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３５３．９。
Ｃ．４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−フルオロイソキノリン２−オキシド，１８４ｃ
Figure 2020514267
ｍ−ＣＰＢＡ（７９１．６ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、純度９２．６％、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、４０ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を混合物に添加し、混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝６０：４０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（６７５ｍｇ、収率９９．６％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３６９．９。
Ｄ．エチル１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８４ｄ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）をクロロホルム（１５ｍＬ）中の４−（４−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−８−フルオロイソキノリン２−オキシド（６５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝８５：１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、収率５８．６％）。
Ｅ．１−（１−エトキシ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８４ｅ
Figure 2020514267
水酸化リチウム（１２４ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール／水（１：１、１０ｍＬ）中のエチル１−（１−クロロ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２３℃で２時間反応させ、溶媒を減圧下で濃縮した。１Ｍ ＨＣｌ溶液を混合物に添加してｐＨを約５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た（３３５ｍｇ、収率４４．５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３７０．０。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−エトキシ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１８４ｆ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（１−エトキシ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２８０ｍｇ、純度５０．６％、０．３８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１ｊ（７５．１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（９１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（７０．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た（２５８ｍｇ、６８．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４７．０。
Ｇ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８４
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を、イソプロパノール（４ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−エトキシ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０℃で２時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た（１５ｍｇ、収率２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．４８（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１１．６９、８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔｄ、Ｊ＝８．１６、４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．８３（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１８．９。
（実施例１８５）
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８５
Figure 2020514267
Ａ．３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール，１８５ａ
Figure 2020514267
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の氷浴冷却懸濁液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３．９ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）をＮ２下で何回かに分けて添加した。反応混合物を６７℃で一晩撹拌し、０℃に冷却し、５００ｍＬの水を混合物に添加した。得られた固体を濾過により回収し、生成物を黄色固体として得た（９．２ｇ、収率６０．９％）。
Ｂ．３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン，１８５ｂ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（５６．２ｇ、３６６．７ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（９．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。混合物を水（８００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、固体を形成した。固体を回収し、乾燥して、所望の生成物を得た（７．５ｇ、収率８１．４％）。
Ｃ．３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１８５ｃ
Figure 2020514267
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（７．５ｇ、２９．８３ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．０９ｇ、４４．７４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１２．３７ｇ、８９．４８ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜２０／８０）により精製した。溶離液を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５ｇ、収率５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６（ｓ、３Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。
Ｄ．５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１８５ｄ
Figure 2020514267
３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（４．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の鉄（７．８６ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７．５３ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色油状物として得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：７０〜８０：２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２．３ｇ、収率６４．３％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２５６．０。
Ｅ．Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８５
Figure 2020514267
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及び５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１４７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１３７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を褐色油状物として得た。褐色油状物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１２５．５ｍｇ、３８．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５１（ｓ、３Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、２Ｈ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５６１．１。
（実施例１８６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８６
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８６ａ
Figure 2020514267
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、エチル４−ピラゾールカルボキシレート（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、５−ブロモキノリン（８１６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ＲｏｃｋＰｈｏｓＧ３触媒（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．５２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を合わせた。フラスコに還流コンデンサーを取り付け、数回Ｎ２をポンプ注入及び再充填した（backfilled）。反応物を５時間加熱環流し、冷却し、濃縮した。反応混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２とに分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨで１回洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカートリッジ、勾配３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。収率＝３７５ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．００（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３（ｓ、１Ｈ）、８．２８−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．エチル５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８６ｂ
Figure 2020514267
４ｍＬバイアルに、エチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中の１Ｍ溶液０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。固体ｐ−トルエンスルホニルシアニド（１０２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１回で添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＭｅＯＨを添加して沈殿物を溶解し、均質な有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を温かいＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、次いで濾過した。濾液及び濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ、勾配５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって更に精製した。収率＝６９ｍｇ（６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｃ．５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８６ｃ
Figure 2020514267
１５ｍＬ丸底フラスコに、エチル５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残りの水層を酸性化して酸を沈殿させた。固体生成物を乾燥した。収率＝３４ｍｇ（６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．７５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝３．７、１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｂｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝７．４、１．５、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８６
Figure 2020514267
１０ｍＬ丸底フラスコに、５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ピリジン（６０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を添加した。ＰＯＣｌ３（４６μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）に再溶解し、１滴の飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して酸を中和した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカカラム、５０×２５０ｍｍ、勾配１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む）、８０ｍＬ／分）により精製した。収率＝２１ｍｇ（３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１８７）
５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８７
Figure 2020514267
Ａ．エチル５−クロロ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８７ａ
Figure 2020514267
この化合物を、１８６ｂの手順を用いて、エチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中の１Ｍ溶液０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びヘキサクロロエタン（１３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて作製した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ、勾配５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製を行った。収率＝７８ｍｇ（６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．５−クロロ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８７ｂ
Figure 2020514267
この化合物を、１８６ｃの手順を用いて、エチル５−クロロ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を用いて作製した。収率＝４８ｍｇ（７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．０８（ｂｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８７
Figure 2020514267
表題化合物を、１８６ｄの手順を用いて、５−クロロ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピリジン（７２μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、及びＰＯＣｌ３（５６μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて作製した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカカラム、５０×２５０ｍｍ、勾配１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む）、８０ｍＬ／分）により精製した。収率＝３６ｍｇ（５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８２（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、１．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１８８）
５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８８
Figure 2020514267
Ａ．エチル５−ブロモ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８８ａ
Figure 2020514267
この化合物を、１８６ｂの手順を用いて、エチル１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＭＰＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ／トルエン中の１Ｍ溶液０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１８３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を用いて作製した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカートリッジ、勾配５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製を行った。収率＝６９ｍｇ（５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４６，３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、１．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、１．７、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
Ｂ．５−ブロモ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８８ｂ
Figure 2020514267
この化合物を、１８６ｃの手順を用いて、エチル５−ブロモ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を用いて作製した。収率＝４６ｍｇ（７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１８，３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１３．００（ｂｓ、１Ｈ）、９．０４（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、２Ｈ）。
Ｃ．５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８８
Figure 2020514267
表題化合物を、１８６ｄの手順を用いて、５−ブロモ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（６５μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、及びＰＯＣｌ３（５０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を用いて作製した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８シリカカラム、５０×２５０ｍｍ、勾配１０％〜１００％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡを含む）、８０ｍＬ／分）により精製した。収率＝４０ｍｇ（６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９５，４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８１（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｔ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）。
（実施例１８９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８９
Figure 2020514267
Ａ．ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート，１８９ａ
Figure 2020514267
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートの混合物を２日間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜０：１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を除去して、生成物を黄色固体として得た（７００ｍｇ、１１．２％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３４９．０。
Ｂ．３−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン，１８９ｂ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートを室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｃ．エチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１８９ｃ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，１ｆ（７２２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜１００：０）により精製して、生成物を灰色固体として得た（１２０ｍｇ、１８．３％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３２４．９。
Ｄ．１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１８９ｄ
Figure 2020514267
水酸化ナトリウム（４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、２ｍＬ）中のエチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２８℃で２時間反応させた。１０％ＨＣｌ溶液を混合物に添加して、ｐＨを約５に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を得た（１００ｍｇ、収率９０．５％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２９７．０。
Ｅ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８９
Figure 2020514267
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピリジン（５３．１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（４１．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２０％〜５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、表題化合物（４０ｍｇ、３７．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２２−７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．４０（ｍ、４Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６４．９。
（実施例１９０）
Ｎ−（５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９０
Figure 2020514267
Ａ．５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１９０ａ
Figure 2020514267
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリメチル（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）エチニル）シラン（３３８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２バブリング下で９０℃で１２時間濾過した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝４０：６０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を褐色油状物として得た（２０ｍｇ、収率１２．８％）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２００．２。
Ｂ．Ｎ−（５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９０
Figure 2020514267
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、及び５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、並びにピリジン（１７．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１３．９ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得て、これを分取高速液体クロマトグラフィー（２６％〜５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１４．８ｍｇ、３８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５６（ｓ，３Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｂｒｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．０。
（実施例１９１）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９１
Figure 2020514267
Ａ．１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１９１ａ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１２Ｍ，２５ｍＬ）中のエチル１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を黄色固体として得て（７００ｍｇ、９５．５％）、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３０７．８。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９１
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１２．３ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７６．７７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４４．８３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＨＣｌを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得た（５５ｍｇ、純度：９９．１４５％、収率：２９．８５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９２
Figure 2020514267
Ａ．Ｎ−（５−クロロ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１９２ａ
Figure 2020514267
エタノール（１ｍＬ）中のメチル３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（２５．３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物（１２０ｍｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９２
Figure 2020514267
トルエン（２ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（ヒドラジンカルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエトキシメタン（１０５μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６．３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８５．９。
（実施例１９３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９３
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１９３ａ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−ヒドラジノピリジン（３．０ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５．７５ｇ、２３．９ｍｍｏ）の溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。黄色油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（５．７ｇ、収率９８．１％）。
Ｂ．エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１９３ｂ
Figure 2020514267
ジオキサン（７５ｍＬ）中Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９３．３ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２３８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で１０分間撹拌した。次いで、エチル１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．１６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加する。次いで、反応混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで、室温に冷却する。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を白色固体として得た（３．０９ｇ、収率９３．７％）。
Ｃ．１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１９３ｃ
Figure 2020514267
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１：１，６０ｍＬ）中のエチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６２８ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。２Ｎ ＨＣｌを添加して混合物をｐＨ４〜５に調整し、次いで、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（１．８ｇ、収率９６．８％）。
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート，１９３ｄ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（８２４ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（５２５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．０６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でゆっくりとクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を褐色固体として得た（８５０ｍｇ、純度：９８．４％、収率：７０．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５０．０（Ｍ−１００）。
Ｅ．１−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，１９３ｅ
Figure 2020514267
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）カルバメート（１．７６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を赤色固体として得た。赤色固体を分取高速液体クロマトグラフィー（１５％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ約１２に調整し、次いで、これをＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２回）。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を黄色固体として得た（１．４ｇ、純度：９７．２％、収率：９４．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４４９．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．５７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．９７７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｆ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９３
Figure 2020514267
１−（６−アミノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．４８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、純度９７．２％）をＮ２下でｉ−ＰｒＯＨ（４０ｍＬ）に取り込む。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１．０７ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ水溶液（４８％、２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、次いで分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（２９０ｍｇ、純度：９６．７％、収率：２１．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝９．０４、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．４８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９４）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９４
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジンイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、１９４ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（１００ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（１３１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（２３５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。５−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（９７５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９８％、５０４μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチル／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ２０／１、１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗生成物を褐色固体として得た（７５０ｍｇ、粗製物）。これを次の工程で直接使用した。
Ｂ．エチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１９４ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ヒドラジニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ粗製物、５．０６ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．８２ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、黒色油状物を得た。これをシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ２０／８０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を褐色固体として得た（８５０ｍｇ、純度：９８．０％、収率：５０．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２５．１。
