BR112019012355A2 - derivados de pirazol como inibidores de malt1 - Google Patents

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Shen Fang
Diels Gaston
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David Cummings Maxwell
J Connolly Peter
Lu Tianbao
Wu Tongfei
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Abstract

a presente invenção se refere a compostos, composições e métodos para o tratamento de doenças, síndromes, condições e distúrbios que são afetados pela modulação de malt1. tais compostos são representados pela fórmula (i): fórmula (i) em que r1, r2, r3, r4, r5, r6, r5, g1 e g2 são aqui definidos.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica a prioridade ao pedido de patente provisório US 62/437.384, depositado em 21 de dezembro de 2016, o qual está incorporado a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente invenção refere-se a compostos inovadores que são inibidores de MALT1 (proteína de translocação 1 do linfoma de tecido linfoide associado à mucosa). Esses compostos podem ser úteis para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio, particularmente, uma doença, MALT1 síndrome, condição ou distúrbio relacionado à alça, incluindo, mas não se limitando a, câncer e doenças imunológicas. A invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem um ou mais de tais compostos, a processos para preparar tais compostos e composições, e ao uso de tais compostos ou compostos ou composições farmacêuticas para o tratamento de câncer e doenças autoimunológicas, síndromes, distúrbios, ou condições associadas com os inibidores de MALT 1.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0003] A MALT1 (translocação 1 do linfoma de tecido linfoide associado à mucosa) é um importante mediador da via de sinalização clássica do NFkB. A MALT1 é a única paracaspase humana e transduz sinais do receptor de células B (BCR) e do receptor de células T de (TCR). A MALT1 é a subunidade ativa do complexo CBM que é formado mediante ativação do receptor. O complexo CBM consiste em múltiplas subunidades de três proteínas: CARD11 (membro da família do domínio de recrutamento de caspase 11), BCL10 (CLL de células B/Linfoma 10) e MALT1. A MALT1 afeta a sinalização de NFkB por dois mecanismos: primeiramente, MALT1 funciona como uma proteína
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2/800 arcabouço e recruta proteínas de sinalização de NFkB como TRAF6, TAB-TAK1 ou ΝΕΜΟ-ΙΚΚα/β; e em segundo lugar, a MALT1, como uma protease de cisteína, cliva e, desse modo, desativa os reguladores negativos da sinalização de NFkB, como RelB, A20 ou CYLD. O desfecho final da atividade de MALT1 é a translocação nuclear do complexo dos fatores de transcrição de NFkB e a ativação da sinalização de NFkB (Jaworski et al., Cell Mol 2016 Life Science. 73, 459-473). [0004] A ativação constitutiva da sinalização de NFkB é a marca registrada de ABC-DLBCL (Diffuse Large B cell Lymphoma of the Activated B Cell-like subtype, subtipo de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) semelhante a células B ativadas (ABC)), a forma mais agressiva de DLBCL. O DLBCL é a forma mais comum de linfoma não Hodgkin (NHL), representando aproximadamente 25% dos casos de linfoma, enquanto o ABC-DLBCL compreende aproximadamente 40% de DLBCL. A ativação da via NFkB é acionada por mutações de componentes sinalizantes, como CD79A/B, CARD11, MYD88 ou A20, em pacientes com ABC-DLBCL (Staudt, Cold Spring Harb Perspect Biol 2010, 2; Lim et al, Immunol Rev 2012, 246, 359-378).
[0005] O uso de inibidores de BTK, por exemplo, Ibrutinibe, fornece uma prova clínica do conceito de que a inibição da sinalização de NFkB em ABC-DLBCL é eficaz. A MALT1 B está a jusante da BTK na via de sinalização de NFkB e um inibidor de MALT1 poderia alvejar pacientes com ABC-DLBCL que não respondem a Ibrutinibe, principalmente pacientes com mutações de CARD11, bem como tratar pacientes que adquiriram resistência a Ibrutinibe.
[0006] Inibidores de pequenas moléculas, usados como compostos-ferramenta, da protease de MALT1 demonstraram eficácia em modelos pré-clínicos de ABC-DLBCL (Fontan et al., Cancer Cell 2012, 22, 812-824; Nagel et al., Cancer Cell 2012, 22, 825-837). Curiosamente, foram descritos sítios catalíticos covalentes e inibidores alostéricos da
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3/800 função protease de MALT1, sugerindo que os inibidores desta protease podem ser úteis como agentes farmacêuticos (Demeyer et ai., Trends Mol Med 2016, 22, 135-150).
[0007] A translocação cromossômica que cria a oncoproteína de fusão API2-MALT1 é a mutação mais comum identificada no linfoma de malte (tecido linfoide associado à mucosa). API2-MALT1 é um ativador potente da via de NFkB (Rosebeck et al., World Phil Biol Chem 2016, 7, 128-137). O API2-MALT1 imita o receptor de TNF ligado a ligante, promove a ubiquitinação dependente de TRAF2 RIP1 que atua como um arcabouço para ativar a sinalização canônica de NFkB. Adicionalmente, mostrou-se que API2-MALT1 cliva e gera um fragmento estável, constitutivamente ativo de quinase induzida por NFkB (NIK) ativando, assim, a via não canônica de NFkB (Rosebeck et al., Science, 2011, 331,468-472).
[0008] Além de linfomas, observou-se que MALT1 desempenha um papel crítico na imunidade inata e adaptativa (Jaworski M, etal., Cell Mol Life Sci. 2016). O inibidor de MALT1 protease pode atenuar ο início e a progressão da doença de encefalomielite alérgica experimental em camundongos, um modelo de camundongo de esclerose múltipla (Mc Guire et al., J. Neuroinflammation 2014, 11, 124). Os camundongos que expressam MALT1 mutante cataliticamente inativo mostraram perda da zona marginal de células B e células B1 e deficiência imune geral caracterizada como ativação e proliferação de células T e B diminuídas. Entretanto, esses camundongos também desenvolveram inflamação autoimune espontânea de múltiplos órgãos com 9 a 10 semanas de idade. Ainda é pouco entendido o porquê de camundongos knock-in com MALT1 protease-dead mostrarem uma ruptura de tolerância enquanto os camundongos KO MALT1 convencionais não. Uma hipótese sugere que a homeostase imune desequilibrada em camundongos knock-in com MALT1 protease-dead pode ser cau
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4/800 sada por deficiência incompleta em uma células T e B mas uma deficiência grave de células imunorregulatórias (Jaworski et al., EMBO J. 2014; Gewies et a!., Cell Reports 2014; Bornancin et a!., J. Immunology 2015; Yu et al., PLOS One 2015). De modo similar, a deficiência de MALT em seres humanos tem sido associada a um distúrbio de imunodeficiência combinado (McKinnon et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 1458-1462; Jabara et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2013, 132, 151-158; Punwani et al., J. Clin. Immunol. 2015, 35, 135-146). Dada a diferença entre a mutação genética e a inibição farmacológica, um fenótipo de camundongo knock-in com MALT 1 protease-dead podería não se assemelhar aos pacientes tratados com inibidores MALT1 protease. Uma redução de células T imunossupressoras por inibição da MALT 1 protease pode ser benéfica para pacientes com câncer mediante o potencial aumento da imunidade antitumoral.
[0009] Dessa forma, os inibidores de MALT1 da presente invenção podem fornecer um benefício terapêutico aos pacientes que sofrem de câncer e/ou doenças imunológicas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0010] A presente invenção se refere a compostos de Fórmula (I) r5
A f? f2
I H N-R, »6 R
Fórmula (I) em que:
Ri é selecionado do grupo que consiste em:
i) naftalen-1-ila, opcionalmente substituída com um substituinte fluoro ou amino;
e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um
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5/800 a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetiIa, difluorometila, 1,1-difluoroetila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, 1-etoxietila, hidróxi, etóxi,metóxi, etóxi, fluoro, cloro, bromo, metiltio, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, 4-oxotetrahidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilcarbonila, metilaminocarbonila, oxo, 1-(t-butoxicarbonil)azetidin-2-ila, N-(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3~hidróxi-pirrolidin~1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3~ hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-4, 1metóxi-etila, difluorometila, fluoro, cloro, bromo, ciano e trifluorometila;
G1 é N ou C(R4);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre Gi e G2 é N em qualquer caso;
R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, alquila C1-4, fluoro, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila e metanossulfonila; ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre alcoxiCi-4carbonila;
R4 é selecionado do grupo que consiste em
I) hidrogênio, quando G2 é N;
ii) alcóxi C1-4;
iii) ciano;
iv) ciclopropilóxi;
v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, imidazolila, 2~amino-pirimidin-4-ila, 2H~[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-2-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-ila, 3H-[1,2,3]triazolo [4,5
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b]piridin-3-ila, 1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1 -Ha, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre oxo, alquila C1-4, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino) metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2-4)amino, ou ciano;
vi) 1-metil-piperidin-4-ilóxi;
vii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila;
viii) (4-aminobutil)aminocarbonila;
ix) (4-amino)butóxi;
x) 4-(4-aminobutil)-piperazin-1 -ilcarbonila;
xi) metoxicarbonila;
xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
xiii) 1,1 -d ioxo-isotiazolid i n~2~i la;
xiv) 3-metil~2~oxo-2,3-di-hidro-1 H-imidazol-1 -ila;
xv) 2-oxopirrolidin-1 -ila;
xvi) (E)-(4-aminobut-1 -en-1 -il-aminocarbonila;
xvii) difluorometóxi;
e xviii) morfolin-4-ilcarbonila;
Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, metóxi, metilsulfonila, ciano, alquila C1-4, etinila, morfolin-4-ila, trifluorometila, hidroxietila, metilcarbonila, metilsulfinila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, metiltio, e 1,1-difluoroetila;
ou R4 e Rs podem ser considerados juntos para formar 8cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 8-cloro-3oxo-3,4-di-hidro~2H-benzo[b][1,4]oxazin-6~ila, 2-metil-1 -oxo-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin~7~ila, 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H~benzo[b][1,4] oxazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 1-metil
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H-pirazolo[3,4~b]piridin-5-ila, 1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ila, 2,3-di-hi~ dro-[1 ,4]dioxino[2,3-b]piridin~5--ila, 1,3-dioxolo[4 ,5]piridina-5-ila, 1-oxo~ 1 ,3-di-hidroisobenzofuran-5-ila, 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol~5~Ha, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]díoxin-6-Uas 1-oxoisoindolin-5-ila ou 2-metil-1oxoisoindolin-5-ila, 1 H-i ndazol-5-ila;
Re é hidrogênio, alquila C-m, fluoro, 2-mettóxi, cloro, ciano ou trifluorometila;
R? é hidrogênio ou fluoro;
desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, Rs é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2Η-Ί ,2,3-triazol~2~ila, G2 é Ν, e Rs é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, Rs é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é fH-imidazol-1-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, Rs é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é 1Η-Ί ,2,3-triazol-l-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, Rs é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
um composto em que Ri quinolin~4~ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2/-/)-152!3-triazol-2-ila! G2 é N, e Rs é cloro;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0011] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável e um composto da fórmula (I) ou uma forma do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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8/800 [0012] Também são fornecidos processos destinados à fabricação de uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em misturar um composto da Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável.
[0013] A presente invenção fornece adicionalmente métodos para tratar ou aliviar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio em um indivíduo, incluindo um mamífero e/ou ser humano, em que a doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetada pela inibição de MALT1, incluindo, mas não se limitando a, câncer e/ou doenças imunológicas, com o uso de um composto da Fórmula (I).
[0014] A presente invenção também se refere ao uso de qualquer um dos compostos aqui descritos na preparação de um medicamento sendo que o medicamento é preparado para tratar uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetada pela inibição de MALT1, como câncer e/ou doenças imunológicas.
[0015] A presente invenção também se refere à preparação de derivados de pirazol substituídos que atuam como um inibidor de MALT 1. [0016] Métodos exemplificadores da invenção para tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células
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9/800 grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal), que compreendem, consistem em, e/ou consistem essencialmente em, administrar ao indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas na presente invenção.
[0017] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) para o uso no tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetado pela inibição de MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblas
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10/800 tomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal), que compreendem, consistem em, e/ou consistem essencialmente em, administrar ao indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas na presente invenção.
[0018] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT1 para tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediado por MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de
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11/800 mama, câncer coloretal/colon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).
[0019] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto da Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT1, selecionada do grupo que consiste em linfoma de células B grandes difusas (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT).
[0020] Uma modalidade da presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de doenças imunológicas que são afetadas pela inibição de MALT1, incluindo, mas não se limitando a, doenças autoimunes e inflamatórias, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, gastrite, espondilite ancilosante, colite ulcerativa, pancreatite, doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de orgão ou transplante, rejeição de aloenxerto crônica, doença do enxerto com o hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica, dermatomiosite, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia grave, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, distúrbios bolhosos, síndrome de vasculite mediada por anticorpos, vasculite complexa
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12/800 imune, distúrbios alérgicos, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmonares incluindo edema, embolismo, fibrose, sarcoidose, hipertensão e enfisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda obstrutiva crônica, doença BENTA, beriliose, e polimiosite. [0021] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio afetada pela inibição de MALT, selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), [0022] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula (I).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0023] Com referência aos substituintes, o termo independentemente refere-se à situação na qual mais que um substituinte é possível, os substituintes podendo ser iguais ou diferentes entre si.
[0024] O termo alquila, quer usado sozinho quer como parte de um grupo substituinte, refere-se às cadeias carbônicas lineares e ramificadas tendo 1 a 8 átomos de carbono. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo, Ci-s) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior contendo alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila como (alquil Ciexamino-, os grupos alquila C1-6 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
[0025] O termo alcóxi” refere-se a um grupo -O-alquila, em que o termo alquila é conforme definido acima.
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13/800 [0026] Os termos alquenila e alquinila se referem a cadeias carbônicas retas e ramificadas que têm 2 a 8 átomos de carbono, em que uma cadeia aiquenila contém ao menos uma dupla ligação e uma cadeia de alquinila contém ao menos uma ligação tripla.
[0027] O termo cicloalquila refere-se aos anéis hidrocarbônicos saturados ou parcialmente saturados, monocíclicos ou policíclicos de 3 a 14 átomos de carbono. Exemplos de tais anéis incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e adamantila.
[0028] O termo heterociclila refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico não aromático que tem 3 a 10 membros de anel que incluem ao menos 1 átomo de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente dentre N, O e S. Estão incluídos no termo heterociclila um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros no qual 1 a 2 membros são N, ou um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros nos qual 0, 1 ou 2 membros são N e até 2 membros são O ou S, e pelo menos um membro deve ser N, O ou S; em que, opcionalmente, o anel contém 0 a 1 ligação insaturada e, opcionalmente, quando o anel é de 6 ou 7 membros, contém até 2 ligações insaturadas. Os membros de anel de átomos de carbono que formam um anel heterociclo podem ser completamente saturados ou parcialmente saturados. O termo heterociclila inclui, também, dois grupos heterocicloalquila monocíclicos de 5 membros ligados em ponte de modo a formar um anel bicíclico. Esses grupos não são considerados como sendo completamente aromáticos e não são denominados como grupos heteroarila. Quando um heterociclo for bicíclico, ambos os anéis do heterociclo são não aromáticos e ao menos um dos anéis contém um membro de anel de heteroátomo. Exemplos de grupos heterociclo incluem, e, não se limitam a, pirrolinila (incluindo 2H-pirrol, 2-pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, e piperazinila. Ex
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14/800 ceto onde especificado em contrário, o heterociclo é ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
[0029] O termo arila refere-se a um anel insaturado, aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis de arila incluem fenila e naftalenila.
[0030] O termo heteroarila refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico aromático que tem de 5 a 10 membros de anel e que contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente do grupo consistindo em N, O e S. Incluídos dentro do termo heteroarila estão os anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, em que o anel consiste em átomos de carbono e tem ao menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anel heteroarila contém, de preferência, um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel contém, de preferência, de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, in~ dazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila. Exceto onde especificado em contrário, a heteroarila é ligada a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
[0031] O termo halogênio ou halo se refere a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
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15/800 [0032] O termo carbóxi refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0033] O termo formila refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0034] O termo oxo ou óxido refere-se ao grupo (-0).
[0035] Sempre que o termo alquila ou arila ou qualquer uma de suas raízes prefixadas aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) o nome é para ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas acima para alquila e arila. Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, CiCe) referem-se, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila, uma porção arila ou em uma porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz prefixada. Para substituintes alquila e alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos em uma determinada faixa especificada. Por exemplo, alquila C1-6 incluiría metíIa, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente e também como suas subcombinações (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C46, C5-6, C2-5, etc.).
[0036] Em geral, sob as regras de nomenclatura padrão usadas em toda a presente revelação, descreve-se, primeiramente, a porção terminal da cadeia lateral designada seguida pela funcionalidade adjacente relacionada ao ponto de fixação. Portanto, por exemplo, um substituinte alquilCi-Ce carbonila refere-se a um grupo de Fórmula:
, θ é 11 -1 -C——C 1 -C6 alquila [0037] A designação R em um estereocentro designa que 0 estereocentro é puramente da configuração R como definido na técnica; de modo semelhante, a designação S significa que 0 estereocentro é puramente da configuração-S. Como aqui usado, as designações *R ou *S em um estereocentro são usados para designar que 0 estereocentro apresenta uma configuração absoluta pura, porém desconhecí
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16/800 da. Como aqui usado, a designação RS refere-se a um estereocentro que está presente como uma mistura das configurações Re S.
[0038] Um composto que contém um estereocentro extraído sem uma designação de ligação estéreo consistem em uma mistura de dois enantiômeros. Um composto que contém dois estereocentros ambos extraídos sem designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de quatro diastereômeros. Um composto com dois estereocentros ambos identificados como RS e representados com designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa conforme representado. Um composto com dois estereocentros ambos identificados como *RS e representados com designações de ligação estéreo consiste em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa conforme representado.
[0039] Os estereocentros não identificados representados sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura das configurações R e S. Para estereocentros não identificados representados com designações de ligação estéreo, a estereoquímica absoluta é como representada.
[0040] Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um local específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula. Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser selecionados por um versado na técnica de modo a proporcionar compostos que são quimicamente estáveis e que podem ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos.
[0041] O termo indivíduo, como aqui usado, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou expePetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 24/867
17/800 rimento.
[0042] O termo quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico, que inclui um composto da presente invenção, que produz a resposta biológica ou médica em um sistema tecidual, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro médico, que inclui redução ou inibição de uma enzima ou uma atividade de proteína, ou melhora de sintomas, alívio de condições, retardo ou atraso da progressão da doença, ou prevenção de uma doença.
[0043] Em uma modalidade, o termo quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrado a um indivíduo, é eficaz para (1) ao menos parcialmente aliviar, inibir, prevenir e/ou melhorar uma condição, ou um distúrbio ou uma doença (i) mediada por MALT1; ou (ii) associada à atividade de MALT1; ou (iii) caracterizada por atividade (normal ou anormal) de MALT1; ou (2) reduzir ou inibir a atividade de MALT1; ou (3) reduzir ou inibir a expressão de MALT1; ou (4) modificar os níveis proteicos de MALT 1.
[0044] O termo composição se refere a um produto que inclui os ingredientes específicos em quantidades terapeuticamente eficazes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades especificadas.
[0045] O termo mediado por MALT1 refere-se a qualquer doença, síndrome, condição ou distúrbio que pode ocorrer na ausência de MALT 1, mas pode ocorrer na presença de MALT 1. Exemplos adequados de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio mediada por MALT1 incluem, mas não se limitam a, linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difu
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18/800 so de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).
[0046] Como usado aqui, o termo inibidor de MALT1 refere-se a um agente que inibe ou reduz ao menos uma condição, sintoma, distúrbio e/ou doença de MALT 1.
[0047] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo afeta ou afetado (quando referindo-se a uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetado pela inibição de MALT1) inclui uma redução na frequência e/ou gravidade de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio; e/ou inclui a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou distúrPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 26/867
19/800 bio.
[0048] Como usado aqui, o termo tratar ou tratamento de qualquer doença, condição, 'síndrome ou distúrbio se refere, em uma modalidade, a atenuar a doença, condição, síndrome ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou de ao menos um dos sintomas clínicos da doença). Em uma outra modalidade tratar ou tratamento se refere a atenuar ou melhorar ao menos um parâmetro físico, incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo indivíduo. Em uma modalidade adicional, tratar ou tratamento se refere a modular a doença, condição, síndrome ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda uma outra modalidade, tratar ou tratamento se refere a prevenir ou retardar o início ou desenvolvimento ou progressão da doença, condição, síndrome ou distúrbio.
[0049] Os compostos da presente invenção são úteis nos métodos para tratamento ou melhoria de uma doença, uma síndrome, uma condição ou um distúrbio que é afetado pela inibição de MALT1. Estes métodos compreendem, consistem de e/ou consistem essencialmente da administração a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero, e um ser humano precisando de tal tratamento, alívio e/ou prevenção, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) conforme definido aqui, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0050] Uma modalidade da presente invenção se refere a um método para tratamento de uma doença ou condição mediada por MALT 1 ou dependente de MALT1 em um indivíduo que precisa do mesmo, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano precisando de tal tratamento, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I).
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20/800 [0051] Em uma outra modalidade, a doença ou condição mediada por MALT 1 ou dependente de MALT 1 é selecionada dentre cânceres de origem hematopoiética ou tumores sólidos como leucemia mieloide crônica, leucemia mieloide, linfoma não Hodgkin e outros linfomas de células B.
[0052] Em particular, os compostos da Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são úteis para tratar ou melhorar doenças, síndromes, condições ou distúrbios como doenças, síndromes, condições, ou distúrbios como linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT).
[0053] Mais particularmente, os compostos de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são úteis para tratar ou melhorar linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), que compreende administrar a um indivíduo que necessita do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido. [0054] Adicionalmente, os compostos da Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou forma de sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, são úteis para tratar ou melhorar uma doença, síndrome, distúrbio ou condição imunológica selecionada do grupo que consiste em artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
[0055] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I)
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Fórmula (I) em que:
AA) Ri é
i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substitute fluoro ou amino;
ou li) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1-difluoroetila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, metóxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarboniIa, oxo, N(metil)formamidometila, tetra~hidrofuran~2~ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-
2-ila;
BB) Ri é
i) naftalen-1-ila, opcionalmente substituída com um substitute fluoro ou amino;
ou ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente
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22/800 substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, difluorometila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, tetra-hidrofuran-2-ila,
3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3ila ou azetidin-2-ila;
CC) Ri é
i) naftalen-1-ila, opcionalmente substituída com um substitute amino ou fluoro;
ou ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, 3-hidroxiazetidinila, ou oxo;
DD) Ri é
i) naftalen~1 -ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-
1-ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
ou ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, quinolin-7-ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-ila, ftalazin-1 -ila, naftiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1 H-indazolilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin~4~ ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxiisoquinolin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, tieno[3,2-b]piridin-7-iIa, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-iIa, 1 -amino-8-fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4
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Ila, l-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1 ~f][1 ,2,4]triazin-4-ila, 7-(1-hidro~ xietii)tieno[2,3C]pindin-4-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, tieno[2,3-c]piri~ din-7-ila, 1,7~naftindin~5~ila, pirrolo[1 s2-a]pirazin-1-Ha, imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, l-aminocarbonil-isoquinolin-4-Ha, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1 ~h i dróxs-isoquí ncds n-4-Ha, tieno[3,2~d]pi ri mid s n-4-Π a, 8-fluoroimidazo[1,2-a]pindin-5ila, 3~metilimidazo[1 ,2-a]piridin-5-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8-aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2b]piridin-7-i la, 1 -(h i droxi met! I )isoq u i noli n ~4~i la, (37?-hidroxipirrolidin~1 il)isoquinolin~4~ila, (1 -hsdroxietiI)isoquinolin-4-ila5 8-fluoroisoquinolin-4ila, 2-(difluorometil)quinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1 -hidróxi-isoquinolin-4-ila, 1-(tetra-hidrofuran~2~il)isoquinoHn-4-ila, 7-(difluorometil) tieno[2,3-c]pi rid i n~4~ila, 1 -(1 -h id roxietil )isoq uinolin-4-ila, 1 -cianoisoquinolin-4-ila, 1-(1 (Rj-hidroxietiQisoquinolin^-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin~3-ila, tiazolo[5,4~d]pirimidin-7-ila, 6-/V~oxido-1 H-pira~ zol-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, isoquinolín-5-ila, benzo[djisotiazol-3ila, 7-metilpirazolo[1,5~a]piridin-4-ila, 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila, 1~(me~ toximetil )i soq u i noli n-4-i la, 1 -fluoroisoquinolin-4-ila, 1 -(difluorometil)isoquinolin-4-ila, S-fluoroquinolin^-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2(R)~il)isoquinolin-4-ila, 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila,
1-(4Oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin4“ila, 2~(aminocarbonil)quino” lin-4-ila, IH-indazol-7-ila, 1-(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ilas 1 ~cloroisoquinolin~4~ila, Z-cianoquinolin^-ila, 8-fluoro-1 -(metilaminojisoquinolirM-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-aminobenzo[d]tiazol-7~ila, 2-fluoroquinolin-5“ila, 1,7-naftiridin-4-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-5-ila, (N~(metiljformamido)metil)isoquinolin~4~ila, [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-7-ila, 1,5-naftiridin-4ila, õ-oxopirrolidin-Z-ilisoquinolin^-ila, 1-metil-1 H-indazol-3-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-ajpirid i n-5-i la, 1 ~(tetra-h idrofu ran-2-i I )isoq u i n olin-4-ila, 1 -(4-oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila! 1-(1,1 -d ifl uoroeti I )isoq u i
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24/800 nolin-4-ila, 1 -(1 (xS)~h sd roxíeti I )ssoqu i noli n-4-Ha, 1 -(metilamino)isoquinolin-4-ila, 4-fluoroisoquinolin-1-ila, 1 H~pirazolo[4,3“b]piridin~7~ila, 5-fluoroquinolin-8-ila, 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 2-metilfuro[3,2-b] piridin-7-ila, 8-(difluorometil)quinolin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2Ril )isoq u i nolin-4-Ha, 1 -(dimetilamino)isoquinolin-4-ila, 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-c]pindin-7-ila, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5~a]piridin~5~ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]piri midin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3c]piridin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-(1-etoxietil)isoquinolin-4-ila, 2-(azetidin-
2- il)quinolin-4-ila, 2-metilbenzo[d]tiazol-7-ila, 2-acetilquinolin-4-ila, 1(metiltio)isoquinolin-4-ίla, 2-aminoquinolin-5-ila, 1 -metóxi-isoquinolin-5ila, imidazo[1,2-b]pindazin-6-ila, 1 -(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4(difluorometil)quinolin-5-ila, 1 -acetilisoquinolin-5-ila, 2-aminoquinolin-5Ha, 1 (az.etidin-2-il)isoquinoNn--4--Ha> 1 -etóxi-isoquinolin-4-ila, 1-metil-1 Hpirazolo [3,4-b]pi rid i n-4-ila, 1 -aminoisoquinolin-5-ila, 1 -metil-1 H-indazol·
4-ila, 2-aminoquinolin-4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-ila, 1-(azetidin-
3- il)isoquinolin-4-ila, 2-metiltieno[3,2-b]pihdin-7-ila, benzo[d][1,2,3] tiad iazol-4-i la, 1 -(1 (S)-h id roxieti I )isoq u I noli n-5-ila, imidazo[1,2~a]piridin~8~ ila, 2-metil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, 2-(tetra-hidrofuran-2-il) q u i nol i n-5-ila, 1 -(1 (R)-h id roxietil )isoq u i n olin-5-ila, 1,6-nafti ri di n-4-ila, 1 H-pirazolo[3!4~d]pirimidin-4-ila, 2-aminocarbonil-quinolin-5-ila, 2-cloro~ quinolin-5-ila, 2-cloroquinolin~4~ila, 2-cianoquinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 2-metoxiquinolin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol“4-ila, 2(difluorometil)quinolin-5-ila, 2~(azetidin-2-il)quinolin-5-ila, 1 ~(azetidin~2~ il)isoquinolin-5-ila, 1,5-bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-oxo1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 2-metil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1 ~(3-hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1 -(3-hidroxiazetidin~1 il )isoq u i nolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1 -(3-hidroxi pi rrol i din-1 -il)isoquinolin-4ila, (S)-8-fluoro-1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4~ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1 ~il)imidazo[1,2a]piridin-5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3
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25/800 hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin~5-ila, e 1 -(1 -t-butoxscarbonHazetsdin-2-Π) isoquinolin-5-ila;
EE) Ri é
i) naftalen-1-ila ou 4-fluoronaftalen-l-ila, 4-aminofluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
ou ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em tieno[3,2-c]piridin-4-ila, isoquinolin-4-ila, S-fluoroquinohn-4-i^a, furo[3,2c]piridin-4~íla, quinolin-5-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, benzofuran~4~ila! 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1 -ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-iIa,
1- aminocarbonil-isoquinolirM-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ila, benzo[d]tia~ zol-4-ila, 8~fluorO 1 -hídróxi-ãsoquinolin-4-iIa, tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]píridín-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1aminoisoquinolin-4-ila, 1~oxOquinolin~4~ila! S-aminoquinolin-õ-ila, ben~ zo[d]oxazol-4~ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7-ila, 1 -(hidroximetil)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, (1 -hidroxietiI)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin~4-ila: 2-(difluorometil)quinoHn~4-iila3 8~ fluoroquinolin-5-ila, 1-hidróxí-isoquínolin-4-da, benzo[d]tiazol~4~ila! 1aminoisoquinolin~4~ila, 1 -(tetra-hidrofuran~2~il)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3C]piridin~4~ila! 1 ~(1 ~h id roxietil )isoq u i n oHn-4-Ha, 1 -cianoisoquinolin-4-ila, 1 -(1 (R)-hidroxietil)isoquinolin~4~ila, quinazolin~4~ila,
2- metilimidazo[1 s2-a]piridin-3-ila, tiazolo^^-dJpirimidin-T-ila, imidazo [1,2-aJpiridin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol~7-Ha, 6~/V-óxido~1 H~pirazol~ 1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1 ^-aJpiridin-S-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2“fluoroquinolin--5ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol3ila, 7~metilpirazolo[1,5-a]pÍridín-4-ila, 1~oxo-1,2-di-hidroisoquinoHn-4-ilaI 2~ metil-1 -oxo-1,2-d i-h i droisoq u i nol i n-4-ila, 1 -(3-hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, 8-fluoro~1 -(3-hidroxiazetidin~1 ~iI)isoquinolin-4-ila, (R)~8~fluoro-1 ~(3-hidroxipirrolidin~1 ~il)isoquinolin”4”ila, (S)-8fluorO”1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)isoquinolin-4-ila: 3-hidroxiazetidèn-1 -il)tieno[2,3-c]pridin-4-
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26/800 ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirid i n-4-i la, 1 -(3-hidroxiazeti din-1 -il )isoquinolin-5-ila e 1 -(hidroxietil)quinolin-4-ila;
FF) R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila;
GG) R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano e trifluorometila;
HH) R2 é trifluorometila;
II) R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metanossulfonila e cloro; ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre alcoxiCi-4carbonila;
JJ) R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
KK) G2 é N ou C(Rs), sendo que R3 é cloro;
LL) G2 é N;
MM) R4 é selecionado do grupo que consiste em
i) hidrogênio, quando G2 é N;
ii) alcóxi C1-4;
iii) ciano;
iv) ciclopropilóxi;
v) carbóxi;
vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimidin-4-ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-4, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2-4)amino e ciano;
vii) 1 -metil-piperidin-4-ilóxi;
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27/800 viii) 4-metil-piperazin-l -ilcarbonila;
ix) (4aminobutil)aminocarbonila;
x) (4~amino)butóxi;
xi) metoxicarbonila;
xii) 5~cloro~6~(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
xiii) 1,1 -d ioxo-i sotiazolid i n-2-i Ia;
e xiv) morfolin-4-ilcarbonila;
NN) FU é selecionado do grupo que consiste em
i) hidrogênio;
ii) alcóxi C1-4;
iii) ciano;
iv) ciclopropilóxi;
v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila e imidazolila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, metoximetila;
vi) (4~amino)butóxi;
vii) metoxicarbonila;
viii) 5~cloro~6~(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
e ix) 1,1 -dioxo-isotiazolidin-2-ila;
00) R4 é selecionado do grupo que consiste em
i) metóxi;
ii) uma heteroarila independentemente selecionada do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4~(hidroximetil)~2H~1,2,3-triazol”2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol2-ila, oxazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1H
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28/800 pirazol-1 -ila, 4~(hidroximetil)~2H~1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)meti I )-2H-1,2,3-Ιπ3ζοΙ-2-!ΐ3, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol“2-ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-i I a, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila, 5-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-ila, 4(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-ciano-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 5-amino1H-1,2,3-triazol-1 -ila, 2H-1 ,2,3-triazol~4~ila, 2H-tetrazol~5~ila, 4-(aminometil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2-metil-2Htetrazol-5-ila e 4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -ila;
e iii) metoxicarbonila;
PP) R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-
2- ila, 1H-imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol~2~ila, 4~(hidroximetil)~ 1 H-pirazol-1 -ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino) metil)-2H-1,2,3-tríazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-iIa, 4-aminocarbonil-2H-1,2,34π3ζοΙ~2~Η8,1-πιβ1Η~1 H-pirazol-3-ila e 1,3,4-oxadiazol-2-ila;
QQ) Rs é hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, ciano, metila, etiIa ou trifluorometila; ou, R4 e Rs podem ser considerados juntos para formar 8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4~di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila ou 8-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila;
RR) Rs é hidrogênio, cloro, bromo, ciano, ou trifluometila; ou, R4 e Rs podem ser considerados juntos para formar 8-cloro-4-metil-
3- oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila ou 8-cloro-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila;
SS) Rs é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;
RR) Rs é hidrogênio, cloro ou ciano;
UU) Re é hidrogênio ou metila;
W) R? é hidrogênio;
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29/800 e qualquer combinação das modalidades AA) a VV) acima, desde que seja entendido que combinações nas quais modalidades diferentes do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas; de modo que apenas um dentre Gi e Gs é N em qualquer caso;
e desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2H-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e R5 é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é lH-imidazol-1-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 1H-1,2,3-triazol-1-ila, G2 é N, e R5 é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e R5 é fluoro;
um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2H)-1,2,3-triazol~2~ila, G2 é N, e Rs é cloro;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) r5
Figure BR112019012355A2_D0002
Fórmula (I) em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em:
i) naftalen-1 -ila, 4-amino-naftalen-1-ila, ou 4-fluoronaftaPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 37/867
30/800 len-1-ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1-difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, metóxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, N(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxipirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila;
Gi é N ou C(R4);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre Gi e G2 é N em qualquer caso;
R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metanossulfonila e cloro; ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre alcoxiC-Mcarbonila;
R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
i) hidrogênio, quando G2 é N;
ii) alcóxi C1-4;
iii) ciano;
iv) ciclopropilóxi;
v) carbóxi;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 38/867
31/800 vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimidin-4~ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-4, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2-4)amino e ciano;
vii) 1 ~metilpiperidin“4“ilóxi;
viii) 4~metil--piperazin-1 -ilcarbonila;
ix) (4-aminobutil)aminocarbonila;
x) (4-amino)butóxi;
xi) metoxicarbonila;
xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
xiii) 1,1 -d ioxo-isotiazol id i n~2~i Ia;
e xiv) morfolin-4-ilcarbonila;
Rs é hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, ciano, metila, etila ou trifluorometila; ou, R4 e Rs podem ser considerados juntos para formar 8-clorO4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H~benzo[b][1,4]oxazin~6-ila ou 8-cloro ”3”Oxo~3,4~dihidro~2H~benzo[b][1,4]oxazin-6~ila;
Re é hidrogênio ou metila;
R? é hidrogênio;
e desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2H-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é //-/-!midazol-1 -ila, G2 é N, e Rs é cloro;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluoro
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 39/867
32/800 metila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 7H-1,2,3-triazol-1-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2H)-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0057] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) r5
Figure BR112019012355A2_D0003
Fórmula (I) em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em:
i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substitute fluoro ou amino;
ou ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, difluorometila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, aminocarbonila, metilamínocarbonila, oxo, tetra-hidrofuran-2-ila,
3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3ila ou azetidin-2-ila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopropiPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 40/867
33/800 la, ciano e trifluorometila;
Gi é N ou C(R4);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
I) hidrogênio;
ii) alcóxi C1-4;
ill) ciano;
iv) ciclopropilóxi;
v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila e imidazolila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substitutes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, metoximetila;
vi) (4-amino)butóxi;
vii) metoxicarbonila;
viii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
e ix) 1,1-dioxo-isotiazolidin~2~ila;
Rs é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;
Re é hidrogênio ou metila;
R? é hidrogênio;
desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é 2H-1,2,3-triazol-2~ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 41/867
34/800 um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é f/~/-imidazol-1-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(Rd) sendo que R4 é 1H-1,2,3-triazoM-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
um composto em que Ri quinolin~4~ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2H)-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0058] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I) íi F2 γ n
I h v-r * r>n
Fórmula (I) em que:
R1 é selecionado do grupo que consiste em:
i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substituinte fluoro ou amino;
e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1-hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, 0x0, 3-hidróxi-pirro
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 42/867
35/800 lidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin2-ila;
R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano e trifluorometila;
G1 é N ou C(R.i);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
R4 é selecionado do grupo que consiste em
i) metóxi;
li) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)2H-1,2,3-tnazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4~ami~ no-2H~1,2,3-triazol-2-iIa, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila,
4- metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol -2-ila, 1 -metil~1 H-pirazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol-2~ila, 2-metil-2H~tetrazol-
5- ila, 5-amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-iIa, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-ciano-2H-1,2,3-triazol~2~iIa, 5-amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -ila, 2H-1,2,3triazol-4-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 4-(aminometil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(metoximetil)~2H~1 J2,3“triazol“2-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila e 4-metil-1H1,2,3-triazol-l -ila;
e iii) metoxicarbonila;
Rs é hidrogênio, cloro ou ciano;
Re é hidrogênio ou metila;
R? é hidrogênio;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 43/867
36/800 [0059] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I)
Figure BR112019012355A2_D0004
Fórmula (I) em que:
Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em
i) naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-l-ila, 4-fluoronaftalen~ 1-ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
e ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, quinolin-7-ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-Has ftalazin-1 -ila, naftiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]pindin-4-ila: furo[2,3-c]pi~ ridin-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1 H-indazolilfuro[3,2~b]piridin~7~ila, pirazolo [1 ^-aJpirazin-A-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, l-aminoisoquinolin-4ila, 1-oxo-Ι ,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxi~ isoquinolin-5-ila, benzo[d][1 ,2,3]tiadiazol-7-ila, tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, tieno[3,2-b]piridin-7-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-iIa, 1 -amino~8~fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin~4~ ila, 1-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ila, 7-(1-hidroxietil)tieno[2,3-c]pindin-4-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, tieno[2,3-c]pirl· din-7-ila, 1,7~naftiridin~5-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a] piridin-5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8fluoro-1 -hidróxHSoquinolin-4-ila, tieno[3,2~d]pirimidin~4~iIa, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-iIa, 1 -oxo-quinolin -4-ila, 8-aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 44/867
37/800 piridin-7-ila, 1 -(h id roximetil )i soq u i noli n-4-ila, (3R~h id roxi pi rroHd i n-1 -il) isoquinolin-4-ila, (1 -hidroxietH)isoquinolin-4-Ha3 8-fluoroisoquinolin-4-!la, 2-(difluorometil)quinolin~4~ila, 8-fluoroquinolin~5~ilas 1 -hidróxi-isoquinolin-4-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno [2,3-c]pi ridin-4-ila, 1 -(1 -h id roxieti I )isoq u s n olin-4-na s 1 -cianoisoquinolin4-ila, 1 -(1 (R)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4~ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, 6-A/-oxido-1 H-pirazol-1 -il)tienQ[2,3“C]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2-fluoroquinolin~5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol-3ila, 7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1 -(hidroxietil)quinolin-4-ila, 1-(metoximetil)isoquinolin-4-ila, 1 -fluoroisoquinolin~4~ila, l-(difluorometil) isoquinolin~4~ila, 8-fluoroquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1(tetra-hidrofuran-2(R)-il)isoquinolin-4-ila, 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 1-(4-oxotetra~hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-(aminocarbonil)quino~ lin-4-ila, 1H-indazol-7-ila, 1 -(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin~4~ila, 2-metilimidazo[1,2-a]pindin-5-ila, 1 -cloroisoquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-4-ila, 8fluoro~1 ~(metilamino)isoquinolin-4-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-amino~ benzo[d]tiazol-7-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila, 1,7-naftiridin-4-ila, imidazo [1,2-a]pirazin-5-ila, (N-(metil)formam!do)met!l)isoquinol!n“4“!la, [1,2,4] triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol~7~ila, 1,5-naftiridin~4~ ila, 5oxopirrolidin~2~ilisoquinolin4ila, 1 ~metiH-1 H-indazol~3~Ha, 8-fluoroimidazo[1,2~a]pirid i n~5~i la, 1 -(tetra-hidrofuran“2“il)isoquinolin-4-ila, 1 ~(4”Oxotetra~hidrofuran-2-il)isoquinolin--4-ila, 1-(1,1 -difluoroetiI) isoquinolin-4-ila, 1 -(1 (xS)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, l-(metilamino) isoquinolin-4-ila, 4-fluoroisoquinolin-1 -ila, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ila, 5-fluoroquinolin-8-ila, 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin~5-ila, 2-metilfuro[3,2-b] piridin-7-ila, 8-(difluorometil)quinolin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2Ril)isoquinolin-4-ila, 1-(d!metilamino)isoquinolin-4-ila, 1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-c]piridin~7~ila, 2-metil~[1,2,4]triazolo[1,5-aJpiridin-5-ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pinmidin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3-c] pi
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 45/867
38/800 ridin~4~ila, quinolin-5-ila, 1 -(1 -etoxietil)isoquinolin-4-ila, 2-(azetidin-2-il) quinolin-4-ila, 2-metilbenzo[d]tiazol7ila, 2-acetilquínoHn~4~Ha, 1-(metíltio)isoq u i nol i n~4~i Ia, 2-aminoquinolin-5-ila, 1 -metóxi-isoquinolin-5-ila, imidazo[1 ,2-b]piridazin-6-ila, 1 -(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4-(difluorometil)quinolin-5-ila, 1-acetilisoquinolin-5-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1(azetidi n-2-i! )lsoquino! I n-4-ila, 1 -etóxi-isoq u i noli n ~4~ila, 1 -metil~1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ila, 1 -aminoisoquinolin-5-ila, 1 -metil-1 H-indazol-4ila, 2-aminoquinolin-4~ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin~5~ila, 1-(azetidin-3il)isoquinolin~4~ila, 2-metiltieno[3,2-b]piridin~7~ila, benzo[d][1,2,3] tiadiazol-4-ila, 1 -(1 (S)-hidroxietiI)isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8-ila, 2-metil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquInolin-5-ila, 2-(tetra-hidrofuran~2~il)quino~ lin-5-ila, 1 -(1 (R)-hidroxietil)isoquinolin-5-ila, 1,6-naftírídín-4-ila, 1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-ila, 2-aminocarbonil-quinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin~ 5-ila, 2-metoxiquinolin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-5-iIa, 2-(azetidin-2-il)quinolin-5-ila, 1 -(azetidin-2-iI)isoquinolin-5-ila, 1,5-bis(tetra~hidrofuran~2~il)isoquinolin-4-ila, 1-oxo-1,2-di~ hidroisoquinolin-4-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~4-ila, 1-(3hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, 8-fluoro-1 -(3-h id roxiazetid i n-1 -i I) isoquInolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1 -(3~hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-fluoro-1 -(3-hidroxipirrolidin~1 -il)isoquinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1-il)imidazo[1,2-a] piridin-5-ila, 7-(3~hidroxiazetidin-1 -il)pirazolo[1,5~a]piridin~4~ila, 1 -(3-hidro~ xiazetidin-1 -il)isoquinolin-5-ila, e 1 -(1 -t-butoxicarbonilazetidin-2-il)isoquinolin~5~ila;
R2 é trifluorometila;
Gi é N ou C(R4);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
Rs é independentemente selecionado do grupo que consisPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 46/867
39/800 te em trifluorometila, ciano e cloro;
R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol~2~ila, 4-carbóxi“2H1,2,3403201-2-113, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 1 /-/-i midazol-2-i Ia, 4-amino-2H-1,2,34π3ζοΙ-2-ίΐ3, 4-(hidroximetil)-1 Hpirazo!-1 -ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol~2~ila, 4-((dimetilamino) metil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila,1 -metil-1 H-pirazol-3-ila e 1,3,4oxadiazol-2-ila;
Rs é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;
Re é hidrogênio ou metila;
R? é hidrogênio;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0060] As modalidades da presente invenção incluem um composto de Fórmula (I)
Figure BR112019012355A2_D0005
Fórmula (I) em que:
Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em
i) naftalen-1 -ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen1 -ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
e ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em tieno[3,2-c]piridin-4-ila, isoquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-4-ila, furo[3,2~ c]pirídin-4-ila, quinolin-5-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, benzofuran-4-ila,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 47/867
40/800
1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[ 1,2-a]pirazin~1 -ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-ila,
1- aminocarbonikisoquinohn-lHla, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1 -h id róxi-isoquinolin-4-i la, tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-na, 3-metilimidazo[1:2-a]piridin-5-ila, 1aminoisoquinolin-4-ila, 1-oxo-quinolin~4~ila, 8-aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol~4~ila, 3~metiltieno[3,2b]piridin-7-ila, 1 -(hidroximeiii)isoquinolin-4-ila, (3R-hidroxipirrolidin-1-il)isoquinolin-4-ila, (1-hidroxietH) isoquinolin-4-ila, 8~fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-4-ila, 8fluoroquinolin-5-ila, 1 hidróxi-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 1aminoisoquinolin-4-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-iI)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3C]piridin~4~ila! 1 -(1 ~h id roxietil )isoq u i n oHn-4-Ha, 1 -cianoisoquinolin-4-ila, 1 -(1 (R)~hidroxietil)isoquinolin~4~ila, quinazolin-4-ila,
2- metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-ila, imidazo [1,2-a]piridin-5-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-ila, 6-/V-oxido~1 H-pirazol· 1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1 ,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-íla, 2-fluoroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo^jisotiazol-S-ila, 7~metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-Ha, 1~oxo~1,2-di-hidroisoquinolin4--ila, 2~ metil~1 -oxo-1,2-d i-h i droisoq u i noli n-4-ila, 1 -(3-hidroxiazetidin-1 -il )isoquinolin-4-ila, 8-fluoro~1 -(3-hidroxiazetidin-l ~iI)isoquinolin-4“ila, (R)~8~fluoro~1 ~(3-hidroxipirrolidin~1 ~il)isoqulnolin4ila, (S)-8-fluoro-1 -(3-hidroxi~ pirrolidin-1 -iljisoquinolin^-ila, 3-hidroxiazetidin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4ila, 8-(3~hidroxiazetidin-1 -il)imidazo[1,2~a]piridin~5-ila, 7~(3-hidroxiazetidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pi rid I n-4-ila, 1 -(3-h idroxiazetid i n-1 -il )isoq u i noli n 5-ila e 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila;
R2 é trifluorometila;
G1 é N ou C(R4);
G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
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R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2!3-tnazol-2-ila! 4-metil-2H-1,2,3403201-2-113, oxazol-2-ila, 1 H-imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-ila, 4(hidroximetil)2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino) metil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol~2~ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ila e 1,3,4-oxadiazol-2-ila;
Rs é hidrogênio, cloro ou ciano;
Re é hidrogênio ou metila;
Rz é hidrogênio;
ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0061] Modalidades adicionais da presente invenção incluem compostos de Fórmula (I) conforme definido aqui, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme exemplificado na listagem da Tabela 1, abaixo.
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Tabela 1.W
Estrutura Composto n° Nome do composto
N 0 íí a I ji Ps w 1 /V-(2-cianopirídin-4-íl)-1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-7H-pirazol-4- carboxamida
4^ fí rj 2 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)- fH-pírazol-4-carboxamida
Xjl JL P3 f3c 3 1-(naftalen-1-íl)-5-(trifluoromet!l)-/V-(2-(trifluorometíl)piridin-4-il)-7H-pirazol-4- carboxamida
X ) ? CF, h VA) v_? 4 1-(naftalen-1-íl)-5-(trifluoromet!l)-W-(5-(trifluorometíl)piridin-3-il)-fH-pirazol-4- carboxamida
42/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
o=/ 5 /ν-(5-οΪ3ηορϊπάϊη-3-ϋ)-1-(η3ίΐ3ΐθη-1-ϋ)-5-(1πί!υοΓθΠθ1ίΙ)-7/7-ρΪΓ3Ζθ!-4~ carboxamida
JQ j? CF, *'’c H r>-/3 ''N >==/ w 6 1-(quino!in-5~i!)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometi!)piridin-4-il)~W-pirazol~4- carboxamida
θΧ^Ν\ J Ί ? F3 f \=y w 7 /V-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-íl)-1-(quinolin-5-il)-5-(trífluorometíl)-7/7-pírazol-4- carboxamida
Jx 1 f 9ρ'3 n Í-F 8 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- 7HPÍrazol-4-carboxamida
43/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
v V .jQ íi ,cf· / U N-/ d 9 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilisoquinolin-1-il)-5- (trifluorometi!)-1/7-pírazol-4-carboxamida
Cl^dy..p O 10 /V-(3-c!oro-4-metox!fenil)-1-(isoquino!in-8-i!)-5-(trifluorometi!)-1H-pirazo!-4- carboxamida
I T N„/ 11 /V-(3-cioro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)fenil)~1 ~(isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometii)- 1Hpirazol^-carboxamida
CÇ. AW’ o 12 /V-(3-cloro-4-(7H-pírazol-1-il)feníl)-1-(isoquinolín-8-il)-5-(trifluorometil)-7Hpirazoi-4-carboxamida
44/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F ,A1 Jí í;b ίΓγ\./Λ 13 /V-(6-ciano-5~(trif!uorometil)piridin-3-ii)-1-(isoquinolin-8-il)-5-(trifiuorometil)-1H- pirazol^-carboxamida
14 /V-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometiQ- 1H-pirazol“4-carboxamida
.11? P’ í-J N ΆνίΑ, /~\ V 15 /V-(5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-i!)-1-(isoquino!in-8-i!)-5-(trif!uorometi!)- 1Hpírazol4-carboxamida
O p N'^'-yssA /' N Jl A A<-g 16 /V-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-5-isobutil-1-(quinolin-5-il)- 1Hpirazol^-carboxamida
45/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
O N-N V\ I 1 9 > H [^jN— O 17 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2!3-triazol-2-il)pirídin-3-il)-5-etil-1-(quínolin-5-il)-1H-pirazo!- 4-carboxamida
1Ό 9' Gl 1 r N O 18 /V-(3-c!oro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fen!l)-1-(isoqu!nolín-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-| pirazolAcarboxamida
AN <\ < v νΆ\ r p o CF, jk ίί H / 3 * ^0^5 19 /V-(5-ciano-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)p!ridin-3-i!)-1-(isoquinol!n-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxamida
0 /•Ao I X I p' bj—f 20 /V-(5-cloro-6-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin-3-il)-1 -(ísoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
46/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
\ A j? P3 ~Λ~Λ ^===/ N—' 21 /V-(5-cloro-6-(1-metil-7H-pirazol-3-il)piridin-3-i!)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometi!)-1/7-pírazol-4-carboxamida
I) II A y=z 22 /V-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)p!ridin-3-i!)-1-(isoquinolin-8-il)-5-(trif!uorometil)-7H- I pirazok^carboxamida |
(Lnk 11 j 9 cf3 /=n 23 /V-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-íl)-1-(isoquínolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7H-pírazol- 4-carboxamida
47/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
í Y ° CF jl / 3 /=n 24 /V-(5-C!ano-6-metoxipirídin-3-!l)-1-(isoqu!nolín-4-il)-5-(trifluorometil)-7H-pirazo!- 4-carboxamida
O p N^J/ J? ,CF3 ''N /===/ y_/ F 25 A/-(5-clorO6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoroquinolin-5-il)-5- (trifiuorometii)-7H-pirazol-4-carboxamida
O' p n'n\Ã Xjt j? y <N >=-( V./ 26 A/-(5-clorO6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-isopropil-1-(quinolin-5-il)-í/7- pirazoi-4-carboxamida
48/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
O í1 Vyk /Af J? ,CF< \ ^N )--Ç w 27 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(6-metilquinoiin-5-ii)-5(trifluorometil)-lH-pirazol4-carboxamida
o V-A;xrJ\ Η Γν/Υ- w 28 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-metilquinolin-5-íl)-5- (trifiuorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida
Xn N 1 a-V'sAj ’ y=\ h L/A / J N--7 29 /V-(3-cioro-4-(3-metil-7H-1,2,4-triazol-1-ii)fenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-íH-pirazol-4-carboxamida
49/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
n Π 0 CF H 1 11 Cr 2 δ^ΜΝ__/Λ Lí ' \__/ 0 30 A/-(5-clorO6-(3-metil1H1,2,4~tríazol~1 -ií)piridín~3~il)-1 -(ísoquinoiin-8-íl)~5~ (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxamida
II i 0 rp 1 J II cv3 A / h ( ) N__y 31 /V-(3-cloro-4-(5-metil-7H-1,2,4-triazol-l -il)fenil)-1 -(isoquinolin-8-íl)-5(trifluorometi!)-1/7-pírazol-4-carboxamida
n-nx^n. I /? ? CF, α^·Λχ H L N~ií /5 O 32 /V-tõ-cloro-e-^H-ljZjS-triazol-Z-iOpirídin-S-iO-l-Cisoquínolin^-ilj-õ- (trif^uorometilj-iH-pirazolA-carboxamida
50/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N I L. jl ? CF3 H L \ / ΊΝ—J 33 /V-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(4-meti!isoquinolin-8-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
An v 4 I 1 P CF, J .----- H L^“Aj y___y 34 1-(benzofuran-4-il)-/V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-5- (trifluorometi!)-1/7-pírazol-4-carboxamida
/ V'X. o xLJa ° / ” LXN-“O w 35 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(1-metoxietil)-1-(quinolin-5-il)- 1H-pirazol4-carboxamida
51/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N Μ I? N #~N Η m—(/ \\ O 36 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(6-meti!isoqu!nol!n-4-il)-5- (trifluorometi!)-7H-pírazol-4-carboxamida
ΛΝ N JO u H U ,n—\ % Q 37 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2-metiiquinolin-5-il)-5- (trífiuorometi!)- W-pirazol-4-carboxamida
CJ Η Ϊ -N—# Y /===/ 38 /V-(3-cloro-4-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoqu!nolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7H-| pirazol^-carboxamida
52/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
o=/ z-Z V // u 39 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-metil-1-(quinolin-5-il)~ 1Hpirazol^-carboxamida
Cí1 ? Γ S o ,, naAj ! z......, h rW Vf χ yy w 40 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-f!uoroquinolin-5-íl)-5- (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxamida
Nç. ΊΓ Ί 2 cf3 zr-N H N—e 7 Lísn W 41 /V-(6-ciano-5~fiuoropiridin-3-il)~1~(isoquino!in-4-i!)-5-(trifluorometil)-íH-pirazo!- 4-carboxamida
53/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
o A-N. N Γ 9 cf3 Cl Η Γ x—Ç 42 /V-(5-c!oro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-!l)piridin-3-i!)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifiuorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
An 1 j) 9 CF, VAJ ' zr-N N rAX // λ H L /N \ / 43 /V-(3-cloro-4-(7H-1.2,3-triazol-1-!l)fenil)-1-(ísoquinolin-4-íl)-5-(trífluoromet!l)-7/7-| pirazok^carboxamida |
0 v II X0X^N Al f' η ! jl o CF. ^’N V=/ w 44 3-cloro-5-(3-cloro-5-(1-(isoquínolin-4-íl)-5-(trifluorornetil)-7/7-pirazol-4- carboxamido)picolinamido)picolinat picolinato de metila
54/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
1 1? P:3 cr zt-n H í N )---í V/ 45 /V-(5~cloro-6-((1 -metilpiperidin~4-il)óxi)piridin~3~il)-1-(isoquinolin-4-il)~5~ (trífiuorometi!)-lH-pírazol-4-carboxamida
|| Ί O cr- JJ / 3 /=N Η 1 N —4 # V/ 46 /V-(5-c!oro-6-(ÍH-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinoHn-4-ii)-5-(trifluorometii)- ÍH-pirazol-4-carboxamida
An A / Jx í y CA ' /=N H AN’~O w 47 /V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)piridin-3-ii)-1-(ísoquinolin-4-í!)-5- (trifluorometil)-ÍH-pirazol-4-carboxamida
0 li f nA>N\ A A 1 ? p;3 /t-N H [ n—\ ~-N \=( v_? 48 /V-(5-c!oro-6-(4-metilpiperazina~1-carbonil)piridin-3-ii)-1-(isoquino!in-4-il)-5- (trífiuorometi!)- W-pirazol-4-carboxamida
55/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
I I í? a, Fjc-X>XnX/ H N-// \\ A' 49 /V-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-ii)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifiuorometil)-7H- pirazol^-carboxamida
O X ° J Ί í? cF3 /=n 50 /V-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)p!ridin-3-i!)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trif!uorometil)-7H- pirazol-4-carboxamida
AAX H k <N“C J N /—\ V/ 51 A/-(3-clorO4-(5-metil7H“1,2,4-tríazoM -il)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxarnida
\ Fn Ia n ° CF H L. N“\ /> ^~N \=/ 52 /V-(5-cioro-6-(1-metil-7H-pirazol-3-il)piridin-3~i!)-1-(isoquinoiin-4-ii)-5- (trifluorometil)-íH-pirazol-4-carboxamida
56/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N 1 V-Nx./N. V o CF, 53 /V-(5-c!oro-6-(3-metil-7H-1,2,4-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquino!in-4-il)-5- (trífiuorometi!)- W-pirazol-4-carboxamida
/*N Μ 1 ΓϊνΊ í? Cl íStn-ZA w 54 A/-(5-clorO6-(5-metil1H1,2,4-tríazoM -il)piridín-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5~ (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxamida
fC v* 55 /V-(3-c!oro-4-(3-metil-7H-1,2,4-triazol-1-il)fenii)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trífiuorometi!)- W-pirazol-4-carboxamida
;í) H i > J>° O^jí 56 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-5-(difluorometil)-1 -(isoquinolin-1 iQ-IH-pirazol^-carboxamida
57/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
An v Λ n'n\A aIv- N vt) O 57 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(ísoquinolin-1-il)-5- (trifiuorometii)-7H-pirazol-4-carboxamida
AP Cl X J I Α,χ /=n H U/n-y? v_/ 58 /V-(4-(2-aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometiQfH-pirazol“4-carboxamida
j) 9 cic 59 A/-(3-cianO“4-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)- fH-pirazol4~carboxamida
α N oAA-V /=\ H L/AJ w 60 A/-(5-clorO6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-S-iQ-fH-pirazolAcarboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
An N'A\ X1 a Η Γ ]sj—Ç \=Z v_/ 61 A/-(5-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-íl)-5(trifiuorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida
CA jT J 9 CF3 Η Γ N-# \=/ O 62 /V-(3-ciano-4-(/H-1>2,3-triazo!-1-il)feni!)-1-(isoquinoiin-4-ii)-5-(trif!uorometii)- íH-pirazol-4-carboxamida
A*-. \ Jl i i? ( ......5 ϊ$ f i 63 /V-(5-cioro-6-(tiazo!-2-ii)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7H- pirazol-4-carboxamída
Cv N'YS 9 α-ΧΑΝΑ7 H L NÁ X A' ¥-4 V../ 64 /V-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3~i!)-5-meti!-1-(quinolin-4-ii)- 1HpirazolAcarboxamida
59/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=N v / JZ J[ 9 cf3 C1 Ν-ΥγΧ // Η I n—/ =-Ν /=/ 65 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilquinoHn-5-ii)-5- (trifluorometil)-ÍH-pirazol-4-carboxamida
/=N Sx 1 N'NsA Γ ) θ cf3 ci-^vAnA / ‘ ^-n h l / n y=y 66 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(1-metilisoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)- W-pirazol-4-carboxamida
/=N v Λ Jl J i? CF3 N=\ Ci f/ 4 /) H Γ N—C F 67 /V-(5-cloro-6-(2Z7-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(6-fluoroquinolin-7-il)-5- (trifluorometil)- W-pirazol-4-carboxamida
60/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
AN 1 K-n N ^N' y=/ 4- ,NH N 68 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7H-indazol-4-íl)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Λ Kl / 7 ί wJLZL K Z TI ω r Ki η 69 /V-(5-c!oro-6-(1,3,4-οχ3άί3ζο!-2-ϊΙ)ρϊπάϊη-3-ϊΙ)-1 -(isoq u inolín-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
K T J 9 Cf, Cl ΖΓ-Ν Η T N—# x) \=/ V/ 70 /V-(5-cloro-6-(1H-imidazo!-1-il)piridín-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometíl)- /H-pirazol4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
An S CF3 zt-n H L·. -N—\ ^n' y=Z 71 N-(6-(2H-1,2,3~triazol-2-ii)piridin-3-il)-1-(isoquinoiin-4-il)-5~(trifluorometii)- 1Hpirazoi-4-carboxamida
72 /V-(4-am!nobutil)-3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7H-pirazol-4- carboxarnidoípicolinamida
F3C'^vA\NÁsJ χτ- N Η 1 N —Ç % v_/ 73 1-(isoquinolin-4-il)-/V-(2-metil-6-(trif!uorometil)piridín-4-il)-5-(trifluorometil)-7H- I pirazok^carboxamida |
\=/ 74 metil 6-c!oro-4-(1-(ísoquinolin-4-íl)-5-(trifluorometíl)-7/7-pirazol-4-carboxamido)| picolinato
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Estrutura Composto n° Nome do composto
„ Π O •'Vv, jí 0 Q-C? O 75 metii 4-(1-(isoquinolin-4-il)~5-(trifluorometil)-lH-pirazol·4~carboxamido) picolinato
I ) θ d 76 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(isoquinolin-4-il)-7H-pirazo!-4- carboxamida
Η Γ 1\I--V C) 77 /V-(2-cíanopíridin-4-i!)-1-(isoquinolín-4-il)-5-(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carbo- xamida
A vL· ΑΛ li A-Ti A' \=< \...} 78 /V-(5-ciano-6-(1-metil-7H-pirazol-3-íl)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxarnida
63/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
V Γ ) 9 CF., /A H [ N““V^ / Cn 79 /V-(5-cioro-6-cic!opropoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifiuorometii)- 1Hpirazol-4-carboxamida
H | —Ç y >==/ vz 80 A/-(5-ciano-6-((1 -metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxarnida
Χ_-Ό. N Ύ O r-u ncAAvÍ Γ3 η Ο-/Λ N /::::\ w 81 /V-(5~ciano-6-etoxipiridin~3-il)-1 -(quinolin~5-il)-5-(trifluorometil)- 7/7-pirazol-4carboxamida
jT 1 i| Çf 3 NC n Η P N —Ç % N \==:/ V? 82 /V-(5-cianopirídin-3-íl)-1-(isoquínolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7H-pirazol-4- carboxamida
00 r ' o=v Vs 83 A/-(5-cianO“6“(2H-152,3-triazoí-2-íl)piridin-3-ií)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- fH-pirazol4~carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
h2n* //Λ B i/W } O 84 /V-(6-(4-am!nobutóxi)-5-cianopirídin-3-íl)-1-(isoquínolin-4-il)-5-(trifluorometil)- ÍH-pirazol-4-carboxamida
•''θΧχΝ. W 85 /V-(5-ciano-6-metoxípiridín-3-il)-1-(quinol!n-5-il)-5-(trif!uorometii)-7H-pirazol-4- carboxamida
/^N ÇN Y η o CF ti Υ·Ν \=ζ w 86 /V-(5-ciano-6-( 1Η-Ί ,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- W-pirazol-4-carboxamida
Y(5 λ τ- H V“W V# 87 /V-(8-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1-(isoqu!nolin-4-il)- 5-(trifluoromeiil)-1H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
o=/ zs A F’ 88 /V-(5-ciano-6-ciclopropoxipirídin-3-il)-1-(quinolin-5-íl)-5-(trífluorometil)-1/7- I pirazok^carboxamida |
/'N Ã 1 11 NC Az J - è yp-ZX w 89 /V-(5-ciano-6-(1 -metil-1H-pirazo!-3-il)piridin-3-ii)-1-(quinoiin-5-ii)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
(1 . N X-X ^cAP a j;Fs n ! C g 90 A/-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)píridin-3-i!)-1-(t!eno[3,2-c]p!ridin-4-i!)-5- (trifluorometi!)-7/7-pírazol-4-carboxamida
I 5 / CF; C!-ZX,nAA H I Ν'—Ç 7 w 91 /V-(5-cioro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(quinoiin-5-ii)-5~(trif!uorometii)-7/7- pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
AN 1 Ί ? cf- H J N—V N A V# F 92 A/-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-ίΙ)ρΐήάίη-3-ΪΙ)-1 -(8-fluoroquinoiin-4-ii)-5- (trífiuorometi!)- W-pirazol-4-carboxamida
CN VAX kJ J? P’3 N V>'-'\ fí~~ R H n—€ 'N N \==/ 93 1-(cinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-íl)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxamida
N 4 V Jí I f? cf3 ,N A H 94 A/-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-i!)-1-(furo[3,2-c]piridin-4-ii)-5- (trifluorometi!)-7H-pírazol-4-carboxamida
Çl Jx Jí 1 Η Z3 1 rn“$4 W 95 N-tS-cloro^-metil-S-oxo-S^-di-hidro-ZH-benzotmi ,4]oxazin-6-íl)-1 -(quinoün- 5-il)5~(trifluorometil)~1H-pirazoi4~carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
0 [ > T Ίι θ cf, /KA. AA A J /r-N z NC N // \\ H N-V V W 96 A/-(5-cianO6-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)piridin-3-il)-1 -(ísoq uinolin-4-il)-5(trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxamida
Cl J J θ CF, ° Κ - Χ;ί>χ J j ’ 97 A/-(8-clorO4-metil3-oxO3!4-di“hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazi n-6-i I)-1 - (isoqLiinolin4~n)-5(trifluorometil)ÍH-pirazol4-carboxamida
γ-bA 1 i] o CF A 1j í 3 Cl zr~N η ]ς \.....^ \=/ 98 /V-íõ-cloro-e-Cl-metil-fH-Ímidazoi^-ÍOpiridin-S-íO-l-Osoquinolín^-iO-S- (trifluorometi!)-7H-pírazol-4-carboxamida
/^N 1' N ΪΊ g Ρ7 γη γη 99 A/-(5-cianO6-(2H-152,3-triazoí-2-íl)piridin-3-ií)-1 -(furo[2,3-c]píridin-7-il)-5(trifluorometíl)-7H-pirazol-4-carboxarnida
68/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/^N (\ Kl X>-Q w 100 A/-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-ίΙ)ρΐήάίη-3-ΪΙ)-1 -(1,6-naftiridin-5-il)~5~ (trífiuorometi!)-1H-pírazol-4-carboxamida
g VA Λ“Ν A“O 0 101 /V-(6-(4-(4-aminobutil)piperazina-1 -ca rbon il )-5-cian opi rid í n-3-il)-1 -(ísoquinolin- 4-i!)-5-(trifluorometi!)-1H-pírazol-4-carboxamida
O ?N N'Nv^k J ] n CF3 Η TN-( ) W O 102 /V-(5-ciano-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)piridín-3-il)-1 -(ftalazin-1 -il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4-carboxamida
An rNvNs\ I í ΐί P> NC ΑΑχΛ / N H i N—7 y N' 103 /V-(5-ciano-6-(2H-152,3-triazok2-il)piridin~3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-5- (trifluorometiQ-IH-pirazolA-carboxamida
69/800
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Estrutura Composto η° Nome do composto
£ jj II cf3 Η T N—Ç ) Τ'/ \=/ V? 104 /V-(5-cloro-6-(7H-imidazol-2-i!)piridin-3-íl)-1-(isoquínolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol4-carboxamida
OQ J ''Ά'ίζ \\ // z /=( Ά. 7~7 í\^7 105 A/-(5-ciano-6-(2H1,2,3-triazol-2-íl)pirídin-3-íl)-1-(quinoxalin-5-íl)-5- (trifiuorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
R O Kr i; F T Al n TF ci A-o N ---ζ V? 106 N-(5-cloro-6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol4-carboxamida
α η Á ~4 / \\ τ 7 >--L· X / 107 N-(5-cloro-6-(2-oxopirrolidin-1-íl)piridin-3-il)-1 -(ísoquinolin-4-íl)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
70/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
I * s fXf Η T N__// \\ A \=ζ w 108 2-(3-c!oro-5-(1-(quinoiin-5-ii)-5-(trifiuorometii)-1 H-pirazol-4- θ3Γ0οχ3Γηίάο)ρίπάίη-2-ίΙ)-2Η-152!3-1ή3ζοΙ-4-θ3Γ0οχΐΐ3Ϊο de metila
HC) NNv-N<x F F J Ί 0 \tF Η Γ N—C V A /==( W 109 ácido 2-(3-cloro~5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-| carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 FS-triazol^-carboxílico
LL Γ1/ \ z A: 'Z. J r\ 17 110 1-(1-amino-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida
-JF Ü í Z' ,ζ 1 z. I o / ί V''XZ 1 Ϋ LL·. Z^X 1 -π ύ·° fb “Π 111 1-(1-amino-8-f!uoroisoquino!in-4-i!)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-| il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
H1 —ç /=o =ζΚο Γγ¥ Y^ o 112 N-(5-clorO2-metil6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dl· hidroisoquinolin-5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
Z^N n-nvn^ f f X j ° Ύ Ní< 11 1 N—G /) V >° 113 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin- 5-i!)-5-(trífiuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
1 χγ \ 1 K ‘! / | _ ΎΥ'-ω ! :Ζχ ι u-Y if' I ! \. \H 114 1-(benzo[d]tiazol-7-íl)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Z^N /—v Λ HO Ν'^'γ-'Ν f eXl I Y ^YY-_z~a 'N )=/ V /=° —NH 115 N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetíl)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridín-3-il)-1-(1-oxo-1,2-díhidroisoquinolin-5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
p LL, ll_à h /Af '2: u- \\ // O=/ 116 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(1-hidróxi-isoquinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/^N v ! ΝΝχ^·Ν f F || 1 0 \Zf α'Χ'^\Ά „n H L ,N \ / N O~F 117 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroisoquinolín-4-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/=*N V ! N-N n F F Τη o PL-f Jl Γ N X<Á /—N H T N—V \—/ /y_F 118 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
73/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Ahl Ν'·Νν-Ν F F JA j? íf Η Γ A Ss <,N N 119 1 ~(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i l)pi rid i n-3-i I )- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
,......../ ! *n 120 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-5-1 (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
jí ~n t ~n Ή Z II % 6__J 121 1 -(benzo[d][1,2,3]tiad i azol-7-i I)- N ··( 5-cloro-2-meti 1-6-(2 H-1,2,3-tríazol-2il)piridin-3-ii)-5-(trif!uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
74/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/γ n Jf í 9 cf3 NC 'Αι.,Α. J ,—, ~':N 2=/ v_z F 122 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(5-fluoronaftalen-1-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Ω 'xA w iz \ ’ oP çó Tl 123 N-(5-doro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3~il)-1-(8-f!uoroisoquino!in-4- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
AN ϊ ] 9 cf3 nc-A.;,Y ^ n H ] N—(/ \\ A' /==\ V/””F 124 Ν-(5-οϊ3ηθ2-Γπ©1ίΙ-6“(2Η-1,2,3-triazol-2-í l)pi rid i n-3-il)-1 -(8-fluoroisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
A~n N'NS^Nx F f í ) 0 cí'^AnAA Η Γ N_# w 125 N-(5-cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-Acarboxamida
75/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N-'Nx.,-A f F Τη o Fy-F AS 126 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)pirid!n-3-il)-1 -(tieno[2,3-b]pirid in-4-il)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
1 u. T ί Λ 1 / -A z 1 u. \\ // A ί ZI fi • Z™< \l \ Q 127 N-(5-c!oro-6-(oxazol-2-íl)piridin-3-ii)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolín-5-il)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
N <v T VA F f Í /1 o Tl-f nAaj /-x Η T N—VV 128 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)píridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-bJpirid ΐη-7-i l)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
A-N Ν' N Ν' Τ-Άν F crV TA h QhQ A>o Ν-~ΝΗ 129 N-(3-c!oro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5-ii)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
76/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
03° LL -φ o=/ ZI wí /—z 7... 130 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-D-q u inolí n-5-il)-5- (trif luorometi!)-1 H-pírazol-Acarboxamida
An n'nvn<s f f ° V'F Ρν-ΖΛ y=( pN D 131 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-Dquinolin-5-íl)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An Vvn f f J| J 0 p-F N''' f/ H | N-# V-NH, \=/ \_J 132 1-(4-aminonaftalen-1-il)N(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirídin-3-il)-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
77/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=s-N jY I rF nXX /r~\ H I N~A V W 133 N-(3-ciano-4-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)feni!)-1-(quinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1 H- pirazol-4-carboxamida
An H2N—4 ' N'NVN^ f f 1 0 \L-F Η 1 ,N~-\ 7 ~~-N V^V 4 >0 X--NH 134 N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-tríazo!-2-i!)-5-c!oropirídin-3-íl)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1H-pirazol-4-carboxamida
H0 V ..../^ \,F Σ ji o y-r Η \==( w 135 N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetíl)-1 H-pirazol-1-il)píridin-3-ii)-1-(quínoiin-5-ii)-5- (trif luorometíl)-! H-pirazol4-carboxamida
78/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Hi/ N'NyN F Jí p y. Jl U F .—< C /n V.// 136 N-(5-c!oro-6-(4-(hidrox!metil)-2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-i!)-1-(quino!in-5-i!)-5-| (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
— N F F XvU--',, H w 137 N-(5-cloro-6-(4-((dimetilamíno)met!l)-2H-1,2,3-triazol-2-il)p!ridin-3-i!)-1- (q uinolin-5-íl)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol“4-carboxamida
N NNx^N f f jj | θ y-F H I N-/ N % V=Y W 138 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinoiin-4-ii)-5-(trifluorometii)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
79/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=N J 9 CF, N A/ H [ N__# ¥ V/ 139 N-(5-bromo-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-íl)-1 -(quínolin-5-il)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
r2T> u- 1 1.1·/ / ί >?*T 140 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(pirrolo[2,1 -f][1,2,4]tnazín-4”ií)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/=/ VNV-Nx F 1 η o F-j y /f Cl mn— H ΊΟΆ 7 V-N o 141 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(pirazolo[1,5-a]pirazin-4-il)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
80/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 88/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
AN Y 7 0 7-f H | N-X N A/S 142 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)pirid!n-3-il)-1 -(tieno[2,3-d]pírímídin-4-íl)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
z ZA| yri Y rYY çy 143 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)píridin-3-il)-1 -(tieno[2,3-c]píridin-7-íl)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
\\ /V· Jí V Η,Ν N-'-'v-N p F li Ί O -\zYf à A I / í'’’!-*· X-íA^x Ax ' A-XYX i 44 2-(3-cloro-5-(1-(quínolin-5-i!)-5-(trifluorometi!)-1 H-pírazol-4- carboxamido)piridin2-il)-2H-1 ^^-triazol^-carboxamida
81/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N Aü A h 'rA zr~>{ O 145 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,7-naftíridin-5-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/^N V YS í? Y λΥΑχ ' fí......\ }· Η Τ' —(/ \\ O 146 N-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-í l)-5-(trifluorometí l)pirid i n-3-il)-1 -(q u i n ol i n-5-i I )-5- (trifluorometil)-l H-pirazol-4-carboxamida
/^N NK ,>A f i XX ? A H J tçt— N —N 147 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
r= N f'xj/1' / L n- 0 ! N'A ”~N 148 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2~il)pir!din-3-il)~1 ~(pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Ma z i π o p\/ ai λ a «'Ύ>ΧΧ ' <> 149 N-(5-ciano-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3~il)-1 -(quinolin~5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An V· / νΆΑ F F J Ί 0 H N—Ç N nA 150 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-i I )pi rid i n-3-il)-1 -(f uro[3,2-b]piridin-7-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
N V Ji- A F ,F N Ί” is ° YF /λ h Χ/ΛΥ θΎ 151 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)píridin-3-il)-1 -(2-meti!furo[3,2-b]píridin-7-íl)-5-| (trifluorometü)-l H-pírazolA-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
p F // j o y-F XX. n a / Η T N_// 'N y=/ V_7 152 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)pirid!n-3-il)-1 -(4-fluoro-2-metoxífeni!)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
çn 1 AZco i T u__\ z zí u4 /yy ° 153 1 -(benzo[d]tiazol-7-íl)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3-i I )-5(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
r? o Z/S A ......> 4 x> y71 154 N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quínolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Q/ / | LL lL z θ Z' 155 1-(1-aminoisoquínolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-íl)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
ZA 1 Z fí 1 z-z I Á| í /“° £>0 ã- 156 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1!2,3-triazol-2-!l)pirídin-3-il)-5- (trifluorometíl)-l H-pirazolMcarboxamida
Q ΟΠ if Γ0' 4 157 N-(5-cioro-6-(1 -metil-1 H-pirazol~3-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1H-pirazo!-4-carboxamida
A <C \i Ml ÍZ 1 \ ί ίΓζ QO o 158 1-(1-oxo-1,2-dí-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometíl)-N-(2- (trifiuorometii)piridin-4~il)-1 H-pirazolA-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
\ fV Cl ο' 1 nh2 159 1-(2-amino-[1,2,4]triazo!o[1,5-a]piridin~5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-(Γί3ζοΙ-2- !l)piridin-3-i!)-5-(trifluorometi!)-1 H-pirazol^-carboxamida
Ve IZ 160 N-(5-dorO6-(2H1,2,3-triazol-2-il )pi rid i n-3-1 l)-3-f luoro-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif luorometíl)-1 H-pirazol4-carboxamida
n V XN. 1 N O ΛΑΛΧ' r\ U ,N'Á) N Z*\ / y^o V-— NH 161 N-(2,5-dimetíl-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-( 1-oxo-l ,2-díhidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1H-pirazol-4-carboxamida
o / Çjr η-j íVál” cp 162 N-(6-(2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridín-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
,N=:N ei / l 1 ,1 “ w- K 163 N-(6-(1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1 -il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-íl)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
C\ 0. \ Jl Ϋ r r\..Y=\ >-< ?' y N ~/ 164 N-(6-(2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-2-íl)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(q uinolin-5-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
4'Ύ. 0-= >=o YY CjO 165 N-(6-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-íl)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(q uinolin-5-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
V. /—NH π^γγ 0 ΡΨ cAVA-O •^N A o 166 N-(3-cloro-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il)feníl)-1-(quinolin-5-íl)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
A ° A / p' / A''\Y f/ λ / H L_W ~n y==\ <\ >=o \l_Nh 167 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquínolin-5-il)-5-(trif!uorometil)-N-(5- (trifiuorometil)piridín-3~il)-1 H-pkazokYcarboxamida
0-R-R' O.,» z y~\ f4 í i OH O \=A ^NH 168 N-(5-cloro-6-(5-(hidroximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirídin-3-íl)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5~(trifluorometil)-1H-pirazoi-4~carboxamida
\ n-n Vx/A / R f η V 9 V-F li A. jí / α ή γ\~/ x) Vy ° '—NH 169 N-(5-cioro-2-metil-6-(1-metii-1 H-pirazoi-3-ii)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1H-pirazo!-4-carboxamida
o ^'Nx^N f f jl ^7 o \/ _!7 cK ΥΎχ Y A /—Ç N 170 N-(5-c!oro-2-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin~3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoqu!nolín-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamída
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Estrutura Composto n° Nome do composto
O I1 N YY 0 FJ O íí ' F f Η N > --( / γ=ο \—NH 171 N-(5-clorO2-metil4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
tí >=-o J // \\ 7 A Λ< X 172 N-(5-c!oro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-ΐπ3Ζθ!-2-ϊΙ)ίθηϋ)-1-(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
j O / X Í p- an Y- oó 173 N-(5-cloro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(quino!in-5-i!)-5-| (trifluorometíl)-l H-pirazol-4-carboxamida
89/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F-F^ .. Jl Λ . i NH FFf uF-o o 174 N-(4-(4-(aminometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-ciorofenil)-1-(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Q A F xz //^ 7 z Xj f Γ ÇÔ 175 N-(3-cloro~4~(4~(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif!uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An Ii Y o ->-FA Jl. F >0 λ—NH 176 N-(5-ciano-2-metíl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazoi^-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/.....π HÓ / à jG /---X N B K:< W 177 N-(5-cianO6-(4-(hídroximetil)-2H1,2,3-tríazol~2-ií )piridi n-3-il)-1 -(qu inolin-5-il)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
N=M Cl V---À A L I A zr rVá v~N / Γ Á-NH 178 N-(6-(5-amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -il )-5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dl· hidroisoquinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazoi-Acarboxamida
yi <A 7* Va / •^s. 179 N-(5-cloro-6-(4-ciano-2H-1,2,3-tríazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif luorometi!)-1 H-pírazol-Acarboxamida
An GvV F F I f θ x Η I VNh2 (W‘ 180 1-(1-aminoisoquínolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metíl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
\ /Nn h2n~-4 || r. F d 181 N-(6-(5-amino-1-metii-1 H-pirazoi-3~i!)-5-cianopiridin-3-ii)-1 ~(quinolin-5-il)-5~ (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
c / 'Z· /< '? V // o=/ \ __ ... dd y 3 182 N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-d ihidroisoquinolín-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
N ! X % (í VN^ 0 Γ 1 ...Xá Ji 'h :d() 4 /=° V—NH 183 N~(6~(5~amino-1-metiM H-pirazol-3-il)-5-cloropíridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-díhidroisoquinolin-5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
? \ .... \_<7 \ / y=/ ,V'C5 J-' / γ r l Λ ΓΊ 184 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-f!uoro-1-hidróxi-isoquinolin- 4-i!)-5-(trifluorometi!)-1 H-pírazol-4-carboxamida
92/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/--N n-An f pto DΛJ, j /t λ-··λ Η 1 N—e kN vv 4 A~o NH 185 Ν-(5-0Γ0ΠΊ0-2-ΠΊθ1ίΙ-6(2Η-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5~(trifluorometil)-1H-pirazoi-4~carboxamida
% 1A 0-A.....a Cl 186 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-5-ciano-1 -(q u inolin-5-il)-1Hpirazol^-carboxamida
C3, ill Γ.<Λ /N==\ /—V 1 íí Q.....//..... Cl 187 5-cloro-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-i!)-1-(quinolin-5-íl)-1 Hpirazol-4-carboxamida
/^N 0 Br Λ Λ -z ΛΛ o 188 5-bromo-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-i!)-1-(quínolin-5-i!)-1 Η- I pirazok^carboxamida |
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=aN 0 Y Η 7' /A X A V A 189 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]píridin-3-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An 4 á nAV p F (/ 7 9 V-F AA N /~x 4 / 0 ^~NH 190 Ν-(5-θίίηίΙ-2-ΠΊθ1ίΙ-6(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
A'N x?r%V α AA A h va VA 191 N-(5-cioro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3~il)-1-(isoquinoiin-4-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
x-o Y A 'Υίχ 4a 192 N-(5-doro-6-(1,3,4-oxadiazol-2-ii)piridin~3-il)-1 -(qu inoiin-5-ii)-5-(trif luorometii)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
94/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
yy □AA j p At » py..... 193 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,2-a]píndin-5-íl)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
yy F r y o y jl 11 π y-p α y-yC/A / /y 194 N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirídin-3-íl)-1 -(imidazo[1,2-a]piridin-5-1 il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4Carboxamida
O N ΐ n vyy f jy s y ní o x>y 195 Ν-(5-οΙθΓθ2-©ίίΙ6-(2Η-152,3-triazoí-2-íi)piridin~3-ií)-1 -(imidazo[1,2-a]piridin-5- il)-5-(trífluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Z5^ N i F /í Ύ O ü p-F ' * A/ N—( / V' 196 N -(2,5-dietil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-| (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
Z^N V M N'^v^\ F lí Ί 0 F-J_ Cj AA JAf ηΪ^' A' V-N c> 197 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-i!)-1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-i!)-5- (trif luorometi!)-1 Hpírazol4-carboxamida
/'~-N VAN\ --- F lí ' ° !-Z Aaa Tf h l /n......¢ / A 198 N-(5-clorO2-metil6-(2H1,2,3~tríazol~2-il)piridin~3~il)-1 -(pirazolo[1,5~a]piridín~4~| il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
96/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
hT Y ,.......>=o 1 KZ X ’ YO 199 N-(5-clorO6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metilimidazo[1,2-a]pirid in-5- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
200 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)p!ridin-3-!l)-1 -(imidazo[1,2-a] pi ríd i π-5-il )-5- (trifluorometil)-l H-pirazol-4-carboxamida
Z^N Y Z N-Nx^,N cMzz zX 201 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-| il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
97/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N1 !\ A r* \ F / /' O 1A / αΑΛ J/ Ar H CA \......f n H ÁA 202 N-(5-ctoro-6-(2H-1!2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5- !l)-5-(trífluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
A Ά \ > 203 N-(5-cioro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3~il)-1-(8-f!uoroimidazo[1,2- a]píridin-5-il)-5-(trífluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An \\ ' A\A i Ί) 0 F-./ aaA a A N ^ AA y--v η Ο-/Λ.....r N \...../ Zan 204 N-(5-cianO6-(2H-1,2,3-triazol-2-í l)piridi n-3-il)-1 -(8-fluoroimidazo[1,2-a] pi rid i n- 5-il )-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
98/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/==N F N Y i] O F<J ,, A 1 J /A Cl' N' λ—λ 11 ) N N—Z v 205 Ν-(5-οΙθΓθ-6-(2Η-1!2,3-1π3ζοΙ-2-ίΙ)ρΐπάίη-3-ίΙ)-1-(6-ίΙυοΓθΐιηΐά3ζο[1,2-3]ρίπάίη-5- !l)-5-(trífluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
„VQ ? A 1 p’' tjA=\F z~ O-/1 N N--/ / Ά 1 1 206 1-(2-metilímidazo[1,2-a]píridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)píridin- 4-íl)-1 H-pirazol-4-carboxamida
νΆ f \ΑΛ I ~Ά ’ cM y~ 207 1-(7-metilpirazolo[1,5-a]pirídin-4-il)-5-(trifluorometíl)-N-(2-(trifluorometil)piridin- 4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Jt F f c ' >A /AA f n—(z y N N / 208 1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-i!)-5-(trifluorometi!)-N-(2-(trifluorometi!)pirid!n-4-il)- 1 Hpírazol4-carboxamida
99/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 107/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
LL· Li_ iL u o=/ cf \ Í!ur\ LL 209 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ii)-5-(trif!uorometii)-N-(2-(trifluorometii)pirid!n-| 4-i!)-1 Hpírazol4-carboxamida
Ή -ri τϊ-Λ/ ί Vl >J| >° 1 l V r-'-n tí O 210 1 -(7”(3”hidroxiazetídin-1-íl)tíeno[2,3-c]píndin-4-íl)”5-(trífluorometíl)”N”(2” (trifluorometil)piridin-4-il)-1 H-pirazol^-carboxamida
An N'4. n r \ f / i] θ fa / o-'VZ j 7-f N •'Λ ί----\ QO / 'd N 211 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilimidazo[1,2-a]pirid in-5- !l)-5-(trífluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
O Jl /CF:; ΊΓ O rl 1 g:--g A Cz 212 /V-(2-meti 1-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif I uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
100/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
0 /A O=s— N. i í ii η o '\Lf Λ / lO- / \ / w 213 N -(3-(metilsulfoni!)-4-(1 H-I^J-triazol-l-iQfeniQ-l-tquínolin-õ-iO-õ-ürifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
1 /Xz N \ .P; H l Δ 214 N-(4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ii)-1-(quinoiin-5-ii)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
0 z- li Z=A o—’-s— X- ^.N X. F ,H n η o . sx 8 215 N -(3-(metilsulfonil)-4-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)fenil)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluoro-| metii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
101/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
i I Μ γΥχ f/ X O H | N--X P N )=/ w 216 N ~(2~rnetil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-7-il)-1-(quinoiin-5-ii)-5-(trifluorometii)-| 1 H-pirazol-4-carboxamida
_£°YA ο θ'' náa··, a 0? η N VA fi Λ h Xa-~/~3 N W v/ 217 N-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-íl)-1 -(q u ínolin-5-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
00 A fi 218 N -(S-metike-tS-metil^-oxo^.S-di-hidro-l H-imidazol-1-il)piridin-3-il)-1 -(quinoiin-5-ii)-5-(trif!uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
y // // C \z·7 7- 219 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metiibenzo[d]oxazol-4-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
// F / 0 F ) \=A ti fyL p H /===^ k /N“A Z/N n y_7 220 1-(2-cloroquinolin-4-íl)-N-(5-ciano-6-(2H-1!2>3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
/=-N , F N 11JLI r\ U/nv4 tf( Cl 221 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(2-cloroquinolin-5-il)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
103/800
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Estrutura Composto η° Nome do composto
CA \ V \\ i F Η T 1\[—Nj x yy XNH N 222 A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-4- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Vv\ p f A θ Ύ-f Ν'Ά fi Z Η 1' Ν—(/ Ν *' rt Ν—' 223 /V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)pirid in-3-íl)-1 -(1,6-nafti ridin-4-íl)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-A-carboxamida
\ά ~.Ύ_. -Γ\ τ fS 224 /V-(5-ciano-6-(4-metílpiperazin-1-ii)piridín-3-il)-1-(qu!nolín-5-il)-5-(trifluorometil)-j 1 Hpírazol4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F )=< W 225 N~(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5~il)-1-(quinolin~5-il)-5-(trifluorometil)-1 HpirazolAcarboxamida
A/X “ V/ 1 o=v l<f ί /—7- <r\ 226 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1-(2-metíl-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4~carboxamida
7^Tl \ * A ΓΎ ” A 227 N-(5-clorO6-(5-ciano-1H-1,2,3-triazol-1 -íl)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
nA kí 1 ΖΪΙ ft T'% 228 ácido 2-(2-cloro-4-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido) fen ii)-2H-152,3-triazol-4-carboxílico
105/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N l f A, A A A p ....../ 229 N-(1 H~pi razolo[3,4-b] pi rid i n-5-i I)-1 -(q uinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida
C' L ii Jl / ___. // \x N I N--\ / Nx ZZ 230 N-(5-ciano-6-(2H-152,3-triazol~2-il)pindin~3-i!)-1 -(imidazo[1,2-a]piridin-8-i!)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
7 i ii Ά a ' Ai......Q / \ F /8 N 231 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-5-| (trif!uorometi!)-1 H-pirazol-Fcarboxamida
106/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
cí / / y 232 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)pirid!n-3-il)-1 -(2-metiltieno[3,2-b]pírid in-7-ΐΙ)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
χΐ Ί p A ciAííR A / « r\...../ % A / \ / N N-™( N 233 N-(5-doro-6~(2H-1,2,3-triazol-2~il )píndin-3-il)-1-(imidazo[1,5-a]pindin-5-il)-5 (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Q. -Rx„ ! H tf A/ nAA .JI AP Ζ--Λ ” Uk;áJ O 234 ácido 1 -(3-cloro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido) pirídin-2-i!)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
<A, .. R-o 235 N-(5-metóxí-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
107/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F li A iFN^Z d /^>Z N \ i z/ H M-í / /) 236 N-(4-aminobutil)-3-ciano-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4- carboxamido)picolinamida
F T’° M/A \—4 1 £ f H V—N $ 237 ácido 2-ciano-4-(1-(quinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1 H-pirazol-4-carboxamido) benzoico
/~~VÀ H,N VA F y I o az. A )-( V/ 238 N-(4-(4-(aminometil)-1 H-pirazoM -il)-3-metilfenil)-1 -(q u inolin-5-i l)-5(trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/An íjl uΛΛ H 1¾. / \—1/ N 239 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-4-íl)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
108/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
240 N-(5-metíl-6-(1-metil-1 H-tetrazol-5-il)piridin-3-íl)-1-(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/ i y y 241 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-metil-1 H-pirazolo[3,4- b]piridin-4-il)~5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/a=N V A/' z·-.^ JAÂA/cr 242 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,2-b]píridazin-6-íl)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Cí f s n ? x λ<χ ji jJ ' ií'b5-/ s n / / \ ^ V/ 0 243 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-i!)-1-(1-metóxHSoquino!in-5-Í!)-5- (trif luorometi!)-1 H-pírazol-Á-carboxamida
109/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 117/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
Η-,Ν ‘ \ N M-Zk ΑΧ Λ.Ζ ' O 244 2-(2-cloro-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)fenil)- 2H-1,2,3-tríazol-4-carboxamída
E F li η ο ·\Ζ-4 X A II / s.....ΈΜ) 245 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-ίπ3ζο!-2-ίΙ)ρίπάϊη-3-ΪΙ)-1 -(2-metiibenzo[d]tiazol-4-il)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A ,Ύ H>N F I Η ° ' Z. <-χΛ A A . w 246 1-(3-cloro-5-(1-(quino!in-5-ii)-5-(trif!uorometii)-1 H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1 ;2,3-triazGF-4-carboxam!da
110/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
A A lL -Ó 247 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metiibenzo[d]tiazol~7-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/ α y-ΑΛ y M s Ύ « Y5.....ΖΛ 'N W V_/ 248 N-(6-(5-(amínometi!)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-5-cioropiridin-3-i!)-1-(quinolin-5-il)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
yy / V-N N \ Π 9 y A 'N Y=< w 249 1-(3-cloro-5-(1-(quino!in-5-ii)-5-(trif!uorometii)-1 H-pirazol-4- carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1 /S-triazol-^-carboxilato de metíla
A í>· y ' f-Ay......y % p / \ / 1S j\[ “““/ 250 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]pirimidin-5~i!)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
111/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
ΓΊ N- F «-ÁÀ Λ Á _ 1 “O.....Q N / *****K < > 251 N-(5-metóxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A' _ A Í>A W 252 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-ii)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-A-carboxamida
/Ά Cl Pv\ v \ X I Π p V--1 ' ÍJ 253 N-(5-cloro-6-(5-(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-j (trifluorometil)-l H-pirazol-4-carboxamida
<Ά AJx “ αλλΑο H Ir- ‘ N·^ hA -N A V 254 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triaz:ol-2~il)pir!din-3-il)~1 ~(2~metil~[1,2,41103201011,5a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
112/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
% /N~~it F TAAa o A H W χ w 255 ácido 3-(3-ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-| carboxamido)píridin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-õ-carboxílico
”°\ Z*N A 4 ,χι O N \A\ F F Al 1 T N )---( <X ZN 256 2-(2-cloro-4-(1-(quinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1 H-pirazol4-carboxamido)fenii)- 2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila
\ Κχ, v5o a Xa w 257 N-(5-ciano-6-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-i I )pi rid i n-3-i I)-1 -(quino!in-5-i!)-5(trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
o \ Ιί oAíjN. f «αΛ , λ T...... h pV-V y=/ w 258 3-c!oro-5-(1-(quínolin-5-il)-5-(trif!uorometil)-1 H-pírazol-4- carboxamidojpícolinato de metila
113/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Acr N 259 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-!l)-1 -(1 -metil-1 H-pirazo!o[3,4- c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamída
A \ °' >—, RAn \ N_# \\ / R 1 n-n y \}-\RR Γ-Λ íl Ύ F F \-A 260 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-il)~1 -(1 -metil-1 H-indazo!-7-il)-5~ (tríf iuorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Π V* Jtl\j \i M NA rA Cl' AÃ/> 4J 261 N-(5-cloro~6-(2H-1,2,3-triazol~2-il)piridin-3-i!)-1-(5-fluoroquinolin-8-il)-5- (trifluorometii)-l H-pirazol-4-carboxamida
1 [ Az 1 1 9-A .7 I / Ά 7 ί “ \\ // =A ί 7K 1 /7—4 >? p 262 N-(5-ciano-6-(2H-1 s2,3-triazol-2-il)piridin~3-il)-1 -(1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-il)- 5-(trifluorometi!)-1 H-pirazoIR-carboxamida
114/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=N Ά _ / \ NX 0 i N-Ax-X WH k Jx H / η M > 263 N-(5-cianO6-(2H-152,3-triazoí-2-í l)piridin-3-ii)-1 -(4-fluoroisoquinolín-1 -il)-5- (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
A'k zkA FAf A-yA kA A,A (Y N=z AVk o vA \A' 264 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-f!uoroisoquino!in-4-i!)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
O A < ί / 1 // < 7 / ί \A i „ 1 1 Α,^Ζ ί aY zZ A 265 N-(5-ciano-6~(2H~1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-!l)-1 -(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4b]pirídin-3-íl)-5-(trifluorometíl)-1 H-pirazol4-carboxamida
F k / r-V n-n o k V 4-ya /-y \\ Χ^/'-νη Αν yy 266 N-(5-ciano-6~(2H~1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-!l)-1-(1 -metil-1 H-indazol-3-íl)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
115/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
.....HG íi P xxAA J F . n fi r>--O N 267 3-(3-ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trífluorometil)-1 Η-ρίΓ3ζοΙ-4- carboxamído)pirídin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila
f ü j yz-'.x Γ k ~Ή ξ r ΓΑ k * 268 N-(5-ciano-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquino!in-5-i!)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida
U-/ X N O / lí T V--Á. Á F F 269 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(1,5-naftindin~4-il)-5- (trif!uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A C! V-N 1 \ -i dd) 9 FyF « qX w 270 N-(5-cloro-6-(5-((dímetilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1(quino!in-5-i!)-5-(trifluorometil)-1H-p!razo!-4-carboxamida
116/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
271 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metiibenzo[d]oxazol-7-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/'<'N Η2Ν!Ζ Ν-'ΝΧ^Ν<Κ F Τι Ί 0 F\/ Jl F —, h \\ w V/ 272 N-(6-(4-(aminometil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cioropiridin-3-ii)-1 ~(q uinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
\~N C‘\ rv ' ^Cró 273 N-(5-cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-i!)-1 -(8-fluoroquinolin-5-il)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
0^.....νΗ\γ N N-^ F~i\ U J F F Xí< 274 1 -([1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,253-triazol-2-il)piridin-3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
117/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 125/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
\ F Αν rS=N λ—A Ü \ I N—7—NH F X--xZ ~'N XN Vn n—J )?—\ I 275 N-(5-cíano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-íl)piridín-3-il)-1 -(ímídazo[1,2-a]pirazin-5-i!)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida
o V ΛΑ..ΚΑ V H \ N-\ _/ Ν' H U~ 1 \=\ k—N / \ Ví 276 N-(5-ciano-6-(2H1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-1 -(1,7-naftirídi n-4-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
X. CQ 1 FC Z-W M V=zQ h õ í-z L W 277 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-fluoroquinolin-5-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/A n A| A o F f Çyl 278 1-(2-aminobenzo[d]tiazol-7-ii)-N-(5-cioro~6~(2H-1,2,3-triazol~2-il)piridin-3-il)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
118/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 126/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
λ) rzj \ / Ζ=γ Z A z A A z'Az Ü ] í 279 N-(5-clorO6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-( isotiazolo[5,4-b]piridin3-il )-5(trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
AzàXi N 280 N-(5-ciano-6-(1 H-pirrol-1-íl)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazoi-4-carboxamida
/==N Z ' F /ÁV>O i /Á Ví 281 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-ίΙ)ρΐήάίη-3-ΪΙ)-1 -(1 -metóxi~isoquinolin-5~il)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
\ -'v <·· 7À.....íJzv N N—1 Λ s~\ ó nh2 282 1-(2-aminobenzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-i!)pirid!n-3-il)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-4-carboxamida
119/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
va n 7 il xí 9 1A. A / F FA r V\aa A A W 283 N-(6-(1 H-1,2,3-triazol-1-íl)-5-(trifluorometíl)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trifluorometii)-l H-pirazol-4-carboxamida
F r—N o F—j~F N-O M 9V I // \ APAuX) 284 1-(benzo[d]!SOxazo!-3-ii)-N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridín-3-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
An ci \\ I VAA K F | 7l O \/_-F AM α * M Ά; 285 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(1-cloroisoquino!in-4-i!)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
o Ν'Άν f f /ΛΑ ϊ Tf Η r v....// \\ -N W HN\ A N 286 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pi ridin-3-i l)-1 -(1 H-indazol-7-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
7 1 F N Y 4 O F—-J . w 287 N-(5-bromo-6-(1 H~1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)~1 ~(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
€1 x Vy 7 9 fÁ-f 7 7—F H q y< 288 N-(5-cioro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(8-fluoroquino!in-5-i!)-5-(trifiuorometi!)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
Ύ '-V <nvf aJx.y í X XA y-<^A yy 289 N-(5-ciano-6-(2H“1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-1-(1-fluoroisoquinolín-4-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
CYz o a o 290 1-(benzo[d]isotiazol-3-i!)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2!3-triazol-2-i!)pirídin-3-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/-N F % , , MX ΎΑ / b ,A. X _A Λ A N X H Yx7 Γ^Χ * I N % -4^ F 291 N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-fluoroq uinoiin-5-ii)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
f f ,,Αα Λ Γ 0’ N i3......Xn N N--7 292 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1 -(f uro[2,3-d]pirimidin-4-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
1 í F x\ ί V // o=C zY’ f r l2·^ 293 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(1-metíl-1 H-pirazol-3-il)piridín-3-il)-| 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N f f JfF j? y-f H N—(z N Li'- / \ / N ¥==p 294 N-(5-cianO6-(2H-1,2,3-triazol-2-í l)piridi n-3-il)-1 -(tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazoIFcarboxamida
\ A jí A- i “7 F 295 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1 -(2-metilímídazo[1,2-a]piridin-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
z! zA w\ u F-o // \\ p Z F-Z 2! F'-“·: i Tl 00 296 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pí ridin-3-i l)-1 -(q uinazolin-4-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
123/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
V A o 297 1-(0Θηζο[ά]1ί3ζοΙ-4-ίΙ)Ν-(5“θί3ηθ2-ΓηΘΐϊΙ6-(2Η1!2!3ΐπ3ζοΙ-2ίΙ)ρίπάίη-3-ίΙ)5- (trifluorometíi)-l H-pirazol4-carboxamida
/An A Z N />.....f Λ > 298 1-(benzo[d]tíazol-4-il)-N-(5-cíano-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-íi)fenil)-5- (trif luorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
aA V-ZZ Á A/ k c/ \Á V 299 N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ii)-5-cioropiridin-3-il)~1 -(benzo[d]tiazol-4-ii)-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
ço I t 1 1 ’Á-/ZA í// o/ 1 \ ZK z LH p 300 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(2,5-dimetíl-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-íl)-5- (trif luorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
124/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=N Λ A A. Λ ΓΑ cr An N >χ\τ__// 7 h aa Á A N 301 1 -(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-2-fiuoro-4-(2H-1,2,3-triazoi-2- il)fenil)-5~(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
,f f 1Y lí A-f Ci Η [ N—// Y Υ-. / \ / N >=( ν_Λ~ρ 302 Ν-(5-0!0Γ0-2-Αυ0Γ0-4-(2Η-1,2,3-1π3Ζ0!-2-ϊΙ)ίθηϋ)-1-(8~ί!υ0Γ0Ϊ80ηυϊη0ϋη-4-ϋ)-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
I À- I 4 /Άι 303 1-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)-| 5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
125/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
NX,KI -Aj 4 ° r K O 304 N-(5-cioro-6-(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3~il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
À Z íf\ >4 \___/ I A AZ, I xzA 305 Ν-(5-πθΐϋ-6-(2-ηθ1ϋ-2Η-ίθ1Γ3Ζθ!-5-ί!)ρΪΓΪάίη-3-ϊΙ)-1-(ηυϊηοΙίη-5-!ΐ)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
í / P rA CI-^A-ίΑχ Jl 2/ 1 h r \A á ’Z \ / N^S 306 1 -(benzo[d]tiazo!-4-il)-N-(5~cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n~3~i I )-5- (tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
126/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Cl n-n \ o F~A F F \z-J 307 N-(5-c!oro-6-(2H-tetrazol-5-il)piridin-3-ii)-1-(quinoiin-5-ii)-5-(trif!uorometii)-1H- pirazol-Acarboxamida
/^N „ f ^AaJ X' / \ / N 2---( w 308 N-(5-cianO6-(2H-1,2,3-triazol-2-í l)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroquino!in-5-i!)-5- (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
QQ X zs KG z \\ A 309 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-!l)piridin-3-i!)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1 Hpírazol4-carboxamida
127/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
z aA) 0 xz: M I “Π 310 N-(5-ciano-6-(2H-152,3-triazol-2-il)pindin~3-i!)-1 -(3-metiitieno[3,2-b]pirid in-7-il)- 5-(trif!uorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/λ'-ν ν'Μά f f Λ2 1 T η η-/Λ / \ / n ¥==¥ 311 1-(benzo[d]oxazol-4-!l)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-íl)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida
/ *^7 i CQ 312 N-(5-ciano-6-(2H1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-1-(4-fluoronaftalen-1-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
128/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
o Jl Ρ)''·γγ?\ I i f II 2 X-F rVu.....) Y=/ v_/ 313 2-ciano-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4- carboxamido)benzoato de metila
k. JZ / /Z Z \\___!] o=/ V5 X z-z \. // X Z 314 1-(benzo[d][152!3]tiadiazol·7-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-tríazo!-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamída
A ZNX/N. F / N Y 9 1 T— F N H U- z \ Y ^-N / \ 1 s^z 315 N-(5-cianO6-(2H-152,3-triazoí-2-í l)piridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-d] pi rimidin-4-ί l)-5- (trif luorometíl)-! H-pirazol4-carboxamida
129/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/== N í, v\-y f í í? yF f/ A h r x N___# / / \ / N ¥===/ yy 316 1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridín-3-il)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
F / ,nx/A/ 0 r—f—F N N f J Ayl // <=y M/y (y 317 N-(5-clorO2-metil4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(8-fluoroíSoquinolin-4-íl)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
y __ y ço Li- I / y__ij o==/ y CA 318 N-(5-clorO2-metil6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-metilpirazolo[1,5- a]piridin-4-ii)-5-(trifiuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
130/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
.....b 1 az\.A 319 1 -(pirazolo[1,5-a] pi rid i n-4-i I )-5-(trif I uorometi I)- N-(2-(trif I uorom eti I )pi rid i n-4-i I )- 1 H-pirazol-4-carboxamida
“Π Τ' ξ 0 Vo / k T ~Z. Ti 320 1-(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-ii)-1H- pirazol-4-carboxamida
AN n-nX^ f Η [ N—7 V y===/ Aa 321 N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3-c]piridín-4-il)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A=N Cl ΜγΚ o FX 1 ll 0 / r-n / h L· \_y -“N // T \=J 322 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(1-(dimetilamino)isoquinolin-4- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
131/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/=N Cl 1 A / / y-NH -n θ 323 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(1-(meti!amino)isoquino!in-4-i!)- 5-(trif!uorometi!)-1 H-pirazol^-carboxamida
O Zs xz A, O” ' A # z— 324 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoro-1- (metilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pírazol-4-carboxamida
Ç\z\ K.J r N Y A, o y-f a A J / N H M aa // 'y_—p 325 N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoro~1 (metilamíno)isoquinoHn-4-ii)-5-(trif!uorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida
O r==N A—/ H / N—/ \ \ AÁa;í· FK Zx A 0 ζΎ'···? C J N F f 326 1 -(8-aminoquinolin-5il)-N-(5CÍanO6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
O f CIVA Jl “T-F H U H Vnh, ’ d 327 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fen!l)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
ΛΛ e F o ‘\ÁF N Z II μ / ____ Zzç N / NH2 V4 328 1-(1-aminoisoquino!in-5-i!)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
χχ f nh2 VSf% 8 Λ '' J Λ J. ' d ri i \ N XTx7 / > N / U 329 1 ~(2-aminoquinolin-4-il)-N-( 5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
^-N N--, d. /^N -zSX / » c/ f;“x. yjí Μΐ2 330 1-(1-aminoisoquínolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-íl)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
133/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/== N Cl N V X 0 X >-< X-2 V_Z~~N 331 1-(2-aminoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2>3-triazol-2-íl)piridin-3-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
/== N ΎΧ íí Ή ^F<KA^( /=\ N/ h T n-4 // A\ 'nh2 332 1-(2-aminoquinolin-5-íl)-N-(5-ciano-6-(2H-1,253-triazol-2-il)piridin-3-il)-5- (trif luorometi!)-1 H-pírazol-Fcarboxamida
\ N-n AVxZf yNHí '=h r~\ w 333 1 -(1 ~aminoísoquinolin-4-íl)”N”(5”Cloro-2-metil-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-íl)piridin- 3-il )-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
134/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F 1 JL Ã 1 r-\ ___σ V-n1|2 wb 334 1 -(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(2,5-dimetil~6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3~i!)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
C · clXtftfA y V-nh2 335 1-(1-3ΠΪηοΪ8ορυϊηοΙϊη-4-ϊΙ)-Ν-(5-οΙθΓθ-2-πθΐϋ-4-(2Η-1,2,3-ΐπ3Ζθ!-2-ϊΙ)ίθηϋ)-5- (trifluorometü)-l Hpírazol4-carboxamida
tf X-V x-- I 1 1 c ? Vf cr λ~N H —Z k....X||. tf/ 336 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-meti!-6-(1H-p!razo!-1-il)piridín-3-il)-5- (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
, cl //! W s λ”\ ! fflz x i c í //tf ujtf 337 1 í1-an'mQ!soquinGÍin-4-ü)-N-(5-ciano-2-metH4-(2H-1,2,3-tríazol-2-il)feníl)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
A AÍ Á /1 7 A / CÁ 338 1-(1-aminoisoquinoiin-4-ii)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,253-triazol-2-il)piridin-3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoIR-carboxamida
“Π -n m--~V O Ao jí / § ro 339 1-(1-aminoisoquino!in-4~i!)-5-(trifluorometi!)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H- pirazoIR-carboxamida
A o A ^ALA Jí / A N \Á Η Γ N—C V-NH2 \==Σ=/ 340 1-(1-aminoisoquinoiin-4-ii)-N-(2-cianopiridin-4-ii)-5-(trifiuororneti!)-1H-pirazoi-4-| carboxamida
o t ii w Τ.'Ζ. \ Ao // { T Ύ γ-π z I K) 341 1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro2-metil·6-(4-metil·2H-1!2,3-tπazol·2- il)piridin-3-ii)-5-(trif!uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
E η o F-U Ü í F fY F Η I N—Y V-NH2 \==/ 342 1-(1-aminoisoquino!in-4-i!)-5-(trifluorometi!)-N-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H- pirazolY-carboxamida
í I T °=< I \ zi | z \\ Ca ώ 343 1-(1aminoisoquínolin-4-il)N(5bromO“2“metii“6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirídin-3-j il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4Carboxamida
N Ni a Ai......0 v\ 0 344 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(2-oxo-1,2-di-hidroquinoiin-5-ii)-| 5-(trif!uorometi!)-1 H-pirazolY-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Y ) 0 Y-F >í, / -- AA,.....Γ\ / \ / v_ / ° '—NH 345 N-(5-c!oro-6-metoxipiridin-3-ii)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolín-5-il)-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
z A p -04 4 4’ a/j V·./ μ 346 N-(5-cianopiridin-3-il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
AJll 4/á // '~'~N /4 vP 0 '--NH 347 N-(2-metilplridin-4-il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamida
138/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 146/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
\A F Mh 348 N-(6-metil-5-(trifiuorometil)piridin-3-il)~1~(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trif iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
0 A aC a I Π Γ J 349 1-(1-oxo-1,2-dí-hidroisoquino!in-5-i!)-N-(piridín-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamida
A o f f ji 9 FAr γ/ΜΑ,.λ J. f . H r^N-AA A yv V >° Xl_.nh 350 N-(2-ciclopropilpiridin-4-il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5- (trif iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
0 XnA--N f 1 lí η o jm_n ~n y=z Í_A° x_Nh 351 3-οΙθΓθ-Ν,Ν-άίπΐθ1ίΙ-5-(1-(1 -oxo-152-dí-hidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)- 1 H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
0 II XN'/ÀVN, _ F H h J 0 F—J h/A/A ά vv 4 >o v_NH 352 3-cloro-N-metil-5-(1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquino!in-5-i!)-5-(trifluorometi!)-1 Hpirazol-4-carboxamido)picolinamida
.. I 11 I Ά a I i ' ΐ ΖΣ IP õ 353 N-(5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Η-1 pirazok^carboxamida |
bK Aa f vQ iYF F'V nAUn /A /=4 4 >O —NH 354 N-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)~1~(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
O JI oA^-n f I If J 9 FA. crJU.J X'3 y\_/A /=/ 4 >o v..NH 355 3-cloro-5-(1 -(1 -oxo-1,2-di-h!droisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA carboxamido)picolinato de metila
140/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 148/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
A o F f ALÁ, Λ / F hA n A H L 7 \ / ( >θ XL-nh 356 N-(2-cianopiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5-ii)-5-(trif!uorometii)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
p zVv-Y| U_ o=A u_ /2^ p~~ 357 N-(2-(2-metoxietóxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazoi^-carboxamida
/A A 0 F·'·-! cb^\Ax J/ 7 f o í A N__Z< NH N V/ O 358 N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-1-(2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
141/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Q \ >2u< u< w \ J' K7 s: Ρ'-τι A ò 359 Ν-(5-οΙθΓθ-2-πθΐϊΙ-6-(4-ηθΐϋ-2Η-1,2,3-ΐπ3Ζθ!-2-ϊΙ)ρϊπάϊη-3-!ΐ)-1-(1 -oxo-1,2-di- hidroisoqu!nolín-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da
I .JÁ 1 1 II z ί X | ΖΣ '0 1 /O 360 N-(2-metoxipiridin-4-il)-1-(1-oxo-1,2-dí-hidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
p | ΑγΧ'ζ 1 tt-V^ LÁA 1 4 O 1 ZI ΓΑ 1 o | v-o 361 N-(2-morfolinopiridin-4-il)-1 ~(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Ή NNV'N<s.^·'- F li Ί 9 F~J ci-xxxp.aJJ< f >—ç C >0 Χ-·ΝΗ 362 N-(5-cloro-2-met!l-6-(4-meti!-1H-1,2,3-triazo!-1-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-íl)-5-(trifluorometíl)-1H-pirazol-4-carboxamida
142/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
