KR20190093669A - Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체 - Google Patents

Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체 Download PDF

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Abstract

MALT1의 조절에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 및 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 개시된다. 이러한 화합물은 화학식 (I)으로 나타낸다:
Figure pct01148

(I)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R5, G1 및 G2는 본 명세서 및 청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

MALT1 억제제로서의 피라졸 유도체
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는, 2016년 12월 21일자로 출원된 미국 가특허출원 제62/437,384호의 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 MALT1(점막 관련 림프조직 림프종 전이 단백질 1) 억제제인 신규 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 암 및 면역질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 질환, 증후군, 상태 또는 장애, 특히 MALT1 관련 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 MALT1 억제제와 관련된 암 및 자가면역질환, 증후군, 장애 또는 상태의 치료를 위한 이러한 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
MALT1(점막 관련 림프조직 림프종 전이 1)은 고전적인 NFKB 신호전달 경로의 주요 전달물질(key mediator)이다. MALT1은 유일한 인간 파라카스파제이며, B 세포 수용체(BCR) 및 T 세포 수용체(TCR)로부터의 신호를 전달한다. MALT1은 수용체 활성화 시에 형성되는 CBM 복합체의 활성 서브유닛이다. CBM 복합체는 3종의 단백질의 다수의 서브유닛, 즉, CARD11(카스파제 동원 도메인 패밀리 멤버 11), BCL10 (B 세포 CLL/림프종 10) 및 MALT1으로 구성된다. MALT1은 두 가지 메커니즘에 의해 NFKB 신호전달에 영향을 준다: 첫 번째로, MALT1은 스캐폴딩 단백질로서 기능하고, NFKB 신호전달 단백질, 예컨대 TRAF6, TAB-TAK1 또는 NEMO-IKKα/β를 동원하며; 두 번째로, MALT1은 시스테인 프로테아제로서, NFKB 신호전달의 네가티브 조절인자, 예컨대 RelB, A20 또는 CYLD를 절단시켜 불활성화시킨다. MALT1 활성의 최종 종점은 NFKB 전사인자 복합체의 핵 전좌 및 NFKB 신호전달의 활성화이다(문헌[Jaworski et al., Cell Mol Life Science 2016. 73, 459-473]).
NFKB 신호전달의 구성적 활성화는 더욱 공격적인 형태의 DLBCL인 ABC-DLBCL(활성화 B 세포 유사 서브타입의 미만성 대세포형 B 세포 림프종)의 특징이다. DLBCL은 림프종 증례의 약 25%를 차지하는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma; NHL)의 가장 일반적인 형태이지만, ABC-DLBCL은 DLBCL의 약 40%를 차지한다. NFKB 경로 활성화는 ABC-DLBCL 환자에서의 신호전달 요소, 예컨대 D79A/B, CARD11, MYD88 또는 A20의 돌연변이에 의해 유도된다(문헌[Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378]).
BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙의 사용은 ABC-DLBCL에서의 NFKB 신호전달을 억제하는 것이 효과적이라는 임상적 개념 실증을 제공한다. MALT1은 NFKB 신호전달 경로에서 BTK의 하류에 있으며, MALT1 억제제는 이브루티닙에 반응하지 않는 ABC-DLBCL 환자, 주로 CARD11 돌연변이를 갖는 환자를 표적으로 할 뿐만 아니라 이브루티닙에 대한 내성을 획득한 환자를 치료할 수도 있다.
MALT1 프로테아제의 소분자 공구 화합물 억제제는 ABC-DLBCL의 전임상 모델에서 효능을 입증하였다(문헌[Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824]; 문헌[Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837]). 흥미롭게도, MALT1 프로테아제 기능의 공유결합 촉매 부위 및 알로스테릭 억제제가 설명되었으며, 이는 이러한 프로테아제 억제제가 약제학적 제제로서 유용할 수 있음을 시사한다(문헌[Demeyer et al., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150]).
API2-MALT1 융합 종양 단백질을 생성하는 염색체 전좌는 MALT(점막 관련 림프조직) 림프종에서 동정된 가장 일반적인 돌연변이이다. API2-MALT1은 NFKB 경로의 강력한 활성화제이다(문헌[Rosebeck et al., World J Biol Chem 2016, 7, 128-137]). API2-MALT1은 리간드 결합된 TNF 수용체를 모방하고, 표준 NFKB 신호전달을 활성화시키기 위한 스캐폴드로서 작용하는 RIP1의 TRAF2 의존성 유비퀴틴화를 촉진시킨다. 또한, API2-MALT1은 NFKB 유도 키나제(NIK)의 안정하고 구성적으로 활성인 단편을 절단하고 생성하여, 비표준 NFKB 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다 (문헌[Rosebeck et al., Science, 2011, 331, 468-472]).
림프종 이외에도, MALT1은 선천 및 적응 면역에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다(문헌[Jaworski M, et al., Cell Mol Life Sci. 2016]). MALT1 프로테아제 억제제는 다발성 경화증의 마우스 모델인 마우스 실험적 알러지성 뇌척수염의 질환 발병 및 진행을 약화시킬 수 있다(문헌[Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124]). 촉매적으로 비활성인 MALT1 돌연변이체를 발현하는 마우스는 변연대 B 세포 및 B1 B 세포의 소실 및 감소된 T 및 B 세포 활성화 및 증식을 특징으로 하는 전신적 면역결핍을 나타내었다. 그러나, 이들 마우스는 또한 9 내지 10주령 시에 자발적 다장기(multi-organ) 자가면역성 염증을 일으켰다. MALT1 프로테아제 데드 녹인(dead knock-in) 마우스가 관용 파괴를 나타내는 반면, 통상적인 MALT1 KO 마우스가 그렇지 않은 것으로 나타나는 이유는 아직 거의 밝혀지지 않고 있다. 하나의 가설은 MALT1 프로테아제 데드 녹인 마우스에서의 불균형 면역 항상성이 면역조절세포의 심각한 결핍이 아닌 T 및 B 세포의 불완전 결손에 의해 유발될 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Jaworski et al., EMBO J. 2014]; 문헌[Gewies et al., Cell Reports 2014]; 문헌[Bornancin et al., J. Immunology 2015]; 문헌[Yu et al., PLOS One 2015]). 유사하게, 인간에서의 MALT 결핍은 복합 면역결핍 질환과 관련되어 있다(문헌[McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462]; 문헌[Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158]; 문헌[Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146]). 유전자 돌연변이와 약리학적 억제 사이의 차이를 고려하면, MALT1 프로테아제 데드 녹인 마우스의 표현형은 MALT1 프로테아제 억제제로 치료된 환자의 것과 유사하지 않을 수도 있다. MALT1 프로테아제 억제에 의한 면역억제 T 세포의 감소는 잠재적으로 항종양 면역을 증가시킴으로써 암 환자에게 유익할 수 있다.
따라서, 본 발명의 MALT1 억제제는 암 및/또는 면역질환을 앓고 있는 환자에게 치료상 유효할 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-에톡시에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R4는,
i) G2가 N인 경우, 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 사이클로프로필옥시;
v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
vii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
viii) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
ix) (4-아미노)부톡시;
x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카르보닐;
xi) 메톡시카르보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일;
xiv) 3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일;
xv) 2-옥소피롤리딘-1-일;
xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카르보닐;
xvii) 다이플루오로메톡시; 및
xviii) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에티닐, 모르폴린-4-일, 트라이플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카르보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오 및 1,1-다이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-다이옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-5-일, 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 1-옥소아이소인돌린-5-일, 2-메틸-1-옥소아이소인돌린-5-일 또는 1H-인다졸-5-일을 형성할 수 있고;
R6는 수소, C1-4알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노 또는 트라이플루오로메틸이며;
R7은 수소 또는 플루오로이되;
단, 화학식 (I)의 화합물은,
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함하고/포함하거나, 이들로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이들로 이루어지는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 (I)의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는 약제학적 조성물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명은 또한 포유동물 및/또는 인간을 비롯한 대상의, 암 및/또는 면역질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 질환, 증후군, 상태 또는 장애 - 여기서, 질환, 증후군 또는 상태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받음 - 를 화학식 (I)의 화합물을 사용하여 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애, 예를 들어 암 및/또는 면역질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 기재된 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, MALT1 억제제로서 작용하는 치환된 피라졸 유도체의 제조에 관한 것이다.
본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게, 본 발명에 기재된 어느 하나의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고/하거나, 이러한 단계로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이러한 단계로 이루어지는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법을 예시한다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 실시 형태는 자가면역질환 및 염증성 질환, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병(Crohn's disease), 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대 숙주병, 아토피성 피부염 등의 피부염, 피부근염, 건염, 베체트병(Behcet's diseases), 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto thyroiditis), 쇼그렌 증후군(
Figure pct00002
syndrome), 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알러지성 질환, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 폐질환(폐부종, 폐색전증, 폐섬유증, 폐사르코이드증, 폐고혈압 및 폐기종을 포함함), 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 면역질환의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
치환기와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 2개 이상의 치환기가 가능한 경우, 치환기들이 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로서 사용되든지 간에, 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 지칭한다. 따라서, 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-8)는 독립적으로 알킬 부분의 탄소 원자수 또는 더 큰 알킬 함유 치환기의 알킬 부분을 지칭한다. 다수의 알킬기를 갖는 치환기, 예를 들어 (C1-6알킬)2아미노-에서, 다이알킬아미노의 C1-6알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 지칭하며, 여기서 용어 "알킬"은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직선형 및 분지형 탄소 사슬을 말하며, 여기서 알케닐 사슬은 적어도 1개의 이중 결합을 포함하고, 알키닐 사슬은 적어도 1개의 삼중 결합을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 14개의 탄소 원자로 된 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 지칭한다. 이러한 고리의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 적어도 1개의 탄소 원자와, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 3개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 비방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"에는 1 내지 2개의 구성원이 N인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리, 또는 0, 1 또는 2개의 구성원이 N이고 2개 이하의 구성원이 O 또는 S이고 적어도 1개의 구성원이 반드시 N, O, 또는 S 중 어느 하나인 5 내지 7원의 비방향족 환형 고리가 포함되며; 여기서, 임의로, 고리는 0 내지 1개의 불포화 결합을 포함하고, 임의로, 고리가 6 또는 7원인 경우, 2개 이하의 불포화 결합을 포함한다. 헤테로사이클 고리를 형성하는 탄소 원자 고리 구성원은 완전히 포화되거나 부분적으로 포화될 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"은 또한 바이사이클릭 고리를 형성하도록 연결된 2개의 5원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬기를 포함한다. 그러한 기는 완전히 방향족인 것으로 간주되지 않으며, 헤테로아릴기로 지칭되지 않는다. 헤테로사이클이 바이사이클릭일 때, 헤테로사이클의 두 고리는 비방향족이며, 고리들 중 적어도 하나는 헤테로원자 고리 구성원을 포함한다. 헤테로사이클기의 예에는 피롤리닐(2H-피롤, 2-피롤리닐 또는 3-피롤리닐을 포함함), 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 피페라지닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 나타내지 않으면, 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "아릴"은 6 내지 10개의 탄소 구성원의 불포화된 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리를 지칭한다. 아릴 고리의 예에는 페닐 및 나프탈레닐이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자와, 독립적으로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 5개 내지 10개의 고리 구성원을 갖는 방향족 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 방향족 고리계를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"에는 탄소 원자로 이루어지며 적어도 1개의 헤테로원자 구성원을 갖는 5원 또는 6원 방향족 고리가 포함된다. 적절한 헤테로원자는 질소, 산소 및 황을 포함한다. 5원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 질소, 산소 또는 황 중 1개의 구성원을 포함하며, 게다가, 3개 이하의 추가의 질소를 포함한다. 6원 고리의 경우, 헤테로아릴 고리는 바람직하게는 1개 내지 3개의 질소 원자를 포함한다. 6원 고리가 3개의 질소를 갖는 경우, 2개 이하의 질소 원자가 인접한다. 헤테로아릴기의 예에는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 트라이아졸릴, 티아다이아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐이 포함된다. 달리 언급되지 않으면, 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착되며 이는 안정한 구조로 이어진다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(=O)OH를 지칭한다.
용어 "포르밀"은 기 -C(=O)H를 지칭한다.
용어 "옥소" 또는 "옥시도"는 기 (=O)를 지칭한다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 어느 하나의 그들의 접두사 어근이 치환기의 명칭(예를 들어, 아릴알킬, 알킬아미노)에 나타날 때마다, 그 명칭은 "알킬" 및 "아릴"에 대하여 상기에 주어진 제한을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 표기된 탄소 원자수(예를 들어, C1-C6)는 독립적으로 알킬 부분, 아릴 부분, 또는 알킬이 접두사 어근으로 나타나는 더 큰 치환기의 알킬 부분의 탄소 원자수를 지칭한다. 알킬 및 알콕시 치환기에 있어서, 표기된 탄소 원자수는 명시된 주어진 범위 내에 포함되는 독립적인 구성원 전부를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 개별적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실뿐만 아니라 이들의 하위조합(예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 등)도 포함할 것이다.
일반적으로, 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 규칙 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "C1-C6 알킬카르보닐" 치환기는 하기 화학식의 기를 지칭한다:
Figure pct00003
.
입체중심(stereocenter)에서의 라벨 "R"은 당업계에 정의되는 바와 같이 입체중심이 순전히 R-배열임을 표기하며; 마찬가지로, 라벨 "S"는 입체중심이 순전히 S-배열임을 의미한다. 본 명세서에서 사용되는 입체중심에서의 라벨 "*R" 또는 "*S"는 입체중심이 순수하지만 미지의 절대 배열임을 표기하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용되는 라벨 "RS"는 R-배열과 S-배열의 혼합물로서 존재하는 입체중심을 지칭한다.
입체 결합 표기 없이 그려진 1개의 입체중심을 포함하는 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. 입체 결합 표기 없이 그려진 2개의 입체중심을 포함하는 화합물은 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물이다. "RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 그려진 대로 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다. "*RS"로 표지되고 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 2개의 입체중심을 갖는 화합물은 단일이지만, 미지의 상대적 입체화학적 특성을 갖는 2개의 거울상 이성질체의 혼합물이다.
입체 결합 표기 없이 그려진 표지되지 않은 입체중심은 R-배열과 S-배열의 혼합물이다. 입체 결합 표기를 이용하여 그려진 표지되지 않은 입체중심에 있어서, 상대적 및 절대적 입체화학적 특성은 도시된 바와 같다.
달리 언급되지 않으면, 분자 내의 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수의 정의는 그 분자 내의 다른 곳에서의 그의 정의와는 독립적인 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 안정하며 당업계에 알려진 기술 및 본 명세서에 개시된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "대상"은 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 효소 또는 단백질 활성을 감소 또는 억제하거나, 증상을 개선시키거나, 상태를 완화시키거나, 질환의 진행을 늦추거나 지연시키거나, 질환을 예방하는 것을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 본 발명의 화합물을 포함하는, 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다.
일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상에게 투여될 때, (1) (i) MALT1에 의해 매개되거나; (ii) MALT1 활성과 관련되거나; (iii) MALT1의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 질환, 장애 또는 상태를 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키거나; (2) MALT1의 활성을 감소 또는 억제하거나; (3) MALT1의 발현을 감소 또는 억제하거나; (4) MALT1의 단백질 레벨을 변경시키는데 효과적인, 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "조성물"은 치료적 유효량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 지칭한다.
용어 "MALT1 매개"는 MALT1의 부재 하에 발생할 수 있지만, MALT1의 존재 하에 발생할 수 있는 임의의 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭한다. MALT1에 의해 매개되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 적절한 예는 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 용어 "MALT1 억제제"는 MALT1의 적어도 하나의 상태, 증상, 장애 및/또는 질환을 억제하거나 감소시키는 제제를 지칭한다.
달리 나타내지 않으면, 본 명세서에 사용되는 용어 "영향을 주는" 또는 "영향을 받는"(MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 지칭하는 경우에)은 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 빈도 및/또는 중증도의 감소를 포함하고/하거나 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 징후의 발현의 예방, 또는 상기 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발현을 포함한다.
임의의 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 본 명세서에 사용되는 용어는 일 실시 형태에서, 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 개선시키는 (즉, 질환의 진행 또는 이의 적어도 하나의 임상 증상을 지연, 저지 또는 감소시키는) 것을 말한다. 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 인식될 수 없는 것들을 포함하여, 하나 이상의 신체적 파라미터를 완화시키거나 개선시키는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 인식가능한 증상의 안정화), 생리적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다를 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시 형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 상태, 증후군 또는 장애의 발병 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 말한다.
본 발명의 화합물은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애를 치료 또는 개선하는 방법에 유용하다. 그러한 방법은 그러한 치료, 개선 및/또는 예방을 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어진다.
본 발명의 일 실시 형태는 MALT1 의존성 또는 MALT1 매개 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 동물, 포유동물 및 인간을 포함하는 대상에게 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상의 상기 질환 또는 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, MALT1 의존성 또는 MALT1 매개 질환 또는 상태는 조혈계 유래 암 또는 고형 종양, 예를 들어 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종 및 다른 B 세포 림프종으로부터 선택된다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 질환, 증후군, 상태 또는 장애, 예컨대 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종을 치료 또는 개선하는데 유용하다.
특히, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 치료적 유효량을 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직 (MALT) 림프종의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL) 및 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종을 치료 또는 개선하는데 유용하다.
또한, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역질환, 증후군, 장애 또는 상태를 치료 또는 개선하는데 유용하다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00004
화학식 (I)
상기 식에서,
AA) R1은,
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 이고;
BB) R1은,
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 이며;
CC) R1은,
i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 3-하이드록시아제티디닐 또는 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 이고;
DD) R1은,
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 또는
ii) 아이소퀴놀린-1-일, 아이소퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2(R)-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카르보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로아이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]아이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1( * S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로아이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2R-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸아이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카르보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(1-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이며;
EE) R1은,
i) 나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 또는
ii) 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 벤조푸란-4-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
FF) R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
GG) R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
HH) R2는 트라이플루오로메틸이며;
II) R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
JJ) R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
KK) G2는 N 또는 C(R3)이고, 여기서 R3는 클로로이며;
LL) G2는s N이고;
MM) R4는,
i) G2가 N인 경우, 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 사이클로프로필옥시;
v) 카르복시;
vi) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
viii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
ix) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
x) (4-아미노)부톡시;
xi) 메톡시카르보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일; 및
xiv) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
NN) R4는,
i) 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 사이클로프로필옥시;
v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
vi) (4-아미노)부톡시;
vii) 메톡시카르보닐;
viii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐; 및
ix) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
OO) R4는,
i) 메톡시;
ii) 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일 및 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴; 및
iii) 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
PP) R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1,3,4-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
QQ) R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있으며;
RR) R5는 수소, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있고;
SS) R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 시아노이며;
TT) R5는 수소, 클로로 또는 시아노이고;
UU) R6는 수소 또는 메틸이며;
VV) R7은 수소이고;
그리고 상기 실시 형태 AA) 내지 VV)의 임의의 조합이되, 단, 동일한 치환기의 상이한 실시 형태가 조합되는 조합은 제외되는 것으로 이해되며; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되고;
화학식 (I)의 화합물은,
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00005
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
R4는,
i) G2가 N인 경우, 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 사이클로프로필옥시;
v) 카르복시;
vi) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
viii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
ix) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
x) (4-아미노)부톡시;
xi) 메톡시카르보닐;
xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일; 및
xiv) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R7은 수소이되;
단, 화학식 (I)의 화합물은,
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00006
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 또는
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는,
i) 수소;
ii) C1-4알콕시;
iii) 시아노;
iv) 사이클로프로필옥시;
v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
vi) (4-아미노)부톡시;
vii) 메톡시카르보닐;
viii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐; 및
ix) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 시아노이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R7은 수소이되;
단, 화학식 (I)의 화합물은,
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00007
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 옥소, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는,
i) 메톡시;
ii) 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일 및 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴; 및
iii) 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R5는 수소, 클로로 또는 시아노이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R7은 수소이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00008
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) 아이소퀴놀린-1-일, 아이소퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2(R)-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카르보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로아이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]아이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1( * S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로아이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2R-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸아이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카르보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(1-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸이며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1,3,4-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 시아노이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R7은 수소이다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다:
Figure pct00009
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은,
i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
ii) 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 벤조푸란-4-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 트라이플루오로메틸이며;
G1은 N 또는 C(R4)이고;
G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1,3,4-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R5는 수소, 클로로 또는 시아노이고;
R6는 수소 또는 메틸이며;
R7은 수소이다.
본 발명의 추가의 실시 형태는 하기 표 1의 목록에 예시된 바와 같이, 본 명세서에 정의된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다.
[표 1]
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
추가의 실시 형태에서, 본 발명은,
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조푸란-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 3-클로로-5-(3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미도)피콜리네이트;
N-(5-클로로-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-시아노-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-아미노부틸)-3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
1-(아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 6-클로로-4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
메틸 4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-에톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-아미노부톡시)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(신놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카르보닐)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
tert-부틸 2-(5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
N-(3-(메틸설포닐)-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-(메틸설포닐)-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-메틸-6-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-클로로퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(5-시아노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
N-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-아미노부틸)-3-시아노-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산;
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아세틸아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아세틸퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
N-(6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-클로로-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(5-옥소피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트;
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,5-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-(아미노메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-((N-메틸포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]아이속사졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
5-브로모-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-브로모-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-하이드록시에틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]아이소티아졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴나졸린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드;
N-(5-시아노-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트;
N-(6-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
N-(5-클로로-6-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
3-클로로-N,N-다이메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
3-클로로-N-메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
메틸 3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태에 관한 것이다:
Figure pct00095
화학식 (I) .
의약에서의 용도의 경우, 화학식 (I)의 화합물의 염은 비독성의 "약제학적으로 허용가능한 염"을 지칭한다. 그러나, 다른 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 제조에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 상기 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다. 또한, 화학식 (I)의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우, 이의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨염 또는 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘염 또는 마그네슘염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예컨대 사차 암모늄염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 이염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트(엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 탄닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바산(sebaic acid), 스테아르산, 석신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 포함하는 산; 및 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 포함하는 염기를 포함한다.
본 발명의 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 요구되는 화합물로 생체 내에서 용이하게 전환가능한 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방 방법의 실시 형태에서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물을 사용하거나 구체적으로 개시되지 않을 수 있으나 환자에 투여한 후에 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물을 사용한, 기재된 다양한 질환, 상태, 증후군 및 장애의 치료 또는 예방을 포함한다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌["Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
본 발명의 실시 형태에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 이는 그에 따라 거울상 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 이는 추가로 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업자는 본 명세서에 사용되는 용어 "화합물"이 용매화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미함을 이해할 것이다.
본 발명의 소정 실시 형태에 따른 화합물의 제조 방법에 의해 입체 이성질체의 혼합물이 생성되는 경우, 이들 이성질체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미체로 제조되거나, 개별 거울상 이성질체는 에난티오특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분할(resolution)에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예컨대 (-)-다이-p-톨루오일-d-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-l-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체 이성질체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 생성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 대안적으로, 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 화합물을 분할할 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (+)-거울상 이질성체를 포함하고/하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (-)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (-)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00096
.
본 발명의 다른 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물의 (-)-거울상 이성질체를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 약제학적 조성물을 포함한 조성물로, 상기 조성물은 상기 화합물의 (+)-이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 이와 관련하여, 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 하기 식으로 계산된 (+)-이성질체가 약 25% 미만, 바람직하게는 약 10% 미만, 더욱 바람직하게는 약 5% 미만, 보다 더 바람직하게는 약 2% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 1% 미만인 것을 의미한다:
Figure pct00097
.
본 발명의 범위 내에서, 임의의 하나 이상의 원소(들)는 특히 화학식 (I)의 화합물과 관련하여 언급된 경우, 천연 존재비 또는 동위원소 농축된 형태로 천연 또는 합성적으로 제조된 상기 원소(들)의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범위 내에 1H, 2H(D), 및 3H(T)를 포함한다. 유사하게, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 이들의 범위 내에 12C, 13C 및 14C와, 16O 및 18O를 포함한다. 동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 화학식 (I)의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소(들)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 실시 형태의 화합물의 임의의 제조 방법 중에, 임의의 대상 분자의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999]에 개시된 것들과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 실시 형태의 화합물(이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물 포함)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 통상적으로 의도한 투여 경로 및 표준적인 약제학적 또는 수의학적 진료와 관련하여 선택된 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제와의 혼합물 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태는 화학식 (I)의 화합물과, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명의 실시 형태의 약제학적 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 가용화제(들) 및 그 조합과 혼합될 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 고형 경구 제형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐은 필요에 따라, 한번에 적어도 하나의 제형으로 투여될 수 있다. 화합물을 서방형 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 추가의 경구 형태는 엘릭시르(elixir), 용액, 시럽 및 현탁액을 포함하며, 이들은 각각 임의로 향미제 및 착색제를 함유한다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 흡입(기관내 또는 비강내)에 의해 또는 좌약 또는 질 좌약(pessary) 형태로 투여될 수 있거나, 이들은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제(dusting powder) 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 유동 파라핀의 수성 에멀젼을 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 크림에 혼입될 수 있다. 이들은 또한 왁스 또는 연질 파라핀 베이스를 포함하고/포함하거나, 이것으로 이루어지고/이루어지거나, 기본적으로 이것으로 이루어지는 연고에 크림의 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로, 필요에 따라 임의의 안정제 및 방부제와 함께 혼입될 수 있다. 대안적인 투여 수단은 피부 또는 경피 패치를 사용하는 경피 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물(및 본 발명의 화합물 단독)은 또한 비경구적으로, 예를 들어, 해면체 내(intracavernosally), 정맥 내, 근육 내, 피하, 피내 또는 경막 내 주사될 수 있다. 이러한 경우에, 상기 조성물은 또한 적절한 담체, 적절한 부형제 및 적절한 희석제 중 적어도 하나를 포함할 것이다.
비경구 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 및 단당류를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 최적으로 사용된다.
구강 또는 설하 투여에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 방법으로 제형화될 수 있는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 투여될 수 있다.
추가적인 예로서, 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구 등)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 방부제, 안정제, 착색제 등을 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제제의 경우, 적절한 담체, 부형제 및 희석제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제제는 또한 주요 부위의 흡수 및 분해를 조절하기 위해 임의로 당과 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅될 수 있다. 비경구 투여에 있어서, 담체, 부형제 및 희석제는 보통 멸균수를 포함할 것이며, 조성물의 용해성 및 보존성을 증가시키기 위하여 기타 성분들이 첨가될 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제, 예컨대 가용화제 및 방부제와 함께 수성 담체를 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 평균적인 (70 ㎏) 인간에서 1일 약 1 내지 약 4회의 요법으로, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위, 또는 더욱 구체적으로는, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 또는 그 안의 임의의 특정 양 또는 범위의 활성 성분의 용량 범위를 포함하지만; 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량은 치료할 질환, 증후군, 상태 및 장애에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백하다.
경구 투여에 있어서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 약 1.0, 약 10, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250 및 약 500 밀리그램의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 일 실시 형태는 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
유리하게는, 화학식 (I)의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 총 1일 투여량은 1일 2회, 3회 및 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여되는, 화학식 (I)의 화합물의 최적 용량은 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 역가, 및 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 진행정도에 따라 달라질 것이다. 또한, 대상 성별, 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 대상과 관련된 인자에 따라, 적절한 치료 레벨 및 원하는 치료 효과를 달성하도록 용량을 조절해야 할 것이다. 따라서, 상기 투여량은 평균적인 경우의 예이다. 물론 더 많거나 더 적은 투여량 범위가 유익한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 그러한 경우도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 (I)의 화합물의 사용이 그를 필요로 하는 대상에 필요할 때에는 언제나, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 상술한 조성물 및 투여 계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 조성물 및 투여 계획에 의해 투여될 수 있다.
일 실시 형태에서, 림프종, 백혈병, 암 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 대세포형 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평상피암, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암은 본 발명의 MALT1 억제제에 의한 치료로 혜택을 볼 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명의 MALT1 억제제는 자가면역질환 및 염증성 질환, 예를 들어 관절염, 염증성 장질환, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편대 숙주병, 아토피성 피부염 등의 피부염, 피부근염, 건염, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질환, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알러지성 질환, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 폐질환(폐부종, 폐색전증, 폐섬유증, 폐사르코이드증, 폐고혈압 및 폐기종을 포함함), 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질환, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이에 한정되지 않는 면역질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약제, 보다 구체적으로는 기타 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제 또는 면역조절제, 또는 암 치료에서의 보조제, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 가능한 조합은 BTK(브루톤 티로신 키나제) 억제제, 예컨대 이브루티닙, SYK 억제제, PKC 억제제, PI3K 경로 억제제, BCL 패밀리 억제제, JAK 억제제, PIM 키나제 억제제, 리툭시맙 또는 다른 B 세포 항원 결합 항체뿐만 아니라, 면역세포 리다이렉션제(immune cell redirection agent; 예를 들어, 블리나투모맙 또는 CAR T 세포) 및 면역조절제, 예컨대 다라투무맙, 항 PD1 항체, 및 항 PD-L1 항체를 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
일반적인 합성 방법
대표적인 본 발명의 화합물은 후술되는 하기 반응 도식 및 실시예에 예시된 후술되는 일반적인 합성 방법에 따라 합성될 수 있다. 반응 도식은 실례이기 때문에, 본 발명은 반응 도식 및 실시예에 기재된 화학 반응 및 조건에 의해 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예의 표적 화합물과 유사한 화합물은 유사한 경로에 따라 제조될 수 있다. 개시된 화합물은 본 명세서에 기재된 약제학적 제제로서 유용하다. 반응 도식 및 실시예에 사용된 다양한 출발 물질은 시판 중이거나 충분히 당업자의 기술 이내인 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서, 특히 반응 도식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure pct00098
R7이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물은 반응 도식 1에 요약된 프로세스에 따라 제조될 수 있다.
반응 도식 1
Figure pct00099
화학식 (1A)의 카르복실산을 카르보닐다이이미다졸로 처리한 후에, 화학식 (1B) (여기서, R'은 C1-4알킬임)의 말론산 모노에스테르 및 염기, 예컨대 아이소프로필마그네슘 클로라이드를 첨가하여, 화학식 (1C)의 케토에스테르를 얻을 수 있다. 무수 아세트산 중의 오르토포름산트라이에틸 또는 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민과의 축합반응에 의해, 화학식 (1D)의 2-에톡시메틸리덴-3-옥소 에스테르 (또는 2-((다이메틸아미노)메틸리덴-3-옥소 에스테르)를 얻을 수 있다. 화학식 (1D)의 화합물을 화학식 (1E)의 하이드라진과 반응시켜, 화학식 (1F)의 피라졸을 얻었다. 에스테르기의 가수분해를 알코올 공용매의 존재 하에 수산화나트륨 수용액으로 처리하여 행하여, 대응하는 카르복실산 중간체를 얻고, 이어서 화학식 (1G)의 화합물과의 아미드 커플링 시에 화학식 (I)의 화합물로 전환할 수 있다. 아미드 커플링을 예를 들어, 피리딘 중의 옥시염화인의 존재 하에 행하여 대응하는 산염화물을 얻은 후에, 염기의 존재 하에 화학식 (1G)의 화합물로 처리할 수 있다. 일 실시 형태에서, 아미드 커플링 반응을 적절한 아미드 커플링 시약, 예컨대 HATU의 존재 하에, 예를 들어, 다이아이소프로필에틸 아민이지만 이에 한정되지 않는 염기의 존재 하에 행한다.
대안적으로, 화학식 (1F)의 피라졸 에스테르를 화학식 (1G)의 화합물 및 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물로 직접 전환할 수 있다.
R7이 수소인 화학식 (Ia)의 화합물에 대한 대체 경로는 반응 도식 2에 예시된다.
반응 도식 2
Figure pct00100
아닐린 (1G)을 커플링 시약, 예컨대 BOP, 염기, 예컨대 DIPEA, 및 용매, 예컨대 NMP의 존재 하에 화학식 (2A)의 리튬 아세토아세테이트와 커플링시켜, 화학식 (2B)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 다음에 화학식 (2B)의 화합물을 각각, 산, 예컨대 TsOH의 존재 하에 DMF-DMA (2C)와 반응시키거나, AcOH 중에서 트라이에톡시메탄 (2D)과 반응시켜, 화학식 (2E) 또는 (2F)의 화합물을 얻을 수 있다. 그 후에 화학식 (2E) 또는 (2F)의 화합물을 화학식 (1E)의 하이드라진으로 처리하여, 화학식 (I)의 화합물을 얻었다.
반응 도식 3은 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 특정한 화학식 (1E)의 하이드라진 중간체의 제법을 예시한다.
반응 도식 3
Figure pct00101
화학식 (3B)의 헤테로아릴 아민을 산성 조건 하에서 아질산나트륨으로 처리하여, 헤테로아릴 다이아조늄염으로 전환할 수 있다. 이러한 중간체를 환원제, 예컨대 염화주석(II) 또는 아스코르브산을 사용하여 환원시켜, 화학식 (1E)의 하이드라진을 형성할 수 있다. 시판되지 않는 화학식 (3B)의 헤테로아릴 아민의 경우, 이는 수소 및 Pt/C 또는 다른 통상적인 니트로-환원 조건을 사용하여 헤테로니트로아렌 (3A)의 환원에 의해 입수할 수 있다 (경로 1).
R1 치환된 클로라이드, 브로마이드 및 이아오다이드는 리간드, 예컨대 Xantphos 및 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 벤조페논 하이드라진과 팔라듐 촉매 부흐발트 하트비그 (Buchwald Hartwig) 커플링을 거쳐, 화학식 (3D)의 하이드라진을 형성할 수 있다. 산가수분해에 의해, 화학식 (1E)의 하이드라진을 얻을 수 있다 (경로 2).
R1 치환된 보론산은 또한 경로 3에 나타낸 경로에 의해 화학식 (1E)의 화합물의 전구체로서 작용할 수 있다. 화학식 (3E)의 보론산은 다이-tert-부틸아조다이카르복실레이트에 Cu2+ 촉매 (예컨대, Cu(OAc)2, CH2Cl2 중의 TEA) 첨가를 거쳐, 화학식 (3F)의 중간체를 얻어, 산성 조건 하에서 탈보호시켜, 화학식 (1E)의 화합물을 얻을 수 있다. 하이드라진 작용기에 대하여 오르토 또는 파라 위치에 질소 원자를 갖는 화학식 (1E-1)의 헤테로아릴 하이드라진을 할로겐을 하이드라진 또는 하이드라진 수화물로 직접 치환하여 제조할 수 있다. 시판되지 않는 화학식 (3G)의 (헤테로) 할로아렌은 이의 대응하는 (헤테로)아렌 (3I)으로부터, 산화제, 예컨대 mCPBA를 사용하여 N-옥사이드 (3J) (또는 (3K))를 형성한 다음에, POCl3 및 DMF, POBr3/DMF, TFAA/TBAF, 또는 TMSI로 처리하여 (헤테로) 할로아렌 3G로 전환시켜 제조될 수 있다 (경로 4). 대안적으로, 화학식 (3H)의 할로겐화 (헤테로)아렌을 하이드라진과 팔라듐 촉매 크로스 커플링을 거쳐, 중간체 (1E-2)를 직접 얻을 수 있다 (경로 5).
반응 도식 4는 G1이 C(R4)인 중간체 (1G-1)의 합성에 이용가능한 다수의 경로를 예시한다.
반응 도식 4
Figure pct00102
화합물 (B-1)을 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3의 존재 하에 화학식 R4H의 화합물과 반응시켜, 화학식 (4B)의 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 화학식 (4C)의 화합물을 적절한 용매 또는 용매계, 예컨대 DMF, 다이옥산/물 등에서 Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(PPh3)4를 포함하지만 이에 한정되지 않는 팔라듐 촉매의 존재 하에 크로스 커플링 시약, 예컨대 화학식 (4D)의 붕소 시약 또는 화학식 R4Sn(Bu)3의 주석 시약으로 처리하여, 화학식 (4B)의 화합물을 생성할 수 있다. 다른 적절한 경로는 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 Cs2CO3를 사용하여 커플링 시약, 예컨대 CuI의 존재 하에 화학식 (4C)의 화합물과 화학식 R4H의 화합물을 반응시켜 화학식 (4B)의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 화학식 (4B)의 화합물을 용매, 예컨대 MeOH 중에서 NH4Cl의 존재 하에 환원제, 예컨대 Zn 또는 Fe를 사용하여 화학식 (1G-1)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
반응 도식 5는 R6가 수소 이외의 것인 특정한 화학식 (I)의 화합물의 제법을 예시한다.
반응 도식 5
Figure pct00103
반응 도식 6은 본 발명의 특정한 화학식 (I)의 화합물의 제법을 예시한다.
반응 도식 6
Figure pct00104
L이 H인 경우에, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 알킬화는 청색 LED의 조사 하에서 물과 CH3CN 또는 DMSO의 혼합물 및 TFA 중에서 과황산암모늄 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다.
대안적으로, L이 H인 경우에, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 알킬화는 청색 LED의 조사 하에서 MEOH 및 TFA 중에서 BPO 및 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다.
L이 H인 경우에, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 알킬화는 물과 CH3CN 또는 DMSO의 혼합물 및 H2SO4 중에서 황산철(II) 칠수화물 및 과산화수소로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다.
L이 설폰산아연인 경우에, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 알킬화는 물과 DCM의 혼합물 및 TFA 중에서 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다.
마찬가지로, L이 -COOH 또는 BF3-염인 경우에, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 알킬화는 물과 DCM 또는 CH3CN 또는 DMSO 또는 다이옥산의 혼합물 및 TFA 중에서 과황산암모늄 및 질산은으로 처리하여 생성된 R1A-L로부터의 라디칼의 형성을 통해 일어날 수 있다.
화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물을 DCM 또는 THF 중에서 산화제, 예컨대 m-CPBA로 처리하여 이의 대응하는 N-옥사이드로 전환할 수도 있다. 상기 N-옥사이드를 임의로, 용매, 예컨대 THF 중에서 시안화트라이메틸실릴 및 DBU를 사용하여 이의 대응하는 오르토 -CN 유도체로 전환할 수 있다. 상기 N-옥사이드를 토실 무수물, Na2CO3 및 적절히 치환된 알킬-OH 또는 사이클로알킬-OH 시약의 작용에 의해 이의 알콕시 또는 사이클로알콕시 유도체로 전환할 수도 있다.
대안적으로, 화학식 6A, 6C 및 6E의 화합물의 N-옥사이드를 임의로 용매, 예컨대 CHCl3 중에서 POCl3의 작용에 의해 이의 대응하는 오르토-클로로 유도체로 전환할 수 있으며, 이는 본 발명의 C1- 6알킬티오, C1- 6사이클로알킬티오 및 황-연결된 헤테로사이클릭 고리의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 유사하게, 오르토-클로로 유도체를 적절히 치환된 아민과 반응시켜, 본 발명의 C1-6알킬아미노, C1-6사이클로알킬아미노 또는 N-연결된 헤테로사이클릭 고리를 얻을 수 있다. 또는, 오르토-클로로 유도체를 적절히 치환된 대응하는 알킬- 또는 사이클로알킬-보론산과 후속 단계에서 스즈키형 (Suzuki-type) 반응을 거쳐, 화학식 (I)의 화합물을 생성할 수 있다.
구체적인 실시예
하기 실시예에서, 일부 합성 생성물은 잔류물로서 분리된 것으로 기재되어 있다. 당업자는 용어 "잔류물"이 생성물이 분리된 물리적 상태를 제한하지 않으며, 예를 들어 고체, 오일, 폼(foam), 검, 시럽 등을 포함할 수 있음을 이해할 것이다.
실시예 1
1-(벤조푸란-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 34
Figure pct00105
A. 1-브로모-3-(2,2-다이에톡시에톡시)벤젠, 1a
Figure pct00106
, 1a
광유 중의 수소화나트륨 (7.6 g, 60% 순도, 0.19 mol)을 3-브로모페놀 (30 g, 0.17 mmol) 및 DMF (200 mL)로 이루어진 0℃ (얼음/물) 용액에 조금씩 첨가하여, 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하였다. 0℃에서 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 (31 mL, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 얻어진 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 화합물 1a (50 g, 99%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.89 - 6.82 (m, 1H), 4.82 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 3.99 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 ㎐, 6H).
B. 4-브로모벤조푸란 (1b) 및 5-브로모벤조푸란 (1c)
Figure pct00107
폴리인산 (PPA) (175 g, 519 mmol)을 Ar(g) 분위기 하에 실온에서 1-브로모-3-(2,2-다이에톡시에톡시)벤젠, 1a (50.0 g, 173 mmol) 및 톨루엔 (200 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 냉수로 켄칭 (quenching)하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르:아세트산에틸 = 20:1)로 정제하여, 무색 오일로서의 화합물 1b와 화합물 1c의 혼합물 (21 g, 62%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 1.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J = 1.2 ㎐, 1H).
C. 1-(벤조푸란-4-일)-2-(다이페닐메틸렌)하이드라진, 1d
Figure pct00108
, 1d
화합물 1b와 화합물 1c로 이루어진 혼합물 (21 g, 53 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (13 g, 64 mmol), 아세트산팔라듐(II) (1.2 g, 5.3 mmol), Xphos (5.1 g, 11 mmol), 수산화나트륨 (4.3 g, 0.11 mol) 및 t-AmOH (150 mL)를 100℃에서 16시간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과하여, 패드를 아세트산에틸로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 화합물 1d (5.8 g, 17%)를 얻었다. LCMS (ESI): C21H16N2O에 대한 질량 계산치 312.13, m/z 실측치 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 313.0.
D. 벤조푸란-4-일하이드라진 다이하이드로클로라이드, 1e
Figure pct00109
, 1e
진한 HCl (50 mL)을 1-(벤조푸란-4-일)-2-(다이페닐메틸렌)하이드라진, 1d (4.8 g, 15 mmol) 및 EtOH (5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 2 M NaOH로 pH 13으로 염기성화하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물 1e (1.1 g, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
E. 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f
Figure pct00110
, 1f
에틸 4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (30 g, 162.9 mmol)를 무수 아세트산 (50 mL) 중의 트라이에톡시메탄 (72.4 g, 488.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 갈색 혼합물을 농축시켜, 갈색 오일로서의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (38 g, 97.1%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.40 (dt, J=14.18, 7.19 ㎐, 3 H) 4.19 - 4.36 (m, 4 H) 7.66 - 7.87 (m, 1 H).
F. 에틸 1-(벤조푸란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 1g
Figure pct00111
, 1g
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (1.43 g, 5.97 mmol), 벤조푸란-4-일하이드라진 다이하이드로클로라이드, 1e (1.10 g, 4.98 mmol), 트라이에틸아민 (1.39 mL, 9.95 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시키고, 물 (15 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 화합물 1g (250 mg, 15%)를 얻었다. LCMS (ESI): C15H11F3N2O3에 대한 질량 계산치 324.07, m/z 실측치 324.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.61 (dd, J = 0.8, 2.4 ㎐, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 324.9.
G. 1-(벤조푸란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 1h
Figure pct00112
, 1h
수산화리튬 수화물 (97.1 mg, 2.31 mmol) 및 물 (5 mL)로 이루어진 용액을 에틸 1-(벤조푸란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 1g (250 mg, 0.771 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻고, 물 (5 mL)에 부어, 3N HCl로 약 pH 5로 산성화하였다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 물 (5 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 1h (200 mg, 88%)를 얻었다. LCMS (ESI): C13H7F3N2O3에 대한 질량 계산치 296.04, m/z 실측치 337.9 [M+H+CH3CN]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.40 (br.s., 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 1.2, 2.4 ㎐, 1H).
H. 3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 1i
Figure pct00113
, 1i
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (50 g, 259.08 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (19.683 g, 284.99 mmol), 탄산칼륨 (46.549 g, 336.81 mmol) 및 CH3CN (200 mL)의 혼합물을 40℃로 가열시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물 (500 mL × 2) 및 염수 (500 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM (100 mL)으로 트리튜레이션 (trituration)하여, 여과하고, 고체를 수집하여, 황백색 고체로서의 화합물 1i (40 g, 68%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 225.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.40 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 9.15 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.33 (s, 2H).
I. 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j
Figure pct00114
, 1j
3-클로로-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 1i (20 g, 88.656 mmol), MeOH (500 mL) 및 Pt/C (2 g, 5%, 0.513 mmol)를 1000 mL 수소화 병에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 H2 분위기 (30 psi) 하에 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (0% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제한 후에, 동결건조하여 건조시켜, 황백색 고체로서의 화합물 1j (10.4 g, 60%)를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 196.1; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.05 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 6.19 (s, 2H).
J. 1-(벤조푸란-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 34
Figure pct00115
0℃에서 POCl3 (112 mg, 0.729 mmol)를 1-(벤조푸란-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 1h (180 mg, 0.608 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (131 mg, 0.668 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 희석하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 조화합물 34 (180 mg)를 얻었다. 추가로 분취용 역상 HPLC (43% 내지 73% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 34를 얻은 다음에, 물 (10 mL)에 현탁시켜, 드라이아이스/아세톤으로 냉동시킨 후에, 동결건조하여 건조시켜 화합물 34 (166.10 mg, 57%)를 얻었다. LCMS (ESI): C20H11ClF3N7O2에 대한 질량 계산치 473.06, m/z 실측치 473.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.63 (d, J = 1.6 ㎐, 1H).
실시예 2
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 2
Figure pct00116
A. 에틸 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 2a
Figure pct00117
, 2a
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (200 mg, 0.833 mmol)를 나프탈렌-1-일하이드라진 (162 mg, 0.833 mmol), 트라이에틸아민 (168 mg, 1.67 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜 조잔류물을 얻어, 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) 150 × 25 mm × 10 μm를 사용한 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (50% 내지 80% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 2a를 얻었다. 화합물 2a를 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 2a (129.80 mg, 47%)를 얻었다. LCMS (ESI): C17H13F3N2O2에 대한 질량 계산치 334.293, m/z 실측치 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 335.0.
B. 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2b
Figure pct00118
, 2b
에틸 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 2a (1.20 g, 3.59 mmol), LiOH (452 mg, 10.8 mmol) 및 물: EtOH 혼합물 (12 mL, 1:2)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4 M HCl로 약 pH 7로 중화시키고, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 2b (1.00 g, 78%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C15H9F3N2O2에 대한 질량 계산치 306.239, m/z 실측치 306.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.43 (br.s., 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.55 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.0 ㎐, 1H).
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 2
Figure pct00119
POCl3 (90.1 mg, 0.588 mmol)를 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2b (150 mg, 0.490 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (105 mg, 0.539 mmol) 및 피리딘 (2 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (46% 내지 76% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 2를 얻은 다음에, 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 2 (102.30 mg, 43%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H13ClF3N7O에 대한 질량 계산치 483.833, m/z 실측치 484.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.08 (br.s., 1H), 8.86 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.15 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.0 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9.
실시예 3
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 8
Figure pct00120
A. 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3a
Figure pct00121
, 3a
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (905 mg, 3.77 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린 (500 mg, 3.14 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, FCC (석유 에테르:아세트산에틸 = 1:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 3a (530 mg, 84%)를 얻었다. LC-MS (ESI): C16H12F3N3O2에 대한 질량 계산치 335.09, m/z 실측치 335.8 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.02 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 4.4, 8.8 ㎐, 1H), 4.43 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 335.8.
B. 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b
Figure pct00122
, 3b
물 (5 mL) 중의 수산화리튬 수화물 (375 mg, 8.95 mmol)로 이루어진 용액을 에탄올 (10 mL) 중의 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 3a (1.00 g, 2.98 mmol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 얻어진 혼합물을 물 (2 mL)에 부었다. 수성 혼합물을 3 N HCl로 약 pH 5로 산성화하고, 여과하여, 필터 케이크를 물 (10 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 3b (910 mg, 99%)를 얻었다. LC-MS (ESI): C14H8F3N3O2에 대한 질량 계산치 307.06, m/z 실측치 308.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z M+1: 308.0.
C. 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, 3c
Figure pct00123
, 3c
옥살릴 다이클로라이드 (0.0830 mL, 0.976 mmol)를 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (200 mg, 0.651 mmol), 다이클로로메탄 (15 mL) 및 DMF (촉매량)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켜, 화합물 3c (200 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 8
Figure pct00124
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, 3c (200 mg, 0.614 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (144 mg, 0.737 mmol) 및 피리딘 (10 mL)으로 이루어진 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 크로마실(Kromasil) 150 × 25 mm × 10 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 8 (149.20 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O에 대한 질량 계산치 484.08, m/z 실측치 485.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.39 - 8.34 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 4.0, 8.0 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 485.0.
실시예 4
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 38
Figure pct00125
A. 4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 4a
Figure pct00126
, 4a
0℃에서의 HCl (50 mL, 5N) 중의 아이소퀴놀린-4-아민 (5.0 g, 34.68 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서의 아질산나트륨 (NaNO2, 3.59 g, 52.02 mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 염산 (5 mL) 중의 염화주석(II) 이수화물 (SnCl2·2H2O, 19.56 g, 86.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, 약 pH 12 내지 14로 조절하였다. 그때에, 혼합물을 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300 mL)로 세정하였다. 유기 부분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 100:0 내지 아세트산에틸/메탄올 = 90:10)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 4a (1.15 g, 20.8%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 4b
Figure pct00127
, 4b
EtOH (30 mL) 중의 4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 4a (1.15 g, 7.224 mmol)와 에틸 (Z)-2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (2.08 g, 8.669 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 4b (1.77 g, 72.98%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 335.9; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.41 (t, J=7.06 ㎐, 3H), 4.42 (q, J=7.06 ㎐, 2H), 7.31 (d, J=8.38 ㎐, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 1H), 8.12 (dd, J=7.28, 1.10 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).
C. 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c
Figure pct00128
, 4c
진한 염산 (5 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 4b (500 mg, 1.49 mmol)의 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 4c (465.61 mg, 100%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 307.9.
D. 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸, 4d
Figure pct00129
, 4d
무수 DMA (5 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.2 g, 6.836 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (0.567 g, 8.203 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.89 g, 13.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 조제의 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 4d (1 g, 65.1%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.88 - 8.02 (m, 3H), 8.28 (dd, J=8.93, 2.54 ㎐, 1H), 8.49 (d, J=2.21 ㎐, 1H).
E. 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 4e
Figure pct00130
, 4e
MeOH/THF/물 (5 mL/10 mL/5 mL) 중의 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸, 4d (1 g, 4.45 mmol)의 용액에, Fe(0) (1.243 g, 22.26 mmol) 및 염화암모늄 (1.191 g, 22.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 4e (0.7 g, 80.8%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.96 (br. s., 2H) 6.63 (d, J=8.41 ㎐, 1H), 6.81 (d, J=1.96 ㎐, 1H), 7.31 (d, J=8.61 ㎐, 1H), 7.84 (s, 2H).
F. N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 38
Figure pct00131
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (60 mg, 0.195 mmol), 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 4e (45.6 mg, 0.234 mmol) 및 피리딘 (77.2 mg, 0.98 mmol)의 용액에, POCl3 (89.8 mg, 0.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸 = 0:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 38 (35 mg, 35.8%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J=8.41 ㎐, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 7.96 - 8.06 (m, 2 H), 8.15 (d, J=7.43 ㎐, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9.
실시예 5
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 59
Figure pct00132
A. 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 5a
Figure pct00133
, 5a
2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (500 mg, 3.01 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸 (228.68 mg, 3.311 mmol) 및 K2CO3 (832.02 mg, 6.02 mmol)를 THF (10 mL)에 첨가하여, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 수집한 고체를 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 세정하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조잔류물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 백색 고체로서의 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 5a (140 mg, 21.6%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.56 (dd, J=2.5, 9.2 ㎐, 1H), 8.42 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.03 (s, 2H).
B. 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 5b
Figure pct00134
, 5b
5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 5a (140 mg, 0.651 mmol)를 THF (8 mL)에 용해시키고, 이것에 Fe(0) (363.36 mg, 6.507 mmol), NH4Cl (348.04 mg, 6.507 mmol) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조화합물 5b (140 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 186.1.
C. N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 59
Figure pct00135
5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 5b (67.03 mg, 0.21 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (66.95 mg, 0.315 mmol) 및 피리딘 (74.84 mg, 0.946 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해시켜, 혼합물에 POCl3 (48.36 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:0 내지 40/60)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 59 (38 mg, 36.3%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.11 (br s, 1H), 9.59 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.38 (br s, 2H), 8.29 - 8.04 (m, 4H), 8.01 - 7.69 (m, 2H), 7.27 (br d, J=5.5 ㎐, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 475.0.
실시예 6
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 50
Figure pct00136
A. 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥사졸, 6a
Figure pct00137
, 6a
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (216 mg, 1.119 mmol) 및 2-(트라이부틸스탄닐)옥사졸 (400.1 mg, 1.119 mmol)을 DMF (3 mL)에 용해시켜, N2로 퍼징하였다. Pd(PPh3)4 (129 mg, 0.112 mmol)를 첨가하여, 반응물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조제의 흑색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서의 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥사졸, 6a (150 mg, 59.4%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.55 (m, 1H), 7.93 - 7.99 (m, 1H), 8.66 - 8.72 (m, 1H), 9.40 - 9.47 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z M+1: 225.9.
B. 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민, 6b
Figure pct00138
, 6b
2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)옥사졸, 6a (88 mg,0.39 mmol), Fe(0) (217.8 mg, 3.90 mmol) 및 NH4Cl (208.6 mg, 3.90 mmol)을 THF (5 mL)와 물 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 조제의 황색 오일을 생성물로서 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 50/50 내지 0/100)로 정제하여, 황색 오일로서의 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민, 6b (50 mg, 65.5%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
C. N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 50
Figure pct00139
POCl3 (78.4 mg, 0.511 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민, 6b (50 mg, 0.256 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (62.8 mg, 0.204 mmol) 및 피리딘 (101 mg, 1.278 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (물 (0.05% HCl):MeCN 76% 내지 46%)로 정제하여, 동결건조시켜, 백색 고체로서의 N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 화합물 50 (28 mg, 22.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.50 (s, 1 H), 7.65 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.11 - 8.21 (m, 2 H), 8.27 (t, J=7.20 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 2 H), 8.97 (br s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 9.98 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 484.9.
실시예 7
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 47
Figure pct00140
A. 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7a
Figure pct00141
, 7a
CH3CN (10 mL) 중의 2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (600 mg, 3.27 mmol), 1,2,3-트라이아졸 (270 mg, 3.92 mmol) 및 K2CO3 (1.35 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 황색 고체를 여과에 의해 수집하여, 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다이클로로메탄 (10 mL)으로 세정하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜, 백색 고체로서의 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7a (0.4 g, 56.6%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (s, 2 H), 9.43 (d, J=2.35 ㎐, 1 H), 9.59 (d, J=2.35 ㎐, 1 H).
B. 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b
Figure pct00142
, 7b
THF/MeOH/물 (4:2:1, 35 mL) 중의 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7a (353 mg, 1.6 mmol), Fe(0) (456 mg, 8.2 mmol) 및 NH4Cl (437 mg, 8.2 mmol)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 물 (20 mL)을 황색 오일에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (200 mg, 65.7%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.46 (d, J=3.09 ㎐, 1H), 8.00 (s, 2H), 8.10 (d, J=3.09 ㎐, 1H).
C. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 47
Figure pct00143
POCl3 (82.36 mg, 0.537 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (50 mg, 0.269 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (66 mg, 0.215 mmol) 및 피리딘 (106 mg, 1.343 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (물 (0.05% HCl):MeCN 84:16 내지 66:44)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 47 (29 mg, 22.7%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.51 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.07 - 8.16 (m, 3 H), 8.47 - 8.51 (m, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 8.91 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.08 (br s, 1 H), 9.75 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 476.0.
실시예 8
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 52
Figure pct00144
A. 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 8a
Figure pct00145
, 8a
6-브로모-5-클로로피리딘-3-아민 (383.87 mg, 1.85 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (350 mg, 1.682 mmol) 및 Na2CO3 (356.58 mg, 3.364 mmol)를 다이옥산/물 (9:1, 6 mL)에 첨가하여, N2로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 (123.09 mg, 0.168 mmol)를 첨가하여, 반응물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 조제의 흑색 오일을 얻었다. 흑색 오일을 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 동결건조하여 건조시켜, 황색 오일로서의 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 8a (150 mg, 42.7%, 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 209.1.
B. N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 52
Figure pct00146
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 4b (106.95 mg, 0.335 mmol), 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 8a (70 mg, 0.335 mmol) 및 피리딘 (132.69 mg, 1.677 mmol)의 용액에, POCl3 (102.88 mg, 0.671 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄: MeOH = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 잔류물을 얻어, 추가로 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 화합물 52 (45 mg, 26.7%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.03 (br s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.36 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.27 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 497.9.