Ｃ．１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１９４ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１２Ｍ、２５ｍＬ）中のエチル１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を暗黄色固体として得た（１．１ｇ、純度：９６．５％、収率：９６．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９６．９。
Ｄ．５−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン１−オキシド，１９４ｄ
Figure 2020514267
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（８５％、７．０６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加して混合物のｐＨを９〜１０に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体を得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（２．４ｇ、収率７３．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６５（ｓ，３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｅ．２，３−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン，１９４ｅ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（２４．９ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジン−１−オキシド（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を還流しながら６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで２００ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液にゆっくりと添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、褐色固体を得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（１．１ｇ、収率：４１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．８６（ｓ，３Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。
Ｆ．３−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン，１９４ｆ
Figure 2020514267
１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５５０ｍｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（１．１ｇ、５．３１ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色固体として得た（１．２ｇ、収率：９４．２％）。
Ｇ．５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１９４ｇ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１：１、６０ｍＬ）中の３−クロロ−６−メチル−５−ニトロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン（粗製物１．２ｇ），鉄粉（１．４０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（１．３４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して反応混合物を濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を５０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、褐色固体を得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．４４（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、２Ｈ）。
Ｈ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９４
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．３６４ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、純度９６．５％）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（４１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．７８６ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を３０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４３５ｍｇ、純度：１００％、収率：４５．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５４（ｓ，３Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０４、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９５）
Ｎ−（５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９５
Figure 2020514267
Ａ．２−ブロモ−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１９５ａ
Figure 2020514267
ＮＢＳ（２．７３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、５０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色の粘着性残留物を得た。これを濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固し、生成物を黄色固体として得た（４．００ｇ、収率９５．０％）。
Ｂ．５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１９５ｂ
Figure 2020514267
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１００ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＥｔ２／トルエン（１Ｍ，０．５４６ｍＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮して、褐色残留物を得た。これをシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、生成物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．５８ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９６．１ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、９６．５％純度）、５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た（９５ｍｇ、純度：９９％、収率：６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６−１．２３（ｍ、３Ｈ）、２．８１−２．９３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９６）
Ｎ−（２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９６
Figure 2020514267
Ａ．２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン，１９６ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＺｎＥｔ２／トルエン（１Ｍ，２．５５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、４５．４％のＰ２が反応混合物中に形成されたが、Ｐ１はほんの微量が形成されたことを示した。反応物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、珪藻土パッドを通して濾過し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して、褐色の粘着性残留物を得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固し、生成物を黄色の粘着性残留物として得た（粗製物１２５ｍｇ）。１ＨＮＭＲは、約１０％の５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミンを示した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６−１．３１（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｑ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）。
Ｂ．Ｎ−（２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．１０３ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（粗製物１２０ｍｇ）、ピリジン（２１８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得て、これをＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ ２５０×３０ ５ｕ；条件：０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＭＥＯＨ、流速（ｍＬ／分）６５）により更に精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、次いで凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（１０５ｍｇ、純度：１００％、収率：３８．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９６．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０４、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）。
（実施例１９７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９７
Figure 2020514267
Ａ．４−ヒドラジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン，１９７ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（１００ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（１３１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（２３５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液をアルゴン下で室温で１０分間撹拌した。４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（９７５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（９８％、０．５０２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で３時間撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗生成物を暗黄色固体として得た（７５０ｍｇ）。これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１９７ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ヒドラジニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（７５０ｍｇ粗製物）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（１．８４ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を褐色固体として得た。固体をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜５０／５０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、生成物を黄色固体として得た（１．１１ｇ、２工程で収率６７．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２４．９。
Ｃ．１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１９７ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１２Ｍ、５０ｍＬ）中のエチル１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、純度：９８．８％、定量的収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２９６．９。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９７
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．０７５５ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７９．２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（８０ｍｇ、純度：９７％、収率：４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４７３．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．４３、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１９８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９８
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．０７６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．０８５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．１６４ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（８９．２ｍｇ、純度：９８．４％、収率：４４．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）６．３６（ｄｄ、Ｊ＝２．４３、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．０８（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）７．５４−７．５８（ｍ、１Ｈ）８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｓ、２Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）８．９６（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例１９９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９９
Figure 2020514267
Ａ．５−ヒドラジニル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン，１９９ａ
Figure 2020514267
ジオキサン（４０ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（４９．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（８７．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液を、アルゴン下で室温で１０分間撹拌した。５−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３６４．３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた黄色の反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（０．１８８ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。珪藻土パッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗生成物を黄色残留物として得て（２５０ｍｇ粗製物）、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，１９９ｂ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の５−ヒドラジニル−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２５０ｍｇ粗製物，１．５４ｍｍｏｌ）及びエチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５５５．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を暗褐色残留物として得た。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、生成物を黒色油状物として得て、これを分取高性能液体クロマトグラフィー（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により更に精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た（１００ｍｇ、収率１９．２％）。
Ｃ．１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，１９９ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（１２Ｍ、５ｍＬ）中のエチル１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を淡黄色固体として得て（１００ｍｇ粗製物、純度：１００％）、これを次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１０．９。
Ｄ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９９
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（９８．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、純度１００％）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（６３．０５ｍｇ、０．３２ｍｏｌ）、ピリジン（１２７．４９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ、純度：９９．７％、収率：４１．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８８．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．１７、０．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２００）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２００
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（８２．８３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０．２８ｍｇ．０．２７ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１０６．８２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（２６％〜５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。水層を濃縮乾固して、生成物を淡黄色固体として得た（４５．６ｍｇ、純度：９９．９％、収率：３６．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６５．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３８−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０１
Figure 2020514267
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（３９．４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を分取高速液体クロマトグラフィー（４０％〜７０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％の水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（６５．６ｍｇ、純度：９８．５％、収率：８６．０％）。構造はまずそれ自体で割り当てられ、ＮＭＲはイミダゾピリジンの２位又は３位におけるＣｌの位置を区別することができなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝１．３、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例２０２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０２
Figure 2020514267
Ａ．３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン，２０２ａ
Figure 2020514267
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中２，３，６−トリフルオロピリジン（４ｇ、３０．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ヒドラジン水和物（３．０７１ｇ、６０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、次いで２時間加熱還流した。これを室温に冷却した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化して、生成物を淡黄色固体として得た（３ｇ、収率：６８．８％）。
Ｂ．２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン，２０２ｂ
Figure 2020514267
Ｂｒ２（２．１３ｍＬ、４１．３５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４５ｍＬ）中の３，６−ジフルオロ−２−ヒドラジニルピリジン（３ｇ、２０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の飽和溶液を滴下して添加した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜９：１）により精製して、生成物を黄色油状物として得た（１．７ｇ、収率４２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９２（ｔｄ、Ｊ＝３．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝６．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｃ．２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン，２０２ｃ
Figure 2020514267
２−ブロモ−３，６−ジフルオロピリジン（２．７ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン水和物（１．４２２ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（２．８６８ｇ、収率：１００％）。
Ｄ．エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０２ｄ
Figure 2020514267
２−ブロモ−３−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン（２．８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（６．５２９ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、化合物を黄色固体として得た（２ｇ、収率３８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８−１．４１（ｍ、３Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
Ｅ．エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０２ｅ
Figure 2020514267
ジオキサン（５０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（５８．７５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１５１．４２８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を窒素下で室温で１０分間撹拌した。エチル１−（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．１１６ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（０．７３６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を９０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０〜石油エーテル／ＥｔＯＡｃ８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、所望の生成物を黄色固体として得た（１８００ｍｇ、収率８２．２％）。
Ｆ．１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２０２ｆ
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（１５ｍｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のエチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１８００ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６１．１１ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に水／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ（水中１Ｍ）を用いて混合物のｐＨをｐＨ約５に調整した。有機層を濃縮乾固して、生成物（１５００ｍｇ、収率８９．３％）を黄色固体として得た。
Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート，２０２ｇ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１７８．６０ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５００ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７５１．７８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１５２０．０ｍｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗物質をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２０００ｍｇ、収率９１．６％）。
Ｈ．１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，２０２ｈ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（２０００ｍｇ、３．５２２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６０ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固し、橙色の粗ガムを得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（２０％〜５０５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及びＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固し、生成物を淡黄色固体として得た（８００ｍｇ、収率：４８．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４６７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｉ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０２
Figure 2020514267
１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（８００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６７４．０８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた混合物を１２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（４２２．２ｍｇ、純度：１００％、収率：５０．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４０−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４２−１１．０７（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２０３）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０３
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート，２０３ａ
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１．５７１ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（１．０７４ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、及びピリジン（２．０２７ｇ、２５．６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍＬ）水溶液を混合物に添加した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を褐色油状物として得た。粗製物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１〜０：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１．４ｇ、純度：５８．３％、収率：２７．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭ＋Ｎａ＋：６０４．０（Ｍ＋２３）。
Ｂ．１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，２０３ｂ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（６−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（１．４ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、生成物（１．１ｇ、粗製物）を橙色ガムとして得た。
Ｃ．Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０３
Figure 2020514267
１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１．１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）に取り込んだ。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８９９．８５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた溶液を１２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（３０２ｍｇ、純度：９９．２％、収率：２６．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５０５．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、９．７３−１０．４０（ｍ、１Ｈ）。
（実施例２０４）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０４
Figure 2020514267
Ａ．エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０４ａ
Figure 2020514267
エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１８ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、生成物を橙色ガムとして得た（６５０ｍｇ、収率９４．９％）。
Ｂ．エチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０４ｂ
Figure 2020514267
エチル１−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（８０５．０５７ｍｇ、４．０８５ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた混合物を１２時間還流し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た（３２０ｍｇ、収率４５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．０、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。
Ｃ．１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２０４ｃ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（６．０６４ｍＬ）中のエチル１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、粗製物）。
Ｄ．Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０４
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（２９２．８１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１７７．７６ｍｇ．０．９６ｍｍｏｌ）、及びピリジン（３７７．６３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（１８２ｍｇ、純度：９９．２％、収率：３９．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４８２．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．１、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０５
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート、２０５ａ
Figure 2020514267
６−ブロモ−５−フルオロピコリン酸（２０００ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）に溶解した。次いで、ＤＰＰＡ（２５７６．９ｍｇ、９．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２９２．５ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下で１００℃で１２時間撹拌した。溶媒を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶離液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１／２０〜１／５）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を濃縮して、所望の生成物を無色ガムとして得た（１．６ｇ、収率：６０．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５０（ｓ、９Ｈ）、７．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）。
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−２−イル）カルバメート，２０５ｂ
Figure 2020514267
ジオキサン（２０ｍＬ）中の｛Ｐｄ（シンナミル）Ｃｌ｝２（２６．６９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）及びＭｏｒ−ＤａｌＰｈｏｓ（４７．７８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（４×）で排気した。得られた透明な黄色溶液を、アルゴン下で室温で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１９８．０７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、得られた黄色反応物を、シリンジを介してＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０５．２８ｍｇ、９８％、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン（４×）で排気した。次いで、混合物をアルゴン下で５０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０／１，、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を回収し、濃縮して、粗生成物を得て、これを次の工程に直接使用した（２４９．６ｍｇ、収率１００％）。