r F A 0 Af A II ii Γ Y=N Η N—v y A yy % >0 363 N-(5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1 -oxo-1,2-d!-hidro!Soquinolin-5-il)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-4-carboxamida
τι A yj ~z y=o C, A ν'-71 364 1-(tieno[2,3-c]piridin-4-ii)-5-(trifluorometii)-N-(2-(trifluorometii)piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamida
/R Cl A i N vA F II η o f-J n. 4 Η /~f ' \ A /=\ o> ri L ΑΛ /) A J \.J 365 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra-hidrofuran-2- !l)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
R'n \\ / Ci n~n\J NA J A A >O-J L /-----------Y // x0 X-'J 366 1-(1,5-bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazo!-2il)píridin-3-il)-5-(trífluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Gy) X \=N '-—O 367 1-(1-(1,4-dioxan-2-il)isoquínolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i!)piridin- 3-il )-5-(trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
J i‘ “ Ά ? A VO.....\A Ά 368 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1-etoxietii)ísoquino!in-4-i!)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
An cs A í N '•ν'Ά F Tl ί O f-A JJ X /=14 /-, ÁW.....<AO O “ 369 N-(5-cloro-6-(2H-1!2!3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1-(1-(5-oxopirrolidin-2- il)isoqLiinolin4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
α r N \A F íl i p N A 1 /~F '^XnAG AÁ zo> .4 T N z \ / Ί A y y v/ 370 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(1-(4-oxotetra-hidrofuran-2- il)ísoquinolin-4-il)-5-(trífluorometil)-1H-pírazol-4-carboxamida
144/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Y ci <\ I ! F il i í? F-Á N 'A 11 ,'^F am......n......< N \--( OH vJ 371 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1-hidroxietil)isoquinolin-4- !l)-5-(trifluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
A'> Cl X N 1 p Η η 0 A NxAx JI 7 F n-A^A. /==\ X 7......( w \--Q 372 /V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidrofuran-2- !l)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamída
(V d. % ii ' Y A A 373 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-((N- metilformamido)metil)isoquinoiin-4-ii)-5-(trifluorometii)-1H~pirazoi-4- carboxamida
145/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/^N C1 VvA F II η o r-J \ „ ιϊ J ji 4-f /~ü Mmá /====/ Η K—4 N A Al 374 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-(1 -hidroxíetíl)quinolin-4-il)-5- (trifluorometil )-1 H-pirazol4-carboxamida
/An c. Vm .0° H I' \ / \, , N----(. N 375 1-(2-acetilquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridín-3-il)-5- (trif iuorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/^N o rlÁ f Η η o II Mf /=N 0H Η Γ N—K λ>--( 4S 376 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(7-(1 -hidroxíetíl)tieno[2,3- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
146/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
F F |í η o F-X VAÁ Λ / f F Η Γ N—C γ-ΝΗ2 γ--.-.-/ v_/ 377 1 -(1 -am!noisoquinolin-4-il)-N-(6-metil-5-(trifluorometil)pirid!n~3-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/=.'N Ci Αγζ r. /’ V—N ' 378 1-(1-acet!lisoquinoHn-5-ii)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
Í-»A . F X-A 1 f/F - W......$JA> V? 379 1-(1-(azetidin-2~i!)isoquinoiin-4-ii)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazoi-2-ii)piridin~3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida
147/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
íi ç FX o 380 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
zl Z—Zi / ί I / \_ yi 04, k r u z Ay/ LJ 381 1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-5-il)-/V -(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-5-i (trifluorometii)-l H-pirazol-4-carboxamida
X ç, f hn \ Y í p X M 4 ií 7'^'f / A / r t__/ N X-SÁ r=\ H T \ / N )----( 382 1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-5- (trif luorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
yx U y/ O A- í 1 09 383 2-(5(4((5-cloro“6“(2H-1!2,3“triazol·2“il)piridίn-3“il)carbamoil)“5-(trifluorometil)“ 1H-pírazol-1-il)!Soquino!in-1-i!)azetidína-1-carboxilato de terc-butila
Cl Α'Λ Xn L/y / /yNAy C) 0 Μ H 384 1-(1-(azetidin-2-ii)isoquino!in-5~i!)-N-(5-c!oro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
/'''/ Cl Ui í\ yy v\ r y /f CM.....y„ 385 N-(5-cloro-6-(2H-1,253-triazol-2-il)pirídin-3-il)-1 -(1-(hidroximetil)isoquinolin-4-il)-| 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
149/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/A ci VNxX F o 01A n vb /=7 w V/ 386 4-(4-((5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)carbamoil)-5-(trifluorometil)- 1 Hpírazol1-il)quinolina-2-carboxamida
1 òo A ί YjJ ί A 1 ZH □_ A W 1 Z~Z p 387 4-(4-((5-cioro~6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)carbamoil)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-1-il)isoquinoHna-1-carboxamida
V i )A i zA z ί /A ? 1 \\ A ί h ί ΐ J~ hVV I cí^r A Az 1 tt__/J 388 5-(4-((5-οΙθΓθ-6(2ΗΑ2,3-1π3ζοΙ2~ίΙ)ρίΓίάίπ-3-ίΙ)θ3Γύ8™οΐΙ)5(1ΓίίΙυοΐΌηΊβ1ΐΙ)- 1 H-pirazol-1-il)quinolina-2-carboxamida
/=N Cl V ã N γ. A xA p F NH F—4.____ u7VA A // \ V— N NH2 389 5-(4-((5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol1-il)isoquinolina-1-carboxamida
150/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
A'n ei χ. s ι f Tl η o f-a Ν.χ A. Jl / F /=N O H ιn—c —c F-A NH O' 390 4-(4-((5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol1-il)isoquinolina-1-carboxamida
Ν·'Νχ^Χχ F lí η o f-a /=n p H L 'N~4 / \ ^•N // NH2 391 4-(4-((5-cioro~6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)carbamoil)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-l-ilMienopp-cÍpiridina-T-carboxamida
z: 1 ! T u___] l/y // o=/ 392 4γΑ5-οΙθΓθ-6(2Η~1,2,3-1π3ζοΙ2~ίΙ)ρ^ίπ-3-ίΙ)α3Γ5θ™οΐΙ)5(1ΓίΤΙυοίΌΠΊβ1ΐΙ)- 1 H-pirazol-1-il)-N-metiltieno[2,3-c]piridina-7-carboxamida
151/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
n-'n\Á, f Η η o 11 /~F YVzX /=N 0 1 Η N—4 λ>—\ NH2 393 4-(4-((5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoii)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)tieno[253-c]piridina-7-carboxamida
An ci <x L i n^n\A f 1/ í θ N. -1 H /^F Z=N F w 394 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(d!fluoromet!l)isoquÍnolín-4- il)-5-(trífluoromet!l)-1 H-pírazol-4-carboxamida
/^N C1 vJ 1 N F ¥ 7 % Νχίίί¥ F F* 7 Y—A /) γ/ \L__y v_/ /—F F 395 N-(5-cloro-6-(2H-1!2!3-triazol-2-!l)pirídin-3-il)-1-(2-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-j (trifluorometil)-l H-pirazol4-carboxamida
152/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
<1 i Ά F N Jl / F Η Γ \.__/ \ Fn y—< F / \ z~\\ ,N F/ y // 396 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(4-(difluorometil)quino!in-5-i!)-5-| (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
i \J' 1 F Cf 397 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-(dífluorometil)quinoiin-5-ii)-5-| (trifluorometíl)-l H-pirazolZcarboxamida
Z'F Cl v __N / F ? Ζ NFÁFF\ / H XF /F -N >-7 F Az 398 N-(5-cloro-6-(2H-1,2!3-triazol-2-il)pirídin-3-il)-1-(7-(difluorometil)tieno[2!3- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
153/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
Ci <x I / V -N 1 N ΧΆν F P 1 ° P'J 11 A 399 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(d!fluoromet!l)tieno[2,3- c]pirídin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoIR-carboxamida
/===Ν Cl A-x Áx V,.Jx / NH --4.,.. AarA Y >=\ / tn 400 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(difluorometil)isoquinolin-5- il)-5(trifluorometil)1 H-pirazol-4Carboxamida
<1 A F }.' ii Ί ° M \ e N P Γ·ν )τ \Z\ A J __( N X-ííR /—\ H U/ y/ w 401 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-(difluorometil)quinolin-4-il)-5-| (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
154/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
C| VsA 1 h Q.....O......t 402 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(1,1-difluoroeti!)isoquinoiin- 4-i!)-5-(trif iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/c c,
403 1-(1-(azetídin-3-i!)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-ΐπ3ζο!-2-ί!)ρϊπάϊη-3- !l)-5-(trífluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxamida
/^'N V-%Á F « Ί 9 F-Á Νχ A í / F VAX “ vln...... ú 404 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(1-(metoximetii)!soquino!in-4-!l)-| 5-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida
155/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
ç: v i N Π1A L/......Μ*™ 405 1-óxido de 4-(4-((5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-| (trifluorometil)-l H-pirazol-1-il)quínolina
Z^N d 4 i t ΑγΧ F Μ Ί o F-J c Nv Z 0 ΓΓ P J /=N+ H L ,nA # ^n y—f 406 2-óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)carbamoil)-5-| (trifluorometíl)-l H-pirazol-1 -il )quinolina
/*=N Cl v ,,N 4. N ΗΊ ν ΥΛ f NHF-J F °YX-O '-'N )”~Á 4 /) Y-hF 0- 407 2-óxido de 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1 !2!3-tríazol-2-il)piridín-3-ii)carbamoil)-5- (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)isoquinolina
156/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
N'Nvk F ίϊ J O F-J NxsA Jt J F VK JV vZ’0 408 1-óxido de 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tríazol-2-il)piridín-3-il)carbamo!l)-5-j (trifluorometil)-l H-pirazol-1 -íl)quinolina
/A ci k 4 i A\A f // l P o- Ν χ ,<A [1 Af / 'XxAA /=A “ wA...../ (χ S 409 6-óxido de 4-(4-((5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-1 -il)tieno[2,3-c]piridina
°'z,z%r'w kJLj LL j .zo=/ ΖΞΕ õ—a~C z~z Ç'z 410 6-óxido de 4-(4-((5-cloro-2-metii-6-(2H-1,2,3-ΐπ3Ζθ!-2-ϊΙ)ρ^ϊη-3-!ΐ)θ3Γ03Γηοϊ!)-| 5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-1 -ii)tieno[2,3-c]piridina
/^N C! F n, A r. r νη^Ά.ε oMn )=\ Z ò—==N X íf 4—N 411 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-cianoisoquinol!n-5-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
157/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/'-· Cl B i 9 7/ AAX H A A v? 412 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(2-cianoquinoiin-4-ii)-5- (trif iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
z. I z==/ x A A A í A A I I A' 413 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-cianoquinolin-5-i!)-5- (trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
\'χνΑ f II Ί o iA JI .,..7 4 H A N-Z \--ΞΞΝ A A/ vA 414 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(1-cianoisoquinolin-4-il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
AN ci Vf<A f ft η o F-^z ft Tr A/A /=\ H N-<\ /)--ΞΞΞΝ A/ Az® 415 N-(5-cloro-6-(2 H-1,2,3~triazol-2-H)piridin-34l)-1(7-cianotieno[2,3~c]piridin-44l)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
158/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 166/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
F íí i Q . ' /=N __ ' L n—»—=n <y,s 416 N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pirídin-3-íl)-1 -(7-cianotieno[2,3- c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
O í'1 Ό » y ’ /.....\ w 417 N-(5-cloro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxiquinolín-4-il )-5- (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
,?i VN vk f lí Ί o f-J o N Jí CF ,γ nZZ ff-~\ Η N—// NH w 418 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-íl)-| 5-(trifiuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/X ci A i N‘ YS 0 Y JL / F Á s ryyYç- ,NZ \=/ v_? 419 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)pirídin-3-il)-1 -(1 -metíl-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-4-il)-5(trífluorometil)-1 H-pírazol^-carboxamida
159/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 167/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
O f !í / í? fÁ Λ /' Ν' \:A / \ A W Q xo / 420 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(2-metoxiquinolin-5~il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
V f N‘ xV \\ F ii í 9 EM. A A / 'F N n va /=\ H ;;a À\ ' o 421 N-(5-cloro~6~(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)~1 -(1-metóxi~isoquinolin~4~il)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
€U' í 3 · A 7 J !! A Π^-Τλ--ο 422 N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -etóxi-isoquinolin-4-il)-5- (trif !uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
H ! Z-Z ; zz ΐ O T XJ Z I -n x 423 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-i!)-1-(2-metíl-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolín-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
160/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
<Π rrN'yX F Π Ί o F-V Ò 7A N^XsX z=N H N~X 424 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(7-clorotieno[2,3-c]piridin-4-il)- 5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamída
N-Nx^N f 4 A 4 N H D-l \-N V 425 N-(5-ciano-6-(2H-152,3-triazok2-il)piridin~3-i!)-1 -(pirazo!o[1,5-a] pi razi n-4-i I )-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
AN Q| lyX F 4S 426 N-(5-ciorO2-metil6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-clorotíeno[2,3- c]piridin-4-i!)-5-(trifluorometi!)-1 H-pirazoi-4-carboxamida
O ?' n'n'yA f II i 9 F'~M Q.....vMü 0 427 (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2!3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(3-hidroxipirrolidin-1- il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
161/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
ft ft 0 KZ Χα Ζ /^“d Ò 428 N-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)~1-(1~oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5-ii)-5- (trif !uorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/Α α VX Λ τ» r fí / J? Ν I / F \Υ\ X / _Ν ‘ ft A ό 429 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-i!)-1-(1-(meti!tio)isoqu!nolin-4-il)-5- (trifluorometü)-l H-pírazol-Y-carboxamida
ZA Ç! n-nvà f ll η o f-J nA.. II /F '' ΥηΑ,γ r-N Λ Η N—<\ /)—NK >-~0H A v_^ xZ 430 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3-hidroxiazetidin-1- il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifíuorometil)-1 H-pírazol-Y-carboxamida
Yn çi \'Vk . F 11 ] O F~Y N-XÁ 'F N /^0H Η I N—4 /)—N ] γΎ v' Vs 431 (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i!)pirid!n-3-ii)-1 -(7-(3-hidroxipirrolidin-1 il)tieno[2,3-c]pirídin-4-il)-5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
162/800
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Estrutura Composto n° Nome do composto
A 7 F » Ί θ F-Á oh As 432 (*R)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3-il)-1-(7-(3-hidroxipirrolidin-1 - il)tíeno[2,3-c]píridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A ? N'NyÀ f T 1 0 F-~J n. A J 7 f ΜνΑα /==\ zx 1 Η N—<\ /)— N >—OH A® 433 N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-íl)-1-(7-(3-hidroxíazetídin-1- il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/'-N Cl x-M lí η o F-J 11 / F x A /=\ H AN~A A n yy As 434 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-metiltieno[2,3-c]piridin-4-il)- 5-(trifiuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
VA f ií η o f-M X -J H / F >r sA, /=\ H L TA /A VzS 435 N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin-3-i!)-1-(7-ciclopropiitieno[2,3-c]piridin- 4-i!)-5-(tríf iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
163/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 171/867
Estrutura Composto n° Nome do composto
ço O 436 fR)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra~hidrofuran-2- !l)isoquinol!n-4-il)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida
An c! A ' 0 F ; N J » S xí> A\.A. / \ A sry/O 4 Λ \> // 437 (*S)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra-hidrofuran-2- !l)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida
/A c> Μ I A a y--\ 'Ά, / \ V V/ 438 (’R)-N-(5-cloro-6-(2H-1 !2>3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(4-oxotetra-hidrofuran- 2-il)isoquinoHn-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/A ci \\ ! 1 AxA F T 1 í? F< ΆΔα w 439 (*S)-N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)-1-(1-(4-oxotetra-h!drofuran- 2-íl)isoquinolín-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
zy ci » / P fA Λ i F N V=A /=\ í ! 1 W /) ...../ V-o £ \ 440 (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pí ridin-3-il)-1 -(2-(tetra-hidrofuran-2- il)quinolin-5-il)-5-(trífluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida
zy Cf V M J f II Ί 0 F< A 7 F N Xs;s\ z=\ H z Ά ) =-N ¥/ •sV-O 441 (*S)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(2-(tetra-hidrofuran-2- il)quino!in-5-i!)-5-(trifluorometi!)-1 H-pirazol^-carboxamida
O r NÜ Y qMH N )---< OH vz 442 (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-152,3-tnazok2-il)pindin~3-il)-1-(1-(1- hidroxietii)ísoquino!in-4-i!)-5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
/A Ci II | O fA < λ /=\ ? 11 N /—\ OH y» // 443 (*S)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1-(1 -hídroxietil)isoquinolin-| 4-i!)-5-(trif luorometi!)-1 H-pírazol-4-carboxamida
An ci N‘ A a Ay 1/ ) W ><p w\ /844 (*/?)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(1-(1hidroxietil)isoquino!in-5-i!)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
Cl F >=· ,a A ?u FvT\ ,F'\ h LI \J LZ/Yr' / Vn Á/N 445 (*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(1 -(1 -hidroxietil)isoquinolin-| 5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
N λ-ν III J A <> ,á v< A A,...... ~N /a, \\ / “ '-----NJJJ 446 N-(5-ciano-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida
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Estrutura Composto n° Nome do composto
O Z“Z h 1Z /=o O T 71 Z 7—n 1 m /Ύί AR 447 N-(5-clorO6-(2H1!2!3-triazol2-ii)piridin-3-il)-1(tieno[2!3-c]piridín-4-il)5“ (trifluorometíl)-l H-pirazol4-carboxamida
Ay C1 P J 1 N \A F íÍ ( 9 At NAA A / ψ K, n A·, /=\ H Xva w 448 N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridin-3-il)-1 -(1-hidróxi-isoquinolin-4-il)-5- (trif luorometii)-1 H-pirazol-4-carboxamida
c\ V (fA £· >A / T-Zv X }n ~N N~ /f Af-N Ó 449 N-(5~cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3-il)-1 -(isoquinolin-5-il)-5- (trif iuorometi!)-1 H-pirazol-4-carboxamida
/^N Q A ‘ l ΝΉ F-J, r. 0 rA o 450 N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(qu!nolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
167/800
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168/800 [0062] Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um composto de Fórmula (I)
R-5
Figure BR112019012355A2_D0006
Fórmula (I) selecionado a partir do grupo consistindo em /V”(2“Cianopiridin4il)~1 -(naftalen-1 -il)~5-(trifluorometil)- íH-pirazol-4carboxamida;
A/~(5~cloro~6~(2H1!2!3~triazol~2~il)piridin3il)”1”(naftalen~1~il)-5~ (trifluorometil)~7H~pirazol4Carboxamida;
“(naftalen~1 ~il)-5“(trifluorometil)A/“(2(trifluorometil)piridin“4“il) 1Hpirazol~4”Carboxamida;
1-(naftalen~1~il)”5”(trifluorometil)A/(5“(trifluorometil)piridin3il)“7H“ pirazol-4-carboxamida;
/\/~(5~cianopindin~3~il)1(naftalen~1~il)5(trifluorometil)”7H~pirazol~4carboxamida;
“(quinolin“5“il)5(trifluorometil)“A/“(2-(trifluorometil)piridin-4“il)~ 1 H~ pirazol~4”Carboxamida;
A/(5“ClorO“6“metoxipiridin~3-il)”1”(quinolin-5-il)~5“(trifluorometil)”íH” pirazol-4-carboxamida;
A/~(5~cloro~6~(2H1!2!3“triazol~2~il)piridin3il)”1”(quinolin~5~il)5 (trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5ClorO6(2H-1 s2,3-triazol-2-H )pi ή dí n-3-H)-1 -(3-metilisoquinolin-1 -il)~
5“(trifluorometil)”1H-pirazol“4Carboxamida;
A/-(3-cloro-4-metoxifeníl)-1-(isoquinolin-8-íl)-5-(tnfluorometil)-7/-/-pirazol-
4-carboxamida;
/V(3Cloro-4(2H-1,2,3“triazol-2~il)fenil)1 (isoquinolin-S-iO-õ(trifluorometilj-fH-pirazol^-carboxamida;
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169/800 /V-(3-doro-4-( 1H-pirazok1 -il)fenil)-1 “(isoquinoHn-8-il)~5“(tr!fluorometil)” fH-pirazok4~carboxamida;
A/(6~ciano~5~(trifluorometil)piridin~3~il)1(isoquinoHn~8~il)5 (tnfluorometil)-fH-pirazok4-carboxamida;
A/~(4“(2-ani!nopidmidin“4“!l)~3~dorofenil)1(isoquinoHn8il)5 (tnfluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-( fH-pirazok1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinoHn-8-il)-5(trifluorometil)- fH“pirazoL4-carboxamida;
A/-(5-doro-6-(2H-1 ^.S-tnazol^-iljpiridin-S-iQ-S-isobutikl ~(quinoHn~5~H)fH-pirazok4-carboxamida;
N”(5~doro~6~(2H1 !2!3~triazok2~il)pindin3il)”5”etik1”(quinolin~5~il)'/H pirazol-Acarboxamida;
/V-(3-doro-4-(f H-1,2,3-tr!azok1-n)fenH)-1-(!Soquinolin-8-n)-5(tnfluorometilj-fH-pirazol^-carboxamida;
N(5“Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-8-il)-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-c!oro-6-(1,1 ~d ioxid oisoti azohd i n~2~i I )pi rid i n-3-Π)~ 1 -(isoquinolin-S-il)-
5-(trifluorometil)~ IH-pirazol^-carboxamida;
Λ/-(5-doro-6-(1~met!l·fH“P!razol·3-il)pir!din3“!l)-1-(isoqu!nohn8“!l)-5(trifluorometilj-fH-pirazol^-carboxamida;
N(5“dorO“6“(oxazol“2~il)pindin-3-il)~1-(isoquinoHn”8”il)-5-(tnfluorometil) fH-pirazokAcarboxamida;
/\/”(5-doro-6-metoxipindin3il)~1~(isoquinolin4il)”5”(tnfluorometil)~fH pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-danO“6“metoxipir!din-3“!l)1(!Soqu!noHn-4-il)5(tnfluoromet!l)-fHpirazok4-carboxamida;
A/-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il)piridin-3-il)-1 -(3-fluoroquinohn-5-!l)-5(tnfluorometH)--íH-pirazoi“4“Carboxamida;
A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3“triazok2~il)piridin3“il)-5-isopropik1 -(quinolin-5!l)-fH-pirazok4-carboxamida;
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170/800 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ2~ίΓ)ρίπ8ίη-3-ϋ)-1-(6-πιοΙ:ίΙρυίηοΗη-5-ϋ)~5~ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
/V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin”3”il)-1 -(8~metilquinolin-5~il)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/~(3“ClorO“4(3-met!l· 1H-1,2,4-triazol-1 -i I )fenil)-1 ~(isoq u i nol è n~8~H )-5(tnfluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
/V-(5-cloro-6-(3-metil- 1Η-Ί ,2,4-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-8-il)S-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
A/-(3-cloro-4-(5-metil- 1H-1,2,4-triazol-1 -i I )fenil)-1 -(isoquinolin-8-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)pindin-3-il)”1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)- fH~pirazol-4-carboxamida;
/V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2“íl)piridín-3-H)-1 -(4-nietilisoquinolin-8-n)õ-OnfluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
1-(benzofuran-4-il)-A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)pindin-3-il)”5”(1 -metoxietil)-1 (quinoHn-5-il)-lH-pirazol“4~carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iOpiridin-S-il)-1 -(6-metilisoqu!nolin-4“!l)~ õ-OnfluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2~metilquinolin-5-il)-5(trifluorometiO-lH-pirazol^-carboxamida;
A/-(3-c!oro-4-(2H-1,2,3-triazol~2~il)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iOpiridin-S-iQ-õ-metil-l -(quinoHn-5-il)7H-pirazol-4~carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)-5(trifluorometiO-lH-pirazol^-carboxamida;
/V-(6-ciano-5-fluoropiridin~3-H)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)- 1Hpirazol-4-carboxamida;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 178/867
171/800 /V~(5-doro-6-(1,1 -dioxidoisotiazolidin~2~il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)~ õ-ítrifluorometil/fH-pirazol^-carboxamida;
Λ/(3~οΙθΓθ“4~(·/Η~1,2,3-thazol-t -4Ι)ίθπίΙ)~1 ~(isoquinoHn“4-il)~5“ (trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
3-doro-5-(3-cloro-5-(1 “(isoquinQHn-4-ii)“5“(tnfluorometH)--7H-pirazoi“4“ carboxamido)picolinamido)picolinato de metila;
/V-(5-doro-6-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-( 7/-/-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
N”(5~cianO“6“(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3~il)-1 (isoquinolin-4-il)~5“ (trifluorometil)- 7H~pirazol-4-carboxamida;
/V-(5-doro-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4il)-5-(tnfluorometil)~7H~pirazol”4”Carboxamida;
A/-(6-cianO5(trifluorometil)piridin~3-il)-1-(isoquinolin~4~il)-5(trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
A/”(5~doro~6~(oxazol~2il)piridin~3~il)1(isoquinolin~4~il)5(trifluorometil)”
IH-pirazd^-carboxamida;
/V(3dorO4(5~metH“fH“1,2,44π3ζοΜίΙ)ίθηίΙ)“1“(!8οςυίηοΗΠ4~ίΙ)“5“ (trifluorometil) IH-pirazoiA-carboxamida;
A/(5“dorO“6“(1-metil”7H”pirazol“3“il)piridin3il)“1“(isoquinoHn4-il)~5~ (trifluorometil)~7H~pirazol4Carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(3-metil- 1Η-Ί ,2,4-triazol-l il)pindin~3~il)~1 “(isoquinolin-4-il)
S-CtrifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
/V(5-dorO6(5~metiMH-1,2,4-triazol-l -il)piridin-3-il)-1 -(isoquínolin~4~il)“
5-(trifluorometil)”7H-pirazol“4Carboxamida;
N-(3-doro-4-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-l -i I )fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-7H~pirazol-4-carboxamida;
/V-(5-dorO6(2H-1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-il)-5-(difluorometil)-1 (isoquinolin-1-il)-7H-pirazol-4-carboxamida;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 179/867
172/800 /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(isoquinolin-1-il )-5(trifluorometilj-fH-pirazol^-carboxamida;
A/(4~(2~aminopinmidin~4~il)3dorofenil)-1-(isoquinolin4il)-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(3“Ciano-4(2H-1,2,3“ΐΠ3ζοΕ2-Π)ίθηΠ)-1-(!3ορυίηοΐ!η“4“Π)-5(trifluorometiO-fW-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il)piridin-3-H)-1 -(quinolín-5-il)-1Hpirazol~4“Carboxamida;
A/-(5“fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(isoquinoHn-4-H)~5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
/V-(3-ciano-4-(7 H~1,2,34π3ζοΜ-Π)ΐθηΗ)--1--(Ί5οαυίηοΗπ-4-Η)--5-(trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(tiazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluoromet!l)/H~pirazol·4~carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triiazol~2~n)pmdin~3~il)--5--metn~1 -(quinolin~4-il)fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3metilquinolin-5il)~5~ (trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
/V-(5doro6(2H-1,2,3-tnazo!-2-il)piridin-3-ii)-1 -(1 -metHisoquinohrM-H)õ-OnfluorometilbfH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-(2/-/-1 !2,3-tπazol·2”il)pir!din-3-il)“1“(6“fluoroquinoHn”7”il)~5(trifluorometH)--iH-pirazoi“4“Carboxamida;
/V-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7H-indazol-4-il)-5(trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
Λ/-(5-οΙθΓθ-6-(1)314θΧ30!3ζοΙ-2-ίΙ)ρίΓ!0!η-3-Π)“1“(ί8οςυ!ηοΐ!η~4~Π)“5“ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
A/-(5-cloro-6-( 7H-imidazoi-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)--iH-pirazoi“4“Carboxamida;
Λ/-(6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
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173/800
A/~(4aminobutil)3“dorO“5“(1“(isoquinoHn-4”il)~5-(tnfluorometil)ZH” pÍrazol-4-C3rbOXamÍdo)pÍCOlÍnamÍda;
1-(isoquinolin~4~il)-A/(2~metil-6-(tnfluorometil)piridin-4-il)5 (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
6-cloro-4-(1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometii)-i H-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila;
metil 4-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)ZH-pirazol-4carboxamido)picolinato
A/-(5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-fHpirazol-4-carboxamida;
A/~(2-cianopindin-4-il)-1-(isoquinolin~4~il)-5-(tnfluorometil)~fH~pirazol-4carboxamida;
A/-(5-ciano-6-(1 -metil-fH-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(tnfluorometil)fH-pirazol4Carboxamida;
A/-(5“ClorO“6“Ciclopropoxipiridin“3“il)-1-(quinolin5il)-5“(tnfluorometil)fH-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-cianO“6“((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin~3~il)-1(isoquinolin~4~il)5 (trifluorometil)- fH-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5-ciano-6-etoxipiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-'/Hpirazol-4-carboxamida;
N-(5-cianopiridin3il)-1 ~(isoquinolin-4-il)~5“(trifluorometil)- IH-pirazol-4carboxamida;
A/-(5-ciano~6~(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3~il)-1 (quinolin5il)~5~ (trifluorometil)- fH-pirazol-4-carboxamida;
A/-(6-(4-aminobutóxi)-5-cianopiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol“4-carboxamida;
N-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-fHpirazol-4-carboxamida;
/V-(5-ciano-6“( 1 H~1,2,4-triazol-l -il)piridin-3-il)-1 -(q u moHn-5-il )-5(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
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174/800
A/-(8-cloro-3-oxo-3,4~di“hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1 (ísoquinolinA-iO-õ-ítrifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
A/(5“Ciano~6~ciclopropoxipiridin-3~il)~1~(quinolin~5~il)~5~(trifluorometil)~ f/7-pirazol-4-carboxamida;
/ν-·(5“θί3ηο-6-(1“ηΊβ1ίΜΗ·-ρίΓ3ζο43Ηΐ)ρίΓκϋη“3“Η)-1-(ρυίποΗπ-5Ηΐ)“5“ (trifluorometil)~7H~pirazol-4-carboxamida;
/V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-c]piridin-4-il)õ-ítrifluorometilHH-pirazolAcarboxamida;
A/(5-cloro-6-(oxazol-2~il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~ fH-pirazol-4-carboxamida;
A/”(5~ciano~6“(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(8~fluoroquinolin-4-il)~5(trifluorometil)-IH-pirazol-4-carboxamida;
1-(cinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2:3··1Η3ζοΙ-2-ϋ)ρίΗΰίη-3-ίΙ)5·· (trifluorometil)-fH-pirazolAcarboxamida;
/V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3“tnazol~2~il)pindin-3-il)~1 ~(furo[3J2-c]piridin4il)5-(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
A/”(8~cloro~4-metil~3~oxo~3!4di”hidro2Hbenzo[b][1 Αοχβζίη-θ-ΙΟ-Ι(quinoHn5il)“5“(trifluorometil)-7Hpirazol·4”Carboxamida;
/V(5CianO“6“(4-metilpiperazina“1“Carbonil)piridin3il)1(isoquinolin4 ilFõ-ítrifluorometil^fH-pirazol^-carboxamida;
A/(8“ClorO“4“metil3OxO”3,4di“hidro-2H~benzo[b][1 Aoxazin-o-ilj-l(isoquinolin-4-il)“5“(trifluorometil)~fH-pirazol4Carboxamida;
N”(5~cloro~6~(1 -metil-1 M~i mi dazol~2~i I )pi rid i n~3~i I)~ 1 ~(i soq u i nol i n~4~H )~5~ (trifluorometil)-fH-pirazolA-carboxamida;
AÁ(5CÍanO“6“(2A1:2!3triazol“2--il)piridin3il)“1“(furo[2)3C]piridin“7“il)
5-(trifluorometil)7/7pirazol4Carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol“2-i I )pi ridín-3-ίΙ)-1 -(1,6-naftiridin-5-il)-5(trifluorometil)~fH-pirazol4Carboxamida;
/V-(6-(4”(4~aminobutil)piperazina-1-carbonil)-5-cianopiridin-3-il)-1(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 182/867
175/800 /V-(5-ciano-6-(2H~1,2,3”triazol-2-ii)pindin-3--íl)-1 -(ftaíazín-1 -11)-5(trifluorometiO-fH-pirazolZ-carboxamida;
/V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a] pi razin8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/-(5“Cloro-6“(7/-/“Smidazok2-H)piridin-3-il)-1 -(ssoquinoHn-4-il)-5(trifluorometil)-7H~pirazol-4-carboxamida;
/V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinoxalin-5-il)-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
A/-(2-metil-1 -oxo-1,2,3,4-tetra-hídroisoqui noli n-7-i I)~ 1 ~(q uí ηοΠη~5~ί I )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
2-(5-(4-((5-doro-6-(2H-1 ,2,34π3ζοΗ2-Η)ρίπόίη-3-Η)θ3Γΐ)3ΓποΗ)-5- (trifluorometil)~ 1 H-pirazol-1 -il )isoqui nolin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de ferc-butila;
N -(3-(meti Isulfonil )-4-( 1H-1,2,3-tnazol-1 -ii)fenil)-1 -(quinolin-5-il)~5~ (triíluorometü)-1H~pirazol-4-carboxamÍda;
-(I l5-bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3tnazol-2-il)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol~4-carboxamida;
/V-^-metibS-oxo-SA-di-hidro^H-benzolOni ,4]oxazin-6-H)-1-(quinoHn-5H)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoi/carboxamida;
1-(1-(azetidin~2~il)isoquinolin-5-il)~N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-
Π)piπdin~3-Π)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol·4-carboxamida;
N -(3-(metilsulfonil)~4~(2H1,2,34π3ζοΙ-2-ϋ)ίβηΠ)~1 ~(quinolin-5-il)-5(tnfluorometil)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
N -(2-metil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinohn-7-il)-1 -(quinolin-5-H)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
~(2-(azetidirb2~n)quinoHn~5-H)-/V ~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~ il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida;
N-(3-oxo-3)4-di-hidro-2H-benzo[b][1!4]oxazin-6-il)-1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(2,5-dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 183/867
176/800 õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N “(5-metH“6“(3“rnetil“2“OxO“2;3di“hidro-1 H-imídazoM ~íI)píridín-3-Π)-1 (quinolin-S-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N -(2,5--dietíl-6-(2H“112!3-ίπ3ζοΙ-2-ϋ)ρΐπάΐη-3-ίΙ)-1-(!ηΊίά3ζο[1 s2-a]pirídin5il)“5“(tnfluorometH)“1H“pirazol“4“CarboxarnkJa;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )pindin~3~il)-1 -(2(d!fluorometil)quinol!n-5-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N~(5“CianO6(2H~1,2l3“tπazol·2“!l)p!r!din-3-il)1(2-met!lbenzo[d]oxazol· A-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tr!azol·2-Π)p!ridin-3-il)-1-(2-metox!qu!nolin-5-Π)-5(tnfluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
-(1 aminoisoquinoHn-5-il)~N~(5-cianO“6“(2H~1,2,3-triazol-2-il )piridin-3!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2danoquinolin-5-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
1-(2-metihmidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(tnfluorometü)-N-(2(tníkforometHjpindin^-iPj-IH-pirazoi^-carboxamida:
1-(2doroquinoHn~4~H)”N(5“C!ano-6-(2H”1 ,253M:nazok2~H)pmdhi~3--H)~5~ (trifluorometH)“1H-pirazol“4“Carboxamida;
A/~(5~doro~6~(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(2doroquinolin5~il)~5~ (trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
A/“(5dorO6(2H-1,2,3“tπazol·2“!l)p!r!din3il)1(2-(tetra~hídrofuran2 il)quiιΊolin~5“il)~5~(trifluorometil)~1H~pirazol·4~carboxamida;
5-(4-((5-doro-6-(2H-1 /^-triazol^-iOpiridin-S-iljcarbamoíQ-S(trífl uorometil)~ 1 H-pirazoM -iQquinoHna^-carboxamida;
/V(5doro-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 H-pirazolo[3,4” d]pirimid!n-4-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
A/(5dano-6“(2H“1,2,3-triazol~2~H )pi ndin-3-H)-1 -(1,6-naftiridin-4-il )-5(trifluorometil)”1H-pirazol“4Carboxamida;
N-(5-ciano-6-(4-metHpiperazin-1 -il)piridin-3-H)-1 -(quinolin-5-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 184/867
177/800 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin5il)~5~(trifluorometil)~1Hpirazol~4~carboxamida;
1- (όθηζο[ά]1!3ζοΙ-4-ίΙ)-Ν-(5-ά3ηο-2^Θί!ΐ-4-(2Η-1,2,3-ίΠ3ζοΙ-2-Π)ίθηΗ)-5(trifluorometilj-IH-pirazoi-l-carboxamida;
fR)~N~(5”dorO”6”(2H132)3-tnazol~2~H)pindin-3-ü)~1 ~(2-(tetra-hidrofuran~
2- il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N~(5“ClorO“6“(2-oxopirroHdin1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-H)-1 -(quinolin-5-il)-5(influoromeiil)1Hpirazol-4-carboxamida;
N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H )pi ή di n~3~il)-1 -(2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N~(5~doro~6~(5Ciano~1 H-1,2,3-triazoM -il)piridin-3-i!)-1 -(q u i nol i n-5-Π )-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
ácido 2-(2-doro-4-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)fenH)~2H~1 ^^-tnazol^-carboxilico;
N-(1 H-pirazolo[3 s4-b]pindin-5-i I)-1 -(q u i noli n-5-Π )-5-(trjfluorometi I)-1HpirazcbÁ-carboxamida;
N~(5~ciano~6~(2H~1,2,3-triazol-2-i I )pi ridin-3-í I)-1 -(imidazo[1,2-a] pi rid i n~8~ il)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
f S)-N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin~5~il)-5-(trifluorometil)-1H”pirazol~4-carboxamida;
N-(2-metilpiridin-4-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il )-5(tr!fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5Ciano-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metiitieno[3s2b]piridin-7~il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
1-(1-(azetidin-3-il)isoquinolin-4-H)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 185/867
178/800 il)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,5-aJpi rid i n-5il)~5~(tnfluorometH)-1 H-pirazoi-4-carboxamida;
ácido 1 -(3-cloro-5-(1 -(quinohn-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1,2;3tnazol“4“Carboxíüco;
N-(5-metóxi~6~(1 H-1,2,3-triazoM -H)piridin-3-il)~1 ~(quinoHn-5-H)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(4-aminobutil)-3-ciano-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)picolinamida;
ácido 2-ciano-4-(1 ~(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxamido)benzoico
N-(4-(4-(aminometH)~1 H-pirazoi-1 -il)-3-metilfenil)~1 ~(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
1-(2-aminoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-d)piridin-3-d)--5(trifluorometil)1H-pirazol4Carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1 H-indazoi-4 il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -aminoisoquinolin~5~il)-N(5~doro~6“(2H~1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida;
Ν-(5-ΓΠθϋΙ-6“(1 -metil-1 H-tetrazo!-5-il)piridin-3-ii)-1 -(quinolin-5-il)-5(tnfluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -metii-1 HpirazolopZ-bjpiridin^-iQ-S-^rifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -etóxi-isoquinolin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -(azetidin-2-il)isoquinoHn-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(2-aminoquinohn-5-H)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 186/867
179/800 (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -acetilisoquinolin-5-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3-il )5-(tritluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida:
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il )piridin-3-H)-1 -(4(difluorometiQquinolin-õ-iO-S-Orifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 ~(pirrolidin~2~il)isoquinohn-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
N-(5-doro-6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridin-3-H)-1 -(imidazo[1,2-b]piridazin6~il)-5-(tritluGrGmetil)~1H~pirazol-4-carboxamida:
-(1 -aminoisoquinolin-4-il)~N~(2,5-dimetil-6-(2H~1,2,3-tri azol-2-i I )pi rid i n-
3- !l)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~H )pi ri di n-3-il)-1 -(1 -metóxi-isoq u i nolin~5~
H)~5~(trifluorometn)-1 H-pirazoí-4-carbGxamida;
1- (2-aminoquinolin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-152,3-triazol“2~il)piridin“3“H)-5(irifluoromeiilCIH-pirazol^-carboxamida;
2- (2-doro-4-(1~(quinoHn“5“il)-5-(trifluorometil)~1H-pirazol-4~carboxamido)fenil)-2H-1)2l3-triazol·4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~H)piridin-3-il)-1 -(1 -(metiltio)isoquinolin-
4- ϋ)~5“(1ήΑυθΓθΓηθ1ίΙ)-1Η-ρ!Γ3ζοΙ-4-θ3Γ0οχ3ηιΐ03;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-ϋ)ρίι^ίπ-3-ϋ)-3Δυορο-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-H)-1 -(2-metilbenzo[d]tiazol4-il)-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol·4-carboxamida;
~(3-doro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1 ^S-triazolAcarboxamida;
N-iS-doro-e^H-I^.S-triazoi^-iQpiridin-S-iQ-S-ciano-l-iquinolin-S-il)1 H-pirazol-4-carboxamida;
1-(7-metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-5-(trifluoromet!l)-N-(2-(trifluoromet!l)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 187/867
180/800 piridin-4-il)-1 H-pirazol-4~carboxamida;
N-(6-(2H-[1,2,3]triazo8o[4,5-c]piridin-2-il)-5-cloropiridin-3-íl)-1 -(quinolin5il)~5~(trifluorometil)1Hpirazol4Carboxamida;
1-(2-acetilquinohn-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometiij-IH-pirazoiV-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1 !2!3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1-(2-metilbenzo[d]tiazol7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(5-(aminometil)-1 H~1,2,3-triazol-1 -il )-5-cloropi ridin-3-il)-1 -(quinolin-
5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-
3- il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 etoxietil)isoquinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
~(3-doro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoi-4carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1 ^^-triazol^-carboxilato de metila 1-(imidazo[1,2-a]pindin-5-il)-5-(tnfluorometil)-N-(2-(tnfluorometil)piridin-
4- il)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-etil-6-(2H-1,2,3~triazol-2-H )pi rid i n~3~H)-1 -(imidazo[1,2-a] piridin-5-!l)“5“(tπfluoromet!l)~1H-p!razol·4~carboxamída;
N~(5-cloro-6-(2H-1 !2!34π3ζοΙ~2~Π)ρϊπόϊη-3-ϊΙ)”1”(2-(άΐΑυθΓθΠΊθϋΙ)Ιΐβηο [253~ο]ρίΓίάίπ-4-Η)~5~(ΐπί1υοΓθΓΠ6ΐίΓ)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5CianO“6“(2H“1,2,3-tn3zol~2~i I )pi ndi n-3-Π)-1 -(imidazo[1,2-a] pi ri midin-
5- il)-5-(trifluorometil)~1H~pir3zol-4-carbox3mid3;
N-(5-metóxi-6-(2H-1 >2:3-1Η3ζοΙ-2-Η)ρίπ0ίη-3-ϋ)-1-(αυίηοϋη-5-ϋ)·'5-(ίπΐΙυorometil)-1H-pir3zol-4-carbox3mida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tri3zol-2-il)piridin-3-ii)-1 (2-metoxiquinoHn~4~H)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(benzo[d][1,2!3]tiadiazQl-7-il)-N-(5-doro-2-rnetil--6“(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
Ν-(2!5^ίηθ1ίΙ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-í I )pí ridi n-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-hidro
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181/800 isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-132,3“triazol-2-H)piricHn~
S-in-õ-ítnfluorometHj-IH-pirazoiA-carboxamida:
N-(5-doro-6-(5-(metoximetil)-1 H-1,2,3-109201-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)“5-(tnfluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
N(6~(2H~[1,2,3]triazolo[4,5-b]pindin-2-il)-5-doropindin-3-il)-1 -(quinolin5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-n )pi ridi n-3-H)-1 -(2-metH-[ 1,2,4]triazolo [1,5~a]pindin~5-il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazolM-carboxamida;
ácido 3-(3-ciano-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 -metil~1 H~pirazol~5~carboxiHco;
1- (benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin~
3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -3ΠΊίΐΊθϊ8ορυίηοΗη~4~ϋ)-Ν(5~οΙθΓθ“2-ηθϋΙ-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-5-doropindin-3-il)-1 -(quinolin5-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
2- (2-οΙθΓθ-4-(1~(ρυίηοΗη-5-ϋ)5(1πΑυθΓθΓηθ1ϋ)~1Η-ρίΓ3ζοΙ-4~θ3Γ0οχ3Γηΐdo)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila;
N-(5-dano-6-(2~metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-1-(quinolm-5-il)-5(trifluorometiQ-IH-pirazolMcarboxamida;
N-(3-doro-4-(5-oxo-4,5-di-hidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
3- doro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido) picolinato de metila;
N-(6-( 1 H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindin-1 -il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-danopiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-il )-5-(trifl uorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1 H-pirazolo
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182/800 [3!4-c]piridin~7~il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida;
-(1 3ΠΊ!ηοί8οςυ!ηοΐ!η~4~ίΙ)“Ν“(5-οΙθΓθ2ΓΠθϋΙ“6“(1 H-pirazoM ~è I )pé rid É n~ S-iO-õ-CínfluoromeíilYIH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridin-3-H)-1 -(1 -(dimetilamino)isoquinolinA-iQ-S-OnfluorometiQ-IH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1 ,2,3~triazol--2~n)piridin~3~H)~1 ~(8~(difluorometil)quinoHn -5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-p!razd-4-carboxamida;
(*R)-N-(5-doro-6-(2H-1 s2,3“tdazol~2~H )pi rid i n~3~i I)--1 -(1 -(4-oxotetrahidrofuranA-iQisoquinohnA-iQ-õ-CtnfluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N~(5~ciano~6“(2H~1 ,2,3-triazol-2-H)pindin~3-H)-1 -^-metHfuroiS^-bJpiiridin-Z-iQ-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridin-3-H)-1 -(1 -(difluorometil)isoquinoIin-õ-iO-õ-CtrifluorometiQ-IH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1 H-indazol·?!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida;
N-(5~doro~6~(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ”(6-fluoroimidazo[1,2a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-!ΐ)ρ!Γ!0ίη-3-ίΙ)-1 -(5-fluoroqu!nolin-8-H)-5(ínfluoromeíilYIH-pirazolA-carboxamida;
N”(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1 -(1 H-pirazolo[4,3“b] piridin-T-iQ-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N~(5~dano~6“(2H~1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-H)-1 -(4~fluoroisoquinolin-1 il)-5-(tnfluorometH)-1 H-pirazolA-carboxamida;
5-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)piridin-3-il)carbamoii)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazoM “H)isoquinoHna-1 -carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rídin-3-Η)-1 -(1 -(metilamino)isoquinohnA-iO-S-^rifluoronietiQ-IH-pirazolA-carboxaniida;
(‘S)-N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 -hidroxietil) isoquindinA-iQ-õ-^rifluorometilJ-IH-pirazolA-carboxamida;
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183/800
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(1 -(1,1 -difluoroetil)isoquinolinA-iO-S-OrifluorometiQ-IH-pirazolA-carboxamida;
5-doro-N-(5-doro-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)“1 -(quinolin-5-il)1 H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-doro-2-metil-4-(2H-1 ,2,3-triazol-2il)fenil)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -metóxi-isoquinolin-4H)“5“(trifluorometH)~1 H-pirazoi-4-carboxamida;
(*S)-N-(5-doro-6-(2H-1 !2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1-(1-(4-oxotetrahidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
(*S)-N-(5-doro-6-(2H-1 ^.S-tnazol^-iQpindin-S-IQ-l-il-Oetra-hidrofuran-
2- il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazoi~2~il )piridin-3-il)~ 1 ~(1 -fluoroisoquinoHn-4-il )~ 5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1 Hpirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8fluoroimidazo[1 ,2-a]piridin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-p!razol“4carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metH-1 H-indazol-SH)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazdA-carboxamida;
N~(5-doro-6-(2H1,2,3-triazoi~2~il )piridin-3-il)-1 ~(1 -(5-oxopirrolidi n-2il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida;
3- (3-dano-5-(1 “(quinohn-5-!l)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol“4carboxamido)pindin-2-H)-1 -metH-1 H-pirazol-õ-carboxilato de metila;
N-(5-dano-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)pindin-3-il)-1 -(8-fluoroquinolin-5-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H~1,2,3Anazol-2-d )pi ndin~3~H)~ 1 -(1,5-naftiridin-4-i I )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
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184/800
N-(5-cloro-6-(5-((dimetilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il )piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(tnfluorometii)-1H-ph*azol~4~carboxamida;
N(5~ciano~6~(2H1 ,2,34π3ζοΥ2~Η)ρ^ϊη-3-Π)-1-(2-ΠΊθ1Πόθηζομ]οχ3ζοΙT-iO-õ-ítrifluorometilj-IH-pirazolA-carboxamida;
N~(6“(4“(aminometil)~2H~1 ^.S-tnazol^-iQ-õ-cloropindin-S-iQ-l-(quinolinõ-iO-õ-OrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-doro-6-(1 -metH-1 H-pirazoh3-H )pí rídí n-3-Π)-1 -(8-fluoroquinolin-5-il)õ-íírifluoromeíiO-IH-pirazolA-carboxamida;
-(1 aminoisoquinQHn-4-ii)~N~(5-ciano~2~metH-4-(2H1,2,3-triazol-2il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
~(benzo[d][1 ,2,3]tiadiazol~7~il)-N-(5~cloro~2~fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol2-il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-((1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2ϊΙ)ρϊηόϊη-3-Π)~5~(ίπΑυοΓοηΊθίϊΙ)-1Η-ρΐΓ3ζοΥ4-θ3^οχ3π·^3;
N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-ii )piridin-3-il)-1 -(1 -((Nmetilformamido)metil)!Soquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2 > 3-tnazol~2~H )pi ndin-3-il)~ 1 -(imidazo[1,2-a]pirazinõ-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N~(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il )piridin~3~il)-1 -(1,7-naftiridin-4-H )-5(trifluorometilklH-pirazolA-carboxamida;
Ν-(5θΙθΓθ2ΓΠθϋΙ-6-(1 H-pirazoM -ii)piridin-3-i!)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)pindin-3-il)-1 -(2-fluoroquinohn-5-il)-5(tnfluorometH)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
1~(2-aminobenzo[d]tiazol·7-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-Π)ρίπόίη~ S-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-132,3-triazol-2-H)piridin-3-H)-1 -(isot!azolo[5,4-b]piridinS-iO-õ-CtrifluorometilklH-pirazolA-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(1 H-pirrol-1 -ii)piridin-3-il)-1 -(quinoli n-5-il )-5-(trifluorometil )
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H-pirazolA-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triaz:ok2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5il)-5~(tnfluorometil)-1 H-pirazohAcarboxamida;
1-(2-3Γηΐηοόθηζο[(1]ί!3ζοΙ-7-ϋ)-Ν-(5-ά3ηο-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin3il)“5“(trifluorometil)--1H--pirazol“4“Carboxamida;
N-(6-( 1H-1,2,3-triazoM -i I )~5~(tnfl uorometH )pindin~3~i I)-1 -(quinoli n-5-il )S-Ctrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
1~(όβηζο[ά]ί8θΧ3ζοΙ-3-ίΙ)“Ν-(5-οΙθΓθ-6-(2Η~1)213“ΐΠ3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπάίΠ3ίΙ)õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -oxo-1,2-d!-hidroisoqu!nolin-5-!l)-5-(trifluoromet!l)-N-(2(tπfluorometΠ)piridin-4-Π)”1H~pirazol·4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-trãazol-2-d )pjj ri din-3-ί l·)-1 -(8-fluoro-1 (metilaminojisoquinolin-A-iO-S-ítrifluorometíQ-IH-pirazoIM carboxamida;
5-bromo-N~(5-clorO6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)1 H-pirazob-T-carboxamida;
N~(5~cloro~6~(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-cianoquinolin-4-ii)-5(trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1 s2,3-tnazol-2-H )pi ή di n-3-H)-1 -(1 -cl oroísoq u í noHn-4-Π )õ-CínfkforomeíHj-IH-pirazoiA-carboxamida:
1-(pirazolo[1 !5-a]p!ridin~4~il)-5-(trifluorometil)~N(2-(trifluorometil)pindin
4-11)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N~(5~cloro~6~(2H1,2,3-tnazol~2~H )pi π di n-3-il)-1 -(2-meti H midazo[ 1,2ajpiridin-õ-iO-õ-CtnfluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -oxo-1,2-d!-h!droisoqu!nolin-5-!l)-5-(trifluorometil)-N-(5(trifluorometiOpiridin-S-iQ-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1-(1,4-dioxan-2-H)!SoquinoHn-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-ίΠ3ζοΙ-2iOpiridin-S-iO-S-^rifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxaniida;
N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-trsazol-2-d )pjj rãdin-3-il·)-1 -(1 H-indazol-7-n)-5 (trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
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186/800
4-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin~3il)carbamoil)-5(trifluorometi I)-1 H-pirazoM -il)quinolina-2-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-i!)-1 -(1 -oxo1 ,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(5-doro-6-(2H-1,2,3~triazol~2~i I )pi ή di n-3-Π)--1 -(1 -(4-oxotetrahidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~1H-pirazol~4~ carboxamida;
Ν-(6-(4-3πΐ!ηο-2Η-1,2,3-Ιπ3ζοΙ-2-ίΙ)-5-οΙθΓορί^ίη-3-ΙΙ)-1-φβηζομ]1!3ζοΙ4-il)~5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxarnida;
1- (2-amino-[1,2,4]triazoio[1,5-a]piridin-5-H)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3tnazol-2-H)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol~4-carboxamida;
(*R)-N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-tdazol~2~H )pi nd i n-3-Π)~ 1 -(1 -(tetra-hidrofuran-
2- il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-bromo-6-(1 H-1,2,3-triazol-l -H)piridin-3-H)-1 -(quinolin-5-H)~5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(oxazol·2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquinoHn-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-metoxipiridin~3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i noli n-5-Π )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1 -(1 (difluorometíQisoquinolinK-iQ-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazolKcarboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -fluoroisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 (metoximetil)isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-(1 -hidroxietil)quinolin4-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(7
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187/800 metilpirazolo[1 ^-ajpindinA-HYõ-OnfluorometiQ-IH-pirazol^carboxamida;
-(1 -aminoisoquinoHn-4-il)~N~(5-doro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2!l)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
1-(benzo[d]isotiazol·3-il)-N-(5-doro-6-(2H-1)2l3-tπazol·2-Π)piπdin-3-Π)S-itntluorometiQ-IH-pirazoiA-carboxamida:
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)-1 -(2-fluoroquinohn-5-il)-5(tnfluorometHj-IH-pirazold-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-5-il)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-Π)ρίπόϊη-3-Π)--1 -(furo[2,3-d]pinmidin-4H)“5“(trjfluorometn)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]pindin-3H)-5-(tnfluorometH)~1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-don>2-metH-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2ajpindin-õ-iO-õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
6~óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3~il)carbamoil)~
5-(trifluorometil)~1 H~pirazoM -H)tieno[2,3“C]piridina;
-(benzo[d][1 ^.SKiadiazol-T-iQ-N-CS-doro-e-CI -metil-1 H-pirazol-3iOpiridin-S-iO-õ-CtrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N”(5“dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(t!azolo[5,4”d]pirimidinT-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazd^-carboxamida;
N~(5-dano~6“(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-Π)ρίπόϊΐΊ-3-Π)--1 -(2~metHimidazo[1,2ajpiridin-S-iO-S-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5dano-6-metoxip!dd!n-3“!l)-1 -(1 -oxo-1,2-d!-hidro!SoquinoHn-5-il)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5“dorO“2-metH-6-(1 -metiM H-pirazol-S-ilJpindin-S-iO-l -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinohn-5-H)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol“4“Carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinazolin-4-il)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
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188/800
N-(5-cloro-2-metil-4-(2H~1 !2,3-ίΠ3ζοΙ-2-ϋ)ίθηίΙ)-1-(8-ΑυθΓθίδορυίηοΗη-4H)“5“(trífluorometil)~1 H-pirazoi-4-carboxamida;
N-(5-doro-2-metH-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il )fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin-4-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i l )pí ridín-3-Η)-1 -(1 -cianoisoquinolin-4-il)õ-ítnfluorome-tHj-IH-pirazoiA-carboxamida;
N-(5-doro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinoHn-4-il)~5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-dano-2-metü-4-(2H-1,2,3-triazol-2-í I )fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-metil-1 H-1,2,3-triazoM -il)piridin-3-il)-1 -(quí nolin-5-il )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
Ν~(5-ηθ1Π~6~(2^θΙίΕ2Η-1θ^3ζοΙ~5~Π)ρϊπόϊη-3-ίΙ)-1-(ρυίηοΗη~5~Π)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridín-3-il)-1 -(7(difiuorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ii)-5-(trifluorometil)~1H-pirazoi~4~ carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazo!-2-il)piridin-3-ii)-1 -(1 -(tetra-hídrofuran-2il)isoquindin-4-il)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazoi-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-!ΐ)ρ!πάΐη-3-Π)-1(quinoHn-õ-iO-õ-^nfluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N~(4-(4-(aminometil)~1 H-pirazol-1 -il)-3-dorofenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -3πΐ!ηοΐ8ορυ!ηοΙίη-4-ίΙ)-Ν-(5-οί3ηο-2-ΠΊθϋΙ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 196/867
189/800 (trifluorometiO-IH-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(1 -hidróxi-isoquínoHn-4il)~5~(ínfluoromeíH)1 H-pirazoiZ-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-tetrazol-5-H)P8ridin-3-H)-1 -(quinolin-5-il)-5(tnfluoromedj-IH-pirazolZ-carboxamida;
N(5~ciano-6-(2H-1 ,2,3403301-2-1^100^-331)-1-(8-fluoroquinoHn~5-H)-5(trifluorometiO-IH-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2(difluorometil)quinoHn~4~Π)”5”(trifluorometΠ)-1H~pirazol·4-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoro-1 (metilamino^soquinolinZ-iO-SytrifluorometiQ-IH-pirazolZcarboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-íl)píridín-3-H)-1 -(qu!nolin-5-H)-5(influoromeiH^IH-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-doro-2-fluoro-4-(2H-1,2!34π3ζοΙ~2~Η)ίθπϋ)~1~(8-ΐΙυθΓθί8ορυίηοΙϊη4-!ΐ)-5-(ΙπίΙυοΓοηβΙΐΙ)-1Η-ρΐΓ3ζοΙ-4-θ3^οχ3πΐ!ά3;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metil~2~oxo-1,2-dihidroqumoHn~4~Π)”5”(trifluorometΠ)-1H-pirazol·4-carboxamida;
(*R)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(3hidroxipirrolidin-1 -ii)isoquinoiin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 (ήίάΓθχίηθΙΠ)Ϊ3ορυίηοΗη-4~Η)-5-(1πΐΙυοΓοηθ1Π)~1Η~ρίΓ3ζοί-4carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1:2!3-tnazol~2~ü)piridin-3-il)-1“(3-rnedtieno[3;2~ bJpiridin-Z-iO-õ-Ctrifluorometil^lH-pirazolZ-carboxamida;
1-(benzo[d]oxazol·4-il)-N-(5-dano-6-(2H-1 ^^-triazolZ-iQpiridin-S-ilJ-S(tnfluoromsetH)~1H~pirazoi“4-carboxamsida;
N~(5dano-6“(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(4~fluoronaftalen-1 -il )-5(trifluorometiO-IH-pirazolZ-carboxamida;
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 197/867
190/800
N-(3-doro-4-(4-(hidroxi meth)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometiij-IH-pirazol-l-carboxamida;
Ν-(5“ά3πο-2-Γηθ1ϋ~6~(2Η~1,2,3-triazcd~2~n )pi rid i n~3~i0~ 1 -(1 -oxo-1,2-dihidro!Soquinolin-5-il)-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(8“aminoquinoHn-5“il)-N-(5“Ciano-6-(2H-1,2,3“1π3ζοΙ“2“ϋ)ρίι^Ιη~3~ϋ)·-5·(tntluoromed)-1H~pirazoi-4-carboxamida;
1-óxido de 4-(4-((5-doro-6-(2H-1 ^^-tnazol^-ilJpindin-S-iOcarbamoii)5-(trifluorometil)-1 H-pirazoM -il)quinolina;
N-(5“dano-6-(4-(hidroximetH)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1(quinohn-5-il)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
2~dano-4-(1 (quinolin-5-il)~5~(trifluorometil)1 Η-ρϊΓ3ζοΙ-4carboxamido)benzoato de metila;
N-(6-(5-amino-1 H-1,2,3-triazoM -il)-5-doropiridin-3-ii)-1 -(1 -oxo-1,2-d ihidroisoquinolin-S-iO-S-ítrifluorometilJ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5“doro-6“(4~dano-2H-1,2!34π3ζοΙ-2~ίΙ)ρίπ8ίη-3-ίΙ)-1-(ρυϊηοϋη~5-ίΙ)-5(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
~(1 ”ammoisoquinolin~4~il)-N-(5~dorO“2~metn-6-(2H-1 CS-tnazol-^iOpindin-S-iO-õ-ítrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5dano-6“(2H-1,2,3““tnazol~2~i I )pi ndi n-3-ί I)-1 -(imid azo[ 1,2-a] pi rid i n-5il)-5-(tnfluorometH)~1 H-pirazol^-carboxamida;
-(benzo[d][1,2!3]tiadiazol-7-il)-N-(5-dano-2~met!l-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2ii)piddin-3“il)--5--(tnfluorornetil)“1H--pirazol“4“Carboxarnida;
N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroimidazo[1,2a]piridin-5-ii)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6(5~aminO1 -metiM H-pirazobS-iQ-S-danopiridin-S-iO-Hquinolin-SH)-5-(trifluorometn)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-2-metn-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(isoquinoiin-4-il)5-(trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-(hidroximetil)-1H-pirazol-1-il)pindin-3-il)“1“(1-oxo-1,2-dihidroisoquinohn-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
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191/800
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(3-metiHmidazo[1,2a]piridin-5ii)“5“(tnfluorometH)--1H-pirazoi“4“Carboxamida;
N-(6-(5~amino-1 -meti I-1 H~pirazol-3-H )~5~cloropi rid i n~3~H)-1 -(1 -oxo~1,2di-hidroisoquinohn-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazobAcarboxamida;
N~(5“CianO6(2H~1,2,3~triazol-2-i i )pi ridi π-3-il)-1 ~(8~fl uorosrnidazo[ 1,2ajpiridin-õ-iO-õ-Onfluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-d]pinmidin-4H)-5-(tnfluorometn)~1 H-pirazoi-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoro-1 -hidróxiisoquinoHn^-iQ-S-itnfluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
1~(όθηζομ]1ϊ3ζοΙ”4”ϊΙ)-Ν~(5”ά3ηο-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-4-!l)-5(irifluoromeiiO-IH-pirazobAcarboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(pirrolo[1,2-a]pirazin-1 !l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida;
N-(6-(2H-1,2,3~ΐή3ζοί~2~ίΓ)-5-(ίΓίΐϊυθΓθΓΗθίΗ)ρίπόίη-3-Η)~1 ~(quinolin~5~H)5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
-(benzo[d][1,2,3]tiadiazo!-7-ii)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
4-(4-((5doro-6(2H1 ^A-triazol^-iOpiridin-S-iljcarbamoiQ-S(trífluorometi I)~ 1 H-pirazol-1 -ii)isoquinoiina-1 -carboxamida;
N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~i I )pi π din-3-il)~ 1 -(imidazo[1,2-a]pi rid i n-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida;
N-(5dorO6(2H~1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-ii)-1 -(pirrolo[1,2~a]pi razi n-1 H)-5-(trifluorometn)~1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2-metil·2H-tetrazol·5-il)piridin-3-!l)-1-(quinol!n-5-il)-5(trifluorometn)-1H-pirazoi“4“Carboxamida;
N~(5dano-6“(2H~1,2,3-tnazol-2-à I )pi ndin-3-H)-1 -(1,7-nafti rid i n-5-Π )-5(trifluorometilj-IH-pirazolA-carboxamida;
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192/800
2~(3dorO5(1-(quinoHn5il)“5“(tnfluorometil)-1 Η-ρίΓ3ζοΙ”4” carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ^^-triazolZ-carboxamida;
N(5“doro~2~metn-6~(2H1,2,3~thazcd~2~H )piridin~3~H)-1 -(pirazolo[1,5a]piπdin-4-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxam!da;
-(1 aminoisoquinol!n~4~il)“N“(5-danO“6“(2H“1,2,3-triazol-2-i I )piridin-3il)-5~(tnfluorometil)-1 H-pirazoiA-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[2,3-c]piridin-7-H)õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N”(5“danO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(tieno[2,3-d]pinmidin-4!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-doro-6-(1,3!4-οχ3όί3ζοΙ2ϊΙ)ρϊπόϊη-3-ΐΙ)~1 ~(quinolin5~il)~5~ (trifluorometΠ)~1H~pirazol·4Carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridin-3-H)-1 -(pirazolo[1,5-a]pirazin-4H)~5~(tnfluorometH)~1 H-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(7-( 1 hidroxieíi0tieno[2s3-c]piridin-4-il)-5-(írifiuoromeíü)-1 H-pirazol-4carboxamida;
N”(5“CianO6-(2H-1,2,3-tnazol~2~H)pindin-3-il)~1 ~(pirrolo[2,1 f][1,2,4]triazin-4-ii)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolZ-carboxamida;
N-(5-doro-6-(1 -metil-1 H~pirazol~3~H )pindin~3~H)-1 -(1 -oxo-1,2-d i~ hidroisoquinohn5“Π)-5-(trifluorometΠ)~1H“pirazol·4~carboxamida;
2-(3-doro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(tnfluoromet!l)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-H)-2H1 AA-triazolZ-carboxilato de metila;
N-(5-doro-6-(4-((dimetHamino)metH)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4“Carboxamida;
N-(5-bromO“6“(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinohn-õ-ilj-õ(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxam!da;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazok2--ri)pirsdin-3-H)-1 -(quinoHn-4-il)-5“ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
-(benzo[d][1,2>3]tiadiazol-7-íl)-N-(5-doro-2-metil·6-(2H-1,2,3-triazol-2
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 200/867
193/800 il)pindin-3-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N~(5“dorO“6“(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -danoisoquínoHn-5-il)õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-(hidroximed)-2H-1,2,3-triazok2“il)piridin-3-H)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-i!)-1 -(quinolin-5-i!)õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-danO6(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 ~(pirazolo[1,5-a]pirazin-
4- il)~5-(tr!fluorometil)-1H-p!razol·4-carboxamida;
N-(5-'danO2metH-'6-'(2H”1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(8fluoroisoquinolin-4~H)-5-(tnfluorometn)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4~amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidro!Soquinolin-5-il)-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-doropiridin-3-il)~1 -(quinoHn-5-Π)õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -am!no-8-fluoro!Soqu!nol!n-4-H)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -aminoisoquinoHn-4-il)~N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(3-dano-4-(2H~1 !2,34π3ζοΙ-2-ϋ)ίθηϋ)-1-(ςυίηοϋη-5-ϊΙ)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazo!-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-il)~5~(tnfluorometil)-1H-pirazol~4~carboxamida;
-(4-aminonaftalen-1 -il)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3-il)-
5- (tnfluorometil)~1H-pirazd-4-carboxamida;
-(1 -aminoisoquinoHn~4~il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3H)-5-(tnfluorometH)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-dano-6“(2H“1 !2,34ή3ζοΙ-2-!ΐ)ρ!πάίη-3-ίΙ)-1-(4-ΑυθΓθ-2-Γηθ1οχ!ίθη!ΐ)“ õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-Dquinolin-5-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 201/867
194/800 (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
Ν~(5“ά3ηθ6(2Η~1,213“ΐΠ3ζοΙ“2“!ΐ)ρ!Γ!άίΠ3ίΙ)1(2~Ο~ςυίηοΗη5ίΙ)“5“ (tntluorometiQ-IH-pirazoiA-carboxamida;
N-(3-doro-4-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)fenii)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin5ii)“5“(tnfluorometH)--1H--pirazoi“4“CarboxamkJa;
N(5~dano~6~(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[3,2-b]piridin-7-il)S/trifluorometil/IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d ihidroisoquinolin-5-n)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol4~carboxamida;
N-(5-doro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirazolo[1,5-a]piridin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N~(5-doro-6-(oxazol-2-il)piridin~3~il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-hidroisoq uinolin-5H)~5-(trifluorometH)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-!l)pindin-3-il)-1 -(8-fluoro!Soquinolin-4il)-5-(tnfluorometH)~1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[2,3-b]piridin-4-il)5-(tnfluorometil)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(iieno[2,3-c]piridin-4-H)õ/trifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(4-metil-2H-1,2,3-ίή3ζοΙ-2-Π)ρΐΓΐάΐη-3-ίΙ)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-ckjra-2-metH-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(8fluoroisoquinohnY-iQ-S-CtrifiuorometiPj-IH-pirazolY-carboxamida;
~(benzo[d][1,2,3]tiadiazol·7~Π)-N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-!l)-5-(tr!fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(5-fluoronaftalen-1 -í I )-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroisoquinolin-4-il)
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195/800 õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3tnazol~2~i I )pi ή di n-3-Π)-1 -(1 -hidróxi-isoquínoHn-5H)~5~(tnfluorometH)“1 H-pirazolY-carboxamida;
l-Cbenzo^tiazobT-iO-N-CS-doro-e-^H-l ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(írifluoromeíiO-IH-pirazol^-carboxamida;
N(5~doro~6“(4~(hidroximetil)~2H~1,2,3“ínazol-2-il )pi ndin~3~H)-1 -(1 -oxo1 ^-di-hidroísoquinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometíQ-IH-pirazol^-carboxamida;
1~(benzo[d]tiazol-7-il)N~(5-danO6(2H1 )2,3-1π3ζοΙ“2-Π)ρίΓ^ίη~3~ϋ)·-5·(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
-(1 -amino-8-fluoroisoquinohn-4-il)~N(5”dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2!l)p!rid!n-3-il)-5-(trifluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
áddo 2-(3-cIoro-5-( 1 ~(q uinoHn-5-il )-5-(tnfluorometil)~ 1 H~pirazol~4~ carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ^^-triazol^-carboxílico;
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(furo[3,2-b]piridin-7-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
4-(4-((5dorO6(2H1 ,2,3-triazoi~2~n)piridin-3-d)carbamoH)-5(tήfluorometΠ)-1H-pirazol·1-Π)t!eno[2)3C]p!r!d!na-7-carboxam!da;
1~(7”(3hidroxiazetidin~1~il)tieno[2!3C]pindin”4”il)5(tnfluorometil)-N(2 (trifluorometΠ)piridin~4Π)1H”pirazol·4“Carboxamida;
N-(5(2 H-1,2,3-triazol-2-ii )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5il)5(tnfluorometil)~1 H-pirazol^-carboxamida;
-(1 -3Πΐ!ηοί8ορυίηοΐ!η-4-ϋ)-Ν-(5-0ΓθΠΊθ-2^θΐίΙ-6-(2Η-1,2,3-ίΠ3ζοΙ-2iOpindin-S-iO-õ-CtrifluoronietiQ-IH-pírazol^-carboxaniida;
Ν~(5ΥθΓθ-2^θϋ96~(4~ΓηβίίΜ H-1,2,3-triazol-1 -il )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1 ^-di-hidroisoquinolin-õ-iO-õ-ítrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(2morfoHnop!nd!n-4~il)“1 -(I -oxo-1,2-di-hidroisoq uinolin-5-il )-5(trifluorometil)-1H-pirazol“4-carboxamida;
N-(2-metoxipindin-4-H)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoqui nolin-5-il )-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 203/867
196/800 (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
1-(1-aminoisoquinoiin-4-il)-5-(trifluorometii)-N-(5-(trifluorometii)piridin-3il)~1 H-pirazol^-carboxamida;
-(1 -aminoisoqLÜnoHn-4-!l)-N-(5“doro-2-metn-6-(4-mot!l-2H-1,2,3tnazol-2-il)pindin-3-H)-5-(tnfluorometil)~1H-pirazol~4-carboxamida; Ν-(5-θΙΐηϋ~2~ηθϋΙ-6-(2Η-1,2,3-tnazol-2-H )pindin~3~H)-1 -(1 -oxo~1,2-d ihidro!Soquinolin-5-il)-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol-4-carboxamida;
Ν-(5-οΙθΓθ-2^β1Π6(4^β^2Η-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1 ^-di-hidroisoquinoHn-õ-iO-õ-ítrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(2-metii-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin4il)~5~(influoromed)-1H-pirazd-4-carboxamida;
(*R)-N~(5-doro-6-(2H-132,3-triazoí-2~H)píridín-3-H)~1 -(7-(3hidroxipirrolidin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4~carboxamida;
N-(5“dorO“2“metn6(2H-1 ^^-triazol^-íQpiridin-S-iO-l-ÍZ-dorotienop^c]p!rid!n-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
fS)~N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-il)~1 -(7-(3hidroxipirrolidin-1 -il)tieno[2,3-c]pindin-4-ii)-5~(trifluorometH )-1 H-pirazol4-carboxamida;
N~(5-doro-2-metn-6-(2H~1 s2,3-triazol-2-il)pindin-3-i0~1 -(7danotienop^-cJpiridin^-iO-õ-OnfluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
N-(5-doro-2-metH“6“(2H-1,2!3-triazol-2-il)pindin-3-n)-1 -(7-(3hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3~c]piridin-4-il)”5”(influorometil)-1H-pirazol-4~ carboxamida;
4“(4-((5“θΙθΓθ“2“ΓΠ6ΐΠ-6-(2Η-1 ^.S-triazol^-iOpiridin-S-iQcarbamoíO-õ(trifluorometΠ)-1H-pirazol·1-Π)tieno[2,3-c]piridina-7-carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1-(7-cidopropilt!eno[2,3cjpindin^-iO-õ-^rifluoronietiQ-IH-pírazol^-carboxaniida;
N-(5dorO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(7-metHtieno[2,3cJpiridin^-iO-S-CtrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
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197/800
N-(5-doro-6-(2H-1 ,2,3-ίπ3ζοΙ-2-Π)ρίΓΜίπ-3-ίΙ)-1-(7-υ3ηοϋΘηοΐ2,3clpindin^-iO-S-OnfluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
4-(4-((5-doro-6-(2H-1!2!3-triazol~2~H)piridin-3-il)carbamoil)-5(1πΑυθΓθΓΠθ1ίΓ>”1Η··ρίΓ3ζοϊ··1·ΊΙ)··Ν·'ηβ·υίί6ηο[2>3··ο]ρίΗ0ίη3··7·· carboxamida;
N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 ~(7~(3~hidroxiazetidin~ 1 il)tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(5-cloro-6-(2H-1 !2)3-ίΠ3ζοΕ2-!ΐ)ρ^ίη-3-Π)-1-(7^ΙθΓθ1!θηο[2,3c]piπdin~4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida;
1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometíl)píridin-4il)-1 H-pirazol^-carboxamida;
N-(6-metil·5-(trifluorometil)pir!din-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinohnõ-iO-õ-ítrifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
-(1 -oxo-1 !2~di-hidroisGquinoHn~5~H)-N-(pirklin~4~n)-5-(tnfluorometH)-1 Hpirazol-4-carboxamida;
N-(2-ddopropilpiridin-4-H)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-hidroisoq u i noHn-5-i I )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-doro-N,N-dimetH-5-(1-(1-oxo-1,2-d!-hidroisoquinoHn-5-H)-5(tήfluorometΠ)-1H-pirazol·4-carboxamido)p!CoHnam!da
-(1 -ammoisoquinolin~4~il)-N-(2~danopiridin-4-il)~5~(tnfluorometH)-1 Hpirazol-4-carboxamida;
3-doro-N-met!l-5-(1 -(1 -oxo-1 ^-di-hídroisoquinolín-õ-iO-õ-ítrifluorometil)1H-pirazol·4~carboxamido)picoHnamida;
-(1 -am!noisoquinol!n-4-il)-N-(6-metil-5-(trifluoromet!l)p!ridin-3-il)-5(tnfluoromed)-1H~pirazol-4-carboxamida;
N-(5-doropiridin-3-H)-1 -(1 -oxo-1 s2-di-h!droisoquinoHn-5-il)-5(trifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
1-(tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometii)-N-(2-(tnfluorometii)piridin-4il)-1 H-pirazd-4-carboxam!da;
1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 205/867
198/800 (trifluorometil)piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-ciano-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1 ,2-di-hidroisoquinolin5-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-cloro-5-(1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamido)picolinato de metila;
1- (8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4il)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-cianopiridin-4-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-il )-5(trifluorometil)~1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(2-(2-metoxietóxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-metil-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1 -(2~oxo-1,2-d ihidroquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazo!-4-carboxamida;
(*S)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2~(tetra-hidrofuran-
2- il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0063] Para uso em medicamentos, os sais dos compostos da Fórmula (I) referem-se aos sals farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) ou de suas formas de sal farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (I) incluem sais de adição ácida que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
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199/800 succínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, quando os compostos de Fórmula (!) transportam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, como sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos como, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados como, sais de amônio quaternário. Dessa forma, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glu~ ceptato, gluconato, glutamate, glicollilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, silicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
[0064] Ácidos e bases representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos incluindo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforossulfônico, ácido (+)-(1 S)-canforo-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glico-heptônico, ácido D-glicônico, ácido D-glicorônico, ácido L-glutâmico, ácido a
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200/800 oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido (~)-L-málico, ácido malônico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1-hidróxi-2~naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamino, 7/7-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnésio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1 ~(2hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido de sódio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinco.
[0065] As modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos dos compostos de Fórmula (I). Em geral, estes profármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em compostos necessários. Portanto, nas modalidades dos métodos de tratamento ou prevenção da presente invenção, o termo administrar abrange o tratamento ou a prevenção de várias doenças, condições, síndromes e distúrbios descritos com o composto especificamente revelado ou com um composto que pode não ser especificamente revelado, mas que se converte nos compostos especificados in vivo após a administração a um paciente. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0066] Quando os compostos de acordo com as modalidades des
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201/800 ta invenção têm ao menos um centro quiral, eles também podem existir, consequentemente, como enantiômeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais, os mesmos devem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e tais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versados na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção deve incluir os compostos solvatados da Fórmula (I).
[0067] Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com determinadas modalidades da invenção dão origem à mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais como por cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros componentes por técnicas-padrão como, a formação de pares diastereoméricos pela formação de sal com um ácido opticamente ativo como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-1 -tartárico seguido de cristalização fracional e regeneração da base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser separados com o uso de uma coluna quiral de HPLC.
[0068] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma
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202/800 composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreen de, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em um (+)enantiômero de um composto de Fórmula (I), em que a dita composi ção é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos que cerca de 25%, de preferência, menos que cerca de 10%, com mais preferência, menos que cerca de 5%, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2% e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1% do (-)-isômero calculado da seguinte forma (massa(+)-enantiômero) %(+)-enantiômero = x 100 (massa(+)-enantiômero)+(massa(-)-enantiômero) [0069] Uma outra modalidade da presente invenção consiste em uma composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreende, que consiste em, e que consiste essencialmente em (-)enantiômero de um composto de Fórmula (I), sendo que a dita compo sição é substancialmente isenta do (+)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento de significa menos que cerca de 25 %, de preferência, menos que cerca de 10 %, com mais preferência, menos que cerca de 5 %, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2 % e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1 % do (+)~isômero calculado da seguinte forma %(-)-enantiômero (rnassa(-)-enantiômero) χ 100 (massa(+)-enantiômero)+(massa(-)-enantiômero) [0070] Entende-se que dentro do escopo da presente invenção, qualquer elemento, em particular, quando mencionado em relação a um composto da Fórmula (I), deve incluir todos os isótopos e misturas isotópicas do dito elemento, ocorrendo naturalmente ou produzidos sinteticamente, com abundância natural ou em uma forma enriquecida isotopicamente. Por exemplo, uma referência a hidrogênio inclui em seu escopo 1H, 2H (D), e 3H (T). De modo similar, referências a carbono e oxigênio incluem em seu escopo, respectivamente, 12C, 13C e 14C,
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203/800 e 16O e 18O. Os isótopos podem ser radioativos ou não radioativos. Os compostos radiomarcados da fórmula (I) podem compreender um ou mais isótopos radioativos selecionados do grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 1311, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de 2H, 3H, 11C e 18F.
[0071] Durante qualquer um dos processos de preparação dos compostos das várias modalidades da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser realizado por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; e TW Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica.
[0072] Muito embora os compostos das modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, os mesmos serão, em geral, administrados em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável selecionados de acordo com a via de administração pretendida e práticas padrão farmacêuticas ou veterinárias. Portanto, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas e veterinárias que compreendem compostos de Fórmula (I) e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0073] A título de exemplo, nas composições farmacêuticas das
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204/800 modalidades da presente invenção, os compostos de Fórmula (I) podem ser misturados com qualquer (quaisquer) aglutinante(s), lubrificante(s), agente(s) de suspensão, agente (s) de revestimento, agem te(s) solubilizante(s) adequado(s) e combinações dos mesmos.
[0074] As formas sólidas de dosagem oral, como comprimidos ou cápsulas, que contêm os compostos da presente invenção podem ser administradas em pelo menos uma forma de dosagem de cada vez, conforme for adequado. Também é possível administrar os compostos em formulações de liberação prolongada.
[0075] Formas orais adicionais nas quais os presentes compostos da invenção podem ser administrados incluem elixires, soluções, xaropes e suspensões; cada um contendo opcionalmente agentes flavorizantes e agentes corantes.
[0076] Alternativamente, os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, eles podem ser incorporados em um creme que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em uma emulsão aquosa de poli(glicóis etilênicos) ou parafina líquida. Também podem ser incorporados, a uma concentração de entre cerca de 1% e cerca de 10%, em peso, do creme, em uma pomada que compreende, que consiste em, e/ou consistindo essencialmente em uma cera ou base de parafina macia juntamente com quaisquer estabilizantes e conservantes como pode ser necessário. Um meio alternativo de administração inclui administração transdérmica utilizando-se um emplastro dérmico ou transdérmico.
[0077] As composições farmacêuticas da presente invenção (bem como os compostos da presente invenção sozinhos) também podem ser injetados parenteralmente, por exemplo, intracavernosamente, in
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205/800 travenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intradermicamente ou intratecamente. Nesse caso, as composições incluirão, também, ao menos um entre um veículo adequado, um excipiente adequado e um diluente adequado.
[0078] Para administração parenteral, as composições farmacêuticas da presente invenção são mais bem usadas sob a forma de uma solução estéril aquosa que possa conter outras substâncias, por exemplo, sais e monossacarídeos suficientes para constituir a solução isotônica com o sangue.
[0079] Para administração bucal ou sublingual as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas sob a forma de comprimidos ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
[0080] Por meio de exemplos adicionais, as composições farmacêuticas, que contêm ao menos um dos compostos da Fórmula (I) como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se o(s) composto(s) com um veículo farmaceuticamente aceitável, um diluente farmaceuticamente aceitável, e/ou um excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo, o excipiente e o diluente podem assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Dessa forma, para preparações orais líquidas como, suspensões, xaropes, elixires e soluções, veículos adequados, excipientes e diluentes incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizantes, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas como, pós, cápsulas e tabletes, os veículos, excipientes e diluentes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem, também, ser opcionalmente revestidas
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206/800 com substâncias como, açúcares ou ser entericamente revestidas de forma a modular o sítio de absorção principal e a desintegração. Para administração parenteral, o veículo, o excipiente e o diluente incluirão, em geral, água estéril, e outros ingredientes podem ser adicionados com a finalidade de aumentar a solubilidade e a preservação da composição. As suspensões ou soluções injetáveis podem também ser preparadas utilizando os veículos aquosos juntamente com aditivos adequados como solubilizadores e conservantes.
[0081] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo inclui uma faixa de dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 3000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg ou qualquer quantidade ou faixa específica dele, do ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a cerca de 4 vezes por dia para um ser humano médio (70 kg); embora seja aparente para o versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para um composto da Fórmula (I) variará, assim como as doenças, síndromes, condições e distúrbios sendo tratadas.
[0082] Para administração oral, uma composição farmacêutica é, de preferência, fornecida sob a forma de comprimidos contendo cerca de 1,0, cerca de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250 e cerca de 500 miligramas de um composto da Fórmula (I).
[0083] Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração oral, que compreende um composto da Fórmula (I) em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 500 mg.
[0084] Vantajosamente, um composto de fórmula (I) pode ser ad
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207/800 ministrado em uma única dose diária, ou a dosagem total diária pode ser administrada em doses divididas em duas, três e quatro vezes ao dia.
[0085] As dosagens ideais de um composto da Fórmula (I) a ser administrado podem ser prontamente determinadas e variarão de acordo com o composto particular usado, o modo de administração, a concentração da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluindo o sexo, idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado e o efeito terapêutico desejado. As dosagens acima mencionadas são, portanto, exemplificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção.
[0086] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriores e regimes de dosagem ou por meio dessas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando o uso de um composto de Fórmula (I) for exigido para um indivíduo que precise do mesmo.
[0087] Em uma modalidade, cânceres que podem se beneficiar de um tratamento com inibidores de MALT1 da presente invenção incluem, mas não se limitam a, linfomas, leucemias, carcinomas, e sarcomas (por exemplo, linfomas de não Hodgkin, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), linfoma de zona marginal, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma de mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfoblástica de célula-T, leucemia mieloide crônica (CML), leucemia de células pilosas, leucemia linfoblástica aguda de
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208/800 célula-T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritoleucemia, cérebro (gliomas), glioblastomas, câncer de mama, câncer colorretal/cólon, câncer da próstata, câncer do pulmão, incluindo de células não pequenas, câncer gástrico, câncer endometrial, melanoma, câncer pancreático, câncer do fígado, câncer do rim, carcinoma de células escamosas, câncer do ovário, sarcoma, osteosarcoma, câncer da tireoide, câncer da bexiga, câncer da cabeça e pescoço, câncer testicular, sarcoma de Ewing, rabdomiossarcoma, meduloblastoma, neuroblastoma, câncer cervical, câncer renal, câncer urotelial, câncer vulval, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, e GIST (tumor estromal gastrointestinal).
[0088] Em uma outra modalidade, os inibidores da MALT1 da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças imunológicas incluindo, mas não se limitando a, doenças autoimunes e inflamatórias, por exemplo, artrite, doença inflamatória intestinal, gastrite, espondilite ancilosante, colite ulcerativa, pancreatite, doença de Crohn, doença celíaca, esclerose múltipla, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, febre reumática, gota, rejeição de orgão ou transplante, rejeição de aloenxerto crônica, doença do enxerto com o hospedeiro aguda ou crônica, dermatite incluindo atópica, dermatomiosite, psoríase, doenças de Behcet, uveíte, miastenia grave, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, síndrome de Sjoergen, distúrbios bolhosos, síndrome de vasculite mediada por anticorpos, vasculite complexaimune, distúrbios alérgicos, asma, bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística, pneumonia, doenças pulmonares incluindo edema, embolismo, fibrose, sarcoidose, hipertensão e enfisema, silicose, insuficiência respiratória, síndrome da angústia respiratória aguda obstrutiva crônica, doença BENTA, beriliose, e polimiosite.
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209/800 [0089] Em uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais, mais particularmente com outros agentes anticâncer, por exemplo, agentes quimioterápicos, antiproliferatives ou imunomodulantes, ou com adjuvantes em terapia de câncer, por exemplo, agentes imunossupressores ou anti-inflamatórios.
[0090] Possíveis combinações dos compostos da presente invenção podem incluir, mas não se limitam a, inibidores de BTK (tirosina quinase de Bruton) como ibrutinibe, inibidores de SYK, inibidores de PKC, inibidores da rota PI3K, inibidores da família BCL, inibidores de JAK, T inibidores de PIM quinase, rituximabe ou outros anticorpos de ligação de antígeno de células B, bem como agentes de redirecionamento de células imune (por exemplo, (por exemplo, blinatumomabe ou células CAR T) e agentes imunomodulatórios como daratumumabe, anticorpos anti-PD1, e anticorpos anti-PD-L1.
Métodos sintéticos gerais [0091] Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos a seguir e ilustrados nos esquemas e exemplos que se seguem. Visto que os esquemas consistem em uma ilustração, a invenção não deve ser interpretada em caráter limitativo pelas reações químicas e condições descritas nos esquemas e nos exemplos. Compostos análogos aos compostos alvo destes exemplos podem ser produzidos de acordo com vias similares. Os compostos apresentados são úteis como agentes farmacêuticos, conforme descrito na presente invenção. Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica.
[0092] As abreviações usadas no relatório descritivo da presente
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210/800 invenção, particularmente, nos esquemas e exemplos, são as seguintes:
ACN acetonitrila
AcOH ácido acético
BINAP 2,2M9is(difenilfosfino)-1,1 ’-bmaftaleno
Boc carbamato de terc-butila
BuLi (butil-lítio)
Cbz carbamato de benzíla
DCM diciorometano
DMA dimetilacetamida
DME éter dimetílico de glicol etilênico
DMF dimetilformamida
DMSO suifóxido de dimetila
EA acetato de etila
Et etila
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etila
EtOH álcool etílico
FCC cromatografia de coluna rápida
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de O(7-azabenzotriazol1il)-/V,A/,A/’,/\/tetrametilurônio
HCHO formaldeído
HCI ácido clorídrico
HPLC cromatografia líquida de alta eficiência
CN cianeto de potássio
LCMS cromatografia líquida de alta pressão com espectrometria de massa
LDA di-isopropilamida de lítio
LiOH hidróxido de lítio
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211/800
Me metila
MeCN acetonitrila
MeOH álcool metílico
mg min miligramas minuto
NaCN cianeto de sódio
NaOH hidróxido de sódio
NaOtBu terc-butóxido de sódio
NH4CI cloreto de amônio
Pd/C paládio em carvão vegetal
Pd2(dba)s Pd(dppf)Cl2 Pd(OAc)2 Pd(PPhs)4 PPh3 tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio [1,1’~bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio diacetato de paládio tetraquis(trifenilfosfina)paládio trifenilfosfina
p-TsOH rt ou RT ácido para-toluenossulfônico temperatura ambiente
TBAF fluoreto de tetrabutilamônio
TMSI iodotrimetilsilano
f-Bu terc-butila
TFA ácido trifluoracético
TFAA anidrido trifluoroacético
1 nr tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
XantPhos 4!5-Bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno
X-Phos 2-diciclo-hexilfosfinO2'14',6'4ri~isopropilbifenÍla
[0093] Os compostos da Fórmula (la) em que R? é hidrogênio podem ser preparados de acordo com o processo descrito no Esquema 1. Esquema 1
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212/800
Figure BR112019012355A2_D0007
(EtO)3CH/ Ac2O or o'
I o o ,ΛΛ
Κ2 Ύ| UK
W W
W = OEt ου ΝΜθ2
R1-NHNH2 1E
Figure BR112019012355A2_D0008
1. Hidrólise
2.
Figure BR112019012355A2_D0009
Figure BR112019012355A2_D0010
Acoplamento de amida, ou 1G, base [0094] Um ácido carboxilico da fórmula (1A) pode ser tratado com carbonildi-imidazol seguido pela adição de um monoéster de ácido malônico da fórmula (1H3), em que R' é alquila C1-4, e uma base, como cloreto de isopropil-magnésio, para produzir um cetoéster da fórmula (1C). A condensação com ortoformato de trietila em anidrido acético ou com 1,1-dimetóxi-A/,/V-dimetilmetanamina pode produzir um éster de 2~etoximetilideno-3-oxo (ou éster 2((dimetilamino)metilideno~3~oxo) da fórmula (1D). Um composto da fórmula (1 D) pode ser reagido com uma hidrazina da fórmula (1E) para fornecer um pirazol da fórmula (1F). A hidrólise do grupo éster pode ser realizada através do tratamento com hidróxido de sódio aquoso na presença de um cossolvente de álcool, para fornecer o intermediário de ácido carboxilico correspondente que, subsequentemente, pode ser convertido em um composto de Fórmula(H) mediante acoplamento de amida com um composto da fórmula (1G). O acoplamento de amida pode ser executado, por exemplo, na presença de oxicloreto de fósforo em piridina para produzir o cloreto de ácido correspondente, seguido do tratamento com um composto da fórmula (1G), na presença de uma base. Em uma modalidade, a reação de acoplamento de amida é executada na presença
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213/800 de um reagente de acoplamento de amida adequado como HATU, na presença de uma base como, mas não se limitando a, diisopropiletllamina.
[0095] Alternativamente, o éster de pirazol da fórmula (1F) pode ser diretamente convertido em um composto da Fórmula (I) por meio de tratamento com um composto da fórmula (1G) e uma base, como terc-butóxido de potássio.
[0096] Rotas sintéticas para compostos da Fórmula (Ia), em que R? é hidrogênio, são ilustradas no Esquema 2.
Esquema 2
Figure BR112019012355A2_D0011
[0097] Anilina (1G) pode ser acoplada com um acetoacetato de Sítio da fórmula (2A) na presença de um reagente de acoplamento como BOP, uma base como DIPEA, e um solvente como NMP, para fornecer um composto da fórmula (2B). Um composto da fórmula (2B) pode então ser reagido com DMF-DMA (2C) na presença de um ácido, como TsOH, ou reagido com trietoximetano (2D) em AcOH para produzir um composto da fórmula (2E) ou (2F), respectivamente. Um composto da fórmula (2E) ou (2F) pode, então, ser tratado com uma hidrazina de fórmula (1E) para produzir um composto da Fórmula (I).
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214/800 [0098] O Esquema 3 ilustra a preparação de certos intermediários de hidrazina da fórmula (1E), úteis para a preparação de compostos da Fórmula (I) da presente invenção.
Esquema 3
1. NaNO2, i-sCi
Figure BR112019012355A2_D0012
3A
Z = C ou N
R<-NH2 ” Ri-NHNH2
2. SnCI2 ou ácido ascórbico 1 £
Figure BR112019012355A2_D0013
RrNHNH2
1E
Figure BR112019012355A2_D0014
RrB(OH)2 ---------------.
Catalisador de Cu
TRAJETÓRIA 3
Figure BR112019012355A2_D0015
d es proteção
R.-NHNH2 •ÍE
TRAJETÓRIA 4
Figure BR112019012355A2_D0016
POCIyDMF ou
POBí3/DMF ou
TFAA/TBAF ou
TMSI
TRAJETÓRIA 5
Figure BR112019012355A2_D0017
Cat. Pd ligante fosfina base
X = CI, Br, I
Z = C OU N
Figure BR112019012355A2_D0018
Figure BR112019012355A2_D0019
NHNH2
A.z.Z,
1E-1
Alo menos um A é N
X = halogênio Z = CH ou N
RrNHNH2
1E-2 [0099] Uma heteroarila amina da fórmula (3B) pode ser convertida em um sal de diazônio de heteroarila por meio de tratamento com nitrite de sódio sob condições ácidas. Esse intermediário pode ser reduzido, com 0 uso de um redutor, como cloreto de estanho (II) ou ácido
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215/800 ascórbico, para formar a hidrazina da fórmula (1E). Para as aminas heteroarila da fórmula (3B) que não estão comercialmente disponíveis, elas podem ser acessadas pela redução do heteronitroareno (3A) com o uso de hidrogênio e Pt/c ou outras condições de redução nitro convencionais (trajetória um).
[0100] Cloretos, brometos, e iodetes Ri~substituídos podem ser submetidos a um acoplamento de Buchwald Hartwig catalisado por paládio com hidrazina de benzofenona, na presença de um ligante, como Xantphos, e uma base, como terc-butóxido de sódio, para formar uma hidrazina da fórmula (3D). A hidrólise ácida pode produzir a hidrazina da fórmula (1E)(trajetória dois).
[0101] Ácidos borônicos Ri-substituídos podem também servir como um precursor para compostos da fórmula (1E) pela rota mostrada na trajetória três. Um ácido borônico de fórmula (3E) pode sofrer uma adição catalisada por Cu2+ (como Cu(OAc)2, TEA em CH2CI2) para di-terc-butilazodicarboxilato para produzir um intermediário da fórmula (3F), que pode se desprotegido sob condições ácidas para produzir 0 composto de fórmula (1E). Heteroarila hidrazinas de fórmula (1E-1), tendo um átomo de nitrogênio na posição orto ou para- em relação à funcionalidade de hidrazina, podem ser preparadas por meio de deslocamento direto de um halogênio com hidrazina ou hidrato de hidrazina. (Hétero) haloarenos da fórmula (3G) que não estão comercialmente disponíveis podem ser preparados a partir de seus correspondentes (hétero)arenos (30, com um oxidante como mCPBA, para formar 0 N-óxido (3J) (ou (3K)) que pode então ser convertido em (hetero) haloareno 3G via tratamento com POCI 3 e DMF, POBr 3/DMF, TFAA/TBAF, ou TMSI (trajetória quatro). Alternativamente, (hetero)arenos halogenados da fórmula (3H) podem sofrer acoplamento cruzado catalisado por paládio com hidrazina para fornecer diretamente 0 intermediário (1E-2) (trajetória cinco).
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216/800 [0102] O Esquema 4 ilustra múltiplas trajetórias disponíveis para a síntese do intermediário (1G-1), em que Gi é C(R4).
Figure BR112019012355A2_D0020
[0103] O composto (B-1) pode ser reagido com um composto da fórmula R4H na presença de uma base, como CS2CO3, em um solvente, como DMF, para produzir um composto da fórmula (4B). Alternativamente, um composto de fórmula (4C) pode ser tratado com um reagente de acoplamento cruzado, como um reagente de boro da fórmula (4D) ou um reagente de estanho da fórmula R4Sn(Bu)s-; na presença de um catalisador de paládio, incluindo, mas não se limitando a, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(PPh3)4; em um solvente adequado ou sistema solvente como DMF, dioxano/água, ou similares; para produzir um composto da fórmula (4B). Uma outra via adequada inclui a reação de um composto da fórmula (4C) com um composto da fórmula R4H, na presença de um reagente de acoplamento como Cul, com uma base como CS2CO3, e em um solvente como DMF, para produzir um composto da fórmula (4B). Um composto da fórmula (4B) pode ser reduzido a um composto da fórmula (1G-1) com 0 uso de um agente redutor como Zn ou Fe na presença de NH4CI, em um solvente como MEOH.
[0104] O Esquema 5 ilustra a preparação de certos compostos da Fórmula (I) em que a Re - é diferente de hidrogênio.
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Esquema 5
Figure BR112019012355A2_D0021
Piridina
POC1, < π < ·.
[0105] O Esquema 6 ilustra a preparação de certos compostos da
Fórmula (I) da presente invenção.
Esquema 6
Figure BR112019012355A2_D0022
Figure BR112019012355A2_D0023
Figure BR112019012355A2_D0024
ia L
Figure BR112019012355A2_D0025
[0106] No caso de L ser H, a alquilação dos compostos das fórmu las 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical a partir de Ria-L, gerado pelo tratamento com persulfato de amônio e
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218/800 (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6, em uma mistura de água e CH3CN ou DMSO e de TFA, sob irradiação com LED azul.
[0107] Alternativamente, no caso de L ser H, a alquilação dos compostos das fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical a partir de Ria-L, gerado pelo tratamento com BPO e (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 em MEOH e TFA, sob irradiação com LED azul.
[0108] Quando L é H, a alquilação dos compostos das fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical de RiaL, gerado pelo tratamento com sulfato de ferro (II) hepta-hidratado e peróxido de hidrogênio, em uma mistura de água e CH3CN ou DMSO e H2SO4.
[0109] Quando L é um sulfonato de zinco, a alquilação dos compostos de fórmulas 6Â, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical de Ria-L, gerado pelo tratamento com hidroperóxido tercbutílico, em uma mistura de água e DCM e TFA.
[0110] Da mesma forma, quando L é -COOH ou um sal de BF3, a alquilação dos compostos das fórmulas 6A, 6C e 6E pode ocorrer por meio da formação de um radical a partir de Ria-L, gerado pelo tratamento com persulfato de amônio e nitrato de prata, em uma mistura de água e DCM ou CH3CN ou DMSO ou dioxano e TFA.
[0111] Os compostos das fórmulas 6A, 6C e 6E podem também ser convertidos em seus N-óxidos correspondentes através do tratamento com um agente oxidante como m-CPBA em DCM ou THF. Os ditos N-óxidos podem ser opcionalmente convertidos em seus derivados orto-CN correspondentes com 0 uso de cianeto de trimetilsilila e DBU, em um solvente como THF. Os ditos N-óxidos podem também ser convertidos em seus derivados alcóxi ou cicloalcóxi pela ação de tosil-anidridro, NazCOs e um reagente alquil-OH ou cicloalquil-OH adequadamente substituído.
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219/800 [0112] Alternativamente, os N~óxidos de compostos das fórmulas 6A, 6C e 6E podem ser convertidos em seus derivados orto-cloro correspondentes pela ação de POCh, opcionalmente em um solvente como CHCh, que pode ser usado como um intermediário para a preparação de C1-6 alquiltio, Ci-e cicloalquiltio, anéis heterocíclicos ligados por enxofre da presente invenção. De modo similar, os derivados ortocloro podem ser reagidos com aminas adequadamente substituídas para produzir C1-6 alquilamino, C1-6 cicloalquilamino, ou anéis heterocíclicos ligados por N da presente invenção. Ou, os derivados orto-cloro podem sofrer uma reação do tipo Suzuki em uma etapa subsequente, com um ácido alquil- ou cicloalquilborônico correspondente adequadamente substituído para formar um composto da Fórmula (I).
Exemplos específicos [0113] Nos exemplos apresentados a seguir, alguns produtos de síntese são mencionados como tendo sido isolados como um resíduo. Será compreendido pelo versado na técnica que o termo resíduo não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares.
Exemplo 1
1-(Benzofuran-4-il)-/V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 34
An çi
A. 1-Bromo-3-(2,2-dietoxietóxi)benzeno, 1a
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220/800
Figure BR112019012355A2_D0026
,1a [0114] Hidreto de sódio em óleo mineral (7,6 g, 60% de pureza, 0,19 mol) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C (gelo/água) consistindo em 3-bromofenol (30 g, 0,17 mmol) e DMF (200 mL), e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0°C. 2-Bromo-1,1dietoxietano (31 mL, 0,21 mmol) foi adicionado à mistura a 0°C, e a mistura resultante foi agitada a 120°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com NasSCU anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila 10:1) para produzir o composto 1a (50 g, 99%) como um óleo incolor. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,18 - 7,04 (m, 3H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,69 - 3,58 (m, 2H), 1,26 (t, 7,2 Hz, 6H).
B. 4-Bromobenzofurano (1b) e 5-Bromobenzofurano (1c) [0115] Ácido polifosfórico (PPA) (175 g, 519 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 1-bromo-3-(2,2-dietoxietóxi)benzeno, 1a (50,0 g, 173 mmol) e tolueno (200 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de Apg). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 4 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Os ex
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221/800 tratos orgânicos foram secos com NazSCA, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila = 20:1) para fornecer uma mistura dos compostos 1b e 1c (21 g, 62%) como um óleo incolor. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, J ~ 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J --- 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,18 (t, J - 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J - 1,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 1,2 Hz, 1H).
C. 1-(Benzofuran-4-il)-2-(difenilmetileno)hidrazina, 1d
Figure BR112019012355A2_D0027
[0116] Uma mistura consistindo nos compostos 1b e 1c (21 g, 53 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (13 g, 64 mmol), acetato de paládio (II) (1,2 g, 5,3 mmol), Xphos (5,1 g, 11 mmol), hidróxido de sódio (4,3 g, 0,11 mol), e PAmOH (150 mL) foi agitada a 100°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e ο bloco foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila = 10:1) para produzir o composto 1d (5,8 g, 17%) como um óleo marrom. LCMS (ESI): massa calculada para C21H16N2O 312,13, m/z encontrada 313,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,77 (s, 1H), 7,66 7,60 (m, 4H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 5H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,95 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 313,0.
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222/800
D. Dicloridrato de benzofuran-4-il-hidrazina, 1e
YA J / H Γ> 2HCI , 1e [0117] HCI concentrado (50 mL) foi adicionado a uma solução consistindo em 1-(benzofuran4il)”2”(difenilmetileno)hidrazina, 1d (4,8 g, 15 mmol) e EtOH (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi adicionado em água (10 mL). A mistura resultante foi basificada com NaOH 2M até o pH 13, e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SÜ4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto 1e (1,1 g, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
E. 2-(Etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f
Figure BR112019012355A2_D0028
k , 1f [0118] 4,4,4-Trifluoro-3-oxobutanoato de etila (30 g, 162,9 mmol) foi adicionado a uma solução de trietoximetano (72,4 g, 488,8 mmol) em anidrido acético (50 mL). A mistura foi agitada a 135°C durante 18 h. A mistura marrom foi concentrada para produzir 2-(etoximetileno)4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (38 g, 97,1%) como um óleo marrom, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,23 - 1,33 (m, 3 H) 1,40 (dt, J=14,18, 7,19 Hz, 3 H) 4,19 - 4,36 (m, 4 H) 7,66 - 7,87 (m, 1 H).
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223/800
F. 1-(Benzofuran-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, la
Figure BR112019012355A2_D0029
[0119] Uma solução consistindo em 2(etoximetileno)~4,4,4triflu·oro-3-oxobutanoato de etila, 1f (1,43 g, 5,97 mmol), dicloridrato de benzofuran-A-il-hidrazina, 1e (1,10 g, 4,98 mmol), trietilamina (1,39 mL, 9,95 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, diluída com água (15 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila ---3:1) para produzir o composto 1g (250 mg, 15%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para C15H11F3N2O3 324,07, m/z encontrada 324,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J 8,0 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 0,8, 2,4 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 2H), 1,42 1,38 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 324,9.
G. Ácido 1 -(benzofuran-4-il)-5“(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxílico, 1h
Figure BR112019012355A2_D0030
[0120] Uma solução consistindo em hidrato de hidróxido de lítio (97,1 mg, 2,31 mmol) e água (5 mL) foi adicionada a uma solução
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224/800 consistindo em 1 ~(benzofuran-4-il)~5-(trifluorometil)1 H-pirazol^-carboxilato de etila 1g (250 mg, 0,771 mmol) e etanol (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi vertido em água (5 mL) e acidificado com 3N de HCI até cerca de pH 5. A mistura resultante foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (5 mL), e então seca sob pressão reduzida para produzir o composto 1 h (200 mg, 88%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para C13H7F3N2O3 296,04, m/z encontrada 337,9 [M+H+CH3CN]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-όβ) δ ppm 13,40 (br.s., 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,41 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 1,2, 2,4 Hz, 1H).
H· 3-Cloro-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, 1í o
O2N--Á //~ N J
X-N 1i [0121] Uma mistura de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (50 g, 259,08 mmol), 1H-1,2,3-triazol (19,683 g, 284,99 mmol), carbonato de potássio (46,549 g, 336,81 mmol) e CH3CN (200 mL) foi aquecida até 40°C e agitada de um dia para 0 outro. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (500 mL x 2) e salmoura (500 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com DCM (100 mL), filtrado e 0 sólido foi coletado para produzir 0 composto 1í (40 g, 68%) como um sólido branco-sujo. LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 225,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,40 (d, J=2,0 Hz, 1H), 9,15 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 2H).
I. 5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1í α
,NA
Ζ>“Ν J
N N , 1j
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225/800 [0122] 3-Cloro-5-nitro-2~(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, (20 g,
88,656 mmol), MeOH (500 mL) e Pt/C (2 g, 5%, 0,513 mmol) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 1000 mL. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 (30 psi) a 25°C durante 20 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (0% a 50% (v/v) de CH3CN e água com 0,05% de NH3), seguido de liofilização até a secura para produzir 0 composto 1j (10,4 g, 60%) como um sólido branco-sujo. LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 196,1; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,05 (s, 2H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 2H).
J. 1-(Benzofuran-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)oiridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 34
Figure BR112019012355A2_D0031
Figure BR112019012355A2_D0032
[0123] POCI3 (112 mg, 0,729 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1-(benzofuran-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 1 h (180 mg, 0,608 mmol), 5cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridín-3-amína, 1j (131 mg, 0,668 mmol) e piridina (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi diluída com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petró
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226/800 leo:acetato de etila = 1:1) para produzir o composto 34 (180 mg). Purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa (43% a 73% (v/v) de CHsCN e água com 0,05% de NH3) produziu 0 composto 34, que foi então suspenso em água (10 mL), congelado com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 34 (166,10 mg, 57%). LCMS (ESI): massa calculada para C20H11CIF3N7O2 473,06, m/z encontrada 473,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Exemplo 2
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(naftalen-1 -il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 2
F·
N N q
N
H
A. 1-(Naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 2a
N
N [0124] 2-(Etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (200 mg, 0,833 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em naftalen-1-il-hidrazina (162 mg, 0,833 mmol), trietilamina (168 mg, 1,67 mmol) e etanol (5 mL). A mistura foi aquecida até 0 refluxo a 80°C durante 16 h. A mistura resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência com 0 uso de uma
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 234/867
227/800 coluna Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 10 pm (50% a 80% (v/v) de ACN e água com 0,05% de NHs) para produzir o composto 2a. O composto 2a foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto 2a (129,80 mg, 47%). LCMS (ESI): massa calculada para C17H13F3N2O2 334,293, m/z encontrada 335,1 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,26 (s, 1H), 8,04 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 335,0.
B. Ácido 1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilico, 2b
Figure BR112019012355A2_D0033
[0125] Uma solução consistindo em 1 -(naftalen-1 -il)~5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 2a (1,20 g, 3,59 mmol), LiOH (452 mg, 10,8 mmol) e uma mistura de água: EtOH (12 mL, 1:2) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada até cerca de pH 7 com 4 M de HCI, extraída com acetato de etila (30 mL x 3), e seca com Na2SO4 anidro. Os extratos foram concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto 2b (1,00 g, 78%), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C15H9F3N2O2 306,239, m/z encontrada 306,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 13,43 (br.s., 1H), 8,38 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,72 - 7,55 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
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228/800
C. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triiazol-2-i I )pi riidin-3-il)-1 -(naftalen-1 -i l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 2
F
N N
Jlx-N
N
H
A
Ay-n [0126] POOL (90,1 mg, 0,588 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 2b (150 mg, 0,490 mmol), 5-cloro-6-(2H~ 1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1j (105 mg, 0,539 mmol) e piridina (2 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (46% a 76% (v/v) de ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 2, que foi então suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 2 (102,30 mg, 43%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H13CIF3N7O 483,833, m/z encontrada 484,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,08 (br.s., 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 7,62 (m, 3H), 7,13 (d, 8,0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9.
Exemplo 3
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 8 /Ai
V”
F L-f
Cl
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229/800
A. 1-(Quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 3a
Figure BR112019012355A2_D0034
[0127] Uma solução consistindo em 2~(etoximetileno)-4,4,4-iníluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (905 mg, 3,77 mmol), 5-hidrazinilquinolina (500 mg, 3,14 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, e então purificada por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para produzir o composto 3a (530 mg, 84%) como um sólido marrom. LC-MS (ESI): massa calculada para C16H12F3N3O2 335,09, m/z encontrada 335,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,02 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 335,8.
B. Ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxilico, 3b
Figure BR112019012355A2_D0035
[0128] Uma solução consistindo em hidrato de hidróxido de lítio (375 mg, 8,95 mmol) em água (5 mL) foi adicionada a uma solução consistindo em 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 3a (1,00 g, 2,98 mmol) em etanol (10 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, concentrada até a secura sob pressão reduzida, e a mistura resultante foi vertida em água (2 mL). A mistura aquosa foi acidificada com 3 N de HCI até cerca de pH 5, filtrada, e a torta do filtro foi lavada com água (10 mL) e
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 237/867
230/800 seca sob pressão reduzida para produzir o composto 3b (910 mg, 99%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): massa calculada para C14H8F3N3O2 307,06, m/z encontrada 308,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 9,03 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,82 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z M+1: 308,0.
Figure BR112019012355A2_D0036
c:
Figure BR112019012355A2_D0037
[0129] Dicloreto de oxalila (0,0830 mL, 0,976 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)IH-pirazol-4-carboxílico, 3b (200 mg, 0,651 mmol), diclorometano (15 mL), e DMF (quantidade catalítica). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada até a secura para produzir 0 composto 3c (200 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
D. A/-(5-Cloro-6-(2/7-1,2,3~triazol~2~i I )pi ridin~3~il)~ 1 ~(quinolin~5~il)~5~(tri~ fluorometiQ-IH-pirazolMcarboxamida, Composto 8
Figure BR112019012355A2_D0038
[0130] Uma solução consistindo em cloreto de 1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol4Carbonila, 3c (200 mg, 0,614 mmol), 5cloro~6~(2H~1,2,3~triazol2il)piridin-3~amina, 1j (144 mg, 0,737 mmol), e piridina (10 mL) foi agitada a 90°C durante 1 h antes de ser resfriada
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231/800 até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, que foi então purificada por HPLC preparativa com o uso de uma coluna Kromasil de 150 x 25 mm x 10 pm (32% a 62% (v/v) de CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 8 (149,20 mg, 50%) como um sólido branco. LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O 484,08, m/z encontrada 485,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,05 - 9,02 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 485,0.
Exemplo 4
A/-(3-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 38
Figure BR112019012355A2_D0039
A. 4-Hidrazinilisoquinolina, 4a
Figure BR112019012355A2_D0040
[0131] A uma solução sob agitação de isoquinolin-4-amina (5,0 g, 34,68 mmol) em HCI (50 mL, 5N) a 0°C adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (NaNCh, 3,59 g, 52,02 mmol) em água a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e uma solução de cloreto de estanho (II) di-hidrato (SnCh.2 H2O, 19,56 g, 86,70 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi ajustada até cerca de pH 12 a 14 com 20% de hidróxido de sódio aquoso. Momento no qual a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL x
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232/800
3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (300 mL). A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/acetato de etila = 100:0 a acetato de etila/ metanol ~ 90:10) para produzir o composto 4a (1,15 g, 20,8%) como um sólido marrom, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
B. 1-(lsoQuinolin4il)5-(trifluorometil)-1/7-pirazol-4-carboxilato de etila, 4b
Figure BR112019012355A2_D0041
[0132] Uma mistura de 4-hidrazinilisoquinolina, 4a (1,15 g, 7,224 mmol) e (Z)-2-(etoximetileno)~4,4,4-trifluoro~3~oxobutanoato de etila, 1f (2,08 g, 8,669 mmol) em EtOH (30 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 70:30) para produzir o composto 4b (1,77 g, 72,98%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 335,9; RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,41 (t, J-7,06 Hz, 3 H) 4,42 (q, J-7,06 Hz, 2 H) 7,31 (d, J-8,38 Hz, 1 H) 7,70 - 7,80 (m, 1 H) 8,12 (dd, J-7,28, 1,10 Hz, 1 H) 8,28 (s, 1 H) 8,58 (s, 1 H) 9,41 (s, 1 H).
C. Ácido 1“(isoQuinolin-4il)“5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbox!lico, 4c
Figure BR112019012355A2_D0042
[0133] Uma solução de 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H
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233/800 pirazol-4-carboxilato de etila, 4b (500 mg, 1,49 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi agitada a 130°C durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 4c (465,61 mg, 100%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 307,9.
D. 2-(2-Cloro-4-nitrofenil)-2H-1.2,3-triazol, 4d
Figure BR112019012355A2_D0043
[0134] A uma solução de 3-cloro-4~fluoronitrobenzeno (1,2 g, 6,836 mmol) e 2H-1,2,3-triazol (0,567 g, 8,203 mmol) em DMA anidro (5 mL) adicionou~se K2CO3 (1,89 g, 13,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 55°C de um dia para 0 outro. A reação foi concentrada para produzir um óleo bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80) para produzir 0 composto 4d (1 g, 65,1%) como um sólido amarelo. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,88 - 8,02 (m, 3H), 8,28 (dd, J-8,93, 2,54 Hz, 1H), 8,49 (d, J-2,21 Hz, 1H).
E. 3-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina, 4e
Cf
Figure BR112019012355A2_D0044
[0135] A uma solução de 2-(2-clorO”4”nitrofenil)-2H”1,2,3-triazol, 4d (1 g, 4,45 mmol) em MeOH/THF/água (5 mL/10 mL/5 mL) adicionou-se Fe(0) (1,243 g, 22,26 mmol) e cloreto de amônio (1,191 g, 22,26 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A reação foi filtrada e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). Os extratos orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida
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234/800 em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100) para produzir 3-cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina, 4e (0,7 g, 80,8%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,96 (br. s., 2H) 6,63 (d, J-8,41 Hz, 1H), 6,81 (d, J=1,96 Hz, 1H), 7,31 (d, J=8,61 Hz, 1H), 7,84 (s, 2H).
F. A/-(3-Cloro-4-(2H-1,2,3-tnazol-2-i Qfen i I)-1 -(isoquinoli n-4-i l)-5-(trífl u- orometil)-1H-pirazol--4-carboxarnida, Composto 38
N
N
Cl
N H
N
N >F O
F\ Ü
N—a [0136] A uma solução de ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxílico, 4c (60 mg, 0,195 mmol), 3-cloro-4-(2/~/-1 ,2,3triazol-2-il)anilina, 4e (45,6 mg, 0,234 mmol) e piridina (77,2 mg, 0,98 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se POCh (89,8 mg, 0,59 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila ~ 10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila = 0:1) para produzir o composto 38 (35 mg, 35,8%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,34 (d, J-8,41 Hz, 1 H), 7,58 - 7,68 (m, 2 H), 7,72 7,84 (m, 2 H), 7,89 (s, 2 H), 7,96 - 8,06 (m, 2 H), 8,15 (d, J-7,43 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9.
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235/800
Exemplo 5
A/-(3CianO4(2H“1,2,3-triazol-2-il)fenil)1(isoquinolin-4-il)5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 59
Figure BR112019012355A2_D0045
A. 5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 5a
XX1-2 [0137] 2-Fluoro-5-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), 2/7-1,2,3triazol (228,68 mg, 3,311 mmol) e K2CO3 (832,02 mg, 6,02 mmol) foram adicionados a THF (10 mL) e agitados a 25°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada, e 0 sólido coletado foi lavado com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto como um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila, 100:0 a 50:50) para produzir 5-nitro~2-(2/7~1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 5a (140 mg, 21,6%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,72 (d, J-2,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J-2,5, 9,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J-9,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 2H).
B. 5-Amino-2-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 5b
N=\ jfT N h2nx^x^cn s 5b [0138] 5-Nitro-2-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 5a (140 mg,
0,651 mmol) foi dissolvida em THF (8 mL), à qual se adicionou Fe(0)
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236/800 (363,36 mg, 6,507 mmol), NH4CI (348,04 mg, 6,507 mmol) e água (8 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Água (50 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada, e o filtrado concentrado até a secura para fornecer o composto bruto 5b (140 mg) como um sólido amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 186,1.
C. /V-(3-Ciano-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 59
Figure BR112019012355A2_D0046
[0139] 5-Amino-2-(2H-1,2,3-triazol~2~il)benzonitrila, 5b (67,03 mg,
0,21 mmol), ácido 1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 4c (66,95 mg, 0,315 mmol), e piridina (74,84 mg, 0,946 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e POCI3 (48,36 mg, 0,315 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílicagel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:0 a 40/60) para produzir 0 composto 59 (38 mg, 36,3%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/β) δ ppm 11,11 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,38 (br s, 2H), 8,29 - 8,04 (m, 4H), 8,01 - 7,69 (m, 2H), 7,27 (br d, J=5,5 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z M+1: 475,0.
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237/800
Exemplo 6
Λ/-(5ΟΙθΓθ-6-(οχ3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπάίη“3“!ΐ)-1-(!3οαυ!ηοΙίη-4-Π)-5-(ίπΑυθΓοηΊθίίΙ)
-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 50
Figure BR112019012355A2_D0047
A. 2-(3-Cloro-5-nitropiridin-2-il)oxazol, 6a
Figure BR112019012355A2_D0048
[0140] 2,3-Dicloro-5-nitropindina (216 mg, 1,119 mmol) e 2-(tributilestanil)oxazol (400,1 mg, 1,119 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e purgados com N2. Pd(PPh3)4 (129 mg, 0,112 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 110°C durante 16 h. A mistura de reação combinada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto preto. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) para produzir 2-(3~cloro~5~nitropiridin--2il)oxazol, 6a (150 mg, 59,4%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,49 - 7,55 (m, 1H) 7,93 - 7,99 (m, 1H) 8,66 - 8,72 (m, 1H) 9,40 - 9,47 (m, 1H); LCMS (ESI) m/z M+1: 225,9.