실시예 9
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 32
Figure pct00147
교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에, 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 4b (67 mg, 0.2 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (39.9 mg, 0.204 mmol) 및 THF (0.67 mL, 0.3 M, 0.201 mmol)를 주입하였다. 얻어진 용액을 실온에서 한 번에 1.01 M KOtBu/THF (0.32 mL, 1.01 M, 0.323 mmol)로 처리한 다음에, 25분간 교반하였다. 그 후에 반응물을 5 M NH4Cl (1 mL)과 아세트산에틸 (2 mL)에 분배하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 베이지색 폼 (78 mg)을 얻었다. 상기 폼을 12 g 실리사이클 (Silicycle) HP 컬럼 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (25개의 CV에 대하여 헵탄 중의 10 내지 100% EtOAc, 이어서 등용매 EtOAc)로 정제하여, 폼 (27.4 mg, 28%)으로서의 화합물 32를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.80 (d, J=2.53 ㎐, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.49-8.59 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (dd, J=1.52, 7.07 ㎐, 1H), 7.92-8.00 (m, 2H), 7.71-7.83 (m, 2H); MS m/e 485.0 (M+H).
실시예 10
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 57
Figure pct00148
A. 1-하이드라지닐아이소퀴놀린, 10a
Figure pct00149
, 10a
실온에서 교반 막대를 구비한 2 내지 5 mL 바이오티지 (Biotage) 마이크로웨이브 바이알에, 1-클로로아이소퀴놀린 (341.8 mg, 2.089 mmol) 및 하이드라진 (0.66 mL, 1.021 g/mL, 21.028 mmol)을 주입하여, 바이알을 배기시키고, 아르곤으로 4회 플러싱하여, 반응물을 150℃에서 20분간 교반하였다. 얻어진 암황색 균일 용액을 실온으로 냉각시켰더니, 이때 침전물이 형성되었다. 이것을 3:1 물/CH3CN 혼합물 (2 mL)에 용해시켜, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 황색 필터 케이크를 물 (2 mL × 3)로 세정한 다음에, DCM (6 mL)에 용해시켰다. DCM 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 황색 고체 (189 mg, 57%)로서의 화합물 10a를 얻었다.
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 57
Figure pct00150
교반 막대를 구비한 4 mL 바이알에, 1-하이드라지닐아이소퀴놀린, 10a (45.5 mg, 0.286 mmol), THF (0.41 mL, 0.7 M, 0.287 mmol) 및 0.5 M 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f /THF (0.57 mL, 0.5 M, 0.285 mmol)를 주입하여, 반응물을 실온에서 10분간 교반한 다음에, 70℃에서 90분간 교반하였다. 그 후에 반응물에 황산칼슘 (183 mg, 1.34 mmol)을 주입하여, 70℃에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실온에서 한 번에 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (56.6 mg, 0.288 mmol) 및 1.01 M KOtBu/THF (0.42 mL, 1.01 M, 0.424 mmol)로 처리하여, 얻어진 진한 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 진한 반응물을 5 M NH4Cl (1 mL)과 아세트산에틸 (1 mL)에 분배하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10개의 CV에 대하여 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc, 이어서 1:1 아세톤/헵탄; 등용매)로 정제하여, 화합물 57 (21.3 mg, 15%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.77 (d, J=2.02 ㎐, 1H), 8.50-8.53 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.91-8.02 (m, 4H), 7.83 (ddd, J=2.78, 5.56, 8.34 ㎐, 1H), 7.67-7.72 (m, 2H); MS m/e 485.1 (M+H).
실시예 11
N-(3-시아노-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 62
Figure pct00151
A. 5-니트로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11a
Figure pct00152
, 11a
2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (500 mg, 3.01 mmol), 트라이아졸 (228.7 mg, 3.31 mmol) 및 K2CO3 (832.0 mg, 6.02 mmol)를 THF (10 mL)에 첨가하여, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 잔류물을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 세정하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 조고체를 얻었다. 조고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 황색 고체로서의 5-니트로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11a (500 mg, 77.2%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.74 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.65 (dd, J=2.4, 9.0 ㎐, 1H), 8.48 (d, J=0.9 ㎐, 1H), 8.27 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.98 (d, J=0.9 ㎐, 1H).
B. 5-아미노-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11b
Figure pct00153
, 11b
5-니트로-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11a (500 mg, 2.32 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 이것에 Fe(0) (1297.7 mg, 23.24 mmol), NH4Cl (1243.0 mg, 23.24 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 물 (30 mL)을 첨가하여, 유기층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조제의 5-아미노-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11b (460 mg, 104.4%, 조제)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 185.9.
C. N-(3-시아노-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 62
Figure pct00154
1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (75.1 mg, 0.23 mmol), 5-아미노-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)벤조니트릴, 11b (66.4 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘 (83.1 mg, 1.05 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해시켜, POCl3 (53.7 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN, 그 다음에 A (62%) 및 B (38%) 종료 시에 A: (32%) 및 B (68%))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 62 (35 mg, 29%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 185.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.77 (br d, J=4.0 ㎐, 2H), 8.53 (br d, J=1.3 ㎐, 1H), 8.43 (br d, J=8.3 ㎐, 1H), 8.31 (br d, J=8.8 ㎐, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.35 (br d, J=8.5 ㎐, 1H).
실시예 12
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 78
Figure pct00155
A. 5-아미노-2-클로로니코티노니트릴, 12a
Figure pct00156
, 12a
2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (500 mg, 2.72 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 이것에 Fe (0) (1521.2 mg, 27.24 mmol), NH4Cl (1457.1 mg, 27.24 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 조고체를 얻었다. 조고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 황색 고체로서의 5-아미노-2-클로로니코티노니트릴, 12a (270 mg, 64.5%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.73 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 4.96 (br s, 2H).
B. 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴, 12b
Figure pct00157
, 12b
5-아미노-2-클로로니코티노니트릴, 12a (100 mg, 0.65 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (135.5 mg, 0.65 mmol) 및 Na2CO3 (138.0 mg, 1.30 mmol)를 다이옥산/물 혼합물 (9:1, 6 mL)에 첨가하여, 반응물을 N2로 퍼징하였다. Pd(dppf)Cl2 (47.6 mg, 0.065 mmol)를 첨가하여, 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 조제의 흑색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄 / MeOH 100/0 내지 90/10)로 정제하여, 흑색 고체로서의 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴, 12b (100 mg, 51.3%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 200.1.
C. N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 78
Figure pct00158
1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (70 mg, 0.22 mmol), 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴, 12b (97.8 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (74.5 mg, 0.98 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해시켜, POCl3 (50.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (75%/25% 내지 48%/52%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 78 (50 mg, 46%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 489.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.33 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.13 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.39 (br d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.85 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 13
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 89
Figure pct00159
A. 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a
Figure pct00160
, 13a
0℃에서의 HCl (35 mL, 5 N) 중의 아이소퀴놀린-4-아민 (3.5 g, 24.28 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서의 아질산나트륨 (NaNO2, 2.51 g, 36.42 mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 염산 (6.5 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (SnCl2.2 H2O, 13.695 g, 60.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (300 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 아세트산에틸/메탄올=90:10)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 13a (1.5 g, 39%)를 얻었다.
B. 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 13b
Figure pct00161
, 13b
EtOH (40 mL) 중의 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a (1.5 g, 9.42 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (2.716 g, 11.31 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸, 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체로서의 조화합물 13b (2.56 g, 80.9%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 336.4. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.34 - 1.47 (m, 3 H), 4.36 - 4.48 (m, 2 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 2 H), 7.77 - 7.86 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.29 - 8.38 (m, 1 H), 8.96 - 9.06 (m, 1 H).
C. N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 89
Figure pct00162
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (102.2 mg, 0.33 mmol), 5-아미노-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)니코티노니트릴, 12b (150 mg, 0.50 mmol) 및 피리딘 (118.47 mg, 1.50 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해시켜, POCl3 (76.496 mg, 0.499 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (75%/25% 내지 45%/55%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 89 (85 mg, 52%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 489.1; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.42 (s, 1H), 9.14 (dd, J=2.4, 11.9 ㎐, 2H), 8.74 - 8.61 (m, 2H), 8.39 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.86 - 7.73 (m, 3H), 6.84 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 3.94 (s, 3H).
실시예 14
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 46
Figure pct00163
A. 3-클로로-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘, 14a
Figure pct00164
, 14a
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (1g, 5.18 mmol), 피라졸 (529 mg, 7.77 mmol) 및 Cs2CO3 (5.06 g, 15.50 mmol)를 DMF (15 mL)에 첨가하여, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 상기 황색 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=10:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 14a (511 mg, 43.907%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 224.8; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 6.57 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.37 - 8.46 (m, 1 H), 8.42 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.71 (d, J=2.21 ㎐,1 H), 9.21 (d, J=2.21 ㎐, 1 H).
B. 5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민, 14b
Figure pct00165
, 14b
3-클로로-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘, 14a (500 mg, 2.26 mmol)를 MeOH (10 mL), 물 (5 mL) 및 THF (20 mL) 중의 Fe (0) (621.6 mg, 11.13 mmol), NH4Cl (595.4 mg, 11.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 14b (300 mg, 69.2%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 6.44 (s, 1 H), 7.15 (d, J=2.35 ㎐, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 2 H).
C. N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 46
Figure pct00166
POCl3 (78.8 mg, 0.514 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL) 중의 5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민, 14b (50 mg, 0.26 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (63.1 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (101.6 mg, 1.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (57%/43% 내지 27%/73%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체로서의 화합물 46 (55 mg, 44%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9; 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 6.57 (t, J=2.09 ㎐, 1 H), 7.38 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.78 - 7.95 (m, 3 H), 8.16 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.61 - 8.66 (m, 2 H), 8.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
실시예 15
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 51
Figure pct00167
A. 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸, 15a
Figure pct00168
, 15a
2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (1.6 g, 9.11 mmol), 5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 (1.14 g, 13.7 mmol) 및 Cs2CO3 (8.9 g, 27.3 mmol)를 DMF (15 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=7:3 내지 석유 에테르/아세트산에틸=3:7)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 15a (1.5 g, 69%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.38 - 2.56 (m, 1 H), 2.39 - 2.44 (m, 1 H), 2.51 (s, 2 H), 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.23 - 8.33 (m, 1 H), 8.43 - 8.50 (m, 1 H), 8.69 (s, 1 H).
B. 3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아닐린, 15b
Figure pct00169
, 15b
1-(2-클로로-4-니트로페닐)-5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸, 15a (1500 mg, 2.26 mmol)를 MeOH (10 mL), 물 (5 mL) 및 THF (20 mL) 중의 Fe (0) (877 mg, 15.71 mmol), NH4Cl (840 mg, 15.71 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 15b (1200 mg, 91.5%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.90 (s, 3 H), 6.52 - 6.61 (m, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 1 H), 7.06 (d, J=8.61 ㎐, 1 H), 7.16 (d, J=8.61 ㎐, 1H), 7.87 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H).
C. N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 51
Figure pct00170
POCl3 (110.23 mg, 0.719 mmol)를 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)아닐린, 15b (150 mg, 0.36 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (88.3 mg,0.29 mmol) 및 피리딘 (142.2 mg, 1.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (62%/38% 내지 32%/68%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체로서의 화합물 51 (31 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 497.9; 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 7.48 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.64 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 7.84 (dd, J=8.60, 2.20 ㎐, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1H), 8.00 - 8.06 (m, 1 H), 8.22 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.39 - 8.48 (m, 2 H), 8.67 (br s, 1 H), 8.82 (br s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 9.53 - 9.91 (m, 1 H), 9.72 (br s, 1 H).
실시예 16
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 83
Figure pct00171
POCl3 (49.4 mg, 0.32 mmol)를 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (30 mg, 0.161 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (49.5 mg, 0.16 mmol) 및 피리딘 (63.7 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (67%/33% 내지 37%/63%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 83 (33 mg, 42%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.9. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 8.07 - 8.21 (m, 4 H), 8.32 (t, J=8.03 ㎐, 1 H), 8.48 - 8.57 (m, 3 H), 8.94 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 9.10 - 9.18 (m, 1 H), 9.35 (d, J=4.02 ㎐, 1 H).
실시예 17
N-(5-시아노-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 86
Figure pct00172
A. 5-니트로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴, 17a
Figure pct00173
, 17a
K2CO3 (564.7 mg, 4.09 mmol)를 MeCN (5 mL) 중의 2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (250 mg, 1.36 mmol), 1,2,4-트라이아졸 (141.1 mg, 2.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 17a (200 mg, 67.9%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 9.02 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 9.28 (s, 1 H), 9.48 (d, J=2.51 ㎐, 1 H).
B. 5-아미노-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴, 17b
Figure pct00174
, 17b
5-니트로-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴, 17a (100 mg, 0.46 mmol)를 THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중의 Fe(0) (206.7 mg, 3.7 mmol)와 NH4Cl (198.0 mg, 3.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 조고체를 얻었다. 상기 조고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 50/50 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 17b (55 mg, 64%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 4.08 - 4.17 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.39 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
C. N-(5-시아노-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 86
Figure pct00175
POCl3 (82.4 mg, 0.54 mmol)를 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 5-아미노-2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)니코티노니트릴, 17b (50 mg, 0.269 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (82.5 mg,0.27 mmol) 및 피리딘 (106.2 mg, 1.34 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (65%/35% 내지 35%/65%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 86 (84 mg, 66%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.9; 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 8.16 - 8.24 (m, 2 H), 8.31 - 8.39 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.55 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 8.64 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.35 - 9.43 (m, 2 H).
실시예 18
N-(5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 79
Figure pct00176
A. 3-클로로-2-사이클로프로폭시-5-니트로피리딘, 18a
Figure pct00177
, 18a
실온에서 사이클로프로판올 (4.304 g, 74.10 mmol)을 THF (30 mL) 중의 NaH (4.042 g, 101.0 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 THF (20 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 90/10)로 정제하여, 황색 고체로서의 3-클로로-2-사이클로프로폭시-5-니트로피리딘, 18a (9 g, 53%)를 얻었다.
B. 5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-아민, 18b
Figure pct00178
, 18b
3-클로로-2-사이클로프로폭시-5-니트로피리딘, 18a (18 g, 76.79 mmol)를 MeOH/THF/물의 혼합물 (2:4:1, 100 mL)에 용해시켰다. Fe(0) (21.47 g, 384 mmol) 및 NH4Cl (20.54 g, 384 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (200 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 침전물을 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 10% NaHCO3 용액 (100 mL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기 부분을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 황색 오일로서의 화합물 18b (12 g, 78.3%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 0.78 (d, J=4.52 ㎐, 4 H), 3.43 (br. s., 2 H), 4.22 (quin, J=4.58 ㎐, 1 H), 7.10 (d, J=2.76 ㎐, 1 H), 7.62 (d, J=2.51 ㎐, 1 H).
C. N-(5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 79
Figure pct00179
HATU (111.6 mg, 0.294 mmol)를 DMF (3 mL) 중의 5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-아민, 18b (58.7 mg, 0.29 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (75.1 mg, 0.245 mmol) 및 DIEA (94.85 mg, 0.73 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 조고체를 얻었다. 조고체를 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 79 (90 mg, 76%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 473.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.73 (br s, 2 H), 0.77 - 0.83 (m, 2 H), 4.33 (dt, J=6.21, 3.04 ㎐, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 8.29 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=8.28 ㎐, 1 H), 8.45 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 9.06 (dd, J=4.39, 1.38 ㎐, 1 H), 10.80 (s, 1 H).
실시예 19
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 69
Figure pct00180
A. 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트, 19a
Figure pct00181
, 19a
MeOH (4 mL) 및 톨루엔 (20 mL) 중의 5-아미노-2-브로모-3-클로로피리딘 (800 mg, 3.856 mmol), dppf (213.8 mg, 0.386 mmol) 및 NEt3 (1.17 g, 11.6 mmol)의 교반 용액을 촉매로서 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (314.9 mg, 0.386 mmol)를 사용하여, 70℃ (35 psi)에서 16시간 동안 카르보닐화하였다. CO (1 당량)의 유입 후에, 촉매를 여과에 의해 제거하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다.
조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 적색 고체로서의 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트, 19a (400 mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 4.20 (br s, 2 H), 7.02 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.01 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
B. 메틸 3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트, 19b
Figure pct00182
다이클로로메탄 (3 mL) 중의 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트, 19a (270 mg, 1.45 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (387.9 mg, 1.206 mmol) 및 피리딘 (388 μL, 4.82 mmol)의 용액에, POCl3 (221 μL, 2.41 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 황색 고체로서의 메틸 3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도) 피콜리네이트, 19b (190 mg, 33%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.9.
C. N-(5-클로로-6-(하이드라진카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 19c
Figure pct00183
, 19c
실온에서 EtOH (5 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트, 19b (170 mg, 0.36 mmol)의 용액에, 85% NH2NH2 ·H2O (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하여, 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 적색 고체를 얻었다. 적색 고체를 석유 에테르 (5 mL)와 아세트산에틸 (1 mL)의 혼합물로 세정하여, 적색 고체로서의 화합물 19c (160 mg, 83%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 476.0.
D. N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 69
Figure pct00184
실온에서 톨루엔 (3 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(하이드라진카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 19c (160 mg, 0.296 mmol) 및 오르토포름산트라이에틸 (131.6 mg, 0.888 mmol)의 용액에, HOAc (5.3 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 아세트산에틸 / 메탄올=5:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 69 (26.8 mg, 17%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 485.9; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.34 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.75 - 7.83 (m, 2 H), 8.16 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H) 8.60 (s, 2 H), 8.75 (d, J=3.97 ㎐, 2 H), 9.45 (s, 1 H).
실시예 20
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 53
및
N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H -피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 54
Figure pct00185
A. 3-클로로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘 (20a) 및 3-클로로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘 (20a-1)
Figure pct00186
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (2 g, 10.36 mmol), 3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸 (1.722 g, 20.73 mmol) 및 Cs2CO3 (6.798 g, 20.73 mmol)를 DMF (30 mL)에 첨가하여, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸100:0 내지 50:50)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 20a와 화합물 20a-1의 혼합물 (780 mg, 31%)을 얻었다.
B. 5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민 (20b) 및 5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민 (20b-1)
Figure pct00187
3-클로로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘, 20a와 3-클로로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘, 20a-1의 혼합물 (780 mg, 1.63 mmol)을 MeOH (20 mL)에 용해시켜, Zn (0) (1.058 g, 16.28 mmol) 및 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 20b와 화합물 20b-1의 조제의 혼합물 (400 mg, 59%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 2.85 (d, J=0.66 ㎐, 1 H), 2.99 (s, 1 H), 7.21 - 7.23 (m, 1 H), 7.82 (d, J=2.65 ㎐, 1 H),7.86 (dd, J=4.85, 2.43 ㎐, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.61 - 8.65 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H).
C. N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 53
및
N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H -1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H -피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 54
Figure pct00188
화합물 5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민, 20b와 화합물 5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민, 20b-1의 혼합물 (100 mg, 0.31 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (263.0 mg, 0.63 mmol) 및 피리딘 (62.0 mg, 0.78 mmol)을 다이클로로메탄 (10 mL)에 용해시켜, POCl3 (96.2 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl)-CAN, B: MeCN, A/B: (48%/52%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 53과 화합물 54의 혼합물 (90 mg)을 얻었다. 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피 (0.1% NH3H2O: MEOH. 이동상: A: CO2 B: 0.1%NH3H2O: MEOH; A/B 75/25)로 분리하였다.
Cpd 53: 백색 고체로서의 N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (37.8 mg, 24.1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 498.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.34 - 2.40 (m, 3 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 1 H), 8.66 - 8.72 (m, 1 H), 8.74 - 8.82 (m, 2 H), 8.86 - 8.98 (m, 2 H), 9.60 (s, 1 H).
Cpd 54: 백색 고체로서의 N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (18.4 mg, 11.7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 499.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.34 - 2.37 (m, 3 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 1 H), 8.59 - 8.64 (m, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H), 8.75 - 8.81 (m, 1 H), 8.85 - 8.90 (m, 1 H), 9.58 - 9.64 (m, 1 H).
실시예 21
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 18
Figure pct00189
A. 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸, 21a
Figure pct00190
, 21a
무수 DMA (5 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.2 g, 6.836 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (0.567 g, 8.203 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.89 g, 13.672 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하여, 황색 고체로서의 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸, 21a (400 mg, 26.1%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.92 - 8.00 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.35 (dd, J=8.71, 2.32 ㎐, 1 H), 8.51 (d, J=2.43 ㎐, 1 H)
B. 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아닐린, 21b
Figure pct00191
, 21b
MeOH/THF/물 (5 mL/10 mL/5 mL) 중의 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸, 21a (400 mg, 1.781 mmol)의 용액에, Fe (0) (497 mg, 8.905 mmol) 및 염화암모늄 (476 mg, 8.905 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 유기 용매를 농축시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조고체를 얻었다. 조고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아닐린, 21b (300 mg, 86.6%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 4.03 (br. s., 2 H), 6.66 (dd, J=8.41, 2.15 ㎐, 1 H), 6.82 (d, J=1.96 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J=8.61 ㎐, 1 H), 7.85 (d, J=14.09 ㎐, 2 H)
C. N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 18
Figure pct00192
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (50 mg, 0.16 mmol), 3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)아닐린, 21b (37 mg, 0.19 mmol) 및 피리딘 (63 mg, 0.8 mmol)의 용액에, 혼합물에 POCl3 (49.4 mg, 0.32 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (5 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v), B: MeCN; 그 다음에 A/B (60%/40% 내지 70%/30%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 18 (30 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.9; 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.37 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 2 H), 7.75 - 7.85 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H).
실시예 22
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 90
Figure pct00193
A. 4-하이드라지닐티에노[3,2-c]피리딘, 22a
Figure pct00194
, 22a
하이드라진 수화물 (4 mL) 중의 4-클로로티에노[3,2-c]피리딘 (150 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 부분을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 (120 mg, 82%)을 얻었다.
B. 에틸 1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 22b
Figure pct00195
, 22b
EtOH (50 mL) 중의 4-하이드라지닐티에노[3,2-c]피리딘, 22a (120 mg, 7.26 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (227 mg, 0.944 mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 22b (120 mg, 48%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 341.9.
C. 1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 22c
Figure pct00196
, 22c
진한 염산 (3 mL) 중의 에틸 1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 22b (120 mg, 0.352 mmol)의 용액을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 (110 mg, 100%)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 313.8.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 90
Figure pct00197
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 22c (90 mg, 0.29 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (45.6 mg, 0.23 mmol) 및 피리딘 (115.9 μL, 1.44 mmol)의 용액에, 혼합물에 POCl3 (52.6 μL, 0.575 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 조제의 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 90 (71.2 mg, 51%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.45 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.11 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.39 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.46 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.11 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.46 (s, 1 H).
실시예 23
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 27
Figure pct00198
A. 5-하이드라지닐-6-메틸퀴놀린, 23a
Figure pct00199
, 23a
진한 염산 (5 mL) 중의 6-메틸퀴놀린-5-아민 (800 mg, 5.06 mmol)의 용액을 0℃에서 10분간 교반하였다. 아질산나트륨 (419 mg, 6.07 mmol)과 물 (0.5 mL)의 용액을 서서히 첨가한 다음에, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후에 L-아스코르브산 (935 mg, 5.31 mmol)을 10분간에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1시간 동안 교반한 후에, 30분간 80℃로 가열하였다. 물 (4 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시켜, 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 4 M NaOH 수용액으로 pH 10으로 염기성화하고, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 30:70)로 정제하여, 화합물 23a (150 mg, 17%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 - 8.89 (m, 1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 4.87 - 4.60 (m, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 2 H), 2.42 (s, 3H).
B. 에틸 1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 23b
Figure pct00200
, 23b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (130 mg, 0.541 mmol), 5-하이드라지닐-6-메틸퀴놀린, 23a (113 mg, 0.541 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 화합물 23b (130 mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.91 (d, J = 3.2 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 ㎐ 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
C. 1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 23c
Figure pct00201
, 23c
에틸 1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 23b (100 mg, 0.286 mmol), NaOH (34.4 mg, 0.859 mmol) 및 물:EtOH (3 mL, 1:2)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜, 4 N HCl 수용액으로 pH 7로 중화시키고, 고체, 화합물 23을 여과에 의해 수집하여 (90 mg, 조제), 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.65 min, C15H10F3N3O2에 대한 질량 계산치 321.254, m/z 실측치 322.0 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 27
Figure pct00202
POCl3 (45.8 mg, 0.299 mmol)를 1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 23c (80.0 mg, 0.249 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (97.4 mg, 0.498 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부어, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 보스턴 그린 (Boston Green) ODS 150 × 30 mm × 5 μm (27% 내지 57% (v/v) ACN 및 물 (0.05% HCl 함유))를 사용한 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 27을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 27 (23.5 mg, 18%)을 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.848, m/z 실측치 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 1.2, 4.0 ㎐, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.79 - 8.73 (m, 2H), 8.32 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 7.74 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.24 (s, 3H).
실시예 24
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 7
Figure pct00203
A. 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, 24a
Figure pct00204
, 24a
옥살릴 다이클로라이드 (0.0830 mL, 0.976 mmol)를 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (200 mg, 0.651 mmol), 다이클로로메탄 (15 mL) 및 DMF (촉매량)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 농축 건조시켜, 화합물 24a (200 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 7
Figure pct00205
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, 24a (200 mg, 0.614 mmol), 5-클로로-6-메톡시피리딘-3-아민 (117 mg, 0.737 mmol) 및 피리딘 (10 mL)으로 이루어진 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (38% 내지 68% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 7 (74.80 mg, 27%)을 얻었다. LCMS (ESI): C20H13ClF3N5O2에 대한 질량 계산치 447.07, m/z 실측치 448.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.03 (dd, J = 1.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.28 - 8.10 (m, 3H), 7.88 - 7.80 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H).
실시예 25
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 6
Figure pct00206
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐 클로라이드, 24a (200 mg, 0.614 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (119 mg, 0.737 mmol) 및 피리딘 (10 mL)으로 이루어진 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (43% 내지 63% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 백색 고체로서의 화합물 6 (107.30 mg, 39%)을 얻었다. LCMS (ESI): C20H11F6N5O에 대한 질량 계산치 451.09, m/z 실측치 452.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.04 (dd, J = 1.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 5.6 ㎐, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H).
실시예 26
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 28
Figure pct00207
A. 5-하이드라지닐-8-메틸퀴놀린, 26a
Figure pct00208
, 26a
-10℃ 내지 0℃의 온도에서 아질산나트륨 (65.4 mg, 0.948 mmol)과 물 (0.5 mL)의 용액을 8-메틸퀴놀린-5-아민 (100 mg, 0.632 mmol) 및 진한 염산 (4 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. SnCl2 (285 mg, 1.26 mmol) 및 진한 염산 (0.5 mL)으로 이루어진 용액을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 적가한 다음에, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후에 여과하였다. 수집한 고체를 MeOH (2 mL × 2)로 세정하여, 화합물 26a (90 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C10H11N3에 대한 질량 계산치 173.214, m/z 실측치 174.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 10.72 (br. s., 2H), 9.82 - 9.31 (m, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 9.05 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.71 (s, 3H).
B. 에틸 1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 26b
Figure pct00209
, 26b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (87.8 mg, 0.366 mmol), 5-하이드라지닐-8-메틸퀴놀린, 26a (90.0 mg, 0.366 mmol) 및 에탄올 (3 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 26b (90 mg, 70%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.06 - 8.98 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 3H), 4.41 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
C. 1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 26c
Figure pct00210
, 26c
에틸 1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 26b (70 mg, 0.20 mmol), NaOH (24.0 mg, 0.601 mmol) 및 물: EtOH (3 mL, 1:2)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 M HCl 수용액으로 pH 7로 중화시킨 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 26c (110 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C15H10F3N3O2에 대한 질량 계산치 321.254, m/z 실측치 322.0 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 28
Figure pct00211
POCl3 (52.7 mg, 0.344 mmol)를 에틸 1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 26c (100 mg, 0.286 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (112 mg, 0.573 mmol) 및 피리딘 (3 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부어, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (48% 내지 78% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 28을 얻었다. 상기 화합물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 28 (39.20 mg, 27%)을 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.848, m/z 실측치 498.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 9.08 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 7.57 (dd, J = 1.6, 8.4 ㎐, 1H), 2.85 (s, 3H).
실시예 27
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 65
Figure pct00212
A. 3-메틸-5-니트로퀴놀린 (27a) 및 3-메틸-8-니트로퀴놀린 (27a-1)
Figure pct00213
0℃에서 HNO3 (4.72 mL, 105 mmol)를 3-메틸퀴놀린 (5.0 g, 35 mmol) 및 H2SO4 (5 mL)로 이루어진 혼합물에 적가하여, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1 M NaOH 수용액으로 pH 7로 중화시켜, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하고, 추출물을 감압 하에 농축시켜, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 50:50)로 정제하여, 화합물 27a와 화합물 27a-1의 혼합물 (4 g, 30%)을 얻었다. LCMS (ESI): C10H8N2O2에 대한 질량 계산치 188.18, m/z 실측치 189.0 [M+H]+.
B. 3-메틸퀴놀린-5-아민, 27b
Figure pct00214
, 27b
3-메틸-5-니트로퀴놀린 (27a)와 3-메틸-8-니트로퀴놀린 (27a-1)의 혼합물 (3.50 g, 9.30 mmol), MeOH (30 mL) 및 무수 Pd/C (350 mg, 5%)를 500 mL 수소화 병에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 H2 (30 psi) 분위기 하에 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 MeOH (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 27b를 얻어, FCC (아세트산에틸: 메탄올 = 100:0 내지 95:5)로 정제하여, 화합물 27b (300 mg, 20%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.64 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.68 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.46 (s, 3H).
C. 5-하이드라지닐-3-메틸퀴놀린, 27c
Figure pct00215
, 27c
-10℃ 내지 0℃의 온도에서 아질산나트륨 (131 mg, 1.90 mmol)과 물 (1 mL)의 용액을 3-메틸퀴놀린-5-아민, 27b (200 mg, 1.26 mmol) 및 진한 염산 (1 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. SnCl2 (571 mg, 2.53 mmol) 및 진한 염산 (1 mL)으로 이루어진 용액을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 적가한 다음에, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하여, 화합물 27c (200 mg, 조제)를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI): C10H11N3에 대한 질량 계산치 173.214, m/z 실측치 174.0 [M+H]+.
D. 에틸 1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 27d
Figure pct00216
, 27d
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (195 mg, 0.813 mmol), 5-하이드라지닐-3-메틸퀴놀린, 27c (200 mg, 0.813 mmol), 트라이에틸아민 (164 mg, 1.63 mmol) 및 에탄올 (2 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 60:40)로 정제하여, 화합물 27d (100 mg, 35%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.85 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 65
Figure pct00217
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (44.8 mg, 0.229 mmol) 및 THF (0.5 mL)로 이루어진 용액을 THF 중의 칼륨 tert-부톡사이드 (0.687 mL, 0.687 mmol, 1 M)에 첨가한 후에, 에틸 1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 27d (60.0 mg, 0.229 mmol) 및 THF (0.5 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (41% 내지 71% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 65를 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 65 (45.40 mg, 40%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.848, m/z 실측치 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 11.28 (br.s., 1H), 8.93 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
실시예 28
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 40
Figure pct00218
A. 8-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린, 28a
Figure pct00219
, 28a
-10℃ 내지 0℃의 온도에서 아질산나트륨 (95.7 mg, 1.39 mmol)과 물 (0.5 mL)의 용액을 8-플루오로퀴놀린-5-아민 (150 mg, 0.925 mmol) 및 진한 염산 (4 mL, 36%)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. SnCl2 (417 mg, 1.85 mmol) 및 진한 염산 (1 mL)의 용액을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 적가한 다음에, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 MeOH (1 mL × 2)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 28a (220 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI): C9H8FN3에 대한 질량 계산치 177.178, m/z 실측치 178.1 [M+H]+.
B. 에틸 1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 28b
Figure pct00220
, 28b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (207 mg, 0.864 mmol), 8-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린 HCl 염, 28a (360 mg, 0.864 mmol), 트라이에틸아민 (175 mg, 1.73 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 28b (100 mg, 33%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.06 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 4.41 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
C. 1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 28c
Figure pct00221
, 28c
에틸 1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 28b (100 mg, 0.283 mmol), NaOH (34.0 mg, 0.849 mmol) 및 물: EtOH (3 mL, 1:2)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4 M HCl 수용액으로 pH 7로 중화시킨 다음에, 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 28c (120 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C14H7F4N3O2에 대한 질량 계산치 325.218, m/z 실측치 325.9 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 40
Figure pct00222
0℃에서 POCl3 (56.6 mg, 0.369 mmol)를 1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 28c (100 mg, 0.307 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (120 mg, 0.615 mmol) 및 피리딘 (5 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (38% 내지 68% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 40을 얻었다. 상기 화합물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 40 (20.10 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H11ClF4N8O에 대한 질량 계산치 502.812, m/z 실측치 502.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 11.28 (br.s., 1H), 9.13 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.87 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 29
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 25
Figure pct00223
A. 3-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린, 29a
Figure pct00224
, 29a
-10℃ 내지 0℃의 온도에서 아질산나트륨 (95.7 mg, 1.39 mmol)과 물 (0.5 mL)의 용액을 3-플루오로퀴놀린-5-아민 (150 mg, 0.925 mmol) 및 진한 염산 (4 mL, 36%)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. SnCl2 (417 mg, 1.85 mmol) 및 진한 염산 (1 mL)으로 이루어진 용액을 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 얻어진 고체를 MeOH (1 mL × 2)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 29a (220 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C9H8FN3에 대한 질량 계산치 177.178, m/z 실측치 178.1 [M+H]+.
B. 에틸 1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 29b
Figure pct00225
, 29b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (211 mg, 0.880 mmol), 3-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린, 29a (220 mg, 0.880 mmol), 트라이에틸아민 (178 mg, 1.76 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 29b를 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 29b (160 mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.94 - 8.89 (m, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
C. 1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 29c
Figure pct00226
, 29c
에틸 1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 29b (160 mg, 0.453 mmol), NaOH (54.3 mg, 1.54 mmol) 및 물: EtOH (3 mL, 1:2)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4 M HCl 수용액으로 pH 7로 중화시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 화합물 29c (150 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C14H7F4N3O2에 대한 질량 계산치 325.218, m/z 실측치 325.9 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 25
Figure pct00227
POCl3 (5.7 mg, 0.037 mmol)를 1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 29c (160 mg, 0.492 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (192 mg, 0.984 mmol) 및 피리딘 (5 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부어, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조화합물 25를 얻어, 역상 HPLC (42% 내지 72% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 25를 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 25 (53.60 mg, 21%)를 얻었다. LCMS (ESI): C21H11ClF4N8O에 대한 질량 계산치 502.812, m/z 실측치 502.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 11.24 (br.s., 1H), 9.14 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.52 - 7.49 (m, 1H).
실시예 30
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 36
Figure pct00228
A. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-메틸아이소퀴놀린, 30a
Figure pct00229
, 30a
4-브로모-6-메틸아이소퀴놀린 (500 mg, 2.25 mmol), 벤조페논 하이드라존 (442 mg, 2.25 mmol), BINAP (140 mg, 0.225 mmol), 아세트산팔라듐(II) (50.5 mg, 0.225 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (325 mg, 3.38 mmol) 및 톨루엔 (3 mL)의 혼합물을 100℃로 가열하여, N2 분위기 하에 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 흑색 오일을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 30 :70)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 30a (280 mg, 37%)를 얻었다. LCMS (ESI): C23H19N3에 대한 질량 계산치 337.4, m/z 실측치 338.0 [M+H]+.
B. 4-하이드라지닐-6-메틸아이소퀴놀린 하이드로클로라이드, 30b
Figure pct00230
, 30b
4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-메틸아이소퀴놀린, 30a (260 mg, 0.771 mmol), 진한 하이드로클로라이드 (10 mL, 수중의 12 M, 43 mmol) 및 EtOH (1 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, DCM (3 mL × 2)으로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체로서의 화합물 30b (145 mg, 76%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C10H11N3에 대한 질량 계산치 173.2, m/z 실측치 174.1 [M+H]+.
C. 에틸 1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 30c
Figure pct00231
, 30c
4-하이드라지닐-6-메틸아이소퀴놀린 하이드로클로라이드, 30b (145 mg, 0.589 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (200 mg, 0.707 mmol), 트라이에틸아민 (0.246 mL, 1.77 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻어, FCC (아세트산에틸: 석유 에테르 = 40: 60)로 정제하여, 황색 고체로서의 화합물 30c (96 mg, 47%)를 얻었다. LCMS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치 349.3, m/z 실측치 350.1 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 36
Figure pct00232
0℃에서 THF (0.5 mL) 중의 에틸 1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 30c (90.0 mg, 0.258 mmol) 및 THF (0.5 mL) 중의 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (50.4 mg, 0.258 mmol)를 THF (2 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드 (43.4 mg, 0.386 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 증발시켜, 황색 고체를 얻어, 역상 HPLC (염기성 수용액 (0.05% NH3·H2O) 중의 CH3CN 45% 내지 75%, v/v)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 물 (50 mL)에 재현탁시키고, 얻어진 혼합물을 동결건조하여 건조시켜, 용매 잔류물을 완전히 제거하였다. 화합물 36 (40.40 mg, 31%)을 황백색 고체로서 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.8, m/z 실측치 498.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.28 (br s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 1.6, 8.8 ㎐, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.53 - 2.52 (m, 3H).
실시예 31
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 9
Figure pct00233
A. 3-메틸아이소퀴놀린 2-옥사이드, 31a
Figure pct00234
, 31a
3-클로로퍼옥시벤조산 (2.53 g, 14.7 mmol)을 3-메틸아이소퀴놀린 (1.91 g, 13.3 mmol) 및 DCM (10 mL)으로 이루어진 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2일간 교반한 후에, DCM (100 mL)으로 희석하고, NaHCO3 수용액 (70 mL × 2) 및 염수 (70 mL)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 31a (1.4 g, 66%)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C10H9NO에 대한 질량 계산치 159.2, m/z 실측치 160.0 [M+H]+.
B. 1-클로로-3-메틸아이소퀴놀린, 31b
Figure pct00235
, 31b
0℃에서 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중의 3-메틸아이소퀴놀린 2-옥사이드, 31a (1.40 g, 8.80 mmol)의 교반 용액에, 옥시염화인 (0.902 mL, 9.67 mmol)을 첨가한 다음에, 아르곤 분위기 하에 DMF (0.338 mL, 4.40 mmol)를 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜, 20시간 동안 교반하였다. 포화 탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 서서히 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 분리하여, 수상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합해, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조화합물 31b를 얻어, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (아세트산에틸: 석유 에테르 = 20: 80)로 정제하여, 황색 오일로서의 화합물 31b (670 mg, 43%)를 얻었다. LCMS (ESI): C10H8ClN에 대한 질량 계산치 177.6, m/z 실측치 177.9 [M+H]+.
C. 1-하이드라지닐-3-메틸아이소퀴놀린, 31c
Figure pct00236
, 31c
1-클로로-3-메틸아이소퀴놀린, 31b (670 mg, 3.77 mmol), 하이드라진 수화물 (4.44 g, 75.4 mmol) 및 EtOH (5 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시켜, 황색 고체를 얻어, 아세트산에틸 (100 mL)에 용해시키고, 물 (100 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 31c (715 mg, 98%)를 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 그대로 사용하였다. LCMS (ESI): C10H11N3에 대한 질량 계산치 173.2, m/z 실측치 174.0 [M+H]+.
D. 에틸 1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 31d
Figure pct00237
, 31d
1-하이드라지닐-3-메틸아이소퀴놀린, 31c (710 mg, 4.10 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (1.27 g, 4.51 mmol) 및 EtOH (15 mL)의 혼합물을 90℃로 가열하여, 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 얻어, MeOH (5 mL)로 처리하여, 15분간 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, MeOH (3 mL × 2)로 세정하고, 실온에서 감압 하에 건조시켜, 화합물 31d (823.2 mg, 56%)를 얻었다. LCMS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치 349.3, m/z 실측치 350.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.77 ― 7.66 (m, 2H), 7.59 ― 7.48 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
E. 1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 31e
Figure pct00238
, 31e
에틸 1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 31d (220 mg, 0.630 mmol), 수산화리튬 (45.2 mg, 1.89 mmol), MeOH (1 mL), THF (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH를 6 N HCl 수용액으로 2로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 합해, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 31e (140 mg, 69%)를 얻었다. LCMS (ESI): C15H10F3N3O2에 대한 질량 계산치 321.2, m/z 실측치 322.0 [M+H]+.
F. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 9
Figure pct00239
옥시염화인 (0.049 mL, 0.52 mmol)을 1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 31e (140 mg, 0.436 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (93.8 mg, 0.479 mmol) 및 피리딘 (2 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 페노메넥스 제미니 C18 150 × 25 mm × 5 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC (50% 내지 80% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 9를 얻었다. 상기 화합물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 화합물 9 (96.10 mg, 44%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.8, m/z 실측치 498.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.28 (br. s., 1H), 8.89 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 2.68 (s, 3H).
실시예 32
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 66
Figure pct00240
A. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1-메틸아이소퀴놀린, 32a
Figure pct00241
, 32a
4-브로모-1-메틸아이소퀴놀린 (800 mg, 3.60 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (707 mg, 3.60 mmol), BINAP (224 mg, 0.360 mmol), 아세트산팔라듐(II) (80.9 mg, 0.360 mmol), t-BuONa (1.04 g, 10.8 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)으로 이루어진 혼합물을 100℃에서 16시간 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 물 (15 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 32a를 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여, 갈색 오일로서의 화합물 32a (500 mg, 41%)를 얻었다. LCMS (ESI): C23H19N3에 대한 질량 계산치 337.16, m/z 실측치 337.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.74 (s, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 2.91 (s, 3H).
B. 4-하이드라지닐-1-메틸아이소퀴놀린, 32b
Figure pct00242
, 32b
진한 HCl (5 mL)을 4-(2-(다이페닐메틸렌) 하이드라지닐)-1-메틸아이소퀴놀린, 32a (500 mg, 1.48 mmol) 및 EtOH (2 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL)에 첨가하고, 여과하여, 상기 패드를 다이클로로메탄 (10 mL)으로 세정하였다. 유기 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 32b (940 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI): C10H11N3에 대한 질량 계산치 173.10, m/z 실측치 174.1 [M+H]+.
C. 에틸 1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 32c
Figure pct00243
, 32c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (984 mg, 4.10 mmol), 4-하이드라지닐-1-메틸아이소퀴놀린, 32b (840 mg, 3.41 mmol), 트라이에틸아민 (0.950 mL, 6.83 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 물 (10 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 32c를 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 4:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 32c (250 mg, 21%)를 얻었다. LCMS (ESI): C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치 349.10, m/z 실측치 349.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.29 ― 8.21 (m, 2H), 7.77 ― 7.68 (m, 2H), 7.28 ― 7.23 (m, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 66
Figure pct00244
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (193 mg, 0.988 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 32c (230 mg, 0.658 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (1.98 mL, 1.98 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)에 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 크로마실 150 × 25 mm × 10 μm 컬럼을 사용한 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 66을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 66 (126.40 mg, 38%)을 얻었다. LCMS (ESI): C22H17ClN8O에 대한 질량 계산치 444.12, m/z 실측치 449.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.29 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.62 (d, J = 9.2 ㎐, 2H), 8.42 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 3.04 (s, 3H).
실시예 33
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 23
Figure pct00245
A. 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 33a
Figure pct00246
, 33a
실온에서 공기 중에서, 교반 막대를 구비한 20 mL 바이알에, 4-클로로아이소퀴놀린 (103.6 mg, 0.633 mmol), 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (9.1 mg, 0.0176 mmol), n-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (22 mg, 0.0475 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (110 mg, 1.145 mmol), 하이드라진 수화물 (0.0614 mL, 1.032 g/mL, 1.266 mmol) 및 톨루엔 (6.3 mL)을 주입하였다. 암황색 혼합물을 아르곤 가스로 1분간 신속하게 버블링한 다음에, 바이알을 밀봉시켜, 아르곤 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 (14시간) 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f(0.123 mL, 1.235 g/mL, 0.633 mmol)로 처리하여, 공기 중에서 (밀봉됨) 100℃에서 교반하였다. 100℃에서 20분 후에, 반응물을 46℃에서 감압 하에 농축시켜, 연녹색 잔류물을 얻었다. 이것을 THF (3 mL)에 용해시키고, 60℃에서 5분간 교반하여, 반응 혼합물로부터의 화합물 33a의 용해를 최대화한 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. THF 중의 호박색 용액 (0.2 M로 추정됨)을 2개의 (4 mL) 바이알에 나누고, 추가의 정제 또는 특성화 없이 직접 다음 단계에서 사용하였다.
B. N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 23
Figure pct00247
THF 중의 조제의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 33a (단계 A, 106 mg으로 추정됨, 0.316 mmol)의 용액을 5-클로로-6-메톡시피리딘-3-아민 (52.7 mg, 0.332 mmol)으로 처리하여, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 KOtBu (56 mg, 0.499 mmol)로 한 번에 처리하여, 얻어진 진한 적갈색 반응물을 실온에서 공기 중에서 (밀봉됨) 45분간 교반하였다. 그 다음에 티올 작용화 실리카 겔 약 100 mg (1.2 mmol/g, 약 3 eq)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 추가로 45분간 교반하였다. 그 후에 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 진한 잔류물 (136 mg)을 얻어, 공용매 (0.14 mL DMSO / 0.2 mL DCM)에 용해시켜, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (24개의 CV에 대하여 헵탄 중의 10 내지 100% EtOAc)로 정제하였다. MeOH로부터 농축시켜, 백색 폼 (11.6 mg, 3단계로부터 총 8%)으로서의 화합물 23을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08-8.26 (m, 5H), 7.77 (quind, 2H), 7.34 (br d, J=7.58 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H); MS m/e 448.0 (M+H).
실시예 34
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 24
Figure pct00248
5-클로로-6-메톡시피리딘-3-아민 대신에 5-아미노-2-메톡시니코티노니트릴 (47.4 mg, 0.318 mmol)을 사용하여, THF 중의 조제의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 33a (106 mg으로 추정됨, 0.316 mmol)의 용액을 실시예 33, 단계 B에 기재된 바와 같이 처리하여, 반응물을 티올 작용화 실리카 겔 보다는 고체 NH4Cl로 켄칭하였다. MeOH로부터 농축시킨 후에, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 24 (18 mg, 3단계에서 총 13%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.58 ㎐, 1H), 7.74-7.83 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.28-7.37 (m, 1H), 4.08 (s, 3H). MS m/e 439.2 (M+H).
실시예 35
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 100
Figure pct00249
A. 5-하이드라지닐-1,6-나프티리딘, 35a
Figure pct00250
, 35a
5-클로로-1,6-나프티리딘 (150 mg, 0.91 mmol)의 용액을 하이드라진 수화물 (3 mL)에 첨가하여, 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물로부터 고체로서의 화합물 35a를 얻어, 여과에 의해 수집하였다. (100 mg, 42%). LCMS (ESI) m/z M+1: 161.1.
B. 에틸 1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 35b
Figure pct00251
, 35b
에탄올 (5 mL) 중의 5-하이드라지닐-1,6-나프티리딘, 35a (100 mg, 0.38 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (119.5 mg, 0.50 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 35b를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체 (100 mg, 85.5%)로서의 화합물 35b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 337.1.
C. 1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 35c
Figure pct00252
, 35c
실온에서 물 (1 mL) 및 에탄올 (1 mL) 중의 에틸 1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 35b (90 mg, 0.27 mmol)의 용액에, NaOH (12.85 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 2N HCl (aq)을 용액이 pH 2로 조절될 때까지 혼합물에 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체 (82.5 mg, 100%)로서의 조화합물 35c를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 308.8.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 100
Figure pct00253
실온에서 삼염화포스포릴 (49.4 mg, 0.32 mmol)을 다이클로로메탄 중의 1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 35c (82 mg, 0.27 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (59.4 mg, 0.32 mmol) 및 피리딘 (107 μL, 1.33 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (aq) (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 아세트산에틸/메탄올 =90:10)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 백색 고체 (56.4 mg, 43%)로서의 화합물 100을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 447.0. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.63 (dd, J=8.60, 4.19 ㎐, 1 H), 8.03 (s, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.16 - 8.22 (m, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.73 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.96 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.21 (dd, J=4.30, 1.65 ㎐, 1 H).
실시예 36
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 99
Figure pct00254
A. 7-하이드라지닐푸로[2,3-c]피리딘, 36a
Figure pct00255
, 36a
7-클로로푸로[2,3-c]피리딘 (300 mg, 1.95 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물 (345 mg, 5.86 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조화합물 36a를 얻었다. 화합물 36a를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/MeOH 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 황색 고체 (250 mg, 83.9%)로서의 화합물 36a를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 150.1.
B. 에틸 1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 36b
Figure pct00256
, 36b
7-하이드라지닐푸로[2,3-c]피리딘, 36a (250 mg, 1.64 mmol)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (788 mg, 3.28 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조제의 황색 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 황색 오일 (360 mg, 68%)로서의 화합물 36b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 325.9.
C. 1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 36c
Figure pct00257
, 36c
진한 HCl (4.7 mL)을 에틸 1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 36b (170 mg, 0.52 mmol)에 첨가하여, 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (160 mg, 98%)로서의 화합물 36c를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 297.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 99
Figure pct00258
1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 36c (160 mg, 0.51 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (63.8 mg, 0.34 mmol) 및 피리딘 (122 mg, 1.54 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL)에 용해시켜, 삼염화포스포릴 (78.8 mg, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조화합물 99를 얻었다. 상기 오일을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (65%/35% 내지 40%/60%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (65 mg, 41%)로서의 화합물 99를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 465.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.41 (s, 1H), 9.06 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.83 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 8.32 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.95 (dd, J=0.9, 5.7 ㎐, 1H), 7.13 (dd, J=0.9, 2.2 ㎐, 1H).
실시예 37
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 94
Figure pct00259
A. 4-하이드라지닐푸로[3,2-c]피리딘, 37a
Figure pct00260
, 37a
하이드라진 (6.52 g, 130 mmol) 중의 4-클로로푸로[3,2-c]피리딘 (200 mg, 1.30 mmol)의 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 분배하고 농축시켜, 황색 고체 (0.15 g, 77%)로서의 화합물 37a를 얻었다.
B. 에틸 1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 37b
Figure pct00261
, 37b
에탄올 (5 mL) 중의 4-하이드라지닐푸로[3,2-c]피리딘, 37a (150 mg, 1.01 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (314 mg, 1.31 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체 (170 mg, 51%)로서의 조화합물 37b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 325.9.
C. 1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 37c
Figure pct00262
, 37c
진한 HCl (4.4 mL) 중의 에틸 1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 37b (170 mg, 0.52 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체 (155 mg, 100%)로서의 화합물 37c를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 297.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 94
Figure pct00263
0℃에서 삼염화포스포릴 (61.6 μL, 0.67 mmol)을 다이클로로메탄 중의 1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 37c (100 mg, 0.34 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (75.2 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘 (135 μL, 1.68 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (aq) (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (65%/35% 내지 35%/65%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (73.6 mg, 46%)로서의 화합물 94를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 447.0; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.13 (d, J=1.32 ㎐, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.33 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.49 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.07 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.45 (s, 1 H).
실시예 38
1-(신놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 93
Figure pct00264
A. 4-하이드라지닐신놀린, 38a
Figure pct00265
, 38a
교반 막대를 구비한 바이알에, 4-클로로신놀린 (212 mg, 1.288 mmol) 및 하이드라진 (0.4 mL, 1.021 g/mL, 12.745 mmol)을 주입하여, 혼합물을 배기시켜, 아르곤으로 4회 플러싱하였다. 실온에서 1 내지 2분 이내에, 반응 혼합물은 균일한 호박색 용액이 되고, 자발적으로 가온되어, 오랜지색 페이스트가 되었다. 그 다음에 반응물을 5분간 110℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (8 mL)을 얻어진 페이스트에 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (4 mL × 2)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 분말 (142.1 mg, 69%)로서의 화합물 38a를 얻었다.
B. 에틸 1-(신놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 38b
Figure pct00266
, 38b
에탄올 (5 mL) 중의 4-하이드라지닐신놀린, 38a (100 mg, 0.51 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (244 mg, 1.02 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 38b를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체 (90 mg, 53%)로서의 조화합물 38b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1:336.9. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.17 ㎐, 3 H), 4.43 (q, J=7.28 ㎐, 2 H), 7.54 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.87 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 7.99 (td, J=7.72, 1.10 ㎐, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 9.33 (s, 1 H).
C. 1-(신놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 38c
Figure pct00267
, 38c
진한 HCl (2.23 mL) 중의 에틸 1-(신놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 38b (90 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체 (82 mg, 100%)로서의 화합물 38c를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1:308.9.
D. 1-(신놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 93
Figure pct00268
0℃에서 삼염화포스포릴 (163.2 mg, 1.01 mmol)을 다이클로로메탄 중의 1-(신놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 38c (82 mg, 0.27 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (59.4 mg, 0.32 mmol) 및 피리딘 (126 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (aq) (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 추출물을 물 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (62%/38% 내지 32%/68%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (20 mg, 16%)로서의 화합물 93을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 477.0; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.58 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 8.15 (t, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 8.74 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.77 (s, 1 H), 11.37 (s, 1 H).
실시예 39
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 92
Figure pct00269
A. 8-플루오로-4-하이드라지닐퀴놀린, 39a
Figure pct00270
, 39a
4-클로로-8-플루오로퀴놀린 (300 mg, 1.65 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물 (292 mg, 5.0 mmol)을 첨가하여, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조화합물 39a를 얻었다. 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (다이클로로메탄/MeOH 100/0 내지 80/20)로 정제하여, 황색 고체 (350 mg, 82%)로서의 화합물 39a를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 178.1.
B. 에틸 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 39b
Figure pct00271
, 39b
에탄올 (10 mL) 중의 8-플루오로-4-하이드라지닐퀴놀린, 39a (350 mg, 1.35 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (648 mg, 2.70 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체 (780 mg, 61%)로서의 화합물 39b를 얻었다.
C. 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 39c
Figure pct00272
, 39c
진한 HCl (10 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 39b (150 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (140 mg, 100%)로서의 화합물 39c를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 325.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 92
Figure pct00273
0℃에서 삼염화포스포릴 (81.2 mg, 0.53 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 39c (150 mg, 0.46 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (65.7 mg, 0.35 mmol) 및 피리딘 (126 mg, 1.60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (aq) (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 물 (5 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (57%/43% 내지 27%/73%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (54 mg, 31%)로서의 화합물 92를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 493.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.41 (s, 1H), 9.21 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 9.10 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.01 (d, J=4.4 ㎐, 1H), 7.82 - 7.67 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.4 ㎐, 1H).
실시예 40
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 91
Figure pct00274
0℃에서 삼염화포스포릴 (38.5 mg, 0.25 mmol)을 다이클로로메탄 (3 mL) 중의 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (51.4 mg, 0.17 mmol), 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민, 6b (60 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘 (60 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (aq) (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 물 (5 mL)로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (64%/36% 내지 34%/66%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (40 mg, 49%)로서의 화합물 91을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 484.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.40 (s, 1H), 9.11 (dd, J=2.1, 3.6 ㎐, 1H), 9.01 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.37 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.49 (s, 1H).
실시예 41
N-(5-시아노-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 88
Figure pct00275
A. 2-사이클로프로폭시-5-니트로니코티노니트릴, 41a
Figure pct00276
, 41a
2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (300 mg, 1.64 mmol) 및 사이클로프로판올 (380 mg, 6.54 mmol)을 탄산칼륨 (339 mg, 2.45 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켜, 아세트산에틸 (5 mL)에 용해시켰다. 물 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 조화합물 41a를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 60/40)로 정제하여, 황색 고체 (310 mg, 92%)로서의 화합물 41a를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.85 - 0.90 (m, 4 H), 4.52 - 4.58 (m, 1 H), 9.18 (d, J=2.76 ㎐, 1 H),9.35 (d, J=2.76 ㎐, 1 H).
B. 5-아미노-2-사이클로프로폭시니코티노니트릴, 41b
Figure pct00277
, 41b
Fe (0) (422 mg, 7.56 mmol) 및 NH4Cl (404 mg, 7.56 mmol)을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2-사이클로프로폭시-5-니트로니코티노니트릴, 41a (310 mg, 1.51 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (280 mg, 87%)로서의 화합물 41b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 175.8.