Ｃ．エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０５ｃ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル（５−フルオロ−６−ヒドラジニルピリジン−２−イル）カルバメート（２４９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４９３．７４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８０／２０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、収率３４．９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３６２．９（Ｍ−５５）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、４．３８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．２１（ｍ、２Ｈ）。
Ｄ．エチル１−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０５ｄ
Figure 2020514267
エチル１−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、４Ｍ）を３０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物を更に精製することなく次の工程で使用した（１２０ｍｇ、収率：９４．４％）。
Ｅ．エチル１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０５ｅ
Figure 2020514267
エチル１−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１３３．３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、続いてＨＢｒ（０．２ｍＬ、水中４８％）を添加した。次いで、得られた溶液を８０℃に１２時間加熱し、室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル酢酸エチル＝１０：１〜１：１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色固体として得た（１３０ｍｇ、純度：８６．４％、収率：９７．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４２．９。
Ｆ．１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２０５ｆ
Figure 2020514267
濃ＨＣｌ（２．１３ｍＬ）中のエチル１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（１２０ｍｇ、粗製物）。
Ｇ．Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０５
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１７．１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン（７４．７１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１５１．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（８６．９ｍｇ、純度：１００％、収率：４６．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４９１．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０６）
１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０６
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（９８．８５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（５２．２６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２７．４９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。これを分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得た（８０ｍｇ、純度：９９．５％、収率：５４．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝９．０４、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．７３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０７）
１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０７
Figure 2020514267
Ａ．１−アミノ−５−ブロモ−２−メチルピリジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート，２０７ａ
Figure 2020514267
５−ブロモ−２−メチルピリジン（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシｌアミン（６．３６６ｇ、３１．９７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色固体として得て（１１ｇ）、これを次の工程に直接使用した。
Ｂ．エチル４−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート，２０７ｂ
Figure 2020514267
１−アミノ−５−ブロモ−２−ピペラジン−１−イウム２，４−ジニトロフェノレート（３．９８９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次いでプロピオン酸エチル（１．０５４ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．９７１ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色固体として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（０．９ｇ、純度：８５．２％％、収率：２５．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：２８５．０。
Ｃ．４−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン，２０７ｃ
Figure 2020514267
エチル４−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、純度８５．２％）及びＨＢｒ（４８％、５ｍＬ）を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を５Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜９０／１０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（５００ｍｇ、収率９３．６％）。
Ｄ．４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン，２０７ｄ
Figure 2020514267
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＢＩＮＡＰ（２５９．６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁し、Ｎ２で３分間バブリングした。４−ブロモ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、（ジフェニルメチレン）ヒドラジン（８１８．２５ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．３５８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で１分間パージした。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜７０／３０）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、純度：７５．７％、収率：６６．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３２７．０。
Ｅ．４−ヒドラジニル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン，２０７ｅ
Figure 2020514267
４−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、純度７５．７％）をジオキサン（５ｍＬ）溶解し、濃ＨＣｌ（１２Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色固体として得た（３５０ｍｇ）。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
Ｆ．エチル１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，２０７ｆ
Figure 2020514267
４−ヒドラジニル−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（４２３．１６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５６．５７ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を黒色油状物として得た。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜８５／１５）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（４００ｍｇ、純度：９８．８％、収率：６６．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３３９．２。
Ｇ．１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，２０７ｇ
Figure 2020514267
エチル１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（５６．６４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た（３５０ｍｇ、純度：９７．２％、収率：９２．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３１１．０。
Ｈ．１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，化合物２０７
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（０．０７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、純度９７．２％）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（６０．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（０．１５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に添加した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６８％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体生成物として得た（６１．８ｍｇ、純度：９８．１％、収率：３５．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７８（ｓ、３Ｈ）６．３６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．４０、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）１１．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０８）
１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０８
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１４９．８７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、純度９６．５％）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（７９．２２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１９３．２８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物として粗生成物を得た。粗油状物を分取高速液体クロマトグラフィー（３０％〜５５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を淡黄色固体として得た（６０．２ｍｇ、純度：９９．３％、収率：２７．８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４４０．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２０９）
１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０９
Figure 2020514267
ＰＯＣｌ３（１１７．１２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（６１．９２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、及びピリジン（１５１．０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２．５ｍＬ）を混合物に添加した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）を徐々に添加することにより、ｐＨを約７に調整した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を濃縮して、粗生成物を得て、これを分取高速液体クロマトグラフィー（３５％〜６５％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮した。水層を凍結乾燥して乾燥させて、生成物を白色固体として得た（１１０ｍｇ、純度：９９．０％、収率：６２．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４１−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例２１０）
１−（７−（３−ヒドロキアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１０
Figure 2020514267
Ａ．４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド，２１０ａ
Figure 2020514267
ｍ−ＣＰＢＡ（０．５６６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶液をＮａ２ＳＯ３（３０ｍＬ）の飽和水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して粗油状物を得た。油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル１００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮乾固して、生成物を白色固体として得た（０．３５ｇ、６６．７％）。
Ｂ．１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，２１０ｂ
Figure 2020514267
４−（５−（トリフルオロメチル）−４−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（０．３４ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、撹拌水溶液（５０ｍＬ）に添加した。次いで、混合物をＮａＨＣＯ３を用いて塩基性化し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た。褐色油状物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（０．１５ｇ、８１．３％）。
Ｃ．１−（７−（３−ヒドロキアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１０
Figure 2020514267
Ｎａ２ＣＯ３（５３．８８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−オール塩酸塩（３３．４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色固体として得て、これを分取ＨＰＬＣ（２６％〜５６％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％水酸化アンモニアを含むＨ２Ｏ）により精製した）。純粋な画分を回収し、有機溶媒を減圧下で濃縮し、凍結乾燥して乾燥させて、生成物を褐色固体として得た（７６ｍｇ、７０．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：５２８．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１５、４．３０Ｈｚ）、４．５１−４．５７（２Ｈ、ｍ）、４．６０−４．６７（１Ｈ、ｍ）、６．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）。
（実施例２１１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１１
Figure 2020514267
実施例２０５に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を用い、反応温度、時間、及び他の変数又はパラメータを調整することによって、表題を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８３３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１４−８．６８４（ｍ、２Ｈ）、８．１７１（ｓ、２Ｈ）、７．８０８−７．８８８（ｍ、１Ｈ）、７．４８７（ｓ、１Ｈ）、７．３２８−７．３９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の実施例３又は４に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例７０）
Ｎ−（５−シアノ−６−エトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．４９、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８７（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、９．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．５５−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６−８．５６（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７２）
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、１１．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物５５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４１（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．１７−８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．３６−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４９−９．６６（ｍ、１Ｈ）、９．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．７０（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７５）
Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．２８（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７６）
Ｎ−（６−（４−アミノブトキシ）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−７．８９（ｍ、４Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７−１．６３（ｍ、４Ｈ）。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７７）
Ｎ−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物６１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１１．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７８）
メチル６−クロロ−４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート，化合物７４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、１Ｈ、７．８９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３０−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．７０−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ、３４Ｈ）、２．６７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０）
Ｎ−（４−アミノブチル）−３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド，化合物７２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｂｒｔ、Ｊ＝５．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５−９．０２（ｍ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１）
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．９１−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５４３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８４）
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８５）
１−（イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．６０（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．５１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物８０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８９−８．５１（ｍ、４Ｈ）、８．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４５−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．２１−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５−２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物９６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．７９（ｍ、５Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８８）
Ｎ−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．５６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．５７−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．７５−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．９４−８．９８（ｍ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８９）
Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物７１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、２Ｈ）、８．１０−８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．５７−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９０）
Ｎ−（６−（４−（４−アミノブチル）ピペリジン−１−カルボニル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．７２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６４−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４９−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７６−４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、９．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０７−７．３３（ｍ、２Ｈ）７．７５−７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、２Ｈ）、８．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝１１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）、１１．７７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９２）
メチル４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリン，化合物７５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ４．１５（ｓ、３Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．０８−８．１６（ｍ、１Ｈ）８．２２−８．２９（ｍ、１Ｈ）８．５８−８．６９（ｍ、３Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）８．９０−８．９７（ｍ、１Ｈ）９．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）９．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．９０（ｍ、４Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．４１−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．７０−８．８２（ｍ、２Ｈ）、９．５６−９．６６（ｍ、１Ｈ）、１１．０６−１１．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１２）
Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９６（ｂｒｔ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）３．５３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｔ、Ｊ＝２．８７Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．０。
（実施例２１３）
Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．２４（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．３２−８．３８（ｍ、３Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．３８（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．２。
（実施例２１４）
Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６６（１Ｈ、ｓ）、９．０６−９．１８（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、８．００−８．０７（１Ｈ、ｍ）、７．９１−７．９９（１Ｈ、ｍ）、７．７３−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６０、２．２１Ｈｚ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ）、４．６３（２Ｈ、ｓ）３．２６（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６８．０。
（実施例２１５）
Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．５３（ｓ、３Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．３４（ｍ、２Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ、３Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．３３（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．１。
（実施例２１６）
Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、１８Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．９０−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６４．０。
（実施例２１７）
Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０８−９．０１（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４５３．９。
（実施例２１８）
Ｎ−（５−メチル−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、４．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．２７、１．５１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９４．０。
（実施例２１９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２１９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．０１−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．５３（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．９。
（実施例２２０）
１−（２−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．３６（ｍ、４Ｈ）、８．０５−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０９．９。
（実施例２２１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６０−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１８．９。
（実施例２２２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７５．９。
（実施例２２３）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、９．３９−９．４３（ｍ、１Ｈ）、９．１０−９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．８９−８．９５（ｍ、３Ｈ）、８．７１−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．１４−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７６．９。
（実施例２２４）
Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．０８−１１．１８（ｍ、１Ｈ）、１０．８３−１０．９９（ｍ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．８２（ｍ、１Ｈ）、８．５６−８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．４４−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２７−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５９−７．７１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０７．０。
（実施例２２５）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４３８．０。
（実施例２２６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２４（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、８．１６（２Ｈ、ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．９。
（実施例２２７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２−８．４７（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２１（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄｄ、Ｊ＝４．８５、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０９．９。
（実施例２２８）
２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，化合物２２８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２７．８。
（実施例２２９）
Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９９（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．７０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４２４．０。
（実施例２３０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３５（ｂｒｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．０。
（実施例２３１）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．７３−８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．１１−７．９５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．９。
（実施例２３２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６６（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９５．９。
（実施例２３３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１９（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７３．９。
（実施例２３４）
１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，化合物２３４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５３、５．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ、３Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、９．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．０２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．８。
（実施例２３５）
Ｎ−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０２−９．１１（ｍ、１Ｈ）、８．６０−８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．５３−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４８−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２５−８．２９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−８．０２（ｍ、３Ｈ）、７．６２−７．７３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．９。
（実施例２３６）
Ｎ−（４−アミノブチル）−３−シアノ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド，化合物２３６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．６５−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．８２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４２−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．４７−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２３．０
（実施例２３７）