B. 5-Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-amina, 6b
NV , 6b [0141] 2-(3-Cloro-5-nitropiridin-2-il)oxazol, 6a (88 mg,0,39 mmol), Fe(0) (217,8 mg, 3,90 mmol), e NH4CI (208,6 mg, 3,90 mmol) foram adicionados a uma mistura de THF (5 mL) e água (1 mL). A mistura de
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238/800 reação foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para produzir um óleo bruto amarelo como produto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 50/50 a 0/100) para produzir 5~cloro-6-(oxazol“2~il)piridin-3-amina, 6b (50 mg, 65,5%) como um óleo amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
C· N-(5-Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 50
3'
Cl
N
N H [0142] POCI3 (78,4 mg, 0,511 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3amina, 6b (50 mg, 0,256 mmol), ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 4c (62,8 mg, 0,204 mmol), e piridina (101 mg, 1,278 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água (0,05% de HCI):MeCN de 76% a 46%) e liofilizado para produzir A/-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)~1 (isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, composto 50 (28 mg, 22,6%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, Metanol-c/4) δ ppm 7,50 (s, 1 H), 7,65 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,11 - 8,21 (m, 2 H), 8,27 (t, J-7,20 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,60 - 8,70 (m, 2 H), 8,97 (br s, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 9,98 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 484,9.
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239/800
Exemplo 7
Λ/-(5Οί3Πθ6(2Η·-1;2,3-1ή8ζοΙ-2-ΐΙ)ρΪΓίάίη-3-ίΙ)1(!3οαυίηοΗη-4-ίΙ)5 (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 47
Figure BR112019012355A2_D0049
A. 5Nitro-2-(2H-1,2,3ίΠ3ζοΙ-2-ίΙ)ηίοοίίηοηϋΓίΐ8, 7a y // / Y N Ο2Ν Χ^\.χχ xn ,7a [0143] Uma mistura de 2-cloro-5-nitronicotinonitrila (600 mg, 3,27 mmol), 1,2,3-triazol (270 mg, 3,92 mmol) e K2CO3 (1,35 g, 9,8 mmol) em CH3CN (10 mL) foi agitada a 30°C durante 2 h. Um sólido amarelo foi coletado por filtração e foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto 0 qual foi lavado com diclorometano (10 mL). O sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer 5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila, 7a (0,4 g, 56,6%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,44 (s, 2 H), 9,43 (d, J-2,35 Hz, 1 H), 9,59 (d, J-2,35 Hz, 1 H).
B. 5-Amino-2-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2·-ΐΙ)ηΐοοβηοηί1ήΐ3, 7b
Figure BR112019012355A2_D0050
[0144] Uma solução de 5”nitrO2(2H-1,2,3~triazol~2-il)nicotinoni trila, 7a (353 mg 1,6 mmol), Fe(0), (456 mg, 8,2 mmol) e NH4CI (437 mg, 8,2 mmol) em THF/MeOH/água (4:2:1, 35 mL) foi agitada a 60°C
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240/800 durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo. Água (20 mL) foi adicionada ao óleo amarelo. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 x 3 mL), seca com MgSCU, filtrada e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-amino-2(2H-1 ,2,3~triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (200 mg, 65,7%) como um sólido branco, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,46 (d, J-3,09 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2H), 8,10 (d, J-3,09 Hz, 1 H).
C· A/-(5-Ciano-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 47
ÍÍ
N
H [0145] POCh (82,36 mg, 0,537 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5amino-2“(2H1,2,3~triazol“2“il)nicotinonitrila, 7b (50 mg, 0,269 mmol), ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifiuorometH)-1 /-/-pirazol-4-carboxílico, 4c (66 mg, 0,215 mmol), e piridina (106 mg, 1,343 mmol) em diclorometano (5 mL), e a mistura foi agitada a 20°C durante 2 h. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (água (0,05% de HCI):MeCN de 84:16 a 66:44). As frações puras foram coletadas, os solventes orgânicos concentrados sob pressão reduzida, e a mistura liofilizada até a secura para produzir o composto 47 (29 mg, 22,7%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,51 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 1 H), 8,07 - 8,16 (m, 3 H), 8,47 - 8,51 (m, 2 H), 8,85
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 248/867
241/800 (s, 1 Η), 8,91 (d, J-2,43 Hz, 1 Η), 9,08 (br s, 1 H), 9,75 (s, 1 H); LCMS (ESI) m/z M+1: 476,0.
Exemplo 8 /V-(5-Cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 52
Figure BR112019012355A2_D0051
A. S-Cloro-e-íl-metil-IH-oirazol-S-inDiridin-S-amina, 8a
Figure BR112019012355A2_D0052
[0146] 6-Bromo-5-cloropiridin-3-amina (383,87 mg, 1,85 mmol), 1metil-3~(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)”1 H~pirazol (350 mg, 1,682 mmol) e NazCCh (356,58 mg, 3,364 mmol) foram adicionados a dioxano/água (9:1,6 mL) e purgados com N2. Pd(dppf)Cl2 (123,09 mg, 0,168 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 120°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para produzir um óleo bruto preto. O óleo preto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa. As frações puras foram coletadas, os solventes orgânicos concentrados sob pressão reduzida, e a mistura liofilizada até a secura para produzir 5-cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina, 8a (150 mg, 42,7%, rendimento) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 209,1.
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B. /V-(5-Cloro-6-( 1 -metil-1 H-pirazok3-Hridin-3-Π)-1 -(isoquinolin-4-Π)-5trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 52
N,
Cl [0147] A uma solução de 1-(isoquinolin~4~il)-5”(trifluorometil)~1H~ pirazol-4-carboxilato de etila 4b (106,95 mg, 0,335 mmol), 5-cloro-6-(1metil-IH-pirazol-S-IOpiridin-S-amina, 8a (70 mg, 0,335 mmol) e pindina (132,69 mg, 1,677 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se POCI3 (102,88 mg, 0,671 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4. A mistura foi filtrada, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (diclorometano: MeOH ··· de 100:0 a 80:20) para produzir um resíduo, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa. As frações puras foram coletadas, os solventes orgânicos concentrados sob pressão reduzida, e a mistura liofilizada até a secura para fornecer A/-(5-cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3il)piridin-3-il)~1 ~(isoquinolin-4-il)~5~(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4carboxamida, composto 52 (45 mg, 26,7%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,03 (br s, 1H), 9,60 (s, 1H), 8,83 (d, 2=2,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,42 (d, 2=2,0 Hz, 1H), 8,36 (d, 2-=8,2 Hz, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,77 (d, 2=2,2 Hz, 1H), 7,27 (d, 2=8,4 Hz, 1H), 6,75 (d, 2=2,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z M+1: 497,9.
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Exemplo 9
A/-(5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)Diridin3il)-1-(isoquinolin4il)-5(trifluorometil)-1/7-DirazQi-4-carboxamida, Composto 32
N
Ν' Η
Ν--=^ci [0148] Um frasco de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxilato de etila, 4b (67 mg, 0,2 mmol), 5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol2-il)piridin-3-amina, 1j (39,9 mg, 0,204 mmol), e THF (0,67 mL, 0,3 M, 0,201 mmol). A solução resultante foi tratada com 1,01M de KOtBu/THF (0,32 mL, 1,01M, 0,323 mmol) em uma porção à temperatura ambiente e então agitada durante 25 min. A reação foi então particionada entre 5M de NH4CI (1 mL) e acetato de etila (2 mL), e a camada orgânica foi seca com NasSCU, filtrada, e 0 filtrado concentrado até a secura para fornecer uma espuma bege (78 mg). A espuma foi purificada por cromatografia de coluna rápida em uma coluna Silicycle HP de 12 g (10 a 100% de EtOAc em heptano, 25 CVs, então EtOAc isocrático) para fornecer 0 composto 32 como uma espuma (27,4 mg, 28%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,45 (s, 1H), 8,80 (d, /2,53 Hz, 1H), 8,66 (br s, 1H), 8,49-8,59 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (dd, /1,52, 7,07 Hz, 1H), 7,928,00 (m, 2H), 7,71-7,83 (m, 2H); MS m/e 485,0 (M+H).
Exemplo 10
N-(5-Cloro-6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-1 -il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 57
N-:'\
Ν'F'Cl
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A. 1-Hidrazinilisoquinolina, 10a
Figure BR112019012355A2_D0053
NH
NH2 [0149] Um frasco de micro-ondas Biotage de 2 a 5 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 1-cloroisoquinolina (341,8 mg, 2,089 mmol) e hidrazina (0,66 mL, 1,021 g/mL, 21,028 mmol) à temperatura ambiente, e o frasco foi evacuado/lavado com argônio (4x) e a reação foi agitada a 150°C durante 20 min. A solução amarelo-escuro homogênea, resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, momento em que um precipitado foi formado. Esse foi absorvido em uma mistura de água/CHsCN 3:1 (2 mL) e os sólidos foram coletados por filtração. A torta do filtro amarela foi lavada com água (2 mL x 3) e então dissolvida em DCM (6 mL). A mistura de DCM foi seca com Na2SO4, filtrada, e o filtrado concentrado para fornecer o composto 10a como um sólido amarelo (189 mg, 57%).
B. A/-(5-Cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-1 -il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 57 ci
N H
A
N /)—N
Λ N [0150] Um frasco de 4 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 1 -hidrazinilisoquinolina, 10a (45,5 mg, 0,286 mmol), THF (0,41 mL, 0,7 M, 0,287 mmol), e 0,5 M de 2-(etoximetileno)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f /THF (0,57 mL, 0,5 M, 0,285 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, seguido de 90 min de agitação a 70°C. A reação foi então carregada com sulfato de cálcio (183 mg, 1,34 mmol) e agitada a 70°C durante 10 min. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, trata
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245/800 da com 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3-amina, 1j (56,6 mg,
0,288 mmol) e 1,01 M KOtBu/THF (0,42 mL, 1,01 M, 0,424 mmol) em porções únicas à temperatura ambiente, e a reação escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A reação escura foi particionada entre 5 M de Nh-LCI (1 mL) e acetato de etila (1 mL), e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e o filtrado concen trado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida (50 a 100% de EtOAc em heptano, 10
CVs) seguido de (1:1 acetona/heptano; isocrático) para produzir o composto 57 (21,3 mg, 15%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,77 (d, J=2,02 Hz, 1H), 8,50-8,53 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,91-8,02 (m, 4H), 7,83 (ddd, J=2,78, 5,56, 8,34 Hz, 1H), 7,67-7,72 (m, 2H); MS m/e 485,1 (M+H).
Exemplo 11
N-(3-Ciano-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorornetil)--1H-pirazol--4--carboxarnida. Composto 62
Figure BR112019012355A2_D0054
A. 5-Nitro-2(1H“1,2,3-triazol-1--il)benzonitrila, 11a
I A
OgN^^^CN [0151] 2-Fluoro-5-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), triazol (228,7 mg, 3,31 mmol) e K2CO3 (832,0 mg, 6,02 mmol) foram adicionados a THF (10 mL) e agitados a 25°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e 0 resíduo foi lavado com acetato de etila (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto amarelo. O sólido bruto foi
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246/800 purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:0 a 50:50) para produzir 5-nitro-2-(1H1 AS-tnazol-l-iljbenzonitrila, 11a (500 mg, 77,2%) como um sólido amarelo. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,74 (d, J-2,6 Hz, 1H), 8,65 (dd, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J=0,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J=0,9 Hz, 1H).
B. 5-Amino-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitrila, 11b
Figure BR112019012355A2_D0055
[0152] 5NitrO”2”(1H1,2,3triazol~1~il)benzonitrila, 11a (500 mg,
2,32 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), ao qual adicionou-se Fe(0) (1297,7 mg, 23,24 mmol), NH4CI (1243,0 mg, 23,24 mmol) e água (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Água (30 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, seca com NazSCA, filtrada e 0 filtrado concentrado até a secura para fornecer 5-amino-2-(1H-1,2,3triazol-1 -il)benzonitrila, bruto, 11b (460 mg, 104,4%, bruto) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 185,9.
C· /V-(3-Ciano-4-( 1/-/-1,2,3-triazol-1-il)fenil)1(isoquinolin-4-il)-5(triflU“ orometil)“1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 62
Figure BR112019012355A2_D0056
[0153] Ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 4c (75,1 mg, 0,23 mmol), 5-amino-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il) benzonitrila, 11b (66,4 mg, 0,35 mmol), e piridina (83,1 mg, 1,05 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e POCI3 (53,7 mg, 0,35
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247/800 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN, então: A (62%) e B (38%) no final: A: (32%) e B (68%)). As frações puras foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida, e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 62 (35 mg, 29%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 185,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,48 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (br d, J=4,0 Hz, 2H), 8,53 (br d, J=1,3 Hz, 1H), 8,43 (br d, J-8,3 Hz, 1H), 8,31 (br d, J-8,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 2H), 7,35 (br d, J-8,5 Hz, 1H).
Exemplo 12
A/-(5-Ciano-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 78
Figure BR112019012355A2_D0057
A. 5-Amino-2-cloronicotinonitrila, 12a nh2 x CN, 12a [0154] 2-Cloro-5-nitronicotinonitrila (500 mg, 2,72 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), ao qual se adicionou Fe (0) (1521,2 mg, 27,24 mmol), NH4CI (1457,1 mg, 27,24 mmol) e água (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Água (50 mL) foi adicionada e a camada or
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248/800 gânica foi separada, seca com NaaSCX filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir um sólido bruto amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 80/20) para produzir 5-amino2-cloronicotinonitrila, 12a (270 mg, 64,5%) como um sólido amarelo. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,73 (d, J-2,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J-2,8 Hz, 1H), 4,96 (brs, 2H).
B. 5Amino-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinonitrila, 12b
Figure BR112019012355A2_D0058
[0155] 5-Amino-2-cloronicotinonitrila, 12a (100 mg, 0,65 mmol), 1metil-3-(4,4,5,5-tetrametil~1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H~pirazol (135,5 mg, 0,65 mmol) e Na2COs (138,0 mg, 1,30 mmol) foram adicionados a uma mistura de dioxano/água (9:1, 6 mL) e a reação foi purgada com N2. Pd(dppf)Cl2 (47,6, 0,065 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura para produzir um óleo bruto preto. O óleo bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (diclorometano / MeOH de 100/0 a 90/10) para produzir 5-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)nicotinonitrila, 12b (100 mg, 51,3%) como um sólido preto. LCMS (ESI) m/z M+1: 200,1.
C. A/-(5-Ciano-6-( 1 -metil-l /-/-pi razol~3~i I )pi rid i n-3-i l)~ 1 -(isoguinolin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 78
Figure BR112019012355A2_D0059
[0156] Ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4-car
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249/800 boxíHco, 4e (70 mg, 0,22 mmol), 5amino-2~(1metil~1H-pirazol-3il)nicotinonitrila, 12b (97,8 mg, 0,33 mmol), e piridina (74,5 mg, 0,98 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e POCh (50,0 mg, 0,32 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (75%/25% a 48%/52%). As frações puras concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 78 (50 mg, 46%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 489,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,33 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,13 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 (br s, 2H), 8,39 (br d, J-8,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 2H), 7,29 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Exemplo 13 /V-(5-Ciano-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 89 /
Figure BR112019012355A2_D0060
Figure BR112019012355A2_D0061
A. 5-Hidrazinilquinolina, 13a
NH
NH2 [0157] A uma solução sob agitação de isoquinolin-4-amina (3,5 g, 24,28 mmol) em HCI (35 mL, 5 N) a 0cC, adicionou-se uma solução de
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250/800 nitrite de sódio (NaNCh, 2,51 g, 36,42 mmol) em água a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e uma solução de cloreto de estanho (II) di-hidratado (SnCl2.2 H2O, 13,695 g, 60,69 mmol) dissolvida em ácido clorídrico concentrado (6,5 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi ajustada para um pH de 12 a 14 com 20% de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/ acetato de etila 100:0 a acetato de etila/ metanol~90:10) para produzir 0 composto 13a (1,5 g, 39%) como um sólido marrom.
B. 1-(Quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~1H-Dirazol~4-carboxilato de etila, 13b
Figure BR112019012355A2_D0062
[0158] Uma solução de 5-hidrazinilquinolina, 13a (1,5 g, 9,42 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (2,716 g, 11,31 mmol) em EtOH (40 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila, 100:0 a 70:30) para produzir 0 composto bruto 13b (2,56 g, 80,9%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 336,4. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,34 - 1,47 (m, 3 H), 4,36 - 4,48 (m, 2 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,55 - 7,67 (m, 2 H), 7,77 7,86 (m, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,29 - 8,38 (m, 1 H), 8,96 - 9,06 (m, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 258/867
251/800
C. /V-(5-Ciano-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 89
Figure BR112019012355A2_D0063
[0159] Ácido 1 ”(quinolin~5~il)-5-(trifluorometil)”1 H-pirazol-4-carboxilico, 3b (102,2 mg, 0,33 mmol), 5amino~2~(1-metil-1 H-pirazol-3il)nicotinonitrila, 12b (150 mg, 0,50 mmol), e piridina (118,47 mg, 1,50 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e POCh (76,496 mg, 0,499 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Solução aquosa saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (75%/25% a 45%/55%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 89 (85 mg, 52%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 489,1; RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ 11,42 (s, 1Η), 9,14 (dd, J=2,4, 11,9 Hz, 2H), 8,74 - 8,61 (m, 2H), 8,39 (d, J-8,6 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 2H), 7,86 - 7,73 (m, 3H), 6,84 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
Exemplo 14
A/-(5-Cloro-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 46
Figure BR112019012355A2_D0064
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 259/867
252/800
Α. 3-Cloro-5-nitro-2-(1H-pirazol-1-il)piridina, 14a
Figure BR112019012355A2_D0065
[0160] 2,3-Dicloro-5-nitropiridina (1 g, 5,18 mmol), pirazol (529 mg, 7,77 mmol), e CS2CO3 (5,06 g, 15,50 mmol) foram adicionados a DMF (15 mL) e agitados a 20cC durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e ο filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-l :0 a éter de petróleo/ acetato de etila-10:1) para produzir 0 composto 14a (511 mg, 43,907%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 224,8; RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 6,57 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 8,37 - 8,46 (m, 1 H), 8,42 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,71 (d, J-2,21 Hz,1 H), 9,21 (d, J-2,21 Hz, 1 H).
B. 5Cloro-6-(1/-/-pirazol-1-il)piridin-3-amina, 14b
N^\ í X.
H2N'AaA^Ci [0161] 3-Cloro-5-nitro-2-(1 H-pirazol-1 ~il)piridina, 14a (500 mg, 2,26 mmol) foi adicionada a uma mistura de Fe (0) (621,6 mg, 11,13 mmol), NH4CI (595,4 mg, 11,13 mmol) em MeOH (10 mL), água (5 mL), e THF (20 mL). A reação foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™ 1:0 a éter de petróleo/ acetato de etíla~0:1) para produzir 0 composto 14b (300 mg, 69,2%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 6,44 (s, 1 H), 7,15 (d, J-2,35 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 2 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 260/867
253/800
C. A/-(5-Cloro-6-( 1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(triflu- orometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 46
N 'Ci
N
A
H [0162] POCh (78,8 mg, 0,514 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)piridin-3-amina, 14b (50 mg,0,26 mmol), ácido 1 (isoquinolin4il)5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 4c (63,1 mg, 0,21 mmol), e piridina (101,6 mg, 1,3 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto que foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (57%/43% a 27%/73%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 46 (55 mg, 44%) como um sólido branco pálido. LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9; RMN 1H (400 MHz, Metanoí-ck) δ ppm 6,57 (t, J-2,09 Hz, 1 H), 7,38 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,78 - 7,95 (m, 3 H), 8,16 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,33 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,61 - 8,66 (m, 2 H), 8,77 (d, J^2,21 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo 15 /V-(3-Cloro-4-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazolA-carboxamida, Composto 51
F
L-F
Cl
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 261/867
254/800
Α. 1-(2-Cloro-4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol, 15a °2NVaÇN'n^
Cl , 15a [0163] 2ClorO”1“fluorO“4“nitrobenzeno (1,6 g, 9,11 mmol), 5-metil1H-1,2,4-triazol (1,14 g, 13,7 mmol) e CS2CO3 (8,9 g, 27,3 mmol) foram adicionados a DMF (15 mL). A mistura foi agitada a 20°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-7:3 a éter de petróleo/ acetato de etila~3:7) para produzir 0 composto 15a (1,5 g, 69%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,38 - 2,56 (m, 1 H), 2,39 - 2,44 (m, 1 H), 2,51 (s, 2 H), 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 7,90 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,23 8,33 (m, 1 H), 8,43 - 8,50 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H).
B. 3-Cloro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina, 15b
Figure BR112019012355A2_D0066
[0164] 1-(2-ClorO“4-nitrofenil)-5-metil-1H-1,2,4-triazol, 15a (1500 mg, 2,26 mmol) foi adicionado à mistura de Fe (0) (877 mg, 15,71 mmol), NH4CI (840 mg, 15,71 mmol) em MeOH (10 mL), água (5 mL), e THF (20 mL). A reação foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila~1:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:1) para fornecer 0 composto 15b (1200 mg, 91,5%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 2,90 (s, 3 H), 6,52 - 6,61 (m, 1 H), 6,69 - 6,77 (m, 1 H), 7,06 (d, J-8,61 Hz, 1 H), 7,16 (d, J-8,61 Hz, 1H), 7,87 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 262/867
255/800
8,15 (s, 1 Η).
C. N-(3-Cloro-4(5-metil1 H-1,2,4-triazol-1 -il)fenil)-1 -(isoquinolin-4“!l)-5(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 51
N
Cl [0165] POCL (110,23 mg, 0,719 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3ClorO4-(5-metil~1H~1,2,4-triazol-1-il)anilina, 15b (150 mg, 0,36 mmol), ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4-carboxílico, 4c (88,3 mg, 0,29 mmol), e piridina (142,2 mg, 1,8 mmol) em di~ clorometano (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (62%/38% a 32%/68%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 51 (31 mg, 17%) como um sólido branco pálido. LCMS (ESI) m/z M+1: 497,9; RMN 1H (400 MHz, MetanolA) δ ppm 2,50 (s, 3 H), 7,48 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,64 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J-8,60, 2,20 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1H), 8,00 - 8,06 (m, 1 H), 8,22 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,39 - 8,48 (m, 2 H), 8,67 (br s, 1 H), 8,82 (br s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 9,53 - 9,91 (m, 1 H), 9,72 (br s, 1 H).
Exemplo 16 /V-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1 -(quinolin~5~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 83 n --=-/
N
N
N
N H
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 263/867
256/800 [0166] POCh (49,4 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazok2-il)nicotinonitnlas 7b (30 mg, 0,161 mmol), ácido 1 ~(quinolin~5~il)-5-(trifluorometiI)- 1 H~pirazol”4”Carboxilico, 3b (49,5 mg,0,16 mmol), e piridina (63,7 mg, 0,81 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (67%/33% a 37%/63%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 83 (33 mg, 42%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 475,9. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cA) δ ppm 8,07 - 8,21 (m, 4 H), 8,32 (t, J--8,03 Hz, 1 H), 8,48 - 8,57 (m, 3 H), 8,94 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 9,10 9,18 (m, 1 H), 9,35 (d, J-4,02 Hz, 1 H).
Exemplo 17
A/-(5-Ciano-6-(1H-1,2,4-triazol-1 -il)Diridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 86
Figure BR112019012355A2_D0067
A. 5-Nitro-2-(1H-1,2,4-triazol-1--il)nicotinonitrila, 17a f T N OjN^-^CN , 17a [0167] K2CO3 (564,7 mg, 4,09 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-clorO5nitronicotinonitrila (250 mg, 1,36 mmol) 1,2,4-triazol (141,1 mg, 2,04 mmol) em MeCN (5 mL). A mistura de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 264/867
257/800 bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:2) para produzir o composto 17a (200 mg, 67,9%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCL) δ ppm 8,31 (s, 1 H), 9,02 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 9,48 (d, J-2,51 Hz, 1 H).
B. 5-Amino-2-(1H-1 A^-tnazol-l-ilInicotinonitrila, 17b ; 17b [0168] 5-NitrO2-(1H-1,2,4-triazol“1“il)nicotinonitrila, 17a (100 mg,
0,46 mmol) foi adicionada a uma mistura de Fe(0) (206,7 mg, 3,7 mmol), NH4CI (198,0 mg, 3,70 mmol) em THF (4 mL), e água (1 mL). A reação foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para produzir um sólido bruto amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 50/50 a 0/100) para produzir 0 composto 17b (55 mg, 64%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 4,08 - 4,17 (m, 2 H), 7,35 - 7,42 (m, 1 H), 7,39 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
C. A/-(5-Ciano-6-(1H-1,2,4-triazol-l -il)piridin~3~il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 86
Figure BR112019012355A2_D0068
[0169] POCI3 (82,4 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-amino-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nicotinonitrila, 17b (50 mg, 0,269 mmol), ácido 1 ~(quinolin~5~il)-5-(trifluorometiI)- 1 H~pirazol-4-carboxílico,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 265/867
258/800
3b (82,5 mg,0,27 mmol), e piridina (106,2 mg, 1,34 mmol) em diclorometano (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (65%/35% a 35%/65%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 86 (84 mg, 66%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 475,9; RMN 1H (400 MHz, Metanol-^) δ ppm 8,16 - 8,24 (m, 2 H), 8,31 - 8,39 (m, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,55 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 8,64 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,88 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,09 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,35 - 9,43 (m, 2 H).
Exemplo 18
A/-(5-Cloro-6-ciclopropoxipindin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)IH-pirazol-4-carboxamida, Composto 79
Figure BR112019012355A2_D0069
A. 3-Cloro-2-ciclopropóxi-5-nitropiridina, 18a
Y N^O o2n^A<cí , 18a [0170] Ciclopropanol (4,304 g, 74,10 mmol) foi lentamente adicionado a uma mistura de NaH (4,042 g, 101,0 mmol) em THF (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 40°C durante 1 h. 2,3~ Dicloro-5-nitropiridina em THF (20 mL) foi adicionada à mistura a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com água (50 mL). A mistura foi extraída com ace~
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 266/867
259/800 tato de etila (200 mL x 3). A camada orgânica foi seca com NasSCk filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 90/10) para produzir 3-cloro-2ciclopropóxi-5-nitropiridina, 18a (9 g, 53%) como um sólido amarelo.
B. 5-Cloro-6-ciclopropoxipiridin-3-amina, 18b C! , 18b [0171] 3-Cloro-2-ciclopropóxi-5-nitropiridina, 18a (18 g, 76,79 mmol) foi dissolvida em uma mistura de MeOH/THF/água (2:4:1, 100 mL). Fe(0) (21,47 g, 384 mmol) e NH4CI (20,54 g, 384 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. Acetato de etila (200 mL) foi adicionado à mistura. Um precipitado foi removido por filtração. O precipitado foi lavado com acetato de etila (100 mL), e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de 10% de NaHCOs (100 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). A porção orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de eti13-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:2) para produzir 0 composto 18b (12 g, 78,3%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,78 (d, J-4,52 Hz, 4 H), 3,43 (br. s., 2 H), 4,22 (quin, J-4,58 Hz, 1 H), 7,10 (d, J-2,76 Hz, 1 H), 7,62 (d, J-2,51 Hz, 1 H).
C. /V-(5-Cloro-6-cicloproDoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 79 yF 0 f \ 11 ci
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 267/867
260/800 [0172] HATU (111,6 mg, 0,294 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5-cloro-6-ciclopropoxipiridin-3-amina, 18b (58,7 mg, 0,29 mmol), ácido 1 (quinolin”5~il)~5~(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxílico, 3b (75,1 mg, 0,245 mmol) e DIEA (94,85 mg, 0,73 mmol) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (10 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e o filtrado concentrado até a secura para produzir um sólido bruto amarelo. O sólido bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™ 10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila™0:1) para produzir o composto 79 (90 mg, 76%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 473,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,73 (br s, 2 H), 0,77 - 0,83 (m, 2 H), 4,33 (dt, J=6,21, 3,04 Hz, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,65 - 7,71 (m, 1 H), 7,87 7,93 (m, 1 H), 7,95 - 8,00 (m, 1 H), 8,29 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 8,33 (d, J-8,28 Hz, 1 H), 8,45 (d, J-2,51 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,06 (dd, J-4,39, 1,38 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1 H).
Exemplo 19
A/-(5-Cloro-6(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin3“il)-1 -(isoquinolin-4“il)-5-(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 69
Figure BR112019012355A2_D0070
A. 5-Amino-3-cloropicolinato de metila, 19a o
0 s 19a
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 268/867
261/800 [0173] Uma solução sob agitação de 5-aminO2-bromo-3“Cloropiridina (800 mg, 3,856 mmol), dppf (213,8 mg, 0,386 mmol) e NEts (1,17 g, 11,6 mmol) em MeOH (4 mL) e tolueno (20 mL) foi carbonilada a 70°C (35 psi) com PdídppfJCh.ChhCh (314,9 mg, 0,386 mmol) como um catalisador durante 16 h. Após a incorporação de CO (1 equiv), o catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) para produzir 5-amino-3-cloropicolinato de metila, 19a (400 mg, 56%) como um sólido vermelho. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,95 (s, 3 Η), 4,20 (br s, 2 H), 7,02 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,01 (d, J=2,43 Hz, 1 H).
B. 3-Cloro-5-(1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)picolinato de metila, 19b
Figure BR112019012355A2_D0071
[0174] A uma solução de 5-amino-3-cloropicolinato de metila, 19a (270 mg, 1,45 mmol), ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~1 H~ pirazol-4-carboxílico, 4c (387,9 mg, 1,206 mmol) e piridina (388 pL, 4,82 mmol) em diclorometano (3 mL), adicionou-se POCh (221 pL, 2,41 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4, filtrados, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O produto bruto foi purificado
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 269/867
262/800 por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-IOH a éter de petróleo/ acetato de etHa~0:1) para fornecer 3cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamido)picolinato de metila, 19b (190 mg, 33%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 475,9.
C. N-(5-Cloro-6-(hidrazinacarbonil)piridin-3-i0-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, 19c
Figure BR112019012355A2_D0072
[0175] A uma solução de 3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinato de metila, 19b (170 mg, 0,36 mmol) em EtOH (5 mL) adicionou-se 85% de NH2NH2.H2O (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 80°C e agitada durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido vermelho. O sólido vermelho foi lavado com uma mistura de éter de petróleo (5 mL) e acetato de etila (1 mL) para produzir 0 composto 19c (160 mg, 83%) como um sólido vermelho. LCMS (ESI) m/z M+1: 476,0.
D. /V-(5-Cloro-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-i0-1-(isoquinolin-4-iQ-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 69
Figure BR112019012355A2_D0073
[0176] A uma solução de /V-(5-cloro-6-(hidrazinacarbonil)piridin-3
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 270/867
263/800 il)-1 -(isoq u i noli n-4-i I )-5-(trifl uorometi I)~ 1 H-pirazol-4-carboxamida, 19c (160 mg, 0,296 mmol) e ortoformato de trietila (131,6 mg, 0,888 mmol) em toluene (3 mL) adicionou-se HOAc (5,3 mg, 0,09 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 100°C durante 2 h. O solvente foi concentrado para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a acetato de etila / metanol-5:1) para produzir o composto 69 (26,8 mg, 17%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 485,9; RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,34 (d, J=7,72 Hz, 1 H), 7,75 - 7,83 (m, 2 H), 8,16 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H) 8,60 (s, 2 H), 8,75 (d, J-3,97 Hz, 2 H), 9,45 (s, 1 H).
Exemplo 20
N-(5-Cloro-6-(3-metil-1 H-1,2,4-triazok1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazok4-carboxamida, Composto 53 e
N-(5-Cloro-6-(5-metil-1 H -1,2,4-triazok1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 54
Figure BR112019012355A2_D0074
Cpd 53
Figure BR112019012355A2_D0075
Cpd 54
A. 3-Cloro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitropiridina (20a) e 3- cloro-2-(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-5-nitropiridina (203-1)
Figure BR112019012355A2_D0076
Figure BR112019012355A2_D0077
0’
20a
Figure BR112019012355A2_D0078
20a-l
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 271/867
264/800 [0177] 2,3-Dicloro-5-nitropiridina (2 g, 10,36 mmol), 3-metil-1H1,2,4-triazol (1,722 g, 20,73 mmol) e CS2CO3 (6,798 g, 20,73 mmol) foram adicionados a DMF (30 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi resfriada com água (200 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100:0 a 50:50) para produzir uma mistura de compostos 20a e 20a1 (780 mg, 31%) como um sólido branco.
B. 5-ClorO6(3-metil-1H-1,2,4triazol-1-il)piridin3amina (20b) e 5cloro-6-(5-metil-1 H-1,2,4-triazoM -il)piridin-3-amina (20b-1)
Figure BR112019012355A2_D0079
28b 20b-l [0178] Uma mistura de 3-cloro-2~(3-metil~1H-1,2,4-triazol-1-il)-5nitropiridina, 20a e 3-cloro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-nitropiridina, 20a-1 (780 mg, 1,63 mmol) foi dissolvida em MeOH (20 mL), e Zn (0) (1,058 g, 16,28 mmol) e NH4CI (20 mL) aquoso foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Água (50 mL) foi adicionada e a camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir uma mistura bruta de compostos 20b e 20b-1 (400 mg, 59%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, Metanol-cL) δ ppm 2,43 (s, 3 H), 2,85 (d, J---0,66 Hz, 1 H), 2,99 (s, 1 H), 7,21 - 7,23 (m, 1 H), 7,82 (d, ,1-2,65 Hz, 1 H),7,86 (dd, J=4,85, 2,43 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,61 8,65 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 272/867
265/800
C. /V-(5-Cloro-6-(3-metil-1H--1 ,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-
4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida! Composto 53 e /V-(5-Cloro-6-(5-metil-1 Η -1,2,4-tríazol-1 -i I )pi rid i n-3-i D-1 -Çisoq u i nol i n-4il)-5-trifluorometil)-1/7-pirazol-4-carboxamida, Composto 54
Figure BR112019012355A2_D0080
Figure BR112019012355A2_D0081
[0179] Uma mistura de compostos 5-cloro-6-(3-metil-1/7-1,2,4triazol-1-il)piridin-3-amina, 20b e 5Cloro-6-(5-metil-1/7-1,2,4-triazol-1il)piridin~3~amina, 20b-1 (100 mg, 0,31 mmol), ácido 1 -(isoquinolin~4~il)5“(trifluorometil)”1H-pirazol-4-carboxnico, 4c (263,0 mg, 0,63 mmol), e piridina (62,0 mg, 0,78 mmol) foi dissolvida em diclorometano (10 mL), e POCI3 (96,2 mg, 0,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI)-CAN, B: MeCN, A/B: (48%/52%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir uma mistura de compostos 53 e 54 (90 mg). A mistura foi separada por cromatografia em fluido supercrítico (0,1% de NH3H2O: MEOH. Fase móvel: A: CO2 B: 0,1% de NH3H2O: MEOH; A/B 75/25).
[0180] Composto 53: /V-(5-Cloro-6-(3-metil-1H-1,2,4~triazol-1-il) piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4
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266/800 carboxamida, (37,8 mg, 24,1%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 498,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,34 - 2,40 (m, 3 Η), 7,27 - 7,30 (m, 1 Η), 7,81 - 7,90 (m, 1 Η), 7,90 - 7,97 (m, 1 Η), 8,33
- 8,41 (m, 1 Η), 8,66 - 8,72 (m, 1 Η), 8,74 - 8,82 (m, 2 Η), 8,86 - 8,98 (m, 2 Η), 9,60 (s, 1 Η).
[0181] Composto 54: /V-(5-ClorO”6”(5-metil~1H~1,2,4-triazol-1il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida (18,4 mg, 11,7%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 499,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,34 - 2,37 (m, 3 H), 7,23 - 7,32 (m, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 1 H), 8,06
- 8,12 (m, 1 H), 8,33 - 8,41 (m, 1 H), 8,59 - 8,64 (m, 1 H), 8,65 - 8,70 (m, 1 H), 8,75 - 8,81 (m, 1 H), 8,85 - 8,90 (m, 1 H), 9,58 - 9,64 (m, 1 H). Exemplo 21 /V~(3-Cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 18
Figure BR112019012355A2_D0082
A. 1-(2-Cloro-4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol, 21a
Cl
Y N—4 /-NO2 n'n' /..# , 21a [0182] A uma solução de 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (1,2 g, 6,836 mmol) e 2H-1,2,3-triazol (0,567 g, 8,203 mmol) em DMA anidro (5 mL) adicionou-se K2CO3 (1,89 g, 13,672 mmol). A mistura de reação foi agitada a 55°C de um dia para 0 outro. A reação foi concentrada para fornecer 0 produto bruto como um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80 para produzir 1-(2-cloro-4-nitro
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 274/867
267/800 fenil)-1H-1,2,3-triazol, 21a (400 mg, 26,1%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,92 - 8,00 (m, 2 H), 8,20 (s, 1 H), 8,35 (dd, J=8,71,2,32 Hz, 1 H), 8,51 (d, J=2,43 Hz, 1 H)
B. 3-Cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)anilina, 21b
Figure BR112019012355A2_D0083
[0183] A uma solução de 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-1H-1,2,3-triazol, 21a (400 mg, 1,781 mmol) em MeOH/THF/água (5 mL/10 mL/5 mL) adicionou-se Fe (0) (497 mg, 8,905 mmol) e cloreto de amônio (476 mg, 8,905 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A reação foi filtrada e o solvente orgânico foi concentrado. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca com MgSCX filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. O sólido bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100 para produzir 3-cloro-4-(1H-1,2,3triazol-1~il)anilina, 21b (300 mg, 86,6%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 4,03 (br. s., 2 H), 6,66 (dd, J-8,41, 2,15 Hz, 1 H), 6,82 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,61 Hz, 1 H), 7,85 (d, J-14,09 Hz, 2 H)
C. A/-(3-Cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pírazol-4-carboxamida, Composto 18
Figure BR112019012355A2_D0084
[0184] A uma solução de ácido 1-(isoquinolin4il)~5-(trifluorometil)” 1H-pirazol-4-carboxíllco (50 mg, 0,16 mmol), 3-cloro-4-(1H-1,2,3-triazol-1 -il)anilina, 21b (37 mg, 0,19 mmol) e piridina (63 mg, 0,8 mmol)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 275/867
268/800 em diclorometano (2 mL), adicionou-se Ch (49,4 mg, 0,32 mmol) por gotejamento à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secas com Na2SO4, filtrados, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de hidróxido de amônia v/v), B: MeCN; então: A/B (60%/40% a 70%/30%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 18 (30 mg, 39%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 483,9; RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,37 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,61 - 7,69 (m, 2 H), 7,75 - 7,85 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,12 8,20 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H).
Exemplo 22
A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[3,2-clpiridin-4-il)5-(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 90
Figure BR112019012355A2_D0085
A. 4-Hidraziniltieno[3,2-c]piridina, 22a
Figure BR112019012355A2_D0086
[0185] Uma mistura de 4-clorotieno[3,2-c]piridina (150 mg, 0,88 mmol) em hidrato de hidrazina (4 mL) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto (120 mg, 82%) como um sólido amarelo.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 276/867
269/800
B. 1 -(Tieno[3,2-clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxilato de etila, 22b
ΕΝ N [0186] Uma solução de 4-hidraziniltieno[3,2-c]piridina, 22a (120 mg, 7,26 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (227 mg, 0,944 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel (éter de petróleo/ acetato de etila-l 00:0 a 70:30) para produzir o composto 22b (120 mg, 48%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 341,9.
C. Ácido 1 “(tieno[3,2-cloiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4-carboxílico, 22c
Figure BR112019012355A2_D0087
[0187] Uma solução de 1 -(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 22b (120 mg, 0,352 mmol) em ácido clorídrico concentrado (3 mL) foi agitada a 130°C durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto (110 mg, 100%) como um sólido amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 313,8.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 277/867
270/800
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tienof3,2-clpiridin-4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 90
Figure BR112019012355A2_D0088
[0188] A uma solução de ácido 1 -(tieno[3,2-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 22c (90 mg, 0,29 mmol), 5-amino-2(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (45,6 mg, 0,23 mmol) e piridina (115,9 pL, 1,44 mmol) em diclorometano (5 mL), adicionou-se Ch (52,6 pL, 0,575 mmol) por gotejamento à mistura. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila=0:1) para produzir o composto 90 (71,2 mg, 51%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 481,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,45 (d, J-5,51 Hz, 1 H), 8,11 (d, J-5,51 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,39 (d, J-5,51 Hz, 1 H), 8,46 (d, J-5,51 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,88 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,11 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,46 (s, 1 H).
Exemplo 23
A/-(5-Cloro-6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(6-metilquinolin-5“!l)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da, Composto 27
Figure BR112019012355A2_D0089
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 278/867
271/800
A. 5-Hidrazinil-6-metilquinolina, 23a
A .nhnh2 nF 9 a a [0189] Uma solução de 6-metilquinolin-5-amina (800 mg, 5,06 mmol) em ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi agitada a 0°C durante 10 min. Uma solução de nitrito de sódio (419 mg, 6,07 mmol) e água (0,5 mL) foi adicionada lentamente, então agitada a 0°C durante 1 h. Ácido í-ascórbico (935 mg, 5,31 mmol) foi então adicionado à mistura de reação durante 10 min. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 1 h antes de ser aquecida até 80°C durante 30 min. Água (4 mL) foi adicionada. A suspensão foi resfriada até 0°C e agitada durante 2 h. A mistura resultante foi basificada até 0 pH 10 com 4 M de NaOH aq., extraída com acetato de etila (30 mL x 3), e seca com NasSCZ anidro. A mistura foi filtrada e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 30:70) para produzir 0 composto 23a (150 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-rfe) δ ppm 8,93 - 8,89 (m, 1H), 8,75 - 8,72 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,87 4,60 (m, 1H), 2,52 - 2,50 (m, 2 H), 2,42 (s, 3H).
B. 1 (6-Metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 23b
Figure BR112019012355A2_D0090
[0190] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4~trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (130 mg, 0,541 mmol), 5-hidrazinil-6metilquinolina, 23a (113 mg, 0,541 mmol) e etanol (5 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambien
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 279/867
272/800 te. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 50:50) para produzir o composto 23b (130 mg, 60%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,91 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 4,41 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C· Ácido 1 -(6-metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 23c
Figure BR112019012355A2_D0091
[0191] Uma solução consistindo em 1 ~(6~metilquinolin~5~il)~5~(triflu~ orometil)~1H~pirazol-4Carboxilato de etila, 23b (100 mg, 0,286 mmol), NaOH (34,4 mg, 0,859 mmol) e água:EtOH (3 mL, 1:2) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, neutralizada até o pH 7 com 4 N de HCI aq., e um sólido, composto 23, foi coletado por filtração (90 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): Tr 0,65 min, massa calculada para C15H10F3N3O2 321,254, m/z encontrada 322,0 [M+H]+.
D. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2--iI)piridin-3-il)-1 -(6-metilquãnoliη-5-ãI)~ 5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 27
Figure BR112019012355A2_D0092
[0192] POCI3 (45,8 mg, 0,299 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1-(6-metilquinolin-5-il)“5“ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 23c (80,0 mg, 0,249 mmol), 5
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273/800 cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1j (97,4 mg, 0,498 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência com o uso de Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 pm (27% a 57% (v/v) ACN e água com 0,05% de HCI) para produzir o composto 27. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir o composto 27 (23,5 mg, 18%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,848, m/z encontrada 499,0 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,08 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,79 - 8,73 (m, 2H), 8,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H).
Exemplo 24 /V-(5Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida, Composto 7
Figure BR112019012355A2_D0093
A. Cloreto de 1“(quinolin5il)-5-(trifluorometil)“1H-pirazol-4-carbonila,
24a
Figure BR112019012355A2_D0094
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274/800 [0193] Dicloreto de oxalila (0,0830 mL, 0,976 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em ácido 1-(quínolin~5“H)-5-(tdfluorometsl)IH-pirazol-4-carboxílico, 3b (200 mg, 0,651 mmol), diclorometano (15 mL), e DMF (quantidade catalítica). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A solução resultante foi concentrada até a secura para produzir o composto 24a (200 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
B. A/-(5-ClorO6-metoxipiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)“5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 7
Figure BR112019012355A2_D0095
[0194] Uma solução consistindo em cloreto de 1-(quinolin-5-il)~5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbonila, 24a (200 mg, 0,614 mmol), 5cloro-e-metoxipiridin-S-amina (117 mg, 0,737 mmol), e piridina (10 mL) foi agitada a 90°C durante 1 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (38% a 68% (v/v) CFhCN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 7 (74,80 mg, 27%) como um sólido marrom. LCMS (ESI): massa calculada para C20H13CIF3N5O2 447,07, m/z encontrada 448,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,03 (dd, J= 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 8,28 - 8,10 (m, 3H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J - 4,4, 8,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H).
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275/800
Exemplo 25
1-(Quinolin5il)-5-(trifluorometil)“A/-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1Hpirazol-4-carboxamida, Composto 6
F.
N
H
F
L-f
F I
F
N /
N [0195] Uma solução consistindo em cloreto de 1-(quinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)~1H~pirazol4Carbonila, 24a (200 mg, 0,614 mmol), 2(trifluorometil)piridin-4-amina (119 mg, 0,737 mmol), e piridina (10 mL) foi agitada a 90°C durante 1 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (43% a 63% (v/v) CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 6 (107,30 mg, 39%) como um sólido branco. LCMS (ESI): massa calculada para C20H11F6N5O 451,09, m/z encontrada 452,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,04 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,67 - 7,57 (m, 2H), 7,49 (dd, J - 4,4, 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 26
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-ίπ8ζοΙ-2-ΙΙ)ρΙήδΙη-3-ίΙ)-1 -(S-metilquinolin-S-iD-S(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 28
N
N H
N
N
Cl A AzA
Cf o
F-T U
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276/800
A. 5-Hidrazinil-8-metilquinolina, 26a ^ahnh2 na , 26a [0196] Uma solução de nitrito de sódio (65,4 mg, 0,948 mmol) e água (0,5 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução consistindo em 8-metilquinolin-5-amina (100 mg, 0,632 mmol) e ácido clorídrico concentrado (4 mL) a uma temperatura entre -10°C e 0°C. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10°C e 0°C durante 1,5 h. Uma solução consistindo em SnCh (285 mg, 1,26 mmol) e ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura entre -10°C e 0°C, então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h antes de ser filtrada. O sólido coletado foi lavado com MeOH (2 mL x 2) para produzir o composto 26a (90 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C10H11N3 173,214, m/z encontrada 174,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 10,72 (br. s„ 2H), 9,82 9,31 (m, 1H), 9,14 (d, J-4,4 Hz, 1H), 9,05 (d, 7=8,4 Hz, 1H), 7,98-7,85 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J - 8,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
B. 1“(8“Metilqu!nolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1/7pirazol“4-carboxilato de etila, 26b
Figure BR112019012355A2_D0096
[0197] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (87,8 mg, 0,366 mmol), 5-hidrazinil-8metilquinolina, 26a (90,0 mg, 0,366 mmol) e etanol (3 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para
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277/800 produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 70:30) para produzir o composto 26b (90 mg, 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,06 - 8,98 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 3H), 4,41 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C. Ácido 1 -(8-metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxl·lico, 26c
Figure BR112019012355A2_D0097
[0198] Uma solução de 1 -(8~metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1 H~ pirazol-4-carboxilato de etila, 26b (70 mg, 0,20 mmol), NaOH (24,0 mg, 0,601 mmol) e água: EtOH (3 mL, 1:2) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada até o pH 7 com 4 M de HCI aquoso, e então concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 26c (110 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C15H10F3N3O2 321,254, m/z encontrada 322,0 [M+H]+.
D. A/-(5-Cloro-6(2H-1 ,2,3~tri azo!--2--i l)pi rid i n~3~il·}--1 -(8-metilquinolin-5“il)5-(trifluorometil)~1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 28
Figure BR112019012355A2_D0098
[0199] POCI3 (52,7 mg, 0,344 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 1~(8metilquinolin-5-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol· 4-carboxilato de etila, 26c (100 mg, 0,286 mmol), 5-cloro-6-(2/~/-1,2,3triazol”2”il)piridin~3~amina, 1j (112 mg, 0,573 mmol) e piridina (3 mL). A
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278/800 mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (48% a 78% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 28. O composto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 28 (39,20 mg, 27%). LCMS (ESI): massa calculada para C22Hi4CIF3N8O 498,848, m/z encontrada 498,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,08 (dd, J - 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,86 (d, J - 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,85 - 7,79 (m, 2H), 7,68 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H).
Exemplo 27
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metilquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 65 N-
A. 3-Metil-5-nitroquinolina (27a) e 3-metil-8-nitroquinolina (273-1)
Figure BR112019012355A2_D0099
[0200] HNO3 (4,72 mL, 105 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura consistindo em 3-metilquinolina (5,0 g, 35 mmol) e H2SO4 (5 mL) a 0°C, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi neutralizada até 0 pH 7
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 286/867
279/800 com 1 M de NaOH aq., extraída com acetato de etila (30 mL x 3), e os extratos foram concentrados sob pressão reduzida e purificados por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 50:50) para produzir uma mistura dos compostos 27a e 27a-1 (4 g, 30%). LCMS (ESI): massa calculada para C10H8N2O2 188,18, m/z encontrada 189,0 [M+H]+.
B. 3-Metilquinolin-5-amina, 27b [0201] Uma mistura de 3-metil-5-nitroquinolina (27a) e 3-metil-8nitroquinolina (27a~1) (3,50 g, 9,30 mmol), MeOH (30 mL) e Pd/C seco (350 mg, 5%) foi adicionado a um frasco de hidrogenação de 500 mL. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (30 psi) à temperatura ambiente durante 16 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 composto bruto 27b, que foi purificado por FCC (acetato de etila: metanol = 100:0 a 95:5) para produzir 0 composto 27b (300 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
C. 5-Hidrazinil3-met!lquinolina, 27c
Figure BR112019012355A2_D0100
-i!NH2
HCI [0202] Uma solução de nitrito de sódio (131 mg, 1,90 mmol) e água (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 3
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280/800 metilquinolin-5-amina, 27b (200 mg, 1,26 mmol) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) a uma temperatura entre -10°C e 0°C. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10°C e 0°C durante 1,5 h. Uma solução consistindo em SnCh (571 mg, 2,53 mmol) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura entre -10°C e 0°C, então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A suspensão foi filtrada para produzir o composto 27c (200 mg, bruto), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI): massa calculada para C10H11N3 173,214, m/z encontrada 174,0 [M+H]+.
D. 1 -(3-Metilquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 27d
Figure BR112019012355A2_D0101
[0203] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (195 mg, 0,813 mmol), 5-hidrazinil3-metilquinolina, 27c (200 mg, 0,813 mmol), trietilamina (164 mg, 1,63 mmol), e etanol (2 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 60:40) para produzir 0 composto 27d (100 mg, 35%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,85 (d, J ~ 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J ~ 8,0 Hz, 2H), 7,76 7,70 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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281/800
E. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3-metilquinolin-5-il)-
S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 65 'Cl [0204] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~ il)piridin-3-amina, 1j (44,8 mg, 0,229 mmol) e THF (0,5 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio em THF (0,687 mL, 0,687 mmol, 1 M) a 0°C, então uma solução consistindo em 1-(3-metilquinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxilato de etila, 27d (60,0 mg, 0,229 mmol) e THF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (41% a 71% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 65. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 65 (45,40 mg, 40%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,848, m/z encontrada 499,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 11,28 (br.s., 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 - 8,27 (m, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 1H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 28 /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 40 F Jl
4--FhnF·
N·
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282/800
A. 8-Fluoro-5-hidrazinilquinolina, 28a
Figure BR112019012355A2_D0102
nhnh2 2HCI , 28a [0205] Uma solução de nitrite de sódio (95,7 mg, 1,39 mmol) e água (0,5 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução consistindo em 8fluoroquinolin-5-amina (150 mg, 0,925 mmol) e ácido clorídrico concentrado (4 mL, 36%) a uma temperatura entre -10°C e 0°C. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10°C e 0°C durante 1,5 h. Uma solução de SnCL (417 mg, 1,85 mmol) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura entre -10°C e 0°C e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi filtrada. O sólido resultante foi lavado com MeOH (1 mL x 2) e seco sob pressão reduzida para produzir o composto 28a (220 mg, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para CgHsFNs 177,178, m/z encontrada 178,1 [M+H]+.
B. 1 -(8-Fluoroquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-oirazol-4-carboxilato de etila, 28b
F·
O li ^O' [0206] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-tnfluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (207 mg, 0,864 mmol), 8-fluoro-5hidrazinilquinolina, sal de HCI, 28a (360 mg, 0,864 mmol), trietilamina (175 mg, 1,73 mmol), e etanol (5 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila =
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100:0 a 70:30) para produzir o composto 28b (100 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,06 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 4H), 4,41 (q, J- 7.2 Hz, 2H), 1,41 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
C· Ácido 1 -(8-fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-4-carboxílico, 28c
Figure BR112019012355A2_D0103
[0207] Uma solução de 1-(8-fluoroquinolin-5-il)~5~(trifluorometil)1H-pirazol-4~carboxilato de etila, 28b (100 mg, 0,283 mmol), NaOH (34,0 mg, 0,849 mmol) e água: EtOH (3 mL, 1:2) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada até o pH 7 com 4 M de HCI aquoso, e então concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 28c (120 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C14H7F4N3O2 325,218, m/z encontrada 325,9 [M+H]+.
D. A/“(5-ClorO6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1(8-fluoroquinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 40
Figure BR112019012355A2_D0104
[0208] POCI3 (56,6 mg, 0,369 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1-(8“fluoroquinolin5il)~5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico, 28c (100 mg, 0,307 mmol), 5-cloro-6-(2/~/-1,2,3triazol”2-il)piridin-3-amina, 1j (120 mg, 0,615 mmol) e piridina (5 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (38% a 68% (v/v) ACN e água
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284/800 com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 40. O composto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 40 (20,10 mg, 13%). LCMS (ESI): massa calculada para C2iHhCIF4N8O 502,812, m/z encontrada 502,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,28 (br.s., 1H), 9,13 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 29
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπδϊη-3-ϊΠ-1-(3-ΑυθΓοαυΐηοϋη-5-ίΙ)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 25
Figure BR112019012355A2_D0105
A. 3-Fluoro-5-hidrazinilquinolina, 29a
FFNHNH2 í T 2HCI , 29a [0209] Uma solução de nitrito de sódio (95,7 mg, 1,39 mmol) e água (0,5 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução consistindo em 3-fluoroquinolin-5-amina (150 mg, 0,925 mmol) e ácido clorídrico concentrado (4 mL, 36%) a ~10°C - 0°C. A mistura foi agitada a uma temperatura entre -10°C e 0°C durante 1,5 h. Uma solução de SnCh (417 mg, 1,85 mmol) e ácido clorídrico concentrado (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma temperatura entre -10°C e 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi filtrada. O sólido resultante foi lavado com MeOH (1 mL x 2) e seco sob pressão reduzida para produzir 0 composto 29a (220 mg, bruto),
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285/800 que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para CgHsFNs 177,178, m/z encontrada 178,1 [M+H]+.
B. 1 -(3-Fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 29b
Figure BR112019012355A2_D0106
[0210] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (211 mg, 0,880 mmol), 3-fluoro-5-hidrazinilquinolina, 29a (220 mg, 0,880 mmol), trietilamina (178 mg, 1,76 mmol), e etanol (5 mL) foi refluxada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 29b, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 70:30) para produzir o composto 29b (160 mg, 51%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,94 - 8,89 (m, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 4,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
C. Ácido 1-(3-fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 29c
Figure BR112019012355A2_D0107
f , 29c [0211] Uma solução consistindo em 1-(3~fluoroquinolin~5~il)--5~(tri~ fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 29b (160 mg, 0,453 mmol), NaOH (54,3 mg, 1,54 mmol) e água: EtOH (3 mL, 1:2) foi agi
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286/800 tada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada até o pH 7 com 4 M de HCI, e o sólido resultante foi coletado porfiltração para produzir o composto 29c (150 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C14H7F4N3O2 325,218, m/z encontrada 325,9 [M+H]+.
D. /V-(5-Cloro-6-(2H-1 ,3-triazol-2-H rid ã n-3-i D-1 -C3-fl uoroq uinolin-5il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 25
Figure BR112019012355A2_D0108
[0212] POCI3 (5,7 mg, 0,037 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1-(3-fluoroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol~4-carboxílico, 29c (160 mg, 0,492 mmol), 5-cloro-6-(2/-M,2,3triazol-2-il)piridin-3~amina, 1j (192 mg, 0,984 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCCh (10 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 composto bruto 25, que foi purificado por HPLC de fase reversa (42% a 72% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 25. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 25 (53,60 mg, 21%). LCMS (ESI): massa calculada para C21H11CIF4N8O 502,812, m/z encontrada 502,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 11,24 (br.s., 1H), 9,14 (d, J 2,8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 1H).
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Exemplo 30 /\/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-il)pindín--3--H)-1 -(6~metHisoquãnolin-4-ál)-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 36
Figure BR112019012355A2_D0109
[0213] Uma mistura de 4-bromo-6-metilisoquinolina (500 mg, 2,25 mmol), benzofenona hidrazona (442 mg, 2,25 mmol), BINAP (140 mg, 0,225 mmol), acetato de paládio (ll)(50,5 mg, 0,225 mmol), tercbutóxido de sódio (325 mg, 3,38 mmol), e tolueno (3 mL) foi aquecida até 100°C e agitada durante 20 h sob uma atmosfera de N2 antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada para produzir um óleo preto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 30:70) para produzir 0 composto 30a (280 mg, 37%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para C23H19N3 337,4, m/z encontrada 338,0 [M+H]+.
B. Cloridrato de 4-hidrazinil-6-metilisoquinolina, 30b
HCI nh2 NH
Figure BR112019012355A2_D0110
, 30b [0214] Uma mistura de 4~(2“(difenilmetileno)hidrazinil)-6-metilisO“ quinolina, 30a (260 mg, 0,771 mmol), cloridrato concentrado (10 mL, 12 M em água, 43 mmol), e EtOH (1 mL) foi agitada durante 20 h à
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288/800 temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração, lavado com DCM (3 mL x 2), e seco sob pressão reduzida para produzir o composto 30b (145 mg, 76%) como um sólido amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): Massa calculada para C10H11N3173,2, m/z encontrada 174,1 [M+H]+.
C. 1 -(6-Metilsoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 30c
Figure BR112019012355A2_D0111
[0215] Uma mistura de cloridrato de 4-hidrazinil-6-metilisoquinolina, 30b (145 mg, 0,589 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoato de etila, 1f (200 mg, 0,707 mmol), trietilamina (0,246 mL, 1,77 mmol), e EtOH (5 mL) foi aquecida até 90°C e agitada durante 20 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo, que foi purificado por FCC (acetato de etila: éter de petróleo ~ 40: 60) para produzir 0 composto 30c (96 mg, 47%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para C17H14F3N3O2 349,3, m/z encontrada 350,1 [M+H]+.
D. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3-Π)-1 -(6~metilisoq uinolin-4il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 36
Figure BR112019012355A2_D0112
[0216] 1 -(6-Metí I isoq u i nol i n -4-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila 90,0 mg, 0,258 mmol) em THF (0,5 mL) e 5-cloro-6
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289/800 (2/-/A ,2,3Anazok2--U)pindin~3~arrrina, 1j (50,4 mg, 0,258 mmol) em THF (0,5 mL) foram adicionados em uma suspensão de terc-butóxido de potássio (43,4 mg, 0,386 mmol) em THF (2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h antes de evaporar sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC de fase reversa (CH3CN em água básica (0,05% de ΝΗ3Ή2Ο) de 45% a 75%, v/v). O resíduo resultante foi ressuspenso em água (50 mL) e a mistura resultante foi liofilizada até a secura para remover completamente 0 resíduo de solvente. O composto 36 (40,40 mg, 31%) foi obtido como um sólido branco-sujo. LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,8, m/z encontrada 498,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,28 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,72 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 2,53 - 2,52 (m, 3H).
Exemplo 31
A/~(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi ridin-S-il)-1 -(3~meti I isoquinol i n-1 -i l)~ 5-(trifluorometil)-1H-pirazol--4--carboxamida, Composto 9
Figure BR112019012355A2_D0113
A. 2-Qxido de 3-metilisoquinolina, 31a
Figure BR112019012355A2_D0114
[0217] Ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,53 g, 14,7 mmol) foi adicionado em porções em uma mistura consistindo em 3-metilisoquinolina (1,91 g, 13,3 mmol) e DCM (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 dias à temperatura ambiente antes de ser diluída com DCM
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290/800 (100 mL), lavada com NaHCO?, aquoso (70 mL x 2) e salmoura (70 mL), seca com feSCU anidro, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 31a (1,4 g, 66%) como um sólido amarelo, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C10H9NO 159,2, m/z encontrada 160,0 [M+H]+.
B. 1-Cloro-3-metilisoquinolina, 31b \_“N [0218] A uma solução de 2-óxido de 3-metilisoquinolina, 31a (1,40 g, 8,80 mmol) em CH2CI2 anidro(5 mL) a 0°C adicionou-se oxicloreto de fósforo (0,902 mL, 9,67 mmol) seguido pela adição, por gotejamento, de DMF (0,338 mL, 4,40 mmol) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 20 h. A solução aquosa saturada de carbonato de sódio foi adicionada lentamente à mistura de reação para ajustar 0 pH para 7 a 8. A mistura resultante foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um composto bruto 31b, que foi purificado por cromatografia de coluna rápida (acetato de etila: éter de petróleo · 20: 80) para produzir 0 composto 31b (670 mg, 43%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para CioHsCIN 177,6, m/z encontrada 177,9 [M+H]+.
C. 1-Hidrazinil-3-metilisoquinolina, 31c h
>-< nh2
Ά , 31c [0219] Uma mistura de 1-cloro-3-metilisoquinolina, 31b (670 mg,
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3,77 mmol), hidrato de hidrazina (4,44 g, 75,4 mmol), e EtOH (5 mL) foi aquecida até 90°C e agitada durante 20 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para produzir um sólido amarelo, que foi dissolvido em acetato de etila (100 mL), lavado com água (100 mL x 2), seco com teSCU anidro, filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 31c (715 mg, 98%) como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado diretamente sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C10H11N3173,2, m/z encontrada 174,0 [M+H]+.
D. 1 -(3-Metilisoquinolin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxilato de etila, 31d
Figure BR112019012355A2_D0115
[0220] Uma mistura de 1 -hidrazinil-3-metilisoquinolina, 31c (710 mg, 4,10 mmol), 2(etoximetileno)~4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (1,27 g, 4,51 mmol), e EtOH (15 mL) foi aquecida até 90°C e agitada durante 20 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo, que foi tratado com MeOH (5 mL) e agitado durante 15 min. O sólido foi coletado por filtração, lavado com MeOH (3 mL x 2), e seco sob pressão reduzida à temperatura ambiente para produzir 0 composto 31 d (823,2 mg, 56%). LCMS (ESI): massa calculada para C17H14F3N3O2 349,3, m/z encontrada 350,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 8,27 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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E. Ácido 1 -(3-metilisoquinolin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxíiíco, 31e
Figure BR112019012355A2_D0116
[0221] Uma mistura de 1 -(3-metilisoquinolin-1-il)~5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 31d (220 mg, 0,630 mmol), hidróxido de litio (45,2 mg, 1,89 mmol), MeOH (1 mL), THF (1 mL), e água (1 mL) foi agitada durante 20 h à temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para 2 com HCI 6 N aquoso. Os solventes orgânicos foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (30 mL) e extraído com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com Na2SO.i anidro, filtradas, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 31 e (140 mg, 69%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI): massa calculada para C15H10F3N3O2 321,2, m/z encontrada 322,0 [M+H]+.
F. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(3-metilisoquinolin-1il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 9
Figure BR112019012355A2_D0117
[0222] Oxicloreto de fósforo (0,049 mL, 0,52 mmol) foi adicionado por gotejamento em uma solução consistindo em ácido 1-(3metilisoquinolin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 31 e (140 mg, 0,436 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-amina, 1j (93,8 mg, 0,479 mmol), e piridina (2 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa com 0 uso de uma coluna Phenomenex Gemini C18 150 x 25
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293/800 mm x 5 pm (50% a 80% (v/v) ChhCN e água com 0,05% de Nhh) para produzir o composto puro 9. O composto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir o composto 9 (96,10 mg, 44%) como um sólido branco. LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,8, m/z encontrada 498,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-dô) δ ppm 11,28 (br. s„ 1H), 8,89 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,60 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H).
Exemplo 32
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metilisoquinolin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 66
Figure BR112019012355A2_D0118
[0223] Uma mistura consistindo em 4-bromo-1-metilisoquinolina (800 mg, 3,60 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (707 mg, 3,60 mmol), BINAR (224 mg, 0,360 mmol), acetato de paládio (ll)(80,9 mg, 0,360 mmol), t-BuONa (1,04 g, 10,8 mmol), e 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 100°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi adicionado em água (15 mL). A mistura de reação foi extraída
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294/800 com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com N32SO/4 anidro, filtrados, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 32a, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 4:1) para produzir o composto 32a (500 mg, 41%) como um óleo marrom. LCMS (ESI): massa calculada para C23H19N3 337,16, m/z encontrada 337,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,74 (s, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 4H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 4H), 2,91 (s, 3H).
B. 4-Hidrazinil-l-metilisoquinolina, 32b
H2N //-N
HN
V/ , 32b [0224] HCI conc. (5 mL) foi adicionado a uma solução consistindo em 4-(2-(difenilmetileno) hidrazinil)~1 -metilisoquinolina, 32a (500 mg, 1,48 mmol) e EtOH (2 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi adicionada em diclorometano (20 mL), filtrada e 0 bloco foi lavado com diclorometano (10 mL). A solução orgânica foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto 32b (940 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI): massa calculada para C10H11N3173,10, m/z encontrada 174,1 [M+H]+.
C. 1-(1-Metilisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 32c
Figure BR112019012355A2_D0119
[0225] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-triflu
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295/800 oro-3-oxobutanoato de etila, 1f (984 mg, 4,10 mmol), 4~hidrazinil~1 metilisoqulnolina, 32b (840 mg, 3,41 mmol), trietilamina (0,950 mL, 6,83 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi adicionado em água (10 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 32c, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 4:1) para produzir o composto 32c (250 mg, 21%) como um sólido marrom. LCMS (ESI): massa calculada para C17H14F3N3O2 349,10, m/z encontrada 349,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,45 (s, 1H), 8,29 - 8,21 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
D. /V-(5-Cloro-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metilisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 66
N
Cl
NN H
F L-f [0226] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2/7-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina, 1j (193 mg, 0,988 mmol) e THF (1 mL), e uma solução consistindo em 1 ~(1 -metilisoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)~1 H~ pirazol-4-carboxilato de etila, 32c (230 mg, 0,658 mmol) e THF (1 mL) foram adicionadas a uma solução consistindo em terc-butóxido de potássio (1,98 mL, 1,98 mmol, 1 M em THF) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi adicionada água (5 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro,
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296/800 filtrados, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa com o uso de uma coluna de Kromasil 150 x 25 mm x 10 pm (35% a 65% (v/v) de CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 66. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 66 (126,40 mg, 38%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H17CIN8O 444,12, m/z encontrada 449,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,29 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H).
Exemplo 33
A/-(5-Cloro-6-metoxipindin-3-H)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1 Woirazol--4-carboxamida, Composto 23 ci
Figure BR112019012355A2_D0120
A. 1-(Ísoauinolin-4-il)~5~(tnfluorometih-1f7-pirazol-4-carboxilato de etila, 33a
Figure BR112019012355A2_D0121
[0227] Um frasco de 20 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 4-cloroisoquinolina (103,6 mg, 0,633 mmol), dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (9,1 mg, 0,0176 mmol), n-[2-(di-1 adamantilfosfino)fenil]morfolina (22 mg, 0,0475 mmol), terc-butóxido de sódio (110 mg, 1,145 mmol), hidrato de hidrazina (0,0614 mL, 1,032
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297/800 g/mL, 1,266 mmol), e tolueno (6,3 mL) sob ar à temperatura ambiente. A mistura amarela escura foi rapidamente borbulhada com gás argônio durante 1 min, e o frasco foi então vedado e agitado a 100°C sob uma atmosfera de argônio de um dia para o outro (14 h). A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e tratada com 2-(etoximetileno)4,4,4trifluoro3oxobutanoato de etila, 1f(0,123 mL, 1,235 g/mL, 0,633 mmol) e agitada a 100°C sob ar (vedada). Após 20 min a 100°C, a reação foi concentrada a 46°C sob pressão reduzida para produzir um resíduo verde claro. Esse foi absorvido em THF (3 mL) e agitado a 60°C durante 5 min para maximizar a dissolução do composto 33a a partir da mistura de reação, e a mistura de reação foi então resfriada até a temperatura ambiente. A solução âmbar em THF (suposto 0,2 M) foi dividida em dois frascos (4 mL) e usada na etapa seguinte imediatamente sem purificação adicional ou caracterização.
B. /V-(5-Cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)1/-/Pirazol-4-carboxamida, Composto 23
N
N H [0228] Uma solução de 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 33a bruto em THF, (Etapa A, suposto 106 mg, 0,316 mmol) foi tratada com 5-clorO“6-metoxipiridin~3-amina (52,7 mg, 0,332 mmol) e a mistura foi agitada até se tornar homogênea. A mistura foi então tratada com KOtBu (56 mg, 0,499 mmol) em uma porção, e a reação avermelhada, escura, resultante foi agitada à temperatura ambiente sob ar (vedada) durante 45 min. Cerca de 100 mg de sílica-gel funcionalizado com tiol (1,2 mmol/g, -3 eq) foram então adicionados, e a reação agitada à temperatura ambiente por mais 45 min, A mistura foi então filtrada e concentrada para fornecer um re
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298/800 síduo escuro (136 mg) que foi dissolvido em um cossolvente (0,14 mL de DMSO / 0,2 mL de DCM), e purificada por cromatografia de coluna rápida (10 a 100% de EtOAc em heptano, 24 CVs). A concentração de MeOH forneceu o composto 23 como uma espuma branca (11,6 mg, 8% total de 3 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,43 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,08-8,26 (m, 5H), 7,77 (quind, 2H), 7,34 (br d, J-7,58 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H); MS m/e 448,0 (M+H).
Exemplo 34
N-(5-Ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamida, Composto 24
N
N
N H [0229] Uma solução de 1 -(isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, bruto, 33a em THF, (suposto 106 mg, 0,316 mmol) foi tratada conforme descrito no Exemplo 33, Etapa B, substituindo-se 5-amino-2-metoxinicotinonitrila (47,4 mg, 0,318 mmol) por 5-clorO“6“metoxipiridin-3-amina, e a reação foi resfriada com NH4CI sólido em vez de sílica-gel funcionalizado com tiol. A purificação por cromatografia de coluna rápida forneceu, seguida de concentração a partir de MeOH, 0 composto 24 (18 mg, 13% total, em 3 etapas) RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,45 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J-7,58 Hz, 1H), 7,74-7,83 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,28-7,37 (m, 1H), 4,08 (s, 3H). MS m/e 439,2 (M+H).
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299/800
Exemplo 35
A/-(5CiariO6(2H“1,2,3-triazol~2~i Dpi ridin-3-Π)-1 -(1,6~naftãndãn-5-i D-5(trifluorometiD-IH-DirazolA-carboxamida, Composto 100
Figure BR112019012355A2_D0122
A. 5-Hidrazinil-1,6-naftiridina, 35a
Figure BR112019012355A2_D0123
[0230] Uma solução de 5-cloro-1,6-naftiridina (150 mg, 0,91 mmol) foi adicionada em hidrato de hidrazina (3 mL), a mistura foi aquecida até 80°C e agitada durante 16 h. A mistura produziu o composto 35a como um sólido coletado por filtração. (100 mg, 42%). LCMS (ESI) m/z M+1: 161,1.
B. 1-(1,6-Naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxilato de etila, 35b
Figure BR112019012355A2_D0124
[0231] Uma solução consistindo em 5-hidrazinil-1,6-naftiridina, 35a (100 mg, 0,38 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (119,5 mg, 0,50 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 4 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 35b. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila—100:0 a
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300/800
70:30) para produzir o composto 35b como um sólido amarelo (100 mg, 85,5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 337,1.
C. Ácido 1 -(1,6-Naftiridin-5-iI)-5-(trifluorometiI)-1 H-oirazol-4-carboxílico, 35c
Figure BR112019012355A2_D0125
[0232] A uma solução de 1 ~(136~naftiridin-5-H)~5~(trifluorometi!)-1/7pirazol-4-carboxilato de etila, 35b (90 mg, 0,27 mmol) em água (1 mL) e etanol (1 mL) adicionou-se NaOH (12,85 mg, 0,32 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 3 h. HCI 2N (aq) foi adicionado à mistura até a solução ser ajustada para o pH 2. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 35c como um sólido branco (82,5 mg, 100%). LCMS (ESI) m/z M+1: 308,8.
D. /V-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,6-naftiridin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 100
Figure BR112019012355A2_D0126
[0233] Tricloreto de fosforila (49,4 mg, 0,32 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-(1,6-naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxílico, 35c (82 mg, 0,27 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila, 7b (59,4 mg, 0,32 mmol), e piridina (107 pL, 1,33 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH-4CI (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água
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301/800 (5 mL) e salmoura (10 mL), secos com NazSCX filtrados, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™ 100:0 a acetato de etila/ metanol -90:10). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto 100 como um sólido branco (56,4 mg, 43%). LCMS (ESI) m/z M+1: 447,0. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,63 (dd, J-8,60, 4,19 Hz, 1 H), 8,03 (s, 2 H), 8,15 (s, 1 H), 8,16 - 8,22 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H), 8,73 (d, J-5,73 Hz, 1 H), 8,83 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,96 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,21 (dd, J=4,30, 1,65 Hz, 1 H).
Exemplo 36
A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(furo[2,3-c]piridin-7-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 99
N H
N A
V-N =/ Ν'
A. 7-Hidrazinilfuro[2,3-clpiridina, 36a nh2 [0234] 7”Clorofuro[2,3-c]piridina (300 mg, 1,95 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL), hidrato de hidrazina (345 mg, 5,86 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi agitada a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 36a como um sólido amarelo. O composto 36a foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (diclorometano/MeOH de 100/0 a 80/20) para produzir o composto 36a como um sólido amarelo (250 mg, 83,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 150,1.
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302/800
Β. 1-(Furo[2,3-clpiridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 36b
Figure BR112019012355A2_D0127
[0235] 7-Hidrazinilfuro[2,3-c]piridina, 36a (250 mg, 1,64 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4~trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (788 mg, 3,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo bruto amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 80/20) para produzir o composto 36b como um óleo amarelo (360 mg, 68%). LCMS (ESI) m/z M+1: 325,9.
C. Ácido 1-(furo[2,3-clpiridin-7-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carbo~ xílico, 36c
Figure BR112019012355A2_D0128
[0236] HCI concentrado (4,7 mL) foi adicionado a 1-(furo[2,3-c] piridin-7-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 36b (170 mg, 0,52 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 130°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 36c como um sólido amarelo (160 mg, 98%), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 297,9.
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303/800
D. A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[2,3-c]piridin-7- il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 99
N H
N^\
N-ν'
N 7=
V-N J Ν' [0237] Ácido 1 -(furo[2,3-c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-4carboxílico, 36c (160 mg, 0,51 mmol), 5-amino-2--(2H-1,2,3-triazol~2~ il)nicotinonitrila, 7b (63,8 mg, 0,34 mmol), e piridina (122 mg, 1,54 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (3 mL), e tricloreto de fosforila (78,8 mg, 0,51 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCX filtradas, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 99 como um óleo amarelo. O óleo foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: AZB (65%/35% a 40%/60%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 99 como um sólido amarelo (65 mg, 41%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,41 (s, 1H), 9,06 (d, J--2,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,48 (d, J-5,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,95 (dd, J-0,9, 5,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=0,9, 2,2 Hz, 1H).
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304/800
Exemplo 37
A/-(5CianO6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1(furo[3,2-clpiridin4-il)5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 94
Figure BR112019012355A2_D0129
A. 4-Hidrazinilfuro[3,2-clpiridina, 37a
Figure BR112019012355A2_D0130
[0238] Uma mistura de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (200 mg, 1,30 mmol) em hidrazina (6,52 g, 130 mmol) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura de reação foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). A camada orgânica particionada e concentrada para produzir o composto 37a como um sólido amarelo (0,15 g, 77%).
B. 1 -(Furo[3,2-cl pi rid i n-4-i I )-5-(trifluorometi I)-1 H-oirazol-4-carboxilato de etila, 37b
Figure BR112019012355A2_D0131
[0239] Uma solução consistindo em 4-hidrazinilfuro[3,2-c]piridina, 37a (150 mg, 1,01 mmol) e 2-(etoximetileno)“4,4,4-trifluoro-3Oxobutanoato de etila, 1f (314 mg, 1,31 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 312/867
305/800 em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™100:0 a 70:30) para produzir o composto bruto 37b como um sólido amarelo (170 mg, 51%). LCMS (ESI) m/z M+1: 325,9.
C· Ácido 1 -(furo[3,2Clpiridin-4-il)5(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-4-carboxílico, 37c
Figure BR112019012355A2_D0132
[0240] Uma mistura de 1 ~(furo[3,2-c]piridin-4-il)~5~(trifluorometil) 1 H-pirazol-4~carboxilato de etila, 37b (170 mg, 0,52 mmol) em HCI concentrado (4,4 mL) foi agitada a 110°C durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto 37c como um sólido amarelo (155 mg, 100%). LCMS (ESI) m/z M+1: 297,9.
D. A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triaz:ol-2-iQpiridin~3~iI1 -(furo[3,2-clpiridin-4ID-5- (trifluorometH)-1/7-pirazol-4-carboxamida, Composta 94
Figure BR112019012355A2_D0133
[0241] Tricloreto de fosforila (61,6 pL, 0,67 mmol) foi adicionado à mistura de ácido 1(furo[3,2~c]piridin-4-il)”5~(trifluorometil)~1H-pirazol~4~ carboxílico, 37e (100 mg, 0,34 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila, 7b (75,2 mg, 0,40 mmol), e piridina (135 pL, 1,68 mmol) em diclorometano a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com água (5 mL) e salmoura (10 mL), secos com Na2SO4, filtrados, e o filtrado concentrado
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306/800 sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (65%/35% a 35%/65%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 94 como um sólido branco (73,6 mg, 46%). LCMS (ESI) m/z M+1: 447,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,13 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 7,94 - 7,99 (m, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,33 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=5,73 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,07 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,45 (s, 1 H).
Exemplo 38
-(Cinolin-4-il)-/V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 93
Figure BR112019012355A2_D0134
A. 4-Hidrazinilcinolina, 38a
Figure BR112019012355A2_D0135
[0242] Um frasco equipado com uma barra de agitação foi carregado com 4-clorocinolina (212 mg, 1,288 mmol) e hidrazina (0,4 mL, 1,021 g/mL, 12,745 mmol), e a mistura foi evacuada e lavada com argônio (4x). Dentro de 1 a 2 min à temperatura ambiente, a mistura de reação se tornou uma solução âmbar, homogênea e se aqueceu espontaneamente, tornando-se uma pasta de cor laranja. A reação foi então aquecida até 110°C durante 5 min. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, água (8 mL) foi adicionada à pasta resul
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307/800 tante, e a mistura foi filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (4 mL x 2) e seca sob pressão reduzida para produzir o composto 38a como um pó amarelo (142,1 mg, 69%).
B. 1-(Cinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 38b
Figure BR112019012355A2_D0136
[0243] Uma solução consistindo em 4-hidrazinilcinolina, 38a (100 mg, 0,51 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (244 mg, 1,02 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 38b. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila~100:0 a 70:30) para produzir o composto bruto 38b como um sólido amarelo (90 mg, 53%). LCMS (ESI) m/z M+1:336,9. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 1,42 (t, J-7,17 Hz, 3 H), 4,43 (q, J-7,28 Hz, 2 H), 7,54 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,87 (t, J-7,61 Hz, 1 H), 7,99 (td, J-7,72, 1,10 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,74 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 9,33 (s, 1 H).
C. Ácido 1-(cinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 38c
Figure BR112019012355A2_D0137
[0244] Uma mistura de 1 -(cinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxilato de etila, 38b (90 mg, 0,27 mmol) em HCI concentrado (2,23 mL) foi agitada a 110°C durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto 38c como um sólido amarelo (82 mg, 100%). LCMS (ESI) m/z M+1:308,9.
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308/800
D. 1 -(Cinolin-4-il)-A/-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tdazol-2-i Dpi ndín-3-H )-5-(tn- fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 93
Figure BR112019012355A2_D0138
[0245] Tricloreto de fosforila (163,2 mg, 1,01 mmol) foi adidonado a uma mistura de áddo 1-(dnolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxílico, 38c (82 mg, 0,27 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila, 7b (59,4 mg, 0,32 mmol), e piridina (126 mg, 1,60 mmol) em diclorometano a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). Os extratos orgânicos foram lavados com água (5 mL) e salmoura (10 mL), secos com feSCU, filtrados, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (62%/38% a 32%/68%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 93 como um sólido amarelo pálido (20 mg, 16%). LCMS (ESI) m/z M+1: 477,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d-6) δ ppm 7,58 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,01 8,10 (m, 1 H), 8,15 (t, J-7,50 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,71 (s, 1 H), 8,74 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,87 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,09 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 11,37 (s, 1 H).
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Exemplo 39
A/-(5Ciano-6(2/7“1,2,34riazol-2-ir)piridin-3-il)1(8“fluoroqLiinolin--4-ir)-5 (trifluorometiD-IH-pirazolM-carboxamida, Composto 92
Figure BR112019012355A2_D0139
A. 8-Fluoro-4-hidrazinilquinolina, 39a
Figure BR112019012355A2_D0140
[0246] 4-Cloro-8-fluoroquinolina (300 mg, 1,65 mmol) foi dissolvida em etanol (5 mL), hidrato de hidrazina (292 mg, 5,0 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 39a como um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (diclorometano/MeOH de 100/0 a 80/20) para produzir o composto 39a como um sólido amarelo (350 mg, 82%). LCMS (ESI) m/z M+1: 178,1.
B. 1 -(8-Fluoroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxilato de etila, 39b
Figure BR112019012355A2_D0141
[0247] Uma solução consistindo em 8-fluoro-4-hidrazinilquinolina, 39a (350 mg, 1,35 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobuta
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310/800 noato de etila, 1f (648 mg, 2,70 mmol) em etanol (10 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h/A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 80:20). O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto 39b como um sólido amarelo (780 mg, 61%).
C. Ácido 1 -(8-fluoroquinolin-4“il)-5-(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4-carboxílico, 39c
Figure BR112019012355A2_D0142
, 39c [0248] Uma mistura de 1-(8-fluoroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxilato de etila, 39b (150 mg, 0,43 mmol) em HCI concentrado (10 mL) foi agitada a 130°C durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 39c como um sólido amarelo (140 mg, 100%). LCMS (ESI) m/z M+1: 325,9.
D. A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 92
Figure BR112019012355A2_D0143
[0249] Tricloreto de fosforila (81,2 mg, 0,53 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-(8fluoroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico, 39c (150 mg, 0,46 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (65,7 mg, 0,35 mmol), e piridina (126 mg,
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1,60 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (30 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL) e salmoura (10 mL), seca com Na2SO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (57%/43% a 27%/73%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 92 como um sólido amarelo (54 mg, 31%). LCMS (ESI) m/z M+1: 493,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,41 (s, 1H), 9,21 (d, J=4,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,01 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,82 - 7,67 (m, 2H), 7,14 (d, J-8,4 Hz, 1H).
Exemplo 40 N-(5-Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 91
N.
F
N H
N
Ν' [0250] Tricloreto de fosforila (38,5 mg, 0,25 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxílico, 3b (51,4 mg, 0,17 mmol), 5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3amina, 6b (60 mg, 0,25 mmol), e piridina (60 mg, 0,75 mmol) em diclorometano (3 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Uma solução saturada de NaHCOs (aq) (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (5 mL), seca com Na2SO4,
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312/800 filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (64%/36% a 34%/66%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 91 como um sólido amarelo (40 mg, 49%). LCMS (ESI) m/z M+1: 484,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,40 (s, 1H), 9,11 (dd, J=2,1, 3,6 Hz, 1H), 9,01 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 - 7,94 (m, 2H), 7,79 - 7,71 (m, 2H), 7,49 (s, 1H).
Exemplo 41
N-(5-Ciano-6-ciclopropoxiDindin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 88
Figure BR112019012355A2_D0144
[0251] 2-ClorO”5-nitronicotinonitrila (300 mg, 1,64 mmol) e ciclopropanol (380 mg, 6,54 mmol) foram adicionados a carbonato de potássio (339 mg, 2,45 mmol), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada até a secura e dissolvida em acetato de etila (5 mL). Água (10 mL) foi adicionada a uma mistura de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura para fornecer o composto bruto 41a. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a
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60/40) para produzir o composto 41a como um sólido amarelo (310 mg, 92%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,85 - 0,90 (m, 4 H), 4,52 - 4,58 (m, 1 H), 9,18 (d, J-2,76 Hz, 1 H),9,35 (d, J-2,76 Hz, 1 H).
B. 5-Amino-2-ciclopropoxinicotinonitnla, 41b
Figure BR112019012355A2_D0145
[0252] Fe (0) (422 mg, 7,56 mmol) e NH4CI (404 mg, 7,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-ciclopropóxi-5-nitronicotinonítrila, 41a (310 mg, 1,51 mmol) em THF (10 mL), metanol (10 mL) e água (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 65°C durante 2 h. A mistura foi filtrada. Uma solução aquosa saturada de NaHCCh foi adicionada para ajustar 0 pH de uma mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto 41b como um sólido amarelo (280 mg, 87%). LCMS (ESI) m/z M+1: 175,8.
C. A/(5-CianO“6“Ciclopropoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5“(trifluorometiQ-IH-pirazol-A-carboxamida, Composto 88
Figure BR112019012355A2_D0146
Figure BR112019012355A2_D0147
[0253] Hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametilurônio (186 mg, 0,49 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1~(quinolin~5~il)-5-(trifluorometil)”1H~pirazol-4-carboxílico, 3b (100 mg, 0,325 mmol), 5-amino-2-ciclopropoxinicotinonitrila, 41b (97,1 mg, 0,46 mmol) e trietilamina (142 pL, 0,81 mmol) em DMF (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. A porção aquosa foi extraída com diclorometano (5 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca com
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MgSCU, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (74%/26% a 44%/56%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 88 como um sólido branco (90 mg, 43%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75 - 0,80 (m, 2 H), 0,81 - 0,87 (m, 2 H), 4,39 (tt, J=6,12, 3,14 Hz, 1 H), 7,63 - 7,73 (m, 2 H), 7,91 - 7,95 (m, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,34 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,52 - 8,58 (m, 2 H), 8,75 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,08 (dd, J=4,08, 1,65 Hz, 1 H), 11,01 (br s, 1 H).
Exemplo 42 /V-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(ftalazin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 102
N^A, nA-'n'
Figure BR112019012355A2_D0148
A. 1 -Hidrazinilftalazina, 42a [0254] Uma mistura de 1-cloroftalazina (350 mg, 2,13 mmol) em hidrazina (5,32 g, 106,3 mmol) foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura foi extraída com diclorometano (50 mL x 2). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 0:100) para produzir o composto bruto 42a como um sólido amarelo (0,25 g, 73,3%).
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B. 1-(Ftalazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 42b [0255] Uma solução consistindo em 1 -hidrazinilftalazina, 42a (250 mg, 1,56 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (750 mg, 3,12 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-lOOO a 70:30) para produzir o composto bruto 42b como um sólido amarelo (160 mg, 27,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 336,9.
C. Ácido 1-(ftalazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 42c
Figure BR112019012355A2_D0149
[0256] Uma mistura de 1 -(ftalazin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4~carboxilato de etila, 42b (160 mg, 0,43 mmol) em HCI concentrado (3,5 mL) foi agitada a 110°C durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto 42c como um sólido amarelo (140 mg, 100%). LCMS (ESI) m/z M+1: 308,9.
D.A/-(5-Ciano-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)“1 -(ftalazin-1 -il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 102
Figure BR112019012355A2_D0150
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316/800 [0257] Tricloreto de fosforila (218,2 mg, 1,42 mmol) foi adicionado à mistura de ácido 1-(ftalazin-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 42c (130 mg, 0,36 mmol), 5~amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (79,5 mg, 0,43 mmol), piridina (170 mg, 2,14 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). A porção orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (65%/35% a 35%/65%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 102 como um sólido branco (15 mg, 9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 477,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (d, J--8,38 Hz, 1 H), 8,14 - 8,25 (m, 2 H), 8,44 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,89 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,12 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,98 (s, 1 H), 11,45(s, 1 H).
Exemplo 43 3-Cloro-5-(3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamido)picolinamido)picolinato de metila, Composto 44 o
Figure BR112019012355A2_D0151
A. 5-Amino-3-cloropicolinato de metila, 43a
Figure BR112019012355A2_D0152
[0258] Uma mistura de 6-bromo-5-cloropiridin-3-amina (500 mg,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 324/867
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2,41 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (134 mg, 0,24 mmol) e trietilamina (732 mg, 7,23 mmol) em MeOH (3 mL) e toluene (15 mL) foi aquecida a 70°C sob uma atmosfera de CO (35 psi) com aduto de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]pa^dio(ll) e diclorometano (catalisador, 197 mg, 0,24 mmol), e a mistura foi agitada de um dia para o outro. Após a absorção de CO (1 equiv), o catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50) para produzir o composto 43a como um sólido vermelho (300 mg, 67%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,96 (s, 3 H), 4,14 _ 4,24 (m, 2 H), 7,03 (d, J=2,26 Hz, 1 H), 8,03 (d, J=2,51 Hz, 1 H). B. 3-Cloro-5-(3-cloro-5-(1 -(isoQuinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxamido)picolinamido)picolinato de metila, Composto 44 o
Figure BR112019012355A2_D0153
[0259] Tricloreto de fosforila (29,8 mg, 0,32 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1-(isoquinolin~4~il)-5-(triflu~ orometil)~1r/~pirazol4-carboxíüco, 4c (50 mg, 0,16 mmol), 5-amino-3cloropicolinato de metila, 43a (38,8 mg, 0,21 mmol) e piridina (64,7 mg, 0,80 mmol) em diclorometano (2 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. A porção aquosa foi extraída com diclorometano (5 mL x 3). Os extratos orgânicos separados foram secos com MgSO4, filtrados, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 325/867
318/800 (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (55%/45% a 25%/75%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 44 como um sólido branco (22 mg, 21%). LCMS (ESI) m/z M+1: 629,8; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3.90 (s, 3 H), 7,30 (d, <1=8,38 Hz, 1 H), 7,84 - 8,00 (m, 2 H), 8,39 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J=10,69, 1,87 Hz, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 9,01 (dd, J=10,03, 1,87 Hz, 2 H), 9,64 (s, 1 H), 11,36 (d, J=19,40 Hz, 2 H).
Exemplo 44
A/-(5-Cloro-6-(2/7-1,2,3~triazol~2~i I )pi ridin-3-il )~5~eti l~ 1 -(q u i noli n-5~il)~ 1HDirazol-4-carboxamida, Composto 17
Figure BR112019012355A2_D0154
A. 3-(Etoximetileno)-1-metoetóxi-hexano-2,4-diona, 44a o o 'o , 44a [0260] Uma solução consistindo em 3-oxopentanoato de etila (1,0 g, 6,9 mmol), trietoximetano (3,1 g, 21 mmol), e anidrido acético (20 mL) foi agitada a 135°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 44a (1,8 g, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,69 - 7,54 (m, 1H), 4,33 - 4,15 (m, 4H), 2,70 (dd, J = 7,6, 13,2 Hz, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 6H), 1,13 - 1,05 (m, 3H).
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319/800
B. 5-Hidrazinilquinolina, 44b
Figure BR112019012355A2_D0155
[0261] Uma solução consistindo em 5-aminoquinolina (1,0 g, 6,9 mmol) e ácido clorídrico concentrado (5 mL) foi agitada a 0°C (gelo/água) durante 10 min. Uma solução consistindo em nitrito de sódio (0,57 g, 8,3 mmol) e água (0,5 mL) foi adicionada à mistura de reação fria durante 10 min e agitada a 0°C (gelo/água) durante 1 h. Ácido L~ ascórbico (1,3 g, 7,3 mmol) foi adicionado à mistura de reação durante 10 min. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 50 min. A mistura de reação foi então aquecida até 80°C durante 20 min e água (4 mL) foi adicionada. A suspensão foi novamente resfriada até 0°C (gelo/água) e agitada durante 2 h. Um sólido foi coletado por filtração e lavado com metanol para produzir o composto 44b (870 mg, 79%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,01 (br. s., 1H), 9,28 - 9,13 (m, 2H), 8,06 - 7,86 (m, 3H), 7,33 - 7,20 (m, 1H).
C. 5-ΕΐΙΙ-1-(ουίηοΙϊη-5-ίΙ)-1Η~ο^3ζοΙ-4-θ3^3θχίΐ3ίο de etila, 44c
Figure BR112019012355A2_D0156
[0262] Uma solução consistindo em 3-(etoximetileno)1metóxihexano-2,4-diona, 44a (755 mg, 3,77 mmol), 5-hidrazinilquinolina, 44b (500 mg, 3,14 mmol), e etanol (15 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (diclorometano: metanol ~ 10:1) para produzir o composto 44c (700 mg, 75%) como um sólido
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320/800 marrom. O sólido foi purificado por HPLC de fase reversa (95% de água contendo 0,038% de TFA (solvente A) e 5% acetonitrila contendo 0,02% de TFA (solvente B), seguido de um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 9,17 - 9,11 (m, 1H), 8,40 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7,6 Hz, 3H).
D. Ácido 5-etil-1-(Quinolin-5-il)-1H~Dirazol-4-carboxílico, 44d
Figure BR112019012355A2_D0157
[0263] Uma solução consistindo em hidrato de hidróxido de lítio (298 mg, 7,11 mmol) e água (5 mL) foi adicionada a uma solução consistindo em 5”etil”1”(quinolin~5~il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 44c (700 mg, 2,37 mmol) e etanol (10 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi vertido em água (3 mL) e acidificado com 3N HCI até o pH 5. Um precipitado foi removido por filtração, a torta do filtro foi lavada com água (3 mL), e então seca sob pressão reduzida para produzir o composto 44d (400 mg, 63%) como um sólido marrom. LCMS (ESI): Tr = 0,54 min, massa calculada para C15H13N3O2 267,10, m/z encontrada 268,0 [M+H]+. A purificação por HPLC de fase reversa (95% de água contendo 0,038% de TFA (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,02% de TFA (solvente B), seguido de um gradiente de até 5% de solvente A e 95% de solvente B) produziu 0 composto 44d. RMN 1H (400 MHz, DMSO-όβ) δ ppm 12,55 (br. s„ 1H), 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,82 (d, J =
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7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 2,77 - 2,65 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
E. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~-tnazol~2-H rid i n-3-i l)-5-eti I-1 -fq u i ηοΠη~5~ίΙ )1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 17
Figure BR112019012355A2_D0158
[0264] POCh (172 mg, 1,12 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 5-etil~1 -(quinoHn-5-H)-1 H-pirazol4-carboxílico, 44d (250 mg, 0,935 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina, 1j (201 mg, 1,03 mmol), e piridina (5 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h. À mistura resultante adicionou-se uma solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (15 mL x 3). Os extratos orgânicos foram secos com NazSO4 anidro, filtrados, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (40% a 50% (v/v) CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 17 (100 mg). O composto 17 foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (30% a 60% (v/v) CH3CN e água com 10 mM de NH4HCO3) para produzir 0 composto puro 17, que foi suspenso em água (10 mL), congelado com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizado até a secura para produzir 0 composto 17 (56,50 mg, 13%). LCMS (ESI): Tr = 4,51 min, massa calculada para C22H17CIN8O 444,12, m/z encontrada 445,0 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,02 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J - 8,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz,
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Η), 2,88 (br.s., 2Η), 1,07 (t, J= 7,6 Hz, 3H).
Exemplo 45 /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 H-indazol-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 68 ιιΐ CF3 VdX A rW hn-A / \=N N
A. 4-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-1H-indazol, 45a
Xa
XX , 45a [0265] Uma mistura consistindo em 4-bromo-1H-indazol (1,50 g, 0,760 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (1,49 g, 7,61 mmol), FBuONa (2,19 g, 22,8 mmol), Pd2(dba)s (697 mg, 0,760 mmol), Xantphos (440 mg, 0,760 mmol), e 1,4~dioxano (20 mL) foi agitada a 110°C durante 24 h sob uma atmosfera de N2. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e 0 filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 1:2) para produzir 0 composto 45a (1 g, 42%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 10,37 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 5H), 7,42 - 7,33 (m, 5H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
B. 4-Hidrazinil·1H-indazol, 45b , 45b [0266] A mistura consistindo em 4-(2-(difenilmetileno)hidrazinii)1H-indazol, 45a (800 mg, 2,56 mmol), HCI concentrado (10 mL), e etano! (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com
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323/800 acetato de etila (20 mL x 2). Os extratos foram concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 45b (450 mg, 95%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,50 (br s, 3H), 8,17 (s, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
C. 1-í1H-lndazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1/7-DÍrazol-4-carboxilato de etila, 45c
Figure BR112019012355A2_D0159
[0267] Uma mistura consistindo em 2-(etoximetileno)~4,4,4-trifluoro~3~oxobutanoato de etila, Composto 1f (39,0 mg, 0,160 mmol), 4hidrazinil-1 H-indazol, 45b (30,0 mg, 0,160 mmol), trietilamina (18,0 mg, 0,180 mmol), e etanol (3 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila - 2:1) para produzir o composto impuro 45c (550 mg). O produto pós-cromatográfico (550 mg) foi purificado adicionalmente por HPLC preparativa (32% a 62% (v/v) CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 45c, que foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 45c (260 mg, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 11,01 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J - 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J - 7,2 Hz, 3H).
D. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1H-indazol-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 68
Figure BR112019012355A2_D0160
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324/800 [0268] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina, 1j (79,6 mg, 0,410 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de FBuOK (1,02 mL, 1,02 mmol, 1 M em THF) a 0°C. A seguir, uma solução consistindo em 1-(1H-indazol-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 45c (20,0 mg, 0,0600 mmol), e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h antes de ser resfriada com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos combinados foram secos com NasSO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa (26% a 56% (v/v) CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 68. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 68 (70 mg, 44%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13,63 (br s, 1H), 11,29 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H). Exemplo 46
-(Naftalen-1 -il)-5-(trifluorometil)-/V-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 3
N H
N N fV [0269] POCI3 (90,1 mg, 0,588 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1~(naftalen-1-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 2b (150 mg, 0,490 mmol), 2-(trifluorome~ til)piridin-4-amina (87,3 mg, 0,539 mmol) e piridina (3 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada até
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325/800 a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência com o uso de uma coluna de Kromasil 150 x 25 mm x 10 pm (55% a 55% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir o composto puro 3. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada para produzir o composto 3 (76,90 mg, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,28 (br.s., 1H), 8,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,60 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo 47
-(Naftalen-1 -il)-5-(trifluorometil)-A/-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 4
Figure BR112019012355A2_D0161
[0270] POCI3 (120 mg, 0,784 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol~4~carboxílico, 2b (200 mg, 0,653 mmol), 5-(trifluorometil) piridin-3-amina (116 mg, 0,718 mmol) e piridina (3 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (54% a 84% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir o composto puro 4. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto 4 (81,70 mg, 28%). LCMS (ESI): Tr - 4,32 min, massa calculada para C21H12F6N4O 450,337, m/z encontrada 451,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,15 (br.s., 1H), 9,14 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz,
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1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,75-7,61 (m, 3H), 7,12 (d, J-8,0 Hz, 1H).
Exemplo 48 /V-(5-Cianopindin-3-il)-1 -ínaftalen-1 -II )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, Composto 5
Figure BR112019012355A2_D0162
[0271] POCh (22,9 mg, 0,149 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1-(naftalen-1-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 48b (200 mg, 0,653 mmol), 5-aminonicotinonitrila (85,6 mg, 0,718 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi lavada com água (20 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (46% a 76% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 5 (74,90 mg, 28%). LCMS (ESI): Tr = 5,12 min, massa calculada para C21H12F3N5O 407,348, m/z encontrada 408,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (s, 1H), 9,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, J-8,4 Hz, 1H), 8,17-8,12 (m, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,75-7,61 (m, 3H), 7,13 (d, J-8,4 Hz, 1H).
Exemplo 49
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(difluorometil)-1 -(isoquinolin-1-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 56
Figure BR112019012355A2_D0163
[0272] Um frasco de 4 mL equipado com uma barra de agitação foi carregado com 1 -hidrazinilisoquinolina, 10a (44,9 mg, 0,282 mmol),
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THF (0,56 mL, 0,5 M, 0,28 mmol), 2(etoximetileno)-4,4-difluoro-3oxobutanoato de etila/THF (0,56 mL, 0,5 M, 0,28 mmol), e a solução homogênea, âmbar, resultante foi agitada à temperatura ambiente (tampada) durante 10 min, seguido de agitação a 70°C durante 1 h. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente e tratada com sulfato de cálcio (184 mg, 1,352 mmol) e agitada (tampada) durante 10 min. A reação foi então resfriada até a temperatura ambiente, tratada com 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1j (55,7 mg, 0,284 mmol) e 1,01 M de KOtBu/THF (0,42 mL, 0,424 mmol), e a reação escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi particionada com 5 M de NH4CI (1 mL) e acetato de etila (1 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado para fornecer um óleo âmbar/vermelho claro (119 mg). Esse óleo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em uma coluna Silicycle HP de 12 g (50 a 100% de EtOAc em heptano, 10 CVs, então isocrático) para fornecer 0 composto impuro 56 (43 mg) como um sólido beige. Esse foi cristalizado foi cristalizado de MeOH (1 mL) para fornecer, após lavagem dos cristais com MeOH (2x 0,5 mL), um composto como um pó branco-sujo (31,3 mg, 24%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,72-8,75 (m, 1H), 8,55-8,57 (m, 1H), 8,51 (d, 3-5,56 Hz, 1H), 8,39-8,44 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,97-8,02 (m, 2H), 7,96 (s, 2H), 7,88-7,91 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H), 7,67-7,73 (m, 1H), 7,40 (t, Á53.1 Hz, 1H); MS m/e 467,1 (M+H).
Exemplo 50
A/-(5-ClorO6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5isoDropil-1-(quinolin-5il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composta 26 •Cl
N H
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Α. 2-(Etoximetileno)-4-metil-3-oxopentanoato de etila, 50a o o
Figure BR112019012355A2_D0164
Figure BR112019012355A2_D0165
[0273] Uma solução consistindo em 4-metil-3-oxopentanoato de etila (500 mg, 3,16 mmol), trietoximetano (1,41 mg, 9,48 mmol) e AcsO (5 mL) foi agitada a 130°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 50a (550 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
B. 5-lsoprooil-1-(quinolÍn-5-il)-1/'f-pirazol-4-carboxilato de etila, 50b
OEt , 50b [0274] Uma solução consistindo em 2(etoximetileno)-4-metil~3~ oxopentanoato de etila, 50a (550 mg, 2,57 mmol), 5-hidrazinilquinolina, 13a (408 mg, 2,57 mmol) e etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (diclorometano: metanol = 100:0 a 90:10) para produzir o composto 50b (450 mg, 57%). LCMS (ESI): Tr = 0,75 min, massa calculada para C18H19N3O2 309,362, m/z encontrada 310,0 [M+H]+. O composto foi adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (95% de água contendo 0,038% de TFA (solvente A) e 5% de acetonitrila contendo 0,02% de TFA (solvente B), seguido de um gradiente de até 5% solvente A e 95% solvente B).
C. Ácido 5-isopropil-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, 50c i
, 50c
Figure BR112019012355A2_D0166
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 336/867
329/800 [0275] Uma solução consistindo em 5-isopropiM -(quinolin-5-il)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 50b (450 mg, 1,46 mmol), LiOH (183 mg, 4,36 mmol) e água: EtOH (6 mL, 1:2) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi neutralizada até o pH 7 com 4 M de solução aquosa de HCI, e um sólido foi coletado por filtração para produzir o composto 50c (280 mg, bruto), que foi usado na etapa seguinte na etapa seguinte sem purificação. LCMS (ESI): Tr = 0,62 min, massa calculada para C16H15N3O2 281,309, m/z encontrada 282,0 [M+H]+.
D. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-5-isopropil-1 -(quinolin5-il)- 1/7-pirazol-4-carboxamida, Composto 26
Figure BR112019012355A2_D0167
[0276] POCI3 (183 mg, 1,19 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 5-isopropil-1 -(quinolin-5-il)-1 Hpirazol-4-carboxílico, 50c (280 mg, 0,995 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-amina, 1] (389 mg, 1,99 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0cC durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (40% a 70% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 26. O composto 26 foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 26 (48,60 mg, 10%). LCMS (ESI): Tr = 4,79 min, massa calculada para C^HigCINsO 458,903, m/z encontrada 459,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,70 (s, 1H), 9,04 (dd, J = 1,6,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 337/867
330/800
4,4 Hz, 1 Η), 8,91 (d, J = 2,8 Hz, 1 Η), 8,72 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 8,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,83 7,82 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 6H).
Exemplo 51
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3--il)-5-isobutil-1 -(quinolin-5-il)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 16 'Ci
N H
N
N
A. 2-(Etoximetileno)-5-metil--3--oxo-hexanoato de etila, 51a
I Ο O
OEt , 51a [0277] Uma solução consistindo em 5-metil-3-oxo-hexanoato de etila (500 mg, 2,90 mmol), trietoximetano (1,29 mg, 8,71 mmol) e AC2O (5 mL) foi agitada a 130°C durante 16 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto 51a (580 mg, 88%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
B. 5lsobutil-1-(quinolin-5-il)1/-/Pirazol“4-carboxilato de etila, 51b
N
N [0278] Uma solução consistindo em 2“(etoximetileno)-5-metil-3oxo-hexanoato de etila, 51a (430 mg, 1,89 mmol), 5-hidrazinilquinolina, 13a (300 mg, 1,89 mmol) e etanol (10 mL) foi refluxada a 80°C durante
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 338/867
331/800 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 51b, que foi purificado por FCC (diclorometano: metanol = 100:0 a 95:5) para produzir o composto 51b (330 mg, 54%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,22 - 9,15 (m, 1H), 8,49 - 8,41 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 4,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,61 - 1,48 (m, 1H), 1,31 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,70 - 0,50 (m, 6H).
C. Ácido S-isobutil-l-íquinolin-S-in-IH-pirazol^-carboxílico, 51c
Figure BR112019012355A2_D0168
[0279] Uma solução consistindo em S-isobutil-l/quinolin-õ-iiy-IH pirazol-4-carboxilato de etila, 51b (200 mg, 0,618 mmol), LiOH (77,9 mg, 1,86 mmol) e água: EtOH (6 mL, 1:2) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi neutralizada até o pH 7 com 4 N de HCI aq., extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 51c (160 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
D. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-trãazok2-iI)pirãdin~3~iI)-5-isobutH-1 ~(quinolãn-5~ il)-1/7-pirazol~4~carboxamida, Composto 16
Figure BR112019012355A2_D0169
[0280] POCL (74,8 mg, 0,488 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 5-isobutil-1-(quinolin-5-il)-1H
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 339/867
332/800 pirazol-4-carboxílico, 51c (140 mg, 0,474 mmol), 5”ClorO”6”(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-amina, 1j (87,4 mg, 0,447 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura de reação foi lavada com água (20 mL), extraída com acetato de etila (10 mL x 3), seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (40% a 70% (v/v) ACN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 16. O composto 16 foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 16 (24,30 mg, 11%). LCMS (ESI): Tr = 3,66 min, massa calculada para C24H2iCIN8O 472,93, m/z encontrada 473,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 10,63 (br.s., 1H), 9,05 - 9,02 (m, 1H), 8,91 - 8,89 (m, 1H), 8,72 8,71 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,30 - 8,26 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 0,62 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
Exemplo 52
A/-(5Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-metil-1 -(quinolin-5-il)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 39
Figure BR112019012355A2_D0170
A. 2-(Etoximetileno)-3-oxobutanoato de etila, 52a
Figure BR112019012355A2_D0171
[0281] Uma solução consistindo em 3-oxobutanoato (10,0 g, 76,8
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 340/867
333/800 mmol), trietilortoformato de etila (38,3 g, 230 mmol), e anidrido acético (100 mL) foi agitada a 135°C durante 18 h. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 52a (21 g, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,64, 7,61 (s, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 4H), 2,32, 3,38 (s, 3H), 1,40 - 1,27 (m, 6H).
B. 5-Μθ1ίΙ1(οηίηοΙίη5ϋ)-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4-θ3Γόοχϋ3ΐο de etila, 52b
Figure BR112019012355A2_D0172
[0282] A mistura consistindo em 2-(etoximetileno)-3-oxobutanoato de etila, 52a (1,50 g, 8,06 mmol), 5-hidrazinilquinolina, 13a (1,28 g, 8,06 mmol), trietilamina (0,89 g, 8,86 mmol), e etanol (15 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila -2:1 a 1:2) para produzir 0 composto 52b (520 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,02 - 8,97 (m, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,40 - 4,34 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,43-1,39 (m, 3H).
C. A/-(5-Cloro~6-(2H-1,2,3-triazol-2-iL)rimeti-3-il)-5-metil-1 -íguinolin-5-il·)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 39
Figure BR112019012355A2_D0173
[0283] Uma solução consistindo em 5~cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 341/867
334/800 il)piridin-3-amina, 1j (194 mg, 0,990 mmol) e THF (2 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de FBuOK (3,3 mL, 3,3 mmol, 1 M em THF) a 0cC. Uma solução consistindo em 5-metil-1 ~(quinolin~5~il)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 52b (186 mg, 0,660 mmol) e THF (2 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h antes de ser resfriada com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 39, que foi purificado por cromatografia de fase reversa (33% a 43% (v/v) CH3CN e água com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto puro 39. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 39 (61,3 mg, 22%). LCMS (ESI): Tr ~ 4,16 min, massa calculada para C21H15CIN8O 430,850, m/z encontrada 431,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,02 (dd, J = 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,89 ··· 7,83 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 4,4,
8,4 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H).
Exemplo 53
A/-(5-Cloro-6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(1 -metoxietiD-l (quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 35
Figure BR112019012355A2_D0174
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 342/867
335/800
A. 4-Metóxi-3-oxopentanoato de etila, 53a
0 [0284] Bis(1H-imidazol-1-il)metanona (8,57 g, 52,8 mmol) foi adicionada a uma solução consistindo em ácido 2~metoxipropanoico (5,00 g, 48,0 mmol), e THF (100 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Em um frasco separado, adicionou~se por gotejamento cloreto de isopropilmagnésio (110 mL, 144 mmol, 1,3 M em THF) a uma solução consistindo em ácido 3-etóxi-3oxopropanoico (9,52 g, 72,0 mmol), e THF (90 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Esta solução foi adicionada por gotejamento à solução de imidazol de acila a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com ácido cítrico aquoso (25 mL, 10% em peso) e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solução aquosa saturada de NaHCOa, secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 10:1) para produzir o composto 53a (3,6 g, 43%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,21 4,19 (m, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,39.....3,38 (m, 3H), 3,36 (s, 2H),
1,29- 1,26 (m, 6H).
B. 2-(Etoximetileno)-4-metóxi-3-oxopentanoato de etila, 53b [0285] Uma solução consistindo em 4-metóxi-3-oxopentanoato de etila, 53a (3,60 g, 20,6 mmol), ortoformato de trietila (9,19 g, 1,72
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 343/867
336/800 mmol), e anidrido acético (30 mL) foi agitada a 135°C durante 18 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 53b (5,4 g), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 7,70(s, 0,5H), 7,58 (s, 0,5H), 4,30 - 4,21 (m, 4H), 3,60 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,35, 3,32 (s, 3H), 1,38 - 1,29 (m, 9H).
C. 5-(1-Metoxietil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 53c
Figure BR112019012355A2_D0175
[0286] A mistura consistindo em 2-(etoximetileno)-4-metóxi3Oxopentanoato de etila, 53b (600 mg, 2,61 mmol), 5-hidrazinilquinolina, 13a (414 mg, 2,61 mmol), trietilamina (290 mg, 2,87 mmol), e etanol (12 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (diclorometano: metanol = 10:1) para produzir o composto 53c (300 mg, 35%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,00 - 8,93 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,65 (br d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H), 5,29-5,14 (m, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 2H), 3,33 - 2,91 (m, 3H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36- 1,27 (m, 3H).
D. Ácido 5-(1-metoxietil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, 53d
Figure BR112019012355A2_D0176
[0287] A mistura consistindo em 5-(1 -metoxietil)-1 -(quinolin-5-il)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 344/867
337/800
1H-pirazol-4~carboxilato de etila, 53c (265 mg, 0,840 mmol), NaOH aq. (2,44 mL, 2,44 mmol, 1 M), e etanol (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi neutralizada com 1 M de HCI e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto 53d (120 mg, 50%). RMN Ή (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,97 (dd, J = 1,6,
4,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (dd, 9 = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 1,37 - 1,29 (m, 3H).
E. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2.34riazol-2-iboiridin-3-il)-5-(1-metoxietib-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 35 ci [0288] POCI3 (0,1 mL) foi adicionado a uma mistura consistindo em ácido 5-(1-metoxietil)-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico, 53d (120 mg, 0,40 mmol), 5~clorO6(2H~1,2,3-triazol2il)pindin-3-amina, 1j (78,95 mg, 0,40 mmol), e piridina (3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h antes de ser resfriada com uma solução aquosa de NaHCCh. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3), e os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC de fase reversa (16% a 46% (v/v) CH3CN e água com 0,05% NH4HCO3) para produzir 0 composto puro 35. O composto 35 foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com 0 uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir 0 composto 35 (29,1 mg, 15%). LCMS (ESI): Tr =
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 345/867
338/800
4,61 min, massa calculada para C23H19CIN8O2 474,902, m/z encontrada 475,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCk) δ ppm 10,72(s, 0,5H), 10,68(s, 0,5H), 9,08 - 9,01 (m, 1H), 8,79 - 8,78 (m, 1H), 8,50 (dd, J 2,0, 7,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (s, 0,5H), 8,37 (s, 0,5H), 7,94 (s, 2H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 4,41 (q, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,30 (q, J = 6,4 Hz, 0,6H), 3,54 (s, 1,4H), 3,25 (s, 1,7H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 1,6H), 1,42 (d, A 6,8 Hz, 1,4H).
Exemplo 54
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-1-(4-metilisoquinolin-8-il)S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 33
Figure BR112019012355A2_D0177
A. 8-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-4-metilisoquinolina, 54a
Figure BR112019012355A2_D0178
[0289] Diacetato de paládio (30,3 mg, 0,135 mmol) e Binap (84,1 mg, 0,135 mmol) foram adicionados a uma solução consistindo em 8bromo-4-metilisoquinolina (300 mg, 1,35 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (265 mg, 1,35 mmol), terc-butóxido de sódio (389 mg, 4,05 mmol), e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura foi aquecida a 100°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 composto bruto 54a, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 70:30) para produzir 0 composto 54a (250
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339/800 mg, 55%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 9,99 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 7,63 (m, 4H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,42 (m, 3H), 2,67 (s, 3H).
B. S-HidrazinilM-metilisoquinolina, 54b
Figure BR112019012355A2_D0179
[0290] Uma solução consistindo em 8-(2~(difenilmetileno)hidra~ zinil)-4-metilisoquinolina, 54a (250 mg, 0,741 mmol), HCI concentrado (4 mL) e EtOH (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (10 mL), e lavada com diclorometano (20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto bruto 54b (180 mg, bruto), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
C. 1 -(4-Metilisoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-Dirazol-4--carboxilato de etila, 54c
Figure BR112019012355A2_D0180
[0291] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (150 mg, 0,650 mmol), 8-hídrazsnil“4metilisoquinolina, 54b (160 mg, 0,650 mmol), trietilamina (132 mg, 1,30 mmol), e etanol (5 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 54c, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 70:30) para produzir o composto 54c (110 mg, 48%). RMN 1H (400 MHz, CDCb) δ
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340/800 ppm 8,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,96 (t, J ------- 7,6
Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,41 (t, J 7,2 Hz, 3H).
D· /V-(5-Cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3-i I)-1 -(4-metilisoq uinoHin-8il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 33 'Cl [0292] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3~amina, 1j (56,0 mg, 0,286 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio (0,8 mL, 0,8 mmol, 1 M em THF) a 0°C, então uma solução consistindo em 1-(4-metilisoquinolin-8-il)~5~ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 54c (100 mg, 0,286 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência com o uso de uma coluna Phenomenex Gemini 150 x 25 mm x 5 pm (45% a 75% (v/v) ACN e água com 0,05% de NHs) para produzir o composto puro 33. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto 33 (31,50 mg, 22%). LCMS (ESI): Tr ··· 4,46 min, massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,848, m/z encontrada 499,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,06 - 7,96 (m, 2H), 2,71 (s, 3H).