C. N-(5-시아노-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 88
Figure pct00278
2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (186 mg, 0.49 mmol)를 DMF (2 mL) 중의 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (100 mg, 0.325 mmol), 5-아미노-2-사이클로프로폭시니코티노니트릴, 41b (97.1 mg, 0.46 mmol) 및 트라이에틸아민 (142 μL, 0.81 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 부분을 다이클로로메탄 (5 mL × 3)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (74%/26% 내지 44%/56%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (90 mg, 43%)로서의 화합물 88을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 465.0; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.75 - 0.80 (m, 2 H), 0.81 - 0.87 (m, 2 H), 4.39 (tt, J=6.12, 3.14 ㎐, 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.34 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.52 - 8.58 (m, 2 H), 8.75 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.08 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 11.01 (br s, 1 H).
실시예 42
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 102
Figure pct00279
A. 1-하이드라지닐프탈라진, 42a
Figure pct00280
, 42a
하이드라진 (5.32 g, 106.3 mmol) 중의 1-클로로프탈라진 (350 mg, 2.13 mmol)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (50 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 0:100)로 정제하여, 황색 고체 (0.25 g, 73.3%)로서의 조화합물 42a를 얻었다.
B. 에틸 1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 42b
Figure pct00281
, 42b
에탄올 (5 mL) 중의 1-하이드라지닐프탈라진, 42a (250 mg, 1.56 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (750 mg, 3.12 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체 (160 mg, 27.4%)로서의 조화합물 42b를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 336.9.
C. 1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 42c
Figure pct00282
, 42c
진한 HCl (3.5 mL) 중의 에틸 1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 42b (160 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체 (140 mg, 100%)로서의 화합물 42c를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 308.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 102
Figure pct00283
0℃에서 삼염화포스포릴 (218.2 mg, 1.42 mmol)을 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 42c (130 mg, 0.36 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (79.5 mg, 0.43 mmol), 피리딘 (170 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 부분을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (65%/35% 내지 35%/65%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (15 mg, 9%)로서의 화합물 102를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 477.0; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.81 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.14 - 8.25 (m, 2 H), 8.44 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.89 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.12 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H).
실시예 43
메틸 3-클로로-5-(3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미도)피콜리네이트, Cpd 44
Figure pct00284
A. 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트, 43a
Figure pct00285
, 43a
MeOH (3 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중의 6-브로모-5-클로로피리딘-3-아민 (500 mg, 2.41 mmol), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 (134 mg, 0.24 mmol) 및 트라이에틸아민 (732 mg, 7.23 mmol)의 혼합물을 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가물 (촉매, 197 mg, 0.24 mmol)을 사용하여 CO (35 psi) 분위기 하에 70℃로 가열하여, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. CO (1 당량)의 유입 후에, 촉매를 여과에 의해 제거하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 적색 고체 (300 mg, 67%)로서의 화합물 43a를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.96 (s, 3 H), 4.14 - 4.24 (m, 2 H), 7.03 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.03 (d, J=2.51 ㎐, 1 H).
B. 메틸 3-클로로-5-(3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미도)피콜리네이트, Cpd 44
Figure pct00286
삼염화포스포릴 (29.8 mg, 0.32 mmol)을 다이클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (50 mg, 0.16 mmol), 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트, 43a (38.8 mg, 0.21 mmol) 및 피리딘 (64.7 mg, 0.80 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수성 부분을 다이클로로메탄 (5 mL × 3)으로 추출하였다. 분리된 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (55%/45% 내지 25%/75%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (22 mg, 21%)로서의 화합물 44를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 629.8; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.30 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.84 - 8.00 (m, 2 H), 8.39 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.58 (dd, J=10.69, 1.87 ㎐, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.01 (dd, J=10.03, 1.87 ㎐, 2 H), 9.64 (s, 1 H), 11.36 (d, J=19.40 ㎐, 2 H).
실시예 44
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 17
Figure pct00287
A. 3-(에톡시메틸렌)-1-메톡시헥산-2,4-다이온, 44a
Figure pct00288
, 44a
에틸 3-옥소펜타노에이트 (1.0 g, 6.9 mmol), 트라이에톡시메탄 (3.1 g, 21 mmol) 및 무수 아세트산 (20 mL)으로 이루어진 용액을 135℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 44a (1.8 g, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.69 - 7.54 (m, 1H), 4.33 - 4.15 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 7.6, 13.2 ㎐, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 6H), 1.13 - 1.05 (m, 3H).
B. 5-하이드라지닐퀴놀린, 44b
Figure pct00289
, 44b
5-아미노퀴놀린 (1.0 g, 6.9 mmol) 및 진한 염산 (5 mL)으로 이루어진 용액을 0℃ (얼음/물)에서 10분간 교반하였다. 아질산나트륨 (0.57 g, 8.3 mmol) 및 물 (0.5 mL)로 이루어진 용액을 10분간에 걸쳐서 차가운 반응 혼합물에 첨가하여, 0℃ (얼음/물)에서 1시간 동안 교반하였다. L-아스코르브산 (1.3 g, 7.3 mmol)을 10분간에 걸쳐서 반응 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 50분간 교반하였다. 그 다음에 반응 혼합물을 20분간 80℃로 가열하여, 물 (4 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 다시 0℃ (얼음/물)로 냉각시켜, 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올로 세정하여, 화합물 44b (870 mg, 79%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.01 (br. s., 1H), 9.28 - 9.13 (m, 2H), 8.06 - 7.86 (m, 3H), 7.33 - 7.20 (m, 1H).
C. 에틸 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 44c
Figure pct00290
, 44c
3-(에톡시메틸렌)-1-메톡시헥산-2,4-다이온, 44a (755 mg, 3.77 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린, 44b (500 mg, 3.14 mmol) 및 에탄올 (15 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (다이클로로메탄: 메탄올 = 10:1)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 44c (700 mg, 75%)를 얻었다. 상기 고체를 역상 HPLC (0.038% TFA를 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B), 이어서 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지의 그래디언트)로 정제하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.17 - 9.11 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
D. 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 44d
Figure pct00291
, 44d
수산화리튬 수화물 (298 mg, 7.11 mmol) 및 물 (5 mL)로 이루어진 용액을 에틸 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 44c (700 mg, 2.37 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻고, 물 (3 mL)에 부어, 3N HCl로 pH 5로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하여, 필터 케이크를 물 (3 mL)로 세정한 다음에, 감압 하에 건조시켜, 갈색 고체로서의 화합물 44d (400 mg, 63%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.54 min, C15H13N3O2에 대한 질량 계산치 267.10, m/z 실측치 268.0 [M+H]+. 역상 HPLC (0.038% TFA를 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B), 이어서 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지의 그래디언트)로 정제하여, 화합물 44d를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.55 (br. s., 1H), 9.02 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.27 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 17
Figure pct00292
0℃에서 POCl3 (172 mg, 1.12 mmol)를 5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 44d (250 mg, 0.935 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (201 mg, 1.03 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조물질을 역상 HPLC (40% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3함유))로 정제하여, 화합물 17 (100 mg)을 얻었다. 화합물 17을 추가로, 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 물 (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 17을 얻어, 물 (10 mL)에 현탁시켜, 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 후에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 17 (56.50 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.51 min, C22H17ClN8O에 대한 질량 계산치 444.12, m/z 실측치 445.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.02 (dd, J = 1.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 2.88 (br.s., 2H), 1.07 (t, J = 7.6 ㎐, 3H).
실시예 45
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 68
Figure pct00293
A. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1H-인다졸, 45a
Figure pct00294
, 45a
4-브로모-1H-인다졸 (1.50 g, 0.760 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (1.49 g, 7.61 mmol), t-BuONa (2.19 g, 22.8 mmol), Pd2(dba)3 (697 mg, 0.760 mmol), Xantphos (440 mg, 0.760 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)으로 이루어진 혼합물을 N2 분위기 하에 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:2)로 정제하여, 화합물 45a (1 g, 42%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 10.37 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 5H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.54 (d, J = 7.6 ㎐, 1H).
B. 4-하이드라지닐-1H-인다졸, 45b
Figure pct00295
, 45b
4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-1H-인다졸, 45a (800 mg, 2.56 mmol), 진한 HCl (10 mL) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에탄올을 감압 하에 제거하여, 수상을 아세트산에틸 (20 mL × 2)로 추출하였다. 추출물을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 45b (450 mg, 95%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 10.50 (br s, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 ㎐, 1H), 6.55 (d, J = 7.3 ㎐, 1H).
C. 에틸 1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 45c
Figure pct00296
, 45c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, cpd 1f (39.0 mg, 0.160 mmol), 4-하이드라지닐-1H-인다졸, 45b (30.0 mg, 0.160 mmol), 트라이에틸아민 (18.0 mg, 0.180 mmol) 및 에탄올 (3 mL)로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 불순한 화합물 45c (550 mg)를 얻었다. 크로마토그래피 후 생성물 (550 mg)을 추가로 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 45c를 얻어, 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 45c (260 mg, 33%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 11.01 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 68
Figure pct00297
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (79.6 mg, 0.410 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 t-BuOK 용액 (1.02 mL, 1.02 mmol, THF 중의 1 M)에 적가하였다. 그 다음에 에틸 1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 45c (20.0 mg, 0.0600 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 역상 HPLC (26% 내지 56% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 68을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 68 (70 mg, 44%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.63 (br s, 1H), 11.29 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 ㎐, 1H).
실시예 46
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 3
Figure pct00298
POCl3 (90.1 mg, 0.588 mmol)를 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2b (150 mg, 0.490 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (87.3 mg, 0.539 mmol) 및 피리딘 (3 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 크로마실 150 × 25 mm × 10 μm를 사용한 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (55% 내지 55% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 3을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조시켜, 화합물 3 (76.90 mg, 35%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.28 (br.s., 1H), 8.72 (d, J = 6.0 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.4 ㎐, 2H), 8.15 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.99 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H).
실시예 47
1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 4
Figure pct00299
POCl3 (120 mg, 0.784 mmol)를 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 2b (200 mg, 0.653 mmol), 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (116 mg, 0.718 mmol) 및 피리딘 (3 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (54% 내지 84% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 4를 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 4 (81.70 mg, 28%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.32 min, C21H12F6N4O에 대한 질량 계산치 450.337, m/z 실측치 451.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.15 (br.s., 1H), 9.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0 ㎐, 1H).
실시예 48
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 5
Figure pct00300
POCl3 (22.9 mg, 0.149 mmol)를 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 48b (200 mg, 0.653 mmol), 5-아미노니코티노니트릴 (85.6 mg, 0.718 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (20 mL)로 세정하고, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (46% 내지 76% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 5 (74.90 mg, 28%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 5.12 min, C21H12F3N5O에 대한 질량 계산치 407.348, m/z 실측치 408.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.15 (s, 1H), 9.12 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.81 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.65 (t, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 3H), 7.13 (d, J = 8.4 ㎐, 1H).
실시예 49
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 56
Figure pct00301
교반 막대를 구비한 4 mL 바이알에, 1-하이드라지닐아이소퀴놀린, 10a (44.9 mg, 0.282 mmol), THF (0.56 mL, 0.5 M, 0.28 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4-다이플루오로-3-옥소부타노에이트/THF (0.56 mL, 0.5 M, 0.28 mmol)를 주입하여, 얻어진 호박색 균일 용액을 실온에서 10분간 교반한 (캡핑함) 후에, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 황산칼슘 (184 mg, 1.352 mmol)으로 처리하여, 10분간 교반하였다 (캡핑함). 그 후에 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (55.7 mg, 0.284 mmol) 및 1.01 M KOtBu/THF (0.42 mL, 0.424 mmol)로 처리하여, 얻어진 진한 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 5 M NH4Cl (1 mL)과 아세트산에틸 (1 mL)에 분배하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 투명한 적색/호박색 오일 (119 mg)을 얻었다. 이러한 오일을 12 g 실리사이클 HP 컬럼 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10개의 CV에 대하여 헵탄 중의 50 내지 100% EtOAc, 이어서 등용매)로 정제하여, 베이지색 고체로서의 불순한 화합물 56 (43 mg)을 얻었다. 이것을 MeOH (1 mL)로부터 결정화하여, 결정을 MeOH (2 × 0.5 mL)로 세정한 후에, 황백색 분말 (31.3 mg, 24%)로서의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.72-8.75 (m, 1H), 8.55-8.57 (m, 1H), 8.51 (d, J=5.56 ㎐, 1H), 8.39-8.44 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97-8.02 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.80-7.87 (m, 1H), 7.67-7.73 (m, 1H), 7.40 (t, J=53.1 ㎐, 1H); MS m/e 467.1 (M+H).
실시예 50
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 26
Figure pct00302
A. 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트, 50a
Figure pct00303
, 50a
에틸 4-메틸-3-옥소펜타노에이트 (500 mg, 3.16 mmol), 트라이에톡시메탄 (1.41 mg, 9.48 mmol) 및 Ac2O (5 mL)로 이루어진 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 50a (550 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 에틸 5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 50b
Figure pct00304
, 50b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메틸-3-옥소펜타노에이트, 50a (550 mg, 2.57 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a (408 mg, 2.57 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (다이클로로메탄: 메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여, 화합물 50b (450 mg, 57%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.75 min, C18H19N3O2에 대한 질량 계산치 309.362, m/z 실측치 310.0 [M+H]+. 상기 화합물을 추가로 역상 HPLC (0.038% TFA를 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.02% TFA를 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B), 이어서 최대 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지의 그래디언트)로 정제하였다.
C. 5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 50c
Figure pct00305
, 50c
에틸 5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 50b (450 mg, 1.46 mmol), LiOH (183 mg, 4.36 mmol) 및 물: EtOH (6 mL, 1:2)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 4 M HCl 수용액으로 pH 7로 중화시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 화합물 50c (280 mg, 조제)를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (ESI): RT = 0.62 min, C16H15N3O2에 대한 질량 계산치 281.309, m/z 실측치 282.0 [M+H]+.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 26
Figure pct00306
POCl3 (183 mg, 1.19 mmol)를 5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 50c (280 mg, 0.995 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (389 mg, 1.99 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (10 mL)에 부어, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (40% 내지 70% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 26을 얻었다. 화합물 26을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 26 (48.60 mg, 10%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.79 min, C23H19ClN8O에 대한 질량 계산치 458.903, m/z 실측치 459.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 10.70 (s, 1H), 9.04 (dd, J = 1.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 ㎐, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 1.28 - 1.13 (m, 6H).
실시예 51
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 16
Figure pct00307
A. 에틸 2-(에톡시메틸렌)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트, 51a
Figure pct00308
, 51a
에틸 5-메틸-3-옥소헥사노에이트 (500 mg, 2.90 mmol), 트라이에톡시메탄 (1.29 mg, 8.71 mmol) 및 Ac2O (5 mL)로 이루어진 용액을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 51a (580 mg, 88%)를 얻어, 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 에틸 5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 51b
Figure pct00309
, 51b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-5-메틸-3-옥소헥사노에이트, 51a (430 mg, 1.89 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a (300 mg, 1.89 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 환류시킨 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 51b를 얻어, FCC (다이클로로메탄: 메탄올 = 100:0 내지 95:5)로 정제하여, 화합물 51b (330 mg, 54%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 9.22 - 9.15 (m, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 7.97 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 4.29 (d, J = 6.8 ㎐, 2H), 2.74 (d, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.31 (t, J = 6.8 ㎐, 3H), 0.70 - 0.50 (m, 6H).
C. 5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 51c
Figure pct00310
, 51c
에틸 5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 51b (200 mg, 0.618 mmol), LiOH (77.9 mg, 1.86 mmol) 및 물: EtOH (6 mL, 1:2)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4 N HCl 수용액으로 pH 7로 중화시키고, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 51c (160 mg)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 16
Figure pct00311
POCl3 (74.8 mg, 0.488 mmol)를 5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 51c (140 mg, 0.474 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (87.4 mg, 0.447 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (20 mL)로 세정하고, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (40% 내지 70% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 16을 얻었다. 화합물 16을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 16 (24.30 mg, 11%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 3.66 min, C24H21ClN8O에 대한 질량 계산치 472.93, m/z 실측치 473.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 10.63 (br.s., 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.91 - 8.89 (m, 1H), 8.72 - 8.71 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30 - 8.26 (m, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 0.62 (d, J = 6.0 ㎐, 6H).
실시예 52
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 39
Figure pct00312
A. 에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트, 52a
Figure pct00313
, 52a
에틸 3-옥소부타노에이트 (10.0 g, 76.8 mmol), 트라이에틸오르토포르메이트 (38.3 g, 230 mmol) 및 무수 아세트산 (100 mL)으로 이루어진 용액을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 52a (21 g, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.64, 7.61 (s, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 4H), 2.32, 3.38 (s, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 6H).
B. 에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 52b
Figure pct00314
, 52b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트, 52a (1.50 g, 8.06 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a (1.28 g, 8.06 mmol), 트라이에틸아민 (0.89 g, 8.86 mmol) 및 에탄올 (15 mL)로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축 건조시켜, 조잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 2:1 내지 1:2)로 정제하여, 화합물 52b (520 mg, 23%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.02 ― 8.97 (m, 1H), 8.32 ― 8.27 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2, 7.2 ㎐, 1H), 7.44 (dd, J = 4.0, 8.4 ㎐, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.40 ― 4.34 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.43 ― 1.39 (m, 3H).
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 39
Figure pct00315
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (194 mg, 0.990 mmol) 및 THF (2 mL)로 이루어진 용액을 t-BuOK 용액 (3.3 mL, 3.3 mmol, THF 중의 1 M)에 적가하였다. 에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 52b (186 mg, 0.660 mmol) 및 THF (2 mL)로 이루어진 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 39를 얻어, 역상 크로마토그래피 (33% 내지 43% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 39를 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 39 (61.3 mg, 22%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.16 min, C21H15ClN8O에 대한 질량 계산치 430.850, m/z 실측치 431.0 (M+H)+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.02 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.33 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.89 ― 7.83 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.47 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
실시예 53
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 35
Figure pct00316
A. 에틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트, 53a
Figure pct00317
, 53a
0℃에서 비스(1H-이미다졸-1-일)메탄온 (8.57 g, 52.8 mmol)을 2-메톡시프로판산 (5.00 g, 48.0 mmol) 및 THF (100 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 분리 플라스크에서, 아이소프로필마그네슘 클로라이드 (110 mL, 144 mmol, THF 중의 1.3 M)를 0℃에서 3-에톡시-3-옥소프로판산 (9.52 g, 72.0 mmol) 및 THF (90 mL)로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이러한 용액을 0℃에서 아실 이미다졸 용액에 적가하여, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (25 mL, 10 wt.%)으로 켄칭하여, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3수용액으로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 10 :1)로 정제하여, 화합물 53a (3.6 g, 43%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 4.21 ― 4.19 (m, 2H), 3.86 ― 3.79 (m, 1H), 3.39 ― 3.38 (m, 3H), 3.36 (s, 2H), 1.29 ― 1.26 (m, 6H).
B. 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메톡시-3-옥소펜타노에이트, 53b
Figure pct00318
, 53b
에틸 4-메톡시-3-옥소펜타노에이트, 53a (3.60 g, 20.6 mmol), 트라이에틸오르토포르메이트 (9.19 g, 1.72 mmol) 및 무수 아세트산 (30 mL)으로 이루어진 용액을 135℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 53b (5.4 g)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 7.70(s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 4.30 ― 4.21 (m, 4H), 3.60 (q, J = 7.2 ㎐, 1H), 3.35, 3.32 (s, 3H), 1.38 ― 1.29 (m, 9H).
C. 에틸 5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 53c
Figure pct00319
, 53c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4-메톡시-3-옥소펜타노에이트, 53b (600 mg, 2.61 mmol), 5-하이드라지닐퀴놀린, 13a (414 mg, 2.61 mmol), 트라이에틸아민 (290 mg, 2.87 mmol) 및 에탄올 (12 mL)로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (다이클로로메탄: 메탄올 = 10:1)로 정제하여, 화합물 53c (300 mg, 35%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.00 ― 8.93 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.65 (br d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.62 ― 7.56 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 4.0, 8.4 ㎐, 1H), 5.29 ― 5.14 (m, 1H), 4.44 ― 4.32 (m, 2H), 3.33 ― 2.91 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 1.36 ― 1.27 (m, 3H).
D. 5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 53d
Figure pct00320
, 53d
에틸 5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 53c (265 mg, 0.840 mmol), NaOH 수용액 (2.44 mL, 2.44 mmol, 1 M) 및 에탄올 (3 mL)로 이루어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl로 중화시켜, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 화합물 53d (120 mg, 50%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CD3OD) δ ppm 8.97 (dd, J = 1.6, 4.4 ㎐, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.80 (d, J = 6.4 ㎐, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.60 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.37 - 1.29 (m, 3H).
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 35
Figure pct00321
0℃에서 POCl3 (0.1 mL)를 5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 53d (120 mg, 0.40 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (78.95 mg, 0.40 mmol) 및 피리딘 (3 mL)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 역상 HPLC (16% 내지 46% (v/v) CH3CN 및 물 (0.05% NH4HCO3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 35를 얻었다. 화합물 35를 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 35 (29.1 mg, 15%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.61 min, C23H19ClN8O2에 대한 질량 계산치 474.902, m/z 실측치 475.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 10.72(s, 0.5H), 10.68(s, 0.5H), 9.08 - 9.01 (m, 1H), 8.79 - 8.78 (m, 1H), 8.50 (dd, J = 2.0, 7.6 ㎐, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 0.5H), 8.37 (s, 0.5H), 7.94 (s, 2H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 ㎐, 0.5H), 7.67 (d, J = 7.2 ㎐, 0.5H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 4.41 (q, J = 6.4 ㎐, 0.5H), 4.30 (q, J = 6.4 ㎐, 0.6H), 3.54 (s, 1.4H), 3.25 (s, 1.7H), 1.68 (d, J = 6.8 ㎐, 1.6H), 1.42 (d, J = 6.8 ㎐, 1.4H).
실시예 54
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 33
Figure pct00322
A. 8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-4-메틸아이소퀴놀린, 54a
Figure pct00323
, 54a
다이아세트산팔라듐 (30.3 mg, 0.135 mmol) 및 Binap (84.1 mg, 0.135 mmol)를 8-브로모-4-메틸아이소퀴놀린 (300 mg, 1.35 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (265 mg, 1.35 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (389 mg, 4.05 mmol) 및 1,4-다이옥산 (5 mL)으로 이루어진 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조화합물 54a를 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 54a (250 mg, 55%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 9.99 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.59 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 3H), 2.67 (s, 3H).
B. 8-하이드라지닐-4-메틸아이소퀴놀린, 54b
Figure pct00324
, 54b
8-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-4-메틸아이소퀴놀린, 54a (250 mg, 0.741 mmol), 진한 HCl (4 mL) 및 EtOH (2 mL)로 이루어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 희석하여, 다이클로로메탄 (20 mL)으로 세정하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조화합물 54b (180 mg, 조제)를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
C. 에틸 1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 54c
Figure pct00325
, 54c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (150 mg, 0.650 mmol), 8-하이드라지닐-4-메틸아이소퀴놀린, 54b (160 mg, 0.650 mmol), 트라이에틸아민 (132 mg, 1.30 mmol) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조화합물 54c를 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 54c (110 mg, 48%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.96 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 33
Figure pct00326
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (56.0 mg, 0.286 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 칼륨 tert-부톡사이드 (0.8 mL, 0.8 mmol, THF 중의 1 M)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 54c (100 mg, 0.286 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 페노메넥스 제미니 150 × 25 mm × 5 μm를 사용한 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (45% 내지 75% (v/v) ACN 및 물 (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 순수 화합물 33을 얻었다. 생성물을 물 (10 mL)에 현탁시켜, 혼합물을 드라이아이스/아세톤을 사용하여 냉동시킨 다음에, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 33 (31.50 mg, 22%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.46 min, C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.848, m/z 실측치 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 8.84 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H).
실시예 55
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 95
Figure pct00327
A. 2-클로로-N-(3-클로로-2-하이드록시-5-니트로페닐)아세트아미드, 55a
Figure pct00328
, 55a
염화클로로아세틸 (1.98 g, 17.5 mmol)을 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-4-니트로페놀 (3.0 g, 15.9 mmol), 트라이에틸아민 (3.2 g, 31.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 다이클로로메탄 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분배하고, 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (4.0 g, 94.9%)로서의 화합물 55a를 얻어, 추가의 정제없이 다음 반응에서 사용하였다.
B. 8-클로로-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55b
Figure pct00329
, 55b
나트륨 메톡사이드 (896.8 mg, 16.6 mmol)를 메탄올 (40 mL) 중의 2-클로로-N-(3-클로로-2-하이드록시-5-니트로페닐)아세트아미드, 55a (4.0 g, 15.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (150 mL) 및 다이클로로메탄 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 분배하고, 염수 (100 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 화합물 55b를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 황색 고체 (2.5 g, 73%)로서의 화합물 55b를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 4.84 (s, 2 H), 7.72 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J=2.65 ㎐, 1 H).
C. 8-클로로-4-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55c
Figure pct00330
, 55c
요오도메탄 (931 mg, 6.56 mmol)을 DMF (5 mL) 중의 8-클로로-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55b (500 mg, 2.19 mmol) 및 탄산칼륨 (1.51 g, 10.94 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 백색 고체 (0.3 g, 56.5%)로서의 화합물 55c를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 4.85 (s, 2 H), 7.78 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 8.04 (d, J=2.51 ㎐, 1 H).
D. 6-아미노-8-클로로-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55d
Figure pct00331
, 55d
아연 (804 mg, 12.37 mmol)을 NH4Cl 수용액 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중의 8-클로로-4-메틸-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55c (300 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (100 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 화합물 55d를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=2:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 황색 고체 (200 mg, 76.1%)로서의 화합물 55d를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.31 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 6.23 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 6.42 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
E. N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 95
Figure pct00332
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (120 mg, 0.39 mmol), 6-아미노-8-클로로-4-메틸-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55d (100 mg, 0.47 mmol) 및 HATU (223 mg, 0.59 mmol)를 DIPEA (253 mg, 1.96 mmol) 및 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조제의 갈색 오일로서의 화합물 95를 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (70%/30% 내지 40%/60%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체 (139 mg, 71%)로서의 화합물 95를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 501.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.27 (s, 3 H), 4.77 (s, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 2 H), 7.87 - 7.92 (m, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 8.31 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 9.04 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 10.74 (s, 1 H).
실시예 56
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 58
Figure pct00333
A. 4-(2-클로로-4-니트로페닐)피리미딘-2-아민, 56a
Figure pct00334
, 56a
다이옥산/물 (4:1) 중의 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 (250 mg, 0.882 mmol), 2-아미노-4-클로로피리미딘 (126 mg, 0.97 mmol) 및 탄산세슘 (862 mg, 2.65 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. Pd(PPh3)2Cl2를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 아세트산에틸 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 물 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체 (155 mg, 70%)로서의 화합물 56a를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 250.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 5.17 (br s, 2 H), 6.99 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.21 (dd, J=8.49, 2.09 ㎐, 1 H), 8.36 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.43 (d, J=5.07 ㎐, 1 H).
B. 4-(4-아미노-2-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 56b
Figure pct00335
, 56b
4-(2-클로로-4-니트로페닐)피리미딘-2-아민, 56a (132 mg, 0.53 mmol), Fe(0) (294 mg, 5.27 mmol) 및 NH4Cl (282 mg, 5.27 mmol)을 THF (5 mL)와 물 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조화합물 56b를 얻었다. 조화합물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 50/50 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체 (85 mg, 73%)로서의 화합물 56b를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 4.98 (br s, 2 H), 6.57 (dd, J=8.27, 2.32 ㎐, 1 H), 6.68 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 6.96 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 7.41 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.22 (d, J=5.29 ㎐, 1 H).
C. N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 58
Figure pct00336
4-(4-아미노-2-클로로페닐)피리미딘-2-아민, 56b (80 mg, 0.36 mmol), 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (111 mg, 0.36 mmol) 및 HATU (207 mg, 0.54 mmol)를 트라이에틸아민 (234 mg, 1.81 mmol) 및 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조화합물 58을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (82%/18% 내지 52%/48%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체 (20.1 mg, 11%)로서의 화합물 58을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 510.0 (M+H)+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 7.46 (d, J=6.61 ㎐, 1 H), 7.57 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 8.02 - 8.07 (m, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 2 H), 8.39 (d, J=6.62 ㎐, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.55 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 57
N-(8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 87
Figure pct00337
A. 6-아미노-8-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 57a
Figure pct00338
, 57a
아연 (0) (426.5 mg, 6.56 mmol)을 NH4Cl 수용액 (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중의 8-클로로-6-니트로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 55b (150 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (100 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 화합물 57a를 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=2:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하여, 황색 고체 (90 mg, 69.1%)로서의 화합물 57a를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 3.57 (br s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 6.39 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 7.90 - 8.05 (m, 1 H).
B. N-(8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 87
Figure pct00339
1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (100 mg, 0.29 mmol), 6-아미노-8-클로로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온, 57a (57.1 mg, 0.29 mmol), HATU (164.1 mg, 0.43 mmol) 및 DIEA (185.9 mg, 1.44 mmol)를 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조화합물 87을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (A: 물 (0.05% HCl), B: MeCN; 그 다음에 A/B (95%/5% 내지 65%/35%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체 (54 mg, 38%)로서의 화합물 87을 얻었다. LCMS (ESI): m/z 487.9 (M+H)+. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 4.68 (s, 2 H), 7.36 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.43 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 7.55 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 8.11 - 8.19 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.82 (s, 1 H).
실시예 58
N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 42
Figure pct00340
A. 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드, 58a
Figure pct00341
, 58a
(1S,2S)-N1,N2-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 (46.1 mg, 0.30 mmol) 및 요오드화구리 (56.3 mg, 0.30 mmol)를 N2 하에 다이옥산 (6 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (571 mg, 2.96 mmol), 아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드 (430 mg, 3.55 mmol) 및 탄산칼륨 (817.5 mg, 5.92 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 백색 고체 (600 mg, 73%)로서의 화합물 58a를 얻었다.
B. 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드, 58b
Figure pct00342
, 58b
2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드, 58a (600 mg, 2.12 mmol), Fe(0) (967 mg, 17.29 mmol) 및 NH4Cl (925 mg, 17.29 mmol)을 THF (6 mL), MeOH (3 mL) 및 물 (1.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 오일 (530 mg, 99%)로서의 조화합물 58b를 얻었다.
C. N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 42
Figure pct00343
실온에서 삼염화포스포릴 (0.052 mL, 0.57 mmol)을 다이클로로메탄 중의 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 4c (60 mg, 0.19 mmol), 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)아이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드, 58b (60.6 mg, 0.245 mmol) 및 피리딘 (0.091 mL, 1.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)에 부어, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜 조생성물을 얻었다. 조생성물을 역상 HPLC (0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v); B: MeCN; 그 다음에 A/B (65%/35% 내지 35%/65%))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (35.6 mg, 35%)로서의 화합물 42를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 536.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 3.19 (br t, J=7.50 ㎐, 2 H), 4.05 (br t, J=6.84 ㎐, 2 H), 7.29 (br d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.73 (dt, J=13.40, 6.64 ㎐, 2 H), 7.94 (br s, 1 H), 8.09 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.29 (br s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 9.38 (s, 1 H).
실시예 59
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 76
Figure pct00344
A. 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 59a
Figure pct00345
, 59a
에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (90.5 mg, 0.628 mmol), 4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 4a (100 mg, 0.628 mmol) 및 2-프로판올 (2 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 80:20)로 정제하여, 화합물 59a (140 mg, 84%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.70 min, C15H13N3O2에 대한 질량 계산치 267.283, m/z 실측치 268.0 [M+H]+.
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 76
Figure pct00346
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (87.8 mg, 0.449 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (1.35 mL, 1.35 mmol)에 첨가한 후에, 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 59a (120 mg, 0.449 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 76 (69.3 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.36 min, C20H13ClN8O에 대한 질량 계산치 416.823, m/z 실측치 416.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 10.74 (br.s., 1H), 9.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H).
실시예 60
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 64
Figure pct00347
A. 7-클로로-4-메톡시퀴놀린, 60a
Figure pct00348
, 60a
실온에서 4,7-다이클로로퀴놀린 (6.00 g, 30.3 mmol)을 나트륨 메톡사이드 (1.80 g, 33.3 mmol) 및 메탄올 (60 mL)로 이루어진 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 2:1 내지 1:2)로 정제하여, 화합물 60a (4.1 g, 70%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 8.73 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0, 8.8 ㎐, 1H), 6.71 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H).
B. 4-메톡시퀴놀린, 60b
Figure pct00349
, 60b
7-클로로-4-메톡시퀴놀린, 60a (4.10 g, 21.1 mmol), 무수 Pd/C (400 mg, 10 wt.%, 0.377 mmol) 및 메탄올 (100 mL)로 이루어진 혼합물을 H2 (15 psi) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 메탄올 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, NaHCO3 수용액 (80 mL)에 용해시키고, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 1:3)로 정제하고, 추가로 역상 HPLC (10% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 60b (1.1 g, 33%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H).
C. 4-하이드라지닐퀴놀린, 60c
Figure pct00350
, 60c
4-메톡시퀴놀린, 60b (1.00 g, 6.28 mmol), 하이드라진 수화물 (10 mL, 85 wt.%) 및 에탄올 (5 mL)로 이루어진 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 그 다음에 에탄올을 감압 하에 제거하고, 얻어진 수성 혼합물을 여과하여, 화합물 60c (713 mg, 71%)를 얻어, 감압 하에 건조시켰다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.37 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 7.56 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 ㎐, 1H), 6.83 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.37 (br s, 1H).
D. 에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 60d
Figure pct00351
, 60d
에틸 2-(에톡시메틸렌)-3-옥소부타노에이트, 52a (418 mg, 2.25 mmol), 4-하이드라지닐퀴놀린, 60c (220 mg, 1.12 mmol) 및 에탄올 (8 mL)로 이루어진 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 2:1)로 정제하여, 화합물 60d (320 mg, 51%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.08 (d, J = 4.8 ㎐, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.40 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 64
Figure pct00352
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (229 mg, 1.17 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 t-BuOK 용액 (3.2 mL, 3.2 mmol, THF 중의 1 M)에 적가하였다. 그 다음에 에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 60d (300 mg, 1.07 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 64 (153 mg, 33%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.52 min, C21H15ClN8O에 대한 질량 계산치 430.850, m/z 실측치 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 61
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 60
Figure pct00353
A. 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 61a
Figure pct00354
, 61a
아세트산구리(II) (1.43 g, 7.88 mmol)를 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (368 mg, 2.63 mmol), 퀴놀린-5-일보론산 (500 mg, 2.89 mmol), 분자체 (4Å, 30 mg), 피리딘 (624 mg, 7.88 mmol), 피리딘 1-옥사이드 (750 mg, 7.88 mmol) 및 DMF (10 mL)로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 O2 (1 atm., 벌룬) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (100 mL)로 세정하였다. 여과액을 물 (100 mL × 2)로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 화합물 61a (160 mg, 23%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.00 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 4H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 4.4, 8.4 ㎐, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 60
Figure pct00355
, Cpd 60
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (102 mg, 0.524 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (1.57 mL, 1.57 mmol)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 61a (140 mg, 0.524 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 화합물 60 (104.50 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.01 min, C20H13ClN8O에 대한 질량 계산치 416.823, m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 4.0, 8.4 ㎐, 1H).
실시예 61
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 37
Figure pct00356
A. 에틸 1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 61a
Figure pct00357
, 61a
5-클로로-2-메틸퀴놀린 (200 mg, 1.12 mmol), 하이드라진 수화물 (0.111 mL, 98%, 2.25 mmol), 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (16 mg, 0.030 mmol), N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (42 mg, 0.090 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드 (216 mg, 2.25 mmol) 및 톨루엔 (11 mL, 0.1 M, 1.1 mmol)의 혼합물을 1분간 아르곤으로 버블링하여, 밀봉시키고, 100℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켜, 공기 중에서 한 번에 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (270 mg, 1.13 mmol)로 처리하였다. 그 후에 반응물을 공기 중에서 밀봉시켜, 100℃에서 40분간 교반한 다음에, 90℃에서 추가로 20시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황색 오일을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 40: 60)로 정제하여, 화합물 61a (210 mg, 16%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.75 min, C17H14F3N3O2에 대한 질량 계산치 349.3, m/z 실측치 350.0 [M+H]+.
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 37
Figure pct00358
THF (1 mL) 중의 에틸 1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 61a (210 mg, 0.180 mmol) 및 THF (1 mL) 중의 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (117 mg, 0.601 mmol)를 0℃에서 THF (3 mL) 중의 칼륨 tert-부톡사이드 (101 mg, 0.902 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체를 얻어, 분취용 역상 HPLC (42% 내지 72% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유) 42% 내지 72%, v/v))로 정제하여, 동결건조시켜, 화합물 37 (12.0 mg, 13%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.34 min, C22H14ClF3N8O에 대한 질량 계산치 498.093, m/z 실측치 499.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 11.30 (br s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.92 (dd, J = 7.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.83 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 2.72 (s, 3H).
실시예 62
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 67
Figure pct00359
A. 5-브로모-6-플루오로퀴놀린, 62a 및 7-브로모-6-플루오로퀴놀린, 62a-1
Figure pct00360
, 62a
Figure pct00361
, 62a-1
물 (11.38 mL)을 3-브로모-4-플루오로아닐린 (10 g, 53 mmol), 나트륨 3-니트로벤젠설포네이트 (21 g, 95 mmol) 및 프로판-1,2,3-트라이올 (14 g, 0.15 mol)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 진한 H2SO4 (21.1 mL)로 조심스럽게 처리한 다음에 2시간 동안 교반하면서 150℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 혼합물을 5 N 수산화나트륨으로 조심스럽게 중화시키고, 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 다이클로로메탄 (50 mL)으로 세정하였다. 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출하여, 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 화합물 62a 및 62a-1 (9.5 g, 80%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.64, 0.68 min, C9H5BrFN에 대한 질량 계산치 224.96, m/z 실측치 227.6 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 8.96 - 8.87 (m, 2H), 8.55 (d, J = 8.8 ㎐, 1H), 8.39 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 4H).
B. 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-플루오로퀴놀린, 62b 및 7-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-플루오로퀴놀린, 62b-1
Figure pct00362
, 62b
Figure pct00363
, 62b-1
5-브로모-6-플루오로퀴놀린, 62a 및 7-브로모-6-플루오로퀴놀린, 62a-1 (10 g, 22 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (4.3 g, 22 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (1.4 g, 2.2 mmol), 아세트산팔라듐(II) (0.50 g, 2.2 mmol), t-BuONa (6.4 g, 66 mmol) 및 1,4-다이옥산 (150 mL)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 아세트산에틸 (30 mL)로 세정하였다.
여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 물 (30 mL)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 화합물 62b 및 화합물 62b-1 (5 g, 33%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 0.68 min, C22H16FN3에 대한 질량 계산치 341.13, m/z 실측치 341.9 [M+H]+.
C. 6-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린, 62c 및 6-플루오로-7-하이드라지닐퀴놀린, 62c-1
Figure pct00364
, 62c
Figure pct00365
, 62c-1
진한 HCl (10 mL)을 5-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-플루오로퀴놀린, 62b 및 7-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-6-플루오로퀴놀린, 62b-1 (5.0 g, 7.3 mmol) 및 EtOH (3 mL)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (30 mL)로 처리하여, 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 수상을 5 M NaOH로 pH 12로 염기성화하였다. 현탁액을 여과하여, 수집한 고체를 물 (20 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 화합물 62c 및 화합물 62c-1 (1.2 g, 46%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 1.24 min, C9H8FN3에 대한 질량 계산치 177.07, m/z 실측치 178.1 [M+H]+.
D. 에틸 1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 62d
Figure pct00366
, 62d
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f(1.79 g, 7.45 mmol), 6-플루오로-5-하이드라지닐퀴놀린 및 6-플루오로-7-하이드라지닐퀴놀린, 62c 및 62c-1(1.10 g, 6.21 mmol), 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 이것을 FCC (용리제: 석유 에테르: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하여, 표제 화합물 (1.3 g, 59%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 3.90 min, C16H11F4N3O2에 대한 질량 계산치 353.08, m/z 실측치 353.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 3H), 7.65 (d, J = 9.7 ㎐, 1H), 7.55 (dd, J = 4.2, 8.4 ㎐, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 67
Figure pct00367
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (249 mg, 1.27 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액 및 에틸 1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 62d (300 mg, 0.849 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 칼륨 tert-부톡사이드 (2.55 mL, 2.55 mmol, THF 중의 1 M)로 이루어진 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물 (5 mL)에 첨가하여, 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (35% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 동결건조시켜, 화합물 67 (70.7 mg, 17%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 5.05 min, C21H11ClF4N8O에 대한 질량 계산치 502.07, m/z 실측치 502.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (br.s., 1H), 9.06 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.50 (d, J = 7.2 ㎐, 1H), 8.25 - 8.17 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 4.2, 8.4 ㎐, 1H).
실시예 63
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 21
Figure pct00368
A. 8-하이드라지닐아이소퀴놀린, 63a
Figure pct00369
, 63a
0℃에서의 진한 HCl (43 mL, 215 mmol) 중의 아이소퀴놀린-8-아민 (4.3 g, 29.8 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 물 (5 mL) 중의 아질산나트륨 (3.1 g, 44.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (8 mL) 중의 염화주석 (16.8 g, 74.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 아세트산에틸/메탄올=90:10)로 정제하여, 갈색 고체로서의 화합물 63a (2.83 g, 60%)를 얻었다.
B. 에틸 1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 63b
Figure pct00370
, 63b
에탄올 (42 mL) 중의 8-하이드라지닐아이소퀴놀린, 63a (2.83 g, 17.8 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (5.12 g, 21.3 mmol)로 이루어진 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻은 다음에, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체 (3.14 g, 53%)로서의 화합물 63b를 얻었다. MS m/e 335.9 (M+H).
C. 1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 63c
Figure pct00371
, 63c
실온에서 NaOH (375 mg, 9.4 mmol)를 메탄올 (5 mL) 및 물 (15 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 63b (3.14 g, 9.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (3.093 g, 100%)로서의 화합물 63c를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 8.53 - 8.37 (m, 3H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.1 ㎐, 1H).
D. N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 21
Figure pct00372
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 63c (95 mg, 0.29 mmol), 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 8a (60 mg, 0.29 mmol) 및 피리딘 (132.7 mg, 1.7 mmol)의 용액에, POCl3 (102.9 mg, 0.67 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체 (55 mg, 38%)로서의 화합물 21을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.02 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.67 (d, J=5.7 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 8.29 (d, J=7.4 ㎐, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.77 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 6.75 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 3.92 (s, 3H). MS m/e 498.1 (M+H).
실시예 64
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 1
Figure pct00373
POCl3 (0.3 mL)를 1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 2b (150 mg, 0.490 mmol), 4-아미노피콜리노니트릴 (64.2 mg, 0.539 mmol) 및 피리딘 (5 mL)으로 이루어진 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 1을 얻었다. 화합물 1을 감압 하에 농축 건조시켰다 (101.30 mg, 51%). LCMS (ESI): RT = 5.45 min, C21H12F3N5O에 대한 질량 계산치 407.348, m/z 실측치 408.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.31 (s, 1H), 8.71 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.00 (d, J = 4.0 ㎐, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 ㎐, 1H).
실시예 65
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 103
Figure pct00374
A. tert-부틸 2-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)하이드라진-1-카르복실레이트, 65a
Figure pct00375
, 65a
8-클로로이미다조[1,2-a]피라진 (400 mg, 2.6 mmol) 및 tert-부틸 하이드라진카르복실레이트 (516.4 g, 3.9 mmol)를 THF (8 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (312.5 mg, 7.8 mmol)을 첨가하여, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (220 mg, 28%)로서의 화합물 65a를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 250.1 [M+H]+.
B. 8-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피라진, 65b
Figure pct00376
, 65b
tert-부틸 2-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)하이드라진-1-카르복실레이트, 65a (220 mg, 0.72 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL)에 현탁시켜, HCl/다이옥산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 65b를 얻었다. 상기 고체를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
C. 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 65c
Figure pct00377
, 65c
8-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피라진, 65b (160 mg, 1.1 mmol) 및 트라이에틸아민 (325.6 mg, 3.2 mmol)을 에탄올 (3 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (515.3 mg, 2.15 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조제의 갈색 고체를 얻었다. 상기 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (160 mg, 41%)로서의 화합물 65c를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 326.0 [M+H]+.
D. 1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 65d
Figure pct00378
, 65d
수산화리튬 일수화물 (183.4 mg, 4.4 mmol)을 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 65c (160 mg, 0.44 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 조고체를 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (160 mg).
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 103
Figure pct00379
다이클로로메탄 (3 mL) 중의 1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 65d (115 mg, 0.39 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (47.9 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘 (91.5 mg, 1.2 mmol)의 용액에, POCl3 (59.1 mg, 0.39 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체 (5 mg, 4%)로서의 화합물 103을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4 ) δ ppm 9.04 (br s, 1H), 8.89 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.86 (d, J=4.6 ㎐, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 2H), 8.19 (d, J=4.6 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 2H). LCMS (ESI): m/z 465.9 [M+H]+.
실시예 66
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 105
Figure pct00380
A. 다이-tert-부틸 1-(퀴녹살린-5-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, 66a
Figure pct00381
, 66a
5-브로모퀴녹살린 (300 mg, 1.44 mmol) 및 다이-tert-부틸 하이드라진-1,2-다이카르복실레이트 (500 mg, 2.15 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시켰다. CuI (27.5 mg, 0.14 mmol) 및 K3PO4 (609.3 mg, 2.87 mmol)를 첨가하여, N2로 퍼징하고, 사이클로헥산-1,3-다이아민 (32.8 mg, 0.29 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일 (0.3 g, 58%)로서의 화합물 66a를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 383.0 [M+H]+.
B. 5-하이드라지닐퀴녹살린, 66b
, 66b
다이옥산 중의 HCl (10 mL) 중의 다이-tert-부틸 1-(퀴녹살린-5-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, 66a (300 mg, 0.48 mmol)를 28℃에서 2시간 동안 혼합하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 화합물 66b를 얻었다.
C. 에틸 1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 66c
Figure pct00383
, 66c
5-하이드라지닐퀴녹살린, 66b (200 mg, 1.0 mmol)를 에탄올 (5 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (336.4 mg, 1.53 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 상기 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (155 mg, 26%)로서의 화합물 66c를 얻었다. LCMS (ESI): m/z 336.9 [M+H]+.
D. 1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 66d
Figure pct00384
, 66d
수산화리튬 일수화물 (92 mg, 2.2 mmol)을 에틸 1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 66c (125 mg, 0.37 mmol)에 첨가하여, 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다 (95 mg).
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 105
Figure pct00385
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 66d (56.2 mg, 0.30 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (100 mg, 0.30 mmol) 및 피리딘 (119 mg, 1.5 mmol)의 용액에, POCl3 (92.5 mg, 0.60 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체 (21 mg, 15%)로서의 화합물 105를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.04 - 8.11 (m, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.39 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.97 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 9.05 - 9.12 (m, 2 H), 11.29 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 477.0 [M+H]+.
실시예 67
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 76
Figure pct00386
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (87.8 mg, 0.449 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 (1.35 mL, 1.35 mmol)에 첨가한 후에, 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 59a (120 mg, 0.449 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 동결건조시켜, 화합물 76 (69.3 mg, 36%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.36 min, C20H13ClN8O에 대한 질량 계산치 416.823, m/z 실측치 416.9 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 10.74 (br.s., 1H), 9.52 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.84 (m, 1H)
실시예 68
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 64
Figure pct00387
0℃에서 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (229 mg, 1.17 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 t-BuOK 용액 (3.2 mL, 3.2 mmol, THF 중의 1 M)에 적가하였다. 그 다음에 에틸 5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 60d (300 mg, 1.07 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시켜, 16시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하여, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 잔류물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 동결건조시켜, 화합물 64 (153 mg, 33%)를 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.52 min, C21H15ClN8O에 대한 질량 계산치 430.850, m/z 실측치 431.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.66 (s, 1H), 9.14 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 8.92 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.78 (d, J = 4.4 ㎐, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 69
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 60
Figure pct00388
5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (102 mg, 0.524 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 0℃에서 THF 중의 1 M 칼륨 tert-부톡사이드 용액 (1.57 mL, 1.57 mmol)에 첨가한 다음에, 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 61a (140 mg, 0.524 mmol) 및 THF (1 mL)로 이루어진 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 역상 HPLC (30% 내지 60% (v/v) ACN 및 H2O (0.05% NH3 함유))로 정제하여, 화합물 60 (104.50 mg, 49%)을 얻었다. LCMS (ESI): RT = 4.01 min, C20H13ClN8O에 대한 질량 계산치 416.823, m/z 실측치 417.0 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ 9.04 (dd, J = 1.6, 4.0 ㎐, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.70 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 4.0, 8.4 ㎐, 1H).
실시예 70
메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, Cpd 108
Figure pct00389
A. 메틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 화합물과 메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트의 혼합물, 70a
Figure pct00390
, 70a
탄산칼륨 (7249.14 mg, 52.45 mmol)을 MeCN (20 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (7249.14 mg, 17.48 mmol) 및 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (2000 mg, 15.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=40:60)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다.
B. 메틸 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 108b
Figure pct00391
, 108b
메틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트와 메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트의 혼합물 (2500 mg, 4.41 mmol)을 THF (10 mL)/물 (5 mL) 중의 Fe (1230 mg, 22.04 mmol) 및 NH4Cl (1178 mg, 22.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (50 mL× 2)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=50:50 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H), 4.17 (br s, 2 H), 7.17 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 7.91 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 1 H).
C. 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, Cpd 108
Figure pct00392
1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (240.87 mg, 0.77 mmol), 메틸 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.79 mmol), POCl3 (142.24 mg, 0.93 mmol)를 DCM (8 mL)에 용해시켜, 피리딘 (183.44 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=50:50 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 2 H), 8.32 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (dd, J=3.97, 1.54 ㎐, 1 H), 11.32 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 543.2.
실시예 109
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산, Cpd 109
Figure pct00393
NaOH (63.528 mg, 1.588 mmol)를 EtOH/H2O=1:1 (5 mL) 중의 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, cpd 108 (445 mg, 0.794 mmol)의 용액에 첨가하여, 18℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하고, 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하여, 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 2 H), 8.32 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.58 (d, J=11.47 ㎐, 2 H), 8.70 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.05 (dd, J=3.97, 1.54 ㎐, 1 H), 11.34 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 542.9.
실시예 110
1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 110
Figure pct00394
A. 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 110a
Figure pct00395
, 110a
다이옥산 (20 mL) 중의 팔라듐 (II) (파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (103.14 mg, 0.20 mmol)와 N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (184.6 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 4-브로모-8-플루오로아이소퀴놀린 (900 mg, 3.98 mmol) 및 tBuONa (765.27 mg, 7.96 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (398.63 mg, 7.96 mmol)으로 처리하여, 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 그 후에 혼합물을 아르곤 하에 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 110b
Figure pct00396
, 110b
8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린 (700 mg, 3.95 mmol)을 EtOH (15 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1423.34 mg, 5.93 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=80:20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 353.9.
C. 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-플루오로아이소퀴놀린 2-옥사이드, 110c
Figure pct00397
, 110c
m-CPBA (700 mg, 3.95 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 2.25 mmol)의 용액에 첨가하여, 30℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 40 mL 포화 Na2CO3 용액에 첨가하여, 50 mL CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켜, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=50:50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 370.0.
D. 에틸 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 110d
Figure pct00398
, 110d
POCl3 (5 mL)를 CHCl3 (15 mL) 중의 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-플루오로아이소퀴놀린 2-옥사이드 (720 mg, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하여, 70℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 30 mL 포화 Na2CO3 용액에 첨가하여, 30 mL CH2Cl2로 추출하여, 유기층을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=85:15)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 388.0.
E. 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 110e
Figure pct00399
, 110e
LiOH (70.415 mg, 2.940 mmol)를 THF/H2O=1:1 (10 mL) 중의 에틸 1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (240 mg, 0.59 mmol)의 용액에 첨가하여, 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하고, EtOAc (30 mL × 3)를 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 359.9.
F. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 110f
Figure pct00400
, 110f
1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (210 mg, 0.22 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (107.93 mg, 0.55 mmol), POCl3 (96.69 mg, 0.63 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시켜, 피리딘 (124.7 mg, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 536.9.
G. 1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 110
Figure pct00401
NH3.H2O (12 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.18 mmol)를 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 조화합물을 얻어, 분취용 HPLC (77% 내지 57% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (29 mg, 31.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 518.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.77 (d, J=8.53 ㎐, 1 H), 7.56 (dd, J=12.92, 7.91 ㎐, 1 H), 7.81 - 7.91 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.01 ㎐, 1 H), 8.89 (d, J=2.01 ㎐, 1 H), 11.36 (s, 1 H).
실시예 111
1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 111
Figure pct00402
A. 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 111a
Figure pct00403
, 111a
1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 110e (230 mg, 0.588 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (109.474 mg, 0.588 mmol), POCl3 (108.195 mg, 0.706 mmol)를 DCM (5 mL)에 용해시켜, 피리딘 (139.537 mg, 1.764 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 아세트산에틸)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 528.1
B. 1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 111
Figure pct00404
NH3.H2O (10 mL) 중의 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (140 mg, 0.262 mmol)를 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 조화합물을 얻어, 분취용 HPLC (83% 내지 53% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (50.0 mg, 37.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.79 (d, J=8.28 ㎐, 1 H), 7.60 (dd, J=12.92, 7.91 ㎐, 1 H), 7.90 (td, J=8.16, 5.27 ㎐, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.91 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 9.15 (d, J=2.26 ㎐, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 508.9. 11.51 (s, 1 H).
실시예 112
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 112
Figure pct00405
A. 5-하이드라지닐아이소퀴놀린, 112a
Figure pct00406
, 112a
0℃에서의 진한 HCl (300 mL) 중의 아이소퀴놀린-5-아민 (30 g, 208.1 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 H2O (85 mL) 중의 아질산나트륨 (21.5 g, 312.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, 진한 HCl (55 mL)에 용해된 염화주석(II) 이수화물 (117.4 g, 520.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (27 g, 81.5% 수율)로서의 표제 생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 112b
Figure pct00407
, 112b
EtOH (300 mL) 중의 5-하이드라지닐아이소퀴놀린 (27 g, 169.6 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (40.7 g, 169.6 mmol)로 이루어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체 (22 g, 38.7% 수율)로서의 표제 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 336.0.
C. 5-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드, 112c
Figure pct00408
, 112c
10분간에 걸쳐서 DCM (40 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3 g, 8.95 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에, mCPBA (4.63 g, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 아황산수소나트륨 반포화 수용액 (100 mL)으로 2회 세정하여, 과량의 산화제를 없앴다. 그 다음에 혼합물을 탄산칼륨 반포화 수용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 2회 세정하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시켜, 여과하고, 농축시켜, 조제의 오일을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (2 g, 63.6% 수율)로서의 표제 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 351.9.
D. 에틸 1-(1-클로로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 112d
Figure pct00409
, 112d
CHCl3 (40 mL) 중의 POCl3 (16.6 g, 108.2 mmol) 및 5-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드 (19 g, 54.1 mmol)로 이루어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체 (12 g, 60.0% 수율)로서의 표제 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 369.9
E. 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 112e
Figure pct00410
, 112e
진한 HCl (20 mL) 중의 에틸 1-(1-클로로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (12 g, 32.546 mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (11 g, 83% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+H: 324.1.
F. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 112
Figure pct00411
POCl3 (5.26 g, 30.3 mmol)를 피리딘 (20 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (7.0 g, 17.2 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (3.96 g, 18.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 50 mL 포화 NaHCO3 (500 mL)를 혼합물에 첨가하여, CH2Cl2 (500 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (200 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (5% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 농축 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.7 g, 64.4% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 515.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 5.67 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.28 (dd, J=7.17, 5.84 ㎐, 1 H), 7.66 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.93 (dd, J=7.61, 0.99 ㎐, 1 H), 8.14 - 8.20 (m, 2 H), 8.43 (t, J=3.97 ㎐, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H), 11.61 (br d, J=5.29 ㎐, 1 H).