２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）安息香酸，化合物２３７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５５−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４５１．９。
（実施例２３８）
Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．９８−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９２．０。
（実施例２３９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２３９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．０。
（実施例２４０）
５−フルオロカルボニル−Ｎ−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３７（１Ｈ、ｓ）、９．００−９．０８（２Ｈ、ｍ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．９２−８．００（１Ｈ、ｍ）、７．８５−７．９２（１Ｈ、ｍ）、７．６０−７．７０（２Ｈ、ｍ）、４．１９（３Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．０。
（実施例２４１）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５．０７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．９。
（実施例２４２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８５（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５４−８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．６３−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７４．９。
（実施例２４３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１０（ｓ、３Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．９。
（実施例２４４）
２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，化合物２４４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１４（ｓ、１Ｈ）、９．００−９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．６９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２６．９。
（実施例２４５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３５（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９６．０
（実施例２４６）
１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，化合物２４６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．４９、４．３０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４−８．８７（ｍ、１Ｈ）、９．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．１９、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２７．９
（実施例２４７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４７
Figure 2020514267
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８１（ｓ、３Ｈ）、７．５９−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９５．９。
（実施例２４８）
Ｎ−（６−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２４８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ４．０５（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．３５（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１３．９。
（実施例２４９）
メチル１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，化合物２４９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．０３（ｓ、３Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝３．９７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４２．９。
（実施例２５０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．２８（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２−９．２１（ｍ、１Ｈ）、８．８９−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３２−８．３９（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．２５（ｍ、３Ｈ）、７．９６−８．０３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．９。
（実施例２５１）
Ｎ−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２５（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．１２（ｍ、１Ｈ）、８．６３−８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．５０−８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３１−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．９２−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８１．０。
（実施例２５２）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６４（１Ｈ、ｓ）、９．４９（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２８、１．００Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．２０（２Ｈ、ｓ）、７．７９−７．８３（１Ｈ、ｍ）、７．６９−７．７５（１Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０４．９。
（実施例２５３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．４４（ｓ、３Ｈ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、４．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２９．０。
（実施例２５４）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３９（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、１３１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．０。
（実施例２５５）
３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸，化合物２５５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ）、９．００（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ）、８．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、７．７１−７．７８（１Ｈ、ｍ）、７．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３８、４．１９Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）４．２７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３３．０。
（実施例２５６）
メチル２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート，化合物２５６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．０８、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４１．９。
（実施例２５７）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２９−１１．４８（１Ｈ、ｍ）、９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ）、９．０１−９．０９（１Ｈ、ｍ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．２７−８．３７（２Ｈ、ｍ）、７．９６−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８９−７．９５（１Ｈ、ｍ）、７．６６−７．７３（１Ｈ、ｍ）、７．５９−７．６５（１Ｈ、ｍ）、４．２９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８９．９。
（実施例２５８）
メチル３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート，化合物２５８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８８（ｓ、３Ｈ）、７．５７−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄｄ、Ｊ＝４．１９、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７５．９。
（実施例２５９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２５９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６８（ｓ、３Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４−８．３２（ｍ、３Ｈ）８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．９。
（実施例２６０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．０。
（実施例２６１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．９２（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．６０、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｓ、２Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．９。
（実施例２６２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４０（１Ｈ、ｓ）、９．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．６９−８．７７（１Ｈ、ｍ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．３０（２Ｈ、ｓ）、７．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．０。
（実施例２６３）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．３４（ｍ、３Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９３．９。
（実施例２６４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｔｄ、Ｊ＝７．７２、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５６８．９。
（実施例２６５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１６（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．３０、１．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．０。
（実施例２６６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１４（ｓ、３Ｈ）、７．２９−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．０。
（実施例２６７）
メチル３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート，化合物２６７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．１８、１．４３Ｈｚ）、９．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ）、８．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．６０、５．０７Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、４．２８（３Ｈ、ｓ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４６．９。
（実施例２６８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８−７．５５（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０７．０。
（実施例２６９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２６９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、４．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．８７Ｈｚ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、Ｊ＝４．１９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７６．９。
（実施例２７０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．９７（ｓ、６Ｈ）４．６１（ｓ、２Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．７１、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．５３（ｍ、３Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２８−９．３２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４１．９。
（実施例２７１）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６４（ｓ、３Ｈ）、７．５２−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７９．９。
（実施例２７２）
Ｎ−（６−（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０９（ｓ、２Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１−９．０６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．０。
（実施例２７３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．３８、４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．１９、１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１６．２。
（実施例２７４）
１−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８５（ｄ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．９３、０．９９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．９。
（実施例２７５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．０。
（実施例２７６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３８（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、１１．４８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７６．９。
（実施例２７７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．０３、２．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．９。
（実施例２７８）
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１８（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ），７．６８（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．９。
（実施例２７９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２７９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７９（ｄｄ、Ｊ＝８．１６、４．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６１−８．７４（ｍ、３Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．２６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．８。
（実施例２８０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−ピロロ−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３７（１Ｈ、ｓ）、９．０８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、９．０３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、７．９６−８．０２（１Ｈ、ｍ）、７．９０−７．９６（１Ｈ、ｍ）、７．６９（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．３７（２Ｈ、ｂｒ ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７４．０。
（実施例２８１）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１２（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．９。
（実施例２８２）
１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２５（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９７．２。
（実施例２８３）
Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９５−８．０４（ｍ、３Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝３．３１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．５３、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１８．９。
（実施例２８４）
１−（ベンゾ［ｄ］ｉｓオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４９（１Ｈ、ｓ）、８．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ、ｓ）、７．９８−８．０５（２Ｈ、ｍ）、７．８９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７４．９。
（実施例２８５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１８．８。
（実施例２８６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３０（１Ｈ、ｓ）、９．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．２３−８．３５（３Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６４．９。
（実施例２８７）
Ｎ−（５−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４９（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９３−９．００（ｍ、１Ｈ）、８．８１−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．６５−８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．３０−８．３７（ｍ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、３Ｈ）、７．６３−７．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．８。
（実施例２８８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３６（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｄｄ、Ｊ＝１．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．９。
（実施例２８９）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２８９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．００−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９３．９。
（実施例２９０）
１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．６０−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．０。
（実施例２９１）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１５、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９４．０。
（実施例２９２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝１１．５１（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．９。
（実施例２９３）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄｄ、Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．１。
（実施例２９４）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８３．９。
（実施例２９５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５１（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７８．９。
（実施例２９６）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キナゾリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２０−１１．６３（ｍ、１Ｈ）、９．４３（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．８３−８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．６６−８．７１（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．３３（ｍ、４Ｈ）、８．０１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４７６．９。
（実施例２９７）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６４（１Ｈ、ｓ）、９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．９４、１．１０Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ、ｓ）、７．７５−７．８２（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７３（１Ｈ、ｍ）、２．６２−２．６６（３Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９６．１。
（実施例２９８）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０８（１Ｈ、ｓ）、８．６６（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．７６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．９２（２Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．５８−７．６９（２Ｈ、ｍ）、２．４７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９５．１。
（実施例２９９）
Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１５（１Ｈ、ｓ）９．４５（１Ｈ、ｓ）、８．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１６、１．１０Ｈｚ）、７．７６−７．８１（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０６．１。
（実施例３００）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３００
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ９．０８（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．５４Ｈｚ）、７．８８（２Ｈ、ｓ）、７．７３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．５９−７．６８（２Ｈ、ｍ）、２．６２（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８５．０。
（実施例３０１）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０８．８。
（実施例３０２）
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｔｄ、Ｊ＝８．１６、５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１９．９。
（実施例３０３）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０６−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０４．９。
（実施例３０４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４５（ｓ、１Ｈ）、９．０６（ｔ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．６０−８．７５（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−８．０３（ｍ、３Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９９．０。
（実施例３０５）
Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１６（１Ｈ、ｓ）、９．０３−９．１０（１Ｈ、ｍ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、７．９５−８．０３（１Ｈ、ｍ）、７．８８−７．９４（１Ｈ、ｍ）、７．６４−７．７２（２Ｈ、ｍ）、４．４４（３Ｈ、ｓ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．０。
（実施例３０６）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２６（１Ｈ、ｓ）、９．４８（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ）、８．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０５、０．９９Ｈｚ）、８．１９（２Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．６１、０．９９Ｈｚ）、７．６８−７．７５（１Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９０．９。
（実施例３０７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３５（１Ｈ、ｓ）、９．０５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．６１（２Ｈ、ｓ）、８．３２（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、７．８７−８．０２（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．７３（２Ｈ、ｍ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８５．９。
（実施例３０８）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０８
Figure 2020514267
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３６（ｓ、１Ｈ）、９．１３−９．０５（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９３．９。
（実施例３０９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４６（ｓ、１Ｈ）、９．０９−９．１６（ｍ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．４３（ｍ、２Ｈ）、７．９３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７２−７．８４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８４．９。
（実施例３１０）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．４６−３．４７（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝０．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９５．９。
（実施例３１１）
１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．８４−１１．１５（ｍ、１Ｈ）、１１．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．９。
（実施例３１２）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５９（１Ｈ、ｓ）、９．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、８．３３（２Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．１６、４．６４Ｈｚ）、７．７２−７．８３（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９２．９。
（実施例３１３）
メチル２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾエート，化合物３１３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９１（ｓ、３Ｈ）、７．６２−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．９０−８．０２（ｍ、２Ｈ）、８．１５−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．３２−８．３９（ｍ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．９７、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４５１．９。
（実施例３１４）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．０７−８．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９６．９。
（実施例３１５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．６２−８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８２．９。
（実施例３１６）
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．６４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８１．９。
（実施例３１７）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４４（ｓ、１Ｈ）、９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｔｄ、Ｊ＝８．２１、５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１６．０。
（実施例３１８）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０２．２。
（実施例３１９）
１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．２１、０．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝７．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝５．５１、１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４４０．９。
（実施例３２０）
１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．３６、７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔｄ、Ｊ＝８．２１、５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６４−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、１１．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６９．９。
（実施例３２１）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６１（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、８．１６−８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２１（１Ｈ、ｍ）、２．５５（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．１。
（実施例４２５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、９．０２−９．０９（ｍ、２Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．３２、０．９９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６５．９。
（実施例４４９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４８４．１、ｍ／ｚ実測値４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、２Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）９．５６（ｓ、１Ｈ）１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
（実施例４５０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４５０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏの質量計算値４８４．１、ｍ／ｚ実測値４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．７７（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）７．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、２Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）９．１９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）１１．２４−１１．３５（ｍ、１Ｈ）
上記の実施例５９に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例９３）
Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９２（ｓ、３Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）７．６９−７．８５（ｍ、４Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、１Ｈ）８．７４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９４）
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１１（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５７（ｍ、１Ｈ）、６．５６−６．４６（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９５）
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝４．７０Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．６７（ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ、１Ｈ）８．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．２６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９６）
Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール，化合物１４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．０９−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１５Ｈ）、５．１６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１６−３．７７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）８．０９−８．２９（ｍ、３Ｈ）８．４０−８．５３（ｍ、２Ｈ）８．６１−８．７０（ｍ、１Ｈ）８．６５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．７７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）９．００−９．１４（ｍ、１Ｈ）９．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４６−２．４９（ｍ、１Ｈ）２．４８（ｓ、２Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．２７、７．３９Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．９５、０．８８Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．８０（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．８７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１００）
Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．４４（ｓ、３Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．９５−８．０２（ｍ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０１）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．１４（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、９．２８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５８−８．５３（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０３）
Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６１−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、８．０２−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０４）
Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物１８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ７．６３−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．８０−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝５．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０５）
Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物２９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２８（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝７．９２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．７６−８．８２（ｍ、１Ｈ）、９．４０（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の実施例１８０に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３２２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、７．７６−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２９（ｓ、６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２７．９。
（実施例３２３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、７．８９−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．７８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１３．９。
（実施例３２４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ３．３３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、３Ｈ）、６．９８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５３２．０。
（実施例３２５）
Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．１３（ｓ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１３．３４、８．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｔｄ、Ｊ＝８．１６、５．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１６（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２２．９。
（実施例３２６）
１−（８−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．０。
（実施例３２７）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、２Ｈ）、７．９９−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１７．０。
（実施例３２８）
１−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．１７（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．０。
（実施例３２９）
１−（２−アミノキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３２９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ９．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９０．９。
（実施例３３０）
１−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ６．２５（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９９．９。
（実施例３３１）
１−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝９．４８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４６（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９９．９。
（実施例３３２）
１−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９９（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、２Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９０．９。
（実施例３３３）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２６．９。
（実施例３３４）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、２Ｈ）、８．０８−８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．５０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９４．０。
（実施例３３５）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、７．９０−７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ），、７．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１２．９。
（実施例３３６）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．４３、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、２Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．３７（ｍ、２Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）１０．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１３．１。
（実施例３３７）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５０（ｓ、１Ｈ）、９．０９−９．４３（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０４．１。
（実施例３３８）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８９（ｓ、１Ｈ）９．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７０−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．９６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．６１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．１。
（実施例３３９）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３３９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０５（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．７４（ｍ、２Ｈ）、９．３７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１１．４２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６７．１。
（実施例３７７）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２３−１０．３７（ｍ、２Ｈ）、９．０７（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９７−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８０．９
（実施例３４０）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０６（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、２Ｈ）、８．６６−８．７２（ｍ、２Ｈ）、８．７６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６０Ｈｚ、１Ｈ）、９．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１１．５９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４２４．０。
（実施例３４１）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．１１−８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２７．９。
（実施例３４２）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、１１．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．９。
（実施例３４３）
１−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１１−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．９４−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５５７．９。
上記の実施例１１２又は１１３に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３４４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．６１（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７３（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、１２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０１．１。
（実施例３４５）
Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．４３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．４７（ｍ、３Ｈ）、１０．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６３．９。
（実施例３４６）
Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４２５．１。
（実施例３４７）
Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６９（ｓ、３Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．７３、２．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４１４．３。
（実施例３４８）
Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝７．６１、０．９９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８１．９。
（実施例３４９）
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３４９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６６（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７−８．５４（ｍ、３Ｈ）、１０．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋３９９．９。
（実施例３５０）
Ｎ−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４４０．２。
（実施例３５１）
３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド，化合物３５１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０５．１。
（実施例３５２）
３−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド，化合物３５２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１−８．５２（ｍ、２Ｈ）、８．４７−８．３８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９０．９。
（実施例４２８）
Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４５５．０。
（実施例４４６）
Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．４８（ｓ、３Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５０４．９。
（実施例３５３）
Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６３（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８−８．４３（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４３３．９。
（実施例３５４）
Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５４
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１．９８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝６．５０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９２．９。
（実施例３５５）
メチル３−クロロ−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート，化合物３５５
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４９１．９。
（実施例３５６）
Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５６
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４２５．１。
（実施例３５７）
Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５７
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４６−８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５５（ｍ、２Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５４１．９。
（実施例３５８）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５８
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．３７（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．６５（１Ｈ、ｓ）、８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．１６（２Ｈ、ｓ）、７．５７−７．６９（１Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７２Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ）、２．５３（３Ｈ、ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５１４．９。
（実施例３５９）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３５９
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝６．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．３４−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、１０．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．９。
（実施例３６０）
Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６０
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ、３Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２９Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４２９．９。
（実施例３６１）
Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６１
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．５９−３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８３（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝６．９５、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．５０、１．１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝６．８４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、１１．６３−１１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８５．０。
（実施例３６２）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６２
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、２Ｈ）、１０．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋５２８．９。
（実施例３６３）
Ｎ−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６３
Figure 2020514267
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．６８（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝７．２８、５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｄ、Ｊ＝２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９９（ｔ、Ｊ＝２．０９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝２．２０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４６６．９。
（実施例３６４）
１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６４
Figure 2020514267
Ａ．メチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート，３６４ａ
Figure 2020514267
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（１５ｇ、５６．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メルカプト酢酸メチル（６．４ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に温め、更に１時間撹拌し、Ｃｓ２ＣＯ３（１８．４５ｇ、５６．６３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。次いで、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）により精製した。溶媒を濃縮して、粗生成物を淡黄色固体として得た（１５ｇ、９７．３％）。
Ｂ．４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸，３６４ｂ
Figure 2020514267
水酸化リチウム（２．６４０ｇ、１１０．２４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（２０ｍＬ）中のメチル４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボキシレート（１５ｇ、５５．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間反応させた。溶媒を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ＝５に酸性化し、固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た（１２ｇ、８４．３％）。
Ｃ．４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン，３６４ｃ
Figure 2020514267
４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（１１．９ｇ、４６．１１ｍｍｏｌ）をオキシジベンゼン（１２０ｍＬ）に添加した。混合物を２３０℃で８時間撹拌した。混合物をＦＣＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製した。溶媒を濃縮して、粗生成物を淡灰色固体として得た（８ｇ、８１．０％）。
Ｄ．４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン，３６４ｄ
Figure 2020514267
パラジウム（ｌｌ）（ｐｉ−シンノニル）クロリド二量体（３６３．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び４−（２−（ジ（（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル）ホスフィノ）フェニル）モルホリン（６４９．７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に添加し、反応物を直ちにＮ２で排気した。得られた溶液を室温でＮ２下で１０分間撹拌した。次いで、反応容器にナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．６９ｇ、２８．０３ｍｍｏｌ）及び４−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（３ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）を入れた。容器を密封し、Ｎ２で排気した。得られた反応物を室温で５分間撹拌し、次いでシリンジを介してヒドラジン水和物（７０１．５ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をＮ２下で５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を褐色油状物として得た（８ｇ）。
Ｅ．エチル１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート，３６４ｅ
Figure 2020514267
エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート，エチル２−（エトキシメチレン）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（５．８１５ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ）、４−ヒドラジニルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン（８ｇ、４８．４２１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（２０ｍＬ）からなる溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これをＦＣＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１００／０〜７０／３０）により精製して、表題化合物（６ｇ、３５．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：３４２．２。
Ｆ．１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸，３６４ｆ
Figure 2020514267
水酸化リチウム（６７９．７ｍｇ、２８．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１：１（２０ｍＬ）中のエチル１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、３０ｍＬのＨ２Ｏを混合物に添加した。１Ｍ塩酸を添加することにより溶液をｐＨ５に調整し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を白色固体として得た（４．６ｇ、９７．１％）。
Ｇ．１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６４
Figure 2020514267
１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２．２５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（１．０９２ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２．７２ｍＬ、３３．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、オキシ塩化リン（２．４７ｍＬ、２６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（３５％〜６０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ及び０．０５％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ）により精製した。純粋な画分を回収し、ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって混合物をｐＨ＞７に調整した。白色固体が溶液から沈殿するまで、有機溶媒を減圧下で濃縮した。白色固体を回収し、減圧下で乾燥して、生成物（１．６ｇ、５１．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ Ｍ＋１：４５７．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．４０、１．８７Ｈｚ）、８．２２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．５１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７３Ｈｚ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．２６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
（実施例４４７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４７
Figure 2020514267
上記実施例３６４に記述されている手順に従い、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、更に、当業者には容易に理解され得るように、必要に応じて又は望ましいように、反応温度、時間、及びその他の変数又はパラメーターを調節することにより、化合物４４７が調製された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１９Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ８ＯＳの質量計算値４９０．１、ｍ／ｚ実測値４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）８．１６（ｓ、２Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．７１−８．７５（ｍ、１Ｈ）９．５２（ｓ、１Ｈ）
（実施例３６５及び実施例３６６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６５
Figure 2020514267
 １−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６６
Figure 2020514267
ＴＨＦ（１８００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０３８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、及び過硫酸アンモニウム（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬバイアルで秤量した。（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、容器を密封した。反応物を青色ＬＥＤ照射下で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−５μｍ、３０×２５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３６５（４４ｍｇ、１６％）及び化合物３６６（４６ｍｇ、１５％）を得た。
化合物３６５．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．０８−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．０１−４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｓ、１Ｈ）。
化合物３６６．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３の質量計算値６２４．２、ｍ／ｚ実測値６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．７４−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例３６５に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３６７）
１−（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６７
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３の質量計算値５７０．１、ｍ／ｚ実測値５７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７０（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｔｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４−５．５２（ｍ、１Ｈ）７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４−７．９１（ｍ、１Ｈ），７．９２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６０−８．６７（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３６８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５５６．１、ｍ／ｚ実測値５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３６−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３６９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（５−オキソピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３６９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５６７．１、ｍ／ｚ実測値５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．９３−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３の質量計算値５６８．１、ｍ／ｚ実測値５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９６−３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６６−５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．１９（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（Ｎ−メチルホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５５５．１、ｍ／ｚ実測値５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７５−３．１０（ｍ、３Ｈ）、５．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−８．０１（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．２４−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７４
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ、３Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７５）
１−（２−アセチルキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７５