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341/800
Exemplo 55
A/-(8Cloro-4-metil3-oxo-3,4di-hidro-2H-benzo[bl[1,4]oxazin-6-il)“1(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0181
ci
A. 2-Cloro-A/-(3-cloro-2-hidróxi-5-nitrofenil)acetamida, 55a
O Cl A /
HN
H P HO—A b—N* yrrrm/ θCl , 55a [0293] Cloreto de cloroacetila (1,98 g, 17,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-amino-6-cloro-4-nitrofenol (3,0 g, 15,9 mmol), trietilamina (3,2 g, 31,8 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água (50 mL) e diclorometano (50 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi particionada e lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCU, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 55a como um óleo amarelo (4,0 g, 94,9%), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
B. 8-Cloro-6-nitro-2H-benzo[bl[1,4]oxazin-3(4H)-ona, 55b
Figure BR112019012355A2_D0182
[0294] Metóxido de sódio (896,8 mg, 16,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-N-(3-cloro-2-hidróxi-5-nitrofenil)acetamida, 55a (4,0 g, 15,1 mmol) em metanol (40 mL). A mistura foi agitada a 80°C
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342/800 durante 16 h. Água (150 mL) e diclorometano (100 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi particionada, lavada com salmoura (100 mL), seca com MgSCY, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 55b como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-ge! (éter de petróleo/ acetato de etila™ 10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila=1:1) para produzir o composto 55b como um sólido amarelo (2,5 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, METANOL-^) δ ppm 4,84 (s, 2 H), 7,72 (d, J---2,65 Hz, 1 H), 7,98 (d, J-2,65 Hz, 1 H).
C· 8-Cloro-4-metil-6-nitro-2H-benzo[bl[1 ,4]oxazin-3(4/-/)-ona, 55c
Figure BR112019012355A2_D0183
[0295] lodometano (931 mg, 6,56 mmol) foi adicionado a uma mistura de 8-cloro-6-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 55b (500 mg, 2,19 mmol) e carbonato de potássio (1,51 g, 10,94 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 18 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Um produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™ 10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila=1:1) para produzir o composto 55c como um sólido branco (0,3 g, 56,5%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,44 (s, 3 H), 4,85 (s, 2 H), 7,78 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,04 (d, J--2,51 Hz, 1 H).
D. 6-Amino-8-cloro-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4/7)-ona, 55d
Figure BR112019012355A2_D0184
[0296] Zinco (804 mg, 12,37 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-cloro-4-metil-6-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, 55c (300
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343/800 mg, 1,24 mmol) em NH4CI aquoso (2 mL) e metanol (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À suspensão adicionou~se NaHCOs aquoso para ajustar 0 pH para 9 a 10, e a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. A torta do filtro foi lavada com diclorometano (30 mL x 3). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos com MgSOd, filtrados, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto 55d como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-2:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:1) para produzir 0 composto 55d como um sólido amarelo (200 mg, 76,1%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,31 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 6,23 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 6,42 (d, J-2,43 Hz, 1 H).
E. A/-(8-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzoíbl[1,4]oxazin-6-il)-1(auinolin-5-il)-5-(trifluorometin-1H-Dirazol-4-carboxarnida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0185
[0297] Ácido 1 -(q u i nol i n-5-il )-5-(trifluorometi I)-1 /-/-pirazol-4-carboxílico, 3b (120 mg, 0,39 mmol), 6-amino-8-cloro-4-metil-2H-benzo[b] [1,4]oxazin~3(4H)~ona, 55d (100 mg, 0,47 mmol), e HATU (223 mg, 0,59 mmol) foram dissolvidos em DIPEA (253 mg, 1,96 mmol) e DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 25CC durante 3 h. Uma solução aquosa saturada de NH4Q (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto 95 como um óleo marrom, bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A:
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344/800 água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (70%/30% a 40%/60%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 95 como um sólido branco pálido (139 mg, 71%). LCMS (ESI): m/z 501,9 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,27 (s, 3 H), 4,77 (s, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 2 H), 7,87 - 7,92 (m, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 8,31 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 9,04 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 10,74 (s, 1 H).
Exemplo 56 /V-(4-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 58
Figure BR112019012355A2_D0186
A. 4(2“Cloro-4-nitrofenil)pirimidin2-amina, 56a
Figure BR112019012355A2_D0187
[0298] Uma mistura de 2-(2~clorO4nitrofenil)~4,4,5,5-tetrametil· 1,3,2-dioxaborolano (250 mg, 0,882 mmol), 2”amino~4~cloropirimidina (126 mg, 0,97 mmol) e carbonato de césio (862 mg, 2,65 mmol) em dioxano/água (4:1) foi agitada à temperatura ambiente. Pd(PPh3)2Cl2 foi adicionado sob N2 à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi lavado com água (10 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em
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345/800 coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100) para produzir o composto 56a como um sólido amarelo (155 mg, 70%). LCMS (ESI): m/z 250,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 5,17 (br s, 2 H), 6,99 (d, J-5,07 Hz, 1 H), 7,78 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J=8,49, 2,09 Hz, 1 H), 8,36 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,43 (d, J-5,07 Hz, 1 H).
B. 4-(4-Amino-2-clorofenil)pirimidin-2-amina, 56b
Figure BR112019012355A2_D0188
[0299] 4-(2-Cloro-4-nitrofenil)pirimidin-2-amina, 56a (132 mg, 0,53 mmol), Fe(0) (294 mg, 5,27 mmol), e NH4CI (282, 5,27 mmol) foram adicionados a uma mistura de THF (5 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer 0 composto bruto 56b como um sólido amarelo. O composto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 50/50 a 0/100) para produzir 0 composto 56b como um sólido amarelo (85 mg, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 3,76 - 3,88 (m, 2 H), 4,98 (br s, 2 H), 6,57 (dd, J-8,27, 2,32 Hz, 1 H), 6,68 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 6,96 (d, J--5,07 Hz, 1 H), 7,41 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,22 (d, J-5,29 Hz, 1 H).
C. A/-(4-(2-Aminopirimidin-4-il)-3-clorofenil)-1 -(isoquinolin-4-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 58
Figure BR112019012355A2_D0189
[0300] 4-(4-Amino-2-clorofenil)pirimidin-2-amina, 56b (80 mg, 0,36
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346/800 mmol), ácido 1 -(isoquinolin-4“il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4carboxilico, 4c (111 mg, 0,36 mmol), e HATU (207 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em trietilamina (234 mg, 1,81 mmol) e DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto 58 como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A: água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (82%/18% a 52%/48%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 58 como um sólido branco pálido (20,1 mg, 11%). LCMS (ESI): m/z 510,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-^) δ ppm 7,46 (d, J-6,61 Hz, 1 H), 7,57 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,83 7,89 (m, 2 H), 8,02 - 8,07 (m, 1 H), 8,12 - 8,19 (m, 2 H), 8,39 (d, J-6,62 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,55 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H).
Exemplo 57 N-(8-ClorO3OxO“3,4di-h!dro-2H-benzo[blí1,4]oxazin-6-il)-1“(isoquinolin-4-il)“5“(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 87
Figure BR112019012355A2_D0190
Figure BR112019012355A2_D0191
A. 6-AminO8Cloro-2H-benzo[blí1,4]oxazin-3(4H)Ona, 57a nh2
Cl , 57a [0301] Zinco (0) (426,5 mg, 6,56 mmol) foi adicionado a uma solu
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347/800 ção de 8-cloro-6-nitro~2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)~ona, 55b (150 mg, 0,66 mmol) em H4CI aquoso (2 mL) e MeOH (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À suspensão adicionou-se NaHCOs aquoso para ajustar 0 pH para 9 a 10, e a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. A torta de filtro foi lavada com diclorometano (30 mL x 3). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (100 mL), secos com MgSO4, filtrados, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto 57a como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila=2:1 a éter de petróleo/ acetato de etila~0:1) para produzir 0 composto 57a como um sólido amarelo (90 mg, 69,1%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,57 (br s, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 6,05 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 6,39 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 7,90-8,05 (m, 1 H).
B. AÍ-(8-Cloro-3-oxo-3!4-di-hidro-2//-benzaíblí1,41oxazin-6-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 87 ci
F
Í-F [0302] Ácido 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 4c (100 mg, 0,29 mmol), 6amino-8“Cloro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-3(4H)~ona, 57a (57,1 mg, 0,29 mmol), HATU (164,1 mg, 0,43 mmol) e DIEA (185,9 mg, 1,44 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. Uma solução aquosa saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto 87 como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (A:
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 355/867
348/800 água (0,05% de HCI), B: MeCN; então: A/B (95%/5% a 65%/35%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 87 como um sólido branco pálido (54 mg, 38%). LCMS (ESI): m/z 487,9 (M+H)+. RMN Ή (400 MHz, Metanol-oL) δ ppm 4,68 (s, 2 Η), 7,36 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 7,43 (d, J-2,4 3 Hz, 1 H), 7,55 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,00 - 8,08 (m, 1 H), 8,11 8,19 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,54 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H).
Exemplo 58 /V-(5-ClorO6(1,1dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin“3“il)-1-(isoquinolin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 42
Figure BR112019012355A2_D0192
A. 1.1-Dióxido de 2-(3-cloro-5-nitroDÍridin-2-il)isotiazolidina, 58a
Figure BR112019012355A2_D0193
[0303] (1S,2S)-N1,N2-Dimetilciclo-hexano-1,2-diamina (46,1 mg, 0,30 mmol) e iodeto de cobre (56,3 mg, 0,30 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (571 mg, 2,96 mmol), 1,1dióxido de isotiazolidina (430 mg, 3,55 mmol) e carbonato de potássio (817,5 mg, 5,92 mmol) em dioxano (6 mL) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (éter de
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349/800 petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de eti~ 13-50:50) para produzir o composto 58a como um sólido branco (600 mg, 73%).
B. 1,1-Dióxido de 2-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)isotiazolidina, 58b
Figure BR112019012355A2_D0194
[0304] 1,1-Dióxido de 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)isotiazolidina,
58a (600 mg, 2,12 mmol), Fe(0) (967 mg, 17,29 mmol), e NH4CI (925 mg, 17,29 mmol) foram adicionados a uma mistura de THF (6 mL), MeOH (3 mL), e água (1,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer 0 composto bruto 58b como um óleo amarelo (530 mg, 99%).
C. /V-(5-Cloro-6-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)piridin~3~il)-1-(isoquinolin~ 4-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 42
Figure BR112019012355A2_D0195
[0305] Tricloreto de fosforila (0,052 mL, 0,57 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1 -(isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol4-carboxílico, 4c (60 mg, 0,19 mmol), 1,1-dióxido de 2-(5-amino-3cloropiridin-2-il)isotiazolidina, 58b (60,6 mg, 0,245 mmol), e piridina (0,091 mL, 1,13 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 h. A mistura foi vertida em água (10 mL), e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). A camada or~
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350/800 gânica separada foi seca com NazSCX filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (0,05% hidróxido de amônia v/v); B: MeCN; então: A/B (65%/35% a 35%/65%). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o composto 42 como um sólido branco (35,6 mg, 35%). LCMS (ESI): m/z 536,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 2,53 - 2,60 (m, 2 H), 3,19 (br t, J-7,50 Hz, 2 H), 4,05 (br t, J-6,84 Hz, 2 H), 7,29 (br d, J-7,94 Hz, 1 H), 7,73 (dt, J=13,40, 6,64 Hz, 2 H), 7,94 (br s, 1 H), 8,09 (br d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,29 (brs, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H).
Exemplo 59
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 76
Figure BR112019012355A2_D0196
Figure BR112019012355A2_D0197
A. 1-(lsoQuinolin-4-il)-1H~Dirazol-4-carboxilato de etila, 59a
Figure BR112019012355A2_D0198
[0306] Uma solução consistindo em 2formil3oxopropanoato de etila (90,5 mg, 0,628 mmol), 4-hidrazinilisoquinolina, 4a (100 mg, 0,628 mmol) e 2-propanol (2 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 80:20) para produzir o composto 59a (140 mg, 84%). LCMS (ESI): Tr 0,70
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351/800 min, massa calculada para C15H13N3O2 267,283, m/z encontrada 268,0 [M+H]+.
B. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4~il)-1Hpirazol-4-carboxamida, Composto 76 ci
N
N^\ ϊ 1 “Ar
H [0307] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3~amina, 1j (87,8 mg, 0,449 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio 1M em THF (1,35 mL, 1,35 mmol) a 0°C, então uma solução consistindo em 1 ~(isoquinolin-4-il)~1 /7-pirazol4-carboxilato de etila, 59a (120 mg, 0,449 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 76 (69,3 mg, 36%). LCMS (ESI): Tr = 4,36 min, massa calculada para C20H13CIN8O 416,823, m/z encontrada 416,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ 10,74 (br.s., 1H), 9,52 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,89 - 7,84 (m, 1H).
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352/800
Exemplo 60
A/-(5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-5-metil1(quinolin4il)1H-pirazol-4-carboxamida, Composta 64
Figure BR112019012355A2_D0199
A. 7-Clora-4-metoxiquinolina, 60a
Figure BR112019012355A2_D0200
Cl , 60a [0308] 4,7-Dicloroquinolina (6,00 g, 30,3 mmol) foi adicionada em porções a uma solução consistindo em metóxido de sódio (1,80 g, 33,3 mmol) e metanol (60 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 80°C durante 12 h antes de ser resfriada com água e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1 a 1:2) para produzir o composto 60a (4,1 g, 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
B. 4-Metoxiquinolina, 60b
Figure BR112019012355A2_D0201
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353/800 [0309] A mistura consistindo em 7-cloro-4-metoxiquinolina, 60a (4,10 g, 21,1 mmol), Pd/C seco (400 mg, 10% em peso, 0,377 mmol), e metanol (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h sob H2 (15 psi). A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com metanol (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi dissolvido em NaHCOs aquoso (80 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila ·· 1:3) e adicionalmente purificado por HPLC de fase reversa (10% a 40% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de NH3). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 60b (1,1 g, 33%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 6,72 (d, J- 5,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
C. 4-Hidrazinilquinolina, 60c nh2
NH [0310] A mistura consistindo em 4~metoxiquinolina, 60b (1,00 g, 6,28 mmol), hidrato de hidrazina (10 mL, 85% em peso), e etanol (5 mL) foi refluxada durante 16 h. A seguir, 0 etanol foi removido sob pressão reduzida e a mistura aquosa resultante foi filtrada para produzir 0 composto 60c (713 mg, 71%), que foi seco sob pressão reduzida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,37 (br s, 1H).
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354/800
D. 5-Metil-1-(quinolin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 60d
Figure BR112019012355A2_D0202
[0311] Uma mistura consistindo em 2-(etoximetileno)-3-oxobutanoato de etila, 52a (418 mg, 2,25 mmol), 4~hidrazinilquinolina, 60c (220 mg, 1,12 mmol), e etanol (8 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 2:1) para produzir o composto 60d (320 mg, 51%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,08 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,41 (t, J - 7,2 Hz, 3H).
E. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-metil-1 -(quinolin-4-il)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 64
Figure BR112019012355A2_D0203
[0312] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3~amina, 1j (229 mg, 1,17 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de t-BuOK (3,2 mL, 3,2 mmol, 1 M em THF) a 0°C. A seguir, uma solução consistindo em 5-metil1(quinolin~ 4-il)~1H~pirazol~4~carboxilato de etila, 60d (300 mg, 1,07 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h antes de ser resfriada com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os ex
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355/800 tratos combinados foram secos com NazSCA anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) CHhCN e H2O com 0,05% de NH3). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 64 (153 mg, 33%). LCMS (ESI): Tr = 4,52 min, massa calculada para C21H15CIN8O 430,850, m/z encontrada 431,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 10,66 (s, 1H), 9,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H). Exemplo 61
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-1 H-pirazol -4-carboxamida, Composto 60
Figure BR112019012355A2_D0204
Figure BR112019012355A2_D0205
A. 1-(Quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 61a
Figure BR112019012355A2_D0206
[0313] Acetato de cobre (II) (1,43 g, 7,88 mmol) foi adicionado a uma mistura consistindo em 1H-pirazol~4~carboxilato de etila (368 mg, 2,63 mmol), ácido quinolin-5-ilborônico (500 mg, 2,89 mmol), peneira molecular (4 A, 30 mg), piridina (624 mg, 7,88 mmol), 1~óxido de piridina (750 mg, 7,88 mmol), e DMF (10 mL). A mistura de reação foi agitada sob O2 (1 atm., balão) à temperatura ambiente durante 16 h. A
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356/800 suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi lavado com água (100 mL x 2), seco com Na2SO4 anidro, filtrado, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila ~ 100:0 a 70:30) para produzir o composto 61a (160 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 9,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,32 - 8,22 (m, 4H), 7,82 7,78 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,4, 8,4 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 60
I
Al , Composto 60 [0314] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~ il)piridin~3~amina, 1j (102 mg, 0,524 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio 1M em THF (1,57 mL, 1,57 mmol) a 0°C, então uma solução consistindo em 1 -(quinolin-5-il)~1 H~pirazol~4~ carboxilato de etila, 61a (140 mg, 0,524 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir 0 composto 60 (104,50 mg, 49%). LCMS (ESI): Tr ~ 4,01 min, massa calculada para C20H13CIN8O 416,823, m/z encontrada 417,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (dd, J - 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz,
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357/800
Η), 8,50 (s, 1Η), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 61
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H)pindin--3--H)-1 -(2~metHquinoHn~5~il)~5“ (trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamidal Composto 37
Figure BR112019012355A2_D0207
A. 1 -(2-Metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de
Figure BR112019012355A2_D0208
[0315] Uma mistura de 5-cloro-2-metilquinolina (200 mg, 1,12 mmol), hidrato de hidrazina (0,111 mL, 98%, 2,25 mmol), dimero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (16 mg, 0,030 mmol), /V-[2-(di-1adamantilfosfino)fenil]morfolina (42 mg, 0,090 mmol), terc-butóxido de sódio (216 mg, 2,25 mmol), e tolueno (11 mL, 0,1 M, 1,1 mmol) foi borbulhada com argônio durante 1 min, vedada, e agitada a 100cC durante 2,5 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e tratada com 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (270 mg, 1,13 mmol) em uma porção sob ar. A reação foi então vedada sob ar e agitada a 100cC durante 40 min, então a 90°C durante mais 20 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo, que
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358/800 foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 40: 60) para produzir o composto 61a (210 mg, 16%). LCMS (ESI): Tr = 0,75 min, massa calculada para C17H14F3N3O2 349,3, m/z encontrada 350,0 [M+H]+.
B. N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-triazol-2--iDpiridin-3-il1 -(2-metilquinolin-5-iI)5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 37 [0316] 1 ”(2Metilquinolin-5~il)~5~(trifluorornetil)1 H-pirazol-4 carboxilato de etila, 61a (210 mg, 0,180 mmol) em THF (1 mL) e 5cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 1j (117 mg, 0,601 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados a uma suspensão de terc-butóxido de potássio (101 mg, 0,902 mmol) em THF (3 mL) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h antes de ser concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (42% a 72% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% NH3) de 42% a 72%, v/v) e liofilizado para produzir 0 composto 37 (12,0 mg, 13%). LCMS (ESI): Tr = 4,34 min, massa calculada para C22H14CIF3N8O 498,093, m/z encontrada 499,0 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-όβ) δ 11,30 (br s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,92 (dd, J = 7,2, 8,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 2,72 (s, 3H).
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359/800
Exemplo 62
A/-(5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1-(6-fluoroquinolin-7-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 67
Figure BR112019012355A2_D0209
A. 5-Bromo-6-fluoroquinolina, 62a e 7-Bromo-6-fluoroquinolina, 62a-1 F Br F # V-Br / Á
O N 7 N y x=/ , 62a , 62a-1 [0317] Água (11,38 mL) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-bromo-4-fluoroanilina (10 g, 53 mmol), 3-nitrobenzenossulfonato de sódio (21 g, 95 mmol), e propano~1,2,3-triol (14 g, 0,15 mol). A mistura de reação foi cuidadosamente tratada com H2SO4 concentrada (21,1 mL), e então aquecida até 150°C com agitação durante 2 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi cuidadosamente neutralizada com hidróxido de sódio 5N, filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com diclorometano (50 mL). A mistura de reação foi extraída com diclorometano (100 mL x 3) e os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados, e 0 filtrado concentrado para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para produzir os compostos 62a e 62a-1 (9,5 g, 80%). LCMS (ESI): Tr ··· 0,64, 0,68 min, massa calculada para CgHsBrFN 224,96, m/z encontrada 227,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 8,96 - 8,87 (m, 2H), 8,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,07 (m, 2H), 7,60-7,42 (m, 4H).
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360/800
B. 5-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-6-fluoroquinolina, 62b e 7-(2- (difenilmetileno)hidrazinil)-6-fluoroquinolina, 62b~1
Figure BR112019012355A2_D0210
[0318] Uma mistura de 5-bromo-6-fluoroquinolina, 62a e 7-bromo6~fluoroquinolina, 62a-1 (10 g, 22 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (4,3 g, 22 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (1,4 g, 2,2 mmol), acetato de paládio (II) (0,50 g, 2,2 mmol), t-BuONa (6,4 g, 66 mmol), e 1,4dioxano (150 mL) foi agitada a 100°C durante 16 h. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi adicionado em água (30 mL). A mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com NazSO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila - 3:1) para produzir os compostos 62b r 62b-1 (5 g, 33%). LCMS (ESI): Tr = 0,68 min, massa calculada para C22H16FN3 341,13, m/z encontrada 341,9 [M+H]+.
C. 6-Fluoro-5-hidrazinilquinolina, 62c e 6-Fluoro-7-hidrazinilquinolina, 62c-1
Figure BR112019012355A2_D0211
[0319] HCI concentrado (10 mL) foi adicionado a uma solução consistindo em 5-(2-(difenilmetileno)hidrazinil)-6-fluoroquinolina, 62b e
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7~(2(difenilmetileno)hidrazinil)6fluoroquinolina, 62b-1 (5,0 g, 7,3 mmol) e EtOH (3 mL). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi tratada com água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 3). A fase aquosa foi basificada com NaOH 5M até o pH 12. A suspensão foi filtrada e os sólidos coletados foram lavados com água (20 mL) e secos sob pressão reduzida para produzir os compostos 62c e 62c-1 (1,2 g, 46%). LCMS (ESI): Tr ~ 1,24 min, massa calculada para CgHsFNs 177,07, m/z encontrada 178,1 [M+H]+.
D. 1 -(6-Fluoroquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 62d
Figure BR112019012355A2_D0212
[0320] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4~ trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f(1,79 g, 7,45 mmol), 6-fluoro-5hidrazinilquinolina e 6-fluoro-7-hidrazinilquinolina, 62c e 62c-1(1,10 g, 6,21 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. Esse foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 3:1) para produzir o composto do título (1,3 g, 59%). LCMS (ESI): Tr = 3,90 min, massa calculada para C16H11F4N3O2 353,08, m/z encontrada 353,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ 9,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,30 - 8,18 (m, 3H), 7,65 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 4,2, 8,4 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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E. A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(6-fluoroquinolin-7- il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 67 3 HNx,.
Cl [0321] Uma solução consistindo em 5-cloro-6”(2H-1,2,3-triazol~2~ il)piridin-3-amina, 1j (249 mg, 1,27 mmol) e THF (1 mL), e uma solução consistindo em 1 -(6-fluoroquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila, 62d (300 mg, 0,849 mmol) e THF (1 mL) foram adicionados a uma solução consistindo em terc-butóxido de potássio (2,55 mL, 2,55 mmol, 1 M em THF) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura resultante foi adicionada água (5 mL) e extraída com acetato de etila (15 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (35% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 10 mM de NH4HCO3) e liofilizado para produzir 0 composto 67 (70,7 mg, 17%). LCMS (ESI): Tr ~ 5,05 min, massa calculada para C21H11CIF/4N8O 502,07, m/z encontrada 502,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 10,81 (br.s., 1H), 9,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25-8,17 (m, 3H), 7,76 (dd, J-4,2, 8,4 Hz, 1H).
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Exemplo 63
A/-(5Cloro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin--3--il)-1 -íisoquinolin-S-iD-S(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 21
Figure BR112019012355A2_D0213
[0322] A uma solução sob agitação de isoquinolin-8-amina (4,3 g, 29,8 mmol) em HCI concentrado (43 mL, 215 mmol) a 0°C adicionouse uma solução de nitrito de sódio (3,1 g, 44,7 mmol) em água (5 mL) abaixo de 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e uma solução de cloreto de estanho (16,8 g, 74,6 mmol) em HCI concentrado (8 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi ajustada para um pH de 12 a 14 com 20% de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a acetato de etila/ metanol™90:10) para produzir o composto 63a (2,83 g, 60%) como um sólido marrom.
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B. 1-(lsoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 63b
Figure BR112019012355A2_D0214
[0323] Uma solução consistindo em 8-hidrazinilisoquinolina, 63a (2,83 g, 17,8 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (5,12 g, 21,3 mmol) em etanol (42 mL) foi agitada a 80°C durante 16 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila···· 100:0 a 70:30) para produzir o composto 63b como um sólido amarelo (3,14 g, 53%). MS m/e 335,9 (M+H).
C. Ácido 1 -íisoquinolin-8-iI)-5-(trifluorometil)-1 H-oirazol-4-carboxílico, 63c
Figure BR112019012355A2_D0215
[0324] NaOH (375 mg, 9,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(isoqui nol i n-8-i I )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 63b (3,14 g, 9,4 mmol) em metanol (5 mL) e água (15 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 63c como um sólido amarelo (3,093 g 100%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (s, 1H), 8,77 (d, J-5,3 Hz, 1H), 8,53 - 8,37 (m, 3H), 8,23 8,16 (m, 1H), 8,11 (d, J=7,1 Hz, 1H).
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D. /V-(5-Cloro-6-( 1 -metH-1 M-pi razol-3-i Dpi rid i n-3-Π)-1 -(isoq u ã noH n-8-Π )-5~ (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 21
Figure BR112019012355A2_D0216
[0325] A uma solução de ácido 1-(isoquinolin-8~il)~5~(trifluorometil)1H-pirazol-4~carboxíHco, 63c (95 mg, 0,29 mmol), 5dorO6(1-metil~ 1H-pirazol~3~il)piridin-3-amina, 8a (60 mg, 0,29 mmol) e piridina (132,7 mg, 1,7 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se Ch (102,9 mg, 0,67 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4. A mistura foi filtrada, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto 21 como um sólido branco (55 mg, 38%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,02 (s, 1H), 8,82 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J-5,7 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, J-2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J-7,4 Hz, 1H), 8,08 8,03 (m, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,77 (d, J-2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J-2,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). MS m/e 498,1 (M+H).
Exemplo 64
A/~(2-Cianooindin-4-il)-1 -(naftalen-1 -il)~5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, Composto 1
Figure BR112019012355A2_D0217
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366/800 [0326] POCh (0,3 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 1 -(naftaien-1 ~il)5“(trifluorometil)-1 /7-pirazol~
4- carboxílico 2b (150 mg, 0,490 mmol), 4-aminopicolinonitrila (64,2 mg, 0,539 mmol) e piridina (5 mL). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (40% a 70% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 1. O composto 1 foi concentrado até a secura sob pressão reduzida (101,30 mg, 51%). LCMS (ESI): Tr = 5,45 min, massa calculada para C21H12F3N5O 407,348, m/z encontrada 408,0 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,62 (m, 3H), 7,14 (d, J-8,0 Hz, 1H).
Exemplo 65
A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-alpirazin-
5- iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 103
Figure BR112019012355A2_D0218
A. 2-(lmidazo[1,2-alpirazin-8-il)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila, 65a
Figure BR112019012355A2_D0219
[0327] 8Cloroimidazo[1,2~a]pirazina (400 mg, 2,6 mmol) e hidrazi
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367/800 nacarboxilato de terc-butila (516,4 g, 3,9 mmol) foram dissolvidos em THF (8 mL), hidreto de sódio (312,5 mg, 7,8 mmol) foi adicionado, e a mistura agitada a 30°C durante 16 h. Uma solução aquosa de NFLCI (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SOd, filtradas, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo preto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 30/70). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 65a como um sólido amarelo (220 mg, 28%). LCMS (ESI): m/z 250,1 [M+H]+.
B. 8-Hidrazinilimidazo[1,2-a]pirazina, 65b [0328] 2-(lmidazo[1,2-a]pirazin~8-il)hidrazina-1-carboxilato de tercbutila, 65a (220 mg, 0,72 mmol) foi suspenso em diclorometano (5 mL) e HCI/dioxano (10 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 1 h, então concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto 65b como um sólido amarelo. O sólido foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
C. 1-(lmidazo[1,2-alpirazin-8-íl)-5-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-4-carboxilato de etila, 65c f: f o , 65c [0329] 8-Hidrazinilimidazo[1,2-a]pirazina, 65b (160 mg, 1,1 mmol) e trietilamina (325,6 mg, 3,2 mmol) foram dissolvidos em etanol (3 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (515,3 mg,
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2,15 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido marrom, bruto. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 65c como um óleo amarelo (160 mg, 41%). LCMS (ESI): m/z 326,0 [M+H]+.
D. Ácido 1-(imidazoH !2-alpirazin-8-il)-5(trifluorometil)-1/-Apirazol-4carboxílico, 65d
Figure BR112019012355A2_D0220
[0330] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (183,4 mg, 4,4 mmol) foi adicionado a 1 -(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4~carboxilato de etila, 65c (160 mg, 0,44 mmol) e a mistura agitada a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (160 mg).
E. A/-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1,2-alpirazin-8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 103
Figure BR112019012355A2_D0221
[0331] A uma solução de ácido 1-(imidazo[1,2-a]pirazin-8-il)~5~ (trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxílico, 65d (115 mg, 0,39 mmol), 5amino-2-(2H-1,2,3-triazol~2~H)nicotinonitrila, 7b (47,9 mg, 0,26 mmol) e piridina (91,5 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (3 mL) adicionou-se
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POCh (59,1 mg, 0,39 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20cC durante 16 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com Na2SO4. A mistura foi filtrada, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto 103 como um sólido branco (5 mg, 4%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck) δ ppm 9,04 (br s, 1H), 8,89 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,86 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,50 - 8,43 (m, 2H), 8,19 (d, J-4,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,13 (s, 2H). LCMS (ESI): m/z 465,9 [M+H]+.
Exemplo 66 /V-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinoxalin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 105 :N N.
O
R F-A
Figure BR112019012355A2_D0222
A. 1-(Quinoxalin-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila, 66a [0332] 5-Bromoquinoxalina (300 mg, 1,44 mmol) e hidrazina-1,2dicarboxilato de di-terc-butila (500 mg, 2,15 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL). Cul (27,5 mg, 0,14 mmol) e K3PO4 (609,3 mg, 2,87 mmol) foram adicionados e purgados com N2, ciclo-hexano-1,3-diamina (32,8 mg, 0,29 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi
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370/800 agitada a 110°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™100:0 a éter de petróleo/ acetato de etiia-50:50), e o solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto 66a como um óleo marrom (0,3 g, 58%). LCMS (ESI): m/z 383,0 [M+H]+.
B. 5-Hidrazinilquinoxalina, 66b
Figure BR112019012355A2_D0223
[0333] 1-(Quinoxalin-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila, 66a (300 mg, 0,48 mmol) em HCI em dioxano (10 mL) foi misturado a 28°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 66b.
C. 1-(Quinoxalin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 66c
Figure BR112019012355A2_D0224
[0334] 5-Hidrazinilquinoxalina, 66b (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4~tnfluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (336,4 mg, 1,53 mmol) foi adicionado e a mistura agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50), e o solvente foi concen
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371/800 trade sob pressão reduzida para produzir o composto 66c como um óleo amarelo (155 mg, 26%). LCMS (ESI): m/z 336,9 [M+H]+.
D. Ácido 1 -(quinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 66d o
F 1/ F7 N 'ôõ n , 66d [0335] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (92 mg, 2,2 mmol) foi adicionado a 1 ~(quinoxalin~5~il)”5”(trifluorometil)1 H~pirazol4Carboxilato de etila, 66c (125 mg, 0,37 mmol) e agitado a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional (95 mg).
E. /V-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triaz:ol~2~il)piridin“3“il)~1 ~(quinoxalin~5~il)-5(trifluorometil)-1/7-oirazol-4-carboxamida, Composto 105
Figure BR112019012355A2_D0225
[0336] A uma solução de ácido 1-(quinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol-4-carboxílico, 66d (56,2 mg, 0,30 mmol), 5-amino-2-(2H1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (100 mg, 0,30 mmol) e piridina (119 mg, 1,5 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se POCh (92,5 mg, 0,60 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 h. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas
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372/800 com Na2SO4. A mistura foi filtrada, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto 105 como um sólido branco (21 mg, 15%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,04 - 8,11 (m, 1 H), 8,19 - 8,23 (m, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,39 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,87 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 9,05 - 9,12 (m, 2 H), 11,29 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 477,0 [M+H]+.
Exemplo 67
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 76 ci
N nA ϊ I
H [0337] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2 il)piridin-3-amina, 1j (87,8 mg, 0,449 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio 1M em THF (1,35 mL, 1,35 mmol) a 0°C, então uma solução consistindo em 1(isoquinolin-4~il)1H-pirazol· 4~carboxilato de etila, 59a (120 mg, 0,449 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3) e liofilizado para produzir 0 composto 76 (69,3 mg, 36%). LCMS (ESI): Tr = 4,36 min, massa calculada para C20H13CIN8O 416,823, m/z encontrada 416,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,74 (br.s., 1H), 9,52 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (s,
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2H), 7,98 - 7,92 (m, 2H), 7,89 - 7,84 (m, 1H).
Exemplo 68
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3--triazol--2--n)pjridin--3--in--5--metn--1 -(quãnoHn--4--in-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 64
N
N
Cl
N
N
H [0338] Uma solução consistindo em 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~ il)piridin-3-amina, 1j (229 mg, 1,17 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução de FBuOK (3,2 mL, 3,2 mmol, 1 M em THF) a 0°C. A seguir, uma solução consistindo em 5-metil-1-(quinolin~ 4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 60d (300 mg, 1,07 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 16 h antes de ser resfriada com água e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de NH3) e liofilizado para produzir 0 composto 64 (153 mg, 33%). LCMS (ESI): Tr 4,52 min, massa calculada para C21H15CIN8O 430,850, m/z encontrada 431,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,66 (s, 1H), 9,14 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,78 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H).
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Exemplo 69 /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-n ndín-3--H)-1 -(quã nol i n-5-Π1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 60
Figure BR112019012355A2_D0226
[0339] Uma solução consistindo em 5“doro~6“(2/~/“1,2,3-tnazol-2~ il)piridin-3-amina, 1j (102 mg, 0,524 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada a terc-butóxido de potássio 1M em THF (1,57 mL, 1,57 mmol) a 0°C, então uma solução consistindo em 1 -(quinolin-5-il)-1 /-/-pirazol-4carboxilato de etila, 61a (140 mg, 0,524 mmol) e THF (1 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (30% a 60% (v/v) ACN e H2O com 0,05% de NH3) para produzir 0 composto 60 (104,50 mg, 49%). LCMS (ESI): Tr - 4,01 min, massa calculada para C20H13CIN8O 416,823, m/z encontrada 417,0 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-cfe) δ 9,04 (dd, J- 1,6, 4,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 7,92 (m, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 4,0, 8,4 Hz, 1H).
Exemplo 70
2-(3-Cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxilato de metila, Composto 108
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Figure BR112019012355A2_D0227
A. Mistura de l-O-cloro-S-nitropiridin^-iD-IH-l/.S-tnazol-S-carboxilato de metila com 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-2H--1,2l3-triazol-4carboxilato de metila, 70a
Figure BR112019012355A2_D0228
o , 70a [0340] Carbonato de potássio (7249,14 mg, 52,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (7249,14 mg, 17,48 mmol) e 1 h-1 /S-tdazol-A-carboxilato de metila (2000 mg, 15,76 mmol) em MeCN (20 mL), A mistura foi reagida a 60°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila---· ! 00:0 a éter de petróleo/ acetato de etila=40:60). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo.
B. 2-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila, 108b
Figure BR112019012355A2_D0229
[0341] Uma mistura de 1-(3~cloro-5--nitropíridin-2-il)-1 H-1,2,3triazol-5-carboxilato de metila e 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-2H-1,2,3triazol-4-carboxilato de metila (2500 mg, 4,41 mmol) foi adicionada a
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376/800 uma solução de Fe (1230 mg, 22,04 mmol) e NH4CI (1178 mg, 22,04 mmol) em THF (10 mL)/ água (5 mL). A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (50 mL* 2). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer um produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-50:50 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,98 (s, 3 H), 4,17 (br s, 2 H), 7,17 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 7,91 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H).
C. 2-(3-ΟΙθΓθ-5-ί1-(αυΙηοϋη-5-ϋ)~5~ΠπίΙυοΓθΩΐΘ1ϋ)-1Η-ρΪΓ3ζοΙ-4-θ3Γ0οχ3~ mido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila, Composto 108
N
Cl
N H
VF 0 F \ Ji [0342] Ácido 1 (quinolin”5”il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxílico (240,87 mg, 0,77 mmol), 2(5-aminO“3“Cloropiridin2il)2H-1,2,3íriazol4Carboxilato de metila (200 mg, 0,79 mmol), POCI3 (142,24 mg, 0,93 mmol) foram dissolvidos em DCM (8 mL), e piridina (183,44 mg,
2,32 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, uma solução aquosa saturada de NaHCOs (30 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo marrom, que foi purificado por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-50:50 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 3,90 (s, 3 H), 7,58 - 7,62 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 2 H),
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8.32 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,71 (d, 3-2,21 Hz, 1 H), 8,87 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,05 (dd, J-3,97, 1,54 Hz, 1 H),
11.32 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 543,2.
Exemplo 109
Ácido 2(3“Cloro-5(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 C.S-triazolk-carboxíHco, Composto 109
Figure BR112019012355A2_D0230
[0343] NaOH (63,528 mg, 1,588 mmol) foi adicionado a uma solução de 2(3“Cloro-5“(1(quinolin~5-il)”5”(trifluorometil)1 H-pirazol-4-car~ boxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila, Composto 108 (445 mg, 0,794 mmol) em ΕίΟΗ/Η2θ-1:1 (5 mL) foi reagido a 18°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, solução de HCI 1M foi adicionada para ajustar o pH até -5 e um sólido foi formado. O sólido foi coletado para produzir o produto. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,58 - 7,62 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 2 H), 8,32 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,58 (d, J=11,47 Hz, 2 H), 8,70 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,05 (dd, J-3,97, 1,54 Hz, 1 H), 11,34 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 542,9.
Exemplo 110
1-(1-Amino-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 110
Figure BR112019012355A2_D0231
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A. S-FluoroZ-hidrazinilisoquinolina, 110a h2n a
F An 110a [0344] Uma mistura de dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (103,14 mg, 0,20 mmol) e N-[2-(di1“adamantilfosfino)fenil]morfolina (184,6 mg, 0,40 mmol) em dioxano (20 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 4~Bromo~8~fluoroisoquinolina (900 mg, 3,98 mmol) e tBuONa (765,27 mg, 7,96 mmol) foram adicionados à mistura e purgados com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e então tratada com hidrazina (398,63 mg, 7,96 mmol) através de uma seringa e purgada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 55°C sob argônio durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido marrom.
B. 1 -(8-Fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazolZ-carboxilato de etila, 110b o __
Vo z O-Z N r~F I F ço f ,110b [0345] 8-FluorO4hidrazinilisoquinolina (700 mg, 3,95 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluorO3Oxobutanoato de etila (1423,34 mg, 5,93 mmol) em EtOH (15 mL) foi reagida a 80°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então foi purificada por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila=100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila=80:20). As frações desejadas foram
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379/800 coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 353,9.
C. 2-Qxido de 4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-8fluoroisoquinolina, 110c
Figure BR112019012355A2_D0232
110c [0346] m~CPBA (700 mg, 3,95 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(8-fl uoroisoqui noli n-4-i I )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (800 mg, 2,25 mmol) em DCM (10 mL) foi reagida a 30°C durante 2 h. A mistura foi adicionada a 40 mL de uma solução saturada de Na2COs, extraída com 50 mL de CH2CI2, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila~50:50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 370,0.
D. 1-(1-Cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxilato de etila, 110d
110d [0347] POCI3 (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2~óxido de 4(4-(etoxicarbonil)~5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-8-fluoroisoquinolina, (720 mg, 1,95 mmol) em CHCh (15 mL) foi reagida a 70°C durante 2 h. A mistura foi adicionada a 30 mL de uma solução aquosa saturada de
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NazCCh, extraída com 30 mL de CH2CI2, a camada orgânica foi con centrada sob pressão reduzida, então purificada por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de eti la~85:15). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi con centrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo sem cor. LCMS (ESI) m/z M+1: 388,0.
E. Ácido 1-(1-cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-
4-carboxílico, 110e
Figure BR112019012355A2_D0233
[0348] LiOH (70,415 mg, 2,940 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 ~(tieno[2,3-c]pi rid i n-7-il )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (240 mg, 0,59 mmol) em THF/H2O=1:1 (10 mL) foi reagida a 23°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, solução de HCI 1M foi adicionada para ajustar 0 pH para ~5 e EtOAc (30 mL x 3) foi adicionado à mistura. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 359,9.
F. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -d -cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 11 Of
Figure BR112019012355A2_D0234
ci ,110f [0349] Ácido 1 -(1 -cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~
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1H-pirazol-4~carboxílico (210 mg, 0,22 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3triazo!~2~il)piridin~3~amina (107,93 mg, 0,55 mmol), POCh (96,69 mg, 0,63 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL), e piridina (124,7 mg, 1,58 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, uma solução saturada de NaHCCh (10 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 536,9.
G. 1-(1-Amino-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin“3-il)-5-(trifluorometil)-1l--i-pirazol-4-carboxamida, Composto 110
Figure BR112019012355A2_D0235
[0350] N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -cloro-8fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol“4“Carboxamida (200 mg, 0,18 mmol) em NH3.H2O (12 mL) foi reagida a 80°C durante 16 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (77% a 57% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (29 mg, 31,5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 518,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,77 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J-12,92, 7,91 Hz, 1 H), 7,81 - 7,91 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,70 (d, J-2,01 Hz, 1 H), 8,89 (d, J-2,01 Hz, 1 H), 11,36 (s, 1 H).
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Exemplo 111
1-MAmino-8-fluoroisoquinolin-4-inN-(5-cianO6(2H1,2,3-ΐ:Γί3ζοΙ--2 il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 111
Figure BR112019012355A2_D0236
A. 1-(1-Cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)N“(5-ciano-6(2H1,2,3-triazol-2- i I )pi rid i n-3-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 111a
Figure BR112019012355A2_D0237
Cl ,111a [0351] Ácido 1 -(1 -cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxílico, Composto 110e (230 mg, 0,588 mmol), 5amino-2~(2H-1,2,3-triazol~2~il)nicotinonitrila (109,474 mg, 0,588 mmol), POCh (108,195 mg, 0,706 mmol) foram dissolvidos em DCM (5 mL), e piridina (139,537 mg, 1,764 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, uma solução aquosa saturada de NaHCOs (10 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila···· 10:1 a acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo sem cor. LCMS (ESI) m/z M+1: 528,1
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383/800
B. 1-(1 -Amino-8-fluoroisoquinolin--4-il)-N-(5--ciano-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
111
Figure BR112019012355A2_D0238
F /==N h2n [0352] 1 -(1 -Cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3triazol^-iOpiridin-S-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida (140 mg, 0,262 mmol) em NH3.H2O (10 mL) foi agitada a 60°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (83% a 53% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (50,0 mg, 37,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,79 (d, J™8,28 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J™12,92, 7,91 Hz, 1 H), 7,90 (td, J=8,16, 5,27 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 8,91 (d, J-2,51 Hz, 1 H), 9,15 (d, J-2,26 Hz, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 508,9. 11,51 (s, 1 H).
Exemplo 112
Figure BR112019012355A2_D0239
hidroisoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 112
Figure BR112019012355A2_D0240
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384/800
A. 5-Hidrazinilisoquinolina, 112a
Figure BR112019012355A2_D0241
h2N ,112a [0353] A uma solução sob agitação de isoquinolin-5-amina (30 g, 208,1 mmol) em HCI concentrado (300 mL) a 0°C adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (21,5 g, 312,1 mmol) em Η2Ο (85 mL) abaixo de 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e uma solução de cloreto de estanho (II) di-hidrato (117,4 g, 520,2 mmol) dissolvida em HCI concentrado (55 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi ajustada para pH 12 a 14 com 20% de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto do título como um sólido amarelo (27 g, 81,5% de rendimento).
B. 1-(lsoquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxilato de etila, 112b
N Ν'
N: [0354] Uma solução consistindo em 5-hidrazinilisoquinolina (27 g, 169,6 mmol) e 2-(etoximetileno)4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (40,7 g, 169,6 mmol) em EtOH (300 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 70:30). O solvente foi concentrado para obter 0 produto do título como um sólido amarelo (22 g, 38,7% de rendimento). LCMS (ESI) m/z M+1: 336,0.
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C. 2-Óxido de 5-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)iso quinolina, 112c
Figure BR112019012355A2_D0242
[0355] A uma solução resfriada (0°C) de 1 -(isoquinolin-5-il)“5(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxilato de etila (3 g, 8,95 mmol) em DCM (40 mL) adicionou-se mCPBA (4,63 g, 26,8 mmol) durante 10 min. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e deixada sob agitação de um dia para o outro. A solução foi lavada duas vezes com uma solução aquosa meio saturada de bissulfito de sódio (100 mL) para destruir o oxidante em excesso. A mistura foi então lavada duas vezes com uma solução aquosa meio saturada de carbonato de potássio (100 mL), e salmoura (100 mL). Os extratos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para produzir um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de silicagel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto do título como um sólido amarelo (2 g, 63,6% de rendimento). LCMS (ESI) m/z M+1: 351,9.
D. l-d-Cloroisoquinolin-S-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxilato de etila, 112d
Figure BR112019012355A2_D0243
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386/800 [0356] Uma solução consistindo em POCI3 (16,6 g, 108,2 mmol) e 2-óxido de 5-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolina (19 g, 54,1 mmol) em CHCI3 (40 mL) foi agitada a 60°C durante 3 h. A solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila~100:0 a 70:30). O solvente foi concentrado para obter 0 produto do título como um sólido amarelo (12 g, 60,0% de rendimento). LCMS (ESI) m/z M+1: 369,9
E. Ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 112e
Figure BR112019012355A2_D0244
o=< } hn—' 1112e [0357] Uma mistura de 1-(1-cloroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (12 g, 32,546 mmol) em HCI concentrado (20 mL) foi agitada a 120°C durante 3 h. O solvente concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (11 g, 83% de rendimento). LCMS (ESI) m/z M+H: 324,1.
F. N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 112
Figure BR112019012355A2_D0245
[0358] POCI3 (5,26 g, 30,3 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol4-carboxílico (7,0 g, 17,2 mmol), 5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina (3,96 g, 18,9 mmol) em piridina (20 mL). A mistura foi
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387/800 agitada à temperatura ambiente durante 3h. 50 mL de uma solução saturada de NaHCOs (500 mL) foi adicionada à mistura, extraída com CH2CI2 (500 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com salmoura (200 mL), seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (5% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e concentrado até a secura para produzir 0 composto do título (5,7 g, 64,4% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 515,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H), 5,67 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,28 (dd, 3=7,17, 5,84 Hz, 1 H), 7,66 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J=7,61, 0,99 Hz, 1 H), 8,14 - 8,20 (m, 2 H), 8,43 (t, J-3,97 Hz, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 10,59 (s, 1 H), 11,61 (br d, J-5,29 Hz, 1 H).
Exemplo 113
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -d -oxo-1,2-di-hidroisoauinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 113
Figure BR112019012355A2_D0246
HN—7
A. 5-Bromo-l-metóxi-isoquinolina, 113a
Br °\ ,113a [0359] lodometano (9,50 g, 66,95 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromoisoquinolin-1(2H)-ona (5 g, 22,32 mmol), Ag2COs (18,46 g, 66,95 mmol) em CH3CN (100 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante 16 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (100 mL x 3). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzi
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388/800 da, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sí~ lica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:1 a 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 113a (2 g, 37,6% de rendimento) com um óleo branco.
B. 5-Hidrazinil-1-metóxHSoquinolina, 113b [0360] A mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (217,607 mg, 0,420 mmol) e Mor-DalPhos (389,476 mg, 0,840 mmol) em dioxano (60 mL) foi purgada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. Composto 113a (2 g, 8,401 mmol) e t-BuONa (1612,896 mg, 16,801 mmol) foi adicionado à mistura e a mistura foi purgada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com hidrato de hidrazina (858,230 mg, 16,801 mmol) através de uma seringa. A reação foi purgada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 4 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (50 mL x 3). O filtrado foi coletado e concentrado para produzir o Composto 113b bruto(1,6 g) como um sólido amarelo que foi usado diretamente na etapa seguinte.
C. 1 -(1 -Metóxi-isoquinolin5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 113c o
Figure BR112019012355A2_D0247
113c [0361] Uma solução de õ-hidrazinil-l-metóxi-isoquinolina, Com
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389/800 posto 113b (1,6 g, 8,46 mmol), 2-(etoximetileno)“4,4,4~trifluoro-3“ oxobutanoato de etila (3,05 g, 12,68 mmol), trietilamina (2,562 g, 25,368 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:0 a 10:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto 113c (2,2 g, 71,2% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 365,9.
D. Ácido 1-(1-hidróxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 113d
Figure BR112019012355A2_D0248
[0362] 1 -(1 -Metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila, Composto 113c (1 g, 2,74 mmol) foi adicionado a HCI (10 mL). A mistura foi agitada a 130°C durante 3 h e concentrada sob pressão reduzida para produzir o Composto 113d (530 mg, 55,5% de rendimento) como um sólido marrom que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+H: 323,9.
E. N-(5-Ciano-6-(2H-1 i2,3-triazok2-il)piridin-3-iD-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoQuinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 113
Figure BR112019012355A2_D0249
[0363] Ácido 1 ~(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-i I )-5-(trifl uorometil )~
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1H-pirazol-4~carboxílico, Composto 113d (170 mg, 0,37 mmol), 5amino-2-(2H-1 s2!3-tnazol-2-H)nscotmonitrHa! (69,15 mg, 0,37 mmol), piridina (0,15 mL, 1,86 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (0,14 mL, 1,49 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com NasSCU anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (46 mg, 24,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 491,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,62 (1 H, br d, J^5,51 Hz), 11,30 (1 H, s), 9,06 (1 H, d, J-2,65 Hz), 8,85 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,53 (1 H, s), 8,42 (1 H, d, J-7,94 Hz), 8,29 (2 H, s), 7,89 - 7,98 (1 H, m), 7,66 (1 H, t, J-7,94 Hz), 7,28 (1 H, dd, J-7,28, 6,17 Hz), 5,64 (1 H, d, J-7,28 Hz).
Exemplo 114
1-(Benzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 114
Figure BR112019012355A2_D0250
A. 7-Hidrazinilbenzoídltiazol, 114a
Figure BR112019012355A2_D0251
[0364] 7-Bromobenzo[d]tiazol (300 mg, 1,40 mmol), dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (36,3 mg, 0,07 mmol), N-[2-(di-1adamantilfosfino)fenil]morfolina (64,97 mg, 0,14 mmol) e terc-butóxido
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391/800 de sódio (269,35 mg, 2,80 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL) sob uma atmosfera de N2. Hidrato de hidrazina (140,30 mg, 2,80 mmol) foi lavado e agitado a 50°C durante 2 h. A mistura combinada foi filtrada e o sólido foi lavado com 10 mL de acetato de etila. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (200 mg, 86,4%) como um sólido marrom.
B. 1 -(Benzo[dltiazol-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 114b
Figure BR112019012355A2_D0252
NY/S ,114b [0365] 7-Hidrazinilbenzo[d]tiazol (200 mg, 1,21 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (436,11 mg, 1,82 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) para produzir o composto do título (195 mg, 43,6%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 342,0.
C. Ácido 1 -(benzo[d]tiazol-7-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 114c
Figure BR112019012355A2_D0253
[0366] 1 -(Benzo[d]tiazol-7-il)-5-(trifluorometil)~1 H~pirazol~4~carboxilato de etila (195 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL), hidróxido de sódio (31,64 mg, 0,79 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura de
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392/800 reação foi ajustada para ο pH=5 com o uso de HCI (2 N), extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título, bruto (140 mg, 81,8%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 313,9.
D. 1 -(Benzo[dltiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-i Dpi rid i n-3-i í )5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 114
Figure BR112019012355A2_D0254
N<vs [0367] Ácido 1 ~(benzo[d]tiazol7il)5“(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxílico (140 mg, 0,37 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila (81,71 mg, 0,44 mmol), piridina (173,59 mg, 2,20 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (224,33 mg, 1,46 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h. Uma solução saturada de NaHCOs (40 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (25% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (49,0 mg, 27,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 481,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,52 (s, 1H), 9,00 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,78 (d, 3=2,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (dd, J=1,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,28 (dd, J=1,3, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=2,6, 4,4 Hz, 1H).
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Exemplo 115
N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo1 ,2-di-hidroisQquinoHn-5-ib-5-(trifluQrQmetil)-1H-pirazol-4-carboxamida,
Composto 115
F o
AS
I H
N^\ NN oh
A. S-Hidrazinil-l-metóxi-isoquinolina, 115a „NH h2N ,115a [0368] A mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (457 mg, 0,88 mmol) e MorDalPhos (818 mg, 1,76 mmol) em dioxano (50 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min, 5-Bromo-1-metóxi~ isoquinolina (4,2 g, 17,6 mmol) e terc-butóxido de sódio (3,39 g, 35,3 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com hidrazina (1,77 g, 35,3 mmol) através de uma seringa. A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (200 mL) e seco sob pressão reduzida para produzir o produto (3,4 g).
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394/800
B. 1 -(1 -Metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 115b ο
Figure BR112019012355A2_D0255
, 115b [0369] Uma solução consistindo em 2~(etoximetileno)4,4,4~ trifluoro”3~oxobutanoato de etila, 1f (8,89 g, 37,0 mmol), 5-hidrazinil-1 metóxi-isoquinolina (3,4 g, 18,5 mmol), e etanol (200 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, e então purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 70:30) para produzir o produto como um sólido branco (5,4 g, 80%).
C· Ácido 1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 115c ο
Figure BR112019012355A2_D0256
, 115c g, 28,7 mmol) foi adicionado a [0370] Hidróxido de sódio (1,15 uma solução de 1(1-metóxiisoquinolin-5-il)“5“(trifluorometil)1H~pira“ zol-4-carboxilato de etila (3,0 g, 8,2 mmol) em THF/H2O (2:1, 15 mL), e a mistura foi aquecida até 23°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, uma solução de HCI 1M foi adicionada à mistura para ajustar 0 pH para ~5, e a mistura extraída com EtOAc(30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (2,5 g, 90,3% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 338,0.
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395/800
D. 2-(3-Cloro-5-( 1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ,2,3-triazol4-carboxilato de metila, 115d
Figure BR112019012355A2_D0257
[0371 ] Ácido 1 -(1 -metóxi~isoquinolin-5-il)~5~(tnfluorometil)-1 H-pira~ zol-4-carboxílico (1000 mg, 2,97 mmol), 2-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (827,30 mg, 3,26 mmol), POCh (545,58 mg, 3,56 mmol) foram dissolvidos em DCM (6 mL), e piridina (703,63 mg, 8,90 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, uma solução saturada de NaHCCh (10 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila=50:50 a éter de petróleo/ acetato de etila=0:100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 573,1.
E. N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1 metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,
115e
Figure BR112019012355A2_D0258
, 115e
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396/800 [0372] 2-(3-Cloro~5~(1 -(1 -metóxHSoquinolin~5~il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin“2“il)-2H-1 s2,3-triazol“4“Carboxilato de metila (250 mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) a 0°C, LÍAIH4 (49,85 mg, 1,31 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (80 uL) foi adicionada à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. NaOH (80 uL, 15% em água) foi adicionado à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. Água (240 uL) foi adicionada à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. MgSCu foi adicionado à mistura e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 0 produto bruto como um óleo marrom (200 mg, 86,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 545,0.
C· N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 115
Figure BR112019012355A2_D0259
[0373] N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(1 -metóxi“isoquinolin5il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,33 mmol), e HCI concentrado (4 mL) foi adicionado iPrOH (8 mL), agitado a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (75% a 45% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (108 mg, 62,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 530,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,63 (s, 2 H), 5,63 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J-7,39, 5,84 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,83 Hz, 1
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397/800
Η), 7,94 (d, /7,50 Hz, 1 Η), 8,05 (s, 1 Η), 8,42 (d, /7,94 Hz, 1 Η),
8,52 (s, 1 Η), 8,63 (d, /2,20 Hz, 1 Η), 8,81 (d, /2,21 Hz, 1 Η), 11,22 (s, 1 Η), 11,62 (br d, /5,95 Hz, 1 Η).
Exemplo 116
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí Π--3--Η)-1 -(1 -hidróxi-isoquinolin-5 il)-5-(trifluorometilM H-pirazol-4-carboxamida, Composto 116
Figure BR112019012355A2_D0260
A. N-(5-Cloro-6-(2H-1,233-triazol-2-il)piridin~3~il)-1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 116a
Figure BR112019012355A2_D0261
[0374] Ácido 1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (200 mg, 0,587 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina (117,16 mg, 0,60 mmol), POCh (108,05 mg, 0,71 mmol) foram dissolvidos em DCM (8 mL), e piridina (139,35 mg, 1,76 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h, uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (50% a 20% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (142 mg, 46,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 514,9. RMN Ή
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398/800 (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,10 (s, 3 H), 6,56 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 8,06 (d, J-6,39 Hz, 1 H), 8,10 (d, J-5,95 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,45 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,66 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,83 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H).
B. N-(5-Cloro-6-(2H-1 !2,3-triazol-2-il)Diridin-3“il)-1-(1hidróxi“isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 116
Figure BR112019012355A2_D0262
[0375] N-(5~Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3~il)-1 -(1 -metóxiisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (70 mg, 0,14 mmol), e HCI concentrado (4 mL) foi adicionado i-PrOH (8 mL), agitado a 60°C durante 2 hrs. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (84% a 54% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (47 mg, 69,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 500,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,63 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=7,17, 6,06 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,93 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,41 (d, 3-7,94 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,64 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,82 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H), 11,62 (br d, J-5,73 Hz, 1 H).
Exemplo 117
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 117
Figure BR112019012355A2_D0263
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399/800
A. 4-Bromo-8-fluoroisoquinolina, 117a
F
Figure BR112019012355A2_D0264
Br ,117a [0376] A uma solução de 8~fluoroisoquinolina (0,5 g, 3,40 mmol) em CCU (15 mL) adicionou-se 1-bromopirrolidina-2,5-diona (604,78 mg, 3,40 mmol) e (E)-3,3!-(diazeno-1,2-di-il)bis(2-metilpropanonitrila) (55,8 mg, 0,34 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila™ 1:0 a éter de petróleo/ acetato de etila=1:1) para produzir o composto do título (0,21 g, 27,1%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 225,9. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 9,44 (1 H, s), 8,78 (1 H, s), 7,93 (1 H, br d, J=8,38 Hz), 7,74 (1 H, td, J=7,94, 5,51 Hz), 7,27 7,36 (1 H, m).
B. 8-FluorO4hidrazinilisoquinolina, 117b
F
Hhk nh2, 117b [0377] Dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (23,81 mg, 0,046 mmol) e 4-(2-(di((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)fosfino)fenil) morfolina (42,62 mg, 0,092 mmol) foram adicionados a dioxano (8 mL), imediatamente evacuados com N2. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 10 min. A seguir, foi carregada com 2-metilpropan~2~olato de sódio (176,69 mg, 1,84 mmol) e 4-bromo-8fluoroisoquinolina (210 mg, 0,92 mmol), vedada, e evacuada com N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com hidrato de hidrazina (92,04 mg, 1,84 mmol) através de uma seringa. A mistura foi agitada a 50°C sob N2 durante 1,5
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400/800 hrs, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo (260 mg). A mistura foi diretamente usada na etapa seguinte.
C· 1 -(8-FI uoroisoqui noli n-4-i l)-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 117c
Figure BR112019012355A2_D0265
[0378] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)~4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (1,762 g, 7,34 mmol), 8-fluoro-4-hidrazinilisoquinolina (260 mg, 1,47 mmol) e etanol (10 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila ~ 100/0 a 70/30) para produzir o composto do título (0,22 g, 42,4%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 354,0.
D. Ácido 1 -(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 117d
Figure BR112019012355A2_D0266
[0379] Hidróxido de sódio (37,36 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(8-fluorossoquinolin4iQ-5-(trifluorometsl)-1 H-pirazol4-carboxilato de etila (220 mg, 0,62 mmol) em THF/ H2O~3:1(12 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 20 mL de Η2Ο foram adicionados à mistura. A mistura foi acidificada com 0 uso de ácido clorídrico
1M até 0 pH~5 e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As cama
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401/800 das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (160 mg, 79,0%).
E. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-~triazok2--i Dpi rid i n-3-i I}--1 -(8~fl uoroisoq u i nol i n4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 117
N H
N
N fV
N L 'TI [0380] Ácido 1 (8”fl uoroisoq u i noli n-4-Π )-5(trifluorometil)- 1 H-pirazol4-carboxílico (80 mg, 0,25 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin~3~amina (48,12 mg, 0,25 mmol), piridina (0,10 mL, 1,23 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (0,090 mL, 0,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (43% a 73% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (35 mg, 28,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 502,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,33 (1 H, s), 9,73 (1 H, s), 8,93 (1 H, s), 8,85 (1 H, d, J=1,98 Hz), 8,67 (1 H, d, J-2,21 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,17 (2 H, s), 7,90 - 7,98 (1 H, m), 7,69 (1 H, dd, J=10,36, 8,38 Hz), 7,12 (1 H, d, J-8,60 Hz).
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402/800
Exemplo 118
N-(5CianO6(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1(8-fluoroisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 118
Figure BR112019012355A2_D0267
[0381] Ácido 1 -(8-fl uoroisoq u i nol i n-4-ί I )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol4-carboxílico (80 mg, 0,25 mmol), 5~amino-2(2H-1,2,3-triazol-2 il)nicotinonitrila, (45,8 mg, 0,25 mmol), piridina (0,10 mL, 1,23 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (0,090 mL, 0,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (43% a 63% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (36 mg, 29,1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 493,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,40 (1 H, s), 9,73 (1 H, s), 9,09 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,93 (1 H, s), 8,87 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,65 (1 H, s) 8,29 (2 H, s), 7,89 - 7,99 (1 H, m), 7,64 - 7,72 (1 H, m), 7,12 (1 H, d, J-8,38 Hz).
Exemplo 119
1-(Benzoíd][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-4-carboxamída, Composto 119
Figure BR112019012355A2_D0268
Nç. „.S N
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403/800
A. 7-Hidrazinilbenzo[d][1,2,3]tiadiazol, 119a
Figure BR112019012355A2_D0269
ΐ s n~n ,119a [0382] A uma solução sob agitação de benzo[d][1,2,3]tiadiazol~7~ amina (2 g, 13,23 mmol) em HCI (6 N, 50 mL) a -10°C adicionou-se uma solução de nitrito de sódio (1,37 g, 19,85 mmol) em H2O (20 mL) abaixo de -20°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hr. A seguir, resfriada até -20°C, cloreto de estanho (li) di-hidratado (5,97 g, 26,45 mmol) foi adicionado em porções à mistura e agitado durante 1 h. A mistura de reação foi basificada com 3 M de NaOH e a porção aquosa extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto (2,5 g) como um sólido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS (ESI) m/z M+1: 167,1.
B. 1-(Benzo[d][1 l2,3ltiadiazol·7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxilato de etila, 119b 's \ s
NA , 119b [0383] 7-Hidrazinilbenzo[d][1,2,3]tiadiazol (2,5 g, 5,71 mmol) foi dissolvido em etanol (30 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (3,28 g, 13,64 mmol) foi adicionado e agitado a 70°C durante 2 h antes de ser resfriado até a temperatura ambiente. A mistura combinada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 85/15) para pro
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404/800 duzir o composto do título (1,2 g, 61,4%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 342.9.
C. Ácido 1-(benzo[dl[1l2,3ltiadiazol·7-il)-5-(tήfluorometil)-1H-Dirazol·4carboxílico, 119c ΐ s
N-N . 119c [0384] 1 ~(Benzo[d][1,2,3]tiad iazol~7~i I )-5-(tnfl uorometil)-1 H-pirazol·
4-carboxilato de etila (1,2 g, 3,51 mmol) foi dissolvido em THF (8 mL) e água (8 mL). Hidróxido de lítio (251,87 mg, 10,52 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi ajustada para pH-5 com o uso de HCI (2 N), extraída com CH2Cl2/MeOH (10/1, 60 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título, bruto (900 mg, 81,0%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 315,1.
D. 1-(Benzo[d][1 ASltiadlazolA-iO-N-fS-ciano-G-^H-l ,2,3-tnazol-2-il) pi rid i n-3-il )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 119
„.S N [0385] Ácido 1 -(benzo[d][1,2,3]tiad iazol-7-il )-5-(trifl uorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico (300 mg, 0,95 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-tnazol2~il)nicotinonitrila, (229,0 mg, 1,23 mmol), piridina (449,05 mg, 5,68 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (30 mL), e oxicloreto de fósforo (435,23, 2,84 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C duran
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405/800 te 2 h. Uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (45% a 75% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (200 mg, 43,1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 483,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ- 11,47 (s, 1H), 9,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J-8,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H).
Exemplo 120
1-(Benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 120
Figure BR112019012355A2_D0270
[0386] Ácido 1 -(benzo[d][1,2,3]tiad iazol-7-il )-5-(trifl uorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol), 5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol2-il)piridin-3-amina, (53,95 mg, 0,28 mmol), piridina (130,9 mg, 1,66 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (126,87, 0,83 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (45% a 75% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (18 mg, 13,2%). LCMS (ESI) m/z M+1:
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406/800
492,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ- 11,43 (s, 1H), 8,99 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H).
Exemplo 121
-(Benzo[d][1 ,2,3]ϋ3ΰί3ζοΙ-7πΙ)-Ν-(5-οΙθΓθ2-ηιθ1ϋ-6-(2Η1 ,2,34η3ζοΙ-2-!ΐ) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 121
Figure BR112019012355A2_D0271
[0387] Ácido 1 -(benzo[d][1,2,3]tiad iazol-7-il )-5~(trifl uorometil)-1 Hpirazol-4-carboxílico (149,93 mg, 0,47 mmol), 5Cloro-2-metil-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, (109,09 mg, 0,52 mmol), piridina (224,52 mg, 2,84 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (217,62 mg, 1,42 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Uma solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (45% a 75% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (102 mg, 42,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 505,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ- 10,73 (s, 1H), 8,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,13 8,09 (m, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 2,56 (s, 3H).
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407/800
Exemplo 122
N-(5CiariO6(2H“1 ,2,3-ίή3ζοΙ-2-ΙΙ)ρΙπόΙη-3-ίΙ)-1 (5-fluoronaftalen-l -ill·
S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 122
N
N
CN
N
N H
A. (5-Fluoronaftalen-1-il)hidrazina, 122a ç y_NHNH2 [0388] Uma mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (11,51 mg, 0,022 mmol) e Mor-DalRhos (20,60 mg, 0,044 mmol) em dioxano (2 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 1-Bromo-5-fluoronaftaleno (100 mg, 0,44 mmol) e t-BuONa (85,31 mg, 0,89 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com hidrato de hidrazina (45,40 mg, 0,889 mmol) através de uma seringa. A mistura de reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50cC sob argônio durante 4 hrs. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (5 mL x 3). O filtrado foi coletado e concentrado para produzir o produto bruto (100 mg, >100% rendimento) como um sólido marrom que foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1 -(5-Fluoronaftalen-1 -ίΐΡ5-0ηΐΙυοΓοηΊθΐίΙ)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 122b
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408/800 [0389] Uma solução de (5-fluoronaftalen-1-il)hidrazina, 122a (100 mg, 0,57 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (204,48 mg, 0,85 mmol), trietilamina (171,97 mg, 1,70 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 122b (100 mg, 46,7% rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 352,9.
C· Ácido 1 -(5-fluoronaftalen-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 122c
Figure BR112019012355A2_D0272
[0390] Uma solução de 1-(5-fluoronaftalen-1-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol -4-carboxilato de etila, 122b (100 mg, 0,27 mmol), LiOH (22,23 mg, 0,53 mmol) em MeOH (10 mL), THF (10 mL) e água (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A uma mistura adicionou-se 5% de KHSO4 para ajustar 0 pH para 3-4. Água (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCU, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 122c (90 mg, 94,1% de rendimento) como um sólido amarelo usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+H: 324,8
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(5-fluoronaftalen-1 il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 122
Figure BR112019012355A2_D0273
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409/800 [0391 ] POCh (76,46 mg, 0,50 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1 -(5-fluoronaftalen-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxl· lico, 122c (90 mg, 0,25 mmol), 5~amino-2-(2H~1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila (46,42 mg, 0,25 mmol), piridina (49,30 mg 0,62 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, 50 mL de água e 50 mL de CH2CI2 foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (47% a 77% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (33,5 mg 26,5% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 492,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,86 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,32 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 7,90 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,74 - 7,83 (m, 1 H), 7,60 (td, J=8,10, 5,62 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=10,47, 7,61 Hz, 1 H), 6,93 (d, J=8,38 Hz, 1 H).
Exemplo 123
N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3--il)--1--(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 123
Figure BR112019012355A2_D0274
A. 8-Fluoro-4-hidrazinilisoquinolina, 123a
Figure BR112019012355A2_D0275
[0392] Uma mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (68,76 mg, 0,13 mmol) e Mor-DalPhos (123,06 mg, 0,27 mmol) em dioxano (10 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à
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410/800 temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 4-Bromo-8-fluoroisoquinolina (600 mg, 2,65 mmol) e t-BuONa (509,63 mg, 5,31 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com hidrato de hidrazina (271,18 mg, 5,31 mmol) através de uma seringa. A mistura de reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (50 mL x 3), o filtrado foi coletado e concentrado para produzir o composto bruto 123a (510 mg, >100% de rendimento) como um sólido marrom, usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1 -(8-Fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 123b
N [0393] Uma solução de 8-fluoro~4~hidrazinilisoquinolina, 123a (510 mg, 2,88 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (1037,0 mg, 4,32 mmol), trietilamina (872,17 mg, 8,64 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 5:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 123b (510 mg, 40,7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 353,9.
C. Ácido 1 -(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 123c
N
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411/800 [0394] Uma solução de 1-(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol -4-carboxilato de etila, 123b (510 mg, 1,17 mmol), LiOH (98,21 mg, 2,34 mmol) em THF (20 mL) e água (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. À mistura adicionou-se 5% de KHSO4 para ajustar 0 pH 3~4. Água (100 mL) e acetato de etila (100 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCU e concentrada sob pressão reduzida para produzir 123c (420 mg) como um sólido amarelo, usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+H: 325,9.
D. N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-oirazol-4-carboxamida, Composto 123
Figure BR112019012355A2_D0276
[0395] POCI3 (198,02 mg, 1,29 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(8~fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxílico, 123c (210 mg, 0,65 mmol), 5-cloro-2~metil-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-amina (162,44 mg, 0,78 mmol), piridina (127,69 mg 1,61 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h, 50 mL de H2O e 50 mL de CH2CI2 foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (37% a 67% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (86,0 mg 25,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 516,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,94 (td, J=8,10, 5,62 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J-10,36, 7,94 Hz, 1 H), 7,13 (d, J-8,38 Hz, 1 H),
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412/800
2,54 (s, 3 Η).
Exemplo 124
Ν-ί5-ΟΪ3ηο-2-πιθ1Π-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 124
N
N
A n
Ϊ
-^CN [0396] POCh (94,27 mg, 0,62 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(8-fluoroisoquinolin -4-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol~4-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol), 5-amino-6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (73,87 mg, 0,37 mmol), piridina (60,81 mg 0,77 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3h, 50 mL de H2O e 50 mL de CH2CI2 foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCM e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (37,6 mg 24,1% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 507,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,71 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,64 (d, J=15,88 Hz, 2 H), 8,29 (s, 2 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 1 H), 7,13 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H).
Exemplo 125
N-(5-Cloro-6-(4--metil--2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida, 125
N'Z H
Ci
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413/800
A. Mistura de 3-cloro-2-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-nitropiridina e 3cloro-2-(4-metil-1H-1 ,2,3-triazol-1-il)-5-nitropiridina, 125a
Figure BR112019012355A2_D0277
[0397] Uma solução de 4-metil-1H-1,2,3-triazol (500 mg, 6,02 mmol), 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1277,42 mg, 6,62 mmol), K2CO3 (2491,22 mg, 18,05 mmol) em CHhCN (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 125a (1,1 g, 76,3%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 239,7.
B. Mistura de 5-cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina e 5cloro-6-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pindin-3-amina, 125b
Figure BR112019012355A2_D0278
[0398] Zn (1491,96 mg, 22,95 mmol) foi adicionado a uma solução de mistura de 3-cloro-2-(4~metil-2H-1,2,3-triazol-2~il)-5-nitropiridina e 3cloro-2-(4-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-5-nitropiridina, 125a (1,1 g, 2,30 mmol) em NH4CI aq. (30 mL) e H2O (30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. À suspensão adicionou-se NaHCCh aq. para ajustar 0 pH para 9~10, e a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. A torta do filtro foi lavada com CH2CI2 (100 mLx3). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos com MgSCU e concentrados sob pressão reduzida para produzir uma mistura de 5-cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol~2~ il)piridin-3-amina e 5-cloro-6-(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 421/867
414/800 amina, 125b (1 g) como um sólido marrom, usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+H: 209,7
C. N-(5-Cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 125
Figure BR112019012355A2_D0279
[0399] POCh (182,86 mg, 1,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 125b (300 mg, 0,72 mmol), ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (183,19 mg, 0,60 mmol), piridina (117,91 mg 1,49 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2h, 50 mL de H2O e 50 mL de CH2CI2 foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (208 mg 69,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 499,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,45 (s, 1 H), 9,06 (t, J-2,54 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,60 - 8,75 (m, 2 H), 8,33 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,88 - 8,03 (m, 3 H), 7,68 (d, J-2,65 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H).
Exemplo 126
N-(5CianO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1(tieno[2,3-blpiridin-4-il) 5“(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxamida, Composto 126
Figure BR112019012355A2_D0280
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 422/867
415/800
A. 4-Hidraziniltieno[2,3-b]piridina, 126a
Figure BR112019012355A2_D0281
[0400] Uma solução de 4-clorotieno[2,3-b]piridina (600 mg, 3,54 mmol) em hidrazina (5 mL, 98%) foi agitada a 100°C de um dia para o outro, O sólido foi filtrado e lavado com 2 mL de água. O sólido foi coletado e seco para produzir 126a (550 mg, 88,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 165,9.
B. 1 -(Tieno[2,3-bl pi rid i n-4-i l)-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 126b
Figure BR112019012355A2_D0282
[0401] Uma solução de 4-hidraziniltieno[2,3-b]piridina (300 mg, 1,70 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (613,23 mg, 2,55 mmol), em EtOH (5 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 20/80). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 126b (500 mg, 86,1% de rendimento) como um sólido amarelo.
C. Ácido 1 -(tieno[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 126c
Figure BR112019012355A2_D0283
, 126c [0402] Uma solução de 1-(tieno[2,3-b]piridin-4-il)~5~(trifluorometil)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 423/867
416/800
H-pirazol-4~carboxilato de etila, 126b (150 mg, 0,44 mmol), LiOH (18,44 mg, 0,44 mmol) em EtOH /H2O (2/1, 2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Uma solução de HCI 1N foi adicionada para neutralizar a solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e 0 filtrado foi concentrado para produzir 126c (137 mg, produto bruto) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1:
313,9.
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi rid i n-3-Π)-1 ~(tieno[2,3-b]pi rid i n4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 126
Figure BR112019012355A2_D0284
[0403] Oxicloreto de fósforo (41,66 uL, 0,45 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1 -(tieno[2,3-b]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxílico, 126c (70 mg, 0,22 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3triazol-2-il)nicotinonitrila (62,40 mg, 0,34 mmol), piridina (180,73 uL, 2,24 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, e 5 mL de H2O foram adicionados à mistura. Uma solução saturada de NaHCOs foi adicionada para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (42% a 72% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (50 mg, 46,4% de rendimento). LCMS (ESI) m/z M+1: 481,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,17 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,73 (d, J-5,07 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 8,84 (d, J-4,85 Hz, 1 H), 8,87 (d,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 424/867
417/800
J-2,43 Hz, 1 H), 9,08 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,36 (s, 1 H).
Exemplo 127
N-(5-Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1 ,2-di-hidroisoquinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 127
Figure BR112019012355A2_D0285
A. Cloreto de 5-bromo-3-cloropicolinoila, 127a o
bajmáací , 127a [0404] Ácido 5-bromo-3-cloropicolinico (15 g, 63,44 mmol) foi suspenso em CH2CI2 (250 mL) e agitado a 0°C. Cloreto de oxalila (15 mL, 176,09 mmol) foi adicionado por gotejamento então DMF (gotas) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h e agitada a 20°C durante 1 h. A solução amarela foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 composto (17 g) como um sólido amarelo.
B. 5-Bromo-3-cloro-N-(2,2-dimetoxietil)picolinamida, 127b /Ά-μaa h 1
Br Cl x , 127b [0405] Cloreto de 5-bromo-3-cloropicolinoíla (17 g, 66,69 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (250 mL) e adicionado por gotejamento à mistura de 2,2-dimetoxietanamina (14,02 g, 133,39 mmol) e TEA (13,50 g, 133,39 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 h. H2O (300 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um
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418/800 produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: ChhCL/acetato de etila de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (16 g, 74,1%) como um sólido amarelo.
C. 5-Bromo-3-cloro-N-(2-oxoetil)oicolinamida, 127c o
Figure BR112019012355A2_D0286
[0406] A uma solução de 5-bromo-3-cloro-N-(2,2-dimetoxietil) picolinamida (16 g, 49,45 mmol) em MeCN (160 mL) adicionou-se HCI 2N (160 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi ajustada para pH 7,5 com o uso de NaHCCh, saturada, extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto (12 g, 87,5%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 278,8.
D. 2-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)oxazol, 127d
Figure BR112019012355A2_D0287
[0407] 5-Bromo-3-cloro-N-(2-oxoetil)picolinamida (12 g, 43,24 mmol) foi dissolvido em dioxano (200 mL) e oxicloreto de fósforo (19,89 g, 129,73 mmol) adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 6 h. A mistura de reação foi vertida em água (800 mL), agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, então extraída com EtOAc (400 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com N32SÜ4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo preto. O óleo preto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petró
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419/800 leo/acetato de etila de 100/0 a 70/30) para produzir o composto do título (1,5 g, 13,3%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1:
258,9.
E. (5-Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3--il)carbamato de terc-butila, 127e
BocHN
Figure BR112019012355A2_D0288
127e [0408] 2-(5-Bromo-3-cloropiridin-2-il)oxazol (1,5 g, 5,78 mmol) e carbamato de ter-butila (1,35 g, 11,56 mmol) foram dissolvidos em dioxano (30 mL), Pd2(dba)3 (264,67 mg, 0,29 mmol), Xantphos (333,48 mg, 0,58 mmol) e carbonato de césio (3,77 g, 11,56 mmol) foram adicionados e purgados com N2 durante 1 min. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 16 h. A mistura combinada foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 40/60). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título (970 mg, 61,4%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 296,1.
F. 5Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin-3“amina, 127f
Η2ν''Λ^ , ^27f [0409] (5-ClorO6(oxazol2il)piridin-3-il)carbamato de terc-butila (970 mg, 3,28 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e HCI/dioxano (5,4 mL, 21,6 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer um bruto como um óleo amarelo, e ajustada para 0 pH 8 com 0 uso de Na2COs sat., extraída com CH2CI2 (50 mL x
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2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCR, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto (650 mg, 95,4%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 196,1.
G. N-(5Cloro-6-(oxazol-2-il)pir!din3il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-R-carboxamida Composto 127
N
N
N yF o F \ ll
I */CI [0410] Ácido 1 ~(1 -oxo-1 ,2~di”hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol-4-carboxílico (876,66 mg, 2,25 mmol), 5-cloro-6-(oxazol-2il)piridin~3~amina (400 mg, 2,05 mmol) e piridina (970,52 mg, 12,27 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (40 mL), e oxicloreto de fósforo (940,66 mg, 6,14 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h, uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (34% a 54% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (240 mg, 23,2%). LCMS (ESI) m/z M+1:
500,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ- 11,64 (br d, J-5,3 Hz, 1H), 11,29 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 8,44 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,95 (d, J-7,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J-7,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (t, J-6,6 Hz, 1H), 5,66 (d, J-7,3 Hz, 1H).
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421/800
Exemplo 128
N-(5CianO6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1(tieno[3,2-blpiridin-7-il)5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 128
N
Figure BR112019012355A2_D0289
A. 7-Hidraziniltieno[3,2-b]piridina, 128a h2n
Figure BR112019012355A2_D0290
[0411] 7-Clorotieno[3,2-b]piridina (180 mg, 1,06 mmol) em NHzNHAhW (7 mL) foi reagida a 26°C durante 16 h. A mistura foi extraída com 20 x 3 mL CH2CI2, 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto desejado.
B. 1 -(Tieno[3,2-bl pi rid i n-7-i I )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxllato de etila, 128b
Figure BR112019012355A2_D0291
[0412] 7-Hidraziniltieno[3,2-b]piridina (90 mg, 0,55 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (196,25 mg, 0,82 mmol) em EtOH (5 mL) foi reagida a 80°C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então foi purificada por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-60:40). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para pro
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422/800 duzir o produto como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 342,2.
C. Ácido 1 -(tieno[3,2-blpiridin-7“il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 128c o
Figure BR112019012355A2_D0292
[0413] NaOH (25,23 mg, 0,63 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 ~(tieno[3,2-b]piridin-7-il) -5-(trifluorometil)-1 H~pirazol-4-carboxilato de etila (75 mg, 0,21 mmol) em £1014/1420-1:1 (3 mL) foi reagida a 28°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado. LCMS (ESI) m/z M+1: 314,2
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1 ,2,34π3ζοΙ2“!ΐ)ρ!Π0!η-3-ίΙ)-1 -(tieno[3,2-blpirídin7-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 128
Figure BR112019012355A2_D0293
[0414] Ácido 1 -(tienp[3,2-b]piridin-7-il)-5-(trifluorpmetil)~1 H~pirazol~ 4-carboxílico (65 mg, 0,19 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (42,76 mg, 0,23 mmol), POCIs (35,21 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL), e piridina (45,41 mg, 0,57 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, uma solução saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (73% a 43% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (46
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423/800 mg, 49,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 481,9. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,67 (br d, /4,63 Hz, 1 H), 7,75 (d, /5,51 Hz, 1 H), 8,21 8,38 (m, 1 H), 8,23 - 8,37 (m, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 - 8,96 (m, 2 H), 9,14 (d, /2,21 Hz, 1 H), 11,66 (s, 1 H).
Exemplo 129
N-(3-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin -5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 129
F
N H
N N / N
I
A. 2-(2-ClorO“4-nitrofenil)-2H“1,2,3-triazol, 129a ci , 129a [0415] 2-Cloro-1-fluoro-4-nitrobenzeno (3 g, 17,09 mmol), 1H1,2,3-triazol (1,30 g, 18,80 mmol) e carbonato de potássio (3,54 g, 25,63 mmol) foram adicionados a DMF (50 mL) e agitados a 55°C durante 3 hr. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo. Uma solução saturada de NH4CI (100 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/40) para produzir 0 composto do título (1,9 g, 49,5%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ = 8,49 (d, /2,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, /2,5, 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,93 (d, /8,8 Hz, 1H), 7,95 7,91 (m, 1H).
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B. 3-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina, 129b
Figure BR112019012355A2_D0294
[0416] 2-(2-Cloro-4-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (1,9 g, 8,46 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL), Fe (2,83 g, 50,76 mmol), NH4CI (2,72 g, 50,76 mmol) e H2O (20 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 hr. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (30 mL><3). Os filtrados foram concentrados até a secura para fornecer um sólido como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (1,5 g, 89,5%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 194,8.
C. N-(3-Cloro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-h i d roisoq u inolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 129
Figure BR112019012355A2_D0295
[0417] Ácido 1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-i I )~5~(trifl uorometil )1 H-pirazol-4~carboxíHco (300 mg, 0,77 mmol), 3-cloro-4-(2H-1,2,3triazol-2-il)anilina (182,95 mg, 0,92 mmol) e piridina (608,89 mg, 7,70 mmol) foram dissolvidos em CH2Cl2 (15 mL), e oxicloreto de fósforo (354,09 mg, 2,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h, uma solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NasSCU, filtradas e os filtrados foram concentra
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425/800 dos sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (40% a 40% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (135 mg, 34,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 499,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ- 11,64 (br d, J-5,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,44 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J-2,0 Hz, 1H), 8,15 (s, 2H), 7,94 (d, J-7,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J=2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,67 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J=6,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J=7,1 Hz, 1H).
Exemplo 130
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1 -(2-D-quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 130
D
A. 2-D-quinolina, 130a [0418] Uma solução de ácido quinolina-2-carboxílico (1,5 g, 8,66 mmol), carbonato de sódio (I) e (238,85 mg, 0,87 mmol) e deuteróxido (9 mL) em DMSO(45 mL) foi agitada a 140°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um óleo sem cor, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila--100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila~0:100) para produzir 0 composto do título (0,88 g, 78,049%) como um óleo incolor.
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B. 5-Bromo-2D-quinolina, 130b
Figure BR112019012355A2_D0296
Br , 130b [0419] 1-Bromopirrolidina-2,5-diona (1,203 g, 6,76 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-D-quinolina (0,88 g, 6,76 mmol) em H2SO4 concentrado (15 mL). A mistura de reação foi vertida em 75 mL de gelo moido, 0 pH foi ajustado para 9,0 com 0 uso de cone NH3 aq., a pasta fluída alcalina foi então extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 1,0 M de NaOH então água, secas (MgS04), filtradas, concentradas para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 0:100) para produzir um produto de pureza relativamente alta, que foi purificado por HPLC preparativa (10% a 40% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (390 mg, 27,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 (1 H, d, J-8,78 Hz), 8,18 (1 H, d, J-8,53 Hz), 8,09 (1 H, d, J-7,53 Hz), 7,77 - 7,87 (2 H, m).
C. 2-D-5-HidrazinilQuinolina, 130c
Figure BR112019012355A2_D0297
[0420] Dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (24,78 mg, 0,048 mmol) e 4-(2-(di((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)fosfino)fenil)morfolina (44,35 mg, 0,096 mmol) foram adicionados a dioxano (10 mL), imediatamente purgados com N2. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 10 min, e então carregada com 2-metilpropan-2-olato de sódio (183,88 mg, 1,91 mmol) e 5-bromo-2-Dquinolino (200 mg, 0,96 mmol). O vaso de reação foi vedado e purgado com N2. A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente du
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427/800 rante 5 min e foi então tratada com hidrato de hidrazina (95,78 mg, 1,91 mmol) através de uma seringa. A reação foi agitada a 50°C sob N2 durante 1,5 h. A mistura foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um sólido amarelo (140 mg, 91,4%) que foi diretamente usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
D. 1 -(2-D-Quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pírazol-4-carboxilato de etila, 130d
Figure BR112019012355A2_D0298
[0421] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, (1,05 g, 4,37 mmol), 2-D-5-hidrazinilqul· nolina (140 mg, 0,87 mmol), e etanol (10 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100/0 a 50/50) para produzir 0 composto do título (0,26 g, 87,7%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 336,9.
E. Ácido 1 -(2-D-quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 130e
Figure BR112019012355A2_D0299
[0422] Hidróxido de sódio (45,96 mg, 1,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(2-D-quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (260 mg, 0,77 mmol) em THF/ H2O 3:1 (12 mL). A mis
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428/800 tura foi reagida à temperatura ambiente durante 16 h, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 20 mL de Η2Ο foram adicionados à mistura. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1M até 0 pH 5 e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCA anidro, e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido branco (200 mg, 84,695%).
F. N(5-CianO“6“(2H-1,2,3-triazol-2-iDpiridin-3-il)-1 -(2-D-quinolin-5-il)-5(tnfluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida, Composto 130
Figure BR112019012355A2_D0300
D
Figure BR112019012355A2_D0301
[0423] Ácido 1 -(2-D~quinol i n-5-i I )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), 5-amino-2-(2H~1 ,2,3-tnazol-2-il)nicotinonitrila, (60,40 mg, 0,32 mmol), piridina (0,13 mL, 1,62 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (0,12 mL, 1,30 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SOd anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (21% a 51% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (45 mg, 28,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 477,0. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 12,20 (1 H, s), 9,93 (1 H, d, J-2,51 Hz), 9,71 (1 H, d, J=2,51 Hz), 9,43 (1 H, s), 9,12 - 9,18 (3 H, m), 8,73 - 8,84 (2 H, m), 8,42 - 8,53 (2 H, m).
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Exemplo 131
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin3il)-1-(2-D-quinolin-5-il)5 (trifluorometiiy-IH-pirazolAcarboxamida, Composto 131
Figure BR112019012355A2_D0302
[0424] Ácido 1 -(2-D-q u i noli n-5-i I )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4carboxílico (240,00 mg, 0,78 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~ il)piridin-3-amina, (152,31 mg, 0,78 mmol), piridina (0,31 mL, 3,89 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (0,285 mL, 3,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com feSCA anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (25% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (183 mg, 48,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 485,9. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 11,40 (1 H, s), 8,91 (1 H, d, J=2,01 Hz), 8,72 (1 H, d, J-2,01 Hz), 8,66 (1 H, s), 8,36 (1 H, d, J-8,28 Hz), 8,21 (2 H, s), 7,93 - 8,05 (2 H, m), 7,64 - 7,74 (2 H, m).
Exemplo 132
-(4-Aminonaftalen-1 -il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid I n-3-i I)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 132
Figure BR112019012355A2_D0303
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430/800
A. (4-Nitronaftalen-1-il)hidrazina, 132a o2n
Figure BR112019012355A2_D0304
NH nh2 , 132a [0425] Uma solução de 1-fluoro-4-nitronaftaleno (670 mg, 3,51 mmol) em iPrOH(20 mL) foi adicionada NshUHhO (460 mg, 9,19 mmol) e aquecida até 60°C durante 2 hrs. Após resfriado até RT, o sólido foi coletado, lavado com H2O (5 mL) e EtOH (5 mL), e então seco sob vácuo para fornecer 0 produto como um sólido amarelado (500 mg,70,2%).
B. 1 -(4-Nitronaftalen-1 -il)-5-(trifluorometiI)-1 H-oirazol-4-carboxilato de etila, 132b o2n
Figure BR112019012355A2_D0305
, 132b [0426] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4tnfluoro-3-oxobutanoato de etila (827,39 mg, 3,445 mmol), (4nitronaftalen-1-il)hidrazina (500 mg, 2,461 mmol) e etanol (30 mL) fol agitada a 25°C durante 2 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100/0 a 0/100) para produzir o composto do título (0,8 g, 85,7%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 380,0.
C. Ácido 1 -(4-n itronaftalen-1 -ã I )~5~(trãfluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 132c o2n
Figure BR112019012355A2_D0306
, 132c
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431/800 [0427] Hidróxido de sódio (126,54 mg, 3,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(4nitronaftalen1il)5“(trifluorometil)-1Hpirazol-4~ carboxilato de etila (800 mg, 2,11 mmol) em THF/ H2O 1:1 (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 20 mL de H2O foram adicionados à mistura. A mistura foi acidificada com 0 uso de ácido clorídrico 1M até 0 pH 5 e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas, os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (630 mg, 85,0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 352,0.
D. N-(5-Ciano--6--(2H“1,2,3-triazol-2-i I )pi rid I n-3-i I)-1 -(4-nitronaftalen~ 1 ~il )5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 132d
Figure BR112019012355A2_D0307
[0428] Ácido 1 ~(4~n stronaftalen-1 -i I )5(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4carboxílico (400 mg, 1,14 mmol), 5-amino-2--(2H“1,2,3triazol-2~ il)nicotinonitrila, (212,02 mg, 1,14 mmol), piridina (0,46 mL, 5,69 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (20 mL), e oxicloreto de fósforo (0,42 mL, 4,56 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada, e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100/0 a 0/100) para produzir 0 composto do título (0,41 g, 61,7%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 520,1.
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E. 1 -(4-Aminonaftalen-1 -il)-N-(5-ciano--6--(2H-1.2,3-triazol-2-i Dpi rid i n-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 132
N
N
N
H
N N fV
An if [0429] Fe (196,27 mg, 3,52 mmol) e NH4CI (188,0 mg, 3,52 mmol) foram adicionados à mistura de Ν-(5-ά3ηθ6(2Η-1,2,34π3ζοΙ2ΙΙ)ρΐπ~ din-3-il)-1-(4-nitronaftalen-1-il)-5 (trifluorometil )-1 H-pirazol-4-carboxamida (410 mg, 0,70 mmol) em THF (20 mL), H2O (10 mL), MeOH (10 mL). A reação foi agitada a 70°C durante 2 h, filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (20 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para produzir um sólido marrom bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (220 mg, 63,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 490,0. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 11,39 (1 H, s), 9,10 (1 H, d, J=2,20 Hz), 8,88 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,49 (1 H, s) 8,30 (2 H, s), 8,15 - 8,24 (1 H, m), 7,44 - 7,53 (2 H, m), 7,40 (1 H, d, J=7,94 Hz), 6,86 - 6,93 (1 H, m), 6,78 (1 H, d, J=8,16 Hz). Exemplo 133
N-(3-Ciano-4-(2H-1 ^.S-triazol^-iDfeniD-l-fquinolin-S-iD-S-ftrifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 133
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A. 5-Nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 133a
Figure BR112019012355A2_D0308
'Ν' ό- 'Ν , 133a [0430] 2-Fluoro-5-nitrobenzonitrila (500 mg, 3,01 mmol), 1H-1,2,3triazol (228,68 mg, 3,31 mmol) e carbonato de potássio (832,02 mg, 6,02 mmol) foram adicionados a MeCN (10 mL) e agitados a 25°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto amarelo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:0 a 70:30) para produzir o composto do título (600 mg, 92,6%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ~ 8,72 (d, J-2,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 2H).
B. 5-Amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila, 133b [0431] 5-Nitro-2-(2H~1,2,3-triazol-2-il)benzonitnla (600 mg, 2,79 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), Fe (1,25 g, 22,31 mmol), NH4CI (1,19 g, 22,31 mmol) e H2O (10 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 h, filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (20 mL><3). Os filtrados foram concentrados até a secura para fornecer um produto sólido como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título (440 mg, 82,1%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 186,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,08 (s, 2H), 7,57 (d, J-8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J-2,6 Hz, 1H), 6,94 (dd, J-2,6, 8,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 441/867
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C. N-(3-Ciano-4-(2H-1,2,3403201-2-11)16081)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluoro- metiD-IH-pirazol-4-carboxamida, Composto 133
N
N
N
N H [0432] 5-Amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzonitrila (110,98 mg,
0,58 mmol), ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilico (120 mg, 0,39 mmol) e piridina (45,7 mg, 0,58 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (88,58 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h, uma solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (87 mg, 47,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,22 (s, 1H), 9,11 (dd, J=1,9, 3,9 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,44 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,26-8,21 (m, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 8,05-7,98 (m, 1H), 7,987,94 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H).
Exemplo 134 N-(6(4-Amino-2H-1,2,3triazol-2-il)-5Cloropiridin-3il)-1-(1-oxo-1,2-di hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 134
N
N
Cl
N
N H
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A. Ácido 2-(3-cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ,2,3-triazol-4-carboxílico, 134a
Figure BR112019012355A2_D0309
, 134a [0433] NaOH (72,62 mg, 1,82 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-cloro-5-(1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamido)piridin-2il)~2H~1,2,3-triazol4--carboxilato de etila (600 mg, 0,91 mmol) em THF/H2O 1:1 (10 mL) foi reagido a 23°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, solução de HCI 1M foi adicionada à mistura para ajustar 0 pH para 5 e um sólido formado. O sólido foi coletado para produzir 0 produto. LCMS (ESI) m/z M+1: 530,9.
B. (2-(3-Cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de terc-butila, 134b
Figure BR112019012355A2_D0310
[0434] A uma solução de ácido 2-(3-cloro-5-(1(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol4Carboxamido)piridin-2-il)-2H~
1,2,3-triazol-4-carboxílico (500 mg, 0,82 mmol) em t-BuOH (10 mL), DPPA (271,3 mg, 0,99 mmol) e TEA (249,4 ul, 2,47 mmol) foram adicionados sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80°C de um dia para 0 outro, uma solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicio
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436/800 nada e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com feSCU, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de 61113-2:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:2). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 630,0.
C. N-(6-(4-Amino-2H-1,2,3-triazol-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(1 -oxo-1,2di-hidroisoQuinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 134
Figure BR112019012355A2_D0311
[0435] (2-(3-Cloro-5-(1 -(1 -metóxi~isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamido)pindin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,27 mmol), e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado i-PrOH (4 mL), agitado a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (72% a 42% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (64 mg, 44,3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 515,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,47 (s, 2 H), 5,64 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,27 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,65 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,92 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,42 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,56 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,77 (d, J-2,21 Hz, 1 H).
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Exemplo 135
N-(3CianO4(2H“1,2,3-triazol-2-il)fenil)1(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 135
Figure BR112019012355A2_D0312
A. 1-(3-Cloro-5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 135a
Figure BR112019012355A2_D0313
, 135a [0436] 2,3-Dicloro-5-nitropiridina (500 mg, 2,59 mmol), 1H-pirazol4-carboxilato de etila (435,7 mg, 3,11 mmol) e carbonato de césio (1,01 g, 3,11 mmol) foram adicionados a MeCN (10 mL) e agitados a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila de 100:0 a 70:30) para produzir o composto do título (650 mg, 84,6%) como um sólido amarelo.
B. 1-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 135b
N=\ O-λ h2n
Figure BR112019012355A2_D0314
o , 135b [0437] 1-(3-Cloro-5-nitropiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (650 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), Fe (856,5 mg, 15,34 mmol), NH4CI (820,4 mg, 15,34 mmol) e H2O (10 mL) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea com
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EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados foram concentrados até a secura para fornecer um sólido como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (440 mg, 64,5%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 267,1.
C· 1-(3Cloro-5-(1-(quinolin-5-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol--4--carboxamido)piridin2il)-1l--i-p!razol-4-carboxilato de etila, 135c
Figure BR112019012355A2_D0315
[0438] 1 -(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (293,93 mg, 0,94 mmol), ácido 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol-4-carboxílico (220 mg, 0,71 mmol) e piridina (83,77 mg, 1,06 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (20 mL), e oxicloreto de fósforo (162,39, 1,06 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 30°C durante 16 h. Uma solução saturada de NaHCOs (40 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir (120 mg, 22,9%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 556,2.
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D. N-(5-Cloro-6-(4(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-
S-iO-S-ítrifluorometiD-IH-oirazol^-carboxarnida. 135
Figure BR112019012355A2_D0316
[0439] 1 -(3-Cloro-5-( 1 -(q u i n οΙίη-5-ίΙ )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4 carboxamido)pindin2il)“1H“pirazol“4~carboxilato de etila (120 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e agitado a 0°C, hidreto de lítio e alumínio (III) (68,24 mg, 1,80 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 1 h. H2O (20 mL) foi adicionada e extraída com EtOAc (40 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (22% a 52% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (35 mg, 33,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 513,9. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 11,56 (br s, 1H), 9,08 (br s, 1H), 8,91 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,35 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,96 (br dd, J-----6,9, 18,2 Hz, 2H), 7,81 - 7,62 (m, 3H), 4,43 (brs, 2H).
Exemplo 136
N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)oiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 136
Figure BR112019012355A2_D0317
w [0440] 2-(3-ClorO“5“(1 (quinolin-5“il)~5~(trifluorometil)1 H-pirazol-4
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440/800 carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ,2,3~triazol-4-carboxilato de metila (86 mg, 0,079 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) a 0°C, LÍAIH4 (84 mg, 2,21 mmol) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 18 h, então H2O (10 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (76% a 46% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (17,3 mg, 5,0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 514,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,63 (s, 2 H), 7,69 - 7,83 (m, 2 H), 7,94 8,09 (m, 3 H), 8,37 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,63 - 8,73 (m, 2 H), 8,91 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,11 (dd, J=3,97, 1,54 Hz, 1 H), 11,51 (s, 1 H). Exemplo 137
N-(5-Cloro-6-(4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 137
Figure BR112019012355A2_D0318
V/
A. Metanossulfonato de (2-(3-cloro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-
1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)metila, 137a
Figure BR112019012355A2_D0319
, 137a [0441] N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (420 mg, 0,79 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi resfriada até 0°C. Trietilamina
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441/800 (239,84 mg, 2,37 mmol) foi adicionada, então cloreto de metanossulfonila (135,75 mg, 1,19 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado a 0°C durante 1 h. A mistura concentrada, seca e usada diretamente na etapa seguinte.
B. N-(5-Cloro-6-(4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2-iI)piridin-3-iI)1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometi0-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 137
Figure BR112019012355A2_D0320
[0442] Metanossulfonato de (2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol”4-carboxamido)piridin~2~il)-2H-1,2,3-triazol-4~il)metila (250 mg, 0,40 mmol) foi adicionado Me2NH em THF (1M) (20 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (84% a 54% (v/v) CFhCN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (201 mg, 92,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 514,9. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,99 (s, 6 H), 4,64 (s, 2 H), 8,17 - 8,26 (m, 3 H), 8,33 - 8,41 (m, 1 H), 8,48 8,60 (m, 2 H), 8,62 - 8,74 (m, 1 H), 8,77 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,88 (br s, 1 H), 9,29-9,48 (m, 1 H).
Exemplo 138
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 138
Figure BR112019012355A2_D0321
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442/800
Α. 1-(Quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 138a
Figure BR112019012355A2_D0322
[0443] Uma solução de 4-hidrazinilquinolina, 60c (300 mg, 1,89 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (543,15 mg, 2,26 mmol), em EtOH (5 mL) foi agitada a 80cC durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1(quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (130 mg, 20,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 335,9.
B. Ácido 1-(quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 138b
Figure BR112019012355A2_D0323
[0444] Uma solução de 1 ~(quinolin~4~il)-5-(trifluorometil)~1 H~pirazol -4-carboxilato de etila, 138a (130 mg, 0,61 mmol), LiOH (16,27 mg, 0,39 mmol) em EtOH /H2O (2/1, 2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, uma solução de HCI 1N foi adicionada para neutralizar a solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (IX^SO/ filtrada e 0 solvente foi concentrado produzir ácido 1-(quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 138b (119 mg) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 308,0.
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C. N-(5-Ciano-6-(2H-1.2,3-tnazok2-H )pind in-3-Π}--1 --(q u i noh n-4-H )--5-- (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 138
N H [0445] Oxicloreto de fósforo (39,44 uL, 0,42 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1 -(qujnolin-4-il)5(tnfluorometil)“1 H-pirazol-4carboxflico, 138b (67,35 mg, 0,21 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-
2-il)nicotinonitrila (59,08 mg, 0,32 mmol), piridina (171,12 uL, 2,12 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 5 mL de H2O foram adicionados à mistura e NaHCCh sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (57 mg, 56,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 475,9. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,33 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,77 (t, J-7,61 Hz, 1 H), 7,91 - 7,98 (m, 2 H), 8,26 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,71 (s, 1 H), 8,91 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,13 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,19 (d, J=4,41 Hz, 1 H), 11,47 (s, 1 H).
Exemplo 139
N-(5-Bromo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 139
N f I
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A. 3-Bromo-5-nitrO2(2H-1,2,3-·ΐΠ3ζοΙ-2-ΐΠρΐπ(ϋη3, 139a
M Gif
Figure BR112019012355A2_D0324
, 139a [0446] Uma solução de 3~bromo2doro5nitropiridina (1 g, 4,21 mmol), 1H-1,2,3-triazol (582 mg, 8,42 mmol), K2CO3 (1,74 g, 12,64 mmol) em CH3CN (30 mL) foi agitada a 50cC durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-bromo-5--nitrO“2~ (2H-1,2,3-tnazol-2-íl)piridina, 139a (520 mg, 45,7%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 272,1.
B. 5-Bromo-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin3amina, 139b
N=\ ! λ
N-
A
Br , 139b [0447] Fe (323,50 mg, 5,78 mmol) foi adicionado a uma solução de
3-bromo-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)píridína, 139a (520 mg, 1,93 mmol) e NH4CI (515,10 mg, 9,63 mmol) em MeOH (20 mL), THF (20 mL) e H2O (10 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 1h, e então NaHCOs aq. foi adicionado à suspensão para ajustar a mistura para 0 pH 9 a 10. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e a torta do filtro foi lavada com CH2CI2 (100 mL*3). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (200 mL), secos com MgSCU e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1b (310 mg, 67,1%) como um sólido marrom, que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+H: 242,1
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C. N-(5-Bromo-6-(2H-1,2 3 3-tdazol-2-H )píridí n-3-Π)-1 -(q u i noli n-5-Π )-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da, Composto 139
Έι [0448] POCh (232,263 mg, 1,515 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-brorno-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 5-bromo-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 139b (200 mg, 0,83 mmol), ácido 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (232,69 mg, 0,76 mmol), piridina (149,77 mg 1,89 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, então 50 mL de H2O e 50 mL de CH2CI2 foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCU filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações desejadas foram liofilizadas até a secura para produzir 0 composto do título (86,8 mg 20,8% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 528,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (s, 1 H), 9,01 - 9,12 (m, 1 H), 8,89 - 8,99 (m, 1 H), 8,78 - 8,86 (m, 1 H), 8,64 - 8,72 (m, 1 H), 8,29 - 8,38 (m, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,90 - 8,02 (m, 2 H), 7,69 (d, J-3,09 Hz, 2 H). Exemplo 140
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirrolo[2,1-f][1,2,4] triazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 140
N H
N-Z N
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446/800
A. 4-Hidrazinilpirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina, 140a ^-N
N V-NH W nh2
V s i40a [0449] 4-Cloropirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina (200 mg, 1,302 mmol) foi dissolvido em hidrato de hidrazina (8 mL). A mistura de reação foi agi tada a 40°C durante 2 h. O solvente foi removido para produzir o produto como um sólido branco (200 mg, 100%), que foi usado diretamen te na etapa seguinte.
B. 1-(ΡίΓΓθΙο[2,1-ί1[1 ^^ItriazinA-iD-S-ftrifluorometin-IH-pirazolA-carboxilato de etila, 140b ___ o f
Ά. ,N f-7 N F n .140b [0450] 4-Hidrazinilpirrolo[2,1~f][1,2,4]triazina (200 mg, 1,34 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoato de etila (483,08 mg, 2,01 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 2 h, concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido branco, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/40) para produzir o composto do título (200 mg, 43,4%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 326,0.
C. Ácido 1 -(pirrolo[2,1 -f][1,2,4ltriazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-
Figure BR112019012355A2_D0325
[0451 ] 1 -(Pirrolo[2,1 -f][1,2,4]triazi n-4-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol
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4~carboxilato de etila (200 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL). Hidróxido de sódio (46,51 mg, 1,16 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h, ajustada para o pH 5 com o uso de HCI (2 N), e extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com feSCU, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto bruto de título (130 mg, 73,6%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 298,0.
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirrolo[2,1 -f|[1,2,4] triazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 140
N
N H
N-'·
A
N λ
V-N
N
r. F F-V [0452] Ácido 1 ~(pirrolo[2,1 -f][ 1,2,4]tnazin-4-il )~5~(trifl uorometi I)-1Hpirazol-4-carboxílico (130 mg, 0,43 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol2-il)nicotinonitrila (95,57 mg, 0,51 mmol), piridina (203,04 mg, 2,57 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (262,38, 1,71 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h, solução saturada de NaHCOs (30 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (87,1 mg, 43,5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,52 (s, 1H), 9,00 (d, J-2,6 Hz, 1H), 8,78 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,37 (dd, J=1,4, 2,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,28 (dd, J=1,3, 4,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, 3--2,6, 4,4 Hz, 1H).
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Exemplo 141
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(pirazolo[1,5-alpirazin-
4-il)-5-(thfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 141
Figure BR112019012355A2_D0326
A. 4-Hidrazinilpirazolo[1,5-aloirazina, 141a
Figure BR112019012355A2_D0327
NH 'nh2 , 141a [0453] 4-Cloropirazolo[1,5-a]pirazina (300 mg, 1,95 mmol) foi dis solvida em hidrato de hidrazina (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h. O solvente foi removido para produzir o produto como um sólido branco (300 mg, 100%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1-(Pirazolo[1,5-alpirazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 141b
Figure BR112019012355A2_D0328
[0454] 4-Hidrazinilpirazolo[1,5-a]pirazina (300 mg, 2,01 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-tnfluorO3-oxobutanoato de etila (966,16 mg, 4,02 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 2 h, então concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 60/40) para produzir o composto do título (500 mg, 61,2%)
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449/800 como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 326,0.
C. Ácido l-ÍpirazoloM.S-alpirazin^-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^carboxílico, 141c
Figure BR112019012355A2_D0329
[0455] 1 -(Pirazolo[1 ,5-a]pirazin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila (500 mg, 1,23 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL). Hidróxido de sódio (98,4 mg, 2,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h, então ajustada para o pH 5 com o uso de HCI (2 N). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto bruto de título (400 mg, 89,2%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 298,2.
D. N-(5“Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(pirazolo[1,5-alpirazin-4-il)-5“(trifluorometil)-1 H-pirazol~4--carboxamida, Composto 141
Figure BR112019012355A2_D0330
[0456] Ácido 1~(pirazolo[1,5-a]pirazin-4“il)-5-(trifluorometil)-1 H-pira~ zol-4-carboxílico (250 mg, 0,69 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina (161,0 mg, 0,82 mmol), piridina (325,52 mg, 4,12 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (420,67, 2,74 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h, então solução saturada de NaHCCh (50 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CÍ2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram con
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450/800 centrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (45% a 75% (v/v) ChhCN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (22,4 mg, 6,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 474,9. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (s, 1 H), 9,05 (dd, 3=4,85, 0,88 Hz, 1 H), 8,81 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,63 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,37 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 7,96 (d, J=4,63 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=2,32, 0,77 Hz, 1 H).
Exemplo 142
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridín-3-il)-1-(tieno[2,3-dlpirimidin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 142
Figure BR112019012355A2_D0331
A. 4-Hidraziniltienoí2,3-dloirimidina, 142a
Figure BR112019012355A2_D0332
[0457] Uma solução de 4Clorotieno[2,3~d]pirimidina (450 mg, 2,64 mmol) em hidrazina (5 mL, 98%) foi agitada a 80°C durante 2 h. O sólido foi filtrado e lavado com 2 mL de água. O sólido foi coletado e seco para produzir 4-hidraziniltieno[2,3-d]pirimidina, 142a (400 mg, 91,3% rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 166,9.
B. 1 -(Tieno[2,3-dlpirimid i n-4-il )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxi- lato de etila, 142b
Figure BR112019012355A2_D0333
, 142b [0458] Uma solução de 4-hidraziniltieno[2,3-d]pirimidina, 142a (400
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451/800 mg, 2,41 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluorO”3”Oxobutanoato de etila (1040 mg, 4,33 mmol), em EtOH (5 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 1 -(tieno[2,3-d]pi ri midi n-4-i I )-5-(trifl u orometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 142b (700 mg, 85,0% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 343,1.
C· Ácido 1-(íieno|2l3-dloirimidin--4--il)5(í:rifluoromeí:il)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 142c
Figure BR112019012355A2_D0334
[0459] Uma solução de 1-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol~4~carboxilato de etila, 142b (120 mg, 0,35 mmol), LiOH,H2O (22,07 mg, 0,53 mmol) em EtOH /H2O (2/1, 3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução de HCI 1N foi adicionada para neutralizar a solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir 142c (90 mg, 81,7% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 314,9.
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -ítieno[2,3-dloinmidin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 142
Figure BR112019012355A2_D0335
[0460] Oxicloreto de fósforo (53,39 uL, 0,57 mmol) foi adicionado a
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452/800 uma solução de ácido 1(tieno[2,3-d]pirimidin~4~il)-5-(trifluorometil)~1H~ pirazol-4-carboxílico, 142c (90 mg, 0,29 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3triazol-2-il)nicotinonitrila (58,65 mg, 0,32 mmol), piridina (231,64 uL, 2,86 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, 5 mL de H2O foram adicionados à mistura e NaHCOs sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (36% a 66% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (40 mg, 27,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 482,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,78 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 8,85 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,07 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 11,52 (s, 1 H). Exemplo 143
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[2,3-clpiridin-7-il)-
5-(trifluorometil)-1H-pirazol--4--carboxamida, Composto 143
Figure BR112019012355A2_D0336
A. 7-Hidraziniltieno[2,3-c]piridina, 143a
Figure BR112019012355A2_D0337
hn. lí nh2 ; 143a [0461] 7Clorotieno[2,3-c]piridina (300 mg, 1,06 mmol) em NH2NH2.H2O (5 mL) foi agitada a 26°C durante 16 h. A mistura foi extraída com CH2CI2 (20 x 3 mL). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 composto desejado, usado diretamente
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453/800 na etapa seguinte sem purificação adicional.
B. 1 -(Tieno[2,3ClP!rid!n-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolM-carboxilato de etila, 143b
Figure BR112019012355A2_D0338
[0462] 7-H!drazin!ltieno[2,3-c]piridina (200 mg, 1,21 mmol) foi adicionada a uma solução de 2~(etoximetileno)-4,4,4~trifluoro-3~oxobuta~ noato de etila (436,11 mg, 1,82 mmol) em EtOH (5 mL) e foi reagida a 80°C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, então foi purificada por FFS (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila 60:40). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 341,9.
C. Ácido 1 -(tieno[2,3-clpiridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 143c
Figure BR112019012355A2_D0339
[0463] NaOH (20,56 mg, 0,51 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 ~(tieno[2,3-c]piridin~7~il )-5-(trifl uorometil)- 1 H~pirazol-4-carboxilato de etila (120 mg, 0,34 mmol) em EtOH/hW-ld (5 mL) foi reagida a 28°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado. LCMS (ESI) m/z M+1: 313,9.
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454/800
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,34η3ζοΙ-2-ΙΙ)ρΙηόΙη-3-ίΙ)-1 -(tieno[2,3-c]piridin-7- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 143
N
N
N
N
F
N
H -F F [0464] Ácido 1 -(tieno[2,3-c]pi rid i n-7-il )~5~(trifluorometi I)-1 H-pirazol4-carboxílico (70 mg, 0,22 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (50 mg, 0,27 mmol), POCh (41,18 mg, 0,27 mmol) foram dissolvidos em DCM (2 mL), e piridina (53,11 mg, 0,67 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, então solução saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (54% a 27% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (46 mg, 49,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 482,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,73 (d, J-5,29 Hz, 1 H), 8,09 (d, J-5,29 Hz, 1 H), 8,25 - 8,35 (m, 3 H), 8,49 (d, J-5,29 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,83 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,05 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,50 (s, 1 H).
Exemplo 144
2“(3-ClorO5(1“(Quinolin5il)-5-(trifluorometil)“1HPirazol·4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida. Composto 144 r F F—V
NH
Cl
N Ν' [0465] Ácido 2~(3ClorO5(1”(quinolin-5-il)~5“(trifluorometil)-1 H
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455/800 pirazol-4Carboxamido)piridin-2-il)~2H~1 ,2,3-tnazol-4-carboxilico (80 mg, 0,15 mmol), NH4CI (23,23 mg, 0,43 mmol), HATU (82,56 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL), e DIEA (93,54 mg, 0,72 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, uma solução saturada de NH4CI (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (66% a 36% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (44 mg, 47,5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 529,2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,74 - 7,87 (m, 3 H), 8,00 - 8,10 (m, 2 H), 8,15 (br s, 1 H), 8,42 (d, J-8,53 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,73 - 8,81 (m, 2 H), 9,01 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 9,16 (dd, J-4,27, 1,51 Hz, 1 H), 11,64 (s, 1 H). Exemplo 145
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1,7-naftiridin-5-il)-5(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 145
Figure BR112019012355A2_D0340
Figure BR112019012355A2_D0341
F F
A. 5-Bromo-8-hidrazinil-1,7-naftiridina, 145a
Br
Figure BR112019012355A2_D0342
nh2 , 145a [0466] 5-Bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (800 mg, 3,29 mmol) foi dissolvida em hidrato de hidrazina (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 2 h. O solvente foi removido para produzir 0 produto desejado como um óleo amarelo (785 mg, 100%), que foi usado dire
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456/800 tamente na etapa seguinte.
B. 5-Bromo-1,7-naftiridina, 145b
Figure BR112019012355A2_D0343
145b [0467] 5-Bromo-8-hidrazinil-1 ,7-naftiridina (785 mg, 3,29 mmol) foi dissolvida em água (10 mL) e ácido acético (30 mL). Sulfato de cobre (II) (524,48 mg, 3,29 mmol) foi adicionado e agitado a 70°C durante 3 h. O solvente foi removido, 30% de NH3.H2O (50 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 85/15) para produzir 0 composto do título (420 mg, 59,9%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 208,8.
C· 5-Hidrazinil-1,7-naftiridina, 145c nh2 NH [0468] 5-Bromo-1,7-naftiridina (340 mg, 1,63 mmol), dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (42,13 mg, 0,081 mmol), N-[2-(di-1adamantilfosfino)fenil]morfolina (75,41 mg, 0,16 mmol) e terc-butóxido de sódio (624,56 mg, 6,51 mmol) foi dissolvido em dioxano (10 mL) sob uma atmosfera de N2. Hidrato de hidrazina (162,84 mg, 3,25 mmol) foi adicionado e agitado a 60°C durante 3 h. A mistura foi filtrada e 0 sólido foi lavado com 10 mL de CH2CI2. O solvente foi particionado entre H2O (10 mL) e CH2CI2 (50 x 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 composto do título
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457/800 (260 mg, 99,8%) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 161,1.