실시예 113
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 113
Figure pct00412
A. 5-브로모-1-메톡시아이소퀴놀린, 113a
Figure pct00413
, 113a
요오도메탄 (9.50 g, 66.95 mmol)을 CH3CN (100 mL) 중의 5-브로모아이소퀴놀린-1(2H)-온 (5 g, 22.32 mmol), Ag2CO3 (18.46 g, 66.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:1 내지 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 오일로서의 113a (2 g, 37.6% 수율)를 얻었다.
B. 5-하이드라지닐-1-메톡시아이소퀴놀린, 113b
Figure pct00414
, 113b
다이옥산 (60 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (217.607 mg, 0.420 mmol) 및 Mor-DalPhos (389.476 mg, 0.840 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. cpd 113a (2 g, 8.401 mmol) 및 t-BuONa (1612.896 mg, 16.801 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (858.230 mg, 16.801 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (50 mLx 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 cpd 113b (1.6 g)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 에틸 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 113c
Figure pct00415
, 113c
EtOH (50 mL) 중의 5-하이드라지닐-1-메톡시아이소퀴놀린, cpd 113b (1.6 g, 8.46 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (3.05 g, 12.68 mmol), 트라이에틸아민 (2.562 g, 25.368 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:0 내지 10:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 cpd 113c (2.2 g, 71.2% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 365.9.
D. 1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 113d
Figure pct00416
, 113d
에틸 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, cpd 113c (1 g, 2.74 mmol)를 HCl (10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 cpd 113d (530 mg, 55.5% 수율)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+H: 323.9.
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 113
Figure pct00417
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, cpd 113d (170 mg, 0.37 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (69.15 mg, 0.37 mmol) 및 피리딘 (0.15 mL, 1.86 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.14 mL, 1.49 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (46 mg, 24.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 491.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.62 (1 H, br d, J=5.51 ㎐), 11.30 (1 H, s), 9.06 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.85 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.53 (1 H, s), 8.42 (1 H, d, J=7.94 ㎐), 8.29 (2 H, s), 7.89 - 7.98 (1 H, m), 7.66 (1 H, t, J=7.94 ㎐), 7.28 (1 H, dd, J=7.28, 6.17 ㎐), 5.64 (1 H, d, J=7.28 ㎐).
실시예 114
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 114
Figure pct00418
A. 7-하이드라지닐벤조[d]티아졸, 114a
Figure pct00419
, 114a
7-브로모벤조[d]티아졸 (300 mg, 1.40 mmol), 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (36.3 mg, 0.07 mmol), N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (64.97 mg, 0.14 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (269.35 mg, 2.80 mmol)를 N2 분위기 하에 다이옥산 (20 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물 (140.30 mg, 2.80 mmol)을 첨가하여, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 여과하여, 고체를 10 mL 아세트산에틸로 세정하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 86.4%)을 얻었다.
B. 에틸 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 114b
Figure pct00420
, 114b
7-하이드라지닐벤조[d]티아졸 (200 mg, 1.21 mmol)을 에탄올 (5 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (436.11 mg, 1.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (195 mg, 43.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.0.
C. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 114c
Figure pct00421
, 114c
에틸 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (195 mg, 0.53 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켜, 수산화나트륨 (31.64 mg, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=5로 조절하여, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (140 mg, 81.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 313.9.
D. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 114
Figure pct00422
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (140 mg, 0.37 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (81.71 mg, 0.44 mmol) 및 피리딘 (173.59 mg, 2.20 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (224.33 mg, 1.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (40 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (49.0 mg, 27.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 9.00 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.78 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.4, 2.5 ㎐, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.28 (dd, J=1.3, 4.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J=2.6, 4.4 ㎐, 1H).
실시예 115
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 115
Figure pct00423
A. 5-하이드라지닐-1-메톡시아이소퀴놀린, 115a
Figure pct00424
, 115a
다이옥산 (50 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (457 mg, 0.88 mmol) 및 Mor-DalPhos (818 mg, 1.76 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 5-브로모-1-메톡시아이소퀴놀린 (4.2 g, 17.6 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (3.39 g, 35.3 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (1.77 g, 35.3 mmol)으로 처리하였다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여, 아세트산에틸 (200 mL)로 세정하고, 감압 하에 건조시켜, 생성물 (3.4 g)을 얻었다.
B. 에틸 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 115b
Figure pct00425
, 115b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (8.89 g, 37.0 mmol), 5-하이드라지닐-1-메톡시아이소퀴놀린 (3.4 g, 18.5 mmol) 및 에탄올 (200 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 백색 고체 (5.4 g, 80%)로서의 생성물을 얻었다.
C. 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 115c
Figure pct00426
, 115c
수산화나트륨 (1.15 g, 28.7 mmol)을 THF/H2O (2:1, 15 mL) 중의 에틸 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g, 8.2 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 2시간 동안 23℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc(30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2.5 g, 90.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 338.0.
D. 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 115d
Figure pct00427
, 115d
1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1000 mg, 2.97 mmol), 메틸 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (827.30 mg, 3.26 mmol), POCl3 (545.58 mg, 3.56 mmol)를 DCM (6 mL)에 용해시켜, 피리딘 (703.63 mg, 8.90 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=50:50 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 573.1.
E. N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 115e
Figure pct00428
, 115e
0℃에서 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.38 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켜, LiAlH4 (49.85 mg, 1.31 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물 (80 μL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 0℃에서 NaOH (80 μL, 수중의 15%)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 0℃에서 물 (240 μL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. MgSO4를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 갈색 오일 (200 mg, 86.8%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 545.0.
C. N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 115
Figure pct00429
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.33 mmol) 및 진한 HCl (4 mL)에, i-PrOH (8 mL)를 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (75% 내지 45% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (108 mg, 62.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 530.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.63 (s, 2 H), 5.63 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.28 (dd, J=7.39, 5.84 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.42 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 11.62 (br d, J=5.95 ㎐, 1 H).
실시예 116
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 116
Figure pct00430
A. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 116a
Figure pct00431
, 116a
1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.587 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (117.16 mg, 0.60 mmol) 및 POCl3 (108.05 mg, 0.71 mmol)를 DCM (8 mL)에 용해시켜, 피리딘 (139.35 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (50% 내지 20% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (142 mg, 46.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 514.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.10 (s, 3 H), 6.56 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.06 (d, J=6.39 ㎐, 1 H), 8.10 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.45 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.25 (s, 1 H).
B. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 116
Figure pct00432
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.14 mmol) 및 진한 HCl (4 mL)에, i-PrOH (8 mL)를 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (84% 내지 54% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (47 mg, 69.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 500.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.63 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.27 (dd, J=7.17, 6.06 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.41 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.25 (s, 1 H), 11.62 (br d, J=5.73 ㎐, 1 H).
실시예 117
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 117
Figure pct00433
A. 4-브로모-8-플루오로아이소퀴놀린，117a
Figure pct00434
, 117a
CCl4 (15 mL) 중의 8-플루오로아이소퀴놀린 (0.5 g, 3.40 mmol)의 용액에, 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온 (604.78 mg, 3.40 mmol) 및 (E)-3,3'-(다이아젠-1,2-디일)비스(2-메틸프로판니트릴) (55.8 mg, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (0.21 g, 27.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 225.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 9.44 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 7.93 (1 H, br d, J=8.38 ㎐), 7.74 (1 H, td, J=7.94, 5.51 ㎐), 7.27 - 7.36 (1 H, m).
B. 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 117b
Figure pct00435
, 117b
팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (23.81 mg, 0.046 mmol) 및 4-(2-(다이((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)포스피노)페닐)모르폴린 (42.62 mg, 0.092 mmol)을 다이옥산 (8 mL)에 첨가하고, 즉시 N2로 배기시켰다. 얻어진 용액을 N2 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (176.69 mg, 1.84 mmol) 및 4-브로모-8-플루오로아이소퀴놀린 (210 mg, 0.92 mmol)을 주입하고, 밀봉하여, N2로 배기시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (92.04 mg, 1.84 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1.5시간 동안 교반하여, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (260 mg)로서의 조생성물을 얻었다. 혼합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 117c
Figure pct00436
, 117c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.762 g, 7.34 mmol), 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린 (260 mg, 1.47 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.22 g, 42.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 354.0.
D. 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 117d
Figure pct00437
, 117d
수산화나트륨 (37.36 mg, 0.93 mmol)을 THF/H2O=3:1 (12 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 20 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 사용하여 pH=5로 산성화하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (160 mg, 79.0%)로서의 생성물을 얻었다.
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 117
Figure pct00438
1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.25 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (48.12 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL, 1.23 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.090 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mLx 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (43% 내지 73% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (35 mg, 28.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 502.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (1 H, s), 9.73 (1 H, s), 8.93 (1 H, s), 8.85 (1 H, d, J=1.98 ㎐), 8.67 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.65 (1 H, s), 8.17 (2 H, s), 7.90 - 7.98 (1 H, m), 7.69 (1 H, dd, J=10.36, 8.38 ㎐), 7.12 (1 H, d, J=8.60 ㎐).
실시예 118
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 118
Figure pct00439
1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.25 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (45.8 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL, 1.23 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.090 mL, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (43% 내지 63% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (36 mg, 29.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 493.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (1 H, s), 9.73 (1 H, s), 9.09 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.93 (1 H, s), 8.87 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.65 (1 H, s) 8.29 (2 H, s), 7.89 - 7.99 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J=8.38 ㎐).
실시예 119
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 119
Figure pct00440
A. 7-하이드라지닐벤조[d][1,2,3]티아다이아졸, 119a
Figure pct00441
, 119a
-10℃에서의 HCl (6 N, 50 mL) 중의 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-아민 (2 g, 13.23 mmol)의 교반 용액에, -20℃ 미만에서의 H2O (20 mL) 중의 아질산나트륨 (1.37 g, 19.85 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그 다음에 -20℃로 냉각시켜, 염화주석(II) 이수화물 (5.97 g, 26.45 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하여, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 M NaOH로 염기성화하고, 수층을 EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물 (2.5 g)을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 167.1.
B. 에틸 1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 119b
Figure pct00442
, 119b
7-하이드라지닐벤조[d][1,2,3]티아다이아졸 (2.5 g, 5.71 mmol)을 에탄올 (30 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (3.28 g, 13.64 mmol)를 첨가하여, 70℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 합한 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.2 g, 61.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.9.
C. 1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 119c
Figure pct00443
, 119c
에틸 1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.51 mmol)를 THF (8 mL) 및 물 (8 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (251.87 mg, 10.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH=5로 조절하여, CH2Cl2/MeOH (10/1, 60 mL × 5)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (900 mg, 81.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 315.1.
D. 1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 119
Figure pct00444
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.95 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (229.0 mg, 1.23 mmol) 및 피리딘 (449.05 mg, 5.68 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (435.23 mg, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (200 mg, 43.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 483.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 11.47 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.85 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H).
실시예 120
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 120
Figure pct00445
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.28 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (53.95 mg, 0.28 mmol) 및 피리딘 (130.9 mg, 1.66 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (126.87 mg, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (18 mg, 13.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 492.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 11.43 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.84 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.66 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H).
실시예 121
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 121
Figure pct00446
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (149.93 mg, 0.47 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (109.09 mg, 0.52 mmol) 및 피리딘 (224.52 mg, 2.84 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (217.62 mg, 1.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (102 mg, 42.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 505.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 10.73 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 2.56 (s, 3H).
실시예 122
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 122
Figure pct00447
A. (5-플루오로나프탈렌-1-일)하이드라진, 122a
Figure pct00448
, 122a
다이옥산 (2 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (11.51 mg, 0.022 mmol) 및 Mor-DalPhos (20.60 mg, 0.044 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 1-브로모-5-플루오로나프탈렌 (100 mg, 0.44 mmol) 및 t-BuONa (85.31 mg, 0.89 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (45.40 mg, 0.889 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 이어서, 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (5 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색 고체로서의 조생성물 (100 mg, >100% 수율)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 122b
Figure pct00449
, 122b
EtOH (10 mL) 중의 (5-플루오로나프탈렌-1-일)하이드라진, 122a (100 mg, 0.57 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (204.48 mg, 0.85 mmol) 및 트라이에틸아민 (171.97 mg, 1.70 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 122b (100 mg, 46.7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 352.9.
C. 1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 122c
Figure pct00450
, 122c
MeOH (10 mL), THF (10 mL) 및 물 (10 mL) 중의 에틸 1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 122b (100 mg, 0.27 mmol) 및 LiOH (22.23 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 122c (90 mg, 94.1% 수율)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+H: 324.8
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 122
Figure pct00451
POCl3 (76.46 mg, 0.50 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 122c (90 mg, 0.25 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (46.42 mg, 0.25 mmol) 및 피리딘 (49.30 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 50 mL 물 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (47% 내지 77% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (33.5 mg, 26.5% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 492.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.32 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 7.90 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.60 (td, J=8.10, 5.62 ㎐, 1 H), 7.49 (dd, J=10.47, 7.61 ㎐, 1 H), 6.93 (d, J=8.38 ㎐, 1 H).
실시예 123
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 123
Figure pct00452
A. 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 123a
Figure pct00453
, 123a
다이옥산 (10 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (68.76 mg, 0.13 mmol) 및 Mor-DalPhos (123.06 mg, 0.27 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 4-브로모-8-플루오로아이소퀴놀린 (600 mg, 2.65 mmol) 및 t-BuONa (509.63 mg, 5.31 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (271.18 mg, 5.31 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하여, 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색 고체로서의 조제의 123a (510 mg, >100% 수율)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 123b
Figure pct00454
, 123b
EtOH (20 mL) 중의 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 123a (510 mg, 2.88 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1037.0 mg, 4.32 mmol) 및 트라이에틸아민 (872.17 mg, 8.64 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 123b (510 mg, 40.7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 353.9.
C. 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 123c
Figure pct00455
, 123c
THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 123b (510 mg, 1.17 mmol) 및 LiOH (98.21 mg, 2.34 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH를 3 내지 4로 조절하였다. 물 (100 mL) 및 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 123c (420 mg)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+H: 325.9.
D. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 123
Figure pct00456
POCl3 (198.02 mg, 1.29 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 123c (210 mg, 0.65 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (162.44 mg, 0.78 mmol) 및 피리딘 (127.69 mg, 1.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, 50 mL H2O 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (37% 내지 67% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (86.0 mg, 25.8% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 516.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.94 (td, J=8.10, 5.62 ㎐, 1 H), 7.68 (dd, J=10.36, 7.94 ㎐, 1 H), 7.13 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 2.54 (s, 3 H).
실시예 124
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 124
Figure pct00457
POCl3 (94.27 mg, 0.62 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.31 mmol), 5-아미노-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (73.87 mg, 0.37 mmol) 및 피리딘 (60.81 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하여, 50 mL H2O 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (37.6 mg, 24.1% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 507.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.64 (d, J=15.88 ㎐, 2 H), 8.29 (s, 2 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.13 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 2.64 (s, 3 H).
실시예 125
N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 125
Figure pct00458
A. 3-클로로-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-니트로피리딘과 3-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘의 혼합물, 125a
Figure pct00459
, 1a
CH3CN (5 mL) 중의 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 (500 mg, 6.02 mmol), 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (1277.42 mg, 6.62 mmol) 및 K2CO3 (2491.22 mg, 18.05 mmol)의 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 125a (1.1 g, 76.3%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 239.7.
B. 5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민과 5-클로로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민의 혼합물, 125b
Figure pct00460
, 125b
Zn (1491.96 mg, 22.95 mmol)을 NH4Cl 수용액 (30 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 3-클로로-2-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-니트로피리딘과 3-클로로-2-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-니트로피리딘의 혼합물, 125a (1.1 g, 2.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 현탁액에 NaHCO3 수용액을 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (100 mL×3)로 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (200 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민과 5-클로로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-아민의 혼합물, 125b (1 g)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+H: 209.7
C. N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 125
Figure pct00461
POCl3 (182.86 mg, 1.19 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 125b (300 mg, 0.72 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (183.19 mg, 0.60 mmol) 및 피리딘 (117.91 mg 1.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 50 mL H2O 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (208 mg, 69.8% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 499.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H), 9.06 (t, J=2.54 ㎐, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.60 - 8.75 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 3 H), 7.68 (d, J=2.65 ㎐, 2 H), 2.34 (s, 3 H).
실시예 126
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 126
Figure pct00462
A. 4-하이드라지닐티에노[2,3-b]피리딘, 126a
Figure pct00463
, 126a
하이드라진 (5 mL, 98%) 중의 4-클로로티에노[2,3-b]피리딘 (600 mg, 3.54 mmol)의 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 2 mL 물로 세정하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서의 126a (550 mg, 88.2% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 165.9.
B. 에틸 1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 126b
Figure pct00464
, 126b
EtOH (5 mL) 중의 4-하이드라지닐티에노[2,3-b]피리딘 (300 mg, 1.70 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (613.23 mg, 2.55 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 126b (500 mg, 86.1% 수율)를 얻었다.
C. 1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 126c
Figure pct00465
, 126c
EtOH /H2O (2/1, 2 mL) 중의 에틸 1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 126b (150 mg, 0.44 mmol) 및 LiOH (18.44 mg, 0.44 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (5 mLx 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 황색 고체로서의 126c (137 mg, 조생성물)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 313.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 126
Figure pct00466
옥시염화인 (41.66 μL, 0.45 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 126c (70 mg, 0.22 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (62.40 mg, 0.34 mmol) 및 피리딘 (180.73 μL, 2.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (42% 내지 72% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (50 mg, 46.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.17 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.73 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 8.13 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.84 (d, J=4.85 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.36 (s, 1 H).
실시예 127
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 127
Figure pct00467
A. 5-브로모-3-클로로피콜리노일 클로라이드, 127a
Figure pct00468
, 127a
5-브로모-3-클로로피콜린산 (15 g, 63.44 mmol)을 CH2Cl2 (250 mL)에 현탁시켜, 0℃에서 교반하였다. 염화옥살릴 (15 mL, 176.09 mmol)을 적가한 후에, DMF (방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 화합물 (17 g)을 얻었다.
B. 5-브로모-3-클로로-N-(2,2-다이메톡시에틸)피콜린아미드, 127b
Figure pct00469
, 127b
0℃에서 5-브로모-3-클로로피콜리노일 클로라이드 (17 g, 66.69 mmol)를 CH2Cl2 (250 mL)에 용해시켜, 2,2-다이메톡시에탄아민 (14.02 g, 133.39 mmol)과 TEA (13.50 g, 133.39 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. H2O (300 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (300 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: CH2Cl2/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (16 g, 74.1%)을 얻었다.
C. 5-브로모-3-클로로-N-(2-옥소에틸)피콜린아미드, 127c
Figure pct00470
, 127c
MeCN (160 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-N-(2,2-다이메톡시에틸)피콜린아미드 (16 g, 49.45 mmol)의 용액에, 2 N HCl (160 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH 7.5로 조절하여, EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물 (12 g, 87.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 278.8.
D. 2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥사졸, 127d
Figure pct00471
, 127d
5-브로모-3-클로로-N-(2-옥소에틸)피콜린아미드 (12 g, 43.24 mmol)를 다이옥산 (200 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (19.89 g, 129.73 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 부어, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 다음에, EtOAc (400 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 오일을 얻었다. 흑색 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.5 g, 13.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 258.9.
E. tert-부틸 (5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트, 127e
Figure pct00472
, 127e
2-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥사졸 (1.5 g, 5.78 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.35 g, 11.56 mmol)를 다이옥산 (30 mL)에 용해시키고, Pd2(dba)3 (264.67 mg, 0.29 mmol), Xantphos (333.48 mg, 0.58 mmol) 및 탄산세슘 (3.77 g, 11.56 mmol)을 첨가하여, 1분간 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 합한 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (970 mg, 61.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 296.1.
F. 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민, 127f
Figure pct00473
, 127f
tert-부틸 (5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트 (970 mg, 3.28 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켜, HCl/다이옥산 (5.4 mL, 21.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻고, 포화 Na2CO3를 사용하여 pH 8로 조절하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 생성물 (650 mg, 95.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 196.1.
G. N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 Cpd 127
Figure pct00474
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (876.66 mg, 2.25 mmol), 5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-아민 (400 mg, 2.05 mmol) 및 피리딘 (970.52 mg, 12.27 mmol)을 CH2Cl2 (40 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (940.66 mg, 6.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (34% 내지 54% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (240 mg, 23.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 500.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 11.64 (br d, J=5.3 ㎐, 1H), 11.29 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.63 - 8.53 (m, 2H), 8.44 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30 (t, J=6.6 ㎐, 1H), 5.66 (d, J=7.3 ㎐, 1H).
실시예 128
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 128
Figure pct00475
A. 7-하이드라지닐티에노[3,2-b]피리딘, 128a
Figure pct00476
, 128a
NH2NH2.H2O (7 mL) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (180 mg, 1.06 mmol)을 26℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 20 × 3 mL CH2Cl2로 추출하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다.
B. 에틸 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 128b
Figure pct00477
, 128b
7-하이드라지닐티에노[3,2-b]피리딘 (90 mg, 0.55 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (196.25 mg, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=60:40)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.2.
C. 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 128c
Figure pct00478
, 128c
NaOH (25.23 mg, 0.63 mmol)를 EtOH/H20=1:1 (3 mL) 중의 에틸 1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (75 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가하여, 28℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 314.2
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 128
Figure pct00479
1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (65 mg, 0.19 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (42.76 mg, 0.23 mmol), POCl3 (35.21 mg, 0.23 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시켜, 피리딘 (45.41 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여, CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (73% 내지 43% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (46 mg, 49.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 481.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (br d, J=4.63 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.21 - 8.38 (m, 1 H), 8.23 - 8.37 (m, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.87 - 8.96 (m, 2 H), 9.14 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.66 (s, 1 H).
실시예 129
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 129
Figure pct00480
A. 2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸, 129a
Figure pct00481
, 129a
2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (3 g, 17.09 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (1.30g, 18.80 mmol) 및 탄산칼륨 (3.54 g, 25.63 mmol)을 DMF (50 mL)에 첨가하여, 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 포화 NH4Cl (100 mL)을 첨가하여, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 60/40)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.9 g, 49.5%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ = 8.49 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 8.28 (dd, J=2.5, 8.8 ㎐, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.93 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H).
B. 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 129b
Figure pct00482
, 129b
2-(2-클로로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸 (1.9 g, 8.46 mmol)을 THF (20 mL)에 용해시켜, Fe (2.83 g, 50.76 mmol), NH4Cl (2.72 g, 50.76 mmol) 및 H2O (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (30 mL×3)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1.5 g, 89.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 194.8.
C. N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 129
Figure pct00483
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.77 mmol), 3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린 (182.95 mg, 0.92 mmol) 및 피리딘 (608.89 mg, 7.70 mmol)을 CH2Cl2 (15 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (354.09 mg, 2.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (135 mg, 34.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 499.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ= 11.64 (br d, J=5.5 ㎐, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.17 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.94 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J=2.1, 8.7 ㎐, 1H), 7.71 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.30 (t, J=6.6 ㎐, 1H), 5.67 (d, J=7.1 ㎐, 1H).
실시예 130
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 130
Figure pct00484
A. 2-D-퀴놀린, 130a
Figure pct00485
, 130a
DMSO (45 mL) 중의 퀴놀린-2-카르복실산 (1.5 g, 8.66 mmol), 탄산은(I) (238.85 mg, 0.87 mmol) 및 듀테록사이드 (9 mL)의 용액을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 무색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:100)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.88 g, 78.049%)을 얻었다.
B. 5-브로모-2D-퀴놀린, 130b
Figure pct00486
, 130b
1-브로모피롤리딘-2,5-다이온 (1.203 g, 6.76 mmol)을 진한 H2SO4 (15 mL) 중의 2-D-퀴놀린 (0.88 g, 6.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 mL 부서진 얼음에 붓고, pH를 진한 NH3 수용액을 사용하여 9.0으로 조절한 다음에, 알칼리성 슬러리를 아세트산에틸 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 1.0 M NaOH, 이어서 물로 세정하고, 건조시켜 (MgS04), 여과하고, 농축시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 0:100)로 정제하여, 비교적 고순도의 생성물을 얻어, 분취용 HPLC (10% 내지 40% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (390 mg, 27.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (1 H, d, J=8.78 ㎐), 8.18 (1 H, d, J=8.53 ㎐), 8.09 (1 H, d, J=7.53 ㎐), 7.77 - 7.87 (2 H, m).
C. 2-D-5-하이드라지닐퀴놀린, 130c
Figure pct00487
, 130c
팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (24.78 mg, 0.048 mmol) 및 4-(2-(다이((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)포스피노)페닐)모르폴린 (44.35 mg, 0.096 mmol)을 다이옥산 (10 mL)에 첨가하고, 즉시 N2로 퍼징하였다. 얻어진 용액을 N2 하에 실온에서 10분간 교반한 다음에, 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (183.88 mg, 1.91 mmol) 및 5-브로모-2-D-퀴놀린(200 mg, 0.96 mmol)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시켜, N2로 퍼징하였다. 얻어진 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (95.78 mg, 1.91 mmol)로 처리하였다. 반응물을 N2 하에 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (140 mg, 91.4%)로서의 조생성물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
D. 에틸 1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 130d
Figure pct00488
, 130d
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.05 g, 4.37 mmol), 2-D-5-하이드라지닐퀴놀린 (140 mg, 0.87 mmol) 및 에탄올 (10 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.26 g, 87.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 336.9.
E. 1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 130e
Figure pct00489
, 130e
수산화나트륨 (45.96 mg, 1.15 mmol)을 THF/H2O 3:1 (12 mL) 중의 에틸 1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (260 mg, 0.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 20 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산으로 pH 5로 산성화하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (200 mg, 84.695%)로서의 생성물을 얻었다.
F. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 130
Figure pct00490
1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (60.40 mg, 0.32 mmol) 및 피리딘 (0.13 mL, 1.62 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.12 mL, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (21% 내지 51% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (45 mg, 28.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 477.0. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 12.20 (1 H, s), 9.93 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 9.71 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 9.43 (1 H, s), 9.12 - 9.18 (3 H, m), 8.73 - 8.84 (2 H, m), 8.42 - 8.53 (2 H, m).
실시예 131
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 131
Figure pct00491
1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (240.00 mg, 0.78 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (152.31 mg, 0.78 mmol), 피리딘 (0.31 mL, 3.89 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.285 mL, 3.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (183 mg, 48.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 485.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (1 H, s), 8.91 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.72 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.66 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=8.28 ㎐), 8.21 (2 H, s), 7.93 - 8.05 (2 H, m), 7.64 - 7.74 (2 H, m).
실시예 132
1-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 132
Figure pct00492
A (4-니트로나프탈렌-1-일)하이드라진, 132a
Figure pct00493
, 132a
iPrOH(20 mL) 중의 1-플루오로-4-니트로나프탈렌 (670 mg, 3.51 mmol)의 용액에, N2H4.H2O (460 mg, 9.19 mmol)를 첨가하여, 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 고체를 수집하여, H2O (5 mL) 및 EtOH (5 mL)로 세정한 다음에, 진공 하에 건조시켜, 누르스름한 고체 (500 mg,70.2%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 132b
Figure pct00494
, 132b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (827.39 mg, 3.445 mmol), (4-니트로나프탈렌-1-일)하이드라진 (500 mg, 2.461 mmol) 및 에탄올 (30 mL)로 이루어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (0.8 g, 85.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 380.0.
C. 1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 132c
Figure pct00495
, 132c
수산화나트륨 (126.54 mg, 3.16 mmol)을 THF/H2O 1:1 (20 mL) 중의 에틸 1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (800 mg, 2.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 20 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (630 mg, 85.0%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 352.0.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 132d
Figure pct00496
, 132d
1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (400 mg, 1.14 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (212.02 mg, 1.14 mmol) 및 피리딘 (0.46 mL, 5.69 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.42 mL, 4.56 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (0.41 g, 61.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 520.1.
E. 1-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 132
Figure pct00497
Fe (196.27 mg, 3.52 mmol) 및 NH4Cl (188.0 mg, 3.52 mmol)을 THF (20 mL), H2O (10 mL), MeOH (10 mL) 중의 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-니트로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (410 mg, 0.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하여, 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 2)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 조제의 갈색 고체를 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (220 mg, 63.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 490.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (1 H, s), 9.10 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.88 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.49 (1 H, s) 8.30 (2 H, s), 8.15 - 8.24 (1 H, m), 7.44 - 7.53 (2 H, m), 7.40 (1 H, d, J=7.94 ㎐), 6.86 - 6.93 (1 H, m), 6.78 (1 H, d, J=8.16 ㎐).
실시예 133
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 133
Figure pct00498
A. 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 133a
Figure pct00499
, 133a
2-플루오로-5-니트로벤조니트릴 (500 mg, 3.01 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (228.68 mg, 3.31 mmol) 및 탄산칼륨 (832.02 mg, 6.02 mmol)을 MeCN (10 mL)에 첨가하여, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 잔류물을 EtOAc (30 mL × 2)로 세정하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 조고체를 얻어, FCC (석유 에테르/아세트산에틸 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (600 mg, 92.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ = 8.72 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.55 (dd, J=2.4, 9.0 ㎐, 1H), 8.42 (d, J=9.3 ㎐, 1H), 8.03 (s, 2H).
B. 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴, 133b
Figure pct00500
133b
5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (600 mg, 2.79 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시켜, Fe (1.25 g, 22.31 mmol), NH4Cl (1.19 g, 22.31 mmol) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하여, 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (20 mL×3)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (440 mg, 82.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 186.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 8.08 (s, 2H), 7.57 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 6.99 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.94 (dd, J=2.6, 8.8 ㎐, 1H), 5.98 (s, 2H).
C. N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 133
Figure pct00501
5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (110.98 mg, 0.58 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.39 mmol) 및 피리딘 (45.7 mg, 0.58 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (88.58 mg, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (87 mg, 47.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1H), 9.11 (dd, J=1.9, 3.9 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.37 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H).
실시예 134
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 134
Figure pct00502
A. 2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산, 134a
Figure pct00503
, 134a
NaOH (72.62 mg, 1.82 mmol)를 THF/H2O 1:1 (10 mL) 중의 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 0.91 mmol)의 용액에 첨가하여, 23℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH 5로 조절하고, 고체를 형성시켰다. 고체를 수집하여, 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 530.9.
B. tert-부틸(2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)카르바메이트, 134b
Figure pct00504
, 134b
t-BuOH (10 mL) 중의 2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 (500 mg, 0.82 mmol)의 용액에, DPPA (271.3 mg, 0.99 mmol) 및 TEA (249.4 μl, 2.47 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=2:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:2)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 630.0.
C. N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 134
Figure pct00505
tert-부틸 (2-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)카르바메이트 (180 mg, 0.27 mmol) 및 진한 HCl (2 mL)을 i-PrOH (4 mL)에 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (72% 내지 42% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (64 mg, 44.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 515.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.47 (s, 2 H), 5.64 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.27 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.65 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.92 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.42 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.56 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H).
실시예 135
N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 135
Figure pct00506
A. 에틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 135a
Figure pct00507
, 135a
2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (500 mg, 2.59 mmol), 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (435.7 mg, 3.11 mmol) 및 탄산세슘 (1.01 g, 3.11 mmol)을 MeCN (10 mL)에 첨가하여, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 잔류물을 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르/아세트산에틸 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (650 mg, 84.6%)을 얻었다.
B. 에틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 135b
Figure pct00508
, 135b
에틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 2.19 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켜, Fe (856.5 mg, 15.34 mmol), NH4Cl (820.4 mg, 15.34 mmol) 및 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 표제 화합물 (440 mg, 64.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 267.1.
C. 에틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 135c
Figure pct00509
, 135c
에틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (293.93 mg, 0.94 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (220 mg, 0.71 mmol) 및 피리딘 (83.77 mg, 1.06 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (162.39 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (40 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (120 mg, 22.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 556.2.
D. N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 135
Figure pct00510
에틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.20 mmol)를 THF (20 mL)에 용해시켜, 0℃에서 교반하고, 수소화알루미늄(III)리튬 (68.24 mg, 1.80 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. H2O (20 mL)를 첨가하여, EtOAc (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (22% 내지 52% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (35 mg, 33.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 513.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.35 (br d, J=7.9 ㎐, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.96 (br dd, J=6.9, 18.2 ㎐, 2H), 7.81 - 7.62 (m, 3H), 4.43 (br s, 2H).
실시예 136
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 136
Figure pct00511
0℃에서 메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (86 mg, 0.079 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시켜, LiAlH4 (84 mg, 2.21 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음에, H2O (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (76% 내지 46% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (17.3 mg, 5.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 514.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.63 (s, 2 H), 7.69 - 7.83 (m, 2 H), 7.94 - 8.09 (m, 3 H), 8.37 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.63 - 8.73 (m, 2 H), 8.91 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.11 (dd, J=3.97, 1.54 ㎐, 1 H), 11.51 (s, 1 H).
실시예 137
N-(5-클로로-6-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 137
Figure pct00512
A. (2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트, 137a
Figure pct00513
, 137a
CH2Cl2 (8 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (420 mg, 0.79 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 트라이에틸아민 (239.84 mg, 2.37 mmol)을 첨가한 다음에, 염화메탄설포닐 (135.75 mg, 1.19 mmol)을 적가하여, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물 농축시키고, 건조시켜, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. N-(5-클로로-6-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 137
Figure pct00514
(2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 (250 mg, 0.40 mmol)를 THF 중의 Me2NH (1M) (20 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (84% 내지 54% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (201 mg, 92.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 514.9. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.99 (s, 6 H), 4.64 (s, 2 H), 8.17 - 8.26 (m, 3 H), 8.33 - 8.41 (m, 1 H), 8.48 - 8.60 (m, 2 H), 8.62 - 8.74 (m, 1 H), 8.77 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.88 (br s, 1 H), 9.29 - 9.48 (m, 1 H).
실시예 138
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 138
Figure pct00515
A. 에틸 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 138a
Figure pct00516
, 138a
EtOH (5 mL) 중의 4-하이드라지닐퀴놀린, 60c (300 mg, 1.89 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (543.15 mg, 2.26 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 에틸 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 20.6% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 335.9.
B. 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 138b
Figure pct00517
, 138b
EtOH /H2O (2/1, 2 mL) 중의 에틸 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 138a (130 mg, 0.61 mmol), LiOH (16.27 mg, 0.39 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (5 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 농축시켜, 황색 고체로서의 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 138b (119 mg)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 308.0.
C. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 138
Figure pct00518
옥시염화인 (39.44 μL, 0.42 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 138b (67.35 mg, 0.21 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (59.08 mg, 0.32 mmol), 피리딘 (171.12 μL, 2.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (57 mg, 56.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.33 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.77 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 8.26 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 8.91 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.13 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.19 (d, J=4.41 ㎐, 1 H), 11.47 (s, 1 H).
실시예 139
N-(5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 139
Figure pct00519
A. 3-브로모-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 139a
Figure pct00520
, 139a
CH3CN (30 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-5-니트로피리딘 (1 g, 4.21 mmol), 1H-1,2,3-트라이아졸 (582 mg, 8.42 mmol), K2CO3 (1.74 g, 12.64 mmol)의 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 3-브로모-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 139a (520 mg, 45.7%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 272.1.
B. 5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 139b
Figure pct00521
, 139b
Fe (323.50 mg, 5.78 mmol)를 MeOH (20 mL), THF (20 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 3-브로모-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 139a (520 mg, 1.93 mmol) 및 NH4Cl (515.10 mg, 9.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3를 현탁액에 첨가하여, 혼합물을 pH 9 내지 10으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 필터 케이크를 CH2Cl2 (100 mL×3)로 세정하였다. 합한 여과액을 염수 (200 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 1b (310 mg, 67.1%)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+H: 242.1
C. N-(5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 139
Figure pct00522
POCl3 (232.263 mg, 1.515 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 139b (200 mg, 0.83 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (232.69 mg, 0.76 mmol), 피리딘 (149.77 mg 1.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음에, 50 mL H2O 및 50 mL CH2Cl2를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 원하는 분획을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (86.8 mg, 20.8% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 528.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H), 9.01 ― 9.12 (m, 1 H), 8.89 ― 8.99 (m, 1 H), 8.78 ― 8.86 (m, 1 H), 8.64 ― 8.72 (m, 1 H), 8.29 ― 8.38 (m, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.90 ― 8.02 (m, 2 H), 7.69 (d, J=3.09 ㎐, 2 H).
실시예 140
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 140
Figure pct00523
A. 4-하이드라지닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진, 140a
Figure pct00524
, 140a
4-클로로피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 (200 mg, 1.302 mmol)을 하이드라진 수화물 (8 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 백색 고체 (200 mg, 100%)로서의 생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 140b
Figure pct00525
, 140b
4-하이드라지닐피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진 (200 mg, 1.34 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (483.08 mg, 2.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 60/40)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (200 mg, 43.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 326.0.
C. 1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 140c
Figure pct00526
, 140c
에틸 1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.58 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (46.51 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, HCl (2 N)을 사용하여 pH 5로 조절하여, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (130 mg, 73.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 298.0.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 140
Figure pct00527
1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (130 mg, 0.43 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (95.57 mg, 0.51 mmol), 피리딘 (203.04 mg, 2.57 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (262.38 mg, 1.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (87.1 mg, 43.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 465.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ = 11.52 (s, 1H), 9.00 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.78 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.37 (dd, J=1.4, 2.5 ㎐, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.28 (dd, J=1.3, 4.6 ㎐, 1H), 7.20 (dd, J=2.6, 4.4 ㎐, 1H).
실시예 141
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 141
Figure pct00528
A. 4-하이드라지닐피라졸로[1,5-a]피라진, 141a
Figure pct00529
, 141a
4-클로로피라졸로[1,5-a]피라진 (300 mg, 1.95 mmol)을 하이드라진 수화물 (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 백색 고체 (300 mg, 100%)로서의 생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 141b
Figure pct00530
, 141b
4-하이드라지닐피라졸로[1,5-a]피라진 (300 mg, 2.01 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (966.16 mg, 4.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 60/40)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (500 mg, 61.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 326.0.
C. 1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 141c
Figure pct00531
, 141c
에틸 1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4- 카르복실레이트 (500 mg, 1.23 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 수산화나트륨 (98.4 mg, 2.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반한 다음에, HCl (2 N)을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (400 mg, 89.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 298.2.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 141
Figure pct00532
1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (250 mg, 0.69 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (161.0 mg, 0.82 mmol), 피리딘 (325.52 mg, 4.12 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (420.67 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반한 다음에, 포화 NaHCO3 (50 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (45% 내지 75% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (22.4 mg, 6.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 474.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (s, 1 H), 9.05 (dd, J=4.85, 0.88 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.63 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 7.96 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 7.11 (dd, J=2.32, 0.77 ㎐, 1 H).
실시예 142
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 142
Figure pct00533
A. 4-하이드라지닐티에노[2,3-d]피리미딘, 142a
Figure pct00534
, 142a
하이드라진 (5 mL, 98%) 중의 4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (450 mg, 2.64 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 2 mL 물로 세정하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 백색 고체로서의 4-하이드라지닐티에노[2,3-d]피리미딘, 142a (400 mg, 91.3% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 166.9.
B. 에틸 1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 142b
Figure pct00535
, 142b
EtOH (5 mL) 중의 4-하이드라지닐티에노[2,3-d]피리미딘, 142a (400 mg, 2.41 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1040 mg, 4.33 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 에틸 1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 142b (700 mg, 85.0% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 343.1.
C. 1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 142c
Figure pct00536
, 142c
EtOH /H2O (2/1, 3 mL) 중의 에틸 1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-카르복실레이트, 142b (120 mg, 0.35 mmol), LiOH.H2O (22.07 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 황색 고체로서의 142c (90 mg, 81.7% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 314.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 142
Figure pct00537
옥시염화인 (53.39 μL, 0.57 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 142c (90 mg, 0.29 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (58.65 mg, 0.32 mmol), 피리딘 (231.64 μL, 2.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (36% 내지 66% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (40 mg, 27.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 482.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.24 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.07 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 11.52 (s, 1 H).
실시예 143
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 143
Figure pct00538
A. 7-하이드라지닐티에노[2,3-c]피리딘, 143a
Figure pct00539
, 143a
NH2NH2.H2O (5 mL) 중의 7-클로로티에노[2,3-c]피리딘 (300 mg, 1.06 mmol)을 26℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻어, 추가의 정제없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 143b
Figure pct00540
, 143b
7-하이드라지닐티에노[2,3-c]피리딘 (200 mg, 1.21 mmol)을 EtOH (5 mL) 중의 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (436.11 mg, 1.82 mmol)의 용액에 첨가하여, 80℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시킨 다음에, FFS (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=60:40)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 341.9.
C. 1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 143c
Figure pct00541
, 143c
NaOH (20.56 mg, 0.51 mmol)를 EtOH/H2O=1:1 (5 mL) 중의 에틸 1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하여, 28℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 313.9.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 143
Figure pct00542
1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.22 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (50 mg, 0.27 mmol), POCl3 (41.18 mg, 0.27 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해시켜, 피리딘 (53.11 mg, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 다음에, 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (54% 내지 27% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (46 mg, 49.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 482.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 8.09 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 3 H), 8.49 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.50 (s, 1 H).
실시예 144
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드, Cpd 144
Figure pct00543
2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.15 mmol), NH4Cl (23.23 mg, 0.43 mmol), HATU (82.56 mg, 0.22 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해시켜, DIEA (93.54 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여, CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (66% 내지 36% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (44 mg, 47.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 529.2. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.74 - 7.87 (m, 3 H), 8.00 - 8.10 (m, 2 H), 8.15 (br s, 1 H), 8.42 (d, J=8.53 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.73 - 8.81 (m, 2 H), 9.01 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 9.16 (dd, J=4.27, 1.51 ㎐, 1 H), 11.64 (s, 1 H).
실시예 145
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 145
Figure pct00544
A. 5-브로모-8-하이드라지닐-1,7-나프티리딘, 145a
Figure pct00545
, 145a
5-브로모-8-클로로-1,7-나프티리딘 (800 mg, 3.29 mmol)을 하이드라진 수화물 (5 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 황색 오일 (785 mg, 100%)로서의 원하는 생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 5-브로모-1,7-나프티리딘, 145b
Figure pct00546
, 145b
5-브로모-8-하이드라지닐-1,7-나프티리딘 (785 mg, 3.29 mmol)을 물 (10 mL) 및 아세트산 (30 mL)에 용해시켰다. 황산구리(II) (524.48 mg, 3.29 mmol)를 첨가하여, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 30% NH3.H2O (50 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (420 mg, 59.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 208.8.
C. 5-하이드라지닐-1,7-나프티리딘, 145c
Figure pct00547
, 145c
5-브로모-1,7-나프티리딘 (340 mg, 1.63 mmol), 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (42.13 mg, 0.081 mmol), N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (75.41 mg, 0.16 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드 (624.56 mg, 6.51 mmol)를 N2 분위기 하에 다이옥산 (10 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물 (162.84 mg, 3.25 mmol)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체를 10 mL CH2Cl2로 세정하였다. 용매를 H2O (10 mL)와 CH2Cl2 (50 × 2 mL)에 분배하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 화합물 (260 mg, 99.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 161.1.
D. 에틸 1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 145d
Figure pct00548
, 145d
5-하이드라지닐-1,7-나프티리딘 (260 mg, 1.62 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (467.8 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (100 mg, 17.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 337.0.
E. 1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 145e
Figure pct00549
, 145e
에틸 1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.27 mmol)를 THF (10 mL) 및 물 (10 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (64.1 mg, 2.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (2 N)을 사용하여 pH 5로 조절하여, EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조제의 표제 화합물 (75 mg, 90.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 309.0.
F. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 145
Figure pct00550
1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (75 mg, 0.24 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (54.36 mg, 0.29 mmol), 피리딘 (115.49 mg, 1.46 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (149.25 mg, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (22% 내지 52% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (35 mg, 30.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 477.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.22 (dd, J=1.5, 4.2 ㎐, 1H), 9.14 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.94 (dd, J=4.2, 8.6 ㎐, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H).
실시예 146
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 146
Figure pct00551
A. 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘, 146a
Figure pct00552
, 146a
무수 DMA (5 mL) 중의 3-클로로-4-플루오로니트로벤젠 (1.2 g, 6.84 mmol) 및 2H-1,2,3-트라이아졸 (0.567 g, 8.20 mmol)의 용액에, K2CO3 (1.89 g, 13.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 2-클로로-5-니트로-3-(트라이플루오로메틸)피리딘, 146a (600 mg, 65.6% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 2 H), 9.16 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.68 (d, J=2.21 ㎐, 1 H).
B. 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민, 146b
Figure pct00553
, 146b
MeOH/THF/H2O (5 mL/10 mL/5 mL) 중의 5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)피리딘 (550 mg, 1.78 mmol)의 용액에, 철 (593 mg, 10.61 mmol) 및 염화암모늄 (568 mg, 10.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3를 혼합물에 첨가하여, pH를 7 내지 9로 조절하였다. 반응물을 여과하여, 유기 용매를 농축시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고, 용매를 농축시켜, 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 에틸 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민, 146b (400 mg, 82.2% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 230.0; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.38 (s, 2 H), 7.43 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 8.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
C. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 146
Figure pct00554
옥시염화인 (75.85 μL, 0.39 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (100 mg, 0.33 mmol), 6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (89.51 mg, 0.39 mmol), 피리딘 (263.26 μL, 3.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하여, 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (42% 내지 72% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (120 mg, 70.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 518.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.62 - 7.66 (m, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 2 H), 8.22 (s, 2 H), 8.35 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.91 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 11.45 (s, 1 H).
실시예 147
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 147
Figure pct00555
A. N'-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)피발로하이드라자이드, 147a
Figure pct00556
, 147a
MeCN (20 mL) 중의 1-클로로피롤로[1,2-a]피라진 (200 mg, 1.31 mmol)과 피발로하이드라자이드 (346.47 mg, 2.62 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 조생성물을 얻어, 조생성물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 70:30)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 조생성물 (200 mg, 61.5%)을 얻었다.
B. 1-하이드라지닐피롤로[1,2-a]피라진, 147b
Figure pct00557
, 147b
CH2Cl2 (10 mL) 중의 N'-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)피발로하이드라자이드 (0.18 g, 0.73 mmol)와 다이옥산 중의 HCl (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 백색 고체 (133.85 mg, 100%)로서의 생성물을 얻었다.
C. 에틸 1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 147c
Figure pct00558
, 147c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (348.25 mg, 1.45 mmol), 1-하이드라지닐피롤로[1,2-a]피라진 (133.85 mg, 0.73 mmol), DIEA (0.468 g, 3.63 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (0.15 g, 58.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 325.0.
D. 1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 147d
Figure pct00559
, 147d
수산화나트륨 (34.05 mg, 0.85 mmol)을 THF/H2O=1:1(10 mL) 중의 에틸 1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (160 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 20 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산을 사용하여 pH 5로 산성화하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (100 mg, 79.3%)로서의 생성물을 얻었다.
E. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 147
Figure pct00560
1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.34 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (66.04 mg, 0.34 mmol), 피리딘 (0.14 mL, 1.69 mmol)을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (0.12 mL, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (38% 내지 68% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (66 mg, 40.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 473.9; 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.78 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.34 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J=4.85 ㎐), 8.03 (2 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.47 (1 H, d, J=4.85 ㎐), 6.99 - 7.07 (1 H, m), 6.87 (1 H, d, J=4.19 ㎐).
실시예 148
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 148
Figure pct00561
1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (180 mg, 0.18 mmol, 30% 순도), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (33.94 mg, 0.18 mmol), 피리딘 (43.26 mg, 0.55 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (41.93 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (43% 내지 63% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (11 mg, 12.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 454.9.0; 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.07 (br s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.31 - 8.39 (m, 2 H), 8.15 (br s, 2 H), 7.89 (d, J=1.32 ㎐, 1 H), 7.48 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 7.04 (dd, J=4.19, 2.65 ㎐, 1 H), 6.87 (d, J=4.19 ㎐, 1 H).
실시예 149
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 149
Figure pct00562
A. 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 149a
Figure pct00563
, 149a
HATU (2.79 g, 7.32 mmol)를 CH2Cl2 중의 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (1.5 g, 4.88 mmol), NH3/다이옥산 (19.53 mL, 9.77 mmol), DIEA (1.26 g, 9.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여, 50 mL H2O 및 50 mL 아세트산에틸을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:5 내지 100:50)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (1 g, 63.8%)을 얻었다.
B. 5-브로모-3-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘, 149b
Figure pct00564
, 149b
DMF (30 mL) 중의 5-브로모-3-메틸피콜리노니트릴 (3.43 g, 17.39 mmol)의 교반 용액에, 염화아연(II) (2.37 g, 17.39 mmol) 및 아지드화나트륨 (1.47 g, 22.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 5-브로모-3-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘, 149c
Figure pct00565
, 149c
DMF (30 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(2H-테트라졸-5-일)피리딘 (2 g, 8.33 mmol)의 교반 용액에, 탄산칼륨 (5.76 g, 41.66 mmol) 및 요오도메탄 (5.20 g, 36.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 60:40)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (480 mg, 23.1%)을 얻었다.
D. 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘, 149d
Figure pct00566
, 149d
과산화벤조일 (28.60 mg, 0.12 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (0.3 g, 1.18 mmol) 및 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온 (185.67 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (326 mg, 24.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 333.8.
E. 5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)니코티노니트릴, 149e
Figure pct00567
, 149e
다이아이오딘 (333.84 mg, 1.32 mmol)을 암모니아 수화물 (5 mL) 중의 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘 (296.00 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 아세테이트 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100:0 내지 70:30)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (160 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 267.0.
F. N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 149
Figure pct00568
5-브로모-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)니코티노니트릴 (160.0 mg, 0.31 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (188.76 mg, 0.62 mmol) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (118.47 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 다이옥산 (10 mL)에 용해시켜, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (56.44 mg, 0.062 mmol) 및 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(다이페닐포스핀) (35.67 mg, 0.062 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (26% 내지 46% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (28 mg, 17.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 490.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.46 (1 H, s), 9.27 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 9.04 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.84 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.63 (1 H, s), 8.32 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 7.93 - 7.99 (1 H, m), 7.89 - 7.93 (1 H, m), 7.64 - 7.69 (1 H, m), 7.58 - 7.63 (1 H, m), 4.50 (3 H, s).
실시예 150 및 실시예 151
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 150
Figure pct00569
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 151
Figure pct00570
A. 7-클로로-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘과 7-클로로푸로[3,2-b]피리딘의 혼합물, 150a
Figure pct00571
, 150a
다이옥산 (6 mL) 및 H2O (1.5 mL) 중의 7-클로로-2-요오도푸로[3,2-b]피리딘 (180 mg, 0.66 mmol), 다이사이클로헥실(2',6'-다이아이소프로폭시-[1,1'-바이페닐]-2-일)포스핀 (30 mg, 0.064 mmol), 메틸보론산 (50 mg, 0.84 mmol) 및 K3PO4 (628 mg, 1.93 mmol)의 혼합물에, N2 하에 다이아세톡시팔라듐 (7.23 mg, 0.032 mmol)을 첨가하여, 10시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 잔류물을 추가로 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 50:50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여, 갈색 오일 (80 mg, 35% 수율)로서의 원하는 생성물을 얻었다.
B. 7-하이드라지닐-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘과 7-하이드라지닐푸로[3,2-b]피리딘의 혼합물, Cpd 150b
Figure pct00572
, 150b
7-클로로-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘과 7-클로로푸로[3,2-b]피리딘의 혼합물 (80 mg, 0.23 mmol) 및 하이드라진 수화물 (95 mg, 1.9 mmol)을 하룻밤 동안 50℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 에틸 1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 에틸 1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물, 150c
Figure pct00573
, 150c
7-하이드라지닐-2-메틸푸로[3,2-b]피리딘과 7-하이드라지닐푸로[3,2-b]피리딘의 혼합물 (65 mg, 0.21 mmol)을 에탄올 (20 mL)에 용해시켜, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (111.96 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, FCC (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하여, 갈색 오일로서의 표제 화합물 (50 mg, 35% 수율)을 얻었다.
D. 1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 혼합물, 150d
Figure pct00574
, 150d
에틸 1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 에틸 1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물 (50 mg, 0.075 mmol)을 THF (5 mL) 및 물 (1 mL)에 용해시켰다. 수산화리튬 (62.95 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 제거하여, 얻어진 잔류물을 에테르 (5 mL)로 세정하였다. 수층에 3M HCl을 첨가하여, 혼합물을 pH 1로 조절하고, 수상을 EtOAc (5 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 오일 (50 mg)로서의 생성물을 얻었다.
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 150
Figure pct00575
, 및
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 151
Figure pct00576
1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 혼합물 (50 mg, 0.082 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (15.3 mg, 0.082 mmol), 및 피리딘 (19.5 mg, 0.25 mmol)을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (18.9 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (22% 내지 52% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물을 얻었다: N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 150 (5 mg, 13%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465.9. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.07 (br s, 1 H), 8.89 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.79 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.34 (d, J=2.43 ㎐, 1H), 8.14 (s, 2 H), 7.71 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 7.28 (d, J=2.43 ㎐, 1 H); 및
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 151 (4 mg, 10%). 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.90 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.71 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 7.68 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 6.98 (d, J=1.10 ㎐, 1 H), 2.61 (d, J=0.88 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0.
실시예 152
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 152
Figure pct00577
옥시염화인 (48.54 μL, 0.52 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.26 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)벤조니트릴 (53.04 mg, 0.29 mmol), 피리딘 (210.61 μL, 2.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음에, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (45 mg, 36.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 475.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.76 (t, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=4.41 ㎐, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.11 - 8.16 (m, 1 H), 8.22 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.26 - 8.28 (m, 2 H), 8.43 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 9.18 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 11.22 (s, 1 H).
실시예 153
1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 153
Figure pct00578
A. 7-하이드라지닐벤조[d]티아졸, 153a
Figure pct00579
, 153a
다이옥산 (2.5 mL) 중의 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (24.2 mg, 0.047 mmol)와 N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (43.31 mg, 0.093 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 7-브로모벤조[d]티아졸 (200 mg, 0.93 mmol) 및 t-BuONa (179.56 mg, 1.87 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 (93.53 mg, 1.87 mmol)으로 처리하여, 아르곤 (4x)으로 퍼징하였다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (20 mL)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체로서의 7-하이드라지닐벤조[d]티아졸 (150 mg, 조생성물)을 얻었다.
B. 에틸 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 153b
Figure pct00580
, 153b
EtOH (20 mL) 중의 7-하이드라지닐벤조[d]티아졸, 153a (150 mg, 0.91 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (327 mg, 1.36 mmol)의 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (130 mg, 42.0% 수율)을 얻었다.
C. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 153c
Figure pct00581
, 153c
EtOH /H2O (2/1, 2 mL) 중의 에틸 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 153b (130 mg, 0.38 mmol), LiOH.H2O (23.98 mg, 0.57 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물 (100 mg, 83.8% 수율)을 얻었다.
D. 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 153
Figure pct00582
옥시염화인 (39.71 μL, 0.43 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 153c (66.73 mg, 0.21 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (50 mg, 0.26 mmol), 피리딘 (172.28 μL, 2.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여, 5 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (180 mg, 60.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 490.9. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.69 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.06 (s, 2 H), 8.32 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.72 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.36 (s, 1 H).
실시예 154
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 154
Figure pct00583
DMF (5 mL) 중의 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산, Cpd 109 (160 mg, 0.29 mmol)의 용액에, DPPA (95.92 mg, 0.35 mmol) 및 TEA (118.83 μL, 0.87 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (45 mg, 30.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 499.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.51 (s, 2 H), 7.33 (s, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 1 H), 7.66 - 7.71 (m, 1 H), 7.91 - 8.01 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 2 H), 8.79 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.06 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.23 (br s, 1 H).
실시예 155
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 155
Figure pct00584
A. 에틸 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 155a
Figure pct00585
, 155a
톨루엔 (50 mL) 중의 4-브로모아이소퀴놀린-1-아민 (5.5 g, 24.656 mmol), 헥산-2,5-다이온 (3.377 g, 29.59 mmol) 및 p-TSA (93.8 mg, 0.49 mmol)의 용액을 36시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물 (3.3 g, 42.7% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 302.9.
B. 1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 155b
Figure pct00586
, 155b
다이옥산 (50 mL) 중의 에틸 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 155a (2.6 g, 8.63 mmol), 하이드라진 (864.30 mg, 17.27 mmol), 팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (134.17 mg, 0.26 mmol), N-[2-(다이-1-아다만틸포스피노)페닐]모르폴린 (240.14 mg, 0.52 mmol) 및 t-BuONa (2486.21 mg, 25.90 mmol)의 혼합물을 N2 분위기 하에 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 규조토를 통해 여과한 후에, 혼합물을 H2O (50 mL)와 CH2Cl2 (100 × 3 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 오일로서의 표제 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 253.