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２６．１、ｍ／ｚ実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８６（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２Ｓの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．１７（ｑｄ、Ｊ＝６．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４−８．５９（ｍ、２Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７８）
１−（１−アセチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２６．１、ｍ／ｚ実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８３（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．９、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄｔ、Ｊ＝８．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３７９）
１−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７９
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート，化合物３７９ａ
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−１−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０３８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、及び過硫酸アンモニウム（２２８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を１０ｍＬバイアル中で秤量した。（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、容器を密封した。反応物を青色ＬＥＤ照射下で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３７９ａ（２４０ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ３の質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．１−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３７９
Figure 2020514267
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）、及びＤＣＭ（６ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水に溶解し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液及び濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルに溶解し、固体を濾過により回収し、濾別し、乾燥して、生成物（７４ｍｇ、３５．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５３９．１、ｍ／ｚ実測値５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５５−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｂｒｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例３７９に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３８０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５５３．１、ｍ／ｚ実測値５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８１−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．２８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９２−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８１）
１−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５３９．１、ｍ／ｚ実測値５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−８．０３（ｍ、３Ｈ）、８．１８−８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例３８２）
１−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５３９．１、ｍ／ｚ実測値５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３２−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．９、８．２、４．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８２（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１５−８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８３）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート，化合物３８３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ３の質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８４）
１−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８４
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５３９．１、ｍ／ｚ実測値５４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．０３−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｔｄ、Ｊ＝９．１、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９−４．１６（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３８５
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０３８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＢＰＯ（３０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬバイアル中のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中で秤量した。（ＩＲ［ＤＦ（ＣＦ３）ＰＰＹ］２（ＤＴＢＰＹ））ＰＦ６（１１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を逐次的に添加した。反応混合物を１５分間脱気し、容器を密封した。反応物を青色ＬＥＤ照射下で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３８５（１２ｍｇ、４．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．１７（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．６０−５．７０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８６）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド，化合物３８６
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（４５０．５ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＨ２ＳＯ４（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で５０℃で撹拌した。過酸化水素（０．４８６ｍＬ、０．３５ｇ／ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、混合物のｐＨをＫ２ＣＯ３で塩基性化し、反応混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。有機層を濃縮した。得られた残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相；水中０．５％ＮＨ４Ａｃ溶液＋１０％ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３８６（６５ｍｇ、１２．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５２７．１、ｍ／ｚ実測値５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７−８．７０（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例３８６に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３８７）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド，化合物３８７
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５２７．１、ｍ／ｚ実測値５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８８）
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド，化合物３８８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５２７．１、ｍ／ｚ実測値５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ、１Ｈ）、８．０６−８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７−８．４５（ｍ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３８９）
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド，化合物３８９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５２７．１、ｍ／ｚ実測値５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１２−９．１８（ｍ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９０）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルイソキノリン−１−カルボキサミド，化合物３９０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２の質量計算値５４１．１、ｍ／ｚ実測値５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．２、７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９１）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド，化合物３９１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓの質量計算値５３３、ｍ／ｚ実測値５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２１（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９２）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド，化合物３９２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓの質量計算値５４７．１、ｍ／ｚ実測値５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９３）
４−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド，化合物３９３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓの質量計算値５４７．１、ｍ／ｚ実測値５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４０−８．４８（ｍ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９４
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物を室温で撹拌した。ＴＦＡ（０．０３８ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。追加のジフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３２２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の添加により混合物を塩基性化し、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、固体を濾過により回収し、次いで乾燥して、化合物３９４（３９ｍｇ、１４．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝５３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）８．９２（ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例３９４に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例３９５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９５
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２１（ｔ、Ｊ＝５４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９６）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．９６−６．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．２４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９７）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９７
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．７３−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７９−８．１２（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ８ＯＳの質量計算値５４０、ｍ／ｚ実測値５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２６−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５−８．８８（ｍ、２Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例３９９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物３９９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１０ＣｌＦ５Ｎ８ＯＳの質量計算値５４０、ｍ／ｚ実測値５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．３９−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．６１−９．７５（ｍ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４００）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４００
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝５３．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．７４（ｍ、３Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４０１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１２ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５３４．１、ｍ／ｚ実測値５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．７３（ｍ、２Ｈ）、８．８６−８．９１（ｍ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４０２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１４ＣｌＦ５Ｎ８Ｏの質量計算値５４８．１、ｍ／ｚ実測値５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．３１（ｔ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５−８．０１（ｍ、１Ｈ）、８．０１−８．０８（ｍ、１Ｈ）、８．１７−８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、１１．３０（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４０３）
１−（１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０３
Figure 2020514267
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、４０３ａ
Figure 2020514267
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−トリフルオロ−ボラヌイド（ｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（２８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（１１４１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０３８３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封菅中のジオキサン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で撹拌した。反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の１：１混合物に注ぎ、水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物４０３ａ（１６ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２９Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ３の質量計算値６３９．２、ｍ／ｚ実測値６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．１−（１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０３
Figure 2020514267
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．１３４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。反応混合物を水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、次いでＤＣＭ（２×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物４０３（７ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏの質量計算値５３９．２、ｍ／ｚ実測値５４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．１１（ｂｒｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４０４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４０４
Figure 2020514267
メトキシ酢酸（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、過硫酸アンモニウム（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（０．０３８３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、密封菅中のＤＭＳＯ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で撹拌した。反応物を室温で１６時間撹拌した。追加のメトキシ酢酸（１３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び過硫酸アンモニウム（３４２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、固体を濾過により回収し、次いで乾燥して、化合物４０４（２１ｍｇ、８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．４２（ｓ、３Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９９（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４０５）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド，化合物４０５
Figure 2020514267
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２４２５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（１２９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。撹拌を１６時間継続した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（１２９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。撹拌を４時間継続した。追加のｍ−ＣＰＢＡ（１２９５ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて添加した。撹拌を１６時間継続した。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ、亜硫酸ナトリウム（４７２６ｍｇ、３７．７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（３１５０ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を５分間継続した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、９０／１０）を添加し、撹拌を１０分間継続した。沈殿物を濾過により回収した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、９０／１０、３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。得られた残留物をＣＨ３ＣＮ中で沸騰させ、冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収し、次いで乾燥して、粗化合物４０５（６．３ｇ、２５１％）を得て、これを次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の実施例４０５に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４０６）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド，化合物４０６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０７）
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド，化合物４０７
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０８）
５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド，化合物４０８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０９）
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド，化合物４０９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ１９Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２Ｓ５０６、ｍ／ｚ実測値５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．０５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ），１１．２３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１０）
４−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド，化合物４１０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２Ｓ５２０、ｍ／ｚ実測値５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１１
Figure 2020514267
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン２−オキシド（５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルシアニド（１１９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（３０５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０ ｘ１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物４１１（３３０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ５０９．１、ｍ／ｚ実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５０（ｄｄ、Ｊ＝５．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．４、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１−８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例４１１に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４１２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ５０９．１、ｍ／ｚ実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、７．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．２、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ５０９．１、ｍ／ｚ実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８９−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．４４−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１４
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ５０９．１、ｍ／ｚ実測値５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．４４−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．６８−８．７４（ｍ、２Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｓ、１Ｈ）、１１．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１５
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ９ＯＳの質量計算値５１５、ｍ／ｚ実測値５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１６）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ９ＯＳの質量計算値５２９、ｍ／ｚ実測値５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４１７、実施例４１８、及び実施例４１９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１７
Figure 2020514267
 Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１８
Figure 2020514267
 Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４１９
Figure 2020514267
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド（５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、トシル無水物（９８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）を撹拌した。追加のトシル無水物（９８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間継続した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物４１８（７３ｍｇ、１５％）、化合物４１９（４８ｍｇ、９％）、及び化合物４１７（８０ｍｇ、１６％）を得た。
化合物４１８．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；
化合物４１９．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、７．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；
化合物４１７．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０９（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．４、７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例４１７に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４２０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４２１）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ４．２２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９−８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．７３−８．７９（ｍ、１Ｈ）。
（実施例４２２）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−エトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４４８）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４８
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（３０ｍＬ）、及び水中ＨＣｌ３７％（１５ｍＬ）を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を５０ｍＬの水に注いだ。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭＥＯＨ比５／９５）により精製して、化合物４４８（６００ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５００．１、ｍ／ｚ実測値５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４２３）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２３
Figure 2020514267
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、純度８１％）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、及びヨードメタン（４３．６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水に注いだ。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を２０ｍＬの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、固体を濾過により回収し、次いで濾別し、乾燥して、化合物４２３（１５５ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５１４．１、ｍ／ｚ実測値５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６０（ｓ、３Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４２４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２４
Figure 2020514267
４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド（２９００ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、１５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液を１５０ｍＬの水に滴下して添加した。混合物をＮａ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで１５分間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭＥＯＨ比２／９８〜９５／５）により精製して、粗化合物（２．５５ｍｇ、８５％）を得た。粗化合物（１５０ｍｇ）の一部をＰｒｅｐ ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物４２４（１０４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ１９Ｈ９Ｃｌ２Ｆ３Ｎ８ＯＳ５２４、ｍ／ｚ実測値５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例４２４に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４２６）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ８ＯＳ５３８、ｍ／ｚ実測値５３９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４３−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４２７）
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２７
Figure 2020514267
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（８７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を入れて乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、５０ｘ１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物４２７（９０ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２５６９．１、ｍ／ｚ実測値５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９１−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．８、７．９、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９−４．４８（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
上記の実施例４２７に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４２９）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４２９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８ＯＳ５３０．１、ｍ／ｚ実測値５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．７６（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．９１−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３０）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓ５６１．１、ｍ／ｚ実測値５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ４．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．３、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５−４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３１）