D. 1~(1,7~Naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol·4-carboxilato de etila, 145d
Figure BR112019012355A2_D0344
[0469] 5-Hidrazinil-1,7~naftiridina (260 mg, 1,62 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL), e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (467,8 mg, 1,95 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50) para produzir o composto do título (100 mg, 17,3%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 337,0.
E. Ácido 1 -d,7-naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 145e
Figure BR112019012355A2_D0345
[0470] 1 -(1,7~Nafti rid i n~5~i I )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e água (10 mL). Hidróxido de lítio (64,1 mg, 2,68 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h. A mistura de reação foi ajustada para o pH 5 com o uso de HCI (2 N), extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para
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458/800 produzir o composto bruto de título (75 mg, 90,9%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 309,0.
F. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~iltoindin-3-íl)-1-(1,7-naftiridin-5-il)-5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 145
N
N
N H
F
N
K A.
[0471 ] Ácido 1-(1,7-naftirídin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,24 mmol), 5-amino-2-(2H-1 ,2,34π3ζοΙ-2-ίΙ)ηίοοβηοnitrila (54,36 mg, 0,29 mmol), piridina (115,49 mg, 1,46 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (149,25 mg, 0,97 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h, solução saturada de NaHCOs (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (22% a 52% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (35 mg, 30,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 477,0. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,50 (s, 1H), 9,69 (s, 1H), 9,22 (dd, J=1,5, 4,2 Hz, 1H), 9,14 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,90 (d, J-2,4 Hz, 1fH), 8,71 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,94 (dd, J=4,2, 8,6 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H).
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459/800
Exemplo 146
N-(6-(2H-1,2,3-Τπ3ζοΙ-2-Π)-5-(ίπΐΙυοΓθΓΤΐθίΠ)ρίήάίη-3“ίΙ)-1 -(quinoHn~5~n)5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 146
Figure BR112019012355A2_D0346
[0472] A uma solução de 3-cloro-4-fluoronitrobenzeno (1,2 g, 6,84 mmol) e 2H-1,2,3-triazol (0,567 g, 8,20 mmol) em DMA anidro (5 mL) adicionou-se K2CO3 (1,89 g, 13,67 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por uma cromatografia rápido em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-cloro-5-nitro-3-(trifluorometil)piridina, 146a (600 mg, 65,6% rendimento) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (s, 2 H), 9,16 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,68 (d, J=2,21 Hz, 1 H).
B. 6-Í2H-1,2,3Triazol-2-il)5(trifluorometil)piridin-3-amina, 146b
Figure BR112019012355A2_D0347
[0473] A uma solução de 5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-3-(trifluorometil)piridina (550 mg, 1,78 mmol) em MeOH/THF/H2O (5 mL/10
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460/800 mL/5 mL) adicionou-se ferro (593 mg, 10,61 mmol) e cloreto de amônio (568 mg, 10,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2 h, solução saturada de NaHCCh foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 7-9. A reação foi filtrada e o solvente orgânico foi concentrado. A mistura foi extraída com CH2CI2 (10 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (MgSO4), filtrada, e 0 solvente foi concentrado para fornecer 0 produto bruto como um sólido. O produto bruto foi purificado por uma cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir etil 6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)~5~(trifluoro~ metil)piridin-3-amina, 146b (400 mg, 82,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 230,0; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,38 (s, 2 H), 7,43 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,08 (d, J-2,43 Hz, 1 H).
C· N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(4-fluoro-2-metoxifenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 146
Figure BR112019012355A2_D0348
[0474] Oxicloreto de fósforo (75,85 uL, 0,39 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxílico, 3b (100 mg, 0,33 mmol), 6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)~5(trifluorometil)piridin-3-amina (89,51 mg, 0,39 mmol), piridina (263,26 uL, 3,26 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. 5 mL de H2O foram adicionados à mistura e NaHCOs foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3), os extratos orgânicos combinados foram e secos com MgSO4 anidro, filtrados, e concen
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461/800 trades até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (42% a 72% (v/v) CHsCN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (120 mg, 70,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 518,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 2 H), 8,22 (s, 2 H), 8,35 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1
H), 8,91 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 11,45 (s, 1 H).
Exemplo 147
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirrolo[1,2-a]pirazin-1 il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol4Carboxamida, Composto 147
Figure BR112019012355A2_D0349
A. N'-(Pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)pivalo-hidrazida, 147a zt-n
VNH O N_y ΗΝ--4ζ A/ A , 147a [0475] A mistura de 1~cloropirrolo[1,2~a]pirazina (200 mg, 1,31 mmol) e pivalo-hidrazida (346,47 mg, 2,62 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada a 80°C durante 24 h. O solvente foi removido para fornecer 0 produto bruto, 0 produto bruto foi purificado por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila=100:0 a 70:30). O solvente foi concentrado para obter 0 produto bruto (200 mg, 61,5%).
B. 1-Hidrazinilpirrolo[1,2-alpirazina, 147b ç y-NH
N-/ NH2
M ,147b [0476] A mistura de N'-(pirrolo[1,2-a]pirazin-1-il)pivalo-hidrazida (0,18 g, 0,73 mmol) e HCI em dioxano (1 mL) em CH2CI2 (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido
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462/800 para produzir o produto como um sólido branco (133,85 mg, 100%).
C. 1 -(Pirrolo[1 ,2-alpi razin-1 ~il )-5-(trifl uorometíl)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 147c
Figure BR112019012355A2_D0350
[0477] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoato de etila (348,25 mg, 1,45 mmol), 1-hidrazinilpirrolo[1,2-a]pirazina (133,85 mg, 0,73 mmol), DIEA (0,468 g, 3,63 mmol) e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100/0 a 70/30) para produzir o composto do título (0,15 g, 58,7%) como um óleo amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 325,0.
D. Ácido 1 -(pirrolo[1,2-alpirazin-l -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 147d
Figure BR112019012355A2_D0351
[0478] Hidróxido de sódio (34,05 mg, 0,85 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4Carboxilato de etila (160 mg, 0,43 mmol) em THF/ H2O-1:1(10 mL). A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 2 h, 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 20 mL de H2O foram adicionados à mistura. A mistura foi acidificada com 0 uso de ácido clorídrico 1M até 0 pH 5 e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se
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463/800 cas com MgS04 anidro, e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (100 mg, 79,3%).
E. N-(5-Cloro-6-(2H-1 ;2,3-tríazol-2-inpiridin-3-iÍ)-1-(pirrolofl ,2-alpirazin1-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxamida, Composto 147
N:
Λ [0479] Ácido 1 ~(pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -H)-5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0,34 mmol), 5“Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin~3~amina, (66,04 mg, 0,34 mmol), piridina (0,14 mL, 1,69 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (5 mL), e oxicloreto de fósforo (0,12 mL, 1,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SÜ4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (38% a 68% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (66 mg, 40,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 473,9; RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J-2,20 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J-4,85 Hz), 8,03 (2 H, s), 7,88 (1 H, s), 7,47 (1 H, d, J=4,85 Hz), 6,99 - 7,07 (1 H, m), 6,87 (1 H, d, J=4,19 Hz).
Exemplo 148
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirrolo[1,2-a]pirazin-1il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 148
Ν' H \\ Z-CN
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464/800 [0480] Ácido 1 ~(pirrolo[1 ,2”a]pirazin-1-il)~5-(trifluorometil)”1H-pirazol4Carboxílico (180 mg, 0,18 mmol, 30% puro), 5-amino-2-(2H-1,2,3íriazol2il)nicoíinonitrila (33,94 mg, 0,18 mmol), piridina (43,26 mg, 0,55 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (3 mL), e oxicloreto de fósforo (41,93 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h, solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (43% a 63% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (11 mg, 12,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 454,9.0; RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (br s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,31 - 8,39 (m, 2 H), 8,15 (br s, 2 H), 7,89 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 7,48 (d,-.1--4,63 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J=4,19, 2,65 Hz, 1 H), 6,87 (d, J-4,19 Hz, 1 H).
Exemplo 149 Ν-(5-Οΐ3ηο-6-(2^θ1ΙΙ-2Η4θίΓ3ζοΙ-5-ίΙ)ρΙηδΙη-3--ΙΙ)-1-(ουίηοΙίη-5-ίΙ)··-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 149
Figure BR112019012355A2_D0352
A. 1-(Quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol^-carboxamida, 149a
Figure BR112019012355A2_D0353
[0481] HATU (2,79 g, 7,32 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(quinolin~5~il)5(trifluorometil)-1H-pirazol4Carboxílico, 3b (1,5 g, 4,88 mmol), NH3/dioxano (19,53 mL, 9,77 mmol), DIEA (1,26 g, 9,77
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465/800 mmol) em CH2CI2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, 50 mL de H2O e 50 mL de acetato de etila foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSCU e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila-100:5 a 100:50) para produzir 0 composto do título (1 g, 63,8%) como um sólido amarelo.
B. S-Bromo-S-metil^-^H-tetrazol-S-inDiridina, 149b
Figure BR112019012355A2_D0354
[0482] A uma solução sob agitação de 5-bromo-3-metilpicolino~ nitrila (3,43 g, 17,39 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se cloreto de zinco (II) (2,37 g, 17,39 mmol) e azida de sódio (1,47 g, 22,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 95°C durante 16 h. A solução foi usada diretamente na etapa seguinte.
C· 5-Bromo-3-metil-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridina, 149c
Figure BR112019012355A2_D0355
[0483] A uma solução sob agitação de 5-bromo-3-metil-2-(2Htetrazol-5-il)piridina (2 g, 8,33 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se carbonato de potássio (5,76 g, 41,66 mmol) e iodometano (5,20 g, 36,66 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h e filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 60:40) para produzir 0 composto do título (480 mg, 23,1%) como um sólido branco.
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466/800
D. 5-Bromo-3-(bromometil)-2-(2-metil·2H^^tetrazol-5^il)piridina, 149d
Br
Figure BR112019012355A2_D0356
[0484] nado a , 149d
Peroxianidrido benzoico (28,60 mg, 0,12 mmol) foi adiciouma solução de 5-bromo-3-metil-2-(2-metil-2H-tetrazol-5(0,3 g, 1,18 mmol) e 1,3dibromo-5,5-dimetilimidazolidinail)piridina
2,4-diona (185,67 mg, 0,65 mmol) em acetonitrila (10 mL). A mistura foi agitada a 80°C sob N2 durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e extraído com acetato (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100:0 a 70:30) para produzir 0 composto do título (326 mg, 24,5%) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 333,8.
E. 5-Bromo-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)nicotinonitrila, 149e
Figure BR112019012355A2_D0357
[0485] Di-iodo (333,84 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromO“3~(bromometil)-2-(2-metil~2H~tetrazol-5-il)pihdina (296,00 mg, 0,26 mmol) em hidrato de amônia (5 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 16 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e extraído com acetato (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila ~ 100:0 a 70:30) para produzir o composto do título (160 mg) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 267,0.
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467/800
F. N-(5-Ciano-6-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5- (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 149
Figure BR112019012355A2_D0358
Figure BR112019012355A2_D0359
[0486] A uma mistura de S-bromo^-^-met^H-tetrazol-S-iDmcotinonitrila (160,0 mg, 0,31 mmol), 1”(quinolin-5-il)~5~(trifluorometil)”1Hpirazol-4-carboxamida (188,76 mg, 0,62 mmol), e 2-metilpropan-2olato de sódio (118,47 mg, 1,23 mmol) foram dissolvidos em dioxano (10 mL) foram adicionados trls(dibenziiidenoacetona)dipaládio(0) (56,44 mg, 0,062 mmol) e (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfina) (35,67 mg, 0,062 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (26% a 46% (v/v) ChhCN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (28 mg, 17,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 490,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,46 (1 H, s), 9,27 (1 H, d, J-2,43 Hz), 9,04 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,84 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,63 (1 H, s), 8,32 (1 H, d, J-8,38 Hz), 7,93 - 7,99 (1 H, m), 7,89 - 7,93 (1 H, m), 7,64 - 7,69 (1 H, m), 7,58 - 7,63 (1 H, m), 4,50 (3 H, s).
Exemplo 150 e Exemplo 151
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1-(furo[3,2-blpiridin7-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 150
Figure BR112019012355A2_D0360
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468/800
N-(5-Ciano-6-(2H-1ZS-triazolZ-ippiridin-S-iD-l -(2-metilfuro[3,2-bl piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 151
Figure BR112019012355A2_D0361
[0487] A uma mistura de 7-cloro-2-iodofuro[3,2-b]piridina (180 mg, 0,66 mmol), diciclp-hexil(2',6'-di-isopropóxi-[1,1’-bifenil]~2~il)fosfina (30 mg, 0,064 mmol), ácido metilborônico (50 mg, 0,84 mmol), e K3PO4 (628 mg, 1,93 mmol) em dioxano (6 mL) e H2O (1,5 mL) adicionou-se diacetoxipaládio (7,23 mg, 0,032 mmol) sob N2 e aquecida até 100°C durante 10 h. A mistura foi extraída com EtOAc (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCX filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/EtOAc=100:0 a 50:50). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi removido para fornecer 0 produto desejado como um óleo marrom. (80 mg, 35% de rendimento).
B. Mistura de 7-hidrazinil-2-metilfuro[3,2-blpiridina e 7-hidrazinilfuro [3,2-blpiridina, Composto 150b
Figure BR112019012355A2_D0362
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469/800 [0488] Uma mistura de 7-cloro-2-metilfuro[3,2-b]piridina e 7clorofuro[3,2-b]piridina (80 mg, 0,23 mmol) e hidrato de hidrazina (95 mg, 1,9 mmol) foi aquecida até 50°C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e usado diretamente na etapa seguinte.
C. Mistura de 1-(2-metilfuro[3,2-blpindin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazolAcarboxilato e 1-(furo[3,2blpiridin-7il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxilato de etila, 150c
Figure BR112019012355A2_D0363
[0489] Uma mistura de 7-hidrazinil-2-metilfuro[3,2-b]piridina e 7hidrazinilfuro[3,2-b]piridina (65 mg, 0,21 mmol) foi dissolvida em etanol (20 mL), e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (111,96 mg, 0,50 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo marrom, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50) para produzir o composto do título (50 mg, 35% de rendimento) como um óleo marrom.
D. Mistura de ácido 1-(2-metilfuro[3,2-b]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico e ácido 1 -(furo[3.2-blpiridin-7-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxílico, 150d
Figure BR112019012355A2_D0364
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 477/867
470/800 [0490] Uma mistura de 1 -(2~metilfuro[3,2-b]piridin-7-il)~5-(trifluorometiQ-IH-pirazolA-carboxilato de etila e 1 ~(furo[3,2“b]piridsn“7“H)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxilato de etila (50 mg, 0,075 mmol) foi dissolvida em THF (5 mL) e água (1 mL). Hidróxido de lítio (62,95 mg, 1,5 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 25CC durante 1 h. O THF foi removido, e o resíduo resultante foi lavado com éter (5 mL). A uma camada aquosa adicionou-se 3M HCI para ajustar o pH da mistura para 1, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (5 mL x 3). As camadas orgânicas foram secas com MgSCX filtradas e os filtrados concentrados para produzir o produto como um óleo marrom (50 mg).
E. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(furo[3,2-b]piridin-7il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida, Composto 150
Figure BR112019012355A2_D0365
N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metilfuroí3,2b]pi ridi n-7-il )-5-(trifl u orometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 151
Figure BR112019012355A2_D0366
[0491] Uma mistura de ácido 1-(2~metilfuro[3,2-b]piridin-7-il)~5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilico e ácido 1-(furo[3,2-b]piridin-7-il)5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxílico (50 mg, 0,082 mmol), 5amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila (15,3 mg, 0,082 mmol), e
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471/800 pindina (19,5 mg, 0,25 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (3 mL), e oxicloreto de fósforo (18,9 mg, 0,12 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 16 h. Solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (22% a 52% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título N-(5-ciano-6(2H1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1-(furo[3,2-b]pindin-7-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol~4~carboxamida) Composto 150 (5 mg, 13%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,9. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (br s, 1 H) 8,89 (d, J-2,43 Hz, 1 H) 8,79 (d, J-5,51 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 8,34 (d, 3-2,43 Hz, 1H) 8,14 (s, 2 H) 7,71 (d, J-5,29 Hz, 1 H) 7,28 (d, J-2,43 Hz, 1 H); e [0492] N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metilfuro [3,2-b]piridin-7-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-Mcarboxamida, Composto 151 (4 mg, 10%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,06 (s, 1 H), 8,90 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,71 (d, J-5,73 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,14 (s, 2 H), 7,68 (d, J-5,73 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 2,61 (d, J-0,88 Hz, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0.
Exemplo 152
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(4-fluora-2-metoxifenil)S-ftrifluorometiD-IH-pirazolM-carboxamida, Composto 152
ΕΝ H
N
N
A [0493] Oxicloreto de fósforo (48,54 uL, 0,52 mmol) foi adicionado a
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 479/867
472/800 uma solução de ácido 1-(quinolin-4-íl)~5-(tnfluorometil)~1 H-pirazol~4~ carboxílico, (80 mg, 0,26 mmol), 5-amino--2-(2H-1 s2,3-tnazol-2-il) benzonitrila (53,04 mg, 0,29 mmol), piridina (210,61 uL, 2,60 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, então 5 mL de H2O foram adicionados à mistura. NaHCCh sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7~8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (45 mg, 36,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 475,0. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,76 (t, J=7,28 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=4,41 Hz, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,11 - 8,16 (m, 1 H), 8,22 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,26 - 8,28 (m, 2 H), 8,43 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,18 (d, J=4,63 Hz, 1 H), 11,22 (s, 1 H). Exemplo 153 1-(Benzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin3il)-5·· (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 153
Figure BR112019012355A2_D0367
A. 7-Hidrazinilbenzo[d]tiazol, 153a # V-kíh nh2 KA/S ,153a [0494] Uma mistura de dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (24,2 mg, 0,047 mmol) e N~[2~(di~1~adamantilfosfino)fenil]morfolina (43,31 mg, 0,093 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi purgada com argônio
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 480/867
473/800 (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 7-Bromobenzo[d]tiazol (200 mg, 0,93 mmol) e t-BuONa (179,56 mg, 1,87 mmol) foram adicionados à mistura e purgados com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e então tratada com hidrazina (93,53 mg, 1,87 mmol) através de uma seringa e purgada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 7hidrazinilbenzo[d]tiazol (150 mg, produto bruto) como um sólido preto.
Β.ΑζίΒθ2Ζθ[ά]1ί3Ζ^ΑίΐνΑ[(πίΙυθΓΟΠ1θΗ]ΑΗΑ[θΖθΜΑ3ΑΑίΐ3ΐΏ.Αθ etila, 153b , 153b [0495] Uma solução de 7-hidrazinilbenzo[d]tiazol, 153a (150 mg, 0,91 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (327 mg, 1,36 mmol) em EtOH (20 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto do título (130 mg, 42,0% de rendimento) como um sólido amarelo.
C. Ácido 1 -(benzordltiazoh7-il)-5--(trifluorometiD-1 H-pirazol-4-carboxl· lico, 153c // n n
[0496] Uma solução de 1 -(benzo[d]tiazol-7-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 153b (130 mg, 0,38 mmol), LiOH,H2O (23,98 mg, 0,57 mmol) em EtOH /H2O (2/1, 2 mL) foi agitada à tempePetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 481/867
474/800 ratura ambiente de um dia para o outro. Uma solução de HCI 1N foi adicionada para neutralizar a solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (MgSCU), filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto do título (100 mg, 83,8% de rendimento) como um sólido branco.
D. 1 -(Benzo[dltiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi rid i n-3-i I )5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 153
Figure BR112019012355A2_D0368
[0497] Oxicloreto de fósforo (39,71 uL, 0,43 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(benzo[d]tiazol-7~il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxílico, 153c (66,73 mg, 0,21 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-amina (50 mg, 0,26 mmol), piridina (172,28 uL, 2,13 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e 5 mL de H2O foram adicionados à mistura. NaHCOs foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (180 mg, 60,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 490,9. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,69 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 7,76 - 7,81 (m, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 8,32 (d, /8,16 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,72 (d, /1,76 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H).
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475/800
Exemplo 154
N-(6í4-Amino--2H-1,2,34π3ζοΙ-2-Π»-5ΰΙθΓθρίπάΙη-3ίΙ)-1-(ουΙηοΙίπ-5·-Π)5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 154 'Cl
N
N l 1 A'
H [0498] A uma solução de ácido 2-(3-cloro-5-(1 -(quinolin~5-il)-5(trifluorometil)~1H-pirazol4Carboxamido)piridin-2-il)~2H-1,2,3-triazol-4carboxílico, Composto 109 (160 mg, 0,29 mmol) em DMF (5 mL), foram adicionados DPPA (95,92 mg, 0,35 mmol) e TEA (118,83 ul, 0,87 mmol) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 80cC de um dia para 0 outro. A mistura foi concentrada para fornecer 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (45 mg, 30,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 499,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,51 (s, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 1 H), 7,66 - 7,71 (m, 1 H), 7,91 - 8,01 (m, 2 H), 8,33 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,58 - 8,62 (m, 2 H), 8,79 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,06 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,23 (br s, 1 H).
Exemplo 155
-(1 -Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )pi rid i n-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 155
N
Cl
A”f F F :N N:
X—N h2n^n
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476/800
A. 1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 155a
Br
Figure BR112019012355A2_D0369
[0499] Uma solução de 4-bromoisoquinolin-1-amina (5,5 g, 24,656 mmol), hexano-2,5-diona (3,377 g, 29,59 mmol) e p-TSA (93,8 mg, 0,49 mmol) em tolueno (50 mL) foi aquecida até o refluxo durante 36 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto do título (3,3 g, 42,7% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 302,9.
B. 1-(2,5-Dimetil-1H-oirrol-1-il)-4-hidrazinilisoquinolina, 155b
Figure BR112019012355A2_D0370
kJ , 155b [0500] Uma mistura de 1-(2-cloro-4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol~4~carboxilato de etila, 155a (2,6 g, 8,63 mmol), hidrazina (864,30 mg, 17,27 mmol), dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (134,17 mg, 0,26 mmol) e N-[2-(di1-adamantilfosfino)fenil]morfolina (240,14 mg, 0,52 mmol) e t-BuONa (2486,21 mg, 25,90 mmol) em dioxano (50 mL) com atmosfera de Ns foi agitada a 60°C durante 10 h. Após a filtração através de terra diatomácea, a mistura foi particionada entre Η2Ο (50 mL) e CH2CI2 (100 x 3 mL). A camada orgânica foi separada, seca com MgSO/4, filtrada e 0 filtrado concentrado para fornecer 0 produto do título como um óleo marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 253.
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477/800
C. 1 -(1 -(2,5-Dimetil-l H-pirrol-1 -il)isoquinolin-4-iQ-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 155c
F /F F
N„ N
N [0501] Uma solução de 1 -(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-4-hidrazinilisoquinolina, 155b (3,3 g, 8,63 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoato (2,90 g, 12,09 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto (3,5 g, 94,6% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 429.
D. 1 -(1 -(2,5-Dimetil-1 H-pirrol-1 -il)isoquinolin“4“il)-5-(trifluorometil)-1 HDirazol-4-carboxilato de etila, 155d
N
F \~'F F
N, N
NH2 , 155d [0502] Uma solução de 1 -(1 -(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)isoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 4c (3,4 g, 7,94 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (13,24 g, 190,47 mmol) em EtOH
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 485/867
478/800 (120 mL) foi aquecida até o refluxo durante 2 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi basificado por adição de solução saturada de NaHCOs (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram coletadas, secas com MgSCU, filtradas e o filtrado concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto do título (1,6 g, 57,6% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/z M+1: 350,9.
E. Mistura de 1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)isoauinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e 1-(1-((di-terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-4-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 155e
Figure BR112019012355A2_D0371
Figure BR112019012355A2_D0372
[0503] Uma solução de 1 -(1 -(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)isoquinolin~4~ il)-5-(trifluorometil)”1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 155d (600 mg, 1,71 mmol) e BOC2O (1121,47 mg, 5,14 mmol), DMAP (10,46 mg, 0,086 mmol) e TEA (715,22 ul, 5,14 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A mistura foi concentrada para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto do título (650 mg, 68,9% de rendimento) como um sólido amarelo.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 486/867
479/800
F. Mistura de ácido 1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-4-il )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1-(1-((di-terc-butoxicarbonil) amino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 155f
HO HO
Figure BR112019012355A2_D0373
[0504] Uma solução da mistura de 1-(1-((terc-butoxicarbonil) amino)isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxilato de etila e 1 ”(1 -((di-terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 4e (420 mg, 0,42 mmol), LiOH (35,22 mg, 0,84 mmol) em THF /H2O (2/1, 0,75 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Solução de HCI 1N foi adicionada para neutralizar a solução de reação. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (feSCM), filtrada, e 0 filtrado foi concentrado para produzir 0 produto do título (400 mg, produto bruto) como um sólido branco.
G. Mistura de (4-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-il)carbamato de terc-butila e ^“^“((S-cloro-O-^H-I^.S-triazol^-iDpiridin-S-incarbamoilFS-ftrifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -IDcarbamato de di-terc-butila, 155q fA? nA
N—N N-N
Figure BR112019012355A2_D0374
Figure BR112019012355A2_D0375
Figure BR112019012355A2_D0376
Figure BR112019012355A2_D0377
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480/800 [0505] Oxicloreto de fósforo (63,18 uL, 0,68 mmol) foi adicionado a uma solução de mistura de ácido 1-(1-((terc-butoxicarbonil)amino) isoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 1 -(1 -((diterc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxilico, 155f (150 mg, 0,15 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin~3~amina (86,18 mg, 0,44 mmol), piridina (274,09 uL, 3,39 mmol) em CH2CI2 (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. 5 mL de água foram adicionados à mistura. NaHCCh sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto. LCMS (ESI) m/z M+1: 544,2.
H. 1 -(1 -Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tri azol-2-i I )pi rid i n3-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 155
N
Cl y-F F F y-N h2n^n [0506] Uma mistura de (4-(4-((5~cloro~6~(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin -3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin~1 -iljcarbamato de terc-butila e(4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il) carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin~1 ~il)carbamato de di-terc-butila, 155g (180 mg, 012 mmol) e HCI em dioxano (4N, 1,3 mL) em CH2CI2 (2,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. NaHCOs sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado
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481/800 por HPLC preparativa (14% a 44% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e Hofílízado até a secura para produzir 0 composto do título (100 mg, 70,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 499,9. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 7,04 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 7,87 (t, J-7,50 Hz, 1 H), 7,97 8,03 (m, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 8,64 - 8,75 (m. 3 H), 8,90 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,57 (br s, 2 H), 11,48 (s, 1 H).
Exemplo 156
1-(1Aminoisoquinolin-4-il)N(5-ciano-6-(2H1,2,3--triazol-2-il)DÍridin-3·ih-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida, Composto 156
Figure BR112019012355A2_D0378
V \\ N
A. Mistura de (4-(4-((5-ciano-6-(2H1 ^.S-triazolA-iQpiridin-S-iOcarbamoil)-5-(trifluorometi0-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -iDcarbamato de tercbutila e (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1 ^A-triazolA-iDpiridin-S-iDcarbamoiD-S(trifluorometiD-1 H-pirazol-1 -ii)isoquinoiin-1 -iDcarbamato de terc-butila, 156a
Figure BR112019012355A2_D0379
[0507] Oxicloreto de fósforo (97,104 uL, 1,042 mmol) foi adicionado a uma solução de mistura de ácido 1-(1-((terc-butoxicarbonil) ami
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482/800 no)isoquinolin-4~il)-5”(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxílico e ácido 1(1-((di-terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxílico, 155f (220 mg, 0,22 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3triazol-2-il)nicotinonitrila (145,46 mg, 0,71 mmol), piridina (421,29 uL, 5,21 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. NaHCOs sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto (300 mg). LCMS (ESI) m/z M+1: 535,1.
B. 1 -(1 -Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridinS-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 156
ÇN N
N N: [0508] Uma mistura de (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -il)carbamato de terc-butila e (4-(4-((5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3il)carbamoil)-5-(trifluorometil)”1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -il)carbamato de di-terc-butila, 156a (300 mg, 0,20 mmol) e HCI em dioxano (4N, 1,3 mL) em CH2CI2 (2,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. NaHCOs sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (25% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (115 mg, 49,3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 491,1; RMN 1H (400 MHz, Acetoni
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483/800 trila-ds) δ ppm 9,06 (br s, 1 Η), 8,83 (d, J=1,76 Hz, 1 Η), 8,47 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,11 (br s, 2 H), 7,98 - 8,05 (m, 2 H), 7,86 - 7,95 (m, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,21 (d, J=8,38 Hz, 1 H).
Exemplo 157
N-(5-Cloro-6-(1 -metn-1 H-pÊrazol“3“H)pÉridÉn-3-H)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoQuinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 157 /
Figure BR112019012355A2_D0380
A. 5-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina, 157a /
Figure BR112019012355A2_D0381
[0509] Pd2(dba)s (176,56 mg, 0,19 mmol) e Xphos (183,83 mg, 0,39 mmol) foram adicionados a uma solução de 6-bromo-5-cloropiridin-3-amina (800 mg, 3,86 mmol), 1-metíl-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)~1H~pirazol (1203,52 mg, 5,78 mmol) e K3PO4 (2,456 g, 11,57 mmol) em dioxano/H2O (6/1, 20 mL) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 100°C de um dia para 0 outro. A solução de reação foi filtrada e 0 filtrado foi concentrado para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado cromatografia em coluna de sílicagel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 157a (530 mg, 59,0% rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 209,1.
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484/800
B.N-(5-Cloro-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 157
Figure BR112019012355A2_D0382
[0510] Oxicloreto de fósforo (115,35 uL, 1,24 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1Hpirazol4-carboxílico (400 mg, 1,24 mmol), 5-cloro-6-(1~ metil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina (344,28 mg, 1,49 mmol), piridina (1000,9 uL, 12,38 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura e NaHCCh sat. foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para 7-8. A mistura foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Mg2SO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (29% a 59% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (190 mg, 29,0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 513,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H), 5,67 (d, /7,28 Hz, 1 H), 6,78 (d, 3---2,21 Hz, 1 H), 7,30 (t, /6,50 Hz, 1 H), 7,68 (t, /7,83 Hz, 1 H), 7,80 (d, /2,20 Hz, 1 H), 7,95 (d, /7,28 Hz, 1 H), 8,42 - 8,48 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,88 (d, /1,98 Hz, 1 H), 11,13 (s, 1 H), 11,64 (br d, /5,51 Hz, 1 H).
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Exemplo 158
1-(1-Oxo-1 l2-di-hidroisoquinolin-5“il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 158
N H
N N [0511] Oxicloreto de fósforo (6,64 g, 43,3 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxílico (7,60 g, 21,7 mmol), 2(trifluorometil)piridin-4-amina (3,51 g, 21,7 mmol) em piridina (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, solução saturada de NaHCOs (500 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2 (500 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (5% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). A fração desejada foi coletada e ajustada para 0 pH 7-8 com NaHCOs aquoso (10%). O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e um sólido branco foi formado. O sólido foi coletado, lavado com água (3 x 300 mL) e seco para produzir 0 composto do título (5,90 g, 58,1%). LCMS (ESI) m/z M+1: 467,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,66 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 7,67 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,94 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J-5,62, 1,65 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,44 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,70 (d, J-5,51 Hz, 1 H), 11,35 (s, 1 H), 11,64 (br d, J-5,29 Hz, 1 H).
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Exemplo 159
1-(2-Amino-[1,2,4ltriazolo[1 ,5-alpiridin-5-il)“N-(5-cianO6(2H-1,2,3 triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamjda,
Composto 159
Figure BR112019012355A2_D0383
A. 5-Bromo-2-(2,5-dimetil-1 H-pírrol-1 -il )-[1,2,4]triazolo[1,5-alpiridina,
159a
Figure BR112019012355A2_D0384
[0512] Hexano-2,5-diona (428,6 mg, 3,76 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromO“[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin“2“amina (400 mg, 1,88 mmol) e ácido acético (215 pL) em tolueno (5 mL). A mistura foi agitada a 155°C durante 12 h, A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5~bromo-2-(2,5“dimetil“1Hpirrol·1“il)[1,2!4]triazolo[1,5-a]pindina como um sólido amarelo (500 mg, 91%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 292,9
B. 2-(2,5-Dimetil-1 H-pirrol-1 ~iQ-5-hidrazinH-[1 ,2,4ltriazolo[1,5-alpiridina, 159b ^'nh N / , 159b [0513] 5BromO“2“(2,5“dimetil1 H~pirrpl-1 -il)-[1,2,4]triazol o[1,5~a] piridina (500 mg, 1,72 mmol) em mono-hidrato de hidrazina (1 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. O sólido foi filtrado e lavado
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487/800 com água (2 mL x 3). O sólido foi coletado e seco para produzir 2-(2,5dimetil-1 H-pirrol-1 -Π)-5-hídrazsnil-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-aJpiridina como um sólido branco (416 mg, produto bruto).
C· 1 -(2-(2,5-Dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-al pi rid i n-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 159c
Figure BR112019012355A2_D0385
[0514] (Z)~2~(Etoximetileno)4,4,4-trifluorO3-oxobutanoato de etila, 1f (824,8 mg, 3,43 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(2,5dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-5-hidrazinil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (416 mg, 1,72 mmol) em etanol (5 mL). A mistura foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1 -(2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a] piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (650 mg, 90%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 419,1.
D. Ácido 1 -(2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-aloiridin-5-iI)5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 159d
OH 0=4 mJ , 159d [0515] Mono-hidrato de hidróxido de lítio (49,7 mg, 1,2 mmol) foi
Figure BR112019012355A2_D0386
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488/800 adicionado a 1 -(2-(2,5-dimetil~1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin~ 5-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxilato de etila (330 mg, 0,79 mmol) em etanol/água (2:1, 3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em 2 mL água e 1M de HCI foi adicionado para ajustar o pH para 6-7. A mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SCU, filtradas e os filtrados foram concentrados para fornecer ácido 1 -(2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (307 mg, produto bruto).
E. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2 3 3-triazol-2-H ridin-3-Π)-1 -(2-(2,5-dimetik 1Hpirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-alpirid i n-5-i l)-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, 159e
Figure BR112019012355A2_D0387
[0516] A uma solução de ácido 1-(2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1-il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin~5-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (300 mg, 0,77 mmol), 5-amino-2-(2/7-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 7b (172 mg, 0,922 mmol) e piridina (622 pL, 7,69 mmol) em diclorometano (2 mL) adicionou-se Ch (143,3 pL, 1,54 mmol) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura, solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e o pH foi ajustado para 7-8. A mistura foi extraída com diclorometano (5 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com MgSO4, filtrados, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O
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489/800 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100) para produzir N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridin~3~H )-1 -(2-(2,5-d i meti I-1Hpirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida (260 mg, 60%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,16 (s, 6 H), 5,86 (s, 2 H), 7,94 (d, J=6,61 Hz, 1 H), 8,03 (t, J=8,27 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=9,04 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 8,89 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 558,9.
F. 1 -(2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-alpiridin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3tnazol^-iDoiridin-S-iD-S-ítrifluorometiD-IH-Dirazol^-carboxamida, Composto 159
Figure BR112019012355A2_D0388
[0517] Uma solução de N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-311)-1-(2-(2,5-dimetil-1 H-pirrol-1 -il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (200 mg, 0,357 mmol) em TFA (2 mL) e dioxano/água (4:1, 4 mL) foi agitada a 70°C durante 5 h. Solução saturada de NaHCOs foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 7-8. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (MgSCA), filtrada, e o filtrado concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (25% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 10 mM de NH4HCO3) para fornecer 1-(2amino~[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-il)-N~(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol“4-carboxamida (12 mg, 7% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,46 (dd, J=5,95, 2,20 Hz, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 2 H), 8,31 (s, 2 H), 8,77 (s, 1 H), 8,93 (d,
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..1--2,20 Hz, 1 H), 9,17 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,55 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 558,9.
Exemplo 160
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)3fluoro-1-(quinolin-5il)S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 160
Figure BR112019012355A2_D0389
A. 3~FI uoro-1 -(q u i nolin-õ-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 160a
Figure BR112019012355A2_D0390
[0518] 1 -Qu i nolin-5-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 13b (1 g, 2,98 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (8 mL) e fluoreto de prata (II) (2,18 g, 14,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida em urn local escuro sob agitação a 60°C durante 16 h. A reação foi filtrada através de terra diatomácea e lavada com CH3CN (200 mL). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizadas até a secura para fornecer 3~fluoro~1~(quinolin”5”il)5~(trifluorometil)1H-pirazol4 carboxilato de etila como um sólido amarelo (30 mg). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 354,0.
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B. Ácido 3-fluoro-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxí-
Hco, 160b
Y-Y , 160b [0519] 3-Fluoro-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila (30 mg, 0,035 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL) e água (2 mL) e hidróxido de litio (8,41 mg, 0,35 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir ácido 3fluoro-1 -(quinoHn-5-i I )~5~(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico como um sólido branco (30 mg, 73,5%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 325,9.
C. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-3-fluoro-1 -(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 160
Figure BR112019012355A2_D0391
N
H [0520] A uma solução de ácido 3-fluoro-1-(quinolin-5-il)~5~(trifluoro~ metil/IH-pirazol^-carboxílico (30 mg, 30% pura por HPLC, 0,026 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~H)piridin-3-amina, 1j (7,6 mg, 0,038 mmol), e piridina (133,8 mg, 1,69 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se POCh (86,5 mg, 0,56 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. Solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com feSCU, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por
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HPLC preparativa (37% a 57% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05%HCI) para produzir N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tri azol-2-i I )pi rid i n-3-il )-3-11 uoro-1 (quinoli n-5-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (2,5 mg, 18,7%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrila-d3) δ ppm 9,75 (brs, 1H), 9,06 (d, J-2,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J-2,3 Hz, 1H), 8,63 (d, J-2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 2H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 2H), 7,63 (dd, J=4,1,8,7 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,9.
Exemplo 161
N-(2,5-Dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0392
A. 3-Bromo-6-metil-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridina, 161a
Figure BR112019012355A2_D0393
[0521] 3-Bromo-2-cloro-6-metil~5~nitropiridina (4,0 g, 15,9 mmol) e 1H-1,2,3-triazol (1,43 g, 20,7 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (30 mL) e carbonato de potássio (3,30 g, 23,9 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. Solução saturada de NH4CI (100 mL) foi adicionada e a mistura de reação extraída com EtOAc (200 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com NazSCu, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo roxo. O óleo foi
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493/800 purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 85/15). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido roxo (2,5 g, 55,3%, rendimento).
B. 2,5-Dimetil-3-nitro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, 161b [0522] 3-Bromo-6-metil~5~nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridi na (1,0 g, 3,52 mmol) e ácido metilborônico (316,1 mg, 5,28 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20 mL), diacetato de paládio (79,0 mg, 0,35 mmol), Xantphos (407,4 mg, 0,70 mmol) e carbonato de potássio (973 mg, 7,04 mmol) foram adicionados e a mistura de reação purgada com N2 durante 1 min. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 h, então filtrada, e 0 resíduo foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (700 mg, 90,7%).
C. 2,5-Dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 161c [0523] 2,5-Dimetil-3-nitro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridina (200 mg.
3,19 mmol), ferro (1,07 g, 19,2 mmol), NH4CI (1,03 g, 19,2 mmol) foram adicionados à mistura de THF (20 mL) e água (20 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtra
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494/800 da através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo amarelo (360 mg, 59,6%). RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,82 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 3,78 (brs, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
D. N-(2,5-Dimetii-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di- hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 161
Figure BR112019012355A2_D0394
[0524] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilico (213,2 mg, 0,66 mmol), 2,5~dimetil~6~(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (150 mg, 0,79 mmol) e piridina (522,5 mg, 6,61 mmol) em CH2CI2 (15 mL) adicionou-se Ch (304 mg, 1,98 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h e a 40°C durante 3 h. 30 mL de solução saturada de NaHCCh foram adicionadas e extraídas com CH2CI2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (33% a 63% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05%HCI) para produzir 0 produto (190 mg, 57,4%). RMN 1H (400
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MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (br d, J-5,7 Hz, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,65 (t, J-7,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=6,1, 7,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J-7,3 Hz, 1H), 2,47 (br s, 3H), 2,19 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495,0.
Exemplo 162 e Exemplo 163
N-(6-(2H-|'1,2,3lTriazolo|'4,5“Clpiridin-2-il)-5-cloropindin-3-il)-1-(quinolin5-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxarnida, Composto 162
Figure BR112019012355A2_D0395
e
N-(6-(1 H-[1,2,3ltriazolo[4,5-clpiridin-1 il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin5“!l)-5-(tr!fluorometil)-1H-p!razol-4-carboxamida, Composto 163
Figure BR112019012355A2_D0396
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496/800 [0525] 3H~[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (0,62 g, 5,18 mmol) foi adicionada a uma mistura de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (1 g, 5,18 mmol) e carbonato de potássio (3,58 g, 25,9 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-1:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (580 mg, 40%).
B. Mistura de 6-(2H-[1,2,31triazolo[4,5-c]piridin-2-il)-5-cloropiridin-3amina e 6-(1 H-[1 ,2,3]triazoio[4,5-clpiridin-1-il)-5-cloropiridin-3-amina, 162b
Figure BR112019012355A2_D0397
[0526] Ferro (0,535 g, 9,58 mmol) e cloreto de amônio (0,512 g, 9,58 mmol) foram adicionados à mistura de 2-(3~cloro~5~nitropiridin-2il )-2 H-[ 1,2,3]triazolo[4,5-c]pi rid i na e 1 -(3-cloro-5-n itropiridi n-2-i I)~ 1 H~ [1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina (530 mg, 0,958 mmol) em THF (20 mL), água (10 mL) e metanol (10 mL). A reação foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com EtOAc (20 mL x 2). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer um produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram co
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497/800 letadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom (330 mg, 69,8%).
C. N-(6-(2H-[1,2,3lTriazolo[4,5-clpiridin-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(auinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 162
N
N H
N
N e N-(6-(1H-[1,2,3ltriazolo[4,5-clpiridin-1-il)-5-cloropiridin-3-il)-1--(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 163
Cl A [0527] POCI3 (0,49 mL, 5,36 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6(2H-[1,2,3]tnazolo[4,5-c]pindin~2~il)5Cloropiridin--3--amina e 6(1 H”[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1 -il)~5-cloropiridin~3-amina (330 mg, 1,34 mmol), ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 3b (493,9 mg, 1,61 mmol), e piridina (0,54 mL, 6,70 mmol) em diclorometano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 h. Solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (27% a 57% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir N-(6~(2H~ [1,2,3]triazolo[4,5”C]piridin2il)-5-cloropiridin-3-il)1(quinolin5il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 162 (340 mg, 47,3%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,73 (1 H, s), 9,87 (1
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H, s), 9,06 - 9,12 (2 Η, m), 8,87 (1 Η, d, -.1--2,20 Hz), 8,77 (1 H, d, J-5,95 Hz), 8,75 (1 H, s), 8,36 (1 Η, d, J-8,60 Hz), 8,07 (1 H, d, J-5,51 Hz), 7,98 - 8,03 (1 H, m), 7,94 - 7,98 (1 Η, m), 7,69 - 7,76 (2 Η, m). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535,9; e [0528] N-(6-( 1 H-[1,2,3]triazoio[4,5-c]piridin-1 -il)-5-cloropiridin-3-il)1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 163 (70 mg, 9,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,77 (1 H, s), 9,53 (1 H, d, J-0,88 Hz), 9,08 - 9,18 (2 H, m), 8,88 (1 H, d, J-2,21 Hz), 8,78 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J-5,95 Hz), 8,37 - 8,44 (2 H, m), 7,98 8,09 (2 H, m), 7,83 - 7,89 (1 H, m), 7,75 - 7,82 (1 H, m). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535,9
Exemplo 164 e Exemplo 165
N-(6-(2H-[1 ,2,3lTnazolo[455-blpiridin-2-H)-5-cloropiridBn-3-il)-1 -(quinolin5-il)“5“(tdfluorometil)-1H-p!razol4Carboxamida, Composto 164
Figure BR112019012355A2_D0398
e N-(6-(3H-[1,2,3ltriazolo[4,5-blpiridin-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 165
Figure BR112019012355A2_D0399
A. Mistura de 2-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-2H-[1,2,31triazolo[4,5-b]pi ridina e 3-(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-3H-[1,2,31triazolo[4,5-b]piridina, 164a
Figure BR112019012355A2_D0400
[0529] 1H-[1,2,3]triazolo[4,5C]p!rid!na (3,5 g, 18,14 mmol) foi adi
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499/800 cionada a uma mistura de 2,3dicloro-5-nitropiridina (2,18 g, 18,14 mmol) e carbonato de potássio (7,5 g, 54,41 mmol) em acetonitrila (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila~100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila“70:30). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (4,2 g, 83,7%).
B. Mistura de 6-(2H-[1.2,31triazolo[4,5-blDÍridin-2-il)-5-cloropiridin-3amina e 6-(3H-[1 ,2,31triazolo[4,5-b1piridin-3-il)-5-cloropiridin-3-amina, 164b
Figure BR112019012355A2_D0401
[0530] Ferro (2,02 g, 36,1 mmol) e cloreto de amônio (1,93 g, 36,1 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2-(3~clorO“5-nitropiridin-2II )-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina e 3-(3-cloro-5-nitropiridi n-2-il )-3H- [1,2,3]triazolo[4,5~b]piridina (4,0 g, 7,23 mmol) em THF (40 mL), água (10 mL) e metanol (20 mL). A reação foi agitada a 80°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). Os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer um produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 10:1 a 1:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo marrom (3,2 g, 86,1%).
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C. N-(6-(2H-[1,2,3lTriazolo[4,5-b]piridin-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(qui- nolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 164
Figure BR112019012355A2_D0402
e N-(6-(3H-[1,2.3ltriazolo[4.5-blpiridin-3-il)-5-clorooiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 165
Figure BR112019012355A2_D0403
[0531] POCh (239 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a uma mistura de 6-(2H[1,2,3]triazofo[4,5~b]piridin~2~il)-5-cloropiridin-3-amina e 6-(3H- [1,2,3]tnazoio[4,5-b]piridin~3~il)-5-cloropindin-3-amina (200 mg, 0,39 mmol), ácido 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 3b (143,5 mg, 0,47 mmol), e piridina (185 mg, 2,34 mmol) em diclorometano (8 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 4 h. Uma solução saturada de NaHCCh (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por HPLC de fase reversa (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05%HCI) para produzir N-(6-(2H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin-2-il)~5-cloropiridin~3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 164 (35,7, 16,9%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 (s, 1H), 9,06 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,84 (br d, J=3,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (br dd, J-8,2, 16,5 Hz, 2H), 8,01 - 7,88 (m, 2H), 7,76 - 7,59 (m, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535,9; e [0532] N-(6-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirldin-3-il)-5-cloropiridin-3-il)1 -(quinolin-5-il)-5-(trifIuorometiI)-1 H-pirazol~4~carboxamida, Composto 165 (21 mg, 9,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,51 (s,
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501/800
Η), 9,08 (dd, J-2,2, 3,5 Hz, 1H), 9,02 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,84 - 8,75 (m, 3H), 8,68 (s, 1H), 8,35 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (dd, J=4,6, 8,4 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 535,9. Exemplo 166
N-(3Cloro-4-(5--oxO4,5-dihidro-1 H-1,2 ^-tnazol-S-H )fenil)-1 -(q u i nol i n~ 5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 166
Figure BR112019012355A2_D0404
A. 2-(4-Bromo-2-dorobenziHdeno)hidrazina-1-carboxamidal 166a
O<yNH2 HN. N bf./Ca^ci , 166a [0533] Uma solução de 4-bromo-2~clorobenzalde!do (5,0 g, 22,78 mmol), acetato de sódio (3,74 g, 45,57 mmol), hidrazinacarboxamida (1,71 g, 22,78 mmol) em metanol (50 mL) e água (50 mL) foi agitada a 50°C durante 5 h. A mistura foi resfriada até temperatura e filtrada. O sólido foi lavado com acetato de etila (10 mL x 3). O sólido foi seco para produzir o produto como um sólido branco (3 g, 47,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,63 (br s, 2 H), 7,54 (dd, J-8,60, 1,76 Hz, 1 H), 7,75 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,12 - 8,19 (m, 2 H), 10,55 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 277,9.
B. 5(4“Bromo-2-clorofenil)-2,4-di“hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 166b hn-4'
Figure BR112019012355A2_D0405
[0534] Bromo (931,5 pL, 18,1 mmol) foi adicionado por gotejamen
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502/800 to a uma solução de 2-(4-bromo-2-clorobenzilideno)hidrazina-1-carbo~ xamida (2,0 g, 7,23 mmol) em ácido acético (15 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, TMEB (60 mL) foi adicionado à mistura e agitado durante 10 min. A mistura foi filtrada e o sólido foi seco para produzir o produto como um sólido branco (1 g, 50%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 275,9
C· 5-(4-Bromo-2-clorofenil)-2,4-bis((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 166c
Figure BR112019012355A2_D0406
[0535] Hidreto de sódio (437,1 mg, 10,93 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 5-(4~bromo-2-clorofenil)~2,4-di-hidro-3H1,2,4-triazol-3-ona (1,0 g, 3,64 mmol) em DMF (10 mL) a 0°C. Após agitação a 0°C durante 1 h, (2-(clorometóxi)etil)trimetilsilano (2,579 mL, 14,57 mmol) foi adicionada por gotejamento à mistura. A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (20 mL) foi adicionada à reação e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (MgSCh), filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo incolor (400 mg, 21% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm -0,05 - -0,02 (m, 9 H), -0,01 - 0,01 (m, 9 H), 0,80 - 0,87 (m, 2 H), 0,94 - 1,00 (m, 2 H), 3,52 - 3,59 (m, 2 H), 3,68 - 3,74 (m, 2 H), 4,95 (s, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 7,40 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J-8,27, 1,87 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=1,76
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503/800
Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 536,2
D. 1 -(Quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 166d
Figure BR112019012355A2_D0407
[0536] HBTU (1,65 g, 4,35 mmol) foi adicionado à mistura de ácido 1(quinolin-5~il)“5“(trifluorometil)1H-pirazol4Carboxílico, 3b (0,89 g, 2,90 mmol), cloreto de amônio (775 mg, 14,5 mmol), DIEA (2,46 mL, 14,5 mmol) em DMF (15 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Água (20 mL) foi adicionada à solução da reação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia (eluente:éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (600 mg, 65% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 307,0.
E. N-(3-Cloro-4-(5-oxo-1,4-bis((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-di--hidro1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, 166e ysi
Figure BR112019012355A2_D0408
[0537] Pd (OAc)2 (15,95 mg, 0,071 mmol) e Xantphos (41,1 mg, 0,071 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-(4-bromo-2~ clorofenil)-2,4-bis((2-(trimetilsilil)etóxi )metil)-2,4-di-hidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (380 mg, 0,71 mmol), 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 511/867
504/800 pirazol-4-carboxamida (293 mg, 0,92 mmol) e carbonato de césio (810 mg, 2,49 mmol) em dioxano (5 mL) sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a 100°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e ο filtrado concentrado para fornecer o produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (480 mg, 76% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 760,1.
F. N-(3-Cloro-4-(1-(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1H-1,2,4-triazol-3-il) fenil)-1-(quinolin-5-ii)-5-(trifluorometil)-1H-pirazoi-4-carboxamida, 166f
Figure BR112019012355A2_D0409
[0538] N(3-Cloro-4-(5Oxo-1,4-bis((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 ~(quinolin~5~il)-5-(tnfluorometil)~1 H~ pirazol-4-carboxamida (400 mg, 0,45 mmol) em TFA/DCM (1:2, 1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte. LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 531,0
G. N-(3Cloro-4-(5-oxo-4,5-dihidro-1 H-1,2,4-triaz:ol-3-il)fenil)-1 -fquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 166
Figure BR112019012355A2_D0410
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 512/867
505/800 [0539] N-(3-Cloro-4-(1 -(hidroximetil)-5-oxo-4,5-di-hidro-1 H-1,2,4-tn azol-3-il)fenil)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (386 mg, 0,525 mmol) e TEA (1061 mg, 10,49 mmol) em metanol (5 mL) foi agitada a 50°C durante 3 h. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (20% a 50% (v/v) ChhCN e Η2Ο com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido branco (120 mg, 45,5% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,58 - 7,71 (m, 3 H), 7,77 (dd, J-8,60, 1,98 Hz, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 8,06 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,33 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,06 (dd, J-4,08, 1,65 Hz, 1 H), 10,93 (br s, 1 H), 11,77 (br s, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 489,9 Exemplo 167
-(1 -Oxo-1,2-d i-h id roisoq u i n olin-5-il )-5-(trifl uorometi l)-N-(5-(trifl uorometil)oiridin-3-il)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 167
Figure BR112019012355A2_D0411
[0540] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5il)~5~(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxílico (345,9 mg, 0,888 mmol) e 5-(trifluorometil)piridin-3-amina (120 mg, 0,74 mmol) em (3 mL) adicionou-se Ch (227 mg, 1,48 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 4 h e a 40°C durante 3 h. Solução saturada de NaHCOs foi adicionada para ajustar 0 pH para 7-8 e a mistura foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCX filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparatiPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 513/867
506/800 va (37% a 57% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 1 -(1 -oxo-1,2~d i-h id roisoq u i n olin-5-il )-5-(trifl uorometil )-N-(5(trifiuorometil)piridin~3-il)-1Hpirazol-4-carboxamida (130 mg, 37%). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,67 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,26 7,31 (m, 1 H), 7,68 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,94 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,44 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,18 (s. 1 H), 11,64 (br d, J-4,63 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+467,9 Exemplo 168
N-(5-Cloro-6-(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1 ^-di-hidroisoquinolin-S-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 168
Figure BR112019012355A2_D0412
A. Mistura de 2-(3-clorO5nitropiridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila e 1-(3-cloro-5-nitrooiridín-2-il)-1H-1,2,3~triazoi-5-carboxilato de metila, 168a
Figure BR112019012355A2_D0413
[0541] Carbonato de potássio (10,0 g, 72,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,3~dicloro~5~nitropindina (7,0 g, 36,3 mmol) e 1H~ 1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (4,61 g, 36,3 mmol) em MeCN (30 mL). A mistura foi reagida a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer
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507/800 o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-40:60). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (8,8 g, 42,8 rendimento).
Figure BR112019012355A2_D0414
Figure BR112019012355A2_D0415
Figure BR112019012355A2_D0416
h2n
Figure BR112019012355A2_D0417
[0542] Uma mistura de 2~(3~cloro~5~nitropiridin-2-il)-2H~1,2,3tnazol-4-carboxilato de metila e 1 -(3-cloro-5-nitropiridin-2-il)-1 H-1,2,3triazol-5-carboxilato de metila (8,8 g, 15,5 mmol) foi adicionada a uma mistura de ferro (8,66 g, 155,1 mmol), NH4CI (8,30 g, 155,1 mmol) em THF (30 mL) e água (15 mL). A reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo marrom, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-2:1 a acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4carboxilato de metila como um sólido amarelo, 168c (1,80 g, 45,7%).
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508/800
RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,98 (s, 3 H), 4,21 (s, 2 H), 7,16 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=2,51 Hz, 1 H), 8,26 - 8,33 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 254,0; e [0543] 1 -(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxilato de metila como um óleo amarelo, 168d (1,10 g, 28,0%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 3,99 (s, 3 H), 4,33 (br s, 2 H), 7,20 (d, ,1-2,51 Hz, 1 H), 7,91 (d, J-2,76 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,46 - 8,53 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 254,0
D.1-(3-Cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metila, 168e o
Figure BR112019012355A2_D0418
[0544] A uma solução de ácido 1-(1~metóxi-isoquinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1,10 g, 3,26 mmol), 1-(5amino-3-cloropiridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metila (910 mg, 3,59 mmol) e piridina (774 mg, 9,79 mmol) em CH2CI2 (20 mL) adicionou-se CI3 (600 mg, 3,91 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, e 20 mL de solução saturada de NaHCOs foram adicionadas. A mistura de reação foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 1:1 a acetato de etila) para produzir 0 produto (1,10 g, 52,1%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 573,1.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 516/867
509/800
E. N-(5-Cloro-6-(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-tnazol-1-Π )pi ndin-3-Π)-1 -(1 - metóxi-isoquinolin-5“il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolY-carboxamida, 168f
Figure BR112019012355A2_D0419
[0545] LiAlhk (61,6 mg, 1,62 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de 1-(3-cloro-5-(1-(1-metóxHSoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)- 1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)~1 H-1,2,3-triazol-5carboxilato de metila (300 mg, 0,46 mmol) em THF (10 mL) a 0°C, a mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Água (61 uL) foi adicionada à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. NaOH (61 uL, 15% em água) foi adicionado à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. Água adicional (183 uL) foi adicionada à mistura a 0°C e a mistura foi agitada durante 10 min. MgSCh foi adicionado à mistura e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 0 produto bruto como um óleo marrom (180 mg, 61,2% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 545,1
F. N-(5-ClorO6(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -d oxo-1,2-di-hidrQisoquinoNn-5-il)-5-(trifkjorometil)-1H-pirazol~4~ carboxamida, Composto 168
Figure BR112019012355A2_D0420
[0546] N-(5~Cloro-6-(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin~3~ il)-1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4
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510/800 carboxamida (180 mg, 0,28 mmol) em isopropanol (4 mL) foi adicionada a HCI concentrado (2 mL) e a reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (12% a 42% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI), as frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico concentrado sob pressão reduzida e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido branco (36 mg, 23,9% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,65 (s, 2 H), 5,67 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,31 (t, J-6,53 Hz, 1 H), 7,68 (t, J-7,78 Hz, 1 H), 7,96 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 8,42 - 8,50 (m, 2 H), 8,54 - 8,73 (m, 2 H), 8,90 (br s, 1 H), 11,27 - 11,47 (m, 1 H), 11,65 (br d, J-5,02 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 530,9.
Exemplo 169
N-(5-Cloro-2-metil-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 169 'Cl hn-^
A. 5,6Dicloro-2-metilpiridin-3amina, 169a \ Y-..
Ci, 169a [0547] Ferro (0,811 g, 14,5 mmol) e cloreto de amônio (0,775 g, 14,5 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2,3-dicloro-6-metil-5“ nitropiridina (0,60 g, 2,90 mmol) em metanol (20 mL), THF (40 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado à mistura. O precipitado foi coletado por fil
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511/800 tração. O resíduo foi lavado com acetato de etila (100 x 3 mL). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. 10% de NaHCOs (100 mL) foram adicionados à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas, e o filtrado removido para produzir o produto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etilaA 0:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (0,45 g, 88% de rendimento).
B. 5ΑΙοω-2^θΑ6(Ί^θ4ίΙ1Η-ρΑζομ3Η)ρΙΑΙη-3-8ηΊΐη3, 169b
Figure BR112019012355A2_D0421
[0548] [1,1!-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexado com diclorometano (113 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 5,6-dicloro-2-metilpiridin-3-amina (350 mg, 1,98 mmol), 1metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H~pirazol (535 mg, 2,57 mmol) e acetato de potássio (582 mg, 5,93 mmol) em dioxano/água (3:1, 10 mL) sob uma atmosfera de N2 a 100°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (315 mg,72% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 222,9.
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512/800
C. N-(5-Cloro-2-metil-6-( 1 -metil-1 H-pirazol-3-ii )piridin-3-H)-1-(1 -oxo-1,2di-hidroisoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 169
N 'Cl
N H
N
N [0549] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5~ il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (175 mg, 0,45 mmol) e 5cloro-2-metil-6-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-amina (110 mg, 0,49 mmol) e piridina (363 pL, 4,49 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se CL (68,9 mg, 0,45 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada, solução saturada de NaHCCh foi adicionada para ajustar 0 pH para 7-8 e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (5 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSOd, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido branco (105 mg, 44%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,52 (br s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 5,69 (br d, J-7,50 Hz, 1 H), 6,75 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 7,29 (br s, 1 H), 7,67 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,79 (d, -J---2,21 Hz, 1 H), 7,93 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,44 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 11,62 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,9
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513/800
Exemplo 170
Ν-(5ΟΙθΓθ-2^θ1ΙΙ6(1Η-ρ!Γ3ζοΙ-1-ίΙ)ρ!Γίά!Π3Π)1(1θχο--1,2-di-hidro isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto
170
Figure BR112019012355A2_D0422
A. 3-Cloro-6-metil-5-nitro-2-(1H-pirazol-1-il)piridina, 170a
Figure BR112019012355A2_D0423
[0550] Uma solução de 2,3-dicloro-6-metil-5-nitropiridina (1,2 g, 5,80 mmol), 1H-pirazol (987 mg, 14,5 mmol) e carbonato de potássio (2,40 g, 17,4 mmol) em MeCN (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e a 40°C durante mais 8 h. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila (20 mL x 3). O filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (650 mg, 47% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,77 (s, 3 H), 6,64 (t, J=1,76 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,49 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
B. 5Cloro-2-metil6(1H“Pirazol-1-il)piridin3amina, 170b
N=\ f 170b [0551] Ferro (0,761 g, 13,6 mmol) e cloreto de amônio (0,718 g,
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514/800
13,6 mmol) foram adicionados a uma mistura de 3-cloro-6-metil-5nitro-2-(1 H-pirazol-1-il)piridina (0,650 g, 2,72 mmol) em metanol (5 mL), THF (10 mL) e água (5 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h. 10 mL Uma solução saturada de NaHCCh foi adicionada à mistura, a mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com acetato de etila (15 mL x 3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente removido para produzir o produto como um sólido amarelo (500 mg, 88%).
C. Ν-(50θΓθ-2-ηΊ61ΙΙ-6(1 H-pirazol-1 -il)Diridin-3il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 170
Figure BR112019012355A2_D0424
[0552] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1 ^-di-hidroisoquinolin-õil)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxílico (146 mg, 0,70 mmol) e 5cloro-2-metil-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin-3-amina (200 mg, 0,58 mmol) em piridina (5 mL) adicionou-se Ch (108 pL, 1,16 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada, solução saturada de NaHCCh foi adicionada para ajustar o pH para 7-8 e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (32% a 62% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido branco (160 mg, 53%). RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 2,53 (br s, 3 H), 5,68 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 6,52 - 6,58 (m, 1 H), 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 7,68 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=1,32 Hz, 1 H), 7,94 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,27 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1
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Η), 8,44 (d, J=7,94 Hz, 1 Η), 8,52 (s, 1 Η), 10,54 (s, 1 Η), 11,63 (br d, J=5,95 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 514,2 Exemplo 171
Ν-(5-^0Γ0-2-ηθ1ίΙ-4-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 171
Figure BR112019012355A2_D0425
A. 2-(2-Cloro-5-metil-4-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol, 171a
Ní;/, i7ia [0553] A mistura de 1,2-dicloro-4~metil-5-nitrobenzeno (1,0 g, 4,85 mmol), 2H-1,2,3-triazol (0,32 mL, 5,83 mmol), carbonato de potássio (2,01 g, 14,56 mmol) e fluoreto de potássio (226 mg, 3,88 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. O sólido foi coletado por filtração e então foi lavado com 50 mL acetato de etila. O solvente foi concentrado para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila=100:0 a 50:50). O solvente foi concentrado para produzir o produto como um sólido branco (180 mg, 15,5% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,69 (s, 1 H), 7,64 (d, J=1,00 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,25 Hz, 1 H), 7,21 (s, 1 H) 2,11 (s, 3 H).
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Β. 5-Cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina, 171b
H2NvX-zCI
M, 171b [0554] Ferro (0,772 g, 13,8 mmol) e cloreto de amônio (0,74 g, 13,8 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2-(2~cloro~5~metil-4nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (660 mg, 2,77 mmol) em metanol (4 mL), THF (6 mL) e água (3 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. Acetato de etila (50 mL) foi adicionada à mistura. O precipitado foi coletado por filtração, e o resíduo foi lavado com acetato de etila (50 x 3 mL). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (0,50 g, 95% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (s, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,58 (s, 2 H), 3,33 (s, 2 H), 2,48 (brs, 2 H), 2,05 (s, 3 H).
C·N-(5-Cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3~tri azol-2-i I )fenil)- 1 -(1 ~oxo~1,2-d ihidroisoquinolin5il)-5-(trifluorometil)-1HPirazol-4-carboxamida, Composto 171
Figure BR112019012355A2_D0426
[0555] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5il)-5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0,46 mmol) e 5cloro-2-metil-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (96,8 mg, 0,46 mmol) e piridina (220 mg, 2,78 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se POCI3 (285 mg, 1,86 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada à
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517/800 temperatura ambiente durante 4 h. Solução saturada de NaHCCh foi adicionada para ajustar o pH para 9-10, e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCl·, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (35% a 65% (v/v) CHhCN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido branco (131 mg, 54,7%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,60 (br d, J-5,51 Hz, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 8,36 8,53 (m, 2 H), 8,13 (s, 2 H), 7,81 - 7,95 (m, 2 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,26 (dd, J=7,17, 6,06 Hz, 1 H), 5,66 (br d, J-7,50 Hz, 1 H), 2,27 - 2,37 (m, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 514,2 Exemplo 172
N~(5-Cloro-2-fluoro-4~(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(1-oxo-1,2-dihidroisoauinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 172
Figure BR112019012355A2_D0427
A. 2-(2-Cloro-5-fluoro-4-nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol, 172a
N’
6- , 172a [0556] Uma mistura de 1-cloro-2,4-difluoro~5~nitrobenzeno (3,0 g, 15,5 mmol), 2H-1,2,3-triazol (1,61 mL, 23,3 mmol), e carbonato de potássio (6,42 g, 46,5 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi agitada a 30°C durante 2 h, O sólido foi coletado por filtração e lavado com 100 mL de acetato de etila e 100 mL de diclorometano. O solvente foi concentrado para fornecer 0 produto bruto como um sólido amarelo. O produto
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518/800 bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etiHa—10:1 a 1:2). O solvente foi concentrado para produzir o produto como um sólido amarelo (0,6 g, 16%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,79 (br d, /10,80 Hz, 1 H), 7,95 (s, 2 H), 8,32 (br d, /7,06 Hz, 1 H).
B. 5-Cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina, 172b '21
I •^ci [0557] Ferro (0,692 g, 12,4 mmol) e cloreto de amônio (0,661 g, 12,4 mmol) foram adicionados a uma mistura de 2-(2-cloro-5-fluoro-4nitrofenil)-2H-1,2,3-triazol (600 mg, 2,47 mmol) em metanol (20 mL), THF (40 mL) e água (10 mL). A mistura foi agitada a 60°C durante 2 h. Acetato de etila (50 mL) foi adicionada à mistura. O precipitado foi coletado por filtração. O resíduo foi lavado com acetato de etila (50 x 3 mL). O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-0:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (0,50 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,93 (s, 2 H), 6,93 (d, /8,60 Hz, 1 H), 7,36 (d, /11,25 Hz, 1 H), 7,99 - 8,04 (m, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 212,9
C. N-(5-Cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-oirazol-4-carboxamida, Composto 172
N ci
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519/800 [0558] A uma solução de ácido 1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (152 mg, 0,47 mmol) e 5cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)anilina (100 mg, 0,47 mmol) e piridina (149 mg, 1,888 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se POCh (144 mg, 0,94 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Solução saturada de NaHCOs foi adicionada para ajustar o pH para 9-10 e a mistura de reação foi extraída com diclorometano (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCA filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (32% a 62% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido amarelo (135 mg, 55,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,67 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J-7,28, 5,95 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,86 (d, J-10,58 Hz, 1 H), 7,90 - 7,94 (m, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,24 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 11,60 (br d, J-5.07 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 j+518,0 Exemplo 173
N-(5-Cloro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometiQ-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
173
N
N H
N
Ν'
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520/800
A. Metanossulfonato de (2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxamido)pindin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-il)metila, 173a
Figure BR112019012355A2_D0428
, 173a de N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3[0559] Uma solução triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, Composto 136 (420 mg, 0,79 mmol) em DCM (8 mL) fol resfriada até 0°C, TEA (240 mg, 2,37 mmol) foi adicionada e então cloreto de metanossulfonila (136 mg, 1,19 mmol) foi adicionada por gotejamento. A solução foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura foi concentrada, seca e usada diretamente na etapa seguinte.
B.N-(5-Cloro-6-(4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 173
Figure BR112019012355A2_D0429
metanossulfonato de (2-(3-cloro-5-(1[0560] Uma solução de (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)2H-1,2,3-triazol-4-il)metila (150 mg, 95% puro, 0,24 mmol) em metanol (20 mL) foi agitada a 50°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (31% a 61% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 528/867
521/800 zida, liofilizadas até a secura para fornecer o produto como um sólido branco (25 mg, 19,3% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,44 (d, J-0,66 Hz, 3 H), 4,67 (s, 2 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,75 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,83 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,94 - 7,99 (m, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 8,33 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,72 (dd, J-2,21, 1,32 Hz, 1 H), 8,79 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,00 (d, J-3,97 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,9 Exemplo 174 N-(4-(4~(Aminometil)-1 H-pirazol-1 -Π )-3~clorofenH)-1 -(quinolin-5-il)-5-
Figure BR112019012355A2_D0430
Figure BR112019012355A2_D0431
A. ((1-(2-Cloro-4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de tercbutila, 174a
Figure BR112019012355A2_D0432
6- , 174a [0561] Carbonato de potássio (350 mg, 2,54 mmol) foi adicionado a uma solução de 2“Cloro-1-fluoro-4-nitrobenzeno (245 mg, 1,39 mmol), ((1H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila (250 mg, 1,27 mmol) em MeCN (5 mL), a mistura foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo, que foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 529/867
522/800 (440 mg, 98,4% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 353,0
B. (1-(4-Amino-2Clorofenil)-1H-pirazol-4il)metil)carbamato de tercbutila, 174b
Figure BR112019012355A2_D0433
Figure BR112019012355A2_D0434
, 174b e NH4CI (333,6 mg, 6,24 ((1 -(2-cloro-4-nitrofenil)-1 H[0562] Ferro (348,3 mg, 6,24 mmol) mmol) foram adicionados à mistura de pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila (440 mg, 1,25 mmol) em THF (20 mL), H2O (5 mL), MeOH (5 mL), a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (20 mL x 2), os filtrados combinados foram concentrados até a secura para fornecer 0 produto bruto como um sólido marrom que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido marrom (388 mg, 96,4%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 323,0
C. ((1-(2-ClorO4(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)fenil)-1H-Dirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila, 174c
Figure BR112019012355A2_D0435
, 174c [0563] ((1 -(4-Amino-2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il)metil)carbamato de terc-butila (140 mg, 0,43 mmol), ácido 1~(quinolin“5-il)-5-(trifluorometil)~ 1H-pirazol-4-carboxilico, 3b (133,3 mg, 0,43 mmol), DIEA (280,3 mg,
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523/800
2,17 mmol) foram dissolvidos em DMF (4 mL), e HATU (247,4 mg, 0,65 mmol) foi adicionado, a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. Solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com CH2CI2 (20 mL x 2), As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, e filtradas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido marrom (200 mg, 36,8% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 612,2
D. N-(4-(4-(Aminometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-clorofenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 174
Figure BR112019012355A2_D0436
[0564] HCI/dioxano (10 mL) foi adicionado a ((1-(2-cloro-4-(1(quinolin5il)“5“(trifluorometil)-1Hpirazol~4~carboxamido)fenil)~1H-pira“ zol~4-il)metil)carbamato de terc-butila (88 mg, 0,14 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente 10 min. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (15% a 45% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido branco pálido (55 mg 73,9% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,37 (1 H, d, J-3,76 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 8,45 (1 H, s), 8,33 (1 H, t, J-8,16Hz), 8,20(1 H, s), 8,18-8,20(1 H, m), 8,17(1 H, s), 8,11 -8,16 (1 H, m), 7,89 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd, J-8,78, 2,26 Hz), 7,60 (1 H, d, J-8,78 Hz), 4,18 (2 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 531/867
524/800
Exemplo 175
N-(3-Cloro-4-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)fenii)-1 -(quinoiin-5-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 175
Figure BR112019012355A2_D0437
A. 1-(2-Cloro-4-nitrofenil)-1H-Dirazol-4-carboxilato de etila, 175a
Figure BR112019012355A2_D0438
[0565] 2-Cloro-1-fluoro-4-nitrobenzeno (334 mg, 1,90 mmol) foi dissolvido em MeCN (10 mL), 1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (222,2 mg, 1,59 mmol) e carbonato de césio (568 mg, 1,74 mmol) foram adicionados e agitados a 80°C durante 16 h, A mistura de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com EtOAc (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (400 mg, 85,3% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,90 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J=2,5, 8,8 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,29 (q, J=7,1 Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,2 Hz, 3H).
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525/800
B. 1-(4-Amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 175b [0566] 1-(2-Cioro-4-nitrofenil)-1H-pirazoi-4-carboxilato de etila (400 mg, 1,25 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL), ferro (453 mg, 8,12 mmol), NH4CI (434 mg, 2,12 mmol) e H2O (10 mL) foram adicionados, a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (20 mLx3). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 70/30). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (280 mg, 74,2% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 266,1
C· 1-(2-Cloro-4-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 175c
Figure BR112019012355A2_D0439
, 175c [0567] 1-(4-Amino-2-clorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (130 mg, 0,49 mmol), ácido 1 ~(quinolin~5-il)-5-(trifluorometil)~1 Hpirazol-4-carboxílico, 3b (100 mg, 0,33 mmol) e piridina (38,6 mg, 0,49 mmol) foram adicionados a DCM (10 mL), e POCh (74,9 mg, 0,49 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada
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526/800 a 30°C durante 16 h. Solução saturada de NaHCO (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação extraída com CH2CI2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 40/60). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (170 mg, 84,4% de rendimento).
D. N-(3-cloro-4-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometiQ-IH-pirazolAcarboxamida, Composto 175
Cl [0568] 1 (2~Cloro-4-(1 (quinolin5il)~5~(trifluorometil)1 H-pirazol-4carboxamido)fenil)-1H-pirazol-4~carboxilato de etila (170 mg, 90% puro, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e agitado a 0°C, LiAIH4 (83,4 mg, 2,2 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 40°C durante 40 h. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (25% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizadas até a secura para fornecer 0 produto como um sólido branco (34 mg, 24,1% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,12 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 8,63 (br s,
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Η), 8,41 (br d, J=7,0 Hz, 1H), 8,16 (brs, 1H), 8,11 - 7,93 (m, 3H), 7,82 (br s, 3H), 7,69 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 4,46 (br s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+512,9 Exemplo 176 N-(5CianO2metil-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin3!l)-1-(1-oxO1,2-di“ hidraisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 176 nF
Af iXk /Γy Z/ N // y_N ] h °A \ HN-#
A. 5-Bromo-2-hidróxi-6-metilnicotinonitrila, 176a
Aoh , 176a [0569] 1-Bromopirrolidina-2,5-diona (26,54 g, 149,1 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2-hidróxi-6-metilnicptinonitrila (10 g, 74,6 mmol) em DMF (120 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 h. Uma solução saturada de NaHCOs (100 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas separadas foram secas (MgSCu), filtradas, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto como um sólido preto (14 g, 79% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 212,8
B. 5-Bromo-2-cloro-6-metilnicotinonitrila, 176b , 176b [0570] 5-Bromo~2~hidróxi~6~metilnicotinonitrila (14 g, 58,65 mmol) em tricloreto de fosforila (101,4 g, 661,2 mmol) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. O tricloreto de fosforila foi concentrado. Uma so
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528/800 lução saturada de NaHCOs (1000 mL) foi adicionada por gotejamento ao resíduo para ajustar o pH para 7-8. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). A fase orgânica foi seca (MgSCM), filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o produto como um sólido preto (9 g, 66% de rendimento).
C. 5-Bromo-6-metil--2-(2H~1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 176c
N*\ N,176c [0571] Uma solução de 5-bromo-2-cloro-6-metilnicotinonitrila (8,5 g, 36,7 mmol), 2H-1,2,3-triazol (5,07 g, 73,4 mmol) e carbonato de potássio (15,2 g, 110,2 mmol) em acetonitrila (150 mL) foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (200 mL x 3). O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 30/70). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (7 g, 72% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,71 (s, 3 H), 8,31 (s, 2 H), 8,90 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 264,0
D. 5-Amino-6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila, 176d
-yN N./ 1?6d [0572] Diacetato de paládio (170 mg, 0,76 mmol) e (9,9-dimetil-9Hxanteno-4,5-di-il)bis(difenilfosfano) (438 mg, 0,76 mmol) foram adicionados a uma solução de f 5-bromo-6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (2,0 g, 7,57 mmol), carbamato de terc-butila (1331 mg, 11,36 mmol) e carbonato de césio (7,40 g, 22,7 mmol) em dioxano sob borbulhamento de N2. A reação foi agitada a 120°C de um dia para 0
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529/800 outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-amino-6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila como um sólido amarelo (300 mg, 18%), LC-MS: (ES, m/z): [M+1]+ 200,8 e (5-ciano-2-metil-6-(2H-1:2,3-triazol--2-il)piridin--3-il)carbamato de terc-butila e como um sólido amarelo (600 mg, 26%).
E. N-(5-Ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 176
Figure BR112019012355A2_D0440
[0573] A uma solução de ácido 1 ~(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5~ il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (132 mg, 0,41 mmol) e 5amino-6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)nicotinonitrila (90 mg, 0,45 mmol) e piridina (129 mg, 1,64 mmol) em diclorometano (20 mL) adicionou-se POCh (125 mg, 0,82 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Uma solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com diclorometano (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi então purificado por HPLC preparativa (28% a 58% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) para produzir 0 produto como um sólido amarelo (65 mg, 31%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H), 5,66 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 7,24 - 7,31 (m, 1 H), 7,66 (t,
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..1-7,83 Hz, 1 H), 7,93 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H) 8,42 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 10,64 (br s, 1 H), 11,61 (br d, 3-5,07 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 505,9 Exemplo 177
N-45CianO6~444hjdroxJmetH)-2H--1,2,3~triazol--2--H)piridin-3-n)--1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H--Dirazol-4-carboxamida, Composto 177
Figure BR112019012355A2_D0441
A. 2-(3-Ciano-5-nitropiridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila, 177a
Figure BR112019012355A2_D0442
[0574] Carbonato de potássio (376,5 mg, 2,72 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-nitronicotinonitrila (500 mg, 2,72 mmol) e 1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (415,5 mg, 3,27 mmol) em MeCN (10 mL). A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 3 h, filtrada e o resíduo resultante foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida. EtOAc (10 mL) foi adicionado, a mistura agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, filtrada, e o sólido resultante foi coletado e seco sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (550 mg, 73,6% de rendimento).
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B. 2-(5-Amino-3-cianopiridin-2-il)-2H-1,2,3-triazok4-carboxilato de metila, 177b
N
Figure BR112019012355A2_D0443
[0575] 2-(3~Ciano~5~nitropiridin-2-il)~2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (550 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e metanol (10 mL), ferro (1,12 g, 20,0 mmol), NH4CI (1,07 g, 20,0 mmol) e H2O (5 mL) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com EtOAc (20 mL χ 3). Os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílicagel (éter de petróleo/acetato de etila de 10:1 a 1:1). A fração desejada foi coletada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (180 mg, 31,2% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,70 - 8,54 (m, 1H), 8,10 (d, 2-2,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J-2,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 245,1
C. 2-(3-Ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazok4-carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazok4-carboxilato de metila, 177c
Figure BR112019012355A2_D0444
[0576] 2-(3-Ciano-5-nitropiridin-2-il)~2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila (155 mg, 0,63 mmol), ácido 1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol~4~carboxílico, 3b (230 mg, 0,75 mmol) e piridina (297 mg,
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3,76 mmol) foram adicionados a DCM (10 mL), POCh (384 mg, 2,509 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Solução saturada de NaHCOs foi adicionada para ajustar o pH para 9-10, água (30 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (450 mg, 98,7% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 533,9
D. N-(5-Ciano-6-(4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 177
OH
N H
N
N ./-N lí [0577] 2(3~Ciano~5“(1 ~(q u i nolin~5~il )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin~2il)2H1,2,3“triazol4Carboxilato de metila (400 mg, 730% puro, 0,55 mmol) foi dissolvido em THF (10 mL) e a reação foi agitada a 0°C, então LÍAIH4 (167 mg, 4,4 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 40cC durante 10 h. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura extraída com EtOAc (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizadas até a secura para fornecer 0 produto como um sólido amarelo claro (20 mg, 6,9% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,27 (d, J~3,7
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Hz, 1H), 9,07 (br s, 1 Η), 8,89 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,51 - 8,43 (m, 2H), 8,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,24 (t, J-8,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,07 (m, 2H), 8,03 (dd, 3=5,1,8,6 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506,1 Exemplo 178
N-(6-(5-Amino-1 H-1,2,3-triazol-l -il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 178
Figure BR112019012355A2_D0445
A. Ácido 1-(3-cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)p!rid!n-2-il)-1 H-1,2,3-triazol-5-carboxHico, 178a o
Figure BR112019012355A2_D0446
178a [0578] Hidróxido de lítio (139 mg, 5,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(3-cloro-5-(1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~ 1 H-pirazol-4-carboxamido)pindin-2-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-carboxilato de metila (750 mg, 1,16 mmol) em THF/H2O (2:1, 6 mL), a mistura foi reagida a 25°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, solução de HCI 1M foi adicionada à mistura para ajustar 0 pH para ~5, e um sólido foi formado. O sólido foi coletado por filtração e seco para produzir 0 produto (600 mg, 88,7% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 559,0
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B.(1 -(3-Cloro-5-( 1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamido)Diridin-2-il)-1 H-1 ,2,3-triazol-5-il)carbamato de terc-butila, 178b
Figure BR112019012355A2_D0447
[0579] A uma solução de ácido 1-(3-cloro-5-(1~(1-metóxi-isoquino~ lin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1H1,2,3-triazol~5~carboxHico (550 mg, 0,94 mmol) em terc-butanol (10 mL) sob N2 adicionou-se DPPA (311 mg, 1,13 mmol) e TEA (286 mg, 2,83 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C de urn dia para 0 outro, solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SÜ4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-2:1 a acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (180 mg, 27,9% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 630,2
C. N-(6-(5-Amino-1 H-1,2,3-triazol-1-il)-5-cloropiridin-3-il)-1-(1-oxo-1,2di-hidroísoquinolin-5-il)-5-(trifluorometíl)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 178
Figure BR112019012355A2_D0448
[0580] (1 -(3-Cloro-5-(1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)
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H“pirazol-4~carboxamido)piridin-2-il)- 1H-1 ,2,3triazol-5-il)carbamato de terc-butila (180 mg, 0,26 mmol) e HCI concentrado (2 mL) foi adicionado 4 mL) e agitado a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizadas até a secura para produzir o produto como um sólido branco (31,2 mg, 22,7% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,63 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,26 (t, J-6,73 Hz, 1 H), 7,64 (t, J-7,72 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,92 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,41 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,63 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 11,30 (s, 1 H), 11,61 (br d, J-5,29 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 515,9 Exemplo 179
N-(5-Cloro-6-(4-ciano-2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 179
Figure BR112019012355A2_D0449
[0581] POCh (348,6 mg, 2,27 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(3-cloro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4~ carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (120 mg, 0,23 mmol) em CH3CI (8 mL). A mistura foi reagida a 80°C durante 1 h, 10% de NaHCCh (10 mL) foi adicionado, e a mistura extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta efici
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536/800 ência. As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida, liofilizado até a secura para fornecer o produto como um sólido branco (82 mg, 69,7% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,72 (br s, 2 H), 7,93 - 8,08 (m, 2 H), 8,37 (br d, J-8,03 Hz, 1 H), 8,69 (br s, 1 H), 8,79 (br d, J=2,01 Hz, 1 H), 8,93 9,04 (m, 2 H), 9,10 (br s, 1 H), 11,53 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+515,9 Exemplo 180 1-(1-Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil--6--(2H--1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 180
Figure BR112019012355A2_D0450
A. 4-Hidrazinilisoquinolina, 180a
ΗΝ-ΝΗ= , 180a [0582] A uma solução sob agitação de isoquinolin-4-amina (15 g, 104,04 mmol) em HCI (150 mL, 5 mol/L) a 0°C adicionou-se uma solução de nitrite de sódio (10,77 g, 156,06 mmol) em água (15 mL) abaixo de 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 min e uma solução de SnCl2.2H2O (58,69 g, 260,10 mmol) dissolvida em HCI (27 mL, 12 mol/L) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi ajustada para pH 1214 com 20% de hidróxido de sódio aquoso. A mistura foi extraída com CH2CI2 (1000 mL x 3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 composto
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537/800 bruto 180a (15,8 g, 95,4% de rendimento) como um sólido marrom, usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1-(Ísoauinolin-4-il)~5~(tnfluorometib-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 180b
Figure BR112019012355A2_D0451
[0583] Uma solução de 4~hidrazinilisoquinolina, 180a (15,8 g,
99,25 mmol), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (35,758 g, 148,88 mmol), trietilamina (30,074 g, 297,76 mmol) em EtOH (200 mL) foi agitada a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100:1 a 20:1). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 180b (16 g, 41,8% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 336,0.
C· 2-Qxido de 4-(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-iljisoguinolina, 180c
Figure BR112019012355A2_D0452
[0584] Uma solução de 1 -(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxilato de etila, 180b (16 g, 41,44 mmol), ácido 3clorobenzoperoxoico (26,817 g, 124,32 mmol) em CH2CI2 (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada com NaHCOs sat. (1000 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado concentrado sob pressão
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 545/867
538/800 reduzida para produzir 180c (11 g, 74,4% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 352,0.
D. 1 -(1 -Cloroi soq u i nol i n-4-i I )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 180d
Figure BR112019012355A2_D0453
, 180d [0585] 2-Óxido de 4-(4~(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol· 1 -il)isoquinolina, 180c (11 g, 30,81 mmol) foi adicionado a uma solução de POCL (20 mL, 214,57 mmol) em CHCI3 (40 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 18 h. A mistura foi diluída com água (1000 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSCU), filtradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 5:1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 180d (10 g, 70,6% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 370,0. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,44 - 8,53 (m, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 - 7,87 (m, 2 H), 7,27 - 7,32 (m, 1 H), 4,42 (q, J-7,20 Hz, 2 H), 1,42 (t, J=7,17 Hz, 3 H)
E. Ácido 1-(1-cloroisoquinolin-4-il)“5-(trifluorometil)1H-pirazol4Carboxílico, 180e
OH
N
F rF F
N.
N ci , 180e [0586] LiOH (1,825 g, 43,49 mmol) foi adicionado a uma solução
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539/800 de 1 -(I ~cloroisoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 180d (10 g, 21,75 mmol), THF (100 mL) em água (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura adicionou-se 5% de KHSO4 para ajustar 0 pH 3-4. Água (1000 mL) e acetato de etila (1000 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (500 mL), seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para produzir 180e (9,7 g, >100% de rendimento) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+1: 341,9.
F. N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1 A.S-triazolA-iDpiridin-S-iD-l-d-cloroisoquinolin-4“in-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 180f
Figure BR112019012355A2_D0454
[0587] POCI3 (302,082 mg, 1,97 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 1~(1-cloroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxílico, 180e (350 mg, 0,99 mmol), 5-cloro-2~metil-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-amina (206,504 mg, 0,99 mmol), piridina (194,795 mg, 2,46 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (50 mL) e CH2CI2 (50 mL) foram adicionados à mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 20:1 a 0:100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir í 80f (310 mg, 58,2% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/z M+1: 532,9.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 547/867
540/800
G. 1 -(1 -Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2- il)piridin-3-il)-5-(tr!fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
180
Figure BR112019012355A2_D0455
[0588] Uma solução de N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) pindin-3-il)-1 -(1 -cloroisoquinolin-4-il)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 180f (290 mg, 0,54 mmol), NH3.H2O (3 mL) em dioxano (3 mL) foi agitada a 120°C durante 5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (20% a 50% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para produzir 0 composto do título (100,5 mg, 34,1% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1: 513,9; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,71 (s, 1 H), 9,01 - 9,45 (m, 2 H), 8,66 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 1 H), 7,82 (t, J-7,61 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3 H).
Exemplo 181
N-(6-(5-Amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)5Cianopiridin-3-il)1 -(quinolin-5!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da, Composto 181
Figure BR112019012355A2_D0456
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 548/867
541/800 [0589] A uma solução de ácido 3-(3-ciano-5-(1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometi I)-1 H-pirazolD-carboxamidolpiridh^-ilVI -metil-1 H-pirazol5-carboxílico (165 mg, 0,31 mmol) em DMF (10 mL) sob N2 adicionouse DRPA (92,2 mg, 0,34 mmol) e TEA (92,5 mg, 0,91 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. As frações puras foram coletadas, 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo (35 mg, 22,1% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,14 (1 H, s), 9,00 - 9,07 (2 H, m), 8,54 - 8,61 (2 H, m), 8,32 (1 H, d, J-8,82 Hz), 7,87 - 7,99 (2 H, m), 7,64 - 7,70 (1 H, m), 7,57 - 7,63 (1 H, m), 5,93 (1 H, s), 3,62 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504,0 Exemplo 182
N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1-(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 182
Figure BR112019012355A2_D0457
A. 1-(3-Cloro-5-(1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 182a
Figure BR112019012355A2_D0458
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 549/867
542/800 [0590] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (556 mg, 1,92 mmol) e 1(5-amino-3-cloropiridin-2-il)~1H-pirazol~4~carboxilato de etila (559 mg, 2,06 mmol) e piridina (816 mg, 10,3 mmol) em diclorometano (30 mL) adicionou-se POCh (791 mg, 5,16 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência para produzir o produto como um sólido amarelo (470 mg, 47,8%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 572,0
D. N-(5-Cloro-6-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1 ^-di-hidroisoquinolin-S-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 182
Figure BR112019012355A2_D0459
[0591] 1 -(3-Cloro-5-(1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i n ol i n-5-i I )-5-(trifl u orometil)-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1H-pirazol-4~carboxilato de etila (470 mg, 0,82 mmol) foi dissolvido em THF (25 mL) e resfriada até 0°C. LÍAIH4 (156 mg, 4,11 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, resfriada pela adição de 0,15 mL de Η2Ο, seguido de 0,15 mL de 15% de NaOH aquoso e 0,45 mL de H2O. CH2CI2/MeOH (10/1, 100 mL) e Na2SO4 foram adicionados, agitados à temperatura ambiente durante 0,5 h, e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O resíduo resultante foi lavado com CH2Cl2/MeOH (10/1, 100 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura para fornecer 0 produto bruto que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 550/867
543/800
As frações puras foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida e liofilizadas até a secura para produzir o produto (150 mg, 34,4% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,75 (br s, 1H), 8,62 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,56 (dd, J=0,8, 8,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 1H), 7,26 7,22 (m, 1H), 5,95 - 5,90 (m, 1H), 4,62 (s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 529,9 Exemplo 183
N-(6-(5-Amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 183
Figure BR112019012355A2_D0460
o=\ ò
HN~A. 3-Hidróxi-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila, 183a
Figure BR112019012355A2_D0461
HO ,183a [0592] TEA (44,2 mL, 316,7 mmol) foi adicionado a uma solução de sulfato de metil-hidrazina (20,3 g, 140,7 mmol) em H2O (100 mL) e MeOH (200 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 0,5 h à temperatura ambiente. But-2-inodioato de dimetila (20 g, 140,7 mmol) foi adicionado à mistura, a mistura foi agitada durante 18 h a 70°C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 36 h. A mistura de reação foi filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido branco (3,65 g, 16,6% de rendimento).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 551/867
544/800
Β. 1-Metil-3-(((trifluorometil)sulfonil)óxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila, 183b „hL
Ii o y-Y π / s-o [0593] 3Hidróxi~1~metil-1H-pirazol·5Carboxilato de metila (3,65 g, 23,4 mmol) fol dissolvido em CH2CI2 (70 mL) e a reação foi resfriada até -5°C. TEA (6,52 mL, 46,8 mmol) e anidrido trifluorometanossulfônico (7,87 mL, 46,8 mmol) foram adicionados à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então vertida em 60 mL de H2O, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com água. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSOA filtradas, e 0 filtrado concentrado para produzir um óleo marrom. O óleo marrom foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila™ 10:1 a éter de petróleo/ acetato de etila=1:1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo amarelo (6 g, 86,1% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 288,9
C. 1 -Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3l2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol-5carboxilato de metila, 183c z,183c [0594] 1 -Metil-3-(((trifluorometil )sulfonil )óxi)-1 H-pirazol-õ-carboxl· lato de metila (3,0 g, 10,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,81 g, 11,08 mmol), e acetato de potássio (2,97 g, 30,21 mmol) foram adicionados a dioxano (20 mL), [1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(ll)
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 552/867
545/800 (1:1) (412 mg, 0,50 mmol), dppf (279 mg, 0,50 mmol) foram adicionados à mistura sob N2, e a mistura de reação foi agitada a 100°C durante 16 h sob N2. A mistura de reação foi filtrada, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo preto que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 60/40). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (2,5 g, 93,3% rendimento).
D. 3-(5-Amino-3-cloropiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila, 183d h2n , 183d [0595] 1 - Meti 1-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 Hpirazol-5-carboxilato de metila (1,0 g, 3,76 mmol), 5,6-dicloropiridin~3~ amina (0,61 g, 3,76 mmol) e carbonato de potássio (1,56 g, 11,3 mmol) foram adicionados a dioxano/água (9:1, 20 mL) e a reação foi purgada com N2. [1 ,r~Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (1:1) (0,31 g, 0,38 mmol) foi adicionado e a reação agitada a 100°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada, os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um óleo preto que foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido preto (560 mg, 46,5% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 267,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 553/867
546/800
E. 3-(3-Cloro-5-( 1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)Dindin-2il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de meti-
Figure BR112019012355A2_D0462
ácido
-(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(tri[0596] A uma solução de fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (315,4 mg, 0,94 mmol), 3-(5-amino-3-cloropiridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (300 mg, 0,94 mmol) e piridina (0,38 mL, 4,68 mmol) em CH2CI2 (10 mL) adicionou-se POCh (0,34 mL, 3,74 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, 20 mL de solução saturada de NaHCCh foram adicionados e a mistura foi extraída com CH2CI2 (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi então purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila = 1:0 a acetato de etila) para produzir 0 produto como um óleo marrom (340 mg, 48,1%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 586,1
F. Ácido 3-(3-cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico.
Figure BR112019012355A2_D0463
Hidróxido de sódio (27,0 mg, 0,67 mmol) foi adicionado a
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 554/867
547/800 uma solução de 3-(3-cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila (340 mg, 0,45 mmol) em THF/H2O (3:1, 8 mL), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e água (10 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi ajustada para pH 5 com 0 uso de 1M de HCI, e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCA anidro, filtradas, os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo marrom (250 mg, 78,4% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 572,0
G. (3-(3-Cioro-5-( 1 -{1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-il)carbamato de terc -butila, 183 g
Figure BR112019012355A2_D0464
[0598] A uma solução de ácido 3-(3-cloro-5-(1-(1-metóxi-isoquinolin~5~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamido)pindin-2-il)~1-metil1H-pirazol-5-carboxílico (200 mg, 0,28 mmol) em terc-butanol (8 mL) sob N2 adicionou-se DPPA (85,4 mg, 0,31 mmol) e TEA (85,6 mg, 0,85 mmol), então a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-1:0 a acetato de etila). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 555/867
548/800 um óleo marrom (150 mg, 78,2% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+643,1
H. N-(6-(5-Amino-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-5-cloropiridin-3-il)~1~(1-oxo-
I, 2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 183
Figure BR112019012355A2_D0465
[0599] HCI concentrado (2 mL) foi adicionado a uma solução de (3-(3-cloro-5“(1 -(1 -metóxi-isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxamido)piridin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-õ-IOcarbamato de tercbutila (120 mg, 0,18 mmol) em isopropanol (4 mL), então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência. As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, o sólido liofilizado para produzir o produto como um sólido amarelo pálido (72 mg, 73,3% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (1 H, br d, J-5,73 Hz), 11,16 (1 H, s), 8,86 - 8,92 (1 H, m), 8,53 (1 H, s), 8,44 (1 H, s), 8,41 (1 H, d, J=8,16 Hz), 7,91 (1 H, d, J-7,72 Hz), 7,64 (1 H, t, J-7,72 Hz), 7,23 - 7,29 (1 H, m), 6,18 (1 H, s), 5,62 (1 H, d, J-7,28 Hz), 3,67 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 528,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 556/867
549/800
Exemplo 184
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi ridin~3-1l)-1 -(8-fl uoro-1 -oxo-1,2~d íhidroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol~4~carboxamidal Composto 184
Figure BR112019012355A2_D0466
Figure BR112019012355A2_D0467
[0600] {Pd(cinamil)CI}2 (34,4 mg, 0,066 mmol) e Mor~DalPhos (61,5 mg, 0,13 mmol) em dioxano (5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 min sob Ns, terc-butóxido de sódio (255 mg, 2,65 mmol) e 4-bromo~8~fluoroisoquinolina (300 mg, 1,33 mmol) foi adicionada à mistura à temperatura ambiente com agitação durante 5 min sob N2, e a mistura foi tratada com mono-hidrato de hidrazina (133 mg, 2,65 mmol) a 50°C durante 2 h sob N2. A mistura de reação foi filtrada, 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um sólido marrom (240 mg), usado diretamente na etapa seguinte.
Figure BR112019012355A2_D0468
Figure BR112019012355A2_D0469
[0601] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4
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550/800 trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (1,63 g, 6,77 mmol), 8-fluoro-4~ hidrazinilisoquinolina (800 mg, 4,52 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, e então purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila~100:0 a 80:20) para produzir o produto como um óleo marrom (820 mg, 47,6%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 353,9
C. 2-Óxido de 4-(4-(Etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-8fluoroisoquinolina, 184c
Figure BR112019012355A2_D0470
F
T , 184c [0602] m~CPBA (791,6 mg, 4,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 ~(8~fl uoroisoquinoli n-4-i I )-5-(trif!uorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila (700 mg, 92,6% puro, 1,84 mmol) em DCM (5 mL). A mistura foi reagida a 30°C durante 2 h, 40 mL de uma solução saturada de Na2COs foram adicionados, e a mistura foi extraída com 50 mL de CH2CI2. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila····'! 00:0 a éter de petróleo/ acetato de etila~60:40). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo amarelo (675 mg, 99,6% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+369,9
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551/800
D. 1-(1 -Cloro-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- [0603] POCI3 (5 mL) foi adicionado a uma solução de 2-óxido de 4(4-(etoxicarbonil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-8-fluoroisoquinolina (650 mg, 1,76 mmol) em clorofórmio (15 mL). A mistura foi reagida a 70°C durante 2 h. Uma solução saturada de Na2COs (30 mL) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com 30 mL de CH2CI2. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, 0 produto bruto foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-85:15). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo incolor (400 mg, 58,6% de rendimento).
E. Ácido 1-(1-etóxi-8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxílico, 184e
Figure BR112019012355A2_D0471
[0604] Hidróxido de lítio (124 mg, 5,16 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(1 -cloro-8-fluoroisoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (400 mg, 1,03 mmol) em etanol/água (1:1, 10 mL). A mistura foi reagida a 23°C durante 2 h e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Uma solução de HO 1N foi adicionada à
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552/800 mistura para ajustar o pH para -5 e a mistura foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo marrom (335 mg, 44,5% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 370,0
F. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -etóxi-8-fluoroisoq u i nol i n -4-i I )-5-(trifl u orometi I)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 184f hKN
V
V \ H í AF [0605] A uma solução de ácido 1 ~(1 ~etóxi-8-fluoroisoquinoHn~4~i!)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (280 mg, 50,6% de pureza, 0,38 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)píridín-3-amina, 1j (75,1 mg, 0,38 mmol) e piridina (91 mg, 1,15 mmol) em CH2CI2 (5 mL) adicionouse POCI3 (70,6 mg, 0,46 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, 10 mL de NaHCOs saturado foram adicionados e a mistura extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom (258 mg, 68,8%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 547,0
G. N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoro-1-oxo-1,2di“hidroisoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 184
N=
A o
[0606] HCI concentrado (2 mL) foi adicionado a uma solução de N
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553/800 (5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridi n-3-il)-1 -(1 -etóxi-8fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (75 mg, 0,14 mmol) em isopropanol (4 mL), e a mistura foi reagida a 60°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto bruto, que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência para produzir o produto como um sólido branco (15 mg, 21% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,48 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J=11,69, 8,16 Hz, 1 H), 7,73 (td, J=8,16, 4,85 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=6,39 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,64 (d, 3=2,20 Hz, 1 H), 8,82 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,22 (s, 1 H), 11,83 (d, J=6,62 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 518,9 Exemplo 185
N-(5-Bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3~triazol~2~i I )pi rid i n-3-il)- 1 -(1 -oxo-1,2~di~ hidroisoquinolin5il)-5-(trifluorometil'r1H--pirazol-4-carboxamida, Composto 185
Figure BR112019012355A2_D0472
A. 3-Bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol, 185a
Figure BR112019012355A2_D0473
cr
185a [0607] A uma suspensão resfriada banho de gelo de 6-metil~5~ nitropiridin-2-ol (10 g, 64,9 mmol) em DMF (100 mL) adicionou-se Nbromosuccinimida (13,9 g, 77,9 mmol) em porções sob N2. A mistura de reação foi agitada a 67°C de um dia para o outro, resfriada até 0°C, e 500 mL água foram adicionados à mistura. O sólido resultante foi coletado por filtração para produzir o produto como um sólido amarelo
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554/800 (9,2 g, 60,9% de rendimento).
B. 3-Bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina, 185b
Figure BR112019012355A2_D0474
[0608] 3-Bromo-6-metil-5-nitropiridin-2-ol (9,2 g, 36,7 mmol) em POCh (56,2 g, 366,7 mmol) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi lentamente vertida em água (800 mL) e um sólido foi formado. O sólido foi coletado e seco para produzir o produto desejado (7,5 g, 81,4% de rendimento).
C. 3-Bromo-6-metil-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, 185c
Br , 185c [0609] Uma solução de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitropiridina (7,5 g, 29,83 mmol), 2H-1,2,3-triazol (3,09 g, 44,74 mmol) e carbonato de potássio (12,37 g, 89,48 mmol) em acetonitrila (40 mL) foi agitada a 40°C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila (30 mL x 3). O filtrado foi concentrado para fornecer um produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 20/80). O eluente foi coletado e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (5 g, 59% de rendimento). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,76 (s, 3 H), 8,28 (s, 2 H), 9,05 (s, 1 H).
D. 5-Bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 185d h2n Br , 185d [0610] 3-Bromo-6-metil-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina (4,0
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555/800 g, 14,1 mmol) foi adicionada à mistura de ferro (7,86 g, 140,8 mmol), NH4CI (7,53 g, 140,8 mmol) em THF (20 mL) e água (7 mL). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante 2 h e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em coluna de sílicagel (éter de petróleo/ acetato de etila=30:70 a 80:20). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (2,3 g, 64,3% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 256,0
E. N-(5-Bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2di-hidrojsoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 185
Figure BR112019012355A2_D0475
[0611] A uma solução de ácido 1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (190 mg, 0,58 mmol) e 5bromo-2-metil~6~(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (147 mg, 0,58 mmol) e piridina (137 mg, 1,74 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se POCI3 (106 mg, 0,69 mmol) por gotejamento. Solução saturada de NaHCOs (10 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (15 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com N32SO4, filtradas, e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O óleo marrom foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido branco (125,5 mg, 38,3%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (s, 3 H), 5,65 (d,
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556/800
J-7,06 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J-7,28, 5,95 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,92 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,41 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,51 (d, J-5,73 Hz, 2 H), 10,59 (s, 1 H), 11,62 (br d, J-5,51 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 561,1 Exemplo 186
N-(5-Cloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-5-ciano-1 -(quinolin-5-il)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 186
Figure BR112019012355A2_D0476
A. 1(Quinolin-5-il)-1H-pirazol4-carboxilato de etila, 186a
Figure BR112019012355A2_D0477
[0612] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL foram combinados 4-pirazolcarboxilato de etila (500 mg, 3,6 mmol), 5bromoquinolina (816 mg, 3,9 mmol), catalisador RockPhos G3 (150 mg, 0,18 mmol), K3PO4 (1,52 g, 7,1 mmol), e 1,4-dioxano (20 mL). O frasco foi equipado com um condensador de refluxo, bombeado e preenchido com N2 várias vezes. A reação foi aquecida até 0 refluxo durante 5 h, resfriada e concentrada. A mistura de reação foi particionada entre água e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída uma vez com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas uma vez com 1 M de NaOH. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas, e 0 filtrado concentrado para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel de 40 g, gradiente 30 a 70% EtOAc/hex). Rendimento = 375 mg (35%). MS
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557/800 (ESI): m/z 268 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,00 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. S-Ciano-l-fauinolin-S-iO-IH-pirazol^-carboxilato de etila, 186b
Figure BR112019012355A2_D0478
[0613] A um frasco de 4 mL adicionou-se 1-(quinolin~5~il)-1Hpirazol-4-carboxiiato de etila (100 mg, 0,37 mmol) e THF (1 mL). TMEMgChLiCI (0,56 mL de uma solução 1M em THF/tolueno, 0,56 mmol) foi adicionado, e a reação foi deixada em agitação durante 1 h à temperatura ambiente. Cianeto de p-toluenossulfonila (102 mg, 0,56 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi deixada em agitação de um dia para o outro e então foi vertida em solução aquosa saturada de NH4CI. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. MeOH foi adicionado para dissolver 0 precipitado, e a camada orgânica homogênea foi seca (Na2SO4), filtrada, e 0 filtrado concentrado para produzir 0 produto bruto. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 quente, então filtrado. O filtrado foi concentrado e adicionalmente purificado por cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel de 12 g, gradiente de 5 a 60% EtOAc/hex). Rendimento = 69 mg (63%). MS (ESI): m/z 293 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,37 (ddd, J = 8,6, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,88 (dd, J = 8,6, 7,5 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J - 8,6, 4,2 Hz, 1H), 4,46 (q, J-7,1 Hz, 2H), 1,45 (t,
7,1 Hz, 3H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 565/867
558/800
C. Ácido 5-ciano-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol^-carboxílico, 186c
Figure BR112019012355A2_D0479
[0614] A um frasco de 15 mL de fundo redondo foram adicionados 5-ciano-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (56 mg, 0,19 mmol), LIOH’hhO (24 mg, 0,58 mmol), THF (2 mL), e água (2 mL). A reação foi deixada em agitação durante 30 min à temperatura ambiente. O THF foi removido sob pressão reduzida, e a camada aquosa restante foi acidificada para precipitar o ácido. O produto sólido foi deixado para secar. Rendimento - 34 mg (67%). MS (ESI): m/z 265 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 13,75 (bs, 1H), 9,06 (ddd, J = 3,7, 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 (bd, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 7,4, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 8,03-7,94 (m, 2H), 7,66 (ddd, J = 8,6, 4,1, 1,6 Hz, 1H).
D. N-(5-Cloro-6-(2H-1 l2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-ciano-1 -(quinolin-5il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 186
Figure BR112019012355A2_D0480
[0615] A um frasco de 10 mL de fundo redondo foram adicionados ácido 5-ciano-1-(quinolin~5-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (33 mg, 0,12 mmol), 5-cloro-6-(2H-1 ^S-triazol-^-iQpiridin-S-amina (29 mg, 0,15 mmol), piridina (60 pL, 0,75 mmol), e CH2CI2 (3 mL). POCI3 (46 pL, 0,5 mmol) foi adicionado, e a reação foi deixada em agitação de um dia para 0 outro. A reação foi concentrada, re-dissolvida em DMSO (2,5 mL), e tratada com 1 gota de solução saturada de NaHCOs para neutralizar 0 ácido. A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase
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559/800 reversa (coluna de silica C18, 50x250 mm, gradiente 10% a 100% de ACN/H2O com 0,05% de TFA, 80 mL/min). Rendimento = 21 mg (38%). MS (ESI): m/z 442 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,14 (s, 1H), 9,09 (dd, J- 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (d, J - 2,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (ddd, J = 8,4, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H).
Exemplo 187
5-Cloro-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-Π)1HPirazol-4-carboxamida, Composto 187
Figure BR112019012355A2_D0481
[0616] Este composto foi produzido usando-se 0 procedimento de 186b como uso de 1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,37 mmol), TMPMgCleLiCI (0,49 mL de uma solução 1M em THF/tolueno, 0,49 mmol), e hexacloroetano (133 mg, 0,56 mmol). A purificação foi feita por cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel de 12 g, gradiente de 5 a 40% EtOAc/hex). Rendimento = 78 mg (69%). MS (ESI): m/z 302 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (ddd, J = 8,6, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (dd, J - 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,6, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 4,40 (q, J - 7,1
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 567/867
560/800
Hz, 2H), 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
B. Ácido 5-doro-1-(quinoHn-5-il)1H--pirazol-4-carboxíHco, 187b
Figure BR112019012355A2_D0482
[0617] Este composte foi produzido usando-se o procedimento de 186c com o uso de 5-cloro-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (72 mg, 0,24 mmol), LiOH»H2O (30 mg, 0,72 mmol), THF (2 mL), e água (2 mL). Rendimento = 48 mg (74%). MS (ESI): m/z 274 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 13,08 (bs, 1H), 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,30 (ddd, J = 8,4, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H).
C. 5-Cloro-N“(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol--2--H)pi ri din-3—il·)-1 -(q u i noh n-SH)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 187
Figure BR112019012355A2_D0483
[0618] O composto do título foi produzido usando-se o procedimento de 186d com o uso de ácido 5-cloro-1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol· 4~carboxílico (41 mg, 0,15 mmol), 5-cloro-6“(2H-1,2,34ή3ζοΙ-2-ϋ)ρίπ~ din-3-amina (35 mg, 0,18 mmol), piridina (72 pL, 0,90 mmol), CH2CI2 (3 mL), e POCh (56 pL, 0,60 mmol). A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna de silica C18, 50x250 mm, gradiente 10% a 100% de ACN/H2O com 0,05% de TFA, 80 mL/min). Rendimento = 36 mg (53%). MS (ESI): m/z 451 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,82 (s, 1H), 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,33 (ddd, J =
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8,5, 1,1, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,91 (dd,
J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H).
Exemplo 188
5-Bromo-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-ί:π3ζοΙ-2-Π}ρΥ^ i π-3-ί l·)-· 1-fg u ϊηοΗη-5-Η)-1Hpjrazol-4-carboxamjda, Composto 188
Figure BR112019012355A2_D0484
A. 5-Bromo-1-(quinolin-5-il)-1 H-pirazol^-carboxilato de etila, 188a
Figure BR112019012355A2_D0485
[0619] Este composto foi produzido usando-se o procedimento de 186b com o uso de 1-(quinolin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,37 mmol), TMPMgCl’LiCI (0,49 mL de uma solução 1M em THF/tolueno, 0,49 mmol), e 1,2-dibromotetracloroetano (183 mg, 0,56 mmol). A purificação foi feita por cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel, 12 g, gradiente 5 a 40% de EtOAc/hex). Rendimento = 69 mg (53%). MS (ESI): m/z 346, 348 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCh) δ ppm 9,01 (dd, J ~ 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (ddd, J = 8,6, 1,0, 1,0 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
B. Ácido 5-bromO“1“(quinolin-5il)-1 H-pirazol^-carboxílico, 188b
Br H9
-Λ J N , 188b [0620] Este composto foi produzido usando-se o procedimento de
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186c com o uso de 5bromo-1-(quinolin-5-il)-1H~pirazol4-carboxilato de etila (64 mg, 0,18 mmol), LiOH’hhC) (23 mg, 0,56 mmol), THF (2 mL), e água (2 mL). Rendimento ··· 46 mg (78%). MS (ESI): m/z 318, 320 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,00 (bs, 1H), 9,04 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 2H).
C. 5-Bromo-N-(5ClorO6(2H1,2,3-tríazol-2-iI)piridin-3-Π)~ 1 ~(quinolin-5il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 188 v-n' [0621] O composto do título foi produzido usando-se o procedimento de 186d com o uso de ácido 5-bromo-1-(quinolin-5-il)-1Hpirazol-4-carboxílico (43 mg, 0,14 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina (32 mg, 0,16 mmol), piridina (65 pL, 0,81 mmol), CH2CI2 (3 mL), e POCI3 (50 pL, 0,54 mmol). A mistura foi purificada por HPLC preparativa de fase reversa (coluna de silica C18, 50x250 mm, gradiente 10% a 100% de ACN/H2O com 0,05% de TFA, 80 mL/min). Rendimento = 40 mg (60%). MS (ESI): m/z 495, 497 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,81 (s, 1H), 9,06 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,00 (dd, J = 8,6, 7,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,0 Hz, 2H).
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563/800
Exemplo 189
N-(5CianO6(2H“1,2,3~tnazol~2--i Dpi ridin-3-ί I)-1 -(ãmád azo[ 1,2-al pi rid i n3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 189
Figure BR112019012355A2_D0486
A. 1-(lmidazo[1 ^-alpiridin-S-iühidrazina-l ,2-dicarboxilato de di-tercbutila,189a
Figure BR112019012355A2_D0487
N-NH
Figure BR112019012355A2_D0488
[0622] Uma mistura de imidazo[1,2-a]piridina (2,0 g, 16,9 mmol) e diazeno-1,2~dicarboxilato de di-terc-butila em CH3CN (50 mL) foi aquecida até 0 refluxo durante 2 dias. O solvente foi removido e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc-lOOO a 0:100). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi removido para produzir 0 produto como um sólido amarelo (700 mg, 11,2%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 349,0
B. 3-Hidrazinilimidazo[1,2-alpiridina, 189b
Figure BR112019012355A2_D0489
[0623] 1-(lmidazo[1,2-a]piridin-3-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila em 4M de HCI em MeOH (30 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido para produzir um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte.
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C. 1-(lmidazo[1,2-a1piridin-3-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 189c
Figure BR112019012355A2_D0490
[0624] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila, 1f (722 mg, 3,0 mmol), 3-hidrazinilimidazo[1,2-a]piridina (370 mg, 2,0 mmol), e etanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, particionada entre EtOAc (30 mL) e NaHCOs aquoso saturado (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (10 mL), seca com MgSCX filtrada e o filtrado concentrado para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 100:0) para produzir o produto como um sólido cinza (120 mg, 18,3%). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 324,9.
D. Ácido 1-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 189d
Figure BR112019012355A2_D0491
[0625] Hidróxido de sódio (44 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(imidazo[1,2-a]piridin-3-iI)-5“(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxilato de etila (120 mg, 0,37 mmol) em EtOH/H2O (1:1, 2 mL). A mistura foi reagida a 28°C durante 2 h. Uma solução de 10% de HCI foi adicionada à mistura para ajustar o pH para -5. A mistura foi extraída com acetato de etila, seca com MgSCu, filtrada, e o filtrado concen
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565/800 trado sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado (100 mg, 90,5% rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 297,0.
E. N-(5-Ciano-6-(2H-1,233-tnazoH-2-H)pindin--3--iO-1 -(imidazoM ,2-alpiridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 189
Figure BR112019012355A2_D0492
[0626] Ácido 1 -(imidazo[1,2~a]pi ridi n~3~H )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (67,5 mg, 0,22 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (50 mg, 0,27 mmol), piridina (53,1 mg, 0,67 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (2 mL), e oxicloreto de fósforo (41,2 mg, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h, solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (20% a 50% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 composto do título (40 mg, 37,6%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,22 - 7,33 (m, 1 H), 7,68 (br t, /7,28 Hz, 1 H), 7,84 - 7,95 (m, 1 H), 8,18 - 8,40 (m, 4 H), 8,76 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,14 (br s, 1 H), 11,63 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464,9.
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Exemplo 190
Ν(5Έ1ίπ^2Γηβ1Π-6-(2Η-·1,2,3-trãazol“2-il)píddín-3-n)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 190
Figure BR112019012355A2_D0493
A. 5-etinii-2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 190a
N---\ '^r>N'X h2n , 190a [0627] Pd(PPh3)4 (109 mg, 0,095 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (200 mg, 0,79 mmol), trimetil((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)etinil) silano (338 mg, 1,73 mmol), K3PO4 (109 mg, 0,095 mmol) em THF (8 mL) a 90°C sob borbulhamento de N2 durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (10 mL χ 2). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila···· ) 00:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-40:60). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo marrom (20 mg, 12,8% de rendimento). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 200,2.