C. 에틸 1-(1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 155c
Figure pct00587
, 155c
EtOH (50 mL) 중의 1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 155b (3.3 g, 8.63 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (2.90 g, 12.09 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50) 로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물 (3.5 g, 94.6% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 429.
D. 에틸 1-(1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 155d
Figure pct00588
, 155d
EtOH (120 mL) 중의 에틸 1-(1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 4c (3.4 g, 7.94 mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (13.24 g, 190.47 mmol)의 용액을 2일간 가열 환류시켰다. 용매를 제거하여, 잔류물에 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 첨가하여 염기성화하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 수집하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 표제 생성물 (1.6 g, 57.6% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 350.9.
E. 에틸 1-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 에틸 1-(1-((다이-tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물, 155e
Figure pct00589
, 155e
THF (5 mL) 중의 에틸 1-(1-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 155d (600 mg, 1.71 mmol), Boc2O (1121.47 mg, 5.14 mmol), DMAP (10.46 mg, 0.086 mmol) 및 TEA (715.22 μL, 5.14 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 생성물 (650 mg, 68.9% 수율)을 얻었다.
F. 1-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 1-(1-((다이-tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 혼합물, 155f
Figure pct00590
, 155f
THF /H2O (2/1, 0.75 mL) 중의, 에틸 1-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트와 에틸 1-(1-((다이-tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 혼합물, 4e (420 mg, 0.42 mmol), LiOH (35.22 mg, 0.84 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl 용액을 첨가하여, 반응 용액을 중화시켰다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 백색 고체로서의 표제 생성물 (400 mg, 조생성물)을 얻었다.
G. tert-부틸 (4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트와 다이-tert-부틸 (4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트의 혼합물, 155g
Figure pct00591
, 155g
옥시염화인 (63.18 μL, 0.68 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중의, 1-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 1-(1-((다이-tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 혼합물, 155f (150 mg, 0.15 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (86.18 mg, 0.44 mmol), 피리딘 (274.09 μL, 3.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 5 mL 물을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 544.2.
H. 1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 155
Figure pct00592
CH2Cl2 (2.6 mL) 중의, tert-부틸 (4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트와 다이-tert-부틸 (4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트의 혼합물, 155g (180 mg, 012 mmol) 및 다이옥산 중의 HCl (4N, 1.3 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (14% 내지 44% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (100 mg, 70.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 499.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.04 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.87 (t, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.64 - 8.75 (m, 3 H), 8.90 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.57 (br s, 2 H), 11.48 (s, 1 H).
실시예 156
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 156
Figure pct00593
A. tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트와 다이-tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트의 혼합물, 156a
Figure pct00594
, 156a
옥시염화인 (97.104 μL, 1.042 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL) 중의, 1-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산과 1-(1-((다이-tert-부톡시카르보닐)아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산의 혼합물, 155f (220 mg, 0.22 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (145.46 mg, 0.71 mmol), 피리딘 (421.29 μL, 5.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물 (300 mg)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 535.1.
B. 1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 156
Figure pct00595
CH2Cl2 (2.6 mL) 중의, tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트와 다이-tert-부틸 (4-(4-((5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카르바메이트의 혼합물, 156a (300 mg, 0.20 mmol) 및 다이옥산 중의 HCl (4N, 1.3 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (115 mg, 49.3%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 491.1; 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ ppm 9.06 (br s, 1 H), 8.83 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.47 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.11 (br s, 2 H), 7.98 - 8.05 (m, 2 H), 7.86 - 7.95 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.21 (d, J=8.38 ㎐, 1 H).
실시예 157
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 157
Figure pct00596
A. 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 157a
Figure pct00597
, 157a
Pd2(dba)3 (176.56 mg, 0.19 mmol) 및 Xphos (183.83 mg, 0.39 mmol)를 N2 분위기 하에 다이옥산/H2O (6/1, 20 mL) 중의 6-브로모-5-클로로피리딘-3-아민 (800 mg, 3.86 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1203.52 mg, 5.78 mmol) 및 K3PO4 (2.456 g, 11.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 157a (530 mg, 59.0% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 209.1.
B. N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 157
Figure pct00598
옥시염화인 (115.35 μL, 1.24 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (400 mg, 1.24 mmol), 5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민 (344.28 mg, 1.49 mmol), 피리딘 (1000.9 μL, 12.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Mg2SO4로 건조시켜, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (29% 내지 59% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (190 mg, 29.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 513.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H), 5.67 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 6.78 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.30 (t, J=6.50 ㎐, 1 H), 7.68 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.80 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 7.95 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.42 - 8.48 (m, 2 H), 8.56 (s, 1 H), 8.88 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 11.13 (s, 1 H), 11.64 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H).
실시예 158
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 158
Figure pct00599
옥시염화인 (6.64 g, 43.3 mmol)을 피리딘 (50 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (7.60 g, 21.7 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (3.51 g, 21.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여, 포화 NaHCO3 (500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (500 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (5% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하여, NaHCO3 수용액 (10%)으로 pH 7 내지 8로 조절하였다. 유기 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체를 형성하였다. 고체를 수집하여, 물 (3 × 300 mL)로 세정하고, 건조시켜, 표제 화합물 (5.90 g, 58.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.66 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.67 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.99 (dd, J=5.62, 1.65 ㎐, 1 H), 8.26 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.44 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.70 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 11.35 (s, 1 H), 11.64 (br d, J=5.29 ㎐, 1 H).
실시예 159
1-(2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 159
Figure pct00600
A. 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘, 159a
Figure pct00601
, 159a
헥산-2,5-다이온 (428.6 mg, 3.76 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 중의 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 (400 mg, 1.88 mmol) 및 아세트산 (215 μL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 155℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (500 mg, 91%)로서의 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 292.9
B. 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-5-하이드라지닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘, 159b
Figure pct00602
, 159b
하이드라진 일수화물 (1 mL) 중의 5-브로모-2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (500 mg, 1.72 mmol)을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과하여, 물 (2 mL × 3)로 세정하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 백색 고체 (416 mg, 조생성물)로서의 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-5-하이드라지닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 얻었다.
C. 에틸 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 159c
Figure pct00603
, 159c
에틸 (Z)-2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (824.8 mg, 3.43 mmol)를 에탄올 (5 mL) 중의 2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-5-하이드라지닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 (416 mg, 1.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (650 mg, 90%)로서의 에틸 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 419.1.
D. 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 159d
Figure pct00604
, 159d
수산화리튬 일수화물 (49.7 mg, 1.2 mmol)을 에탄올/물 (2:1, 3 mL) 중의 에틸 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (330 mg, 0.79 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 2 mL 물에 용해시키고, 1M HCl을 첨가하여, pH를 6 내지 7로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 백색 고체 (307 mg, 조생성물)로서의 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 얻었다.
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 159e
Figure pct00605
, 159e
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.77 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 7b (172 mg, 0.922 mmol) 및 피리딘 (622 μL, 7.69 mmol)의 용액에, POCl3 (143.3 μL, 1.54 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하고, 포화 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (5 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하여, 황색 고체로서의 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (260 mg, 60%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.16 (s, 6 H), 5.86 (s, 2 H), 7.94 (d, J=6.61 ㎐, 1 H), 8.03 (t, J=8.27 ㎐, 1 H), 8.25 (d, J=9.04 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.89 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 558.9.
F. 1-(2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 159
Figure pct00606
TFA (2 mL) 및 다이옥산/물 (4:1, 4 mL) 중의 N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(2,5-다이메틸-1H-피롤-1-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (200 mg, 0.357 mmol)의 용액을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 혼합물에 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하였다. 수상을 아세트산에틸 (5 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (10 mM NH4HCO3 함유))로 정제하여, 1-(2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (12 mg, 7% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.46 (dd, J=5.95, 2.20 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 8.31 (s, 2 H), 8.77 (s, 1 H), 8.93 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.17 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.55 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 558.9.
실시예 160
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 160
Figure pct00607
A. 에틸 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 160a
Figure pct00608
, 160a
에틸 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 13b (1 g, 2.98 mmol)를 아세토니트릴 (8 mL)에 용해시켜, 플루오르화은(II) (2.18 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반하면서 어두운 곳에 유지하였다. 반응물을 규조토를 통해 여과하여, CH3CN (200 mL)으로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (30 mg)로서의 에틸 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 354.0.
B. 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 160b
Figure pct00609
, 160b
에틸 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (30 mg, 0.035 mmol)를 THF (2 mL)에 용해시켜, 물 (2 mL) 및 수산화리튬 (8.41 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (30 mg, 73.5%)로서의 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 325.9.
C. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 160
Figure pct00610
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (30 mg, HPLC에 의한 30% 순도, 0.026 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (7.6 mg, 0.038 mmol) 및 피리딘 (133.8 mg, 1.69 mmol)의 용액에, POCl3 (86.5 mg, 0.56 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (37% 내지 57% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2.5 mg, 18.7%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 아세토니트릴-d3) δ ppm 9.75 (br s, 1H), 9.06 (d, J=2.8 ㎐, 1H), 8.82 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 8.63 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 8.37 (d, J=8.5 ㎐, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.63 (dd, J=4.1, 8.7 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.9.
실시예 161
N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 161
Figure pct00611
A. 3-브로모-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 161a
Figure pct00612
, 161a
3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘 (4.0 g, 15.9 mmol) 및 1H-1,2,3-트라이아졸 (1.43 g, 20.7 mmol)을 아세토니트릴 (30 mL)에 용해시켜, 탄산칼륨 (3.30 g, 23.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl (100 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 보라색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 보라색 고체 (2.5 g, 55.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 2,5-다이메틸-3-니트로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 161b
Figure pct00613
, 161b
3-브로모-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘 (1.0 g, 3.52 mmol) 및 메틸보론산 (316.1 mg, 5.28 mmol)을 다이옥산 (20 mL)에 용해시키고, 다이아세트산팔라듐 (79.0 mg, 0.35 mmol), Xantphos (407.4 mg, 0.70 mmol) 및 탄산칼륨 (973 mg, 7.04 mmol)을 첨가하여, 반응 혼합물을 1분간 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음에, 여과하여, 잔류물을 EtOAc (50 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (700 mg, 90.7%)로서의 생성물을 얻었다.
C. 2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 161c
Figure pct00614
, 161c
2,5-다이메틸-3-니트로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘 (200 mg. 3.19 mmol), 철 (1.07 g, 19.2 mmol), NH4Cl (1.03 g, 19.2 mmol)을 THF (20 mL)와 물 (20 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (50 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (360 mg, 59.6%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.82 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
D. N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 161
Figure pct00615
CH2Cl2 (15 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (213.2 mg, 0.66 mmol), 2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (150 mg, 0.79 mmol) 및 피리딘 (522.5 mg, 6.61 mmol)의 용액에, POCl3 (304 mg, 1.98 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 및 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 30 mL 포화 NaHCO3를 첨가하여, CH2Cl2 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (33% 내지 63% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 생성물 (190 mg, 57.4%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (br d, J=5.7 ㎐, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.65 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.28 (dd, J=6.1, 7.2 ㎐, 1H), 5.67 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 2.47 (br s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.0.
실시예 162 및 실시예 163
N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 162
Figure pct00616
및
N-(6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 163
Figure pct00617
A. 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘과 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘의 혼합물, 162a
Figure pct00618
, 162a
3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (0.62 g, 5.18 mmol)을 아세토니트릴 (20 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (1 g, 5.18 mmol)과 탄산칼륨 (3.58 g, 25.9 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (580 mg, 40%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-아민과 6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-아민의 혼합물, 162b
Figure pct00619
, 162b
철 (0.535 g, 9.58 mmol) 및 염화암모늄 (0.512 g, 9.58 mmol)을 THF (20 mL), 물 (10 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중의 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘과 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘의 혼합물 (530 mg, 0.958 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 2)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (330 mg, 69.8%)로서의 생성물을 얻었다.
C. N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 162
Figure pct00620
및 N-(6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 163
Figure pct00621
POCl3 (0.49 mL, 5.36 mmol)를 다이클로로메탄 (5 mL) 중의, 6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-아민과 6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-아민의 혼합물 (330 mg, 1.34 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (493.9 mg, 1.61 mmol), 및 피리딘 (0.54 mL, 6.70 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (27% 내지 57% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 162 (340 mg, 47.3%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (1 H, s), 9.87 (1 H, s), 9.06 - 9.12 (2 H, m), 8.87 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.77 (1 H, d, J=5.95 ㎐), 8.75 (1 H, s), 8.36 (1 H, d, J=8.60 ㎐), 8.07 (1 H, d, J=5.51 ㎐), 7.98 - 8.03 (1 H, m), 7.94 - 7.98 (1 H, m), 7.69 - 7.76 (2 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535.9; 및
N-(6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 163 (70 mg, 9.4%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.77 (1 H, s), 9.53 (1 H, d, J=0.88 ㎐), 9.08 - 9.18 (2 H, m), 8.88 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.78 (1 H, s), 8.70 (1 H, d, J=5.95 ㎐), 8.37 - 8.44 (2 H, m), 7.98 - 8.09 (2 H, m), 7.83 - 7.89 (1 H, m), 7.75 - 7.82 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535.9
실시예 164 및 실시예 165
N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 164
Figure pct00622
및 N-(6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 165
Figure pct00623
A. 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘과 3-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘의 혼합물, 164a
Figure pct00624
, 164a
1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘 (3.5 g, 18.14 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (2.18 g, 18.14 mmol)과 탄산칼륨 (7.5 g, 54.41 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=70:30)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (4.2 g, 83.7%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-아민과 6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-아민의 혼합물, 164b
Figure pct00625
, 164b
철 (2.02 g, 36.1 mmol) 및 염화암모늄 (1.93 g, 36.1 mmol)을 THF (40 mL), 물 (10 mL) 및 메탄올 (20 mL) 중의 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘과 3-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘의 혼합물 (4.0 g, 7.23 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (3.2 g, 86.1%)로서의 생성물을 얻었다.
C. N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 164
Figure pct00626
및 N-(6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 165
Figure pct00627
POCl3 (239 mg, 1.56 mmol)를 다이클로로메탄 (8 mL) 중의, 6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-아민과 6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-아민의 혼합물 (200 mg, 0.39 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (143.5 mg, 0.47 mmol), 및 피리딘 (185 mg, 2.34 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 역상 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다: N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 164 (35.7 mg, 16.9%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.84 (br d, J=3.7 ㎐, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (br dd, J=8.2, 16.5 ㎐, 2H), 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.59 (m, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535.9; 및
N-(6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 165 (21 mg, 9.6%). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (s, 1H), 9.08 (dd, J=2.2, 3.5 ㎐, 1H), 9.02 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.84 - 8.75 (m, 3H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (dd, J=4.6, 8.4 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535.9.
실시예 166
N-(3-클로로-4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 166
Figure pct00628
A. 2-(4-브로모-2-클로로벤질리덴)하이드라진-1-카르복스아미드, 166a
Figure pct00629
, 166a
메탄올 (50 mL) 및 물 (50 mL) 중의 4-브로모-2-클로로벤즈알데히드 (5.0 g, 22.78 mmol), 아세트산나트륨 (3.74 g, 45.57 mmol), 하이드라진카르복스아미드 (1.71 g, 22.78mmol)의 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과하였다. 고체를 아세트산에틸 (10 mL × 3)로 세정하였다. 고체를 건조시켜, 백색 고체 (3 g, 47.6%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (br s, 2 H), 7.54 (dd, J=8.60, 1.76 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 2 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 277.9.
B. 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온, 166b
Figure pct00630
, 166b
브롬 (931.5 μL, 18.1 mmol)을 아세트산 (15 mL) 중의 2-(4-브로모-2-클로로벤질리덴)하이드라진-1-카르복스아미드 (2.0 g, 7.23 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TMEB (60 mL)를 혼합물에 첨가하여, 10분간 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜, 백색 고체 (1 g, 50%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 275.9
C. 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-2,4-비스((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온, 166c
Figure pct00631
, 166c
0℃에서 수소화나트륨 (437.1 mg, 10.93 mmol)을 DMF (10 mL) 중의 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 (1.0 g, 3.64 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, (2-(클로로메톡시)에틸)트라이메틸실란 (2.579 mL, 14.57 mmol)을 혼합물에 적가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응물에 첨가하여, 수상을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일 (400 mg, 21% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.05 - -0.02 (m, 9 H), -0.01 - 0.01 (m, 9 H), 0.80 - 0.87 (m, 2 H), 0.94 - 1.00 (m, 2 H), 3.52 - 3.59 (m, 2 H), 3.68 - 3.74 (m, 2 H), 4.95 (s, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.40 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.54 (dd, J=8.27, 1.87 ㎐, 1 H), 7.70 (d, J=1.76 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 536.2
D. 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 166d
Figure pct00632
, 166d
HBTU (1.65 g, 4.35 mmol)를 DMF (15 mL) 중의 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (0.89 g, 2.90 mmol), 염화암모늄 (775 mg, 14.5 mmol), DIEA (2.46 mL, 14.5 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 반응 용액에 첨가하였다. 수층을 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 크로마토그래피 (용리제:석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (600 mg, 65% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 307.0.
E. N-(3-클로로-4-(5-옥소-1,4-비스((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 166e
Figure pct00633
, 166e
Pd (OAc)2 (15.95 mg, 0.071 mmol) 및 Xantphos (41.1 mg, 0.071 mmol)를 N2 분위기 하에 다이옥산 (5 mL) 중의 5-(4-브로모-2-클로로페닐)-2,4-비스((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-2,4-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온 (380 mg, 0.71 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (293 mg, 0.92 mmol) 및 탄산세슘 (810 mg, 2.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (480 mg, 76% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 760.1.
F. N-(3-클로로-4-(1-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 166f
Figure pct00634
, 166f
TFA/DCM (1:2, 1.5 mL) 중의 N-(3-클로로-4-(5-옥소-1,4-비스((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (400 mg, 0.45 mmol)를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531.0
G. N-(3-클로로-4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 166
Figure pct00635
메탄올 (5 mL) 중의 N-(3-클로로-4-(1-(하이드록시메틸)-5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (386 mg, 0.525 mmol) 및 TEA (1061 mg, 10.49 mmol)를 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (20% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 백색 고체 (120 mg, 45.5% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.58 - 7.71 (m, 3 H), 7.77 (dd, J=8.60, 1.98 ㎐, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 8.06 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.06 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 10.93 (br s, 1 H), 11.77 (br s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489.9
실시예 167
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 167
Figure pct00636
피리딘 (3 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (345.9 mg, 0.888 mmol) 및 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-아민 (120 mg, 0.74 mmol)의 용액에, POCl3 (227 mg, 1.48 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 4시간 및 40℃에서 3시간 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하고, 혼합물을 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (37% 내지 57% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (130 mg, 37%)를 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.67 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.26 - 7.31 (m, 1 H), 7.68 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.44 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 11.18 (s, 1 H), 11.64 (br d, J=4.63 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.9
실시예 168
N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 168
Figure pct00637
A. 메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트와 메틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트의 혼합물, 168a
Figure pct00638
, 168a
탄산칼륨 (10.0 g, 72.5 mmol)을 MeCN (30 mL) 중의 2,3-다이클로로-5-니트로피리딘 (7.0 g, 36.3 mmol) 및 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (4.61 g, 36.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=40:60)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (8.8 g, 42.8% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 메틸 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 168b
Figure pct00639
, 168b
및
메틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트, 168c
Figure pct00640
, 168c
메틸 2-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트와 메틸 1-(3-클로로-5-니트로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트의 혼합물 (8.8 g, 15.5 mmol)을 THF (30 mL) 및 물 (15 mL) 중의 철 (8.66 g, 155.1 mmol), NH4Cl (8.30 g, 155.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=2:1 내지 아세트산에틸)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 얻었다: 황색 고체로서의 메틸 2-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 168c (1.80 g, 45.7%), 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 3.98 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 7.16 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 254.0; 및
황색 오일로서의 메틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트, 168d (1.10 g, 28.0%), 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 3.99 (s, 3 H), 4.33 (br s, 2 H), 7.20 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 7.91 (d, J=2.76 ㎐, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.46 - 8.53 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 254.0
D. 메틸 1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트, 168e
Figure pct00641
, 168e
CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1.10 g, 3.26 mmol), 메틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 (910 mg, 3.59 mmol) 및 피리딘 (774 mg, 9.79 mmol)의 용액에, POCl3 (600 mg, 3.91 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하여, 20 mL 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:1 내지 아세트산에틸)로 정제하여, 생성물 (1.10 g, 52.1%)을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 573.1.
E. N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 168f
Figure pct00642
, 168f
0℃에서 LiAlH4 (61.6 mg, 1.62 mmol)를 THF (10 mL) 중의 메틸 1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.46 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물 (61 μL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 0℃에서 NaOH (61 μL, 수중의 15%)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. 0℃에서 추가의 물 (183 μL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 10분간 교반하였다. MgSO4를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 갈색 오일 (180 mg, 61.2% 수율)로서의 조생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 545.1
F. N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 168
Figure pct00643
아이소프로판올 (4 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (180 mg, 0.28 mmol)를 진한 HCl (2 mL)에 첨가하여, 반응물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (12% 내지 42% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (36 mg, 23.9% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.65 (s, 2 H), 5.67 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.31 (t, J=6.53 ㎐, 1 H), 7.68 (t, J=7.78 ㎐, 1 H), 7.96 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 2 H), 8.54 - 8.73 (m, 2 H), 8.90 (br s, 1 H), 11.27 - 11.47 (m, 1 H), 11.65 (br d, J=5.02 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 530.9.
실시예 169
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 169
Figure pct00644
A. 5,6-다이클로로-2-메틸피리딘-3-아민, 169a
Figure pct00645
, 169a
철 (0.811 g, 14.5 mmol) 및 염화암모늄 (0.775 g, 14.5 mmol)을 메탄올 (20 mL), THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2,3-다이클로로-6-메틸-5-니트로피리딘 (0.60 g, 2.90 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (100 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. 10% NaHCO3 (100 mL)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아세트산에틸 (100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 제거하여, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (0.45 g, 88% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민, 169b
Figure pct00646
, 169b
다이클로로메탄 (113 mg, 0.14 mmol)과 착체를 형성한 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 N2 분위기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 다이옥산/물 (3:1, 10 mL) 중의 5,6-다이클로로-2-메틸피리딘-3-아민 (350 mg, 1.98 mmol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (535 mg, 2.57 mmol) 및 아세트산칼륨 (582 mg, 5.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (315 mg, 72% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 222.9.
C. N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 169
Figure pct00647
다이클로로메탄 (5 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (175 mg, 0.45 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-아민 (110 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘 (363 μL, 4.49 mmol)의 용액에, POCl3 (68.9 mg, 0.45 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (5 mL × 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 백색 고체 (105 mg, 44%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (br s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 5.69 (br d, J=7.50 ㎐, 1 H), 6.75 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.67 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.79 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.44 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 11.62 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.9
실시예 170
N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 170
Figure pct00648
A. 3-클로로-6-메틸-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘, 170a
Figure pct00649
, 170a
MeCN (20 mL) 중의 2,3-다이클로로-6-메틸-5-니트로피리딘 (1.2 g, 5.80 mmol), 1H-피라졸 (987 mg, 14.5 mmol) 및 탄산칼륨 (2.40 g, 17.4 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안, 40℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 고체를 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (650 mg, 47% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δppm 2.77 (s, 3 H), 6.64 (t, J=1.76 ㎐, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.49 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.84 (s, 1 H).
B. 5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민, 170b
Figure pct00650
, 170b
철 (0.761 g, 13.6 mmol) 및 염화암모늄 (0.718 g, 13.6 mmol)을 메탄올 (5 mL), THF (10 mL) 및 물 (5 mL) 중의 3-클로로-6-메틸-5-니트로-2-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (0.650 g, 2.72 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 10 mL 포화 NaHCO3 용액을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하여, 여과액을 아세트산에틸 (15 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거하여, 황색 고체 (500 mg, 88%)로서의 생성물을 얻었다.
C. N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 170
Figure pct00651
피리딘 (5 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (146 mg, 0.70 mmol) 및 5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.58 mmol)의 용액에, POCl3 (108 μL, 1.16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 7 내지 8로 조절하고, 반응 혼합물을 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 백색 고체 (160 mg, 53%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δppm 2.53 (br s, 3 H), 5.68 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 6.52 ― 6.58 (m, 1 H), 7.27 ― 7.33 (m, 1 H), 7.68 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J=1.32 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.27 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.44 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 11.63 (br d, J=5.95 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.2
실시예 171
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 171
Figure pct00652
A. 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸, 171a
Figure pct00653
, 171a
아세토니트릴 (10 mL) 중의 1,2-다이클로로-4-메틸-5-니트로벤젠 (1.0 g, 4.85 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸 (0.32 mL, 5.83 mmol), 탄산칼륨 (2.01 g, 14.56 mmol) 및 플루오르화칼륨 (226 mg, 3.88 mmol)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 50 mL 아세트산에틸로 세정하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 50:50)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 백색 고체 (180 mg, 15.5% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.69 (s, 1 H), 7.64 (d, J=1.00 ㎐, 1 H), 7.40 (d, J=1.25 ㎐, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 2.11 (s, 3 H).
B. 5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 171b
Figure pct00654
, 171b
철 (0.772 g, 13.8 mmol) 및 염화암모늄 (0.74 g, 13.8 mmol)을 메탄올 (4 mL), THF (6 mL) 및 물 (3 mL) 중의 2-(2-클로로-5-메틸-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸 (660 mg, 2.77 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 잔류물을 아세트산에틸 (50 × 3 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (0.50 g, 95% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H), 3.33 (s, 2 H), 2.48 (br s, 2 H), 2.05 (s, 3 H).
C. N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 171
Figure pct00655
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.46 mmol), 5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린 (96.8 mg, 0.46 mmol) 및 피리딘 (220 mg, 2.78 mmol)의 용액에, POCl3 (285 mg, 1.86 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 백색 고체 (131 mg, 54.7%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.60 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H), 10.35 (s, 1 H), 8.36 - 8.53 (m, 2 H), 8.13 (s, 2 H), 7.81 - 7.95 (m, 2 H), 7.59 - 7.68 (m, 2 H), 7.26 (dd, J=7.17, 6.06 ㎐, 1 H), 5.66 (br d, J=7.50 ㎐, 1 H), 2.27 - 2.37 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.2
실시예 172
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 172
Figure pct00656
A. 2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸, 172a
Figure pct00657
, 172a
아세토니트릴 (50 mL) 중의 1-클로로-2,4-다이플루오로-5-니트로벤젠 (3.0 g, 15.5 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸 (1.61 mL, 23.3 mmol) 및 탄산칼륨 (6.42 g, 46.5 mmol)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 100 mL 아세트산에틸 및 100 mL 다이클로로메탄으로 세정하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 1:2)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 황색 고체 (0.6 g, 16%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.79 (br d, J=10.80 ㎐, 1 H), 7.95 (s, 2 H), 8.32 (br d, J=7.06 ㎐, 1 H).
B. 5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린, 172b
Figure pct00658
, 172b
철 (0.692 g, 12.4 mmol) 및 염화암모늄 (0.661 g, 12.4 mmol)을 메탄올 (20 mL), THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중의 2-(2-클로로-5-플루오로-4-니트로페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸 (600 mg, 2.47 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 아세트산에틸 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 잔류물을 아세트산에틸 (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 수집하여, 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=0:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (0.50 g, 81%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.93 (s, 2 H), 6.93 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.36 (d, J=11.25 ㎐, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 212.9
C. N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 172
Figure pct00659
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (152 mg, 0.47 mmol), 5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)아닐린 (100 mg, 0.47 mmol) 및 피리딘 (149 mg, 1.888 mmol)의 용액에, POCl3 (144 mg, 0.94 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (30 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (32% 내지 62% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 황색 고체 (135 mg, 55.4%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.67 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.27 (dd, J=7.28, 5.95 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.86 (d, J=10.58 ㎐, 1 H), 7.90 - 7.94 (m, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.24 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.42 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 10.81 (s, 1 H), 11.60 (br d, J=5.07 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518.0
실시예 173
N-(5-클로로-6-(4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 173
Figure pct00660
A. (2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트, 173a
Figure pct00661
, 173a
DCM (8 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 136 (420 mg, 0.79 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켜, TEA (240 mg, 2.37 mmol)를 첨가한 다음에, 염화메탄설포닐 (136 mg, 1.19 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 건조시켜, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. N-(5-클로로-6-(4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 173
Figure pct00662
메탄올 (20 mL) 중의 (2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸 메탄설포네이트 (150 mg, 95% 순도, 0.24 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (31% 내지 61% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (25 mg, 19.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.44 (d, J=0.66 ㎐, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.75 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.72 (dd, J=2.21, 1.32 ㎐, 1 H), 8.79 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.00 (d, J=3.97 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.9
실시예 174
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 174
Figure pct00663
A. tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트, 174a
Figure pct00664
, 174a
탄산칼륨 (350 mg, 2.54 mmol)을 MeCN (5 mL) 중의 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (245 mg, 1.39 mmol), tert-부틸 ((1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 (250 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻은 다음에, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (440 mg, 98.4% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 353.0
B. tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트, 174b
Figure pct00665
, 174b
철 (348.3 mg, 6.24 mmol) 및 NH4Cl (333.6 mg, 6.24 mmol)을 THF (20 mL), H2O (5 mL), MeOH (5 mL) 중의 tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 (440 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 2)로 세정하고, 합한 여과액을 농축 건조시켜, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체 (388 mg, 96.4%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 323.0
C. tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트, 174c
Figure pct00666
, 174c
tert-부틸 ((1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 (140 mg, 0.43 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (133.3 mg, 0.43 mmol), DIEA (280.3 mg, 2.17 mmol)를 DMF (4 mL)에 용해시키고, HATU (247.4 mg, 0.65 mmol)를 첨가하여, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키켜, 여과하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체 (200 mg, 36.8% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 612.2
D. N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 174
Figure pct00667
HCl/다이옥산 (10 mL)을 tert-부틸 ((1-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-1H-피라졸-4-일)메틸)카르바메이트 (88 mg, 0.14 mmol)에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (15% 내지 45% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 흐릿한 백색 고체 (55 mg, 73.9% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.37 (1 H, d, J=3.76 ㎐), 8.55 (1 H, s), 8.52 (1 H, s), 8.45 (1 H, s), 8.33 (1 H, t, J=8.16 ㎐), 8.20 (1 H, s), 8.18 - 8.20 (1 H, m), 8.17 (1 H, s), 8.11 - 8.16 (1 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.83 (1 H, dd, J=8.78, 2.26 ㎐), 7.60 (1 H, d, J=8.78 ㎐), 4.18 (2 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513.0
실시예 175
N-(3-클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 175
Figure pct00668
A. 에틸 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 175a
Figure pct00669
, 175a
2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 (334 mg, 1.90 mmol)을 MeCN (10 mL)에 용해시키고, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (222.2 mg, 1.59 mmol) 및 탄산세슘 (568 mg, 1.74 mmol)을 첨가하여, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 잔류물을 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하고, 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (400 mg, 85.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 8.36 (dd, J=2.5, 8.8 ㎐, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 4.29 (q, J=7.1 ㎐, 2H), 1.30 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
B. 에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 175b
Figure pct00670
, 175b
에틸 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.25 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 철 (453 mg, 8.12 mmol), NH4Cl (434 mg, 2.12 mmol) 및 H2O (10 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (20 mL×3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (280 mg, 74.2% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 266.1
C. 에틸 1-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 175c
Figure pct00671
, 175c
에틸 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.49 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (100 mg, 0.33 mmol) 및 피리딘 (38.6 mg, 0.49 mmol)을 DCM (10 mL)에 첨가하여, POCl3 (74.9 mg, 0.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 40/60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (170 mg, 84.4% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
D. N-(3-클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 175
Figure pct00672
에틸 1-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 90% 순도, 0.28 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시키고, 0℃에서 교반하여, LiAlH4 (83.4 mg, 2.2 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 40시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (25% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (34 mg, 24.1% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.12 (br s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 8.41 (br d, J=7.0 ㎐, 1H), 8.16 (br s, 1H), 8.11 - 7.93 (m, 3H), 7.82 (br s, 3H), 7.69 (br s, 1H), 7.60 (br s, 1H), 4.46 (br s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 512.9
실시예 176
N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 176
Figure pct00673
A. 5-브로모-2-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴, 176a
Figure pct00674
, 176a
1-브로모피롤리딘-2,5-다이온 (26.54 g, 149.1 mmol)을 DMF (120 mL) 중의 2-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴 (10 g, 74.6 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에틸 (300 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 흑색 고체 (14 g, 79% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 212.8
B. 5-브로모-2-클로로-6-메틸니코티노니트릴, 176b
Figure pct00675
, 176b
삼염화포스포릴 (101.4 g, 661.2 mmol) 중의 5-브로모-2-하이드록시-6-메틸니코티노니트릴 (14 g, 58.65 mmol)을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 삼염화포스포릴을 농축시켰다. 포화 NaHCO3 용액 (1000 mL)을 잔류물에 적가하여, pH 7 내지 8로 조절하였다. 수상을 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 흑색 고체 (9 g, 66% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
C. 5-브로모-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 176c
Figure pct00676
, 176c
아세토니트릴 (150 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-6-메틸니코티노니트릴 (8.5 g, 36.7 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸 (5.07 g, 73.4 mmol) 및 탄산칼륨 (15.2 g, 110.2 mmol)의 용액을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (200 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 30/70)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (7 g, 72% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 8.31 (s, 2 H), 8.90 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 264.0
D. 5-아미노-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, 176d
Figure pct00677
, 176d
다이아세트산팔라듐 (170 mg, 0.76 mmol) 및 (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(다이페닐포스판) (438 mg, 0.76 mmol)을 N2 버블링 하에 다이옥산 중의 5-브로모-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (2.0 g, 7.57 mmol), tert-부틸 카르바메이트 (1331 mg, 11.36 mmol) 및 탄산세슘 (7.40 g, 22.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (300 mg, 18%)로서의 5-아미노-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴, LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 200.8 및 황색 고체 (600 mg, 26%)로서의 tert-부틸 (5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바메이트를 얻었다.
E. N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 176
Figure pct00678
다이클로로메탄 (20 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (132 mg, 0.41 mmol), 5-아미노-6-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (90 mg, 0.45 mmol) 및 피리딘 (129 mg, 1.64 mmol)의 용액에, POCl3 (125 mg, 0.82 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 다이클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 분취용 HPLC (28% 내지 58% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하여, 황색 고체 (65 mg, 31%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 5.66 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.66 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H) 8.42 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 10.64 (br s, 1 H), 11.61 (br d, J=5.07 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.9
실시예 177
N-(5-시아노-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 177
Figure pct00679
A. 메틸 2-(3-시아노-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 177a
Figure pct00680
, 177a
탄산칼륨 (376.5 mg, 2.72 mmol)을 MeCN (10 mL) 중의 2-클로로-5-니트로니코티노니트릴 (500 mg, 2.72 mmol) 및 메틸 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (415.5 mg, 3.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시키고, 여과하여, 얻어진 잔류물을 EtOAc (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. EtOAc (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 여과하여, 얻어진 고체를 수집하고, 감압 하에 건조시켜, 황색 고체 (550 mg, 73.6% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 메틸 2-(5-아미노-3-시아노피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 177b
Figure pct00681
, 177b
메틸 2-(3-시아노-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (550 mg, 2.0 mmol)를 THF (20 mL) 및 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 철 (1.12 g, 20.0 mmol), NH4Cl (1.07 g, 20.0 mmol) 및 H2O (5 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (20 mL × 3)로 세정하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (180 mg, 31.2% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.70 - 8.54 (m, 1H), 8.10 (d, J=2.9 ㎐, 1H), 7.48 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 245.1
C. 메틸 2-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, 177c
Figure pct00682
, 177c
메틸 2-(3-시아노-5-니트로피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (155 mg, 0.63 mmol), 1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 3b (230 mg, 0.75 mmol) 및 피리딘 (297 mg, 3.76 mmol)을 DCM (10 mL)에 첨가하여, POCl3 (384 mg, 2.509 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3를 첨가하여, pH를 9 내지 10으로 조절하고, 물 (30 mL)을 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (450 mg, 98.7% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 533.9
D. N-(5-시아노-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 177
Figure pct00683
메틸 2-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 730% 순도, 0.55 mmol)를 THF (10 mL)에 용해시켜, 반응물을 0℃에서 교반한 다음에, LiAlH4 (167 mg, 4.4 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (20 mg, 6.9% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.27 (d, J=3.7 ㎐, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.89 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 8.39 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.24 (t, J=8.2 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 2H), 8.03 (dd, J=5.1, 8.6 ㎐, 1H), 4.82 (s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506.1
실시예 178
N-(6-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 178
Figure pct00684
A. 1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산, 178a
Figure pct00685
, 178a
수산화리튬 (139 mg, 5.8 mmol)을 THF/H2O (2:1, 6 mL) 중의 메틸 1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실레이트 (750 mg, 1.16 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하고, 고체를 형성시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 생성물 (600 mg, 88.7% 수율)을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 559.0
B. tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트, 178b
Figure pct00686
, 178b
N2 하에 tert-부탄올 (10 mL) 중의 1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카르복실산 (550 mg, 0.94 mmol)의 용액에, DPPA (311 mg, 1.13 mmol) 및 TEA (286 mg, 2.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 EtOAc (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=2:1 내지 아세트산에틸)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (180 mg, 27.9% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 630.2
C. N-(6-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 178
Figure pct00687
tert-부틸 (1-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)카르바메이트 (180 mg, 0.26 mmol) 및 진한 HCl (2 mL)을 아이소프로판올 (4 mL)에 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (31.2 mg, 22.7% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.63 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.26 (t, J=6.73 ㎐, 1 H), 7.64 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.92 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.41 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.63 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 11.30 (s, 1 H), 11.61 (br d, J=5.29 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 515.9
실시예 179
N-(5-클로로-6-(4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 179
Figure pct00688
POCl3 (348.6 mg, 2.27 mmol)를 CH3Cl (8 mL) 중의 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 반응시키고, 10% NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (82 mg, 69.7% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (br s, 2 H), 7.93 - 8.08 (m, 2 H), 8.37 (br d, J=8.03 ㎐, 1 H), 8.69 (br s, 1 H), 8.79 (br d, J=2.01 ㎐, 1 H), 8.93 - 9.04 (m, 2 H), 9.10 (br s, 1 H), 11.53 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 515.9
실시예 180
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 180
Figure pct00689
A. 4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 180a
Figure pct00690
, 180a
0℃에서의 HCl (150 mL, 5 mol/L) 중의 아이소퀴놀린-4-아민 (15 g, 104.04 mmol)의 교반 용액에, 0℃ 미만에서의 물 (15 mL) 중의 아질산나트륨 (10.77 g, 156.06 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하여, HCl (27 mL, 12 mol/L)에 용해된 SnCl2.2H2O (58.69 g, 260.10 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여, pH 12 내지 14로 조절하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (1000 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체로서의 조제의 180a (15.8 g, 95.4% 수율)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 180b
Figure pct00691
, 180b
EtOH (200 mL) 중의 4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 180a (15.8 g, 99.25 mmol), 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (35.758 g, 148.88 mmol), 트라이에틸아민 (30.074 g, 297.76 mmol)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100:1 내지 20:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 180b (16 g, 41.8% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 336.0.
C. 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드, 180c
Figure pct00692
, 180c
CH2Cl2 (300 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 180b (16 g, 41.44 mmol), 3-클로로벤조퍼옥소산 (26.817 g, 124.32 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (1000 mL)로 켄칭하여, 혼합물을 아세트산에틸 (500 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 180c (11 g, 74.4% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 352.0.
D. 에틸 1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 180d
Figure pct00693
, 180d
4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드, 180c (11 g, 30.81 mmol)를 CHCl3 (40 mL) 중의 POCl3 (20 mL, 214.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하여, 아세트산에틸 (300 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 5:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 180d (10 g, 70.6% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 370.0. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.44 - 8.53 (m, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.79 - 7.87 (m, 2 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 4.42 (q, J=7.20 ㎐, 2 H), 1.42 (t, J=7.17 ㎐, 3 H)
E. 1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 180e
Figure pct00694
, 180e
LiOH (1.825 g, 43.49 mmol)를 물 (100 mL) 중의 에틸 1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 180d (10 g, 21.75 mmol), THF (100 mL)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 5% KHSO4를 첨가하여, pH 3 내지 4로 조절하였다. 물 (1000 mL) 및 아세트산에틸 (1000 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (500 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 180e (9.7 g, >100% 수율)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 341.9.
F. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 180f
Figure pct00695
, 180f
POCl3 (302.082 mg, 1.97 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 180e (350 mg, 0.99 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (206.504 mg, 0.99 mmol), 피리딘 (194.795 mg, 2.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 20:1 내지 0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서의 180f (310 mg, 58.2% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 532.9.
G. 1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 180
Figure pct00696
다이옥산 (3 mL) 중의 N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 180f (290 mg, 0.54 mmol), NH3.H2O (3 mL)의 용액을 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (20% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 (100.5 mg, 34.1% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 513.9; 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1 H), 9.01 - 9.45 (m, 2 H), 8.66 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 7.82 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 7.04 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 2.53 (s, 3 H).
실시예 181
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 181
Figure pct00697
N2 하에 DMF (10 mL) 중의 3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (165 mg, 0.31 mmol)의 용액에, DPPA (92.2 mg, 0.34 mmol) 및 TEA (92.5 mg, 0.91 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하여, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (35 mg, 22.1% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (1 H, s), 9.00 - 9.07 (2 H, m), 8.54 - 8.61 (2 H, m), 8.32 (1 H, d, J=8.82 ㎐), 7.87 - 7.99 (2 H, m), 7.64 - 7.70 (1 H, m), 7.57 - 7.63 (1 H, m), 5.93 (1 H, s), 3.62 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504.0
실시예 182
N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 182
Figure pct00698
A. 에틸 1-(3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 182a
Figure pct00699
, 182a
다이클로로메탄 (30 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (556 mg, 1.92 mmol) 및 에틸 1-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (559 mg, 2.06 mmol) 및 피리딘 (816 mg, 10.3 mmol)의 용액에, POCl3 (791 mg, 5.16 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 (470 mg, 47.8%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 572.0
D. N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 182
Figure pct00700
에틸 1-(3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (470 mg, 0.82 mmol)를 THF (25 mL)에 용해시켜, 0℃로 냉각시켰다. LiAlH4 (156 mg, 4.11 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켜, H2O 0.15 mL, 이어서 15% NaOH 수용액 0.15 mL 및 H2O 0.45 mL를 첨가하여 켄칭하였다. CH2Cl2/MeOH (10/1, 100 mL) 및 Na2SO4를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하여, 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 얻어진 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (10/1, 100 mL × 2)로 세정하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 생성물 (150 mg, 34.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.75 (br s, 1H), 8.62 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.56 (dd, J=0.8, 8.0 ㎐, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 5.95 - 5.90 (m, 1H), 4.62 (s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 529.9
실시예 183
N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 183
Figure pct00701
A. 메틸 3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 183a
Figure pct00702
, 183a
실온에서 TEA (44.2 mL, 316.7 mmol)를 H2O (100 mL) 및 MeOH (200 mL) 중의 메틸하이드라진 설페이트 (20.3 g, 140.7 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 다이메틸 부트-2-인디오에이트 (20 g, 140.7 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한 다음에, 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (3.65 g, 16.6% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 메틸 1-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 183b
Figure pct00703
, 183b
메틸 3-하이드록시-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.65 g, 23.4 mmol)를 CH2Cl2 (70 mL)에 용해시켜, 반응물을 -5℃로 냉각시켰다. TEA (6.52 mL, 46.8 mmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산 무수물 (7.87 mL, 46.8 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 60 mL H2O에 부어, 유기층을 분리하고, 수층을 CH2CI2 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 수세하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 여과액을 갈색 오일로 농축시켰다. 갈색 오일을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=10:1 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (6 g, 86.1% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 288.9
C. 메틸 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 183c
Figure pct00704
, 183c
메틸 1-메틸-3-(((트라이플루오로메틸)설포닐)옥시)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (3.0 g, 10.07 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (2.81 g, 11.08 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.97 g, 30.21 mmol)을 다이옥산 (20 mL)에 첨가하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1:1) (412 mg, 0.50 mmol), dppf (279 mg, 0.50 mmol)를 N2 하에 혼합물에 첨가하여, 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 오일을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 60/40)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (2.5 g, 93.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
D. 메틸 3-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 183d
Figure pct00705
, 183d
메틸 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (1.0 g, 3.76 mmol), 5,6-다이클로로피리딘-3-아민 (0.61 g, 3.76 mmol) 및 탄산칼륨 (1.56 g, 11.3 mmol)을 다이옥산/물 (9:1, 20 mL)에 첨가하여, 반응물을 N2로 퍼징하였다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (1:1) (0.31 g, 0.38 mmol)을 첨가하여, 반응물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 오일을 얻어, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다.
원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체 (560 mg, 46.5% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 267.0
E. 메틸 3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, 183e
Figure pct00706
, 183e
CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (315.4 mg, 0.94 mmol), 메틸 3-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (300 mg, 0.94 mmol) 및 피리딘 (0.38 mL, 4.68 mmol)의 용액에, POCl3 (0.34 mL, 3.74 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 20 mL 포화 NaHCO3를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 그 다음에 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 = 1:0 내지 아세트산에틸)로 정제하여, 갈색 오일 (340 mg, 48.1%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 586.1
F. 3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산, 183f
Figure pct00707
, 183f
수산화나트륨 (27.0 mg, 0.67 mmol)을 THF/H2O (3:1, 8 mL) 중의 메틸 3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (340 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 물 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조절하여, 아세트산에틸 (20 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (250 mg, 78.4% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 572.0
G. tert-부틸 (3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트, 183g
Figure pct00708
, 183g
N2 하에 tert-부탄올 (8 mL) 중의 3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (200 mg, 0.28 mmol)의 용액에, DPPA (85.4 mg, 0.31 mmol) 및 TEA (85.6 mg, 0.85 mmol)를 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 아세트산에틸)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (150 mg, 78.2% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 643.1
H. N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 183
Figure pct00709
진한 HCl (2 mL)을 아이소프로판올 (4 mL) 중의 tert-부틸 (3-(3-클로로-5-(1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트 (120 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시켜, 고체를 동결건조하여, 담황색 고체 (72 mg, 73.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (1 H, br d, J=5.73 ㎐), 11.16 (1 H, s), 8.86 - 8.92 (1 H, m), 8.53 (1 H, s), 8.44 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=8.16 ㎐), 7.91 (1 H, d, J=7.72 ㎐), 7.64 (1 H, t, J=7.72 ㎐), 7.23 - 7.29 (1 H, m), 6.18 (1 H, s), 5.62 (1 H, d, J=7.28 ㎐), 3.67 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.9
실시예 184
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 184
Figure pct00710
A. 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린, 184a
Figure pct00711
, 184a
다이옥산 (5 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (34.4 mg, 0.066 mmol) 및 Mor-DalPhos (61.5 mg, 0.13 mmol)를 N2 하에 실온에서 10분간 교반하고, 나트륨 tert-부톡사이드 (255 mg, 2.65 mmol) 및 4-브로모-8-플루오로아이소퀴놀린 (300 mg, 1.33 mmol)을 실온에서 N2 하에 5분간 교반하면서 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 하이드라진 일수화물 (133 mg, 2.65 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 고체 (240 mg)로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 184b
Figure pct00712
, 184b
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (1.63 g, 6.77 mmol), 8-플루오로-4-하이드라지닐아이소퀴놀린 (800 mg, 4.52 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시킨 다음에, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하여, 갈색 오일 (820 mg, 47.6%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 353.9
C. 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-플루오로아이소퀴놀린 2-옥사이드, 184c
Figure pct00713
, 184c
m-CPBA (791.6 mg, 4.59 mmol)를 DCM (5 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (700 mg, 92.6% 순도, 1.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 반응시켜, 40 mL 포화 Na2CO3 용액을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 50 mL CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=60:40)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (675 mg, 99.6% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 369.9
D. 에틸 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 184d
Figure pct00714
, 184d
POCl3 (5 mL)를 클로로포름 (15 mL) 중의 4-(4-(에톡시카르보닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-8-플루오로아이소퀴놀린 2-옥사이드 (650 mg, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 반응시키고, 포화 Na2CO3 용액 (30 mL)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 30 mL CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=85:15)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일 (400 mg, 58.6% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
E. 1-(1-에톡시-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 184e
Figure pct00715
수산화리튬 (124 mg, 5.16 mmol)을 에탄올/물 (1:1, 10 mL) 중의 에틸 1-(1-클로로-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 반응시켜, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 1M HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하여, 혼합물을 EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (335 mg, 44.5% 수율)로서의 조생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 370.0
F. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 184f
Figure pct00716
, 184f
CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(1-에톡시-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (280 mg, 50.6% 순도, 0.38 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 1j (75.1 mg, 0.38 mmol) 및 피리딘 (91 mg, 1.15 mmol)의 용액에, POCl3 (70.6 mg, 0.46 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 10 mL 포화 NaHCO3를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (258 mg, 68.8%)로서의 조생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 547.0
G. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 184
Figure pct00717
진한 HCl (2 mL)을 아이소프로판올 (4 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (75 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하여, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 조화합물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체 (15 mg, 21% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.48 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.33 (dd, J=11.69, 8.16 ㎐, 1 H), 7.73 (td, J=8.16, 4.85 ㎐, 1 H), 7.88 (d, J=6.39 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 11.83 (d, J=6.62 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518.9
실시예 185
N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 185
Figure pct00718
A. 3-브로모-6-메틸-5-니트로피리딘-2-올, 185a
Figure pct00719
, 185a
N2 하에 DMF (100 mL) 중의 6-메틸-5-니트로피리딘-2-올 (10 g, 64.9 mmol)의 빙욕 냉각된 현탁액에, N-브로모석신이미드 (13.9 g, 77.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 67℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켜, 500 mL 물을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 황색 고체 (9.2 g, 60.9% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
B. 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘, 185b
Figure pct00720
POCl3 (56.2 g, 366.7 mmol) 중의 3-브로모-6-메틸-5-니트로피리딘-2-올 (9.2 g, 36.7 mmol)을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (800 mL)에 서서히 부어, 고체를 형성하였다. 고체를 수집하고, 건조시켜, 원하는 생성물 (7.5 g, 81.4% 수율)을 얻었다.
C. 3-브로모-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 185c
Figure pct00721
, 185c
아세토니트릴 (40 mL) 중의 3-브로모-2-클로로-6-메틸-5-니트로피리딘 (7.5 g, 29.83 mmol), 2H-1,2,3-트라이아졸 (3.09 g, 44.74 mmol) 및 탄산칼륨 (12.37 g, 89.48 mmol)의 용액을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 아세트산에틸 (30 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 20/80)로 정제하였다. 용리제를 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (5 g, 59% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.76 (s, 3 H), 8.28 (s, 2 H), 9.05 (s, 1 H).
D. 5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 185d
Figure pct00722
, 185d
3-브로모-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘 (4.0 g, 14.1 mmol)을 THF (20 mL) 및 물 (7 mL) 중의 철 (7.86 g, 140.8 mmol), NH4Cl (7.53 g, 140.8 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하여, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=30:70 내지 80:20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2.3 g, 64.3% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 256.0
E. N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 185
Figure pct00723
다이클로로메탄 (10 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (190 mg, 0.58 mmol), 5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (147 mg, 0.58 mmol) 및 피리딘 (137 mg, 1.74 mmol)의 용액에, POCl3 (106 mg, 0.69 mmol)를 적가하였다. 포화 NaHCO3 (10 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 갈색 오일을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (125.5 mg, 38.3%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.51 (s, 3 H), 5.65 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.27 (dd, J=7.28, 5.95 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.92 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.41 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.51 (d, J=5.73 ㎐, 2 H), 10.59 (s, 1 H), 11.62 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 561.1
실시예 186
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 186
Figure pct00724
A. 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 186a
Figure pct00725
, 186a
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 에틸 4-피라졸카르복실레이트 (500 mg, 3.6 mmol), 5-브로모퀴놀린 (816 mg, 3.9 mmol), RockPhos G3 촉매 (150 mg, 0.18 mmol), K3PO4 (1.52 g, 7.1 mmol) 및 1,4-다이옥산 (20 mL)을 배합하였다. 플라스크에 환류 냉각기를 장착하여, 펌핑하고, N2로 수회 다시 채웠다. 반응물을 5시간 동안 환류 하에 가열하고, 냉각시켜, 농축시켰다. 반응 혼합물을 물과 CH2Cl2에 분배하였다. 수층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 1 M NaOH로 1회 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻어, 플래시 크로마토그래피 (40 g 실리카 겔 카트리지, 그래디언트 30 내지 70% EtOAc/hex)로 정제하였다. 수율 = 375 mg (35%). MS (ESI): m/z 268 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.00 (dd, J = 4.2, 1.6 ㎐, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.28-8.24 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 1.0 ㎐, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 4.2 ㎐, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. 에틸 5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 186b
Figure pct00726
, 186b
4 mL 바이알에, 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol) 및 THF (1 mL)를 첨가하였다. TMPMgCl·LiCl (THF/톨루엔 중의 1 M 용액 0.56 mL, 0.56 mmol)을 첨가하여, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 p-톨루엔설포닐 시아나이드 (102 mg, 0.56 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후에, 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 혼합물을 물로 희석하여, EtOAc로 2회 추출하였다. MeOH를 첨가하여 침전물을 용해시키고, 균일한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 따뜻한 CH2Cl2에 용해시킨 다음에, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 추가로 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 그래디언트 5 내지 60% EtOAc/hex)로 정제하였다. 수율 = 69 mg (63%). MS (ESI): m/z 293 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.05 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.37 (ddd, J = 8.6, 1.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 7.5 ㎐, 1H), 7.73 (dd, J = 7.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
C. 5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 186c
Figure pct00727
, 186c
15 mL 둥근 바닥 플라스크에, 에틸 5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (56 mg, 0.19 mmol), LiOH·H2O (24 mg, 0.58 mmol), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하였다. THF를 감압 하에 제거하고, 잔류 수층을 산성화하여 산을 침전시켰다. 고체 생성물을 건조시켰다. 수율 = 34 mg (67%). MS (ESI): m/z 265 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 13.75 (bs, 1H), 9.06 (ddd, J = 3.7, 1.7, 1.7 ㎐, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 ㎐, 1H), 8.41 (bd, J = 8.4 ㎐, 1H), 8.07 (ddd, J = 7.4, 1.5, 1.5 ㎐, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.66 (ddd, J = 8.6, 4.1, 1.6 ㎐, 1H).
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 186
Figure pct00728
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, 5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (33 mg, 0.12 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (29 mg, 0.15 mmol), 피리딘 (60 μL, 0.75 mmol) 및 CH2Cl2 (3 mL)를 첨가하였다. POCl3 (46 μL, 0.5 mmol)를 첨가하여, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 농축시켜, DMSO (2.5 mL)에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 1방울로 처리하여, 산을 중화시켰다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (C18 실리카 겔 컬럼, 50×250 mm, 그래디언트 10% 내지 100% ACN/H2O (0.05% TFA 함유), 80 mL/min)로 정제하였다. 수율 = 21 mg (38%). MS (ESI): m/z 442 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 4.1, 1.6 ㎐, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.36 (ddd, J = 8.4, 1.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.10 (dd, J = 7.4, 1.3 ㎐, 1H), 8.03 (dd, J = 8.4, 7.5 ㎐, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H).
실시예 187
5-클로로-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 187
Figure pct00729
A. 에틸 5-클로로-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 187a
Figure pct00730
, 187a
본 화합물을 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol), TMPMgCl·LiCl (THF/톨루엔 중의 1 M 용액 0.49 mL, 0.49 mmol) 및 헥사클로로에탄 (133 mg, 0.56 mmol)을 사용하여, 186b의 절차를 사용하여 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 그래디언트 5 내지 40% EtOAc/hex)로 정제를 행하였다. 수율 = 78 mg (69%). MS (ESI): m/z 302 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.6, 1.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 7.4 ㎐, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.6, 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. 5-클로로-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 187b
Figure pct00731
, 187b
본 화합물을 에틸 5-클로로-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (72 mg, 0.24 mmol), LiOH·H2O (30 mg, 0.72 mmol), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)을 사용하여, 186c의 절차를 사용하여 제조하였다. 수율 = 48 mg (74%). MS (ESI): m/z 274 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 13.08 (bs, 1H), 9.04 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 8.4, 1.1, 1.1 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 7.3, 1.2 ㎐, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H).