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓの質量計算値５７５、ｍ／ｚ実測値５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９３−２．０３（ｍ、１Ｈ）２．０４−２．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．０６（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３２）
（Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓ ５７５．１、ｍ／ｚ実測値５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９３−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｍ、Ｊ＝１３．０、８．７、８．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−４．０７（ｍ、３Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３３）
Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ９Ｏ２Ｓの質量計算値５７５．１、ｍ／ｚ実測値５７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５８（ｂｒｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５−４．７３（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４３４）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３４
Figure 2020514267
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に懸濁した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスを反応混合物を通して１５分間バブリングし、次いで１００℃で一晩加熱した。反応混合物を２０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、有機層を１０ｍＬの水で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物４３４（１５ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ８ＯＳの質量計算値５０４．１、ｍ／ｚ実測値５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の実施例４３４に記載の手順に従い、かつ、当業者に容易に理解されるように、必要又は所望に応じて、適切な試薬、出発物質、及び精製方法を選択及び置換し、並びに反応温度、時間、及び他の変数又はパラメーターを調節することにより、下記の化合物を調製した。
（実施例４３５）
Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シクロプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３５
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２２Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ８ＯＳの質量計算値５３０．１、ｍ／ｚ実測値５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｐｒｅｐ ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、０．１％トリエチルアミンを含むＥｔＯＨ）を用いてエナンチオマーを分離することによって、以下の化合物を調製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、固体を濾過により回収し、次いで乾燥して、純粋なエナンチオマーを得た（立体中心は任意選択で割り当てられる）。
（実施例４３６）
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３６
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９−４．０５（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６１−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４３７）
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３７
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．０１−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．９８（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．６１−８．６６（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）。
（実施例４３８）
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３８
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３５６８．１、ｍ／ｚ実測値５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３９）
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４３９
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ３５６８．１、ｍ／ｚ実測値５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４０）
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４０
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４１）
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４１
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２５Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５５４．１、ｍ／ｚ実測値５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４２）
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４２
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４３）
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４３
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４４）
（＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４４
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：の質量計算値Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．５２−５．７４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１８−１１．５２（ｍ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
（実施例４４５）
（＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド，化合物４４５
Figure 2020514267
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ８Ｏ２の質量計算値５２８．１、ｍ／ｚ実測値５２９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．５２−５．７４（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、Ｊ＝８．５、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、２Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１８−１１．５２（ｍ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）。
生物学的実施例
インビトロアッセイには、細胞形態、タンパク質発現、及び／若しくは細胞毒性、酵素阻害活性の測定、並びに／又は、本発明の化合物による細胞の処置の後に起こる機能的結果を測定するアッセイが挙げられる。代替的又は付加的なインビトロアッセイを使用して、細胞内でタンパク質又は核酸分子に結合する阻害薬の能力を定量することができる。
阻害薬の結合は、結合前の阻害薬に放射線標識付けを行うこと、阻害薬／標的分子複合体を単離すること、及び、放射線標識結合の量を決定することによって、測定することができる。代替的に又は付加的に、阻害薬の結合は、既知の放射性リガンドに結合している精製タンパク質又は核酸と共に新規阻害薬をインキュベーションする、競合実験を行うことにより、決定することができる。ＭＡＬＴ１阻害剤としての本発明の式（Ｉ）の化合物をアッセイするための例示的なシステムの詳細な条件は、下記の生物学的実施例に記載されている。
そのようなアッセイは、例示にすぎず、本発明の範囲を限定することは意図されない。当業者であれば、従来のアッセイを改変して、本明細書に記述される化合物及び／又は組成物の活性を比較評価するか又は別の方法で特徴付けるために採用可能な同等のアッセイ又は他のアッセイを開発できることが理解されよう。
インビトロアッセイ
生物学的実施例１
ＭＡＬＴ１生化学的プロテアーゼアッセイ
ＭＡＬＴ１プロテアーゼ活性を、基質としてのテトラペプチド及びバキュロウイルス感染昆虫細胞から精製した全長ＭＡＬＴ１タンパク質（Ｓｔｒｅｐ−ＭＡＬＴ１（１−８２４）−Ｈｉｓ）を使用して、インビトロアッセイで評価した。テトラペプチドＬＲＳＲはＡＭＣ（７−アミノ−４−メチルクマリン）と結合し、ＭＡＬＴ１プロテアーゼ（ＳＭ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に対する消失（quenched）蛍光基質を提供する。アルギニン残基からのＡＭＣの開裂は、４６０ｎｍで測定されるクマリン蛍光の増加をもたらす（励起３５５Ｎｍ）。最終アッセイ緩衝液は、１０ｎＭのＦＬ ＭＡＬＴ１タンパク質、２００μＭのＡｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣ、５０ｍｍ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．６Ｍクエン酸塩、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ＢＳＡ、及び１．５％ＤＭＳＯからなるものであった。試験化合物を、黒色３８４プロキシプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の１ウェル当たり、１００％ＤＭＳＯ中５０ｎＬでスポッティングした（spotted）。試験化合物濃度は、１１希釈工程（１：３）を用いて、３０μＭ〜０．５ｎＭの範囲であった。バックグラウンドシグナルは、低対照（ＬＣ）として機能する酵素を含まないアッセイ緩衝液を含有する対照ウェルから測定した。酵素との反応を用いたが化合物処理せずに、高対照（ＨＣ）値を生成した。化合物をＭＡＬＴ１酵素とともに室温で５０分間プレインキュベートした。続いて基質を添加し、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎで励起３５５ｎｍ及び発光４６０ｎｍで蛍光を測定して、時間０を決定した。続いて、反応物を室温で４時間インキュベートし、蛍光を測定した。ＩＣ５０計算のため、４時間の時点から時点０を減算して、化合物の任意の潜在的な自己蛍光を補正した。４時間のインキュベーション期間中、酵素反応は線形であった。基質Ａｃ−ＬＲＳＲ−ＡＭＣの特性評価により、２００μＭでのミカエリス定数ＫＭを決定した。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算した（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：細胞なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでの細胞との反応
効果％＝１００−［（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
％対照＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値（%Controlmin）＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル（Hill）係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。
ＩＣ５０計算：
Figure 2020514267
 あり
ＵＢ＝上限値（upper bound）
ＬＢ＝下限値（lower bound）
「Ｌｅｘｉｓ Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｕｒｖｅ Ｆｉｔｔｉｎｇ」バージョン１．０．で使用。得られたデータを表２に示す。
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
生物学的実施例２
Ｊｕｒｋａｔ細胞におけるＰＭＡ誘導ＩＬ２産生
Ｊｕｒｋａｔ細胞を１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭＨ ＥＰＥＳ、１００単位／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有する完全ＲＰＭＩ１６４０培地中で保持した。アッセイ前に、化合物をＤＭＳＯ中で２〜４倍連続希釈した。各ウェル中の１０μＬの体積のＤＭＳＯ希釈化合物を２４０μＬのＲＰＭＩ１６４０完全培地に更に希釈した。Ｊｕｒｋａｔ細胞を１２００ＲＰＭで５分間の遠心分離により採集し、ＲＰＭＩ１６４０培地で１回洗浄し、新鮮な完全ＲＰＭＩ１６４０培地に１．２５×１０６個の細胞／ｍＬの濃度で懸濁した。１６０μＬの体積のＪｕｒｋａｔ細胞（２×１０５個の細胞）を９６ウェルプレート−底プレートの各ウェルに播種した。ＲＭＰＩ１６４０完全培地中の２０μＬの体積の希釈化合物を各ウェルに添加し、Ｊｕｒｋａｔ細胞とともに５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で３０分間インキュベートした。ＲＭＰＩ１６４０完全培地中の２０μＬの体積の希釈ＰＭＡ／イオノマイシン（それぞれ８１μＭ／１．３μＭ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号００−４９７０−９３）を各ウェルに添加した。５％ＣＯ２インキュベーター中で３７℃で２０時間インキュベートした後、上清を採集した。ＥＬＩＳＡ（ＩＬ２ Ｄｕｏｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、カタログ番号ＤＹ２０２）によって、ＩＬ−２濃度を評価した。４５０ｎｍでの比色強度をＳｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダーにより読み取り、Ｓｏｆｔｍａｘ Ｐｒｏソフトウェアで分析した。Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７１）により、Ｖｉｃｔｏｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＶｉｃｔｏｒ３Ｖ ４２０２９３８）を用いて、細胞生存率を評価した。
得られたデータを表３に示す。
生物学的実施例３
ヒトＩＬ６／ＩＬ１０Ｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイ
ＮＦΚＢシグナル伝達は、ＩＬ６及びＩＬ１０を含む複数のサイトカインの分泌を調節する。ＴＭＤ８又はＯＣ−ＬＹ３ ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞によるサイトカインＩＬ６及びＩＬ１０の分泌をｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイを用いて測定した。ＭＡＬＴ１又はＢＴＫ阻害剤によるＮＦΚＢシグナル伝達の阻害は、ＩＬ６／１０分泌の減少をもたらす。
ＴＭＤ８又はＯＣＩ−ＬＹ３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。細胞継代数は３０を超えるべきではない。細胞は培養中に１ｍＬ当たり５０〜２５０万細胞に維持すべきであり、細胞には新鮮な５０μＭ β−メルカプトエタノールを２〜３日毎に補充すべきである。ｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイ中に、β−メルカプトエタノールを使用しなかった。
Ｍｅｓｏｓｃａｌｅアッセイでは、透明な底部を有する黒着色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ＃３９０４）に１ウェル当たり、１００，０００個のＴＭＤ８又はＯＣＩ−ＬＹ３細胞を播種し、試験化合物を１５μＭ〜５８．６ｎＭ（最終ＤＭＳＯ濃度０．３％）の範囲の９希釈工程（１：２）で添加した。ＤＭＳＯ対照ウェルを用いて、最大シグナル（高対照（ＨＣ））を決定した。３０ｎＭ〜１３１ｐＭの用量範囲（１：２の９希釈）のＢＴＫ阻害剤ＲＮ４８６による処理はＮＦΚＢ経路阻害の陽性対照として機能し、この処理を用いて最大阻害（低対照（ＬＣ））を決定した。化合物及び細胞を３７℃及び５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした（アッセイ体積は１５０μＬである）。２４時間のインキュベーション後、５０μＬの上清をＭＳＤプレート（Ｖ−Ｐｌｅｘ Ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌ１（ヒト）キット、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（ＭＳＤ））に移し、室温で激しく振盪しながら（６００ｒｐｍ）２時間インキュベートした。インキュベート後、プレートをＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０及び２５μＬの検出抗体溶液（希釈液３（ＭＳＤ）中のＩＬ６及びＩＬ１０抗体）で３回洗浄し、続いて、室温で激しく振盪しながら（６００ｒｐｍ）２時間インキュベートした。ＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で３回洗浄した後、プレートを１５０μＬの２×Ｒｅａｄ緩衝液Ｔとともにインキュベートし、ＳＥＣＴＯＲイメージャ上で読み取った。得られたデータを表３に示す。
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
生物学的実施例４
増殖アッセイ
抗増殖効果を評価するために、３つの異なるＤＬＢＣＬ細胞株を用いて、ＭＡＬＴ１阻害剤試験化合物を４日間の増殖アッセイで試験した。ＮＦΚＢ経路阻害に概ね感受性である、古典的なＮＦΚＢ経路における活性化変異を有する２つのＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ Ｌｙ３（ＣＡＲＤ１１、ＭＹＤ８８＆Ａ２０変異）、ＴＭＤ８（ＣＤ７９Ｂ＆ＭＹＤ８８変異））を評価した。ＧＣＣＢ ＤＬＢＣＬ細胞株（ＯＣＩ Ｌｙ７）は、活性ＮＦΚＢシグナル伝達を有することが示されておらず、一般的な細胞毒性効果を有する化合物を除外する陰性対照として役立てた。
ＯＣＩ Ｌｙ３細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。ＴＭＤ８細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び１％ＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中で増殖させた。細胞は培養中は１ｍＬ当たり５０〜２５０万細胞に維持すべきであり、細胞には新鮮な５０μＭのβ−メルカプトエタノールを２〜３日毎に補充すべきである。増殖アッセイ中に、ベータ−メルカプトエタノールを使用しない。ＯＣＩ Ｌｙ７細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＨｙＣｌｏｎｅ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＩＭＤＭ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中で増殖させた。細胞継代数は３０を超えるべきではない（ＯＣ−Ｌｙ３細胞については１０未満の継代数を有する）。
抗増殖効果を評価するために、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３９０４）の１ウェル当たり、４００ｎＬの試験化合物をスポッティングした。１０，０００個のＴＭＤ８、１０，０００個のＯＣＩ Ｌｙ３、又は２，０００個のＯＣ−Ｌｙ７細胞を１ウェル当たり１００μＬ培地中に播種し、３７℃及び５％ＣＯ２で４日間インキュベートした。線形細胞成長を確実にするために、細胞プレーティング数を増殖曲線に基づいて選択した。４日間のインキュベーション後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧＬＯ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで発光を測定した。
以下の式を用いてＩＣ５０値を計算した（Ｚプライムは＞０．５であるべきである）。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：細胞なしの反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物なしでの細胞との反応
％効果＝１００−（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
％対照＝（試料／ＨＣ）×１００
％対照最小値＝（試料−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
最適曲線を、％対照最小対試験化合物濃度のプロットに対する最小二乗法により適合させた。これから、ＩＣ５０値（５０％細胞毒性を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。ヒル係数に関するプロットの傾きの推定値も得た。
ＩＣ５０計算：
Figure 2020514267
 あり
ＵＢ＝上限値
ＬＢ＝下限値
得られたデータを表４に示す。
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
Figure 2020514267
生物学的実施例５
腫瘍有効性研究
ＯＣＩ−Ｌｙ３（ＤＳＭＺ、カタログ番号ＡＣＣ７６１）ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞を、熱不活性化ウシ胎児血清（１０％ｖ／ｖ）及び２ｍＭ Ｌ−グルタミン２００ｍＭを補充したＲＰＭＩ培地中、インビトロで、空気中５％ＣＯ２雰囲気中において３７℃で保持することができる。細胞を週１回、日常的方法で継代培養してもよい。指数増殖期で増殖する細胞を採集し、計数し、細胞懸濁液を腫瘍細胞接種のためにＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｄｕｃｅｄ）で１：１で希釈することができる。
雄ＮＳＧ（ＮＯＤ．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ）マウスに、ＯＣＩ−Ｌｙ３細胞（２００μＬの体積の１：１の培地：Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）中の１０×１０６細胞）を各動物の鼠径部において皮下接種することができる。腫瘍細胞接種日を０日目としてもよい。腫瘍測定を移植後７日目から始めて平均腫瘍体積が１６９±４２ｍｍ３になるまで週２回監視し、その平均腫瘍体積の時点で、マウスを腫瘍体積によって処置群に無作為選択することができる。化合物又はビヒクルを、研究終了まで１回又は２回、体重（５ｍＬ／ｋｇ）に応じて経口投与することができる。腫瘍測定及び体重を週２回記録してもよい。
試験の評価項目は、腫瘍成長阻害、最大腫瘍負荷（tumor burden）（体重の１０％に等しい個々の腫瘍サイズ）、及び処置開始時体重の２０％超の体重減少である。式：体重変化＝［（Ｃ−Ｉ）／Ｉ］×１００（式中、Ｃは現在の体重であり、Ｉは処置開始時の体重である）を用いて、体重変化率を算出することができる。腫瘍サイズをキャリパーを用いて、週２回、二次元で測定することができ、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径である）を用いて、体積をｍｍ３で表すことができる。完全腫瘍退縮（ＣＲ）は、触診の限界（２０ｍｍ３）未満に低減した腫瘍として定義される。部分的腫瘍退縮（ＰＲ）は、最初の腫瘍体積から少なくとも半分低減した腫瘍として定義される。３回以上の連続的な腫瘍測定におけるＣＲ又はＰＲの最小の持続期間が、ＣＲ又はＰＲが持続的であると考えるのに必要とする。
平均値及び平均値の標準誤差（standard error of the mean、ＳＥＭ）を含む要約統計量を、各時点における各群間の腫瘍体積の差の腫瘍体積に関して提供し、対応する試験表に示す。二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）反復測定試験、続けてＴｕｋｅｙ事後検定を用い、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン６を用いて、群間の腫瘍体積の統計学的差異分析を評価することができる。
上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

Claims (40)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、当該ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−イル、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
    Ｒ４は、
    ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、ヘテロアリールは、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
    ｖｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｖｉｉｉ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
    ｉｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｘ）４−（４−アミノブチル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｘｉ）メトキシカルボニル、
    ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
    ｘｉｖ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
    ｘｖ）２−オキソピロリジン−１−イル、
    ｘｖｉ）（Ｅ）−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル−アミノカルボニル、
    ｘｖｉｉ）ジフルオロメトキシ、
    及び
    ｘｖｉｉｉ）モルホリン−４−イルカルボニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、エチニル、モルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、メチルチオ、及び１，１−ジフルオロエチルからなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジオキソロ［４，５］ピリジン−５−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、若しくは２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イルを形成してもよく、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ７は、水素又はフルオロであり、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物；
    Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
  2. Ｒ１が、
    ｉ）アミノ又はフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールが独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、
    ｉ）アミノ又はフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールが独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、
    ｉ）アミノ又はフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールが独立して、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、又はオキソから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、
    ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、又は５−フルオロナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−７−イル、シンノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、フタラジン−１−イル、ナフチリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、キノキサリン−５−イル、１Ｈ−インダゾリルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−５−イル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル、７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル、１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル、１−フルオロイソキノリン−４−イル、１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）イソキノリン−４−イル、２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−（アミノカルボニル）キノリン−４−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−クロロイソキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、１，７−ナフチリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、（Ｎ−（メチル）ホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イルイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル、１−（１（ｘＳ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、４−フルオロイソキノリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル、５−フルオロキノリン−８−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）イソキノリン−４−イル、１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メトキシキノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−アセチルキノリン−４−イル、１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−メトキシイソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−アセチルイソキノリン−５−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−エトキシイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２−アミノキノリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、１−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−アミノカルボニル−キノリン−５−イル、２−クロロキノリン−５−イル、２−クロロキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル、１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
    からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、
    ｉ）ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、又は４−アミノナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、ベンゾフラン−４−イル１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、及び１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２が独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ２が独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２がトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ３が独立して、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ３が独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｇ２がＮ又はＣ（Ｒ３）であり、Ｒ３がクロロである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｇ２がＮである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ４が、
    ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）カルボキシ、
    ｖｉ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
    ｖｉｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｉｘ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
    ｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｘｉ）メトキシカルボニル、
    ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
    並びに
    ｘｉｖ）モルホリン−４−イルカルボニル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ４が、
    ｉ）水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｖｉｉ）メトキシカルボニル、
    ｖｉｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    並びに
    ｉｘ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル
    からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ４が、
    ｉ）メトキシ、
    ｉｉ）２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から独立して選択されるヘテロアリール、
    並びに
    ｉｉｉ）メトキシカルボニル
    からなる群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ４が、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
    からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよい、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ５が、水素、クロロ、ブロモ、シアノ、又はトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５が、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよい、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ５が水素、クロロ、フルオロ、又はシアノである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ５が水素、クロロ、又はシアノである、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ６が水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
  23. Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
  24. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、又は４−アミノナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールが独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は独立して、メチル、イソプロピル、シアノ、ブロモ、クロロ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メタンスルホニル、及びクロロからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
    Ｒ４は独立して、
    ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）カルボキシ、
    ｖｉ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、及びピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
    ｖｉｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｉｘ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
    ｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｘｉ）メトキシカルボニル、
    ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
    並びに
    ｘｉｖ）モルホリン−４−イルカルボニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル若しくは８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルを形成してもよく、
    Ｒ６は、水素又はメチルであり、
    Ｒ７は、水素であり、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
    Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