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567/800
B. N-(5-Etinil-2-metil-6-(2H-1,2,3~tri azol-2-Π )pí rí d i n-3-Π)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 190
Figure BR112019012355A2_D0494
[0628] A uma solução de ácido 1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin~5~ H)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (24,3 mg, 0,075 mmol) e 5etínik2~metil-6“(2H-1,2,3-triazol~2--il)piridin~3“amina (15 mg, 0,075 mmol) e piridina (17,9 mg, 0,23 mmol) em diclorometano (2 mL) adicionou-se Ch (13,9 mg, 0,090 mmol) por gotejamento. Solução saturada de NaHCOs (5 mL) foi adicionada e a mistura extraída com CH2CI2 (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (26% a 56% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI) e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido branco (14,8 mg, 38,5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,56 (s, 3 H), 4,43 (s, 1 H), 5,67 (br d, J-6,84 Hz, 1 H), 7,28 (br s, 1 H), 7,66 (br t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,92 (br d, J-7,06 Hz, 1 H), 8,14 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,42 (br d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 10,55 (s, 1 H), 11,61 (br d, J=4,41 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,0
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A/(5Cloro-2mietil6(2H--1,2,3-triazol2il)piridin-3-il)-1(isoquinolin-4il)-5-(trifluorornetil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 191
Figure BR112019012355A2_D0495
[0629] Uma mistura de 1 ~(ísoquinolin-4-n)~5~(trifluorometi!)-1 Ηpirazol-4-carboxilato de etila (750 mg, 2,24 mmol) em HCI cone; (12 M, 25 mL) foi agitada a 130°C durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um sólido amarelo (700 mg, 95,5%), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
Figure BR112019012355A2_D0496
de ácido (120 mg,
POCh (112,3 mg, 0,732 mmol) foi adicionado a uma mistura 1(isoquinolin“4“il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxnico
0,37 mmol), 5“Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~H)psndsn-3
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 576/867
569/800 amina (76,77 mg, 0,37 mmol), piridina (144,83 mg, 1,83 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 10 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e a mistura extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de HCI). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo pálido (55 mg, pureza: 99,145%, de rendimento: 29,85%). LCMS (ESI) m/z M+1: 498,9. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,59 (s, 3 H), 7,31 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,68 - 7,79 (m, 2 H), 7,88 (s, 2 H), 8,11 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H).
Exemplo 192
N-(5-Cloro-6-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 192
Figure BR112019012355A2_D0497
A. N-(5-Cloro-6-(hidrazinacarbonil)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(triflu orometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, 192a
Figure BR112019012355A2_D0498
[0631 ] 3-Cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 577/867
570/800 carboxamido)picolinato de etila (120 mg, 0,25 mmol) e mono-hidreto de hidrazina (25,3 mg, 0,50 mmol) em etanol (1 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto (120 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. N(5-Cloro-6-(1,3,4“Oxadiazol2!l)p!rid!n-3-il)“1 -(quinolin-S-iü-S-ftrifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto192
N.
Cl [0632] Uma mistura de N-(5-cloro-6-(hidrazinacarbonil)piridin-3-il)1 -(q u i n olin-5-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,21 mmol), trietoximetano (105 pL, 0,63 mmol) e ácido acético (6,3 pL, 0,11 mmol) em tolueno (2 mL) foi agitada a 100°C durante 4 h. A mistura foi concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05 % de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido branco (45 mg, 43% rendimento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,57 7,62 (m, 1 H), 7,64 - 7,69 (m, 1 H), 7,89 - 7,99 (m, 2 H), 8,32 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,62 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,99 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,04 (dd, J=4,08, 1,65 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z M+1: 485,9
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571/800
Exemplo 193
A/-(5--Cloro-6(2/-7-1,2,3--trãazok2-n)pjrãdin--3--il)-1 -(imídazon il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 193
Figure BR112019012355A2_D0499
A. 1 -(6-Bromopiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 193a
Figure BR112019012355A2_D0500
[0633] Uma solução de 2-bromo-6-hidrazinopiridina (3,0 g, 16,0 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (5,75 g, 23,9 mmo) em EtOH (150 mL) foi agitada a 80°C de um dia para o outro então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. O óleo amarelo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (5,7 g, rendimento: 98,1%).
B. 1-(6-((Terc-butoxicarbonil)amino)oiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxilato de etila, 193b
Figure BR112019012355A2_D0501
[0634] Pd(OAc)2 (93,3 mg, 0,415 mmol) e Xantphos (238 mg,
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0,412 mmol) em dioxano (75 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 min sob nitrogênio. 1-(6-Bromopindin-2-ill)~5~(trifluoro~ metil)-1H~pirazol-4-carboxilato de etila (3,0 g, 8,24 mmol), CS2CO3 (8,05 g, 24,7 mmol) e carbamato de terc-butila (1,16 g, 9,89 mmol) são então adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então deixada aquecer até 90cC de um dia para 0 outro e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A seguir, foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (3,09 g, rendimento: 93,7%).
C. Ácido 1 -(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxílico, 193c
Figure BR112019012355A2_D0502
[0635] Uma mistura de 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e LÍOH.H2O (628 mg, 15,0 mmol) em THF/MeOH/HkO (1:1:1, 60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. HCI 2N foi adicionado para ajustar 0 pH da mistura de reação para pH 4~5, que foi então extraída com EtOAc (50 mL x 3). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um sólido branco (1,8 g, rendimento: 96,8%).
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573/800
D. (6-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(tri- fluorometil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-2-il)carbamato de terc-butila, 193d
Figure BR112019012355A2_D0503
[0636] POCI3 (824 mg, 5,37 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(6((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxílico (1 g, 2,69 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-amina (525 mg, 2,69 mmol), piridina (1,06 g, 13,4 mmol) em CH2CI2 (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi lentamente resfriada com 30 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como um sólido marrom (850 mg, pureza: 98,4%, rendimento: 70,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 450,0 (M-100).
E. 1 -(6Aminopiridin-2-il)-N(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2“i Dpi rid i n-3-i D5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 193e
Figure BR112019012355A2_D0504
[0637] Uma solução de (6-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-2-il)carbamato de terc-butila (1,76 g, 3,20 mmol) em HCI/MeOH (4M, 50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob
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574/800 pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido verme lho. O sólido vermelho foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (15% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,1% de TFA). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Solução aquosa saturada de K2CO3 foi adicionada para ajustar 0 pH —12, então extraída com EtOAc (50 mL x 2). A camada orgânica foi separada, seca com I^SCU, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (1,4 g, pureza: 97,2%, rendimento: 94,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 449,9. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,57 (br s, 2 H), 6,54 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 6,90 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 7,57 (t, J-8,05 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,87 (s, 2 H), 7,977 (s, 1 H), 8,42 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,68 (d, J-2,43 Hz, 1 H).
F. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)oiridin-3-il)-1 -(imidazoM ,2-alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 193
Figure BR112019012355A2_D0505
[0638] 1 -(6-Aminopiridin-2-il)-/V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (1,48 g, 2,70 mmol, 97,2% de pureza) é absorvido em i~PrOH (40 mL) sob N2. Bromoacetaldeído dietil acetal (1,07 g, 5,41 mmol) é adicionado à suspensão seguido de HBr aq. (48%, 2,5 mL). A mistura de reação foi agitada a 90°C de um dia para 0 outro e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e então purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão
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575/800 reduzida. As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer o produto desejado como um sólido brancosujo (290 mg, pureza: 96,7 %, rendimento: 21,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 473,9. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,01 (d, J=7,06 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 7,37 (dd, J=9,04, 7,28 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=9,04 Hz, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,67 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,83 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
Exemplo 194
N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1 ,2-a] Diridin5il)5(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 194
Figure BR112019012355A2_D0506
Figure BR112019012355A2_D0507
A. 5-Hidrazinilimidazo[1,2-alpiridina, 194a
NH NH2 , 194a [0639] A mistura de{Pd(cinamil)CI}2 (131 mg, 0,254 mmol) e MorDalPhos (235 mg, 0,508 mmol) em dioxano (100 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 5-Bromoimidazo [1,2-a]piridina (1 g, 5,08 mmol) e t-BuONa (975 mg, 10,2 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com NH2NH2.H2O (98%, 504 pL, 10,2 mmol) através de uma seringa. A reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. A mistura foi filtrada através de um bloco d terra diatomácea e 0 bloco foi lavado
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576/800 com acetato de etila/MeOH (v/v 20/1, 100 mL). O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer o produto bruto como um sólido marrom (750 mg, bruto). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1-(1midazoh.2-alpiridin-5-il)5(tdfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 194b
Figure BR112019012355A2_D0508
[0640] Uma solução de 5-hidrazinilimidazo[1,2-a]piridina (750 mg bruto, 5,06 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etila (1,82 g, 7,59 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo preto. A seguir foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 20/80). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido marrom (850 mg, pureza: 98,0%, rendimento: 50,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 325,1.
C. Ácido 1-(imidazo[1,2-alpiridin-5-il)~5~(trjfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico, 194c
Figure BR112019012355A2_D0509
[0641] A mistura de 1-(imidazo[1,2~a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)~ 1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,2 g, 3,70 mmol) em HCI conc. (12M, 25 mL) foi agitada a 130°C durante 2 h. O solvente foi concen
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577/800 trade sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo escuro (1,1 g, pureza: 96,5%, rendimento: 96,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 296,9.
D. 1-Óxido de S-cloro^-metil-S-nitropiridina, 194d , 194d [0642] Uma mistura de 5-cloro-2-rnetil~3-nitropindina (3,0 g, 17,4 mmol) e mCPBA (85%, 7,06 g, 34,8 mmol) em CH2CI2 (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 h. A mistura de reação foi resfriada com uma solução aquosa saturada de 60 mL. Uma solução aquosa saturada de K2CO3 foi adicionada à mistura para ajustar 0 pH para 9-10 e a mistura foi extraída com CH2CI2 (100 mL x 3). A camada orgânica foi separada, seca com NazSCX filtrada e 0 filtrado concentrado para produzir um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 0/100). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto desejado como um sólido amarelo (2,4 g, rendimento: 73,2%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,65 (s, 3 H), 7,71 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 8,46 (d, J=1,54 Hz, 1 H).
E. 2,3-Dicloro-6-metil-5-nitropiridina, 194e
Y XI
Cl , 194e [0643] POCI3 (24,9 mL, 267 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1~óxido de 5-cloro-2-metil-3-nitropiridina (2,4 g, 12,7 mmol) em CHCh (80 mL). A mistura de reação foi agitada até 0 refluxo durante 6 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então lentamente adicionada a 200 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e ex~
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578/800 traída com CH2CI2 (200 mL x 3). A camada orgânica foi separada seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado concentrado para produzir um sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto desejado como um sólido amarelo (1,1 g, rendimento: 41,8%). RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,86 (s, 3 Η), 8,43 (s, 1 Η).
F. 3-Cloro-6-metil-5-nitro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridina, 194f
N==\ [0644] 1H-1,2,3-Triazol (550 mg, 7,97 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,3-dicloro-6-metil-5-nitropiridina (1,1 g, 5,31 mol) e K2CO3 (2,20 g, 15,9 mmol) em CH3CN (60 mL). A mistura foi agitada a 40°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco d terra diatomácea e 0 bloco foi lavado com EtOAc (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0 produto bruto como um sólido preto (1,2 g, rendimento: 94,2%).
G. 5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina, 194q
N./ [0645] Uma mistura de 3-cloro-6-metil-5-nitro-2-(2H~1,2,3-triazol-2il)piridina (bruto 1,2 g), ferro em pó (1,40 g, 25,0 mmol) e NH4CI (1,34 g, 25,0 mmol) em MeOH/THF/H2O (1:1:1, 60 mL) foi agitada a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado EtOAc (50 mL x 2). O filtrado foi lavado com 50 mL de K2COs aquoso saturado e separado. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado concentrado para
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579/800 produzir um sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica~gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto desejado como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,44 (s, 3 H), 3,97 (br s, 2 H), 7,13 (s, 1 H), 7,88 (s, 2 H).
H. N-(5-ClorO2metil-6-(2H-1,2,3“triazol-2-il)Diridin-3il)-1 -(imidazoH ,2alDiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 194
Ci
N H
Vn n
NA [0646] POCh (0,364 mL, 3,91 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(imidazo[1,2-a]pirídin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 /7-pirazol-4-carboxílico (600 mg, 1,96 mmol, 96,5% de pureza), 5-cloro-2-metil~6~(2H~ 1,2,3-triazol-2~il)piridin--3--amina (410 mg, 1,96 mmol), piridina (0,786 mL, 9,77 mmol) em CH2CI2 (20 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 30 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e a mistura extraída com CH2CI2 (50 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (435 mg, pureza: 100%, rendimento: 45,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 487,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (s, 3 H), 7,35 - 7,44 (m, 2 H), 7,48 (dd,
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J=9,04, 7,28 Hz, 1 Η), 7,72 (d, J=1,10 Hz, 1 Η), 7,90 (d, J=9,04 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H).
Exemplo 195
N-(5-Cloro-2-etil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(imidazo[1 ,2-a] piridin-5il)-5-(trifluorometil)“1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 195
Figure BR112019012355A2_D0510
A. 2-Bromo-5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iDpiridin-S-amina, 195a
Br^N ç HaN ' Cl , 195a [0647] NBS (2,73 g, 15,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (3 g, 15,3 mmol) em CH3CN (300 mL) a 0°C, então a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 100 mL de solução saturada de NaHCOs aq, e então extraída com EtOAc (100 mL x 3). A camada orgânica foi combinada, lavada com 50 mL de solução saturada de NaCI aq., seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo marrom pegajoso. A seguir, foi concentrada e purificada por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 50/50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (4,00 g, rendimento: 95,0%).
B. 5-ClorO2-etil-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3“amina, 195b
N=\ , 195b
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581/800 [0648] A uma solução de 2-bromo-5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)pirídin~3~amina (100 mg, 0,364 mmol) em dioxano (3 mL) adicionouse ZnEt2/tolueno (1 M, 0,546 mL, 0,546 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (40,0 mg, 0,055 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 90°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada com 10 mL de solução saturada de NaHCCh aq, então a mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e lavada com 20 mL de EtOAc. O filtrado foi extraído com EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e 0 filtrado concentrado para produzir um resíduo marrom. A seguir, foi purificada por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto como um sólido amarelo (70 mg, rendimento: 86%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio~d) δ ppm 1,29 (t, /7,61 Hz, 3 H), 2,71 (q, /7,50 Hz, 2 H), 3,96 (br s, 2 H), 7,10 (s, 1 H), 7,87 (s, 2 H).
C. N-(5-Cloro-2-etil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 195
N
F
Cl
N
H
1/7 y- N y-N N NL/ [0649] POCI3 (0,58 mL, 0,626 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 ~(imidazo[1,2-a]pindin-5-il)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxílico (96,1 mg, 0,313 mmol, 96,5% de pureza), 5-cloro-2~etil~6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (70 mg, 0,313 mmol), piridina (124 mg, 1,57 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 20 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e
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582/800 extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. Ela foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco-sujo (95 mg, pureza: 99%, rendimento: 60%). LCMS (ESI) m/z M+1: 501,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 - 1,23 (m, 3 H), 2,81 - 2,93 (m, 2 H), 7,38 (s. 2 H), 7,48 (t, J-8,20 Hz, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,89 (d, J-8,20 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,40 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H).
Exemplo 196
A/-(2,5-Dí etí 1-6-(2/-7-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-alpiridin5-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 196
Figure BR112019012355A2_D0511
A. 2,5-Dietil6(2H1 ^.S-triazol^-iDpiridin-S-amina, 196a
Figure BR112019012355A2_D0512
P1 P2 , 196a [0650] A uma solução de 2-bromo-5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2iljpiridin-S-amina (200 mg, 0,729 mmol) em dioxano (6 mL) adicionouse ZnEt2/tolueno (1 M, 2,55 mL, 2,55 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (80,0 mg, 0,109 mmol) sob N2. A mistura de reação foi agitada a 110°C de um dia para 0 outro. LCMS mostrou 45,4% de P2 formado na mistura de reação, mas apenas traços de P1 foram formados. A reação foi resfriada com 10 mL de uma solução aquosa saturada NH4CI, filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lavado 30 mL de
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583/800
EtOAc. O filtrado foi lavado com 20 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCOs, então a camada orgânica foi separada, seca com Na2SO4, filtrada e o filtrado concentrado para produzir um resíduo marrom, pegajoso. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto como um resíduo pegajoso amarelo (bruto 125 mg). RMN 1H refletido '-10% de 5-οΙθΓθ-2-βίϋ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-amina. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,04 (t, J-7,61 Hz, 3 H), 1,26 - 1,31 (m, 3 H), 2,48 (q, J-7,64 Hz, 2 H), 2,68 - 2,77 (m, 2 H), 3,81 (br s, 2 H), 6,93 (s, 1 H), 7,82 (s, 2 H).
B. N-(2,5-Dietil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazoH ,2-a]piridin-5-il)“5-(trifluorometil)1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 196
N
F
N H y—N
N W
An [0651] POCh (0,103 mL, 1,11 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (170 mg, 0,552 mmol), 2,5-dietil-6-(2H-1,2,3~triazol-2-il)piridin~ 3-amina (bruto 120 mg), piridina (218 mg, 2,76 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 20 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. Ela foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até
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584/800 a secura para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo pálido foi adicionalmente purificado por SFC (coluna: Chiralcel OJ 250 x 30 5u; Condição: 0,1% de NH3H2O MEOH, taxa de fluxo (mL/min) 65). As frações puras foram coletadas e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, então liofilizadas até a secura para fornecer o produto desejado como um sólido branco (105 mg, pureza: 100%, rendimento: 38,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 496,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99 (t, J=7,61 Hz, 3 H), 1,19 (t, J-7,50 Hz, 3 H), 2,50 - 2,55 (m, 2 H), 2,83 (q, J-7,50 Hz, 2 H), 7,40 (d, J-7,28 Hz, 2 H), 7,44 - 7,53 (m, 1 H), 7,72 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J-9,04, 0,88 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 10,52 (s, 1 H). Exemplo 197
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol-4Carboxamida, Composto 197
Figure BR112019012355A2_D0513
A. 4-Hidrazinilpirazolo[1,5-alpiridina, 197a
Figure BR112019012355A2_D0514
[0652] Uma mistura de{Pd(cinamil)CI}2 (131 mg, 0,254 mmol) e Mor-DalRhos (235 mg, 0,508 mmol) em dioxano (100 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 4-Bromopirazolo[1,5-a]piridina (1,00 g, 5,08 mmol) e t-BuONa (975 mg, 10,2 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com NH2NH2.H2O (98%, 0,502 mL,
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10,2 mmol) através de uma seringa. A reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 3 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (200 mL). O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo escuro (750 mg). O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. 1 -(PirazoloH ,5-alpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 197b
Figure BR112019012355A2_D0515
[0653] Uma solução de 4-hidrazinilpirazolo[1,5-a]piridina (750 mg bruto) e 2-(etoximetileno)-4,4,4~trifluoro-3-oxobutanoato de etila (1,84 g, 7,59 mmol) em EtOH (100 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h então resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido marrom. O sólido foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 50/50). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer para fornecer o produto como um sólido amarelo (1,11 g, 67,4% de rendimento em duas etapas). LCMS (ESI) m/z M+1: 324,9.
C· Ácido 1 -(pirazoloH ,5-alpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxílico, 197c
Figure BR112019012355A2_D0516
[0654] Uma mistura de 1-(pirazolo[1,5-a]pirídin-4-il)-5-(trifluoro
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586/800 metil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (650 mg, 1,96 mmol) em HCI concentrado (12 M, 50 mL) foi agitada a 130°C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo pálido (600 mg, pureza: 98,8%, rendimento quantitativo). LCMS (ESI) m/z M+1: 296,9.
D. N-(5-Cloro~6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(pirazolo[1,5-alpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 197
N
N
F
Cl
N í Ne.
N
H
N N [0655] POCh (0,0755 mL, 0,81 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 ~(pirazolo[1,5-a]piridin-4-iI)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (120 mg, 0,405 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3~triazol~2-il)piridin~3~ amina (79,2 mg, 0,405 mmol), piridina (160 mg, 2,03 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 20 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. A seguir, purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (80 mg, pureza: 97%, rendimento: 40%). LCMS (ESI) m/z M+1: 473,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 6,34 (dd, J-2,43, 0,88 Hz, 1 H), 7,08 (t, J-7,28 Hz, 1 H), 7,58 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 8,13 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,64 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,83 (d, ..1-2,21 Hz, 1 H), 8,96 (d, J-7,06 Hz, 1 H).
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Exemplo 198
A/-(5Cloro-6-(2H-1,2,3tr!azol-2-il)Dir!din3il)-1-(pirazolo[1,5-alDindin--4 il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 198
Figure BR112019012355A2_D0517
[0656] POCh (0,076 mL, 0,81 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1 ~(pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)~5-(tnfluorometil) -1H-pirazol4Carboxílico (120 mg, 0,405 mmol), 5ClorO2metil-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (0,085 g, 0,405 mmol) e piridina (0,164 mL, 2,03 mmol) em CH2CI2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (10 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (IWSCR), filtrada, e 0 solvente foi concentrado para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco (89,2 mg, pureza: 98,4%, rendimento: 44,4%). LCMS (ESI) m/z M+1: 487,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 (s, 3 H) 6,36 (dd, J-2,43, 0,88 Hz, 1 H) 7,08 (t, J=7,17 Hz, 1 H) 7,54 - 7,58 (m, 1 H) 8,13 (d, J-2,43 Hz, 1 H) 8,17 (s, 2 H) 8,43 (s, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,96 (d, J-7,06 Hz, 1 H).
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Exemplo 199
A/-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí n-3-H)-1 -(2~metH i mida^ofl ,2-al piridin-5-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 199
Figure BR112019012355A2_D0518
Figure BR112019012355A2_D0519
Figure BR112019012355A2_D0520
[0657] Uma mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (49,1 mg, 0,095 mmol) e Mor-DalPhos (87,9 mg, 0,19 mmol) em dioxano (40 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. 5-Bromo-2-metilimidazo[1,2a]piridina (400 mg, 1,9 mmol) e t-BuONa (364,3 mg, 3,79 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min e foi então tratada com NH2NH2.H2O (0,188 mL, 3,79 mmol) através de uma seringa. A reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e 0 bloco foi lava do acetato de etila (50 mL). O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer 0 produto bruto como um resíduo amarelo (250 mg bruto), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
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B. 1-(2-Metilimidazo[1 ^-alpiridin-S-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^carboxilato de etila, 199b
F
Ν' e y—n
N [0658] Uma solução de 5-hidrazinil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina (250 mg brute, 1,54 mmol) e 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3oxobutanoato de etila (555,3 mg, 2,31 mmol) em EtOH (30 mL) foi agitada a 80°C durante 1 h então resfriada até a temperatura ambiente. Ο solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um resíduo marrom escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo preto, que foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (100 mg, rendimento: 19,2%).
C. Ácido 1 -(2-metilimidazo[1,2-alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol -4-carboxílico, 199c
Figure BR112019012355A2_D0521
I ,199c [0659] Uma mistura de 1-(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(triflu
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590/800 orometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,30 mmol) em HCI cone; (12 M, 5 mL) foi agitada a 130°C durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo pálido (100 mg bruto, pureza: 100%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS (ESI) m/z M+1: 310,9.
D. N-(5-Cloro-6-(2H-1 ,2.3-triazol-2-inoiridin-3-il)-1-(2-metHimidazoi1,2alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 199
N
N H
C >-N
A n
A
N 'Xl [0660] POCI3 (98,9 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol4Carboxílico (100 mg, 0,32 mmol, 100% de pureza), 5-cloro-6 (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (63,05 mg, 0,32 mol), piridina (127,49 mg, 1,61 mmol) em CH2CI2 (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 20 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo pálido (65 mg, pureza: 99,7%, rendimento: 41,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 488,1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 7,33 (dd, J=7,17, 0,99 Hz, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,74 - 7,78 (m, 1 H),
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8,17 (s, 2 Η), 8,65 (d, J^2,21 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,83 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,27 (br s, 1 H).
Exemplo 200
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-4πρζοΙ-2-Π)ρί rsd ίπ-3-ϊΙ )-1-( irrrid azo[ 1,2-alpiridin5-il)“5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 200
Figure BR112019012355A2_D0522
Figure BR112019012355A2_D0523
[0661] POCh (82,83 mg, 0,54 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(imidazo[1,2-a]pirid i n-5-i I )-5-(trifluorometil)~ 1 H-pirazol~4~ carboxílico (80 mg, 0,27 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol-2il)nicotinonitrila (50,28 mg, 0,27 mmol) e piridina (106,82 mg, 1,35 mmol) em CH2CI2 (2 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Solução saturada de NaHCOs (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 30 mL acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (26% a 56% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi concentrada até a secura para fornecer 0 produto como um sólido amarelo claro (45,6 mg, pureza: 99,9%, rendimento: 36,3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 465,0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 - 7,52 (m, 3H), 7,71 (d, J=1,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J-9,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J=2,4 Hz, 1H), 11,27 (brs, 1H).
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Exemplo 201
N-(5-Cloro-6-(2H-1 ,2,3triazol-2-il)piridin3il)-1-(3-cloroimidazo[1,2a]piridin-5-in-5-(trifluorometil'r1H-pirazoi-4-carboxamida, Composto
201
Figure BR112019012355A2_D0524
[0662] A uma solução de /V-(5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin3-il)-1 -(imidazo[1,2~a]pi rid i n-5-il )-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida (70 mg, 0,15 mmol) em MeCN (2 mL) adicionou-se NCS (39,46 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A mistura foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (40% a 70% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro (65,6 mg, pureza: 98,5%, rendimento: 86,0%). A estrutura é primeiro designada como tal, RMN não pode distinguir a posição do Cl na posição 2 ou 3 da imidazopiridina. LCMS (ESI) m/z M+1: 507,9. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 6,10 (br s, 1H), 7,51 - 7,63 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,00 (dd, J=1,3, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J-2,3 Hz, 1H).
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Exemplo 202
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2alpiridin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
202
N^X 'Ci z/ \v „N y-N n n Í Z>
K. 3,6-Difluoro-2-hidrazinilpiridina, 202a h2nhn n f 202a [0663] A uma solução de gelo-água de 2,3,6-trifluoropiridina (4 g, 30,06 mmol) em EtOH (50 mL) adicionou-se hidrato de hidrazina (3,071 g, 60,12 mmol). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e então aquecida até o refluxo durante 2 h. A seguir, foi resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com CH2CI2 (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado de EtOH para obter 0 produto como um sólido amarelo claro (3 g, rendimento: 68,8%).
B. 2-Bromo-3,6-difluoropiridina, 202b
F.
Br 7, 202b [0664] Br2 (2,13 mL, 41,35 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução agitada de 3,6-difluoro-2-hidrazinilpiridina (3 g, 20,67 mmol) em CHCI3 (45 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A mistura foi resfriada até 0°C e uma solução saturada de NaHCOs (200 mL) foi adicionada por gotejamento. CH2CI2
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594/800 (200 mL) foi adicionado, a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e os solventes concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílicagel (éter de petróleo: EtOAc-1:0-9:1) para produzir o produto como um óleo amarelo (1,7 g, rendimento: 42,4%). RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 6,92 (td, J-3,1, 8,7 Hz, 1H), 7,55 (td, J-6,2, 8,6 Hz, 1H).
C. 2-Bromo-3-fluoro-6-hidraz!nilp!ridina, 202c
FBr n nhnh2 202c [0665] 2-Bromo-3,6-difluoropiridina (2,7 g, 13,92 mmol) foi dissolvida em MeCN (50 mL) e hidrato de hidrazina (1,422 g, 27,84 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um sólido amarelo (2,868 g, rendimento: 100%).
D. 1-(6-Bromo-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 202d
N , 202d [0666] 2-Bromo-3-fluoro-6-hidrazinilpihdina (2,8 g, 13,59 mmol) foi dissolvido em EtOH (60 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3-oxobu~ tanoato de etila (6,529 g, 27,18 mmol) foi adicionado e agitado a 60°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto como um sólido amarelo (2 g, rendimento: 38,5%). RMN 1H (400 MHz,
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595/800
DMSO-d6) δ ppm 1,38 - 1,41 (m, 3H), 4,37 - 4,41 (m, 2H), 7,63 - 7,67 (m, 2H), 8,11 (s, 1H).
E. 1-(6-((Terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoroDindin-2-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 202e
BocHN , 202e [0667] Pd(OAc)z (58,755 mg, 0,26 mmol) e Xantphos (151,428 mg, 0,26 mmol) em dioxano (50 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 10 min sob nitrogênio. 1-(6-Bromo-5-fluoropiridin~2~il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (2 g, 5,23 mmol), CS2CO3 (5,116 g, 15,70 mmol) e carbamato de terc-butila (0,736 g, 6,28 mmol) foram então adicionados à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então deixada aquecer até 90°C de um dia para 0 outro e antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, então purificada por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/EtOAc 100/0 a éter de petróleo/EtOAc 80/20). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer 0 produto desejado como um sólido amarelo (1800 mg, rendimento: 82,2%).
F. Ácido 1 -(6((terc-butoxicarbonil)amino)5fluoropiridin-2-il)5(tnflU“ orometiD-1 H-pirazol-4-carboxílico, 202f
BocHN , 202f [0668] A uma mistura de 1-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)5(tnfluorometil)~1H-pirazol-4~carboxilato de etila (1800 mg, 4,30 mmol) em MeOH (15 mL) e H2O (15 mL) adicionou-se LÍOH.H2O
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596/800 (361,11 mg, 8,61 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se água/EtOAc (100 mL/100 mL). HCI (1 M em água) foi usado para ajustar o pH da mistura para -5. A camada orgânica foi concentrada até a secura para produzir o produto (1500 mg, rendimento: 89,3%) como um sólido amarelo.
G. (6-(4-((5-Cloro-6-(2H-1 ^^-triazol^-iDpiridin-S-iDcarbamoiD-S-ítrifluorometiD-1 H-pirazol-1 -il)3fluoropiridin-2“il)carbamato de terc-butila, 202g ci
BocHN ,202g [0669] POCh (1178,60 mg, 7,69 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1-(6~((terc-butoxicarbonil)amino)~5~fluoropiridin”2-il)-5-(tri~ fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (1500 mg, 3,84 mmol), 5-cloro-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (751,78 mg, 3,84 mmol) e piridina (1520,0 mg, 19,22 mmol) em CH2CI2 (30 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução saturada de K2CO3 (100 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, então filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo:acetato de etila-l :1-0:1). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (2000 mg, rendimento: 91,6%).
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597/800
Η. 1 -(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, 202h 'Cl
N
H
N=^ l
N <
, Composto 202h [0670] (6-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3~triazol-2~n)pmdjn~3~n)carbamoii)~
5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de tercbutila (2000 mg, 3,522 mmol) e HCI/MeOH (60 mL, 4M) foram agitados a 30°C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se uma solução aquosa saturada de K2CO3 (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir uma goma bruta de cor laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (20% a 505% (v/v) CH3CN e H2O). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até a secura para fornecer 0 produto como um sólido amarelo claro (800 mg, rendimento: 48,6%). LCMS (ESI) m/z M+1: 467,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 4,83 (br s, 2H), 6,95 (dd, J-2,6, 8,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,95 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J=2,2 Hz, 1H).
I. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroimidazo[ 1,2-al piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 202
Nr'\ n-ν' # y~N y-N N A
V « f-Λ kN/H [0671] 1-(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-/V~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (800 mg,
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1,71 mmol) foi dissolvido em i-PrOH (20 mL) sob N2. 2-Bromo-1,1dietoxietano (674,08 mg, 3,42 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (2 mL, 48% em água). A mistura resultante foi então refluxada durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro (422,2 mg, pureza: 100%, rendimento: 50,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 491,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,51 (m, 1H), 7,53 (dd, J=1,2, 3,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,65 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,83 (d, J---2,2 Hz, 1H), 11,42 - 11,07 (m, 1H).
Exemplo 203 /V-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo Í1,2-alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolAcarboxamida, Composto 203
Figure BR112019012355A2_D0525
A. (6-(4-((5-Cioro-2-metii-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)-3-fluoropiridin-2--il)carbarnato de tercbutila, 203a
Figure BR112019012355A2_D0526
, 203a
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599/800 [0672] POCh (1,571 g, 10,25 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(6-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol~4-carboxilico (2 g, 5,12 mmol), 5-cloro-2~metil-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-amina (1,074 g, 5,12 mmol) e piridina (2,027 g, 25,62 mmol) em CH2CI2 (50 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução saturada de K2CO3 (120 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um produto bruto como um óleo marrom. O bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila=1:1-0:1). A fração desejada foi coletada e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (1,4 g, pureza: 58,3%, rendimento: 27,4%). LCMS (ESI) m/z M+ Na+: 604,0 (M+23).
B. 1 -(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-cloro-2-metil·6-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, 203b
Figure BR112019012355A2_D0527
h2n , 203b [0673] (6-(4-((5-Cloro-2-metil-6-(2/-/-1,2,3~triazol-2-il)piridin~3~il)car~ bamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butila (1,4 g, 1,40 mmol) e HCI/MeOH (50 mL, 4 M) foram agitados a 30°C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se uma solução aquosa saturada de K2CO3 (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir 0 produto (1,1 g, bruto) como uma goma cor de laranja.
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600/800
C. N-(5Y?Joro-2-mein-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroimi dazo[1 ^-alpiridin-S-iD-S-itrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida,
Composto 203
Figure BR112019012355A2_D0528
[0674] 1-(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-N-(5-cloro-2-metil-6-(2/~/1 ,2,3-triazol“2“il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)“1/-/-pirazol“4-carboxamida (1,1 g, 2,28 mmol) foi absorvida em i~PrOH (20 mL) sob N2. 2-Bromo1,1-dietoxietano (899,85 mg, 4,57 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (2 mL, 48% em água). A mistura resultante foi então refluxada durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro. (302 mg, pureza: 99,2%, rendimento: 26,0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 505,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 (s, 3H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,73 - 10,40 (m, 1H).
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601/800
Exemplo 204
A/-(5CiariO6(2H“1 ,2,34ή3ζοΙ-2-ΙΙ)ρΙπ8Ιη-3-ίΙ)1 (8-fluoroimidazo[1,2-al piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 204
N y—n.
N
VF 9
F\ ü
A. 1 -(6-Amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 204a
Ν' z N h2n , 204a [0675] 1-(6-((7 e/'c-butoxicarbonil)amino)-5-fluoropiridin-2-il)~5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,9 g, 2,15 mmol) e HCI/MeOH (18 mL, 4 M) foram agitados a 30°C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. Ao resíduo adicionou-se solução aquosa saturada de K2CO3 (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado até a secura para produzir 0 produto como uma goma cor de laranja (650 mg, rendimento: 94,9%).
B. 1-(8-Fluoroimidazo[1,2-alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4~ carboxilato de etila, 204b
Vf o
N , 204b [0676] 1 -(6~Amino-5-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol~
4~carboxilato de etila (650 mg, 2,043 mmol) foi dissolvido em EtOH (20 mL) sob N2. 2~Bromo-1,1-dietoxietano (805,057 mg, 4,085 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (2 mL, 48% em água). A misPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 609/867
602/800 tura resultante foi então refluxada durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo: acetato de etila=10:1~1:1). As frações puras foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo claro (320 mg, rendimento: 45,8%). RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,40 (t, /7,2 Hz, 3H), 4,42 (q, /7,1 Hz, 2H), 6,91 (dd, /4,0, 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, /8,0, 9,4 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,30 (s, 1H).
C· Ácido 1 -(8-fluoroimidazo[1,2-alpiridin-5-iI)-5-(trifluorometil)-1 H-pira-
Figure BR112019012355A2_D0529
[0677] A mistura de 1-(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (320 mg, 0,935 mmol) em HCI concentrado (6,064 mL) foi agitada a 130°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (300 mg, bruto).
D. N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroimidazo[1,2alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 204
Figure BR112019012355A2_D0530
[0678] POCI3 (292,81 mg, 1,91 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(8-fluoroimidazo[1,2-a]pirid i n-5-i I )-5-(trifl u orometi I)-1 H
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 610/867
603/800 pirazol-4-carboxílico (300 mg, 0,96 mmol), 5-amino-2-(2H-1,2,3-triazol· 2-il)nicotinonitrila (177,76 mg, 0,96 mmol) e piridina (377,63 mg, 4,77 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução saturada de NaHCCh (20 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 30 mL acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 60% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro. (182 mg, pureza: 99,2%, rendimento: 39,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 482,9. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 7,51 (m, 2H), 7,53 (dd, J=1,1, 3,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=1,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,85 (d, J=2,6 Hz, 1H), 9,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 11,32 (brs, 1H).
Exemplo 205
N-(5-Cloro-6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1(6-fluoroimidazo[1,2alpiridin-5-il)“5-(trifluorometil)-1/-/-pirazol4Carboxamida, Composto
205 // \
Figure BR112019012355A2_D0531
A. (6“Bromo-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butila, 205a
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 611/867
604/800 [0679] Ácido 6-bromo-5-fluoropicolínico (2000 mg, 9,09 mmol) foi dissolvido em FBuOH (60 mL). A seguir, DPPA (2576,9 mg, 9,36 mmol) e DIEA (1292,5 mg, 10,00 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 12 h sob N2. O solvente foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (gradiente eluente: EtOAc/éter de petróleo de 1/20 a 1/5).
As frações de produto foram coletadas e 0 solvente foi concentrado para fornecer 0 produto desejado como uma goma incolor (1,6 g, rendimento: 60,5%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,50 (s, 9H), 7,21 (br s, 1H), 7,39 (dd, J-6,9, 8,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=3,1, 8,8 Hz, 1H).
B. (5-Fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila, 205b ? ΓΥ
Ak Zx A JA O- N N N η H ,205b [0680] A mistura de {Pd(cinamil)CI}2 (26,69 mg, 0,052 mmol) e Mor-DalPhos (47,78 mg, 0,10 mmol) em dioxano (20 mL) foi evacuada com argônio (4x). A solução amarelo-claro resultante foi agitada à temperatura ambiente sob argônio durante 10 min. (6-Bromo-5fluoropiridin-2-il)carbamato de terc-butila (300 mg, 1,03 mmol) e tBuONa (198,07 mg, 2,06 mmol) foram adicionados à mistura e a mistura foi evacuada com argônio (4x). A reação amarela resultante foi então tratada com NH2NH2.H2O (105,28 mg, 98%, 2,06 mmol) através de uma seringa. A reação foi evacuada com argônio (4x). A seguir, a mistura foi agitada a 50°C sob argônio durante 2 h. A mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com CH2Cl2/MeOH (20/1, 20 mL). O filtrado foi coletado e concentrado para fornecer 0 produto bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte (249,6 mg, rendimento: 100%).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 612/867
605/800
C. 1-(6-((Terc-butoxicarbonil)amino)-3-fluoropindin-2-il)-5-(trifluoro- metil)-1H-p!razol-4-carboxilato de etila, 205c , 205c [0681] (5-Fluoro-6-hidrazinilpiridin-2-il)carbamato de terc-butila (249 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em EtOH (10 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4~tnfluoro-3-oxobutanoato de etila (493,74 mg, 2,06 mmol) foi adicionado e agitado a 80°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 80/20). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (150 mg, rendimento: 34,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 362,9 (M-55). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,38 (t, J-7,2 Hz, 3H), 1,52 (s, 9H), 4,38 (q, J=7,1 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,60 - 7,68 (m, 1H), 8,15 - 8,21 (m, 2H).
D. 1-(6-Amino-3-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila, 205d y—N n y [0682] 1 -(6-((T erc-butoxicarbonil)amino)-3-fluoropiridin-2-il)-5-(tnfluorometil)-1H~pirazol-4-carboxilato de etila (0,150 g, 0,36 mmol) e HCI/MeOH (3 mL, 4 M) foram agitados a 30°C durante 1 h. A mistura foi concentrada até a secura. O resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte (120 mg, rendimento: 94,4%).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 613/867
606/800
E. 1-(6-Fluoroimidazo[1,2-a1piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxilato de etila, 205e
Figure BR112019012355A2_D0532
[0683] 1 -(6-Amino-3-fluoropiridin-2-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol·
4-carboxilato de etila (120 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em EtOH (2 mL) sob N2. 2-Bromo-1,1-dietoxietano (133,35 mg, 0,68 mmol) foi adicionado à suspensão seguido de HBr (0,2 mL, 48% em água). A mistura resultante foi então aquecida até 80°C durante 12 h e resfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílicagel (éter de petróleo:acetato de etila-10:1 -1:1). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro (130 mg, pureza: 86,4%, rendimento: 97,0%). LCMS (ESI) m/z M+1: 342,9.
F. Ácido 1 -(6-fluoroimidazo[1,2-alpiridin-5-iI)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxílico, 205f
Figure BR112019012355A2_D0533
[0684] A mistura de 1-(6~fluoroimidazo[1,2-a]piridin~5~il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (130 mg,0,33 mmol) em HCI concentrado (2,13 mL) foi agitada a 130°C durante 2 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido amarelo (120 mg, bruto).
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G. N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1-(6-fluoroimidazo[1,2- alpiridin-5-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol4-carboxamida, Composto
205
Figure BR112019012355A2_D0534
[0685] POOL (117,12 mg, 0,76 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(6-fluoroimidazo[1,2~a]pi rid i n-5-il )-5-(trifl u orometil)~ 1 Hpirazol-4-carboxílico (120 mg, 0,38 mmol), 5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-3-amina (74,71 mg, 0,38 mmol) e piridina (151,05 mg, 1,91 mmol) em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 1 h. Uma solução saturada de K2CO3 (100 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 100 mL de acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, então filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido amarelo claro (86,9 mg, pureza: 100%, rendimento: 46,3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 491,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 7,61 (s, 1H), 7,68 (dd, J—8,8, 9,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J~1,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=4,6, 10,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,65 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,82 (d, J=2,2 Hz, 1H), 11,30 (br s, 1H).
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Exemplo 206
1-(2-Metilimidazo[1,2“alDiridin“5“il)-5-(trifluorometil)-A/-(2-(trifluorometiDoiridinA-iD-IH-pirazolA-carboxamida, Composta 206
Figure BR112019012355A2_D0535
[0686] POCh (98,85 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 -(2-metilimidazo[1,2-a]pi rid i n-5-i I )-5-(trifluorometi I)-1 H~ pirazol-A-carboxílico (100 mg, 0,32 mmol), 2-(tnfluorometil)piridin-4” amina (52,26 mg, 0,32 mmol), piridina (127,49 mg, 1,61 mmol) em CH2CI2 (3 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada com 20 mL de solução saturada de K2CO3 aq, e extraída com CH2CI2 (20 mL x 3). A camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. Ela foi purificada por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto desejado como um sólido branco. (80 mg, pureza: 99,5 %, rendimento: 54,3 %). LCMS (ESI) m/z M+1: 454,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H), 7,08 (s, 1 H), 7,32 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J-9,04, 7,28 Hz, 1 H), 7,75 (d, J-9,04 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J-5,73, 1,76 Hz, 1 H), 8,21 (d, J-1,76 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,69 (d, J-5,29 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H).
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609/800
Exemplo 207
1-(7-Metilpirazolo[1.5-alpiridin-4-il)-5(trifluorometil)-A/-(2(trifluorometil) piridin-4-ii)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 207
Figure BR112019012355A2_D0536
A. 1-Amino-5-bromo-2-metilDiridín-1-io 2,4-dinitrofenolatol, 207a
Figure BR112019012355A2_D0537
[0687] 5-Bromo~2~metilpiridina (5 g, 29,07 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (30 mL) e O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (6,366 g 31,97 mmol) foi adicionada à mistura. A mistura de reação foi agitada a 30°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido preto (11 g), que foi usado diretamente na etapa seguinte.
B. 4- Bromo-7-metilpirazolo[1,5-alpiridina-3-carboxilato de etila, 207b
Figure BR112019012355A2_D0538
[0688] Dinitrofenolato de 1-amino-5-bromo-2-metilpiridin-1-io 2,4(3,989 g, 10,75 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL), e então propiolato de etila (1,054 g, 10,75 mmol) e K2CO3 (2,971 g, 21,50 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um sólido preto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 85/15). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob
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610/800 pressão reduzida para produzir o produto como um óleo amarelo (0,9 g, pureza: 85,2%%, rendimento: 25,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 285,0
C. 4-Bromo-7-metilpirazolo[1,5-alpindina, 207c CH3 , 207c [0689] 4-Bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila (800 mg, 2,53 mmol, 85,2% de pureza) e HBr (48%, 5 mL) foi agitada a 100°C durante 16 h. A mistura de reação foi ajustada para o pH 6 com o uso de 5 N de NaOH, e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 90/10). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (500 mg, 93,6% rendimento).
D. 4-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina, 207d
Figure BR112019012355A2_D0539
CH3 ,207d [0690] Pd(OAc)2 (46,80 mg, 0,21 mmol) e BINAR (259,62 mg, 0,42 mmol) foram suspensos em dioxano (15 mL) e borbulhados com N2 durante 3 min. 4-Bromo-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (440 mg, 2,09 mmol), (difenilmetileno)hidrazina (818,25 mg, 4,17 mmol) e CS2CO3 (1,358 g, 4,17 mmol) foram adicionados e purgados com N2 durante 1 min. A mistura de reação foi agitada a 120°C durante 16 h. A mistura
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611/800 de reação foi filtrada e o resíduo foi lavado com EtOAc (50 mL x 5). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo marrom. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido amarelo (600 mg, pureza: 75,7%, rendimento: 66,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 327,0
E. 4-Hidrazinil-7-metilpirazolo[1 .S-alpiridina, 207e ch3 , 207e [0691] 4-(2-(Difenilmetileno)hidrazinil)-7-metilpirazolo[1,5-a]pi rid i n a (550 mg, 1,28 mmol, 75,7% de pureza) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e HCI concentrado (12 M, 0,5 mL) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido preto (350 mg). O produto bruto foi usado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
F. 1-(7-Metilpirazolo[1,5-alpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxilato de etila, 207f [0692] 4-Hidrazinil-7-metilpirazolo[1,5-a]piridina (350 mg, 1,76 mmol, sal de HCI) foi dissolvido em EtOH (10 mL), 2-(etoximetileno)-4,4,4trifluoro-3-oxobutanoato de etila (423,16 mg, 1,76 mmol) e EtsN (356,57 mg, 3,52 mmol) foram adicionados e agitados a 70cC durante
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h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um óleo preto. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila de 100/0 a 85/15). A fração desejada foi coletada e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo amarelo (400 mg, pureza: 98,8%, rendimento: 66,3%). LCMS (ESI) m/z M+1: 339,2
G. Ácido 1 (7-metilpirazoloH ,5-aloiridin-4-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol -4-carboxílico, 207q
Figure BR112019012355A2_D0540
[0693] 1 -(7-Metilpirazolo[1,5-a]pi rid i n -4-il )-5-(trifluorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (400 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em THF/H2O=1/1 (10 mL) e LiOH (56,64 mg, 2,37 mmol) adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi ajustada para o pH 5 com o uso de 2 N de HCI e extraída com EtOAc (30 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo (350 mg, pureza: 97,2%, rendimento: 92,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 311,0
H. Ácido 1 (7-metilpirazoloH ,5-aloiridin-4-il)-5-(trifluorometiI)-1 H-pirazol -4-carboxílico, Composto 207
Figure BR112019012355A2_D0541
[0694] POCh (0,07 mL, 0,75 mmol) foi adicionado por gotejamento
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613/800 a uma solução de ácido 1 -(7--metilpirazoto[1,5-a]píddín-4-H)-5~(trifluoro~ metil)-1H-pirazol-4-carboxílico (120 mg, 0,38 mmol, 97,2% de pureza), 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (60,9 mg, 0,38 mmol) e piridina (0,15 mL, 1,88 mmol) em CH2CI2 (6 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. Água (5 mL) foi adicionada à mistura. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (15 mL x 3). A camada orgânica separada foi seca (feSCZ), filtrada, e 0 solvente foi concentrado para fornecer 0 produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 68% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para fornecer 0 produto como um produto sólido branco (61,8 mg, pureza: 98,1%, rendimento: 35,5%). LCMS (ESI) m/z M+1: 454,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,78 (s, 3 H) 6,36 (d, J=2,43 Hz, 1 H) 7,02 (d, 3=7,94 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=7,50 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=5,40, 1,65 Hz, 1 H) 8,15 (d, 3=2,21 Hz, 1 H) 8,21 (d, 3=1,54 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,69 (d, 3=5,51 Hz, 1 H) 11,24 (brs, 1 H).
Exemplo 208
1-(lmidazoí1,2-alDiridin-5-il)-5-(tnfluorometil)-N-(2-(trifluorometil)Diridin4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 208
N H [0695] POCI3 (149,87 mg, 0,98 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 1 ~(imidazo[1,2-a]pindin-5-il)~5“(trifluorometil)-1 H-pirazol-4 carboxílico (150 mg, 0,49 mmol, 96,5% de pureza), 2-(trifluorometil) piridin-4-amina (79,22 mg, 0,49 mmol) e piridina (193,28 mg, 2,44 mmol) em CH2CI2 (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 20°C du
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614/800 rante 1 h. Uma solução saturada de K2CO3 (5 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com 5 mL acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, então filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O óleo bruto foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (30% a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi liofilizado até a secura para fornecer 0 produto como um sólido amarelo claro (60,2 mg, pureza: 99,3%, rendimento: 27,8%). LCMS (ESI) m/z M+1: 440,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,36 (d, J-0,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,43 (m, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 1H), 7,71 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J-8,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=1,9, 5,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,70 (d, J-5,5 Hz, 1H), 11,28 (br s, 1H).
Exemplo 209 ~(8~Fluaraimidazo[ 1,2-alpiridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(thfluorometil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 209 [0696] POCI3 (117,12 mg, 0,76 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 1 -(8-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico (120 mg, 0,38 mmol), 2-(thfluorometil)pihdin-4-amina (61,92 mg, 0,38 mmol) e piridina (151,05 mg, 1,91 mmol) em CH2CI2 (5 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água (2,5 mL) foi adicionada à mistura. O pH foi ajustado para cerca de 7 mediante a adição progressiva de NaHCOs (aq). A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (5 mL x 3). A
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615/800 camada orgânica separada foi seca (NazSCXi), filtrada, e o solvente foi concentrado para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (35% a 65% (v/v) CHhCN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi liofilizada até a secura para produzir 0 produto como um sólido branco (110 mg, pureza: 99,0%, rendimento: 62,2%). LCMS (ESI) m/z M+1: 458,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,49 (m, 1H), 7,51 (d, J=3,1 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,96 (dd, J=1,9, 5,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J-2,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,71 (d, J-5,5 Hz, 1H), 11,25 (br s, 1H).
Exemplo 210
1-(7-(3-Hidroxiazetidin-1-il)tieno[2,3-clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2(trifluorometil)piridin-4il)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 210
HO
Figure BR112019012355A2_D0542
A. 6-Qxido de 4-(5-(tnfluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4il)carbamoil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-clpiridina, 210a
Figure BR112019012355A2_D0543
, 210a [0697] m~CPBA(0,566 g, 3,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-(tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin4-il)~1H-pirazol~4~carboxamida (0,5 g, 1,09 mmol) em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 4 h. A solução foi lavada com solução aquosa saturada de Na2SOs (30 mL), solução aquosa saturada de NaHCCh (30 mL), e salmoura (50 mL). Os extratos foram secos
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616/800 com NasS04 anidro, filtrados e o filtrado concentrado para produzir um óleo bruto. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 0/100). As frações desejadas foram coletadas e o solvente foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto como um sólido branco (0,35 g, 66,7%).
B. 1-(7-Clorotieno[2,3-clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida, 210b
Figure BR112019012355A2_D0544
[0698] 6- Óxido de 4-(5-(trifluorometil)-4-((2-(trifluorometil)piridin-4il)carbamoil)”1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-c]piridina (180 mg, 0,38 mmol) foi adicionado à mistura de POOL (0,34 mL, 3,75 mmol) em CHCh (10 mL). A mistura foi agitada a 60cC durante 2 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi adicionada a uma solução aquosa sob agitação (50 mL). A seguir, a mistura foi basificada com o uso de NaHCOs, seguido de extração com CH2CI2 (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, então filtradas. Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom. O óleo marrom foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (éter de petróleo/ acetato de etila-1:0 a éter de petróleo/ acetato de etila-1:1). As frações desejadas foram coletadas e 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um óleo incolor (0, 15 g, 81,3%).
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C. 1 -(7-(3-Hidroxiazetidin-1 -il)tieno[2,3-c1piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N- (2-(tnfluorometil)piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 210
Figure BR112019012355A2_D0545
[0699] Na2CO3 (53,88 mg, 0,51 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(7-clorotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5~(trifluorometil)-N-(2~(tnfluoro~ metil)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol) e cloridrato de azetidin-3-ol (33,42 mg, 0,31 mmol) em DMA (4 mL). A mistura foi agitada a 80°C durante 16 h. Água (20 mL) foi adicionada à mistura, e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, e filtradas. Os filtrada foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o produto bruto como um sólido amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa (26% a 56% (v/v) CH3CN e H2O com 0,05% de hidróxido de amônia). As frações puras foram coletadas e 0 solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida e liofilizado até a secura para produzir 0 produto como um sólido marrom. (76 mg, 70,7%). LCMS (ESI) m/z M+1: 528,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,07 (2 H, dd, J=9,15, 4,30 Hz), 4,51 - 4,57 (2 H, m), 4,60 - 4,67 (1 H, m), 6,89 (1 H, d, J=5,51 Hz), 7,81 (1 H, br d, J-3,75 Hz), 8,01 (1 H, s), 8,09 (1 H, d, J-5,29 Hz), 8,14 (1 H, d, J=1,76 Hz), 8,34 (1 H, s), 8,56(1 H, d, J-5,51 Hz).
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618/800
Exemplo 211
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)Dir!din-3il)-1 -(3-rnetilirn!dazo[1 ,2-al piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 211 ci
F
N
H
M-N // \V-N y-N N [0700] O composto do título foi preparado de acordo com o Exemplo 205 mediante substituição dos reagentes adequados, materiais de partida, e métodos de purificação, e ajusta das temperaturas de reação, tempos e outras variáveis ou parâmetros. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,346 (br s, 1 H), 8,833 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,614 8,684 (m, 2 H), 8,171 (s, 2 H), 7,808 - 7,888 (m, 1 H), 7,487 (s, 1 H), 7,328 - 7,392 (m, 2 H), 1,787 (s, 3 H). LCMS (ESI): m/z 487,9 [M+H]+ [0701] Seguindo-se os procedimentos descritos nos Exemplos 3 ou 4 acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 70 N-(5-Ciano-6-etoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazolM-carboxamida, Composto 81 [0702] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,46 (t, J-7,06
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Hz, 2 Η), 4,50 (q, J-7,06 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J-8,49, 4,30 Hz, 1 H), 7,59 - 7,66 (m, 2 H), 7,70 (br s, 1 H), 7,82 - 7,87 (m, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,34 - 8,38 (m, 1 H), 8,43 (br s, 2 H), 9,03 (br d, J-2,65 Hz, 1 H). LCMS (ESI): m/z 487,9 [M+H]+ Exemplo 71 N-(5-Ciano-6-metoxipindin-3-H)-1-(quinolin-5-i0-5-(trifluorometil)--1Hpirazol-4-carboxamida, Composto 85
Figure BR112019012355A2_D0546
[0703] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,99 (s, 3 H), 7,55 7,61 (m, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 1 H), 8,31 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,46 - 8,56 (m, 2 H), 8,69 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,03 (dd, J=4,08, 1,65 Hz, 1 H), 10,93 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 439,0 [M+H]+ Exemplo 72 N-(6-Ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(!Soqu!nolin-4-il)-5-(tr!fluorometil)-1H-p!razol-4-carboxamida, Composto 49
Figure BR112019012355A2_D0547
[0704] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,83 - 7,88 (m, 1 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H), 8,37 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,80 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,25 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 11,58 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 476,9 [M+H]+
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Exemplo 73
N-(3Cloro-4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -H )fenil)-1 -(isoquinolin-4-i 0-5(tnfluorometil)-1H-Dirazal-4-carboxamida, Composto 55
Figure BR112019012355A2_D0548
[0705] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,41 (s, 3 H), 7,44 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,60 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,84 - 8,01 (m, 3 H), 8,17 - 8,26 (m, 2 H), 8,36 - 8,43 (m, 2 H), 8,72 (br s, 1 H), 9,49 - 9,66 (m, 1 H), 9,60 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498,0 [M+H]+ Exemplo 74
N-(5-Cloro-6-(1 -metil-1 H~imidazol~2~il)piridin-3-ii)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 98
Figure BR112019012355A2_D0549
[0706] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,70 (s, 3 H), 7,12 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,39 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 7,84 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,95 (m, 1 H), 8,34 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,60 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,91 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 497,9[M+H]+ Exemplo 75 N-(8-Cloro-4-metil-3-oxo-3,4--di-hidro-2H-benzo[bl[1 ,4loxazin-6-il)-1(isoquinoHn^-iD-S-drifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 97
Figure BR112019012355A2_D0550
z 6 [0707] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,28 (s, 3 H), 4,77 (s,
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Η), 7,26 (d, J-8,38 Hz, 1 Η), 7,45 (br s, 1 Η), 7,64 (s, 1 Η), 7,81 7,89 (m, 1 Η), 7,89 - 7,98 (m, 1 Η), 8,37 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H), 10,71 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 501,9 [M+H]+ Exemplo 76 N-(6-(4~Aminobutóxi)-5-cianopindin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluoro~ metil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 84
F [0708] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,31 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,81 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,61 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,38 (br d, J=8,2 Hz, 1H), 8,09 - 7,89 (m, 4H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,28 (br d, J-8,2 Hz, 1H), 4,41 (br t, J=6,1 Hz, 2H), 2,84 (br d, J-6,0 Hz, 2H), 1,87 - 1,63 (m, 4H). LCMS (ESI): m/z 496,1 [M+H]+ Exemplo 77
N-(5-Fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ll)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 61
Figure BR112019012355A2_D0551
[0709] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,28 (br d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,84 - 7,96 (m, 3 H), 8,03 (d, J-3,09 Hz, 1 H), 8,37 (br d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,54 - 8,73 (m, 2 H), 8,78 (s, 1 H), 8,96 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 11,41 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 500,9 [M+H]+
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Exemplo 78 e-Cloro^-d-íisoquiriolin^-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamldo)plcolinato de metila, Composta 74
Figure BR112019012355A2_D0552
[0710] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,89 (s, 3 H), 7,26 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,80 - 7,88 (m, 1 H, 7,89 - 7,97 (m, 1 H), 8,11 (s, 1 H),
8,30 - 8,40 (m, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 11,33 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 475,9 [M+H]+ Exemplo 79 N~(5-Cloro-6-(d-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-3-il)-1-(isoquinolin~4~il)-5(tnfluorometil)~1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 45
Figure BR112019012355A2_D0553
[0711] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,70 - 1,81 (m, 2 H), 1,98 (br s, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,33 (br s, 2 H), 2,48 - 2,52 (m, 34 H), 2,67 (br s, 2 H), 5,08 (br d, J=4,41 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 7,82 - 7,90 (m, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,29 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,35 - 8,42 (m, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531,0 [M+H]+
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Exemplo 80 zolA-carboxamldolpicolinamida, Composto 72
Figure BR112019012355A2_D0554
[0712] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,57 (brs, 4 H), 2,732,85 (m, 2 H), 3,19 - 3,33 (m, 2 H), 7,30 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,84 - 7,90 (m, 1 H), 7,95 (br t, J-7,06 Hz, 3 H), 8,39 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,68 (br t, J=5,84 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,95 - 9,02 (m, 1 H), 8,97 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 11,53 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 532,0 [M+H]+ Exemplo 81 N-(2-Cianopindin-4-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida, Composto 77
Figure BR112019012355A2_D0555
[0713] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (brs, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,70 (br d, J=5,5 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (br d, J--8,3 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,02 - 7,91 (m, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,29 (br d, J=8,5 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 531,0 [M+H]+
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Exemplo 82
N-(5Cloro-6-(1 H-imidazoM -il)pir!din-3-il)--1 -(isoquinolin-4-íl)-5-(trifluοίοΠ^ίΐΟύΗ^ΓβζοΜ^ε^θΜθΠΙΪόΐ,,ΟοπίβΟδΙο^.
Figure BR112019012355A2_D0556
[0714] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,20 (s, 1 H), 7,34 (d, 3=7,94 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,74 - 7,84 (m, 2 H), 8,14 - 8,21 (m, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 8,55 (d, 3=2,21 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,75 (d, 3=2,21 Hz, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483,9 [M+H]+ Exemplo 83 N-(5ClorO“6(4-metHpiperazina1Carbonil)piridin--3--il)--1--(isoquinolin--4!Q-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 48 o
Figure BR112019012355A2_D0557
[0715] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,99 (s, 3 H), 3,15 3,29 (m, 2 H), 3,32 - 3,44 (m, 2 H), 3,47 - 3,64 (m, 2 H), 3,66 - 3,79 (m, 2 H), 7,65 (br d, 3=8,60 Hz, 1 H), 8,14 (br t, 3=7,61 Hz, 1 H), 8,23 8,32 (m, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,56 (d, 3=1,76 Hz, 1 H), 8,67 (br d, 3=8,16 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 9,05 (br s, 1 H), 9,99 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 543,9 [M+H]+
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Exemplo 84 carboxamida, Composto 82
Figure BR112019012355A2_D0558
[0716] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,44 (br s, 1H), 9,66 (br s, 1H), 9,18 (br s, 1H), 8,80 (br d, J=16,3 Hz, 2H), 8,70 (br d,
J-17,0 Hz, 2H), 8,40 (br d, J-7,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,79 (m, 2H), 7,30 (br d, J-7,9 Hz, 1H). LCMS (ESI): m/z 409,1 [M+H]+ Exemplo 85 1-(lsoquinolin-4-il)-N-(2-metil-6-(trifluoromet!Qp!rid!n-4-il)-5(trífluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 73 ν—λ Λέ
2—n I H F [0717] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,60 (s, 3 H), 7,38 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, 3 H), 8,04 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 8,33 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,51 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531,0 [M+H]+ Exemplo 86
N-(5-Ciano-6-((1-metHpÍperidin-4-inóxi}pÍridÍn-3-in-1-(isoquinolÍn--4--jl)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 80
Figure BR112019012355A2_D0559
[0718] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,26 (br s, 1H), 10,82
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 633/867
626/800 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 8,89 - 8,51 (m, 4H), 8,38 (br s. 1H), 8,04 7,73 (m, 2H), 7,28 (br s, 1H), 5,45 - 5,09 (m, 1H), 3,50 - 3,31 (m, 2H), 3,21 - 2,97 (m, 2H), 2,75 (br d, /12,3 Hz, 3H), 2,35 - 2,11 (m, 3H), 2,01 (br s, 1H). LCMS (ESI): m/z 522,0 [M+H]+ Exemplo 87
N-(5-Ciano-6-(4-metiloiperazina-1-carbonil)piridin-3-il)-1-(isoquinolin--4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 96
Figure BR112019012355A2_D0560
[0719] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,99 (s, 3 H), 3,18 3,28 (m, 1 H), 3,31 - 3,35 (m, 1 H), 3,35 - 3,79 (m, 5 H), 4,18 (br s, 1 H), 7,40 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,83 - 7,97 (m, 2 H), 8,35 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,64 - 8,74 (m, 1 H), 8,78 (d, /2,21 Hz, 1 H), 9,14 (d, /2,21 Hz, 1 H), 9,58 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 535,0 [M+H]+ Exemplo 88 N-(6-Ciano-5-fluoropiridin-3-il)-1-(!Soquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol/carboxamida, Composto 41
Figure BR112019012355A2_D0561
[0720] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,56 - 7,64 (m, 1 H), 8,03 - 8,13 (m, 1 H), 8,16 - 8,25 (m, 1 H), 8,50 - 8,57 (m, 2 H), 8,57 8,63 (m, 1 H), 8,75 - 8,82 (m, 1 H), 8,94 - 8,98 (m, 1 H), 9,89 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 427,0 [M+H]+
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Exemplo 89
Ν-(6(2Η·-1,2,3-Τπ3ζοΙ·-2·-!Πρ!πά!η-3-ίΙ)-1-(!3οαυίηοΗη-4-ΐΙ)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 71
Figure BR112019012355A2_D0562
[0721] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,34 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 7,74 - 7,84 (m, 2 H), 7,92 (s, 2 H), 8,10 - 8,19 (m, 3 H), 8,27 (s, 1 H), 8,57 - 8,62 (m, 2 H), 8,64 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 451,0 [M+H]+ Exemplo 90 N-(6-(4-(4-Aminobutil)piperazina-1-carbonil)-5-cianopiridin-3-il)-1-(isoauinolin-4-il)-5-(trifluorometin-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 101
Figure BR112019012355A2_D0563
[0722] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,72 (br s, 4 H), 2,64 - 2,87 (m, 4 H), 2,98 (br s, 2 H), 3,49 - 3,70 (m, 1 H), 3,58 (br s, 1 H), 3,76 - 4,09 (m, 1 H), 3,92 (br s, 1 H), 4,66 (br s, 2 H), 7,39 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,83 - 7,96 (m, 2 H), 8,34 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,78 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,12 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 592,0 [M+H]+
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Exemplo 91
N-fS-Cloro-e-ÍIH-imidazol^-iDpiridin-S-iD-l-íisoquinolin^-iD-S-ítrifluorometil)-1H-pirazol-4--carboxamidal Composto 104
Figure BR112019012355A2_D0564
[0723] RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,07 - 7,33 (m, 2 H) 7,75 - 7,96 (m, 3 H), 8,37 (br d, J-7,94 Hz, 2 H), 8,71 (br d, J=P ,76 Hz, 2 H), 8,79 (d, J=11,47 Hz, 1 H), 9,20 (br d, J=1,76 Hz, 1 H), 9,61 (s, 1 H), 11,77 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 477,0 [M+H]+ Exemplo 92 4-(1-(lsoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamido) picolinato de metila, Composto 75
Figure BR112019012355A2_D0565
[0724] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 4,15 (s, 3 H) 7,64 (d, J-8,38 Hz, 1 H) 8,08 - 8,16 (m, 1 H) 8,22 - 8,29 (m, 1 H) 8,58 - 8,69 (m, 3 H) 8,80 (d, J-6,61 Hz, 1 H) 8,90 - 8,97 (m, 1 H) 9,03 (br s, 1 H) 9,96 (br s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 442,0 [M+H]+ Exemplo 106 N-(5-ClorO6(difluorometóxi)pir!din3il)-1-(isoquinolin4il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 106
Figure BR112019012355A2_D0566
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 636/867
629/800 [0725] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,32 (br d, J-7,94 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,71 - 7,90 (m, 4 H), 8,14 - 8,19 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483,8 [M+H]+ Exemplo 107 N-(5Cloro-6-(2-oxop!rrolid!n-1-!l)p!ridin“3“!l)-1-(isoqu!nolin“4“!l)-5-(tnflU orometih-IH-pirazol-A-carboxamida, Composto 107
Figure BR112019012355A2_D0567
[0726] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,09 - 2,21 (m, 2 H), 2,46 (br s, 2 H), 3,81 (s, 2 H), 7,27 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H), 8,31 - 8,40 (m, 1 H), 8,41 - 8,47 (m, 1 H), 8,56 - 8,61 (m, 1 H), 8,70 - 8,82 (m, 2 H), 9,56 - 9,66 (m, 1 H), 11,06 11,12 (m, 1 H). LCMS (ESI): m/z 501,0 [M+H]+ Exemplo 212
N-(2-Metil-1 -oxo-1,2.3.4-tetra-hidroisoqumolin-7-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 212
Figure BR112019012355A2_D0568
[0727] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,96 (br t, J-6,62 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H) 3,53 - 3,56 (m, 2 H), 7,30 (d, 3----8,16 Hz, 1 H), 7,75 (d, 3-3,09 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J=8,16, 1,98 Hz, 1 H), 7,94 - 7,98 (m, 1 H), 7,99 - 8,05 (m, 1 H), 8,23 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,37 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 9,12 (t, J-2,87 Hz, 1 H), 10,71 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 637/867
630/800
Exemplo 213
N-(3-(Metilsulfonil)-4-(1 H-1 ,2,3-triazol-l -il)fenil)-1 -(quínohn-5-n)-5~(trifluοίοΠ^ίΐΟύΗ^ΓβζοΜ^ε^θΜθΠΙΪόΐ,,ΟοπίβΟδίΟ^!^
Figure BR112019012355A2_D0569
[0728] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,24 (s, 3 H), 7,69 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 8,15 - 8,23 (m, 2 H), 8,32 - 8,38 (m, 3 H), 8,48 (s, 1 H), 8,53 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 8,61 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 8,66 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,38 (d, J-4,41 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,2 Exemplo 214
N-(4-Metil-3-oxo--3,4-dihjdro-2H“benzo|'b][1,4loxazin-6“!l)-1-(auinol!n-5il)-5-(trifluorometll)-1 H-plrazol-4-carboxamida, Composto 214
Figure BR112019012355A2_D0570
g-éA [0729] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,66 (1 H, s), 9,06 9,18 (1 H, m), 8,51 (1 H, s), 8,38 (1 H, d, J-8,38 Hz), 8,00 - 8,07 (1 H, m), 7,91 - 7,99 (1 H, m), 7,73 - 7,81 (2 H, m), 7,60 (1 H, d, J^2,21 Hz), 7,37 (1 H, dd, J-8,60, 2,21 Hz), 7,00 (1 H, d, J-8,60 Hz), 4,63 (2 H, s) 3,26 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 468,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 638/867
631/800
Exemplo 215
N-(3(IVIet!lsulfonil)“4“(2H-1,2,3-triazol--2-H)feniO“1 ~(quinobn--5--H)-5~(triflu-orometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 215
Figure BR112019012355A2_D0571
[0730] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,53 (s, 3 Η), 7,77 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2 H), 8,10 (dd, J-8,60, 5,07 Hz, 1 H), 8,16 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,27 - 8,34 (m, 2 H), 8,44 - 8,53 (m, 3 H), 8,64 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,33 (d, J-3,97 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,1
Exemplo 216
N~(2--Metil-1 -oxo~1,2-dkh ídroísoq u ã noHn-7-i I)-1 -(q u i noh n-5-Π )-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 216 € y~N j h o v) [0731] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 3,51 (s, 3 H), 3,99 (br s, 18 H), 6,59 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 7,41 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,64 - 7,74 (m, 3 H), 7,90 - 8,03 (m, 2 H), 8,07 (br d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,34 (br d, J--8,38 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,08 (br s, 1 H), 10,86 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 464,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 639/867
632/800
Exemplo 217
N-(3Qxo-3,4-d!hidro-2H“benzo[bl[1 ΛΙοχΒζίη-θ-ϊΟ-Ι-ίουίηοΙίη-δ-ίΟ-δ (tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 217
Figure BR112019012355A2_D0572
[0732] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,08 - 9,01 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,99 7,93 (m, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,51 (d, J-2,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J-2,2, 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J-8,6 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 453,9 Exemplo 218
Ν(5Μβ1^6-ίΌ^61ΐΗ2-οχο-2,3δΜΊίδΓθ·-1 H-í mãdazol-1-Π )pã rid ã η-3-Π)-1 (quinolin-S-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0573
[0733] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,34 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 6,69 (d, J=3,01 Hz, 1 H), 6,74 (d, J-2,76 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J--8,53, 4,27 Hz, 1 H), 7,78 (d, J-8,03 Hz, 1 H), 7,85 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 8,29 (d, J-2,01 Hz, 1 H), 8,32 - 8,39 (m, 2 H), 8,72 (d, J-2,51 Hz, 1 H), 9,03 (dd, J=4,27, 1,51 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 640/867
633/800
Exemplo 219
N-(5CianO6(2H“1 ;2,3-1ή8ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐΓίάίη-3-ίΙ)1(2“Πΐθ1!ΐ6θηζο[ά1οχ3ζοΙ4-il)-5-(tπfluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida, Composto 219
Figure BR112019012355A2_D0574
[0734] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,12 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,89 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 2,65 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479,9 Exemplo 220
1-(2-Cloroqu!nolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)piridin-3-ii)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 220
Figure BR112019012355A2_D0575
A
Figure BR112019012355A2_D0576
N
H [0735] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,54 (s, 1 H), 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,25 - 8,36 (m, 4 H), 8,05 - 8,13 (m, 1 H), 8,01 (t, J=7,17 Hz, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 509,9 Exemplo 221
N-(5Cloro-6(2H-1 l2,3triazol-2-il)piridin3in--1--(2-cloroquinolin5il)5·· (tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 221
Figure BR112019012355A2_D0577
Cl [0736] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,60 - 7,64 (m, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 641/867
634/800
7,73 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,83 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,96 - 8,01 (m, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,23 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,72 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,79 (d, J=2,21 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 Γ 518,9
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí Π--3--Η)-1 -(1 H-pirazolo[3,4d]pirl· midin-4-in-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazoi-Y-carboxamida, Composto 222
Figure BR112019012355A2_D0578
N
H
Figure BR112019012355A2_D0579
[0737] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,98 (s, 1 H), 8,78 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,60 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475,9 Exemplo 223 (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 223
N^\
J. /2
Figure BR112019012355A2_D0580
[0738] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,48 (s, 1 H), 9,39 9,43 (m, 1 H), 9,10 - 9,15 (m, 1 H), 8,89 - 8,95 (m, 3 H), 8,71 - 8,76 (m, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,14 - 8,20 (m, 1 H), 8,03 - 8,10 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+476,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 642/867
635/800
Exemplo 224
N-(5CiariO6(4-met!lpiperazin-1 -il)pindin-3-il)-1 -(auinoliri-5-il)-5-(triflU“ orometiQ-IH-pirazolA-carboxamida, Composto 224
Figure BR112019012355A2_D0581
[0739] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,08 - 11,18 (m, 1 H), 10,83 - 10,99 (m, 1 H), 9,05 (br s, 1 H), 8,73 - 8,82 (m, 1 H), 8,56 8,64 (m, 1 H), 8,44 - 8,55 (m, 1 H), 8,27 - 8,38 (m, 1 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H), 7,59 - 7,71 (m, 2 H), 4,07 - 4,21 (m, 2 H), 3,52 - 3,64 (m, 4 H), 3,16 (br d, J=9,92 Hz, 2 H), 2,75 - 2,87 (m, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 507,0 Exemplo 225
N-(1 -MetiM HPirazolo[3,4-bloiridin-5-il)-1 -(αυίηοΙίη-δ-ίΠ-δ(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 225
Figure BR112019012355A2_D0582
[0740] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,09 (s, 1H), 9,21 (d, .1--4,0 Hz, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,71 - 8,62 (m, 2H), 8,47 (d, 1=8,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (t, J=8,0 Hz, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 1H), 7,99 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=4,5, 8,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 438,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 643/867
636/800
Exemplo 226
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí Π--3--Η)-1 -(2~metH-1 -oxo-1,2-d ihidrojsoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~1H-Dirazol~4~carboxamidal Composto 226
Figure BR112019012355A2_D0583
[0741] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,24 (1 H, s), 8,82 (1 H, d, 3-2,21 Hz), 8,64 (1 H, d, J-2,20 Hz), 8.53 (1 H, s), 8,45 (1 Η, d, J=8,16 Hz), 8,16 (2 H, s), 7,93 (1 Η, d, J-7,06 Hz), 7,66 (1 H, t, J-7,94 Hz), 7,56 (1 H, d, J-7,50 Hz), 5,71 (1 H, d, J-7,72 Hz), 3,50 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514,9 Exemplo 227
N-(5-Cloro-6-(5-C!ano-1 H-1,2,3-tnazoM -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 227 ΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜβΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΒΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ
Figure BR112019012355A2_D0584
[0742] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,97 (dd, J-8,60, 5,07 Hz, 1 H), 8,06 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,18 - 8,23 (m, 1 H), 8,28 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,42 - 8,47 (m, 2 H), 8,77 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,85 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 9,23 (dd, J-4,85, 1,32 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 509,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 644/867
637/800
Exemplo 228
Ácido 2-(2-cloro-4-(1 -(quinoljn~5~n)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamido)fenil)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxílico, Composto 228
Figure BR112019012355A2_D0585
[0743] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 9,03 (br d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,30 (br d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 7,86 - 7,97 (m, 3 H), 7,74 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,58 - 7,68 (m, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 527,8 Exemplo 229
N-( 1 H-Pirazolo[3,4-blpir!din-5-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluoromet!l)-1 Hpirazol-4-carboxamida, Composto 229
Figure BR112019012355A2_D0586
[0744] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,99 (s, 1H), 9,13 (br d, J-2,9 Hz, 1H), 8,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,39 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,85 - 7,70 (m, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 424,0 Exemplo 230
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(imidazo[1,2-alpiridin8-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4--carboxamida, Composto 230
Figure BR112019012355A2_D0587
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 645/867
638/800 [0745] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,35 (br t, J=7,06 Hz, 1 H), 7,90 - 7,95 (m, 2 H), 8,32 (s, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,94 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,97 (d, J=6,84 Hz, 1 H), 9,18 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 11,49 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+465,0 Exemplo 231
1-(Benzo[d][1 ,2,3>ϊ38ϊ3ζοΙ-4-ϊΙ)-Ν-(5-οΙογο-6-(2Η-1,2,3-triazoi~2~il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 231 nA λ />
Figure BR112019012355A2_D0588
[0746] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,32 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,73 - 8,64 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,11 - 7,95 (m, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491,9 Exemplo 232
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H)pindin3H)-1 -(2-metiltieno[3,2-blpiridin-7-i0-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 232
Figure BR112019012355A2_D0589
[0747] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,66 (s, 3 H), 7,49 (s, 1 H), 7,59 (d, J =4,8 5 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,67 (s, 1 H), 8,84 (d, J=5,07 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,11 (d, J=2,20 Hz, 1 H), 11,54 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+495,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 646/867
639/800
Exemplo 233
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H)pindín--3--H)-1 -(imidazo[1 ,5-alpiridin-5iQ-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 233
Figure BR112019012355A2_D0590
[0748] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,19 (dd, J=9,15, 6,95 Hz, 1 H), 7,42 (d, J-6,84 Hz, 1 H), 7,96 - 8,04 (m, 2 H), 8,20 (s, 2 H),
8,57 (s, 1 H), 8,73 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,95 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,60 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+473,9 Exemplo 234
Ácido 1 -(3-cloro-5-( 1 -(q u i noh n~5ril )-5-Ytrifl uorometil)-1 H-pirazol-A-carboxamido)piridin-2-il)-1 H-1,2,34riazol-4-carbQxílico, Composto 234
Figure BR112019012355A2_D0591
[0749] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 (dd, J-8,53, 5,02 Hz, 1 H), 8,15 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 8,29 (t, J=8,16 Hz, 1 H), 8,44 8,53 (m, 3 H), 8,78 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 8,88 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 9,32 (br d, J-5,02 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,8 Exemplo 235
N-(5-Metóxi~6~(1H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 235
Figure BR112019012355A2_D0592
[0750] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,22 (s, 1 H), 9,02
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 647/867
640/800
9,11 (m, 1 Η), 8,60 - 8,66 (m, 1 Η), 8,53 - 8,57 (m, 1 Η), 8,48 - 8,52 (m, 1 Η), 8,32 - 8,37 (m, 1 Η), 8,25 - 8,29 (m, 1 Η), 7,90 - 8,02 (m, 3 Η), 7,62 - 7,73 (m, 2 Η), 3,85 - 3,92 (m, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,9
Exemplo 236
N-(4-Aminobutil)-3-ciano-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)picolinamida, Composto 236 o
Figure BR112019012355A2_D0593
[0751] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 1,65 - 1,87 (m, 3 H), 1,69 - 1,82 (m, 1 H), 3,00 (br s, 2 H), 3,42 - 3,57 (m, 1 H), 3,48 (br s, 1 H), 7,57 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,06 (t, J-7,39 Hz, 1 H), 8,13 - 8,21 (m, 1 H), 8,47 - 8,53 (m, 1 H), 8,57 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,74 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 9,20 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,85 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 523,0 Exemplo 237
Ácido 2-ciano-4-( 1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)benzoico, Composto 237
Figure BR112019012355A2_D0594
[0752] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,55 - 7,60 (m, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,86 - 7,90 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 7,99 8,04 (m, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,30 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 9,03 (dd, J=4,08, 1,65 Hz, 1 H), 11,08 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 451,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 648/867
641/800
Exemplo 238
N-(4(4-(AmiriometΠ)-1H-pirazol·1-il)“3-met!lfenil)-1-(quinoliri-5-il)5 (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 238
Figure BR112019012355A2_D0595
'2 [0753] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (s, 3 H), 3,99 (br d, J=5,51 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,76 (br d, J=8,60 Hz, 1 H), 7,78 - 7,87 (m, 4 H), 7,98 - 8,02 (m, 1 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,36 (br s, 2 H), 8,43 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,16 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 10,89 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492,0
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-H )pl ridin-3-il)--1 --(1 -metH-1 H-indazol-4il)-5-(trifluorometiD-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 239
Figure BR112019012355A2_D0596
N N [0754] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,14 (s, 3 H), 7,33 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,58 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,93 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,86 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,08 (d, 3=2,43 Hz, 1 H), 11,36 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+479,0 Exemplo 240
S-FluorocarbonH-N-fS-metn-eH 1 -metil~1 H-tetrazol-S-iOpindin-S-ih-l (quinolin5H)1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 240
N-X
II N M , íA '
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 649/867
642/800 [0755] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,37 (1 H, s), 9,00 9,08 (2 H, m), 8,68 (1 H, s), 8,37 (1 H, s), 8,31 (1 H, d, J-8,38 Hz), 7,92 - 8,00 (1 H, m), 7,85 - 7,92 (1 H, m), 7,60 - 7,70 (2 H, m), 4,19 (3 H, s), 2,52 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0 Exemplo 241
N-(5-Ciano-6-(2H~1 M2,3-trãazol-2-H)pãrãdin--3--H)-1 -(1 -metil-1 H-pirazolo [3,4-b]piridin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 241
Figure BR112019012355A2_D0597
[0756] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,17 (s, 3 H), 7,49 (d, J-5,07 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 8,83 (d, J-4,85 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,10 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,44 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+479,9 Exemplo 242
N-(5- Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-H)p!rid!n-3-il)-1 -(imidazoH ,2-blpi ridaz!n6H)-5-(tr!fluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 242
Figure BR112019012355A2_D0598
[0757] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,85 (d, J-9,70 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,54 - 8,60 (m, 2 H), 8,63 - 8,72 (m, 2 H), 8,89 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,55 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 474,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 650/867
643/800
Exemplo 243
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-H rãdí n-3-H)-1 -(1 -metóxi-isoquinolin-Sil)~5~(tnfkjorometH)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 243
Figure BR112019012355A2_D0599
[0758] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,10 (s, 3 H), 6,56 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,78 - 7,85 (m, 1 H), 8,06 (d, /6,39 Hz, 1 H), 8,10 (d, /5,95 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,45 (d, /8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,66 (d, /2,21 Hz, 1 H), 8,83 (d, /2,21 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 514,9 Exemplo 244 2-(2-Cloro-4-(1-(quinoHn-5-H)5(tnfluorometil)-1H-pirazol--4--carboxamido)fenil)-2H-1 ^^-triazol^-carboxamida, Composto 244
Figure BR112019012355A2_D0600
Figure BR112019012355A2_D0601
[0759] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,14 (s, 1 H), 9,00 9,08 (m, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,31 (d, /8,38 Hz, 1 H), 8,21 (d, /1,98 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 7,85 - 7,92 (m, 2 H), 7,74 (d, /8,60 Hz, 1 H), 7,59 - 7,69 (m, 2 H), 7,59 - 7,69 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 526,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 651/867
644/800
Exemplo 245
N-(5CianO6(2H“1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1 (2-metílbenzoídltiazol4-ΐΙ)-5-(ΐπΐΙυοΓοηΘΐΠ)-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4-θ3Γ5οχ3ΠΊΐά3, Composto 245
Figure BR112019012355A2_D0602
θγΝ [0760] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,35 (s, 1H), 9,10 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,30 (s, 2H), 7,70 (d, J-7,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 1H), 2,77 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496,0
Exemplo 246
-(3-Cloro-5-(1 -(quinolin-5-ih-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-
Figure BR112019012355A2_D0603
Figure BR112019012355A2_D0604
[0761] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,65 (dd, J-8,49, 4,30 Hz, 1 H), 7,76 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 7,84 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,95 8,01 (m, 1 H), 8,34 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,77 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,84 - 8,87 (m, 1 H), 9,01 (dd, 3=4,19, 1,54 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 652/867
645/800
Exemplo 247
N-(5CianO6(2H“1,2,3~triazol~2~il)piridin-3-H)-1 -(2-metUbenzoFdltíazol7-il)-5-(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 247
Figure BR112019012355A2_D0605
[0762] RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,81 (s, 3 H), 7,59 - 7,73 (m, 2 H), 8,14 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 8,83 (d, J-2,4 3 Hz, 1 H), 9,06 (br s, 1 H), 11,37 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 495,9 Exemplo 248
N-(6-(5-(Aminometil)1H1,2,3-triazol-l -il)-5-cloropíridin-3-H)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 248
Figure BR112019012355A2_D0606
[0763] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 4,05 (s, 2 H), 4,60 (br s, 2 H), 7,61 - 7,68 (m, 1 H), 7,75 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 7,83 (d, J-7,2 8 Hz, 1 H), 7,94 - 8,01 (m, 1 H), 8,31 - 8,35 (m, 2 H), 8,39 (s, 1 H), 8,73 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,83 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,00 (d, J-4,41 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 653/867
646/800
Exemplo 249
1-(3Cloro-5-(1-(quinol!n-5-!l)5(tπfluoromet!l)-1H-pirazol·4-carboxaml· do)piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila. Composto 249
Figure BR112019012355A2_D0607
[0764] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,03 (s, 3 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 7,61 - 7,68 (m, 2 H), 7,87 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,38 (d, J-9,26 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 9,05 (d, J-3,97 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 542,9 Exemplo 250
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazoH ,2-a]pinmidin-5-ii)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 250
Figure BR112019012355A2_D0608
[0765] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,28 (d, J™4,63 Hz, 1 H), 9,02 - 9,21 (m, 1 H), 8,89 - 8,93 (m, 1 H), 8,65 - 8,71 (m, 1 H), 8,32 - 8,39 (m, 1 H), 8,11 - 8,25 (m, 3 H), 7,96 - 8,03 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+465,9 Exemplo 251
N-(5-Metóxi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 251
Figure BR112019012355A2_D0609
[0766] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,25 (s, 1 H), 9,05
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 654/867
647/800
9,12 (m, 1 Η), 8,63 - 8,68 (m, 1 Η), 8,50 - 8,57 (m, 1 Η), 8,31 - 8,38 (m, 1 Η), 8,21 - 8,30 (m, 1 Η), 8,03 - 8,10 (m, 1 Η), 7,92 - 8,02 (m, 2 Η), 7,65 - 7,75 (m, 1 Η), 3,80 - 3,87 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481,0
Exemplo 252
1-(ΒθηζοΜ1Ιί3ζοΙ-4-ΐΙ)-Ν-(5-οΙθΓθ-2-πΐθίΠ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-ii)piridin3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 252
Figure BR112019012355A2_D0610
[0767] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,64 (1 H, s), 9,49 (1 H, s), 8,53 (1 H, s), 8,48 (1 H, dd, J-8,28, 1,00 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,20 (2 H, s), 7,79 - 7,83 (1 H, m), 7,69 - 7,75 (1 H, m), 2,57 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504,9 Exemplo 253
N-(5-Cloro-6-(5-(metoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 253
Figure BR112019012355A2_D0611
[0768] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,44 (s, 3 H), 4,66 (s, 2 H), 7,64 (dd, J-8,60, 4,19 Hz, 1 H), 7,75 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,83 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J-8,60, 7,28 Hz, 1 H), 8,33 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H) 8,44 (s, 1 H), 8,74 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,83 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,00 (dd, J-4,30, 1,65 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z):
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 655/867
648/800 [M+1]+ 529,0
Exemplo 254
N-(5-Ciano-6-(2H-1 M2,3-trãazol-2-H)pãrãdin--3--H)--1 ~(2--metH-ri ,2,41trãazolo [1,5-a]pindin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 254
Figure BR112019012355A2_D0612
[0769] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,39 (s, 1H), 9,08 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,04 (d, J-9,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J-7,4, 8,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J-6,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 131H), 2,44 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 480,0 Exemplo 255
Ácido 3“(3~cíano-5-( 1 -(a u ã η oHn-5-Π )~5~(tdfl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)pindin-2-il)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico, Composto 255
Figure BR112019012355A2_D0613
[0770] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,08 (1 H, d, J-2,20 Hz), 9,00 (1 H, brd, J-3,75 Hz), 8,71 (1 H, d, J=1,98 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J---8,38 Hz), 7,96 (1 H, t, J-8,05 Hz), 7,83 (1 H, d, J-7,72 Hz), 7,71 - 7,78 (1 H, m), 7,64 (1 H, dd, J-8,38, 4,19 Hz), 7,51 (1 H, s) 4,27 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 533,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 656/867
649/800
Exemplo 256
2-(2Cloro-4-(1-(quinol!n-5-!l)5(tήfluoromet!l)-1H-pirazol·4-carboxa“ mido)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metila. Composto 256
Figure BR112019012355A2_D0614
[0771] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,11 (s, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,04 (dd, J-4,08, 1,65 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,31 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 7,93 - 7,98 (m, 1 H), 7,84 - 7,92 (m, 2 H), 7,76 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541,9 Exemplo 257
N-(5CianO6(2-metil--2H--1,2,3triazol-4-il)piridin3il)-1-(quinolin--5--il)5 (tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 257 /
Figure BR112019012355A2_D0615
[0772] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,29 - 11,48 (1 Η, m), 9,20 (1 H, d, J-2,51 Hz), 9,01 - 9,09 (1 H, m), 8,78 (1 H, d, J-2,26 Hz), 8,65 (1 H, s), 8,27 - 8,37 (2 H, m), 7,96 - 8,03 (1 H, m), 7,89 - 7,95 (1 H, m), 7,66 - 7,73 (1 H, m), 7,59 - 7,65 (1 H, m), 4,29 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 489,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 657/867
650/800
Exemplo 258
S-Cloro-S-d-íauinolin-S-iD-S-OnfluorometiD-IH-pirazol^-carboxamido) picolinato de metila, Composto 258 o
Figure BR112019012355A2_D0616
[0773] RMN Ή (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 3,88 (s, 3 Η), 7,57 7,60 (m, 1 Η), 7,63 - 7,67 (m, 1 Η), 7,89 - 7,98 (m, 2 Η), 8,31 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,85 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 9,04 (dd, J-4,19, 1,76 Hz, 1 H), 11,19 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 475,9 Exemplo 259
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-H)piridin-3-il)--1 -d -metil-1 H-pirazolo [3,4-c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 259
N
Figure BR112019012355A2_D0617
[0774] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,68 (s, 3 H), 8,11 (d, J=5,51 Hz, 1 H), 8,24 - 8,32 (m, 3 H) 8,46 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,86 (d, J--2,65 Hz, 1 H), 9,08 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 11,39 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+479,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 658/867
651/800
Exemplo 260
N-(5CianO6(2H“1,2,3~triazol~2~i Dpi ridin-3-Π)-1 -(1 -metí 1 H-indazol-7il)-5-(tnfluorometll)-1 H-plrazol-4-carboxamida, Composto 260
Figure BR112019012355A2_D0618
[0775] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,41 (br s, 1H), 9,08 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,87 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,36 - 8,20 (m, 3H), 8,06 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,30 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+479,0 Exemplo 261
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(5-fluoroquinol!n-8-il)-5(tr!fluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxam!da, Composto 261
Figure BR112019012355A2_D0619
Figure BR112019012355A2_D0620
[0776] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,92 (dd, J=4,30, 1,65 Hz, 1 H), 8,80 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,71 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J-8,60, 1,54 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1 H) 8,02 (s, 2 H), 7,98 (dd, J=8,38, 5,29 Hz, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,47 - 7,57 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 659/867
652/800
Exemplo 262
N-(5CianO6(2H“1,2,3~tnazol~2--i Dpi ridin-3-Π)-1 -(1 H--pirazolo[4,3-blpirl· din-74l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol~4~carboxamída, Composto 262
Figure BR112019012355A2_D0621
4- „NH
N [0777] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,40 (1 H, s), 9,12 (1 H, d, J=2,65 Hz), 8,88 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,69 - 8,77 (1 H, m), 8,66 (1 H, s), 8,56 (1 H, s), 8,30 (2 H, s), 7,62 (1 H, d, J=4,63 Hz). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,0 Exemplo 263
N-(5CianO6(2H“1,2,3“-triazol~2~iDpiridin3íD-1 -(4-fl uoroisoquinoHn-1 il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 263
Figure BR112019012355A2_D0622
[0778] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,68 (br d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,93 (t, J--7,50 Hz, 1 H), 8,09 (t, J=7,39 Hz, 1 H), 8,26 - 8,34 (m, 3 H), 8,64 (s, 2 H), 8,88 (d, J=2,65 Hz, 1 H), 9,09 (d, J=2,43 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 493,9 Exemplo 264
N-(5Cloro-6(2H-112,3ίΠ8ζοΡ2-Π)ρίπάίη3Π)-1“(1-11υθΓθί3θουΐηοΙΙη--4!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolA-carboxamida, Composto 264
Figure BR112019012355A2_D0623
[0779] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,33 (br s, 1 H), 8,85
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 660/867
653/800 (d, -.1=2,43 Hz, 1 H), 8,60 - 8,70 (m, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 8,34 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,04 (td, J=7,72, 1,10 Hz, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 1 H), 7,30 (d, J=8,38 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 568,9
Exemplo 265
N-(5CianO6(2H“1,2,3~triazol~2~i Dpi ridin-3-Π)-1 -(1 -metí 1 H-pirazolo [3,4-blDÍridin-3-il)-5-(trifluorometH)~1 H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 265
N-N N=/
Figure BR112019012355A2_D0624
[0780] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,16 (s, 3 H), 7,43 (dd, J=8,16, 4,41 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=8,16, 1,32 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,59 (s, 1 H), 8,75 (dd, J=4,30, 1,21 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,08 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,47 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0
Exemplo 266
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol·2~il)Diridin-3-iΠ-1-(1-metil·1H-indazol·3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 266
N-N
Figure BR112019012355A2_D0625
[0781] RMN Ή (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 4,14 (s, 3 H), 7,29 7,34 (m, 1 H), 7,54 - 7,59 (m, 1 H), 7,63 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=8,60 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,85 (d, J=2,65 Hz, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 661/867
654/800
9,08 (d, 3=2,65 Hz, 1 H), 11,41 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 479,0
Exemplo 267
3“(3-Ciano-5-(1-(quinol!n-5-il)5“(tnfluorometil)-1H-pirazol-4--carboxa“ mido)pir!din2il)-1-r^netil·1HPirazol·5“Carboxilato de metila, Composto 267
Figure BR112019012355A2_D0626
[0782] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,30 (1 H, dd, 3=5,18, 1,43 Hz), 9,10 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,72 (1 H, d, J=2,65 Hz), 8,48 (1 H, d, J=8,82 Hz), 8,45 (1 H, s), 8,43 (1 Η, d, 3=8,60 Hz), 8,27 (1 H, t, 3=8,05 Hz), 8,13 (1 H, d, 3=7,06 Hz), 8,06 (1 H, dd, 3=8,60, 5,07 Hz), 7,53 (1 H, s), 4,28 (3 H, s), 3,94 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 546,9
Exemplo 268
N-(5-Ciano-6-(1-metil-1H-pirazol-3-il)p!rid!n3il)-1-(8fluoroquinolin-5il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazal^-carboxamida, Composto 268
Figure BR112019012355A2_D0627
[0783] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,37 (br s, 1H), 9,13 (br d, 3=13,6 Hz, 2H), 8,67 (br d, 3=18,3 Hz, 2H), 8,08 - 7,55 (m, 5H), 6,86 (br s, 1H), 3,96 (br s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 507,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 662/867
655/800
Exemplo 269
N-(5CianO6--(2H--1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)--1 -Π ,5~naftãndãn~4~i l)-5(trifluorometiO-IH-DirazolM-carboxamida, Composto 269
Figure BR112019012355A2_D0628
[0784] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio~d) δ ppm 7,81 (dd, J-8,71, 4,08 Hz, 1 H), 7,85 (d, J-4,63 Hz, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,29 (s, 2 H), 8,59 (d, J-8,82 Hz, 1 H), 8,84 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,98 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,00 (d, J-2,87 Hz, 1 H), 9,23 (d, J-4,19 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9 Exemplo 270
N-(5-Cloro-6-(5-((dimetilamino)metil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il )piridin-3-il)-1 (quinoHn-5“il)-5-(tnfluorometiQ-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 270
Figure BR112019012355A2_D0629
[0785] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,97 (s, 6 H) 4,61 (s, 2 H), 8,08 (dd, J-8,71, 5,18 Hz, 1 H), 8,13 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,27 (t, 3-8,05 Hz, 1 H), 8,45 - 8,53 (m, 3 H), 8,74 (s, 1 H), 8,77 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 9,28 - 9,32 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 663/867
656/800
Exemplo 271
N-(5CianO6(2H-1,2,3-triazol2H)pindin-3-H)1(2rne4HbeTiZo[d]oxazQl·
7-il)-5-(tnfluorometn)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 271
Figure BR112019012355A2_D0630
N [0786] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,64 (s, 3 H), 7,52 7,59 (m, 1 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 7,95 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,88 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,09 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,41 (brs, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+479,9
N-(6(4-(Aminometil)-2H-1 ^^-triazolA-in-S-cloropiridin-S-iQ-l-iquinohn
-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 272
Figure BR112019012355A2_D0631
nh2 [0787] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,09 (s, 2 H), 7,58 7,61 (m, 1 H), 7,63 - 7,67 (m, 1 H), 7,88 - 7,98 (m, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,30 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,70 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,91 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,01 - 9,06 (m, 1 H). LC/MS: (ES. m/z): [M+1]+ 514,0 Exemplo 273
5-(trifluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxam!da, Composto 273
N
Figure BR112019012355A2_D0632
[0788] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (s, 3 H), 6,77 (d,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 664/867
657/800
J-2,21 Hz, 1 H), 7,65 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 7,73 - 7,86 (m, 3 H), 7,96 (dd, J-8,38, 4,41 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,92 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 9,09 (dd, J=4,19, 1,54 Hz, 1 H), 11,25 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 516,2 Exemplo 274
1-([1,2,4lTriazolo[1,5-alpindin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) pindin-3-H)-5-(tnfluorometiQ-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 274
Figure BR112019012355A2_D0633
[0789] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 7,85 (d, J-6,62 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J-8,93, 7,39 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J-8,93, 0,99 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,86 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,07 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,38 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9
Exemplo 275
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazod,2-a]pirazin5-!l)-3-(tr!fluorometil)-1H-p!razol-4-carboxamida, Composto 275
Figure BR112019012355A2_D0634
[0790] RMN Ή (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,40 (s, 1 H), 9,07 (br s, 1 H), 8,91 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,15 (br s, 3 H), 7,90 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 466,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 665/867
658/800
Exemplo 276
N-(5CianO6(2H“1,2,3“-triazol~2~n)piridin3n)-1 -(1, 7-naft!ridin-4-i l)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 276
Figure BR112019012355A2_D0635
Figure BR112019012355A2_D0636
[0791] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,38 (d, J-5,73 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=4,41 Hz, 1 H), 8,31 (s, 2 H), 8,74 (s, 1 H), 8,78 (br d, J-5,7 3 Hz, 1 H), 8,91 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,14 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,36 (d, J=4,41 Hz, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 11,48 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9 Exemplo 277
N~(5-Cloro-6“(2H~1,2,3”triazol-2-ii)pindin-3--íl)-1 -(2-fluoroquinolin-5-ii)~5~
Figure BR112019012355A2_D0637
F [0792] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,18 (dd, J=9,03, 2,76 Hz, 1 H), 7,63 (d, J-7,53 Hz, 1 H), 7,73 (t, J-8,28 Hz, 1 H), 7,87 (t, J-8,03 Hz, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,54 (d, J-2,26 Hz, 1 H), 8,78 (d, J-2,26 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 666/867
659/800
Exemplo 278
1-(2Απΐ!ηοόθηζοΜ11!3ζοΙ“7“!ΐ)-Ν(5“θΙθΓθ6“(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin3-il)-5-(trjfluorometjl)-1H-pjrazol-4-carboxamjda, Composto 278
Figure BR112019012355A2_D0638
h2n [0793] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,18 (d, /7,72 Hz, 1 H), 7,42 (t, /7,94 Hz, 1 H), 7,54 (d, /7,50 Hz, 1 H),7,68 (s, 2 H), 8,16 (s, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,63 (d, /2,43 Hz, 1 H), 8,84 (d, /2,20 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,9 Exemplo 279
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3~triazol~2~il)piridin-3-H)-1 -(ãsotiazolo[5]4-b]píridín S-ih-S-itHfluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 279
Figure BR112019012355A2_D0639
[0794] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (dd, /8,16, 4,39 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,61 - 8,74 (m, 3 H), 8,87 (s, 1 H), 9,05 (br d, /3,26 Hz, 1 H), 11,52 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+491,8 Exemplo 280
N-(5-Ciano-6-(1H-Dirrol-1-il)Dindin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)1HPirazol-4-carboxamida, Composto 280
Figure BR112019012355A2_D0640
[0795] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,37 (1 H, s), 9,08 (1
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660/800
H, br s), 9,03 (1 H, br s), 8,78 (1 H, br s), 8,64 (1 H, s), 8,34 (1 H, br d, J-7,94 Hz), 7,96 - 8,02 (1 H, m), 7,90 - 7,96 (1 H, m), 7,69 (2 H, br s), 7,55 (2 H, br s), 6,37 (2 H, br s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 474,0 Exemplo 281
N-(5CiariO6(2H“1,2,3-ίή8ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐπάίη-3-ίΙ)1 -(1 “metóxi-isoquínolln-5il)-5-(tnfluorometH)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 281
Figure BR112019012355A2_D0641
[0796] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,12 (s, 3 H), 6,58 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,83 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 8,06 - 8,14 (m, 2 H), 8,32 (s, 2 H), 8,47 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,89 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,09 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 11,34 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,9
Figure BR112019012355A2_D0642
[0797] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,25 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 7,45 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 8,86 (d, J—2,21 Hz, 1 H), 9,09 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,49 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 497,2
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661/800
Exemplo 283
N-(6-(1 H-1 ,2,3-Triazol--1 -ãD~5~(trifluorometiDpirídin-3“il)-1 -(auinolin-5-il)S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 283
Figure BR112019012355A2_D0643
[0798] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 - 7,75 (m, 2 H),
7,95 - 8,04 (m, 3 H), 8,36 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,69 (d, J-3,31 Hz, 2 H),
8,95 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 9,10 (dd, J=3,53, 1,98 Hz, 1 H), 9,25 (d, 1---2,21 Hz, 1 H), 11,59 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+518,9 Exemplo 284
1-(Benzo[dlisoxazol-3-il)-N-(5-cloro--6--(2H--1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 284 rO
A
N H _N F H O V-N, l__/ Ν' [0799] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (1 H, s), 8,83 (1 H, d, J-2,01 Hz), 8,74 (1 H, s), 8,66 (1 H, d, 3--2,01 Hz), 8,20 (2 H, s), 7,98 - 8,05 (2 H, m), 7,89 (1 H, t, J-7,91 Hz), 7,63 (1 H, t, J-7,53 Hz). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 474,9 Exemplo 285
N-(5-ClorO6(2H“1,2,3~triazol--2--i Dpi ridin-3-ί I)-1 -(1 -cl oroisoq u i η οΗη-4--Π )~
5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 285
Figure BR112019012355A2_D0644
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662/800 [0800] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,34 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,96 - 8,07 (m, 2 H), 8,18 (s, 2 H), 8,47 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,70 8,75 (m, 2 H), 8,77 (s, 1 H), 8,94 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 11,57 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 518,8 Exemplo 286
N-(5-Ciano-6-(2H~1 ,2,34π3ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐπδϊη-3-Π)-1 -(1 H-indazol-7-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 286
Figure BR112019012355A2_D0645
[0801] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (1 H, s), 9,11 (1 H, d, J=2,21 Hz), 8,88 (1 H, d, J=2,43 Hz), 8,55 (1 H, s), 8,23 - 8,35 (3 H, m), 8,02 (1 H, d, J=8,16 Hz), 7,50 (1 H, d, J-7,28 Hz), 7,27 (1 H, t, J-7,72 Hz). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+464,9 Exemplo 287
N-(5-Bromo-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -H)p!rid!n-3-il)-1 -(qu!nolin-5-H)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 287 ΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜβΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΒΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜΜ
Figure BR112019012355A2_D0646
[0802] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,49 (s, 1 H), 9,07 (br s, 1 H), 8,93 - 9,00 (m, 1 H), 8,81 - 8,89 (m, 1 H), 8,65 - 8,73 (m, 1 H), 8,55 - 8,63 (m, 1 H), 8,30 - 8,37 (m, 1 H), 7,97 (br d, J-0,88 Hz, 3 H), 7,63 - 7,75 (m, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,8
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663/800
Exemplo 288
N-(5Cloro-6-(oxazol-2-il)piridin“3“!l)-1-(8fluoroquinol!n-5-!05 (trifluorometill-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 288
Figure BR112019012355A2_D0647
[0803] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,36 (s, 1H), 9,10 (dd, J=1,4, 4,1 Hz, 1H), 9,00 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J=0,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J-4,2, 8,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J-8,3, 10,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, 3=4,2, 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J-8,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J-0,7 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 502,9 Exemplo 289
N-(5-Ciano-6-(2H-1 /.S-triazol^-iOpiridin-S-in-l-fl-fluoroisoquinoHrM!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 289
Figure BR112019012355A2_D0648
[0804] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,35 (br s, 1 H), 9,07 (d, 3-2,65 Hz, 1 H), 8,86 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,34 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,00 - 8,07 (m, 1 H), 7,90 7,97 (m, 1 H), 7,29 (d, J==8,16 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 493,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 671/867
664/800
Exemplo 290
1-(Benzo[dlisot!azol-3-il)N(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)5-(tnfluorometjl)~1H~pirazol-4-carboxamida, Composto 290
Figure BR112019012355A2_D0649
[0805] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,60 - 7,67 (m, 1 H), 7,76 (t, J-7,61 Hz, 1 H), 8,04 (d, 3---8,16 Hz, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,39 (d,
J-8,38 Hz, 1 H), 8,60 - 8,66 (m, 2 H), 8,83 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,42 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+491,0
Exemplo 291
N-(5CianO6(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1 -(2-fluoroquinolm~5~n)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 291
N^\ E F
Y t aJr fvRO R< Nyj F [0806] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio~d) δ ppm 8,94 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,78 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,14 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,97 (s, 2 H), 7,81 (t, J-8,05 Hz, 1 H), 7,67 (t, J-8,27 Hz, 1 H), 7,56 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J-9,15, 2,54 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 494,0 Exemplo 292
N-(5CianO6(2H-1,2,3-ΐπ3ζοΙ-2-ίΙ)ρίΓίδΐη-3-Π)-1 -(furo[2,3-d]pirimidin-4-
Figure BR112019012355A2_D0650
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 672/867
665/800 [0807] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm = 11,51 (s, 1H), 9,00 (s, 2H), 8,78 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 7,32 (d, J=2,0 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 466,9 Exemplo 293 1-(Benzo[d][1,2,311ί8άί8ζο/7-ίΠΝ-(5-οΙθΓθ-6-(1ΓΠθ1Η·-1Η·-ρίΓ3ζοΙ“3“ iOpiridin-S-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamlda, Composto 293
Figure BR112019012355A2_D0651
[0808] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,18 (s, 1H), 8,98 (dd, J-0,9, 8,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,13 - 8,08 (m, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,79 (d, J-2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,1
Exemplo 294
N-(5CianO6“(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-Π)ρ^ΐη“3“Π)1(ίί3ζοΙο[5,4-δ]ρίήίΤ^ΐη“
Figure BR112019012355A2_D0652
[0809] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,42 (br s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,05 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,84 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,30 (s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+483,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 673/867
666/800
Exemplo 295
N-(5CianO6(2H“1,2,3~triazol--2--il)piridin-3-n)-1 -(2~metilimidazo[1,2alDindin-3-il)-5-(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
295
Figure BR112019012355A2_D0653
[0810] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,51 (s, 1H), 9,09 (d, J-2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J-2,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,12 (br d, 1--6,6 Hz, 1H), 7,79 (br d, J-9,3 Hz, 1H), 7,65 (br t, J-7,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,12 (m, 1H), 2,28 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 478,9 Exemplo 296
N-(5-Ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinazolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 296
Figure BR112019012355A2_D0654
[0811] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,20 - 11,63 (m, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,05 - 9,10 (m, 1 H), 8,83 - 8,88 (m, 1 H), 8,66 - 8,71 (m, 1 H), 8,17 - 8,33 (m, 4 H), 8,01 - 8,08 (m, 1 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 476,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 674/867
667/800
Exemplo 297
1-(Βθηζο[άΠ!3ζοΙ-4-ίΙ)-Ν-(5-θ!3ηθ“2^θίΠ-6-(2Η--1,2,3-triazol-2-il)piridin~
3-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 297
Figure BR112019012355A2_D0655
[0812] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,64 (1 H, s), 9,45 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,49 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, J=7,94, 1,10 Hz), 8,28 (2 H, s), 7,75 - 7,82 (1 H, m), 7,64 - 7,73 (1 H, m), 2,62 - 2,66 (3 H, m). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496,1 Exemplo 298 (tr!fluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxamida, Composto 298
Figure BR112019012355A2_D0656
[0813] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 9,08 (1 H, s), 8,66 (1 H, s), 8,22 (1 H, s), 8,18 (1 H, dd, 3=7,50, 1,76 Hz), 7,97 (1 H, s), 7,92 (2 Η, s), 7,73 (1 Η, s), 7,58 - 7,69 (2 Η, m), 2,47 (3 Η, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+495,1
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 675/867
668/800
Exemplo 299
N-(6(4-Am!no-2H-1,2,3tr!azol·2-il)-5Cloropir!din-3il)-1-(benzo[dlt!azol·
4-ih-5-(tπfluorometil)-1H-Dirazol·4-carboxamida, Composto 299 nh2
Figure BR112019012355A2_D0657
N [0814] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,15 (1 H, s) 9,45 (1 H, s), 8,78 (1 H, d, 3--2,21 Hz), 8,57 (1 H, d, 3---2,21 Hz), 8,52 (1 H, s), 8,44 (1 H, dd, 3=8,16, 1,10 Hz), 7,76 - 7,81 (1 H, m), 7,64 - 7,72 (1 H, m), 7,31 (1 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 506,1 Exemplo 300
1-(Β6ηζο[3]1ί3ζοΙ-4-ίΓ)-Ν-(2,5·-άΙηΐ61ίΙ6(2Η-1,2!3-triazol-2-H)piridin~3~íOS-ítrífluorometiD-IH-pírazol^-carboxamida, Composto 300
Figure BR112019012355A2_D0658
[0815] RMN Ή (400 MHz, Clorofórmio~d) δ ppm 9,08 (1 Η, s), 8,60 (1 Η, br s), 8,23 (1 H, br s), 8,18 (1 H, dd, J-7,50, 1,54 Hz), 7,88 (2 H, s), 7,73 (1 H, br s), 7,59 - 7,68 (2 H, m), 2,62 (3 H, br s), 2,43 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 676/867
669/800
Exemplo 301
-(Benzo[d][1,2,3ltiadiazol-7-il)“N-(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol2-il)fenil)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 301
Figure BR112019012355A2_D0659
[0816] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,98 (s, 1H), 8,97 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,12 8,07 (m, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,88 (d, 3=10,4 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 508,8 Exemplo 302
N-(5Cloro-2fluoro-4-(2H-1 ^.S-triazol^-iDfeniD-l-iS-fluoroisoguinolin4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 302
Figure BR112019012355A2_D0660
[0817] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,87 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,24 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 7,93 (td, 3=8,16, 5,51 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=10,36 Hz, 1 H), 7,68 (dd, 3=10,36, 7,72 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=8,60 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+519,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 677/867
670/800
Exemplo 303
-(Benzo[d][1 ,2, 3]ti ad iazol-7-i D-N-íS-cloro^-metil-S-í 1 H-pirazol-1 -il) piridin-3-ll)-5-(trifluorometil1 H-plrazol-4-carboxamida, Composto 303