C. 5-클로로-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 187
Figure pct00732
표제 화합물을 5-클로로-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (41 mg, 0.15 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (35 mg, 0.18 mmol), 피리딘 (72 μL, 0.90 mmol), CH2Cl2 (3 mL) 및 POCl3 (56 μL, 0.60 mmol)를 사용하여, 186d의 절차를 사용하여 제조하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (C18 실리카 겔 컬럼, 50×250 mm, 그래디언트 10% 내지 100% ACN/H2O (0.05% TFA 함유), 80 mL/min)로 정제하였다. 수율 = 36 mg (53%). MS (ESI): m/z 451 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.5, 1.1, 1.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.78-7.73 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H).
실시예 188
5-브로모-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 188
Figure pct00733
A. 에틸 5-브로모-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 188a
Figure pct00734
, 188a
본 화합물을 에틸 1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.37 mmol), TMPMgCl·LiCl (THF/톨루엔 중의1 M 용액 0.49 mL, 0.49 mmol) 및 1,2-다이브로모테트라클로로에탄 (183 mg, 0.56 mmol)을 사용하여, 186b의 절차를 사용하여 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 카트리지, 그래디언트 5 내지 40% EtOAc/hex)로 정제를 행하였다. 수율 = 69 mg (53%). MS (ESI): m/z 346, 348 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, CDCl3) δ ppm 9.01 (dd, J = 4.2, 1.7 ㎐, 1H), 8.33 (ddd, J = 8.6, 1.0, 1.0 ㎐, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 7.4 ㎐, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.5, 1.7, 0.9 ㎐, 1H), 7.63 (dd, J = 7.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 ㎐, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
B. 5-브로모-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산, 188b
Figure pct00735
, 188b
본 화합물을 에틸 5-브로모-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (64 mg, 0.18 mmol), LiOH·H2O (23 mg, 0.56 mmol), THF (2 mL) 및 물 (2 mL)을 사용하여, 186c의 절차를 사용하여 제조하였다. 수율 = 46 mg (78%). MS (ESI): m/z 318, 320 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (bs, 1H), 9.04 (t, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4, 1.1 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J = 8.5, 7.4 ㎐, 1H), 7.85 (dd, J = 7.4, 1.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 ㎐, 2H).
C. 5-브로모-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 188
Figure pct00736
표제 화합물을 5-브로모-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (43 mg, 0.14 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (32 mg, 0.16 mmol), 피리딘 (65 μL, 0.81 mmol), CH2Cl2 (3 mL) 및 POCl3 (50 μL, 0.54 mmol)를 사용하여, 186d의 절차를 사용하여 제조하였다. 혼합물을 역상 분취용 HPLC (C18 실리카 겔 컬럼, 50x250 mm, 그래디언트 10% 내지 100% ACN/H2O (0.05% TFA 함유), 80 mL/min)로 정제하였다. 수율 = 40 mg (60%). MS (ESI): m/z 495, 497 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.81 (s, 1H), 9.06 (t, J = 2.9 ㎐, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 1.1 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.00 (dd, J = 8.6, 7.4 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J = 8.6, 1.2 ㎐, 1H), 7.66 (d, J = 3.0 ㎐, 2H).
실시예 189
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 189
Figure pct00737
A. 다이-tert-부틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트, 189a
Figure pct00738
, 189a
CH3CN (50 mL) 중의 이미다조[1,2-a]피리딘 (2.0 g, 16.9 mmol)과 다이-tert-부틸 다이아젠-1,2-다이카르복실레이트의 혼합물을 2일간 가열 환류시켰다. 용매를 제거하여, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc=100:0 내지 0:100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 제거하여, 황색 고체 (700 mg, 11.2%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 349.0
B. 3-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피리딘, 189b
Figure pct00739
, 189b
MeOH 중의 4M HCl (30 mL) 중의 다이-tert-부틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드라진-1,2-다이카르복실레이트를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 백색 고체를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
C. 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 189c
Figure pct00740
, 189c
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 1f (722 mg, 3.0 mmol), 3-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피리딘 (370 mg, 2.0 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, EtOAc (30 mL)와 NaHCO3 수용액 (20 mL)에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물 (10 mL)로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 100:0)로 정제하여, 회색 고체 (120 mg, 18.3%)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 324.9.
D. 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 189d
Figure pct00741
, 189d
수산화나트륨 (44 mg, 1.1 mmol)을 EtOH/H2O (1:1, 2 mL) 중의 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 28℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 10% HCl 용액을 혼합물에 첨가하여, pH를 약 5로 조절하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하여, MgSO4로 건조키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 원하는 화합물 (100 mg, 90.5% 수율)을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 297.0.
E. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 189
Figure pct00742
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (67.5 mg, 0.22mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (50 mg, 0.27 mmol), 피리딘 (53.1 mg, 0.67 mmol)을 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (41.2 mg, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3 (20 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (20% 내지 50% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 표제 화합물 (40 mg, 37.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.22 - 7.33 (m, 1 H), 7.68 (br t, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 1 H), 8.18 - 8.40 (m, 4 H), 8.76 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.14 (br s, 1 H), 11.63 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464.9.
실시예 190
N-(5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 190
Figure pct00743
A. 5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 190a
Figure pct00744
, 190a
Pd(PPh3)4 (109 mg, 0.095 mmol)를 90℃에서 N2 버블링 하에 12시간 동안 THF (8 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.79 mmol), 트라이메틸((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)에티닐)실란 (338 mg, 1.73 mmol), K3PO4 (109 mg, 0.095 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (10 mL × 2)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻어, 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=40:60)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (20 mg, 12.8% 수율)로서의 생성물을 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 200.2.
B. N-(5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 190
Figure pct00745
다이클로로메탄 (2 mL) 중의 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (24.3 mg, 0.075 mmol), 5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (15 mg, 0.075 mmol) 및 피리딘 (17.9 mg, 0.23 mmol)의 용액에, POCl3 (13.9 mg, 0.090 mmol)를 적가하였다. 포화 NaHCO3 (5 mL)를 첨가하여, 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (26% 내지 56% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하고, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (14.8 mg, 38.5%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 4.43 (s, 1 H), 5.67 (br d, J=6.84 ㎐, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 7.66 (br t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.92 (br d, J=7.06 ㎐, 1 H), 8.14 (s, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.42 (br d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 11.61 (br d, J=4.41 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.0
실시예 191
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 191
Figure pct00746
A. 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 191a
Figure pct00747
, 191a
진한 HCl (12 M, 25 mL) 중의 에틸 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (750 mg, 2.24 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 고체 (700 mg, 95.5%)로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 307.8.
B. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 191
Figure pct00748
POCl3 (112.3 mg, 0.732 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.37 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (76.77 mg, 0.37 mmol), 피리딘 (144.83 mg, 1.83 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% HCl 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (55 mg, 순도: 99.145%, 수율: 29.85%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 498.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.59 (s, 3 H), 7.31 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.68 - 7.79 (m, 2 H), 7.88 (s, 2 H), 8.11 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.39 (s, 1 H).
실시예 192
N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 192
Figure pct00749
A. N-(5-클로로-6-(하이드라진카르보닐)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 192a
Figure pct00750
, 192a
에탄올 (1 mL) 중의 메틸 3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트 (120 mg, 0.25 mmol) 및 하이드라진 일수화물 (25.3 mg, 0.50 mmol)을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물 (120 mg)을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 192
Figure pct00751
톨루엔 (2 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(하이드라진카르보닐)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.21 mmol), 트라이에톡시메탄 (105 μL, 0.63 mmol) 및 아세트산 (6.3 μL, 0.11 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (45 mg, 43% 수율)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 2 H), 8.32 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.62 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.99 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.04 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 9.45 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 485.9
실시예 193
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 193
Figure pct00752
A. 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 193a
Figure pct00753
, 193a
EtOH (150 mL) 중의 2-브로모-6-하이드라지노피리딘 (3.0 g, 16.0 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.75 g, 23.9 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 황색 오일을 얻었다. 황색 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (5.7 g, 수율: 98.1%)로서의 원하는 생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 193b
Figure pct00754
, 193b
다이옥산 (75 mL) 중의 Pd(OAc)2 (93.3 mg, 0.415 mmol) 및 Xantphos (238 mg, 0.412 mmol)를 질소 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 실온에서 에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (3.0 g, 8.24 mmol), Cs2CO3 (8.05 g, 24.7 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.16 g, 9.89 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체 (3.09 g, 수율: 93.7%)로서의 원하는 생성물을 얻었다.
C. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 193c
Figure pct00755
, 193c
THF/MeOH/H2O (1:1:1, 60 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 및 LiOH.H2O (628 mg, 15.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 2N HCl을 혼합물에 첨가하여, pH 4 내지 5로 조절한 다음에, EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (1.8 g, 수율: 96.8%)로서의 조생성물을 얻었다.
D. tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트, 193d
Figure pct00756
, 193d
POCl3 (824 mg, 5.37 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (30 mL) 중의 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1 g, 2.69 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (525 mg, 2.69 mmol), 피리딘 (1.06 g, 13.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 포화 K2CO3 수용액으로 서서히 켄칭하여, CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 고체 (850 mg, 순도: 98.4%, 수율: 70.8%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 450.0 (M-100).
E. 1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 193e
Figure pct00757
, 193e
HCl/MeOH (4M, 50 mL) 중의 tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (1.76 g, 3.20 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 적색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 적색 고체를 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (15% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.1% TFA 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 포화 K2CO3 수용액을 첨가하여, pH 약 12로 조절한 다음에, EtOAc (50 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (1.4 g, 순도: 97.2%, 수율: 94.6%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 449.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.57 (br s, 2 H), 6.54 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 6.90 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.57 (t, J=8.05 ㎐, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.87 (s, 2 H), 7.977 (s, 1 H), 8.42 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.68 (d, J=2.43 ㎐, 1 H).
F. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 193
Figure pct00758
1-(6-아미노피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1.48 g, 2.70 mmol, 97.2% 순도)를 N2 하에 i-PrOH (40 mL)에 용해시켰다. 브로모아세트알데히드 다이에틸 아세탈 (1.07 g, 5.41 mmol)을 현탁액에 첨가한 다음에, HBr 수용액 (48%, 2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황백색 고체 (290 mg, 순도: 96.7%, 수율: 21.9%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 473.9. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.01 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.37 (dd, J=9.04, 7.28 ㎐, 1 H), 7.63 (d, J=1.10 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J=9.04 ㎐, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.48 (s, 1 H).
실시예 194
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 194
Figure pct00759
A. 5-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피리딘, 194a
Figure pct00760
, 194a
다이옥산 (100 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (131 mg, 0.254 mmol) 및 Mor-DalPhos (235 mg, 0.508 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 5-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (1 g, 5.08 mmol) 및 t-BuONa (975 mg, 10.2 mmol)을 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 NH2NH2.H2O (98%, 504 μL, 10.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 아세트산에틸/MeOH (v/v 20/1, 100 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 갈색 고체 (750 mg, 조제)로서의 조생성물을 얻었다. 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 194b
Figure pct00761
, 194b
EtOH (50 mL) 중의 5-하이드라지닐이미다조[1,2-a]피리딘 (750 mg 조제, 5.06 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.82 g, 7.59 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 흑색 오일을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 20/80)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 갈색 고체 (850 mg, 순도: 98.0%, 수율: 50.7%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 325.1.
C. 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 194c
Figure pct00762
, 194c
진한 HCl (12M, 25 mL) 중의 에틸 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 3.70 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 암황색 고체 (1.1 g, 순도: 96.5%, 수율: 96.8%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 296.9.
D. 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 1-옥사이드, 194d
Figure pct00763
, 194d
CH2Cl2 (60 mL) 중의 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 (3.0 g, 17.4 mmol) 및 mCPBA (85%, 7.06 g, 34.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 60 mL 포화 Na2SO3 수용액으로 켄칭하였다. 포화 K2CO3 수용액을 첨가하여, 혼합물의 pH를 9 내지 10으로 조절하여, 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (2.4 g, 수율: 73.2%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H), 7.71 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 8.46 (d, J=1.54 ㎐, 1 H).
E. 2,3-다이클로로-6-메틸-5-니트로피리딘, 194e
Figure pct00764
, 194e
POCl3 (24.9 mL, 267 mmol)를 CHCl3 (80 mL) 중의 5-클로로-2-메틸-3-니트로피리딘 1-옥사이드 (2.4 g, 12.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에, 200 mL 포화 K2CO3 수용액에 서서히 첨가하여, CH2Cl2 (200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (1.1 g, 수율: 41.8%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 8.43 (s, 1 H).
F. 3-클로로-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘, 194f
Figure pct00765
, 194f
1H-1,2,3-트라이아졸 (550 mg, 7.97 mmol)을 CH3CN (60 mL) 중의 2,3-다이클로로-6-메틸-5-니트로피리딘 (1.1 g, 5.31 mol) 및 K2CO3 (2.20 g, 15.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 EtOAc (50 mL × 3)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체 (1.2 g, 수율: 94.2%)로서의 조생성물을 얻었다.
G. 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 194g
Figure pct00766
, 194g
MeOH/THF/H2O (1:1:1, 60 mL) 중의 3-클로로-6-메틸-5-니트로-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘 (조제, 1.2 g), 철분 (1.40 g, 25.0 mmol) 및 NH4Cl (1.34 g, 25.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 상기 패드를 EtOAc (50 mL × 2)로 세정하였다. 여과액을 50 mL 포화 K2CO3 수용액으로 세정하여, 분리하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 고체를 얻었다. 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 3.97 (br s, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.88 (s, 2 H).
H. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 194
Figure pct00767
POCl3 (0.364 mL, 3.91 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (20 mL) 중의 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (600 mg, 1.96 mmol, 96.5% 순도), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (410 mg, 1.96 mmol), 피리딘 (0.786 mL, 9.77 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (435 mg, 순도: 100%, 수율: 45.6%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 487.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.54 (s, 3 H), 7.35 - 7.44 (m, 2 H), 7.48 (dd, J=9.04, 7.28 ㎐, 1 H), 7.72 (d, J=1.10 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=9.04 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.68 (s, 1 H).
실시예 195
N-(5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 195
Figure pct00768
A. 2-브로모-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 195a
Figure pct00769
, 195a
NBS (2.73 g, 15.3 mmol)를 0℃에서 CH3CN (300 mL) 중의 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (3 g, 15.3 mmol)의 혼합물에 첨가한 다음에, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 100 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 후에, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 합해, 포화 NaCl 수용액 50 mL로 세정하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 점착성 잔류물을 얻었다. 이를 농축시켜, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (4.00 g, 수율: 95.0%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 195b
Figure pct00770
, 195b
N2 하에 다이옥산 (3 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (100 mg, 0.364 mmol)의 용액에, ZnEt2/톨루엔 (1 M, 0.546 mL, 0.546 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (40.0 mg, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭한 후에, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 20 mL EtOAc로 세정하였다. 여과액을 EtOAc (20 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (70 mg, 수율: 86%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.61 ㎐, 3 H), 2.71 (q, J=7.50 ㎐, 2 H), 3.96 (br s, 2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.87 (s, 2 H).
C. N-(5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 195
Figure pct00771
POCl3 (0.58 mL, 0.626 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (96.1 mg, 0.313 mmol, 96.5% 순도), 5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (70 mg, 0.313 mmol), 피리딘 (124 mg, 1.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황백색 고체 (95 mg, 순도: 99%, 수율: 60%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 501.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.16 - 1.23 (m, 3 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 7.38 (s, 2 H), 7.48 (t, J=8.20 ㎐, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.20 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.40 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.83 (s, 1 H).
실시예 196
N-(2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 196
Figure pct00772
A. 2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민, 196a
Figure pct00773
, 196a
N2 하에 다이옥산 (6 mL) 중의 2-브로모-5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.729 mmol)의 용액에, ZnEt2/톨루엔 (1 M, 2.55 mL, 2.55 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (80.0 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS에 의하면, 반응 혼합물에 P2가 45.4% 형성되었지만, P1은 미량만 형성된 것을 나타내었다. 반응물을 10 mL 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고, 규조토 패드를 통해 여과하여, 30 mL EtOAc로 세정하였다. 여과액을 20 mL 포화 NaHCO3 수용액으로 세정한 다음에, 유기층을 분리하여, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 갈색 점착성 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 점착성 잔류물 (조제, 125 mg)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR은 약 10%의 5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민을 나타내었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 (t, J=7.61 ㎐, 3 H), 1.26 - 1.31 (m, 3 H), 2.48 (q, J=7.64 ㎐, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 3.81 (br s, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.82 (s, 2 H).
B. N-(2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 196
Figure pct00774
POCl3 (0.103 mL, 1.11 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL)중의 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (170 mg, 0.552 mmol), 2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (조제, 120 mg), 피리딘 (218 mg, 2.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체로서의 원하는 생성물을 얻어, 추가로 SFC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ 250 × 30 5 μ; 조건: 0.1% NH3H2O MEOH, 유량(mL/min) 65)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 유기 용매를 감압 하에 농축시킨 후에, 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (105 mg, 순도: 100%, 수율: 38.8%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 496.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.99 (t, J=7.61 ㎐, 3 H), 1.19 (t, J=7.50 ㎐, 3 H), 2.50 - 2.55 (m, 2 H), 2.83 (q, J=7.50 ㎐, 2 H), 7.40 (d, J=7.28 ㎐, 2 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.72 (d, J=1.10 ㎐, 1 H), 7.90 (dd, J=9.04, 0.88 ㎐, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.12 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
실시예 197
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 197
Figure pct00775
A. 4-하이드라지닐피라졸로[1,5-a]피리딘, 197a
Figure pct00776
, 197a
다이옥산 (100 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (131 mg, 0.254 mmol) 및 Mor-DalPhos (235 mg, 0.508 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 (1.00 g, 5.08 mmol) 및 t-BuONa (975 mg, 10.2 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 NH2NH2.H2O (98%, 0.502 mL, 10.2 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (200 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 암황색 고체 (750 mg)로서의 조생성물을 얻었다. 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 197b
Figure pct00777
, 197b
EtOH (100 mL) 중의 4-하이드라지닐피라졸로[1,5-a]피리딘 (750 mg, 조제) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (1.84 g, 7.59 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 갈색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 상기 고체를 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 50/50)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (1.11 g, 67.4% (2단계에서의 수율))로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 324.9.
C. 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 197c
Figure pct00778
, 197c
진한 HCl (12 M, 50 mL) 중의 에틸 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 1.96 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 담황색 고체 (600 mg, 순도: 98.8%, 정량적 수율)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 296.9.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 197
Figure pct00779
POCl3 (0.0755 mL, 0.81 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.405 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (79.2 mg, 0.405 mmol), 피리딘 (160 mg, 2.03 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (80 mg, 순도: 97%, 수율: 40%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 473.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.34 (dd, J=2.43, 0.88 ㎐, 1 H), 7.08 (t, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.58 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.13 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.64 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.96 (d, J=7.06 ㎐, 1 H).
실시예 198
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 198
Figure pct00780
POCl3 (0.076 mL, 0.81 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.405 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (0.085 g, 0.405 mmol) 및 피리딘 (0.164 mL, 2.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 CH2Cl2 (10 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (89.2 mg, 순도: 98.4%, 수율: 44.4%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 487.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H) 6.36 (dd, J=2.43, 0.88 ㎐, 1 H) 7.08 (t, J=7.17 ㎐, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 8.13 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 8.17 (s, 2 H) 8.43 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 8.96 (d, J=7.06 ㎐, 1 H).
실시예 199
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 199
Figure pct00781
A. 5-하이드라지닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘, 199a
Figure pct00782
, 199a
다이옥산 (40 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (49.1 mg, 0.095 mmol) 및 Mor-DalPhos (87.9 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 5-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (400 mg, 1.9 mmol) 및 t-BuONa (364.3 mg, 3.79 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 황색 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 NH2NH2.H2O (0.188 mL, 3.79 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하여, 아세트산에틸 (50 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 황색 잔류물 (250 mg, 조제)로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 199b
Figure pct00783
, 199b
EtOH (30 mL) 중의 5-하이드라지닐-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (250 mg 조제, 1.54 mmol) 및 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (555.3 mg, 2.31 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 암갈색 잔류물로서의 조생성물을 얻었다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 흑색 오일로서의 생성물을 얻어, 추가로 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 황색 고체 (100 mg, 수율: 19.2%)로서의 원하는 생성물을 얻었다.
C. 1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 199c
Figure pct00784
, 199c
진한 HCl (12 M, 5 mL) 중의 에틸 1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.30 mmol)의 혼합물을 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 담황색 고체 (100 mg 조제, 순도: 100%)로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI) m/z M+1: 310.9.
D. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 199
Figure pct00785
POCl3 (98.9 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol, 100% 순도), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (63.05 mg, 0.32 mmol), 피리딘 (127.49 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (65 mg, 순도: 99.7%, 수율: 41.2%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 488.1. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 7.10 (s, 1 H), 7.33 (dd, J=7.17, 0.99 ㎐, 1 H), 7.39 - 7.44 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.65 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 200
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 200
Figure pct00786
POCl3 (82.83 mg, 0.54 mmol)를 CH2Cl2 (2 mL) 중의 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (80 mg, 0.27 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (50.28 mg. 0.27 mmol) 및 피리딘 (106.82 mg, 1.35 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (26% 내지 56% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 농축 건조시켜, 담황색 고체 (45.6 mg, 순도: 99.9%, 수율: 36.3%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 465.0. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.52 (m, 3H), 7.71 (d, J=1.1 ㎐, 1H), 7.90 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.89 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 9.11 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 11.27 (br s, 1H).
실시예 201
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-클로로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 201
Figure pct00787
MeCN (2 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (70 mg, 0.15 mmol)의 교반 용액에, NCS (39.46 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (40% 내지 70% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (65.6 mg, 순도: 98.5%, 수율: 86.0%)로서의 생성물을 얻었다. 구조가 처음에 이와 같이 할당되며, NMR에 의해 이미다조피리딘의 2 또는 3 위치에서 Cl의 위치를 구별할 수 없었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 507.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.10 (br s, 1H), 7.51 - 7.63 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.00 (dd, J=1.3, 8.8 ㎐, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.69 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 8.81 (d, J=2.3 ㎐, 1H).
실시예 202
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 202
Figure pct00788
A. 3,6-다이플루오로-2-하이드라지닐피리딘, 202a
Figure pct00789
, 202a
EtOH (50 mL) 중의 2,3,6-트라이플루오로피리딘 (4 g, 30.06 mmol)의 빙냉 용액에, 하이드라진 수화물 (3.071 g, 60.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시킨 다음에, 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하여, CH2Cl2 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOH로 재결정하여, 담황색 고체 (3 g, 수율: 68.8%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘, 202b
Figure pct00790
, 202b
Br2 (2.13 mL, 41.35 mmol)를 실온에서 CHCl3 (45 mL) 중의 3,6-다이플루오로-2-하이드라지닐피리딘 (3 g, 20.67 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켜, 포화 NaHCO3 용액 (200 mL)을 적가하였다. CH2Cl2 (200 mL)를 첨가하고, 유기층을 분리하여, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc=1:0 내지 9:1)로 정제하여, 황색 오일 (1.7 g, 수율: 42.4%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (td, J=3.1, 8.7 ㎐, 1H), 7.55 (td, J=6.2, 8.6 ㎐, 1H).
C. 2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘, 202c
Figure pct00791
, 202c
2-브로모-3,6-다이플루오로피리딘 (2.7 g, 13.92 mmol)을 MeCN (50 mL)에 용해시켜, 하이드라진 수화물 (1.422 g, 27.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2.868 g, 수율:100%)로서의 조생성물을 얻었다.
D. 에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 202d
Figure pct00792
, 202d
2-브로모-3-플루오로-6-하이드라지닐피리딘 (2.8 g, 13.59 mmol)을 EtOH (60 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (6.529 g, 27.18 mmol)를 첨가하여, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2 g, 수율: 38.5%)로서의 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.41 (m, 3H), 4.37 - 4.41 (m, 2H), 7.63 - 7.67 (m, 2H), 8.11 (s, 1H).
E. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 202e
Figure pct00793
, 202e
다이옥산 (50 mL) 중의 Pd(OAc)2 (58.755 mg, 0.26 mmol) 및 Xantphos (151.428 mg, 0.26 mmol)를 질소 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 실온에서 에틸 1-(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (2 g, 5.23 mmol), Cs2CO3 (5.116 g, 15.70 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (0.736 g, 6.28 mmol)를 첨가하였다. 그 후에 반응 혼합물을 하룻밤 동안 90℃로 가열한 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시킨 다음에, 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 석유 에테르/EtOAc 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 황색 고체 (1800 mg, 수율: 82.2%)로서의 원하는 생성물을 얻었다.
F. 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 202f
Figure pct00794
, 202f
0℃에서 MeOH (15 mL) 및 H2O (15 mL) 중의 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (1800 mg, 4.30 mmol)의 혼합물에, LiOH.H2O (361.11 mg, 8.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 물/EtOAc (100 mL/100 mL)를 첨가하였다. HCl (수중의 1 M)을 사용하여, 혼합물의 pH를 pH 약 5로 조절하였다. 유기층을 농축 건조시켜, 황색 고체로서의 생성물 (1500 mg, 수율: 89.3%)을 얻었다.
G. tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, 202g
Figure pct00795
, 202g
POCl3 (1178.60 mg, 7.69 mmol)를 CH2Cl2 (30 mL) 중의 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (1500 mg, 3.84 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (751.78 mg, 3.84 mmol) 및 피리딘 (1520.0 mg, 19.22 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조물질을 실리카 겔 컬럼 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸=1:1 내지 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (2000 mg, 수율: 91.6%)로서의 생성물을 얻었다.
H. 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 202h
Figure pct00796
, cpd 202h
tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (2000 mg, 3.522 mmol) 및 HCl/MeOH (60 mL, 4M)를 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 포화 K2CO3 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 조제의 오렌지색 검을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (20% 내지 505% (v/v) CH3CN 및 H2O)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축 건조시켜, 담황색 고체 (800 mg, 수율: 48.6%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 467.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.83 (br s, 2H), 6.95 (dd, J=2.6, 8.2 ㎐, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.75 (d, J=2.2 ㎐, 1H).
I. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 202
Figure pct00797
N2 하에 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (800 mg, 1.71 mmol)를 i-PrOH (20 mL)에 용해시켰다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 (674.08 mg, 3.42 mmol)을 현탁액에 첨가한 다음에, HBr (2 mL, 수중의 48%)을 첨가하였다. 그 후에 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (422.2 mg, 순도: 100%, 수율: 50.2%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 491.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.53 (dd, J=1.2, 3.2 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=1.1 ㎐, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.65 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.83 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 11.42 - 11.07 (m, 1H).
실시예 203
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 203
Figure pct00798
A. tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, 203a
Figure pct00799
, 203a
POCl3 (1.571 g, 10.25 mmol)를 CH2Cl2 (50 mL)중의 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2 g, 5.12 mmol), 5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (1.074 g, 5.12 mmol) 및 피리딘 (2.027 g, 25.62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액 (120 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세트산에틸=1:1 내지 0:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (1.4 g, 순도: 58.3%, 수율: 27.4%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+ Na+: 604.0 (M+23).
B. 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 203b
Figure pct00800
, 203b
tert-부틸 (6-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (1.4 g, 1.40 mmol) 및 HCl/MeOH (50 mL, 4 M)를 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 포화 K2CO3 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 오렌지색 검으로서의 생성물 (1.1 g, 조제)을 얻었다.
C. N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 203
Figure pct00801
N2 하에 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1.1 g, 2.28 mmol)를 i-PrOH (20 mL)에 용해시켰다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 (899.85 mg, 4.57 mmol)을 현탁액에 첨가한 다음에, HBr (2 mL, 수중의 48%)을 첨가하였다. 그 후에 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (302 mg, 순도: 99.2%, 수율: 26.0%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 505.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.52 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 7.77 (d, J=1.1 ㎐, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.73 - 10.40 (m, 1H).
실시예 204
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 204
Figure pct00802
A. 에틸 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 204a
Figure pct00803
, 204a
에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.9 g, 2.15 mmol) 및 HCl/MeOH (18 mL, 4 M)를 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물에 포화 K2CO3 수용액 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켜, 오렌지색 검 (650 mg, 수율: 94.9%)으로서의 생성물을 얻었다.
B. 에틸 1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 204b
Figure pct00804
, 204b
N2 하에 에틸 1-(6-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (650 mg, 2.043 mmol)를 EtOH (20 mL)에 용해시켰다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 (805.057 mg, 4.085 mmol)을 현탁액에 첨가한 다음에, HBr (2 mL, 수중의 48%)을 첨가하였다. 그 후에 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체 (320 mg, 수율: 45.8%)로서의 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 4.42 (q, J=7.1 ㎐, 2H), 6.91 (dd, J=4.0, 7.9 ㎐, 1H), 7.04 (dd, J=8.0, 9.4 ㎐, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.30 (s, 1H).
C. 1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 204c
Figure pct00805
, 204c
진한 HCl (6.064 mL) 중의 에틸 1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (320 mg, 0.935 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (300 mg, 조제)로서의 생성물을 얻었다.
D. N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 204
Figure pct00806
POCl3 (292.81 mg, 1.91 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.96 mmol), 5-아미노-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)니코티노니트릴 (177.76 mg. 0.96 mmol) 및 피리딘 (377.63 mg, 4.77 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (20 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (182 mg, 순도: 99.2%, 수율: 39.2%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 482.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.51 (m, 2H), 7.53 (dd, J=1.1, 3.1 ㎐, 1H), 7.76 (d, J=1.1 ㎐, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.85 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 9.06 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 11.32 (br s, 1H).
실시예 205
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 205
Figure pct00807
A. tert-부틸 (6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트, 205a
Figure pct00808
, 205a
6-브로모-5-플루오로피콜린산 (2000 mg, 9.09 mmol)을 t-BuOH (60 mL)에 용해시켰다. 그 다음에 DPPA (2576.9 mg, 9.36 mmol) 및 DIEA (1292.5 mg, 10.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (그래디언트 용리제: EtOAc/석유 에테르 1/20 내지 1/5)로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 농축시켜, 무색 검 (1.6 g, 수율: 60.5%)으로서의 원하는 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 9H), 7.21 (br s, 1H), 7.39 (dd, J=6.9, 8.9 ㎐, 1H), 7.88 (dd, J=3.1, 8.8 ㎐, 1H).
B. tert-부틸 (5-플루오로-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트, 205b
Figure pct00809
, 205b
다이옥산 (20 mL) 중의 {Pd(신나밀)Cl}2 (26.69 mg, 0.052 mmol) 및 Mor-DalPhos (47.78 mg, 0.10 mmol)의 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 얻어진 투명한 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 10분간 교반하였다. tert-부틸 (6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (300 mg, 1.03 mmol) 및 t-BuONa (198.07 mg, 2.06 mmol)를 혼합물에 첨가하여, 혼합물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 얻어진 황색 반응물을 시린지를 통해 NH2NH2.H2O (105.28 mg, 98%, 2.06 mmol)로 처리하였다. 반응물을 아르곤 (4x)으로 배기시켰다. 그 다음에 혼합물을 아르곤 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 필터 케이크를 CH2Cl2/MeOH (20/1, 20 mL)로 세정하였다. 여과액을 수집하고, 농축시켜, 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다 (249.6 mg, 수율: 100%).
C. 에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 205c
Figure pct00810
, 205c
tert-부틸 (5-플루오로-6-하이드라지닐피리딘-2-일)카르바메이트 (249 mg, 1.03 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (493.74 mg, 2.06 mmol)를 첨가하여, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 80/20)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (150 mg, 수율: 34.9%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 362.9 (M-55). 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.38 (t, J=7.2 ㎐, 3H), 1.52 (s, 9H), 4.38 (q, J=7.1 ㎐, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.60 - 7.68 (m, 1H), 8.15 - 8.21 (m, 2H).
D. 에틸 1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 205d
Figure pct00811
, 205d
에틸 1-(6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (0.150 g, 0.36 mmol) 및 HCl/MeOH (3 mL, 4 M)를 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 다음 단계에 그대로 사용하였다 (120 mg, 수율: 94.4%).
E. 에틸 1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 205e
Figure pct00812
, 205e
N2 하에 에틸 1-(6-아미노-3-플루오로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.34 mmol)를 EtOH (2 mL)에 용해시켰다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄 (133.35 mg, 0.68 mmol)을 현탁액에 첨가한 다음에, HBr (0.2 mL, 수중의 48%)을 첨가하였다. 그 다음에 얻어진 혼합물을 12시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 아세트산에틸=10:1 내지 1:1)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 담황색 고체 (130 mg, 순도: 86.4%, 수율: 97.0%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.9.
F. 1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 205f
Figure pct00813
, 205f
진한 HCl (2.13 mL) 중의 에틸 1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (130 mg,0.33 mmol)의 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (120 mg, 조제)로서의 생성물을 얻었다.
G. N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 205
Figure pct00814
POCl3 (117.12 mg, 0.76 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.38 mmol), 5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-아민 (74.71 mg, 0.38 mmol) 및 피리딘 (151.05 mg, 1.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액 (100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (86.9 mg, 순도: 100%, 수율: 46.3%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 491.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (s, 1H), 7.68 (dd, J=8.8, 9.7 ㎐, 1H), 7.80 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 8.05 (dd, J=4.6, 10.1 ㎐, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.65 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.82 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 11.30 (br s, 1H).
실시예 206
1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 206
Figure pct00815
POCl3 (98.85 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (100 mg, 0.32 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (52.26 mg, 0.32 mmol), 피리딘 (127.49 mg, 1.61 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 mL 포화 K2CO3 수용액으로 켄칭하여, CH2Cl2 (20 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 감압 하에 농축시켰다. 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (80 mg, 순도: 99.5%, 수율: 54.3%)로서의 원하는 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 454.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.32 (s, 3 H), 7.08 (s, 1 H), 7.32 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.41 (dd, J=9.04, 7.28 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=9.04 ㎐, 1 H), 7.94 (dd, J=5.73, 1.76 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.69 (d, J=5.29 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
실시예 207
1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 207
Figure pct00816
A. 1-아미노-5-브로모-2-메틸피리딘-1-윰 2,4-다이니트로페놀레이트, 207a
Figure pct00817
, 207a
5-브로모-2-메틸피리딘 (5 g, 29.07 mmol)을 CH2Cl2 (30 mL)에 용해시켜, O-(2,4-다이니트로페닐)하이드록실아민 (6.366 g, 31.97 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체 (11 g)로서의 조생성물을 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
B. 에틸 4-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트, 207b
Figure pct00818
, 207b
1-아미노-5-브로모-2-메틸피리딘-1-윰 2,4-다이니트로페놀레이트 (3.989 g, 10.75 mmol)를 DMF (20 mL)에 용해시킨 다음에, 에틸 프로피올레이트 (1.054 g, 10.75 mmol) 및 K2CO3 (2.971 g, 21.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (0.9 g, 순도: 85.2%, 수율: 25.2%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 285.0
C. 4-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘, 207c
Figure pct00819
, 207c
에틸 4-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (800 mg, 2.53 mmol, 85.2% 순도) 및 HBr (48%, 5 mL)을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 N NaOH를 사용하여 pH 6으로 조절하여, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜, 황색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 90/10)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (500 mg, 93.6% 수율)로서의 생성물을 얻었다.
D. 4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘, 207d
Figure pct00820
, 207d
Pd(OAc)2 (46.80 mg, 0.21 mmol) 및 BINAP (259.62 mg, 0.42 mmol)를 다이옥산 (15 mL)에 현탁시켜, 3분간 N2로 버블링하였다. 4-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (440 mg, 2.09 mmol), (다이페닐메틸렌)하이드라진 (818.25 mg, 4.17 mmol) 및 Cs2CO3 (1.358 g, 4.17 mmol)를 첨가하여, 1분간 N2로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여, 잔류물을 EtOAc (50 mL × 5)로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 70/30)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (600 mg, 순도: 75.7%, 수율: 66.7%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 327.0
E. 4-하이드라지닐-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘, 207e
Figure pct00821
, 207e
4-(2-(다이페닐메틸렌)하이드라지닐)-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (550 mg, 1.28 mmol, 75.7% 순도)을 다이옥산 (5 mL)에 용해시켜, 진한 HCl (12 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 흑색 고체 (350 mg)로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
F. 에틸 1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 207f
Figure pct00822
, 207f
4-하이드라지닐-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (350 mg, 1.76 mmol, HCl 염)을 EtOH (10 mL)에 용해시키고, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (423.16 mg, 1.76 mmol) 및 Et3N (356.57 mg, 3.52 mmol)을 첨가하여, 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜, 흑색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 85/15)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 황색 오일 (400 mg, 순도: 98.8%, 수율: 66.3%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 339.2
G. 1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 207g
Figure pct00823
, 207g
에틸 1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.18 mmol)를 THF/H2O=1/1 (10 mL)에 용해시켜, LiOH (56.64 mg, 2.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N HCl을 사용하여 pH 5로 조절하여, EtOAc (30 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체 (350 mg, 순도: 97.2%, 수율: 92.7%)로서의 조생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 311.0
H. 1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, Cpd 207
Figure pct00824
POCl3 (0.07 mL, 0.75 mmol)를 CH2Cl2 (6 mL) 중의 1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.38 mmol, 97.2% 순도), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (60.9 mg, 0.38 mmol) 및 피리딘 (0.15 mL, 1.88 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 수층을 CH2Cl2 (15 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 농축시켜, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 68% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (61.8 mg, 순도: 98.1%, 수율: 35.5%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 454.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 6.36 (d, J=2.43 ㎐, 1 H) 7.02 (d, J=7.94 ㎐, 1 H) 7.53 (d, J=7.50 ㎐, 1 H) 7.95 (dd, J=5.40, 1.65 ㎐, 1 H) 8.15 (d, J=2.21 ㎐, 1 H) 8.21 (d, J=1.54 ㎐, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.69 (d, J=5.51 ㎐, 1 H) 11.24 (br s, 1 H).
실시예 208
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 208
Figure pct00825
POCl3 (149.87 mg, 0.98 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 중의 1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (150 mg, 0.49 mmol, 96.5% 순도), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (79.22 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘 (193.28 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 용액 (5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 mL 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 조제의 오일을 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (30% 내지 55% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 동결건조하여 건조시켜, 담황색 고체 (60.2 mg, 순도: 99.3%, 수율: 27.8%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 440.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.36 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 7.39 - 7.43 (m, 1H), 7.45 - 7.51 (m, 1H), 7.71 (d, J=1.3 ㎐, 1H), 7.90 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.96 (dd, J=1.9, 5.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.70 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 11.28 (br s, 1H).
실시예 209
1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 209
Figure pct00826
POCl3 (117.12 mg, 0.76 mmol)를 CH2Cl2 (5 mL) 중의 1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (120 mg, 0.38 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (61.92 mg, 0.38 mmol) 및 피리딘 (151.05 mg, 1.91 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (2.5 mL)을 혼합물에 첨가하였다. NaHCO3 (수용액)을 서서히 첨가하여, pH를 약 7로 조절하였다. 수상을 CH2Cl2 (5 mL × 3)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시켜 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 농축시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 고속 액체 크로마토그래피 (35% 내지 65% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수층을 동결건조하여 건조시켜, 백색 고체 (110 mg, 순도: 99.0%, 수율: 62.2%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 458.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H), 7.51 (d, J=3.1 ㎐, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (dd, J=1.9, 5.4 ㎐, 1H), 8.22 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.71 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 11.25 (br s, 1H).
실시예 210
1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 210
Figure pct00827
A. 4-(5-(트라이플루오로메틸)-4-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드, 210a
Figure pct00828
, 210a
m-CPBA(0.566 g, 3.28 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (0.5 g, 1.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 Na2SO3 수용액 (30 mL), 포화 NaHCO3 수용액 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 세정하였다. 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켜, 조제의 오일을 얻었다. 상기 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 석유 에테르/아세트산에틸 100/0 내지 0/100)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축 건조시켜, 백색 고체 (0.35 g, 66.7%)로서의 생성물을 얻었다.
B. 1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, 210b
Figure pct00829
, 210b
4-(5-(트라이플루오로메틸)-4-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)카르바모일)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드 (180 mg, 0.38 mmol)를 CHCl3 (10 mL) 중의 POCl3 (0.34 mL, 3.75 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 교반 수용액 (50 mL)에 첨가하였다. 그 후에 혼합물을 NaHCO3를 사용하여 염기성화하고, 이어서 CH2Cl2 (50 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일로서의 조생성물을 얻었다. 갈색 오일을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/아세트산에틸=1:0 내지 석유 에테르/아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 무색 오일 (0.15 g, 81.3%)로서의 생성물을 얻었다.
C. 1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 210
Figure pct00830
Na2CO3 (53.88 mg, 0.51 mmol)를 DMA (4 mL) 중의 1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (100 mg, 0.20 mmol) 및 아제티딘-3-올 하이드로클로라이드 (33.42 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 혼합물에 첨가하여, 아세트산에틸 (30 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 Na2SO4로 건조시켜, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (26% 내지 56% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% 암모니아 하이드록사이드 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 유기 용매를 감압 하에 농축시키고, 동결건조하여 건조시켜, 갈색 고체 (76 mg, 70.7%)로서의 생성물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 528.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.07 (2 H, dd, J=9.15, 4.30 ㎐), 4.51 - 4.57 (2 H, m), 4.60 - 4.67 (1 H, m), 6.89 (1 H, d, J=5.51 ㎐), 7.81 (1 H, br d, J=3.75 ㎐), 8.01 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=5.29 ㎐), 8.14 (1 H, d, J=1.76 ㎐), 8.34 (1 H, s), 8.56 (1 H, d, J=5.51 ㎐).