  25. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）アミノ又はフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ４は独立して、
    ｉ）水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、及びイミダゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、メチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノカルボニル、（ジメチルアミノ）メチル、及びアミノ、メトキシメチルからなる群から独立して選択される１つ又は２つの置換基で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｖｉｉ）メトキシカルボニル、
    ｖｉｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    並びに
    ｉｘ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり、
    Ｒ６は、水素又はメチルであり、
    Ｒ７は、水素であり、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
    Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
  26. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）アミノ又はフルオロ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ、フルオロ、シアノ、アミノ、オキソ、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、メチル、イソプロピル、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ４は、
    ｉ）メトキシ、
    ｉｉ）２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、及び４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリール、
    並びに
    ｉｉｉ）メトキシカルボニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、クロロ、又はシアノであり、
    Ｒ６は、水素又はメチルであり、
    Ｒ７は、水素である、化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
  27. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は独立して、
    ｉ）ナフタレン−１−イル、４−アミノ−ナフタレン−１−イル、４−フルオロナフタレン−１−イル、又は５−フルオロナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）イソキノリン−１−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−８−イル、キノリン−７−イル、シンノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル、フタラジン−１−イル、ナフチリジン−５−イル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル、フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、キノキサリン−５−イル、１Ｈ−インダゾリルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−５−イル、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル、７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、１，７−ナフチリジン−５−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−アミノカルボニル−イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル、８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−オキソ−キノリン−４−イル、８−アミノキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル、（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロイソキノリン−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−シアノイソキノリン−４−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、キナゾリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル、６−Ｎ−オキシド−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、イソキノリン−５−イル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル、７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル、１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル、１−フルオロイソキノリン−４−イル、１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−４−イル、８−フルオロキノリン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）イソキノリン−４−イル、２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−（アミノカルボニル）キノリン−４−イル、１Ｈ−インダゾール−７−イル、１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−クロロイソキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル、２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−フルオロキノリン−５−イル、１，７−ナフチリジン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル、（Ｎ−（メチル）ホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル、１，５−ナフチリジン−４−イル、５−オキソピロリジン−２−イルイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル、８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル、１−（１（ｘＳ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル、１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル、４−フルオロイソキノリン−１−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル、５−フルオロキノリン−８−イル、６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２Ｒ−イル）イソキノリン−４−イル、１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル、２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル、２−メトキシキノリン−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、キノリン−５−イル、１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル、２−アセチルキノリン−４−イル、１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−メトキシイソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル、１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、１−アセチルイソキノリン−５−イル、２−アミノキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−エトキシイソキノリン−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル、２−アミノキノリン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル、１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル、２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル、１−（１（Ｓ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル、２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル、１，６−ナフチリジン−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２−アミノカルボニル−キノリン−５−イル、２−クロロキノリン−５−イル、２−クロロキノリン−４−イル、２−シアノキノリン−５−イル、１−アミノイソキノリン−５−イル、２−メトキシキノリン−５−イル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル、２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル、２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル、１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル、１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル、１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｒ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、（Ｓ）−８−フルオロ−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル、８−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル、１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）イソキノリン−５−イル、及び１−（１−ｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イルからなる群から選択されるヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２はトリフルオロメチルであり、
    Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    いかなる場合にもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、及びクロロからなる群から選択され、
    Ｒ４は独立して、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−カルボキシ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−メトキシカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、４−アミノカルボニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、及び１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、クロロ、ブロモ、又はシアノであり、
    Ｒ６は、水素又はメチルであり、
    Ｒ７は、水素である、化合物、
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩。
  28. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソブチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−エチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−イソプロピル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メチルイソキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（１−メトキシエチル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−シアノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１，１−ジオキシドイソチアゾリン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル３−クロロ−５−（３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド）ピコリネート、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（ジフルオロメチル）−１−（イソキノリン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（２−アミノピリミジン−４−イル）−３−クロロフェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−シアノ−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチルイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロキノリン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−アミノブチル）−３−クロロ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
    １−（イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル６−クロロ−４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
    メチル４−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−エトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−アミノブトキシ）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−シクロプロポキシピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（シンノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−（４−アミノブチル）ピペラジン−１−カルボニル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フタラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノキサリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、
    Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１，５−ビス（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−（メチルスルホニル）−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−７−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−メチル−６−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，５−ジエチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−クロロキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−クロロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，６−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
    Ｎ−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メチルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−（アゼチジン−３−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
    Ｎ−（５−メトキシ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−アミノブチル）−３−シアノ−５−（１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
    ２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）安息香酸
    Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−エトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−（アゼチジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アセチルイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルチオ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−シアノ−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アセチルキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−（アゼチジン−２−イル）キノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−エトキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル１−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
    １−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−エチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２，５−ジメチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル２−（２−クロロ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
    Ｎ−（６−（１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジメチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−（ジフルオロメチル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロキノリン−８−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロイソキノリン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ５−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１，１−ジフルオロエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（５−オキソピロリジン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル３−（３−シアノ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，５−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−（アミノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（（Ｎ−メチルホルムアミド）メチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メトキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ５−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−シアノキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−クロロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−（１，４−ジオキサン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（２−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ジフルオロメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（メトキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（１−ヒドロキシエチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン６−オキシド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キナゾリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−メチル−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（ジフルオロメチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（テトラヒドロフラン−２−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（メトキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（４−（４−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−クロロフェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ジフルオロメチル）キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−（メチルアミノ）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−（ヒドロキシメチル）イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（８−アミノキノリン−５−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン１−オキシド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル２−シアノ−４−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ベンゾエート、
    Ｎ−（６−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−シアノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−シアノピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロ−１−ヒドロキシイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イソキノリン−１−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１，７−ナフチリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（１−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−シアノイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−（４−アミノ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−５−クロロピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−シアノ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（４−アミノナフタレン−１−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−Ｄ−キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−クロロ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（５−フルオロナフタレン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−ヒドロキシイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノ−８−フルオロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ２−（３−クロロ−５−（１−（キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピリジン−２−イル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸、
    Ｎ−（５−シアノ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    １−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−モルホリノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−エチニル−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｒ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シクロプロピルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−シアノチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ４−（４−（（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）カルバモイル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（７−クロロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    ３−クロロ−Ｎ−メチル−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリンアミド、
    １−（１−アミノイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（６−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    １−（８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（６−シアノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    メチル３−クロロ−５−（１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）ピコリネート、
    １−（８−フルオロイソキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−シアノピリジン−４−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−（２−メトキシエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（５−クロロ−２−メチル−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    （＊Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロフラン−２−イル）キノリン−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、からなる群から選択される、化合物、
    又はその医薬的に許容可能な塩形態。
  29. 請求項１〜２８に記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、医薬的に許容可能な賦形剤、及び医薬的に許容可能な希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
  30. 前記組成物が、固体の経口投与形態である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害がＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受け、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  33. 前記疾患、症候群、状態、又は障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の組成物を投与することを含む、方法。
  35. 処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される疾患、症候群、状態、又は障害の処置のための医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  36. 処置を必要とする対象における、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、及び粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、関節リウマチ（ＲＡ）、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）、乾癬（Ｐｓｏ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、喘息、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群から選択される障害を処置するための方法における使用のための、請求項１に記載の化合物の使用。
  37. 疾患、症候群、状態、又は障害を処置する方法であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害がＭＡＬＴ１の阻害によって影響を受け、処置を必要とする対象に、治療有効量の（ａ）ＭＡＬＴ１阻害剤と、（ｂ）ＢＴＫ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３Ｋ経路阻害剤、ＢＣＬファミリー阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＰＩＭキナーゼ阻害剤、Ｂ細胞抗原結合抗体、免疫細胞リダイレクション剤、免疫調節剤、抗ＰＤ１抗体、及び抗ＰＤ−Ｌ１抗体からなる群から選択される医薬品と、を投与することを含み、
    前記ＭＡＬＴ１阻害剤が、式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2020514267
     式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）フルオロ又はアミノ置換基で任意選択で置換されたナフタレン−１−イル、
    並びに
    ｉｉ）１個以下のヘテロ原子がＯ又はＳであるように、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する９〜１０員のヘテロアリールであって、前記ｉｉ）のヘテロアリールは独立して、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシメチル、ジフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−エトキシエチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルチオ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４−オキソテトラヒドロフラン−２−イル、５−オキソピロリジン−２−イル、１，４−ジオキサニル、アミノカルボニル、メチルカルボニル、メチルアミノカルボニル、オキソ、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−イル、Ｎ−（メチル）ホルムアミドメチル、テトラヒドロフラン−２−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、又はアゼチジン−２−イルから選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール
    からなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル、１−メトキシ−エチル、ジフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
    いずれの場合においてもＧ１及びＧ２のうちの１つのみがＮであるように、Ｇ１が、Ｎ又はＣ（Ｒ４）であり、
    Ｇ２が、Ｎ又はＣ（Ｒ３）であり、
    Ｒ３は独立して、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルカルボニル、メチルチオ、メチルスルフィニル、及びメタンスルホニルからなる群から選択されるか、又は、Ｇ１がＮである場合、Ｒ３はＣ１〜４アルコキシカルボニルから更に選択され、
    Ｒ４は、
    ｉ）Ｇ２がＮである場合、水素、
    ｉｉ）Ｃ１〜４アルコキシ、
    ｉｉｉ）シアノ、
    ｉｖ）シクロプロピルオキシ、
    ｖ）トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、２−アミノ−ピリミジン−４−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールは、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、カルボキシ、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシメチル、アミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、アミノ、メトキシメチル、トリフルオロメチル、アミノ（Ｃ２〜４アルキル）アミノ、又はシアノから独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択で置換される、ヘテロアリール、
    ｖｉ）１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ、
    ｖｉｉ）４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｖｉｉｉ）（４−アミノブチル）アミノカルボニル、
    ｉｘ）（４−アミノ）ブトキシ、
    ｘ）４−（４−アミノブチル）−ピペラジン−１−イルカルボニル、
    ｘｉ）メトキシカルボニル、
    ｘｉｉ）５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルアミノカルボニル、
    ｘｉｉｉ）１，１−ジオキソ−イソチアゾリジン−２−イル、
    ｘｉｖ）３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、
    ｘｖ）２−オキソピロリジン−１−イル、
    ｘｖｉ）（Ｅ）−（４−アミノブタ−１−エン−１−イル−アミノカルボニル、
    ｘｖｉｉ）ジフルオロメトキシ、
    並びに
    ｘｖｉｉｉ）モルホリン−４−イルカルボニル
    からなる群から選択され、
    Ｒ５は独立して、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、メチルスルホニル、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、エチニル、モルホリン−４−イル、トリフルオロメチル、ヒドロキシエチル、メチルカルボニル、メチルスルフィニル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、３−ヒドロキシアゼチジニル、アゼチジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、メチルチオ、及び１，１−ジフルオロエチルからなる群から選択されるか、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって、８−クロロ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、８−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１，３−ジオキソロ［４，５］ピリジン−５−イル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル、２，２−ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、若しくは２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イルを形成してもよく、
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ、２−メトキシ−エトキシ、クロロ、シアノ、又はトリフルオロメチルであり、
    Ｒ７は、水素又はフルオロであり、
    但し、式（Ｉ）の化合物は、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５が水素である化合物、
    Ｒ１がイソキノリン−８−イルであり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が水素であり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がフルオロである化合物、
    Ｒ１がキノリン−４−イルであり、Ｒ２が水素であり、Ｇ１がＣ（Ｒ４）であり、Ｒ４が（２Ｈ）−１，２，３−トリアゾール−２−イルであり、Ｇ２がＮであり、Ｒ５がクロロである化合物、以外である、化合物
    又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは医薬的に許容可能な塩である、方法。
  38. 前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブである、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記Ｂ細胞抗原結合抗体がリツキシマブである、請求項３７に記載の方法。
  40. 前記免疫調節剤がダラツムマブである、請求項３７に記載の方法。
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