Figure BR112019012355A2_D0661
[0818] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 10,65 (s, 1H), 8,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,13 8,07 (m, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,53 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504,9
Exemplo 304
N-(5Cloro-6-(4-met!l-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometiD-IH-Dírazol^-carboxamida, Composto 304
Figure BR112019012355A2_D0662
[0819] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,45 (s, 1 H), 9,06 (t, J--2,54 Hz, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,60 - 8,75 (m, 2 H), 8,33 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,88 - 8,03 (m, 3 H), 7,68 (d, J™2,65 Hz, 2 H), 2,34 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 678/867
671/800
Exemplo 305
N~(5-Metn~6~(2-metH-2H-tetrazol~5~n)piridin“3“il)-1 -(qujnoHn~5~n)-5“ (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 305
Figure BR112019012355A2_D0663
[0820] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,16 (1 H, s), 9,03 9,10 (1 H, m), 8,92 (1 H, s), 8,62 (1 H, s), 8,33 (1 H, d, J-8,38 Hz), 8,29 (1 H, d, J=1,76 Hz), 7,95 - 8,03 (1 H, m), 7,88 - 7,94 (1 H, m), 7,64 - 7,72 (2 H, m), 4,44 (3 H, s), 2,55 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,0
Exemplo 306
1-(Βθηζο[δΠ!3ζοΙ-4-Π)-Ν-(5-οΙθΓθ-6-(2Η-1,2,3“triazol-2-il)p!rid!n3!l)-5 (trifluorometiD-IH-Dirazol^-carboxamida, Composto 306
Figure BR112019012355A2_D0664
[0821] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,26 (1 H, s), 9,48 (1 H, s), 8,88 (1 H, d, J-2,43 Hz), 8,68 (1 H, d, J-2,21 Hz), 8,54 (1 H, s), 8,47 (1 H, dd, J-8,05, 0,99 Hz), 8,19 (2 H, s), 7,82 (1 H, dd, J-7,61, 0,99 Hz), 7,68 - 7,75 (1 H, m). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 Γ 490,9
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Exemplo 307
N~(5-Cloro-6-(2H-tetrazol-5-H)pãridãn~3~n)-1 -(quinohn-5-H)-5 (trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 307
Figure BR112019012355A2_D0665
[0822] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,35 (1 H, s), 9,05 (2 H, br s), 8,61 (2 H, s), 8,32 (1 H, br d, J-8,16 Hz), 7,87 - 8,02 (2 H, m), 7,60 - 7,73 (2 H, m). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,9 Exemplo 308
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H)pindín-3H)-1 -(8-fluoroquãnoHn-5-H)~5~ (tr!fluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxam!da, Composto 308
Figure BR112019012355A2_D0666
[0823] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,36 (s, 1H), 9,13 9,05 (m, 2H), 8,87 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,29 (s, 2H), 7,97 (dd, J=4,3, 8,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8,4, 10,4 Hz, 1H), 7,77 (dd, J=4,2, 8,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J-8,6 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 493,9
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673/800
Exemplo 309
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-4-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 309
Figure BR112019012355A2_D0667
[0824] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,46 (s, 1 H), 9,09 9,16 (m, 1 H), 9,02 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,57 (d, J-1,98 Hz, 1 H), 8,33 - 8,43 (m, 2 H), 7,93 - 8,06 (m, 2 H), 7,72 - 7,84 (m, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+484,9 Exemplo 310
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3-tnazoh2-H)pjndín-3-n)-1 -(3-metHtieno[3,2blp!rid!n-7-il)-5-(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 310
Figure BR112019012355A2_D0668
[0825] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,46 - 3,47 (m, 3 H), 7,70 (d, J-4,85 Hz, 1 H), 7,97 (d, J-0,88 Hz, 1 H), 8,32 (s, 2 H), 8,68 (s, 1 H), 8,88 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 8,94 (d, J-4,85 Hz, 1 H), 9,10 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 11,54 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+495,9
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Exemplo 311
1-(Benzo[dloxazol-4-il)N“(5-cianO6(2H1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-n)-5(trifluorometiO-IH-DirazolM-carboxamida, Composto 311
Figure BR112019012355A2_D0669
Ο.χΝ [0826] RMN 1Η (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,84 -11,15 (m, 1H), 11,50 (brs, 1H), 9,15 (brs, 1H), 8,92 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,10 (br d, J-3,8 Hz, 1H), 7,69 (br s, 2H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9
Exemplo 312
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2,3ίπ3ζοΙ-2-Π)ρίΓ!6ίη-3ίΙ)-1 -(4-fluoronaftalen-1 -il)5-(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 312
Figure BR112019012355A2_D0670
F [0827] RMN 1H (400 MHz, DMSO~d6) δ ppm 11,59 (1 H, s), 9,20 (1 H, d, J-2,01 Hz), 8,95 (1 H, d, J=2,01 Hz), 8,70 (1 H, s), 8,33 (2 H, s), 8,24 (1 H, br d, J-8,28 Hz), 7,88 (1 H, dd, J-8,16, 4,64 Hz), 7,72 - 7,83 (2 H, m), 7,58 (1 H, br t, J=9,16 Hz), 7,17 (1 H, br d, J-8,03 Hz). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492,9
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Exemplo 313
2-θ!3ηο-4-(1(αυίηοΙίη-5-ΙΙ)-5-(ίΓΐΑυοΓθπΐθ1ίΠ1ΗΡίΓ3ζοΙ4θ3Γ5οχ3πιΙάο) benzoate de metila, Composto 313
Figure BR112019012355A2_D0671
[0828] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,91 (s, 3 H), 7,62 7,72 (m, 2 H), 7,90 - 8,02 (m, 2 H), 8,15 - 8,21 (m, 2 H), 8,32 - 8,39 (m, 2 H), 8,60 (s, 1 H), 9,07 (dd, J=3,97, 1,76 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 451,9 Exemplo 314 1-(Βθηζο[61[1,2,31ϋ3θΪ3ζοΙ~7-ϊΙ)-Ν-(5-ά3ηο-2^θ1Π-6-(2Η-1,2,34π3ζοΙ-2il)piridin-3il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 314
Figure BR112019012355A2_D0672
[0829] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,78 (s, 1H), 8,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 8,15 - 8,08 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 1H), 2,67 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 496,9 Exemplo 315
N-(5-Ciano-6-(2H-1 AS-triazolAiOpiridin-S-iO-l-itienoiSAdlpirimidin-A il)-5“(tnfluorometil)-1H-pirazol--4--carboxamida, Composto 315
Figure BR112019012355A2_D0673
[0830] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,80 (d, J=5,73 Hz, 1
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Η), 8,32 (s, 2 Η), 8,62 - 8,74 (m, 2 Η), 8,83 (d, J-2,43 Hz, 1 Η), 9,05 (d, J-2,21 Hz, 1 Η), 9,22 (s, 1 Η), 11,59 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 482,9 Exemplo 316 1-(Βθηζο[άΠ!3ζοΙ-4-ίΙ)-Ν-(5-θ!3ηθ“6“(2Η-1,2,3-1ή3ζοΙ-2-Η)ρίήάίη-3-ίΙ)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 316
Figure BR112019012355A2_D0674
[0831] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,53 - 8,42 (m, 2H), 8,30 (s, 2H), 7,80 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481,9 Exemplo 317
Ν-(5-3ΙθΓθ-2-ηθ1ίΙ-4-(2Η-1,2,3-ίΠ9ζοΙ-2-ίΙ)Ϊ6η!ΐ)-1-(8-ΑυθΓθΪ3οαυ!ηοΙίη-4il)-5-(tnfluorometH)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 317
Figure BR112019012355A2_D0675
[0832] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,44 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,15 - 8,20 (m, 2 H), 7,97 (td, J=8,21, 5,40 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,67 - 7,76 (m, 2 H), 7,17 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 2,38 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 516,0
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Exemplo 318
Ν-(5ΟΙθΓθ-2-πΐθϋΙ6(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-1 -(7-metílpirazolo[1,5-alDindin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 318 F> ° A II ^Ci
N~/ N [0833] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 8,17 (d, J-2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J-7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J-7,7 Hz, 1H), 6,41 (d, J-2,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,56 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 502,2
Exemplo 319
1-(Pirazolo[1,5-alpindin-4-il)-5-(tnfluorometil)-N-(2-(trifluoromet!l)p!rid!n4-11)-1 H-pirazolA-carboxamida, Composto 319
Figure BR112019012355A2_D0676
[0834] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,32 (dd, J-2,21,0,66 Hz, 1 H), 7,07 (t, J-7,17 Hz, 1 H), 7,56 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=5,51, 1,98 Hz, 1 H), 8,11 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,67 (d, J-5,73 Hz, 1 H), 8,94 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 11,28 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 440,9 Exemplo 320 1-(8-Fluoro!Soquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluoromet!l)p!rid!n-4!l)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 320
Figure BR112019012355A2_D0677
[0835] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,12 (d, J-8,38 Hz, 1
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Η), 7,69 (dd, J=10,36, 7,94 Hz, 1 H), 7,94 (td, J=8,21, 5,40 Hz, 1 H), 8,01 (br s, 1 H), 8,27 (br s, 1 H), 8,64 - 8,72 (m, 2 H), 8,92 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 11,43 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 469,9 Exemplo 321
N(5Ckjro-2-metH--6--(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[2,3clpiridin-4-H)-5-(trifluorometin-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 094
Ή &ι 8
Figure BR112019012355A2_D0678
[0836] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,61 (1 H, s), 9,52 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,34 (1 H, d, J=5,51 Hz), 8,16 - 8,18 (2 H, m), 7,14 - 7,21 (1 H, m), 2,55 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,1 Exemplo 425
N-(5-Ciano-6-(2H-1,2.3-triazol-2-il)piridin-3-in-1 ~(pirazolo[1,5-alpirazin4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 425
Figure BR112019012355A2_D0679
[0837] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,54 (s, 1 H), 9,02 9,09 (m, 2 H), 8,84 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,30 (s, 2 H), 7,96 (d, J=4,63 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=2,32, 0,99 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 465,9
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Exemplo 449
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triaz:ok2-ii)piridín-3-il)1 (isoquinoHn-5-il)“5“ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 449
Figure BR112019012355A2_D0680
[0838] LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O 484,1 m/z encontrada 485,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,09 (d, /6,1 Hz, 1 H) 7,89 - 7,95 (m, 1 H) 8,12 (d, /6,9 Hz, 1 H) 8,20 (s, 2 H) 8,48 (d, /8,5 Hz, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 8,64 (d, /5,7 Hz, 1 H) 8,69 (d, /2,0 Hz, 1 H) 8,88 (d, /2,0 Hz, 1 H) 9,56 (s, 1 H) 11,28 (brs, 1 H) Exemplo 450
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~triazol-2-H)piridín3H)-1 -(quãriolin-4-H)~5~ (tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 450
Figure BR112019012355A2_D0681
[0839] LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O 484,1 m/z encontrada 485,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,34 (d, /8,1 Hz, 1 H) 7,77 (td, /7,6, 1,0 Hz, 1 H) 7,91 (d, /4,5 Hz, 1 H) 7,95 (ddd, /8,4, 7,0, 1,6 Hz, 1 H) 8,20 (s, 2 H) 8,26 (d, /8,5 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,69 (d, /2,0 Hz, 1 H) 8,87 (d, /2,4 Hz, 1 H) 9,19 (d, /4,5 Hz, 1 H) 11,24 - 11,35 (m, 1 H) [0840] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 59, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de
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680/800 reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 93
A/-(3Cloro-4-metoxifenil)-1-(isoquinolin-8!l)-5-(trifluorometil)“'//-/ pirazol-4-carboxamida, Composto 10
Figure BR112019012355A2_D0682
[0841] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,92 (s, 3 H) 6,94 (d, J=8,61 Hz, 1 H) 7,51 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 7,65 (d, J=7,43 Hz, 1 H) 7,69 - 7,85 (m, 4 H) 8,06 (d, J=8,22 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,66 (d, J=5,87 Hz, 1 H) 8,74 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 446,9 [M+H]+ Exemplo 94 /V-(3-Cloro-4-( 1H-pirazol-1 -il)fenil)-1 -(isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)1/-/-pirazol-4-carboxamida, Composto 12
Figure BR112019012355A2_D0683
Figure BR112019012355A2_D0684
[0842] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,10 (s, 1 Η), 8,92 (s, 1H), 8,74 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 2H), 8,11 - 8,05 (m, 2H), 7,83 (dd, J=2,2, 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 6,56 - 6,46 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 482,9 [M+H]+
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 688/867
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Exemplo 95
A/-(6CianO5(trifluorometil)piridin-3-il)-1-(!Soquinolin-8-il)-5(trifluorometiD-fH-pirazol^-carboxamida, Composto 13
Figure BR112019012355A2_D0685
[0843] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,97 (br. s., 2 H) 8,07 (d, J=4,70 Hz, 1 H) 8,29 (br. s„ 1 H) 8,61 (br. s„ 2 H) 8,67 (d, J-5,09 Hz, 1 H) 8,81 (br. s., 1 H) 9,26 (br. s„ 1 H) 11,61 (br. s„ 1 H). LCMS (ESI): m/z 477,0 [M+H]+ Exemplo 96 /V-(4-(2-Am!nopinmid!n-4-il)-3-clorofenil)-1-(isoqu!nolin-8-!l)-5(trifluorometilMH-pirazol, Composto 14
Figure BR112019012355A2_D0686
[0844] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,27 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,74 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,49 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,33 (d, J=6,1 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 8,09 8,04 (m, 1H), 7,92 (dd, 3-=2,0, 8,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,24 (d, J=6,3 Hz, 1H), 4,46 (br s, 15H), 5,16-3,77 (m, 1H), 3,91 (br s, 1H), 5,16 - 3,77 (m, 1H). LCMS (ESI): m/z 509,9 [M+H]+
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Exemplo 97
A/-(5Cloro-6-( 7/-/-pírazoB-1 -iDpiridin-3-ί D-1 -(isoquínolin-8-Π )-5(trlfluorometiD-fH-pirazol^-carboxamida, Composto 15
Figure BR112019012355A2_D0687
[0845] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,54 (br. s., 1 H) 7,78 (s, 1 H) 8,09 - 8,29 (m, 3 H) 8,40 - 8,53 (m, 2 H) 8,61 - 8,70 (m, 1 H) 8,65 (br. s„ 1 H) 8,77 (br. s„ 2 H) 8,91 (br. s., 1 H) 9,00 - 9,14 (m, 1 H) 9,06 (br. s., 1 H) 11,54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI): m/z 483,9 [M+H]+ Exemplo 98 /\/-(5-Cloro-6-( 1,1 -d ioxid oisotí azolíd i n-2-i Qpi rid I n-3-Π)-1 -(í soq u i nob n-8-Π )S-ítrifluorometiD-lH-pirazol^-carboxamida, Composto 20
Figure BR112019012355A2_D0688
[0846] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 8,78 (s, 1H), 8,66 (d, J“5,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J“2,2 Hz, 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,36 (d, J--2,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,07 (d, J-8,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,67 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,11 (t, J=7,1 Hz, 2H), 3,28 (t, J“7,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,61 (m, 2H). LCMS (ESI): m/z 536,9 [M+H]+
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683/800
Exemplo 99
Λ/-(5ΟΙθΓθ-6-(3-ηΊ61Π-1Η-1,2,4-1ή8ζοΙ1ίΙ)ρίήάίη-3-!ΐ)1(ΐ5οαυίηοΗη-8in~5~(tnfluorometil)-//-/-pirazolA-carboxamida, Composto 30
Figure BR112019012355A2_D0689
[0847] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,46 - 2,49 (m, 1 H) 2,48 (s, 2 H) 7,87 (d, J-7,28 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J-8,27, 7,39 Hz, 1 H) 8,04 (dd, J=5,95, 0,88 Hz, 1 H) 8,26 (d, J-8,60 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,62 (d, J-5,73 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,70 (d, J-2,43 Hz, 1 H) 8,80 (d, J-2,43 Hz, 1 H) 8,87 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498,9 [M+H]+ Exemplo 100 /V-(3-Cloro-4-(5-met!l-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(isoquinolin-8-il)-5(trifluorometilMH-pirazol^-carboxamida, Composto 31
Figure BR112019012355A2_D0690
[0848] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,44 (s, 3 H) 7,87 (d, J-7,28 Hz, 1 H) 7,95 - 8,02 (m, 1 H) 8,04 (d, J-5,95 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,27 (d, J-8,38 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,63 (d, J-5,73 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,75 (d, J-2,43 Hz, 1 H) 8,85 (d, J-2,43 Hz, 1 H). LCMS (ESI): m/z 498,9 [M+H]+
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Exemplo 101
N-(5Ciano--6(2H--1 ^.S-triazol^-Hlpiridin-SHlj-l-dsoquinohn-SHlj-Sitnfluorometirj-IH-oirazolA-carboxamida, Composto 19
Figure BR112019012355A2_D0691
[0849] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,14 (s, 2 H), 8,20 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,36 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,56 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,64 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 8,92 (d, J-2,65 Hz, 1 H), 9,10 (br. s„ 1 H), 9,28 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 476,0 [M+H]+ Exemplo 102 N-(5-Cloro-6-(oxazol-2-!l)p!rid!n-3-il)-1-(isoquinol!n-8-il)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 22
Figure BR112019012355A2_D0692
[0850] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,93 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J=5,9 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 2H), 8,33 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,29 (dd, J=1,7, 7,3 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 8,00 7,94 (m, 2H), 7,50 (s, 1H). LCMS (ESI): m/z 531,0 [M+H]+
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 692/867
685/800
Exemplo 103
N-(3Cloro-4-(2H-1,2,3tr!azol-2-il)fenil)-1-(isoquinolirb8-il)-5(tnfluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamidal Composto 11
Figure BR112019012355A2_D0693
[0851] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 7,61 - 7,69 (m, 3 H), 7,79 - 7,86 (m, 2 H), 7,91 (s, 2 H), 8,02 - 8,11 (m, 3 H), 8,24 (s, 1 H), 8,69 (d,J=5,67 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 531,0 [M+H]+
Exemplo 104
N-(3-Cloro-4-( 1 H-1,2,3-triazol-1 -il)fenil)-1 -íisoquinolin-8-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 18
Figure BR112019012355A2_D0694
[0852] RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) RMN δ ppm 7,63 - 7,70 (m, 3 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,90 (s, 1 H), 8,01 - 8,11 (m, 3 H), 8,15 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,70 (d, J-5,67 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 483,9 [M+H]+ Exemplo 105
N-(3-Cloro-4-(3-metil-1 H-1,2,4-triazol-l -il)fenil)-1 -(isoquinolin-8-!l)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 29
Figure BR112019012355A2_D0695
ci
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 693/867
686/800 [0853] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 7,70 (d, J-8,61 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=8,61, 2,15 Hz, 1 H), 8,21 - 8,28 (m, 2 H), 8,40 (t, 1--7,92 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,60 (d, J=8,41 Hz, 1 H), 8,70 - 8,75 (m, 1 H), 8,76 - 8,82 (m, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 9,56 (s, 1 H). LCMS (ESI): m/z 497,9 [M+H]+ [0854] Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 180, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 322
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 (dimetilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida, Composto 322
Figure BR112019012355A2_D0696
[0855] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,43 (s, 1 H), 8,89 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,33 (d, 1--8,60 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 7,76 - 7,83 (m, 1 H), 7,63 7,72 (m, 1 H), 7,00 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 3,29 (s, 6 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 694/867
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Exemplo 323
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-n rãdí Π--3--Η)-1 -(1 -(metilamino) isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometin-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 323
Figure BR112019012355A2_D0697
HN \
[0856] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,54 (s, 1 H), 8,95 (d, 3=2,21 Hz, 1 H), 8,74 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 8,70 (s, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 7,89 - 7,96 (m, 1 H), 7,78 - 7,86 (m, 1 H), 7,03 (d, J---8,16 Hz, 1 H), 3,18 (br d, 3-2,65 Hz, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513,9
Exemplo 324
N-(5-ClorO6(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-Π)ρΐΓίάΐη-3“Π)1 (8-fluoro-1 -(metHamino) isoquinohn^-iD-S-itrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 324
Figure BR112019012355A2_D0698
[0857] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 3,33 (d, J=1,76 Hz, 3 H), 6,98 (br d, J-8,82 Hz, 1 H), 7,61 - 7,70 (m, 1 H), 7,93 - 8,01 (m, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,14 (d, J=1,54 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,71 (d, 3-2,20 Hz, 1 H), 8,80 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 532,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 695/867
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Exemplo 325
N-(5CianO6--(2H--1 ,2,34ή3ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐΓίάίη-3-ίΙ)1 (8-fluoro-l -ímetilamino) isoquinolin^-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 325
Figure BR112019012355A2_D0699
HN \ [0858] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,13 (s, 3 H), 6,76 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J=13,34, 8,05 Hz, 1 H), 7,83 (td, J=8,16, 5,29 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,28 (s, 2 H), 8,54 (br d, J=10,80 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,91 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 9,16 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 11,57 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 522,9 Exemplo 326
1-(8-Aminoquinalin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)SHtrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 326
Figure BR112019012355A2_D0700
[0859] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,90 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,83 - 8,76 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 696/867
689/800
Exemplo 327
1-(1Am!no!Soquinolin-4-il)N(5-cloro-2-fluoro-4-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2il)feniD-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 327
Figure BR112019012355A2_D0701
[0860] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,92 (s, 1 H), 9,45 (br s, 2 H), 8,73 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,27 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 7,99 - 8,06 (m, 1 H), 7,85 - 7,93 (m, 2 H), 7,09 (d, J=8,16 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 517,0 Exemplo 328
-(1 -Aminoisoquinohn5il)-N-(5Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi ridi n-3il)-5-(trifluorometiD-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 328
Figure BR112019012355A2_D0702
[0861] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,67 (d, J-8,60 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,07 - 8,17 (m, 3 H), 7,93 (t, 1-8,16 Hz, 1 H), 7,68 (br d, J-7,28 Hz, 1 H), 6,45 (d, J-6,84 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+491,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 697/867
690/800
Exemplo 329
1-(2Aminoquinol!n-4-il)-N-(5-ciano-6“(2H-1,2,3-triazol2il)piridin-3-iD
5-(tnfluorometll)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 329
Figure BR112019012355A2_D0703
[0862] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (br s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,37 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,15 (br s, 2 H), 7,96 8,02 (m, 1 H), 7,90 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,74 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+490,9 Exemplo 330
-(1 -Aminoisoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i Dpi rid i n-3il)“5“(tr!fluorometil)-1H-pirazol4Carboxamida, Composto 330
Figure BR112019012355A2_D0704
[0863] RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 6,25 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,65 - 7,70 (m, 1 H), 7,79 (d, J=6,17 Hz, 1 H), 7,83 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,04 (s, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 8,42 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,73 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,81 (d, J-2,21 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 499,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 698/867
691/800
Exemplo 331
1-íCAminoquinoHn-5DnN“(5-doro-6-íCH1,2,3“triazol-2-il)piridin3!l)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 331
Figure BR112019012355A2_D0705
h2n [0864] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,16 (d, J-9,70 Hz, 1 H), 7,60 (d, J-9,48 Hz, 1 H), 7,69 (d, J-7,06 Hz, 1 H), 7,89 - 7,98 (m, 2 H), 8,17 (s, 2 H), 8,67 (s, 1 H), 8,70 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 8,92 (d, J-2,20 Hz, 1 H), 11,46 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+499,9 Exemplo 332
1“(2-Aminoqu!nolin“5-n)-N(5“Ciano-6-(2H-1,2,3“triazol-2-il)piridin3!l)5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 332
Figure BR112019012355A2_D0706
h2n [0865] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,14 - 7,21 (m, 1 H), 7,62 (d, J-9,70 Hz, 1 H), 7,67 - 7,74 (m, 1 H), 7,90 - 7,99 (m, 2 H), 8,30 (s, 2 H), 8,71 (s, 1 H), 8,93 (d, J-2,43 Hz, 1 H), 9,18 (d, J-2,21 Hz, 1 H), 11,61 (brs, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 699/867
692/800
Exemplo 333
-(1 Amino!Soquinonn-4il)N(5-cloro-2-metil-6(1 -metil-1 H-pirazol-3iOpiridin-S-iD-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto •»3 w
Figure BR112019012355A2_D0707
[0866] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,48 (s, 1 H), 9,54 (br s, 1 H), 8,72 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,01 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,87 (t, J-7,72 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,05 (br d, J=8,16 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,49 (br s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 526,9 Exemplo 334 1-(1-Aminoisoquirionn-4-n)-N-(2,5--dimetil--6--(2H--1,2,3^π3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπάίη-
Figure BR112019012355A2_D0708
[0867] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,59 (s, 1H), 9,69 (br s, 2H), 8,78 (d, J-8,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,91 (t, J-7,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J-8,4 Hz, 1H), 2,50 (br s, 2H), 2,50 - 2,49 (m, 1H), 2,23 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 494,0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 700/867
693/800
Exemplo 335
1-(1Amino!Soquinonn4il)N(5-cloro-2-metil4(2H--1,2,3-triazol-2il)fenil)-5-(tnfluorometil)-1 H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 335
Figure BR112019012355A2_D0709
[0868] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,48 (s, 1 H), 8,98 (br s, 2 H), 8,65 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,15 (s, 2 H), 7,90 - 7,96 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,80 (t, J-7,39 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,04 (br d, J=8,16 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 512,9 Exemplo 336 1-(1-Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-2-met!l-6-(1 H-pirazol-1-il)piridin3-il)“5“(trifluorometil)-1H-pirazol4Carboxamida, Composto 336
Figure BR112019012355A2_D0710
[0869] RMN !H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,53 (s, 3 H), 6,55 (dd, J-2,43, 1,76 Hz, 1 H), 6,94 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 7,50 (s, 2 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,80 (d, J=1,10 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 8,26 (d, J-1,98 Hz, 1 H), 8,29 - 8,37 (m, 2 H), 8,46 (s, 1 H) 10,53 (brs, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 513,1
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694/800
Exemplo 337
1-(1Am!no!Soquinonn-4-n)N(5-ciano-2-met!l-4-(2H1,2;34ποζοΙ·-2·il)fenil)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 337
Figure BR112019012355A2_D0711
[0870] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,50 (s, 1 H), 9,09 9,43 (m, 2 H), 8,67 (d, /8,16 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 - 8,30 (m, 1
H), 8,27 (s, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 7,84 (t, /7,61 Hz, 1 H), 7,05 (br d, /8,38 Hz, 1 H), 2,47 (br s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504,1 Exemplo 338
-(1 -Aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-2-metil-6-(2H-1,2,3-tnazol-2iDpiridin-S-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 338
Figure BR112019012355A2_D0712
[0871] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,89 (s, 1 H) 9,32 (br s, 2 H), 8,70 - 8,75 (m, 1 H), 8,66 (d, /8,60 Hz, 2 H), 8,32 (s, 2 H), 8,30 (s, 1 H), 7,96 - 8,02 (m, 1 H), 7,85 (t, /7,61 Hz, 1 H), 7,07 (d, /8,16 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,1
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 702/867
695/800
Exemplo 339
1-(1Am!no!Soquinolin-4-il)5(tnfluoromet!0-N-(2(tnfluoromet!Qp!rid!n-4il)-1H-pirazol~4~carboxamida, Composto 339
Figure BR112019012355A2_D0713
[0872] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,05 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,28 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,66 - 8,74 (m, 2 H), 9,37 (br s, 2 H), 11,42 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 467,1 Exemplo 377 1-(1-Aminoisoquinolin-4-il)-N-(6-metil·5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5(trifluorometlQ-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 377
Figure BR112019012355A2_D0714
[0873] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,31 (s, 1 H), 9,23 10,37 (m, 2 H), 9,07 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=8,38 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,58 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,97 - 8,05 (m, 1 H), 7,83 - 7,91 (m, 1 H), 7,02 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 2,60 (d, J=1,54 Hz, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 480,9 Exemplo 340 1-(1-Am!no!Soquinolin-4-in-N-(2-cianopiridín-4-il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol^-carboxamida, Composto 340
Figure BR112019012355A2_D0715
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 703/867
696/800 [0874] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,06 (d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,86 - 7,92 (m, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 2 H), 8,35 (d, J-3,53 Hz, 2 H), 8,66 - 8,72 (m, 2 H), 8,76 (br d, J=8,60 Hz, 1 H), 9,64 (br s, 2 H), 11,59 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 424,0 Exemplo 341 l-íl-Aminoisoquinolin^-in-N-íS-cloro^-metil-e-H-metn-^H-l,2,3triazol^-iDpiridin-S-iü-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 341
Figure BR112019012355A2_D0716
[0875] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,36 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 6,97 (br d, J=8,16 Hz, 1 H), 7,56 - 7,73 (m, 1 H), 7,81 (br s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 8,08 (br s, 1 H), 8,00 - 8,10 (m, 1 H), 8,11 - 8,26 (m, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,46 (br s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 10,63 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 527,9 Exemplo 342 1-(1-Am!no!Soquinolin-4-il)-5-(trifluoromet!l)-N-(5-(trifluoromet!l)pirid!n-311)-1 H-pirazol-4-carboxamída, Composto 342
Figure BR112019012355A2_D0717
[0876] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,92 (d, J=8,16 Hz, 1
H), 7,51 (s, 2 H), 7,56 - 7,65 (m, 1 H), 7,67 - 7,78 (m, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,41 (brs, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 9,13 (s, 1
H), 11,14 (brs, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+466,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 704/867
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Exemplo 343
1-(1Am!no!Soquinolin-4-il)N(5-bronio-2-met!l-6-(2H-1,2,3-triazol-2j|)pjridin-3~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida, Composto
343
Figure BR112019012355A2_D0718
[0877] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,71 (s, 1 H), 9,36 (br s, 2 H), 8,68 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,11 - 8,18 (m, 2 H), 7,94 - 8,02 (m, 1 H), 7,84 (t, J-7,72 Hz, 1 H), 7,04 (d, J-8,38 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 557,9 [0878] Seguindo-se os procedimentos descritos nos Exemplos 112 ou 113 acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 344
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol--2--i I )pi ridin-3-il1 -(2-oxo--1,2-dihidroquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 344
Figure BR112019012355A2_D0719
[0879] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,61 (d, J-9,70 Hz, 1
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 705/867
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Η), 7,08 (d, J=9,70 Hz, 1 Η), 7,38 (d, 2=7,72 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J=8,16 Hz, 1 Η), 7,64 - 7,73 (m, 1 Η), 8,17 (s, 2 Η), 8,53 (s, 1 Η), 8,65 (s, 1 Η), 8,83 (s, 1 Η), 11,26 (s, 1 Η), 12,18 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 501,1 Exemplo 345
N-í5-Cloro-6-metoxipindin-3-ü)~1 1 -oxo-1,2-d i-h id rolsoq u i noli n~5~H )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 345
Figure BR112019012355A2_D0720
[0880] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,94 (s, 3 H), 5,65 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,25 - 7,32 (m, 1 H), 7,67 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,90 7,96 (m, 1 H), 8,27 (d, J=2,43 Hz, 1 H), 8,38 - 8,47 (m, 3 H), 10,74 (s, 1 H), 11,62 (brs, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+463,9 Exemplo 346
N-(5Cianopiridin3il)-1-(1pxO1 ^-di-hidroisoquinolin-S-ilHS-itrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamlda, Composto 346
Figure BR112019012355A2_D0721
[0881] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br d, J=5,1 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H), 9,14 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,68 - 8,63 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,43 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 5,66 (d, J=7,3 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 425,1
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 706/867
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Exemplo 347
N-(2-Metilp!rid!n-4-il)-1-(1-oxo-1,2-d!hidroisoqu!nolin-5“!l)-5-(tr!fluorometin-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 347
Figure BR112019012355A2_D0722
[0882] RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,69 (s, 3 H), 5,66 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,25 - 7,31 (m, 1 H), 7,67 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,94 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J-6,73, 2,09 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,43 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,63 (d, J-6,84 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 11,65 (br d, J-5,51 Hz, 1 H), 11,98 (s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 414,3
Exemplo 348
N-(6-Metn-5-(tr!fluorometil)pir!din-3-H)1 -Π -oxo-1,2-di-hidroísoquiriolinS-ih-S-rtrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 348
Figure BR112019012355A2_D0723
[0883] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (br d, J=5,51 Hz, 1 H), 11,05 (s, 1 H), 8,99 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,50 (s, 2 H), 8,40 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J=7,61, 0,99 Hz, 1 H), 7,64 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J-7,28, 5,95 Hz, 1 H), 5,62 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 2,59 (d, J=1,54 Hz, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 481,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 707/867
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Exemplo 349
1-(1-Oxo-1 ,2-d!-h!droisoqu!nolin“5“i0-N-(piridin-4-il)5(trifluorometn)IH-pirazolA-carboxamida, Composto 349
Figure BR112019012355A2_D0724
[0884] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,66 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,29 (br d, J=6,84 Hz, 1 H), 7,63 - 7,75 (m, 3 H), 7,93 (d, J=6,84 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,47 - 8,54 (m, 3 H), 10,93 (br s, 1 H), 11,64 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 399,9 Exemplo 350
N-(2-Ciclopropilpiridin-4-il)-1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ii)-5(trifluorometjl)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 350
Figure BR112019012355A2_D0725
[0885] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 - 1,16 (m, 2 H), 1,27 - 1,37 (m, 2 H), 2,38 (br s, 1 H), 5,63 (d, J=7,28 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J=7,28, 6,17 Hz, 1 H), 7,65 (t, J=7,94 Hz, 1 H), 7,87 - 7,97 (m, 2 H), 8,03 (brs, 1 H), 8,42 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,53 (d, J=6,61 Hz, 1 H), 8,67 (br s, 1 H), 11,63 (br d, J=5,51 Hz, 1 H), 11,83 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+440,2
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 708/867
701/800
Exemplo 351
3-ΟΙθΓθΝ,ΝάΐπΊθ1ΙΙ-5(1 -d -oxo-1 ,2-di-hidroisoq u i noiin-5-il )-5-(trifl uorometiO-1H-pirazol-4-carboxamido)picolinamida, Composto 351
Figure BR112019012355A2_D0726
[0886] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br d, J=5,3 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H), 8,82 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,43 (dd, J-2,8, 4,8 Hz, 2H), 7,94 (d, J-7,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J-7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J=6,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 505,1 Exemplo 352
S-Cloro-N-metll-S-H-íl-oxo-1,2-di-hldroisoquinolin--5--il)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamidojpicolinamida, Composto 352
Figure BR112019012355A2_D0727
[0887] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br d, J=5,7 Hz, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,86 (d, J-2,0 Hz, 1H), 8,61 - 8,52 (m, 2H), 8,47 8,38 (m, 2H), 7,94 (d, J-6,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J-7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 5,66 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J=4,9 Hz, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 490,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 709/867
702/800
Exemplo 428
N-(5CiariO6metoxipir!din-3-il)-1-(1-oxo-1,2-di“hãdroisoquinoHn~5~n)-5(tnfluorometn)-1H-Dirazal-4-carboxamida, Composto 428
Figure BR112019012355A2_D0728
[0888] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,58 (br s, 1 H), 10,85 (br s, 1 H), 8,65 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,49 (d, J=1,98 Hz, 1 H),
8,44 (s, 1 H), 8,40 (d, J-8,16 Hz, 1 H), 7,90 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 7,63 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,25 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 5,61 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 455,0 Exemplo 446 hidro!SoquinoHn-5-il)5(trifluoromet!l)-1H-pirazol-4-carboxam!da, Composto 446
Figure BR112019012355A2_D0729
[0889] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,48 (s, 3 H), 5,69 (d,
J-7,06 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=7,28, 6,17 Hz, 1 H), 7,68 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,94 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,29 (s, 2 H), 8,45 (d, J-7,72 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 11,63 (br d, J=6,17 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 504,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 710/867
703/800
Exemplo 353
N-(5Clorop!rid!n-3-!l)“1 -d -oxo-1,2-di-hídroisoq u i noiin-5-il )-5-(trifl uorometin-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 353
Figure BR112019012355A2_D0730
[0890] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,63 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,27 (br d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,89 - 7,94 (m, 1 H), 8,34 (t, J=2,21 Hz, 1 H), 8,38 - 8,43 (m, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,77 (d, J=2,21 Hz, 1 H), 10,96 (br s, 1 H), 11,61 (br s, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 433,9
Figure BR112019012355A2_D0731
[0891] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,61 (br d, J-5,51 Hz, 1 H), 11,57 (s, 1 H), 9,24 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 8,78 (d, J=1,98 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,41 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 7,92 (d, J-6,84 Hz, 1 H), 7,64 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,26 (t, J-6,50 Hz, 1 H), 5,61 (d, J-7,28 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 492,9
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 711/867
704/800
Exemplo 355
3-Cloro-5“(1-(1-oxo-1,2-dihidro!Soquinoliri-5-il)5(trifluoromet!l)-1HpirazolA-carboxamidolpicolinato de metila. Composto 355
Figure BR112019012355A2_D0732
[0892] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br d, J-5,3 Hz, 1H), 11,27 (s, 1H), 8,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,67 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J-6,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J-7,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 491,9 Exemplo 356
N-(2-Cianopiridin-4-H)-1 -(1 -oxo-1,2-di-h idroisoq u i noHn-5-il )-5-(trifl uorometiD-IH-pirazol^-carboxamlda, Composto 356
Figure BR112019012355A2_D0733
[0893] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,65 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,67 (d, J-5,5 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,44 (d, J-7,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J-1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J-2,0, 5,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J-7,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J-7,9 Hz, 1H), 7,29 (brt, J-6,4 Hz, 1H), 5,66 (d, J-7,3 Hz, 1H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 425,1
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Exemplo 357
N-(2-(2-Metoxjetóxü-5-(trífl uorometã I )pí rid I n-3-Π)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 357
Figure BR112019012355A2_D0734
[0894] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,64 (br d, J-5,5 Hz, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 3H), 7,93 (d, J-7,5 Hz, 1H), 7,67 (t, J-7,9 Hz, 1H), 7,29 (t, J-6,5 Hz, 1H), 5,72 (br d, J=7,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,55 (m, 2H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 541,9 Exemplo 358
N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(2-oxo-1,2-d ihidroquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 358
Figure BR112019012355A2_D0735
[0895] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,37 (1 H, br s), 10,65 (1 H, s), 8,59 (1 H, s), 8,40 (1 H, s), 8,16 (2 H, s), 7,57 - 7,69 (1 H, m), 7,45 (1 H, d, J=8,16 Hz), 7,21 (1 H, t, J-7,72 Hz), 6,92 (1 H, s), 6,85 (1 H, d, J-7,94 Hz), 2,53 (3 H, s). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 514,9
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Exemplo 359
Ν(5ΟΙθΓθ-2-ωθ1Η6(4^6ΥΙ2Η-·1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3-il)-1-(1-oxo1 ^-di-hidroisoguinolin-S-ih-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida,
Composto 359
Figure BR112019012355A2_D0736
[0896] RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,35 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 5,65 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 7,27 (t, J-6,62 Hz, 1 H), 7,65 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,86 - 7,96 (m, 2 H), 8,34 - 8,45 (m, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 10,58 (s, 1 H), 11,61 (br d, J-4,85 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,9 Exemplo 360
N-(2-Metoxipiridin-4-il)-1 -(1 -oxo-1 ,2-di-hidroisoquinohri-5-il)-5-(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 360
Figure BR112019012355A2_D0737
[0897] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,89 (s, 3 H), 5,63 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,21 - 7,30 (m, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,63 (t, J-7,83 Hz, 1 H), 7,90 (d, J-7,50 Hz, 1 H), 8,13 (d, J-5,95 Hz, 1 H), 8,40 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 11,22 (br s, 1 H), 11,62 (br d, J-5,29 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1 ]+ 429,9
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Exemplo 361
N-(2Morfolinopiridin-4-n)-1-(1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 361
Figure BR112019012355A2_D0738
[0898] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,59 - 3,67 (m, 4 H), 3,75 - 3,83 (m, 4 H), 5,67 (d, J-7,28 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J-7,28, 5,95 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J-6,95, 1,65 Hz, 1 H), 7,68 (t, J-7,94 Hz, 1 H), 7,86 (d, J-1,54 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J-7,50, 1,10 Hz, 1 H), 8,07 (d, J-6,84 Hz, 1 H), 8,45 (d, J-7,94 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 11,63 - 11,74 (m, 2 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 485,0 Exemplo 362
Ν-(5-ΡΙογο-2αθ1Π-6-(4-γπ6Η-1 H-1,2,3-triazol-1 -il )pi ridin-3-íl)-1 -(1 -oxo1^-di-hidroisoquinolin-S-iD-S-drifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 362
Figure BR112019012355A2_D0739
[0899] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,26 (s, 3 H), 2,59 (s, 3 H), 5,70 (d, J-7,53 Hz, 1 H), 7,31 (t, J-6,65 Hz, 1 H), 7,69 (t, J-7,78 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,95 (d, J-7,78 Hz, 1 H), 8,45 (d, J-8,78 Hz, 1 H), 8,53 (d, J-11,80 Hz, 2 H), 10,64 (s, 1 H), 11,65 (br d, J-5,27 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 528,9
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708/800
Exemplo 363
Ν-(5(2Η·-1,2,3-Τπ3ζοΙ·-2·-!ΐ)ρ!πά!η-3-ίΙ)-1-(1-οχο-1,2-ά!ΐΊίάΓθί5οαυ!ηοΙίηS-iD-S-ftrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 363
Figure BR112019012355A2_D0740
[0900] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5,68 (d, 3=7,28 Hz, 1 H), 7,31 (dd, 3=7,28, 5,95 Hz, 1 H), 7,68 (t, J=7,83 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=7,50 Hz, 1 H), 8,25 (s, 2 H), 8,45 (d, J=7,94 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,94 (d, 3=2,21 Hz, 1 H), 8,99 (t, 3=2,09 Hz, 1 H), 9,04 (d, 3=2,20 Hz, 1 H), 11,15 (s, 1 H), 11,65 (br d, 3=5,51 Hz, 1 H). LC/MS: (ES, m/z): [M+1]+ 466,9 Exemplo 364 1-(Tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-411)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 364
Figure BR112019012355A2_D0741
A. 4-Bromotieno [2,3-clpindina-2-carboxilata de metila, 364a
T \ o
AsZ 9, 364a [0901] À solução de 3,5-dibromoisonicotinaldeido (15 g, 56,63 mmol) em THF (80 mL) adicionou-se 2-mercaptoacetato de metila (6,4 g, 60,3 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. A seguir, a mistura foi aquecida até 25°C e agitada por mais um horas e CS2CO3 (18,45 g, 56,63 mmol) foi adicionado à mistura. A seguir, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi
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709/800 filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila---100:0 a 80:20). Os solventes foram concentrados para produzir o produto bruto como um sólido amarelo pálido (15 g, 97,3%).
B. Ácido 4-bromotieno[2,3-clDindina-2-carboxílico, 364b
Br
Figure BR112019012355A2_D0742
[0902] Hidróxido de lítio (2,640 g, 110,246 mmol) foi adicionado a uma solução de 4~bromotieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila (15 g, 55,123 mmol) em THF/ H2O~1:1 (20 mL).A mistura foi reagida à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 30 mL de H2O foram adicionados à mistura. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 1M até 0 pH-5 e 0 sólido foi filtrado e lavado com H2O (30 mL x 2). O sólido foi seco sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido branco (12 g, 84,3%).
C. 4-Bromotieno[2,3-c]piridina, 364c
Br
Composto 364c [0903] Ácido 4-bromotieno[2,3“C]piridina-2-carboxílico (11,9 g, 46,11 mmol) foi adicionado a oxidibenzeno (120 mL). A mistura foi agitada a 230°C durante 8 h. A mistura foi purificada por FCC (éter de petróleo/ acetato de etila-100:0 a 0:100). Os solventes foram concentrados para produzir 0 produto bruto como um sólido cinza pálido (8 g, 81,0%).
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D. 4-Hidraziniltieno[2,3-c]piridina, 364d hn-nh* , 364d [0904] Dímero de cloreto de (pi-cinamil)paládio (II) (363,0 mg, 0,70 mmol) e 4-(2-(di((3S,5S,7S)-adamantan-1-il)fosfino)fen!l)morfolina (649,7 mg, 1,40 mmol) foram adicionados a dioxano (15 mL), e a reação foi imediatamente evacuada com N2. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 10 min. O vaso de reação foi então carregado com 2-metilpropan-2-olato de sódio e (2,69 g, 28,03 mmol) e 4-bromotieno[2,3-c]piridina (3 g, 14,01 mmol). O vaso foi vedado e evacuado com N2. A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, então tratada com hidrato de hidrazina (701,5 mg, 4,01 mmol) através de uma seringa. A reação foi agitada a 50°C sob N2 durante 1,5 h. A mistura foi filtrada, e 0 filtrado concentrado sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto como um óleo marrom (8 g).
E. 1 -(Tieno[2,3-c]piridin-4-!l )-5-(trifl uorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de etila, 364e
Figure BR112019012355A2_D0743
[0905] Uma solução consistindo em 2-(etoximetileno)-4,4,4~triflu~ oro-3-oxobutanoato de etila, 2-(etoximet!leno)-4,4,4-tnfluoro-3-oxobutanoato de etila (5,815 g, 24,21 mmol), 4-hidraziniltieno[2,3-c]piridina (8 g, 48,421 mmol) e etanol (20 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. A solução resultante foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir 0 produto bruto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 100/0 a 70/30) para produzir 0 composto do título (6 g, 35,2%) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/z M+1:
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342,2.
F. Ácido 1 -(tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxilico, 364f
Figure BR112019012355A2_D0744
[0906] Hidróxidp de litio (679,7 mg, 28,38 mmol) foi adicionado a uma solução de 1 -(tieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxilato de etila (5 g, 14,19 mmol) em THF/ Η2θ-1:1 (20 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e 30 mL de H2O foram adicionados à mistura. A solução foi ajustada para 0 pH 5 pela adição de ácido clorídrico 1M, e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSCU anidro, filtradas, e os filtrados concentrados sob pressão reduzida para produzir 0 produto como um sólido branco. (4,6 g, 97,1%).
G. 1-(Tieno[2,3-clpir!din-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin4-11)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 364
Figure BR112019012355A2_D0745
[0907] Ácido 1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-i I )-5-(trifl uorometil )~ 1H-pirazol-4-carboxílico (2,25 g, 6,74 mmol), 2-(trifluoromet!l)piridin-4amina (1,092 g, 6,74 mmol), piridina (2,72 mL, 33,70 mmol) foram dissolvidos em CH2CI2 (10 mL), e oxicloreto de fósforo (2,47 mL, 26,96 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. Solução saturada de NaHCCh (30 mL) foi adicionada e a mistura de reação extraída com CH2CI2 (40 mL x 2). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados, e 0 filtrado concentrado até
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712/800 a secura sob pressão reduzida para produzir o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa (35% a 60% (v/v) ChhCN e H2O com 0,05% de TFA). As frações puras foram coletadas e a mistura foi ajustada para pH > 7 pela adição de NaHCCh aquoso. O solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida até um sólido branco ser precipitado da solução. O sólido branco foi coletado e seco sob pressão reduzida para produzir 0 produto (1,6 g, 51,9%). LCMS (ESI) m/z M+1: 457,9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,15 (1 H, d, /5,73 Hz), 7,96 (1 H, dd, /5,40, 1,87 Hz), 8,22 (1 H, d, /1,76 Hz), 8,34 (1 H, d, /5,51 Hz), 8,56 (1 H, s), 8,65 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, /5,73 Hz), 9,52 (1 H, s), 11,26(1 Η, brs).
Exemplo 447
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(tieno[2,3-c]piridin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 447
Figure BR112019012355A2_D0746
[0908] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 364, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, 0 Composto 447 foi preparado. LCMS (ESI): massa calculada para C19H10CIF3N8OS 490,1 m/z encontrada 491,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,18 (d, /5,3 Hz, 1 H) 8,16 (s, 2 H) 8,35 (d, /5,7 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 8,66 (s, 1 H)
8,69 (d, /2,4 Hz, 1 H) 8,71 - 8,75 (m, 1 H) 9,52 (s, 1 H)
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Exemplo 365 e Exemplo 366
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(1 -(tetra-hidrofuran-2il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 365
Figure BR112019012355A2_D0747
1-Í1,5-Bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3tnazol-2-il)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 366
Figure BR112019012355A2_D0748
[0909] Uma mistura de THF (1800 mg, 25 mmol), CH3CN (2,5 mL), H2O (2,5 mL), N-(5~cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin~3~H)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (242,5 mg, 0,5 mmol), TFA (0,038 mL, 0,5 mmol) e persulfato de amônio (228 mg, 1 mmol) foi pesado em um frasco de 10 mL. (IR[DF(CFs)PPY]2 (DTBPY))PFe (11,2 mg, 0,01 mmol) foi sucessivamente adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada durante 15 min e 0 vaso vedado. A reação foi agitada sob irradiação com LED azul à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSCh, filtrada e 0 filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 pm, 30 x 250 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de H4HCO3 em água, CH3CN)
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714/800 para produzir o Composto 365 (44 mg, 16%) e o Composto 366 (46 mg, 15%).
[0910] Composto 365. LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1, m/z encontrada 555,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 2,08 - 2,25 (m, 2 H), 2,49 (br s, 2 H), 4,01 4,12 (m, 1 H), 4,12 - 4,26 (m, 1 H), 5,79 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 7,21 - 7,26 (m, 1 H), 7,65 - 7,77 (m, 2 H), 7,93 (s, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,44 (br s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,22 (s, 1 H).
[0911] Composto 366. LCMS (ESI): massa calculada para C29H24CIF3N8O3 624,2, m/z encontrada 625,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,74 - 1,84 (m, 1 H), 1,91 - 2,07 (m, 2 H), 2,07 - 2,25 (m, 2 H), 2,34 - 2,44 (m, 1 H), 2,44 - 2,62 (m, 2 H), 3,92 4,00 (m, 1 H), 4,02 - 4,11 (m, 2 H), 4,19 (br s, 1 H), 5,01 (q, J-6.5 Hz, 1 H), 5,77 (brt, J-6,9 Hz, 1 H), 7,21 (d, -./-6,9 Hz, 1 H), 7,64 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,94 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,54 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,81 (br s, 1 H).
[0912] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 365, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
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Exemplo 367
1-(1-(1 ;4Dioxan“2“!Q!Soquinol!n-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 367
Figure BR112019012355A2_D0749
[0913] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O3 570,1, m/z encontrada 571,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm
3,70 (td, <7=11,6, 2,8 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J=11,8, 2,0 Hz, 1 H), 3,92 (dd,
J-11,6, 2,2 Hz, 1 H), 4,09 (td, J-11,5, 2,6 Hz, 1 H), 4,21 (d, J=6,1 Hz, 2 H), 5,44 - 5,52 (m, 1 H) 7,27 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,84 - 7,91 (m, 1 H),7,92 - 7,99 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,60 - 8,67 (m, 2 H), 8,69 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,86 (d, J-2.0 Hz, 1 H), 11,29 (br s, 1 H). Exemplo 368
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 -etoxietil) isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 368
Figure BR112019012355A2_D0750
[0914] LCMS (ESI): massa calculada para C25H20CIF3N8O2 556,1 m/z encontrada 557,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,12 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,66 (d, J-6,5 Hz, 3 H), 3,36 - 3,47 (m, 1 H), 3,48 - 3,67 (m, 1 H), 5,34 (q, J=6,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,63 (s, 1 H),
8,70 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,80 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 8,86 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 11,36 (brs, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 723/867
716/800
Exemplo 369
Ν-(5ΟΙθΓθ-6-(2Η-1,2,34π3ζοΙ-2-Π)ρίΓ!(1ίη3ίΙ)-1-(1-(5θχορίΓΓθΗάίη-2il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 369
Figure BR112019012355A2_D0751
[0915]
LCMS (ESI): massa calculada para C25H17CIF3N9O2 567,1 m/z encontrada 568,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
2,09 (br d, /=13,8 Hz, 1 H), 2,32 (br s, 2 H), 2,65 - 2,86 (m, 1 H), 5,82 (dd, /=8,3, 3,9 Hz, 1 H), 7,28 (d, /=8,1 Hz, 1 H), 7,89 (td, /=7,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,86 - 7,92 (m, 1 H), 7,93 - 7,99 (m, 1 H), 7,93 - 8,00 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,56 (d, /=8,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,69 (d, /=2,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,88 (d, /=2,4 Hz, 1 H), 11,32 (br s, 1 H).
Exemplo 370
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2-Π)ρίπδΐη-3-Π)-1-(1-(4-οχο1θίΓ3-ήΐ8Γθΐυran-2-il)isoquinolin“4-il)-5-(trifluorometn)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 370
Figure BR112019012355A2_D0752
[0916] LCMS (ESI): massa calculada para C25H16CIF3N8O3 568,1 m/z encontrada 569,1[M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,96 - 3,08 (m, 1 H), 4,17 (s, 1 H), 4,07 (br s, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 7,30 (d, /=8,1 Hz, 1 H), 7,90 - 7,95 (m, 1 H), 7,98 (dd, /=8,1,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 724/867
717/800
1,2 Hz, 1 Η), 8,19 (s, 2 Η), 8,64 (s, 1 Η), 8,68 (d, -./-=2,0 Hz, 1 Η), 8,70 (s, 1 Η), 8,80 (s, 1 Η), 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1 Η), 11,29 (s, 1 Η).
Exemplo 371
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 -hidroxietiDisoquinolin“4-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 371
Figure BR112019012355A2_D0753
[0917] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,64 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 5,61 (br s, 1 H), 5,66 - 5,74 (m, 1 H), 5,69 (br d, J=11,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,81 - 7,87 (m, 1 H), 7,89 7,94 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,77 (br s, 1 H), 8,86 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 11,30 (br s, 1 H). Exemplo 372
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hldrofuran-2il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 372
Figure BR112019012355A2_D0754
[0918] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1 m/z encontrada 555,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,92 - 2,14 (m, 2 H), 2,41 - 2,49 (m, 1 H), 3,60 (spt, J=6,1 Hz, 1 H), 3,87 - 3,99 (m, 1 H), 3,99 - 4,15 (m, 1 H), 5,06 - 5,19 (m, 1 H), 7,63 (d,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 725/867
718/800
7=9,0 Hz, 1 Η), 7,72 - 7,78 (m, 1 Η), 7,85 - 7,90 (m, 1 Η), 7,92 - 7,99 (m, 1 Η), 8,19 (s, 2 Η), 8,27 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,68 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 8,86 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 11,27 (br s, 1 H).
Exemplo 373
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3tr!azol-2-il)piridin3il)-1-(1-((N-metilformamido) metil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 373
Figure BR112019012355A2_D0755
Figure BR112019012355A2_D0756
[0919] LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 555,1 m/z encontrada 556,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
2.75 - 3,10 (m, 3 H), 5,24 (br d, 7=3,7 Hz, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 7,29 (dd, J=8,3, 3,1 Hz, 1 H), 7,85 - 8,01 (m, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 8,24 - 8,36 (m, 1 H), 8,52 (dd, J=8,3, 3,5 Hz, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,68 (d, 7=2,0 Hz, 1 H),
8.76 (d, 7=12,6 Hz, 1 H), 8,86 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 11,29 (brs, 1 H). Exemplo 374
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin3il)-1-(2-(1-hidroxietil) quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamlda, Composto 374
Figure BR112019012355A2_D0757
[0920] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,51 (d, 7=6,5 Hz, 3 H), 5,02 (dd, 7=6,5, 4,5 Hz, 1 H), 5,79 (d, 7=4,5 Hz, 1 H), 7,32 (d, 7=8,5 Hz, 1 H), 7,71 (ddd, 7=8,2, 7,0, 1,0 Hz, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 726/867
719/800
7,89 - 7,95 (m, 2 Η), 8,16 - 8,21 (m, 3 Η), 8,65 (s, 1 Η), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
Exemplo 375
1-(2-Acet!lquinoHn-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-ίΠ3ζοΙ-2-Η)ρ^ίη-3-ΐΙ)-5(tr!fluorometil)-1H“Pirazol-4-carboxam!da, Composto 375
N
H
Figure BR112019012355A2_D0758
[0921] LCMS (ESI): massa calculada para C23H14CIF3N8O2 526,1 m/z encontrada 527,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,86 (s, 3 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,91 (td, J=7,6, 1,0 Hz, 1 H), 8,04 - 8,09 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,29 (s, 1 H), 8,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,67 - 8,70 (m, 2 H), 8,87 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 11,27 (s, 1 H).
Exemplo 376 ^^-clpirídin^-iD-S-ftrifluorometiD-l H-pirazol-4-carboxamida, Compos to 376
N
H
Figure BR112019012355A2_D0759
[0922] LCMS (ESI): massa calculada para C21H14CIF3N8O2S 534,1, m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
I, 55 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 5,17 (qd, J=6,6, 4,5 Hz, 1 H), 6,21 (d, J=4,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,28 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,54 - 8,59 (m, 2 H), 8,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,0 Hz, 1 H),
II, 26 (br s, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 727/867
720/800
Exemplo 378
1-(1Acetilisoquinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3“triazol-2-!l)D!rid!n3H)5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 378
Figure BR112019012355A2_D0760
[0923] LCMS (ESI): massa calculada para C23H14CIF3N8O2 526,1, m/z encontrada 527,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,83 (s, 3 H), 7,28 (d, J-5,9 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J=8,9, 7,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 8,69 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 8,74 (d, J~6,1 Hz, 1 H), 8,88 (d, J^2,1 Hz, 1 H), 9,03 (dt, J-8,8, 1,1 Hz, 1 H), 11,24 (brs, 1 H).
Exemplo 379
1-(1-(Azetidin-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3~triazoi-2-H)pi-
Figure BR112019012355A2_D0761
Figure BR112019012355A2_D0762
(trifluorometiI)-1 H-pirazol-1 -ii)isoquinoiin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila, Composto 379a
Figure BR112019012355A2_D0763
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 728/867
721/800 [0924] Uma mistura de azetidina-1-carboxilato de terc-butila (236 mg, 1,5 mmol), CH3CN (2,5 mL), H20 (2,5 mL), A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3~il)~1~(isoquinolin4il)~5~(trifluorometil)fHpirazol-4carboxamida (242,5 mg, 0,5 mmol), TFA (0,038 mL, 0,5 mmol) e persulfate de amônio (228 mg, 1 mmol) foi pesado em um frasco de 10 mL. (IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6 (11,2 mg, 0,01 mmol) foi sucessivamente adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada durante 15 min e o vaso vedado. A reação foi agitada sob irradiação com LED azul à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm,50 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) que produziu o Composto 379a (240 mg, 75%). LCMS (ESI): massa calculada para C29H25CIF3N9O3 639,2, m/z encontrada 640,2 [M+H]+.
B. 1 -(1 -(Azetid i n-2-i I )isoq u i n ol I n-4-i I )-N-(5-cloro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 379
Figure BR112019012355A2_D0764
[0925] Uma mistura de 2-(4-(4-((5-cloro~6~(2H-1 s2,3-triazol~2~il) piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -il) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,375 mmol), TFA (2 mL) e DCM (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi dissolvido em água e basificado com K2CO3. A camada aquosa foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi seca com MgSCA, filtrada, e 0 filtrado
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 729/867
722/800 concentrado. O resíduo foi dissolvido em éter di-isopropílico, um sólido coletado por filtração foi separado e seco, para produzir o produto (74 mg, 35,5%). LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 539,1, m/z encontrada 540,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,55 - 2,79 (m, 1 H), 2,89 - 3,05 (m, 1 H), 3,54 - 3,62 (m, 1 H), 3,67 3,79 (m, 1 H), 5,81 (br t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,30 (br d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,81 - 7,90 (m, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,29 (br d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,87 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
[0926] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 379, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 380
N-(5-Cloro-6-(2H-1 l2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(pirrolidin--2--il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 380
Figure BR112019012355A2_D0765
[0927] LCMS (ESI): massa calculada para C25H19CIF3N9O 553,1, m/z encontrada 554,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,81 - 2,01 (m, 3 H), 2,44 - 2,50 (m, 1 H), 2,98 - 3,07 (m, 1 H), 3,26 3,28 (m, 1 H), 5,23 (br s, 1 H), 7,28 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 7,92 - 8,01 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,59 (br d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,68 (d, Á2,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 (d, A2.4 Hz, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 730/867
723/800
11,27 (brs, 1 Η).
Exemplo 381
-(2-(Azetidin-2-il)quinolin-5-il)-N-(5-cloro-6-(2H--1,2,34η3ζοΙ-2-ϋ)ρϊηδίη-
3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamjda, Composto 381
Figure BR112019012355A2_D0766
[0928] LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 539,1 m/z encontrada 540,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
2,31 - 2,47 (m, 1 H), 2,64 - 2,81 (m, 1 H), 3,54 - 3,66 (m, 1 H), 3,73 (q, J=8,0 Hz, 1 H), 5,15 (t, J-7,9 Hz, 1 H), 7,65 (d, J-9,0 Hz, 1 H), 7,82 8,03 (m, 3 H), 8,18 - 8,22 (m, 2 H), 8,27 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,88 (d, J-2,0 Hz, 1 H).
Exemplo 382
1-(2-(Azetidin2il)quinolin“4“il)-N(5-cloro-6-(2H--1,2,3-triazol--2--il)piridin-
3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida, Composto 382
Figure BR112019012355A2_D0767
[0929] LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 539,1, m/z encontrada 540,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
2,32 - 2,45 (m, 1 H), 2,72 (ddt, J-14,9, 8,2, 4,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,35 3,38 (m, 1 H), 3,69 - 3,82 (m, 1 H), 5,21 (t, J-8,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,70 (ddd, J-8,2, 7,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,91 (ddd, J-8,4, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,15 - 8,20 (m, 3 H), 8,67 (s, 1 H), 8,69
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 731/867
724/800 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 11,29 (br s, 1 H).
Exemplo 383
2-(5-(4-((5-Cloro-6--(2H--1.2,3-tríazol-2-il)pirídin-3-incarbamoil)-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol-1-il)!Soquinolin-1-il)azetidina-1-carboxilato de tercbutila, Composto 383
Figure BR112019012355A2_D0768
[0930] LCMS (ESI): massa calculada para C29H25CIF3N9O3 639,2 m/z encontrada 640,2[M+H]+.
Exemplo 384
-(1 -(Azetidin-2-il)isoquinolin-5-i0-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~il)Dindin-3-il)-5-(trifluorometH)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 384
Figure BR112019012355A2_D0769
[0931] LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 539,1, m/z encontrada 540,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,67 (brs, 1 H), 3,03 - 3,15 (m, 1 H), 3,80 (td, J-9,1, 5,9 Hz, 1 H), 3,99
- 4,16 (m, 1 H), 6,22 (brt, J-7,9 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 7,92
- 8,00 (m, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,67 (d, J=6,1 Hz, 1 H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 11,29 (brs, 1 H).
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725/800
Exemplo 385
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3il)-1 -(1 -(hidroximetil) isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-oirazol-4-carboxamida, Composto 385
N H
N n' n-nvA
N .,
F /=N
F O F-.J [0932] /V-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-
4-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida (242,5 mg, 0,5 mmol), TFA (0,038 mL, 0,5 mmol) e BPO (302 mg, 1 mmol) foram pesados em um MeOH (2,5 mL) em um frasco de 10 mL. (IR[DF(CF3)PPY]2 (DTBPY))PFe (11,2 mg, 0,01 mmol) foi sucessivamente adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada durante 15 min e o vaso vedado. A reação foi agitada sob irradiação com LED azul à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 50 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 385 (12 mg, 4,7%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1, m/z encontrada 515,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 5,17 (d, J=5,7 Hz, 2 H), 5,60 - 5,70 (m, 1 H), 7,26 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,58 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
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726/800
Exemplo 386
4-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-n)carbamoH)-5-(tnflu~ orometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina-2-carboxarnida, Composto 386
Figure BR112019012355A2_D0770
[0933] N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(q u i nohn-4il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxamida (485 mg, 1 mmol), sulfato de ferro (II) hepta-hidratado (139 mg, 0,5 mmol), formamlda (450,5 mg, 10 mmol) e H2SO4 (147 mg, 1,5 mmol) foram agitados em CH3CN (5 mL) e água (5 mL) a 50°C. Peróxido de hidrogênio (0,486 mL, 0,35 g/mL, 5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água, 0 pH da mistura foi basificada com K2CO3, e a mistura de reação extraída com DCM/ MeOH (90/10). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 50 x 150 mm, Fase móvel: Solução de 0,5% de NH4AC em água + 10% de CH3CN, CH3CN) para produzir 0 Composto 386 (65 mg, 12,3%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H13CIF3N9O2 527,1, m/z encontrada 528,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,42 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,87 (ddd, J=8,4, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,99 - 8,08 (m, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 8,33 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,48 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,67 - 8,70 (m, 2 H), 8,87 (d, A 2,0 Hz, 1 H), 11,27 (brs, 1 H).
[0934] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 386, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros,
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727/800 conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 387
4-(4((5-ClorO6(2H1,2,3-triazol-2-il)pir!din-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol1il)isoquinolina-1-carboxamida, Composto 387
Figure BR112019012355A2_D0771
F
Figure BR112019012355A2_D0772
[0935] LCMS (ESI): massa calculada para C22H13CIF3N9O2 527,1, m/z encontrada 528,1[M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
7,32 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,87 - 7,93 (m, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,02 (br s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,43 (br s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,87 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,90 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H).
Exemplo 388
5-(4-((5-Cloro-6--(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)quinolina-2-carboxamida, Composto 388
Figure BR112019012355A2_D0773
[0936] LCMS (ESI): massa calculada para C22H13CIF3N9O2 527,1 m/z encontrada 528,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,82 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 7,90 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,02 - 8,05 (m, 1 H), 8,06 - 8,11 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,28 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,37 - 8,45
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 735/867
728/800 (m, 2 Η), 8,62 (s, 1 Η), 8,69 (d, /2,0 Hz, 1 Η), 8,87 (d, /2,0 Hz, 1 Η), 11,27 (brs, 1 Η).
Exemplo 389
5-(4-((5Cloro-6-(2H-1,2,3triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)5(trifluoro- metil)-1 H-pirazol-1-íQisoquinolína-l-carboxamida, Composto 389
Figure BR112019012355A2_D0774
[0937] LCMS (ESI): massa calculada para C22H13CIF3N9O2 527,1, m/z encontrada 528,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,16 - 7,21 (m, 1 H), 7,95 (dd, /8,7, 7,5 Hz, 2 H), 8,16 (d, /6,5 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,36 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,64 (d, /6,1 Hz, 1 H), 8,69 (d, /2,0 Hz, 1 H), 8,86 (d, /2,4 Hz, 1 H), 9,12 - 9,18 (m, 1 H), 11,27 (brs, 1 H).
Exemplo 390
4-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoíl)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -íQ-N-metílísoquinolina-l -carboxamida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0775
[0938] LCMS (ESI): massa calculada para C23H15CIF3N9O2 541,1 m/z encontrada 542,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,93 (d, /4,9 Hz, 3 H), 7,32 (d, /8,5 Hz, 1 H), 7,90 (ddd, /8,4, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,98 (ddd, /8,2, 7,0, 1,4 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,66 (s, 1 H), 8,69 (d, /2,4 Hz, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,87 (d, /2,0 Hz, 1 H),
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 736/867
729/800
8,95 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H), 9,01 (q, J-4,5 Hz, 1 H), 11,29 (s, 1 H). Exemplo 391
4-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3~il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-clpirldina-7-carboxamida, Composto
391
Figure BR112019012355A2_D0776
[0939] LCMS (ESI): massa calculada para C20H11CIF3N9O2S 533, m/z encontrada 534,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,21 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 8,14 (br s, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,43 (d, J=5,6 Hz, 1 H), 8,60 (brs, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,86 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
Exemplo 392
4-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin~3~ll)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -!l)-N-metntieno[2,3-clpiridina-7-carboxamida, Composto 392
Figure BR112019012355A2_D0777
[0940] LCMS (ESI): massa calculada para C21H13CIF3N9O2S 547,1 m/z encontrada 548[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,93 (d, J=4,8 Hz, 3 H), 7,21 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,44 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,86 (d, 0-2,2 Hz, 1 H), 9,24 (q, J=4,5 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 737/867
730/800
Exemplo 393
4-ί4(ϊ5“ΟΙθΓθ2^61ΐ06-(2Η-·1 ,2,3triazol-2-il)Diridin-3il)carbamoil)-5 (trifluorometil)-1 H-pirazal-1 -il)tieno[2,3-clpiridina-7-carboxamida, Composto 393
Figure BR112019012355A2_D0778
Figure BR112019012355A2_D0779
[0941] LCMS (ESI): massa calculada para C21H13CIF3N9O2S 547,1 m/z encontrada 548[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,58 (s, 3 H), 7,24 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,13 (br s, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,40 8,48 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H).
Exemplo 394
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(difluorometil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 394 /=N Ci .1. r
Figure BR112019012355A2_D0780
[0942] Uma mistura de A/-(5-cloro-6-(2/-/-1,2:3~triazol-2--H)piridin~3~ il)~1~(isoquinolin-4-il)~5~(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida (242 mg, 0,5 mmol), difluorometanossulfinato de zinco (400 mg, 1,35 mmol), água (1 mL), e DCM (2,5 mL) foi agitadas à temperatura ambiente. TFA (0,038 mL, 0,5 mmol) foi adicionado. Hidroperóxido de terc-butila (322 mg, 2,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada durante 16 h. Difluorometanossulfinato de zinco adicional (400 mg, 1,35 mmol) e hidroperóxido de terc-butila (322 mg, 2,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi vertida em água, a mistura foi basificada pela adição
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 738/867
731/800 de NasCCh, e a mistura foi extraída com DCM (20 mL x 2). A camada orgânica foi seca com MgSCX filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, MeOH). As frações puras foram concentradas e 0 resíduo foi agitada em éter di-isopropílico, 0 sólido coletado por filtração e então seca para produzir 0 Composto 394 (39 mg, 14,6%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1, m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,42 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,62 (t, J-53,3 Hz, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,01 8,07 (m, 1 H), 8,16 (s, 2 H), 8,58 (br d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,75 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,77 (d, A2,0 Hz, 1 H) 8,92 (s, 1 H).
[0943] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 394, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 395
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-n)-1-(2-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 395
Figure BR112019012355A2_D0781
F [0944] LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1 m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN Ή (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm
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7,21 (t, 3=54,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, 3=8,8 Hz, 1 H), 7,98 (d, 3=8,9 Hz, 1 H), 8,06 - 8,09 (m, 1 H), 8,09 - 8,13 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,45 (d, 3=8,1 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,69 (d, 3=2,3 Hz, 1 H), 8,88 (d, 3=2,3 Hz, 1 H), 11,31 (s, 1 H).
Exemplo 396
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~triazol~2~il)piridin--3--il)-1 -C4-(difluorometil) quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 396
Figure BR112019012355A2_D0782
[0945] LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1 m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 5,96 - 6,33 (m, 1 H), 7,91 - 7,96 (m, 1 H), 8,01 (dd, 3=4,3, 2,6 Hz, 1 H), 8,03 - 8,10 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,50 (dd, 3=8,1, 1,2 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,69 (d, 3=2,4 Hz, 1 H), 8,88 (d, 3=2,0 Hz, 1 H), 9,24 (d, 3=4,5 Hz, 1 H), 11,25 (brs, 1 H).
Exemplo 397
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-(difluorometil) quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 397
Figure BR112019012355A2_D0783
[0946] LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1 m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm
7,73 - 7,77 (m, 1 H), 7,79 - 8,12 (m, 3 H), 8,20 (s, 2 H), 8,26 (d, 3=7,7 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,69 (d, 3=2,4 Hz, 1 H), 8,87 (d, 3=2,4 Hz, 1 H),
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9,17 (dd, J=4,3, 1,8 Hz, 1 H), 11,27 (brs, 1 H).
Exemplo 398
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)plridin-3-il)-1 -(7-(dlfluorometil)tieno [2,3-clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 398
Figure BR112019012355A2_D0784
[0947] LCMS (ESI): massa calculada para C20H10CIF5N8OS 540 m/z encontrada 541 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,26 - 7,57 (m, 1 H), 7,32 (d, J”5,3 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,50 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,85 - 8,88 (m, 2 H), 11,27 (s, 1 H).
Exemplo 399
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-ίπ8ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐπδίη-3-ίΙ)1 (2“(difluorometil)t!eno [2,3-clpiridin-4-ll)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 399
Figure BR112019012355A2_D0785
[0948] LCMS (ESI): massa calculada para C20H10CIF5N8OS 540 m/z encontrada 541,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,39 - 7,69 (m, 2 H), 8,19 (s, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,86 (d, Á2,4 Hz, 1 H), 9,61 - 9,75 (m, 1 H), 11,26 (br s, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 741/867
734/800
Exemplo 400
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-nrãdíΠ--3--Η)-1 -(1 -(difluorometil) isoquinoHn~5~il)-5-ítrifluorometíl)-1 H-pirazol-4-carboxamlda, Composto 400
Figure BR112019012355A2_D0786
[0949] LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1, m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,28 (d, /=5,7 Hz, 1 H), 7,55 (t, /=53,5 Hz, 1 H), 8,04 (dd, /=8,5, 7,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,25 (d, /=7,3 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,66 -
8,74 (m, 3 H), 8,87 (d, /=2,0 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
Exemplo 401
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-triiazol-2-n )pi riidin-S-il)-1 -(2-(d jfluorometií) quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 401
Figure BR112019012355A2_D0787
[0950] LCMS (ESI): massa calculada para C22H12CIF5N8O 534,1 m/z encontrada 535,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,14 - 7,46 (m, 2 H), 7,89 (t, /=7,5 Hz, 1 H), 8,06 (t, /=7,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 8,35 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,68 - 8,73 (m, 2 H), 8,86 - 8,91 (m, 1 H), 11,27 (s, 1 H).
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735/800
Exemplo 402
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3ίΠ3ζοΙ-2-ίΙ)ρ^ίΠ3Π)-1-(1-(1,1-difluoroetil) isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol·4-carboxamida, Composto
402
Figure BR112019012355A2_D0788
[0951] LCMS (ESI): massa calculada para C23H14CIF5N8O 548,1 m/z encontrada 549,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,31 (t, J=19,9 Hz, 3 H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,95 - 8,01 (m, 1 H), 8,01 - 8,08 (m, 1 H), 8,17 - 8,27 (m, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 8,63 - 8,67 (m, 1 H), 8,66 (br s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 11,30 (s, 1 H).
Exemplo 403
-(1 -(Azetidin3il)isoquinolin-4il)N-(5Cloro-6--(2H1,2,3-triazol-2-il)
Figure BR112019012355A2_D0789
A. 3-(4-(4-((5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol2il)piridin3il)carbamoil)-5(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -ii)azetidina-1 -carboxiiato de terc-butila 403a
Figure BR112019012355A2_D0790
[0952] Uma mistura de 1-terc-butoxicarbonilazetidin-3-il)-trifluoro
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736/800 boro-hidreto (289 mg, 1,1 mmol), N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il) pindin-S-iO-l/isoquinolín^-iO-õ/trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxam! da (242 mg, 0,5 mmol), nitrato de prata (34 mg, 0,2 mmol), persulfato de amônio e (1141 mg, 5 mmol) e TFA (0,0383 mL, 0,5 mmol) foi agitada em dioxano (5 mL) e água (5 mL) em um tubo vedado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em uma solução aquosa saturada 1:1 de NaHCOs/ 5% de Na2S2O3 aquoso e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm,30 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NHUHCCh em água, MeOH) para produzir o Composto 403a (16 mg, 5%). LCMS (ESI): massa calculada para C29H25CIF3N9O3 639,2, m/z encontrada 640,2 [M+H]+.
B. 1 -(1 -(Azetidin-3-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il) piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 403
Figure BR112019012355A2_D0791
[0953] Uma mistura de 3-(4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol~1 ~il)isoquinolin-1 -il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (16 mg, 0,025 mmol) e TFA (0,134 mL,
1,75 mmol) em DCM (0,5 mL) foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. A mistura de reação foi vertida em água e basificada pela adição de Na2CO3, então extraída com DCM (2x). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, Fase
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 744/867
737/800 móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 403 (7 mg, 52%). LCMS (ESI): massa calculada para C24H17CIF3N9O 539,2, m/z encontrada 540,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,11 (br t, J-8,1 Hz, 2 H), 4,32 (br s, 2 H), 4,90 (quin, J=8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,67 - 7,79 (m, 2 H), 7,96 (s, 2 H), 8,04 (d, Á7.7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 8,55 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 8,61 (s. 1 H), 8,78 (d, A2,4 Hz, 1 H).
Exemplo 404
N-(5-Cloro-6-(2H-1 !2,34rÍazol-2-il)oirÍdin-3il)-1-(1-(metoximetÍI)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 404
Figure BR112019012355A2_D0792
[0954] Uma mistura de ácido metoxiacético (135 mg, 1,5 mmol), N(5-cloro~6-(2H-1,233-tnazol~2~il)piridin-3-il)~1 ~(isoquinolin-4-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (242 mg, 0,5 mmol), nitrato de prata (17 mg, 0,1 mmol), persulfato de amônio (342 mg, 1,5 mmol) e TFA (0,0383 mL, 0,5 mmol) foi agitada em DMSO (5 mL) e água (5 mL) em um tubo vedado. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. Ácido metoxiacético adicional (135 mg, 1,5 mmol), nitrato de prata (17 mg, 0,1 mmol), e persulfato de amônio (342 mg, 1,5 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água, basificada com Na2COs e extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas, e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN). As frações puras foram coletadas, concentradas e 0
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 745/867
738/800 resíduo foi agitado em éter di-isopropílico, o sólido coletado por filtração e então seca para produzir o Composto 404 (21 mg, 8%). LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1, m/z encontrada 529,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) δ ppm 3,42 (s, 3 H), 5,10 (br s, 2 H), 7,28 (d, 7=8,5 Hz, 1 H), 7,82 - 7,91 (m, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,52 (d, 7=8,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,69 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 (d, 7=2,0 Hz, 1 H), 11,28 (br s, 1 H).
Exemplo 405
1-Oxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2--il)pindin-3-il)carbamoil)5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)quinolina, Composto 405
Figure BR112019012355A2_D0793
[0955] Uma solução de N-(5-cloro-6“(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin~3il)-1 -(quinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (2425 mg, 5 mmol) em DCM (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente, mCPBA (1295 mg, 7,5 mmol) foi adicionado em porções. A agitação foi continuada durante 16 h. m-CPBA adicional (1295 mg, 7,5 mmol) foi adicionada em porções. A agitação foi continuada durante 4 h. mCPBA adicional (1295 mg, 7,5 mmol) foi adicionada em porções. A agitação foi continuada durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em 100 mL água e foi tratada com sulfato de sódio (4726 mg, 37,7 mmol) e agitada durante 15 min antes da adição de NaHCOs (3150 mg, 37,5 mmol). A agitação foi continuada por 5 min. DCM/ MeOH (100 mL, 90/10) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 10 min. O precipitado foi coletado por filtração. A camada aquosa foi extraída com DCM/ MeOH (100 mL, 90/10, 3x). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O resíduo resultante foi fervido em CH3CN,
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739/800 resfriado e o precipitado resultante foi coletado por filtração, então seco para produzir um composto bruto 405 (6,3 g, 251%) que foi usado como tal na etapa seguinte. LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1, m/z encontrada 501,1[M+H]+.
[0956] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 405, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados. Exemplo 406
2- Oxido 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolina, Composto 406
Figure BR112019012355A2_D0794
[0957] LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1 m/z encontrada 501,1 [M+H]+.
Exemplo 407
2-Óxido de 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-iljcarbamoil)S-ítrifluorometiD-IH-pirazol-l-iDisoquinolina, Composto 407
Figure BR112019012355A2_D0795
[0958] LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1 m/z encontrada 501,1 [M+H]+.
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 747/867
740/800
Exemplo 408
1-Oxido de 5-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ^A-triazolA-iDDiridin-S-iDcarbamoin5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-ibquinolina, Composto 408
Figure BR112019012355A2_D0796
[0959] LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1 m/z encontrada 501,1 [M+H]+.
Exemplo 409
6-Óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2!3-triazol-2-H)piridin~3-il)carbamoH)5-(tnfl uorometil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-cloiridina, Composto 409
Figure BR112019012355A2_D0797
[0960] LCMS (ESI): massa calculada para C19H10CIF3N8O2S 506 m/z encontrada 507[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,05 (d, 7--5,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 8,67 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 8,77 (d, J-1,6 Hz, 1 H), 8,86 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 9,36 (s. 1 H),11,23 (s, 1 H).
Exemplo 410
6-Óxido de 4-(4-((5-cloro-2-metil-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-clpiridina, Composto 410
Figure BR112019012355A2_D0798
[0961] LCMS (ESI): massa calculada para C20H12CIF3N8O2S 520
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 748/867
741/800 m/z encontrada 521,1 [M+H]+.
Exemplo 411
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(1-Cianoisoquinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 411
Figure BR112019012355A2_D0799
[0962] Uma mistura de 2-óxido de 5-(4-((5~cloro~6~(2H-1,2,3-triazol -2-il)piridin-3-il)carbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)isoquinolina (501 mg, 1 mmol), cianeto de trimetilsilila (119 mg, 1,2 mmol) e DBU (305 mg, 2 mmol em THF (3 mL) foi agitada a 50°C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com MgSCU, filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm,50 x150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 411 (330 mg, 65%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H11CIF3N9O 509,1, m/z encontrada 510,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-όδ) δ ppm 7,50 (dd, /5,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,15 (dd, /8,5, 7,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,32 (d, /6,9 Hz, 1 H), 8,57 (dt, /8,4, 0,9 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (d, /2,0 Hz, 1 H), 8,81 - 8,84 (m, 1 H), 8,87 (d, /2,4 Hz, 1 H), 11,26 (br s, 1 H).
[0963] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 411, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram prepara
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 749/867
742/800 dos.
Exemplo 412
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-cianoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 412
Figure BR112019012355A2_D0800
[0964] LCMS (ESI): massa calculada para C22H11CIF3N9O 509,1 m/z encontrada 510,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,44 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 7,97 (ddd, J-8,3, 7,1, 0,8 Hz, 1 H), 8,12 (ddd, J=8,4, 7,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,39 (d, J-8,5 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,87 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 11,29 (brs, 1 H).
Exemplo 413
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-C!anoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 413
C' ?
F
Π η o
à J F
H [ N—4 λ>
[0965] LCMS (ESI): massa calculada para C22H11CIF3N9O 509,1 m/z encontrada 510,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,89 - 7,97 (m, 1 H), 8,14 - 8,19 (m, 3 H), 8,20 (s, 2 H), 8,44 -- 8,51 (m, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,69 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 8,87 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 11,20 (brs, 1 H).
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 750/867
743/800
Exemplo 414
N-(5Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí Π--3--Η)-1 -(1 -cianoisoquinolin-4-ih5-(tnfluorometH)-1H-Dirazol-4-carboxamida; Composto 414
Figure BR112019012355A2_D0801
[0966] LCMS (ESI): massa calculada para C22H11CIF3N9O 509,1 m/z encontrada 510,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 8,08 - 8,17 (m, 2 H), 8,20 (s, 2 H), 8,44 - 8,53 (m, 1 H), 8,68 - 8,74 (m, 2 H), 8,87 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 11,29 (brs, 1 H).
Exemplo 415
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2.3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(7-cianotieno[2,3c]Dirídin-4-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
Figure BR112019012355A2_D0802
[0967] LCMS (ESI): massa calculada para C20H9CIF3N9OS 515, m/z encontrada 516[M+H]+.
Exemplo 416
N-(5-Cloro-2-metll--6--(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(7cianotienoR.S-clpindin^-iQ-S-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida,
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 751/867
744/800
Composto 416
Figure BR112019012355A2_D0803
[0968] LCMS (ESI): massa calculada para C21H11CIF3N9OS 529 m/z encontrada 530[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,57 (s, 3 H), 7,43 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,58 (d, J-5,3 Hz, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H).
Exemplo 417, Exemplo 418, e Exemplo 419
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3~triazol~2~il)piridin-3-H)-1 -(2--metoxiquinoHri~4~il)5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 417
Figure BR112019012355A2_D0804
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H rãdí n-3-H)-1 -(2-oxo-1,2-d i-h i droquinol!n-4-il)-5-(trifluorometil)1 H-pírazol-4-carboxamida, Composto 418
Figure BR112019012355A2_D0805
posto 419
Figure BR112019012355A2_D0806
[0969] Uma mistura de 1-oxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tria
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 752/867
745/800 zol-2“il)piridin-3-il)carbamoil)”5”(trifluorometil)-1H~pirazol1il)quinolina (501 mg, 1 mmol), tosil-anidrido (980 mg, 3 mmol), feCOs (318 mg, 3 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. DMF (10 mL) foi adicionado. Tosil-anidrido adicional (980 mg, 3 mmol) e Na^COs (318 mg, 3 mmol) foram adicionados e a agitação continuada durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (2x). A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO.1, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm,50 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 418 (73 mg, 15%), Composto 419 (48 mg, 9 %), e 0 Composto 417 (80 mg, 16%).
[0970] Composto 418. LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1, m/z encontrada 501,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,24 (t, J™7,5 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,65 (t, J^7,7 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,87 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 10,93 (brs, 1 H);
[0971] Composto 419. LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1, m/z encontrada 515,2[M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,74 (s, 3 H), 6,89 (dd, J-8,1, 1,3 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,34 (ddd, J=8,0, 7,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,73 - 7,76 (m, 1 H), 7,77 - 7,81 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,63 (s, 1 H), 8,67 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,85 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 11,24 (brs, 1 H);
[0972] Composto 417. LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1, m/z encontrada 515,2[M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,09 (s, 3 H), 7,15 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,56 (m, 2 H), 7,83 (ddd, J-8,4, 7,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,65 (s, 1 H), 8,68 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,86 (d, J-2,3 Hz, 1 H), 11,01 (brs, 1 H).
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746/800 [0973] Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 417, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 420
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxiquinolin-5-il)
5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 420
Figure BR112019012355A2_D0807
[0974] LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1 m/z encontrada 515,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,05 (s, 3 H), 7,17 (d, J-9,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J-9,4 Hz, 1 H), 7,70 (d, 3-7,3 Hz, 1 H), 7,83 - 7,92 (m, 1 H), 8,08 (d, 3-8,5 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2
H), 8,57 (s, 1 H), 8,68 (d, 3-2,0 Hz, 1 H), 8,86 (d, 3-2,4 Hz, 1 H), 11,25 (brs, 1 H).
Exemplo 421
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metóxi-isoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 421
Figure BR112019012355A2_D0808
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747/800 [0975] LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1 m/z encontrada 515,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 4,22 (d, J=1,2 Hz, 3 H), 7,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1
H), 7,69 - 7,76 (m, 1 H), 7,95 (d, J=1,2 Hz, 2 H), 8,11 (s, 2 H), 8,22 (s, 1 H), 8,35 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,49 - 8,55 (m, 1 H), 8,73 - 8,79 (m, 1 H). Exemplo 422
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-ΐΙ)ρΐ^ΐη-3-ίΙ)-1 -(1 -etóxi-isoquinolinAiD-S-ítrífluorometiD-l H-pírazol-4-carboxamida, Composto 422
Figure BR112019012355A2_D0809
[0976] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm 1,56 (t, J-7,1 Hz, 3 H), 4,67 (q, J-6,9 Hz, 2 H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,60 - 7,68 (m, 1 H), 7,68 - 7,75 (m, 1 H), 7,96 (s, 2 H), 8,09 (s, 1
H), 8,23 (s, 1 H), 8,31 (br s, 1 H), 8,38 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 8,54 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H).
Exemplo 448
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2-ϊΙ)ρϊπδϊη-3-ϊΙ)-1 -(1 -hidroxisoquinolin-4 il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 448
Figure BR112019012355A2_D0810
[0977] N-(5-Cloro~6~(2H-1,2,3-triazol-2-H)piridin-3-il)~1 -(1 -cloroisoqu!nolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (1000 mg, 1,9 mmol), iPrOH (30 mL) e HCI 37% em água (15 mL) foram agitados a
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748/800
60°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura e o resíduo foi dissolvido em 50 mL DCM. A solução foi vertida em 50 mL de água. A mistura foi basificada com Na2CO3 e agotada durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca com MgSCU, filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (eluente: DCM /MEOH ratio 5/95) para fornecer o Composto 448 (600 mg, 62%). LCMS (ESI): massa calculada para C21H12CIF3N8O2 500,1, m/z encontrada 501,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 6,78 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 1 H), 7,74 - 7,82 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,29 (dd, J-8,1, 0,8 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,84 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 11,53 (br s, 1 H).
Exemplo 423
N-(5-Cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-IDpiridin-S-iD-l -(2-metil-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 423
N H
N
N 'Y ci
AA
C
F zr-N
F O F-A [0978] N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -hidróxiisoq u i n olin-4-il )-5-(trifl uorometi I)-1 H-pirazol-4-carboxamida (190 mg, 0,307 mmol, pureza 81%)) CS2CO3 (100 mg, 0,307 mmol) e iodometano (43,6 mg, 0,307 mmol) em DMA (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em 20 mL de água. A mistura foi extraída 3 x com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com 20 mL água, seca com MgSCA, filtrada, e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC prepa
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749/800 rativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 50 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN). As frações puras foram coletadas e concentradas. O resíduo foi dissolvido em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi agitado em éter di-isopropílico, 0 sólido coletado por filtração e então separado e seco para produzir 0 Composto 423 (155 mg, 98%). LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8O2 514,1, m/z encontrada 515,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 3,60 (s, 3 H), 6,82 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,65 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,79 (t, J=7,1 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,23 (s, 1 H), 8,34 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,86 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 11,26 (br s, 1 H).
Exemplo 424
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(7-clorotieno[2,3-c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida, Composto 424
Figure BR112019012355A2_D0811
[0979] Uma mistura de 6-óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol -2-il)piridin-3-il)carbamoil)~5~(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-c] piridina (2900 mg, 5,72 mmol) e POCI3 (100 mL) foi agitada a 60°C durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura e dissolvida em 150 mL de DCM. A solução foi adicionada por gotejamento a 150 mL de água. A mistura foi basificada com NasCOs e então agitada durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna de sílica-gel (razão entre DCM /MEOH de 2/98 a 95/ 5) para produzir um composto bruto (2,55 mg, 85%). Uma porção do composto bruto (150 mg) foi pu
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750/800 rificada através de SFC prep (Fase estacionária: Chiralpak Daicel IC 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, EtOH + 0,4 iPrNhh) para produzir 0 Composto 424 (104 mg). LCMS (ESI): massa calculada para C19H9CI2F3N8OS 524 m/z encontrada 525[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,29 (d, /=5,3 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,45 (d, /=5,3 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,67 (d, /=2,4 Hz, 1 H), 8,85 (d, /=2,0 Hz, 1 H), 11,27 (brs, 1 H).
[0980] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 424, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 426
N-(5-Cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-íl)píridín-3-!l)-1 -(7-clorotieno [2,3“Clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)1HPirazol4Carboxamida, Composto 426
Figure BR112019012355A2_D0812
[0981] LCMS (ESI): massa calculada para C20H11CI2F3N8OS 538 m/z encontrada 539 [M+H]+. RMN Ή (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,57 (s, 3 H), 7,31 (d, /=5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,43 - 8,49 (m, 2 H), 8,61 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 10,63 (br s, 1 H).
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751/800
Exemplo 427 (R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-iDpiridin-3-i I)-1 -(1 -(3-hídroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, Composto 427
Figure BR112019012355A2_D0813
[0982] N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)~ 1 ~(1 cloroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida (250 mg, 0,48 mmol), (R)-3-hidroxipirrolidina (87 mg, 0,96 mmol) e CS2CO3 (314 mg, 0,96 mmol) em DMSO (2 mL) foram agitados a 80°C durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, seca com MgSO4, filtrada, e 0 filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm,50 x150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% NH4HCOs em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 427 (90 mg, 33%). LCMS (ESI): massa calculada para C25H19CIF3N9O2 569,1 m/z encontrada 570,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfc) δ ppm 1,91 - 2,00 (m, 1 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 3,68 (br d, 3=11,4 Hz, 1 H), 3,85 (ddd, 3=10,8, 7,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,10 (br d, 3=10,2 Hz, 2 H), 4,39 - 4,48 (m, 1 H), 5,04 (d, 3=3,3 Hz, 1 H), 6,92 (d, 3=8,5 Hz, 1 H), 7,58 (t, 3=7,7 Hz, 1 H), 7,71 (t, 3=7,6 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,43 (d, 3=8,5 Hz, 1 H), 8,50 (br s, 1 H), 8,67 (d, 3=2,4 Hz, 1 H), 8,85 (d, 3=2,0 Hz, 1 H), 11,25 (br s, 1 H).
[0983] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 427, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros,
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752/800 conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 429
N-(5Cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iDpiridin-S-iD-l -(1 -(metiltio)isoquinolin
4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 429
Figure BR112019012355A2_D0814
[0984] LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8OS 530,1 m/z encontrada 531,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,76 (s, 3 H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,91 - 7,97 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,34 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,65 (s, 1
H), 8,68 (d, J-2,0 Hz, 1 H), 8,85 (d, J-2,4 Hz, 1 H), 11,27 (br s, 1 H).
Exemplo 430
N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3-hidroxiazetidin-1il)tieno[2,3-c]pihdin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida,
Composto 430
Figure BR112019012355A2_D0815
[0985] LCMS (ESI): massa calculada para C22H15CIF3N9O2S 561,1 m/z encontrada 562[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 4,12 (dd, J-9,3, 4,4 Hz, 2 H), 4,55 - 4,62 (m, 2 H), 4,67 (br d, J=Q,2 Hz, 1 H), 5,82 (br s, 1 H), 6,94 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,14 (d, J~5,3 Hz, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,66 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,84 (d, J“2,0 Hz, 1 H), 11,14 (brs, 1 H).
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Exemplo 431 (S)N(5-Cloro-6-(2H1,2,3-ΐΓί3ζοΙ-2-ίΡρίΓίάίη-3-Π)-1 -(7-(3hidroxipirrolidin-1-il)tieno[2,3-clpiridin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol·
4-carboxamida, Composto 431
Figure BR112019012355A2_D0816
[0986] LCMS (ESI): massa calculada para C23H17CIF3N9O2S 575 m/z encontrada 576 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,93 - 2,03 (m, 1 H) 2,04 - 2,18 (m, 1 H), 3,82 (br d, J=11,0 Hz, 1 H), 3,90 4,06 (m, 3 H), 4,46 (br s, 1 H), 5,10 (d, 2=3,7 Hz, 1 H), 6,87 (d, 2=5,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,11 (d, 2=5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,47 (s, 1 H), 8,66 (d, 2=2,4 Hz, 1 H), 8,84 (d, 2=2,0 Hz, 1 H), 11,23 (br s, 1 H). Exemplo 432 (R)-N(5“Cloro-6-(2H1,2,3-triazol-2-il)pihdin-3-H)-1 -(7-(3hidroxjpirrolidin-1 -il)tieno[2,3-clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol4-carboxamida, Composto 432
Figure BR112019012355A2_D0817
Figure BR112019012355A2_D0818
[0987] LCMS (ESI): massa calculada para C23H17CIF3N9O2S 575,1 m/z encontrada 576,1[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,93 - 2,03 (m, 1 H), 2,04 - 2,21 (m, 1 H), 2,10 (m, 2=13,0, 8,7, 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 3,82 (br d, 2=11,0 Hz, 1 H), 3,90 - 4,07 (m, 3 H), 4,46 (br s, 1 H), 5,10 (br d, 2=2,8 Hz, 1 H), 6,87 (d, 2=5,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,11 (d, 2=5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,66 (d, 2=2,0 Hz, 1 H), 8,85 (d, 2=2,4 Hz, 1 H), 11,21 (br s, 1 H).
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754/800
Exemplo 433
Ν-(5ΟΙογο-2^θ1ΙΙ6(2Η-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-íl)-1 -(7-(3hidroxiazetidin-1 -il)tieno[2,3-clpiridin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida, Composto 433
Figure BR112019012355A2_D0819
[0988] LCMS (ESI): massa calculada para C23H17CIF3N9O2S 575,1 m/z encontrada 576,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,57 (s, 3 H), 3,33 (dd, 7=10,4, 9,2 Hz, 1 H), 4,13 (br dd, 7=8,5, 4,5 Hz, 2 H), 4,58 (br t, 7=7,5 Hz, 2 H), 4,65 - 4,73 (m, 1 H), 6,97 (d, 7=5,3 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,14 (d, 7=5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,43 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H).
Exemplo 434
N-(5-ClorO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)1 (7“metiltieno[2,3clpiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto 434
Figure BR112019012355A2_D0820
A/s [0989] N(5”Cloro-6-(2H-1,2,3”triazol“2“il)piridin-3-il)~1 ~(7clorotienop.S-cjpiridin^-iO-õ-CtrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida (131 mg, 0,25 mmol), ácido metilborônico (60 mg, 1 mmol) e K3PO4 (212 mg, 1 mmol) foram suspensos em dioxano (20 mL) e água (3 mL). PdCl2(dppf).CH2Cl2 (20,5 mg, 0,025 mmol) foi adicionado e gás nitrogênio foi borbulhado através da mistura durante 15 min, então aquecida até 100°C de um dia para 0 outro. A mistura de reação foi
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755/800 vertida em 20 mL de água, extraída com acetato de etila (3x) e a camada orgânica foi lavada com 10 mL de água. A camada orgânica foi então seca com MgSCU, filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa (Fase estacionária: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, Fase móvel: solução de 0,25% de NH4HCO3 em água, CH3CN) para produzir 0 Composto 434 (15 mg, 12%). LCMS (ESI): massa calculada para C20H12CIF3N8OS 504,1 m/z encontrada 505,1 [M+H]+.
[0990] Seguindo-se 0 procedimento descrito no Exemplo 434, acima, selecionando e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados, e ajustando-se as temperaturas de reação, os tempos e outras variáveis ou parâmetros, conforme necessário ou desejável, como seria prontamente reconhecido pelos versados na técnica, os compostos a seguir foram preparados.
Exemplo 435
N-(5-Cloro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-irjpiridín-3-il)-1-(7-ciclopror)iltienoí2,3
c]piridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida, Composto
435
N
N
H
N N /N Cl n-\A
F z=N
F O F-A [0991] LCMS (ESI): massa calculada para C22H14CIF3N8OS 530,1 m/z encontrada 531 [M+H]+.
[0992] Os seguintes compostos foram preparados por separação dos enantiômeros com 0 uso de SFC prep. (Fase estacionária: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, Fase móvel: CO2, EtOH com 0,1% de trietilamina). As frações puras foram coletadas, concentradas e os resíduos foram agitadas em éter di-isopropílico, 0 sólido coletado por
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756/800 filtração, e então seco para fornecer enantiômeros puros (os centros esféricos são designados arbitrariamente).
Exemplo 436 ( R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3~triazol~2~iI)piridin~3~il)- 1 ~(1 -(tetrahidrofuran-2-ii)isoquinoiin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida, Composto 436
Figure BR112019012355A2_D0821
Figure BR112019012355A2_D0822
[0993] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1, m/z encontrada 555,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,01 - 2,18 (m, 2 H), 2,31 - 2,43 (m, 1 H), 2,56 - 2,71 (m, 1 H), 3,60 (spt, J=6,0 Hz, 1 H), 3,89 - 4,05 (m, 2 H), 5,82 (t, J=6,9 Hz, 1 H), 7,26 (d, J-8,1 Hz, 1 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,97 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,61 - 8,66 (m, 2 H), 8,69 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 (d, J-2Á Hz, 1 H).
Exemplo 437 rS)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(tetra-hidrofuran2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida, Composto 437
Figure BR112019012355A2_D0823
[0994] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1, m/z encontrada 555,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 2,01 - 2,20 (m, 2 H), 2,31 - 2,42 (m, 1 H), 2,54 - 2,72 (m, 1 H), 3,55 Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 764/867
757/800
3,68 (m, 1 Η), 3,89 - 4,08 (m, 2 Η), 5,82 (t, 7=6,9 Hz, 1 H), 7,26 (d,
7=8,1 Hz, 1 H), 7,83 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 7,98 (m, 1 H), 8,19 (s, 2 H), 8,61 - 8,66 (m, 2 H), 8,69 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,87 (d,
7=2,4 Hz, 1 H).
Exemplo 438 rR)-N-(5-Cloro-6-(2H-1.2,3-triazol-2-i I )pi ridin-3-il)-1 -(1 -(4-oxotetra hidrofuran-2-il)!Soquinolin-4-in-5-(trifluoromet!l)-1H-pirazol-4carboxamida, Composto 438
Figure BR112019012355A2_D0824
[0995] LCMS (ESI): massa calculada para C25H16CIF3N8O3 568,1 m/z encontrada 569 [M+H]+.
Exemplo 439 (*S)-N~(5-Cloro-6-(2H~1,2,3-trãazol-2-i I )pi rid i n-3-H)-1 -(1 ~(4-oxotetra~ hidrofuran--2-n)isoquinohn4-il)5(trifluorometil)-1HPirazol-4carboxamida, Composto 439
Figure BR112019012355A2_D0825
[0996]
LCMS (ESI): massa calculada para C25H16CIF3N8O3 568,1 m/z encontrada 569 [M+H]+.
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758/800
Exemplo 440
ΓΚ)-Ν·-(5-ΟΙθΓθ6(2Η1!2,3-1ή3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπάΐη-3-Π)-1-(2(1θίΓ8“ήίάΓθΐυ ran-2-il)quinohn-5-ir)-5~(tnfluorometib-1H-pirazol-4-carboxamida, Com posto 440
Figure BR112019012355A2_D0826
[0997] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1 m/z encontrada 555,1[M+H]+, Exemplo 441 rS)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)Diridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidrofuran2-il)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-Dirazol-4-carboxamida, Composto 441
Figure BR112019012355A2_D0827
[0998] LCMS (ESI): massa calculada para C25H18CIF3N8O2 554,1 m/z encontrada 555,2[M+H]+.
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759/800
Exemplo 442 fR)-N“(5-ClorO6(2H1 ,2,34ή3ζοΙ-2-ίΠρίπάίπ-3·-Π)-·1 -(1 /1 -hidroxietil) isoquinolin^-iD-S-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida, Composto 442
Figure BR112019012355A2_D0828
[0999] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529,2 [M+H]+.
Exemplo 443 ( S)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2-il)piridin-3-il)~1 -(1-(1hidroxietil)!Soquinolin-4-jl)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamjda,
Composto 443
Figure BR112019012355A2_D0829
[1000] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529,1 [M+H]+.
Exemplo 444 ( R)-N-(5-Cloro-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~iI)piridin~3~il)~ 1 -(1 -(1 -hidroxietil) isoquinolin-5-il)5(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamidal Composto 444
Figure BR112019012355A2_D0830
[1001] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1
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760/800 m/z encontrada 529[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,62 (d, 7=6,5 Hz, 3 H), 5,52 - 5,74 (m, 2 H), 6,93 (d, 7=6,1 Hz, 1 H), 7,88 (m, 7=8,5, 7,7 Hz, 1 H), 8,09 (d, 7=6,9 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,53 (d, 7-6,1 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,88 (d, 7=2,0 Hz, 1 H), 11,18-11,52 (m, 1 H), 11,29 (s, 1 H).
Exemplo 445
Figure BR112019012355A2_D0831
isoquinolin-S-iD-S-ítrifluorometíD-IH-pirazol^-carboxamida, Composto
445
Figure BR112019012355A2_D0832
[1002] LCMS (ESI): massa calculada para C23H16CIF3N8O2 528,1 m/z encontrada 529[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,62 (d, 7=6,5 Hz, 3 H), 5,52 - 5,74 (m, 2 H), 6,93 (d, 7=6,1 Hz, 1 H), 7,88 (m, 7=8,5, 7,7 Hz, 1 H), 8,09 (d, 7=6,9 Hz, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 8,53 (d, 7-6,1 Hz, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,69 (d, 7=2,4 Hz, 1 H), 8,88 (d, 7=2,0 Hz, 1 H), 11,18-11,52 (m, 1 H), 11,29 (s, 1 H).
Exemplos biológicos [1003] Ensaios in vitro incluem ensaios que determinam a morfologia celular, a expressão de proteína e/ou a citotoxicidade, a atividade inibitória de enzima e/ou as subsequentes consequências funcionais do tratamento de células com os compostos da invenção. Ensaios in vitro alternativos ou adicionais podem ser usados para quantificar a capacidade do inibidor de se ligar a moléculas de proteína ou ácido nucleico dentro da célula.
[1004] A ligação do inibidor pode ser medida por marcação radioativa do inibidor antes da ligação, isolamento do complexo inibi
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761/800 dor/molécula-alvo e determinação da quantidade de radioisotopes ligados. Alternativa ou adicionalmente, a ligação do inibidor pode ser determinada executando-se um experimento de competição em que novos inibidores são incubados com proteínas purificadas ou ácidos nucleicos ligados a radioligandos conhecidos. Condições detalhadas de sistemas exemplificadores para testar um composto da Fórmula (I) da presente invenção como um antagonista do receptor androgênico são apresentadas nos exemplos biológicos abaixo.
[1005] Esses testes são exemplificadores e não se destinam a limitar o escopo da invenção. O versado na técnica pode observar que modificações podem ser feitas em ensaios convencionais para desenvolver testes equivalentes ou outros que podem ser empregados para avaliar comparavelmente a atividade ou, de outro modo, caracterizar compostos e/ou composições conforme descrito na presente invenção. Testes in vitro
Exemplo biológico 1
Ensaio bioquímico da protease de MALT1 [1006] A atividade da protease de MALT1 foi avaliada em um ensaio in vitro com o uso de um tetrapeptídeo como substrato e uma proteína MALT1 de comprimento total (Strep-MALT1(1-824)-His) purificada a partir de células de insetos infectadas com baculovírus. O tetrapeptídeo LRSR é acoplado a AMO (7-amino-4-metilcumarina) e fornece um substrato fluorescente bruscamente arrefecido para a protease de MALT1 (SM Biochemicals). A divagem de AMC a partir do resíduo de arginina resulta em um aumento na fluorescência da cumarina medida a 460 nm (excitação 355 nm). O tampão de ensaio final consistiu em 10 nM da proteína FL MALT, 200 μΜ de Ac-LRSR-AMC, 50 mM de Tris pH 7,5, 0,6% de citrato, 1 mM de DTT, 1 mM de EDTA, 0,05% de BSA e 1,5% de DMSO. Os compostos de teste foram marcados a 50 nL em 100% de DMSO por poço de uma placa Proxiplate preta de 384
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762/800 poços (Perkin Elmer). As concentrações do composto de teste situavam-se na faixa de 30 μΜ a 0,5 nM com o uso de 11 etapas de diluição (1:3). O sinal de fundo foi medido a partir de poços de controle contendo tampão de ensaio sem enzima que funciona como baixo controle (LC, low control). Os valores de controle alto (HC, high control) foram gerados com o uso da reação com enzima, mas sem tratamento do composto. Os compostos foram pré incubadas com enzima de MALT1 durante 50 minutos à temperatura ambiente. O substrato foi adicionado subsequentemente e a fluorescência foi medida em Labsystems fluoroskan em excitação 355 nm e emissão de 460 nm para determinar o tempo 0. A reação foi subsequentemente incubada durante 4 h à temperatura ambiente e a fluorescência foi medida. Para os cálculos do ICso, o ponto de tempo 0 foi subtraído do ponto de tempo de 4 h para corrigir qualquer potencial autofluorescência dos compostos. A reação enzimática foi linear durante o período de incubação de 4 horas. A caracterização do substrato Ac-LRSR-AMC determinou a constante de Michaelis K m a 200 pm.
[1007] Os valores ICso foram calculados com o uso da seguinte fórmula (Z! deve ser >0,5):
LC - Mediana dos valores de controle baixo
- Baixo controle: Reação sem células
HC = Mediana dos valores de controle alto
- Controle alto: Reação com células sem composto %Efeito = 100-[(amostra-LC) / (HC-LC) x 100] %Controle - (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100 [1008] Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controlmin em função da concentração do composto. A partir disso, um valor IC50 (concentração
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763/800 inibitória que causa 50% de inibição) pode ser obtido. Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também foi obtida.
[1009] Cálculo de IC50:
DADOS, = LB+ UB-LB +
I +exp(HILL *(LCONCrIC50))
Com
UB-limite superior
LB™limite inferior [1010] Usado na Ajuste da curva dose-resposta de Lexis, versão
1.0. Os dados resultantes são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) ÍC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (μΜ)
1 0,389 227 1,148
2 0,012 228 1,122
3 0,191 229 1,122
4 0,200 230 1,072
5 0,214 231 0,891
6 0,091 232 0,891
7 0,041 233 0,871
8 0,013 234 0,851
9 0,065 235 0,776
11 0,977 236 0,724
12 4,073 237 0,676
13 6,026 238 0,676
14 4,571 239 0,661
15 4,169 240 0,631
16 0,724 241 0,562
17 0,141 242 0,437
18 2,291 243 0,417
19 0,229 244 0,398
20 9,550 245 0,389
21 1,445 246 0,380
22 0,661 247 0,347
23 0,089 246 0,331
24 0,074 249 0,331
25 0,072 250 0,316
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Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) IC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (μΜ)
26 0,631 251 0,302
27 0,035 252 0,282
28 0,068 253 0,282
29 2,455 254 0,282
30 5,012 255 0,275
31 8,913 256 0,240
32 0,019 257 0,234
33 1,096 258 0,229
34 0,009 259 0,219
35 0,813 260 0,204
36 0,063 261 0,195
37 1,445 262 0,191
38 0,020 263 0,191
39 0,759 264 0,166
40 0,048 265 0,166
41 0,891 266 0,158
42 0,162 267 0,155
43 0,060 268 0,155
44 0,083 269 0,155
45 0,398 270 0,145
46 0,056 271 0,145
47 0,011 272 0,145
48 0,631 273 0,145
49 0,155 274 0,141
50 0,020 275 0,138
51 0,045 276 0,138
52 0,035 277 0,132
53 0,100 278 0,129
54 0,275 279 0,126
55 0,182 280 0,126
56 0,257 281 0,123
57 0,043 282 0,123
58 0,141 283 0,123
59 0,031 284 0,120
60 11,482 285 0,112
61 0,102 286 0,110
62 0,059 287 0,095
63 0,295 288 0,095
64 1,148 289 0,091
65 0,060 290 0,081
66 0,069 291 0,081
67 2,042 292 0,079
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Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) IC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (pM)
68 0,151 293 0,076
69 0,060 294 0,076
70 0,479 295 0,074
71 1,585 296 0,072
72 0,407 297 0,251
73 0,724 298 1,349
74 0,372 299 0,105
75 27,542 300 4,169
76 8,318 301 0,141
77 0,417 302 0,054
78 0,055 303 0,282
79 0,098 304 0,062
80 0,724 305 0,062
81 0,123 306 0,058
82 0,676 307 0,058
83 0,034 308 0,058
84 0,214 309 0,055
85 0,132 310 0,052
86 0,071 311 0,050
87 0,141 312 0,049
88 0,107 313 0,043
89 0,041 314 0,039
90 0,021 315 0,033
91 0,015 316 0,037
92 0,019 317 0,065
93 0,060 318 0,083
94 0,019 319 0,107
95 0,117 320 0,069
96 0,759 321 0,021
97 0,209 322 0,214
98 0,200 323 0,174
99 0,011 324 0,117
100 0,037 325 0,055
101 2,692 326 0,045
102 0,042 327 0,079
103 1,514 328 2,570
104 0,204 329 0,661
105 0,058 330 0,646
106 0,447 331 0,501
107 1,288 332 0,417
108 0,023 333 0,245
109 0,010 334 0,417
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 773/867
766/800
Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) IC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (pM)
110 0,019 335 0,174
111 0,010 336 0,214
112 0,017 337 0,141
113 0,011 338 0,058
114 0,011 339 0,117
115 0,012 340 0,209
116 0,015 341 0,025
117 0,013 342 0,115
118 0,015 343 0,020
119 0,013 344 1,230
129 0,030 345 0,093
121 0,022 346 0,275
122 0,013 347 0,933
123 0,013 348 0,195
124 0,020 349 13,490
125 0,013 350 1,259
126 0,015 351 0,068
127 0,015 352 0,044
128 0,016 353 0,115
129 0,016 354 0,052
130 0,017 355 0,010
131 0,017 356 0,123
132 0,019 357 0,977
133 0,019 358 0,019
134 0,020 359 0,028
135 0,021 360 2,692
136 0,021 361 12,303
137 0,023 362 0,138
138 0,023 363 26,303
139 0,023 364 0,098
140 0,024 365 0,060
141 0,025 366 8,913
142 0,026 367 0,110
143 0,026 368 0,331
144 0,028 369 0,155
145 0,028 370 0,107
146 0,032 371 0,069
147 0,030 372 1,995
148 0,032 373 0,138
149 0,029 374 0,087
150 0,008 375 0,355
151 0,214 376 0,024
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 774/867
767/800
Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) IC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (μΜ)
152 0,018 377 0,457
153 0,012 378 0,447
154 0,019 379 0,501
155 0,019 380 0,447
156 0,022 381 4,898
157 0,023 382 0,331
158 0,074 383 10,000
159 0,105 384 5,888
160 0,389 385 0,054
161 0,282 386 0,107
162 0,363 387 0,030
163 0,224 388 1,995
164 0,282 389 0,186
165 0,245 390 0,102
166 0,229 391 0,007
167 0,110 392 0,026
168 0,107 393 0,012
169 0,072 394 0,095
170 0,135 395 3,467
171 0,071 396 0,447
172 0,069 397 0,214
173 0,059 398 0,060
174 0,059 399 0,316
175 0,047 400 0,209
176 0,045 401 0,056
177 0,044 402 0,178
178 0,042 4Õ3 0,871
179 0,042 404 0,091
180 0,026 405 0,044
181 0,038 406 0,076
182 0,035 407 0,021
183 0,035 408 0,112
184 0,032 409 2,291
185 0,018 410 0,071
186 0,380 411 0,033
187 0,178 412 0,022
188 0,115 413 0,288
189 0,078 414 0,019
190 0,170 415 0,054
191 0,036 416 2,570
192 0,025 417 0,174
193 0,041 418 0,550
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 775/867
768/800
Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSRamc) IC50 (μΜ) Composto n° Atividade bioquímica de MALT (Ac-LRSR-amc) IC50 (pM)
194 0,076 419 0,015
195 0,324 420 0,010
196 3,162 421 0,020
197 0,015 422 0,011
198 0,026 423 0,054
199 0,110 424 0,072
200 0,040 425 0,389
201 0,028 426 0,013
202 0,051 427 0,009
203 0,162 428 0,011
204 0,035 429 0,030
205 0,195 430 0,013
206 1,738 431 0,017
207 0,331 432 0,098
208 0,316 433 0,170
209 0,224 434 0,214
210 0,072 435 0,170
211 0,035 436 1,318
212 10,965 437 1,778
213 10,000 438 0,071
214 6,026 439 0,178
215 5,754 440 1,585
216 5,370 441 0,977
217 4,898 442 0,062
218 3,467 443 0,013
219 2,692 444 0,058
220 2,138 445 0,079
221 2,042 446 0,032
222 1,698 447 0,447
223 1,698 448 1,288
224 1,660 449 0,023
225 1,230 450 0,010
226 1,202
Exemplo biológico 2
Produção de IL2 induzida por PMA em células Jurkat [1011] Células Jurkat foram mantidas em meio de cultura completo RPMI-1640 contendo 10% de soro fetal bovino, 10 mM de HEPES, 100 unidades/mL de penicilina e 100 pg/mL de estreptomicina. Antes do ensaio, os compostos foram diluídos em série, 2x a 4 x, em DMSO.
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769/800
Um volume de 10 pL do composto diluído em DMSO em cada poço foi adicionalmente diluído em 240 pL de meio de cultura completo RPMI1640. As células Jurkat foram colhidas por centrífuga a 1200 RPM durante 5 minutos, lavadas uma vez com meio RPMI-1640, e suspensas em meio fresco completo RPMI-1640 na concentração de 1,25 x 106 células/mL Um volume de 160 uL de células Jurkat (2 x 105 células) foi semeado em todos os poços de placas de 96 poços, com fundo. Um volume de 20 uL de composto diluído em meio completo de RMPI1640 foi adicionado a cada poço e incubado com células Jurkat durante 30 minutos a 37°C em uma incubadora com 5% de CO2. Um volume de 20 pL de PMA/lonomicina diluída (81 nM/1,3 uM, respectivamente, ebiosciência, número de catálogo 00-4970-93) no meio completo RMPI-1640 foi adicionado em cada poço. Após incubação a 37°C na incubadora com 5% de CO2 durante 20 h, os sobrenadantes foram coletados. A concentração de IL-2 foi avaliada por ELISA (IL2 Duoset, R<&D Systems, número de catálogo DY202). A intensidade colorimétrica a 450 nm foi lida pelo leitor de placa Spectramax e analisada com 0 software Softmax Pro. A viabilidade celular foi avaliada pelo kit Cell Titer Glo (Promega, número de catálogo G7571) com 0 uso do leitor de luminescência Victor (Victor 3V 4202938 por Perkin Elmer).
[1012] Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3.
Exemplo biológico 3
Ensaio de mesoescala de IL6/IL10 humana [1013] A sinalização de NFk-B regula a secreção de múltiplas citocinas, incluindo IL6 e IL10. A secreção das citoquinas IL6 e IL10 por células ABC-DLBCL TMD8 ou OCI-LY3 foi medida com 0 uso de um ensaio de mesosescala. A inibição de sinalização de NFkB por inibidores de MALT1 ou BTK resulta em uma diminuição da secreção de IL6/10.
[1014] As células TMD8 ou OCI-LY3 foram propagadas em meio RPMI-1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bo
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770/800 vino (HyClone), 1 mM de piruvato de sódio (Invitrogen), 2 mM de glutamina (Sigma Aldrich) e 1% de PenStrep (Sigma Aldrich). O número de passagem das células não deve exceder 30. As células devem ser mantidas entre 0,5 a 2,5 milhões de células por mL durante a cultura e as células devem ser suplementadas a cada 2 a 3 dias com 50 pM de beta-mercaptoetanol fresco. Nenhum beta-mercaptoetanol foi usado durante o ensaio de mesosescala.
[1015] Para o ensaio de mesosescala, 100.000 células de TMD8 ou OCI LY3 foram semeadas por poço em placas de 96 poços de cor preta com fundo transparente (Corning n° 3904) e os compostos de teste foram adicionados em 9 etapas de diluição (1:2) na faixa de 15 pM a 58,6 nM (concentração final de DMSO 0,3%). Os poços de controle DIVISO foram usadas para determinar o sinal máximo (alto controle (HC)). O tratamento com o inibidor de BTK, RN486, em uma faixa de dose de 30 nMa 131 pM (9 diluições de 1:2) serviu como um controle positivo para a inibição da via de NFkB e foi usado para determinar a inibição máxima (baixo controle (LC)). Os compostos e as células foram incubados durante 24 h a 37°C e 5% de CO2 (0 volume do ensaio é 150 pL). Após 24 h de incubação, 50 pL do sobrenadante foram transferidos para uma placa MSD (kit (humano) do painel 1 V~Plex Proinflamação, Mesosescala (MSD)) e incubados durante 2 h com agitação vigorosa (600 rpm) à temperatura ambiente. Após a incubação, as placas foram lavadas 3x com PBS + 0,05% de Tween-20 e 25 pL de solução de anticorpo de detecção (anticorpos de IL6 elL10 no diluente 3 (MSD)) foram adicionados por poço seguido de 2 h de incubação com agitação vigorosa (600 rpm) à temperatura ambiente. Após 3 lavagens com PBS + 0,05% de Tween-20, as placas foram incubadas com 150 pL de tampão de leitura T, 2x e lidas no imageador SECTOR. Os dados resultantes são mostrados na Tabela 3.
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Tabela 3.