실시예 211
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 211
Figure pct00831
표제 화합물을 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절하여, 실시예 205에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.346 (br s, 1 H), 8.833 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.614 - 8.684 (m, 2 H), 8.171 (s, 2 H), 7.808 - 7.888 (m, 1 H), 7.487 (s, 1 H), 7.328 - 7.392 (m, 2 H), 1.787 (s, 3 H). LCMS (ESI): m/z 487.9 [M+H]+
상기 실시예 3 또는 4에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 70
N-(5-시아노-6-에톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 81
Figure pct00832
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.46 (t, J=7.06 ㎐, 2 H), 4.50 (q, J=7.06 ㎐, 2 H), 7.48 (dd, J=8.49, 4.30 ㎐, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 2 H), 7.70 (br s, 1 H), 7.82 - 7.87 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.34 - 8.38 (m, 1 H), 8.43 (br s, 2 H), 9.03 (br d, J=2.65 ㎐, 1 H). LCMS (ESI): m/z 487.9 [M+H]+
실시예 71
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 85
Figure pct00833
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.99 (s, 3 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.85 - 7.91 (m, 1 H), 7.92 - 7.98 (m, 1 H), 8.31 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.46 - 8.56 (m, 2 H), 8.69 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.03 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 10.93 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 439.0 [M+H]+
실시예 72
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 49
Figure pct00834
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.37 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.80 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.25 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 11.58 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 476.9 [M+H]+
실시예 73
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 55
Figure pct00835
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.41 (s, 3 H), 7.44 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.60 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.84 - 8.01 (m, 3 H), 8.17 - 8.26 (m, 2 H), 8.36 - 8.43 (m, 2 H), 8.72 (br s, 1 H), 9.49 - 9.66 (m, 1 H), 9.60 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498.0 [M+H]+
실시예 74
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 98
Figure pct00836
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 7.12 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.39 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 8.34 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.60 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.91 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 497.9[M+H]+
실시예 75
N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 97
Figure pct00837
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.28 (s, 3 H), 4.77 (s, 2 H), 7.26 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.45 (br s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 8.37 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.60 (s, 1 H), 10.71 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 501.9 [M+H]+
실시예 76
N-(6-(4-아미노부톡시)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 84
Figure pct00838
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.81 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.38 (br d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 4H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (br d, J=8.2 ㎐, 1H), 4.41 (br t, J=6.1 ㎐, 2H), 2.84 (br d, J=6.0 ㎐, 2H), 1.87 - 1.63 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 496.1 [M+H]+
실시예 77
N-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 61
Figure pct00839
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.28 (br d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.96 (m, 3 H), 8.03 (d, J=3.09 ㎐, 1 H), 8.37 (br d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.54 - 8.73 (m, 2 H), 8.78 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 11.41 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 500.9 [M+H]+
실시예 78
메틸 6-클로로-4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트, Cpd 74
Figure pct00840
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 7.26 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 1 H, 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.30 - 8.40 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 9.59 (s, 1 H), 11.33 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 475.9 [M+H]+
실시예 79
N-(5-클로로-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 45
Figure pct00841
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.70 - 1.81 (m, 2 H), 1.98 (br s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.33 (br s, 2 H), 2.48 - 2.52 (m, 34 H), 2.67 (br s, 2 H), 5.08 (br d, J=4.41 ㎐, 1 H), 7.27 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.82 - 7.90 (m, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.29 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531.0 [M+H]+
실시예 80
N-(4-아미노부틸)-3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드, Cpd 72
Figure pct00842
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (br s, 4 H), 2.73 - 2.85 (m, 2 H), 3.19 - 3.33 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.95 (br t, J=7.06 ㎐, 3 H), 8.39 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.50 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.68 (br t, J=5.84 ㎐, 1 H), 8.79 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.95 - 9.02 (m, 1 H), 8.97 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.64 (s, 1 H), 11.53 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 532.0 [M+H]+
실시예 81
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 77
Figure pct00843
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.70 (br d, J=5.5 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (br d, J=8.3 ㎐, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.29 (br d, J=8.5 ㎐, 1H). LCMS (ESI): m/z 531.0 [M+H]+
실시예 82
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 70
Figure pct00844
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.20 (s, 1 H), 7.34 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 2 H), 8.14 - 8.21 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.55 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.75 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.08 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483.9 [M+H]+
실시예 83
N-(5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 48
Figure pct00845
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.99 (s, 3 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.32 - 3.44 (m, 2 H), 3.47 - 3.64 (m, 2 H), 3.66 - 3.79 (m, 2 H), 7.65 (br d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.14 (br t, J=7.61 ㎐, 1 H), 8.23 - 8.32 (m, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.56 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.67 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 9.99 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 543.9 [M+H]+
실시예 84
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 82
Figure pct00846
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.44 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.80 (br d, J=16.3 ㎐, 2H), 8.70 (br d, J=17.0 ㎐, 2H), 8.40 (br d, J=7.7 ㎐, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 2H), 7.30 (br d, J=7.9 ㎐, 1H). LCMS (ESI): m/z 409.1 [M+H]+
실시예 85
1-(아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 73
Figure pct00847
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.60 (s, 3 H), 7.38 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.81 - 7.96 (m, 3 H), 8.04 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.51 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531.0 [M+H]+
실시예 86
N-(5-시아노-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 80
Figure pct00848
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.26 (br s, 1H), 10.82 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.89 - 8.51 (m, 4H), 8.38 (br s, 1H), 8.04 - 7.73 (m, 2H), 7.28 (br s, 1H), 5.45 - 5.09 (m, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 2H), 2.75 (br d, J=12.3 ㎐, 3H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 2.01 (br s, 1H). LCMS (ESI): m/z 522.0 [M+H]+
실시예 87
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 96
Figure pct00849
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.99 (s, 3 H), 3.18 - 3.28 (m, 1 H), 3.31 - 3.35 (m, 1 H), 3.35 - 3.79 (m, 5 H), 4.18 (br s, 1 H), 7.40 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.97 (m, 2 H), 8.35 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.64 - 8.74 (m, 1 H), 8.78 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.14 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.58 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 535.0 [M+H]+
실시예 88
N-(6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 41
Figure pct00850
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 8.03 - 8.13 (m, 1 H), 8.16 - 8.25 (m, 1 H), 8.50 - 8.57 (m, 2 H), 8.57 - 8.63 (m, 1 H), 8.75 - 8.82 (m, 1 H), 8.94 - 8.98 (m, 1 H), 9.89 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 427.0 [M+H]+
실시예 89
N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 71
Figure pct00851
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.34 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.74 - 7.84 (m, 2 H), 7.92 (s, 2 H), 8.10 - 8.19 (m, 3 H), 8.27 (s, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 8.64 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.45 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 451.0 [M+H]+
실시예 90
N-(6-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카르보닐)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 101
Figure pct00852
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 1.72 (br s, 4 H), 2.64 - 2.87 (m, 4 H), 2.98 (br s, 2 H), 3.49 - 3.70 (m, 1 H), 3.58 (br s, 1 H), 3.76 - 4.09 (m, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 7.39 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.96 (m, 2 H), 8.34 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.78 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.12 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 9.52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 592.0 [M+H]+
실시예 91
N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 104
Figure pct00853
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.07 - 7.33 (m, 2 H), 7.75 - 7.96 (m, 3 H), 8.37 (br d, J=7.94 ㎐, 2 H), 8.71 (br d, J=1.76 ㎐, 2 H), 8.79 (d, J=11.47 ㎐, 1 H), 9.20 (br d, J=1.76 ㎐, 1 H), 9.61 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 477.0 [M+H]+
실시예 92
메틸 4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도) 피콜리네이트, Cpd 75
Figure pct00854
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 4.15 (s, 3 H), 7.64 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 8.22 - 8.29 (m, 1 H), 8.58 - 8.69 (m, 3 H), 8.80 (d, J=6.61 ㎐, 1 H), 8.90 - 8.97 (m, 1 H), 9.03 (br s, 1 H), 9.96 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 442.0 [M+H]+
실시예 106
N-(5-클로로-6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 106
Figure pct00855
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.32 (br d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.71 - 7.90 (m, 4 H), 8.14 - 8.19 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 9.44 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483.8 [M+H]+
실시예 107
N-(5-클로로-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 107
Figure pct00856
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 2.46 (br s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 7.27 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.81 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.31 - 8.40 (m, 1 H), 8.41 - 8.47 (m, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.70 - 8.82 (m, 2 H), 9.56 - 9.66 (m, 1 H), 11.06 - 11.12 (m, 1 H). LCMS (ESI): m/z 501.0 [M+H]+
실시예 212
N-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 212
Figure pct00857
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.96 (br t, J=6.62 ㎐, 2 H), 3.04 (s, 3 H) 3.53 - 3.56 (m, 2 H), 7.30 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=3.09 ㎐, 2 H), 7.89 (dd, J=8.16, 1.98 ㎐, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 1 H), 7.99 - 8.05 (m, 1 H), 8.23 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.37 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 9.12 (t, J=2.87 ㎐, 1 H), 10.71 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.0
실시예 213
N-(3-(메틸설포닐)-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 213
Figure pct00858
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.24 (s, 3 H), 7.69 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 2 H), 8.32 - 8.38 (m, 3 H), 8.48 (s, 1 H), 8.53 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 8.61 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.38 (d, J=4.41 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.2
실시예 214
N-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 214
Figure pct00859
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.66 (1 H, s), 9.06 - 9.18 (1 H, m), 8.51 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 8.00 - 8.07 (1 H, m), 7.91 - 7.99 (1 H, m), 7.73 - 7.81 (2 H, m), 7.60 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 7.37 (1 H, dd, J=8.60, 2.21 ㎐), 7.00 (1 H, d, J=8.60 ㎐), 4.63 (2 H, s), 3.26 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 468.0
실시예 215
N-(3-(메틸설포닐)-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 215
Figure pct00860
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.53 (s, 3 H), 7.77 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.00 (s, 2 H), 8.10 (dd, J=8.60, 5.07 ㎐, 1 H), 8.16 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.27 - 8.34 (m, 2 H), 8.44 - 8.53 (m, 3 H), 8.64 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.33 (d, J=3.97 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.1
실시예 216
N-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 216
Figure pct00861
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 3 H), 3.99 (br s, 18 H), 6.59 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.41 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 3 H), 7.90 - 8.03 (m, 2 H), 8.07 (br d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.34 (br d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 9.08 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464.0
실시예 217
N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 217
Figure pct00862
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 9.08 - 9.01 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.19 (dd, J=2.2, 8.8 ㎐, 1H), 6.94 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 4.53 (s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 453.9
실시예 218
N-(5-메틸-6-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 218
Figure pct00863
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 3.36 (s, 3 H), 6.69 (d, J=3.01 ㎐, 1 H), 6.74 (d, J=2.76 ㎐, 1 H), 7.66 (dd, J=8.53, 4.27 ㎐, 1 H), 7.78 (d, J=8.03 ㎐, 1 H), 7.85 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.29 (d, J=2.01 ㎐, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 8.72 (d, J=2.51 ㎐, 1 H), 9.03 (dd, J=4.27, 1.51 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494.0
실시예 219
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, cpd 219
Figure pct00864
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (d, J=2.3 ㎐, 1H), 8.89 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 220
1-(2-클로로퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 220
Figure pct00865
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.25 - 8.36 (m, 4 H), 8.05 - 8.13 (m, 1 H), 8.01 (t, J=7.17 ㎐, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 509.9
실시예 221
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 221
Figure pct00866
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 8.23 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.72 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.79 (d, J=2.21 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518.9
실시예 222
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 222
Figure pct00867
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (s, 1 H), 8.78 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.60 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475.9
실시예 223
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 223
Figure pct00868
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 9.39 - 9.43 (m, 1 H), 9.10 - 9.15 (m, 1 H), 8.89 - 8.95 (m, 3 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.14 - 8.20 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 224
N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 224
Figure pct00869
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.08 - 11.18 (m, 1 H), 10.83 - 10.99 (m, 1 H), 9.05 (br s, 1 H), 8.73 - 8.82 (m, 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 1 H), 8.44 - 8.55 (m, 1 H), 8.27 - 8.38 (m, 1 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 7.59 - 7.71 (m, 2 H), 4.07 - 4.21 (m, 2 H), 3.52 - 3.64 (m, 4 H), 3.16 (br d, J=9.92 ㎐, 2 H), 2.75 - 2.87 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 507.0
실시예 225
N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 225
Figure pct00870
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (s, 1H), 9.21 (d, J=4.0 ㎐, 1H), 8.81 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.71 - 8.62 (m, 2H), 8.47 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (t, J=8.0 ㎐, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (br d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.87 (dd, J=4.5, 8.5 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 438.0
실시예 226
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 226
Figure pct00871
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (1 H, s), 8.82 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.64 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 8.53 (1 H, s), 8.45 (1 H, d, J=8.16 ㎐), 8.16 (2 H, s), 7.93 (1 H, d, J=7.06 ㎐), 7.66 (1 H, t, J=7.94 ㎐), 7.56 (1 H, d, J=7.50 ㎐), 5.71 (1 H, d, J=7.72 ㎐), 3.50 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.9
실시예 227
N-(5-클로로-6-(5-시아노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 227
Figure pct00872
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.97 (dd, J=8.60, 5.07 ㎐, 1 H), 8.06 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 8.28 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.42 - 8.47 (m, 2 H), 8.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 9.23 (dd, J=4.85, 1.32 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 509.9
실시예 228
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산, Cpd 228
Figure pct00873
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 9.03 (br d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.30 (br d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 7.74 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.8
실시예 229
N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 229
Figure pct00874
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.99 (s, 1H), 9.13 (br d, J=2.9 ㎐, 1H), 8.76 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 424.0
실시예 230
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 230
Figure pct00875
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.35 (br t, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 2 H), 8.32 (s, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.97 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 9.18 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 11.49 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.0
실시예 231
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 231
Figure pct00876
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.32 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.73 - 8.64 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 8.11 - 7.95 (m, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.9
실시예 232
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 232
Figure pct00877
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.59 (d, J=4.85 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.84 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.11 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.54 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.9
실시예 233
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 233
Figure pct00878
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.19 (dd, J=9.15, 6.95 ㎐, 1 H), 7.42 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 7.96 - 8.04 (m, 2 H), 8.20 (s, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.73 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 8.95 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.60 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 473.9
실시예 234
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산, Cpd 234
Figure pct00879
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.09 (dd, J=8.53, 5.02 ㎐, 1 H), 8.15 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.29 (t, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.44 - 8.53 (m, 3 H), 8.78 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 9.32 (br d, J=5.02 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.8
실시예 235
N-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 235
Figure pct00880
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.22 (s, 1 H), 9.02 - 9.11 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.53 - 8.57 (m, 1 H), 8.48 - 8.52 (m, 1 H), 8.32 - 8.37 (m, 1 H), 8.25 - 8.29 (m, 1 H), 7.90 - 8.02 (m, 3 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.9
실시예 236
N-(4-아미노부틸)-3-시아노-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드, Cpd 236
Figure pct00881
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 1.65 - 1.87 (m, 3 H), 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 3.00 (br s, 2 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.48 (br s, 1 H), 7.57 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.06 (t, J=7.39 ㎐, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H), 8.47 - 8.53 (m, 1 H), 8.57 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.74 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.20 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.85 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 523.0
실시예 237
2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산, Cpd 237
Figure pct00882
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.86 - 7.90 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 9.03 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 11.08 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 451.9
실시예 238
N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 238
Figure pct00883
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 3.99 (br d, J=5.51 ㎐, 2 H), 7.33 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.76 (br d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 4 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.36 (br s, 2 H), 8.43 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.16 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 10.89 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492.0
실시예 239
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 239
Figure pct00884
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 3 H), 7.33 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.58 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.93 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.36 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.0
실시예 240
5-플루오로카르보닐-N-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 240
Figure pct00885
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (1 H, s), 9.00 - 9.08 (2 H, m), 8.68 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 7.92 - 8.00 (1 H, m), 7.85 - 7.92 (1 H, m), 7.60 - 7.70 (2 H, m), 4.19 (3 H, s), 2.52 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0
실시예 241
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 241
Figure pct00886
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.17 (s, 3 H), 7.49 (d, J=5.07 ㎐, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.83 (d, J=4.85 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.10 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.44 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 242
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 242
Figure pct00887
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, J=9.70 ㎐, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.63 - 8.72 (m, 2 H), 8.89 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.55 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9
실시예 243
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 243
Figure pct00888
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.10 (s, 3 H), 6.56 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 8.06 (d, J=6.39 ㎐, 1 H), 8.10 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.45 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.9
실시예 244
2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드, Cpd 244
Figure pct00889
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.14 (s, 1 H), 9.00 - 9.08 (m, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.85 - 7.92 (m, 2 H), 7.74 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.59 - 7.69 (m, 2 H), 7.59 - 7.69 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 526.9
실시예 245
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 245
Figure pct00890
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (s, 1H), 9.10 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.88 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.70 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 2.77 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496.0
실시예 246
1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드, Cpd 246
Figure pct00891
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 7.65 (dd, J=8.49, 4.30 ㎐, 1 H), 7.76 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 7.84 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 8.34 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.77 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.84 - 8.87 (m, 1 H), 9.01 (dd, J=4.19, 1.54 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.9
실시예 247
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 247
Figure pct00892
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (s, 3 H), 7.59 - 7.73 (m, 2 H), 8.14 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.06 (br s, 1 H), 11.37 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.9
실시예 248
N-(6-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 248
Figure pct00893
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 4.05 (s, 2 H), 4.60 (br s, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.75 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.94 - 8.01 (m, 1 H), 8.31 - 8.35 (m, 2 H), 8.39 (s, 1 H), 8.73 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.00 (d, J=4.41 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513.9
실시예 249
메틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, Cpd 249
Figure pct00894
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.03 (s, 3 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 7.61 - 7.68 (m, 2 H), 7.87 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.38 (d, J=9.26 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 9.05 (d, J=3.97 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 542.9
실시예 250
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 250
Figure pct00895
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.28 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 9.02 - 9.21 (m, 1 H), 8.89 - 8.93 (m, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 1 H), 8.32 - 8.39 (m, 1 H), 8.11 - 8.25 (m, 3 H), 7.96 - 8.03 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 251
N-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 251
Figure pct00896
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.25 (s, 1 H), 9.05 - 9.12 (m, 1 H), 8.63 - 8.68 (m, 1 H), 8.50 - 8.57 (m, 1 H), 8.31 - 8.38 (m, 1 H), 8.21 - 8.30 (m, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 3.80 - 3.87 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.0
실시예 252
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 252
Figure pct00897
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (1 H, s), 9.49 (1 H, s), 8.53 (1 H, s), 8.48 (1 H, dd, J=8.28, 1.00 ㎐), 8.45 (1 H, s), 8.20 (2 H, s), 7.79 - 7.83 (1 H, m), 7.69 - 7.75 (1 H, m), 2.57 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504.9
실시예 253
N-(5-클로로-6-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 253
Figure pct00898
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.44 (s, 3 H), 4.66 (s, 2 H), 7.64 (dd, J=8.60, 4.19 ㎐, 1 H), 7.75 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.97 (dd, J=8.60, 7.28 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.40 (s, 1 H) 8.44 (s, 1 H), 8.74 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.00 (dd, J=4.30, 1.65 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 529.0
실시예 254
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 254
Figure pct00899
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.39 (s, 1H), 9.08 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.04 (d, J=9.0 ㎐, 1H), 7.86 (dd, J=7.4, 8.9 ㎐, 1H), 7.72 (d, J=6.4 ㎐, 1H), 3.34 (s, 131H), 2.44 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0
실시예 255
3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산, Cpd 255
Figure pct00900
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.08 (1 H, d, J=2.20 ㎐), 9.00 (1 H, br d, J=3.75 ㎐), 8.71 (1 H, d, J=1.98 ㎐), 8.38 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 7.96 (1 H, t, J=8.05 ㎐), 7.83 (1 H, d, J=7.72 ㎐), 7.71 - 7.78 (1 H, m), 7.64 (1 H, dd, J=8.38, 4.19 ㎐), 7.51 (1 H, s), 4.27 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 533.0
실시예 256
메틸 2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트, Cpd 256
Figure pct00901
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.11 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 9.04 (dd, J=4.08, 1.65 ㎐, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.31 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.76 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.64 - 7.68 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541.9
실시예 257
N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 257
Figure pct00902
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.29 - 11.48 (1 H, m), 9.20 (1 H, d, J=2.51 ㎐), 9.01 - 9.09 (1 H, m), 8.78 (1 H, d, J=2.26 ㎐), 8.65 (1 H, s), 8.27 - 8.37 (2 H, m), 7.96 - 8.03 (1 H, m), 7.89 - 7.95 (1 H, m), 7.66 - 7.73 (1 H, m), 7.59 - 7.65 (1 H, m), 4.29 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489.9
실시예 258
메틸 3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트, Cpd 258
Figure pct00903
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.88 (s, 3 H), 7.57 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 2 H), 8.31 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.50 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.04 (dd, J=4.19, 1.76 ㎐, 1 H), 11.19 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475.9
실시예 259
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 259
Figure pct00904
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 8.11 (d, J=5.51 ㎐, 1 H), 8.24 - 8.32 (m, 3 H) 8.46 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.39 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 260
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 260
Figure pct00905
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.41 (br s, 1H), 9.08 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 - 8.20 (m, 3H), 8.06 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 7.62 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.30 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 3.43 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.0
실시예 261
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 261
Figure pct00906
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.92 (dd, J=4.30, 1.65 ㎐, 1 H), 8.80 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.71 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.64 (dd, J=8.60, 1.54 ㎐, 1 H), 8.36 (s, 1 H) 8.02 (s, 2 H), 7.98 (dd, J=8.38, 5.29 ㎐, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.9
실시예 262
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 262
Figure pct00907
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.40 (1 H, s), 9.12 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.88 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.69 - 8.77 (1 H, m), 8.66 (1 H, s), 8.56 (1 H, s), 8.30 (2 H, s), 7.62 (1 H, d, J=4.63 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.0
실시예 263
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 263
Figure pct00908
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.93 (t, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.09 (t, J=7.39 ㎐, 1 H), 8.26 - 8.34 (m, 3 H), 8.64 (s, 2 H), 8.88 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.43 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493.9
실시예 264
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 264
Figure pct00909
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.33 (br s, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.04 (td, J=7.72, 1.10 ㎐, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.38 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 568.9
실시예 265
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 265
Figure pct00910
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (s, 3 H), 7.43 (dd, J=8.16, 4.41 ㎐, 1 H), 8.24 (dd, J=8.16, 1.32 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.59 (s, 1 H), 8.75 (dd, J=4.30, 1.21 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.47 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0
실시예 266
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 266
Figure pct00911
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.14 (s, 3 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.63 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.82 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.85 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.08 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.41 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.0
실시예 267
메틸 3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트, Cpd 267
Figure pct00912
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.30 (1 H, dd, J=5.18, 1.43 ㎐), 9.10 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.72 (1 H, d, J=2.65 ㎐), 8.48 (1 H, d, J=8.82 ㎐), 8.45 (1 H, s), 8.43 (1 H, d, J=8.60 ㎐), 8.27 (1 H, t, J=8.05 ㎐), 8.13 (1 H, d, J=7.06 ㎐), 8.06 (1 H, dd, J=8.60, 5.07 ㎐), 7.53 (1 H, s), 4.28 (3 H, s), 3.94 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 546.9
실시예 268
N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 268
Figure pct00913
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (br s, 1H), 9.13 (br d, J=13.6 ㎐, 2H), 8.67 (br d, J=18.3 ㎐, 2H), 8.08 - 7.55 (m, 5H), 6.86 (br s, 1H), 3.96 (br s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 507.0
실시예 269
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,5-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 269
Figure pct00914
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.81 (dd, J=8.71, 4.08 ㎐, 1 H), 7.85 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 8.29 (s, 2 H), 8.59 (d, J=8.82 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.98 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.00 (d, J=2.87 ㎐, 1 H), 9.23 (d, J=4.19 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 270
N-(5-클로로-6-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 270
Figure pct00915
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.97 (s, 6 H), 4.61 (s, 2 H), 8.08 (dd, J=8.71, 5.18 ㎐, 1 H), 8.13 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.27 (t, J=8.05 ㎐, 1 H), 8.45 - 8.53 (m, 3 H), 8.74 (s, 1 H), 8.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.91 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.28 - 9.32 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541.9
실시예 271
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 271
Figure pct00916
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (s, 3 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.61 - 7.67 (m, 1 H), 7.95 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.41 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479.9
실시예 272
N-(6-(4-(아미노메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 272
Figure pct00917
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.09 (s, 2 H), 7.58 - 7.61 (m, 1 H), 7.63 - 7.67 (m, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.30 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.70 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.91 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.01 - 9.06 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.0
실시예 273
N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 273
Figure pct00918
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H), 6.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 7.65 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 7.73 - 7.86 (m, 3 H), 7.96 (dd, J=8.38, 4.41 ㎐, 1 H), 8.49 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.92 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 9.09 (dd, J=4.19, 1.54 ㎐, 1 H), 11.25 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 516.2
실시예 274
1-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 274
Figure pct00919
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (d, J=6.62 ㎐, 1 H), 7.94 (dd, J=8.93, 7.39 ㎐, 1 H), 8.20 (dd, J=8.93, 0.99 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.07 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.38 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 275
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 275
Figure pct00920
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.40 (s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 8.91 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.15 (br s, 3 H), 7.90 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.0
실시예 276
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 276
Figure pct00921
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=4.41 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 2 H), 8.74 (s, 1 H), 8.78 (br d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.91 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.14 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.36 (d, J=4.41 ㎐, 1 H), 9.66 (s, 1 H), 11.48 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 277
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 277
Figure pct00922
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.18 (dd, J=9.03, 2.76 ㎐, 1 H), 7.63 (d, J=7.53 ㎐, 1 H), 7.73 (t, J=8.28 ㎐, 1 H), 7.87 (t, J=8.03 ㎐, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.54 (d, J=2.26 ㎐, 1 H), 8.78 (d, J=2.26 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.9
실시예 278
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 278
Figure pct00923
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.18 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.42 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.54 (d, J=7.50 ㎐, 1 H),7.68 (s, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.63 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.20 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.9
실시예 279
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 279
Figure pct00924
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (dd, J=8.16, 4.39 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.61 - 8.74 (m, 3 H), 8.87 (s, 1 H), 9.05 (br d, J=3.26 ㎐, 1 H), 11.52 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.8
실시예 280
N-(5-시아노-6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 280
Figure pct00925
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.37 (1 H, s), 9.08 (1 H, br s), 9.03 (1 H, br s), 8.78 (1 H, br s), 8.64 (1 H, s), 8.34 (1 H, br d, J=7.94 ㎐), 7.96 - 8.02 (1 H, m), 7.90 - 7.96 (1 H, m), 7.69 (2 H, br s), 7.55 (2 H, br s), 6.37 (2 H, br s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.0
실시예 281
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 281
Figure pct00926
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 4.12 (s, 3 H), 6.58 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.83 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.06 - 8.14 (m, 2 H), 8.32 (s, 2 H), 8.47 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.89 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 11.34 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.9
실시예 282
1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 282
Figure pct00927
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.45 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 8.55 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.09 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.49 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 497.2
실시예 283
N-(6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 283
Figure pct00928
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.69 - 7.75 (m, 2 H), 7.95 - 8.04 (m, 3 H), 8.36 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J=3.31 ㎐, 2 H), 8.95 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 9.10 (dd, J=3.53, 1.98 ㎐, 1 H), 9.25 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.59 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518.9
실시예 284
1-(벤조[d]아이속사졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 284
Figure pct00929
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (1 H, s), 8.83 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.74 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.20 (2 H, s), 7.98 - 8.05 (2 H, m), 7.89 (1 H, t, J=7.91 ㎐), 7.63 (1 H, t, J=7.53 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474.9
실시예 285
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 285
Figure pct00930
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.34 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.96 - 8.07 (m, 2 H), 8.18 (s, 2 H), 8.47 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 2 H), 8.77 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.57 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518.8
실시예 286
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 286
Figure pct00931
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (1 H, s), 9.11 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.88 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.55 (1 H, s), 8.23 - 8.35 (3 H, m), 8.02 (1 H, d, J=8.16 ㎐), 7.50 (1 H, d, J=7.28 ㎐), 7.27 (1 H, t, J=7.72 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464.9
실시예 287
N-(5-브로모-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 287
Figure pct00932
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.49 (s, 1 H), 9.07 (br s, 1 H), 8.93 - 9.00 (m, 1 H), 8.81 - 8.89 (m, 1 H), 8.65 - 8.73 (m, 1 H), 8.55 - 8.63 (m, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 7.97 (br d, J=0.88 ㎐, 3 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.8
실시예 288
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 288
Figure pct00933
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1H), 9.10 (dd, J=1.4, 4.1 ㎐, 1H), 9.00 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.33 (d, J=0.7 ㎐, 1H), 7.97 (dd, J=4.2, 8.4 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J=8.3, 10.3 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J=4.2, 8.6 ㎐, 1H), 7.65 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.49 (d, J=0.7 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.9
실시예 289
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 289
Figure pct00934
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (br s, 1 H), 9.07 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.34 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 7.29 (d, J=8.16 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493.9
실시예 290
1-(벤조[d]아이소티아졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 290
Figure pct00935
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.60 - 7.67 (m, 1 H), 7.76 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 8.04 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.39 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 2 H), 8.83 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.42 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.0
실시예 291
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 291
Figure pct00936
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.94 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.78 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.14 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.97 (s, 2 H), 7.81 (t, J=8.05 ㎐, 1 H), 7.67 (t, J=8.27 ㎐, 1 H), 7.56 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.12 (dd, J=9.15, 2.54 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494.0
실시예 292
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 292
Figure pct00937
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm = 11.51 (s, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.78 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.32 (d, J=2.0 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.9
실시예 293
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 293
Figure pct00938
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.18 (s, 1H), 8.98 (dd, J=0.9, 8.2 ㎐, 1H), 8.84 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.79 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 6.76 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.1
실시예 294
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 294
Figure pct00939
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.42 (br s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.84 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.30 (s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 483.9
실시예 295
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 295
Figure pct00940
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (s, 1H), 9.09 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.12 (br d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.79 (br d, J=9.3 ㎐, 1H), 7.65 (br t, J=7.6 ㎐, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 1H), 2.28 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 478.9
실시예 296
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴나졸린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 296
Figure pct00941
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.20 - 11.63 (m, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 1 H), 8.83 - 8.88 (m, 1 H), 8.66 - 8.71 (m, 1 H), 8.17 - 8.33 (m, 4 H), 8.01 - 8.08 (m, 1 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476.9
실시예 297
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 297
Figure pct00942
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.64 (1 H, s), 9.45 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.49 (1 H, s), 8.44 (1 H, dd, J=7.94, 1.10 ㎐), 8.28 (2 H, s), 7.75 - 7.82 (1 H, m), 7.64 - 7.73 (1 H, m), 2.62 - 2.66 (3 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496.1
실시예 298
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 298
Figure pct00943
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 9.08 (1 H, s), 8.66 (1 H, s), 8.22 (1 H, s), 8.18 (1 H, dd, J=7.50, 1.76 ㎐), 7.97 (1 H, s), 7.92 (2 H, s), 7.73 (1 H, s), 7.58 - 7.69 (2 H, m), 2.47 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.1
실시예 299
N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 299
Figure pct00944
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.15 (1 H, s) 9.45 (1 H, s), 8.78 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.57 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.52 (1 H, s), 8.44 (1 H, dd, J=8.16, 1.10 ㎐), 7.76 - 7.81 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (1 H, m), 7.31 (1 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506.1
실시예 300
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 300
Figure pct00945
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 9.08 (1 H, s), 8.60 (1 H, br s), 8.23 (1 H, br s), 8.18 (1 H, dd, J=7.50, 1.54 ㎐), 7.88 (2 H, s), 7.73 (1 H, br s), 7.59 - 7.68 (2 H, m), 2.62 (3 H, br s), 2.43 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.0
실시예 301
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 301
Figure pct00946
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.98 (s, 1H), 8.97 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.88 (d, J=10.4 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 508.8
실시예 302
N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 302
Figure pct00947
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.87 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.24 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 7.93 (td, J=8.16, 5.51 ㎐, 1 H), 7.86 (d, J=10.36 ㎐, 1 H), 7.68 (dd, J=10.36, 7.72 ㎐, 1 H), 7.14 (d, J=8.60 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 519.9
실시예 303
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 303
Figure pct00948
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.98 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.13 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 2.53 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504.9
실시예 304
N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 304
Figure pct00949
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.45 (s, 1 H), 9.06 (t, J=2.54 ㎐, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.60 - 8.75 (m, 2 H), 8.33 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.88 - 8.03 (m, 3 H), 7.68 (d, J=2.65 ㎐, 2 H), 2.34 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499.0
실시예 305
N-(5-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 305
Figure pct00950
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.16 (1 H, s), 9.03 - 9.10 (1 H, m), 8.92 (1 H, s), 8.62 (1 H, s), 8.33 (1 H, d, J=8.38 ㎐), 8.29 (1 H, d, J=1.76 ㎐), 7.95 - 8.03 (1 H, m), 7.88 - 7.94 (1 H, m), 7.64 - 7.72 (2 H, m), 4.44 (3 H, s), 2.55 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.0
실시예 306
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 306
Figure pct00951
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.26 (1 H, s), 9.48 (1 H, s), 8.88 (1 H, d, J=2.43 ㎐), 8.68 (1 H, d, J=2.21 ㎐), 8.54 (1 H, s), 8.47 (1 H, dd, J=8.05, 0.99 ㎐), 8.19 (2 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=7.61, 0.99 ㎐), 7.68 - 7.75 (1 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490.9
실시예 307
N-(5-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 307
Figure pct00952
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.35 (1 H, s), 9.05 (2 H, br s), 8.61 (2 H, s), 8.32 (1 H, br d, J=8.16 ㎐), 7.87 - 8.02 (2 H, m), 7.60 - 7.73 (2 H, m). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.9
실시예 308
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 308
Figure pct00953
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1H), 9.13 - 9.05 (m, 2H), 8.87 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.97 (dd, J=4.3, 8.5 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 10.4 ㎐, 1H), 7.77 (dd, J=4.2, 8.6 ㎐, 1H), 7.64 (d, J=8.6 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493.9
실시예 309
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 309
Figure pct00954
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.46 (s, 1 H), 9.09 - 9.16 (m, 1 H), 9.02 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.57 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.33 - 8.43 (m, 2 H), 7.93 - 8.06 (m, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 484.9
실시예 310
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 310
Figure pct00955
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.46 - 3.47 (m, 3 H), 7.70 (d, J=4.85 ㎐, 1 H), 7.97 (d, J=0.88 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.68 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 8.94 (d, J=4.85 ㎐, 1 H), 9.10 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.54 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495.9
실시예 311
1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 311
Figure pct00956
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.84 - 11.15 (m, 1H), 11.50 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.10 (br d, J=3.8 ㎐, 1H), 7.69 (br s, 2H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 312
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 312
Figure pct00957
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.59 (1 H, s), 9.20 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.95 (1 H, d, J=2.01 ㎐), 8.70 (1 H, s), 8.33 (2 H, s), 8.24 (1 H, br d, J=8.28 ㎐), 7.88 (1 H, dd, J=8.16, 4.64 ㎐), 7.72 - 7.83 (2 H, m), 7.58 (1 H, br t, J=9.16 ㎐), 7.17 (1 H, br d, J=8.03 ㎐). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492.9
실시예 313
메틸 2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트, Cpd 313
Figure pct00958
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.91 (s, 3 H), 7.62 - 7.72 (m, 2 H), 7.90 - 8.02 (m, 2 H), 8.15 - 8.21 (m, 2 H), 8.32 - 8.39 (m, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 9.07 (dd, J=3.97, 1.76 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 451.9
실시예 314
1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 314
Figure pct00959
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.78 (s, 1H), 8.99 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496.9
실시예 315
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 315
Figure pct00960
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.62 - 8.74 (m, 2 H), 8.83 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.05 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 11.59 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 482.9
실시예 316
1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 316
Figure pct00961
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.07 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.86 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.30 (s, 2H), 7.80 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.9
실시예 317
N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 317
Figure pct00962
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1 H), 9.76 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.15 - 8.20 (m, 2 H), 7.97 (td, J=8.21, 5.40 ㎐, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.17 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 2.38 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 516.0
실시예 318
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 318
Figure pct00963
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 8.17 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 7.54 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.04 (d, J=7.7 ㎐, 1H), 6.41 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502.2
실시예 319
1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 319
Figure pct00964
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.32 (dd, J=2.21, 0.66 ㎐, 1 H), 7.07 (t, J=7.17 ㎐, 1 H), 7.56 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.94 (dd, J=5.51, 1.98 ㎐, 1 H), 8.11 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.67 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.94 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 11.28 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440.9
실시예 320
1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 320
Figure pct00965
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.12 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.69 (dd, J=10.36, 7.94 ㎐, 1 H), 7.94 (td, J=8.21, 5.40 ㎐, 1 H), 8.01 (br s, 1 H), 8.27 (br s, 1 H), 8.64 - 8.72 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H), 9.73 (s, 1 H), 11.43 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 469.9
실시예 321
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 321
Figure pct00966
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.61 (1 H, s), 9.52 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J=5.51 ㎐), 8.16 - 8.18 (2 H, m), 7.14 - 7.21 (1 H, m), 2.55 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.1
실시예 425
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 425
Figure pct00967
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1 H), 9.02 - 9.09 (m, 2 H), 8.84 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.37 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.96 (d, J=4.63 ㎐, 1 H), 7.11 (dd, J=2.32, 0.99 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465.9
실시예 449
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 449
Figure pct00968
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O에 대한 질량 계산치 484.1, m/z 실측치 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.09 (d, J=6.1 ㎐, 1 H) 7.89 - 7.95 (m, 1 H) 8.12 (d, J=6.9 ㎐, 1 H) 8.20 (s, 2 H) 8.48 (d, J=8.5 ㎐, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.64 (d, J=5.7 ㎐, 1 H) 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H) 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1 H) 9.56 (s, 1 H) 11.28 (br s, 1 H)
실시예 450
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 450
Figure pct00969
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O에 대한 질량 계산치 484.1, m/z 실측치 485.3 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.34 (d, J=8.1 ㎐, 1 H) 7.77 (td, J=7.6, 1.0 ㎐, 1 H) 7.91 (d, J=4.5 ㎐, 1 H) 7.95 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.6 ㎐, 1 H) 8.20 (s, 2 H) 8.26 (d, J=8.5 ㎐, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H) 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H) 9.19 (d, J=4.5 ㎐, 1 H) 11.24 - 11.35 (m, 1 H)
실시예 59에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 93
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 10
Figure pct00970
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.92 (s, 3 H) 6.94 (d, J=8.61 ㎐, 1 H) 7.51 (d, J=8.22 ㎐, 1 H) 7.65 (d, J=7.43 ㎐, 1 H) 7.69 - 7.85 (m, 4 H) 8.06 (d, J=8.22 ㎐, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 8.66 (d, J=5.87 ㎐, 1 H) 8.74 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 446.9 [M+H]+
실시예 94
N-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 12
Figure pct00971
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.10 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.1 ㎐, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.34 (d, J=6.1 ㎐, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 2H), 8.11 - 8.05 (m, 2H), 7.83 (dd, J=2.2, 8.7 ㎐, 1H), 7.73 (d, J=1.4 ㎐, 1H), 7.59 (d, J=8.8 ㎐, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 6.56 - 6.46 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 482.9 [M+H]+
실시예 95
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 13
Figure pct00972
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (br. s., 2 H), 8.07 (d, J=4.70 ㎐, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H), 8.61 (br. s., 2 H), 8.67 (d, J=5.09 ㎐, 1 H), 8.81 (br. s., 1 H), 9.26 (br. s., 1 H), 11.61 (br. s., 1 H). LCMS (ESI): m/z 477.0 [M+H]+
실시예 96
N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸, Cpd 14
Figure pct00973
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J=6.1 ㎐, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 8.42 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 8.33 (d, J=6.1 ㎐, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.92 (dd, J=2.0, 8.6 ㎐, 1H), 7.74 (d, J=8.6 ㎐, 1H), 7.24 (d, J=6.3 ㎐, 1H), 4.46 (br s, 15H), 5.16 - 3.77 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 5.16 - 3.77 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 509.9 [M+H]+
실시예 97
N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 15
Figure pct00974
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.54 (br. s., 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.09 - 8.29 (m, 3 H), 8.40 - 8.53 (m, 2 H), 8.61 - 8.70 (m, 1 H), 8.65 (br. s., 1 H), 8.77 (br. s., 2 H), 8.91 (br. s., 1 H), 9.00 - 9.14 (m, 1 H), 9.06 (br. s., 1 H), 11.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI): m/z 483.9 [M+H]+
실시예 98
N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 20
Figure pct00975
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 8.66 (d, J=5.3 ㎐, 1H), 8.55 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.67 (d, J=7.1 ㎐, 1H), 4.11 (t, J=7.1 ㎐, 2H), 3.28 (t, J=7.5 ㎐, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 536.9 [M+H]+
실시예 99
N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 30
Figure pct00976
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.46 - 2.49 (m, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 7.87 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.98 (dd, J=8.27, 7.39 ㎐, 1 H), 8.04 (dd, J=5.95, 0.88 ㎐, 1 H), 8.26 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.62 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.80 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.87 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498.9 [M+H]+
실시예 100
N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 31
Figure pct00977
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.44 (s, 3 H), 7.87 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.04 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.27 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.73 ㎐, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.75 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.43 ㎐, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498.9 [M+H]+
실시예 101
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 19
Figure pct00978
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 8.14 (s, 2 H), 8.20 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.36 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.56 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.64 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 8.92 (d, J=2.65 ㎐, 1 H), 9.10 (br. s., 1 H), 9.28 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 476.0 [M+H]+
실시예 102
N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 22
Figure pct00979
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (d, J=2.2 ㎐, 1H), 8.67 (d, J=5.9 ㎐, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 2H), 8.33 (d, J=0.8 ㎐, 1H), 8.29 (dd, J=1.7, 7.3 ㎐, 1H), 8.08 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 531.0 [M+H]+
실시예 103
N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 11
Figure pct00980
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.61 - 7.69 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 7.91 (s, 2 H), 8.02 - 8.11 (m, 3 H), 8.24 (s, 1 H), 8.69 (d, J=5.67 ㎐, 1 H), 8.75 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531.0 [M+H]+
실시예 104
N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 18
Figure pct00981
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 7.63 - 7.70 (m, 3 H), 7.80 - 7.87 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.70 (d, J=5.67 ㎐, 1 H), 8.76 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483.9 [M+H]+
실시예 105
N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 29
Figure pct00982
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 7.70 (d, J=8.61 ㎐, 1 H), 7.91 (dd, J=8.61, 2.15 ㎐, 1 H), 8.21 - 8.28 (m, 2 H), 8.40 (t, J=7.92 ㎐, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.41 ㎐, 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.76 - 8.82 (m, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 9.56 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 497.9 [M+H]+
상기 실시예 180에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 322
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 322
Figure pct00983
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.43 (s, 1 H), 8.89 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 7.76 - 7.83 (m, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.00 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 3.29 (s, 6 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.9
실시예 323
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 323
Figure pct00984
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.54 (s, 1 H), 8.95 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.74 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.70 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.89 - 7.96 (m, 1 H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 7.03 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 3.18 (br d, J=2.65 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513.9
실시예 324
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 324
Figure pct00985
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 3.33 (d, J=1.76 ㎐, 3 H), 6.98 (br d, J=8.82 ㎐, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.93 - 8.01 (m, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 8.14 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.71 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.80 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 532.0
실시예 325
N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 325
Figure pct00986
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.13 (s, 3 H), 6.76 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.56 (dd, J=13.34, 8.05 ㎐, 1 H), 7.83 (td, J=8.16, 5.29 ㎐, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H), 8.54 (br d, J=10.80 ㎐, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.91 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.16 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 11.57 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 522.9
실시예 326
1-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 326
Figure pct00987
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.07 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.90 (d, J=2.6 ㎐, 1H), 8.83 - 8.76 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 6.96 (d, J=8.2 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.0
실시예 327
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 327
Figure pct00988
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.92 (s, 1 H), 9.45 (br s, 2 H), 8.73 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.27 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 7.99 - 8.06 (m, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.09 (d, J=8.16 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 517.0
실시예 328
1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 328
Figure pct00989
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.07 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H), 8.67 (d, J=8.60 ㎐, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 3 H), 7.93 (t, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.68 (br d, J=7.28 ㎐, 1 H), 6.45 (d, J=6.84 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.0
실시예 329
1-(2-아미노퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 329
Figure pct00990
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 9.07 (br s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.37 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.15 (br s, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.74 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 6.99 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490.9
실시예 330
1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 330
Figure pct00991
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ ppm 6.25 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.79 (d, J=6.17 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 2 H), 8.37 (s, 1 H), 8.42 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.73 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.81 (d, J=2.21 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499.9
실시예 331
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 331
Figure pct00992
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.16 (d, J=9.70 ㎐, 1 H), 7.60 (d, J=9.48 ㎐, 1 H), 7.69 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 2 H), 8.17 (s, 2 H), 8.67 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 8.92 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.46 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499.9
실시예 332
1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 332
Figure pct00993
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.62 (d, J=9.70 ㎐, 1 H), 7.67 - 7.74 (m, 1 H), 7.90 - 7.99 (m, 2 H), 8.30 (s, 2 H), 8.71 (s, 1 H), 8.93 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 9.18 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 11.61 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490.9
실시예 333
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 333
Figure pct00994
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H), 9.54 (br s, 1 H), 8.72 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.01 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.87 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.05 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.49 (br s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 526.9
실시예 334
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 334
Figure pct00995
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (s, 1H), 9.69 (br s, 2H), 8.78 (d, J=8.2 ㎐, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.91 (t, J=7.7 ㎐, 1H), 7.10 (d, J=8.4 ㎐, 1H), 2.50 (br s, 2H), 2.50 - 2.49 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494.0
실시예 335
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 335
Figure pct00996
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.48 (s, 1 H), 8.98 (br s, 2 H), 8.65 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.15 (s, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (t, J=7.39 ㎐, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.04 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 2.36 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 512.9
실시예 336
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 336
Figure pct00997
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.53 (s, 3 H), 6.55 (dd, J=2.43, 1.76 ㎐, 1 H), 6.94 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 7.50 (s, 2 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.80 (d, J=1.10 ㎐, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.26 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 2 H), 8.46 (s, 1 H) 10.53 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513.1
실시예 337
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 337
Figure pct00998
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H), 9.09 - 9.43 (m, 2 H), 8.67 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.22 - 8.30 (m, 1 H), 8.27 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 7.84 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 7.05 (br d, J=8.38 ㎐, 1 H), 2.47 (br s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504.1
실시예 338
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 338
Figure pct00999
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.89 (s, 1 H), 9.32 (br s, 2 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.66 (d, J=8.60 ㎐, 2 H), 8.32 (s, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 7.85 (t, J=7.61 ㎐, 1 H), 7.07 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 2.68 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.1
실시예 339
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 339
Figure pct01000
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.05 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 7.97 - 8.03 (m, 2 H), 8.28 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.66 - 8.74 (m, 2 H), 9.37 (br s, 2 H), 11.42 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467.1
실시예 377
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 377
Figure pct01001
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.31 (s, 1 H), 9.23 - 10.37 (m, 2 H), 9.07 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.58 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 7.97 - 8.05 (m, 1 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.02 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 2.60 (d, J=1.54 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480.9
실시예 340
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 340
Figure pct01002
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.06 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 8.35 (d, J=3.53 ㎐, 2 H), 8.66 - 8.72 (m, 2 H), 8.76 (br d, J=8.60 ㎐, 1 H), 9.64 (br s, 2 H), 11.59 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 424.0
실시예 341
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 341
Figure pct01003
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 6.97 (br d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.56 - 7.73 (m, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.08 (br s, 1 H), 8.00 - 8.10 (m, 1 H), 8.11 - 8.26 (m, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.46 (br s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527.9
실시예 342
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 342
Figure pct01004
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.92 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.51 (s, 2 H), 7.56 - 7.65 (m, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.41 (br s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.9
실시예 343
1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 343
Figure pct01005
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1 H), 9.36 (br s, 2 H), 8.68 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.11 - 8.18 (m, 2 H), 7.94 - 8.02 (m, 1 H), 7.84 (t, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.04 (d, J=8.38 ㎐, 1 H), 2.51 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 557.9
상기 실시예 112 또는 113에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 344
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 344
Figure pct01006
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 6.61 (d, J=9.70 ㎐, 1 H), 7.08 (d, J=9.70 ㎐, 1 H), 7.38 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.55 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 11.26 (s, 1 H), 12.18 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 501.1
실시예 345
N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 345
Figure pct01007
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.94 (s, 3 H), 5.65 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 1 H), 7.67 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.27 (d, J=2.43 ㎐, 1 H), 8.38 - 8.47 (m, 3 H), 10.74 (s, 1 H), 11.62 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 463.9
실시예 346
N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 346
Figure pct01008
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br d, J=5.1 ㎐, 1H), 11.31 (s, 1H), 9.14 (d, J=2.4 ㎐, 1H), 8.79 (d, J=1.5 ㎐, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.9 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 5.66 (d, J=7.3 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 425.1
실시예 347
N-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 347
Figure pct01009
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 5.66 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.67 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.09 (dd, J=6.73, 2.09 ㎐, 1 H), 8.21 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.43 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.63 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 11.65 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H), 11.98 (s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 414.3
실시예 348
N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 348
Figure pct01010
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H), 11.05 (s, 1 H), 8.99 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.50 (s, 2 H), 8.40 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.91 (dd, J=7.61, 0.99 ㎐, 1 H), 7.64 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.26 (dd, J=7.28, 5.95 ㎐, 1 H), 5.62 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 2.59 (d, J=1.54 ㎐, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481.9
실시예 349
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 349
Figure pct01011
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.66 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.29 (br d, J=6.84 ㎐, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 3 H), 7.93 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 8.44 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.47 - 8.54 (m, 3 H), 10.93 (br s, 1 H), 11.64 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 399.9
실시예 350
N-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 350
Figure pct01012
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 2 H), 1.27 - 1.37 (m, 2 H), 2.38 (br s, 1 H), 5.63 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.27 (dd, J=7.28, 6.17 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.87 - 7.97 (m, 2 H), 8.03 (br s, 1 H), 8.42 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.53 (d, J=6.61 ㎐, 1 H), 8.67 (br s, 1 H), 11.63 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H), 11.83 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440.2
실시예 351
3-클로로-N,N-다이메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드, Cpd 351
Figure pct01013
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br d, J=5.3 ㎐, 1H), 11.13 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (dd, J=2.8, 4.8 ㎐, 2H), 7.94 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.29 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 5.65 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.78 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505.1
실시예 352
3-클로로-N-메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드, Cpd 352
Figure pct01014
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br d, J=5.7 ㎐, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.86 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.61 - 8.52 (m, 2H), 8.47 - 8.38 (m, 2H), 7.94 (d, J=6.6 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.8 ㎐, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 5.66 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 2.78 (d, J=4.9 ㎐, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490.9
실시예 428
N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 428
Figure pct01015
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.58 (br s, 1 H), 10.85 (br s, 1 H), 8.65 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.49 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.40 (d, J=8.16 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 7.63 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.25 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 5.61 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 3.97 (s, 3 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455.0
실시예 446
N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 446
Figure pct01016
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 5.69 (d, J=7.06 ㎐, 1 H), 7.30 (dd, J=7.28, 6.17 ㎐, 1 H), 7.68 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.94 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.29 (s, 2 H), 8.45 (d, J=7.72 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 11.63 (br d, J=6.17 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504.9
실시예 353
N-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 353
Figure pct01017
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.63 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.27 (br d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 8.34 (t, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.38 - 8.43 (m, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.77 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 10.96 (br s, 1 H), 11.61 (br s, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 433.9
실시예 354
N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 354
Figure pct01018
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.61 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H), 11.57 (s, 1 H), 9.24 (d, J=1.76 ㎐, 1 H), 8.78 (d, J=1.98 ㎐, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.41 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.92 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 7.64 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.26 (t, J=6.50 ㎐, 1 H), 5.61 (d, J=7.28 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492.9
실시예 355
메틸 3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트, Cpd 355
Figure pct01019
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br d, J=5.3 ㎐, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.52 (d, J=2.0 ㎐, 1H), 8.44 (d, J=8.0 ㎐, 1H), 7.95 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.29 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 5.65 (d, J=7.3 ㎐, 1H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491.9
실시예 356
N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 356
Figure pct01020
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.65 (br d, J=4.8 ㎐, 1H), 11.44 (s, 1H), 8.67 (d, J=5.5 ㎐, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.44 (d, J=7.8 ㎐, 1H), 8.31 (d, J=1.8 ㎐, 1H), 8.01 (dd, J=2.0, 5.5 ㎐, 1H), 7.94 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.29 (br t, J=6.4 ㎐, 1H), 5.66 (d, J=7.3 ㎐, 1H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 425.1
실시예 357
N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 357
Figure pct01021
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 11.64 (br d, J=5.5 ㎐, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 3H), 7.93 (d, J=7.5 ㎐, 1H), 7.67 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 7.29 (t, J=6.5 ㎐, 1H), 5.72 (br d, J=7.3 ㎐, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541.9
실시예 358
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 358
Figure pct01022
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 12.37 (1 H, br s), 10.65 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.16 (2 H, s), 7.57 - 7.69 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.16 ㎐), 7.21 (1 H, t, J=7.72 ㎐), 6.92 (1 H, s), 6.85 (1 H, d, J=7.94 ㎐), 2.53 (3 H, s). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514.9
실시예 359
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 359
Figure pct01023
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.35 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 5.65 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 7.27 (t, J=6.62 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.86 - 7.96 (m, 2 H), 8.34 - 8.45 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 11.61 (br d, J=4.85 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.9
실시예 360
N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 360
Figure pct01024
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.89 (s, 3 H), 5.63 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.63 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.13 (d, J=5.95 ㎐, 1 H), 8.40 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 11.22 (br s, 1 H), 11.62 (br d, J=5.29 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 429.9
실시예 361
N-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 361
Figure pct01025
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.59 - 3.67 (m, 4 H), 3.75 - 3.83 (m, 4 H), 5.67 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.30 (dd, J=7.28, 5.95 ㎐, 1 H), 7.42 (dd, J=6.95, 1.65 ㎐, 1 H), 7.68 (t, J=7.94 ㎐, 1 H), 7.86 (d, J=1.54 ㎐, 1 H), 7.95 (dd, J=7.50, 1.10 ㎐, 1 H), 8.07 (d, J=6.84 ㎐, 1 H), 8.45 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 11.63 - 11.74 (m, 2 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485.0
실시예 362
N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 362
Figure pct01026
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.26 (s, 3 H), 2.59 (s, 3 H), 5.70 (d, J=7.53 ㎐, 1 H), 7.31 (t, J=6.65 ㎐, 1 H), 7.69 (t, J=7.78 ㎐, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.95 (d, J=7.78 ㎐, 1 H), 8.45 (d, J=8.78 ㎐, 1 H), 8.53 (d, J=11.80 ㎐, 2 H), 10.64 (s, 1 H), 11.65 (br d, J=5.27 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528.9
실시예 363
N-(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 363
Figure pct01027
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.68 (d, J=7.28 ㎐, 1 H), 7.31 (dd, J=7.28, 5.95 ㎐, 1 H), 7.68 (t, J=7.83 ㎐, 1 H), 7.96 (d, J=7.50 ㎐, 1 H), 8.25 (s, 2 H), 8.45 (d, J=7.94 ㎐, 1 H), 8.57 (s, 1 H), 8.94 (d, J=2.21 ㎐, 1 H), 8.99 (t, J=2.09 ㎐, 1 H), 9.04 (d, J=2.20 ㎐, 1 H), 11.15 (s, 1 H), 11.65 (br d, J=5.51 ㎐, 1 H). LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466.9
실시예 364
1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 364
Figure pct01028
A. 메틸 4-브로모티에노 [2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트, 364a
Figure pct01029
, 364a
0℃에서 THF (80 mL) 중의 3,5-다이브로모아이소니코틴알데히드 (15 g, 56.63 mmol)의 용액에, 메틸 2-머캅토아세테이트 (6.4 g, 60.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 25℃로 가온시키고, 추가로 1시간 동안 교반하여, Cs2CO3 (18.45 g, 56.63 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 황색 고체로서의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 80:20)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 담황색 고체 (15 g, 97.3%) 중의 조생성물을 얻었다.
B. 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산, 364b
Figure pct01030
, 364b
수산화리튬 (2.640 g, 110.246 mmol)을 THF/H2O=1:1 (20 mL) 중의 메틸 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실레이트 (15 g, 55.123 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 30 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 1M 염산으로 pH=5로 산성화하고, 고체를 여과하여, H2O (30 mL × 2)로 세정하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜, 백색 고체 (12 g, 84.3%)로서의 생성물을 얻었다.
C. 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘, 364c
Figure pct01031
, cpd 364c
4-브로모티에노[2,3-c]피리딘-2-카르복실산 (11.9 g, 46.11 mmol)을 옥시다이벤젠 (120 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 230℃에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 FCC (석유 에테르/아세트산에틸=100:0 내지 0:100)로 정제하였다. 용매를 농축시켜, 연회색 고체 (8 g, 81.0%)로서의 조생성물을 얻었다.
D. 4-하이드라지닐티에노[2,3-c]피리딘, 364d
Figure pct01032
, 364d
팔라듐(II)(파이-신나밀) 클로라이드 이량체 (363.0 mg, 0.70 mmol) 및 4-(2-(다이((3S,5S,7S)-아다만탄-1-일)포스피노)페닐)모르폴린 (649.7 mg, 1.40 mmol)을 다이옥산 (15 mL)에 첨가하여, 반응물을 즉시 N2로 배기시켰다. 얻어진 용액을 N2 하에 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후에 반응 용기에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트 (2.69 g, 28.03 mmol) 및 4-브로모티에노[2,3-c]피리딘 (3 g, 14.01 mmol)을 주입하였다. 반응 용기를 밀봉시켜, N2로 배기시켰다. 얻어진 반응물을 실온에서 5분간 교반한 다음에, 시린지를 통해 하이드라진 수화물 (701.5 mg, 4.01 mmol)로 처리하였다. 반응물을 N2 하에 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 갈색 오일 (8 g)로서의 조생성물을 얻었다.
E. 에틸 1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 364e
Figure pct01033
, 364e
에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트, 에틸 2-(에톡시메틸렌)-4,4,4-트라이플루오로-3-옥소부타노에이트 (5.815 g, 24.21 mmol), 4-하이드라지닐티에노[2,3-c]피리딘 (8 g, 48.421 mmol) 및 에탄올 (20 mL)로 이루어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, FCC (석유 에테르: 아세트산에틸 = 100/0 내지 70/30)로 정제하여, 황색 고체로서의 표제 화합물 (6 g, 35.2%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.2.
F. 1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산, 364f
Figure pct01034
, 364f
수산화리튬 (679.7 mg, 28.38 mmol)을 THF/H2O=1:1 (20 mL) 중의 에틸 1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 (5 g, 14.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜, 30 mL H2O를 혼합물에 첨가하였다. 용액을 1M 염산을 첨가하여 pH 5로 조절하여, 아세트산에틸 (40 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세정하여, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 백색 고체 (4.6 g, 97.1%)로서의 생성물을 얻었다.
G. 1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 364
Figure pct01035
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (2.25 g, 6.74 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-아민 (1.092 g, 6.74 mmol), 피리딘 (2.72 mL, 33.70 mmol)을 CH2Cl2 (10 mL)에 용해시켜, 옥시염화인 (2.47 mL, 26.96 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 (30 mL)를 첨가하여, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (40 mL × 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축 건조시켜, 조생성물을 얻어, 분취용 HPLC (35% 내지 60% (v/v) CH3CN 및 H2O (0.05% TFA 함유))로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 혼합물을 NaHCO3 수용액을 첨가하여 pH > 7로 조절하였다. 유기 용매를 백색 고체가 용액으로부터 침전될 때까지 감압 하에 농축시켰다. 백색 고체를 수집하여, 감압 하에 건조시켜, 생성물 (1.6 g, 51.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z M+1: 457.9. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.15 (1 H, d, J=5.73 ㎐), 7.96 (1 H, dd, J=5.40, 1.87 ㎐), 8.22 (1 H, d, J=1.76 ㎐), 8.34 (1 H, d, J=5.51 ㎐), 8.56 (1 H, s), 8.65 (1 H, s), 8.69 (1 H, d, J=5.73 ㎐), 9.52 (1 H, s), 11.26 (1 H, br s).
실시예 447
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 447
Figure pct01036
상기 실시예 364에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 화합물 447을 제조하였다. LCMS (ESI): C19H10ClF3N8OS에 대한 질량 계산치 490.1, m/z 실측치 491.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.18 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.35 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 9.52 (s, 1 H)
실시예 365 및 실시예 366
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 365
Figure pct01037
, 및
1-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 366
Figure pct01038
THF (1800 mg, 25 mmol), CH3CN (2.5 mL), H2O (2.5 mL), N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242.5 mg, 0.5 mmol), TFA (0.038 mL, 0.5 mmol) 및 과황산암모늄 (228 mg, 1 mmol)의 혼합물을 10 mL 바이알에 달았다. (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (11.2 mg, 0.01 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 탈가스하여, 용기를 밀봉시켰다. 반응물을 청색 LED 조사 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 30 × 250 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, Cpd 365 (44 mg, 16%) 및 화합물 366 (46 mg, 15%)을 얻었다.
Cpd 365. LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.08 - 2.25 (m, 2 H), 2.49 (br s, 2 H), 4.01 - 4.12 (m, 1 H), 4.12 - 4.26 (m, 1 H), 5.79 (t, J=7.1 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 (s, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.44 (br s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.62 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 9.22 (s, 1 H).
Cpd 366. LCMS (ESI): C29H24ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 624.2, m/z 실측치 625.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.74 - 1.84 (m, 1 H), 1.91 - 2.07 (m, 2 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.44 - 2.62 (m, 2 H), 3.92 - 4.00 (m, 1 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 4.19 (br s, 1 H), 5.01 (q, J=6.5 ㎐, 1 H), 5.77 (br t, J=6.9 ㎐, 1 H), 7.21 (d, J=6.9 ㎐, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 ㎐, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.43 (br s, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.54 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.75 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.81 (br s, 1 H).
상기 실시예 365에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 367
1-(1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 367
Figure pct01039
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 570.1, m/z 실측치 571.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 3.70 (td, J=11.6, 2.8 ㎐, 1 H), 3.85 (dd, J=11.8, 2.0 ㎐, 1 H), 3.92 (dd, J=11.6, 2.2 ㎐, 1 H), 4.09 (td, J=11.5, 2.6 ㎐, 1 H), 4.21 (d, J=6.1 ㎐, 2 H), 5.44 - 5.52 (m, 1 H) 7.27 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H),7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.60 - 8.67 (m, 2 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 368
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 368
Figure pct01040
LCMS (ESI): C25H20ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 556.1, m/z 실측치 557.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (t, J=6.9 ㎐, 3 H), 1.66 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 3.36 - 3.47 (m, 1 H), 3.48 - 3.67 (m, 1 H), 5.34 (q, J=6.5 ㎐, 1 H), 7.27 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.80 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.36 (br s, 1 H).
실시예 369
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(5-옥소피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 369
Figure pct01041
LCMS (ESI): C25H17ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 567.1, m/z 실측치 568.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.09 (br d, J=13.8 ㎐, 1 H), 2.32 (br s, 2 H), 2.65 - 2.86 (m, 1 H), 5.82 (dd, J=8.3, 3.9 ㎐, 1 H), 7.28 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.89 (td, J=7.6, 1.0 ㎐, 1 H), 7.86 - 7.92 (m, 1 H), 7.93 - 7.99 (m, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.56 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.88 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.32 (br s, 1 H).
실시예 370
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 370
Figure pct01042
LCMS (ESI): C25H16ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 568.1, m/z 실측치 569.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.96 - 3.08 (m, 1 H), 4.17 (s, 1 H), 4.07 (br s, 1 H), 4.13 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 7.30 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.90 - 7.95 (m, 1 H), 7.98 (dd, J=8.1, 1.2 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
실시예 371
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 371
Figure pct01043
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.64 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 5.61 (br s, 1 H), 5.66 - 5.74 (m, 1 H), 5.69 (br d, J=11.0 ㎐, 1 H), 7.24 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.81 - 7.87 (m, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.77 (br s, 1 H), 8.86 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.30 (br s, 1 H).
실시예 372
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 372
Figure pct01044
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.92 - 2.14 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 3.60 (spt, J=6.1 ㎐, 1 H), 3.87 - 3.99 (m, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 5.06 - 5.19 (m, 1 H), 7.63 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 7.92 - 7.99 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.27 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 373
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-((N-메틸포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 373
Figure pct01045
LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 555.1, m/z 실측치 556.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.75 - 3.10 (m, 3 H), 5.24 (br d, J=3.7 ㎐, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 7.29 (dd, J=8.3, 3.1 ㎐, 1 H), 7.85 - 8.01 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.24 - 8.36 (m, 1 H), 8.52 (dd, J=8.3, 3.5 ㎐, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.76 (d, J=12.6 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 374
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-하이드록시에틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 374
Figure pct01046
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.51 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 5.02 (dd, J=6.5, 4.5 ㎐, 1 H), 5.79 (d, J=4.5 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.71 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.0 ㎐, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.16 - 8.21 (m, 3 H), 8.65 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 375
1-(2-아세틸퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 375
Figure pct01047
LCMS (ESI): C23H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 526.1, m/z 실측치 527.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 7.43 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.91 (td, J=7.6, 1.0 ㎐, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.29 (s, 1 H), 8.41 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 2 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.27 (s, 1 H).
실시예 376
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 376
Figure pct01048
LCMS (ESI): C21H14ClF3N8O2S에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.55 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 5.17 (qd, J=6.6, 4.5 ㎐, 1 H), 6.21 (d, J=4.1 ㎐, 1 H), 7.09 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.28 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 2 H), 8.67 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.26 (br s, 1 H).
실시예 378
1-(1-아세틸아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 378
Figure pct01049
LCMS (ESI): C23H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 526.1, m/z 실측치 527.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.83 (s, 3 H), 7.28 (d, J=5.9 ㎐, 1 H), 7.99 (dd, J=8.9, 7.3 ㎐, 1 H), 8.18 (d, J=6.9 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.74 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.1 ㎐, 1 H), 9.03 (dt, J=8.8, 1.1 ㎐, 1 H), 11.24 (br s, 1 H).
실시예 379
1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 379
Figure pct01050
A. tert-부틸 2-(4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트, Cpd 379a
Figure pct01051
, 379a
tert-부틸 아제티딘-1-카르복실레이트 (236 mg, 1.5 mmol), CH3CN (2.5 mL), H2O (2.5 mL), N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242.5 mg, 0.5 mmol), TFA (0.038 mL, 0.5 mmol) 및 과황산암모늄 (228 mg, 1 mmol)의 혼합물을 10 mL 바이알에 달았다. (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (11.2 mg, 0.01 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 탈가스하여, 용기를 밀봉시켰다. 반응물을 청색 LED 조사 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 379a (240 mg, 75%)를 얻었다. LCMS (ESI): C29H25ClF3N9O3에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.2 [M+H]+.
B. 1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 379
Figure pct01052
tert-부틸 2-(4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (240 mg, 0.375 mmol), TFA (2 mL) 및 DCM (6 mL)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, K2CO3로 염기성화하였다. 수층을 DCM으로 추출하여, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 다이아이소프로필에테르에 용해시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 여과하고, 건조시켜, 생성물 (74 mg, 35.5%)을 얻었다. LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 539.1, m/z 실측치 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.55 - 2.79 (m, 1 H), 2.89 - 3.05 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 5.81 (br t, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.30 (br d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.81 - 7.90 (m, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.29 (br d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
상기 실시예 379에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 380
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 380
Figure pct01053
LCMS (ESI): C25H19ClF3N9O에 대한 질량 계산치 553.1, m/z 실측치 554.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.81 - 2.01 (m, 3 H), 2.44 - 2.50 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 1 H), 3.26 - 3.28 (m, 1 H), 5.23 (br s, 1 H), 7.28 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 7.92 - 8.01 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.59 (br d, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 381
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 381
Figure pct01054
LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 539.1, m/z 실측치 540.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 - 2.47 (m, 1 H), 2.64 - 2.81 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 3.73 (q, J=8.0 ㎐, 1 H), 5.15 (t, J=7.9 ㎐, 1 H), 7.65 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.82 - 8.03 (m, 3 H), 8.18 - 8.22 (m, 2 H), 8.27 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.70 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1 H).
실시예 382
1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 382
Figure pct01055
LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 539.1, m/z 실측치 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.72 (ddt, J=14.9, 8.2, 4.1, 4.1 ㎐, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 5.21 (t, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.70 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.0 ㎐, 1 H), 7.91 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 ㎐, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.15 - 8.20 (m, 3 H), 8.67 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 383
tert-부틸 2-(5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트, Cpd 383
Figure pct01056
LCMS (ESI): C29H25ClF3N9O3에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.2[M+H]+.
실시예 384
1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 384
Figure pct01057
LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 539.1, m/z 실측치 540.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.67 (br s, 1 H), 3.03 - 3.15 (m, 1 H), 3.80 (td, J=9.1, 5.9 ㎐, 1 H), 3.99 - 4.16 (m, 1 H), 6.22 (br t, J=7.9 ㎐, 1 H), 7.10 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 7.92 - 8.00 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.38 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.67 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 385
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 385
Figure pct01058
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242.5 mg, 0.5 mmol), TFA (0.038 mL, 0.5 mmol) 및 BPO (302 mg, 1 mmol)를 MeOH (2.5 mL) 중에서 10 mL 바이알에 달았다. (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (11.2 mg, 0.01 mmol)를 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 탈가스하여, 용기를 밀봉시켰다. 반응물을 청색 LED 조사 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 385 (12 mg, 4.7%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 5.17 (d, J=5.7 ㎐, 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 7.26 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.58 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 386
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드, Cpd 386
Figure pct01059
50℃에서 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (485 mg, 1 mmol), 황산철(II) 칠수화물 (139 mg, 0.5 mmol), 포름아미드 (450.5 mg, 10 mmol) 및 H2SO4 (147 mg, 1.5 mmol)를 CH3CN (5 mL) 및 물 (5 mL)에서 교반하였다. 과산화수소 (0.486 mL, 0.35 g/mL, 5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물의 pH를 K2CO3로 염기성화하여, 반응 혼합물 DCM/MeOH (90/10)로 추출하였다. 유기층을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.5% NH4Ac 수용액 + 10% CH3CN, CH3CN)로 정제하여, cpd 386 (65 mg, 12.3%)을 얻었다. LCMS (ESI): C22H13ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 527.1, m/z 실측치 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.42 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.87 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 ㎐, 1 H), 7.99 - 8.08 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.33 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.48 (d, J=1.6 ㎐, 1 H), 8.67 - 8.70 (m, 2 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
상기 실시예 386에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 387
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드, cpd 387
Figure pct01060
LCMS (ESI): C22H13ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 527.1, m/z 실측치 528.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.32 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 8.02 (br s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.43 (br s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.90 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
실시예 388
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드, Cpd 388
Figure pct01061
LCMS (ESI): C22H13ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 527.1, m/z 실측치 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.82 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.90 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.28 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.37 - 8.45 (m, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 389
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드, Cpd 389
Figure pct01062
LCMS (ESI): C22H13ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 527.1, m/z 실측치 528.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.95 (dd, J=8.7, 7.5 ㎐, 2 H), 8.16 (d, J=6.5 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.36 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 8.64 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 9.12 - 9.18 (m, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 390
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아이소퀴놀린-1-카르복스아미드, Cpd 390
Figure pct01063
LCMS (ESI): C23H15ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 541.1, m/z 실측치 542.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.93 (d, J=4.9 ㎐, 3 H), 7.32 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.90 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.2 ㎐, 1 H), 7.98 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.4 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.95 (dd, J=8.3, 1.0 ㎐, 1 H), 9.01 (q, J=4.5 ㎐, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
실시예 391
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드, Cpd 391
Figure pct01064
LCMS (ESI): C20H11ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 533, m/z 실측치 534.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.21 (d, J=5.6 ㎐, 1 H), 8.14 (br s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.43 (d, J=5.6 ㎐, 1 H), 8.60 (br s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 392
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드, Cpd 392
Figure pct01065
LCMS (ESI): C21H13ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 547.1, m/z 실측치 548[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.93 (d, J=4.8 ㎐, 3 H), 7.21 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.44 (d, J=5.5 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.2 ㎐, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.2 ㎐, 1 H), 9.24 (q, J=4.5 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 393
4-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드, Cpd 393
Figure pct01066
LCMS (ESI): C21H13ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 547.1, m/z 실측치 548[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.58 (s, 3 H), 7.24 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.40 - 8.48 (m, 2 H), 8.58 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H).
실시예 394
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 394
Figure pct01067
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242 mg, 0.5 mmol), 아연 다이플루오로메탄설피네이트 (400 mg, 1.35 mmol), 물 (1 mL) 및 DCM (2.5 mL)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. TFA (0.038 mL, 0.5 mmol)를 첨가하였다. tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (322 mg, 2.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 추가의 아연 다이플루오로메탄설피네이트 (400 mg, 1.35 mmol) 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (322 mg, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 Na2CO3를 첨가하여 염기성화하여, 혼합물을 DCM (20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, MeOH)로 정제하였다. 순수한 분획을 농축시켜, 잔류물을 다이아이소프로필에테르에서 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, cpd 394 (39 mg, 14.6%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.42 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.62 (t, J=53.3 ㎐, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 8.16 (s, 2 H), 8.58 (br d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.75 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=2.0 ㎐, 1 H) 8.92 (s, 1 H).
상기 실시예 394에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 395
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 395
Figure pct01068
LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.21 (t, J=54.7 ㎐, 1 H), 7.89 (d, J=8.8 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J=8.9 ㎐, 1 H), 8.06 - 8.09 (m, 1 H), 8.09 - 8.13 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.45 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 11.31 (s, 1 H).
실시예 396
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 396
Figure pct01069
LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 5.96 - 6.33 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8.01 (dd, J=4.3, 2.6 ㎐, 1 H), 8.03 - 8.10 (m, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.50 (dd, J=8.1, 1.2 ㎐, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 9.24 (d, J=4.5 ㎐, 1 H), 11.25 (br s, 1 H).
실시예 397
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 397
Figure pct01070
LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.79 - 8.12 (m, 3 H), 8.20 (s, 2 H), 8.26 (d, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 9.17 (dd, J=4.3, 1.8 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 398
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 398
Figure pct01071
LCMS (ESI): C20H10ClF5N8OS에 대한 질량 계산치 540, m/z 실측치 541 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.26 - 7.57 (m, 1 H), 7.32 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.50 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.85 - 8.88 (m, 2 H), 11.27 (s, 1 H).
실시예 399
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 399
Figure pct01072
LCMS (ESI): C20H10ClF5N8OS에 대한 질량 계산치 540, m/z 실측치 541.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.39 - 7.69 (m, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 9.61 - 9.75 (m, 1 H), 11.26 (br s, 1 H).
실시예 400
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 400
Figure pct01073
LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.28 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 7.55 (t, J=53.5 ㎐, 1 H), 8.04 (dd, J=8.5, 7.7 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.25 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.66 - 8.74 (m, 3 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 401
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 401
Figure pct01074
LCMS (ESI): C22H12ClF5N8O에 대한 질량 계산치 534.1, m/z 실측치 535.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.14 - 7.46 (m, 2 H), 7.89 (t, J=7.5 ㎐, 1 H), 8.06 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.68 - 8.73 (m, 2 H), 8.86 - 8.91 (m, 1 H), 11.27 (s, 1 H).
실시예 402
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 402
Figure pct01075
LCMS (ESI): C23H14ClF5N8O에 대한 질량 계산치 548.1, m/z 실측치 549.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.31 (t, J=19.9 ㎐, 3 H), 7.38 (d, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 8.01 - 8.08 (m, 1 H), 8.17 - 8.27 (m, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.63 - 8.67 (m, 1 H), 8.66 (br s, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H).
실시예 403
1-(1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 403
Figure pct01076
A. tert-부틸 3-(4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트, 403a
Figure pct01077
, 403a
1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-일)-트라이플루오로-보라누이드 (289 mg, 1.1 mmol), N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242 mg, 0.5 mmol), 질산은 (34 mg, 0.2 mmol), 과황산암모늄 (1141 mg, 5 mmol) 및 TFA (0.0383 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 다이옥산 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액/5% Na2S2O3 수용액의 1:1 혼합물에 부어, 수층을 DCM (3x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm,30 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, MeOH)로 정제하여, cpd 403a (16 mg, 5%)를 얻었다. LCMS (ESI): C29H25ClF3N9O3에 대한 질량 계산치 639.2, m/z 실측치 640.2 [M+H]+.
B. 1-(1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 403
Figure pct01078
DCM (0.5 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (16 mg, 0.025 mmol) 및 TFA (0.134 mL, 1.75 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, Na2CO3를 첨가하여 염기성화한 다음에, DCM (2x)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 403 (7 mg, 52%)를 얻었다. LCMS (ESI): C24H17ClF3N9O에 대한 질량 계산치 539.2, m/z 실측치 540.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.11 (br t, J=8.1 ㎐, 2 H), 4.32 (br s, 2 H), 4.90 (quin, J=8.0 ㎐, 1 H), 7.30 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 7.67 - 7.79 (m, 2 H), 7.96 (s, 2 H), 8.04 (d, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.55 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.78 (d, J=2.4 ㎐, 1 H).
실시예 404
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 404
Figure pct01079
메톡시아세트산 (135 mg, 1.5 mmol), N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (242 mg, 0.5 mmol), 질산은 (17 mg, 0.1 mmol), 과황산암모늄 (342 mg, 1.5 mmol) 및 TFA (0.0383 mL, 0.5 mmol)의 혼합물을 밀봉관에서 DMSO (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 메톡시아세트산 (135 mg, 1.5 mmol), 질산은 (17 mg, 0.1 mmol) 및 과황산암모늄 (342 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, Na2CO3를 첨가하여 염기성화하여, DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 농축시키고, 잔류물을 다이아이소프로필에테르에서 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, cpd 404 (21 mg, 8%)를 얻었다. LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 3.42 (s, 3 H), 5.10 (br s, 2 H), 7.28 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.82 - 7.91 (m, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.52 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.28 (br s, 1 H).
실시예 405
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드, Cpd 405
Figure pct01080
DCM (150 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (2425 mg, 5 mmol)의 용액을 실온에서 교반하였다. m-CPBA (1295 mg, 7.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 연속하였다. 추가의 m-CPBA (1295 mg, 7.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 4시간 동안 연속하였다. 추가의 m-CPBA (1295 mg, 7.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 교반을 16시간 동안 연속하였다. 반응 혼합물을 100 mL 물에 붓고, 아황산나트륨 (4726 mg, 37.7 mmol)으로 처리하여, 15분간 교반한 후에, NaHCO3 (3150 mg, 37.5 mmol)를 첨가하였다. 교반을 5분간 연속하였다. DCM/MeOH (100 mL, 90/10)를 첨가하여, 교반을 10분간 연속하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 수층을 DCM/MeOH (100 mL, 90/10, 3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 CH3CN에서 비등시키고, 냉각시켜, 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, 조제의 cpd 405 (6.3 g, 251%)를 얻어, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1[M+H]+.
상기 실시예 405에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 406
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드, Cpd 406
Figure pct01081
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1 [M+H]+.
실시예 407
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드, Cpd 407
Figure pct01082
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1 [M+H]+.
실시예 408
5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드, Cpd 408
Figure pct01083
LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1 [M+H]+.
실시예 409
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드, Cpd 409
Figure pct01084
LCMS (ESI): C19H10ClF3N8O2S에 대한 질량 계산치 506, m/z 실측치 507[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.05 (d, J=5.7 ㎐, 1 H), 8.18 (d, J=5.0 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.62 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.77 (d, J=1.6 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 9.36 (s, 1 H),11.23 (s, 1 H).
실시예 410
4-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드, Cpd 410
Figure pct01085
LCMS (ESI): C20H12ClF3N8O2S에 대한 질량 계산치 520, m/z 실측치 521.1 [M+H]+.
실시예 411
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 411
Figure pct01086
THF(3 mL) 중의 5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린 2-옥사이드 (501 mg, 1 mmol), 시안화트라이메틸실릴 (119 mg, 1.2 mmol) 및 DBU (305 mg, 2 mmol)의 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 411 (330 mg, 65%)을 얻었다. LCMS (ESI): C22H11ClF3N9O에 대한 질량 계산치 509.1, m/z 실측치 510.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.50 (dd, J=5.7, 0.8 ㎐, 1 H), 8.15 (dd, J=8.5, 7.7 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.32 (d, J=6.9 ㎐, 1 H), 8.57 (dt, J=8.4, 0.9 ㎐, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.81 - 8.84 (m, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.26 (br s, 1 H).
상기 실시예 411에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 412
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 412
Figure pct01087
LCMS (ESI): C22H11ClF3N9O에 대한 질량 계산치 509.1, m/z 실측치 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.44 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.97 (ddd, J=8.3, 7.1, 0.8 ㎐, 1 H), 8.12 (ddd, J=8.4, 7.2, 1.4 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.39 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 413
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 413
Figure pct01088
LCMS (ESI): C22H11ClF3N9O에 대한 질량 계산치 509.1, m/z 실측치 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 8.14 - 8.19 (m, 3 H), 8.20 (s, 2 H), 8.44 - 8.51 (m, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.20 (br s, 1 H).
실시예 414
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 414
Figure pct01089
LCMS (ESI): C22H11ClF3N9O에 대한 질량 계산치 509.1, m/z 실측치 510.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.47 - 7.55 (m, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 2 H), 8.20 (s, 2 H), 8.44 - 8.53 (m, 1 H), 8.68 - 8.74 (m, 2 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 11.29 (br s, 1 H).
실시예 415
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 415
Figure pct01090
LCMS (ESI): C20H9ClF3N9OS에 대한 질량 계산치 515, m/z 실측치 516 [M+H]+.
실시예 416
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 416
Figure pct01091
LCMS (ESI): C21H11ClF3N9OS에 대한 질량 계산치 529, m/z 실측치 530[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 7.43 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.44 (s, 1 H), 8.58 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.95 (s, 1 H).
실시예 417, 실시예 418, 및 실시예 419
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 417
Figure pct01092
,
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 418
Figure pct01093
, 및
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 419
Figure pct01094
MeOH (10 mL) 중의 4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드 (501 mg, 1 mmol), 토실언하이드라이드 (980 mg, 3 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DMF (10 mL)를 첨가하였다. 추가의 토실언하이드라이드 (980 mg, 3 mmol) 및 Na2CO3 (318 mg, 3 mmol)를 첨가하여, 교반을 16시간 동안 연속하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸 (2x)로 추출하였다. 유기층을 수세하고, MgSO4로 건조시켜, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 418 (73 mg, 15%), cpd 419 (48 mg, 9%) 및 cpd 417 (80 mg, 16%)을 얻었다.
Cpd 418. LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.85 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.24 (t, J=7.5 ㎐, 1 H), 7.49 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.87 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 10.93 (br s, 1 H);
Cpd 419. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.2[M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 3.74 (s, 3 H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.3 ㎐, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.34 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.2 ㎐, 1 H), 7.73 - 7.76 (m, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.63 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.1 ㎐, 1 H), 11.24 (br s, 1 H);
Cpd 417. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.2[M+H]+. 1H NMR (600 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 4.09 (s, 3 H), 7.15 (dd, J=8.4, 1.0 ㎐, 1 H), 7.52 - 7.56 (m, 2 H), 7.83 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.4 ㎐, 1 H), 7.98 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 11.01 (br s, 1 H).
상기 실시예 417에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 420
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 420
Figure pct01095
LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 4.05 (s, 3 H), 7.17 (d, J=9.4 ㎐, 1 H), 7.47 (d, J=9.4 ㎐, 1 H), 7.70 (d, J=7.3 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.92 (m, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.57 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.25 (br s, 1 H).
실시예 421
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 421
Figure pct01096
LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.22 (d, J=1.2 ㎐, 3 H), 7.13 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1 H), 7.95 (d, J=1.2 ㎐, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.49 - 8.55 (m, 1 H), 8.73 - 8.79 (m, 1 H).
실시예 422
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 422
Figure pct01097
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.56 (t, J=7.1 ㎐, 3 H), 4.67 (q, J=6.9 ㎐, 2 H), 7.12 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.96 (s, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.31 (br s, 1 H), 8.38 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.54 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.78 (s, 1 H).
실시예 448
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 448
Figure pct01098
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (1000 mg, 1.9 mmol), iPrOH (30 mL) 및 수중의 HCl 37% (15 mL)를 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 잔류물을 50 mL DCM에 용해시켰다. 용액을 물 50 mL에 부었다. 혼합물을 Na2CO3로 염기성화하여, 15분간 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용리제: DCM /MEOH 비 5/95)로 정제하여, cpd 448 (600 mg, 62%)을 얻었다. LCMS (ESI): C21H12ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 500.1, m/z 실측치 501.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 6.78 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 1 H), 7.74 - 7.82 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.29 (dd, J=8.1, 0.8 ㎐, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.53 (br s, 1 H).
실시예 423
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 423
Figure pct01099
DMA (2 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (190 mg, 0.307 mmol, 순도 81%), Cs2CO3 (100 mg, 0.307 mmol) 및 요오도메탄 (43.6 mg, 0.307 mmol)을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 부었다. 혼합물을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 20 mL 물로 세정하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하여, 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시켜, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 다이아이소프로필에테르 중에서 교반하여, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 여과하고, 건조시켜, cpd 423 (155 mg, 98%)를 얻었다. LCMS (ESI): C22H14ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 514.1, m/z 실측치 515.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 3.60 (s, 3 H), 6.82 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.65 (t, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.79 (t, J=7.1 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.34 (d, J=7.7 ㎐, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.86 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.26 (br s, 1 H).
실시예 424
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 424
Figure pct01100
4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드 (2900 mg, 5.72 mmol) 및 POCl3 (100 mL)의 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 150 mL DCM에 용해시켰다. 용액을 물 150 mL에 적가하였다. 혼합물을 Na2CO3로 염기성화한 다음에, 15분간 교반하였다. 층을 분리하여, 수층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM /MEOH 비 2/98 내지 95/5)로 정제하여, 조화합물 (2.55 mg, 85%)을 얻었다. 일부의 조화합물 (150 mg)을 분취용 SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 (Chiralpak Daicel) IC 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여, cpd 424 (104 mg)를 얻었다. LCMS (ESI): C19H9Cl2F3N8OS에 대한 질량 계산치 524, m/z 실측치 525[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 7.29 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.45 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.67 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
상기 실시예 424에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 426
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 426
Figure pct01101
LCMS (ESI): C20H11Cl2F3N8OS에 대한 질량 계산치 538, m/z 실측치 539 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 7.31 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.43 - 8.49 (m, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 10.63 (br s, 1 H).
실시예 427
(R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 427
Figure pct01102
DMSO (2 mL) 중의 N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (250 mg, 0.48 mmol), (R)-3-하이드록시피롤리딘 (87 mg, 0.96 mmol) 및 Cs2CO3 (314 mg, 0.96 mmol)를 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 427 (90 mg, 33%)을 얻었다. LCMS (ESI): C25H19ClF3N9O2에 대한 질량 계산치 569.1, m/z 실측치 570.2[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 3.68 (br d, J=11.4 ㎐, 1 H), 3.85 (ddd, J=10.8, 7.9, 2.8 ㎐, 1 H), 4.10 (br d, J=10.2 ㎐, 2 H), 4.39 - 4.48 (m, 1 H), 5.04 (d, J=3.3 ㎐, 1 H), 6.92 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.58 (t, J=7.7 ㎐, 1 H), 7.71 (t, J=7.6 ㎐, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.43 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.50 (br s, 1 H), 8.67 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.25 (br s, 1 H).
상기 실시예 427에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 429
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 429
Figure pct01103
LCMS (ESI): C22H14ClF3N8OS에 대한 질량 계산치 530.1, m/z 실측치 531.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.76 (s, 3 H), 7.21 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 7.91 - 7.97 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.34 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.68 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.27 (br s, 1 H).
실시예 430
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 430
Figure pct01104
LCMS (ESI): C22H15ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 561.1, m/z 실측치 562[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 4.12 (dd, J=9.3, 4.4 ㎐, 2 H), 4.55 - 4.62 (m, 2 H), 4.67 (br d, J=6.2 ㎐, 1 H), 5.82 (br s, 1 H), 6.94 (d, J=5.5 ㎐, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.18 (s, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.14 (br s, 1 H).
실시예 431
(S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 431
Figure pct01105
LCMS (ESI): C23H17ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 575, m/z 실측치 576 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 3.82 (br d, J=11.0 ㎐, 1 H), 3.90 - 4.06 (m, 3 H), 4.46 (br s, 1 H), 5.10 (d, J=3.7 ㎐, 1 H), 6.87 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.11 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.84 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.23 (br s, 1 H).
실시예 432
(R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 432
Figure pct01106
LCMS (ESI): C23H17ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 576.1[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 2.10 (m, J=13.0, 8.7, 8.7, 4.3 ㎐, 1 H), 3.82 (br d, J=11.0 ㎐, 1 H), 3.90 - 4.07 (m, 3 H), 4.46 (br s, 1 H), 5.10 (br d, J=2.8 ㎐, 1 H), 6.87 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 8.11 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.48 (s, 1 H), 8.66 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.85 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 11.21 (br s, 1 H).
실시예 433
N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 433
Figure pct01107
LCMS (ESI): C23H17ClF3N9O2S에 대한 질량 계산치 575.1, m/z 실측치 576.1 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.57 (s, 3 H), 3.33 (dd, J=10.4, 9.2 ㎐, 1 H), 4.13 (br dd, J=8.5, 4.5 ㎐, 2 H), 4.58 (br t, J=7.5 ㎐, 2 H), 4.65 - 4.73 (m, 1 H), 6.97 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.14 (d, J=5.3 ㎐, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H).
실시예 434
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 434
Figure pct01108
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드 (131 mg, 0.25 mmol), 메틸보론산 (60 mg, 1 mmol) 및 K3PO4 (212 mg, 1 mmol)를 다이옥산 (20 mL) 및 물 (3 mL)에 현탁시켰다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (20.5 mg, 0.025 mmol)를 첨가하여, 질소 가스를 반응 혼합물을 통해 15분간 버블링한 다음에, 하룻밤 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 붓고, 아세트산에틸 (3x)로 추출하여, 유기층을 물 10 mL로 세정하였다. 그 다음에 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 × 150 mm, 이동상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여, cpd 434 (15 mg, 12%)를 얻었다. LCMS (ESI): C20H12ClF3N8OS에 대한 질량 계산치 504.1, m/z 실측치 505.1 [M+H]+.
상기 실시예 434에 기재된 절차에 따라, 당업자가 용이하게 인식할 수 있는 바와 같이, 필요에 따라 또는 원한다면, 적절한 시약, 출발 물질 및 정제 방법을 선택 및 대체하고, 반응 온도, 시간 및 기타 변수 또는 파라미터를 조절함으로써, 하기 화합물을 제조하였다:
실시예 435
N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 435
Figure pct01109
LCMS (ESI): C22H14ClF3N8OS에 대한 질량 계산치 530.1, m/z 실측치 531 [M+H]+.
하기 화합물을 분취용 SFC (고정상: 키랄팍 다이셀 AD 20 × 250 mm, 이동상: CO2, EtOH (0.1% 트라이에틸아민 함유))를 사용하여, 거울상 이성질체 분리를 통해 제조하였다. 순수한 분획을 수집하여, 농축시키고, 잔류물을 다이아이소프로필에테르 중에서 교반하여, 고체를 여과에 의해 수집한 다음에, 건조시켜, 순수한 거울상 이성질체를 얻었다 (입체 중심은 임의로 할당됨).
실시예 436
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 436
Figure pct01110
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 3.60 (spt, J=6.0 ㎐, 1 H), 3.89 - 4.05 (m, 2 H), 5.82 (t, J=6.9 ㎐, 1 H), 7.26 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.61 - 8.66 (m, 2 H), 8.69 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H).
실시예 437
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 437
Figure pct01111
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.2 [M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 2.01 - 2.20 (m, 2 H), 2.31 - 2.42 (m, 1 H), 2.54 - 2.72 (m, 1 H), 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.89 - 4.08 (m, 2 H), 5.82 (t, J=6.9 ㎐, 1 H), 7.26 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 8.19 (s, 2 H), 8.61 - 8.66 (m, 2 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.87 (d, J=2.4 ㎐, 1 H).
실시예 438
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 438
Figure pct01112
LCMS (ESI): C25H16ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 568.1, m/z 실측치 569 [M+H]+.
실시예 439
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 439
Figure pct01113
LCMS (ESI): C25H16ClF3N8O3에 대한 질량 계산치 568.1, m/z 실측치 569 [M+H]+.
실시예 440
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 440
Figure pct01114
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.1[M+H]+.
실시예 441
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 441
Figure pct01115
LCMS (ESI): C25H18ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 554.1, m/z 실측치 555.2[M+H]+.
실시예 442
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 442
Figure pct01116
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.2 [M+H]+.
실시예 443
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 443
Figure pct01117
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529.1 [M+H]+.
실시예 444
(*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 444
Figure pct01118
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529[M+H]+.1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 5.52 - 5.74 (m, 2 H), 6.93 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 7.88 (m, J=8.5, 7.7 ㎐, 1 H), 8.09 (d, J=6.9 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.53 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.18 - 11.52 (m, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
실시예 445
(*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드, Cpd 445
Figure pct01119
LCMS (ESI): C23H16ClF3N8O2에 대한 질량 계산치 528.1, m/z 실측치 529[M+H]+. 1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.62 (d, J=6.5 ㎐, 3 H), 5.52 - 5.74 (m, 2 H), 6.93 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 7.88 (m, J=8.5, 7.7 ㎐, 1 H), 8.09 (d, J=6.9 ㎐, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 8.53 (d, J=6.1 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.69 (d, J=2.4 ㎐, 1 H), 8.88 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 11.18 - 11.52 (m, 1 H), 11.29 (s, 1 H).
생물학적 실시예
시험관내 분석은 세포 형태, 단백질 발현 및/또는 세포 독성, 효소 억제 활성, 및/또는 본 발명의 화합물을 사용한 세포 처리에 대한 후속 기능적 결과를 측정하는 분석을 포함한다. 세포 내에서 단백질 또는 핵산 분자에 결합하는 억제제의 능력을 정량화하기 위해 대체 또는 추가의 시험관내 분석을 사용할 수 있다.
억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성 표지하고, 억제제/표적 분자 복합체를 단리하고, 결합된 방사성 표지의 양을 측정함으로써 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 억제제 결합은 새로운 억제제가 공지된 방사성 리간드에 결합된 정제 단백질 또는 핵산을 사용하여 배양된 경쟁 실험을 행하여 측정될 수 있다. MALT1 억제제로서의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 분석하기 위한 예시적인 시스템의 상세한 조건은 하기 생물학적 실시예에 기재되어 있다.
이러한 분석은 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업계의 숙련가는 통상적인 분석법에 변형을 가해, 등가 또는 다른 분석법을 개발하여, 활성을 동등하게 평가하거나, 본 명세서에 기재된 화합물 및/또는 조성물을 특성화하기 위해 사용할 수 있음을 이해할 수 있다.
시험관내 분석
생물학적 실시예 1
MALT1 생화학적 프로테아제 시험
MALT1 프로테아제 활성을 바큘로바이러스 감염 곤충 세포로부터 정제된 전장 MALT1 단백질(Strep-MALT1(1-824)-His)과 기질로서 테트라펩티드를 사용하여 시험관내 분석에서 평가하였다. 테트라펩티드 LRSR은 AMC (7-아미노-4-메틸쿠마린)와 결합하여, MALT1 프로테아제(SM 바이오케미칼즈(SM Biochemicals))의 켄칭된 형광 기질을 제공한다. 아르기닌 잔기로부터의 AMC 절단은 460 nm(여기 355 nm)에서 측정된 쿠마린 형광의 증가를 가져온다. 최종 분석 완충액은 10 nM FL MALT1 단백질, 200 μM Ac-LRSR-AMC, 50 mM Tris pH 7.5, 0.6 M 시트레이트, 1 mM DTT, 1 mM EDTA, 0.05% BSA 및 1.5% DMSO로 구성되었다. 시험 화합물을 흑색 384-프록시플레이트(Proxiplate; 퍼킨 엘머(Perkin Elmer))의 웰당 100% DMSO에서 50 nL로 스폿팅하였다. 시험 화합물 농도는 11회 희석 단계(1:3)를 사용하여 30 μM 내지 0.5 nM의 범위로 되었다. 백그라운드 신호를 저 대조군(low control; LC)으로 기능하는, 무효소 분석 완충액을 포함하는 대조군 웰로부터 측정하였다. 고 대조군(high control; HC) 값을 효소와의 반응을 사용하지만 화합물 처리를 사용하지 않고 생성하였다. 화합물을 실온에서 50분간 MALT1 효소를 사용하여 전배양하였다. 그 후에 기질을 첨가하여, 형광을 랩시스템즈 플루오로스칸(Labsystems fluoroskan)에서 여기 355 nm 및 방출 460 nm에서 측정하여, 시간 0을 결정하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 4시간 동안 배양하여, 형광을 측정하였다. IC50 계산을 위해, 시점 0을 4시간 시점으로부터 차감하여, 화합물의 잠재적인 자가형광을 보정하였다. 효소 반응은 4시간 배양 기간 동안 선형을 나타내었다. 기질 Ac-LRSR-AMC의 특성화에 의해, 200 μM에서 미카엘리스(Michaelis) 상수 KM을 측정하였다.
IC50 값을 하기식을 사용하여 계산하였다(Z 프라임은 >0.5이어야 함):
LC = 저 대조군 값의 평균
= 저 대조군: 무세포 반응
HC = 고 대조군 값의 평균
= 고 대조군: 화합물 비함유 세포와의 반응
%Effect = 100-[(샘플-LC) / (HC-LC) × 100]
%Control = (샘플 /HC) × 100
%Controlmin = (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
적합도 곡선(best-fit curve)을 %Controlmin 대 화합물 농도의 플롯에 최소자승합(minimum sum of squares) 방법에 의해 피팅하였다. 이로부터 IC50 값(50% 억제를 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다. 힐(Hill) 계수에 관하여 플롯의 기울기의 추정값도 얻었다.
IC50 계산:
Figure pct01120
이때,
UB = 상계
LB = 하계
"렉시스 용량 반응 곡선 피팅(Lexis Dose Response Curve Fitting)" 버전 1.0으로 사용하였다. 얻어진 데이터는 표 2에 나타낸다.
[표 2]
Figure pct01121
Figure pct01122
Figure pct01123
Figure pct01124
Figure pct01125
생물학적 실시예 2
Jurkat 세포에서의 PMA 유도 IL2 생성
Jurkat 세포를 10% 소태아 혈청, 10 mM HEPES, 100개의 단위/mL의 페니실린 및 100 ㎍/mL의 스트렙토마이신을 함유하는 완전 RPMI 1640 배지에서 유지하였다. 분석 전에, 화합물을 DMSO에서 2 내지 4배 연속 희석하여 제조하였다. 각각의 웰에서 DMSO로 희석된 화합물 10 μL의 체적을 240 μL RPMI1640 완전 배지로 추가로 희석하였다. Jurkat 세포를 1200 RPM으로 5분간 원심분리하여 채취하여, RPMI 1640 배지로 1회 세척하고, 1.25 × 106개 세포/mL의 농도로 신선한 RPMI 1640 완전 배지에 현탁시켰다. 160 μL의 Jurkat 세포의 체적(2 × 105개의 세포)을 96웰 플레이트-바닥 플레이트의 각 웰에 시딩하였다. RPMI 1640 완전 배지 중의 희석 화합물 20 μL의 체적을 각 웰에 첨가하여, 5% CO2 배양기에서 37℃에서 30분간 Jurkat 세포와 함께 배양하였다. RMPI 1640 완전 배지 중의 희석된 PMA/아이오노마이신 (각각, 81 nM/1.3 μM, e바이오사이언스(eBioscience), 카탈로그 번호 00-4970-93) 20 μL의 체적을 각 웰에 첨가하였다. 5% CO2 배양기에서 37℃에서 20시간 동안 배양한 후에, 상청액을 채취하였다. IL-2 농도를 ELISA(IL2 듀오셋(Duoset), 알앤디 시스템즈(R&D Systems), 카탈로그 번호 DY202)로 평가하였다. 450 nm 에서의 비색 강도를 스펙트라맥스(Spectramax) 플레이트 리더로 리딩하여, 소프트맥스 프로(Softmax Pro) 소프트웨어로 분석하였다. 세포 생존력을 빅터 루미네센스 리더(Victor Luminescence reader) (퍼킨 엘머의 빅터 3V 4202938)를 사용하여 셀 타이터 글로 키트(Cell Titer Glo kit; 프로메가(Promega), 카탈로그 번호 G7571)로 평가하였다. 얻어진 데이터는 표 3에 나타낸다.
생물학적 실시예 3
인간 IL6/IL10 메소스케일 분석
NFKB 신호전달은 IL6 및 IL10을 포함하는 다수의 사이토카인의 분비를 조절한다. TMD8 또는 OCI-LY3 ABC-DLBCL 세포에 의한 사이토카인 IL6 및 IL10의 분비는 메소스케일 분석을 사용하여 측정하였다. MALT1 또는 BTK 억제제에 의한 NFKB 신호전달의 억제는 IL6/10 분비를 감소시킨다.
TMD8 또는 OCI-LY3 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론(HyClone)), 1 mM 피루브산나트륨(인비트로겐(Invitrogen)), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 및 1% 펜스트렙(PenStrep; 시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. 세포 계대수는 30을 초과해서는 안된다. 세포를 배양 중에 mL 당 0.5 내지 2.5 ×106개의 세포로 유지해야 하고, 세포에 신선한 50 μM 베타-머캅토에탄올을 2 내지 3일마다 보충해야 한다. 메소스케일 분석 중에 베타-머캅토에탄올을 사용하지 않았다.
메소스케일 분석에 있어서, 웰당 100,000개의 TMD8 또는 OCI-LY3 세포를 투명한 바닥(코닝(Corning) #3904)의 흑색 96-웰 플레이트에 시딩하고, 시험 화합물은 9회 희석 단계(1:2)로 첨가하여, 15 μM 내지 58.6 nM(최종 DMSO 농도 0.3%)의 범위로 되었다. DMSO 대조군 웰을 사용하여, 최대 신호(고 대조군(HC))를 측정하였다. 30 nM 내지 131 pM(1:2의 9회 희석)의 용량 범위의 BTK 억제제 RN486을 사용한 처리는 NFKB 경로 억제에 대한 양성 대조군으로서 작용하며, 최대 억제(낮은 대조군(LC))를 측정하는데 사용하였다. 화합물 및 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 배양하였다(분석 체적은 150 μL임). 24시간의 배양 후에, 50 μL의 상청액을 MSD 플레이트(V-플렉스 프로인플러메이션(V-Plex Proinflammation) 패널 1(인간) 키트, 메소스케일(MSD))로 옮기고, 실온에서 격렬하게 진탕하면서(600 rpm) 2시간 동안 배양하였다. 배양 후에, 플레이트를 PBS + 0.05% 트윈(Tween)-20으로 3회 세척하고, 웰당 25 μL의 검출 항체 용액(희석액 3(MSD) 중의 IL6 및 IL10 항체)을 첨가한 후, 실온에서 격렬하게 진탕하면서(600 rpm) 2 시간 배양하였다. PBS + 0.05% 트윈-20으로 3회 세척한 후에, 플레이트를 150 μL의 2x 리드 완충액 T와 함께 배양하여, 섹터(SECTOR) 이미저 상에서 리딩하였다. 얻어진 데이터는 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pct01126
Figure pct01127
Figure pct01128
Figure pct01129
Figure pct01130
Figure pct01131
Figure pct01132
Figure pct01133
Figure pct01135
생물학적 실시예 4
증식 분석
항증식 효과를 평가하기 위해, MALT1 억제제 시험 화합물을 3개의 상이한 DLBCL 세포주를 사용하여 4일간의 증식 분석에서 시험하였다. 전형적인 NFKB 경로에 활성화 돌연변이를 갖는 2개의 ABC-DLBCL 세포주(OCI-Ly3 (CARD11, MYD88 및 A20 돌연변이), TMD8 (CD79B 및 MYD88 돌연변이))를 평가하였으며, 이는 일반적으로 NFKB 경로 억제에 민감하다. 활성 NFKB 신호전달을 나타내지 않는 것으로 밝혀진 GCB-DLBCL 세포주(OCI-Ly7)는 일반적인 세포독성 효과를 갖는 화합물을 배제하기 위한 음성 대조군으로서 기능하였다.
OCI-Ly3 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 1% 펜스트렙(시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. TMD8 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 1 mM 피루브산나트륨(인비트로겐), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 1% 펜스트렙(시그마 알드리치)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. 세포를 배양 중에 mL 당 0.5 내지 2.5 ×106개의 세포로 유지해야 하고, 세포에 신선한 50 μM 베타-머캅토에탄올을 2 내지 3일마다 보충해야 한다. 증식 분석 중에 베타-머캅토에탄올을 사용하지 않았다. OCI-Ly7 세포를 10% 소태아 혈청(하이클론), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 50 ㎍/mL 젠타마이신이 보충된 IMDM (써모 피셔(ThermoFisher))에서 증식시켰다. 세포 계대수는 30을 초과해서는 안된다(OCI-Ly3 세포의 경우, 10 미만의 계대수를 사용하였음).
항증식 효과를 평가하기 위해, 96-웰 플레이트(코스타(Costar), 카탈로그 번호 3904)의 웰당 400 nL의 시험 화합물을 스폿팅하였다. 10,000개의 TMD8, 10,000개의 OCI-Ly3 또는 2,000개의 OCI-Ly7 세포를 웰당 100 μL 배지에 시딩하여, 37℃ 및 5% CO2에서 4일간 배양하였다. 세포 플레이팅 수를 선형 세포 성장을 보장하기 위해 성장 곡선에 기초하여 선택하였다. 4일간의 배양 후에, 50 μL 셀타이터글로(CellTiterGLO) 시약(프로메가(Promega))을 각각의 웰에 첨가하여, 실온에서 10분간 배양한 후에 엔비젼(Envision)에서 루미네센스를 측정하였다.
IC50 값을 하기식을 사용하여 계산하였다(Z 프라임은 >0.5이어야 함):
LC = 저 대조군 값의 평균
= 저 대조군: 무세포 반응
HC = 고 대조군 값의 평균
= 고 대조군: 화합물 비함유 세포와의 반응
%Effect = 100 - (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
%Control = (샘플/HC) × 100
%Controlmin = (샘플-LC) / (HC-LC) × 100
적합도 곡선을 %Control 대 화합물 농도의 플롯에 최소자승합 방법에 의해 피팅하였다. 이로부터 IC50 값(50% 세포독성을 일으키는 억제 농도)을 얻을 수 있다. 힐 계수에 관하여 플롯의 기울기의 추정값도 얻었다.
IC50 계산:
Figure pct01136
이때,
UB = 상계
LB = 하계
얻어진 데이터는 표 4에 나타낸다.
[표 4]
Figure pct01137
Figure pct01138
Figure pct01139
Figure pct01140
생물학적 실시예 5
종양 효능 연구
OCI-Ly3(DSMZ, 카탈로그 번호 ACC 761) 인간 미만성 대세포형 B 세포 림프종 종양 세포를 공기 중 5% CO2의 분위기에서 37℃에서 가열 불활성화된 소태아 혈청(10% v/v) 및 2 mM L-글루타민 200 mM이 보충된 RPMI 배지 중에 시험관내에서 유지할 수 있다. 세포를 주 1회 정기적으로 계대배양할 수 있다. 지수증식기에서 성장하는 세포를 채취하여 계수할 수 있으며, 세포 현탁액을 종양 세포 접종을 위해 마트리겔(Matrigel)™(코닝 마트리겔™ 매트릭스 베이스먼트 멤브레인 그로스 팩터 리듀스트(Matrix Basement Membrane Growth Factor Reduced))에서 1:1로 희석할 수 있다.
수컷 NSG(NOD.Cg-Prkdc scid Il2rg tm1Wjl /SzJ) 마우스를 각 동물의 서혜부에서 OCI-Ly3 세포(200 μL의 체적의 1:1 배지:마트리겔™ 중의 10×106개의 세포)를 피하 접종시킬 수 있다. 종양 세포 접종일은 0일째로 나타낼 수 있다. 종양 측정을 평균 종양 체적이 169±42 ㎣가 될 때까지, 이식 후 7일부터 주 2회 모니터링할 수 있으며, 이 시점에서 마우스를 종양 체적에 따라 치료군으로 무작위 추출할 수 있다. 화합물 또는 비히클은 연구가 종료될 때까지 1일 1회 또는 2회 체중(5 mL/㎏)에 따라 경구 투여될 수 있다. 종양 측정결과 및 체중을 주 2회 기록할 수 있다.
본 연구의 평가 항목(endpoint)은 종양 성장 억제, 최대 전신 종양 조직량(maximal tumor burden; 체중의 10%와 동등한 개체 종양 크기) 및 치료 개시 체중의 20%를 넘는 체중 감소이다. 체중 변화율을 하기식을 사용하여 계산할 수 있다: 체중 변화 = [(C-I)/I] × 100 (여기서, C는 현재의 체중이고, I는 치료 개시 시의 체중임). 종양 크기를 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 주 2회 측정하여, 체적을 하기식: V=0.5axb2 (여기서, a 및 b는 각각, 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임)을 사용하여 ㎣로 나타낼 수 있다. 완전 종양 퇴축(CR)은 촉진(palpation) 한계(20 ㎣) 미만으로 감소된 종양으로 정의된다. 부분 종양 퇴축(PR)은 초기 종양 체적의 절반 이상으로 감소된 종양으로 정의된다. 3회 이상의 연속 종양 측정에서의 CR 또는 PR의 최소 지속시간이, CR 또는 PR을 지속적이라고 간주하는데 요구된다.
평균 및 평균의 표준 오차(SEM)를 비롯한 요약 통계량은 각 시점에서 각 그룹 간의 종양 체적에서 종양 체적 차이에 대해 제공되며, 이는 상응하는 연구 표에 나타나 있다. 그룹 간의 종양 체적 차이의 통계적 분석을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6을 사용하여, 이원분산분석(two-way ANOVA) 반복 측정 시험, 이어서 터키 사후 검정(Tukey post-test)을 사용하여 평가할 수 있다.
상술한 명세서는 예시를 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구범위 및 그 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상의 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (40)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01141

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-에톡시에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R4는,
    i) G2가 N인 경우, 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
    vii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
    viii) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
    ix) (4-아미노)부톡시;
    x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카르보닐;
    xi) 메톡시카르보닐;
    xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
    xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일;
    xiv) 3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일;
    xv) 2-옥소피롤리딘-1-일;
    xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카르보닐;
    xvii) 다이플루오로메톡시; 및
    xviii) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에티닐, 모르폴린-4-일, 트라이플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카르보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오 및 1,1-다이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-다이옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-5-일, 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 1-옥소아이소인돌린-5-일, 2-메틸-1-옥소아이소인돌린-5-일 또는 1H-인다졸-5-일을 형성할 수 있고;
    R6는 수소, C1-4알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R7은 수소 또는 플루오로이되;
    단, 화학식 (I)의 화합물은,
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
    R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은,
    i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은,
    i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1은,
    i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노 또는 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1은,
    i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
    ii) 아이소퀴놀린-1-일, 아이소퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2(R)-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카르보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로아이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]아이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1( * S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로아이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2R-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸아이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카르보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(1-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은
    i) 나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 5-플루오로나프탈렌-1-일 또는 4-아미노나프탈렌-1-일; 및
    ii) 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 벤조푸란-4-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일 및 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R2는 트라이플루오로메틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, G2는 N 또는 C(R3)이고, R3는 클로로인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, G2는 N인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R4는,
    i) G2가 N인 경우, 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 카르복시;
    vi) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
    viii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
    ix) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
    x) (4-아미노)부톡시;
    xi) 메톡시카르보닐;
    xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
    xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일; 및
    xiv) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4는,
    i) 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vi) (4-아미노)부톡시;
    vii) 메톡시카르보닐;
    viii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐; 및
    ix) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R4는,
    i) 메톡시;
    ii) 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일 및 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로아릴; 및
    iii) 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1,3,4-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 브로모, 시아노 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R5는 수소, 클로로, 플루오로 또는 시아노인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R5는 수소, 클로로 또는 시아노인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, R6는 수소 또는 메틸인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R7은 수소인 화합물.
  24. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01142

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일, 5-플루오로나프탈렌-1-일 또는 4-아미노나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노, 브로모, 클로로 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐, 메탄설포닐 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R4는,
    i) G2가 N인 경우, 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 카르복시;
    vi) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미딘-4-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vii) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
    viii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
    ix) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
    x) (4-아미노)부톡시;
    xi) 메톡시카르보닐;
    xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
    xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일; 및
    xiv) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸 또는 트라이플루오로메틸이거나; R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 또는 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일을 형성할 수 있고;
    R6는 수소 또는 메틸이며;
    R7은 수소이되;
    단, 화학식 (I)의 화합물은,
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
    R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
  25. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01143

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 다이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는,
    i) 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사다이아졸릴 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 메틸, 카르복시, 메톡시카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노카르보닐, (다이메틸아미노)메틸, 아미노 및 메톡시메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vi) (4-아미노)부톡시;
    vii) 메톡시카르보닐;
    viii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐; 및
    ix) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 시아노이고;
    R6는 수소 또는 메틸이며;
    R7은 수소이되;
    단, 화학식 (I)의 화합물은,
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
    R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
  26. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01144

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 아미노 또는 플루오로 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 하이드록시, 플루오로, 시아노, 아미노, 옥소, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 메틸, 아이소프로필, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는,
    i) 메톡시;
    ii) 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일, 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일, 2H-1,2,3-트라이아졸-4-일, 2H-테트라졸-5-일, 4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 2-메틸-2H-테트라졸-5-일 및 4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴; 및
    iii) 메톡시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 클로로 또는 시아노이고;
    R6는 수소 또는 메틸이며;
    R7은 수소이다.
  27. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01145

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 나프탈렌-1-일, 4-아미노-나프탈렌-1-일, 4-플루오로나프탈렌-1-일 또는 5-플루오로나프탈렌-1-일; 및
    ii) 아이소퀴놀린-1-일, 아이소퀴놀린-4-일, 아이소퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-8-일, 퀴놀린-7-일, 신놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-8-일, 프탈라진-1-일, 나프티리딘-5-일, 티에노[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[3,2-c]피리딘-4-일, 푸로[2,3-c]피리딘-7-일, 퀴녹살린-5-일, 1H-인다졸릴푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-4-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]티아졸-7-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일, 티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일, 1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-5-일, 피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일, 7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일, 티에노[2,3-c]피리딘-7-일, 1,7-나프티리딘-5-일, 피롤로[1,2-a]피라진-1-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-아미노카르보닐-아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]티아졸-4-일, 8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 티에노[3,2-d]피리미딘-4-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-옥소-퀴놀린-4-일, 8-아미노퀴놀린-5-일, 벤조[d]옥사졸-4-일, 3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일, (3R-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-시아노아이소퀴놀린-4-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 퀴나졸린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일, 6-N-옥시도-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 푸로[2,3-d]피리미딘-4-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[d]아이소티아졸-3-일, 7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(하이드록시에틸)퀴놀린-4-일, 1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-플루오로아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-4-일, 8-플루오로퀴놀린-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2(R)-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아미노카르보닐)퀴놀린-4-일, 1H-인다졸-7-일, 1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-클로로아이소퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 벤조[d]아이속사졸-3-일, 2-아미노벤조[d]티아졸-7-일, 2-플루오로퀴놀린-5-일, 1,7-나프티리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피라진-5-일, (N-(메틸)포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일, 1,5-나프티리딘-4-일, 5-옥소피롤리딘-2-일아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-인다졸-3-일, 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(1( * S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 4-플루오로아이소퀴놀린-1-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일, 5-플루오로퀴놀린-8-일, 6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일, 8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2R-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일, 2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2-메톡시퀴놀린-4-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일, 2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 퀴놀린-5-일, 1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일, 2-메틸벤조[d]티아졸-7-일, 2-아세틸퀴놀린-4-일, 1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-메톡시아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 1-아세틸아이소퀴놀린-5-일, 2-아미노퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-에톡시아이소퀴놀린-4-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-4-일, 2-아미노퀴놀린-4-일, 2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일, 벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일, 1-(1(S)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-8-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일, 2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(1(R)-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일, 1,6-나프티리딘-4-일, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일, 2-아미노카르보닐-퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-5-일, 2-클로로퀴놀린-4-일, 2-시아노퀴놀린-5-일, 1-아미노아이소퀴놀린-5-일, 2-메톡시퀴놀린-5-일, 2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일, 2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일, 2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일, 1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일, 1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일, 1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 8-플루오로-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (R)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, (S)-8-플루오로-1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일, 3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일, 8-(3-하이드록시아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일, 1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)아이소퀴놀린-5-일 및 1-(1-t-부톡시카르보닐아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 트라이플루오로메틸이며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노 및 클로로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-카르복시-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 1H-이미다졸-2-일, 4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일, 4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-메톡시카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 4-아미노카르보닐-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일, 1-메틸-1H-피라졸-3-일 및 1,3,4-옥사다이아졸-2-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R5는 수소, 클로로, 브로모 또는 시아노이고;
    R6는 수소 또는 메틸이며;
    R7은 수소이다.
  28. N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소부틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-에틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-아이소프로필-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-메틸아이소퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조푸란-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(1-메톡시에틸)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-시아노-5-플루오로피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1,1-다이옥시도아이소티아졸리딘-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 3-클로로-5-(3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미도)피콜리네이트;
    N-(5-클로로-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(5-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-(2-아미노피리미딘-4-일)-3-클로로페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-플루오로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-시아노-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(티아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-메틸-1-(퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-아미노부틸)-3-클로로-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
    1-(아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 6-클로로-4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
    메틸 4-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-에톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-아미노부톡시)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-사이클로프로폭시피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(신놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-(4-아미노부틸)피페라진-1-카르보닐)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(프탈라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴녹살린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    tert-부틸 2-(5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트;
    N-(3-(메틸설포닐)-4-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1,5-비스(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-(메틸설포닐)-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-메틸-6-(3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2,5-다이에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-클로로퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-클로로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,6-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (* R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(5-시아노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
    N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-(아제티딘-3-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
    N-(5-메톡시-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-아미노부틸)-3-시아노-5-(1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
    2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조산;
    N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-메틸-6-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-에톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-(아제티딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아세틸아이소퀴놀린-5-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸티오)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-플루오로-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-시아노-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아세틸퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]티아졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(5-(아미노메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-(아제티딘-2-일)퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-에톡시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 1-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
    1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-에틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리미딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-메톡시-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메톡시퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2,5-다이메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(5-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 2-(2-클로로-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
    N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
    N-(6-(1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-(다이플루오로메틸)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로퀴놀린-8-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로아이소퀴놀린-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    5-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1,1-다이플루오로에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    5-클로로-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(5-옥소피롤리딘-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 3-(3-시아노-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트;
    N-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,5-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(5-((다이메틸아미노)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸벤조[d]옥사졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-(아미노메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-([1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-((N-메틸포름아미도)메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소티아졸로[5,4-b]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(1H-피롤-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메톡시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]아이속사졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    5-브로모-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-시아노퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-클로로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-(1,4-다이옥산-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1H-인다졸-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린-2-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(5-(하이드록시메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(4-옥소테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(벤조[d]티아졸-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(2-아미노-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-브로모-6-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(다이플루오로메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(메톡시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(1-하이드록시에틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]아이소티아졸-3-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘 6-옥사이드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티아졸로[5,4-d]피리미딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-메톡시피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴나졸린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(1-하이드록시에틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-2-메틸-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-메틸-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(다이플루오로메틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(테트라하이드로푸란-2-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-(메톡시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(4-(4-(아미노메틸)-1H-피라졸-1-일)-3-클로로페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(다이플루오로메틸)퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-(메틸아미노)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-(하이드록시메틸)아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]옥사졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(8-아미노퀴놀린-5-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)퀴놀린 1-옥사이드;
    N-(5-시아노-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 2-시아노-4-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)벤조에이트;
    N-(6-(5-아미노-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-시아노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-시아노피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(3-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로-1-하이드록시아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[1,2-a]피라진-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(1-하이드록시에틸)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트라이아진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실레이트;
    N-(5-클로로-6-(4-((다이메틸아미노)메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-브로모-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-시아노아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-(4-아미노-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)-5-클로로피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-시아노-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(4-아미노나프탈렌-1-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-D-퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(3-클로로-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)페닐)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-b]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d][1,2,3]티아다이아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-하이드록시아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(4-(하이드록시메틸)-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(벤조[d]티아졸-7-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노-8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    2-(3-클로로-5-(1-(퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트라이아졸-4-카르복실산;
    N-(5-시아노-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(푸로[3,2-b]피리딘-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-브로모-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-메톡시피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-에티닐-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(4-메틸-2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-메틸-1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*R)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-사이클로프로필티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-메틸티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-시아노티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    4-(4-((5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)카르바모일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸티에노[2,3-c]피리딘-7-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(7-클로로티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-N-(피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-사이클로프로필피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N,N-다이메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(2-시아노피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    3-클로로-N-메틸-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜린아미드;
    1-(1-아미노아이소퀴놀린-4-일)-N-(6-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    1-(8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(6-시아노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    메틸 3-클로로-5-(1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미도)피콜리네이트;
    1-(8-플루오로아이소퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-시아노피리딘-4-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(2-(2-메톡시에톡시)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(티에노[2,3-c]피리딘-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-4-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드;
    N-(5-클로로-2-메틸-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드; 및
    (*S)-N-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)피리딘-3-일)-1-(2-(테트라하이드로푸란-2-일)퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 형태:
    Figure pct01146

    화학식 (I) .
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물과, 약제학적으로 허용가능한 담체, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 중 적어도 하나를 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 고형 경구 제형인 약제학적 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 현탁액인 약제학적 조성물.
  32. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애는 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병(Crohn's disease), 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 제1항의 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법.
  35. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 상기 질환, 증후군, 장애 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  36. 미만성 대세포형 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 류머티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 건선(Pso), 궤양성 대장염(UC), 크론병, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 상기 장애의 치료 방법에 사용하기 위한, 제1항의 화합물의 용도.
  37. MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상에게 치료적 유효량의 (a) MALT1 억제제, 및 (b) BTK 억제제, SYK 억제제, PKC 억제제, PI3K 경로 억제제, BCL 패밀리 억제제, JAK 억제제, PIM 키나제 억제제, B 세포 항원 결합 항체, 면역세포 리다이렉션제(immune cell redirection agent), 면역조절제, 항 PD1 항체 및 항 PD-L1 항체로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제를 투여하는 단계를 포함하며;
    상기 MALT1 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태인, 상기 질환, 증후군, 상태 또는 장애의 치료 방법:
    Figure pct01147

    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은,
    i) 플루오로 또는 아미노 치환기로 임의로 치환되는 나프탈렌-1-일; 및
    ii) O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함하되, 1개의 헤테로원자만이 O 또는 S가 되는 9원 내지 10원 헤테로아릴 - 여기서, ii)의 상기 헤테로아릴은 중수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 트라이플루오로메틸, 사이클로프로필, 메톡시메틸, 다이플루오로메틸, 1,1-다이플루오로에틸, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-에톡시에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸티오, 시아노, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 4-옥소테트라하이드로푸란-2-일, 5-옥소피롤리딘-2-일, 1,4-다이옥사닐, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 메틸아미노카르보닐, 옥소, 1-(t-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일, N-(메틸)포름아미도메틸, 테트라하이드로푸란-2-일, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일 또는 아제티딘-2-일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 독립적으로 치환됨 - 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-4알킬, 1-메톡시-에틸, 다이플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노 및 트라이플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    G1은 N 또는 C(R4)이고;
    G2는 N 또는 C(R3)이되; 어느 경우에도 G1 및 G2 중 하나 만이 N이 되며;
    R3는 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸카르보닐, 메틸티오, 메틸설피닐 및 메탄설포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; G1이 N인 경우, R3는 추가로 C1-4알콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R4는,
    i) G2가 N인 경우, 수소;
    ii) C1-4알콕시;
    iii) 시아노;
    iv) 사이클로프로필옥시;
    v) 트라이아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 2-아미노-피리미딘-4-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-2-일, 3H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일, 1H-[1,2,3]트라이아졸로[4,5-c]피리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 - 여기서, 상기 헤테로아릴은 옥소, C1-4알킬, 카르복시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 하이드록시메틸, 아미노메틸, (다이메틸아미노)메틸, 아미노, 메톡시메틸, 트라이플루오로메틸, 아미노(C2-4알킬)아미노 또는 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환됨 -;
    vi) 1-메틸-피페리딘-4-일옥시;
    vii) 4-메틸-피페라진-1-일카르보닐;
    viii) (4-아미노부틸)아미노카르보닐;
    ix) (4-아미노)부톡시;
    x) 4-(4-아미노부틸)-피페라진-1-일카르보닐;
    xi) 메톡시카르보닐;
    xii) 5-클로로-6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일아미노카르보닐;
    xiii) 1,1-다이옥소-아이소티아졸리딘-2-일;
    xiv) 3-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일;
    xv) 2-옥소피롤리딘-1-일;
    xvi) (E)-(4-아미노부트-1-엔-1-일-아미노카르보닐;
    xvii) 다이플루오로메톡시; 및
    xviii) 모르폴린-4-일카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R5는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 메톡시, 메틸설포닐, 시아노, C1-4알킬, 에티닐, 모르폴린-4-일, 트라이플루오로메틸, 하이드록시에틸, 메틸카르보닐, 메틸설피닐, 3-하이드록시-피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 3-하이드록시아제티디닐, 아제티딘-3-일, 아제티딘-2-일, 메틸티오 및 1,1-다이플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    R4 및 R5는 함께, 8-클로로-4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 8-클로로-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 2-메틸-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-다이옥솔로[4,5]피리딘-5-일, 1-옥소-1,3-다이하이드로아이소벤조푸란-5-일, 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 1-옥소아이소인돌린-5-일, 2-메틸-1-옥소아이소인돌린-5-일 또는 1H-인다졸-5-일을 형성할 수 있고;
    R6는 수소, C1-4알킬, 플루오로, 2-메톡시-에톡시, 클로로, 시아노 또는 트라이플루오로메틸이며;
    R7은 수소 또는 플루오로이되;
    단, 화학식 (I)의 화합물은,
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 2H-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-이미다졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 1H-1,2,3-트라이아졸-1-일이며, G2가 N이고, R5가 수소인 화합물;
    R1이 아이소퀴놀린-8-일이고, R2가 트라이플루오로메틸이며, G1이 C(R4)이고, R4가 수소이며, G2가 N이고, R5가 플루오로인 화합물;
    R1이 퀴놀린-4-일이고, R2가 수소이며, G1이 C(R4)이고, R4가 (2H)-1,2,3-트라이아졸-2-일이며, G2가 N이고, R5가 클로로인 화합물 이외의 것이다.
  38. 제37항에 있어서, 상기 BTK 억제제는 이브루티닙인 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 B 세포 항원 결합 항체는 리툭시맙인 방법.
  40. 제37항에 있어서, 상기 면역조절제는 다라투무맙인 방법.
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