Composto n° Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (TMD-8) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescala de IL10 humana (OCi- LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
1 0,31
2 0,052 0,028 0,059
3 0,219 0,138 0,16
4 0,339 0,214 0,36
5 0,282 0,14
6 0,112 0,023
7 0,166 0,13
8 0,032 0,0052
9 0,195 0,039
11 ~13,5 0,68
16 1,479
17 0,794 0,17
19 1,950 0,41
21 >15
22 >15 1,86
23 0,107 0,81
24 0,093 0,129 0,74
25 0,174 0,21
26 0,575 0,79
27 0,105
28 0,141 0,2
32 0,017 0,014 0,002
771/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 779/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCI-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
33 7,413 1,047
34 -0,011 0,007 0,016
35 6,026 2,884 3,24
36 0,135 0,141 0,27
38 0,046 0,014 0,021
39 1,950 0,955 1,97
40 0,030 0,035 0,095
41 -2,09 0,851 0,30
42 0,117 -0,11 0,011
43 0,102 0,081 0,054
45 0,355 0,204 0,073
46 -0,046 0,032 0,022
47 -0,048 -0,01 0,009
48 -0,83 -2,14 0,45
49 -0,083 0,076 0,018
50 0,107 0,047 0,031
51 0,062 0,126 0,096
52 0,079 0,091 0,13
53 0,200 0,240 0,38
54 0,110 0,269 0,37
55 -0,093 0,195 0,13
56 0,490 0,275
57 0,081 0,085
772/800
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Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
58 0,331 0,288
59 0,068 0,074
61 0,263 0,224
62 0,112 0,085
63 2,042 1,445
65 0,282 0,120
66 0,331 0,132
68 0,417 0,257
69 0,058 0,063
70 1,096 0,891
72 0,851 1,380
73 0,417 0,339
74 1,380 1,380
78 0,081 0,112
79 -0,34 0,251
81 0,135 0,138
82 0,240 0,295
83 0,032 0,043
84 0,148 0,355
85 0,095 0,120
86 0,037 0,148
87 0,251 0,324
88 0,331 0,209
773/800
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Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
89 0,074 0,095
90 0,098 0,135
91 0,151 0,155
92 0,102 0,132
93 0,447 0,501
94 0,089 0,105
95 0,646 0,302
96 1,047 0,676
97 0,575 0,257
98 0,468 0,417
99 0,068 0,047
100 0,251 0,155
102 0,110 0,186
103 >15 >15
104 >15 >15
105 0,851 0,813
106 1,259 0,617
107 3,467 1,175
108 >0,302 >0,302
109 0,028 0,031
110 0,025 0,024
111 0,107 0,089
112 0,115 0,098
774/800
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Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
113 0,170 0,079
114 0,034 0,029
115 0,054 0,046 0,013 0,010
116 0,013 0,025 0,018 0,018
117 0,012 0,012
118 0,017 0,012
119 0,072 0,040
120 0,102 0,085
121 0,058 0,050
122 0,052 0,056
123 0,389 0,182
124 0,021 0,015
125 0,046 0,024
126 0,021 0,043
127 0,029 0,026
128 0,095 0,105 0,027 0,036
129 0,120 0,123 0,018 0,014
130 0,214 0,166
131 0,056 0,021
132 0,141 0,095
133 0,126 0,054
134 0,058 0,046
135 0,098 0,083
775/800
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Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
136 0,045 0,031
137 0,170 0,200 0,026 0,017
138 0,245 0,126
139 0,050 0,036
140 0,072 0,028
141 0,051 0,039
142 0,107 0,017
143 0,098 0,056
144 0,052 0,049
145 0,126 0,047
146 0,331 0,132
147 0,200 0,085
148 0,105 0,112
149 0,912 2,630
150 0,457 0,178
151 0,224 0,200
152 0,110 0,100 0,034 0,040
153 0,141 0,162 0,054 0,081
154 0,098 0,095
155 0,093 0,068
156 2,512 2,344
157 1,778 0,912
158 >1,514 0,380
776/800
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Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
159 >15,136 0,955
160 0,095 0,093
161 >15,136 >15,136
162 0,437 0,309
163 0,095 0,071
164 1,660
165 0,447 0,339
166 0,457 0,479
167 0,191 0,174
166 0,123 0,044
169 0,166 0,182
179 0,339 0,112
171 0,091 0,060
172 0,204 0,158
173 0,550 0,240
174 0,251 0,112
175 >3,02 0,204
176 0,117 0,095
177 0,933 0,363
178 0,589 0,427
179 0,288 0,174
180 0,079 0,081
181 0,141 0,110
777/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 785/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
182 7,586 2,512
183 6,607 2,138
184 4,266 1,000
185 0,186 0,162
186 1,122 0,891
187 0,162 0,112
188 0,046 0,050
189 0,107 0,063 0,039 0,027
190 0,186 0,093
191 0,022 0,013
192 0,046 0,042
193 0,117 0,079
194 0,078 0,098 0,100 0,068
195 0,107 0,071
196 0,083 0,041
197 0,123 0,085
198 0,115 0,091
199 0,295
200 0,380 0,282
201 0,117 0,120
202 5,012 2,951
203 5,623 2,692
204 0,525 1,148
778/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 786/867
Composto n° Ensaio de mesosescala de IL6 humana (TMD-8) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescala de IL10 humana (TMD-8) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescala de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescala de IL10 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
205 >15,136 1,905
206 6,166 3,890
207 0,525 0,513
208 >15,136 8,710
209 1,479 1,122
210 0,417 0,380
211 1,660 2,291
212 1,023 0,513
213 >15,136 >15,136
214 2,042 2,239
215 12,303 2,089
216 0,912 0,339
217 0,537 0,269
218 0,174 0,087
219 0,102 0,126
220 0,851 0,468
221 0,331 0,331
222 3,311 0,575
223 0,759 1,175
224 0,575 0,832
225 0,407 0,794
226 0,257 0,093
227 6,457 0,550
779/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 787/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
228 0,692 0,813
229 0,912 0,331
230 1,413 0,759
231 0,724 0,851
232 0,145 0,182
233 0,331 0,240
234 0,263 0,141
235 0,708 1,122
236 1,380 0,427 0,380 0,309
237 0,275 0,182
236 0,032 0,050 0,044 0,035
239 0,324 0,562
240 0,398 0,135
241 0,049 0,069 0,051 0,037
242 0,065 0,054
243 0,363 0,339 0,120 0,129
244 0,741 0,245 0,174 0,155
245 0,708 0,141
246 0,135 0,063
247 >1,5136 1,778
248 1,514 0,468
249 0,148 0,148
250 0,269 0,407
780/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 788/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
251 2,188 2,239
252 0,158 0,123
253 >15,136 12,589
254 0,081 0,079
255 0,059 0,041
256 0,257 0,240
257 >3,2 0,646
258 0,589 0,316
259 0,145 0,151
260 >3,02 >3,02 >3,02 >3,02
261 0,794 0,479
262 0,182 0,129
263 >0,302 >0,302
264 0,123 0,036
265 >1,5136 0,120
266 0,186 0,178
267 0,035 0,056
268 0,158 0,229 0,095 0,063
269 0,083 0,085
270 0,170 0,098
271 0,112 0,095
272 0,126 0,087
273 0,085 0,066
781/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 789/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
274 2,754 3,162
275 0,240 0,234
276 0,186 0,117
277 0,170 0,095 0,089 0,087
278 0,141 0,219
279 3,715 2,754
280 5,495 2,399
281 2,570 3,020
282 0,741 0,417
283 0,851 0,550
284 0,589 0,724
285 0,229 0,204
286 0,200 0,200
287 0,229 0,234
288 0,251 0,091
289 0,132 0,123
290 0,186 0,110
291 0,110 0,100
292 0,151 0,115
293 0,447 0,251
294 1,585 0,871
295 1,259 0,724
296 0,182 0,069
782/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 790/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
297 0,135 0,115
298 0,050 0,025
299 0,537 0,309
300 0,525 0,339
301 0,501 0,417
302 0,102 0,059
303 0,234 0,174 0,251 0,275
304 3,311 3,236
305 >15,136 7,943
306 >3,02 >3,02 >3,02 2,630
307 0,447 0,427
306 0,219 0,166
309 0,151 0,117
310 0,646 0,490
311 0,034 0,037
312 8,318 2,455
313 7,244 4,169
314 1,023 0,692
315 0,447 0,339 0,095 0,132
316 0,251 0,182
317 0,072 0,066
318 0,162 0,138
319 0,020 0,018
783/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 791/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) iL-2 prod h Jurkat PMA ÍC50 (μΜ)
320 0,182 0,093
321 0,066 0,049
322 0,562 0,708 0,148 0,135
323 0,195 0,141
324 0,040 0,016
325 0,646 0,794
326 0,105 0,089
327 0,129 0,100
328 0,741 0,589
329 1,660 1,445
330 0,021 0,025
331 0,309 0,339
332 0,048 0,044
333 0,155 0,123
334 0,186 0,251
335 0,132 0,060
336 0,209 0,117
337 0,209 0,182
338 0,045 0,031
339 0,107 0,087
340 0,295 0,229
341 0,479 0,389
342 0,162 0,132
784/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 792/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCI-LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
343 0,069 0,037
344 0,052 0,052
345 0,079 0,058
346 0,457 0,224
347 0,043 0,031
348 0,100 0,068
349 0,079 0,060
350 0,204 0,182
351 0,078 0,046
352 0,129 0,087
353 0,692 0,537
354 0,457 0,437
355 0,912 0,407
356 0,295 0,209
357 0,015 0,015
358 0,123 0,126
359 0,098 0,091
360 0,020 0,020
361 1,259 0,617
362 3,467 1,175
363 >0,302 >0,302
364 0,028 0,031
365 0,025 0,024
785/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 793/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
366 0,107 0,089
367 0,115 0,098
368 0,170 0,079
369 0,034 0,029
370 0,054 0,046 0,013 0,010
371 0,013 0,025 0,018 0,018
372 0,012 0,012
373 0,017 0,012
374 0,072 0,040
375 0,102 0,085
376 0,058 0,050
377 0,052 0,056
378 0,389 0,182
379 0,021 0,015
380 0,046 0,024
381 0,021 0,043
382 0,029 0,026
383 0,095 0,105 0,027 0,036
384 0,120 0,123 0,018 0,014
385 0,214 0,166
386 0,056 0,021
387 0,141 0,095
388 0,126 0,054
786/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 794/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCI-LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
389 0,058 0,046
390 0,098 0,083
391 0,045 0,031
392 0,170 0,200 0,026 0,017
393 0,245 0,126
394 0,050 0,036
395 0,072 0,028
396 0,051 0,039
397 0,107 0,017
398 0,098 0,056
399 0,052 0,049
400 0,126 0,047
401 0,331 0,132
402 0,200 0,085
403 0,105 0,112
404 0,912 2,630
405 0,457 0,178
406 0,224 0,200
407 0,110 0,100 0,034 0,040
408 0,141 0,162 0,054 0,081
409 0,098 0,095
410 0,093 0,068
411 2,512 2,344
787/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 795/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL6 humana (OCI-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCI-LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMAIC50 (μΜ)
412 1,778 0,912
413 >1,514 0,380
414 >15,136 0,955
415 0,095 0,093
416 >15,136 >15,136
417 0,437 0,309
418 0,095 0,071
419 1,660
420 0,447 0,339
421 0,457 0,479
422 0,191 0,174
423 0,123 0,044
424 0,166 0,182
425 0,339 0,112
426 0,091 0,060
427 0,204 0,158
428 0,550 0,240
429 0,251 0,112
430 >3,02 0,204
431 0,117 0,095
432 0,933 0,363
433 0,589 0,427
434 0,288 0,174
788/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 796/867
Composto n° Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (TMD-8) ÍC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de ÍL6 humana (OCÍ-LY3) IC50 (μΜ) Ensaio de mesosescaia de IL10 humana (OCi-LY3) ÍC50 (μΜ) IL-2 prod h Jurkat PMA IC50 (μΜ)
435 0,079 0,081
436 0,141 0,110
437 7,586 2,512
438 6,607 2,138
439 4,266 1,000
440 0,186 0,162
441 1,122 0,891
442 0,162 0,112
443 0,046 0,050
444 0,107 0,063 0,039 0,027
445 0,186 0,093
446 0,022 0,013
447 0,046 0,042
448 0,117 0,079
449 0,078 0,098 0,100 0,068
450 0,107 0,071
789/800
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 797/867
790/800
Exemplo biológico 4
Ensaios de proliferação [1016] Para avaliar os efeitos antiproliferatives, os compostos de teste inibidores de MALT1 foram testados em ensaios de proliferação de 4 dias com o uso de três linhagens celulares DLBCL diferentes. Duas linhagens celulares ABC-DLBCL com mutações ativadoras na via de NFkB clássica foram avaliadas (OCI-Ly3 (mutações CARD11, MYD88 e A20), TMD8 (mutações CD79B e MYD88), que são, em geral, sensíveis à inibição da via de NFkB. Uma linhagem celular de GCB-DLBCL (OCI Ly7), que não mostrou ter sinalização ativa de NFkB, serviu como um controle negativo para excluir compostos com efeitos citotóxicos gerais.
[1017] As células OCI-Ly3 foram propagadas em meio RPMI-1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), 2 mM de L-glutamina (Sigma Aldrich) e 1% de PenStrep (Sigma Aldrich). As células de TMD8 L foram propagadas em meio RPMI-1640 (Sigma Aldrich) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), 1 mM de piruvato de sódio (Invitrogen), 2 mM de glutamina (Sigma Aldrich) e 1% de PenStrep (Sigma Aldrich). As células devem ser mantidas entre 0,5 a 2,5 milhões de células por mL durante a cultura e as células devem ser suplementadas a cada 2 a 3 dias com 50 μΜ de beta-mercaptoetanol fresco. Nenhum beta-mercaptoetanol é usado durante o ensaio de proliferação. As células OCI-Ly7 foram propagadas em meio IMDM (ThermoFisher) suplementado com 10% de soro fetal bovino (HyClone), 2 mM de L-glutamina (Sigma Aldrich) e 50 pg/ml de gentamicina. Os números de passagem das células não devem exceder 30 (foram usadas células OCI-Ly3 com número de passagem inferior a 10).
[1018] Para avaliar os efeitos antiproliferatives, 400 nL dos compostos de teste foram marcados por poço de placas de 96 poços
Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 798/867
791/800 (CoStar, número de catálogo 3904). 10.000 células de TMD8, 10.000 células de OCI-Ly3 ou 2.000 células de OCI-Ly7 foram semeadas em 100 pL de meio por poço e incubadas por 4 dias a 37°C e 5% de CO2. Os números de plaqueamento celular foram escolhidos com base nas curvas de crescimento para assegurar 0 crescimento linear da célula. Após 4 dias de incubação, 50 pL de reagente CellTiterGLO (Promega) foram adicionados em cada poço e a luminescência foi medida no Envision após 10 minutos de incubação à temperatura ambiente.
[1019] Os valores IC50 foram calculados com 0 uso da seguinte fórmula (Z’ deve ser >0,5):
LC ··· Mediana dos valores de controle baixo = Baixo controle: Reação sem células
HC =Mediana dos valores de controle alto = Controle alto: Reação com células sem composto %Efeito = 100-[(amostra~LC) / (HC-LC) x 100 %Controle = (amostra /HC) x 100 %Controlmin = (amostra-LC) / (HC-LC) x 100 [1020] Uma curva de melhor ajuste foi ajustada por um método de soma mínima de quadrados ao gráfico de %Controle em função da concentração de composto. A partir disso, pode-se obter um valor de IC50 (concentração inibitória que causa 50% de citotoxicidade). Uma estimativa do coeficiente angular do gráfico em termos do coeficiente de Hill também foi obtida.
[1021] Cálculo de IC50:
DADOS; = LB+ UB LB + ε; +exp(HILL *(LCONCrIC5()))
Com
UB=limite superior
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LB=limite inferior [1022] Os dados resultantes são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4.
Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
2 0,42 13,80
3 -2,88 9,55
4 -0,50 -15,85
5 -0,78 >20
6 0,62 9,33
7 0,43 -14,13
8 0,11 -7,59
9 -2,40 10,72
11 -9,55 12,59
16 0,58 10,72
17 -4,37 9,33
19 1,10 >20
21 -12,88 >20
22 -0,31 16,98
23 3,39 8,32
24 -1,95 -10
25 3,31 -14,13
26 4,79 8,71
27 1,95 13,80
28 1,51 6,61
32 0,11 4,90
33 >20 >20
34 -0,22 -12,02
35 10,72 10,96
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Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
36 1,91 7,94
38 1,15 3,80
39 -1,12 14,45
40 0,15 6,17
41 1,58 >20
42 0,56 6,17
43 -0,26 4,68
45 0,34 -9,33
46 0,63 9,33
47 -0,19 8,13
48 0,30 16,22
49 0,41 5,01
50 0,09 7,08
51 0,20 -6,61
52 0,21 5,01
53 1,07 -13,49
54 0,46 8,71
55 0,54 5,25
56 0,54 >20
57 0,22 -8,91
58 0,50 4,47
59 0,14 6,76
61 1,26 -14,12
62 0,23 10,00
63 -1,15 >7,94
65 0,26 10,23
66 0,81 -8,71
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Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
68 0,37 -19,05
69 0,43 -16,22
70 -1,35 -13,81
72 1,66 >20
73 1,95 -11,48
74 2,45 >20
78 -0,49 7,59
79 -2,34 8,32
81 -1,35 11,48
82 -1,58 6,31
83 0,51 -8,32
84 1,7 >20
85 1,66 >20
86 0,78 -11,22
87 1,7 -13,80
88 1,35 -12,02
89 0,74 >20
90 0,52 -3,89
95 3,8 -7,94
96 7,08 -15,49
97 3,47 -5,89
98 5,75 -10,96
99 0,65 -3,24
100 1,95 -5,25
108 1,122 1,660
109 >19,953 >19,953
110 0,220 1,445
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Composto n° Anti-proliferação: Oa-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
111 0,284 3,311
112 0,966 6,310
113 0,912 13,804
114 0,193 2,692
115 1,212 19,953
116 0,344 6,918
117 0,211 1,585
118 0,158 0,832
119 0,193 0,355
120 0,325 1,950
121 0,692 1,905
122 0,132 0,162
123 0,395 0,501
124 0,593 0,977
125 0,285 1,023
126 0,135 0,794
127 0,432 11,220
128 0,188
129 0,179 2,455
130 0,417 3,467
131 0,265 2,630
132 0,571 7,762
133 0,273 3,311
134 1,015 19,953
135 1,308 3,090
136 0,414 2,291
137 0,819 2,399
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Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
138 0.,447 2,512
139 0,275 1,413
140 1,166 5,370
141 0,505 6,026
142 0,380 0,832
143 0,423 9,550
144 0,482 2,570
145 0,626 4,571
146 0,337 1,023
147 0,966 11,482
148 0,692 3,802
149 0,759 4,365
150 0,282 >7,943
152 0,411 3,802
153 0,265 3,802
154 0,395 2,239
155 0,302 1,380
156 0,776 5,248
157 1,269 7,079
158 0,567 4,571
167 1,023 4,571
169 1,751 8,913
172 0,504 4,786
173 1,728 2,692
174 0,804 1,698
175 1,084 1,230
176 1,594 >19,953
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797/800
Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
177 1,711 6,607
178 2,802 >19,953
179 0,763 1,950
181 1,496 >7,943
182 3,144 5,248
183 3,569 >19,953
184 0,585 6,026
191 0,866 0,912
192 0,593 4,571
193 0,521 3,631
197 0,295 7,413
198 0,641 3,020
200 1,388 7,413
201 0,782 3,631
202 1,357 2,344
204 1,718 5,888
221 0,912 2,570
302 0,692 0,955
306 0,540 1,514
308 0,617 4,571
310 1,269
311 2,317 3,548
312 0,516 0,501
313 0,939 7,943
314 0,631 1,862
315 1,084 6,761
316 1,454 3,090
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Composto n° Anti-proliferação: OCI-LY-3 IC50 (μΜ) Anti-proliferação: TMD-8 IC50)pM)
326 0,881 3,236
338 1,148 1,445
376 1,072 1,445
385 0,837 1,514
387 0,692 2,188
391 0,505 0,676
405 0,513 4,365
411 0,486 0,871
418 0,464 3,631
419 1,116 5,754
425 0,905 10,965
446 1,065 >19,953
447 0,313 2,188
448 0,550 5,623
450 0,295 2,818
Exemplo biológico 5
Estudos de eficácia tumoral [1023] Células tumorais de linfoma de células~B grandes difusas humanas OCI-Ly3 (DSMZ, número de catálogo ACC 761) podem ser mantidas in vitro em meio RPMI suplementado com soro fetal bovino inativado por aquecimento (10% v/v) e 2 mM de L-glutamina 200 mM a 37°C em uma atmosfera de 5% de CO2 no ar. As células podem ser rotineiramente subcultivadas uma vez por semana. As células que crescem em uma fase de crescimento exponencial podem ser colhidas e contadas, e a suspensão de células é diluída em 1:1 em Matrigel™ (matriz da membrana basal Matrigel™ da Corning com fator de crescimento reduzido) para inoculação de células tumorais.
[1024] Machos de camundongos NSG (NOD. Cg-Prkdcsc’ü
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799/800
H2rgtm1WJ!/SzJ) foram inoculados por via subcutânea com células OCILy3 (10x106 células em meio:Matrigel™ 1:1 em urn volume de 200 pL) na região inguinal de cada animal. O dia da inoculação da célula tumoral foi designado como dia 0. As medições de tumor podem ser monitoradas duas vezes por semana, começando sete dias após a implantação, até o volume médio do tumor atingir 169±42 mm3, em cujo ponto os camundongos podem ser randomizados por volume de tumor em grupos de tratamento. O composto ou veículo pode ser administrado por via oral de acordo com o peso corporal (5 mL/kg) uma vez ou duas vezes ao dia até o término do estudo. As medições do tumor e os pesos corporais foram registrados duas vezes por semana.
[1025] Os desfechos dos estudos são inibição do crescimento do tumor, carga tumoral máxima (tamanho do tumor individual igual a 10% do peso corporal) e perda de peso corporal maior que 20% do peso corporal no início do tratamento. A alteração percentual no peso corporal foi calculada usando-se a fórmula: Alteração no peso corporal = [(C-l)/l] x 100 onde C é o peso corporal atual e I é o peso corporal no início do tratamento. O tamanho do tumor pode ser medido duas vezes por semana em duas dimensões com o uso de um calibre, e o volume foi expressado em mm3 com o uso da fórmula: V~0,5axb2 onde a e b são os diâmetros longo e curto do tumor, respectivamente. A regressão completa do tumor (CR, complete tumor regression) é definida como os tumores que são reduzidos para abaixo do limite de palpação (20 mm3). A regressão parcial do tumor (PR, partial tumor regression) é definida como os tumores que são reduzidos a pelo menos metade do volume do tumor inicial. Uma duração mínima de CR ou de PR em três ou mais medições de tumor sucessivas é necessária para uma CR ou PR ser considerada durável.
[1026] Dados estatísticos resumidos, incluindo média e erropadrão da média (SEM), são fornecidos para o volume do tumor da
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800/800 diferença no volume do tumor entre cada grupo em cada ponto de tempo são mostrados nas tabelas de estudo correspondentes. A análise estatística da diferença no volume do tumor entre os grupos pode ser avaliada usando-se o teste de medições repetidas ANOVA de duas vias, seguida do pós-teste de Tukey, usando -se o programa GraphPad Prism, versão 6.
[1027] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (58)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
    Figure BR112019012355A2_C0001
    Fórmula (I) em que:
    Ri é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substituinte fluoro ou amino;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila, difluorometila, 1,1-difluoroetila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, 1 -etoxietila, hidróxi, metóxi, etóxi, fluoro, cloro, bromo, metiltio, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilcarbonila, metilaminocarbonila, oxo, 1 ~(t-butoxicarbonil)azetidin~2~ila, N~(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-4, 1metóxi-etila, difluorometila, fluoro, cloro, bromo, ciano e trifluorometila;
    Gi é N ou C(R4);
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre Gi e G2 é N em qualquer caso;
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  2. 2/58
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, alquila Ci-4, fluoro, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila e metanossulfonila; ou, quando Gi é N, Rs é adicionalmente selecionado dentre alcoxiCi-4carbonila;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) hidrogênio, quando G2 é N;
    ii) alcóxi Ci-4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, imidazolila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c] piridin-2-ila, 2H-[1,2,3]ίη3ζοΙο[4,5-^ρ!ήά!η-2-ίΐ3, 3H-[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin-3~ila, 1 H~[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1 -ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substitutes independentemente selecionados dentre oxo, alquila Ci-4, carbóxi, metoxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino) metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2.4)amino ou ciano;
    vi) 1 -metil-pipendin-4-ilóxi;
    vii) 4-metil-piperazin-1-ilcarbonila;
    viii) (4-aminobutil)aminocarbonila;
    ix) (4-amino)butóxi;
    x) 4-(4-aminobutil)-piperazin-1 -ilcarbonila;
    xi) metoxicarbonila;
    xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
    xiii) 1,1 -d ioxo-isotiazol id i n-2-i Ia;
    xiv) S-metil^-oxo^S-di-hidro-l H-imidazol-1 -ila;
    xv) 2-oxopirrolidin-1 -ila;
    xvi) (E)- (4-aminobut-1-en-1-il-aminocarbonila;
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  3. 3/58 xvii) difluorometóxi;
    e xviii) morfolin-4-ilcarbonila;
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, etóxi,metóxi, metilsulfonila, ciano, alquila C1-4, etinila, morfolin-4-ila, trifluorometila, hidroxietila, metilcarbonila, metilsulfinila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidín-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, metiltio e 1,1-difluoroetila;
    ou R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar 8cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 8-cloro-3oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 2-metil-1 -oxo-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-ila, 3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 1-metil1 H-pirazolo[3,4~b]piridin~5~ila, 1 H-pirazolo[3,4-bjpiridin-5-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-5-ila, 1,3-dioxolo[4,5]piridina-5-ila, 1-oxo-
    1.3- di-hidroisobenzofuran-5-ila, 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-ila,
    2.3- di~hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila, 1-oxoisoindolin-5-ila ou 2-metil~1~ oxoisoindolin-5-ila, 1 H-indazol-5-ila;
    Re é hidrogênio, alquila C1-4, fluoro, 2-metóxi-etóxi, cloro, ciano ou trifluorometila;
    R? é hidrogênio ou fluoro;
    desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é 2H-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e R5 é hidrogênio;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é fH-imidazol-1-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é 1H-1,2,3-triazol-l-ila, G2 é N, e Rs é
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  4. 4/58 hidrogênio;
    um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
    um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2/7)-1,2,34:π3ζοΙ-2-ίΐ3, G2 é N, e Rs é cloro;
    ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substitute amino ou fluoro;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1difluoroetila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, metóxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran~2~ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, N-(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin~2~ila.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1-ila, opcionalmente substituída com um substituinte amino ou fluoro;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S;
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  5. 5/58 de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, difluorometila, hidróxi, metila, 1-hidróxi, etila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, tetra-hidrofuran-2-ila, 3hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substituinte amino ou fluoro;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino ou oxo.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Ri é selecionado do grupo que consiste em
    i) naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoronaftalenen-1-ila;
    e ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1 -ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, quinolin-7-ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-ila, ftalazin-1-ila, naftiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1 H-indazolilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ila, quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin~4~ ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxi
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  6. 6/58 isoqulnolin-5-Ha, benzo[d][1,2,3]tíadíazok7-Ha, tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-aJpiricHn-4-Ha; tieno[3,2-b]piridin-7-Ua, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin~4~Ha, 1 -amino-8-fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4Ila, 1-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ila, 7-(1 -hidroxietil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, tieno^S-dJpirirnidirM-ila, tieno[2,3“C]pindin~ 7-ila, 1,7-naftindin~5~ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ila, imidazo[1,2-a]piridin5-ila, 1-aminocarbonil-isoquinolln-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-fluoro-1hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]pirimid!n-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2~
    a]piridin-5-ila, 3-metiHmidazo[1,2-a]piridln-5-ila, 1-oxo-quinolin-4-ila, 8aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2-b]piridin-7ila, 1 -(hidroximetil)isoquinolin-4-i!a, (3R-hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin~
    4-ila, (1-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4~ila, 2-(difluorometil)quinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1 -hldróxi-isoquinolin-4-ila, 1(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3-c]pindin~ 4-ila, 1 -(1 ~hidroxietil)isoquinolin~4~ila, l-cianoisoquinolln-4-ila, 1-(1(/3)hidroxietil )isoquinoli n-4-lla, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-ila, iiazolo[5,4-d]pirim id i n-7-ila, 6-/V-oxido~1 H-pirazol -1 ~il )tieno [2,3-c]piridln-4-ila, lmidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pinmidin-4-Ha, 2-fluoroquinol!n-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol-3-!la, 7-metilpirazolo[1,5-a]pindi n-4-i la, 1 -(hidroxietil )q u i noli n-4-i la, 1 -(metoximetil) isoq u i n olin-4-ila, 1 fluoroisoquinolln-4-ila, 1 (difluorometil)isoquinolin-4ila, 8-fluoroquinolin4-ila, 8fluoroquinolin-5-!la, 1-(tetra-hidrofuran-2(R)il)isoquinolin-4-ila, 2-amino-[1 s2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-ila, 1-(4-oxote~ ira-hidrofuran-'2-4)isoquinohn-4-ila, 2-(aminocarbonil)quinolin-4-ila, 1Hindazol-7-ila, 1-(1,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2-a] piridin-5-ila, 1 Cloroisoqulnolin~4~lla, 2-cianoquinolin-4-ila! 8-fluoro-1(met!lamino)isoquinolin-4-!la, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-aminobenzo[d] tiazol-7-ila, 2-fluoroquinolin-5-ila! 1,7-naftindin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-5-ila, (N~(metil)formamido)metil)isoquinolin~4~ila, [1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-7-ila, 1,5-naftindin-4-ila, 5-oxo
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  7. 7/58 pirrolidin-2-ilisoquinolin~4~Ha, 1 -metil-1 H-indazol-3-ila, 8-fluoroimidazo [1,2-a]pi rid i n-5-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1 -(4-oxotetra-hidrofuran~2~il)isoquinolin-4-ila, 1-(1 J-difluoroetiOisoquinolinM-ila, 1 -(1 (xS)-hidroxietil )isoq u i noli π-4-i I a, 1 (m-stilamina)isoquinolin-4-ila, 4fluoroisoquinolin-1 -ila, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ila, 5-fluoroquinolin-8Ha, 6-fluoroimidazo[1,2-a]pindin~5-ilas 2~meiilfuro[3,2-b]piridin-7-ila, 8(difluorometil)quinolin-5-ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2R-il)isoquinolin-4ila, 1 -(dimetilamino)isoquinolin-4-ila, 1 -metiM H-pirazolo[3,4-c]piridin-7ila, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, quinolin-5-ila, 1 -(1 -etoxietHjisoquinoHn-4-Ha, 2-(azetidin-2-il)quinolin-4-ila, 2-metilbenzo[d]tiazol-7-ila, 2-acetilquinolin-4-ila, 1 -(metiltio)isoquinolin4-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-metóxi-isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-
    b]pindazin~6~Has 1 -(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4~(difluorometil) quinolin-5-ila, 1-acetilisoquinolin-5-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1-(azetidin-2il)isoq u i nolin-4-ila, 1 -etóxi-isoquinol i n-4-i I a, 1 -metiM H-pirazolo[3,4-b] piridin-4-ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 1-metil-1 H-indazol-4-ila, 2-ami~ noquinolin-4-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-ila, 1 ~(azetidin-3-il) isoquinolin-4-ila, 2-metiltieno[3)2-b]piridin-7-ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-ila, 1 -(1 (S)-hidroxietil)isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8-ila, 2-metil~1 oxo-1 .S-di-hidroisoquinolin-õ-ila, 2-(tetrahidrofuran~2~n)quinolin~5-Ha, 1 -(1 (R)-h i droxieti I )isoqui noli n-5-ila, 1,6-naftiridin-4-ila, 1 H-pirazolo[3,4d]pirimidin~4~ila, 2-aminocarbonil~quinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-5-ila, 2cloroquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-5-ila, l-aminoisoquinolin-5-ila, 2metoxiquinolin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-4-ila, 2-(difluorometil) quinoHn-5-iia, 2-(azetidin~2~il)quinolin~5-Ha, 1 -(azetidin-2-ii)isoquinoiin-5ila, 1:5-bis(tetra-hidrofuran-2-il>isoquinalin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 2-metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1-(3-hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin-4-ilas 8-fluoro-1 -(3-hidroxiazetidin-1 -il)isoquinolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1 -(3-h i droxi pi rrol id i n-1 -il)isoquinolin-4-ila, (S)-8-
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  8. 8/58 fluoro-1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -il )isoq uinolin-4-ila, 3-hidroxiazetidin~1 il)tieno[2,3-c]piridin-4-Ha, 8-(3-hidroxiazetidin-1 -il)imidazo[1,2~a]pindin~
    5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1~(3-hidroxiazetidin-1 -!l)isoquinolin-5-Ha, e 1 -(1 -t-butoxicarbonilazetidin-2-il)isoquinolin-5-ila.
    6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é
    i) naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen~1~ila, 5-fluoronaftalen-1-ila ou 4-aminonaftalen-1-ila;
    e ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em tieno[3,2-c]piridin-4-ila5 isoquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin~4~ila, furo[3,2-
    c]piridin-4-ila, quinolin-5-ila, furo[2,3-c]píridín-7-ila, benzofuran-4-ila, 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[ 1,2-a]pirazin~1 -ila, imidazo[1,2-a]piridin-5-iIa, 1-aminocarbonil-isoquinolin~4-ila, pirrolo[1,2-a]pirazin-1 -ila, benzo[d]tiazol-4-iIa, 8-fluoro-1 -hidróxi-isoquinolin-4-ila, tieno[3,2-d]pirimidin-4-iIa, 8~fluoroimidazo[1 s2-a]piridin-5-ila, 3-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1aminoisoquinoiin~4~ila! 1-oxo-quinolin-4-ila, 8-aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3!2-b]piridin-7-ila, l-(hidroximetil) isoquinolin-4-ila, (3/?-hidroxipirrolidin~1 -il)isoquinolin-4-ila, (1 -hidroxietil) isoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin~4~ila, 8fluoroquinolin-5-ila, 1 -hidróxi-isoquinolin-4-ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 1aminoisoquinolin-4-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin~4~ila, 7-(diflu~ orometil)tieno[2s3-c]pindin-4ila, 1 -(1 -h id roxietí I )isoq u i n olí n-4-ila, 1 -cianoisoquinolin-4-ila, 1 -(1 (R)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin~4~ila, 2~metilimidazo[1,2-a]piridin~3-ila, tiazoio[5!4~d]pirimidin~7~ila, imidazo [1,2-a]piridin-5-ila, benzo[d][1,2,3]t!adiazol-7-ila, 6-/V-oxido-1 H-pirazol1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ila, imidazo[1,2-a]piridin-3-ila, furo[2,3-d]pirimidin-4-ila, 2-fluoroquinolin5ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol3ila, 7-metilpirazolo[1 s5-a]pirídin-4-ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin--4-íla, 2
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  9. 9/58 metil-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, e 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano e trifluorometila.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R2 é trifluorometila.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metanossulfonila e cloro; ou, quando Gi é N, Rs é adicionalmente selecionado dentre alcoxiCi-4carbonila.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G2 é N ou C(Rs), e, sendo que Rs é cloro.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que G2 é N.
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) hidrogênio, quando G2 é N;
    ii) alcóxi C1-4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) carbóxi;
    vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimi
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    10/58 din-4-ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituents independentemente selecionada do grupo que consiste em alquila C-m, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2-4)amino e ciano;
    vii) 1 -metil-pipendin-4-ilóxi;
    viii) 4-metil-piperazin-1 -ilcarbonila;
    ix) (4-aminobutil)aminocarbonila;
    x) (4-amino)butóxi;
    xi) metoxicarbonila;
    xii) 5ClorO6(metoxicarbonil)piridin”3”ilaminocarbonila;
    xiii) 1,1 -d ioxo-isotiazol id i n~2~i Ia;
    e xiv) morfolin~4~ilcarbonila.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) hidrogênio;
    ii) alcóxi C1.4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila e imidazolila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, metoximetila;
    vi) (4-amino)butóxi;
    vii) metoxicarbonila;
    viii) 5ClorO6(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
    e
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    11/58 ix) 1 J-dioxo-isotiazolidinA-ila.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) metóxi;
    ii) uma heteroarila independentemente selecionada do grupo que consiste em 2H~1,2,3-tnazol-2-ila, 4-carbóxi~2H-1,2,3-tnazol-2ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-iia, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol1-ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H-
    1.2.3- triazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-2H-1 s2,3-triazol-2-Ha, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ila, 1,3,4-oxadiazol~2~ ila, 2-metil~2H~tetrazol-5-ila, 5-amino-1-metil-1 H-pirazol-3-ila, 4-(hidroxi metil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-ciano-2H-1,2,3403201-2-113, 5-amino-1 H-
    1.2.3- triazol-l-ila, 2H-1,2!3-triazol~4-ila! 2H-tetrazol-5-ila, 4-(aminome~ til)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2-metil-2Htetrazol-5-ila e 4-metil-1 H-1,2,3-triazol-l -ila;
    e iii) metoxicarbonila.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em 2H1,2,34η3ζοΙ-2~Ιΐ3, 4-carbóxi-2H~1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroximetil)-2H1,2,34ή3ζοΙ-2-!ΐ3, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 1H-imidazol-2-ila, 4-amino-2H-1 !2!34π3ζοΙ~2~ίΐ3, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 ila, 4-(hidroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H1,2,34ή3ζοΙ-2-!ΐ3, 4-metoxicarbonil-2H-1 s2,3-triazol-2-ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-íIa, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ila e 1,3,4-oxadiazol-2~ ila.
  18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Rs é hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, ciano, metila, etila ou trifluorometila; ou, R4 e Rs podem ser considerados juntos
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    12/58 para formar 8~clorO“4~metil-3-oxO”3,4di“hidro-2H~benzo[ô][1 ,4]oxazin~
    6-ila ou 8-cloro-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila.
  19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Rs é hidrogênio, cloro, bromo, ciano ou trifluorometila; ou, FU e Rs podem ser considerados juntos para formar 8cloro-4-metil~3~oxo~3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-6-ila ou 8-cloro -3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Rs é hidrogênio, cloro, fluoro ou ciano.
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que Rs é hidrogênio, cloro ou ciano.
  22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Re é hidrogênio ou metila.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R? é hidrogênio.
  24. 24. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
    Rs pí|| θ r2
    G... Jk Jk J
    I H N-R.
    R* A
    Fórmula (I) em que:
    Ri é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1-ila, 4-fluoronaftalen-1-ila, 5-fluoronaftalen-1-ila ou 4-aminonaftalen-1-ila;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída
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    13/58 com um ou dois substitutes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, metoximetila, difluorometila, 1,1difluoroetila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, etóxi,metóxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, amino, metilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, N(metil)formamidometila, tetra-hidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2ila;
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano, bromo, cloro e trifluorometila;
    Gi é N ou C(R4);
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre Gi e G2 é N em qualquer caso;
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, metilcarbonila, metiltio, metilsulfinila, metanossulfonila e cloro; ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre a!coxiCi-4carboni!a;
    R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em
    i) hidrogênio, quando G2 é N;
    ii) alcóxi C1.4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) carbóxi;
    vi) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadiazolila, imidazolila e pirimidin-4-ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-4, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila,
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    14/58 amino(alquilC2-4)amino e ciano;
    vii) 1-metil-piperidin~4-ilóxi;
    viii) 4-metil-piperazin~1 -ilcarbonila;
    ix) (4-aminobutil)aminocarbonila;
    x) (4~amino)butóxi;
    xi) metoxicarbonila;
    xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
    xiii) 1,1 -d i oxo-isoti azol i d i n-2-ila; e xiv) morfolin-4-ilcarbonila;
    Rs é hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, ciano, metila, etila ou trifluorometila; ou, R4 e Rs podem ser considerados juntos para formar 8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4joxazin--6-ila ou 8cloro~3~oxo~3,4di”hidrO2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-ila;
    Re é hidrogênio ou metila;
    R? é hidrogênio;
    e desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2H-1 ^.S-triazol^-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é fH-imidazol-l-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 1H-1,2,3-triazol-l-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
    um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2/-/)-1,2,34π3ζοΙ2ίΐ3, G2 é N, e Rs é cloro;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 822/867
    15/58 ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  25. 25. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
    R5
    O R,
    Figure BR112019012355A2_C0002
    R< N 'N
    H N — Ri
    Fórmula (I) em que:
    Ri é selecionado do grupo que consiste em:
    I) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substituinte amino ou fluoro;
    li) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, difluorometila, hidroximetila, 1 -hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, aminocarbonila, metilaminocarbonila, oxo, tetra~hidrofuran~2~ila, 3~ hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopropiIa, ciano e trifluorometila;
    G1 é N ou C(R4>;
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é
    N em qualquer caso;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
    R4 é independentemente selecionado do grupo que consis
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 823/867
    16/58 te em
    i) hidrogênio;
    ii) alcóxi C1-4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, pirazolila, tiazolila, oxadíazolila e imidazolila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituirdes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, carbóxi, metoxicarbonila, hidroximetila, aminocarbonila, (dimetilamino)metila e amino, metoximetila;
    vi) (4~amino)butóxi;
    vii) metoxicarbonila;
    viii) 5”ClorO”6”(metoxicarbonil)piridin3ilaminocarbonila;
    e ix) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila;
    Rs é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;
    Re é hidrogênio ou metila;
    R? é hidrogênio;
    desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2/7-1 s2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
    um composto em que R1 é ísoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é 7/7-imidazol-1-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
    um composto em que R1 é ísoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 1HP,2,3-triazol-l-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
    um composto em que R1 é ísoquinolin-8-ila, R2 é trifluoro
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 824/867
    17/58 metila, Gi é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e Rs é fluoro;
    um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2/7)-1,2,3~ΐή3ζοΙ~2~ίΐ3, G2 é N, e Rs é cloro;
    ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  26. 26. Composto caracterizado por ser de fórmula (!)
    R.5
    9 R2 g2, Ja A J
    I H N-R,
    1x7 J x
    Fórmula (I) em que:
    R1 é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substituinte amino ou fluoro;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre hidroximetila, 1hidroxietila, hidróxi, fluoro, ciano, amino, 0x0, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em metila, isopropila, ciano e trifluorometila;
    G1 é N ou C(R4);
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 825/867
    18/58
    R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) metóxi;
    ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em 2H-1,2,3-tríazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazok2“íla, 4-(hidroximetil)2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 4-amino2H-1,2,3-triazol~2~ila, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(hidroximetil)2H-1,2,3-thazol-2-ila, 4-((dimetilamino)metil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol2-ila, 1 -metil-1 H-pirazol-3-ila, 1,3,4“Oxadiazol“2“ila, 2-metil-2H~tetrazol5-ila, 5-amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-ila, 4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-ciano-2H-1,2,3-triazol~2~iIa, 5-amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -Ha, 2H-1,2,3triazol-4-ila, 2H-tetrazol-5-ila, 4-(aminometil)-1 H-pirazol-1 -ila, 4-(metoximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 2-metil-2H-tetrazol-5-ila e 4-metil-1H1,2,3-triazol-1 -ila;
    e iii) metoxicarbonila;
    Rs é hidrogênio, cloro ou ciano;
    Re é hidrogênio ou metila;
    R? é hidrogênio;
    ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  27. 27. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
    Figure BR112019012355A2_C0003
    em que:
    Ri é independentemente selecionado do grupo que consiste em
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 826/867
    19/58
    i) naftalen-1-ila, 4-amino-naftalen-l-ila, 4~fluoronaftalen-1-ila ou 5-fluoronaftalen-1-ila;
    e ii) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em isoquinolin-1-ila, isoquinolin-4-ila, isoquinolin-5-ila, isoquinolin-8-ila, qui~ nolin~7~ila, cinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirazin-8-ila, ftalazin-1 -ila, naftiridin-5-ila, tieno[3,2-c]piridin-4-ila, furo[3,2-c]piridin-4-ila, furo[2,3-c]piridin-7-ila, quinoxalin-5-ila, 1 /7-indazolilfuro[3,2-b]piridin-7-ila! pirazolo [1,5~a]pirazin~4~ila! quinolin-4-ila, quinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin-4ila, 1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5-ila, benzo[d]tiazol-7-ila, 1-hidróxiisoquinolin-5-ila, benzo[d][1 !2,3]tiadiazol~7~ila! tieno[2,3-c]piridin-4-ila, pirazolo[1,5-aJpiridin-4-ila, tieno[3,2-b]piridin-7-ila, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-4-ila, 1 -amino-8-fluoroisoquinolin-4-ila, 8-fluoroisoquinolin-4ila, l-cianoisoquinolin-5-ila, pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ila, 7-(1-hidro~ xietil)tieno[2!3-c]piridin~4~ila, tieno[2!3-d]plrimidin-4ila, tieno[2,3-c]piridin-7-ila, 1,7-naftiridin-5-ila, pirrolo[1,2-aJpirazin-l-ila, imidazo[1,2-a]piridin~5~ila, 1-aminocarbonil-isoquinolin~4~ila, benzo[d]tiazol-4-ila, 8-flu~ oro-1 -hidróxHSoquinolin~4~ila, tieno[3,2-d]pirimidin-4-ila, 8-fluoroimidazo[1,2~a]piridin~5~ila, 3-metilimidazo[1 Aajpiridin-õ-ila, 1-oxo-quinolin-4ila, 8-aminoquinolin-5-ila, benzo[d]oxazol-4-ila, 3-metiltieno[3,2~b] piridin-7-ila, 1 ~(hidroximetiI)isoquinolin~4~ila, (3R-hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin~4~ila, (1 -hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 8~fÍuoroisoquinolin-4-ila; 2(difluorometil)quinolin-4-iIa, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1 -hidróxi-isoquinolin~
    4-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-iI)isoquinolin-4-ila, 7-(difluorometil)tieno[2,3c]pi rid i n-4~ila, 1 ~(1 -hidroxietil)isoquinolin-4-ila, 1 -cianoisoquinolin-4-ila, 1 ~(1 (R)-hidroxietil)isoquinolin-4-ila, quinazolin-4-ila, 2-metilimidazo[1,2a]pi rid i n-3-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-7-i Ia, 6-/V-oxido-1 H-pirazol-1 iÍ)tieno[2;3C]piridin-4-ila, imidazo[1 ^-aJpiridin-S-ila, furo[2,3-d]pirimidin4-ila, 2~fluoroquinolin-5-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[d]isotiazol~3~ila, 7~ metilpirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(hidroxietil)quinolin-4-ila, 1-(metoxi
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 827/867
    20/58 metil)isoquinolin-4-ila, 1 -fluoroisoquinolin-4-ila, 1 -(difluorometil)isoquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-4-ila, 8-fluoroquinolin-5-ila, 1-(tetra-hidrofuran-2(R)-il)isoquinolin~4~ila, 2-amino-[1,2,4)1032010(1,5~a]piridin~5~ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 2-(aminocarbonii)quinolin-4-ila, 1H-indazol-7-ila, 1-(1 !4-dioxan-2-il)ssoquinoHn-4ila! 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 1-cloroisoquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-4-iia, 8fluoro-1 -(metilamino)isoquinolin-4-ila, benzo[d]isoxazol-3-ila, 2-aminobenzo[d]tiazol-7-ila, 2-fluoroquinoHn-5-ila, 1,7-naftiridin-4-ila, imidazo [1,2~a]pirazin-5-ila, (N-(metil)formamido)metil)isoquinolin-4-ila, [1,2,4] tnazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-7-ila, 1,5-naftiridin-4ila, 5-oxopirrolidin-2-ilisoquinolin-4-ila, 1-metil-1 H-indazol-3-ila, 8-flu~ oroimidazo[1,2~a]pirid i n-5-ila, 1 -(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin~4~ila, 1 -(4-oxotetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1-(1,1 -d if! uoroetil )isoq u inolin-4-ila, 1 -(1 (xS)~h id roxieti I )isoqu i noli n-4-ila, 1 -(metilamino)isoquinolin-4-ila, 4~fluoroisoquinolin~1~ila, 1 H-pirazolo[4,3-b]piridin-7-ila, 5-fluoroquinolin-8-ila, 6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-ila, 2-metilfuro[3,2-b] piridin-7-ila, 8-(difluorometil)quinolin~5~ila, 1-(4-oxotetra-hidrofuran~2R~ il)isoquinolin~4~ila, 1-(dimetilamino)isoquinolin~4~ila, 1-metil-1 H-pirazolo [3,4-c]piridin-7“ila, 2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ila, 2-metoxiquinolin-4-ila, imidazo[1,2-a]pirimidin-5-ila, 2-(difluorometil)tieno[2,3~c] piridin-4-ila, quinolin-5-ila, 1 -(1 -etoxietil)isoquinolin-4-ila, 2-(azetidin-2-il) quinolin-4-ila, 2-metilbenzo[d]tiazol-7-ila, 2-acetilquinolin-4-ila, 1-(metiltio)isoq u i noli n-4-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1 -metóxi-isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-b]piridazin-6-ila, 1-(pirrolidin-2-il)isoquinolin-4-ila, 4-(difluorometil)quinolin-5-ila, 1-acetilisoquinoHn-5-ila, 2-aminoquinolin-5-ila, 1(azetidi n-2-i I )isoquinol i n-4-i la, 1 -etóxi-isoq u i noli n -4-ila, 1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]pi rid i n-4-i I a, 1 -aminoisoquinolin-5-ila, 1 -metil-1 H-indazol-4ila, 2-aminoquinolin-4“Ha, 2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-Ha, 1-(azetidin-3il )isoqui nolin-4-ila, 2-metiltieno[3,2~b]piridin~7~ila, benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-ila, 1 -(1 (S)-hidroxietil)isoquinolin-5-ila, imidazo[1,2-a]piridin-8
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 828/867
    21/58 ila, 2-metil-l -oxo-1,2-di“hidroisoquinolin~5-ila, 2~(tetra~hidrofuran2il) q u i noli n-5-ila, 1 -(1 (R)-h id roxietil )isoq u i n olin-5-ila, 1,6-nafti ri din-4-ila, 1 H-pirazolo[3,4-d]pinmidin-4-ila, 2aminocarbonil~quinolin5ila, 2-cloroquinolin-5-ila, 2-cloroquinolin-4-ila, 2-cianoquinolin-5-ila, 1-aminoisoquinolin-5-ila, 2-metoxiquinolin-5-ila, 2-metilbenzo[d]oxazol-4-ila, 2-(difluorometil)quinolin-5-ila, 2~(azetidin~2~il)quinolin-5-ila, 1 -(azetidin-2-iI) isoq u I n olin-5-ila, 1,5-bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-ila, 1 -oxo1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 2-metil-1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-4-ila, 1 -(341 idroxiazetidin~1 -H)isoquinoHn~4~Ha, 8-fluoro-l -(3-hidroxiazetidin-1 il )isoq u i nolin-4-ila, (R)-8-fluoro-1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4ila, (S)-8-fluoro-1 -(3-hidroxipirrolidin-l -il)isoquinolin~4~ila, 3~hidroxia~ zetidin-1 -il)tieno[2,3“C]pindin-4-ila, 8-(3-hidroxiazetidin-1 -il)imidazo[1,2a]pindin-5-ila, 7-(3-hidroxiazetidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]piridin-4-ila, 1-(3hidroxiazetidin-1 -i I )isoq u i nol i n~5~i I a, e 1 -(1 -t-butoxicarbonilazetidin~2~ il)isoquinolin~5~ila;
    R2 é trifluorometila;
    Gi é N ou C(R4);
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre Gi e G2 é N em qualquer caso;
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano e cloro;
    Rd é independentemente selecionado do grupo que consiste em 2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4-(hidroxi~ metil)-2H-1,2,3-ίπ3ζ.οΙ··2-Η3, 4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, oxazol-2-ila, 1 /~/-imidazol-2-i Ia, 4-amino-2H-1,2,3-triazol-2-i Ia, 4-(hidroximetil)-1 Hpirazol-1 -ila, 4~(hidroximetil)~2H“1,2,3-triazol-2-i I a, 4-((dimetilamino) metil)-2H-1,2,3-ίπ3ζ.οΙ··2-Η3, 4-metoxicarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila, 4aminocarbonil-2H-1,2,3-triazol-2-ila,1 -metil-1 H-pirazol-3-ila e 1,3,4oxadiazol-2-ila;
    Rs é hidrogênio, cloro, bromo ou ciano;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 829/867
    22/58
    Re é hidrogênio ou metila;
    R? é hidrogênio;
    ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  28. 28. Composto caracterizado por ser de fórmula (I)
    R-5 o R.
    Figure BR112019012355A2_C0004
    R, N 'N
    H L·. ZN R1
    Fórmula (I) selecionado a partir do grupo consistindo em
    A/-(2-cianopiridin-4-il)~1 -(naftalen-1 -il)~5~(trifluorometil)- 1H-pirazol-4carboxamida;
    N~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1-(naftalen-1-il)-5(trifluorometil)~7H~pirazol-4-carboxamida;
    1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-/V-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-l/-/pirazol-4-carboxamida;
    1-(naftalen~1~il)-5-(trifluorometil)-A/-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-fHpirazol-4-carboxamida;
    N~(5-cianopiridin-3-il)-1-(naftalen-1-il)-5-(trifluorometil)-fH~pirazol-4carboxamida;
    1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)-1 H~ pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)- 1Hpirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-il)-1-(quinolin~5-il)-5(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pihdin-3-il)-1 -(3~metilisoquinolin-1 -il)~
    5“(thfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(3-cloro-4-metoxífeníl)-1-(isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)-'í/7-pirazolPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 830/867
    23/58
    4~carboxamida;
    Λ/~(3“θΙθΓθ“4(2Η“1!2)34ή3ζοΙ~2~ΐΙ)ί6ηίΙ)1(!8οςυίηοΗΠ8ίΙ)“5“ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    Λ/-(3-υοΓθ-4-(1Η-ρίΓ3ζοΙ-1-ϋ)ίθπίΙ)-1-(ί8οςυίηοΗη-8-ίΙ)-5-(1ήίΙυθΓοηθ1ίΙ)//-/Ρ!Γ3Ζ0ΐ~4~03Γ00Χ3ΠΊίά3;
    A/(6“Ciano~5~(trifluorometil)piridin~3~il)1(isoquinoHn~8~il)5 (tnfluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    A/(4“(2-aniinopír!midin“4“!l)~3~dorofenil)1(isoquinoHn8il)5 (trifluorometil)-IH-pirazol^-carboxamida;
    /V-(5-doro-6-( IH-pirazoM -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinoHn-8-il)-5(tnfluorometil^fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2/-/-152]3tnazol”2”n)piridin~3~il)-5-isobutH~1 ~(quinoHn~5~H)fH-pirazol^-carboxamida;
    N”(5~doro~6~(2H1,2,3-triiazol~2~n)pindin-3-il)-5-etn~1 ~(quinoHn~5~H)- 1H~ pirazol^-carboxamida;
    /V-(3-doro-4-(7 H-1,2,3-triazoM -il)fenii)-1 -(isoquinolin-8-H)-5(tnfluoromeíil^lH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5“CianO6(2H-1,2J3-triazol~2~il)pindín-3-il)-1 -(isoquinolín-8-il)”5” (tnfluorometil)--7H-pirazol“4“Carboxamida;
    A/-(5-c!oro-6-(1,1 -d ioxid oisotiazol id i n~2~i I )pi rid i n-3-Π)~ 1 ~(isoq u i nol i n-8-Π)~
    5-(trifluorometil)~ IH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(1 -metil-7Η-ρΐΓ3ζοΙ3ίΙ)ρίΓ!άίη3“ϋ)1 (isoquinohn-8“il)-5(trifluoromeíil^fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(oxazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-8-il)-5-(trifluorometil)fH-pirazol^-carboxamida;
    A/(5dorO6metoxipiridin”3”il)-1-(isoquinohn4il)5(trifluorometil)“lH pirazol-4-carboxamida;
    /V(5danO“6“metoxipirídin-3“!l)1(isoqu!noHn4il)5(tnfluorometil)~7/-/ pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3-fluoroquinolin-5-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 831/867
    24/58 (trifluorometiO-lH-pirazol^-carboxamida;
    Λ/~(5“θΙθΓθ“6“(2Η“1!2)34ή3ζοΙ~2~!ΐ)ρ!ήάίη3ίΙ)5ί8ορΓορ!ΐ1(ςυ!ηοΐ!Π“5“ ΐΙ)~·/Η~ρίΓ3Ζ0ΐ~4~03Γ00Χ3ΙΤ1ϊ03;
    A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3-4:Γ^ζοΓ-2·-Π)ρίΓίάίπ-·3-·Η)-1-(6-πΐ6ίΗςυίποΠη-5-Η)·-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(2H-1,2J3~4nazol-2-4l)pindin~3~H)~1 ~(8~naetHquinohn~5~n)-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
    /V-(3-doro-4-(3-metil- 1H-1,2,4-triazol-1 -ii)feni!)-1 -(isoq u i noh n-8-Π )-5-(trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(3-metil· 1Η-Ί ,2,4-triazd-l -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinohn-8-il)õ-Onfluoromeíil^fH-pirazol^-carboxamida;
    N(3“dorO“4“(5-metil· 7 H-1,2,4-triazoM -i I )fenil)-1 (isoquinoHn-8~H)-5(trifluorometiO-fH-pirazd^-carboxamida;
    M-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquino!in-4-il)-5(trifluorometil)~7H-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H-1 /^-triazol^-iOpiridin-S-iQ-l-CA-metiHsoquinohn-e-ü)õ/tnfluorometil^fH-pirazol^-carboxamida;
    1”(benzofuran“4“H)N”(5“dorO“6“(2H“1 ^.S-triazol^-iljpiridin-S-iO-õ(trifluorometH)--7H-pirazol“4“Carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H-1 !2!34π3ζο!~2~ϋ)ρϊπάϊη3ϊΙ)”5”(1 -metoxietH)-1 (quinolin-õ-iO-lH-pirazol^-carboxamida;
    A/(5dorO6(2H~1 /.S-tnazol^-iOpiridin-S-iQ-l-CG-metiHsoquinohn^-il)õ/tnfluorometil^fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-metilquinolin-5-il)-5(tnfluorometH)--7H-pirazol“4“Carboxamida;
    /V(3-doro-4(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)- '/H-pirazol^-carboxamida;
    A/(5-dorO6(2H~1 /.S-tnazol^-iOpiridin-S-iQ-S-metibl/quinoHn-S-il) fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 832/867
    25/58 (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(6-ciano-5-fluoropiridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-7Hpirazol-4-carboxamida;
    H-(5-cloro-6-(1,1 -d ioxid oisoti azobd i n-2-Π )P® rid i n-3-Π)-1 -(isoquinolin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(3-cloro-4-(7H~1 ,2,3~triazol-1 -il)feniD-4 ~(isoquinobn~4~il)~5~ (trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
    3θΙθΓθ-5(3“θΙθΓθ-·5“(1“(ί8ορυίηοΗη-4-ίΙ)“5“(1πΑυθΓθ^ίβ1ϋ)-·7Η-ρίΓ3ζοΙ“4“ carboxamido)picolinamido)picolinato de metila;
    /V-(5-cloro-6-((1 -metilp!peridin-4-!l)0xi)pirid!n-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
    A/-(5“ClorO“6“( 7H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoqui nol i n-4-Π )-5(tnfluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-ciano-6-(2H~1,2,34π3ζοΙ-2-ΙΙ)ρΙπάϊΐΊ-3-ϊΙ)-1 -(isoquinoHn~4~il)~5~ (trifluorometil)~7H~pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)~7H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(6“Ciano-5-(trifluorometil)piridin~3-il)-1-(isoquinolin~4~il)-5(trifluorometil)-7H-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-(oxazol-2-il)piridin~3~il)-1-(isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)7H-pirazol4Carboxarnida;
    Λ/(3θΙθΓθ4(5~ΗΐβϋΙ“7 H-1,2,4-triazol-l -il)fenH)-1 -0soquinoHn~4~sl)-5(trifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-(1-metil-7H-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)~7H-pirazol4Carboxamida;
    /V(5-clorO6(3--metil· 1Η-Ί ,2,4-triazol-1 “il)piridin-3il)“1 “(isoquinolin-4-il)~
    S^trifluorometilHH-pirazol^-carboxamida;
    Λ/(5-οΙθΓθ6(5~ΗΐβϋΙ“7 H-1,2,4-triazol-l -il)piridin3il)“1 “(isoquinolin-4-il)õ-OrifluorometilHH-pirazol^-carboxamida;
    N-(3-cloro-4-(3-metil· 1H-1,2,4-triazol-l -í I )fenil)-1 -(isoquinolin-4-i I )-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 833/867
    26/58 (trifluorometil )-lH-pirazol-4-carbPxamida;
    A/~(5“ClorO“6“(2H“1!2)3triazol~2~!l)piridin3il)5(difluorometil)“1“ (isoquinolin~1~il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-1 -il)-5(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/(4~(2~aminopinmidin~4~il)3Clorofenil)”1”(isoquinolin4il)”5” (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(3“CianO4(2H-132,3“triazol-2-n)fenH)~1 ~(isoquinolin-4~H)~5“ (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazoi-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)- 1Hpirazol~4”Carboxamida;
    A/-(5-fluoro-6-(2H-1 !2,3”triazol“2“il)piridin-3-il)-1 ~(isoquinolin-4-il)~5(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(3-ciano-4-(7 H~1,2,3-triazol-l -il)fenil)-1 ~(isoquinolin-4-il)~5~ (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-cloro-6-(tiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)1H~pirazol~4~carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-(2/-/-1 !2,3triazol”2”il)piridin-3-il)“5“metil-1(quinolin~4-il) fH-pirazol-4-carboxamida;
    N”(5~cloro~6~(2H1,2,3~triazol~2~il)piridin--3--il)”1 ~(3-metilquinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5dorO6(2H-1 s2,3-triazol-2-H )pi ή di n-3-H)-1 -(1 -metilisoquinolin-4-il)~
    5-(tnfkjorometil)-/r/-pirazol-4-carboxamida:
    A/-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3“il)-1 -(6-fluoroquinolin-7-il)-5(trifluorometil)~1H-pirazol4Carboxamida;
    /V-(5Cloro-6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1H-indazol-4~il)-5(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5ClorO6(1)3l4Oxadiazol2il)piridin3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-cloro-6-( fH-imidazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il )-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 834/867
    27/58 (trifluorometiO-lH-pirazol^-carboxamida;
    /\/-(6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometib-fH-pirazolM-carboxamida;
    /V-(4-aminobutil)-3-cloro-5-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-íHpirazol·4Carboxamido)picolinamida;
    1-(iSGquinoHn~4~ii)-AÁ(2~metil-6-(tritluGrGmetil)pindin4il)-5- (trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    6-cloro-4-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometii)-íH-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila;
    4-(1-(isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-fH-pirazol·4carboxamido)picolinato de metila;
    /V-(5-cloro-6-(2/-/-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(isoquinolin-4-il)-fHpirazol-4-carboxamida;
    Λ/~(2-cianopiπdin~4~il)1(isoquinolin~4~il)5(trifluorometil)~/H~pirazol·4” carboxamida;
    A/-(5-ciano-6-( 1 -metil-íH-pirazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(tnfluorometil)fHpirazol4Carboxamida;
    A/(5“ClorO“6“Ciclopropoxipiridin“3“il)-1-(quinoHn5ii)“5“(tnfluorometil)fH-pirazolM-carboxamida;
    /\/”(5~ciano~6“((1~metilpiperidin4il)óxi)piridin~3~il)1(isoquinolin~4~il)5 (trifluorometil)-/H-pirazolM-carboxamida;
    A/(5CianO“6“etoxipiridin-3-il)“1“(quinolin5“il)-5-(trifluorometil)“'/H“ pirazol~4”Carboxamida;
    A/-(5-cíanopiridin-3-il)-1-(ísoquinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-fH-pirazol-4carboxamida;
    /V(5CianO“6“(2H~1 ^.S-tnazoi^-iOpiridin-S-iO-l-íquinolin-õ-ib-õ(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    A/(6(4~aminobut0xi)5Cianopiridin3il)1(isoquinoHn4il)5 (trifluorometil j-lH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-ciano-6-metoxipiridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-l/7
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 835/867
    28/58 pirazol-4-carboxamida;
    A/-(5-dano-6-( 1Η-Λ ,2,4-triazoi-l -il)piridin-3-ii)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-7H~pirazol-4-carboxamida;
    /V-(8-doro-3-oxo-3,4-d!-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1 (isoquinolinA-iO-õ-ítrifluorometiO-fH-pirazol^-carboxamida;
    A/(5-dano~6~ddopropoxipiridin-3~H)~1~(quinoHn-5-il)~5~(trifluorometil)~ fH-pirazol-4-carboxamida;
    /ν“(5“ά3ηο-6-(1^β1ΙΜΗ“ροζο^3-Η)ρΙΑ1Α3“ΙΠ-1-(ρυίποΙίπ-5Ηΐ)··5“ (trifluorometil)- fH-pirazol^-carboxamida;
    /V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-c]piridin-4-il)õ-Onfluoromeíil^fH-pirazolA-carboxamida;
    A/(5-doro-6-(oxazol-2~il)piridin-3-il)-1-(quinoHn-5-il)-5-(trifluorometil)~ fH-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5~dano-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3~il)-1 (8~fluoroquinolin4il)~5~ (trifluorometil)-fH-pirazol^-carboxamida;
    1-(dnolin-4-il)-A/-(5-dano-6-(2/7-1,2,3-triazol-2-!l)pirid!n-3-il)-5- (trifluorometn^fH-pirazolA-carboxamida;
    N(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2~H)piridin--3--il)-1 -(furo[3,2-c]piridin-4-H)S-itrifluorometir’-iH-pirazolA-carboxamida;
    /\/-(8~doro~4-metil-3-oxo~3,4di-hidrO2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-il)~1~ (quinolin-õ-iO-õ^tnfluorornetHHH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-dano-6-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-3-il)-1-(isoquinoiin-4il)5(trifluorometil)~fH~pirazol-4-carboxamida;
    A/-(8-cloro-4-metil-3-oxo-3,4-d!-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1(ísoquínolinA-iO-õ-^rífluorometiO-fH-pírazol^-carboxamida;
    /V-(5-doro-6-(1 -metil-1 H-imidazol-2~il)piridin3“il)-1 -(isoquinolin-4-il)-5(trifluorometH)- fH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(furo[2,3-c]pindin“7“il)5-(trifluorometH)7/7-pirazoi4Carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-il)-1 -(1,6-naftiridin-5-i I )-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 836/867
  29. 29/58 (trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxamida;
    A/-(6-(4“(4-aminobutil)piperazina-1“Carbonil)-5-cianopiridin-3“il)-1(isoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)~'/H~pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(ftalazin-1 (trifluorometil)- fH-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]pirazin8-il)-5-(trifluorometil)-fH-pirazol-4-carboxamida;
    /V-(5“ClorO“6“( 7/H-dmidazok2-n)piridin--3--d)-1 -(isoquinobn--4--d)-5(trifluorometil)- fH~pirazol4Carboxamida;
    A/-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinoxalin-5-il)-5(trifluorometilj-ÍH-pirazoiy-carboxamida;
    N-(2-meti 1-1 -oxo-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoqui nol i π-7-i I)~ 1 ~(q ui ηοΠη-5-i I )-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    2-(5-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ^S-triazol^-iDpiridirpS-ilJcarbamoiD-õ- (trifluorometil)- 1 H-pirazol-1 -il)isoquinolin-1 -il)azetidina-1 -carboxilato de terc-butila;
    N -(3-(meti Isulfonil )-4-( 1H-1,2,3-tnazol-1 -il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxamida;
    1 -(1 l5“bis(tetra-hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5“Cloro-6“(2H“1,2,3tnazol-2-il)pindin-3-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol~4-carboxamida;
    A/-(4-metil-3-oxo-3,4di-hidro-2H~benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1 -(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1~(1-(azetidin~2~il)isoquinolin-5-il)~N-(5-cloro-6-(2H-1,2,34π3ζοΙ-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N -(3-(metilsulfonil)-4-(2H-1,2,3“triazol-2-il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N -(2-metil-1 -oxo-1,2-d i-h i droisoq uinolin-7-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 ~(2(azetidin~2~il )quinolin-5-il)- N ~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~ il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 837/867
  30. 30/58
    N-(3-oxo-3,4-di-hidro-2H~benzo[b][1 !4]oxazin~6~n)-1-(quinoHn5H)“5“ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    1(beιΊzo[d]tiazol·4il)-N(2,5~dimetil·6”(2H1 !2!3-triazol~2~il)piridin-3-il)~ õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N -(õ-metil-e-CS-metil^-oxo^^-di-hidro-l H-imidazoM -il)piridin-3-il)-1 (quinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N “(2,5“dietil-6-(2H“1 l2!3-triazol·2-il)piridin-3-il)-1-(!midazo[1,2-aJpiridin5il)“5“(tnfluorometü)--1H--pirazol4Carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2(d!fluorometil)quinol!n-5-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5-ciano-6-(2H~1 !2,3-triazol·2-il)piridiιΊ“3“il)-1-(2~metilbenzo[d]oxazol·
    4- Π)~5-(tr!fluorometΠ)-1H-p!razol·4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2“il)piridin-3-H)-1 -(2-metox!qu!nolin-5-H)-5(tnfluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinoHn-5-H)~N~(5-ciano-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il )piridin-3!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    N~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-cianoquinolin-5-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1-(2-metihmidazo[1,2~a]p!rid!n~5-il)-5“(tr!fluoromet!l)-N-(2- (ínfluoromeíiljpiridin^-ilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1-(2-doroquinoHn~4~H)-N-(5-C!ano-6-(2H-1 ^^-triazol^-iQpiridin-S-iO-õ(tnfluorometü)-1H-pirazol“4-carboxamida;
    A/~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-doroquinolin-5-H)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    A/-(5-doro-6-(2H~1,2,3“tπazol·2“!l)p!r!din-3-il)-1-(2~(tetra-h!drofuran-2iOquinolin-õ-iO-õ-OrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    5- (4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ··2-Π>ρίπΟίη-3·4)θ3ΓΡ3ΓΠθΗ)-5- (tdfluorometil)-l H-pirazoM -il)quinoHna-2-carboxamida;
    /V-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 H-pirazolo[3,4d]pirimid!n-4-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 838/867
  31. 31/58 /V-(5-dano-6-(2H~1,2,3tnazol-2-n )pi ndin~3~il)-1 -(1,6-naftindin-4-H )-5(triiluorometilj-IH-pirazoi-l-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1-(quinolin-5-il)~5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin-5-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida;
    1- (benzo[d]tiazol-4-il)-N-(5-dano-2-met!l-4-(2H-1,2,3-ΐΠ3ζοΙ-2-ίΙ)ίθηίΙ)-5(triiluorometilj-IH-pirazoi-l-carboxamida;
    (*R)-N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2~il)piridin-3-il)-1-(2-(tetra-hidrofuran-
    2- !l)quinolin-5-Π)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol·4-carboxamida;
    N~(5-doro-6-(2-oxopirrolidin-1 -il)piridin-3-il)-1 -(isoquincdin~4~il)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(1 -metil-1 H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)-1 -(quinoHn-5-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazoi^-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-trãazol-2-i I )pji ri din-3-il)-1 -(2~metil-1 -oxo-1,2-dihidro!Soquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(5-ciano~1 H-1,2,3-triazol-l -il)pindin~3~il)-1 -(quinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    áddo 2-(2~cloro~4~(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)fenH)-2H-1,2,3-tnazol-4-carboxilico;
    N-(1 H-piraz:olo[3,4-b]pindin-5-H)-1 -(quinoHn-5-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazol-4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a] pi rid i n-8il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    (*S)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(2-metilpirid!n-4-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d!-hidroisoquinolin-5-!l )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 ~(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-4-ii)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 839/867
  32. 32/58
    N-(5-dano-6-(2H~1 !2,3-ίΠ3ζοΙ”2”ϋ)ρΐήάίη-3-ίΙ)“1“(2~Γη61ίΚί6ηο[3!2”
    b]pindinJ7-il)“5“(tnfluorometH)--1H-pirazol“4“Carboxamida;
    1 -(I (azetidin3il)isoquinoHn~4~il)N~(5~doro~6~(2H~1,2,3-triazol-2!l)p!rid!n-3-il)-5-(trifluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5“dorO“6“(2H“1,2,3-tnazol~2~i I )pi ή di n~3~H)--1 -(iirriid azo[ 1,5-aJpi rid i n-5il)~5~(irifluoromeiil)1 H-pirazol^-carboxamida;
    áddo 1 -(3-doro-5-(1 -(quinohn-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin2“H)1 H-1 ^^-triazol^-carboxilico;
    N”(5-metóxi-6-(1 H-1,2,3-triazoM -H)piridin-3-H)-1 -(quinoHn-5-H)-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5~doro~6~(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)”5”(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(4-aminobutil)-3-dano-5-(1-(isoqu!nolin-4-!l)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol-4-carboxamido)picoHnamida;
    áddo 2-dano-4~(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4” carboxamido)benzoico
    N-(4-(4(aminometil)~1 H-pirazoM ~H )-3-metHfen Π)~ 1 ~(quinoHn-5~il)5 (trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    1“(2~aminoquinoHn~4!l)N“(5danO6(2H1!2)3triazol·2-il)piridin“3“Π)~5~ (trifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
    N”(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metH-1 H-indazol^iD-õ-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin~5~il)N(5~doro~6“(2H~1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    Ν-(5ΠΐβϋΙ“6“(1 -metiM H-tetrazoi-5-il)piridin-3-ii)-1 -(quinoHn-5-Π )-5(trifluorometil)1H-pirazoi4Carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -metii-1 HpirazQlo[3)4-b]piridin-4Hl)-5“(trifiuorometil)-1H-pirazol4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(1 -etóxi-isoquinoiin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 840/867
  33. 33/58
    1 -(1 -(azetidin~2~il)isoquinolin-4-il)~N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2iljpiridin-S-iO-S-Orifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1- (2-aminoquinolin-5-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -acetilisoquinolin“5“il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi rid i n-3-il )5-(tritluorometil)~1H~pirazQl-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il )piridin-3-H)-1 -(4(difluorometil)quinolin-5“il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N”(5-clorO“6“(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 ~(pirrolidin~2~ !l)isoquinol!n-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(difluorometóxi)piridin-3-il)-1 -(isoquinolin-4-H)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(imidazo[1,2-b]piridazin6~il)-5-(tritluarometil)~1H~pirazQl-4-carboxamida:
    1 -(1 -aminoisoquinoHn-4-il)~N~(2,5-dimetil-6-(2H~1,2,3-tri azol-2-i I )pi rid i n-
    3- !l)-5-(trifluorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )pi ri di n-3-il)-1 -(1 -metóxi-isoq u i nolin~5~ il)~5-(trifluorometil)-1 H-pirazoÍ-4-carboxamida;
    1 “(2-aminoquinolin-5-il)“N-(5-ciano-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iljpiridin-S-iO-õ(ínfluoromeíil)-1H-pirazoÍ-4-carboxamida;
    2- (2-οΙθΓθ-4-(1~(ρυίηοΐ!η-5-ϋ)-5-(ίπΑυθΓθΓηθίίΙ)~1Η-ρΪΓ3ζοΙ-4~ carboxamido)fenil)“2H-1,2,3“triazol·4-carboxarr!ida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazoi~2~il )piridin-3-il)-1 -(1 -(metiltio)isoqu inolin-
    4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iOpiridin-S-ilAfluoro-l -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-H)-1 -(2-metilbenzo[d]tiazol4-!l)-5-(trifluorometil)“1H“pirazol-4-carboxamida;
    1 ~(3-cloro-5-(1 -(quinoHn-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-H)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 841/867
  34. 34/58
    N-(5-doro-6-(2H-1 ^^-triazol^-iljpiridin-S-ilj-õ-ciano-l -(quinolin-5-il)1 Hpirazol~4~carboxam!da;
    1-(7-metilpirazolo[1,5~a]piridin~4-il)~5~(trifluorometil)N(2~ (trifluorometiljpiridin^-ilj-IH-pirazolA-carboxamida;
    N~(6“(2H“[1!2)3]tnazolo[4)5C]pindin2n)5doropirid!n3!l)“1“(quinoHn
    5il)~5~(tnfluorometil)1Hpirazol4Carboxamida;
    1-(2-acetilquinolin-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazolA-carboxamida;
    N”(5“CianO6(2H-1,2!3-triazol·2~Π)piridin3“il)-1-(2-metilbenzo[d]tiazol7-il)-5-(írifluoromeíil)-1H-pirazol-4-c8rboxamida;
    N~(6~(5(aminometil)~1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin-
    5-il)-5-(trifluorometil)”1H”pirazol“4Carboxamida;
    1-(2-(azetidin-2-il)quinolin-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-
    3- il)5(tnfluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 etoxietil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1 ~(3”dorO”5”(1 (quinoHn-5~il)~5“(trifluorometil)1 H-pirazoi-4carboxamido)piridin-2“ii)1 H-1 ^B-triazolA-carboxilato de metila
    1“(im!dazo[1,2“a]pind!n“5“!l)~5~(tr!fluorometn)N-(2(trifluorometn)p!rid!n
    4- il)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-doro-2-etil-6-(2H-1,2,3~triazol-2--n )pi rich n~3~H)~ 1 -(imidazo[1,2ajpíridín-S-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazolA-carboxamida;
    N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2(difluorometiQtieno^^-cjpiridinA-ilJ-S-CtrifluorometiO-IH-pirazol^carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a] pi ri mídin-
    5- il)-5-(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N“(5metóxi~6~(2H1,2,3“triazol2!l)piridin-3“il)-1-(qu!nolin5!l)“5“ (trifluorometil)”1H-pirazol“4Carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1 !2,3-triazol-2-!l)piridin-3-il)-1-(2-metoxiquinolin-4-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 842/867
  35. 35/58 (trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 ~(benzo[d][1,2,3]ti ad iazol-7-i I )~N(5~doro~2~metH-6“( 1 H-pirazoM il)piridin~3~il)5(trifluorometil)”1H~pirazol~4-carboxamida;
    N-(2,5-dimetil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-í I)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol“4-carboxamida;
    1(benzo[d]tiazol·4il)-N(5dorO2metil·6”(2H-1,2,3-tnazol~2~H)pindin~ S-iO-õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxaniida;
    N-(5-cloro-6-(5“(metoximetil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 (quinolin5il)-5-(trifluorometil)-1Hpirazol”4”Carboxamida;
    N-(6-(2H-[1,.2!3jtnaz'.oio[4!5-bjpiridirE-2-il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin5-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N”(5“CianO6(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(2-metil· [1,2,4]triazolo[1,5-a]pindin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida;
    ácido 3-(3-ciano-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico;
    1-(benzo[d]tiazol-4-il)-N~(5-cianO2metil-6-(2H-1,2,3-triazol~2~H)piridin~ S-iO-õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 -(I ~am!noisoquinoHn“4“il)-N~(5“ClorO“2metil·6-(1 -metiM H-pirazol-SiOpiridin-S-iO-õ-Ctrifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
    N”(6“(3H~[1,2,3]triazolo[4,5b]piridin3il)“5“doropiridin3“il)1 (quinolinõ-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    2~(2”θΙθΓθ”4”(1(ρυϊηοΙίη-5~ϋ)“5“(1πίΙυθΓοηΐΘϋΙ)1Η-ρϊΓ3ζοΙ4 carboxamido)fenil)-2H-1 ^S-triazol^-carboxilato de metila;
    Ν“(5ά3ηθ“6“(2“Γη61!ΐ2Η~1)213“ΐΠ3ζοΙ4ίΙ)ρίπ0ίη3ϋ)1(ςυΙηοΐ!η5ίΙ)5 (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(3-cloro-4-(5-oxo-4i5-di-hidro-1 H-1,2 s4-tríazol-3-í I )fenH)-1 -(quinolin-5il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    3-cloro-5-(1 -(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4- carboxamido)picolinato de metila;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 843/867
  36. 36/58
    N-(6-( 1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-1 -il)-5-cloropiridin-3-il)-1 -(quinolin5il)“5“(tnfluorometil)--1H--pirazol“4“Carboxamida;
    N-(5-cianopiridin-3-il)~1 -(1 -oxo-1 ,2-di-hidroisoq u i nohn~5~H )-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -metil-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin-4-!l)-N-(5-cloro-2-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin3-il)“5“(tnfluorometn)-1H“pirazol-4-carboxarnida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 (dimetilamino)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8(difluorometil)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    (*R)-N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il )pindin~3~il)-1 -(1 ~(4-oxotetra~ hidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)~1H-pirazol-4~ carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(2~metilfuro[3,2bJpiridin-Z-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazolM-carboxamida;
    N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 (difiuorometil)isoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3“triazol~2~i I )pi rids n-3-Π)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-Til)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazolM-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(6-fluoroimidazo[1,2ajpiridin-S-in-S-i'triiluorQmetilj-IH-pirazolA-carboxamida;
    N-(5dorO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(5-fluoroquinoHn~8-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazolM-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3“triazol-2-H )pindin-3-il)-1 -(1 H-pirazolo[4,3bjpiridin-Z-iO-õ-ítrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridin-3-H)-1 -(4-fl uoroisoqui nolin-1 Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 844/867
  37. 37/58
    H)-5-(trifluorometn)~1 H-pirazol^-carboxamida;
    5-(4-((5-doro-6-(2H1,2,3-triazol·2-il)piridin-3-!l)carbamoil)-5(trifluorometH)~1 H-pirazol-1 ~H )isoqui noli na-1 -carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il )piridin-3-H)-1 -(1 (metilam!no)isoquinolin“4“il)-5-(trifluorometil)1H“pirazol·4 carboxamida;
    (*S)-N-(5-c!oro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-í I )pi ridi n-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietiOisoquinolin^-iO-õ-^rifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1,1 difluoroetil)isoquinoHn-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    5-doro-N~(5-doro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-doro-2-metil-4-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2il)fenΠ)~5~(trifluorometΠ)-1H-pirazol·4~carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-i I )pi ή di n~3~i I)-1 -(1 -metóxi-isoq u i noHn-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    CS)~N~(5-doro-6-(2H1,2,3-triazol-2~il )piridin-3-il)~ 1 ~(1 -(4-oxotetrahidrofuran-2-il)isoquinolin-4-il)5(trifluorometil)~1H-pirazol-4~ carboxamida;
    CS)-N~(5-doro-6-(2H1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(tetra-hidrofuran-
    2-il)isoquinolin~4~il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol·4Carboxamida;
    N-(5doro-6(2H-1,2,3-tnazol-2-n )pi ri din~3~H)-1 -(1 -fluoroisoquinoHn-4-il)~ 5~(irifluoromeiil)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridín-3-il)-1 -(1 -metil-1Hpirazolop^-blpiridin-S-ilj-S-^rifluorometiO-IH-pirazol-A-carboxamida;
    N-(5dorO2metil-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(8fluoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamida;
    N~(5Ciano-6-(2H~1,2,3-triiazol-2-n )pi ridi n~3~il)-1 -(1 -metil-1 H-indazol-4il)-5-(tnfluorometH)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 845/867
  38. 38/58
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(1 -(5-oxopirroHdi n-2il)isoquinolin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    3-(3-α3Πθ5(1-(αυίηοΗη-5-Η)--5--(ΐήΐΙυοΓθΠΊθΐΗ)-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4carboxamido)piridin-2-il)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metila;
    N-(5-ciano-6-(1 -metii-1 H-pírazol-S-i I )pi ddi n-3-Π)-1 -(8-fluoroqumoH n-5-i I )S-itnt'luorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida:
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-H )pi ndín-3-il)-1 -(1,5-naftiridin-4-il )-5(triiluorometilj-IH-pirazoi-i-carboxamida;
    N-(5“ClorO“6“(5-((dimetilamino)metil)1 H-1,2,3-triazol-1 -II )piridin-3-il)-1 (quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5-ciano~6“(2H~1 !2,3-triazol·2-il)piridin-3-il)-1-(2~metΠbenzo[d]oxazol~ 7-il)~5~(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(6-(4-(aminometil)-2H-1,2i3-triazoi--2--il)-5-cloropiridin-3-il)--1 -(quinolinõ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5“Cloro-6“(1-metil-1 H-pirazol-3-il)piridin-3-il)“1 “(8-fluoroquinolin-5-il)5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin~4~il)-N-(5~ciano-2-metil~4~(2H~1,2,3-triazol-2il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(benzo[d][1,2,3]t!adiazol-7-il)-N-(5-doro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol2~il)fenil)~5”(tnfluorometil)~1H-pirazol~4~carboxamida;
    1-((1,2,4]triazolo[1 !5“a]piridin“5“il)-N-(5“Ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pírazol-4-carboxamida;
    N~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(1 -((Nmetilformamido)metil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
    N~(5-cianO“6“(2H~1,2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a]pirazin5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~i I )pi ndi n-3-ί I)-1 -(1,7~naftiridin~5-i I )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metil-6-(1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di
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  39. 39/58 ήΐάΓθϊ8οςυίηοΗΠ5ίΙ)“5“(ίπΑυοΓθΓηθίϊΙ)-1ΗρίΓ3ζοΙ”4”θ3Γόοχ3Γηίά3;
    N~(5“dorO“6“(2H“1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2-fluoroqusnolm-5-il)-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    1-(2-3Γηίηοόθηζο[ά]ίΪ3ζοΙ-7-ϋ)-Ν-(5-οΙθΓθ-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridin3il)“5“(tnfluorometil)“1H“pirazol“4“Carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-H)-1 -(isotiazolo[5,4-b]piridin-
    3- il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazo l^-carboxamida;
    N~(5-dano-6-(1 H-pirroM ~H )pi rid i η~3~ί I)--1 -(quinoiin-5-ii)-5-(trifluorometil)1 H-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i I )pi ridi n-3-il)-1 -(1 -metóxi-isoq u i nolin-5il)-5-(trifluorometH)~1 H-pirazol^-carboxamida;
    1-(2-3ΠΊίηοόθηζο^]1ί3ζοΙ7ίΙ)-Ν~(5α3ηο-6-(2Η-1,2,3-triazol-2-il)piridinS-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(6-(1 H-1,2,3-triazoM -il)-5-(tnfluorometil)piridin-3-il)~1 -(quinoli n-5-il )5-(trifluorometil)~1H~pirazol4Carboxamida;
    1-(benzo[d]isoxazol-3-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)5-(irifluoromeiil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -oxo-1 !2-di-hidroisoquinoHn-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2~ (tήfluoromet!l)p!rid!n~4il)-1H-pirazol·4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~H )pi ri din-3-il)-1 ~(8-fluoro-1 (metHamino^soquinoH^-Hj-õ-CtrifluorometiQ-IH-pirazol^ carboxamida;
    5-bromo-N-(5-doro-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3-il)-1 -(quinolin-5-Π)1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3“tπazol·2-Π)p!ridin3Π)-1-(2-danoquinoHn-4-íl)-5“ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1 !2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(1 -doroisoquinolin-4-il)5-(tnfluorometü)“1H-pirazol“4“Carboxamida;
    1~(pirazolo[1 !5-a]piridin-4-il)~5-(trifluorometil)-N-(2~(tnfluorometil)piridin-
    4- il)-1 H-pirazol^-carboxamida;
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  40. 40/58
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(2-metilimidazo[1,2a]piridin-5il)“5“(tnfluorometH)“1H-pirazol“4“Carboxamida;
    1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i n olin-5-il )~5~(tnfl uorometil )-N-(5~ (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1-(1 ,4-dioxan-2-il)isoquinolin-4-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol“2il)piridin~3~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 H-indazol-7-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    4-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iDpiridin-S-il^arbamoiQ-S(tnfluorometil)-l H-pirazol-1-il)quinohna-2-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(5-(hidroximetil)-1 H-1,2,3-triazol~1 -il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1,2-di”hidroisoquinolin~5-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -(4-oxotetrahidrofuran2il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
    N-(6-(4-amino-2H-1 ^S-triazol^-iD-õ-cloropiridin-S-ilYHbenzo^djtiazol· 4~il)-5-(trifluorometH)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    1- (2-amino-[1 s2,4]triazolo[1 .õ-ajpiridin-õ-il )-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3triazol^-iDpiridin-S-iD-õ-ítrifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida;
    (*R)-N-(5dorO6(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin~3~il)-1 -(1 -(tetra-hidrofuran-
    2- il)isoquinolin~4~il)-5”(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-bromo-6-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(quinoHn-5-il)-5(influoromeiil)-1H-pirazol4Carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(oxazol-2-il )pi rid i π-3-i I)-1 -(8-fl uoroq u i nol i π-5-il )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-metoxipiridin-3”il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i nol i n-5-il )-5(trifluorometiD-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol“2-il)piridin-3-il)-1 -(1 (difluorometil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
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  41. 41/58
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-tnazok2~n )pi rkiin~3dl·)--1 --(1 ~fl uorossoq u i π oHn~4~
    H)“5“(trifluorometH)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 (metoximetil)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3~triiazol--2~n )pi π din~3~H)-1 -(2-( 1 ~h id roxietH )quinoHn-
    4- il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(7metilpirazolo[1 !5-a]pindin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin~4~il)-N-(5~doro-2-fluoro~4~(2H-1 ^.S-triazol^il)fenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(benzo[d]isotiazol-3-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-
    5- (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-tnazol~2~il)pindin-3-il)~1 ~(2-fluoroquinoHn~5~il)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triiazol~2~n)pindin-3-il)-1 -(isoquinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1!2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(furo[2,3-d]pirimidin-4il)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(imidazo[1,2-a] pi rid i n-3il)-5-(trifluorometil)“1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(2H~1 !2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(imidazo[1,2a]piridin-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    6- oxido de 4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,S-triazol^-il)piridin-3-il)carbamoil)-
    5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il)tieno[2,3-c]piridina;
    1 -(benzo[d][1,2l3]tiadiazol-7-il)-N-(5-doro-6-(1 -metil-1 H-pirazol-3il)piridin-3-il)-5“(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tiazolo[5,4~d]pirimidin-
    7- il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
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  42. 42/58
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2~metiHmidazo[1,2a]piridin-3-il)-5-(tnfluorometil)~1H-pirazol“4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-metoxipindin-3-H)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq uinolin~5-il )-5(trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N~(5~dorO“2~metn-6-(1 -metiM H-pirazokS-H )pi ddi n-3-Π)~ 1 -(1 -oxo-1,2-d ihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)~1H-pirazoi~4~carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinazolin-4-il)-5(trifluorometHj-IH-pirazdd-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metH-4-(2H-1,2,3-ίΠ3ζοΙ-2-ίΙ)ΐθηϋ)-1-(8-ΑυθΓθί8ορυΐηοΗη-4!l)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazolM-carboxamida;
    Ν~(5-οΙθΓθ-2-ηθ1Π~4~(2Η~1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-d ihidroisoquinolin-5-il)-5-(tnfluorometil)~1H-pirazoi-4~carboxamida;
    (*R)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-ΐπ3ζοΙ-2-Π)ρίπάίη-3-Η)-1 -(1 -cianoisoquinoHn-4-Π)õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-c!oro-2-fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)fenil)-1 -(1 -oxo-1,2-d i~ hidroisoquinohn-S-iO-S-CtnfluorometiO-IH-pirazolM-carboxamida;
    N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(1 hidroxietil)isoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cianO2metil-4-(2H~1,2,3tnazol-2-il)fenH)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinohn-5-il)“5“(tnfluorometH)-1H-pirazol~4~carboxamida;
    N-(5-c!oro-6-(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)piridin-3-H)-1 -(quino!in-5-il)-5(trifluorometib-IH-pirazolM-carboxamida;
    N-(5-metn-6-(2-metH-2H-tetrazok5-H)pirsdin-3-il)-1 -(quinoHn-5-H)-5(trifluorometib-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(7(ΰί'ΠυθΓοηΐθίίΙ)ϋ6Πθ[2)3-ο]ρίπόίπ-4-ϋ)-5-(1ΓίΐΙαθΓθΓηθ1ίΙ)-1Η-ρίΓ3ζοΙ-4carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1-(1-(tetra-hidrofuran-2
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 850/867
  43. 43/58 il)isoquinoHn-4-il)~5-(tnfluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    Ν~(5“θΙθΓθ“6“(4“(πΊθ1οχίΓηθϋΙ)“2Η“1!2)34ή3ζοΙ~2~!ΐ)ρ!ήάίη3ίΙ)1 (quinolin-õ-iO-õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(4-(4-(aminometil)-1 H-pirazol-1 -íl)-3-clorofenil)-1 -(quínoHn-5-íl )-5(trifluorometilj-IH-pirazolA-carboxamida;
    1 -(I 3ΠΊΪηοϊ8ορυίηοΗΠ4ΐΙ)~Ν~(5ά3ηθ“2~ΠΊθ1ϋ6(2Η1,2:34π3ζοΙ~2~ !l)p!rid!n-3-!l)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(όβηζο[ά]1!3ζοΙ-4-ίΙ)-Ν-(5^ΙθΓθ-6-(2Η-1!2)3-1ή3ζοΙ-2-ίΙ)ρίπά!η-3-!ΐ)~5~ (trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -hidróxi-isoquinolin-4il)5(tnfluorometH)~1 H-pirazol^-carboxamida;
    Ν(5~υοΓθ~6~(2Η~ίβίΓ3ζ.οΙ-5-ϋ)ρίπαίη~3Π)1(ρυίηοΗη-5-ϋ)~5~ (trifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N~(5~dano-6-(2H~1,2,3-tnazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8~fluoroquinolin-5-il)~5~ (trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-H)-1 -(2(difluorometiQquinolin^-iO-õ-CtrifluorometiQ-IH-pirazol^-carboxamida;
    N”(5“danO6(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoro-1 (metilamino)isoquinoiin-4-il)-5-(tnfluorometil)-1H“pirazol-4carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1 ^.S-triazol^-iljpiridin-S-iQ-l -(quinohn-õ-ilj-õ(tnfluorometü)-1H-pirazol“4“Carboxamida;
    N-(5-doro-2-fluoro-4-(2H-1,2!3~tnazol~2-il)fenil)1(8-fluoroisoquinolin~ 4-il)-5-(tπfluorometΠ)-1H-pirazol·4-carboxam!da;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazd-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -metH-2-oxo-1,2-dihidroquinolin^-iQ-õ-CtrifluorometilJ-IH-pirazol^-carboxamida;
    (*R)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(1 -(3hidroxipirrolidin-1 -il)isoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Η-ρίΓ3ζοΙ~4~ carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 851/867
  44. 44/58 (hidroximetil)isoquinolin-4~il)-5-(trifluorometil)~1 Η~ρίΓ3ζοΙ-4 carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1 ,2,3-triiazol~2~n)piriidin-3-il)-1 -(3-metHtieno[3,2~
    b]pindin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(όβηζο[ά]οχ3ζοΙ-4~!ΐ)-Ν(5-θ!3ηθ“6“(2Η-1 ^^-triazol^-iQpiridin-S-iO-õ(tnfluorometil)~1H~pirazol”4”Carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(4-fluoronaftalen-1 -il)-5(trifluorometiij-IH-pirazoid-carboxamida;
    N-(3-cloro-4-(4~(hidroximetil)~1 H-pirazol-1 -il)fenil)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5~cianO“2~metH-6~(2H1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-i!)-1 ~(1 -oxo-1,2-d i~ hidroisoquinohn-5-il)-5-(tnfluorometil)~1H-pirazol-4~carboxamida;
    1-(8-aminoquinolin-5-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1- óxido de 4-(4-((5-cloro-6-(2H-1 ,2,3-tnazol~2--n)pindin~3-iil)carbarnon)-
    5-(tnfluorometH)-1 H-pirazol-1 -il)quinolina;
    N~(5-ciano-6-(4~(hidroximetil)~2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin”3”il)-1 (quinoHn-5-il)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    2- cianO4~(1 -(quinol!n~5~il)“5“(trifluoronietil)-1 H-pirazol^carboxamido)benzoato de metila;
    N-(6-(5-amino-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)-5~cloropiridin-3~il)-1 -(1 -oxo-1,2-d ihidroisoquino!in-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5-cloro-6-(4-ciano~2H~1,2,3”tnazol-2-il)pindin~3~il)-1-(quinolin-5-il)~5~ (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(I -am!noisoquinoHn“4“il)~N~(5“ClorO“2-metil·6-(2H~1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-t:riazol-2-i l)pi ridin-3-H)- 1-(irnid azo[ 1,2-a]piridin-5il)~5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1 ~(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-ciano-2-metil~6-(2H1,2,3-tnazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 852/867
  45. 45/58
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(8-fluoroimidazo[1,2a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(6-(5~amino-1 -metil-1 H-pirazol-3-il )~5~cianopi rid in-3-il)- 1 ~(qu i noli n~5~ il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3“triazok2-il)piridin“3“H)-1 -(isoquinolin-4-il)5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(4-(hidroximetil)-1 H-pirazol-1 -il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(3-metilimidazo[1,2a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(6-(5-amino-1 -metil-1 H-pirazol~3~il)-5-cloropiridin-3-il)~1 -(1 -oxo-1,2di-hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoroimidazo[1,2a]piridin-5~il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[3,2-d]pirimidin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)-1 -(8-fluoro-1 -hidróxiisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4~carboxamida;
    1-φβηζομ$3ζοΕ4-ίΙ)-Ν-(5-θ!3ηο-6-(2Η-1!2)34ή3ζοΙ-2-ίΙ)ρ^Ιη-3“!ΐ)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-tnaz.ol-2-il)pindin-3-il)-1 -(quinolin-4-il)~5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il )piridin-3-il)-1 -(pirrolo[1,2-a]pirazin-1 il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(6-(2H-1 J2>3-triazol-2-il)-5“(trifluorometH)piridin-3-H)“1 “(quinolin-5-H)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(benzo[d][1,2,3]tiadiazol-7-il)-N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)“5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    4-(4-((5-cloro-6-(2H-1,2,3-tnaz.ol-2-il)pindin~3-il)carbamoil)-5(trifluorometil)-l H-pirazol-1 -il)isoquinolina-1 -carboxamida;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 853/867
  46. 46/58
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridín-3-il)-1 -(imidazo[1,2-aJpi rid i n-5il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cioro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-n )pj ri din-3-H)-1 ~(pirrolo[ 1,2-a]pirazin-1 ~ il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    Ν~(5“θί3ηο-6-(2~ηΊβϋΙ-2Η4θ1Γ3ζοΙ-5-ϋ)ρίήάίπ·-3·-ϋ)~1~(ηυΙηοΗη~5-ϋ)·-5·(trifluorometil)~1H~pirazol”4”Carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1,7-nafti rid i n-5-Π )-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    2-(3“Cloro-5“(1-(quinoHn-5-ii)-5-(tnfluorometil)~1 H-pirazoi-4carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ^^-tnazol^-carboxamida;
    Ν~(5-οΙθΓθ-2-ΓΠθ1ίΙ-6“(2Η~1,2,3-triazcd-2-il )piridin-3-iD~ 1 ~(pirazolo[1,5alpiridin-A-iO-õ-ítrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-í I )piridin-3il)-5-(trifluorometH)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2!3-triazol-2~il)piridin-3“il)-1-(tieno[2!3-c]piridin-7-il)õ-CtrifluorometiO-IH-pirazol^-carboxamida;
    N~(5-ciano~6“(2H~1,2,3-triazol-2-H)pjridin-3-H)-1 -(tieno[233~d]pirimidin-4H)~5-(trifluorometn)-1 H-pirazoí-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(1)3l4-oxadiazol-2-il)piridin-3-il)-1-(quinoHn-5-il)-5(trifluorometil)1H-pirazol4Carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-d )pi ri din-3-H)-1 -(pirazoio[1,5-a]pirazin~4~ il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol~2~il )piridin-3-il)-1 -(7-( 1 hidroxietiOtienop^-cjpiridin^-iQ-S-Ctnfluorometilj-IH-pirazol-Acarboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H~1,2,3-triazol-2-n)pàridin-3-H)-1 ~(pirrcdo[2,1 f][1,2,4]triazin-4-il)-5“(trifluorGmetii)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(1 -metii-1 H-pírazol-3-i I )pi ridi n-3-Π)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol”4-carboxamida;
    2-(3-cloro-5-(1-(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 854/867
  47. 47/58 carboxamido)piridin-2-il)-2H-1 ,2s3-triazok4-carboxilato de metila;
    N~(5“ClorO“6“(4“((d!metilamino)metil)2H~1)2l3“tnazok2il)pindin3“il)1 (quinolin-5-H)-5-(trifluorometil)-1H-pirazok4-carboxamida;
    N-(5-bromo-6-(2H-1,2,3-triazok2-il)piridin-3-il)-1 -(quinolin-5-il)-5(trifluorometil)“1H“pirazoh4Carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 ~(quinolin~4~H)-5~ (tnfluorometil)-1H-pirazok4-carboxamida;
    1 ~(benzo[d][1 )2l3]tiadiazok7-il)-N-(5-doro-2-metik6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazok4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -cianoisoquinolin-5-il)5~(tnfluorometH)1Hpirazoh4Carboxamida;
    N”(5-cloro-6-(4~(hidroximetil)~2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1(quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazok4-carboxamida;
    N~(5-doro-6-(4-(hidroximetH)-1 H-pirazoM -il )piridin-3-il)-1 -(quinoHn-5-il)5-(trifluorometil)~1H~pirazok4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazok2-il)piridin-3-il)-1 -(pirazolo[1,5-a]pirazin4-il)-5-(trifluorometil)~1H~pirazok4-carboxamida;
    N”(5-ciano-2-metik6-(2H~1,2,3-tnazoh2il)pindin-3-H)-1-(8fluoroisoqu!nolin“4“!l)5(tr!fluorometil)1Hpirazok4-carboxamida;
    N-(6~(4amino~2H-1 i2,34riazol~2--il)-5-doropiddin-3-in~1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin5“il)-5-(trifluorometil)~1H-pirazol-4~carboxamida;
    N-(6-(4-amino-2H-1,2:3~triazok2-il)-5-doropiridin-3-il)-1 -(quinolín-5-il)5~(tnfluorometH)-1H-pirazoh4-carboxamida;
    1 -(1 -amino-8-fluoroisoquinohn-4-il)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-ίπ3ζοΙ-2!l)p!rid!n-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazok4-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinoHn~4~H)-N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3-triazol-2-il)piridin-3il)-5-(tnfluorometil)-1 H-pirazok4-carboxamida;
    N-(3-dano-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)-1 -(quinolin-5-ii)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-oxo-1,2-di
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 855/867
  48. 48/58 hidroquinohn”4”il)~5-(trifluorometil)“1 H-pirazol~4~carboxamida;
    1 -(4-aminonaftalen-1 -il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-ii)piridin-3-il)5(trifluorometil)~1H~pirazol”4”Carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridin-3il)-5-(trifluorometn)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N(5~ciano~6~(2H1 !2!34π3ζοΙ~2~ϋ)ρϊπάϊη3ϊΙ)-1-(4-ΑυοΓθ2Γηθ1οχϊίθηϋ) õ-Ctrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2-Dquinohn-5-il)-5(trifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2-D-quinolin-5-il)-5(trifluorometil^lH-pirazol^-carboxamida;
    N”(3“Clorp-4“(2H~1 ,2]3-trãazol-2-il)fenil)1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin5-il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazo i-4-carboxamida;
    N~(5~ciano~6“(2H~1,2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1 ~(tieno[332~b]pindin~7~H)~ õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    N-(5-bromo-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il )piridi n-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5<;loro~2~metH-6-(2H--1, 2,3-mazok2~H )pi rid i π-3-U)-1 -(1 -oxo-1 ,2-d ihidroisoquinolin-5-il)“5“(trifluorometil)-1Hpirazol·4~carboxam!da;
    N~(5-cloro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(pirazolo[1,5-a] pi rid i n-4H)~5“(trifluorometH)”1 H-pirazol^-carboxamida;
    Ν-(5θΙθΓθ6(οχ3ζοΙ2-ϋ)ρ!ήάίη-3-!ΐ)-1 -(1 -oxo-1,2-di-h!droisoquinol!n-5il)-5-(trifluorometH)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(8-fluoroisoquinolin-4il)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol^-carboxamida;
    N~(5-ciano-6“(2H~1,2,3-ίπ3ζοΙ”2”Π)ρΐήάΐη-3-Π)--1 -(tieno[2,3-b]piridin-4-il)5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
    N-(5~cloro~6~(2H~1,2,3“tnazol~2-n)pindin-3-H)-1 -(tieno[2,3-c]piridm~4~H)“ ^‘-(trifluorometilj-IH-pirazoi^-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1-(quinolin-5-il)-5Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 856/867
  49. 49/58 (trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N~(5“dorO“2metH6(2H~1 S2!3“trsazoh2-il)píddín“3“n)-1 -(8fluoroisoquinolin-4-il)”5”(trifluorometil)-1H-pirazol~4~carboxamida;
    1 -(benzo[d][1,2,3]tiadiazoi-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-ciano-6-(2H-1,2,3~tnazol~2~H )pi ridi n~3~il)~ 1 -(5-fluoronaftalen-1 -H)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Ν~(5^ΙθΓθ“6“(2Η“1!2)34ή3ζοΙ~2~ϋ)ρΐή8ΐη-3-ίΙ)-1-(8“ίΙυοΓθ!8ορυΙηοΗη-4-ίΙ)5-(trifluorometil)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2-i I )pi ridín-3-Η)-1 -(1 -hídróxi-isoquinolin-õil)-5-(trifluorometll)~1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(benzo[d]tiazol-7-H)-N-(5-doro-6-(2H-1,2,3~tnazol-2-H)piridin~3-H)-5(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(4-(hldroximetil)-2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo1 ,2~di-hidroisoquinoHn~5-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    1-(benzo[d]tiazol-7-il)-N-(5-ciano-6-(2H-1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidro!SoquinoHn-5-il)“5“(tήfluorometΠ)-1H-pirazol·4~carboxam!da;
    1 -(1 -ammo~8~fluoroisoquinoHn~4~H)-N-(5~ciano-6-(2H-1,2,3-triazol-2il)piridin-3-il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    áddo 2-(3~doro~5~(1 -(quinoiin-5-ii)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4carboxamido)piridin-2-il)-2H-1,2:3~tnazol-4-carboxilico;
    N-(5-dano-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-H)-1 -(furo[3,2-b]piridin-7-il)5“(trifluorometil)~1H-pirazol-4-carboxamida;
    4-(4-((5-doro-6-(2H-1,2,3-tnaz.ol-2-il)pindin~3-il)carbamoil)-5(ΙπίΙυοΓοηβΗ)-1Η-ρ^ζοΙ-1-ίΙ)ίίβπο[2,3-ο]ρ^ίη3-7-θ3Γόοχ9Π^3;
    1 “(7-(3-hidroxiazetidin-1 -il)tieno[2!3~c]piddin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2(trifluorometil)piridin-4-il)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin-5
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 857/867
  50. 50/58
    H)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazol^-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinol!n-4-il)-N-(5-bromo-2-nietil-6-(2H-1,2,3-1Γ!3ζοΙ-2il)piridin~3~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(4-metil-1 H-1,2,3-triazol-1 -ί I )pi ridín-3-il)-1 -(1 -oxo-
    1.2- di-hidroisoquinolin-5-!l)-5-(tnfluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!da;
    N-(2-morfoHnopiridin~4~il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq uinolin-5-il )-5(tnfluorometH)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(2-metoxipiridin-4-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-il )-5(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometii)-N-(5-(trifluorometíi)piridin-3il)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1 -(1 -aminoisoquinoHn-A-iD-N-iS-doro^-metike-^-metH^H-l,2,3triazoi-2-fl)piridin-3-il)-5-(influorometii)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    Ν~(5-θ1ϊπ^2-πίθ1Π~6~(2Η-1 !2,3-triazol~2~il)piridin-3-il)~1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinoiin-5-H)5(trifluorometil)~1H-pirazoi-4~carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(4-metil-2H-1,2,3-tríazol-2-í I )pi ridin-3-il)-1 -(1 -oxo-
    1.2- di-hidroisoquinoiin-5-ii)~5~(trifluorometil)-1H-pirazoi-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-6-(2H~1,2,3tnazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(2~metH-1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-4-il)“5“(tnfluorometH)-1H-pirazol~4~carboxamida;
    CR) -N-(5-cloro-6-(2H-1>2,3-triazo!-2-il)piridin-3-il)-1-(7-(3hidroxipirrolidin-1 -i!)tieno[2,3-c]piridin-4-i!)~5-(trifluorometil )-1 H-pirazo!4-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(2H~1 l2,3-triazoi-2-il)piddin-3-il)~1 -(7~dorotieno[2,3~ c]piridin-4-il)-5-(tr!fluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    CS) -N-(5-doro-6-(2H-1)2,3-tnazol-2-il)pindin-3-il)-1-(7-(3hidroxipirrolidin-1 -il)tieno[2,3-c]piridin-4-ii)-5-(trifluorometil)~1 H-pirazoi4-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(7danotieno[2,3C]piridin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-i!)piridin-3-ii)-1-(7-(3
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 858/867
  51. 51/58 hidroxiazetidin-1 -H)tíeno[253~c]piridín-4-n)~5~(tdfluorometil)-1 H-pirazol-4~ carboxamida;
    4-(4-((5^ογο-2-ιτιθ1Π-6-(2Η~1,2134π3ζοΙ-2-Π)ρίπάίη~3Π)θ3ΓΡ3ηοΗ)-5(1πΑυθΓοηβ1Π)-1Η-ρίΓ3ζοΜ-Π)ί!Θηο[2,3-ο]ρίπάίη3-7-θ3Γ0οχ3ΓΤ^3;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3“tnazol~2~il)pirídín~3“H)--1 -(7-cidopropiltieno[2,3c]piridin~4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazok2“íl)píridín-3-H)-1 -(7-metiltieno[2s3c]piridin“4-il)~5~(trifluorometil)1H“pirazol4Carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2,3-ΐπ3ζοΙ-2-ϋ)ρίπάίη-3-ίΙ)-1-(7~υ3ηοίίθηο[2,3c]p!rid!n-4-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    4- (4-((5-doro-6-(2H-1 ,213-triazol-2-il)piridin~3-il)carbamoil)-5- (trifluorometil)-1H~pirazol-1-il)-N-metiltieno[2,3-c]piridina-7carboxamida;
    N~(5~doro~6~(2H1,2,3-tnazol~2~H )pi ri di n-3-il)-1 -(7-(3-hidroxiazetidin-1 H)tieno[253~c]psndsn~4-il)~5~(tnfiuorornetH)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-doro-6-(2H-1,2!3-tr!azol-2-il)piridin-3-il)-1-(7-dorotieno[2,3c]piridin-4-il)~5-(trifluorometil)-1H-pirazol~4~carboxamida:
    1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4il)-1 H-pirazolAcarboxamida;
    N~(6~metik5~(tni1 uorometH )pindin-3~n)~ 1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinoHn~ õ-iO-õ-ítrifluorometilj-IH-pirazol^-carboxamida;
    1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i n olin-5-il )-N-(pi ridi n-4-il )-5-(trifluorometil)-1Hpirazoi-4-carboxamida;
    N-(2-cidopropilpiridin-4-il)-1-(1-oxo-1 ^-di-hidroisoquinolin-S-il^õ(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    5- doro-N^-dimetn-õ-O-íl-oxo-l ^-di-hidroisoquinolin-õ-ii^õ(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxam!do)picolinamida
    1 -(1 -aminoisoquinolin-4-il)-N-(2-cianopiridin-4-il)-5-(trifluorometil)-1 Hpirazoi-4-carboxamida;
    3-doro-N-metil-5-(1-(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinoiin-5-il)-5-(trifluorometil)Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 859/867
  52. 52/58
    1H-pirazol-4~carboxamido)picolinamida;
    1-(1-aminoisoquinolin-4-il)-N-(6-metil-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5(tnfluorometii)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloropiridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i-hidroisoquinolin-5-il )-5(trifiuorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(tieno[2!3~c]piridin-4-ii)~5~(trifluorometil)-N~(2-(tnfluorometil)pindin-4il)-1 H-pirazol-4-carboxamida;
    1-(8-fiuoroimidazo[1,2-a]piridin-5-il)-5-(trifluorometil)-N-(2(trifluorometii)piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoquinolin5~il)-5-(tnfluorometii)~1H~pirazol-4-carboxamida;
    3-cloro-5-(1 -(1 -oxo-1,2-d i-h id roisoq u i noli n -5-i I )-5-(trifiuorometil)-1Hpirazoi-4-carboxamido)picolinato de metiia;
    1- (8-fluoroisoquinolin-4-il)-5-(trifluorometil)-N-(2-(trifluorometil)piridin-4- ii)~1 H-pirazol-4~carboxamida;
    N-(2-cianopiridin-4-il)-1 -(1 -oxo-1,2-di-hidroisoq u i nolin-5-i I )-5(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(2-(2~metoxietóxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-d i hidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metii-6-(2H~1 ,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)-1 -(tieno[2,3c]piridin-4~il)-5-(trifluorometil)-1H~pirazol-4-carboxamida;
    N-(5-cloro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)p!rid!n-3-!l)-1 -(2-oxo-1,2-dihidroquinolin-4-ii)~5~(tnfluorometil)-1H-pirazol~4~carboxamida;
    N-(5-doro-2-metil-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pindin-3-il)-1 -(1 -oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    (‘S)-N~(5-doro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-ii)-1 -(2-(tetra-hidrofuran-
    2- ii)quinolin-5-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
    ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    29. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 860/867
  53. 53/58 que compreende um composto conforme definido na reivindicação 1 a 28 e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e um diluente farmaceuticamente aceitável.
    30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que é uma forma sólida para dosagem oral.
    31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a composição é um xarope, um elixir ou uma suspensão.
    32. Método de tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio, em que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é afetada pela inibição de MALT1, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto conforme definido na reivindicação 1.
    33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dita doença, síndrome, condição ou distúrbio é selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD).
    34. Método de tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico erite
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 861/867
  54. 54/58 matoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição conforme definida na reivindicação 1.
    35. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para tratamento de uma doença, síndrome, condição ou distúrbio selecionada do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), em um indivíduo que precisa do mesmo.
    36. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratamento de um distúrbio selecionado do grupo que consiste em linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL) e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), artrite reumatoide (RA), artrite psoriática (PsA), psoríase (Pso), colite ulcerativa (UC), doença de Crohn, lúpus sistêmico eritematoso (SLE), asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), em um indivíduo que precisa do mesmo.
    37. Método de tratamento de uma doença, síndrome, condição ou desordem, caracterizado pelo fato de que a dita doença, síndrome, condição ou desordem é afetadas pela inibição de MALT1, que compreende administrar a um indivíduo que precisa do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de (a) um inibidor de MALT1 e (b) um agente farmacêutico selecionado do grupo que consiste em um inibidor de BTK, um inibidor de SYK, um inibidor de PKC, um inibidor
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  55. 55/58 da via de PI3K, um inibidor da família de BCL, um inibidor de JAK, urn inibidor de PIM quinase, um anticorpo de ligação ao antigeno de células B, um agente de redireção de células imune, um agente imunomodulatório, um anticorpo anti-PD1 e um anticorpo anti-PD-L1;
    sendo que o dito inibidor de MALT1 é um composto da Fórmula (I)
    Figure BR112019012355A2_C0005
    em que:
    Ri é selecionado do grupo que consiste em:
    i) naftalen-1 -ila, opcionalmente substituída com um substitute fluoro ou amino;
    e ii) uma heteroarila de nove a dez membros contendo um a quatro heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S; de modo que não mais do que um heteroátomo é O ou S; sendo que a dita heteroarila de ii) é, opcionalmente, independentemente substituída com um ou dois substituintes selecionados dentre deutério, metila, etila, propila, isopropila, trifluorometila, ciclopropila, metoximetila, difluorometila, 1,1-difluoroetila, hidroximetila, 1-hidroxietila, 1 -etoxietila, hidróxi, metóxi, etóxi, fluoro, cloro, bromo, metiltio, ciano, amino, metilamino, dimetilamino, 4-oxotetra-hidrofuran-2-ila, 5-oxopirrolidin-2-ila, 1,4-dioxanila, aminocarbonila, metilcarbonila, metilaminocarbonila, oxo, 1-(t-butoxicarbonil)azetidin-2-ila, N-(metil)formamidometila, tetrahidrofuran-2-ila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiazetidinila, azetidin-3-ila ou azetidin-2-ila;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-4, 1
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 863/867
  56. 56/58 metóxi-etila, difluorometila, fluoro, cloro, bromo, ciano e trifluorometila;
    Gi é N ou C(R.i);
    G2 é N ou C(Rs); de modo que apenas um dentre G1 e G2 é N em qualquer caso;
    R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em trifluorometila, ciano, alquila Ci-4, fluoro, cloro, bromo, metilcarbonila, metiltío, metilsulfinila e metanossulfonila; ou, quando G1 é N, R3 é adicionalmente selecionado dentre alcoxiC/carbonila;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em
    i) hidrogênio, quando G2 é N;
    ii) alcóxi C1-4;
    iii) ciano;
    iv) ciclopropilóxi;
    v) uma heteroarila selecionada do grupo que consiste em triazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, pirrolila, tiazolila, tetrazolila, oxadiazolila, imidazolila, 2-amino-pirimidin-4-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5c]piridin-2-ila, 2H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pi ridin-2-ila, 3H-[1,2,3]triazolo [4,5-b]piridin~3“ila, 1 H-[1,2,3]triazolo[4,5~c]piridin-1-ila, sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados dentre oxo, alquila C1-4, carbóxi, me~ toxicarbonila, aminocarbonila, hidroximetila, aminometila, (dimetilamino)metila, amino, metoximetila, trifluorometila, amino(alquilC2-4)amino ou ciano;
    vi) 1 -metil-piperidin-4-ilóxi;
    vii) 4-metil-piperazin-1 -ilcarbonila;
    viii) (4-aminobutil)aminocarbonila;
    ix) (4-amino)butóxi;
    x) 4-(4-aminobutil)-piperazin-1 -ilcarbonila;
    xi) metoxicarbonila;
    xii) 5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-3-ilaminocarbonila;
    Petição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 864/867
  57. 57/58 xiii) 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ila;
    xiv) S-metii^-oxo^^-di-hidro-l H-imidazol-1 -ila;
    xv) 2-oxopirrolidin-1-ila;
    xvi) (£)- (4-aminobut-1-en-1-il-aminocarboniia;
    xvii) difluorometóxi; e xviii) morfolin-4-ilcarbonila;
    Rs é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, fluoro, bromo, metóxi, metilsulfonila, ciano, alquila C1-4, etinila, morfolin-4-ila, trifluorometila, hidroxietila, metilcarbonila, metilsulfinila, 3-hidróxi-pirrolidin-1 -ila, pirrolidin-2-ila, 3-hidroxiaze~ tidinila, azetidin-3-ila, azetidin-2-ila, metiitio e 1,1-difiuoroetila;
    ou R4 e R5 podem ser considerados juntos para formar 8cloro-4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro~2/7~benzo[b][1,4]oxazin~6~ila, 8~cloro~3~ oxo-3,4di-hidro-2H~benzo[bj[1,4]oxazin~6-ila, 2-metil-1 -oxo-1,2,3,4tetra-hidroisoquinolin-7-ila, 4-metil-3-oxo-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4] oxazin-6-iia, 3-oxo~3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ila, 1-metil1 H-pirazolo[3,4-b]pi ridin-5-ila, 1 H-pirazolo[3,4~b]piridin~5-ila, 2,3-dihidro-[1,4jdioxino[2 ^-bjpiridin-õ-ila, 153-dsoxolo[455]piridina-5-slas 1-oxo -1 ’S-di-hidroisobenzofuran-õ-ila, 2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, 2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ila, 1-oxoisoindolin~5-ila ou 2-metH-1oxoisoindolin-5-ila, 1 /7-indazol-5-ila;
    Re é hidrogênio, alquila C1-4, fluoro, 2-metóxi~etóxi, cloro, ciano ou trifluorometila;
    R? é hidrogênio ou fluoro;
    desde que um composto da Fórmula (I) seja diferente de um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 2/7-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é hidrogênio;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluoroPetição 870190069645, de 23/07/2019, pág. 865/867
  58. 58/58 metila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 7H-imidazol-1-ila, Gzé N, e Rsé cloro;
    um composto em que Ri é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, Gi é C(R4) sendo que R4 é 1H-1,2,3-triazol-1-ila, G2 é N, e R5 é hidrogênio;
    um composto em que R1 é isoquinolin-8-ila, R2 é trifluorometila, G1 é C(R4) sendo que R4 é hidrogênio, G2 é N, e R5 é fluoro;
    um composto em que R1 quinolin-4-ila, R2 é hidrogênio, G1 é C(R4) sendo que R4 é (2H)-1,2,3-triazol-2-ila, G2 é N, e Rs é cloro;
    ou um enantiômero, diastereômero ou forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que 0 inibidor de BTK é ibrutinibe.
    39. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que 0 anticorpo de ligação ao antígeno de células B é rituximabe.
    40. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que 0 agente imunomodulatório é daratumumabe.
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